ES2760261T3 - Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1 - Google Patents

Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1 Download PDF

Info

Publication number
ES2760261T3
ES2760261T3 ES15706634T ES15706634T ES2760261T3 ES 2760261 T3 ES2760261 T3 ES 2760261T3 ES 15706634 T ES15706634 T ES 15706634T ES 15706634 T ES15706634 T ES 15706634T ES 2760261 T3 ES2760261 T3 ES 2760261T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
nrc4rd4
methyl
nrc4c
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15706634T
Other languages
English (en)
Inventor
Liangxing Wu
Chunhong He
Ding-Quan Qian
Bo Shen
xiaozhao Wang
Wenqing Yao
Fenglei Zhang
Joel R Courter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Incyte Corp
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52589819&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2760261(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2760261T3 publication Critical patent/ES2760261T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10Spiro-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06Antianaemics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56Nitrogen atoms
    • C07D211/58Nitrogen atoms attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula II:**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es -CH2- o -CH2-CH2-; Y es -CH2- o -CH2-CH2-; cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono formador de anillo del anillo en la Fórmula II que contiene X e Y, excepto el átomo de carbono formador de anillo al que está unido RZ; el anillo A es C6-10 arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; el anillo C es C3-7 cicloalquilo; L es C1-4 alquileno, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR7 -, O, NR7, -S(O)2 -, -S(O)-, o -S(O)2NR7-; cada R1 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, O-C(O)Rb, OC(O)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd, en donde dicho C1- 6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo 1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRCRd, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd; RZ es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 o S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5- 10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilalo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1; cada R2 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5, en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5 , NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)Oa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5; cada R3 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2- 6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Ra2, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C 5 2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2; R4 es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5- miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa3, SRa3 , C(O)Rb3, 15 C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6- 10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4- 10 miembros)-C1-4 alquilo- son cada uno opcionalmente sustituto d con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2 NRc3Rd3; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de 25 H, halo, CN, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, y-(C1-4 alquilo)-ORa4; R7 es H, C1-4 alquilo o C1-4 haloalquilo; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 es seleccionan independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)- C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1- 6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc1y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NR C4 Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc2y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)R 14, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc3y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4; cada Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; o cualquier Rc4 y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN; cada Ra5, Rb5, Rc5y Rd5 se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6,NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRC6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O2Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6, y S(O)2NRC6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; cada Re6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2 o 3; p es 0, 1, 2 o 3; y q es 0, 1 o 2; en donde cicloalquilo se refiere a un resto de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene el número de átomos de carbono formadores de anillo como se indicó antes de dicho término, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo; y heterocicloalquilo se refiere a un sistema de anillo heterocíclico no aromático, que puede contener opcionalmente una o más insaturaciones como parte de la estructura del anillo, y que tiene al menos un miembro del anillo heteroatómico seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno.

Description

DESCRIPCIÓN
Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere a inhibidores de enzimas, desmetilasa que selectivamente modulan, y usos de las mismas. Las realizaciones particulares contemplan compuestos e indicaciones de enfermedades susceptibles de tratamiento por modulación de la desmetilasa-1 específica de lisina (LSD1).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Las modificaciones epigenéticas pueden afectar la variación genética pero, cuando están desreguladas, también pueden contribuir al desarrollo de diversas enfermedades (Portela, A. y M. Epigenetic modifications and human disease. Nat Biotechnol, 2010. 28 (10): p. 1057-68; Lund, AH y M. van Lohuizen, Epigenetics and cancer, Genes Dev, 2004. 18 (19): p. 2315-35). Recientemente, estudios profundos de genómica del cáncer han descubierto que muchos genes reguladores epigenéticos a menudo están mutados o su propia expresión es anormal en una variedad de cánceres (Dawson, MA y T. Kouzarides, Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell, 2012.
150(1): p. 12-27; Waldmann, T. y R. Schneider, Targeting histone modifications-epigenetics in cancer. Curr Opin Cell Biol, 2013. 25(2): p. 184-9; Shen, H. y P.W. Laird, Interplay between the cancer genome and epigenome. Cell, 2013.
153(1): p. 38-55). Esto implica que los reguladores epigenéticos funcionan como impulsores del cáncer o son permisivos para la tumorigénesis o la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, los reguladores epigenéticos desregulados son objetivos terapéuticos atractivos.
[0003] Una enzima particular que está asociada con enfermedades humanas es la desmetilasa-1 específica de lisina (LSD1), la primera histona desmetilasa descubierta (Shi, Y., et al., Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell, 2004. 119 (7): p. 941-53). Se compone de tres dominios principales: el SWIRM N-terminal que funciona en la orientación de nucleosomas, el dominio de la torre que participa en la interacción proteína-proteína, como el corepresor transcripcional, el correpresor del factor de transcripción silenciador RE1 (CoREST) y, por último, el dominio catalítico terminal Ccuya secuencia y estructura comparten homología con las monoamina oxidasas dependientes del dinucleótido de la flavina (FAD) (es decir, MAO-A y MAO-B) (Forneris, F., et al., Structural basis of lSd 1-CoREST selectivity in histone H3 recognition. J Biol Chem, 2007. 282(28): p. 20070-4; Anand, R. y R. Marmorstein, Structure and mechanism of lysine-specific demethylase enzymes. J Biol Chem, 2007.
282(49): p. 35425-9; Stavropoulos, P., G. Blobel, y A. Hoelz, Crystal structure and mechanism of human lysine-specific demethylase-1. Nat Struct Mol Biol, 2006. 13(7): p. 626-32; Chen, Y., et al., Crystal structure of human histone lysinespecific demethylase 1 (LSD1). Proc Natl Acad Sci EE.UU., 2006. 103(38): p. 13956-61). LSD1 también comparte un buen grado de homología con otra desmetilasa específica de lisina (LSD2) (Karytinos, A., et al., A novel mammalian flavin-dependent histone demethylase. J Biol Chem, 2009. 284(26): p. 17775-82) Aunque el mecanismo de acción bioquímico se conserva en dos isoformas, se cree que las especificidades del sustrato son distintas con una superposición relativamente pequeña. Las reacciones enzimáticas de LSD1 y LSD2 dependen del proceso redox de FAD y se cree que el requisito de un nitrógeno protonado en la lisina metilada limita la actividad de LSD1/2 a mono y di-metilado en la posición de 4 o 9 de histona 3 (H3K4 o H3K9). Estos mecanismos diferencian el LSD1/2 de otras familias de histonas desmetilasa (es decir, la familia que contiene el dominio Jumonji) que pueden desmetilar lisinas mono, di y tri-metiladas a través de reacciones dependientes de alfa-cetoglutarato (Kooistra, SM y K. Helin, Molecular mechanisms and potential functions of histone demethylases. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(5): p. 297-311; Mosammaparast, N. and Y. Shi, Reversal of histone methylation: biochemical and molecular mechanisms of histone demethylases. Annu Rev Biochem, 2010. 79: p. 155-79).
[0004] Las marcas de histonas metiladas en K3K4 y H3K9 están generalmente acopladas con activación y represión transcripcional, respectivamente. Como parte de los complejos corepresores (p. ej., CoREST), se ha informado que LSD1 desmetila H3K4 y reprime la transcripción, mientras que LSD1, en el complejo receptor de hormonas nucleares (p. ej., Receptor de andrógenos), puede desmetilar H3K9 para activar la expresión génica (Metzger, E., et al., LSD1 demethylates repressive histone marks to promote androgen-receptor-dependent transcription. Nature, 2005.
437(7057): p. 436-9; Kahl, P., et al., Androgen receptor coactivators lysine-specific histone demethylase 1 and four and a half LIM domain protein 2 predict risk of prostate cancer recurrence. Cancer Res, 2006. 66(23): p. 11341-7). Esto sugiere que la especificidad del sustrato de LSD1 puede determinarse por factores asociados, regulando así expresiones genéticas alternativas de una manera dependiente del contexto. Además de las proteínas histonas, el LSD1 puede desmetilar las proteínas que no son histonas. Estos incluyen p53 (Huang, J., et al., p53 is regulated by the lysine demethylase LSD1. Nature, 2007. 449(7158): p. 105-8.), E2F (Kontaki, H. and I. Talianidis, Lysine methylation regulates E2F1-induced cell death. Mol Cell, 2010. 39(1): p. 152-60), STAT3 (Yang, J., et al., Reversible methylation of promoter-bound STAT3 by histone-modifying enzymes. Proc Natl Acad Sci EE.UU., 2010. 107(50): p.
21499-504), Tat (Sakane, N., et al., Activation of HIV transcription by the viral Tat protein requires a demethylation step mediated by lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1). PLoS Pathog, 2011.7(8): p. e1002184), y subunidad objetivo miosina fosfatasa 1 (MYPT1) (Cho, H.S., et al., Demethylation of RB regulator m YPt 1 by histone demethylase Ls D1 promotes cell cycle progression in cancer cells. Cancer Res, 2011. 71(3): p. 655-60). Las listas de sustratos no histónicos están creciendo con avances técnicos en estudios de proteómica funcional. Estos sugieren roles oncogénicos adicionales de LSD1 más allá en la regulación de la remodelación de la cromatina. LSD1 también se asocia con otros reguladores epigenéticos, como la ADN metiltransferasa 1 (DNMT1) (Wang, J., et al., The lysine demethylase LSD1 (KDM1) is required for maintenance of global DNA methylation. Nat Genet, 2009. 41(1): p. 125-9) y complejos de histona desacetilasas (HDAC) (Hakimi, M.A., et al., A core-BRAF35 complex containing histone deacetylase mediates repression of neuronal-specific genes. Proc Natl Acad Sci EE.UU., 2002. 99(11): p.7420-5; Lee, M.G., et al., Functional interplay between histone demethylase and deacetylase enzymes. Mol Cell Biol, 2006. 26(17): p. 6395-402; You, A., et al., CoREST is an integral component of the CoREST- human histone deacetylase complex. Proc Natl Acad Sci EE.UU., 2001. 98(4): p. 1454-8). Estas asociaciones aumentan las actividades de DNMT o h Da C. Por lo tanto, los inhibidores de LSD1 pueden potenciar los efectos de los inhibidores de HDAC o DNMT. De hecho, los estudios preclínicos ya han demostrado ese potencial (Singh, M.M., et al., Inhibition of LSD1 sensitizes glioblastoma cells to histone deacetylase inhibitors. Neuro Oncol, 2011. 13(8): p. 894-903; Han, H., et al., Synergistic re-activation of epigenetically silenced genes by combinatorial inhibition of DNMTs and LSD1 in cancer cells. PLoS One, 2013. 8(9): p. e75136).
[0005] LSD1 ha informado de contribuir a una variedad de procesos biológicos, incluyendo la proliferación celular, la transición epithelialmesenchymal (EMT), y biología de células madre (tanto de células madre embrionarias y células madre de cáncer) o auto-renovación y la transformación celular de las células somáticas (Chen, Y., et al., Lysinespecific histone demethylase 1 (LSD1): A potential molecular target for tumor therapy. Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 2012. 22(1): p. 53-9; Sun, G., et al., Histone demethylase LSD1 regulates neural stem cell proliferation. Mol Cell Biol, 2010. 30(8): p. 1997-2005; Adamo, A., M.J. Barrero, and J.C. Izpisua Belmonte, LSD1 and pluripotency: a new player in the network. Cell Cycle, 2011. 10(19): p. 3215-6; Adamo, A., et al., LSD1 regulates the balance between self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells. Nat Cell Biol, 2011. 13(6): p. 652-9). En particular, las células madre cancerosas o las células iniciadoras de cáncer tienen algunas propiedades pluripotentes de células madre que contribuyen a la heterogeneidad de las células cancerosas. Esta característica puede hacer que las células cancerosas sean más resistentes a las terapias convencionales, como la quimioterapia o la radioterapia, y luego desarrollar recurrencia después del tratamiento (Clevers, H., The cancer stem cell: premises, promises and challenges. Nat Med, 2011. 17(3): p. 313-9; Beck, B. and C. Blanpain, Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer, 2013. 13(10): p. 727-38). Se informó que LSD1 mantiene un fenotipo de células madre iniciadoras de tumores o cáncer indiferenciado en un espectro de cánceres (Zhang, X., et al., Pluripotent Stem Cell Protein Sox2 Confers Sensitivity to LSD1 Inhibition in Cancer Cells. Cell Rep, 2013. 5(2): p. 445-57; Wang, J., et al., Novel histone demethylase LSD1 inhibitors selectively target cancer cells with pluripotent stem cell properties. Cancer Res, 2011. 71(23): p. 7238-49). Las leucemias mieloides agudas (AML) son un ejemplo de células neoplásicas que retienen algunas de sus células madre menos diferenciadas como el fenotipo o el potencial de células madre leucémicas (LSC). El análisis de las células de AML que incluyen matrices de expresión génica e inmunoprecipitación de cromatina con secuenciación de próxima generación (ChIP-Seq) reveló que LSD1 puede regular un subconjunto de genes involucrados en múltiples programas oncogénicos para mantener LSC (Harris, W.J., et al., The histone demethylase KDM1A sustains the oncogenic potential of m Ll-AF9 leukemia stem cells. Cancer Cell, 2012. 21(4): p. 473-87; Schenk, T., et al., Inhibition of the LSD1 (K-DM1A) demethylase reactivates the all-transretinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia. Nat Med, 2012. 18(4): p. 605-11). Estos hallazgos sugieren un beneficio terapéutico potencial de los inhibidores de LSD1 dirigidos a cánceres que tienen propiedades de células madre, como las AML.
[0006] La sobreexpresión de LSD1 se observa con frecuencia en muchos tipos de cánceres, que incluyen cáncer de vejiga, NSCLC, carcinomas de mama, cáncer de ovario, glioma, cáncer colorrectal, sarcoma que incluye condrosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma y rabdomiosarcoma, neuroblastoma, cáncer de próstata, esófago. carcinoma de células escamosas y carcinoma papilar de tiroides. En particular, los estudios encontraron que la sobreexpresión de LSD1 se asoció significativamente con cánceres clínicamente agresivos, p. ej., cáncer de próstata recurrente, NSCLC, glioma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de ovario, carcinoma de células escamosas esofágicas y neuroblastoma. En estos estudios, la eliminación de la expresión de LSD1 o el tratamiento con pequeños inhibidores moleculares de LSD1 dieron como resultado una disminución de la proliferación de células cancerosas y/o la inducción de apoptosis. Ver, p. ej., Hayami, S., et al., Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers. Int J Cancer, 2011. 128(3): p. 574-86; Lv, T., et al., Over-expression of LSD1 promotes proliferation, migration and invasion in non-small cell lung cancer. PLoS One, 2012. 7(4): p. e35065; Serce, N., et al., Elevated expression of LSD1 (Lysine-specific demethylase 1) during tumour progression from preinvasive to invasive ductal carcinoma of the breast. BMC Clin Pathol, 2012. 12: p. 13; Lim, S., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarker predicting aggressive biology. Carcinogenesis, 2010. 31(3): p. 512-20; Konovalov, S. and I. Garcia-Bassets, Analysis of the levels of lysinespecific demethylase 1 (LSD1) mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1 inhibitors in ovarian cancer cell lines. J Ovarian Res, 2013. 6(1): p. 75; Sareddy, G.R., et al., KDM1 is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas. Oncotarget, 2013. 4(1): p. 18-28; Ding, J., et al., LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer. Br J Cancer, 2013. 109(4): p. 994-1003; Bennani-Baiti, I.M., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110) is expressed and is an epigenetic drug target in chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, osteosarcoma, and rhabdomyosarcoma. Hum Pathol, 2012. 43(8): p. 1300-7; Schulte, J.H., et al., Lysine-specific demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma: implications for therapy. Cancer Res, 2009. 69(5): p. 2065-71; Crea, F., et al., The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer. Mol Cancer, 2012. 11: p. 52; Suikki, H.E., et al., Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer. Prostate, 2010. 70(8): p. 889-98; Yu, Y., et al., High expression of lysine-specific demethylase 1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Biochem Biophys Res Commun, 2013. 437(2): p. 192-8; Kong, L., et al., Immunohistochemical expression of RBP2 and LSD1 in papillary thyroid carcinoma. Rom J Morphol Embryol, 2013. 54(3): p. 499-503.
[0007] Recientemente, se informó que la inducción de la expresión de CD86 mediante la inhibición de la actividad de LSD1 (Lynch, J.T., et al., CD86 expression as a surrogate cellular biomarker for pharmacological inhibition of the histone demethylase lysine-specific demethylase 1. Anal Biochem, 2013. 442(1): p. 104-6). La expresión de CD86 es un marcador de maduración de las células dendríticas (DC) que están involucradas en la respuesta inmune antitumoral. En particular, CD86 funciona como un factor coestimulador para activar la proliferación de células T (Greaves, P. and J.G. Gribben, The role ofB7family molecules in hematologic malignancy. Blood, 2013. 121(5): p. 734­ 44; Chen, L. and D.B. Flies, Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol, 2013.
13(4): p. 227-42).
[0008] Además de jugar un papel en el cáncer, la actividad de LSD1 también se ha asociado con la patogénesis viral. Particularmente, la actividad de LSD1 parece estar relacionada con replicaciones virales y expresiones de genes virales. Por ejemplo, el LSD1 funciona como un coactivador para inducir la expresión génica de los genes tempranos virales inmediatos de varios tipos de virus del herpes, incluido el virus del herpes simple (VHS), el virus de la varicela zóster (VZV) y el citomegalovirus humano p-herpesvirus (Liang, Y., et al., Targeting the JMJD2 histone demethylases to epigenetically control herpesvirus infection and reactivation from latency. Sci Transl Med, 2013. 5(167): p. 167ra5; Liang, Y., et al., Inhibition of the histone demethylase LSD1 blocks alpha-herpesvirus lytic replication and reactivation from latency. Nat Med, 2009. 15(11): p. 1312-7). En este contexto, un inhibidor de LSD1 mostró actividad antiviral al bloquear la replicación viral y alterar la expresión génica asociada al virus.
[0009] Estudios recientes también han demostrado que la inhibición de la LSD1 ya sea por agotamiento genético o farmacológico intervención aumentó la expresión del gen de la globina fetal en las células eritroides (Shi, L., et al., Lysine-specific demethylase 1 is a therapeutic target for fetal hemoglobin induction. Nat Med, 2013. 19(3): p. 291-4; Xu, J., et al., Corepressor-dependent silencing of fetal hemoglobin expression by BCL11A. Proc Natl Acad Sci EE.UU., 2013. 110(16): p. 6518-23). Inducir el gen de la globina fetal sería potencialmente beneficioso terapéuticamente para la enfermedad de las p-globinopatías, incluidas la p-talasemia y la enfermedad de células falciformes donde la producción de p-globina normal, un componente de la hemoglobina adulta, se ve afectada (Sankaran, V.G. y S.H. Orkin, The switch from fetal to adult hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med, 2013. 3(1): p. a011643; Bauer, D.E., S.C. Kamran, y S.H. Orkin, Reawakening fetal hemoglobin: prospects for new therapies for the beta-globin disorders. Blood, 2012. 120(15): p. 2945-53). Además, la inhibición de LSD1 puede potenciar otras terapias utilizadas clínicamente, como la hidroxiurea o la azacitidina. Estos agentes pueden actuar, al menos en parte, aumentando la expresión del gen de la y-globina a través de diferentes mecanismos.
[0010] El documento WO2012/135113 A2 describe el uso de compuestos que son derivados de ciclopropilamina para la modulación, en particular la inhibición de la actividad de la desmetilasa 1 específica de lisina (LSD1).
[0011] En resumen, la LSD1 contribuye al desarrollo de tumores mediante la alteración de las marcas epigenéticas en las histonas y no histonas proteínas. Los datos acumulados han validado que el agotamiento genético o la intervención farmacológica de LSD1 normaliza las expresiones genéticas alteradas, lo que induce programas de diferenciación en tipos de células maduras, disminuye la proliferación celular y promueve la apoptosis en las células cancerosas. Por lo tanto, los inhibidores de LSD1 solos o en combinación con fármacos terapéuticos establecidos serían efectivos para tratar las enfermedades asociadas con la actividad de LSD1.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0012] La presente invención se refiere a, entre otras cosas, un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde las variables constituyentes se definen en las reivindicaciones.
[0013] La presente invención se dirige además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0014] La presente invención se dirige además a un método de inhibición de LS D 1 comprende poner en contacto in vitro la LS D 1 con un compuesto de Fórmula II.
[0015] La presente invención se dirige además a un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de una enfermedad LSD 1 mediada por, que es el cáncer, una enfermedad viral o un beta-globinopathy, en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula II.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0016] La presente invención proporciona, entre otras cosas, LSD 1 inhibidora de compuestos tal como un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es -CH2- o -CH2-CH2-;
Y es -CH2- o -CH2-CH2-;
cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono formador de anillo del anillo en la Fórmula II que contiene X e Y, excepto el átomo de carbono formador de anillo al que está unido Rz ;
el anillo A es C6-10 arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
el anillo C es C3-7 cicloalquilo;
L es C1-4 alquileno, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR7 -, O, NR7, -S(O)2-, -S(O)-, o -S(O)2NR7-;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa, S R a, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, O-C(O)Rb, OC(O)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb y S(O)2NRCRd, en donde dicho C 1 6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 2 , 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa, S R a, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRCRd, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd;
RZ es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo 4-10 de miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa1, S R a1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 o S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN,
NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5, en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5y S(O)2NRc5Rd5;
cada R3 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo,
C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1.4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de
4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, O-C(O)Rb2, O-C(0)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo 1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1.4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo
- están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1.4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S (O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2y S(O)2NRc2Rd2;
R4 es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­
10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2RB3 y S(O)2NRc3Rd3;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, y-(C1-4 alquilo)-ORa4;
R7 es H, C1.4 alquilo o C1-4 haloalquilo;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 es independientemente de H, C1-6 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5­
10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con
1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1.6 alquilo, C3-7 heterocicloalquilo cicloalquilo, de 4-7 miembros, C6-10 arilo, y 5-6 miembros heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo,
C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRC4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc1y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC-i-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc2 y Rd2junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, Cn, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc3y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4;
cada Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1.4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; o cualquier Rc4y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi;
cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4y Re5se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN; cada Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OR a6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC 6 C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRC6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S (O 2 R“ NRC6S(O)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicha C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1.4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
cada Re6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN;
m es 0, 1 o 2;
n es 0, 1, 2 o 3;
p es 0, 1, 2 o 3; y
q es 0, 1 o 2;
en donde cicloalquilo se refiere a un resto de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene el número de átomos de carbono formadores de anillo como se indicó antes de dicho término, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura de anillo; y
heterocicloalquilo se refiere a un sistema de anillo heterocíclico no aromático, que puede contener opcionalmente una o más insaturaciones como parte de la estructura del anillo, y que tiene al menos un miembro del anillo heteroatómico seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno.
[0017] También se describe aquí, entre otras cosas, los compuestos inhibidores de LSD 1 tales como un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000008_0001
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es Ca-io arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
el anillo B es un heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros que comprende carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; el anillo C es (1) Ca-10 arilo, (2) cicloalquilo C3-10, (3) heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o (4) heterocicloalquilo de 4­ 20 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
en donde L está sustituido en cualquier átomo formador de anillo del anillo B, excepto el átomo formador de anillo del anillo B al que está unido RZ;
L es C1.4 alquileno, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR7 -, O, NR7, -S(O)2 -, -S(O)-o -S(O)2NR7-;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, C1-a alquilo, C2-a alquenilo, C2-a alquinilo, C1-a haloalquilo, Ca-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, Ca-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, O-C(O)Rb, OC(O)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd, en donde dicho C1-a alquilo, C2-a alquenilo, C2-a alquinilo, Ca-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, Ca-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRCRd, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O) 2Rb, y S(O)2NRCRd;
RZ es H, halo, C1-a alquilo, C2-a alquenilo, C2-a alquinilo, C1-a haloalquilo, Ca-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, Ca-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 o S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho C1-a alquilo, C2-a alquenilo, C2-a alquinilo, Ca-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, Ca-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2 NRc1Rd1;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, C1-a alquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5, en donde dicho C1-a alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5y S(O)2NRc5Rd5;
en donde cada R2 está sustituido en cualquier átomo de formación del anillo del anillo B excepto el átomo de formación del anillo del anillo B a la que RZ está unido;
cada R3 se selecciona independientemente de halo, C1-a alquilo, C2-a alquenilo, C2-a alquinilo, C1-a haloalquilo, Ca-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, Ca-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo 1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo 1-4 alquilo, C3 -10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquiloestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1.4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S (O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;
R4 es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­
10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- son cada uno opcionalmente sustituto d con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2 NRc3Rd3;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, y-(C1-4 alquilo)-ORa4;
R7 es H, C1.4 alquilo o C1-4 haloalquilo;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3y Rd3 es independientemente de H, C1-6 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5­
10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con
1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rcy Rdjunto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo,
C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd 4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd 4, y S(O)2NRc4Rd4
o cualquier Rc1 y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5,
6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de
C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10ariloy heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo,
C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc2y Rd2junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5,
6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de
C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)O a4,C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10ariloy heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo,
C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, S R a4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4) NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc3y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, S R a4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4) NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, S R a4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4) NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4; cada Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1.4 alquiltio, C1.4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; o cualquier Rc4y Rd4junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN; cada Ra5, Rb5, Rc5, Rd5 se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, S R a6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRC6C(=NRe6) NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S (O 2 R* NRC6S(O)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1.4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi; cada Re6se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN;
m es 0, 1 o 2 ;
n es 0, 1, 2 o 3;
p es 0, 1,2 o 3; y
q es 0, 1 o 2 ;
en donde cuando el anillo B es un heterocicloalquilo de 6 miembros, q es 0 y L es S(O)2, entonces el anillo C es distinto de tienilo.
