UA118280C2 - Анелована гетероциклічна сполука - Google Patents

Анелована гетероциклічна сполука Download PDF

Info

Publication number
UA118280C2
UA118280C2 UAA201609351A UAA201609351A UA118280C2 UA 118280 C2 UA118280 C2 UA 118280C2 UA A201609351 A UAA201609351 A UA A201609351A UA A201609351 A UAA201609351 A UA A201609351A UA 118280 C2 UA118280 C2 UA 118280C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
compound
examples
acid
salt
Prior art date
Application number
UAA201609351A
Other languages
English (en)
Inventor
Мінору Сасакі
Кейко Какегава
Фуміакі Кікучі
Зенічі Ікеда
Йоічі Нішікава
Original Assignee
Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед filed Critical Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Publication of UA118280C2 publication Critical patent/UA118280C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Анелована гетероциклічна сполука, яка має інгібуючу активність щодо ентеропептидази, та застосування сполуки як лікарського засобу для лікування або профілактики ожиріння, цукрового діабету тощо. Зокрема сполука представлена наступною формулою (І): EMBED ISISServer , (І) в якій кожен символ є таким, як визначено в даному документі, або її сіль та застосування сполуки як лікарського засобу для лікування або профілактики ожиріння, цукрового діабету тощо.

Description

(в) в? що (в)
ХК І і нм М ; () в якій кожен символ є таким, як визначено в даному документі, або її сіль та застосування сполуки як лікарського засобу для лікування або профілактики ожиріння, цукрового діабету тощо.
Споріднена заявка
Представлена заявка заявляє право пріоритету на основі Японської заявки на патент Мо 2014-25832 (подана 13 лютого 2014), зміст якої є включеним в даний документ у вигляді посилання.
Галузь винаходу
Представлений винахід стосується анельованої гетероциклічної сполуки, яка має інгібіторну дію щодо ентеропептидази та є корисною в лікуванні або профілактиці ожиріння, цукрового діабету, тощо, та лікарського засобу, який містить зазначену сполуку.
Передумови створення винаходу
Ентеропептидаза представляє собою серин-протеазу, яка перетворює трипсиноген, який секретується підшлунковою залозою після вживання їжі, в трипсин. Трипсин в активованому ентеропептидазою стані потім активує попередники протеази, такі як хімотрипсиноген, прокарбоксипептидазу та проеластазу. Дані активні форми протеаз розщеплюють харчові протеїни на амінокислотні одиниці, та утворені в результаті амінокислоти всмоктуються з тонкого кишечника. Таким чином, інгібітори ентеропептидаза є здатними пригнічувати розщеплювання та всмоктування протеїнів та є корисними як терапевтичні лікарські засоби при ожирінні.
Приклади гетероциклічних сполук включають наступні: (1) Сполука, яка має інгібіторну дію щодо трипсину та є корисною в лікуванні або профілактиці захворювання нирок та захворювань, в яких задіяний трипсин, сполука, яка представлена наступною формулою:
ЇХімічна формула 11) но. АХ що о о
ЗМ ШІ о
ОВО Той
ЖК
Мом, в якій кільце А представляє собою
ЇХімічна формула 2 р3 ; р: С да
Даю, т
Хлуз В М (857 Х - в' ї р Енч а, (5) й (с)
В' представляє собою Н, галоген, нижчий алкіл або ОН;
В2 представляє собою Н, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений
Зо арил, необов'язково заміщене ароматичне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене неароматичне гетероциклічне кільце, -С(О)-нижчий алкілен-необов'язково заміщений арил, або необов'язково заміщений нижчий алкіл;
Ї" представляє собою -У"-нижчий алкілен-У2- або -С(0)-М(А)-;
У" представляє собою зв'язок або -С(0)-; уг представляє собою зв'язок, -М(НеУ)-, або -С(0)-М(А)-;
І? представляє собою -(нижчий алкілен, необов'язково заміщений СО2Н або подібним)-, -У3- циклогександіїл-У7-, або -УЗ-фенілен-у2-, або 2? разом з К? може утворювати необов'язково заміщений циклічний амін;
УЗ представляє собою зв'язок або нижчий алкілен;
У" представляє собою зв'язок, нижчий алкілен, або -С(0)-;
ВЗ представляє собою Н, нижчий алкіл, необов'язково заміщений галогеном, галоген, ОН, -
О-нижчий алкіл, циклоалкіл, арил, або подібне;
В" представляє собою нижчий алкіл необов'язково заміщений галогеном, галоген, ОН, -О- нижчий алкіл, циклоалкіл, арил, або подібне;
В? та РУ кожен представляє собою Н або нижчий алкіл;
Х, Х2 та ХЗ кожен представляє собою СН або М, за умови, що, щонайменше, один з Х", Х2 та
ХЗ є М; т представляє собою ціле число від 0 до 4; р представляє собою ціле число від 0 до 3; та д представляє собою ціле число від 0 до 4 (Патентна література 1). (2) Сполука, яка демонструє інгібуючу дію щодо серинпротеази та є корисною в лікуванні або профілактиці ожиріння, гіперліпідемії, цукрового діабету, діабетичних ускладнень та метаболічного синдрому, де сполука представлена наступною формулою:
ЇХімічна формула ЗІ р 0 НетАг -Х---йх4 - - А
Ві. й в
ХМ; в якій
К1, К2, КЗ та К4 кожен представляє собою Н або подібне;
НеїАг представляє собою необов'язково заміщене гетероароматичне кільце;
Х представляє собою необов'язково заміщений нижчий алкілен або подібне;
У представляє собою карбоніл або подібне;
А представляє собою
ЇХімічна формула 41 ті х або подібне; та
Еб та К7 кожен представляє собою Н, необов'язково заміщений нижчий алкіл, або подібне (Патентна література г). (3) Сполука, яка демонструє інгібуючу дію щодо серинпротеази та є корисною в лікуванні або профілактиці ожиріння, гіперліпідемії, цукрового діабету, діабетичних ускладнень та метаболічного синдрому, де сполука представлена наступною формулою:
ЇХімічна формула 5) о (82), 0 ;
Х-4-ї-ХА
Кк що ни в якій
Ор представляє собою бензольне кільце, нафталінове кільце, або піридинове кільце;
Зо Неї представляє собою гетероциклічної кільце;
К1 представляє собою Н або подібне;
К2 представляє собою нітро, нижчий алкіл або подібне;
Х представляє собою необов'язково заміщений нижчий алкілен;
2 представляє собою -М(В3)- (де ЕКЗ представляє собою Н, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчий циклоалкіл, або подібне);
У представляє собою одинарний зв'язок або -(СНг)р-С(А4а)(Н45)-(СНг)д- (де Ада та Ні; кожен представляє собою Н, нижчий алкіл або арилалкіл, та р і д кожен представляє собою ціле число від 0 до 5); та
А представляє собою -С026 (де Кб представляє собою Н або нижчий алкіл) або
ЇХімічна формула 6) 0 Кк (де О представляє собою необов'язково заміщений нижчий алкілен, та К7 представляє собою Н або нижчий алкіл) (Патентна література 3). (4) Сполука, яка демонструє інгібуючу активність щодо ентеропептидази та є корисною в лікуванні або профілактиці ожиріння та захворювань пов'язаних з ненормальним метаболізмом жирів, де сполука представлена наступною формулою:
ЇХімічна формула 7 1
М -Х в. п 7 в! М - вро в якій
В представляє собою бор;
МУ представляє собою функціональну групу, яка містить азот (
ЇХімічна формула 8) фот 1 ав" б М.М. з ласі по й: М. 4 бе с ее з з );
Х представляє собою лінкер (СХ! Х 2)р;
У та 7 кожен представляє собою ОН, або (де КК представляє собою алкіл), гомоциклічне кільце, гетероциклічної кільце або подібне;
В' представляє собою аміноацил, ацил або подібне; та
В: представляє собою Н, алкіл, або ОК (де К представляє собою Н або алкіл) (Патентна література 4). (5) Сполука, яка демонструє інгібуючу активність щодо серинпротеази та є корисною в лікуванні або профілактиці ожиріння, цукрового діабету, тощо, де сполука представлена
Зо наступною формулою:
ЇХімічна формула 9)
о о) о чо; х
Е п1 2 ним осн в якій
В" та В? кожен представляє собою алкіл або подібне; та
Х представляє собою -ОНВУ, -МА"В»У, або подібне 5 (Патентна література 5).
ІПерелік цитованої літератури
ІПатентна література
ІРТІ 1)
МО2013/039187
ІРТІ 21
МО2011/071048
ІРТІ. ЗІ
МО2012/169579
ІРТІ 41
МО2009/071601
ІРТІ 51
МО2013/187533
Суть винаходу
Технічна проблема
Метою представленого винаходу є в забезпеченні анельованої гетероциклічної сполуки, яка демонструватиме чудову інгібуючу активність щодо ентеропептидази та буде корисною в лікуванні або профілактиці ожиріння, цукрового діабету, тощо, та лікарського засобу, який її містить.
ІВирішення проблеми)
Автори представленого винаходу провели сумлінні дослідження для досягнення мети та, таким чином, представлений винахід є завершений за рахунок виявлення того, що сполука, представлена формулою (І), показаною нижче, демонструє чудову інгібуючу активність щодо ентеропептидази.
Відповідно, представлений винахід є таким як вказано далі:
Зо ПЇ Сполука представлена формулою (1):
ЇХімічна формула 10) о 9) У, м
НМ М (ІЗ в якій кільце А представляє собою бензольне кільце, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атому галогену, необов'язково заміщеної С1-6 алкільної групи, та необов'язково заміщеної С1-6 алкокси групи;
А" представляє собою атом водню або С-в алкільну групу, заміщену СООН; та
В? представляє собою С--є алкільну групу, заміщену одним або двома СООН та додатково необов'язково заміщену 5ОЗН, або її сіль (в даному документі далі іноді згадується як сполука (1)).
І2Ї Сполука відповідно до зазначеного вище |11) або її сіль, в якій кільце А представляє собою бензольне кільце, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атому галогену та С.- в алкільної групи.
ІЗЇ Сполука відповідно до зазначеного вище |1| або (421 або її сіль, в якій В' представляє собою атом водню або С.-є алкільну групу, заміщену одним СООН. 4 Сполука відповідно до будь-якого одного із зазначеного вище |11 - ІЗ| або її сіль, в якій Б? представляє собою Сі-вє алкільну групу, заміщений одним або двома СООН.
ІБЇ Сполука відповідно до зазначеного вище |11) або її сіль, в якій кільце А представляє собою бензольне кільце, необов'язково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з атому галогену та Сч-6 алкільної групи, К' представляє собою атом водню або С:-є алкільну групу, заміщену одним
СООН, та 2 представляє собою С..-є алкільну групу, заміщену одним або двома СООН.
ІЄЇ М-((35)-6-(4-карбамімідамідобензоїл)окси)-2,3-дигідро-1-бензофуран-З3-іл)ацетил)-і - аспарагінова кислота або її сіль.
ІЛ М-((38)-6-(4-карбамімідамідобензоїл)окси)-2,3-дигідро-1-бензофуран-З-іл)ацетил)-І - аспарагінова кислота або її сіль.
ІВ! М-(6-(4-карбамімідамідобензоїл)окси)-4-метил-2,3-дигідро-1-бензофуран-3-іл)ацетил)-І - аспарагінова кислота або її сіль.
І9| Лікарський засіб, який містить сполуку зазначену вище в |11| або її сіль.
МОЇ Лікарський засіб, зазначений вище в 19), який представляє собою інгібітор ентеропептидази. 1! Лікарський засіб, зазначений вище в (9), який представляє собою засіб для профілактики або лікування ожиріння. 12) Лікарський засіб, зазначений вище в (9), який представляє собою засіб для профілактики або лікування цукрового діабету. 13) Спосіб попередження або лікування ожиріння у ссавців, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки відповідно до зазначеного вище |1| або її солі. 114) Спосіб попередження або лікування цукрового діабету у ссавців, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки відповідно до зазначеного вище |11| або її солі. 15 Спосіб інгібування ентеропептидази у ссавців, який включає введення ссавцю
Зо ефективної кількості сполуки відповідно до зазначеного вище |1| або її солі.
П16Ї Застосування сполуки відповідно до зазначеного вище (1) або її солі у виробництві засобу для профілактики або лікування ожиріння.
І17| Застосування сполуки відповідно до зазначеного вище (1) або її солі у виробництві засобу для профілактики або лікування цукрового діабету. 18) Сполука відповідно до зазначеного вище |1) або її сіль для застосування в профілактиці або лікуванні ожиріння. 119) Сполука відповідно до зазначеного вище |1| або її сіль для застосування в профілактиці або лікуванні цукрового діабету.
Позитивні ефекти винаходу
Сполука (І) демонструє чудову інгібуючу активність щодо ентеропептидази та є корисною в лікуванні або профілактиці ожиріння, цукрового діабету, тощо.
Детальний опис винаходу
Представлений винахід описується в деталях нижче.
Визначення кожного замісника, використовуване в представленому описі описується в деталях нижче. Якщо не вказано інше, кожен замісник має наступне визначення.
В представленому описі, приклади "атому галогену" включають фтор, хлор, бром та йод.
В представленому описі, приклади "С:-є алкільної групи" включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 1-етилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил та 2-етилбутил.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої С:і- алкільної групи" включають С:-є алкільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, етил, 2-брометил, 2,2,2-трифторетил, тетрафторетил, репіафторетил, пропіл, 2,2-дифторпропіл, 3,3,3-трифторпропіл, ізопропіл, бутил, 4,4,4- трифторбутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 5,5,5- трифторпентил, гексил та 6,6,6-трифторгексил.
В представленому описі, приклади "С2-є алкенільної групи" включають етеніл, 1-пропеніл, 2- пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, З-метил-2-бутеніл, 1-пентеніл, 2- пентеніл, З-пентеніл, 4-пентеніл, 4-метил-З-пентеніл, 1-гексеніл, З-гексеніл та 5-гексеніл.
В представленому описі, приклади "Сг-є алкінільної групи" включають етиніл, 1-пропініл, 2- пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, 4-пентиніл, 1- гексиніл, 2-гексиніл, З-гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл та 4-метил-2-пентиніл.
В представленому описі, приклади "Сз-о циклоалкільної групи" включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, біцикло(2.2.1|гептил, біцикло/2.2.2|октил, біцикло|3.2.1|октил та адамантил.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої Сз-о циклоалкільної групи" включають Сз-о циклоалкільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають циклопропіл, 2,2-дифторциклопропіл, 2,3- дифторциклопропіл, циклобутил, дифторциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооКтил.
В представленому описі, приклади "Сз-ло циклоалкенільної групи" включають циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл та циклооктеніл.
В представленому описі, приклади "Св-л4 арильної групи" включають феніл, 1-нафтил, 2- нафтил, 1-антрил, 2-антрил та 9-антрил.
В представленому описі, приклади "С7-і6 арилалкільної групи" включають бензил, фенетил, нафтилметил та фенілпропіл.
В представленому описі, приклади "Сі алкокси групи" включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси та гексилокси.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої С:і-є алкокси групи" включають С'-вє алкокси групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають метокси, дифторметокси, трифторметокси, етокси, 2,2,2-трифторетокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, ізобутокси, втор- бутокси, пентилокси та гексилокси.
В представленому описі, приклади "Сз-іо циклоалкілокси групи" включають циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси та циклооктилокси.
В представленому описі, приклади "С.і-є алкілтіо групи" включають метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, втор-бутилтіо, трет-бутилтіо, пентилтіо та гексилтіо.
Зо В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої С:і- алкілтіо групи" включають С-в алкілтіо групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають метилтіо, дифторметилтіо, трифторметилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, 4,4,4-трифторбутилтіо, пентилтіо та гексилтіо.
В представленому описі, приклади "Сі алкілкарбонільної групи" включають ацетил, пропаноїл, бутаноїл, 2-метилпропаноїл, пентаноїл, З-метилбутаноїл, 2-метилбутаноїл, 2,2- диметилпропаноїл, гексаноїл та гептаноїл.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої Сі-є алкілкарбонільної групи" включають Сі-є алкілкарбонільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають ацетил, хлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл та гексаноїл.
В представленому описі, приклади "Сі алкоксикарбонільної групи" включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, пентилоксикарбоніл та гексилоксикарбоніл.
В представленому описі, приклади "Св-4 арилкарбонільної групи" включають бензоїл, 1- нафтоїл та 2-нафтоїл.
В представленому описі, приклади "С7л6є арилалкілкарбонільної групи" включають фенілацетил та фенілпропіоніл.
В представленому описі, приклади "5-14--ленної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи" включають нікотиноїл, ізонікотиноїл, теноїл та фуроїл.
В представленому описі, приклади "3-14-членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи" включають морфолінілкарбоніл, піперидинілкарбоніл та піпролідинілкарбоніл.
В представленому описі, приклади "моно- або ді-С:-є алкілкарбамоїльної групи" включають метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл та //М-етил-М- метилкарбамоїл.
В представленому описі, приклади "моно- або ді-С71в арилалкілкарбамоїльної групи" включають бензилкарбамоїл та фенетилкарбамоїл.
В представленому описі, приклади "Сіє алкілсульфонільної групи" включають метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутилсульфоніл, втор- 60 бутилсульфоніл та трет-бутилсульфоніл.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої Сі-є алкілсульфонільної групи" включають С-6є алкілсульфонільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають метилсульфоніл, дифторметилсульфоніл, трифторметилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутилсульфоніл, 4,4,4-трифторбутилсульфоніл, пентилсульфоніл та гексилсульфоніл.
В представленому описі, приклади "Свл4 арилсульфонільної групи" включають фенілсульфоніл, 1-нафтилсульфоніл та 2-нафтилсульфоніл.
В представленому описі, приклади "замісника" включають атом галогену, ціано групу, нітро група, необов'язково заміщену вуглеводневу групу, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, ацильну групу, необов'язково заміщену аміно група, необов'язково заміщену карбамоїльну групу, необов'язково заміщену тіокарбамоїльну групу, необов'язково заміщену сульфамоїльну групу, необов'язково заміщену гідрокси групу, необов'язково заміщену сульфанільну (ЗН) групу та необов'язково заміщений силільну групу.
В представленому описі, приклади "вуглеводневої групи" (включаючи "вуглеводневу група" "необов'язково заміщеної вуглеводневої групи") включають С-є алкільну групу, Сг-є алкенільної групи, Сг-в алкінільної групи, Сз-іо циклоалкільну групу, Сз-о циклоалкенільну групу, Св-л« арильну групу та С7-іє арилалкільну групу.
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної вуглеводневої групи" включають вуглеводневу група, яка необов'язково містить замісник(и), вибрані з наступної групи
А замісників. іІгрупа А замісників) (1) атом галогену, (2) нітро група, (3) ціано група, (4) оксо група, (5) гідрокси група, (б) необов'язково галогенована С.-вє алкокси група, (7) Св-л4а арилокси група (наприклад, фенокси, нафтокси),
Зо (8) Св арилалкілокси група (наприклад, бензилокси), (9) 5-14-членна ароматична гетероциклілокси група (наприклад, піридилокси), (10) 3-14--ленної неароматична гетероциклілокси група (наприклад, морфолінілокси, піперидинілокси), (11) Сі.є алкілкарбонілокси група (наприклад, ацетокси, пропаноїлокси), (12) Св-14 арилкарбонілокси група (наприклад, бензоїлокси, 1-нафтоїлокси, 2-нафтоїлокси), (13) Сі-6 алкоксикарбонілокси група (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, пропоксикарбонілокси, бутоксикарбонілокси), (14) моно- або ді-Сі6є алкілкарбамоїлокси група (наприклад, метилкарбамоїлокси, етилкарбамоїлокси, диметилкарбамоїлокси, діетилкарбамоїлокси), (15) Св-1« арилкарбамоїлокси група (наприклад, фенілкарбамоїлокси, нафтилкарбамоїлокси), (16) 5-14-членна ароматична гетероциклілкарбонілокси група (наприклад, нікотиноїлокси), (17) 3-14--ленна неароматична гетероциклілкарбонілокси група (наприклад, морфолінілкарбонілокси, піперидинілкарбонілокси), (18) необов'язково сгалогенована Сіє алкілсульфонілокси група (наприклад, метилсульфонілокси, трифторметилсульфонілокси), (19) Св-4 арилсульфонілокси група необов'язково заміщений Сів алкільною групою (наприклад, фенілсульфонілокси, толуолсульфонілокси), (20) необов'язково галогенована С-в алкілтіо група, (21) 5-14-членна ароматична гетероциклічна група, (22) 3-14-членної неароматична гетероциклічна група, (23) формільна група, (24) карбокси група, (25) необов'язково галогенована С.-є алкілкарбонільна група, (26) Св-« арилкарбонільна група, (27) 5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільна група, (28) 3-14-членної неароматична гетероциклілкарбонільна група, (29) Сів алкоксикарбонільна група, (30) Св-14 арилоксикарбонільна група (наприклад, фенілоксикарбоніл, 1-нафтилоксикарбоніл, 2-нафтилоксикарбоніл),
(31) Стів арилалкілоксикарбонільна група (наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл), (32) карбамоїльна група, (33) тіокарбамоїльна група, (34) моно- або ді-С:-6 алкілкарбамоїльна група, (35) Св-л4 арилкарбамоїльна група (наприклад, фенілкарбамоїл), (36) 5-14-ч-ленна ароматична гетероциклілкарбамоїльна група (наприклад, піридилкарбамоїл, тієнілкарбамоїл), (37) 3-14-ч-ленна неароматична гетероциклілкарбамоїльна група (наприклад, морфолінілкарбамоїл, піперидинілкарбамоїл), (38) необов'язково галогенована С.-є алкілсульфонільна група, (39) Св-4 арилсульфонільна група, (40) 5-14-членна ароматична гетероциклілсульфонільна група (наприклад, піридилсульфоніл, тієнілсульфоніл), (41) необов'язково галогенована С.-є алкілсульфінільна група, (42) Свл4 арилсульфінільна група (наприклад, фенілсульфініл, 1-нафтилсульфініл, 2- нафтилсульфініл), (43) 5-14-ч-ленна ароматична гетероциклілсульфінільна група (наприклад, піридилсульфініл, тієнілсульфініл), (44) аміно група, (45) моно- або ді-Сі-є алкіламіно група (наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, бутиламіно, диметиламіно, діетиламіно, дипропіламіно, дибутиламіно, М-етил-М- метиламіно), (46) моно- або ді-Св-14 ариламіно група (наприклад, феніламіно), (47) 5-14-членна ароматична гетероцикліламіно група (наприклад, піридиламіно), (48) С7-іє арилалкіламіно група (наприклад, бензиламіно), (49) форміламіно група, (50) Сі-є алкілкарбоніламіно група (наприклад, ацетиламіно, пропаноїламіно, бутаноїламіно), (51) (Сі-в алкілу(Сі-є алкілкарбоніл)аміно група (наприклад, М-ацетил-М-метиламіно),
Зо (52) Св-4 арилкарбоніламіно група (наприклад, фенілкарбоніламіно, нафтилкарбоніламіно), (53) Сів алкоксикарбоніламіно група (наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно, бутоксикарбоніламіно, трет- бутоксикарбоніламіно), (54) С7-іє арилалкілоксикарбоніламіно група (наприклад, бензилоксикарбоніламіно), (55) Сів алкілсульфоніламіно група (наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно), (56) Свл4 арилсульфоніламіно группа, необов'язково заміщена Сі алкільною групою (наприклад, фенілсульфоніламіно, толуолсульфоніламіно), (57) необов'язково галогенована С--є алкільна група, (58) Сг-в алкенільна група, (59) Сг-в алкінільна група, (60) Сз-о циклоалкільна група, (61) Сз-о циклоалкенільна група та (62) Св-л« арильна група.