[0018] En algunas realizaciones, el anillo A es C6-10 arilo o de heteroarilo de 5-10 miembros que tiene carbono y 1, 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
[0019] Los compuestos de la invención incluyen un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es C6-10 arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
el anillo C es C3-7 cicloalquilo;
X es -CH2- o -CH2-CH2-;
Y es -CH2- o -CH2-CH2-;
L es C1.4 alquileno, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR7 -, O, NR7, -S(O)2 -, -S(O)-o -S(O)2NR7-;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, Ca-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1.4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 m ie m b ro s )-^ alquilo-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, O-C(O)Rb, OC(O)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd, en donde dicho C1 6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRCRd, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd;
RZ es halo, C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 o S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S (O)2 Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5, en donde dicho C1.6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5y S(O)2NRc5Rd5;
en donde cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono formador de anillo del anillo en la Fórmula II que contiene X e Y, excepto el átomo de carbono formador de anillo al que está unido RZ;
cada R3 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)O a2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo 1-4 alquilo, C3-10cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo -, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1.4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)O a2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2;
R4 es halo, C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3,C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, y-(C1-4 alquilo)-ORa4; R7 es H o C1-4 alquilo;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3y Rd3 es independientemente sele de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5­
10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con
1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc y Rdjunto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo,
C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc1y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5,
6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de
C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo,
C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4;
5 o cualquier Rc2y Rd2junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros grupo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de
C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rba, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10ariloy heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo,
C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)norte Rc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc3y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4;
cada Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con
1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi,
C1.4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi;
o cualquier Rc4y Rd4junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4,
5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de
OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi; y
cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4y Re5se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN;
cada Ra5, Rb5, Rc5, Rd5se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRC6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S (O 2 R“ NRC6S(O)2NRC6Rd6y S(O)2NRC6Rd6;
cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
cada Re6se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN;
m es 0, 1 o 2;
n es 0, 1, 2 o 3;
p es 0, 1, 2 o 3; y
q es 0, 1, o 2.
Figure imgf000013_0001
el anillo A es C6-10 arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
el anillo C es C3-7 cicloalquilo;
L es C1-4 alquileno, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR7 -, O, NR7, -S(O)2 -, -S(O)-o -S(O)2NR7 -;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, O-C(O)Rb, OC(O)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd, en donde dicho C1 6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRCRd, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd; RZ es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1,NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, o S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo- y (4-10 miembros de heterocicloalquilo)-C1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, cianoC1-4 alquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5, en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRcS S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5; en donde cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono que forma de anillo del anillo de acetidina se representa en la en la Fórmula Illa o el anillo de piperidina representado en la fórmula lllb, excepto el átomo de carbono que forma de anillo a la que RZ está unido; cada R3 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, O-C(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NR cd Rd2, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo 1-4 alquilo-, C3-10 cicloal kyl-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alky lestán cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1.4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;
R4 es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- son cada uno opcionalmente sustituto d con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2 NRc3Rd3; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, y-(C1-4 alquilo)-ORa4;
R7 es H o C1.4 alquilo;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3y Rd3 es independientemente seleccionado de H, C1-6 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5­ 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc y Rdjunto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc1y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc2y Rd2junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10ariloy heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc3y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4,NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10ariloy heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4;
cada Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1.4 alquiltio, C1.4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi;
o cualquier Rc4y Rd4junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi; cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4y Re5se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN;
cada Ra5, Rb5, Rc5, Rd5se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRC6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S (O 2 R“ NRC6S(O)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1.4 alquiltio, C1.4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
cada Re6se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN;
m es 0, 1 o 2;
n es 0, 1, 2 o 3;
p es 0, 1, 2 o 3; y
q es 0, 1, o 2.
[0021] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención presentan la Fórmula Mía:
Figure imgf000016_0001
[0022] En algunas
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
[0023] En algunas realizaciones, q es 0.
[0024] En algunas realizaciones, q es 1.
[0025] En algunas realizaciones, el anillo A es fenilo.
[0026] En algunas realizaciones, n es 0.
[0027] En algunas realizaciones, n es 1.
[0028] En algunas realizaciones, n es 2.
[0029] En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de halo y -O-(Ci-6 alquilo).
[0030] En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de F y metoxi.
[0031] En algunas formas de realización, tanto R5 y R6 son H.
[0032] En algunas realizaciones, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H y C1-4 alquilo.
[0033] En algunas realizaciones, R5 es H y R6 es metilo.
[0034] En algunas realizaciones, L es -(CH2)R -, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR7 - o -S(O)2 -, en donde R es 1, 2 , 3, o 4.
[0035] En algunas realizaciones, L es -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, o -S(O)2-.
[0036] En algunas realizaciones, L es -(CH2)R -, -C(=O)-, -C(=O)NR7 - o -S(O)2 -, en donde R es 1, 2 , 3, o 4.
[0037] En algunas realizaciones, L es -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, o -S(O)2-.
[0038] En algunas realizaciones, L es -CH2-.
[0039] En algunas realizaciones, L es -C(=O)-.
[0040] En algunas realizaciones, L es -S(O)2-.
[0041] En algunas realizaciones, el anillo C es monocíclico C3.7 cicloalquilo.
[0042] En algunas realizaciones, el anillo C es ciclopentilo.
[0043] En algunas realizaciones, el anillo C es ciclobutilo.
[0044] En algunas realizaciones, el anillo C es ciclopropilo.
[0045] En algunas realizaciones, el anillo C es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
[0046] En algunas realizaciones, R4 es C1-6
Figure imgf000017_0001
alquilo, halo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, CN, OR NRc3Rd3, o C(O)ORa3, en donde dicho C1.6 alquilo, C6-10 arilo y cicloalquilo C3-10 están cada uno opcionalmen sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , S R a3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S (O)2 Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3y S(O)2NRc3Rd3.
[0047] En algunas realizaciones, R4 es halo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, CN, ORa3 , o C(O)ORa3 , en donde dicho C6-10 arilo y C3-10 cicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , S R a3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3R'3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2NRc3Rd3
[0048] En algunas realizaciones, R4 es F, C F 3, fenilo, ciclohexilo sustituido por hidroxilo, CN, OCH3, OCF3, o COOH.
[0049] En algunas realizaciones, R4 es C(O)ORa3.
[0050] En algunas realizaciones, cada R3 se selecciona independientemente de halo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, CN, ORa2, y C(O)ORa2, en donde dichos C6-10 arilo y C3-10 cicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2y S(O)2NRc2Rd2.
[0051] En algunas realizaciones, p es 0.
[0052] En algunas realizaciones, p es 1.
[0053] En algunas realizaciones, RZ es C1-4 alquilo, o C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, o (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-4 alquilo, C6-10 arilo-C1-4 alquilo- y (heteroarilo de 5-10 miembros)-C 1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituido con CN, halo, ORa1 o C1-4 cianoalquilo.
[0054] En algunas realizaciones, RZ es C1.4 alquilo, o C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1.4 alquilo y C6-10 arilo-C1.4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido por CN, halo, ORa1 o C1-4 cianoalquilo.
[0055] En algunas realizaciones, RZ es C1-4 alquilo.
[0056] En algunas realizaciones, RZ es C6-10 arilo-C1-4 alquilo sustituido con fluoro o cianometilo.
[0057] En algunas realizaciones, RZ es C1-4 alquilo sustituido por metoxi o CN.
[0058] En algunas realizaciones, RZ es (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo sustituido por metoxi o F.
[0059] En algunas realizaciones, RZ es metilo, cianometilo, metoximetilo, 4-fluorofenilmetilo o 4-(cianometilo)fenilmetilo.
[0060] En algunas realizaciones, RZ es metilo, cianometilo, metoximetilo, etoximetilo, 4-fluorofenilmetilo, 3-cianofenilmetilo, 4-cianofenilmetilo, 3-carboxifenilmetilo, 6-metoxipiridina-3-ilo)metilo, 4-ciano-2-fluorobencilo, (benciloxi)metilo, (ciclobutilmetoxi)metilo, (ciclohexiloxi)metilo, (5-fluoropiridina-2-ilo)metilo, 4-metoxifenilmetilo, (2-fluorofenoxi)metilo, (3-fluorofenoxi)metilo, (2-cianofenoxi)metilo, (3-cianofenoxi)metilo, (4-cianofenoxi)metilo, (4-ciano-2-fluorofenoxi)metilo, (5-fluoropiridina-2-ilo)oximetilo, (5-fluoropirimidina-2-ilo)oximetilo, (3-fluoropiridina-2-ilo)oximetilo, (6-(metilaminocarbonilo)piridina-3-ilo)oximetilo, (6-(metilaminocarbonilo)piridina-2-ilo)oximetilo, o 4-(cianometilo)fenilmetilo.
[0061] En algunas realizaciones, RZ es C1-4 alquilo sustituido por CN.
[0062] En algunas realizaciones, RZ es cianometilo.
[0063] En algunas realizaciones, RZ es metoximetilo.
[0064] En algunas realizaciones, RZ es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C6-10arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 o S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- están cada una sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1.
[0065] En algunas realizaciones, m es 0.
[0066] En algunas realizaciones, el compuesto de la invención es un compuesto de fórmula IIIa:
Figure imgf000018_0001
o una sal sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es C6-10 arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
el anillo C es C3-7 cicloalquilo;
L es C1.4 alquileno, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR7 -, O, NR7, -S(O)2 -, -S(O)-o -S(O)2NR7 -; cada R1 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, O-C(O)Rb, OC(O)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd, en donde dicho C1 6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRCRd, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd;
RZ es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-ioarilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1,NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 o S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; cada R2 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5, en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5; en donde cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono que forma de anillo del anillo de acetidina se representa en la Fórmula IIIa o el anillo de piperidina representado en la fórmula IIIb, excepto el átomo de carbono que forma de anillo a la que RZ está unido;
cada R3 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1.4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, O-C(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo 1-4 alquilo, C3-10cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1.4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)O a2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2; R4 es halo, C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1.4 alquilo-, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2 NRc3Rd3; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, y-(C1-4 alquilo)-ORa4; R7 es H o C1.4 alquilo; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3y Rd3 es independientemente seleccionado de H, C1-6 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10arilo, C3-10cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, ha loC ^ alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc1y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc2y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1 ,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)norte Rc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc3y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, ha loC ^ alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4y S(O)2NRc4Rd4,en donde dicho C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1.4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; cada Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1.4 alquiltio, C1.4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi; o cualquier Rc4y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi; cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4y Re5se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN; cada Ra5, Rb5, Rc5, Rd5se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRC6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S (O 2 R“ NRC6S(O)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1.4 alquiltio, C1.4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; cada Re6se selecciona independientemente de H, C1.4 alquilo y CN; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2 o 3; p es 0, 1, 2 o 3; y q es 0, 1 o 2.
[0067] En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la Fórmula IIIa, q es 1.
[0068] En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la Fórmula IIIa, el anillo A es fenilo.
[0069] En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la Fórmula IIIa, n es 0.
[0070] En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la Fórmula IIIa, tanto R5 como R6 son H.
[0071] En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la fórmula IIIa, L es -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, o S(O)2-.
[0072] En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la fórmula Illa, R4 es C1-6 alquilo, halo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3.10 cicloalquilo, CN, ORa3 , NRc3Rd3, o C(O)ORa3 , en donde dicho C1-6 alquilo, C6-10 arilo y cicloalquilo C3-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3y S(O)2NRc3Rd3.
[0073] En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la fórmula IIIa, R4 es halo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, CN, ORa3 , o C(O)ORa3 , en donde dichos C6-10 arilo y C3-10 cicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3y S(O)2NRc3Rd3.
[0074] En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la fórmula IIIa, p es 0.
[0075] En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la fórmula IIIa, p es 1.
[0076] En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la fórmula IIIa, RZ es C1-4 alquilo, o C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-4 alquilo y C6 -10 arilo-C1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituido con CN, halo, ORa1 o C1.4 cianoalquilo.
[0077] En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la fórmula IIIa, m es 0.
[0078] En algunas realizaciones, el compuesto de la invención es un compuesto de Fórmula IIIb:
Figure imgf000021_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es CArilo 6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
el anillo C es (2) C3-7 cicloalquilo;
L es C1.4 alquileno, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR7 -, O, NR7, -S(O)2 -, -S(O)-o -S(O)2NR7-;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1.4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, O-C(O)Rb, OC(O)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd, en donde dicho C1 6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRCRd, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd; RZ es halo, C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, Ca-io arilo-C-M alquilo, C3-10 cicloalquilo-Ci.4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-Ci-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-Ci-4 alquilo-, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1,S(O)2Rb1 o S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Ca-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S (O)2 Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1; cada R2 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5, en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5; en donde cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono que forma de anillo del anillo de acetidina se representa en la en la Fórmula Illa o el anillo de piperidina representado en la fórmula IlIb, excepto el átomo de carbono que forma de anillo a la que RZ está unido;
cada R3 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1.4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4- 10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, O-C(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo 1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1.4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo - están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1.4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S (O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2y S(O)2NRc2Rd2; R4 es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1.4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquiloson cada uno opcionalmente sustituto d con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1.4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3y S(O)2 NRc3Rd3; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, y-(C1-4 alquilo)-ORa4; R7 es H o C1.4 alquilo; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3y Rd3 es independientemente seleccionado de H, C1-6 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10arilo, C3-10cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2,O3Sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, ha loC ^ alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5- 6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc1y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc2y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 ,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc3y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, ha loC ^ alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1.4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4; cada Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1.4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi; o cualquier Rc4y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi; cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4y Re5se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN; cada Ra5, Rb5, Rc5, Rd5se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRC6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S (O 2 R“ NRC6S(O)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1.4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi;
cada Re6se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN; m es 0, 1 o 2;
n es 0, 1, 2 o 3;
p es 0, 1, 2 o 3; y
q es 0, 1 o 2.
[0079] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la Fórmula IIIb, q es 1.
[0080] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la Fórmula IIIb, el anillo A es fenilo.
[0081] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la Fórmula IIIb, n es 0.
[0082] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la Fórmula IIIb, n es 1.
[0083] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la Fórmula IIIb, n es 2.
[0084] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, cada R1 se selecciona independientemente entre halo y -O-(Ci-6 alquilo).
[0085] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, cada R1 se selecciona independientemente de F y metoxi.
[0086] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, tanto R5 y R6 son H.
[0087] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la Fórmula IIIb, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H y C1-4 alquilo.
[0088] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, R5 es H y R6 es metilo.
[0089] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, L es -CH2-.
[0090] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, L es -C(=O)-.
[0091] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, L es -S(O)2-.
[0092] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, el anillo C es monocíclico C3.7 cicloalquilo.
[0093] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, el anillo C es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
[0094] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, R4 es C1-6 alquilo, halo, NRc3Rd3, C(O)ORa3 , CN, -(C1-6 alquilo)-CN, -O R a3 , o -(C ^ alquilo)-ORa3.
[0095] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, R4 es C1-6 alquilo, halo, NRc3Rd3, o C(O)ORa3.
[0096] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, R4 es C(O)ORa3.
[0097] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, p es 0.
[0098] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, RZ es C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, o C6-10 arilo 1-4 alquilo-, en donde dicho C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y C6-10 arilo-C1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituido con CN, halo, ORa1, C(O)ORa1 o C1-4 cianoalquilo.
[0099] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, RZ es C1-4alquilo o C6-10arilo-C1-4 alquilo, en donde dicho C1-4 alquilo y C6-10 arilo-Cada C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con CN, halo, ORa1 o C1-4 cianoalquilo.
[0100] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la Fórmula IIIb, RZ es C1-4 alquilo.
[0101] En algunas realizaciones, en las que el compuesto tiene la Fórmula IIIb, RZ es C6-10 arilo - C1-4 alquilo sustituido con flúor o cianometilo.
[0102] En algunas realizaciones, en las que el compuesto tiene la Fórmula IIIb, RZ es C1-4 alquilo sustituido con metoxi o CN.
[0103] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, RZ es está (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 sustituidos con alquilo por metoxi o F.
[0104] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, RZ es metilo, cianometilo, metoximetilo, 4-fluorofenilmetilo o 4-(cianometilo)fenilmetilo.
[0105] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la Fórmula IIIb, RZ es metilo, cianometilo, metoximetilo, etoximetilo, 4-fluorofenilmetilo, 3-cianofenilmetilo, 4-cianofenilmetilo, 3-carboxifenilmetilo, 6-metoxipiridina-3-ilo)metilo, 4-ciano-2-fluorobencilo, (benciloxi)metilo, (ciclobutilmetoxi)metilo, (ciclohexiloxi)metilo, (5-fluoropiridina-2-ilo)metilo, 4-metoxifenilmetilo, (2-fluorofenoxi)metilo, (3-fluorofenoxi)metilo, (2-cianofenoxi)metilo, (3-cianofenoxi)metilo, (4-cianofenoxi)metilo, (4-ciano-2-fluorofenoxi)metilo, (5-fluoropiridina-2-ilo)oximetilo, (5 -fluoropirimidina-2-ilo)oximetilo, (3-fluoropiridina-2-ilo)oximetilo, (6-(metilamino carbonilo)piridina-3-ilo)oximetilo, (6-(metilaminocarbonilo)piridina-2-ilo)oximetilo, o 4-(cianometilo)fenilmetilo.
[0106] En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, m es 0.
[0107] En algunas realizaciones, el compuesto tiene una configuración trans con respecto a la ciclopropilo disustituido grupo representado en cualquiera de las Fórmulas II, IIIa, y IIIb.
[0108] En algunas realizaciones de compuestos de Fórmulas II, IIIa o IIIb, la configuración estereo del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo conectado al Anillo A es R y la configuración estereo del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo conectado al enlace NH es S.
[0109] En algunas realizaciones de compuestos de Fórmulas II, IIIa, o IIIb, la configuración estereo del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo conectado al anillo a es S y la configuración estereo del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo conectado a NH vinculación es R.
[0110] En algunas realizaciones de compuestos de Fórmulas II, IIIa o IIIb, la configuración estereo del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo conectado al Anillo A es R y la configuración estereo del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo conectado al enlace NH es R.
[0111] En algunas realizaciones de compuestos de Fórmulas II, IIIa o IIIb, la configuración estereo del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo conectado al Anillo A es S y la configuración estereo del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo conectado al enlace NH es S.
[0112] En algunas realizaciones, cada Ra, Rb, Rcy Rd se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, haloC-M alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C 6-ioarilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4- 1o miembros, C6-10 arilo-Ci-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-Ci-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-Ci-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, S R a4, C(O)Rb4, C(o)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4.
[0113] En algunas realizaciones, cada Ra1, Rb1, Rc1, y Rd1 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, S R a4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=N Re4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S (0)2 Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4
[0114] En algunas realizaciones, cada Ra3, Rb3, Rc3, y Rd3 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, halo, CN, 0 Ra4, S R a4, C(0 )Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)0 Ra4, 0 C(O)Rb4, 0 C(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(0 )Rb4, NRc4C(0 )NRc4Rd4, NRc4C(0 )0 Ra4, C(=N Re4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(0 )NRc4Rd4, S(0 )2Rb4, NRc4S (0)2 Rb4, NRc4S(0 )2NRc4Rd4 y S(0 )2NRc4Rd4
[0115] En algunas realizaciones, cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, haloC1-4 alquilo, C6-10 arilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1_ 4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4- 10, C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-01-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1.4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi.
[0116] En algunas realizaciones, cada Ra1, Rb1, Rc1y Rd1 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, haloC1-4 alquilo, C6-10 arilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10arilo-C1.4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-Ci-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C6-10 arilo, C3.10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4- 10, C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1.4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi.
[0117] En algunas realizaciones, cada Ra3, Rb3, Rc3y Rd3 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, haloC1-4 alquilo, C6-10 arilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10arilo-C1.4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4- 10, C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-01-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi.
[0118] En algunas realizaciones, cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo.
[0119] En algunas realizaciones, cada Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo.
[0120] En algunas realizaciones, cada Ra3, Rb3, Rc3y Rd3 se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo.
[0121] Se aprecia que ciertas características de la invención, que son, por claridad, se describen en el contexto de distintos modos de realización, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización. A la inversa, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
[0122] Un enlace flotante que cruza un resto de anillo en cualquier estructura o fórmula representada en el presente documento pretende mostrar, a menos que se indique lo contrario, que el enlace puede conectarse a cualquier átomo formador de anillo del resto de anillo. Por ejemplo, cuando el anillo A en la Fórmula I es un grupo naftilo, un R1 sustituyente, si está presente, puede ser sustituido en cualquiera de los dos anillos que forman el grupo naftilo.
[0123] Con respecto al grupo de enlace L, los grupos listados como opciones para L no están destinados a tener direccionalidad. Por ejemplo, cuando L es -C(=O)NR7 -, debe incluir tanto -C(=O)NR7- como -N R7C(=O)-.
[0124] Como se usa en este documento, la frase "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno se elimina y se reemplaza por un sustituyente. Debe entenderse que la sustitución del documento en un átomo dado está limitada por la valencia. A lo largo de las definiciones, el término “Ci-j" indica un rango que incluye los puntos finales, en donde i y j son enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4, C1-6, y similares.
[0125] El término "z miembros" (donde z es un número entero) típicamente describe el número de átomos que forman el anillo en un resto en donde el número de átomos que forman el anillo es z. Por ejemplo, el piperidinilo es un ejemplo de un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros, el pirazolilo es un ejemplo de un anillo de heteroarilo de 5 miembros, el piridilo es un ejemplo de un anillo de heteroarilo de 6 miembros y 1, 2, 3, 4-tetrahidro- El naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
[0126] El término "carbono" se refiere a uno o más átomos de carbono.
[0127] Como se usa en este documento, el término “Ci-j alquilo", usado sólo o en combinación con otros términos, se refiere a un saturado grupo hidrocarbonado que puede ser de cadena lineal o ramificada, que tiene i a j carbonos. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono, o de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo y t-butilo.
[0128] Como se usa en este documento, el término “Ci-j alquileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un saturado (, por ejemplo divalente) grupo de unión hidrocarbonado que puede ser de cadena lineal o ramificada, que tiene i a j carbonos. En algunas realizaciones, el grupo alquileno contiene de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 A2 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metileno, etileno, 1,1 -etileno, 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,2-propileno, 1,1-propileno, isopropileno y similares.
[0129] Como se usa en el presente documento, el término "Ci-j alcoxi”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene carbonos i a j. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi y propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi). En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono.
[0130] Como se usa en el presente documento, “Ci-j alquenilo”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que tiene carbonos i a j. En algunas realizaciones, el resto alquenilo contiene 2 a 6 O2 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquenilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares.
[0131] Como se usa en el presente documento, "Ci-j alquinilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tiene i a j carbonos. Los grupos alquinilo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas realizaciones, el resto alquinilo contiene 2 a 6 o 2 a 4 átomos de carbono.
[0132] Tal como se utiliza aquí, el término "Ci-j alquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilamino incluyen metilamino, etilamino y similares.