Кількість зазначених вище замісників в "необов'язково заміщеній вуглеводневій групі" становить, наприклад, від 1 до 5, переважно від 1 до 3. Коли кількість замісників становить два або більше, представлені замісники можуть бути однаковими або різними.
В представленому описі, приклади "гетероциклічної групи" (включаючи "гетероциклічну групу" "необов'язково заміщеної гетероциклічної групи") включають (ї) ароматичну гетероциклічну групу, (її) неароматичну гетероциклічну групу та (ії) 7-10--ленну місточкову гетероциклічну групу, де кожна містить, як кільце-утворюючий атом крім атому карбону, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атом азоту, атому сірки та атому кисню.
В представленому описі, приклади "ароматичної гетероциклічної групи" (включаючи "5-14- членну ароматичну гетероциклічну групу") включають 5-14-членну (переважно 5-10-членну) ароматичну гетероциклічну групу, яка містить, як кільце-утворюючий атом крім атому карбону, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню.
Переважні приклади "ароматичної гетероциклічної групи" включають 5- або б-членні моноциклічні ароматичні гетероциклічні групи, такі як тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл,
піридазиніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл та подібне; та 8-14-ч-ленні анельовані поліциклічні (переважно бі- або трициклічні) ароматичні гетероциклічні групи, такі як бензотіофеніл, бензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензотриазоліл, імідазопіридиніл, тієнопіридиніл, фуропіридиніл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, оксазолопіридиніл, тіазолопіридиніл, імідазопіразиніл, імідазопіримідиніл, тієнопіримідиніл, фуропіримідиніл, піролопіримідиніл, піразолопіримідиніл, оксазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл, піразолотриазиніл, нафтої|2,3-БІгієніл, феноксатіїніл, індоліл, ізоіїндоліл, 1Н-індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтирідиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цінолініл, карбазоліл, бета-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл та подібне.
В представленому описі, приклади "неароматичної гетероциклічної групи" (включаючи "3-14- членну неароматичну гетероциклічну групу") включають 3-14-членну (переважно 4-10-членну) неароматичну гетероциклічну групу, яка містить, як кільце-утворюючий атом, крім атому карбону, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню.
Переважні приклади "неароматичної гетероциклічної групи" включають 3-8-членні моноциклічні неароматичні гетероциклічні групи, такі як азиридиніл, оксираніл, тіїраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, тетрагідротієніл, тетрагідрофураніл, піролініл, піпролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тетрагідроізотіазоліл, тетрагідрооксазоліл, тетрагідроізооксазоліл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, дигідротіопіраніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідропіридазиніл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, азепаніл, діазепаніл, азепініл, оксепаніл, азоканіл, діазоканіл та подібне; та 9-14-ч-ленні анельовані поліциклічні (переважно бі- або трициклічні) неароматичні гетероциклічні групи, такі як дигідробензофураніл, дигідробензімідазоліл, дигідробензоксазоліл, дигідробензотіазоліл, дигідробензізотіазоліл, дигідронафтоїЇ2,3-бігієніл, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрохіноліл, 4Н-хінолізиніл, індолініл, ізоіндолініл, тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридиніл, тетрагідробензазепініл, тетрагідрохіноксалініл, тетрагідрофенантридиніл, гексагідрофенотіазиніл, гексагідрофеноксазиніл, тетрагідрофталазиніл, тетрагідронафтирідиніл, тетрагідрохіназолініл, тетрагідроцінолініл, тетрагідрокарбазоліл, тетрагідро-бета-карболініл, тетрагідроакридиніл, тетрагідрофеназиніл, тетрагідротіоксатеніл, октагідроізохіноліл та подібне.
В представленому описі, переважні приклади "7-10-членної місточкової гетероциклічної групи" включають хінуклідиніл та 7-азабіцикло(2.2.1|)гептаніл.
В представленому описі, приклади "гетероциклічної групи, яка містить азот, " включають "гетероциклічну групу", яка містить, щонайменше, один атом азоту, як кільце-утворюючий атом.
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної гетероциклічної групи" включають гетероциклічну групу, яка необов'язково містить замісник(и), вибраний(ї) із зазначеної вище групи А замісників.
Кількість замісників в "необов'язково заміщеній гетероциклічній групі" становить, наприклад, від 1 до 3. Коли кількість замісників становить два або більше, представлені замісники можуть бути однаковими або різними.
В представленому описі, приклади "ацильної групи" включають формільну групу, карбокси групу, карбамоїльну групу, тіокарбамоїльну групу, сульфіно групу, сульфо група, сульфамоїльну групу та фосфоно групу, кожна з яких необов'язково містить "один або два замісники, вибрані з
Сів алкільної групи, Сгє алкенільної групи, Сз-ло циклоалкільної групи, Сз-ло циклоалкенільної групи, Св-л4а арильної групи, С7-і6 арилалкільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи та 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з атому галогену, необов'язково галогенованої С:і-є алкокси групи, гідрокси групи, нітро групи, ціано групи, аміно групи та карбамоїльної групи".
Приклади "ацильної групи" також включають вуглеводнево-сульфонільну групу, гетероциклілсульфонільну групу, вуглеводнево-сульфінільну групу та гетероциклілсульфінільну групу.
В даному документі вуглеводнево-сульфонільна група означає сульфонільну групу, зв'язану з вуглеводневою групою, гетероциклілсульфонільна група означає сульфонільну групу, зв'язану з гетероциклічною групою, вуглеводнево-сульфінільна група означає сульфінільну групу, зв'язану з вуглеводневою групою, та гетероциклілсульфінільна група означає сульфінільну групу, зв'язану з гетероциклічною групою.
Переважні приклади "ацильної групи" включають формільну групу, карбокси групу, Сч1-6 алкілкарбонільну групу, Сгє алкенілкарбонільну групу (наприклад, кротоноїл), Сз-о 60 циклоалкілкарбонільну групу (наприклад, циклобутанкарбоніл, циклопентанкарбоніл,
циклогексанкарбоніл, циклогептанкарбоніл), Сз-о циклоалкенілкарбонільну групу (наприклад, 2- циклогексенкарбоніл), Св-4 арилкарбонільну групу, С7-лє арилалкілкарбонільну групу, 5-14- членну ароматичну гетероциклілкарбонільну групу, 3-14-ч-ленну неароматичну гетероциклілкарбонільну групу, С:і-є алкоксикарбонільну групу, Св-4« арилоксикарбонільну групу (наприклад, фенілоксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл), С7-є арилалкілоксикарбонільну групу (наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл), карбамоїльну групу, моно- або ді-Сч1-6 алкілкарбамоїльну групу, моно- або ді-Соє алкенілкарбамоїльну групу (наприклад, діалілкарбамоїл), моно- або ді-Сзло циклоалкілкарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілкарбамоїл), моно- або ді-Сєїї арилкарбамоїльну групу (наприклад, фенілкарбамоїл), моно- або ді-С716 арилалкілкарбамоїльну групу, 5-14--ленну ароматичну гетероциклілкарбамоїльну групу (наприклад, піридилкарбамоїл), тіокарбамоїльну групу, моно- або ді-Сіє алкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, метилтіокарбамоїл, /М-етил-М- метилтіокарбамоїл), моно- або ді-бгвє алкенілтіокарбамоїльну групу (наприклад, діалілтіокарбамоїл), моно- або ді-Сзло циклоалкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілтіокарбамоїл, циклогексилтіокарбамоїл), моно- або ді-Св-4 арилтіокарбамоїльну групу (наприклад, фенілтіокарбамоїл), моно- або ді-С7-є арилалкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, бензилтіокарбамоїл, фенетилтіокарбамоїл), 5-14-ч-ленну ароматичну гетероциклілтіокарбамоїльну групу (наприклад, піридилтіокарбамоїл), сульфінільну групу, Сч1-6 алкілсульфінільну групу (наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл), сульфонільну групу, С1-6 алкілсульфонільну групу, Све-4 арилсульфонільну групу, фосфоно групу та моно- або ді-Сі1-6 алкілфосфоно групу (наприклад, диметилфосфоно, діетилфосфоно, діїзопропілфосфоно, дибутилфосфоно).
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної аміно групи" включають аміно групу, яка необов'язково містить "один або два замісники, вибрані з С:-є алкільної групи, С2-в алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-і4а арильної групи, С7-ів арилалкільної групи, Сч-6 алкілкарбонільної групи, Св-л4 арилкарбонільної групи, С7-ів арилалкілкарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14-ч-ленної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі алкоксикарбонільної групи, 5-14-ч-ленної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-С:-є алкілкарбамоїльної групи, моно-
Зо або ді-С71івє арилалкілкарбамоїльної групи, Сі алкілсульфонільної групи та Св-л4 арилсульфонільної групи, кожна з яких необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної аміно група включають аміно групу, моно- або ді-с(необов'язково галогенований Сі алкіл)уаміно групу (наприклад, метиламіно, трифторметиламіно, диметиламіно, етиламіно, діетиламіно, пропіламіно, аібутиламіно), моно- або ді-С2-є алкеніламіно групу (наприклад, діаліламіно), моно- або ді-Сз-о циклоалкіламіно групу (наприклад, циклопропіламіно, циклогексиламіно), моно- або ді-Свє4 ариламіно групу (наприклад, феніламіно), моно- або ді-С7-лє арилалкіламіно групу (наприклад, бензиламіно, дибензиламіно), моно- або ди-(необов'язково галогенований Сі-є алкіл)/укарбоніламіно групу (наприклад, ацетиламіно, пропіоніламіно), моно- або ді-Свє4 арилкарбоніламіно групу (наприклад, бензоїламіно), моно- або ді-С7л1є арилалкілкарбоніламіно групу (наприклад, бензилкарбоніламіно), моно- або ді-5-14--ленну ароматичну гетероциклілкарбоніламіно групу (наприклад, нікотиноїламіно, ізонікотиноїламіно), моно- або ди-3-14--ленної неароматичну гетероциклілкарбоніламіно групу (наприклад, піперидинілкарбоніламіно), моно- або ді-С1-6 алкоксикарбоніламіно групу (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), 5-14--ленну ароматичну гетероцикліламіно групу (наприклад, піридиламіно), карбамоїламіно групу, (моно- або ді-С:1-6 алкілкарбамоїл)аміно групу (наприклад, метилкарбамоїламіно), (моно- або ді-С7-6 арилалкілкарбамоїл)аміно групу (наприклад, бензилкарбамоїламіно), С:-є алкілсоульфоніламіно групу (наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно), Св-« арилсульфоніламіно групу (наприклад, фенілсульфоніламіно), (Сі-є алкіл)(С1-є алкілкарбоніллуаміно групу (наприклад, М- ацетил-М-метиламіно) та (С:-є алкіл)ухуСвє-4 арилкарбоніл)аміно групу (наприклад, М-бензоїл-М- метиламіно).
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної карбамоїльної групи "включають карбамоїльну групу, яка необов'язково містить "один або два замісники, вибрані з
Сів алкільної групи, Сг алкенільної групи, Сз-ло циклоалкільної групи, Св-і4 арильної групи, Ст-16 арилалкільної групи, Сів алкілкарбонільної групи, Св-л4 арилкарбонільної групи, С7-6 арилалкілкарбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14- членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі-є алкоксикарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-Сі-є6 алкілкарбамоїльної групи та моно- або ді-С7-6є арилалкілкарбамоїльної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної карбамоїльної групи включають карбамоїльну групу, моно- або ді-С1-є алкілкарбамоїльну групу, моно- або ді-Сгвє алкенілкарбамоїльну групу (наприклад, діалілкарбамоїл), моно- або ді-Сзло циклоалкілкарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілкарбамоїл, циклогексилкарбамоїл), моно- або ді-Свє4 арилкарбамоїльну групу (наприклад, фенілкарбамоїл), моно- або ді-С7-іє арилалкілкарбамоїльну групу, моно- або ді-С1-6 алкілкарбонілкарбамоїльну групу (наприклад, ацетилкарбамоїл, пропіонілкарбамоїл), моно- або ді-Свл4 арилкарбонілкарбамоїльну групу (наприклад, бензоїлкарбамоїл) та 5-14-членну ароматичну гетероциклілкарбамоїльну групу (наприклад, піридилкарбамоїл).
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної тіокарбамоїльної групи" включають тіокарбамоїльну групу, яка необов'язково містить "один або два замісники, вибрані з
Сів алкільної групи, Сг-є алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-і4 арильної групи, С?7-16 арилалкільної групи, Сів алкілкарбонільної групи, Св-л4 арилкарбонільної групи, С7-6 арилалкілкарбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14- членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі-є алкоксикарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-Сі-є алкілкарбамоїльної групи та моно- або ді-С7-6є арилалкілкарбамоїльної групи, кожна з яких необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної тіокарбамоїльної групи включають тіокарбамоїльну групу, моно- або ді-Сі-є алкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, метилтіокарбамоїл, етилтіокарбамоїл, диметилтіокарбамоїл, діетилтіокарбамоїл, М-етил-М- метилтіокарбамоїл), моно- або ді-бгвє алкенілтіокарбамоїльну групу (наприклад, діалілтіокарбамоїл), моно- або ді-Сзло циклоалкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілтіокарбамоїл, циклогексилтіокарбамоїл), моно- або ді-Св-4 арилтіокарбамоїльну групу (наприклад, фенілтіокарбамоїл), моно- або ді-С7-є арилалкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, бензилтіокарбамоїл, фенетилтіокарбамоїл), моно- або ді-С1-в алкілкарбонілтіокарбамоїльну групу (наприклад, ацетилтіокарбамоїл, пропіонілтіокарбамоїл), моно- або ді-Св-14 арилкарбонілтіокарбамоїльну групу (наприклад, бензоїлтіокарбамоїл) та 5-14-
Зо членну ароматичну гетероциклілтіокарбамоїльну групу (наприклад, піридилтіокарбамоїл).
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної сульфамоїльної групи" включають сульфамоїльну групу, яка необов'язково містить "один або два замісники, вибрані з
Сів алкільної групи, Сг-є алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-і4 арильної групи, С?7-16 арилалкільної групи, Сів алкілкарбонільної групи, Св-л4 арилкарбонільної групи, С7-6 арилалкілкарбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14- членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі-є алкоксикарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-Сі-є алкілкарбамоїльної групи та моно- або ді-С7-6 арилалкілкарбамоїльної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної сульфамоїльної групи включають сульфамоїльну групу, моно- або ді-С-є алкілсульфамоїльну групу (наприклад, метилсульфамоїл, етилсульфамоїл, диметилсульфамоїл, діетилсульфамоїл, М-етил-М- метилсульфамогл), моно- або ді-Сгє алкенілсульфамоїльну групу (наприклад, діалілсоульфамоїл), моно- або ди-Сзіо циклоалкілсульфамоїльну групу (наприклад, циклопропілсульфамоїл, циклогексилсульфамоїл), моно- або ді-Св-4 арилсульфамоїльну групу (наприклад, фенілсульфамоїл), моно- або ді-С7л16є арилалкілсульфамоїльну групу (наприклад, бензилсульфамоїл, фенетилсульфамоїл), моно- або ді-Сі-є алкілкарбонілсульфамоїльну групу (наприклад, ацетилсульфамоїл, пропіонілсульфамогл), моноО- або ді-Свл4 арилкарбонілсульфамоїльну групу (наприклад, бензоїлсульфамоїл) та 5-14-ч-ленну ароматичну гетероциклілсульфамоїльну групу (наприклад, піридилсульфамоїл).
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної гідрокси групи" включають гідроксильну групу, яка необов'язково містить "замісник, вибраний з С:-є алкільної групи, С2-в алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-14 арильної групи, С7-ієв арилалкільної групи, Сі1-6 алкілкарбонільної групи, Св-л4 арилкарбонільної групи, С7-і6в арилалкілкарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14-членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі алкоксикарбонільної групи, 5-14-ч-ленної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-С:-є алкілкарбамоїльної групи, моно- або ді-С71івє арилалкілкарбамоїльної групи, Сіє алкілсульфонільної групи та Св-л4 арилсульфонільної групи, кожна з яких необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з бо групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної гідрокси групи включають гідрокси групу, Сч1-6 алкокси групу, Сг-є алкенілокси групу (наприклад, алілокси, 2-бутенілокси, 2-пентенілокси, 3- гексенілокси), Сз-о циклоалкілокси групу (наприклад, циклогексилокси), Св-4 арилокси групу (наприклад, фенокси, нафтилокси), С7-ї6є арилалкілокси групу (наприклад, бензилокси, фенетилокси), Сі алкілкарбонілокси групу (наприклад, ацетилокси, пропіонілокси, бутирилокси, ізобутирилокси, півалоїлокси), Свєл4 арилкарбонілокси групу (наприклад, бензоїлокси), С7-іє арилалкілкарбонілокси групу (наприклад, бензилкарбонілокси), 5-14-членну ароматичну гетероциклілкарбонілокси групу (наприклад, нікотиноїлокси), 3-14-членну неароматичну гетероциклілкарбонілокси групу (наприклад, піперидинілкарбонілокси), Сч1-6 алкоксикарбонілокси групу (наприклад, трет-бутоксикарбонілокси), 5-14--ленну ароматичну гетероциклілокси групу (наприклад, піридилокси), карбамоїлокси групу, Сі-є алкілкарбамоїлокси групу (наприклад, метилкарбамоїлокси), С7-лв арилалкілкарбамоїлокси групу (наприклад, бензилкарбамоїлокси), Сі алкілсульфонілокси групу (наприклад, метилсульфонілокси, етилсульфонілокси) та Св-ла арилсульфонілокси групу (наприклад, фенілсульфонілокси).
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної сульфанільної групи" включають сульфанільну групу яка необов'язково містить "замісник, вибраний з С:-є алкільної групи, Сг-є алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-і« арильної групи, С7-і6в арилалкільної групи, Сі-є алкілкарбонільної групи, Св-л4 арилкарбонільної групи та 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників" та галогенованої сульфанільної групи.
Переважні приклади необов'язково заміщеної сульфанільної групи включають сульфанільну (-5Н) групу, Сі-є алкілтіо групу, Сг-є алкенілтіо групу (наприклад, алілтіо, 2-бутенілтіо, 2- пентенілтіо, З-гексенілтіо), Сз-о циклоалкілтіо групу (наприклад, циклогексилтіо), Св-4арилтіо групу (наприклад, фенілтіо, нафтилтіо), С7-лє арилалкілтіо групу (наприклад, бензилтіо, фенетилтіо), Сі-є алкілкарбонілтіо групу (наприклад, ацетилтіо, пропіонілтіо, бутирилтіо, ізобутирилтіо, півалоїлтіо), Св-4 арилкарбонілтіо групу (наприклад, бензоїлтіо), 5-14-членну ароматичну гетероциклілтіо групу (наприклад, піридилтіо) та галогеновану тіо групу (наприклад, пентафтортіо).
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної силільної групи" включають
Зо силільну групу, яка необов'язково містить "від 1 до З замісників, вибраних з С:-є алкільної групи,
Сг-в алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св арильної групи та С7-є арилалкільної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної силільної групи включають три-Сч1-6 алкілсилільну групу (наприклад, триметилсиліл, трет-бутил(ідиметил)силіл).
В даному документі далі, кожен символ формули (І) описується наступним чином.
Кільце А представляє собою бензольне кільце, необов'язково заміщене від 1 до З (переважно 1) замісниками, вибраними з атому галогену, необов'язково заміщеної С1-6 алкільної групи, та необов'язково заміщеної С1-6 алкокси групи.
Приклади зазначеної вище "необов'язково заміщеної С1-6 алкільної групи" включають Сі-6 алкільні групи, які необов'язково містять замісник(и), вибрані з групи А замісників. Кількість замісників в "необов'язково заміщеній С1-6 алкільній групі" становить, наприклад, від 1 до 5, переважно від 1 до 3. Коли кількість замісників становить два або більше, представлені замісники можуть бути однаковими або різними.
Приклади зазначеної вище "необов'язково заміщеної С1-б6 алкокси групи" включають Сі-6 алкокси групи, які необов'язково містять замісник(и), вибраний) з групи А замісників. Кількість замісників в "необов'язково заміщеній С1-6 алкокси групі" становить, наприклад, від 1 до 5, переважно від 1 до 3. Коли кількість замісників становить два або більше, представлені замісники можуть бути однаковими або різними.
Кільце А представляє собою переважно бензольне кільце, необов'язково заміщене від 1 до
З (переважно 1) замісниками, вибраними з атому галогену (наприклад, атому фтору) та необов'язково заміщеної С1-6 алкільної групи (наприклад, метилу), більш переважно бензольне кільце, необов'язково заміщене від 1ї до 3 (переважно 1) замісниками, вибраними з атому галогену (наприклад, атому фтору) та Сч-в алкільної групи (наприклад, метилу), в подальшому переважно бензольне кільце.
А" представляє собою атом водню або Сі-є алкільну групу (наприклад, метил, етил), заміщену СООН.
В' представляє собою переважно атом водню або С|і-6є алкільну групу (наприклад, метил, етил), заміщену одним СООН, більше переважно атом водню.
В? представляє собою С.-6 алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл), заміщену одним 60 або двома СООН та додатково необов'язково заміщену 5ОзН.
В? представляє собою переважно Сі-є алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл), заміщену одним або двома СООН, більше переважно Сі-є алкільну групу (наприклад, етил), заміщену двома СООН.
В формулі (І) підструктура представлена формулою (І):
ЇХімічна формула 111) (8; в: ее рок з (о) ; Її, яка переважно представляє собою структуру, представлену формулою (І):
ЇХімічна формула 121 6) г
М
Од
СЯ ІФ) ; І.
Конкретні приклади переважної сполуки (І) включають наступні: (Сполука А)
Сполука (І) в якій кільце А представляє собою бензольне кільце, необов'язково заміщене від 1 до З (переважно 1) замісниками, вибраними з атому галогену (наприклад, атому фтору) та С-6 алкільної групи (наприклад, метилу);
А" представляє собою атом водню або Сі-є алкільну групу (наприклад, метил, етил), заміщену одним СООН; та
В? представляє собою сС-6 алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл), заміщену одним або двома СООН. (Сполука В)
Сполука (І) в якій кільце А представляє собою бензольне кільце;
А" представляє собою атом водню; та
В: представляє собою С--є алкільну групу (наприклад, етил), заміщену двома СООН.
Приклади солі сполуки, представленої формулою (І), включають солі металів, солі амонію, солі з органічними основами, солі з неорганічними кислотами, солі з органічними кислотами, солі з основними або кислотними амінокислотами, та подібні.
Переважні приклади солі металу включають солі лужних металів, такі як сіль натрію, сіль калію та подібні; солі лужно-земельних металів, такі як сіль кальцію, сіль магнію, сіль барію та
Ко) подібні; алюмінію сіль та подібну.
Переважні приклади солі з органічною основою включають солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, 2,6-лутидином, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, циклогексиламіном, дициклогексиламіном, М, М'-дибензилетилендіаміном та подібним.
Переважні приклади солі з неорганічною кислотою включають солі з гідрохлоридною кислотою, гідробромідною кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою та подібною.
Переважні приклади солі з органічною кислотою включають солі мій мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фталевою кислотою, фумаровою кислотою, щавелевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою та подібною.
Переважні приклади солі з основною амінокислотою включають солі з аргініном, лізином, орнітин та подібне. Переважні приклади солі з кислотною амінокислотою включають солі з аспарагіновою кислотою, глутаміновою кислотою та подібною.
Серед зазначених вище солей, фармацевтично прийнятна сіль є переважною.
Сполука (І) може бути проліками.
Проліки сполуки (І) представляють собою сполуку, яка перетворюється в сполуку (І) за реакцією внаслідок дії ферменту, шлункової кислоти, тощо в фізіологічних умовах в живому організмі, тобто, сполуку, яка перетворюється в сполуку (І) за рахунок окиснення, відновлення, гідролізу, тощо в залежності від ферменту; сполуку, яка перетворюється в сполуку (І) за рахунок гідролізу, тощо внаслідок дії шлункової кислоти, тощо.
Приклади проліків сполуки (І) включаютьсполуку в якій аміно група сполуки (І) є ацильованою, алкільованою або фосфорильованою (наприклад, сполуку, в якій аміно група сполуки (І) є ейкозаноїльованою, аланільованою, пентиламінокарбонільованою, (5-метил-2- оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметоксикарбонільованою, тетрагідрофуранільованою, піролідилметильованою, півалоїлоксиметильованою або трет-бутильованою, та подібне); сполука в якій гідрокси сполуки (І) є ацильованою, алкільованою, фосфорильованою або борованою (наприклад, сполука в якій о гідрокси сполуки (І) є ацетильованою, пальмітоїльованою, пропаноїльованою, півалоїльованою, сукцинільованою, фумарильованою, аланільованою або диметиламінометилкарбонільованою); сполука в якій карбокси група сполуки (І) є естерифікованою або амідованою (наприклад, сполука в якій карбокси група сполуки (І) є естерифікованою С:і- алкілом, естерифікованою фенілом, естерифікованою карбоксиметилом, естерифікованою диметиламінометилом, естерифікованою півалоїлоксиметилом, естерифікованою етоксикарбонілоксіетилом, естерифікованою фталідилом, естерифікованою (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-ілуметилом, естерифікованою циклогексилоксикарбонілетилом або метиламідованою); та подібну. Серед них, переважно використовуються сполуки, в яких карбокси група сполуки (І) є естерифікованою С.-є алкілом, таким як метил, етил, трет-бутил та подібним. Дані сполуки можуть бути отримані зі сполуки (І) за самим по собі відомим способом.
Проліки сполуки (І) також можуть представляти собою сполуку, яка перетворюється в сполуку (І) в фізіологічних умовах, таких як ті, які описані у ІМАКОНІМ по КАІНАТЗИ (ОємеіІортепі ої Рнаптасешіса!в5), Моі.7, Оезідп ої МоїІесціевз, р.163-198, Рибіїзней Бу НІВОКАМА
ЗНОТЕМ (1990).
Зо В представленому описі, проліки можуть утворювати сіль. Приклади такої солі включають ті, які проілюстровані як зазначена вище сіль сполуки, представленої формулою (1).
Способи отримання сполуки за представленим винаходом описуються далі.
В способах отримання, представлених нижче, вихідні речовини або реагенти, які використовуються на кожній стадії та кожна з отриманих сполук можуть утворювати сіль.
Приклади такої солі включають таку ж саму, як зазначено вище сіль сполуки за представленим винаходом та подібну.
Коли сполука, отримана на кожній стадії є вільною сполукою, то вона може бути перетворена на сіль, що викликає зацікавленість, за по суті відомим способом. З іншого боку, коли сполука, отримана на кожній стадії є сіллю, то вона може бути перетворена у вільну форму або в інший тип солі, що викликає зацікавленість, за по суті відомим способом.
Сполуку, отриману на кожній стадії можуть використовувати в наступній реакції безпосередньо у вигляді її реакційного розчину або після того як отримають у вигляді сирого продукту. Альтернативно, сполука, отримана на кожній стадії, може бути виділена та/або очищена з реакційної суміші, застосовуючи способи відокремлення, такі як концентрація, кристалізація, перекристалізація, дистиляція, екстрагування розчинником, фракціонування, хроматографія, та подібним в залежності від способу перетворення.
Коли сполуки вихідних речовин або реагентів для кожної стадії є комерційно доступними, дані комерційно доступні продукти можуть бути використані безпосередньо.
Для реакції на кожній стадії, час реакції може відрізнятися в залежностві від реагента або розчинника, який використовують, та становить, як правило, від 1 хвилини до 48 годин, переважно від 10 хвилин до 8 годин, якщо не вказано інше.
Для реакції на кожній стадії, температура реакції може відрізнятися в залежностві від реагента або розчинника, який використовують, та становить, як правило, від -78 С (90" представляє собою "градуси за Цельсієм") до 300 "С, переважно від -78 "С до 150 "С, якщо не вказано інше.
Для реакції на кожній стадії, тиск може відрізнятися в залежностві від реагента або розчинника, який використовують, та становить, як правило, від 1 атм. до 20 атм., переважно від 1 атм. до З атм., якщо не вказано інше.
Для реакції на кожній стадії можуть використовувати, наприклад, устаткування для бо мікрохвильового синтезу, таке як ініціатор виробництва Віоїаде дарап 4. та подібне.
Температура реакції може відрізнятися в залежностві від реагента або розчинника, який використовують, та становить, як правило, від кімнатної температури до 300 "С, переважно від 50 "С до 250 "С, якщо не вказано інше. Час реакції може відрізнятися в залежностві від реагента або розчинника, який використовують, та становить, як правило, від 1 хвилини до 48 годин, переважно від 1 хвилини до 8 годин, якщо не вказано інше.
Для реакції на кожній стадії, реагент використовують в кількості від 0,5 еквівалентів до 20 еквівалентів, переважно від 0,8 еквівалентів до 5 еквівалентів, по відношенню до субстрату, якщо не вказано інше. Коли реагент використовують як каталізатор, то реагент використовують в кількості від 0,001 еквівалентів до 1 еквівалент, переважно від 0,01 еквівалентів до 0,2 еквівалентів, по відношенню до субстрату. Коли реагент, крім того, служить як розчинник реакції, то реагент використовують в кількості як розчинник.
Для реакції на кожній стадії, реакцію здійснюють без розчинника або після розчинення або суспендування у відповідному розчиннику, якщо не вказано інше. Конкретні приклади розчинника включають розчинники, описані в Прикладах та наступні:
Спирти: метанол, етанол, трет-бутиловий спирт, 2-метоксіетанол, тощо;
Прості ефіри: діетиловий етер, дифеніловий етер, тетрагідрофуран, 1,2-диметоксієтан, тощо;
Ароматичні вуглеводні: хлорбензол, толуол, ксилол, тощо;
Насичені вуглеводні: циклогексан, гексан, тощо;
Аміди: М, М-диметилформамід, М-метилпіролідин, тощо;
Галогеновані вуглеводневі: дихлорметан, тетрахлорид вуглецю, тощо;
Нітрили: ацетонітрил, тощо;
Сульфоксиди: диметил сульфоксид, тощо;
Ароматичні органічні основи: піридин, тощо;
Ангідриди кислот: оцтовий ангідрид, тощо;
Органічні кислоти: мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, тощо;
Неорганічні кислоти: гідрохлоридна кислота, сірчана кислота, тощо;
Складні ефіри: етилацетат, тощо;
Кетони: ацетон, метилетилкетон, тощо; та
Вода.
Дані розчинники можуть використовувати як суміш з їх двох або більше у відповідному співвідношенні.
Коли використовують основу для реакції на кожній стадії, то використовують будь-яку з наступних основи або основ, описаних в Прикладах, наприклад:
Неорганічні основи: натрію гідроксид, магнію гідроксид, тощо;
Основні солі: натрію карбонат, кальцію карбонат, натрію бікарбонат, тощо;
Органічні основи: триетиламін, діетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин, М, М- диметиланілін, 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан, 1,68-діазабіциклої|5.4.01-7-ундекан, імідазол, піперидин, тощо;
Алкоксиди металів: натрію етоксид, калію трет-бутоксид, тощо;
Гідриди лужних металів: гідрид натрію, тощо;
Аміди металів: амід натрію, літію дізопропіламід, літію гексаметилдисилазид, тощо; та
Органічні сполуки літію: н-бутиллітій, тощо.
Коли використовують кислоту або кислотний каталізатор для реакції на кожній стадії, то використовують будь-яку з наступних кислот або кислотних каталізаторів, або кислот або кислотних каталізаторів, описаних в Прикладах, наприклад:
Неорганічні кислоти: гідрохлоридна кислота, сірчана кислотою, азотна кислота, гідробромідна кислота, фосфорна кислота, тощо;
Органічні кислоти: оцтова кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, п- толуолсульфонова кислота, 10-камфоросульфонова кислота, тощо; та
Кислоти Льюїса: бортрифторидний комплекс діетилового ефіру, йодид цинку, безводний хлорид алюмінію, безводний хлорид цинку, безводний хлорид заліза, тощо.
Реакцію на кожній стадії здійснюють відповідно до по суті відомого способу, наприклад, способу, описаного в ЛККеп Кадаки Кола діккеп КадаКи Кола (Епсусіоредіа ої Ехрегітепіаї!
Спетівігу іп ЕпадіїбН), Бій Еа., Мої. 13-19 (під редакцією Те Спетіса! босієїу ої дарап); ЗНпіп
УККеп Кадаки Кога (Меж/ Епсусіоредіа ої Ехрегітепіа! Спетівігу іп Епоії5й), Мої. 14-15 (під редакцією Те Спетіса! босієїу ої дарап); Веасіюпе апа Зупіпезе5 іп Те Огдапіс Спетівігу
І абогаїогу, Немізед, 2па Еа. (І. Р. Тівїге, ТИ. Еіспег, МапКодо Со., Ца.); Вемізед Огдапіс Мате
ЮАВеасійпе; Те Неасіоп Меспапізт апа Еввзепсе (Нідео Тодо, Кодапена ГМ.); ОВИалдміІС 60 0 5УМТНЕБЕ5 СоїПесіїме Моїште І-МІЇ (Шойпп УМ/їеу 5 5оп5 Іпс.); Модегп Огдапіс Зупіпевів іп Те
І арогаїогу А СоїІесіюп ої 5іапаага Ехрегітепіа! Ргоседитгев5 (діє даск її, ОХРОВО ОМІМЕН5БІТУ
Рге55); Соптргепепвзіме Неїегоциклічний СПептівігу Ш, Мої. 1-14 (ЕІвємієї В.М.); 5ігаедіс
Арріїсайопв ої Матеай Реасійопз іп Огдапіс Зупіпевзів (Іапзіаїєд Бу Кіуовзпі ТотіоКа, рибіїзнейд Бу
Кадаки-Ооїїп Рибіїєпіпа Сотрапу, ІМС); Сотргепепвзіме Огдапіс Тгтапвіоптаїйоп5 (МСН Рибіївпегв
Іпс.) (1989), тощо, або способу, описаного в Прикладах, якщо не вказано інше.
Реакцію встановлення захисту або зняття захисту з функціональної групи на кожній стадії здійснюють відповідно до по суті відомого способу, наприклад, способу, описаного в "Ргоїесіїме
Стоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, Ай Еа." (Тнеодога МУ. Стеепе, Реїег Сх. М. М/цїв), М Іеу-Іпіегвсівєпсе (2007); "Ргоїесіїпд Стоцре За Еаг (Р.). Косіеп5Кі), Тнієте Меадіса! Рибіїзнегз (2004), тощо, або способу, описаного в Прикладах. Приклади захисних груп для гідроксильної групи або фенольної гідроксильної групи спирту або подібного включають захисні групи типу простого ефіру, такі як метоксиметиловий простий ефір, бензиловий простий ефір, трет- бутилдиметилсилільний простий ефір, тетрагідропіранільний простий ефір, та подібний; захисні групи типу складного ефіру карбонової кислоти, такі як складний ефір оцтової кислоти та подібний; захисні групи типу складного ефіру сульфонової кислоти, такі як складний ефір метансульфоновою кислотою та подібний; захисні групи типу складного ефіру вугільної кислоти, такі як трет-бутилкарбонат та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для карбонільної групи альдегіду включають захисні групи ацетального типу, такі як диметилацеталь та подібний; захисні групи типу циклічного ацеталю, такі як циклічний 1,3-діоксан та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для карбонільної групи кетону включають захисні групи кетального типу, такі як диметилкеталь та подібний; захисні групи типу циклічного кеталю, такі як циклічний 1,3-діоксан та подібний; захисні групи оксимного типу, такі як О-метилоксим та подібний; захисні групи гідразонового типу, такі як М, М-диметилгідразон та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для карбоксильної групи включають захисні групи складноефірного типу, такі як метильний складний ефір та подібний; захисні групи амідного типу, такі як М, М- диметиламід та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для тіолу включають захисні групи типу простого ефіру, такі як бензилтіо простий ефір та подібний; захисні групи складноефірного типу, такі як складний ефір
Ко) тіооцтової кислоти, тіокарбонат, тіокарбамат та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для аміно групи або ароматичного гетероциклічного кільця, такого як імідазол, пірол, індол, або подібного включають захисні групи карбаматного типу, такі як бензилкарбамат та подібний; захисні групи амідного типу, такі як ацетамід та подібний; захисні групи алкіламінного типу, такі як М-трифенілметиламін та подібний; захисні групи сульфонамідного типу, такі як метансульфонамід та подібний; тощо.
Захисна група може бути видалена за по суті відомим способом, наприклад, способом з використанням кислоти, основи, ультрафіолетового світла, гідразину, фенілгідразину, натрію М- метилдитіокарбамату, тетрабутиламонію фториду, паладію ацетат, або триалкілсиліл галогеніду (наприклад, триметилсилілиодиду, триметилсилілброміду), способом відновлення, або подібним.
У випадку здійснення реакції відновлення на кожній стадії, приклади відновлюючого агента, який використовують, включають гідриди металів, такі як літію алюмогідрид, натрію триацетокси боргідрид, натрію ціаноборгідрид, діїззобутил алюмогідрид (ОІВАЇ-Н), натрію боргідрид, тетраметиламонію триацетоксиборгідрид, та подібні; борани, такі як боран- тетрагідрофурановий комплекс та подібний; нікель Ренея; кобальт Ренея; водень; мурашину кислоту; тощо. Каталізатор, такий як паладій на вугіллі, каталізатор Ліндлара, або подібний можуть використовувати в способі відновлення вуглець-вуглець подвійного зв'язку або потрійного зв'язку.
У випадку здійснення реакції окиснення на кожній стадії, приклади окиснюючого агента, який використовують, включають перекисні кислоти, такі як м-хлорпероксибензойна кислота (МСРВА), пероксид водню, трет-бутил гідропероксид, та подібні; перхлорати, такі як тетрабутиламонію перхлорат та подібні; хлорати такі як натрію хлорат та подібні; хлорити, такі як натрію хлорит та подібні; перйодати, такі як натрію перйодат та подібні; реагенти високо валентного йоду, такі як йодозилбензол та подібні; реагенти, які містять марганець, такі як марганцю діоксид, калію перманганат, та подібні; сполуки свинцю, такі як тетраацетат свинцю та подібні; реагенти, які містять хром, такі як піридинію хлорхромат (РОСС), піридинію дихромат (РОС), реагенти Джонса, та подібні; сполуки галогену, такі як М-бромсукцинімід (МВ5) та подібні; кисень; озон; комплекс сірки тритриоксиду-піридину; осмію тетраоксиду; селену діоксиду; 2,3- дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон (00О); тощо.
У випадку здійснення реакції радикальної циклізації на кожній стадії, приклади радикального ініціатора, який використовують, включають азо-сполуки, такі як азобісізобутиронітрил (АЇІВМ) та подібні; розчинні у воді радикальні ініціатори, такі як 4-4-азобіс-4-ціанопентанова кислота (АСРА) та подібні; триетилбор в присутності повітря або кисню; бензоїлпероксид; тощо.
Приклади радикального реагента, який використовують, включають трибутилстанан, трис- триметилсилілсилан, 1,1,2,2-тетрафенілдисилан, дифенілсилан, самарію йодид, та подібні.
У випадку здійснення реакції Віттіга на кожній стадії, приклади реагента Віттіга, який використовують, включають алкіліденфосфорани. Алкіліденфосфорани можуть отримувати за по суті відомим способом, наприклад, реакцією солі фосфоронію з сильною основою.
У випадку здійснення реакції Хорнера-Еммонса реакцію на кожній стадії, приклади реагента, який використовують, включають складні ефіри фосфонооцтової кислоти, такі як метилдиметилфосфоноацетат, етил-діетилфосфоноацетат, та подібні; та основи, такі як гідриди лужних металів, органічні сполуки літію, та подібні.
У випадку здійснення реакції Фріделя-Крафтса на кожній стадії, приклади реагента, який використовують, включають кислоту Льюїса та хлорангідрид кислоти або алкілуючий агент (наприклад, алкілгалогеніди, спирти, олефіни, тощо). Альтернативно, органічна або неорганічна кислота можуть використовувати замість кислоти Льюїса, та ангідрид кислоти, такий як оцтовий ангідрид або подібний можуть використовувати замість хлорангідриду кислоти.
У випадку здійснення реакції нуклеофільного заміщення на кожній стадії, нуклеофіл (наприклад, аміни, імідазол, тощо) та основу (наприклад, основні солі, органічні основи, тощо) використовують як реагенти.
У випадку здійснення реакції нуклеофільного приєднання, опосередкованої утворенням карбаніону, реакції нуклеофільного 1,4-приєднання, опосередкованої утворенням карбаніону (реакції приєднання за Міхаєлем), або реакції нуклеофільного заміщення, опосередкованої утворенням карбаніону, на кожній стадії, приклади основи, яку використовують для утворення карбаніону, включають органічні сполуки літію, алюоксиди металів, неорганічні основи, органічні основи, та подібні.
У випадку здійснення реакції Гріньяра на кожній стадії, приклади реагента Гріньяра включають арилмагнію галогеніди, такі як фенілмагнію бромід та подібні; та алкілмагнію
Зо галогеніди, такі як метилмагнію бромід та подібні. Реагент Гріньяра можуть отримувати за по суті відомим способом, наприклад, за реакцією алкілгалогеніду або арилгалогеніду з металічним магнієм в присутності простого ефіру або тетрагідрофурану як розчиннику.