[0133] Como se usa en este documento, el término "di-Ci-j alquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -N(alquilo)2, en donde cada uno de los dos grupos alquilo tiene, independientemente, i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo dialquilamino es -N(C-i_4 alquilo)2 tal como, p. ej., dimetilamino o dietilamino.
[0134] Como se usa en el presente documento, el término " alquiltio Ci-j”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -S-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene átomos de carbono i a j. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquiltio es C1-4 alquiltio tal como, p. ej., metiltio o etiltio.
[0135] Como se usa en este documento, el término "amino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
[0136] Tal como se utiliza aquí, el término "arilo", usado sólo o en combinación con otros términos, se refiere a un anillo monocíclico o policíclico (por ejemplo, Que tiene 2 anillos fusionados) de hidrocarburo aromático, tal como, pero no limitado a, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares. En algunas realizaciones, arilo es C6-10 arilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo es un anillo de naftaleno o un anillo de fenilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo.
[0137] Tal como se utiliza aquí, el término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -(O)-C-.
[0138] Como se usa en este documento, el término “Ci-j cianoalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un alquilo grupo sustituido por un grupo CN.
[0139] Tal como se utiliza aquí, el término "Ci-j cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un resto hidrocarburo cíclico no aromático que tiene i a j átomos de carbono que forman el anillo,que opcionalmente puede contener uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir mono o policíclicos (p. ej.., que tiene 2, 3 o 4 anillos fusionados) sistemas de anillos. También se incluyen en la definición de cicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo de cicloalquilo, p. ej., derivados benzo de ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano y similares. Uno o más átomos de carbono formadores de anillo de un grupo cicloalquilo pueden oxidarse para formar enlaces carbonilo. En algunas realizaciones, cicloalquilo es C3-10 cicloalquilo, C3.7 cicloalquilo, o C5-6 cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarilo y similares. Otros ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
[0140] Como se usa en este documento, “Ci-j haloalcoxi”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo que tiene i a j átomos de carbono. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es OCF3. Un ejemplo adicional de grupo haloalcoxi es OCHF2. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi está fluorado solamente. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi es C1-4 haloalcoxi.
[0141] Tal como se utiliza aquí, el término "halo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un átomo de halógeno seleccionado entre F, Cl, I o Br. En algunas realizaciones, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl o Br. En algunas realizaciones, el sustituyente halo es F.
[0142] Como se usa en el presente documento, el término " haloCi-j alquilo”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene de un átomo de halógeno a átomos de halógeno 2s 1 que puede ser igual o diferente, donde "s" es el número de átomos de carbono en el grupo alquilo, en donde el grupo alquilo tiene i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo está fluorado solamente. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es trifluorometilo. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
[0143] Tal como se utiliza aquí, el término "heteroarilo", usado sólo o en combinación con otros términos, se refiere a un resto heterocíclico aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2, 3 o 4 anillos fusionados), que tiene uno o más heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1, 2 , 3 o 4 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1,2 o 3 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1 o 2 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1 miembro de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es de 5 a 10 miembros o de 5 a 6 miembros. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es de 5 miembros. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es de 6 miembros. Cuando el grupo heteroarilo contiene más de un miembro del anillo heteroatómico, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los átomos de nitrógeno en el (los) anillo(s) del grupo heteroarilo pueden oxidarse para formar N-óxidos. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzisoxazolilo, imidazo[1,2-b]tiazolilo, purinilo, triazinilo y similares.
[0144] Un heteroarilo de 5 miembros es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos formadores de anillo que comprende en donde uno o más de los átomos formadores de anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 5 miembros tiene 1, 2 o 3 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 5 miembros tiene 1 o 2 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 5 miembros tiene 1 miembro de anillo heteroatómico. Los miembros formadores de anillo de ejemplo incluyen CH, N, NH, O y S. Los heteroarilos de anillo de cinco miembros de ejemplo son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2 ,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2 ,3-tiadiazolilo, 1,2 ,3-oxadiazolilo, 1,2 ,4-triazolilo, 1,2 ,4-tiadiazolilo, 1,2 ,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.
[0145] Un heteroarilo de 6 miembros es un grupo heteroarilo que tiene seis átomos formadores de anillo en donde uno o más de los átomos que forman el anillo es N. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 6 miembros tiene 1, 2 o 3 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 6 miembros tiene 1 o 2 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 6 miembros tiene 1 miembro de anillo heteroatómico. Los miembros de formación de anillo de ejemplo incluyen CH y N. Los heteroarilos de anillo de seis miembros de ejemplo son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
[0146] Como se usa en este documento, el término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a sistema de anillo heterocíclico no aromático, que puede contener opcionalmente una o más insaturaciones, como parte de la estructura del anillo, y que tiene al menos un miembro del anillo heteroatómico seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene 1, 2 , 3 o 4 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene 1, 2 o 3 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 o 2 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 miembro de anillo heteroatómico. Cuando el grupo heterocicloalquilo contiene más de un heteroátomo en el anillo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Ejemplo miembros que forman el anillo incluyen CH, CH2, C(O), N, NH, O, S, S(O), y S(O)2. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados), que incluyen sistemas espiro. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo no aromático, p. ej., 1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolina, dihidrobenzofurano y similares. Los átomos de carbono o heteroátomos en el anillo(s) del grupo heterocicloalquilo pueden oxidarse para formar un grupo carbonilo, sulfinilo o sulfonilo (u otro enlace oxidado) o un átomo de nitrógeno puede cuaternizarse. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es de 5 a 10 miembros, de 4 a 10 miembros, de 4 a 7 miembros, de 5 miembros o de 6 miembros. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen 1, 2 , 3, 4-tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzofuranilo, azetidinilo, azepanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piranilo.
[0147] Los compuestos descritos en este documento pueden ser asimétricos (por ejemplo, que tienen uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereoisómeros, están destinados a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, tales como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C= N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
[0148] Cuando los compuestos de la invención contienen un centro quiral, los compuestos pueden ser cualquiera de los estereoisómeros posibles. En compuestos con un solo centro quiral, la estereoquímica del centro quiral puede ser (R) o (S). En compuestos con dos centros quirales, la estereoquímica de los centros quirales puede ser cada uno independientemente (R) o (S), de modo que la configuración de los centros quirales puede ser (R) y (R), (R) y (S); (S) y (R), o (S) y (S). En compuestos con tres centros quirales, la estereoquímica de cada uno de los tres centros quirales puede ser cada uno independientemente (R) o (S), de modo que la configuración de los centros quirales puede ser (R), (R) y (R); (R), (R) y (S); (R), (S) y (R); (R), (S) y (S); (S), (R) y (R); (S), (R) y (S); (S), (S) y (R); o (S), (S) y (S).
[0149] La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método de ejemplo incluye la recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sal ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada son, p. ej., ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoílotartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como Ácido p-Camporsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de (- metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas diastereoisoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1, 2-diaminociclohexano, y similares.
[0150] La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo mediante elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoílofenilglicina). La composición solvente de elución adecuada puede ser determinada por un experto en la materia.
[0151] Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Los tautómeros prototrópicos de ejemplo incluyen pares cetona-enol, pares amida-ácido imídico, pares lactama-lactim, pares amida-ácido imídico, pares enamina-imina y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H-y 4H -1,2 ,4-triazol, 1H- y 2H- isoindol, y 1H- y 2Hpirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante la sustitución apropiada.
[0152] Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los compuestos intermedios o finales compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa.
[0153] El término "compuesto" como se usa en el presente documento pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos aquí identificados por nombre o estructura como una forma tautomérica particular pretenden incluir otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario (por ejemplo, en el caso de anillos de purina, a menos que se indique lo contrario, cuando el nombre o estructura del compuesto tiene el tautómero 9H, es entendió que el tautómero 7H también está incluido).
[0154] Todos los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden encontrar junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o se pueden aislar.
[0155] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención, o sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en donde se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, p. ej., una composición enriquecida en un compuesto de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente 50% , al menos aproximadamente 60% , al menos aproximadamente 70% , al menos aproximadamente 80% , al menos aproximadamente 90% , al menos aproximadamente 95% , al menos aproximadamente 97% o al menos aproximadamente el 99% en peso de los compuestos de la invención, o sal de los mismos. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son rutinarios en la técnica.
[0156] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
[0157] Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura de habitación", como se usan en este documento, se entienden en la técnica y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura ambiente en donde la reacción se lleva a cabo, p. ej., una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C.
[0158] La presente invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en este documento. Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formado, p. ej., a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), pág. 1418, Berge y col., J. Pharm. Sci., 1977, 66 (1), 1- 19, y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002).
[0159] Las siguientes abreviaturas pueden usarse en la presente memoria: AcOH (ácido acético); Ac2O (anhídrido acético); aq. (acuoso); atm. (atmósfera(s)); Boc (t-butoxicarbonilo); BOP ((benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato); br (ancho); Cbz (carboxibencilo); calc. (calculado); d (doblete); dd (doblete de dobletes); DBU (1,8-diazabiciclo[5,4 ,0]undec-7-eno); DCM (diclorometano); DIAD (N,N'-diisopropilo azidodicarboxilato); DIEA (N,N-diisopropiletilamina); DIPEA (N,N-diisopropiletilamina); DMF (N,N-dimetilformamida); EA (acetato de etilo); Et (etilo); EtOAc (acetato de etilo); g (gramo(s)); h (hora(s)); HATU (N,N,N’,N '-tetrametilo-O-(7-azabenzotriazol-1-ilo) hexafluorofosfato de uronio); HCl (ácido clorhídrico); HPLC (cromatografía líquida de alta resolución); Hz (hercios); J (constante de acoplamiento); LCMS (cromatografía líquida - espectrometría de masas); m (multiplete); M (molar); m CPBA (ácido 3-cloroperoxibenzoico); MS (espectrometría de masas); Me (metilo); MeCN (acetonitrilo); MeOH (metanol); mg (miligramo(s)); min. (minutos(s)); mL (mililitro(s)); mmol (milimoles(s)); N (normal); nM (nanomolar); NMP (N-metilpirrolidinona); RMN (espectroscopía de resonancia magnética nuclear); OTf (trifluorometanosulfonato); Ph (fenilo); pM (picomolar); RP-H PLC (cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa); s (singlete); t (triplete o terciario); TBS (terc-butildimetilsililo); terc (terciario); tt (triplete de trillizos); TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); |jg (microgramo(s)); jL (microlitro(s)); jM (micromolar); % en peso (porcentaje en peso).
Síntesis
[0160] Los compuestos de la invención, incluidas las sales de los mismos, pueden prepararse usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles.
[0161] Las reacciones para preparar compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermedios o productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un disolvente o una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo del Paso de reacción particular, el experto en la materia puede seleccionar disolventes adecuados para una etapa de reacción particular. La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. Un experto en la materia puede determinar fácilmente la necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados. La química de los grupos protectores se puede encontrar, p. ej., en PGM Wuts y TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., Wiley & Sons, Inc., Nueva York (2006). Los grupos protectores en los esquemas sintéticos están típicamente representados por "PG".
[0163] Las reacciones pueden ser controladas de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede controlarse por medios espectroscópicos, como la espectroscopía de resonancia magnética nuclear (p. ej., 1H o 13C), espectroscopía infrarroja, espectrofotometría (p. ej., UV-visible), espectrometría de masas o métodos cromatográficos como como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía líquida-espectroscopía de masas (LCMS) o cromatografía en capa fina (TLC). Los expertos en la técnica pueden purificar los compuestos mediante una variedad de métodos, incluida la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) ("Preparative LC-M S Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874- 883) y cromatografía de sílice en fase normal.
[0164] Los compuestos de fórmula 3 se puede preparar por los métodos esbozados en el Esquema 1. La aminación reductora de compuestos de fórmula 1 y aldehídos de fórmula 2 en un solvente adecuado tal como DCM usando un agente reductor tal como, pero sin limitación, triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético, puede dar compuestos de fórmula 3. Si cualquier grupo funcional en el compuesto 1 o 2 está protegido para evitar reacciones secundarias, se puede realizar una etapa de desprotección posterior para obtener el producto final de fórmula 3. Las condiciones de desprotección se pueden encontrar en la literatura o se detallan en los ejemplos específicos que se describen a continuación. Los materiales de partida de fórmula 1 o 2 están disponibles comercialmente, o pueden prepararse como se describe en este documento, o prepararse siguiendo los métodos descritos en la literatura.
Esquema 1
Figure imgf000031_0001
[0165] Alternativamente, los compuestos de fórmula 3a pueden prepararse usando métodos como se describe en el Esquema 2 a partir de aldehídos de fórmula 4, que están disponibles comercialmente o pueden prepararse como se describe en la literatura o en este documento. La aminación reductora de derivados de ciclopropilamina de fórmula 1 con aldehído 4 usando condiciones similares a las descritas en el Esquema 1 puede generar compuestos de fórmula 5. El grupo amina libre en el compuesto 5 puede entonces ser protegido con un adecuado grupo protector tal como trifluoroacetilo (CF3CO), Cbz o aliloxicarbonilo (Alloc), seguido de la eliminación selectiva del grupo protector Boc con ácido puede dar compuestos de fórmula 6. El desplazamiento del grupo saliente Lv (Lv es Cl, OM, etc.) en los compuestos de fórmula 7 por piperidina en el compuesto 6 en presencia de una base adecuada tal como DIEA puede generar compuestos de fórmula 8, que pueden desprotegerse para proporcionar los compuestos de fórmula 3a.
Esquema 2
Figure imgf000032_0001
[0166] Los compuestos de fórmula 3b se pueden preparar por el método descrito en el Esquema 3 a partir de compuestos de fórmula 1 y fórmula 9 por aminación reductora en un disolvente adecuado tal como DCM o THF usando un agente reductor tal como, pero sin limitación, triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético. Si cualquier grupo funcional en el compuesto 1 o 9 está protegido para evitar reacciones secundarias, se puede realizar una etapa de desprotección posterior para obtener el producto final de fórmula 3b.
Figure imgf000032_0002
[0167] Los derivados de ciclopropilamina de fórmula 1 se pueden preparar usando los métodos descritos en el Esquema 4, comenzando el documento a partir de los derivados de acrilato de fórmula 10 (R es alquilo tal como etilo) que están disponibles comercialmente o se preparan usando métodos de la presente memoria o en la literatura. La ciclopropagación del compuesto 10 en condiciones estándar tales como la reacción de Corey-Chaykovsky puede dar los derivados de ciclopropilo de fórmula 11. El éster se puede saponificar para dar ácidos de fórmula 12, que se pueden someter a condiciones de reordenamiento Curtius estándar seguidas de desprotección para dar derivados de ciclopropilamina de fórmula 1.
Figure imgf000033_0001
Métodos de uso
[0168] Los compuestos de la invención son inhibidores de LSD1 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de LSD1. Para los usos descritos en este documento, se puede usar cualquiera de los compuestos de la invención, incluida cualquiera de las realizaciones de los mismos.
[0169] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son selectivos para LSD1 sobre LSD2, lo que significa que los compuestos se unen o inhiben LSD1 con mayor afinidad o potencia, en comparación con LSD2. En general, la selectividad puede ser al menos aproximadamente 5 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 100 veces, al menos aproximadamente 200 veces, al menos aproximadamente 500 veces o al menos aproximadamente 1000 veces.
[0170] Como inhibidores de LSD1, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por LSD1. El término "enfermedad mediada por LSD1" o "trastorno mediado por LSD1" se refiere a cualquier enfermedad o afección en donde LSD1 desempeña un papel, o donde la enfermedad o afección está asociada con la expresión o actividad de LSD1. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar o disminuir la gravedad de enfermedades y afecciones en las que se sabe que LSD1 desempeña un papel.
[0171] Las enfermedades y afecciones tratables usando los compuestos de la invención incluyen generalmente cánceres, inflamación, enfermedades autoinmunes, patogénesis inducida por virus, beta-globinopatías y otras enfermedades relacionadas con la actividad de LSD1.
[0172] Los cánceres tratables usando compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen, p. ej., hematológicas cánceres, sarcomas, cánceres de pulmón, cánceres gastrointestinales, cánceres del tracto genitourinario, cáncer de hígado, cánceres óseos, cánceres del sistema nervioso, cánceres ginecológicos, y cánceres de piel.
[0173] Los cánceres hematológicos de ejemplo incluyen, p. ej., linfomas y leucemias tales como leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo NHL recidivante o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin, enfermedades mieloproliferativas (p. ej., mielofibrosis primaria (PMF), policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (ET)), síndrome de mielodisplasia (MDS) y mieloma múltiple.
[0174] Los sarcomas de ejemplo incluyen, p. ej., condrosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdomiosar coma, angiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, harmatoma y teratoma.
[0175] Los cánceres de pulmón de ejemplo incluyen, p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, hamartoma condromatoso y mesotelioma.
[0176] Ejemplos de cánceres gastrointestinales incluyen, p. ej., cánceres de esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposoma, leioma, hematoma lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) y cáncer colorrectal.
[0177] Los cánceres del tracto genitourinario de ejemplo incluyen, p. ej., cánceres de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm nefroblastoma]), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma) y testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma).
[0178] Ejemplos de cánceres de hígado incluyen, p. ej., hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular y hemangioma.
[0179] Ejemplos de cánceres de hueso incluyen, p. ej., sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma retículo celular) fibroso, mieloma múltiple, maligno gigante cordoma tumor de células, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes
[0180] Los cánceres del sistema nervioso ejemplar incluyen, p. ej., cánceres de cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) y médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), así como neuroblastoma y enfermedad de Lhermitte-Duclos.
[0181] Los cánceres ginecológicos de ejemplo incluyen, p. ej., cánceres de útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma de ovario (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma seroso, carcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células granulosa-tecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) y trompas de Falopio (carcinoma).
[0182] Los cánceres de piel de ejemplo incluyen, p. ej., melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma y queloides.
[0183] Los compuestos de la invención se pueden usar para tratar tipos de cáncer en los que se puede sobreexpresar L S D 1, incluidos, p. ej., cáncer de mama, próstata, cabeza y cuello, laringe, oral y tiroides (p. ej., carcinoma papilar de tiroides).
[0184] Los compuestos de la invención pueden utilizarse además para tratar trastornos genéticos como el síndrome de Cowden y síndrome de Bannayan-Zonana.
[0185] Los compuestos de la invención pueden además usarse para tratar enfermedades virales tales como herpes simplex virus (HSV), virus de la varicela zoster (VZV), citomegalovirus humano, virus de la hepatitis B (HBV), y adenovirus.
[0186] Los compuestos de la invención además se pueden utilizar para los beta-globinopatías a tratar, incluyendo, p. ej., betatalasemia y anemia de células falciformes.
[0187] Como se usa en el presente documento, el término "contacto" se refiere a la unión de restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" una proteína LSD1 con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, como un ser humano, que tiene una proteína LSD 1, así como, p. ej., introducir un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la proteína LSD1.
[0188] Como se usa en el presente documento, el término "individual" o "paciente", usado indistintamente, se refiere a cualquier animal, incluidos mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos, o primates, y lo más preferiblemente humanos.
[0189] Como se usa en este documento, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que un investigador está buscando en un tejido, sistema, animal, individuo o humano, veterinario, médico u otro clínico.
[0190] Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad; p. ej., inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, deteniendo un mayor desarrollo de la patología y/o sintomatología) o mejorando la enfermedad; p. ej., mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) como disminuir la gravedad de la enfermedad.
[0191] Como se usa en el presente documento, el término "prevención" o "prevenir" se refiere a prevenir la enfermedad; p. ej., prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.
Terapias de combinación
[0192] Los compuestos de la invención pueden usarse en tratamientos de combinación en los que el compuesto de la invención se administra junto con otros tratamientos tales como la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos adicionales son típicamente aquellos que normalmente se usan para tratar la afección particular a tratar. Los agentes terapéuticos adicionales pueden incluir, por ejemplo, quimioterapéuticos, agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores, así como inhibidores de Bcr-Abl, Flt-3, r A f , FAK, JAK, PIM, PI3K para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por LSD 1. El uno o más agentes farmacéuticos adicionales se pueden administrar a un paciente de forma simultánea o secuencial.
[0193] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con un agente terapéutico que se dirige a un regulador epigenético. Los ejemplos de reguladores epigenéticos incluyen las histona lisina metiltransferasas, histona arginina metilo transferasas, histona desmetilasas, histona desacetilasas, histona acetilasas y ADN metiltransferasas. Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen, por ejemplo, vorinostat.
[0194] Para tratar el cáncer y otras enfermedades proliferativas, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos. Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con terapia médica tal como cirugía o radioterapia, por ejemplo, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia con protones, braquiterapia e isótopos radiactivos sistémicos. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos adecuados incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, allopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido arsénico, asparaginasa, azacitidina, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bleomicina, bortezomb, bortezombi, bortezombus, bortezombus, bortezombus., erlotinib, estramustina, etopósido fosfato, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, goserelina acetato, histrelina de etilo, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecan, lapatinib ditosilato, lenalidomida, letrozol, leucovorina, leuprolida acetato, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, panobinostat, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexado disódico, pentostatina, pipobromano, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, sunitinib maleato, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, mostaza de uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat y zoledronato.
[0195] Para tratar el cáncer y otras enfermedades proliferativas, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con ruxolitinib.
[0196] Para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades proliferativas, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con terapias dirigidas, que incluyen inhibidores de la quinasa JAK (Ruxolitinib, selectivo de JAK1), inhibidores de la quinasa Pim, inhibidores de la quinasa PI3 que incluyen el selectivo PI3K-delta y inhibidores de amplio espectro de PI3k , inhibidores de MEK, inhibidores de cinasa dependientes de ciclina, inhibidores de b-RAF, inhibidores de mTOR, inhibidores de proteasoma (Bortezomib, Carfilzomib), inhibidores de HDAC (Panobinostat, Vorinostat), inhibidores de ADN metilo transferasa, dexametasona, bromo y familia extra terminal inhibidores de los miembros e inhibidores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa.
[0197] Para tratar afecciones autoinmunes o inflamatorias, el compuesto de la invención se puede administrar en combinación con un corticosteroide tal como triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona o flumetolona.
[0198] Para el tratamiento de afecciones autoinmunes o inflamatorias, el compuesto de la invención se puede administrar en combinación con un inmunosupresor tal como acetónido de fluocinolona (Retisert®), rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon) o ciclosporina (Restasis®).
[0199] Para tratar afecciones autoinmunes o inflamatorias, el compuesto de la invención se puede administrar en combinación con uno o más agentes adicionales seleccionados de Dehydrex™ (Holles Labs), Civamida (Opko), hialuronato de sodio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics), AR G 101 (T) (testosterona, Argentis), A G R 1012 (P) (Argentis), ecabet sódico (Senju-Ista), gefarnato (Santen), ácido 15-(S)-hidroxieicosatetraenoico (15(S)-HETE), cevilemina, doxiciclina (ALTY-0501, Alacrity), minociclina, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciclosporina A (Nova22007, Novagali), oxitetraciclina (Duramicina, MOLI1901, CF10, Lantibio) 2S, 3S, 4R, 5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-[(3-yodofenilo)metilamino] purina-9-ilo]-N-metilo-oxolano-2-carbamilo, Can-Fite Biopharma), voclosporina (LX212 o LX214, Lux Biosciences), A RG 103 (Agentis), RX-10045 (análogo de resolvin sintético, Resolvyx), DYN 15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazone (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), P C S101 (Pericor Science), R E V 1-31 (Evolutec), Lacritin (Senju), rebamipida (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI- 2 (Universidad de Pennsylvania y Temple University), pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis), etabonato de loteprednol, rituximab, diquafosol tetrasódico (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, micofenolato sódico, etanercept (Embrel®), hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), o talidomida.
[0200] En algunas realizaciones, el compuesto de la invención puede administrarse en combinación con uno o más agentes seleccionados de agentes antibióticos, antivirales, antifúngicos, anestésicos, antiinflamatorios que incluyen antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, y agentes antialérgicos. Los ejemplos de medicamentos adecuados incluyen aminoglucósidos tales como amikacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina y kanamicina; fluoroquinolonas tales como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina y enoxacina; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloranfenicol; neomicina; paramomicina; colistimetato; bacitracina; vancomicina; tetraciclinas; rifampicina y sus derivados ("rifampicina"); cicloserina; betalactámicos; cefalosporinas; anfotericinas; fluconazol; flucitosina; natamicina; miconazol; ketoconazol; corticosteroides diclofenaco; flurbiprofeno; ketorolaco; suprofeno cromolina; lodoxamida; levocabastina; nafazolina; antazolina; feniramina; o antibiótico azalida.
[0201] Otros ejemplos de agentes, uno o más de los cuales también se puede combinar un compuesto proporcionado incluyen: un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer tal como donepezilo y rivastigmina; un tratamiento para la enfermedad de Parkinson como LDOPA/carbidopa, entacapona, ropinirol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexifenidilo y amantadina; un agente para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) como el beta interferón (p. ej., Avonex® y Rebif®), acetato de glatiramer y mitoxantrona; un tratamiento para el asma tal como albuterol y montelukast; un agente para tratar la esquizofrenia como zyprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; un agente antiinflamatorio tal como un corticosteroide, tal como dexametasona o prednisona, un bloqueador de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; un agente inmunomodulador, que incluye agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, un interferón, un corticosteroide, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; un factor neurotrófico tal como un inhibidor de acetilcolinesterasa, un inhibidor de MAO, un interferón, un anticonvulsivo, un bloqueador de canales iónicos, riluzol o un agente antiparkinsoniano; un agente para tratar enfermedades cardiovasculares como un betabloqueante, un inhibidor de la ECA, un diurético, un nitrato, un bloqueador de los canales de calcio o una estatina; un agente para el tratamiento de enfermedades del hígado, como un corticosteroide, colestiramina, un interferón y un agente antiviral; un agente para tratar trastornos de la sangre, como un corticosteroide, un agente antileucémico o un factor de crecimiento; o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia como la gammaglobulina.
[0202] Los fármacos biológicos, tales como anticuerpos y citocinas, utilizados como agentes anticancerígenos, se pueden combinar con los compuestos de la invención. Además, los fármacos que modulan el microambiente o las respuestas inmunes se pueden combinar con los compuestos de la invención. Ejemplos de tales fármacos son anticuerpos anti-Her2, anticuerpos anti-CD20, antiCTLAl, anti-PD-1, anti-PDL1 y otros fármacos inmunoterapéuticos.
Formulación, formas de dosificación y administración
[0203] Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y pueden administrarse por una variedad de rutas, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluidas las membranas transdérmicas, epidérmicas, oftálmicas y mucosas, incluido el suministro intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (p. ej., por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluso por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal intramuscular o inyección o infusión; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo, o puede ser, p. ej., mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Los portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo o aceitosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables.
[0204] Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos (excipientes) farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración tópica. Al hacer las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encerra dentro de dicho vehículo en forma de, p. ej., una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, vehículo o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), ungüentos que contienen, p. ej., hasta 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0205] Al preparar una formulación, el compuesto activo se puede moler para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler a un tamaño de partícula de menos de 200 mallas. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se puede ajustar mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mallas.
[0206] Los compuestos de la invención pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos tales como molienda en húmedo para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulaciones. Las preparaciones finamente divididas (nanoparticuladas) de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica, por ejemplo, véase la aplicación internacional. N° WO 2002/000196.
[0207] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, microcristalina celulosa, polivinilpirro lidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metilo y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
[0208] Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más habitualmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
[0209] El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificación y se administra generalmente en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto administrado realmente será determinada generalmente por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la ruta de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
[0210] Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa típicamente de manera uniforme en toda la composición, de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente efectivas, tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, p. ej., de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
[0211] Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externa, esta última en forma de una envoltura sobre la primera. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales que incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0212] Las formas líquidas en las que los compuestos y composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes con sabor adecuado, suspensiones acuosas o oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, sésamo aceite, aceite de coco o aceite de maní, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
[0213] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización se puede conectar a una tienda de máscaras faciales o a una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones de solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
[0214] Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más vehículos convencionales. En algunas realizaciones, los ungüentos pueden contener agua y uno o más vehículos hidrófobos seleccionados, p. ej., parafina líquida, polioxietilenalquilo éter, propilenglicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de glicerina PEG y alcohol cetilstearílico. Los geles pueden formularse usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes tales como, p. ej., glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen al menos aproximadamente 0,1, al menos aproximadamente 0,25, al menos aproximadamente 0,5, al menos aproximadamente 1, al menos aproximadamente 2 o al menos aproximadamente 5 % en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas se pueden empaquetar adecuadamente en tubos de, p. ej., 100 g que se asocian opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección de la piel.
[0215] La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la condición de la enfermedad que se está tratando, así como del juicio del médico tratante, dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente, y similares.
[0216] Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden filtrarse estérilmente. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, la preparación liofilizada se combina con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y lo más preferiblemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de ciertos excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
[0217] La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar según, p. ej., el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de aproximadamente 1 |jg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosis dependa de variables tales como el tipo y el grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado general de salud del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración.. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba in vitro o de modelos animales.
[0218] Las composiciones de la invención pueden incluir además uno o más agentes farmacéuticos adicionales tales como un quimioterapéutico, esteroide, compuesto antiinflamatorio o inmunosupresor, ejemplos de los cuales se enumeran anteriormente.
[0219] Los compuestos de la invención pueden proporcionarse con o utilizarse en combinación con un diagnóstico complementario. Como se usa en el presente documento, el término "diagnóstico complementario" se refiere a un dispositivo de diagnóstico útil para determinar el uso seguro y efectivo de un agente terapéutico. Por ejemplo, se puede usar un diagnóstico complementario para personalizar la dosis de un agente terapéutico para un sujeto determinado, identificar subpoblaciones apropiadas para el tratamiento o identificar poblaciones que no deberían recibir un tratamiento en particular debido a un mayor riesgo de un efecto secundario grave.
[0220] En algunas realizaciones, el diagnóstico complementario se usa para controlar la respuesta al tratamiento en un paciente. En algunas realizaciones, el diagnóstico complementario se usa para identificar un sujeto que es probable que se beneficie de un compuesto o agente terapéutico dado. En algunas realizaciones, el diagnóstico complementario se usa para identificar a un sujeto que tiene un aumento riesgo de efectos secundarios adversos de la administración de un agente terapéutico, en comparación con un estándar de referencia. En algunas realizaciones, el diagnóstico complementario es una herramienta de diagnóstico o imagen in vitro seleccionada de la lista de dispositivos de diagnóstico complementarios aprobados o aprobados por la FDA. En algunas realizaciones, el diagnóstico complementario se selecciona de la lista de pruebas que han sido aprobadas o aprobadas por el Centro de Dispositivos y Salud Radiológica.
Los compuestos marcados y métodos de ensayo
[0221] Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos marcados de la invención (radio-marcado, marcado fluorescentemente, etc.) que serían útiles no sólo en las técnicas de imagen, sino también en ensayos, tanto in vitro y en vivo, para localizar y cuantificar LSD1 en muestras de tejido, incluido el humano, y para identificar ligandos de LSD1 mediante la unión por inhibición de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de LSD1 que contienen dichos compuestos marcados.
[0222] La presente invención incluye además compuestos de la invención marcados isotópicamente. Un compuesto "isotópico" o "radiomarcado" es un compuesto de la invención en donde uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, de forma natural). Los radionucleidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123l, 124I, 125I y 1311. El radionúclido que se incorpora en los compuestos radiomarcados instantáneos dependerá sobre la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado.
[0223] Debe entenderse que un "compuesto radiomarcado" o "compuesto marcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionúclido. En algunas realizaciones, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en 3H, 14C, 1251,35S y 82Br. En algunas realizaciones, el compuesto incorpora 1, 2 o 3 átomos de deuterio.
[0224] La presente invención puede incluir además métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en los compuestos de la invención. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son bien conocidos en la técnica, y un experto en la materia reconocerá fácilmente los métodos aplicables a los compuestos de la invención.
[0225] Un compuesto marcado de la invención puede usarse en un ensayo de selección para identificar/evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse por su capacidad para unirse a LSD1 mediante el monitoreo de su variación de concentración cuando entra en contacto con LSD1, a través del seguimiento del etiquetado. Por ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a LSD1 (es decir, compuesto estándar). En consecuencia, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a LSD1 se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de detección, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están etiquetados. En consecuencia, la concentración del compuesto estándar marcado se controla para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y la afinidad de unión relativa del el compuesto de prueba se determina así.
[0226] La invención se describirá con mayor detalle por medio de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos, y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados. Se encontró que los compuestos de los Ejemplos son inhibidores de LSD1 como se describe a continuación.
EJEMPLOS
[0227] A continuación se proporcionan procedimientos experimentales para compuestos de la invención. Las purificaciones preparatorias por LC-MS de algunos de los compuestos preparados se realizaron en sistemas de fraccionamiento dirigido por masa de Waters. La configuración básica del equipo, los protocolos y el software de control para el funcionamiento de estos sistemas se han descrito en detalle en la literatura. Véase, p. ej., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); and "Preparative LC-M S Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Los compuestos separados se sometieron típicamente a cromatografía líquida analítica de espectrometría de masas (LCMS) para control de pureza en las siguientes condiciones: Instrumento; Serie Agilent 1100, LC/MSD, Columna: Waters Sunfire™ Ci8 Tamaño de partícula de 5 pM, 2,1 x 5,0 mm, Tampones: fase móvil A: 0 ,025% de TFA en agua y fase móvil B: acetonitrilo; gradiente del 2 % al 80 % de B en 3 minutos con un caudal de 2,0 ml/minuto.
[0228] Algunos de los compuestos preparados también se separaron a escala preparativa mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa (RP-HPLC) con detector MS o cromatografía flash (gel de sílice) como se indica en los Ejemplos. Las condiciones típicas de la columna de cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa preparativa (RP-HPLC) son las siguientes: pH = 2 purificaciones: Waters Sunfire™ C 18 Tamaño de partícula de 5 pM, columna de 19 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0 ,1 % TFA (ácido trifluoroacético) en agua y fase móvil B: acetonitrilo; la velocidad de flujo fue de 30 ml/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto utilizando el protocolo de Optimización de método específico de compuesto como se describe en la literatura [Ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Típicamente, la velocidad de flujo usada con la columna de 30 x 100 mm fue de 60 ml/minuto.
[0229] pH = 10 purificaciones: Waters XBridge C 18 5 m de tamaño de partícula m, 19 columna x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0 ,15 % de NH4OH en agua y eluyente B: acetonitrilo; la velocidad de flujo fue de 30 ml/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto utilizando el protocolo de Optimización de método específico de compuesto como se describe en la literatura[Ver " Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6 , 874-883 (2004)]. Típicamente, la velocidad de flujo usada con una columna de 30 x 100 mm fue de 60 ml/minuto.
[0230] Cualquier ejemplo que no se encuentre dentro del alcance de las reivindicaciones se describe como referencia. Los ejemplos que caen dentro del alcance de las reivindicaciones están etiquetados como "Ejemplo de invención".
Ejemplo 1
4-[(3-{[(írans-2-femlc¡clopropMo)ammo]metNo}acet¡dma-1-Mo)metNo]ác¡do benzoico
[0231]
Figure imgf000040_0001
Paso 1: tere-butilo 3-{[(trans-2-fenilddopropilo)amino]metilo}acetidina-1-carboxilato
[0232]
Figure imgf000040_0002
[0233] A una solución de 3-formilacetidina-1-carboxilato de tere-butilo (556 mg, 3,00 mmol, Alfa Aesar: Cat N° H52794) y clorhidrato de 2-fenilciclopropanamina (600. mg, 3,54 mmol, trans, raeémieo, J&W PharmLab: Cat N° 20-0073S, Lote: JW 152-128A) en DCM (10 mL) ácido acético añadido (510 pl, 9,0 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió Na(OAc)3 BH (1,9 g, 9,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la habitación temperatura durante 1 h después se diluyó con DCM, se lavó con solución saturada de Na2 CO 3 , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 después se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexanos del 0 al 100 % para dar el producto deseado (513 mg, 57% ) como un aceite amarillo claro. LC-MS calculado para C 14 H19 N2 O2 (M-‘Bu 2H) : m/z = 247,1; encontrado 247,2.
Paso 2: tere-butilo 3-{[(trans-2-fenilddopmpilo) (trifluoroaeetilo)amino]metilo}aeetidina-1-earboxilato
[0234]
Figure imgf000040_0003
[0235] A una solución de tere-butilo 3-{[(trans-2-fenilciclopropilo)amino]metilo}acetidina-1-carboxilato (187 mg, 0,618 mmol) en DCM (5 ml) a 0°C se añadió trietilamina (0,431 ml, 3,09 mmol), seguido de la adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético (114 pl, 0,804 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a 0°C durante 1 h después se inactivó con solución de NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 y después se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 60 % de EtOAc/Hexanos para dar el producto deseado (228 mg, 93%) como un aceite amarillo. LC-MS calculado para C 16 H18 F3 N2 O3 (M-‘Bu 2H) : m/z = 343,1; encontrado 343,2.
Paso 3: N-(acetidina-3-ilmetilo)-2,2,2-trifluoro-N-(tmns-2-fenilddopmpilo)acetamida
[0236]
Figure imgf000041_0001
[0237] A una solución de terc-butilo 3-{[(trans-2-fenilcidopropilo)-(trifluoroacetilo)amino]metilo}acetidina-1-carboxilato (228 mg, 0,572 mmol) en DCM (3 ml) se añadió TFA (3 ml). La solución amarilla clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 15 H18 F3 N2 O (M+H)+: m/z = 299,1; encontrado 299,2.
Paso 4: metilo 4-[(3-{[(trans-2-fenilddopropilo) (trifluoroacetilo)amino]metilo}acetidina-1-ilo)metilo]benzoato [0238]
Figure imgf000041_0002
[0239] A una solución de N-(acetidina-3-ilmetilo)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropilo)acetamida (57 mg, 0,19 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió K2 CO 3 (50 mg, 0,38 mmol), seguido de metilo 4-bromometilbenzoato (52 mg, 0,23 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, luego se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 después se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 60 % de EtOAc/Hexanos para dar el producto deseado (27 mg, 32 % ) como un aceite transparente. LC-M s calculado para C 24 H26 F3 N2 O3 (M+H)+: m/z = 447,2; encontrado 447,2.
Paso 5: 4-[(3-{[(trans-2-fenilddopmpilo)amino]metilo}acetidina-1-ilo)metilo]áddo benzoico
[0240] A una solución de metilo 4-[(3-{[(trans-2-fenilciclopropilo)-(trifluoroacetilo)amino]metilo}acetidina-1-ilo)metilo]benzoato (27 mg, 0,06 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se añadió hidróxido de sodio 0,5 M en agua (1,2 ml, 0,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50°C y se agitó durante 1 h, momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado para dar el producto deseado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con MeOH y se purificó por preparación. HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto en forma de sal de TFA como un sólido blanco. LC-M S calculado para C 2 1 H25 N2 O2 (M+H)+: m/z = 337,2; encontrado 337,2.
Ejemplo 2
N-{[1-(4-fluorobencilo) acetidma-3-ilo]metMo}-írans-2-femlciclopropanamma
[0241]
Figure imgf000041_0003
[0242] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 1 con 1 -(clorometilo)-4-fluoro-benceno que reemplaza al metilo 4-bromometilbenzoato de en el Paso 4. El producto se purificó por preparación. HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto en forma de sal de TFA como un sólido blanco. LC-MS calculado para C 20 H24 FN 2 (M+H)+: m/z = 311,2 ; encontrado 311 ,1.
Ejemplo 3
4-({4-[(írans-2-femlciclopropMo)ammo]piperidma-1-Mo}metNo)ácido benzoico
[0243]
Figure imgf000042_0001
Paso 1: metilo 4-[(4-oxopiperidina-1-ilo)metilo]benzoato
[0244]
Figure imgf000042_0002
[0245] Una mezcla de hidrato de hidrocloruro de piperidina-4-ona (154 mg, 1,00 mmol, Aldrich , Cat N° 151769), metilo 4-bromometilbenzoato (230 mg, 1 , 0 0 mmol) y K2 CO 3 (346 mg, 2,51 mmol) en acetonitrilo ( 2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y luego se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 después se concentró para dar el producto deseado como un aceite incoloro que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-M S calculado para C 14 H18 NO3 (M+H)+: m/z = 248,1; encontrado 248,1.
Paso 2: 4-({4-[(trans-2-fenilcidopropilo)amino]piperídina-1-ilo}metilo)benzoato de metilo
[0246]
Figure imgf000042_0003
[0247] A una solución de clorhidrato de 2-fenilciclopropanamina (30. mg, 0,17 mmol, trans, racemico, Acros, Cat N° 130470050) y metilo 4-[(4-oxopiperidina-1-ilo)metilo]benzoato (43 mg, 0,17 mmol) en DCM (2 mL) se añadió ácido acético (30. mL, 0,52 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió Na(OAc)3 BH (110 mg, 0,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h después se diluyó con DCM y se lavó con solución saturada de Na2 CO3, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 después se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 23 H29 N2 O2 (M+H)+: m/z = 365,2; encontrado 365,1.
Paso 3: 4-({4-[(trans-2-fenilcidopropilo)amino]piperídina-1-ilo}metilo)áddo benzoico
[0248] El producto bruto del Paso 2 se disolvió en THF (1 ml) y MeOH (1 mL) luego se añadió hidróxido de sodio 2,0 M en agua (0,43 mL, 0,87 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 1 h, momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado para dar el producto deseado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con MeOH y se purificó por preparación. HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto en forma de sal de amonio como un sólido blanco. LC-MS calculado para C 22 H27 N2 O2 (M+H)+: m/z = 351,2; encontrado 351,3.
Ejemplo 4
3-({4-[(frans-2-femlciclopropNo)ammo]piperídma-1-No}metMo)ácido benzoico
[0249]
Figure imgf000043_0001
[0250] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 3 con metilo 3-(bromometilo)benzoato que reemplaza el 4-bromometilbenzoato de metilo en el Paso 1. El producto se purificó por preparación. HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado en forma de sal de TFA como un sólido blanco, LC -m S calculado para C 22 H27 N2 O2 (M+H)+: m/z = 351,2; encontrado 351,2.
Ejemplo 5
1-(4-fluorobendlo)-N-(frans-2-femlddoprop¡lo)p¡per¡dma-4-amma
[0251]
Figure imgf000043_0002
[0252] Este compuesto fue preparado usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 3 con 1-(clorometilo)-4-fluoro-benceno reemplazando 4-bromometilbenzoato de metilo en el Paso 1. El producto se purificó por preparación. HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto en forma de base libre como un aceite amarillo. LC-MS calculado para C 2 1 H26 FN2 (M+H)+: m/z = 325,2; encontrado 325,2.
Ejemplo 6
4-[(3-{[(írans-2-Femlc¡clopropMo)ammo]metNo}acet¡dma-1-Mo)metMo]benzomtrilo
[0253]
Figure imgf000043_0003
[0254] A una solución de N-(acetidina-3-ilmetilo)-2,2,2-trifluoro-N-(frans-2-fenilciclopropilo)acetamida (20 mg, 0,07 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3) y 4-formilbenzonitrilo (13 mg, 0,10 mmol) en TH F(1,5 ml) se añadió ácido acético (17 pl, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0,30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadieron 2 N NaOH en agua (1 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por preparación. HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C 2 1 H24 N 3 (M+H)+: m/z = 318,2; encontrado 318,2.
Ejemplo 7
3-[(3-{[(f/'ans-2-Femlddoprop¡lo)ammo]metMo}acet¡dma-1-¡lo)met¡lo]benzomtrMo
[0255]
Figure imgf000043_0004
[0256] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 6 con 3 cianobenzaldehído reemplazando 4-formilbenzonitrilo. LC-MS calculado para C 2 1 H24 N3 (M+H)+: m/z = 318,2; encontrado 318,3.
Ejemplo 8
(1-(3-fluorobenzoílo)-4-{[(írans-2-fenilcidopropilo)amino]metilo}piperidina-4-ilo)acetonitrilo
[0257]
Figure imgf000044_0001
Paso 1:1-terc-butilo 4-metilo 4-(danometilo)piperídina-1,4-dicarboxilato
[0258]
Figure imgf000044_0002
[0259] A una solución de 1-terc-butilo 4-metilo piperidina-1,4-dicarboxilato (0,97 g, 4,0 mmol) en THF (20 ml) a -40°C se añadió LDA 2,0 M en THF (2,8 ml, 5,6 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a -40°C durante 30 minutos y luego se añadió bromoacetonitrilo (0,44 ml, 6,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -40°C durante 2 h, luego se inactivó con agua. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0-30%) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C 10 H15N2 O4 (M-‘Bu 2H) : m/z = 227,1; encontrado 227,2.
Paso 2: 1-(terc-butoxicarbonilo)-4-(cianometilo)piperidina-4-ácido carboxílico
[0260]
Figure imgf000044_0003
[0261] A una solución de 1-terc-butilo 4-metilo 4-(cianometilo)piperidina-1,4-dicarboxilato (0,60 g, 2,1 mmol) en THF (4,0 ml)/MeOH (4,0 ml)/agua (1,0 ml) se añadió hidróxido de litio (monohidrato, 0,44 g, 11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se acidificó con 1N HCL frío y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 9 H13 N2 O4 (M-‘Bu 2H) : m/z = 213 ,1; encontrado 213 ,1.
Paso 3: terc-Butilo 4-(cianometilo)-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato
[0262]
Figure imgf000044_0004
[0263] A una solución de 1-(terc-butoxicarbonilo)-4-(cianometilo)piperidina-4-ácido carboxílico (0,50 g, 1,9 mmol) y trietilamina (0,52 ml, 3,7 mmol) en THF ( 6 ml) a 0°C se añadió cloroformiato de etilo (0,21 ml, 2,2 mmol) a ácido. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, luego se filtró y se lavó con THF (2 ml). El filtrado se enfrió a 0°C y luego se añadió tetrahidroborato de sodio (0,14 g, 3,7 mmol) en metanol (1 ml)/agua (1 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCO3 , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 9 H15 N2 O3 (M-‘Bu 2H) : m/z = 199,1; encontrado 199,1.
Paso 4: terc-butilo 4-(cianometilo)-4 formilpiperídina-1-carboxilato
[0264]
Figure imgf000045_0001
[0265] A una solución de terc-butilo 4-(cianometilo)-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato (400,0 mg, 1,573 mmol) en DCM ( 8 ml) se añadió periodinano Dess-Martin (1,0 g, 2,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se añadió solución de Na2 S 2O3 saturada acuosa y se agitó durante 10 min. La mezcla se diluyó con DCM, luego se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0-30%) para dar el producto deseado. LC-M S calculado para C 9 H13 N2 O3 (M-‘Bu 2H)+: m/z = 197,1; encontrado 197,1.
Paso 5: terc-Butilo 4-(cianometilo)-4-{[(trans-2-fenilddopropilo)amino]metilo}piperídina-1-carboxilato
[0266]
Figure imgf000045_0002
[0267] A una solución de ferc-butilo-4-(cianometilo)-4-formilpiperidina-1-carboxilato (180,0 mg, 0,7134 mmol) y 2-fenilciclopropanamina (114 mg, 0,856 mmol, trans, racémico, J&W PharmLab: Cat N° 20-0073S) en DCM (3,0 mL) se añadió ácido acético a 0,061 ml, 1,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h después se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en cloruro de metileno (0-8%) para dar el producto deseado. LC-M S calculado para C 22 H32 N3 O2 (M+H)+: m/z = 370,2; encontrado 370,3.
Paso 6: terc-butilo 4-(danometilo)-4-{[(trans-2-fenilddopropilo) (trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato [0268]
Figure imgf000045_0003
[0269] a una solución de terc-butilo 4-(cianometilo)-4-{[(trans-2-fenilciclopropilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato (0,18 g, 0,49 mmol) y DIEA (0,17 mL, 0,97 mmol) en DCm (2,4 mL) a 0 °C se añadió anhídrido trifluoroacético gota a gota (0,08 ml, 0,58 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h después se diluyó con DCM, se lavó con solución saturada de NaHCO3 , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0-20%) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C 20 H23 F3 N3 O3 (M-‘Bu 2H)+: m/z = 410,2; encontrado 410,1.