У випадку здійснення реакції конденсації Кньовенгагеля на кожній стадії, як реагенти використовують активну метиленову сполуку в супроводі двох електроноакцепторних груп (наприклад, малонової кислоти, діеєтилмалонату, малононітрилу, тощо) та основи (наприклад, органічної основи, алкоксидів металів, неорганічної основи).
У випадку здійснення реакції Вільсмейєра-Хаака на кожній стадії, як реагенти використовують фосфорилхлорид та амідну похідну (наприклад, М, М-диметилформамід, тощо).
У випадку здійснення реакції азидування спиртів, алкілгалогенідів або складних ефірів сульфонової кислоти на кожній стадії, приклади агенту азидування, який використовують, включають дифенілфосфорилазид (ОРРА), триметилсиліл азид, натрію азид, та подібні. Для азидування спиртів, наприклад, використовують спосіб із застосуванням дифенілфосфорилазиду та 1,8-діазабіцикло/5.4.ФОундек-7-ену (ОВІ), спосіб із застосуванням триметилсилілазиду та кислоти Льюїса, або подібний.
У випадку здійснення реакції відновного амінування на кожній стадії, приклади відновлюючого агента, який використовують, включають натрію триацетоксиборгідрид, натрію ціаноборгідрид, водень, мурашину кислоту, та подібні. Коли субстрат представляє собою амінну сполуку, приклади карбонільної сполуки, яку використовують, включають параформальдегід, а також альдегіди, такі як ацетальдегід та подібні, та кетони, такі як циклогексанон та подібні.
Коли субстрат представляє собою карбонільну сполуку, приклади амінів, які використовують, включають первинні аміни, такі як амоній, метиламін та подібні; вторинні аміни, такі як диметиламін та подібні; тощо.
У випадку здійснення реакції Міцунобу на кожній стадії, як реагенти використовують складні ефіри азодикарбонової кислоти (наприклад, діетил азодикарбоксилат (ОЕАБ), діїзопропіл азодикарбоксилат (ОІАБ), тощо) та трифенілфосфін.
У випадку здійснення реакції естерифікації, реакції амідування або реакції утворення сечовини на кожній стадії, приклади реагенту, який використовують, включають ацилгалогеніди, такі як хлоридангідрид кислоти, бромангідрид кислоти, та подібний; ангідриди кислот, активні складні ефіри, та активовані карбонові кислоти, такі як складні ефіри сірчаної кислоти та 60 подібні. Приклади активатору для карбонових кислот включають карбодіїмід конденсуючі агенти, такі як 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (М/5СО) та подібні; триазин конденсуючі агенти, такі як 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-іл)-4-метилморфолінію хлорид п-гідрат (ОМТ-ММ) та подібні; конденсуючі агенти на основі складного ефіру вугільної кислоти, такі як 1,1-карбонілдіммідазол (СОЇ) та подібні; дифенілфосфорилазид (ОРРА); бензотриазол-1-ілокси-трис-диметиламінофосфонієва сіль (ВОР реагент); 2-хлор-1- метилпіридинію йодид (реагент Мукайами); тіонілхлорид; нижчі алкілталогенформіати, такі як етилхлорформіат та подібні; О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'/М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТО); сірчану кислоту; їх комбінації; тощо. У випадку використання карбодіімідного конденсуючого агента, до реакції додатково можуть додавати добавку, таку як 1-гідроксибензотриазол (НОВІ), М-гідроксисукцинімід (НОБИ), диметиламінопіридин (ДМАР), або подібну.
У випадку здійснення реакції сполучення на кожній стадії, приклади металевого каталізатору, який використовують, включають сполуки паладію, такі як паладію(І!) ацетат, тетра (трифенілфосфін)паладію (0), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (ІВ), дихлорбіс(триетилфосфін)паладію (ІІ), три(дибензиліденацетон)дипаладію (0), 1,7- бісідифенілфофіно)фероцен паладію (І) хлорид, та подібні; сполуки нікелю, такі як тетра(трифенілфосфін)нікель (0) та подібні; сполуки родію, такі як тристрифенілфосфін)родію (І) хлорид та подібні; сполуках кобальту; сполуки міді, такі як оксид міді, йодид міді (І), та подібні; сполуки платини; тощо. Додатково до реакції можуть додавати основу. Приклади такої основи включають неорганічні основи, основні солі, та подібне.
У випадку здійснення реакції тіокарбонілювання на кожній стадії, як правило, як агент тіокарбонілювання можуть використовувати дифосфорпентасульфід. На додаток до дифосфорпентасульфіду, можуть використовувати реагент, який має 1,3,2,4-дитіадифосфетан- 2,4-дисульфідну стуктуру, такий як 2,4-біс(4-метоксифеніл-1,3,2,4-дитіадифосфетан-2,4- дисульфід (реагент Лавессона) або подібний.
У випадку здійснення реакції Воля -- Ціглера на кожній стадії, приклади агента галогенування, який використовують, включають М-йодсукцинімід, М-бромсукцинімід (МВ5), М- хлорсукцинімід (МС5), бром, сульфурилхлорид, та подібний. Нагрівання, світло або радикальний ініціатор, такі як бензоїлпероксид, азобісізобутиронітрил або подібний, можуть
Зо додавати до реакції, щоб тим самим прискорити реакцію.
У випадку здійснення реакції галогенування реакцію гідрокси групи на кожній стадії, приклади галогенуючого агента, який використовують, включають гідрогалову кислоту та галогенангідрид кислоти неорганічної кислоти, конкретно, для хлорування: гідрохлоридну кислоту, тіонілхлорид, фосфороксихлорид, або подібні, та для бромування: 48 95 гідробромідну кислоту або подібне. Крім того, можуть використовувати спосіб отримання алкілгалогеніду зі спирту шляхом дії трифенілфосфіну та тетрахлористого вуглецю або тетрабромідного вуглецю, тощо. Альтернативно, можуть використовувати спосіб синтезу алкілгалогеніду через дві стадії реакції, які включають перетворення спирту на складний ефір сульфонової кислоти, та наступну реакцію з бромідом літію, хлоридом літію або йодидом натрію.
У випадку здійснення реакції Арбузова на кожній стадії, приклади реагента, який використовують, включають алкілгалогеніди, такі як етилбромацетат та подібні; та фосфіти такі як триетилфосфіт, три(ізопропіл)фосфіт, та подібні.
У випадку здійснення реакції сульфонестерифікації на кожній стадії, приклади агента сульфонування, який використовують, включають метансульфонілхлорид, п- толуолсульфонілхлорид, метансульфоновий ангідрид, п-толуолсульфоновий ангідрид, та подібні.
У випадку здійснення реакції гідролізу на кожній стадії, як реагент використовують кислоту або основу. Для реакції кислотного гідролізу трет-бутилового складного ефіру, мурашину кислоту, триетилсилан або подібне можуть додавати для того, щоб відновно ловити трет- бутилові катіонові співпродукти.
У випадку здійснення реакції дегідратації на кожній стадії, приклади дегідратуючого агента, який використовують, включають сірчану кислоту, дифосфорпентаоксид, фосфору оксихлорид,
М, М'-дициклогексилкарбодіїмід, оксид алюмінію, поліфосфорну кислоту, та подібні.
Щодо сполук (І), сполуку (6) можуть отримувати за способом зазначеним нижче зі сполуки (1) або сполуки (2).
ЇХімічна формула 13)
о 9)
З а; Реакція гідролізу х це Зк А
Сх не ромб но 9 Ш-к в й Неї А ММ но и) і Й в" Реакція
Й ОН Реакція амідування М" естерифікації о Реакція нин вт ння
Ж відновлення но о НО о он ри !
ГА вх т (3) (8 но то (2) о Ї в -вА м ї Гей ! ХА к в" натта захисту Ц ре !
Много о Зняття захисту вного о
АЛ ож Ж Ам нак ле в) є) в якій К" представляє собою атом водню або Сів алкільну групу, заміщену трет- бутоксикарбонільною групою; К" представляє собою С'-в6 алкільну групу, заміщену однією або двома трет-бутоксикарбонільними групами; ЕЗ представляє собою С!:-є алкільну групу; та інші
Б символи є такими, як визначено вище.
Сполуку (1) та сполуку (2), кожну, можуть отримувати за по суті відомим способом.
Сполуку (6) також можуть отримувати за наступним способом зі сполуки (3).
ЇХімічна формула 141 о)
В се о
НМ , | Кк з ри Неї ЯН и вия а м : о о Еу
ГА СНО Реакція амідування о; в" Реакція естерифжації су г!
А ян то - я (в й (8) о (в) (й у НоМ-м г
Реакція відновлення в) ГА: тк 7 неї ї ДАХ в"
А - Реакція гузнідування Н кн 4 нам тапіщу пи 2 Н (3) в) в якій ЕК" представляє собою атом водню або Сів алкільну групу, заміщену бензилоксикарбонільною групою; К2" представляє собою Сі-в алкільну групу, заміщену однією або двома бензилоксикарбонільними групами; та інші символи є такими, як визначено вище.
Сполука (І) може мати ізомери, такі як оптичні ізомери, стереоізомери, ізомери положення, ротаційні ізомери та подібні. В такому випадку, всі дані ізомери та їх суміші також є включеними в сполуку (І). Наприклад, коли сполука (І) має оптичні ізомери, оптичні ізомери розділені з рацемату також є включеними в сполуку (ІМ. Кожен з даних ізомерів можуть отримувати як самостійну сполуку застосовуючи синтетичні підходи, підходи відокремлення (наприклад, концентрацію, екстрагування розчинником, колоночну хроматографію, перекристалізацію, тощо), оптичні підходи розділення (наприклад, спосіб фракційної кристалізації, спосіб хіральної колоночної хроматографії, діастереомерний спосіб, тощо) та подібні по суті відомі способи.
Сполука (І) може бути кристалічною. Самостійні кристалічні форми та поліморфні суміші обидві є включеними в сполуку (І). Кристали можуть отримувати шляхом кристалізації сполуки (І) за рахунок застосування по суті відомих способів кристалізації.
Крім того, сполука (І) може представляти собою фармацевтично прийнятний співкристал або сіль співкристалу. В даному документі, співкристал або сіль співкристалу означає кристалічну речовину, яка складається з двох або більше конкретних речовин, які є твердими при кімнатній температурі де кожна речовина має різні фізичні властивості (наприклад, структру, температуру плавлення, питому теплоту плавлення, гігроскопічність, розчинність, стабільність, тощо). Співкристал та сіль співкристалу можуть отримувати за по суті відомим способом співкристалізації.
В представленому описі, температура плавлення означає температуру плавлення, яку вимірюють із застосуванням, наприклад, мікроприладу для вимірювання температуру плавлення (Уапасо модель МР-500О0 або Виспі модель В-545) або приладу для ДСК (диференційної скануючої калориметрії) (ЗЕЇКО ЕХ5ТАКбООО), тощо.
Загалом, температури плавлення можуть варіювати в залежності від приладу вимірювання, умов вимірювання, тощо. В представленому описі, кристали можуть представляти собою кристали, які демонструють значення температур плавлення відмінні від температур плавлення, описані в даному документі, за умови, що значення падає в межах допустимої похибки.
Кристали за представленим винаходом є відмінними щодо фізико-хімічних властивостей (наприклад, температури плавлення, розчинності, стабільності) та біологічних властивостей (наприклад, фармакокінетики (властивості абсорбції, розподілення, метаболізму, виведення), прояви ефективності) та є дуже корисними як лікарський засіб.
Сполука (І) може представляти собою сольват (наприклад, гідрат, тощо) або може представляти собою несольват (наприклад, негідрат, тощо). Всі з них є включеними в сполуку (І).
Сполука, мічена ізотопом (наприклад, УН, 7950, 120, 19, 355, 125І, тощо) або подібним також є включеною в сполуку (1).
Форма дейтерієвого перетворення, в якій "Н є перетвореним на 2Н(О), також є включеною в сполуку (1).
Сполуку (І), мічену або заміщену ізотопом, можуть використовувати як, наприклад, ізотопний індикатор (РЕТ трейсер) для застосування в позитронній емісійній томографії (РЕТ), та є корисними в галузях медичних діагностик та подібних.
Сполука (І) або її проліки (в даному документі далі застосовують скорочено як сполука за представленим винаходом) має відмінну інгібуючу активність щодо ентеропептидази, зокрема, іп мімо, та є корисною як інгібітор ентеропептидази.
Зо Сполука за представленим винаходом має низьку токсичність (наприклад, гостру токсичність, хронічну токсичність, генетичну токсичність, репродуктивну токсичність, кардіотропну токсичність, канцерогенність). Таким чином, сполуку за представленим винаходом можуть отримувати в фармацевтичній композиції самостійно або в суміші з фармакологічно прийнятним носієм або подібним, та, таким чином, безпечно вводять ссавцям (наприклад, миші, щуру, хом'яку, кролику, коту, собаці, корові, вівці, мавпі, людині).
Сполука за представленим винаходом є прийнятною як агент для профілактики або лікування хворобливих станів або захворювань спричинених ентеропептидазою.
Крім того, сполука за представленим винаходом має низьку всмоктуванність при прийомі всередину та має чудову метаболічну стабільність.
Зокрема, сполука за представленим винаходом можуть використовувати як агент для профілактики або лікування ожиріння на основі симптоматичного ожиріння або простого ожиріння, хворобливих станів або захворювань, пов'язаних з ожиріння, розладів харчової поведінки, цукрового діабету (наприклад, цукрового діабету типу 1, цукрового діабету типу 2, гестаційного цукрового діабету, цукрового діабету огрядних), гіперліпідемії (наприклад, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, холестерінемії з високим рівнем ЛИНЩ, холестерінемії з низьким рівнем ЛПВЩ, постпрандіальної гіперліпідемії), артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності, діабетичні ускладнення Інаприклад, невропатії, нефропатії, ретинопатії, діабетичної кардіоміопатії, катаракти, макроангіопатії, остеопенії, гіперосмолярної діабетичної коми, інфекційного захворювання (наприклад, респіраторної інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, шлунково-кишкової інфекції, інфекції шкіри і м'яких тканин, інфекції нижніх кінцівок), діабетичної гангрени, ксеростомії, туговухості, цереброваскулярного розладу, порушення циркуляції периферичної кровіЇї, метаболічного синдрому (хворобливих станів, які мають З або більше вибраними з гіпертригліцерид(ТГемії, холестирин(ЛЛИВЩ-С)емії з низьким рівнем ЛІВЩ, артеріальної гіпертензії, абдомінального ожиріння та порушення толерантності до глюкози), саркопенії, рефлюкс-езофагіту та подібного.
Сполука за представленим винаходом зокрема є корисною як агент для профілактики або лікування ожиріння або як агент для профілактики або лікування цукрового діабету грунтуючись на її інгібуючій активності щодо ентеропептидази.
Приклади симптоматичного ожиріння включають ендокринне ожиріння (наприклад, синдром бо Кушинга, гіпотиреоз, інсуліному, цукровий діабет огрядних типу ІІ, псевдогіпопаратироїдизм,
гіпогонадизм), центральне ожиріння (наприклад, гіпоталамусне ожиріння, синдром лобної долі, синдром Клейна-Левіна), генетичне ожиріння (наприклад, синдром Прадера-Віллі, синдром
Лоренса-Муна-Бідля), спричинене лікарськими засобами ожиріння (наприклад, ожиріння спричинене стероїдами, фенотіазинами, інсулінами, агентами сульфонілсечовини (5), бета- блокаторами) та подібним.
Приклади хворобливих станів або захворювань, пов'язаних з ожирінням включають порушення толерантності до глюкози, цукрового діабету (зокрема, цукровий діабет типу 2, цукровий діабет огрядних), аномальний ліпідний метаболізм (який має таке саме значення, що і гіперліпідемія зазначена вище), гіпертензію, серцеву недостатність, гіперурикемію/подагру, ожиріння печінки (включаючи неалкогольний стеато-гепатит), ішемічну хворобу серця (інфаркт міокарда, стенокардію), інфаркт головного мозку (церебральний тромбоз, транзиторну ішемічну атаку), захворювання кісток або суглобів (колінний остеоартрит, остеоартрит стегна, деформуючий спондильоз, люмбаго), синдром апное під час сну/синдром Піквіка, менструальний розлад (розлад менструального циклу, аномальність кількості втрати крові в менструальний період та за менструальний цикл, аменорею, аномальність пов'язаних з менструацією симптомів), метаболічний синдром та подібні.
Японське діабетичне товариство доповідало про діагностичні критерії цукрового діабету в 1999.
Відповідно до даного повідомлення, цукровий діабет стосується стану, який відповідає будь- якому з рівню глюкози в крові натще (концентрація глюкози у венозній плазмі) 126 мг/дл або більше, значенню через 2 години (концентрація глюкози у венозній плазмі) 200 мг/дл або більше в 75 г пероральному дослідженні на толерантність до глюкози (75 г ОСТ), та випадковий рівень глюкози в крові (концентрація глюкози у венозній плазмі) 200 мг/дл або більше. Крім того, стан, який не відноситься до зазначеного вище цукрового діабету, та не є станом, який демонструє "рівень глюкози в крові натще (концентрація глюкози у венозній плазмі) менший, ніж 110 мг/дл або значенню через 2 години (концентрація глюкози у венозній плазмі) менший, ніж 140 мг/дл в 75 г пероральному дослідженні на толерантність до глюкози (75 г ОСТ)" (нормальний тип) називається "пограничним типом".
Крім того, критерії діагностики цукрового діабету доповідались в 1997 АБА (Американською діабетичною асоціацією) та в 1998 ВООЗ (Всесвітньою організацією охорони здоров'я).
Відповідно до даних повідомлень, цукровий діабет стосується стану, який відповідає рівню глюкози в крові натще (концентрація глюкози у венозній плазмі) 126 мг/дл або більше та значенню через 2 години (концентрація глюкози у венозній плазмі) 200 мг/дл або більше в 75 г пероральному дослідженні на толерантність до глюкози.
Відповідно до зазначених вище повідомлень АБА та ВООЗ, порушення толерантності до глюкози (ІТ) стосується стану, який відповідає рівню глюкози в крові натще (концентрація глюкози у венозній плазмі) меншому, ніж 126 мг/дл та значенню через 2 години (концентрація глюкози у венозній плазмі) 140 мг/дл або більше та меншому, ніж 200 мг/дл в 75 г пероральному дослідженні на толерантність до глюкози. Відповідно до повідомлення АЮА, стає, який демонструє рівень глюкози в крові натще (концентрація глюкози у венозній плазмі) 110 мг/дл або більше та менший, ніж 126 мг/дл називають ІС (порушення глюкози натще). З одного боку, відповідно до повідомлення ВООЗ, стан ІБСї (порушення глюкози натще), який демонструє значення через 2 години (концентрація глюкози у венозній плазмі) менше, ніж 140 мг/дл в 75 г пероральному дослідженні на толерантність до глюкози, називається ІРС (порушення глюкози натще).
Сполуку за представленим винаходом також використовують як агент для профілактики або лікування цукрового діабету, цукрового діабету пограничного типу, порушення толерантності до глюкози, ІЇБб (порушення глюкози натще) та ІБб (порушення глікемії натще), визначені відповідно до зазначених вище критеріїв діагностики. Більше того, сполука за представленим винаходом може попереджувати прогресування пограничного типу, порушення толерантності до глюкози, ІРО (порушення глюкози натще) або ІС (порушення глікемії натще) при цукровому діабеті.
Сполука за представленим винаходом має дію стримування збільшення маси тіла та, як такий, може використовуватись як засіб для стримування збільшення маси тіла у ссавців.
Ссавці яким можуть застосовувати сполуку за представленим винаходом, можуть представляти собою ссавців, яким бажано попередити збільшення маси тіла та можуть представляти собою ссавців, які генетично мають ризик збільшення маси тіла, або можуть представляти собою ссавців, які страждають на захворювання, пов'язане зі стилем життя, такого як цукровий діабет, артеріальна гіпертензія та/або гіперліпідемія, тощо. Збільшення маси 60 тіла може бути спричинене надмірним споживанням їжі, або незбалансованим харчуванням за поживними речовинами, або може походити від додаткових лікарських засобів (наприклад, сенсибілізаторів інсуліну та подібних, які демонструють дію РРАК-гама агоністів, такі як троглітазон, розиглітазон, енглітазон, циглітазоє, піоглітазон та подібні). Крім того, збільшення маси тіла може бути збільшенням маси тіла до досягнення ожиріння або може бути збільшенням маси тіла у пацієнта з ожирінням. В даному контексті, ожиріння визначають як таке, коли ІМТ (індекс маси тіла: маса тіла (кг) / (зріст (м)|") становить 25 або більше (відповідно до критеріїв Японське товариство дослідження ожиріння (АЗ5О)) для японців, або коли ІМТ становить 30 або більше (відповідно до критеріїв ВООЗ) для західних країн.
Сполука за представленим винаходом, крім того, є корисною як агент для профілактики або лікування метаболічного синдрому. Частота серцево-судинних захворювань є значно вищою у пацієнтів з метаболічним синдромом, в порівнянні з пацієнтами із захворюванням пов'язаним тільки зі стилем життя. Таким чином, профілактика або лікування метаболічного синдрому є надзвичайно важливим для попередження серцево-судинного захворювання.
Критерії діагностики метаболічного синдрому були представлені ВООЗ в 1999 та МСЕР в 2001. Відповідно до критеріїв діагностики ВООЗ, індивідуум, який має гіперінсулінемію або аномальну толерантність до глюкози, як необхідну умову, та два або більше з вісцелярного ожиріння, дисліпідемії (високий То або низькі ЛПВЩ) та гіпертензії, є діагностованим як такий, що має метаболічний синдром (Умогід Неайп Огдапігайоп: Оеїйпйіоп, Юіадпові5 апа Сіаззійсайоп ої Оіареїтез Меїїйи5 апа п5 Сотріїсайопв. Раїї І: Оіадповів апа Сіазвіїсайоп ої Оіабеїез Меїййив,
Мопа Неайй Огаапігайоп, Сепема, 1999). Відповідно до критерії діагностики з ЇЇ доповіді групи експертів щодо лікування дорослих Національної освітньої програми по холестерину (деректива щодо ішемічного серцевого захворювання) в США, індивідуум, який має три або більше з вісцелярного ожиріння, гіпертригліцеридемії, холестеринемії з низьким ЛІПВЩ, гіпертензії та аномальної толерантності до глюкози, є діагностованим як такий, що має метаболічний синдром (Маїйопа! Споїезіегої! Едисайоп Ргодгат: Ехесціме Зиттагу ої Ше Трігй Керой ої
Маїйопа! Споїевієто! Едисайоп Ргодгат (МСЕР) Ехрей Рапеі оп Оеїесіоп, Емаїчайоп, апа
Тгєаїтенпі ої Нідй Віоой Споїевієгої іп Адшів (Адийв Тгєаїтепі Рапеї! ІП). дошгпаї ої Ше Атегісап
Меадіса! Ав55осіайоп, Мої. 285, 2486-2497, 2001).
Сполуку за представленим винаходом також можуть використовувати як агент для
Зо профілактики або лікування, наприклад, остеопорозу, кахексії (наприклад, ракової кахексії, туберкульозної кахексії, діабетичної кахексії, кахексії, пов'язаної із захворюванням крові, кахексії, пов'язаної з ендокринним захворюванням, кахексії, пов'язаної з інфекційним захворюванням або кахексії, викликаної синдромом набутого імунодефіциту), ожиріння печінки, синдрому полікістозних яєчників, захворювань нирок (наприклад, діабетичної нефропатії, гломерулонефриту, гломерулосклерозу, нефротичного синдрому, гіпертензивного нефросклерозу, термінальної стадії ниркового захворювання), м'язової дистрофії, інфаркту міокарда, стенокардії, цереброваскулярного розладу (наприклад, церебрального інфаркту, інсульту), хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, тривожного розладу, слабоумства, синдрому резистентності до інсуліну, синдрому Х, гіперінсулінемії, парестезії, викликаної гіперінсулінемією, гострої або хронічної діареї запального захворювання (наприклад, хронічного ревматоїдного артриту, деформуючого спондиліту, деформуючого артриту, люмбаго, подагри, післяопераційного або післятравматичного запалення, метеоризму, невралгії, ларингофарингіту, циститу, гепатиту (включаючи неалкогольного стеатогепатиту), пневмонії, панкреатиту, ентериту, запального захворювання кишечника (включаючи запальне захворювання товстого кишечника), виразкового коліту, виразкового пошкодження слизової оболонки шлунка (включаючи пошкодження слизової оболонки шлунка аспірином)), пошкодження слизової оболонки тонкого кишечника, мальабсорбції, тестикулярной дисфункції, синдрому вісцерального ожиріння та саркопенії.
Крім того, сполуку за представленим винаходом також можуть використовувати як агент для профілактики або лікування різних видів раку (зокрема, раку молочної залози (наприклад, інвазивного дуктального раку молочної залози, неінвазивного дуктального раку молочної залози, запального раку молочної залози, тощо.), раку передміхурової залози (наприклад, гормон-залежного раку передміхурової залози, гормон-незалежного раку передміхурової залози, тощо), раку підшлункової залози (наприклад, дуктального раку підшлункової залози, тощо), раку шлунка (наприклад, папілярної аденокарциноми, аденокарциноми слизової оболонки, аденосквамозної карциноми, тощо), раку легенів (наприклад, недрібноклітинного раку легенів, дрібноклітинного раку легенів, злоякісної мезотеліоми, тощо), раку товстої кишки (наприклад, шлунково-кишкової стромальної пухлини, тощо), ректального раку (наприклад, шлунково-кишкової стромальної пухлини, тощо), колоректального раку (наприклад, сімейного 60 колоректального раку, спадкового неполіпозного колоректального раку, шлунково-кишкової стромальної пухлини, тощо), раку тонкого кишечника (наприклад, неходжкінської лімфоми, шлунково-кишкової стромальної пухлини, тощо), раку стравоходу, раку дванадцятипалої кишки, раку язика, раку глотки (наприклад, раку носоглотки, раку ротоглотки, раку гортаноглотки, тощо), раку слинних залоз, пухлини головного мозку (наприклад, шишкоподібної астроцитоми, волосоподібної астроцитоми, дифузної астроцитоми, анапластичної астроцитоми, тощо), неврилеммоми, раку печінки (наприклад, первинного раку печінки, раку жовчних проток, тощо), раку нирок (наприклад, нирково-клітинного раку, перехідно-клітинного раку ниркової миски та сечоводу, тощо), раку жовчних протоків, раку ендометрія, раку шийки матки, раку яєчників (наприклад, епітеліального раку яєчників, пухлини позагонадних зародкових клітин, пухлини зародкових клітин яєчників, пухлини яєчників з низьким злоякісним потенціалом, тощо), раку сечового міхура, уретрального раку, раку шкіри (наприклад, внутрішньоочної (очної) меланоми,
Меркель-клітинної саркоми, тощо), гемангіоми, злоякісної лімфоми, злоякісної меланоми, раку щитоподібної залози (наприклад, медулярного раку щитоподібної залози, тощо), раку паращитоподібної залози, раку назальної порожнини, раку придаточних пазух носа, пухлини кістки (наприклад, остеосаркоми, пухлини Юінга, саркоми матки, саркоми м'яких тканин, тощо), ангіофіброми, саркоми сітківки, раку статевого члена, тестикулярної пухлини, солідної пухлини у дітей (наприклад, пухлини Вільмса, пухлини нирки дитинства, тощо), саркоми Капоші, саркоми
Капоші, спричиненої СНІДом, пухлини верхньощелепної пазухи, фіброзної гістіоцитоми, лейміосаркоми, рабдоміосаркоми, лейкозу (наприклад, гострого мієлоїдного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, тощо), і т.д.).
Сполуку за представленим винаходом також можуть використовувати для вторинної профілактики або пригнічення прогресування зазначених вище різних захворювань (наприклад, серцево-судинних ускладнень, таких як інфаркт міокарда та подібних).
Лікарський засіб, який містить сполука за представленим винаходом, можуть отримувати, використовуючи сполуку за представленим винаходом самостійно або в суміші з фармакологічно прийнятним носієм відповідно до по суті відомого способу (наприклад, способу, описаного в японській фармакопеї, тощо) як спосіб отримання фармацевтичних преператів, та безпечно вводити перорально або парентерально (наприклад, вводити внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно, в орган, в носову порожнину, внутрішньошкірно, через очну
Зо інстиляції, інтрацеребрально, ректально, вагінально, внутрішньочеревинно, в середину пухлини, в безпосередній близькості від пухлини, тощо, а також вводити безпосередньо в пошкоджену ділянку) ссавцю, у вигляді, наприклад, таблеток (включаючи таблетки з цукровим покриттям, таблетки з плівковим покриттям, під'язикові таблетки, таблетки, які розпадаються в ротовій порожнині, буккальні таблетки, та подібні), пігулок, порошків, гранул, капсул (включаючи м'які капсули, мікрокапсули), пастилок, сиропів, рідин, емульсій, суспензій, препаратів з контрольованим вивільненням (наприклад, препаратів зі швидким вивільненням, препаратів з уповільненим вивільненням, мікрокапсул з уповільненим вивільненням), аерозолів, плівок, (наприклад, плівок, які розпадаються в ротовій порожнині, плівкових пластирів для нанесення на слизову оболонку порожнини рота), ін'єкцій (наприклад, підшкірних ін'єкцій, внутрішньовенних ін'єкцій, внутрішньом'язових ін'єкцій, внутрішньочеревинних (ін'єкцій), трансфузій, шкірних препаратів, мазей, лосьйонів, пластирів, супозиторій (наприклад, ректальних супозиторій, вагінальних супозиторій), гранул, назальних препаратів, легеневих препаратів (інгаляторів), очних крапель, та подібних.
Під час виробництва перорального препарату, покриття може бути нанесено, якщо це неохідно, з метою маскування смаку, кишковорозчинної властивості або довговічності.
Приклади основи для покриття, яку будуть використовувати для покриття включають цукрову основу покриття, водно-плівкову основу покриття, кишковорозчинну плівкову основу покриття та плівкову основу покриття з уповільненим вивільненням.
Як цукрову основу покриття використовують сахарозу. Більш того, її можуть
БО використовувати в комбінації з одним або більше видів допоміжних, вибраних з тальку, осадженого карбонату кальцію, желатину, гуміарабіку, пуллулану, карнаубського воску та подібного.
Приклади водно-плівкової основи покриття включають целюлозні полімери, такі як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, метилгідроксіеєтилцелюлоза, тощо; синтетичні полімери, такі як полівінілацеталь діетиламіноацетат, аміноалкілметакрилатний співполімер Е (Ейдгаді ЕЕ (торгова назва))|, полівінілпіролідин тощо; та полісахариди, такі як пуллулан, тощо.
Приклади кишковорозчинної плівкової основи покриття включають целюлозні полімери, такі як гідроксипропілметилцелюлози фталат, гідроксипропілметилцелюлози ацетат сукцинат, бо карбоксиметилетилцелюлоза, целюлози ацетат фталат тощо; акрилові полімери, такі як співполімер Г метакрилової кислоти (Ешйагадії Г (торгова назва)), співполімер ГО метакрилової кислоти (Ецйагадії І -30055 (торгова назва))|, співполімер 5 метакрилової кислоти (Ешдгадії 5 (торгова назва)| тощо; та речовини, які зустрічаються в природі, такі як шелак, тощо.
Приклади плівкової основи покриття з уповільненим вивільненням включають целюлозні полімери, такі як етилцелюлоза, тощо; та акрилові полімери, такі як аміноалкілметакрилатний співполімер К5 (Ешагадії К5 (торгова назва)), етилакрилат-метилметакрилатна співполімерна суспензія (Енагадії МЕ (торгова назва)|, тощо.
Зазначені вище основи для покриття можуть використовувати після змішування двох або більше їх видів у відповідних співвідношеннях. Для отримання покриття можуть використовувати, наприклад, світло-захисний агент, такі як оксид титану, червоний оксид заліза, тощо.
Вміст сполуки за представленим винаходом в фармацевтичному препараті становить від приблизно 0,01 до приблизно100 мас. 95 від маси всього препарата. Дозування відрізняється в залежності від суб'єкта, якому вводять, шляху введення, захворювання, симптому та подібного.
Наприклад, коли сполуку за представленим винаходом вводять перорально пацієнту з цукровим діабетом (з масою тіла: приблизно 60 кг), добова доза становить від приблизно 0,01 до приблизно 30 мг/кг маси тіла, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг/кг маси тіла, більш переважно від приблизно 1 до приблизно 20 мг/кг маси тіла активного інгредієнта
Ісполуки за представленим винаходомі. Дану дозу можуть вводити одноразово або декількома порціями на день (наприклад, від одного до трьох раз на день).
Приклади фармакологічно прийнятного носія, зазначеного вище, включають різноманітні органічні або неорганічні речовини носія, які традиційно використовують як матеріали препарата. Приклади таких матеріалів включають: ексципієнти, змащувальні речовини, зв'язуючі агенти та розпушувачі для твердих препаратів; розчинники, солюбілізуючі агенти, суспендуючі агенти, ізотонічні агенти, буферні агенти та пом'якшуючі агенти для рідких препаратів; та подібні. Крім того, якщо є необхідним, також можуть використовувати традиційні добавки, такі як консервант, антиоксидант, барвник, підсолоджувач, адсорбент, зволожуючий агент та подібні.
Приклади ексципієнта включають лактозу, сахарозу, ЮО-маніт, крохмаль, кукурудзяний
Зо крохмаль, кристалічну целюлозу, легку безводну кремнієву кислоту та подібні.
Приклади змащувальної речовини включають магнію стеарат, кальцію стеарат, тальк, колоїдний діоксид кремнію та подібні.
Приклади зв'язуючого агента включають кристалічну целюлоза, сахарозу, О-маніт, декстрин, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідин, крохмаль, сахарозу, желатин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію та подібні.
Приклади розпушувача включають крохмаль, карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу кальцію, карбоксиметилкрохмаль натрію, І -гідроксипропілцелюлозу та подібні.
Приклади розчинника включають воду для ін'єкції, спирт, пропіленгліколь, макрогол, кунжутну олію, кукурудзяну олію, оливкову олію та подібні.
Приклади солюбілізуючого агента включають поліетиленгліколь, пропіленгліколь, О-маніт, бензил бензоат, етанол, триамінометан, холестерин, триетаноламін, карбонат натрію, натрію цитрат та подібні.
Приклади суспендуючого агента включають поверхнево-активні речовини, такі як стеарилтриетаноламін, натрію лаурилсульфат, лауриламінопропіонову кислоту, лецитин, бензалконію хлорид, бензетонію хлорид, гліцерину моностеарат та подібні; гідрофільні полімери, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідин, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу та подібні; тощо.
Приклади ізотонічного агента включають глюкозу, О-сорбіт, натрію хлорид, гліцерин, ЮО-маніт та подібні.
Приклади буферного агента включають: буферні розчини, такі як фосфатні, ацетатні, карбонатні, цитратні та подібні; тощо.
Приклади пом'якшуючого агента включають бензиловий спирт та подібне.
Приклади консервантів включають складні ефіри пара-гідроксибензойної кислоти, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенетиловий спирт, дегідрооцтову кислоту, сорбінову кислоту та подібні.
Приклади антиоксидантів включають сульфіти, аскорбінову кислоту, альфа-токоферол та подібні.
Приклади барвника включають розчинні у воді харчові анілінові барвники (наприклад, харчові барвники, такі як харчовий червоний Мо 2 та Мо З, харчовий жовтий Мо 4 та Мо 5, харчовий блакитний Мо 1 та Мо 2, та подібні), не розчинні у воді протравні лакоутворюючі барвники (наприклад, солі алюмінію зазначених вище розчинних у воді харчових анілінових барвників), природні барвники (наприклад, бета-каротин, хлорофіл, оксид заліза ІІІ) та подібні.
Приклади підсолоджуючого агента включають сахаринат натрію, дикалію гліциризинат, аспартам, стевію та подібні.
Крім того, сполуку за представленим винаходом можуть використовувати в комбінації з лікарським засобом, іншим ніж сполука за представленим винаходом.
Приклади лікарського засобу (в даному документі далі іноді називають скорочено як супутній лікарський засіб), який можуть використовувати в комбінації зі сполукою за представленим винаходом, включають агенти проти ожиріння, терапевтичні агенти при цукровому діабеті, терапевтичні агенти при діабетичних ускладненнях, терапевтичні агенти при гіперліпідемії, антигіпертензивні агенти, сучогінні агенти, хіміотерапевтичні агенти, імунотерапевтичні агенти, протизапальні лікарські засоби, антитромботичні агенти, терапевтичні агенти при остеопорозі, вітаміни, протидеменційні лікарські засоби, лікарські засоби для покращення еректильної дисфункції, терапевтичні лікарські засоби при поллакіурії або нетриманні сечі, терапевтичні агент при труднощах сечовипускання та подібні. Конкретні приклади їх включають наступні засоби.
Приклади агента проти ожиріння включають інгібітори захоплення моноамінів (наприклад, фентермин, сибутрамін, мазиндол, флуоксетин, тезофензин), агоністи рецептора серотоніну 2С (наприклад, лорказерин), антагоністи рецептору серотоніну 6, модулятори рецептору гістаміну
НЗ, ГАМК-модулятор (наприклад, топірамат), антагоністи нейропептиду МУ (наприклад, велнеперит), антагоністи канабіноїдних рецепторів (наприклад, римонабант, таранабант), антагоністи греліну, антагоністи рецептору греліну, інгібітори ферменту ацилювання греліну, антагоністи опіоїдних рецепторів (наприклад, З5К-1521498), антагоністи рецепторів орексина, агоністи рецептора меланокортину 4, інгібітори 11-бета-гідроксистероїдегідрогенази (наприклад,
А70-4017), інгібітори ліпази підшлункової залози (наприклад, орлістат, цетилістат), бетаз агоністи (наприклад, М-5984), інгібітори діацілгліцеринацилтрансферази 1 (ОСАТІ), інгібітори
Зо ацетилКоА карбоксілази (АСС), інгібітори ненасиченого ферменту стеароїл-КоА, протеїнові інгібітори мікросомального перенесення тригліцеридів (наприклад, К-256918), інгібіторами котранспортера Ма-глюкози (наприклад, УМО-28431754, ремогліфлозин), інгібітори МЕ каппа (наприклад, НЕ-3286), РРАК агоністи (наприклад, ЗЕТ-505, ЮОВЕ-11605), інгібітори фосфотирозинфосфатази (наприклад, ванадат натрію, тродусквемін), агоністи ОРК119 (наприклад, РБОМ821, МВХ-2982, АРОБ597), активатори глюкокінази (наприклад, А2О-1656), лептин, похідні лептину (наприклад, метрелептін), СМТЕ (циліарний нейротрофічних фактор),
ВОМЕ (отриманий з головного мозку нейротрофічний фактор), агоністи холецистокініну, препарати глюкагон-подібного пептиду-!і (СІ Р-1) (наприклад, СІ Р-1 препарати тваринного походження, екстраговані з підшлункової залози великої рогатої худоби або свиней; СІ Р-1 препарати людини генетично синтезовані з використанням Е5бсПегіспіа соїї або дріжджів; фрагменти або похідні СІ Р-1 (наприклад, екзенатид, ліраглутид)), амілінові препарати (наприклад, прамлінтид, АС-2307), агоністи нейропептиду У (наприклад, РУУЗ3-36, похідні РУУЗ- 36, обінептид, ТМ-30339, ТМ-30335), препарати оксинтомодуліну: препарати ЕСЕ21 (наприклад, тваринні ЕОЕ21 препарати, екстраговані з підшлункової залози великої рогатої худоби або свиней; препарати ЕСЕ21 людини генетично синтезовані з використанням Езспегіспіа соїї або дріжджів; фрагменти або похідні ЕСОЕ21), анорексигенні агенти (наприклад, Р-57) та подібні.
В даному документі, як терапевтичні агент для лікування цукрового діабету можуть бути зазначені препарати інсуліну (наприклад, препарати інсуліну тваринного походження, які виділяють з підшлункової залози великої рогатої худоби або свиней; препарати інсуліну людини, генетично синтезовані з використанням Ез5спегіспіа Соїї або дріжджів; цинк-інсулін; протамін цинк-інсулін; фрагмент або похідна інсуліну (наприклад, ІМ5-1), пероральний препарат інсуліну), сенсибілізатори інсуліну (наприклад, піоглітазон або його сіль (переважно, гідрохлорид), розиглітазон або його сіль (переважно, малеат), метаглібазен, АМО-131, балаглітазон, МВХ-2044, рівоглітазон, алеглітазар, хіглітазар, лобеглітазон, РІ Х-204, РМ-2034, аЕТ-505, ТНА-0921, сполука, описана в УМО2007/013694, УМО2007/018314, УУО2008/093639 або
УМО2008/099794), інгібітори альфа-глюкозидази (наприклад, воглібоз, акарбоз, міглітол, еміглітат), бігуаніди (наприклад, метформін, буформін або його сіль (наприклад, гідрохлорид, фумарат, сукцинат)), які посилюють секрецію інсуліну (наприклад, сульфонілсечовина (наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліклазид, хлорпропамід, толазамід, ацетогексамід, 60 гліклопірамід, глімепірид, гліпізид, глібузол), репаглінід, натеглінід, мітиглінід або їх гідрат солі кальцію), інгібітори діпептіділлпептідази ЇМ (наприклад, алогліптин або його сіль (переважно, бензоат), трелагліптин або його сіль (переважно, сукцинат), вілдагліптин, сітагліптин, саксагліптин, ВІ1356, 5КС8200, МР-513, РЕ-00734200, РНХ1149, 5К-0403, АІ 52-0426, ТА-6666,
Т75-021, КАР-104, бета-3 агоністи (наприклад, М-5984), агоністи ОРК40 (наприклад, фасигліфам, сполука, описана в УМО2004/041266, УУО2004/106276, УМО2005/063729, УМО2005/063725,
УМО2005/087710, УМО2005/095338, УУО2007/013689 або УМО2008/001931), агоністи СІ Р-1 рецептора (наприклад, СІ Р-1, СІ Р-ЇМЕК препарати, ліраглутид, екзенатид, АМЕ-0010, ВІМ- 51077, АЇБ(8,35)па Р-1(7,37)МНг, СуС-1131, албіглютид), агоністи аміліна (наприклад, прамлінтид), інгібітори фосфотирозинфосфатази (наприклад, натрію ванадат), інгібітори глюконеогенезу (наприклад, інгібітори глікогенфосфорилази, інгібітори глюкозо-6-фосфатази, антагоністи глюкагону, інгібітори ЕВР-ази), інгібітори ЗОЇ Т2 (натрій-глюкоза ко-транспортер 2) (наприклад, дапагліфлозин, АМЕ2268, 715-033, УМ543, ТА-7284, ремогліфлозин, АЗР1941), інгібітори 51 11, інгібітори 11 бета-гідроксистероїддегідрогенази (наприклад, ВМТ-3498, ІМСВ- 13739), адипонектин або його агоніст, інгібітори ІКК (наприклад, А5-2868), лікарські засоби, які покращують резистентність до лептину, агоністи рецептора соматостатину, активатори глюкокінази (наприклад, пірагліатин, А2О1656, А2О6370, ТТР-355, сполука, описана в
УМО2006/112549, УМО2007/028135, УМО2008/047821, УО2008/050821, УМО2008/136428 або
УО2008/156757), СІР (глюкозо-залежний інсулінотропний пептид), агоніст ОРК119 (наприклад,
РБЗМ821, МВХ-2982, АРОБ597), ЕСЕ21, ЕСЕ аналог та подібні.