Paso 7: N-{[4-(Cianometilo)piperídina-4-ilo]metilo}-2,2,2-trífluoro-N-(trans-2-fenilddopropilo)acetamida
[0270]
Figure imgf000046_0001
[0271] A una solución de terc-butilo 4-(cianometilo)-4-{[(trans-2-fenilcidopropilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato (0,16) g, 0,34 mmol) en DCM (0,2 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (0,8 ml, 3,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 19 H23 F3 N3 O (M+H)+: m/z = 366,2; encontrado 366,1.
Paso 8: (1-(3-fluorobenzoílo)-4-{[(trans-2-fenilddopropilo)amino]metilo}piperidina-4-ilo)acetonitrilo
[0272] A una solución de N-{[4-(cianometilo)piperidina-4-ilo]metilo}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropilo)acetamida (15,0 mg, 0,0410 mmol) y trietilamina (23 mL, 0,16 mmol) en Dc M (0,4 mL) a 0°C se añadió cloruro de 3-fluorobenzoílo (9,8 mL, 0,082 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol (1 ml) y THF (1 ml) y luego se añadió 1 N NaOH (1,0 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por preparación. HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como una sal de TFA. LC-MS calculado para C 24 H27 FN3O (M+H)+: m/z = 392,2; encontrado 392,2.
Ejemplo 9 (1-(3-fluorobencilo)-4-{[(írans-2-fenilcidopropilo)amino]metilo}piperidina-4-ilo)acetonitrilo [0273]
Figure imgf000046_0002
[0274] A una solución de N-{[4-(cianometilo)piperidina-4-ilo]metilo}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropilo)acetamida (17,9 mg, 0,0490 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 8, Paso 7) en DCM (0,5 mL) se añadió 3-fluorobenzaldehído (12 mg, 0,098 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (21 mg, 0,098 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h después se diluyó con DCM, y se lavó con solución saturada de NaHCO3 , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en THF (1 ml) y metanol (1 ml), luego se añadió 1 N NaOH (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 4 h , luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por preparación. HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como una sal de TFA. LC-MS calculado para C 24 H29 FN3 (M+H)+: m/z = 378,2; encontrado 378,2.
Ejemplo 10
(5R)-2-(c/s-4-Hidroxiciclohexilo)-7-[(3-{[(írans-2-fenilcidopropilo)amino]metilo}acetidina-1-ilo)carbonilo]-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona
[0275]
Figure imgf000047_0001
[0276] A una mezcla de fosgeno en tolueno ( 15 % en peso en tolueno, 60 mL, 0,1 mmol, Aldrich , Cat N° 748684) se añadió una solución de (5R)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona (20 mg, 0,1 mmol), preparada como se describe en la literatura como WO 2008/157752) y trietilamina (30 pl, 0,2 mmol) en THF (2 ml). Las mezclas resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentraron a presión reducida. Al residuo se le añadió una solución de N-(acetidina-3-ilmetilo)-2,2,2-tnfluoro-N-(frans-2-fenilciclopropilo)acetamida (20 mg, 0,05 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3) y trietilamina (20 pl, 0,1 mmol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió 2 N NaOH en agua (1 ml), seguido de MeOH (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 30°C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por preparación. HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el producto deseado. Lc -MS calculado para C 28 H4 1 N4O3 (M+H)+: m/z = 481,3; encontrado 481,3.
Ejemplo 11
(5S)-2-(c/s-4-H¡drox¡c¡clohex¡lo)-7-[(3-{[(trans-2-femlc¡clopropNo)ammo]metMo}acet¡dma-1-No)carbomlo]-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona
[0277]
Figure imgf000047_0002
[0278] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 10 con (5s)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona (preparado utilizando métodos similares a los descritos en la literatura, como WO 2008/157752) reemplazando (5R)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona. LC-MS calculado para C 28 H4 1 N4O3 (M+H)+: m/z = 481,3; encontrado 481,3.
Ejemplo 12
1-[(3-{[(&'3ns-2-Femlc¡cloprop¡lo)ammo]metMo}acet¡dma-1-¡lo)carbomlo]p¡per¡dma-4-carbomtrMo
[0279]
Figure imgf000047_0003
[0280] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 10 con piperidina-4-carbonitrilo reemplazando (5R)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona. LC-MS calculado para C 20 H27 N4O (M+H)+: m/z = 339,2; encontrado 339,2.
Ejemplo 13
7rans-2-femlo-N-[(1-{[4-(trifluorometilo)piperidma-1-ilo]carbomlo}acetidma-3-ilo)metilo] ciclopropanamina [0281]
Figure imgf000048_0001
[0282] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogo a los descritos para la síntesis del Ejemplo 10 con 4-(trifluorometilo)piperidina reemplazando (5R)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona. LC-MS calculado para C 20 H27 F3 N3O (M+H)+: m/z = 382,2; encontrado 382,2.
Ejemplo 14
N-({1-[(3-Fenoxipiperidma-1-ilo)carbomlo]acetidma-3-ilo}metilo)-frans-2-femlciclopropanamma
[0283]
Figure imgf000048_0002
[0284] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 10 con 3-fenoxipiperidina reemplazando (5R)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona. LC-MS calculado para C 25 H32 N3O2 (M+H)+: m/z = 406,2; encontrado 406,2.
Ejemplo 15
N-({H(3-metoxipiperidma-1-ilo)carbomlo]acetidma-3-ilo}metilo)-frans-2-femlciclopropanamma
[0285]
Figure imgf000048_0003
[0286] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 10 con 3-metoxipiperidina reemplazando (5R)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona. LC-MS calculado para C 20 H30 N3O2 (M+H)+: m/z = 344,2; encontrado 344,1.
Ejemplo 16
4-Femlo-1-[(3-{[(frans-2-femlciclopropilo)ammo]metilo}acetidma-1-ilo)carbomlo]piperidma-4-carbomtrilo
[0287]
Figure imgf000049_0001
[0288] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 10 con la sustitución de clorhidrato de 4-fenilpiperidina-4-carbonitrMo (5R)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona. LC-MS calculado para C 26 H3 1 N4O (M+H)+: m/z = 415,2; encontrado 415,2.
Ejemplo 17
4-Femlo-1-[(3-{[(frans-2-femlciclopropilo)ammo]metilo}acetidma-1-ilo)carbomlo]piperidma-4-ol
[0289]
Figure imgf000049_0002
[0290] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogo a los descritos para la síntesis del Ejemplo 10 con 4-fenilpiperidina-4-ol reemplazando (5R)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona. LC-MS calculado para C 25 H32 N3O2 (M+H)+: m/z = 406,2; encontrado 406,2.
Ejemplo 18
N-({1-[(5-fluoro-1,2-dihidro-espiro[mdol-3,4'-piperidma]-1'-ilo)carbomlo]acetidma-3-ilo}metilo)-írans-2-fenilciclopropanamina
[0291]
Figure imgf000049_0003
[0292] A una mezcla de fosgeno en tolueno ( 15 % en peso en tolueno, 60 pl, 0,1 mmol, Aldrich , Cat N° 748684) se le añadió una solución de ferc-butilo 5-fluorospiro[indol-3,4'-piperidina]-1(2H)-hidrocloruro de carboxilato (30 mg, 0,1 mmol, preparado como se describe en la literatura como WO 2008/157752) y trietilamina (30 pl, 0,2 mmol) en THF (2 ml). Las mezclas resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentraron a presión reducida. Al residuo se le añadió una solución de N-(acetidina-3-ilmetilo)-2,2,2-trifluoro-N-(frans-2-fenilciclopropilo)acetamida (20 mg, 0,05 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3) y trietilamina (20 pl, 0,1 mmol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se inactivó con NaHCO 3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (1 ml) y luego se añadió TFA (1 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en THF (1 ml) y MeOH (1 ml), luego se añadió NaOH2 N acuoso (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por preparación. HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C 26 H32 FN4O (m +H)+: m/z = 435,3; encontrado 435,3.
Ejemplo 19
N-(2-fluorofemlo)-3-{[(frans-2-femlciclopropilo)ammo]metilo}acetidma-1-carboxamida
[0293]
Figure imgf000050_0001
[0294] A una solución de N-(acet¡d¡na-3-¡lmet¡lo)-2,2,2-tnfluoro-N-(frans-2-fen¡ldcloprop¡lo)acetam¡da (20 mg, 0,05 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3) y trietilamina (30 pl, 0,2 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se añad¡ó 1-fluoro-2-isocianatobenceno (10 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió NaOH2 N acuoso (1 ml), seguido de MeOH (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por preparación. HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C 20 H23 FN3O (M+H)+: m/z = 340,2; encontrado 340,1.
Ejemplo 20
N-(3-fluorofemlo)-3-{[(frans-2-femlciclopropilo)ammo]metMo}acetidma-1-carboxamida
[0295]
Figure imgf000050_0002
[0296] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis de Ejemplo 19 con 1-fluoro-3-isocianatobenceno reemplazando 1-fluoro-2-isocianatobenceno. LC-MS calculado para C 20 H23 FN3O (M+H)+: m/z = 340,2; encontrado 340,1.
Ejemplo 21
N-(4-fluorofenilo)-3-{[(frans-2-femlciclopropNo)ammo]metMo}acetidma-1-carboxamida
[0297]
Figure imgf000050_0003
[0298] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 19 con 1-fluoro-4-isocianatobenceno reemplazando 1-fluoro-2-isocianatobenceno. LC-M S calculado para C 20 H23 FN3O (M+H)+: m/z = 340,2; encontrado 340,1.
Ejemplo 22
N-(4-metoxifemlo)-3-{[(frans-2-femlciclopropNo)ammo]metMo}acetidma-1-carboxamida
[0299]
Figure imgf000051_0001
[0300] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis de Ejemplo 19 con 1-isocianato-4-metoxibenceno reemplazando 1-fluoro-2-isocianatobenceno. LC-MS calculado para C 2 1 H26N3 O2 (M+H)+: m/z = 352,2; encontrado 352,2.
Ejemplo 23
N-(3-metoxifemlo)-3-{[(frans-2-femlddopropilo)ammo]metMo}acetidma-1-carboxamida
[0301]
Figure imgf000051_0002
[0302] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis de Ejemplo 19 con 1-isocianato-3-metoxibenceno reemplazando 1-fluoro-2-isocianatobenceno. LC-MS calculado para C 2 1 H26N3 O2 (M+H)+: m/z = 352,2; encontrado 352,2.
Ejemplo 24
N-(2-metoxifemlo)-3-{[(frans-2-femlddopropilo)ammo]metMo}acetidma-1-carboxamida
[0303]
Figure imgf000051_0003
[0304] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 19 con 1-isocianato-2-metoxibenceno que reemplaza al 1-fluoro-2-isocianatobenceno. LC-M S calculado para C 2 1 H26N3 O2 (M+H)+: m/z = 352,2; encontrado 352,1.
Ejemplo 25
4-[(3-{[(fr'ans-2-FemldclopropNo)ammo]metMo}acetidma-1-No)carbomlo]benzomtrílo
[0305]
Figure imgf000051_0004
[0306] A una solución de N-(acetidina-3-ilmetilo)-2,2,2-trifluoro-N-(frans-2-fenilciclopropilo)acetamida (20 mg, 0,05 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3) y trietilamina (30 ml, 0,2 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se añadió cloruro de 4-cianobenzoílo (20 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió 2 N NaOH en agua (1 ml), seguido de MeOH (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 30°C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por preparación. HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C 2 1 H22 N3O (M+H)+: m/z = 332,2; encontrado 332,1.
Ejemplo 26
3-[(3-{[(&'3ns-2-Femlc¡cloprop¡lo)ammo]metMo}acet¡dma-1-¡lo)carbomlo]benzomtrMo
[0307]
Figure imgf000052_0001
[0308] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis de Ejemplo 25 con cloruro de 3-cianobenzoílo reemplazando cloruro de 4-cianobenzoílo. LC-M S calculado para C 2 1 H22 N3O (M+H)+: m/z = 332,2; encontrado 332,1.
Ejemplo 27
N-{[1-(3-metoxibenzoílo)acetidma-3-No]metMo}-frans-2-femlciclopropanamma
[0309]
Figure imgf000052_0002
[0310] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 25 con cloruro de 3-metoxi-benzoílo que reemplaza el cloruro de 4-cianobenzoílo. LC-M S calculado para C 21 H25 N2 O2 (M+H)+: m/z = 337,2; encontrado 337,1.
Ejemplo 28
N-{[1-(4-fluorobenzoílo)acetidma-3-ilo]metMo}-frans-2-femlciclopropanamma
[0311]
Figure imgf000052_0003
[0312] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 25 con Cloruro de 4-fluoro-benzoílo que reemplaza el cloruro de 4-cianobenzoílo. LC-M s calculado para C 20 H22 FN2 O (M+H)+: m/z = 325,2; encontrado 325,1.
Ejemplo 29
N-{[1-(3-fluorobenzoNo)acet¡dma-3-Mo]metMo}-frans-2-femlc¡clopropanamma
[0313]
Figure imgf000053_0001
[0314] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 25 con Cloruro de 3-fluoro-benzoílo que reemplaza el cloruro de 4-cianobenzoílo. LC-M S calculado para C 20 H22 FN2 O (M+H)+: m/z = 325,2; encontrado 325,1.
Ejemplo 30
7rans-2-femlo-N-[(1-{[4-(tnfluorometoxi)femlo] sulfom^acetidma^-ilojmetilofciclopropanamma
[0315]
Figure imgf000053_0002
[0316] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 25 con cloruro de 4-(trifluorometoxi) bencenosulfonilo que reemplaza el cloruro de 4-cianobenzoílo. LC-MS calculado para C 20 H22 F3 N2 OaS(M+H)+: m/z = 427,1; encontrado 427,0.
Ejemplo de invención 31
1-{[4-(4-fluorobencNo)-4-({[(1R,2S)-2-femlciclopropNo]ammo}metMo)piperidma-1-No]metMo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0317]
Figure imgf000053_0003
O
_ NBoc
[0319] En una solución de N,N-diisopropilamina (4,9 mL, 35 mmol) en tetrahidrofurano (80 mL) a -78 °C se añadió nbutiMithium (2,5 M en hexanos, 14 mL, 35 mmol). La mezcla resultante se calentó a -20 °C y se agitó durante 10 minutos, luego se enfrió a -78°C y una solución de 1-terc-butilo 4-metilo piperidina-1,4-dicarboxilato (AstaTech, Cat N° B56857: 6,08 g, Se añadieron lentamente 25,0 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente a -40°C y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió luego a -78°C y ( se añadió bromo-4-fluorotolueno (4,9 ml, 40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h después se inactivó con NH4 Cl saturado, se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de éter. Después, la mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0-20%) para dar el producto deseado (6,5 g, 74%). LC-MS calculado para C 15 H19 FNO4 (M-‘Bu 2H)+: m/z = 296,1; encontrado 296,1.
Paso 2: terc-butilo 4-(4-fluorobendlo)-4-(hidroximetilo)piperídina-1-carboxilato
[0320]
Figure imgf000054_0001
[0321] A una solución de 1-terc-butilo 4-metilo 4-(4-fluorobencilo)piperidina-1,4-dicarboxilato (6,5 g, 18 mmol) en tetrahidrofurano (90 ml) a 0°C se añadió LiAlH4 (1 M en THF, 24 ml, 24 mmol) lentamente. La mezcla resultante se agitó a 0 ° c durante 30 minutos, luego se añadió agua (0,9 ml), seguido de NaOH ( 15 % en peso en agua, 0,9 ml) y agua (0,9 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos, luego se filtró y se lavó con THF. El filtrado se concentró y el residuo (5,8 g, 97% ) se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 14 H19 FNO3 (M-‘Bu 2H)+: m/z = 268,1; encontrado 268,1.
Paso 3: 4-(4-fluorobencilo)-4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
[0322]
Figure imgf000054_0002
[0323] Se añadió una solución de dimetilo sulfóxido (4,3 ml, 60. mmol) en cloruro de metileno ( 6 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (2,6 mL, 30 mmol) en cloruro de metileno a -78 °C durante 10 min y luego la mezcla resultante se calentó a -60°C durante 25 min. Se añadió lentamente una solución de 4-(4-fluorobencilo)-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (5,2 g, 16 mmol) en cloruro de metileno ( 6 ml) y luego se calentó a -45 °C durante 30 minutos. Luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (21 ml, 120 mmol) y la mezcla se calentó a 0°C durante 15 minutos. La mezcla se vertió en una solución acuosa fría de 1N HCL y luego se extrajo con éter etílico. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0-20%) para dar el producto deseado (4,3 g, 83%). LC-MS calculado para C 14 H17 FNO3 (M-‘Bu 2H)+: m/z = 266,1; encontrado 266,1.
Paso 4: terc-butilo 4-(4-fluorobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-carboxilato [0324]
Figure imgf000054_0003
[0325] a una solución de terc-butilo 4-(4-fluorobencilo)-4-formilpiperidina-1-carboxilato (4,2 g, 13 mmol) y (1R ,2S)-2-fenilciclopropanamina (1,96 g, 14,7 mmol) (preparado usando los procedimientos descritos en Bioorg. Med Chem. Lett., 2011, 21, 4429) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se añadió ácido acético (1,1 ml, 20 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (5,7 g, 27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución acuosa de 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM (0-6%) para dar el producto deseado (5,0 g, 87%). LCMS calculada para C 27 H36FN2 O2 (M+H)+: m/z = 439,3; encontrado 439,2.
Paso 5: ferc-butilo 4-(4-fluorobendlo)-4-{[(1R,2S)-2-fenilddopropilo-(trífluoroacetilo)amino]-metilo}piperídina-1-carboxilato
[0326]
Figure imgf000055_0001
[0327] Anhídrido trifluoroacetico (Se añadieron 2,08 ml, 14,7 mmol) a una solución de ferc-butilo 4-(4-fluorobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-carboxilato (4,3 g, 9,8 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4,3 mL, 24 mmol) en cloruro de metileno (40 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h, luego se diluyó con eter y se lavó con 1N HCL, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos (0-30%) para dar el producto deseado (4,6 g, 8 8 % ). LC-MS calculado para C 25 H27 F 4 N2 O3 (M-‘Bu 2H)+: m/z = 479,2; encontrado 479,2.
Paso 6: 2,2,2-triHuoro-N-{[4-(4-Huorobendlo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]acetamida
[0328]
Figure imgf000055_0002
[0329] Se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 20 ml, 80 mmol) a una solución de 4-(4-fluorobencilo) de ferc-butilo-4-{[[((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)] (trifluoroacetilo)amino]metilo}-piperidina-1-carboxilato (4,6 g, 8 , 6 mmol) en cloruro de metileno ( 6 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 24 H27 F4 N2 O (M+H)+: m/z = 435,2; encontrado 435,2.
Paso 7: metilo 1-(hidroximetilo)ddopropanocarboxilato
[0330]
Figure imgf000055_0003
[0331] Se añadió cloroformiato de isobutilo (0,61 ml, 4,7 mmol) a una solución de 1-(metoxicarbonilo)ácido ciclopropanocarboxílico (Alfa Aesar, Cat N° H2 5 8 2 8 : 0,57 g, 3,9 mmol) y trietilamina (1,1 ml, 7,8 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego se filtró y se lavó con THF (2 ml). El filtrado se enfrió a 0°C y luego se añadió una solución de tetrahidroborato de sodio (0,30 g, 7,9 mmol) en agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NaHCO 3 acuosa, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo (0,46 g) se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 8: metilo 1-formilddopropanocarboxilato
[0332]
Figure imgf000056_0001
[0333] Se añadió dimetilo sulfóxido (0,57 ml, 8,0 mmol) en cloruro de metileno (0,8 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (0,34 ml, 4,0 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a -78°C durante 10 min. La mezcla resultante se calentó a -60°C durante 25 minutos y luego se añadió lentamente una solución de 1-(hidroximetilo)ciclopropanocarboxilato de metilo (0,40 g, 3,1 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla se calentó a -45°C durante 30 minutos, luego se añadió W,W-diisopropiletilamina (2,8 ml, 16 mmol) y la mezcla se calentó a 0°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en 1 N frío. Solución acuosa de HCl y extraída con éter dietílico. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0-20%) para dar el producto deseado (0,30 g, 76%).
Paso 9: metilo 1-[(4-(4-fluorobendlo)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilddopropilo] (trifluoroacetilo))amino]-metilo}piperidina-1-ilo)metilo]ddopmpanocarboxilato
[0334]
Figure imgf000056_0002
[0335] Se añadió W,W-diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,1 mmol) a una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(4-fluorobencilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Paso 6: 400,0 mg, 0,92 mmol) en cloruro de metileno (4 mL). La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos y luego se añadió 1-formilciclopropanocarboxilato de metilo (153 mg, 1,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,58 g, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h , luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en DCM (0-6%) para dar el producto deseado (0,45 g, 89%). LC-MS calculado para C 30 H35 F4 N2 O3 (M+H)+: m/z = 547,3; encontrado 547,3.
Paso 10: 1-{[4-(4-fluorobendlo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}áddo ciclopropanocarboxílico
[0336] El producto del Paso 9 se disolvió en MeOH/THF(1,0/0,6 ml) y luego se añadió NaOH ( 15 % en peso en agua, 3,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por prepHPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 27 H34 FN2 O2 (M+H)+: m/z = 437,3; encontrado 437,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 8 7,35-7,28 (m, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 3H), 7,20 - 7,10 (m, 4H), 3,41 - 3,29 (m, 4H), 3,28 - 3,9 (m, 4H), 2,94 (br, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,60 - 2,51 (m, 1H), 1,84 -1,67 (m, 4H), 1,63 -1,52 (m, 1H), 1,37 -1,26 (m, 3H), 1,17 -1,09 (m, 2H).
Ejemplo de invención 32
1-{[4-(4-fluorobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0337]
Figure imgf000056_0003
Paso 1: metilo 1-formilcidobutanocarboxilato
[0338]
Figure imgf000057_0001
[0339] A una solución de dimetilo ciclobutano-1,1-dicarboxilato (Alfa Aesar, Cat N° L12250: 1,0 g, 6,0 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) a -78°C se añadieron hidruro de diisobutNaluminio 1,0 M en tolueno (12,0 ml, 12,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 45 minutos y se inactivó con una adición lenta de 1 M HCl. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 min. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2 SO 4 y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) para dar el producto como un aceite incoloro (330 mg, 39%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 9,78 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,48 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 2 ,13 -1,87 (m, 2H).
Paso 2: 1-{[4-(4-fluorobendlo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)piperídina-1-ilo]metilo}áddo cidobutanocarboxílico
[0340] Una mezcla de 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo (20. mg, 0,14 mmol), ácido acético (6 mL, 0,10 mmol) y 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(4-fluorobencilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 31, Etapa 6: 40,0 mg, 0,0921 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0,30 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH/THF(0,5/0,5 ml) y luego se añadió 6N NaOH (1,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 28 H36 FN2 O2 (M+H)+: m/z = 451,3; encontrado 451,3.
Ejemplo de invención 33
trans-4-{[4-(4-fluorobencMo)-4-({[(1R,2S)-2-femlcidopropNo]ammo}metMo)piperidma-1-ilo]carbonilo}ciclohexanamina
[0341]
Figure imgf000057_0002
[0342] Se añadió trietilamina (23 pl, 0,16 mmol) a una solución de ácido trans-4-[(tercbutoxicarbonilo)amino]ciclohexanocarboxílico (TCI America, Cat N° B3250: 10,0 mg, 0,0411 mmol), 2,2,2 -trifluoro-N-{[4-(4-fluorobencilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 31, Paso 6: 14 mg, 0,033 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)fosfonio (27 mg, 0,062 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,6 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NaHCO3 solución acuosa, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (0,3 ml) y luego se añadió TFA (0,3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en THF/MeOH (0,2 ml/0,2 ml) y luego se añadió NaOH ( 15 % en peso en agua, 0,5 ml) y la mezcla se agitó a 35°C durante la noche. La mezcla se purificó por HPLC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculado para C 29 H39 FN3O (M+H)+: m/z = 464,3; encontrado 464,3.
Ejemplo de invención 34
1-{[4-(4-fluorobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}ciclobutanamina
[0343]
Figure imgf000058_0001
[0344] Este compuesto se preparo usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 33 con 1-[(tertbutoxicarbonilo)amino]ácido ciclobutanocarboxílico (Aldrich , Cat N° 630802) reemplazando trans-4-[(tercbutoxicarbonilo)amino]cidohexanocarboxílico. La mezcla se purificó por HPLC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 27 H35 FN3 O (M+H)+: m/z = 436,3; encontrado 436,3.