Як терапевтичний засіб для лікування діабетичних ускладнень можуть бути зазначені інгібітори альдозоредуктази (наприклад, толрестат, епалрестат, зополрестат, фідарестат, СТ- 112, ранірестат (А5-3201), лідорестат), нейротрофічний фактор та агенти, які його підвищують (наприклад, МОБ, МТ-3, ВОМЕ, агент, який сприяє продукуванню/секреції нейротрофічного фактора, описаний в УМО 01/14372 (наприклад, 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-1-імідазоліл)-5-|3-(2- метилфенокси)пропіл|оксазол), сполука, описана в УУМО2004/039365), інгібітори РКС (наприклад, рубоксистаурина мезилат), інгібітори АСЕ (наприклад, А! Т946, М-фенацилтіазолію бромід (АІ Т766), ЕХО-226, піридорин, піридоксамін), агоністи рецепторів ГАМК (наприклад, габапентин, прегабалін), інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (наприклад, дулоксетин), інгібітори натрієвих каналів (наприклад, лакозамід), акцептори активного кисню
Зо (наприклад, тіоктова кислота), церебральні вазодилататори (наприклад, тіапурид, мексилетин), агоністи рецептора соматостатину (наприклад, ВІМ23190), інгібітори кінази-1 регулювання сигналу апоптозу (АБК-1) та подібні.
Як терапевтичний засіб для лікування гіперліпідемії можуть бути зазначені інгібітори ГМГ-
КоА-редуктази (наприклад, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин, пітавастатин або його сіль (наприклад, натрієва сіль, кальцієва сіль)), інгібітори скваленсинтетази (наприклад, сполука, описана в МО 97/10224, наприклад, М-((ЗА, 55)-1-(3- ацетокси-2,2-диметилпропіл)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагідро-4,1- бензоксазепін-3-ілідацетил|піперидин-4-оцтова кислота), фібратні сполуки (наприклад, безафібрат, клофібрат, симфібрат, клінофібрат), аніонобмінна смола (наприклад, колестирамін), пробукол, препарати нікотинової кислоти (наприклад, нікомол, ніцеритрол, ніаспан), етилікозапентат, фітостерол (наприклад, соєвий стерол, гама-орізанол (гама- орізанол)), інгібітори абсорбції холестерину (наприклад, цехія), інгібітори СЕТР (наприклад, далцетрапіб, анацетрапіб), препарати омега-3 жирних кислот (наприклад, етилові складні ефіри омега-3 жирних кислот 90 (етилові ефіри омега-3-кислоти 90)) та подібні.
Приклади антигіпертензивного засобу включають інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (наприклад, каптоприл, еналаприл, делаприл, тощо), антагоністи ангіотензину ІЇ (наприклад, кандесартан цилексетил, кандесартан, лозартан, лозартану калію, епросартан, валсартан, телмісартан, ірбесартан, тазосартан, олмесартан, олмесартану медоксоміл, азилсартан, азилсартану медоксоміл), антагоністи кальцію (наприклад, манідипін, ніфедипін, амлодипін, ефонідипін, нікардипін, амлодипін, цилнідепін, тощо), бета-блокатори (наприклад, метопролол, атенолол, пропранолол, карведілол, піндолол, тощо), клонідин та подібні.
Як сечогінний засіб, наприклад, можуть бути зазначені похідні ксантину (наприклад, теобромін-натрію саліцилат, теобромін-кальцію саліцилат, тощо.), тіазидні препарати (наприклад, етіазид, циклопентіазид, трихлорметіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, бензилгідрохлортіазид, пенфлутіазид, полі 5 тіазид, метиклотіазид, тощо.), антимінералокортикоїдні препарати (наприклад, спіронолактон, триамтерен, тощо), інгібітори карбоангідрази (наприклад, ацетазоламід, тощо), хлорбензолсульфонамід агенти (наприклад, хлорталідон, мефрузид, індапамід, тощо.), азосемід, ізосорбід, етакринова кислота, піретанід, буметанід, фуросемід та подібні.
Приклади хіміотерапевтичного агента включають алкілуючі агенти (наприклад, циклофосфамід, іфосфамід), антиметаболіти (наприклад, метотрексат, 5-фторурацил), протиракові антибіотики (наприклад, мітоміцин, адріаміцин), протиракові агенти рослинного походження (наприклад, вінкристин, віндезин, таксол), цисплатин, карбоплатин, етопозид та подібні. Серед іншого, переважними є похідні 5-фторурацила - фуртулон або неофуртулон, або подібні.
Приклади імунотерапевтичного агента включають мікробні або бактеріальні компоненти (наприклад, похідну мураміл-дипептиду, піцибалін), полісахариди, які мають імунопідсилюючу активність (наприклад, лентінан, сізофіран, хрестин), цитокіни, отримані з використанням генетичних інженерних підходів (наприклад, інтерферон, інтерлейкін (І), колонієстимулюючі фактори (наприклад, гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, еритропоетин) та подібні.
Серед іншого, переважними є інтерлейкіни, такі як 1-1, ІІ -2, 11-12 та подібні.
Приклади протизапального лікарського засобу включають нестероїдні протизапальні лікарські засоби, такі як аспірин, ацетамінофен, індометацин та подібні.
Як антитромботичний агент може бути зазначений гепарин (наприклад, гепарин натрію, гепарин кальцію, еноксапарин натрію, дальтепарин натрію), варфарин (наприклад, варфарин калію), антитромбінові лікарські засоби (наприклад, арагатробан, дабігатран), інгібітори Еха (наприклад, ривароксабан, апіксабан, едоксабан, УМ150, сполука, описана в М/О 02/06234, УМО 2004/048363, УМО 2005/030740, УМО 2005/058823 або УМО 2005/113504), тромболітичні агенти (наприклад, урокіназа, тизокіназа, алтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памітеплаза), інгібітори агрегації тромбоцитів (наприклад, тиклопідину гідрохлорид, клопідогрель, прасугрель, Е5555,
ЗНО530348, цілостазол, етил ікозапентат, берапрост натрію, сарпогрелату гідрохлорид) та подібні.
Приклади терапевтичного агента для лікування остеопорозу включають альфакальцидол, кальцитріол, елкатонін, кальцитонін лососевих риб, естріол, іпріфлавон, динатрію памідронат, алендроната натрію гідрат, динатрію інкадронат, динатрію ризедронат та подібні.
Приклади вітаміну включають вітамін Ви, вітамін В.» та подібні.
Приклади протидеменційного лікарського засобу включають такрин, донепезил, рівастигмін, галантамін та подібні.
Зо Приклади лікарського засобу для покращення еректильної дисфункції включають апоморфін, силденафілу цитрат та подібні.
Приклади терапевтичного лікарського засобу для лікування поллакіурії або нетриманні сечі включають флавоксату гідрохлорид, оксибутиніну гідрохлорид, пропіверину гідрохлорид та подібні.
Приклади терапевтичного агента для лікування труднощів сечовипускання включають інгібітори ацетилхолінестерази (наприклад, дистигмін) та подібні.
Крім того, лікарський засіб підтвердив, що має дію щодо покращення стану при кахексії або в тваринних моделях, або клінічно, тобто в комбінації зі сполукою за представленим винаходом також можуть використовувати інгібітор циклооксигенази (наприклад, індоетацин), похідну прогестерону (наприклад, мегестролу ацетат), глюкокортикоїд (наприклад, дексаметазон), лікарський засіб метоклопраміду, лікарський засіб тетрагідроканнабінолу, агент для покращення метаболізму жирів (наприклад, ейкозапентаєнову кислоту), гормон росту, ІСЕ-1, або антитіло проти індукуючого кахексію фактора ТМЕ-альфа, ГІР, І--6 або онкостатин М або подібні.
Альтернативно, в комбінації зі сполукою за представленим винаходом можуть використовувати інгібітор глікірування (наприклад, А Т-711), лікарський засіб, який сприяє регенерації нерва (наприклад, МУ-128, МХ853, просаптид), антидепресант (наприклад, дезипрамін, амітриптилін, іміпрамін), протиепілептичний лікарський засіб (наприклад, ламотриджин, трилептал, кеппра, зонегран, прегабалін, харкозерид, карбамазепін), антиаритмічний лікарський засіб (наприклад, мексилетин), ліганд ацетилхолінового рецептора (наприклад, АВТ-594), антагоніст рецепторів ендотеліну (наприклад, АВТ-627), інгібітор захоплення моноаміну (наприклад, трамадол), наркотичний анальгетик (наприклад, морфін), агоніст рецептора ГАМК (наприклад, габапентин, МЕ препарат габапентину), агоніст альфа 2 рецептора (наприклад, клонідин), місцевий анальгетик (наприклад, капсаїцин), протитревожний лікарський засіб (наприклад, бензотіазепін), інгібітор фосфодіестерази (наприклад, силденафіл), агоніст дофамінового рецептора (наприклад, апоморфін), мідазолам, кетоконазол або подібні.
У випадку використання сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу в комбінації, відповідні кількості лікарських засобів можуть бути зменшені в безпечних межах з урахуванням побічних ефектів лікарських засобів. Крім того, доза супутнього лікарського засобу може бути зменшеною. В результаті чого можна запобігти побічні ефекти, які можуть бути викликані супутнім лікарським засобом.
За рахунок комбінування сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу можуть бути досягнуті надзвичайні ефекти, такі як: (1) доза сполуки за представленим винаходом або супутнього лікарського засобу може бути знижена в порівнянні з самостійним введенням сполуки за представленим винаходом або супутнього лікарського засобу; (2) період лікування може бути встановлений більшим, вибираючи супутній лікарський засіб, який має механізм дії, відмінний від того, який має сполука за представленим винаходом; (3) пролонгований терапевтичний ефект може бути розроблений шляхом вибору супутнього лікарського засобу, який має механізм дії відмінний від того, який має сполука за представленим винаходом; (4) синергічний ефект може забезпечуватись за рахунок комбінованого застосування сполуки сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу; та подібні.
У випадку використання сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу в комбінації, час введення сполуки за представленим винаходом та такого супутнього лікарського засобу не обмежується, та сполука за представленим винаходом та супутній лікарський засіб можуть бути введені одночасно або в шаховому порядку суб'єкту, якому вводять. Доза супутнього лікарського засобу може відповідати дозі, яку використовують в клінічних ситуаціях та може бути відповідним чином визначена в залежності від суб'єкта, якому вводять, шляху введення, захворювання, комбінації, тощо.
Приклади режиму введення сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу включають наступні: (1) введення одного препарату, отриманого шляхом одночасної обробки сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, (2) одночасне введення двох видів препаратів сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, які були виготовлені окремо, одним і тим самим способом введення, (3) введення двох видів препаратів сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, які були виготовлені окремо, одним і тим самим способом введення в шаховому порядку, (4) одночасне введення двох видів препаратів сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, які були виготовлені окремо, застосовуючи різні способи введення, (5) введення з двох видів препаратів сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, які були виготовлені окремо, застосовуючи різні способи введення в шаховому порядку (наприклад, введення в наступному порядку сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, або в зворотному порядку) та подібні.
Приклади
Представлений винахід пояснюється докладно нижче за текстом посиланням на наступні приклади, приклади дослідження та приклади препаратів, які не повинні тлумачитись як такі, що обмежують винахід. Крім того, представлений винахід може бути модифікованим без відходу від обсягу винаходу.
Термін "кімнатна температура" в наступних прикладах вказує діапазон, який, зазвичай, становить від приблизно 10 "С до приблизно 35 "С. Співвідношення, яке використовують для змішаного розчинника вказує об'ємне співвідношення, якщо не вказано інше. 95 означає масовий 95, якщо не вказано інше.
Термін "МН" в силікагелевій колоночній хроматографії вказує на те, що використовували амінопропілсилан-зв'язаний силікагель. Термін "С18" в ВЕРХ (високоефективній рідинній хроматографії) вказує на те, що використовували октадецил-зв'язаний силікагель.
Співвідношення розчинників, яке використовують для елюювання показує об'ємне співвідношення, якщо не вказано інше.
Скорочення, описані нижче, використовуються в наступних прикладах. т.пл.: температура плавлення
МС: мас-спектр
ІМ-АНІ, (М-Маї", М-НІ: молекулярний іонний пік
М: молярна концентрація
М: нормальна концентрація
СОбсіз: дейтерований хлороформ
ДМСО-дв: дейтерований диметилсульфоксид
ІН ЯМР: протонний ядерно-магнітний резонанс
РХ/МС: рідинна хроматограф / мас-спектрометр бо Е5І: електроспрей іонізація
АРСІ: хімічна іонізація при атмосферному тиску
ТГФ: тетрагідрофуран
ДМЕ: 1,2-диметоксіетан
ДМФ: М, М-диметилформамід
ДМА: М, М-диметилацетамід
ММР: 1-метил-2-піролідин
НОВІ: 1-гідроксибензотриазол
МС: 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід
ТФО: трифтороцтова кислота
ІН ЯМР вимірювали ЯМР-спектрометр з Фур'є перетворенням. АСО/5ресМападег (торгову назву) або подібне використовували в аналізі. Нічого не було зроблено щодо дуже широких піків протонів протонів гідроксильної групи, аміно групи, та подібних.
МС була виміряна з використанням РХ/МС. Е5БІ або АРСІ використовували як спосіб іонізації. Дані були представлені як фактичне значення вимірювання (знайдено). Загалом, спостерігаються молекулярні іонні піки. У випадку сполук, які мають трет-бутоксикарбонільну групу, може спостерігатись іонний пік фрагмента, який походить від відщеплення трет- бутоксикарбонільної групи або трет-бутильної групи. У випадку сполук, які мають гідроксильну групу, може спостерігатись іонний пік фрагмента, який походить від відщеплення НгО. У випадку солі, як правило, може спостерігатись молекулярний іонний пік або іонний пік фрагмента вільної форми.
Значення елементного аналізу (аналіз) зазначали, використовуючи розрахункові значення (Розраховано) та фактичні значення вимірювання (знайдено).
Приклад 1
М-((35)-6-((4-карбамімідамідобензоїл)окси)-2,3-дигідро-1-бензофуран-3-іл)ацетил)-І - аспарагінова кислота
А) (5)-2-(6-Гідрокси-2,3-дигідробензофуран-3-іл)уоцтова кислота 2 М водний розчин гідроксиду натрію (1081 мл) додавали (внутрішня температура: 10 "С або нижче) розчину (5)-метил 2-(6-гідрокси-2,3-дигідробензофуран-З3-іллуацетату (180 г) в метанолі (360 мл) при 5"С протягом 30 хвилин, та суміш перемішували при кімнатній температурі
Зо протягом 1 години. До реакційної суміші, додавали 1 М розчин гідрохлоридної кислоти (2354 мл) при 5"С, з наступним екстрагуванням етилацетатом (900 мл х 2). Екстракти промивали насиченим сольовим розчином (140 мл) та потім сушили над безводним сульфатом магнію.
Розчинник відганяли при зниженому тиску отримуючи названу сполуку (166 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) дельта 2,39-2,53 (1Н, м), 2,66 (1Н, дд, 9У-16,4, 5,6 Гц), 3,55-3,68 (ІН, м), 4,14 (ІН, дд, 9У-9,0, 6,8 Гц), 4,64 (1ІН, дд, 9У-9,0 Гу), 6,15 (1Н, д, 9У-2,2 Гц), 6,23 (1Н, дд, 9У-8,0, 2,2 Гу), 6,97 (1Н, дд, У-8,0, 0,8 Гу), 9,28 (1Н, ш с), 12,26 (ІН, ш с).
В) (5)-Дибензил 2-(2-((5)-6-гідрокси-2,З3-дигідробензофуран-3-іл)ацетамід)сукцинат
НОВЕНгО (111 г) та МЗС гідрохлорид (138 г) додавали до суміші з (5)-2-(6-гідрокси-2,3- дигідробензофуран-З-іл)оцтової кислоти (127,5 г), (5)-дибензил 2-аміносукцинату гідрохлориду (253 г), дізопропілетиламіну (286 мл) та ДМФ (650 мл) при 0 "С, та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4,5 годин. До реакційної суміші, додавали 1
М розчин гідрохлоридної кислоти (1275 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Осад збирали фільтруванням та потім промивали водою отримуючи названу сполуку (308 г).
Ме: (МАНІ 490,2. с) (5)-Дибензил 2-(2-(5)-6-(4-нітробензоїл)окси)-2,3-дигідробензофуран-3- іллуацетамід)сукцинат 4-Нітробензоїлхлорид (110 г) додавали до розчину (5)-дибензил 2-(2-((5)-6-гідрокси-2,3- дигідробензофуран-3-іл)ацетамід)сукцинат (96,6 г) в піридині (500 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До реакційної суміші, додавали 1 М розчин гідрохлоридної кислоти (1500 мл), з наступним екстрагуванням етилацетатом (4000 мл).
Екстракт промивали 1 М розчином гідрохлоридної кислоти (1500 мл), водним розчином аміаку (змішаний розчин з 2895 розчину аміаку (20 мл) та води (1000 мл)) двічі, 1 М розчином гідрохлоридної кислоти (1500 мл), та насиченим сольовим розчином (200 мл) та потім сушили над безводним сульфатом магнію, та розчинник відганяли при зниженому тиску. Залишок промивали трет-бутилметиловим простим ефіром, отримуючи названу сполуку (116 г).
Ме: (МАНІ: 639,3. 5) (5)-2-(2-((5)-6-((4-Амінобензоїл)окси)-2,3-дигідробензофуран-3-іллацетамід)бурштинова кислота
1095 паладій на вугіллі (9 г) додавали розчину (5)-дибензил /2-(2-((5)-6-((4- нітробензоїл)окси)-2,3-дигідробензофуран-3-іл)уацетамід)сукцинату (90 г) в ТГФ (900 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин в атмосфері водню.
Аналогічним чином, взаємодіяв (5)-дибензил 2-(2-(5)-6-(4-нітробензоїл)окси)-2,3- дигідробензофуран-З3-іл)яуацетамід)сукцинат (90 г та 88,4 г). Кожну нерозчинну речовину відфільтровували, та потім, отриманий фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку, як сирий продукт.
Ме: (МАНІ: 429,2.
Е) М-((35)-6-(4-карбамімідамідобензоїл)окси)-2,3-дигідро-1-бензофуран-З3-іл)ацетил)-і - аспарагінова кислота 4 М розчин гідрохлоридної кислоти/циклопентилметилового простого ефіру (12,8 мл) додавали до розчину (5)-2-(2-((5)-6-((4-амінобензоїл)окси)-2,3-дигідробензофуран-3- іл)яуацетамід)бурштинової кислоти (7,31 г), отриманої, як сирий продукт, за зазначеним вище способом, ціанаміду (2,153 г), та трет-бутанолу (150 мл) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин. До реакційної суміші додавали воду (150 мл) та водний розчин (50 мл) амонію ацетату (3,95 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при тій самій температурі, яка зазначена вище, протягом 30 хвилин. Отриманий осад збирали фільтруванням та промивали сумішшю ацетонітрил/вода (5:1) та етилацетатом, отримуючи названу сполуку (6,81 г), як сирий продукт.
Оіаїйп НР-20 (торгова назва) (1,5 г) додавали до суміші з 500 мг сирого продукту, отриманого за зазначеним вище способом, та 1 М гідрохлоридної кислоти/ацетонітрилу (25 мл, 20:80) при кімнатній температурі, та отриману в результаті суміш перемішували при тій самій температура, яка зазначена вище, протягом 30 хвилин. Нерозчинну речовину відфільтровували та промивали 20 95 водою/ацетонітрилом (50 мл), та ацетонітрилом, отриманий в результаті фільтрат дистилювали при зниженому тиску. Залишок нейтралізували ацетатом амонію, та отриманий осад збирали фільтруванням та промивали водою та ацетонітрилом, отримуючи названу сполуку (420 мг) у вигляді сирих кристалів. 2-Бутанон (5 мл) додавали до суміші з отриманих сирих кристалів (400 мг) та 10 95 води/оцтової кислоти (5 мл) при 50 "С, та отриману в результаті суміш перемішували при тій самій температура, яка зазначена вище, протягом 30
Зо хвилин та потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Отриманий осад збирали фільтруванням та промивали сумішшю 2-бутанон/вода (1:11), отримуючи названу сполуку (360 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) дельта 2,17-2,81 (4Н, м), 3,75-3,87 (1Н, м), 4,21-4,34 (2Н, м), 4,71 (ІН, т, У-91 Гц), 6,68 (2Н, д, У-2,3 Гц), 7,30-7,41 (ЗН, м), 7,81 (4Н, ш с), 7,96 (1Н, д, 9У-7,2
Гу), 8,10 (2Н, д, У9-8,7 Гц).
Приклад 2
М-((38)-6-(4-карбамімідамідобензоїл)окси)-2,3-дигідро-1-бензофуран-3-іл)ацетил)-І - аспарагінова кислота
А) (5)-ди-трет-бутил 2-(2-((8)-6-гідрокси-2,3-дигідробензофуран-3-іл)яацетамід)сукцинат 1 М водний розчин гідроксиду натрію (25 мл) додавали до суміші з (А)-метил 2-(б-гідрокси- 2,3-дигідробензофуран-З3-іл)ацетату (2,55 г), метанолу (25 мл) та ТГФф (25 мл) при охолодженні кригою, та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. До реакційної суміші додавали 1 М розчин гідрохлоридної кислоти (50 мл) при охолодженні кригою, з наступним екстрагуванням етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином та потім сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник відганяли при зниженому тиску, отримуючи тверду речовину. (5)-ди-трет-бутил 2-аміносукцинат гідрохлорид (5,18 г), діззопропілетиламін (6,42 мл), МУ/5С гідрохлорид (3,52 г), та НОВЕНгО (2,81 г) додавали до суміші з отриманої твердої речовини та ДМФ (100 мл) при охолодженні кригою, та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин амонію хлориду, з наступним екстрагуванням етилацетатом. Екстракт промивали 1 М розчином гідрохлоридної кислоти, водою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим сольовим розчином та потім сушили над безводним сульфатом натрію, та розчинник відганяли при зниженому тиску.