Ejemplo de invención 35
1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0345]
Figure imgf000058_0002
Paso 1:1-terc-butilo 4-metilo 4-(metoximetilo)piperídina-1,4-dicarboxilato
[0346]
Figure imgf000058_0003
[0347] A una solución de 1-terc-butilo 4-metilo piperidina-1,4-dicarboxilato (AstaTech, Cat N° B56857: Se añadieron 2,43 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a -40°C a diisopropilamida de litio (2 M en THF, 5,8 ml, 12 mmol). La mezcla resultante se agitó a -40°C durante 30 minutos y luego se añadió clorometilo metilo éter (1,2 ml, 16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -40°C durante 1 h, luego se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NaHCO 3 acuosa, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (0 a 20 % de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (2,6 g, 90%). LC-MS calculado para C 9 H18 NO3 (M-Boc 2H)+: m/z = 188,1; encontrado 188,1.
Paso 2: terc-butilo 4-(hidroximetilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-carboxilato
[0348]
Figure imgf000058_0004
[0349] A una solución de 1-terc-butilo 4-metilo 4-(metoximetilo)piperidina-1,4-dicarboxilato (2,3 g, 8,0 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0°C se añadió LiAlH4 (1 M en THF, 10 ml, 10 mmol) lentamente. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se inactivó con la adición de agua (0,1 mL), NaOH ( 15 % en peso en agua, 0,1 mL) y agua (0,1 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se filtró y se lavó con THF. El filtrado se concentró y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 9 H18 NO4 (M-tBu 2H)+: m/z = 204,1; encontrado 204,1.
Paso 3: terc-butilo 4-formil-4-(metoximetilo)piperídina-1-carboxilato
[0350]
Figure imgf000059_0001
[0351] Se añadió sulfóxido de dimetilo (1,7 ml, 24 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (1,0 ml, 12 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) a -78°C durante 10 min. La mezcla resultante se calentó a -60°C durante 25 minutos y luego una solución de terc-butilo (4-(hidroximetilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-carboxilato 1,6 g, 6,0 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) fue agregado lentamente. La mezcla se calentó a -45°C durante 30 minutos y luego se añadió trietilamina (6,7 ml, 48 mmol). La mezcla se calentó a 0°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió luego en una solución acuosa de 1N HCL fría y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 20 % en hexanos para dar el producto deseado (1,3 g, 84%). LC-M S calculado para C 8 H16 NO2 (M-Boc 2H)+: m/z = 158,1; encontrado 158,1.
Paso 4: terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)-piperidina-1-carboxilato
[0352]
Figure imgf000059_0002
[0353] Una mezcla de terc-butilo 4-formil-4-(metoximetilo)piperidina-1-carboxilato (1,3 g, 5,0 mmol), acido acético (0,43 mL, 7,5 mmol) y (1R,2S)-2-fenilciclopropanamina (preparado usando los procedimientos descritos en Bioorg. Med Chem. Lett., 2011, 21,4429: 699 mg, 5,25 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,1 g, 10 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO 3 acuosa, agua y salmuera. La orgánica capa se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol del 0 al 8 % en DCM para dar el producto deseado (1,7 g, 91% ). LC-MS calculado para C 22 H35 N2 O3 (M+H)+: m/z = 375,3; encontrado 375,2.
Paso 5: terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]-(trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato
[0354]
Figure imgf000059_0003
[0355] Anhídrido trifluoroacético (0,96 mL, 6,8 mmol) se añadió a una solución de terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-carboxilato (1,7 g, 4,5 mmol) y N,N-diisopropiletilo amina (1,6 ml, 9,1 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 , agua y salmuera. La orgánica capa se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 20 % en hexanos para dar el producto deseado (1,8 g, 84%). LC-MS calculado para C 19 H26 F3 N2 O2 (M-Boc 2H)+: m/z = 371,2; encontrado 371,1.
Paso 6: 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperídina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]acetamida
Figure imgf000060_0001
[0357] 4,0 M cloruro de hidrógeno en dioxano (7 ml, 28 mmol) se añadió a una solución de terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-{[[( 1R,2S)-2-fenMciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}-piperidina-1-carboxilato (1,8 g, 3,8 mmol) en cloruro de metileno (4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-M S calculado para C 19 H26F3 N2 O2 (M+H)+: m/z = 371,2; encontrado 371,2. El producto bruto se neutralizó para dar la forma de base libre del producto que se usó para obtener los datos de RMN. 1H RMN (500 MHz, CD 3OD) 8 7,31 -7 ,26 (m, 2H), 7,22 -7 , 17 (m, 1H), 7 ,12 -7 ,07 (m, 2H), 3,79 - 3,58 (m, 2H), 3,35 - 3,32 (m, 2H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 3,19 - 2,98 (m, 7H), 2,44 -2 ,34 (m, 1H), 1,84 -1,54 (m, 5H), 1,48 -1,37 (m, 1H); 13C RM N(126 MHz, CD 3OD) 8 161,74, 141,21, 129,63, 127,51, 126,73, 119,39, 76,75, 59,28, 53,29, 42,71, 41,54, 39,22, 30,06, 27,95, 20,10.
Paso 7: metilo 1-[(4-(metoximetilo)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilddopropilo] (trifluoroacetilo)amino]-metilo}piperidina-1-ilo)metilo]ddopmpanocarboxilato
[0358]
Figure imgf000060_0002
[0359] Una mezcla de metilo 1-formilciclopropanocarboxilato (Ejemplo 31, Paso 8: 53 mg, 0,41 mmol), ácido acético (17 |jl, 0,29 mmol) y 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo))piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (100,0 mg, 0,2700 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego triacetoxiborohidruro de sodio (190 mg, 0,88 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 6 % de MeOH en DCM para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C 25 H34 F3 N2 O4 (M+H)+: m/z = 483,2; encontrado 483,3.
Paso 8: 1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]amino}metilo)piperídina-1-ilo]metilo}áddo ciclopropanocarboxílico
[0360] El producto del Paso 7 se disolvió en MeOH/THF(0,5/0,5 ml) y luego se añadió NaOH ( 15 % en peso en agua, 1,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 22 H33 N2 O3 (M+H)+: m/z = 373,2; encontrado 373,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 8 7,33-7,28 (m, 2H), 7,24 -7 ,19 (m, 1H), 7,19 -7 ,15 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,36 -3 ,31 (m, 5H), 3,30 -3 ,19 (m, 4H), 3,14 (s, 2H), 2,92 -2 ,83 (m, 1H), 2,47 -2 ,41 (m, 1H), 1,92 -1,71 (m, 4H), 1,54 -1,41 (m, 1H), 1,37 -1,30 (m, 2H), 1,29 -1,20 (m, 1H), 1,16 -1,09 (m, 2H).
Ejemplo de invención 36
1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0361]
Figure imgf000060_0003
Paso 1: metilo 1-[(4-(metoximetilo)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilddopropilo] (trifluoroacetilo)amino]-metilo}piperidina-1-ilo)metilo]ddobutanocarboxilato
[0362]
Figure imgf000061_0001
[0363] Una mezcla de 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo (Ejemplo 32, Paso 1:200 mg, 1,4 mmol), ácido acético (60 j L, 1,1 mmol) y 2,2, 2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: 350 mg, 0,95 mmol) en cloruro de metileno (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (650 mg, 3,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 6 % de MeOH en DCM para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C 26 H36 F3 N2 O4 (M+H)+: m/z = 497,3; encontrado 497,3.
Paso 2: 1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]amino}metilo)piperídina-1-ilo]metilo}áddo ciclobutanocarboxílico
[0364] El producto del Paso 1 se disolvió en MeOH/THF(2,0/2,0 ml) y luego se añadió 6N NaOH (1,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 36 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 23 H35 N2 O3 (M+H)+: m/z = 387,3; encontrado 387,2. 1 HNMR (500 MHz, CD 3 CN) ™ 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 7,19 - 7 ,13 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,34 - 3 ,12 (m, 6H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,56 - 2,43 (m, 2H), 2,22 -1,96 (m, 4H), 1,93 -1,76 (m, 4H), 1,71 -1,59 (m, 1H), 1,33 -1 ,22 (m, 1H).
Ejemplo de invención 37
1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ácido ilo]metilo}ciclopentanocarboxílico
[0365]
Figure imgf000061_0002
Paso 1:1-terc-butilo 1-metilo cidopentano-1,1-dicarboxilato
[0366]
Figure imgf000061_0003
[0367] 1,4-Dibromobutano (2,4 ml, 20 mmol) fue añadido a una mezcla de terc-butilo metilo malonato (1,74 g, 10,0 mmol), carbonato de cesio (9,8 g, 30. mmol) y tetrafluoroborato de 1-butilo-3-metilo-1H-imidazol-3-ium (0,4 g, 2 mmol) en acetonitrilo (20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con éter dietílico y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en éter dietílico y luego se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 10 % en hexanos para dar el producto deseado (1,7 g, 75%). LCMS calculada para C 8H13 O4 (M-‘Bu 2H)+: m/z = 173,1; encontrado 173,1.
Paso 2: 1-(terc-butoxicarbonilo)ácido ciclopentanocarboxílico
[0368]
Figure imgf000062_0001
[0369] A una solución de 1-terc-butilo 1-metilo ciclopentano-1,1-dicarboxilato (1,7 g, 7,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml)/metanol (5 ml)/agua (5 ml) se añadió hidróxido de litio, monohidrato (0,62 g, 15 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se concentró para eliminar la mayoría de los solventes. El residuo se disolvió en agua y se lavó con éter. La capa acuosa se acidificó usando una solución fría de 1N HCL y luego se extrajo con DCM. Los extractos de DCM combinados se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 7 H11 O4 (M t Bu 2H)+: m/z = 159,1; encontrado 159,1.
Paso 3: terc-butilo 1-(hidroximetilo)ddopentanocarboxilato
[0370]
Figure imgf000062_0002
[0371] Cloroformiato de isobutilo (1,1 ml, 8,2 mmol) se añadió a una solución de 1-(terc-butoxicarbonilo)ácido ciclopentanocarboxílico (1,60 g, 7,47 mmol) y 4-metilmorfolina (0,9 ml, 8,2 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a -20°C. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, luego se filtró y se lavó con THF (4 ml). El filtrado se enfrió a -20°C y luego se añadió tetrahidroborato de sodio (0,56 g, 15 mmol) en agua (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NaHCO3 acuosa, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 7 H13 O3 (M-‘Bu 2H)+: m/z = 145,1; encontrado 145,1.
Paso 4: terc-butilo 1-formilddopentanocarboxilato
[0372]
Figure imgf000062_0003
[0373] Se añadió sulfóxido de dimetilo (1,9 ml, 26 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (1,1 ml, 13 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a -78°C durante 10 min. La mezcla resultante se calentó a -60°C durante 25 minutos y luego se añadió lentamente una solución de 1-(hidroximetilo)ciclopentanocarboxilato de terc-butilo (1,4 g, 7,0 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla se calentó a -45°C durante 30 minutos y luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (9,1 ml, 52 mmol). La mezcla se calentó a 0°C durante 15 minutos, luego se vertió en una solución acuosa fría de 1N HCL y se extrajo con éter etílico. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 20 % de EtOAc en hexanos para dar el producto deseado (1,0 g, 72%). LC-MS calculado para C 7 H1 1 O3 (M-‘Bu 2H)+: m/z = 143,1; encontrado 143,1.
Paso 5: terc-butio 11-[(4-(metoximetilo)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo] (trifluoroacetilo)-amino]metilo}piperidina-1-ilo)metilo]ciclopentanocarboxilato
[0374]
Figure imgf000063_0001
[0375] A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: 400 mg, 1,00 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,28 ml, 1,6 mmol) en cloruro de metileno ( 8 ml) se añadió carboxilato de terc-butilo 1-formilciclopentano (280 mg, 1,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (690 mg, 3,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 6 % de MeOH en DCM para dar el producto deseado (0,45 g, 75%). LC-MS calculado para C 30 H 44 F3 N2 O4 (M+H)+: m/z = 553,3; encontrado 553,3.
Paso 6: 1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)piperídina-1-ilo]metilo}áddo cidopentanocarboxílico
[0376] a una solución de terc-butil1-[(4-(metoximetilo)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]-(trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-ilo)metilo]ciclopentanocarboxilato (450 mg, 0,81 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml, 2 6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en THF/metanol (2 ml/2 ml) y luego se añadió 6 N NaOH (3,0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculado para C 24 H37 N2 O3 (M+H)+: m/z = 401,3; encontrado 401,2.
Ejemplo 38
(1R,2S)-N-[(4-(metoximetilo)-1-{[(2S)-1-metilpirrolidina-2-ilo]carbonilo}piperidina-4-ilo)metilo]-2-fenilciclopropanamina
[0377]
Figure imgf000063_0002
[0378] A una solución de (2S)-1-metilpirrolidina-2-ácido carboxílico (Chem-Impex, Cat N° 06356: 11 mg, 0,088 mmol), 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: Se añadieron 16 mg, 0,044 mmol) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tripirrolidinofosfonio (46 mg, 0,088 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) a trietilamina (31 ml, 0,22 mmol). La mezcla resultante se agitó. a temperatura ambiente durante 4 h , luego se añadió NaOH ( 15 % en peso, 0,5 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 23 H36 N3 O2 (M+H)+: m/z = 386,3; encontrado 386,2.
Ejemplo 39
(1R,2S)-N-({4-(metoximetMo)-1-[(1-metMo-1H-imidazol-4-No)carbonMo]piperidma-4-No}metMo)-2-fenilciclopropanamina
[0379]
Figure imgf000063_0003
[0380] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 38 con 1-metilo-1H-imidazol-4-ácido carboxílico (Bloques combinados, Cat N° HI-1090) reemplazando (2S)-1 -metilpirroMdina-2-ácido carboxílico. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. Lc -MS calculado para C 22 H3 1 N4O2 (M+H)+: m/z = 383,2; encontrado 383,2.
Ejemplo 40
6-{[4-(metoximetMo)-4-({[(1R,2S)-2-fenNciclopropMo]ammo}metNo)piperidma-1-No]carbonMo}piridazma-3-amma [0381]
Figure imgf000064_0001
[0382] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 38 con 6-aminopiridazina-3-ácido carboxílico (Chem-Impex, Cat N° 19168) reemplazando el ácido (2S)-1 -metilpirrolidina-2-ácido carboxílico. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 22 H30 N5O2 (M+H)+: m/z = 396,2; encontrado 396,2.
1H RMN (500 MHz, CD 3 CN) ™ 7,75 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,19 -7 , 13 (m, 2H), 3,80 -3 ,47 (m, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,36 -3 ,23 (m, 2H), 2,98 -2 ,82 (m, 1H), 2,73 -2 ,60 (m, 1H), 1,72 -1,54 (m, 5H), 1,35 -1,20 (m, 1H).
Ejemplo 41
(1R,2S)-N-({4-(metoximetMo)-1-[(1-metNpiperidma-4-No)carbonMo]piperidma-4-No}metMo)-2-fenilciclopropanamina
[0383]
Figure imgf000064_0002
[0384] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 38 con 1-metilpiperidina-4-ácido carboxílico (AstaTech, Cat N° 64217) reemplazando (2S)-1-metilpirrolidina-2-ácido carboxílico. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 24 H38 N3O2 (M+H)+: m/z = 400,3; encontrado 400,3.
Ejemplo 42
(1R,2S)-N-({4-(metoximetilo)-1-[(1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)carbonilo]piperidina-4-ilo}metilo)-2-fenilciclopropanamina
[0385]
Figure imgf000064_0003
[0386] Se añadió 1-metilo-1H-pirazol-3-cloruro de carbonilo (Maybridge, Cat N° CC48302: 12 mg, 0,081 mmol) a una solución de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: 15,0 mg, 0,040 mmol) y trietilamina (22 mL, 0,16 mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h , luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en metanol/THF(1/1 ml) y luego se añadió NaOH ( 15 % en peso en agua, 1,5 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 22 H3 1 N4O2 (M+H)+: m/z = 383,2; encontrado 383,2.
Ejemplo 43
(1R,2S)-N-({4-(metoximetMo)-1-[(4-metNpiperazma-1-No)carbonMo]piperidma-4-No}metMo)-2-fenilciclopropanamina
[0387]
Figure imgf000065_0001
[0388] Se añadió 4-metilpiperazina-1-cloruro de carbonilo (Aldrich , Cat N° 563250: 99 pl, 0,73 mmol) a una solución de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: 90,0 mg, 0,243 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,13 mL, 0,73 mmol) en N,N-dimetilformamida (0 , 8 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 90°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 al 6 % en DCM para dar el intermedio deseado. A la solución del intermedio en MeOH/THF(0,5 ml/0,5 ml) se añadió NaOH ( 15 % en peso en agua, 1 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 23 H37 N4O2 (M+H)+: m/z = 401,3; encontrado 401,3.
Ejemplo de invención 44
1-{[4-metMo-4-({[(1R,2S)-2-fenNcidopropMo]ammo}metMo)piperidma-1 -ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0389]
Figure imgf000065_0002
Paso 1: rere-butilo 4 -metilo-4-({[(1R,2S)-2-feniladopropilo]ammo}metilo)pipendma-1-carboxilato
[0390]
Figure imgf000065_0003
[0391] Una mezcla de terc-butilo 4-formil-4-metilpiperidina-1-carboxilato (Synnovator, Cat N° PBN2011767: 2,50 g, 11,0 mmol), ácido acético (0,94 mL, 16 mmol) y (1R,2S)-2-fenilciclopropanamina (1,54 g, 11 ,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,7 g, 22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO3 , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 8 % de MeOH en DCM para dar el producto deseado (3,4 g, 90%). LC-MS calculado para C 2 1 H33 N2 O2 (M+H)+: m/z = 345,3; encontrado 345,2.
Paso 2: terc-butilo 4-metilo-4-{[[(1R,2S)-2-fenilddopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}-piperidina-1-carboxilato [0392]
Figure imgf000066_0001
[0393] Anhídrido trifluoroacético (0,96 ml, 6 , 8 mmol) se añadió a una solución de terc-butilo 4-metilo-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-carboxilato (1,6 g, 4,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,6 ml, 9,1 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO3 , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 20 % EtOAc en hexanos para dar el producto deseado (1,8 g, 90%). LC-MS calculado para C 19 H24 F3 N2 O3 (M-‘Bu 2H)+: m/z = 385,2; encontrado 385,2.
Paso 3: 2,2,2-trífluoro-N-[(4-metilpiperídina-4-ilo)metilo]-N-[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]-acetamida
[0394]
Figure imgf000066_0002
[0395] A una solución de terc-butilo 4-metilo-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)-amino]metilo}piperidina-1-carboxilato (1,5 g, 3,4 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 6 ml, 24 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 18 H24 F3 N2 O (M+H)+: m/z = 341,2; encontrado 341,2.
Paso 4: 1-{[4-metilo-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]amino}metilo)piperídina-1-ilo]metilo}áddo ciclopropanocarboxílico [0396] Una mezcla de 1-formilciclopropanocarboxilato de metilo (Ejemplo 31, Paso 8: 10. mg, 0,08 mmol), ácido acético (3,3 mL, 0,059 mmol) y 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidina-4-ilo)metilo]-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (20,0 mg, 0,0588 mmol) en cloruro de metileno (0,4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (37 mg, 0,18 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH/THF(0,5/0,5 ml) y luego se añadió NaOH ( 15 % en peso en agua, 1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por prepHPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M s calculado para C 2 1 H3 1 N2 O2 (M+H)+: m/z = 343,2; encontrado 343,2.
Ejemplo de invención 45
1-{[4-metilo-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico [0397]
Figure imgf000066_0003
[0398] Una mezcla de etilo 1-formilciclobutanocarboxilato (Ejemplo 32, Paso 1:27,5 mg, 0,176 mmol), ácido acético (15 |jl, 0,26 mmol) y 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidina-4-ilo)metilo]-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 44, Paso 3: 90,0 mg, 0,264 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (110 mg, 0,53 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH/THF (0,5/0,5 ml) y luego se añadió NaOH ( 15 % en peso en agua, 1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 2 días, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 22 H33 N2 O2 (M+H)+: m/z = 357,3; encontrado 357,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 8 7,34­ 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,20 -7 ,16 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,30 -3 ,4 (m, 6 H), 3,02 -2 ,92 (m, 1H), 2,59 -2 ,51 (m, 1H), 2,47 -2 ,34 (m, 2H), 2,19 -2 ,07 (m, 2H), 2,07 -1,91 (m, 2H), 1,89 -1,73 (m, 2H), 1,74 -1,61 (m, 2H), 1,63 -1,46 (m, 1H), 1,35 - 1,23 (m, 1H), 1,12 (s, 3H).
Ejemplo 46
(1R,2S)-N-({4-metilo-1 -[(1-metNo-1H-pirazol-3-No)carbomlo]piperidma-4-No}metMo)-2-fenMddopropanamma [0399]
Figure imgf000067_0001
[0400] Se añadió 1-metilo-1H-pirazol-3-cloruro de carbonilo (51 mg, 0,35 mmol) a una solución de 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidina-4-ilo)metilo]-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 44, Paso 3: 60,0 mg, 0,176 mmol) y trietilamina (98 mL, 0,70 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol/THF(0,5 ml/0,5 ml) y luego se añadió 1 N NaOH (1,0 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 2 1 H29 N4O (M+H)+: m/z = 353,2; encontrado 353,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 8 8,76 (br, 2H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,35 -7,26 (m, 2H), 7,25 a 7 ,12 (m, 3H), 6,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,26 -4 ,10 (m, 1H), 4,03 - 3,88 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,67 - 3,51 (m, 1H), 3,38 - 3,21 (m, 1H), 3,15 - 3,06 (m, 2H), 3,04 - 2,94 (m, 1H), 2,56 - 2,50 (m, 1H), 1,59 -1,48 (m, 3H), 1,46 -1,34 (m, 2H), 1,32 -1,24 (m, 1H), 1,11 (s, 3H).
Ejemplo 47
(1R,2S)-N-({4-metilo-1 -[(1-metMo-1H-imidazol-4-Mo)carbonMo]piperidma-4-Mo}metMo)-2-fenMddopropanamma [0401]
Figure imgf000067_0002
[0402] Se añadió trietilamina (31 pl, 0,22 mmol) a una solución de 1-metilo-1H-imidazol-4-ácido carboxilico (CombiBlocks, Cat N° HI-1090: 11 mg, 0,088 mmol), 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidina-4-ilo)metilo]-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 44, Paso 3:15 mg, 0,044 mmol) y (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (46 mg, 0,088 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,8 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se añadió NaOH ( 15 % en peso en agua, 0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. l C-M S calculado para C 2 1 H29 N4O (M+H)+: m/z = 353,2; encontrado 353,2.
Ejemplo 48
5-{[4-metMo-4-({[(1R,2S)-2-femlddopropMo]ammo}metMo)piperidma-1 -ilo]carbonilo}pirim idina-2-amina
[0403]
Figure imgf000068_0001
[0404] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 47 con ácido 2-aminopirimidina-5-ácido carboxílico (Ark Pharm, Cat N° AK-17303) reemplazando 1-ácido metilo-1H-imidazol-4-ácido carboxílico. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. Lc -MS calculado para C 2 1 H28 N5O (M+H)+: m/z = 366,2; encontrado 366,2. Ejemplo 49
6-{[4-metMo-4-({[(1R,2S)-2-femlcidopropMo]ammo}metMo)piperidma-1 -ilo]carbonilo}piridazin-3-amina [0405]
Figure imgf000068_0002
[0406] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 47 con 6 -aminopiridazina-3-ácido carboxílico (Chem-Impex, Cat N° 19168) reemplazando el ácido 1-metilo-lH-imidazol-4-ácido carboxílico. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. Lc -MS calculado para C 2 1 H28 N5O (M+H)+: m/z = 366,2; encontrado 366,3. Ejemplo 50
4-{[4-metilo-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]carbonilo}-1H-pirazol-3-amina [0407]
Figure imgf000068_0003
[0408] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 47 con 3-amino-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (Aldrich, Cat N° A77407) reemplazando el 1-metilo-1H-imidazol-4-ácido carboxílico. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 20 H28 N5O (M+H)+: m/z = 354,2; encontrado 354,2.
Ejemplo de invención 51
1-{[4-metilo-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]carbonilo}ciclopentanamina
[0409]
Figure imgf000069_0001
[0410] Se añadió trietilamina (120 pl, 0,88 mmol) a una solución de 1-[(terc-butoxicarbonilo)amino]ácido ciclopentanocarboxílico (Fluka, Cat N° 03583: 50. mg, 0,22 mmol), 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidina-4-ilo)metilo]-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 44, Paso 3: 60. mg, 0,17 mmol) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tripirrolidinofosfonio (140 mg, 0,26 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla resultante se agitó a la habitación temperatura durante 1 h, después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NaHCO3 , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH 2 C L 2 (0,3 ml) y después con TFA (0,3 ml) se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró y el residuo se disolvió en THF/MeOH (0,2 ml/0,2 ml) y luego se añadió NaOH ( 15 % en peso en agua, 0,5 ml). La mezcla se agitó a 35°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 22 H34 N3 O (M+H)+: m/z = 356,3; encontrado 356,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 8 8,83 (br, 2H), 8,09 (br, 3H), 7,34 -7,27 (m, 2H), 7,26 a 7,19 (m, 1H), 7,19 a 7,14 (m, 2H), 3,82 - 3,45 (m, 2H), 3,38 - 3,23 (m, 2H), 3,17 - 3,05 (m, 2H), 3,04 -2 ,93 (m, 1H), 2,57 -2 ,50 (m, 1H), 2,20 -2 ,03 (m, 2H), 2,01 -1,80 (m, 6 H), 1,62 -1,46 (m, 3H), 1,45 -1,35 (m, 2H), 1,34 -1,25 (m, 1H), 1,10 (s, 3H).
Ejemplo 52
5-{[4-metilo-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}pirimidina-2-amina [0411]
Figure imgf000069_0002
[0412] Una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidina-4-ilo)metilo]-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 44, Paso 3 : 15,0 mg, 0,0441 mmol) y 2-aminopirimidina-5-carbaldehído (Matrix Scientific, Cat N° 008626: 1 1 mg, 0,092 mmol) en cloruro de metileno (0,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (28 mg, 0,13 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol/THF(0,4/0,4 ml) y luego se añadió NaOH ( 15 % en peso en agua, 1,5 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 2 1 H30 N5 (M+H)+: m/z = 352,2; encontrado 352,3.
Ejemplo de invención 53
1-{[4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0413]
Figure imgf000069_0003
Paso 1:1-terc-butilo 4-metilo 4-[4-(cianometilo)bencilo]piperídina-1,4-dicarboxilato
[0414]
Figure imgf000070_0001
[0415] ] A una solución de W,W-diisopropilamina (1,59 mL, 11,3 mmol) en tetrahidrofurano (55 mL) a -78 °C se le añadió n-butilo litio 2,5 M en hexanos (4,35 mL, 10,9 mmol). Esta solución se calentó y se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego se enfrió a -78 °C y se agregó otra solución de 1-terc-butilo 4-metilo piperidina-1,4-dicarboxilato (2,75 g, 11 ,3 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml). La solución resultante se agitó a -45 °C durante 1 h, y se enfrió nuevamente a -78°C antes de otra solución de[4-(clorometilo)fenilo]acetonitrilo (Enamina LTD, Cat N° EN300-134377: 1,50 g, 9,06 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1,5 h, se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2 SO 4 y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc del 25 % al 75 % en hexanos) para dar el producto (1,31 g, 39 %) como un aceite incoloro. LC-MS calculado para C 17 H2 1 N2 O4 (M-‘Bu 2H)+: m/z = 317 ,1; encontrado 317,2.
Paso 2: terc-butilo 4-[4-(danometilo)bendlo]-4-(hidroximetilo)piperídina-1-carboxilato
[0416]
Figure imgf000070_0002
[0417] A una solución de 1-terc-butilo 4-metilo 4-[4-(cianometilo)bencilo]piperidina-1,4-dicarboxilato (1,04 g, 2,79 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente se añadió tetrahidroborato de litio 2,0 M en THF (2,8 ml, 5,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces a 65°C durante 2 días, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con una solución saturada de NaHCO 3. Esta mezcla se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2 SO 4 y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna (0 % a 15 % de MeOH en DCM) para dar el producto (862 mg, 90%) como un aceite incoloro. LC-MS calculado para C 16 H2 1 N2 O3 (M-‘Bu 2H)+: m/z = 289,2; encontrado 289,1.
Paso 3: terc-butilo 4-[4-(danometilo)bendlo]-4-formilpiperidina-1-carboxilato
[0418]
Figure imgf000070_0003
[0419] A una solución de cloruro de oxalilo (0,42 ml, 5,0 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) a -78 °C se añadió primero dimetilsulfóxido (0,71 ml, 10 mmol) gota a gota. La solución resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y luego se agregó otra solución de terc-butilo 4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato (862,8 mg, 2,505 mmol) en cloruro de metileno (5,0 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a -40°C durante más de 1 h, y se añadió N,N-diisopropiletilamina (2,6 ml, 15 mmol). Esta mezcla se agitó y calentó adicionalmente a 0°C durante 1 h, y luego se diluyó con DCM, y se vertió en 1 M HCl. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2 SO 4 y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOAc del 0 % al 50 % en hexanos) para dar el producto (715 mg, 84%) como un aceite incoloro. LC-MS calculado para C 16 H19 N2 O3 (M-‘Bu 2H)+: m/z = 287,1; encontrado 287,2.
Paso 4: terc-butilo 4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]amino}metilo-)piperidina-1-carboxilato
[0420]
Figure imgf000071_0001
[0421] Una mezcla de terc-butilo 4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-formilpiperidina-1-carboxilato (715 mg, 2,087 mmol), ácido acético (178 pl, 3,13 mmol) y (1R,2s)-2-fenilcidopropanamina (361 mg, 2,71 mmol) en 1,2-dicloroetano (12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y luego triacetoxiborohidmro de sodio (880 mg, 4,2 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se inactivó con solución saturada de NaHCO 3 , y se diluyó con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2 SO 4 y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc del 0 % al 30 % en DCM) para dar el producto (659 mg, 69%) como un aceite incoloro. LC-MS calculado para C 29 H38 N3O2 (M+H)+: m/z = 460,3; encontrado 460,3.
Paso 5: terc-butilo 4-[4-(danometilo)bendlo]-4-{[[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]-(trífluoroacetilo)amino]metilo}piperídina-1-carboxilato
[0422]
Figure imgf000071_0002
[0423] A una solución de terc-butilo 4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-carboxilato (659 mg, 1,43 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,75 ml, 4,3 mmol) en cloruro de metileno (13 ml) a 0°C se añadió anhídrido trifluoroacético (0,31 ml, 2,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se inactivó con solución saturada de NaHCO3 , y se diluyó con DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2 SO 4 y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc del 25 % al 75 % en hexanos) para dar el producto (760 mg, 95%) como un aceite ligeramente amarillo. LCMS calculada para C 27 H29 F3 N3O3 (M-‘Bu 2H)+: m/z = 500,2; encontrado 500,2.
Paso 6: N-({4-[4-(cianometilo)bendlo]piperídina-4-ilo}metilo)-2,2,2-trífluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]acetamida clorhidrato
[0424]
Figure imgf000071_0003
[0425] A una solución de terc-butilo 4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1 -carboxilato (760. mg, 1,37 mmol) en cloruro de metileno ( 1 0 ml) a 0 °C se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en 1,4-dioxano (1,7 ml, 6 , 8 mmol). La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 1,5 h, luego se concentró para dar el producto bruto como un sólido ligeramente amarillo (sal de HCl) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 26 H29 F3 N3O (M+H)+: m/z = 456,2; encontrado 456,2.
Paso 7 :1-terc-butilo 1-metilo ddopropano-1,1-dicarboxilato
[0426]
Figure imgf000072_0001
[427] A una solución de terc-butilo metilo malonato (7,6 g, 44 mmol) en N,N-dimetilformamida (70. mL) se le añadió 1-bromo-2-cloro-etano (7,2 mL, 87 mmol), carbonato de potasio (15 g, 110 mmol) y 1-butilo-3-metilo-1H-imidazol-3-tetrafluoroborato de io (2 g, 9 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, luego se inactivó con agua y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 8: 1-(terc-butoxicarbonilo)áddo cidopropanocarboxílico
[0428]
Figure imgf000072_0002
[0429] A una solución de 1 -terc-butilo 1-metilo ciclopropano-1,1-dicarboxilato (8,6 g, 43 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml), metanol (30 ml) y agua (30 ml) se añadió hidróxido de litio, monohidrato (3,6 g, 86 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró para eliminar la mayoría de los solventes. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con éter dietílico. Los extractos de éter se descartaron. La capa acuosa se acidificó a pH 2 con solución acuosa fría de 6 N HCl, luego se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (6,5 g, 81% ), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 9: terc-butilo 1-(hidroximetilo)ddopropanocarboxilato
[0430]
Figure imgf000072_0003
[0431] Se añadió cloroformiato de isobutilo (5,9 ml, 45 mmol) a una solución de 1-(terc-butoxicarbonilo)ácido ciclopropanocarboxílico (6,5 g, 35 mmol) y trietilamina (9,7 ml, 70. mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 60 minutos, luego se filtró y se lavó con THF (10 ml). El filtrado se enfrió a 0°C y luego se añadió una solución de tetrahidroborato de sodio (2,6 g, 70. mmol) en N-metilpirrolidinona (10 ml). La reacción mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h después se diluyó con éter, se lavó con solución saturada de NaHCO3 acuosa, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0 -15 % ) para dar el producto deseado (4,4 g, 73%). 1H RMN (300 MHz, CDCla) ™ 3,56 (s, 2H), 2,39 (br, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,23 a 1,14 (m, 2H), 0,84 - 0,75 (m, 2H).
Paso 10: terc-butilo 1-formilddopropanocarboxilato
[0432]
Figure imgf000072_0004
[0433] Se añadió sulfóxido de dimetilo (7,2 ml, 100 mmol) a una solución de cloruro de oxalilo (4,32 ml, 51,1 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) a -78 °C durante 10 min. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a -78°C y luego se añadió lentamente una solución de 1-(hidroximetilo)ciclopropano-carboxilato de terc-butilo (4,4 g, 26 mmol) en cloruro de metileno (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (36 ml, 200 mmol) y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada NaHCO3 acuosa y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0 -10 %) para dar el producto deseado (3,1 g, 71% ). 1H RMN (400 MHz, CDCh) ™ 10,36 (s, 1H), 1,61 -1,57 (m, 2H), 1,56 -1,51 (m, 2H), 1,51 (s, 9H). Paso 11: terc-butilo 1-[(4-[4-(danometilo)bendlo]-4-{[[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]-(trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-ilo)metilo]ddopropanocarboxilato
[0434]
Figure imgf000073_0001
[0435] Una mezcla de N-({4-[4-(cianometilo)bencilo]piperidina-4-ilo}metilo)-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida clorhidrato (Paso 6 :400,0 mg, 0,8130 mmol), 1-formilciclopropanocarboxilato de terc-butilo (346 mg, 2,03 mmol) y ácido acético (139 mL, 2,44 mmol) en cloruro de metileno (7,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (431 mg, 2,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada NaHCO 3 acuosa, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO 4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en DCM (0-50%) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C 35 H43F3 N3 O3 (M+H)+: m/z = 610,3; encontrado 610,3.
Paso 12: 1-{[4-[4-(danometilo)bendlo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)piperídina-1-ilo]metilo}áddo ciclopropanocarboxílico
[0436] El producto del Paso 11 se disolvió en DCM ( 6 ml) y luego se añadió TFA (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, luego se concentró. El residuo se disolvió en THF/MeOH (1,0 ml/1,0 ml) y luego se añadió 1 M NaOH (1,5 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h, luego se purificó mediante HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 29 H36 N3O2 (M+H)+: m/z = 458,3; encontrado 458,2.
Ejemplo de invención 54
1-{[4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0437]
Figure imgf000073_0002
[0438] Una mezcla de N-({4-[4-(cianometilo)bencilo]piperidina-4-ilo}metilo)-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 53, Paso 6: 105 mg, 0,230 mmol), 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo (Ejemplo 32, Paso 1:59,6 mL, 0,461 mmol) y ácido acético (39 mL, 0,69 mmol) en cloruro de metileno (3,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (122 mg, 0,576 mmol) a la mezcla de reacción. La resultante mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se inactivó con solución saturada de NaHCO 3 solución, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente de elución, 0 a 5 % de MeOH en DCM) para dar el intermedio metilo 1-((4-(4-(cianometilo)bencilo)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamido)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclobutanocarboxilato como un aceite amarillo. El intermedio se disolvió en MeOH/THF(1,5 ml/1,5 ml), y luego se añadió NaOH6 M (1,5 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua t Fa ) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 30H38 N3O2 (M+H)+: m/z = 472,3; encontrado Ejemplo de invención 55
1-{[4-(4-cianobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido
ciclopropanocarboxílico
[0439]
Figure imgf000074_0001
[0440] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 53 con bromuro de p-cianobencilo reemplazando [4-(dorometilo)fenilo]acetonitrilo. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 28 H34 N3 O2 (M+H)+: m/z = 444,3; encontrado 444,3.
Ejemplo de invención 56
1-{[4-(3-cianobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido
ciclopropanocarboxílico
[0441]
Figure imgf000074_0002
Paso 1: terc-butilo 4-(3-bromobendlo)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilddopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato
[0442]
Figure imgf000074_0003
[0443] Este compuesto se preparó usando similar procedimientos como se describe para el Ejemplo 53, Paso 1-5 con 1-bromo-3-(bromometilo)benceno sustituyendo[4-(clorometilo)fenilo]acetonitrilo en Paso 1. LC-MS calculado para C 25 H27 BrF3 N2 O3 (M-‘Bu 2H)+: m/z = 539,1; encontrado 539,1.
Paso 2: terc-butilo 4-(3-danobendlo)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilddopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato
[0444]
Figure imgf000075_0001
[0445] Una mezcla de terc-butilo 4-(3-bromobencilo)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato (3,57 g, 6,00 mmol), [l,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) complejado con diclorometano (1:1) (1,2 g, 1,44 mmol), cianuro de zinc (2,25 g, 19,2 mmol) y zinc (392 mg, 6,00 mmol) en DMF (25 ml) se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 140°C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con Et2 O y se lavó con agua. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20-50%/hexanos para dar el producto deseado (2,24 g, rendimiento del 69%). LC-MS calculado para C 26 H27 F3 N3O3 (M-‘Bu 2H)+: m/z = 486,2; encontrado 486,2.
Paso 3: N-{[4-(3-danobendlo)piperidina-4-ilo]metilo}-2,2,2-trifluom-N-[(1R,2S)-2-fenilddopmpilo]acetamida
[0446]
Figure imgf000075_0002
[0447] Se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (3,97 ml, 15,9 mmol) a una solución de terc-butilo 4-(3-cianobencilo)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}-piperidina-1-carboxilato (1,23 g, 2,27 mmol) en MeOH (5 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 25 H27 F3 N3O (M+H)+: m/z = 442,2; encontrado 442,2.
Paso 4: 1-{[4-(3-danobendlo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)piperídina-1-ilo]metilo}áddo cidopropanocarboxílico
[0448] Este compuesto fue preparado usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 53, Paso 11­ 12 a partir de N-{[4-(3-danobendlo)piperidina-4-ilo]metilo}-2,2,2-trifíuoro-N-[(1R,2S)-2-fenilddopmpilo]acetamida. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 28 H34 N3O2 (M+H)+: m/z = 444,3; encontrado 444,3.
Ejemplo de invención 57
1-{[4-(3-cianobencMo)-4-({[(1R,2S)-2-femlcidopropMo]ammo}metMo)piperidma-1-Mo]metMo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0449]
Figure imgf000075_0003
[0450] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 54 a partir de N-{[4-(3-(danobendlo)piperídina-4-ilo]metilo}-2,2,2-trífluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]acetamida (Ejemplo 56, Paso 3). La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. Lc -MS calculado para C 29 H36 N3 O2 (M+H)+: m/z = 458,3; encontrado 458,3.
Ejemplo de invención 58
trans-4-{[4-(3-cianobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclohexanocarboxílico
[0451]
Figure imgf000076_0001
[0452] Se añadió ácido acético (3,6 pl, 0,063 mmol) a una solución de N-{[4-(3-cianobencilo)piperidina-4-ilo]metilo}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]dorhidrato de acetamida (Ejemplo 56, Paso 3:15,0 mg, 0,0314 mmol) y metilo trans-4-formilciclohexanocarboxilato (Ark Pharm, Cat N° AK-50935: 8,0 mg, 0,047 mmol) en DCM (0,5 mL). Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (13 mg, 0,063 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró a vacío. El intermedio bruto metilo trans-4-((4-(3-cianobencilo)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((lR,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamido)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclohexanocarboxilato se disolvió en MeOH (0,2 ml) y THF (0,2 ml), luego se añadió hidróxido de sodio 4,0 M en agua (78 pl, 0,31 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 3 1 H 40 N3O2 (M+H)+: m/z = 486,3; encontrado 486,3.
Ejemplo 59
3-{[1-(3-metoxibencMo)-4-({[(1R,2S)-2-femlcidopropMo]ammo}metMo)piperidma-4-Mo]metMo}ácido benzoico
[0453]
Figure imgf000076_0002
Paso 1: tere-butilo 4-[3-(metoxicarbonilo)benalo]-4-{[[(1R,2S)-2-feniladopropilo] (triHuoroaeetilo)amino]metilo}piperidina-1-earboxilato
[0454]
Figure imgf000076_0003
[0455] Una mezcla de tere-butilo 4-(3-bromobencilo)-4-{[((1R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato (Ejemplo 56, Paso 1:399 mg, 0,67 mmol),[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (82 mg, 0,10 mmol) y la trietilamina (0,18 ml, 1,34 mmol) en metanol (2,50 ml) se calentó a reflujo bajo presión positiva de monóxido de carbono durante 7 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y luego se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexanos al 15 -35 % para dar el producto deseado 291 mg (rendimiento del 75%). LC-MS calculado para C 26 H30 F3 N2 O3 [M-Boc 2H] : m/z = 475,2; encontrado 475,2.
Paso 2: metilo 3-[(4-{[[( 1R,2S)-2-fenileielopropilo] (trifluoroaeetilo)amino]metilo}piperidina-4-ilo)metilo]benzoato
[0456]
Figure imgf000077_0001
[0457] Cloruro de hidrógeno (3M en MeOH, 1,35 ml, 4,05 mmol) se añadió a una solución de terc-butilo 4-[3-(metoxicarbonilo)bencilo]-4-{[[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo] (trifluoroacetilo)-amino]metilo}piperidina-1-carboxilato (291 mg, 0,51 mmol) en MeOH (5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró al vacío. El residuo crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C26H3üF3N2O3[M+H]+: m/z = 475,2; encontrado 475,2.
Paso 3: 3-{[1-(3-metoxibendlo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopmpilo]amino}metilo)piperidina-4-ilo]metilo}áddo benzoico [0458] Ácido acético (3,1 jL , 0,055 mmol) se añadió a una solución de 3-[(4-{[((1R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-4-ilo)metilo]benzoato de metilo (14 mg, 0,027 mmol) y benzaldehído, 3-metoxi-(5,01 mL, 0,0411 mmol) en cloruro de metileno (0,3 mL). Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (12 mg, 0,055 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró a vacío. El intermedio metilo 3-((1-(3-metoxibencilo)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamido)metilo)piperidina-4-ilo) se disolvió benzoato de metilo en MeOH (0,3 ml) y THF (0,3 ml), luego se añadió hidróxido de sodio 4,0 M en agua ( 6 8 jl, 0,27 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 3 1 H37 N2 O3 [M+H]+: m/z = 485,3; encontrado 485,3.
Ejemplo 60
(3R)-1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}pirrolidina-3-ol
[0459]
Figure imgf000077_0002
Paso 1: fenilo 4-(metoximetilo)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilddopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato [0460]
Figure imgf000077_0003
[0461] Ácido carbonoclorídico, éster de fenilo (45,7 jl, 0,364 mmol) se añadió a una solución de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: 90 mg, 0,24 mmol) y trietilamina (0,10 ml, 0,73 mmol) en cloruro de metileno (1,0 ml) a 0°C y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NaHCO 3 , agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (elución en gradiente con 0 a 30 % de EtOAc/Hexanos) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C 26 H30 F3 N2 O4 [M+H]+: m/z = 491,2; encontrado 491,2.
Paso 2: (3R)-1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}pirrolidina-3-ol
[0462] (3R)-pirrolidina-3-ol (16 mg, 0,18 mmol) se añadió a una solución de fenilo 4-(metoximetilo)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato (18 mg, 0,037 mmol) y trietilamina (15 pl, 0,11 mmol) en sulfóxido de dimetilo (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a 135 °C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el intermedio deseado 2,2,2-trifluoro-N-((1-((R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonilo)-4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-N-((1S,2R)-2-fenilciclopropilo)acetamida como la sal TFA. El intermedio se disolvió en MeOH/THF(0,2 ml/0,2 ml) y luego se añadió 6 N NaOH (0,6 ml). La mezcla resultante se agitó a 30°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 22 H34 N3O3 [M+H]+: m/z = 388,3; encontrado 388,2.
Ejemplo 61
(3S)-1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}pirrolidina-3-ol
[0463]
Figure imgf000078_0001
[0464] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 60 con (3S)-pirrolidina-3-ol reemplazando (3R)-pirrolidina-3-ol en el Paso 2. La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 22 H34 N3O3 [M+H]+: m/z = 388,3; encontrado 388,2.
Ejemplo 62
4-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido benzoico [0465]
Figure imgf000078_0002
[0466] Una mezcla de 4-carbometoxibenzaldehído (20 mg, 0,12 mmol), ácido acético (5 pl, 0,088 mmol) y 2,2,2-triiluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: 30,0 mg, 0,0810 mmol) en cloruro de metileno (0,6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego triacetoxiborohidruro de sodio (56 mg, 0,26 mmol) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró a vacío. El metilo bruto 4-((4-(metoximetilo)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamido)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)benzoato se disolvió en MeOH/THF(0,1 ml/0,1 ml) y luego se añadió 6 N NaOH (0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 25 H33 N2 O3 [M+H]+: m/z = 409,2; encontrado 409,3.
Ejemplo de invención 63
1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-fluorofenilo)cidopropilo]amino}metilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0467]
Figure imgf000079_0001
[0469] Se anadio cloruro de hidrogeno 4,0 M en dioxano (4,0 ml, 16 mmol) a una solución de terc-butilo 4-(hidroximetilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-carboxilato (Ejemplo 35, Paso 2: 1,0 g, 3,8 mmol) en cloruro de metileno (0,2 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró al vacío. El residuo crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 8 H18 NO2 [M+H]+: m/z = 160,1; encontrado 160,2.
Paso 2: metilo 1-{[4-(hidroximetilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-ilo]metilo}cidobutanocarboxilato
[0470]
Figure imgf000079_0002
[0471] Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,82 ml, 4,71 mmol) a una mezcla de [4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metanol (0,50 g, 3,1 mmol) (sal de HCl, producto crudo del Paso 1) en se añadió cloruro de metileno (20 ml) y luego 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo (0,68 g, 4,8 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,0 g, 9,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron a vacío. El producto se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice (elución en gradiente con 0 a 10 % de MeOH/CH2 C L 2 ) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C 15 H28 NO4 [M+H]+: m/z = 286,2; encontrado 286,1.
Paso 3: metilo 1-{[4-formil-4-(metoximetilo)piperídina-1-ilo]metilo}cidobutanocarboxilato
[0472]
Figure imgf000079_0003
[0473] Dimetilo sulfóxido (0,28 mL, 4,0 mmol) en cloruro de metileno (0,4 mL) a una solución de cloruro de oxalilo (0,17 mL, 2,0 mmol) en cloruro de metileno (0,4 mL) a -78 °C durante 10 min. La mezcla se calentó a -60°C durante 25 minutos y luego una solución de metilo 1-{[4-(hidroximetilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-ilo]metilo}ciclobutanocarboxilato (0,29 g, 1,0 mmol) en metileno se añadió lentamente cloruro (0,4 ml) y luego se calentó a -45°C durante 30 minutos. Luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,4 ml, 7,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 0°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron a vacío. El producto se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice en columna (elución dragient con 0 a 1 0 % MeOH/CH2 Ch) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C 15 H26 NO4 [M+H]+: m/z = 284,2; encontrado 284,2.