Залишок чистили, використовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (5,087 г).
Ме: (М-НІ 420,1.
В) (5)-Ді-трет-бутил 2-(2-(8)-6-(4-гуанідинобензоїл)окси)-2,3-дигідробензофуран-3- іллуацетамід)сукцинат 4-Гуанідинобензоїлхлориду гідрохлорид (3,68 г) додавали до суміші з (5)-ді-трет-бутил 2-(2- бо (8)-6-гідрокси-2,3-дигідробензофуран-3-іл)ацетамід)сукцинату (3,31 г), піридину (4 мл) та ММР
Зо
(4 мл) при 50 "С, та отриману в результаті суміш перемішували протягом ночі при тій самій температура, яка зазначена вище. Реакційну суміш чистили, використовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (МН, етилацетат/гексан, потім метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (2,566 г).
Ме: (МАНІ: 583,3. б) М-((38)-6-(4-карбамімідамідобензоїл)окси)-2,3-дигідро-1-бензофуран-З-іл)ацетил)-І - аспарагінової кислоти трифторацетат (5)-Ді-трет-бутил 2-(2-(8)-6-(4-гуанідинобензоїл)окси)-2,3-дигідробензофуран-3- іллуацетамід)сукцинат (2,566 г) розчиняли в ТФО (50 мл) при охолодженні кригою, та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та діїззопропіловий ефір (100 мл) додавали до суміші із залишку та ацетонітрилу (10 мл). Осад збирали фільтруванням та потім промивали сумішшю ацетонітрил/діізопропіловий простий ефір (1:10), отримуючи названу сполуку (2,435 г).
Ме: (МАНІ: 471,2. р) М-((38)-6-(4-карбамімідамідобензоїл)окси)-2,3-дигідро-1-бензофуран-З-іл)ацетил)-І - аспарагінова кислота
Суміш з М-(32)-6-(4-карбамімідамідобензоїл)окси)-2,3-дигідро-1-бензофуран-З3-ілулацетил)-
І -аспарагінової кислоти трифторацетату (2,897 г), ацетонітрилу (15 мл) та води (75 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Осад збирали фільтруванням, потім промивали сумішшю ацетонітрил/вода (1:10), та сушили при зниженому тиску при 60 "с, отримуючи названу сполуку (2,123 г).
І"Н ЯМР (З00МГц, ДМСО-дв) дельта 2,23-2,78 (АН, м), 3,71-3,88 (1Н, м), 4,30 (2Н, дд, 9-9,0, 6,6 Гц), 4,69 (1Н, т, 9У-9,1 Гу), 6,65-6,74 (2Н, м), 7,26 (1Н, д, У-8,6 Гц), 7,40 (2Н, д, У-8,6 Гц), 7,70 (АН, ш с), 7,99 (1Н, д, 9У-6,6 Гц), 8,13 (2Н, д, У-8,6 Гц).
Приклад З
М-(6-(4-карбамімідамідобензоїл)окси)-4-метил-2,3-дигідро-1-бензофуран-З-іл)ацетил)-І - аспарагінова кислота
А) 2-(6-Гідрокси-4-метил-2,3-дигідробензофуран-З-іл)уоцтова кислота 1095 паладій на вугіллі (40 мг) додавали розчину 2-(6-гідрокси-4-метилбензофуран-3-
Зо іл)оцтової кислоти (200 мг) в метанолі (З мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин в атмосфері водню. Нерозчинну речовину відфільтровували, та потім, отриманий фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (207 мг).
Ме: (М-НІ 207,0.
В) (25)-Ди-трет-бутил 2-(2-(6-гідрокси-4-метил-2,3-дигідробензофуран-3- іл)яацетамід)сукцинат (5)-Ди-трет-бутил 2-аміносукцинату гідрохлорид (357 мг), М/5С гідрохлорид (279 мг"),
НОВІЕНгО (223 мг), та діїзопропілетиламін (0,508 мл) додавали до суміші з 2-(б-гідрокси-4-метил- 2,3-дигідробензофуран-З-іл)уоцтової кислоти (202 мг) та ДМФ (З мл) при кімнатній температурі, та отриману в результаті суміш перемішували протягом ночі при тій самій температура, яка зазначена вище. Реакційну суміш розбавляли водою, з наступним екстрагуванням етилацетатом. Екстракт промивали 1 М розчином гідрохлоридної кислоти та насиченим сольовим розчином та потім сушили над безводним сульфатом магнію, та розчинник відганяли при зниженому тиску. Залишок чистили, використовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (322 мг").
МС: |М--Ма):458,2. б) (25)-Ді-трет-бутил и 2-(2-(6-(4-гуанідинобензоїл)окси)-4-метил-2,3-дигідробензофуран-3- іллуацетамід)сукцинату трифторацетат 4-Гуанідинобензоїлхлориду гідрохлорид (129 мг) додавали двома порціями до суміші з (25)- ді-трет-бутил 2-(2-(6-гідрокси-4-метил-2,3-дигідробензофуран-З3-іллуацетамід)сукцинату (120 мг/г), піридину (0,15 мл) та ММР (0,15 мл) при 50 "С, та отриману в результаті суміш перемішували протягом ночі при тій самій температурі, яка зазначена вище. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил (система, яка містить 0,1 95 ТФО)). Розчинник відганяли з потрібної фракції при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (87 мг).
Ме: (МАНІ: 597,1.
Б) м-(6-(4-карбамімідамідобензоїл)окси)-4-метил-2,3-дигідро-1-бензофуран-З3-іл)лацетил)-і - аспарагінова кислота
Суміш З (25)-ді-трет-бутил 2-(2-(6-(4-гуанідинобензоїл)окси)-4-метил-2,3- дигідробензофуран-3-іл)уацетамід)сукцинату трифторацетату (87 мг) та ТФО (0,5 мл) бо перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил (система, яка містить 0,1 95 ТФО)). Розчинник відганяли з потрібної фракції при зниженому тиску. Водний розчин (2 мл) ацетату амонію (18,9 мг) додавали по краплям до залишку, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Отриманої осад збирали фільтруванням, отримуючи названу сполуку (26,0 мг).
І"Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) дельта 2,14-2,23 (1Н, м), 2,27 (ЗН, с), 2,32-2,46 (ЗН, м), 3,67-3,79 (ІН, м), 4,04-4,14 (1Н, м), 4,17-4,36 (1Н, м), 4,53-4,66 (1Н, м), 6,55 (1Н, с), 6,58 (1Н, с), 7,26-7,41 (2Н, м), 7,41-8,09 (5Н, м), 8,09-8,21 (2Н, м).
Приклад 10
М-(6-(4-карбамімідамідобензоїл)окси)-4-фтор-2,3-дигідро-1-бензофуран-З3-іл)ацетил)-і - аспарагінова кислота
А) 2-(4-Фтор-6-гідрокси-2,3-дигідробензофуран-3-іл)оцтова кислота
Суміш з метил 2-(4-фтор-6-гідрокси-2,3-дигідробензофуран-З-іллацетату (254 мг), 1 М водного розчину гідроксиду натрію (4,5 мл) та метанолу (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. До реакційної суміші додавали 1 М гідрохлоридну кислоту (4,5 мл), з наступним екстрагуванням етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином та потім сушили над безводним сульфатом магнію, та розчинник відганяли при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (224 мг).
І"Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-адв) дельта 2,45-2,55 (1Н, м), 2,71 (1Н, дд, У-16,6, 4,0 Гц), 3,75-3,87 (ІН, м), 4,27 (1Н, дд, 9У-9,0, 6,3 Гц), 4,69 (1Н, т, 9У-9,0 Гц), 6,00-6,06 (2Н, м), 9,76 (1Н, с), 12,35 (ІН, ш с).
В) (25)-Ди-трет-бутил 2-(2-(4-фтор-6-гідрокси-2,3- дигідробензофуран-3- іллуацетамід)сукцинат (5)-Ди-трет-бутил 2-аміносукцинату гідрохлорид (446 мг), МЗС гідрохлорид (304 мг), НОВІ-
ЕМО (243 мг) та діїзопропілетиламін (0,553 мл) додавали до суміші з 2-(4-фтор-б-гідрокси-2,3- дигідробензофуран-З-іл)оцтової кислоти (224 мг) та ДМФ (3 мл) при кімнатній температурі, та отриману в результаті суміш перемішували протягом ночі при тій самій температура, яка зазначена вище. Реакційну суміш розбавляли водою, 3 наступним екстрагуванням етилацетатом. Екстракт промивали 1 М розчином гідрохлоридної кислоти та насиченим
Зо сольовим розчином та потім сушили над безводним сульфатом магнію, та розчинник відганяли при зниженому тиску. Залишок чистили, використовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (281 мг).
МС: (М--Ма): 462,2. б) (25)-Ді-трет-бутил 2-(2-(4-фтор-6-((4-гуанідинобензоїл)окси)-2,3-дигідробензофуран-3- іл)яацетамід)сукцинат 4-Гуанідинобензоїлхлориду гідрохлорид (133 мг) додавали двома порціями до суміші з (25)- ді-трет-бутил. 2-(2-(4-фтор-6-гідрокси-2,3-дигідробензофуран-З3-іллуацетамід)сукцинату (125 му"), піридину (0,2 мл) та ММР (0,2 мл) при 50 С та отриману в результаті суміш перемішували протягом ночі при тій самій температура, яка зазначена вище. Реакційну суміш чистили, використовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (МН, етилацетат/гексан, потім метанол/етилацетат), отримуючи названу сполуку (136 мг).
Ме: (МАНІ: 601,3.
В) М-(6-(4-карбамімідамідобензоїл)окси)-4-фтор-2,3-дигідро-1-бензофуран-З3-іл)лацетил)-Ї - аспарагінова кислота
Суміш з (25)-ді-трет-бутил 2-(2-(4-фтор-6-(4-гуанідинобензоїл)окси)-2,3-дигідробензофуран-
З-іл)луацетамід)сукцинату (135 мг) та ТФО (1,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил (система, яка містить 0,1 95 ТФО)).
Розчинник відганяли з потрібних фракцій при зниженому тиску. Водний розчин (3 мл) ацетату амонію (34,7 мг) додавали по краплям до залишку, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Отриманої осад збирали фільтруванням, отримуючи названу сполуку (62,5 мг). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) дельта 2,29-2,36 (1Н, м), 2,42-2,47 (1Н, м), 2,53-2,59 (1Н, м), 2,65-2,79 (1Н, м), 3,95 (1ІН, ш с), 4,17-4,30 (1Н, м), 4,36-4,49 (1Н, м), 4,73 (1Н, кв, уУ-8,6 Гц), 6,63 (ІН, с), 6,69 (1Н, д, У-9,2 Гц), 7,38 (2Н, д, 9У-8,3 Гу), 7,43-7,93 (АН, м), 7,94-8,04 (1Н, м), 8,11 (2Н, д, У-8,2 Гц).
Приклад 12
М-((35)-6-((4-карбамімідамідобензоїл)окси)-2,3-дигідро-1-бензофуран-3-іл)ацетил)-І - аспарагінової кислоти гідрат
А) (5)-2-(2-((5)-6-((4-Амінобензоїл)окси)-2,3-дигідробензофуран-3-іллацетамід)бурштинова кислотою 10 95 паладій на вугіллі (8,5 г, зволожений з 50 95 води) додавали до розчину з (5)-дибензил 2-(2-((5)-6-((4-нітробензоїл)окси)-2,3-дигідробензофуран-3-іл)ацетамід)сукцинату (85 г) в ТГФ (850 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин в атмосфері водню. Аналогічним чином, взаємодіяв (5)-дибензил 2-(2-((5)-6-((4-нітробензоїл)окси)-2,3- дигідробензофуран-3-іл)уацетамід)сукцинат (85г) протягом 4,5 годин. Кожну нерозчинну речовину відфільтровували, та потім, отриманий фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку, як сирий продукт.
Ме: (МАНІ: 429,2.
В) М-((35)-6-((4-карбамімідамідобензоїл)окси)-2,3-дигідро-1-бензофуран-З-іл)ацетил)-І - аспарагінової кислоти гідрат 4 М гідрогенхлорид/циклопентилметиловий простий ефір (200 мл) додавали до суміші з (5)- 2-(2-((5)-6-((4-амінобензоїл)окси)-2,3-дигідробензофуран-3-іл)яуацетамід)бурштинової кислоти (114 г), отриманої як сирий продукт за зазначеним вище способом, ціанаміду (33,6 г) та трет- бутанолу (1100 мл) при кімнатній температурі, та отриману в результаті суміш перемішували при 60 "С протягом 2 годин. До реакційної суміші додавали воду (1100 мл) та потім толуол (1100 мл) при кімнатній температурі (внутрішня температура: 30С або нижче), та суміш перемішували протягом 10 хвилин. Потім, органічний шар піддавали екстрагуванню водою (1100 мл). Водний розчин (500 мл) ацетату амонію (61,5 г) додавали до комбінованих водних шарів при кімнатній температурі, та суміш перемішувалипри тій самій температура, яка зазначена вище протягом 1 години. Тверду речовину, яка випала в осад, збирали фільтруванням та промивали водою та ацетонітрилом, отримуючи названу сполуку (120,5 г), як сирий продукт.
Ацетонітрил/воду (760 мл/3040 мл) додавали до суміші з сирого продукту (120,5 г), отриманого за зазначеним вище способом, та 1 М гідрохлоридної кислоти (1000 мл), в подальшому туди ж додавали Оіайп НР-20 (торгова назва) (600 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішувалипри тій самій температура, яка зазначена вище, протягом 1 години.
Реакційну суміш чистили застосовуючи колоночну хроматографію (НР-20, вода/ацетонітрил), потім ацетонітрил видаляли з потрібної фракції шляхом концентрування при зниженому тиску
Зо при 35"С, та отриманий в результаті водний розчин нейтралізували за рахунок додавання ацетату амонію при кімнатній температурі. Отриману в результаті тверду речовину збирали фільтруванням та промивали водою та ацетонітрилом, отримуючи названу сполуку (97 г) у вигляді сирих кристалів.
Суміш із сирих кристалів (433,2 г), отриманих за зазначеним вище способом та води/оцтової кислоти (500 мл/4500 мл) перемішували при 50 "С протягом 30 хвилин. Нерозчинну речовину відфільтровували, потім 2-бутанон (5000 мл) додавали до фільтрату при 50 С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Отриману в результаті тверду речовину збирали фільтруванням, промивали сумішшю 2-бутанон/вода/етанол (1000 мл/200 мл/100 мл), потім сушили при зниженому тиску при 40 С, отримуючи кристали (357,5 г).
Отримані кристали (357,5 г) просіювали та потім подрібнювали застосовуючи струменевий млин, отримуючи названу сполуку (340,6 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) дельта 2,29-2,37 (1Н,
М), 2,40-2,47 (1Н, м), 2,52-2,58 (1Н, м), 2,66 (1Н, дд, 9У-14,4, 6,6 Гу), 3,81 (1Н, квін, У-7,6 Гу), 4,21- 4,32 (2Н, м), 4,71 (1Н, т, У-9,2 Гу), 6,63-6,70 (2Н, м), 7,32 (1Н, д, У-7,9 Гц), 7,38 (2Н, д, У-8,6 Гц), 7,68 (4Н, ш с), 7,94 (1Н, д, 9У-7,1 Гц), 8,11 (2Н, д, У-8,6 Гц). Аналіз Розраховано для Сг2Нгг2МаОв- 0,4НгоО: С, 55,32; Н, 4,81; М, 11,73. Знайдено: С, 55,36; Н, 4,73; М, 11,69. МС: ІМАНІ471 2.
Оптична чистота: »99 95 е.н., »99 95 д.н.
Елюйований з найменшим часом утримання в умовах наступного оптичного аналізу.
Колонка: СНІКОВІОТІС ЖК (торгова назва) 4, мм І! х 250 мм ! Рухома фаза: вода/ацетонітрил/тгритиламін/оцтова кислота - 900/100/0,3/0,3 (об./06./06./06.) Дані щодо періоду кристалічної гратки (4) порошкової рентгенівської дифрактограми, виміряна з використанням порошкового рентгенівського дифрактометра ОШта ІМ (КідаКи Согр.) 19,3650,5, 6,47-0,1, 5,6730,1, 5,0030,1, 4,90-0,1, 4,39-0,1, 4,2630,1, 4,04ж-01, 3,975011, 3,9050,1, 3,70-0,1, 3,50520,1 та 3,125301 А.
В прикладах 4-9 та 11, сполуки отримували відповідно до зазначених вище способів або способів еквівалентних ним. Сполуки з прикладів показані в таблицях нижче. МС в таблицях представлені як фактичне значення вимірювання.
Таблиця 1-1 1 М-((35)-6-(4- ай 470,9 карбамімідамідобензоїл)окси)- па 2,3-дигідро-1-бензофуран-3- щ ї фо; о іл)ацетил)-І -аспарагінова од кислота ШИ 2 М-((38)-6-(4- -6 о 71 карбамімідамідобензоїлокси)- с с 2,3-дигідро-1-бензофуран-3- а р ш іл)ацетил)-І -аспарагінова Кк п 9 кислота наб
З М-(6-(4- и; АВБи карбамімідамідобензоїл)окси)-4- йде метил-2,3-дигідро-1- З Й КД бензофуран-3-іл)ацетил)-1 - їде 7 аспарагінова кислота вв 4 М-((35)-6-(4- 2 В 470,8 карбамімідамідобензоїл)окси)- шия 2,3-дигідро-1-бензофуран-3- ї /во; З іл)ацетил)-О-аспарагінова їду й кислота МВ
М-((38)-6-(4- 5 гл карбамімідамідобензоїл)окси)- Й су 2,3-дигідро-1-бензофуран-3- - г вл: іл)ацетил)-О-аспарагінова шва кислота шо
М-((3Н)-6-(4- г ві 485,0 карбамімідамідобензоїл)окси)- че р 2,3-дигідро-1-бензофуран-3- о сту іл)ацетил)-І -глутамінова хо 5 кислота НЕ
Таблиця 1-2 7 М-((35)-6-(4- Овоон 485,0 карбамімідамідобензоїл)окси)- т 2,3-дигідро-1-бензофуран-3- а сі" он іл)уацетил)-І -глутамінова чн ду" с о кислота А. ном" см 2,2-(Ц(38)-6-((4- о буон НОЇ А карбамімідамідобензоїлуокси)- « 2,3-дигідро-1-бензофуран-3- т о іл)ацетил)іміно)діоцтова Кс бра кислота Нами м 3,3-(((38)-6-(4- го 485,1 карбамімідамідобензоїл)окси)- о осо 2,3-дигідро-1-бензофуран-3- щ су» В у он іллуацетил)іміно)дипропіонова АД оон кислота М:
М-(6-(4- 29 470,8 карбамімідамідобензоїлуокси)- Е ц 4-фтор-2,3-дигідро-1- о ва; бензофуран-3-іл)ацетил)-І - МН се о о аспарагінова кислота нд і
Продовження таблиці 1-2 11 М-((6-(4- пе ГУД карбамімідамідобензоїлуокси)- СА 7-метил-2,3-дигідро-1- о он бензофуран-3-іл)ацетилі)-1 - чн ува а о аспарагінова кислота пам сна
Й
12 М-(((35)-6-((4- о т 485,0 карбамімідамідобензоїлуокси)- мс 2,3-дигідро-1-бензофуран-3- о З он іл)уацетил)-І -аспарагінової мн ду" о кислоти гідрат нач
Приклад дослідження 1. Активність інгібітору ентеропептидази людини
Рекомбінантну ентеропептидазу людини (ЖКЕМ-260, ІТ51І-Віозсіепсе5, ІІ С) розбавляли буфером для аналізу (50 мМ трицин (рН 8,0), 0,01(мас./06б.)95 Тмееп 20, 10 мМ Сасі»), щоб отримати розчин ферменту 24 мОд./мл. Потім, 5ЕАМ-Ари-Спту-А5р-Авр-Авр-Г увз-Пе-МаІ-Спту-спу-
Гув(СРО)-Г ув-Ї ув-МН» (чистота: 97,2 95, СРС Зсіепійіс, Іпс.), отриманий відповідно до по суті відомого способу синтезу, розбавляли буфером для аналізу, щоб отримати 2,1 мкМ ("мк" представляє собою "мікро") розчин субстрату. Кожну досліджувану сполуку розчиняли в ДМСО, щоб отримати 1 мМ розчин, які потім розбавляли в 100 разів буфером для аналізу, щоб отримати розчин сполуки. Розчин сполуки (5 мкл/лунку) та розчин субстрату (5 мкл/лунку) додавали в 384-лунковий чорний планшет (2784076, сгеіпег Віо-Опе) та перемішували. Потім, до планшету додавали розчин ферменту (5 мкл/лунку) та перемішували до початку реакції.
Інтенсивність флуорисценції вимірювали на довжині хвилі збудження 485 нм та довжині хвилі флуорисценції 535 нм, використовуючи флуорисцентний планшетний рідер
Епмізіоп(РегКіпЕЇІтег Іпс.). Крім того, таку саму реакцію, як зазначено вище, здійснювали за виключенням того, що не додавали досліджувану сполуку (група, не доповнена досліджуваною сполукою). Крім того, таку саму реакцію, як зазначено вище, здійснювали за виключенням того, що не додавали ні досліджувану сполуку, ні фермент (контрольна група). Коефіцієнт інгібування розраховували виходячи з інтенсивності флуорисценції через 2 години після початку реакції відповідно до наступного рівняння:
Коефіцієнт інгібування /(95)-:1-(Інтенсивність флуорисценції досліджуваної сполуки доповненої групи - Інтенсивність флуорисценції контрольної групи) / (Інтенсивність флуорисценції досліджуваної сполука недоповненої групи - Інтенсивність флуорисценції контрольної групи)) х 100.
Результатти представлені в таблиці 2.
Таблиця 2 (Приклад Мо при 3,3 мкМ (бо 1 101 2 101
З 100 4 100 5 101 б 101 7 101 8 100 9 100 10 100 11 98
Як зазначено вище, сполука за представленим винаходом має надзвичайну інгібуючу
Зо активність щодо ентеропептидази.
Приклад дослідження 2. дослідження щодо оцінки концентрації протеїну у випорожненнях, використовуючи мишей, які мали харчування НЕО.
Суспензію з 0,5 96 метилцелюлози (група, якій вводили досліджувану сполуку, 5 мишей у групі), яка містить кожну досліджувану сполуку (10 мг/Кг) або суспензію з 0,5 95 метилцелюлози (група, якій не вводили досліджувану сполуку (носій), 5 мишей у групі), перорально вводили кожній миші, яка мала раціон харчування з високим вмістом жирів (НЕО-харчування) (0120798 раціон харчування, самець, віком 18 тижнів), та цілі випорожнення відновлювали на день 1 введення. Сухі випорожнення розчиняли в 0,5 М водному розчині гідроксиду натрію. Після центрифугування на 12 000 об./хв., кількісно визначали концентрацію протеїну (метод Лоурі) використовуючи супернатант, щоб розрахувати концентрацію протеїну (мг/г випорожнення) в 1 г випорожнень. Середнє значення та стандартне відхилення в кожній групі показані нище.
Таблиця З
Дозування й . . випорожнення)
МГ/КГ носій | 77707777 9493483
Як зазначено вище, сполука за представленим винаходом має дію щодо підвищення концентрації протеїну у випорожненні за рахунок інгібуючої активності щодо ентеропептидази.
Приклад дослідження 3. Дослідження дії проти ожиріння з використанням мишей 0ІО.
Суспензію з 0,5 95 метилцелюлози (група, якій вводили досліджувану сполуку, 5 або 6 мишей у групі), яка містить кожну досліджувану сполуку (20 або 60 мг/кг) або суспензію з 0,5 95 метилцелюлози (група, якій не вводили досліджувану сполуку (носій), б мишей у групі), перорально вводили кожній миші з ожирінням, викликаним раціоном харчування (ІС) (0120798 раціон харчування, самець, віком 46 тижнів) один раз на день протягом 4 тижнів. Середнє значення мас тіла та стандартні відхилення на початок введення та після 4-тижневого постійного введення показані нище.
Таблиця 4 :
Досліджувана Дозування - введення постійного введення носій | 0 | 489528. | 480522 2 Щщ-БЙК о Прикладї | 60 | 495522 | 417528
Приклад2 | 60 2 | 498:528 | 444445 (
Як зазначено вище, сполука за представленим винаходом демонструє дію щодо залежної від дози зниження маси тіла та має дію проти жиріння, яка грунтується на інгібуючій активності ентеропептидази.
Приклад дослідження 4. Гіпоглікемічна дія при цукровому діабеті в моделі на тваринах (2- тижневе постійне введення).
Самці мишей лінії ор/оБ (віком 6 тижнів) використовували, щоб отримати дві групи, кожна з яких включає 5 індивідуумів. Одну з груп годували як контрольну - їжа не містила сполуку - протягом 2 тижнів, тоді як іншу групу, щоб отримувати сполуку лікування, годували їжею, яка містила сполуку в концентрації 0,03 95 протягом 2 тижнів. Через 2 тижні, відбирали кров з хвостової вени кожної миші, та оцінювали покращення при цукровому діабеті, викликане лікуванням сполукою. Рівні глюкози в крові вимірювали за допомогою автоматичного аналізатора Ніїаспі модель 7180 (Ніїасні, 14), та рівні глікозильованого гемоглобіну вимірювали, використовуючи автоматичний аналізатор глікогемоглобіну Тозоп НІ С-723(28 (Тозоп Согр.).
Рівні глюкози в крові та глікозильованого гемоглобіну в кожній групі через 2 тижні після введення представлені середнім значенням х стандартне відхилення в таблиці 5.
Таблиця 5
Експериментальна Рівень глюкози в Рівень глікозильованого група крові (мг/дл) гемоглобіну (95 386,0ж57 410,3
Приклад 12 144,2-19,5 3,55-0,1
Як зазначено вище, сполука за представленим винаходом, як показано, має дію щодо покращення стану при цукровому діабеті (гіпоглікемічна дія) в дослідженні іп мімо.
Приклад препарату 1 (отримання капсули) о Ї|Всьою:ї//////7777777777717171717171717171С | вом
Інгредієнти 1), 2), 3) та 4) змішують та сумішшю заповнюють желатинову капсульну оболонку.
Приклад препарату 2 (отримання таблетки)
Сполука прикладу 1
Кукурудзяний крохмаль
Карбксиметилцелюлоза кальцію 5) |Магіюстварат/:-/:Л/О:2ОССС:СУИ 000 Всього на 1000 таблеток:
Повні кількості інгредієнтів 1), 2) та 3) та 30 г інгредієнту 4) замішують з водою та гранулюють після вакуумного висушування. Гранульовані порошки замішують з 14 г інгредієнту 4) та 1 г інгредієнту 5). Суміш пресують, використовуючи машину для таблетування. За даним способом отримують 1000 таблеток, де кожна містить 30 мг сполуки з прикладу 1.
Промислова придатність
Сполука за представленим винаходом має надзвичайну інгібуючу активність щодо ентеропептидази та є корисною в лікуванні або профілактиці ожиріння, цукрового діабету та подібного.
Всі публікації, патенти та патентні заявки, цитовані в даному документі, є включеними в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІЛОВНОСТЕЙ
«НО Теакеав Реагпасвинем Сеопрану Глизней «120» Анельопцани гетероциклічна сполука «3» РАНКУ «НЕ ІРОНІЯ «15» ЗО «І605 1 «ГА Раелиів теов 35 «о 1 «І» 15 «вій РК «15» Штузна посліловність «аа» «аа» Синтетичний пептия «а «із МІС КАТОК «а М «аа» Хца встановле є для Ва охимінемасняна кисле «ах «ві МОЮ КК «да» меолнфіікований ЗАМ «ин «ві» ВС 5 «иа ПТ «о» можнфікованні СРО «МЮх 1
Ха Сх бар бхр Ар ув Пе Уві С» ЛУ ув був жа
І 5 10

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, представлена формулою (1): (в) в? М ДІ су і нм М й ;() в якій кільце А являє собою бензольне кільце, необов'язково заміщене від 1 до З замісниками, вибраними з атома галогену та С:-валкільної групи; В' являє собою атом водню або Сі-валкільну групу, заміщену одним СООН; та В? являє собою Сі-валкільну групу, заміщену одним або двома СООН; або її сіль.
2. М-((35)-6-(4-карбамімідамідобензоїл)окси)-2,3-дигідро-1-бензофуран-З3-іл)ацетил)-і - аспарагінова кислота або її сіль.
3. М-((38)-6-(4-карбамімідамідобензоїл)окси)-2,3-дигідро-1-бензофуран-З-іл)ацетил)-І - аспарагінова кислота або її сіль.
4. М-(6-(4-карбамімідамідобензоїл)окси)-4-метил-2,3-дигідро-1-бензофуран-З3-іл)ацетил)-і - аспарагінова кислота або її сіль.
5. Лікарський засіб, який включає сполуку за пунктом 1 або її сіль.
6. Лікарський засіб за пунктом 5, який являє собою інгібітор ентеропептидази.
7. Лікарський засіб за пунктом 5, який являє собою агент для профілактики або лікування ожиріння.
8. Лікарський засіб за пунктом 5, який являє собою агент для профілактики або лікування цукрового діабету.
9. Спосіб попередження або лікування ожиріння у ссавців, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки за пунктом 1 або її солі.
10. Спосіб попередження або лікування цукрового діабету у ссавців, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки за пунктом 1 або її солі.
11. Застосування сполуки за пунктом 1 або її солі у виробництві засобу для профілактики або Зо лікування ожиріння.
12. Застосування сполуки за пунктом 1 або її солі у виробництві засобу для профілактики або лікування цукрового діабету.
13. Сполука за пунктом 1 або її сіль для застосування в профілактиці або лікуванні ожиріння.
14. Сполука за пунктом 1 або її сіль для застосування в профілактиці або лікуванні цукрового діабету.
UAA201609351A 2014-02-13 2015-12-02 Анелована гетероциклічна сполука UA118280C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014025832 2014-02-13
PCT/JP2015/000639 WO2015122187A1 (en) 2014-02-13 2015-02-12 Fused heterocyclic compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA118280C2 true UA118280C2 (uk) 2018-12-26

Family

ID=52589729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201609351A UA118280C2 (uk) 2014-02-13 2015-12-02 Анелована гетероциклічна сполука

Country Status (39)

Country Link
US (2) US9346776B2 (uk)
EP (1) EP3105213B1 (uk)
JP (2) JP6383427B2 (uk)
KR (1) KR102378454B1 (uk)
CN (1) CN105980370B (uk)
AR (1) AR099400A1 (uk)
AU (1) AU2015216438B2 (uk)
BR (1) BR112016018455B1 (uk)
CA (1) CA2938191C (uk)
CL (1) CL2016001911A1 (uk)
CR (1) CR20160367A (uk)
CY (1) CY1121534T1 (uk)
DK (1) DK3105213T3 (uk)
DO (1) DOP2016000206A (uk)
EA (1) EA032201B1 (uk)
EC (1) ECSP16067137A (uk)
ES (1) ES2717113T3 (uk)
HR (1) HRP20190369T1 (uk)
HU (1) HUE042709T2 (uk)
IL (1) IL246838B (uk)
JO (1) JO3472B1 (uk)
LT (1) LT3105213T (uk)
MA (1) MA39246A1 (uk)
ME (1) ME03422B (uk)
MX (1) MX368392B (uk)
MY (1) MY173607A (uk)
NZ (1) NZ722035A (uk)
PE (1) PE20161243A1 (uk)
PH (1) PH12016501582B1 (uk)
PL (1) PL3105213T3 (uk)
PT (1) PT3105213T (uk)
RS (1) RS58498B1 (uk)
SG (1) SG11201605654QA (uk)
SI (1) SI3105213T1 (uk)
TR (1) TR201903892T4 (uk)
TW (1) TWI669297B (uk)
UA (1) UA118280C2 (uk)
UY (1) UY35994A (uk)
WO (1) WO2015122187A1 (uk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014230583B2 (en) * 2013-03-13 2017-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Guanidinobenzoic acid ester compound
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
HUE045725T2 (hu) 2014-02-13 2020-01-28 Incyte Corp Ciklopropilaminok mint LSD1 inhibitorok
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
ES2760261T3 (es) 2014-02-13 2020-05-13 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
JP2018080109A (ja) * 2015-03-16 2018-05-24 武田薬品工業株式会社 治療剤
JP6634070B2 (ja) * 2015-03-27 2020-01-22 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
MX2017012699A (es) 2015-04-03 2018-02-09 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de demetilasa 1 especifica de lisina (lsd1).
KR20180051523A (ko) 2015-08-12 2018-05-16 인사이트 코포레이션 Lsd1 저해제의 염
CA3081564A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Ube Industries, Ltd. Double-headed protease inhibitor
UA126099C2 (uk) 2018-05-09 2022-08-10 ЕлДжи КЕМ, ЛТД. Сполука, яка виявляє інгібувальну активність відносно ентеропептидази
JP6773938B2 (ja) * 2018-08-27 2020-10-21 株式会社スコヒアファーマ 安息香酸エステル化合物
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
WO2021013742A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 5,8-disubstituted-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl and 5,8-disubstituted-imidazo[1,2-a]pyridine derivatives useful as inhibitors of enteropeptidase
JP7327788B2 (ja) * 2019-08-06 2023-08-16 学校法人福岡大学 糖化産物生成抑制剤及び医薬組成物
WO2021166899A1 (ja) * 2020-02-17 2021-08-26 宇部興産株式会社 インクレチン様物質と組み合わせて使用するための消化管プロテアーゼ阻害剤を含む薬剤
CN111544599B (zh) * 2020-07-10 2020-12-01 有术肌肤管理(深圳)有限公司 一种用于治疗痤疮的化合物及其用于制备药物或化妆品的用途
CN111803652B (zh) * 2020-08-04 2021-09-14 南通康是美生物科技有限公司 治疗痤疮的化合物在制备治疗痤疮的药物组合物或化妆品组合物中的用途

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5289640A (en) 1976-01-21 1977-07-27 Ono Pharmaceut Co Ltd Guanidinobenzoic acid derivatives, and antiplasmin agents and remedies for pancreas diseases containing the said guanidinobensolc acid deriv atives
AU527371B2 (en) 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
JPS5753454A (en) 1980-09-16 1982-03-30 Torii Yakuhin Kk Guanidinobenzoate and anticomplementary agent
US5116985A (en) 1989-12-28 1992-05-26 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Isoquinoline derivatives and salts thereof
JP2886586B2 (ja) 1989-12-28 1999-04-26 雪印乳業株式会社 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩
JPH0446148A (ja) 1990-06-08 1992-02-17 Asahi Chem Ind Co Ltd ４―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体およびそれらを含有する蛋白分解酵素阻害剤
JPH06192085A (ja) 1992-08-31 1994-07-12 Yuji Inada ダニアレルギー治療剤
EP0673924A4 (en) 1992-12-10 1996-04-24 Teikoku Chem Ind Co Ltd PROPRIONIC ACID DERIVATIVE.
JPH0753500A (ja) 1993-08-16 1995-02-28 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd グアニジノ安息香酸誘導体及びこれらを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤
JPH0848664A (ja) 1994-08-05 1996-02-20 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なグアニジノ安息香酸エステル誘導体
CN1072649C (zh) 1995-09-13 2001-10-10 武田药品工业株式会社 苯并氧杂吖庚因化合物,其生产方法和用途
JPH09124571A (ja) 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
WO1997037969A1 (fr) 1996-04-10 1997-10-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteur de tryptase derives de guanidino
JPH10101556A (ja) 1996-09-27 1998-04-21 Ono Pharmaceut Co Ltd ファクターｄ阻害剤
JPH10251239A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規４ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体
JPH10306025A (ja) 1997-05-07 1998-11-17 Touin Yokohama Univ 花粉プロテアーゼ阻害剤
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
US20030187023A1 (en) 2000-07-17 2003-10-02 Keiji Kubo Sulfone derivatives, process for their production and use thereof
RU2337682C2 (ru) 2002-11-01 2008-11-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Средство для профилактики или лечения невропатии
EP2385032A1 (en) 2002-11-08 2011-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited GPR40 Receptor function regulator
CA2507026A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivatives, their production and use
CA2527691C (en) 2003-05-30 2013-01-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed ring compound
US7534887B2 (en) 2003-09-30 2009-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thiazoline derivative and use of the same
EP1695961A4 (en) 2003-12-17 2007-10-24 Takeda Pharmaceutical UREA DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THEIR USE
TW200523247A (en) 2003-12-25 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
US7585880B2 (en) 2003-12-26 2009-09-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
EP1726580A4 (en) 2004-03-15 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical AMINOPHNYLPROPANO ACID DERIVATIVE
WO2005095338A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
US7671057B2 (en) 2004-11-08 2010-03-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for type II diabetes comprising protease-inhibiting compound
CA2588087A1 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Obe Therapy Biotechnology S.A.S. Methods of reducing body fat
CN101242748A (zh) 2004-11-26 2008-08-13 荷兰纽迪希亚公司 含有蛋白酶抑制剂的婴儿营养品
JP5094394B2 (ja) 2005-04-20 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
JP2006348023A (ja) * 2005-05-17 2006-12-28 Santen Pharmaceut Co Ltd アミン誘導体を有効成分として含む血管新生阻害剤
EP1916234B1 (en) 2005-07-29 2014-11-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanecarboxylic acid compound
WO2007013694A1 (ja) 2005-07-29 2007-02-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited フェノキシアルカン酸化合物
BRPI0615150A2 (pt) 2005-08-10 2017-06-20 Takeda Pharmaceuticals Co agente para a profilaxia ou tratamento de diabete, sensibilizador de insulina, composto, pró-droga, agente farmacêutico, e, uso do composto ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
EP1973405A4 (en) * 2006-01-12 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme HYDROXYALKYMARYLAMIDE DERIVATIVES
RU2444521C2 (ru) 2006-06-27 2012-03-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Конденсированные циклические соединения
US8492405B2 (en) 2006-10-18 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase-activating fused heterocyclic compounds and methods of treating diabetes and obesity
NZ576570A (en) 2006-10-19 2010-11-26 Takeda Pharmaceutical 7-sulfonylamino-2-thiazol and 2-thiadiazol -indole compounds
JPWO2008093639A1 (ja) 2007-01-29 2010-05-20 武田薬品工業株式会社 ピラゾール化合物
AU2008215490A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused ring compounds as partial agonists of PPAR-gamma
JPWO2008136428A1 (ja) 2007-04-27 2010-07-29 武田薬品工業株式会社 含窒素５員複素環化合物
EP2157859A4 (en) 2007-06-19 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical INDAZOL COMPOUNDS FOR THE ACTIVATION OF GLUCCOKINASE
US20100311690A1 (en) 2007-12-03 2010-12-09 Obe Therapy Biotechnology Boropeptide inhibitors of enteropeptidase and their uses in treatment of obesity, overweight and/or diseases associated with an abnormal fat metabolism
ES2532201T3 (es) 2009-12-07 2015-03-25 Ajinomoto Co., Inc. Derivado de éster de ácido heteroarilcarboxílico
JP5959116B2 (ja) 2011-06-07 2016-08-02 Ｅａファーマ株式会社 ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体
EP2757093B1 (en) 2011-09-15 2016-12-07 Astellas Pharma Inc. Guanidinobenzoic acid compound
CN108904810A (zh) 2012-01-03 2018-11-30 奥拉姆德有限公司 治疗糖尿病的方法和组合物
US9024044B2 (en) 2012-06-14 2015-05-05 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative
EP4215205A1 (en) 2013-01-03 2023-07-26 Oramed Ltd. Methods and compositions for treating nafld, hepatic steatosis, and sequelae thereof
SG11201507196WA (en) 2013-03-08 2015-10-29 Amgen Inc Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
AU2014230583B2 (en) 2013-03-13 2017-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Guanidinobenzoic acid ester compound
TN2015000553A1 (en) 2013-06-21 2017-04-06 Myokardia Inc Pyrimidinedione compounds against cardiac conditions
ES2760261T3 (es) 2014-02-13 2020-05-13 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
HUE045725T2 (hu) 2014-02-13 2020-01-28 Incyte Corp Ciklopropilaminok mint LSD1 inhibitorok

Also Published As

Publication number Publication date
KR102378454B1 (ko) 2022-03-23
MY173607A (en) 2020-02-10
AU2015216438B2 (en) 2018-12-06
MA39246A1 (fr) 2018-05-31
TW201607936A (zh) 2016-03-01
US9969705B2 (en) 2018-05-15
RS58498B1 (sr) 2019-04-30
WO2015122187A1 (en) 2015-08-20
ECSP16067137A (es) 2017-08-31
PH12016501582A1 (en) 2017-02-06
SI3105213T1 (sl) 2019-05-31
PT3105213T (pt) 2019-04-16
AR099400A1 (es) 2016-07-20
JP2018197254A (ja) 2018-12-13
BR112016018455A2 (pt) 2018-05-08
CL2016001911A1 (es) 2017-02-10
DOP2016000206A (es) 2018-01-31
MX368392B (es) 2019-10-01
JO3472B1 (ar) 2020-07-05
US20160355494A1 (en) 2016-12-08
CY1121534T1 (el) 2020-05-29
HUE042709T2 (hu) 2019-07-29
TR201903892T4 (tr) 2019-04-22
CA2938191A1 (en) 2015-08-20
ME03422B (me) 2020-01-20
LT3105213T (lt) 2019-03-12
PL3105213T3 (pl) 2019-06-28
KR20160116002A (ko) 2016-10-06
HRP20190369T1 (hr) 2019-05-03
IL246838A0 (en) 2016-08-31
CA2938191C (en) 2021-08-31
DK3105213T3 (en) 2019-04-15
CR20160367A (es) 2016-12-01
EP3105213A1 (en) 2016-12-21
JP6529649B2 (ja) 2019-06-12
EP3105213B1 (en) 2019-01-09
TWI669297B (zh) 2019-08-21
SG11201605654QA (en) 2016-08-30
BR112016018455B1 (pt) 2022-09-06
EA201691619A1 (ru) 2017-01-30
PE20161243A1 (es) 2016-11-24
ES2717113T3 (es) 2019-06-19
CN105980370A (zh) 2016-09-28
MX2016010559A (es) 2016-11-16
JP2017506627A (ja) 2017-03-09
NZ722035A (en) 2022-02-25
AU2015216438A1 (en) 2016-07-21
EA032201B1 (ru) 2019-04-30
US9346776B2 (en) 2016-05-24
US20150225361A1 (en) 2015-08-13
UY35994A (es) 2015-08-31
PH12016501582B1 (en) 2017-02-06
IL246838B (en) 2020-01-30
CN105980370B (zh) 2018-03-02
JP6383427B2 (ja) 2018-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA118280C2 (uk) Анелована гетероциклічна сполука
US9428470B2 (en) Heterocyclic compound
CA3058578A1 (en) Aromatic compound
JP6634070B2 (ja) 縮合複素環化合物
JP6450755B2 (ja) 複素環化合物
WO2016121782A1 (ja) スルホンアミド化合物