Paso 4: 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-fluorofenilo)ddopropilo]amino}metilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-ilo]metilo}áddo ciclobutanocarboxílico
[0474] N,N-diisopropiletilamina (35 pl, 0,20 mmol) se añadió a una mezcla de (1R,2S)-2-(4-fluorofenilo)ciclopropanamina (Enamina, Cat N° EN300-189082: 19 mg, 0,10 mmol) en cloruro de metileno (0,7 ml), seguido de la adición de metilo 1-{[4-formil-4-(metoximetilo)piperidina-1-ilo]metilo}ciclobutanocarboxilato (42 mg, 0,15 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (69 mg, 0,33 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró a vacío. El metilo intermedio 1-((4-((((1R,2S)-2-(4-fluorofenilo)ciclopropilo)amino)metilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclobutanocarboxilato se disolvió en MeOH/THF(0,1 ml/0,2 ml) y luego se agregó 6 N NaOH (0,5 ml). La mezcla se agitó a 30°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 23 H34 FN2 O3 [M+H]+: m/z = 405,3; encontrado 405,2.
Ejemplo de invención 64
1-{[4-({[(1R,2S)-2-(2-fluorofemlo)ciclopropilo]ammo}metilo)-4-(metoximetilo)piperidma-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0475]
Figure imgf000080_0001
[0476] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 63 con clorhidrato de (1R,2S)-2-(2-fluorofenilo)ciclopropanamina (Enamina, Cat N° EN300-189085) reemplazando el clorhidrato de (1R,2S)-2-(4-fluorofenilo)ciclopropanamina en el Paso 4. La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 23 H34FN2 O3 [M+H]+: m/z = 405,3; encontrado 405,3.
Ejemplo de invención 65
1-{[4-({[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofemlo)ciclopropilo]ammo}metilo)-4-(metoximetilo)piperidma-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0477]
Figure imgf000080_0002
[0478] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 63 con clorhidrato de (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenilo)ciclopropanamina (AstaTech, Cat N° 65978) reemplazando (1R,2S)-2-(4-fluorofenilo)clorhidrato de ciclopropanamina en el Paso 4. La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 23 H33 F2 N2 O3 [M+H]+: m/z = 423,2; encontrado 423,2.
Ejemplo de invención 66
1-{[4-(metoximetilo)-4-({[2-(2-metoxifenilo)ciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0479]
Figure imgf000081_0001
[0480] Este compuesto fue preparado usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 63 con 2-(2-metoxifenilo)clorhidrato de ciclopropanamina (Enamina, Cat N° EN300-70572) reemplazando (1R,2S)-2-(4-fluorofenilo)clorhidrato de ciclopropanamina en el Paso 4. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 24 H37 N2 O4 [M+H]+: m/z = 417,3; encontrado 417,3.
Ejemplo de invención 67
1-{[4-(metoximetilo)-4-({[2-(4-metoxifenilo)cidopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0481]
Figure imgf000081_0002
[0482] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 63 con 2-(4-metoxifenilo)clorhidrato de ciclopropanamina (Enamina, Cat N° EN300-72215) reemplazando (1R,2S)-2-(4-fluorofenilo)clorhidrato de ciclopropanamina en el Paso 4. La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 24 H37 N2 O4 [M+H]+: m/z = 417,3; encontrado 417,2.
Ejemplo de invención 68
1-{[4-(metoximetilo)-4-(1-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}etilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0483]
Figure imgf000081_0003
Paso 1: terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-{[metoxi(metilo)amino]carbonilo}piperidina-1-carboxilato
[0484]
Figure imgf000081_0004
[0485] Se añadió a una mezcla cloruro de isopropilmagnesio 2,0 M en THF (3,0 ml, 6,0 mmol) 1 -terc-butilo 4-metilo 4-(metoximetilo)piperidina-1,4-dicarboxilato (Ejemplo 35, Paso 1: 0,86 g, 3,0 mmol) y N,O-clorhidrato de dimetilhidroxilamina (0,44 g, 4,5 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) a -30°C. La mezcla resultante se calentó a 0°C y se agitó a esa temperatura durante 4 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NaHCO 3 , agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía de flash sobre una columna de gel de sílice (gradiente de elución con 0 a 30 % EtO A c/C ^C h) para dar el producto deseado (0,8 g, 84%). LC-MS calculado para C i0 H2 iN 2 O3 [M-Boc+2 H] +: m/z = 217,2; encontrado 217,2.
Paso 2: terc-butilo 4-acetilo-4-(metoximetilo)piperídina-1-carboxilato
[0486]
Figure imgf000082_0001
[0487] Bromuro de metilmagnesio (3,0 M en dietilo se añadió éter, 2,0 ml, 6,0 mmol) a una solución de terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-{[metoxi(metilo)amino]carbonilo}piperidina-1-carboxilato (0,95 g, 3,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La mezcla se inactivó con una solución saturada de NH4Cl, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash (elución en gradiente con 0 a 30 % de EtOAc/Hexano) para dar el producto deseado (0,65 g, 80%). LC-MS calculado para C 9 H18 NO2 [M-Boc+2H] : m/z = 172,1; encontrado 172,1.
Paso 3: terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-(1-{[(1R,2S)-2-fenilddopmpilo]amino}etilo)piperidina-1-carboxilato
[0488]
Figure imgf000082_0002
[0489] Una mezcla de terc-butilo 4-acetilo-4-(metoximetilo)piperidina-1-carboxilato (0,27 g, 1,0 mmol), ácido acético (85 |j L, 1,5 mmol) y (1 R,2 S)-2 -fenilciclopropanamina (0,173 g, 1,30 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,64 g, 3,0 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO3 , agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (gradiente de elución con 0 a 8 % M eO H /C^Ch) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C 23 H37 N2 O3 [M+H]+: m/z = 389,3; encontrado 389,3.
Paso 4: terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-{1-[[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo] (trifluoroacetilo)amino]etilo}piperidina-1-carboxilato
[0490]
Figure imgf000082_0003
[0491] Anhídrido trifluoroacético (Se agregaron 0,065 mL, 0,46 mmol) a una solución de terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-(1-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}etilo)piperidina-1-carboxilato (120 mg), 0,31 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,93 mmol) en cloruro de metileno (3,0 ml) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO3 , agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente de elución con EtOAc/Hexano del 0 al 20 % ) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C 20H28 F3 N2 O2 [M-Boc+2H] : m/z = 385,2; encontrado 385,1.
Paso 5: 2,2,2-trifluoro-N-{ 1-[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]etilo}-N-[( 1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida
[0492]
Figure imgf000083_0001
[0493] Se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (0,5 ml, 2 mmol) a una solución de terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-{1-[[(1R,2S)-2-fenMciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]etilo}piperidina-1-carboxilato (80,0 mg, 0,165 mmol) en cloruro de metileno (0,4 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró a presión reducida. El residuo crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 20 H28 F3 N2 O2 [M+H]+: m/z = 385,2; encontrado 385,1.
Paso 6: 1-{[4-(metoximetilo)-4-( 1-{[(1R,2S)-2-fenilddopmpilo]amino}etilo)piperídina-1-ilo]metilo}áddo cidobutanocarboxílico
[0494] Metilo 1-formilciclobutanocarboxilato (Ejemplo 32, Paso 1:22 mg, 0,16 mmol) se añadió a una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-{1-[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]etilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (40,0 mg, 0,104 mmol) y N,N-Diisopropiletilamina (27 mL, 0,16 mmol) en cloruro de metileno (0,8 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (72 mg, 0,34 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró a vacío. El intermedio bruto metilo 1-((4-(metoximetilo)-4-(1-(2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamido)etilo)-piperidina-1-ilo)metilo)ciclobutanocarboxilato se disolvió en MeOH/THF(0,2 ml/0,2 ml) y luego se añadió 6 N NaOH (0,6 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a 40°C durante 2 días, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 24 H37 N2 O3 [M+H]+: m/z = 401,3; encontrado 401,2.
Ejemplo de invención 69
1-{[4-[(6-metoxipiridina-3-ilo)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0495]
Figure imgf000083_0002
Paso 1: terc-butilo 4-[(6-doropiridina-3-ilo)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)piperidina-1-carboxilato [0496]
Figure imgf000083_0003
[0497] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 31, Paso 1-4 con 2-cloro-5-(clorometilo)piridina (Aldrich, Cat N° 516910) reemplazando el a-bromo-4-fluorotolueno en el Paso 1. LC-MS calculado para C 26 H35 ClN3 O2 [M+H]+: m/z = 456,2; encontrado 456,2.
Paso 2: terc-butilo 4-({[(aliloxi)carbonilo] [(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)-4-[(6-doropiridina-3-ilo)metilo]piperidina-1-carboxilato
[0498]
Figure imgf000084_0001
[0499] A una solución de terc-butilo 4-[(6-cloropiridina-3-ilo)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-carboxilato (1,1 g, 2,4 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió cloroformiato de alilo (0,38 ml, 3,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,84 ml, 4,8 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente de elución con EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C 26 H3 -iClN3 O4 [M-‘Bu 2H] : m/z = 484,2; encontrado 484,2.
Paso 3: alilo ({4-[(6-metoxipiridina-3-ilo)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)[(1R,2S)-2-fenilddopmpilo]carbamato
[0500]
Figure imgf000084_0002
[0501] Una mezcla de terc-butilo 4-({[(aliloxi)carbonilo] [(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)-4-[(6-cloropiridina-3-ilo)metilo]piperidina-1-carboxilato (350 mg, 0,65 mmol) y metóxido de sodio (25 % en peso en MeOH, 1,48 ml, 6,48 mmol) en metanol (0,5 ml) se agitó a 80°C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente de elución con EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) para proporcionar el intermedio terc-butilo deseado 4-(((((aliloxi)carbonilo) ((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)amino)metilo)-4-((6-metoxipiridina-3-ilo)metilo)piperidina-1-carboxilato. El intermedio se disolvió en DCM (2 ml) y luego se añadió TFA (2 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró y el producto del título bruto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 26 H34N3 O3 [M+H]+: m/z = 436,3; encontrado 436,2.
Paso 4: 1-{[4-[(6-metoxipiridina-3-ilo)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}áddo ciclopropanocarboxílico
[0502] Una mezcla de terc-butilo 1-formilciclopropanocarboxilato (Ejemplo 53, Paso 10: 18 mg, 0,10 mmol), trietilamina (19 |jl, 0,14 mmol) y alilo ({4-[(6-metoxipiridina-3-ilo)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]carbamato (30 mg, 0,069 mmol) en cloruro de metileno (0,8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (29 mg, 0,14 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO 3 , agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en THF (2 ml), luego se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) ( 6 mg, 0,005 mmol) y N-etiletanamina (56 jl, 0,54 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 85°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío para producir terc-butilo intermedio 1 -((4-(((6-metoxipiridina-3-ilo)metilo)-4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)amino)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclopropanocarboxilato, que se utilizó más sin purificación. El intermedio se disolvió en DCM (1 ml), luego se añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 27 H36 N3O3 [M+H]+: m/z = 450,3; encontrado 450,2.
Ejemplo de invención 70
1-{[4-(etoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0503]
Figure imgf000085_0001
[0504] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 35 con (clorometoxi)-etano reemplazando clorometilo metilo éter en el Paso 1. La mezcla de reacción se purificó con HPLC prep. (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA LC-MS calculado para C 23 H35 N2 O3 [M+H]+: m/z = 387,3; encontrado 387,2.
Ejemplo de invención 71
1-{[4-(etoximetMo)-4-({[(1R,2S)-2-femlcidopropMo]ammo}metMo)piperidma-1 -ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0505]
Figure imgf000085_0002
[0506] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 36 con (clorometoxi)-etano reemplazando el clorometilo metilo éter. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculado para C 24 H37 N2 O3 [M+H]+: m/z = 401,3; encontrado 401,2.
Ejemplo de invención 72
1-{[4-[(benciloxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0507]
Figure imgf000085_0003
[0508] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 31 con bencilo clorometilo éter reemplazando el (-bromo-4-fluorotolueno en el Paso 1. La mezcla se purificó. con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculado para C 28 H37 N2 O3 [M+H]+: m/z = 449,3; encontrado 449,3.
Ejemplo de invención 73
1-{[4-[(benciloxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0509]
Figure imgf000086_0001
[0510] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 32 con bencilo clorometilo éter reemplazando el a -bromo-4-fluorotolueno. La mezcla se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 29 H39 N2 O3 [M+H]+: m/z = 463,3; encontrado 463,3.
Ejemplo de invención 74
1-{[4-(4-ciano-2-fluorobencNo)-4-({[(1R,2S)-2-femlcidopropMo]ammo}metMo)piperidma-1-No]metMo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0511]
Figure imgf000086_0002
[0512] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 53 con 4-(bromometilo)-3-fluorobenzonitrilo (AstaTech, Cat N° 54500) reemplazando [4-(clorometilo)fenilo]acetonitrilo en el Paso 1. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 28 H33 FN3 O2 [M+H]+: m/z = 462,3; encontrado 462,3.
Ejemplo de invención 75
1-{[4-[(2-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0513]
Figure imgf000086_0003
Paso 1:1-terc-butilo 4-metilo 4-[(bendloxi)metilo]piperídina-1,4-dicarboxilato
[0514]
Figure imgf000086_0004
[0515] Esto el compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 31, Paso 1, con bencilclorometiléter reemplazando el a -bromo-4-fluorotolueno. LC-MS calculado para C 15 H22 NO3 [M-Boc+2H] : m/z = 264,2; encontrado 264,2.
Paso 2: 1-terc-butilo 4-metilo 4-(hidroximetilo)piperídina-1,4-dicarboxilato
[0516]
Figure imgf000087_0001
[0517] Se añadió paladio ( 10 % en peso sobre carbono, 880 mg, 0,83 mmol) a una solución de 1-terc-butilo 4-metilo 4-[(benciloxi)metilo]piperidina-1,4-dicarboxilato (2,1 g, 5,8 mmol) en metanol (20 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó bajo una presión positiva de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche, luego se filtró a través de Celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS calculada para C 8H16 NO3 [M-Boc+2H] : m/z = 174,1; encontrado 174,2.
Paso 3:1-terc-butilo 4-metilo 4-[(2-fluorofenoxi)metilo]piperidina-1,4-dicarboxilato
[0518]
Figure imgf000087_0002
[0519] A una solución de 1-terc-butilo 4-metilo 4-(hidroximetilo)piperidina-1,4-dicarboxilato (555 mg, 2,03 mmol), 2-fluoro-fenol (Aldrich, Cat N° F12804) (0,16 mL, 1,8 mmol) y trifenilfosfina (530 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,40 ml, 2,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 65°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (gradiente de elución con EtOAc/Hexanos del 0 al 25 % ) para dar el producto deseado como un aceite transparente (524 mg, 77%). LC-M S calculado para C 14 H19 FNO3 [M-Boc+2H] : m/z = 268,1; encontrado 268,2.
Paso 4: terc-butilo 4-[(2-fluorofenoxi)metilo]-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato
[0520]
Figure imgf000087_0003
[0521] A una solución de 1-terc-butilo 4-metilo 4-[(2-fluorofenoxi)metilo]piperidina-1,4-dicarboxilato (524 mg, 1,43 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se añadió tetrahidroborato de litio 2,0 M en THF (1,4 ml, 2,8 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua, se diluyó con EtOAc, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró a vacío. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 13 H19 FNO2 [M-Boc+2H] : m/z = 240,1; encontrado 240,2.
Paso 5: 2,2,2-trifluoro-N-({4-[(2-fluorofenoxi)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)-N-[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]acetamida [0522]
Figure imgf000088_0001
[0523] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 31, Paso 3-6 con terc-butilo 4-[(2-fluorofenoxi)metilo]-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato (del Paso 4) reemplazando el terc-butilo 4-(4-fluorobencilo)-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato en el Paso 3. LC-MS calculado para C 24 H27 F4 N2 O2 [M+H]+: m/z = 451,2; encontrado 451,3.
Paso 6: 1-{[4-[(2-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)piperídina-1-ilo]metilo}áddo cidopropanocarboxílico
[0524] A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-({4-[(2-fluorofenoxi)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (31 mg, 0,069 mmol) y 1-formilciclopropanocarboxilato de terc-butilo (Ejemplo 53, Paso 10: 18 mg, 0 , 1 0 mmol) en cloruro de metileno (0,5 mL) se añadió ácido acético (4,3 pl, 0,075 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (48 mg, 0,23 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con DCM, se lavó con solución saturada NaHCO3 , agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró a vacío. El terc-butilo crudo 1-((4-((2-fluorofenoxi)metilo)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamido)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclopropanocarboxilato se disolvió en DCM (2 ml), luego se añadió ácido trifluoroacético (0,62 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 H y luego se concentró al vacío. El 1-((4-((2-fluorofenoxi)metilo)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamido)metilo)-piperidina-1 -ilo)metilo)ácido ciclopropanocarboxílico crudo se disolvió en MeOH/THF(0,5/0,5 ml) y luego se añadió 1N NaOH (0,75 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 50°C durante 4 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 27 H34 FN2 O3 [M+H]+: m/z = 453,3; encontrado 453,2.
Ejemplo de invención 76
1-{[4-[(2-fluorofenoxi)metMo]-4-({[(1R,2S)-2-femlcidopropMo]ammo}metMo)piperidma-1-Mo]metMo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0525]
Figure imgf000088_0002
[0526] A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-({4-[(2-fluorofenoxi)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 75, Paso 5: 35 mg, 0,077 mmol) y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo (Ejemplo 32, Paso 1:16 mg, 0,12 mmol) en cloruro de metileno (0,6 mL) se añadió ácido acético (4,7 mL, 0,083 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (53 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con DCM, se lavó con solución saturada de NaHCO3 , agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró a vacío. El metilo 1-((4-((2-fluorofenoxi)metilo)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamido)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclobutanocarboxilato bruto se disolvió en MeOH (0,5 ml) y THF (0,5 ml) y luego se añadió 6 N NaOH (0,5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-Ms calculado para C 28 H36 FN2 O3 [M+H]+: m/z = 467,3; encontrado 467,3.
Ejemplo de invención 77
1-{[4-[(3-fluorofenoxi)metMo]-4-({[(1R,2S)-2-femlciclopropMo]ammo}metMo)piperidma-1-No]metMo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0527]
Figure imgf000089_0001
[0528] Este compuesto se preparo usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 75 (usando 3-fluoro-fenol (Aldrich, Cat N° F 13002) para reemplazar 2-fluoro-fenol en el Paso 3). La mezcla se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 27 H34 FN2 O3 [M+H]+: m/z = 453,3; encontrado 453,2.
Ejemplo de invención 78
1-{[4-[(3-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0529]
Figure imgf000089_0002
[0530] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 76 y el Ejemplo 75 (usando 3-fluoro-fenol para reemplazar el 2-fluoro-fenol en el Paso 3). La mezcla se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 28H36 FN2 O3 [M+H]+: m/z = 467,3; encontrado 467,3.
Ejemplo de invención 79
1-{[4-[(2-cianofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0531]
Figure imgf000089_0003
[0532] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 75 usando 2-hidroxibenzonitrilo (Aldrich, Cat N° 141038) para reemplazar el 2-fluorofenol en el Paso 3. La mezcla se purificó con HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 28 H34 N3 O3 [M+H]+: m/z = 460,3; encontrado 460,3.
Ejemplo de invención 80
1-{[4-[(3-cianofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-femlciclopropilo] ácido amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0533]
Figure imgf000090_0001
[0534] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 75 usando 3-hidroxibenzonitrilo (Aldrich, Cat N° C93800) para reemplazar el 2-fluoro-fenol en el Paso 3. La mezcla se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 28 H34 N3 O3 [M+H]+: m/z = 460,3; encontrado 460,3.
Ejemplo de invención 81
1-{[4-[(4-cianofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0535]
Figure imgf000090_0002
[0536] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 75 usando 4-hidroxibenzonitrilo (Aldrich, Cat N° C94009) para reemplazar el 2-fluorofenol en el Paso 3. La mezcla se purificó con HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 28 H34 N3 O3 [m H]+: m/z = 460,3; encontrado 460,2.
Ejemplo de invención 82
1-{[4-[(4-ciano-2-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0537]
Figure imgf000090_0003
[0538] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 75 usando 3-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (Oakwood, Cat N° 013830) para reemplazar 2-fluoro-fenol en el Paso 3. La mezcla se purificó con HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 28 H33 FN3O3 [M+H]+: m/z = 478,3; encontrado 478,2.
Ejemplo de invención 83 1-{[4-[(2-cianofenoxi)metMo]-4-({[(1R,2S)-2-femlciclopropMo]ammo}metNo)piperidma-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0539]
Figure imgf000091_0001
[0540] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 76 y el Ejemplo 75 (usando 2-cianofenol (Aldrich, Cat N° 141038) para reemplazar el 2-fluorofenol en el Paso 3). La mezcla se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 29 H36 N3O3 [M+H]+: m/z = 474,3; encontrado 474,3.
Ejemplo de invención 84
1-{[4-[(3-cianofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0541]
Figure imgf000091_0002
[0542] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 76 y el Ejemplo 75 (usando 3-cianofenol (Aldrich, Cat N° C93800) para reemplazar el 2-fluorofenol en el Paso 3). La mezcla se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 29 H36 N3O3 [m H]+: m/z = 474,3; encontrado 474,3.
Ejemplo de invención 85
1-{[4-[(4-cianofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0543]
Figure imgf000091_0003
[0544] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 76 y el Ejemplo 75 (usando 4-cianofenol (Aldrich, Cat N° C94009) para reemplazar el 2-fluorofenol en el Paso 3).. La mezcla se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 29 H36 N3O3 [M+H]+: m/z = 474,3; encontrado 474,3.
Ejemplo de invención 86
1-{[4-[(4-ciano-2-fluorofenoxi)metMo]-4-({[(1R,2S)-2-fenNcidopropMo]ammo}metMo)piperidma-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0545]
Figure imgf000092_0001
[0546] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 76 y el Ejemplo 75 (usando 3-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (Oakwood, Cat N° 013830) para reemplazar el 2-fluorofenol en el Paso 3). La mezcla se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 29 H35 FN3O3 [M+H]+: m/z = 492,3; encontrado 492,3.
Ejemplo de invención 87
1-{[4-{[(5-fluoropiridina-2-ilo)oxi]metilo}-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0547]
Figure imgf000092_0002
Paso 1:1-terc-butilo 4-metilo 4-formilpipendma-1,4-dicarbox¡lato
[0548]
Figure imgf000092_0003
[0549] Se añadió sulfóxido de dimetilo (2,5 ml, 35 mmol) en cloruro de metileno (17 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (1,5 ml, 17 mmol) en cloruro de metileno (17 ml) a -78°C durante 20 minutos y luego la reacción la mezcla se calentó a -60°C durante 25 min. 1-terc-butilo 4-metilo 4-(hidroximetilo)piperidina-1,4-dicarboxilato (Ejemplo 75, Paso 2: 2,39 g, 8,74 mmol) en DCM (30 ml) se añadió lentamente y luego la mezcla de reacción se calentó a - 45°C y se agitó a esa temperatura durante 1 h. Se añadió trietilamina (9,8 ml, 70 mmoles) y luego la mezcla de reacción se calentó a 0°C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3 acuosa, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto deseado que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 8 H14 NO3 [M-Boc+2H] : m/z = 172,1; encontrado 172,2.
Paso 2: 1-terc-butilo 4-metilo 4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)piperídina-1,4-dicarboxilato
[0550]
Figure imgf000093_0001
[0551] Una mezcla de (1R,2S)-2-fenilciclopropanamina (1,30 g, 9,79 mmol), 1-terc-butilo 4-metilo 4-formilpiperidina-1,4-dicarboxilato (2,37 g, 8,74 mmol) y ácido acético (2,0 mL, 35 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,1 g, 19 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se inactivó con solución saturada de NaHCO 3 acuosa, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice con (elución en gradiente con 0 a 5 % de MeOH en DCM) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C 22 H33 N2 O4 [M+H]+: m/z = 389,2; encontrado 389,1.
Paso 3:1-terc-butilo 4-metilo 4-({[((aliloxi)carbonilo] [(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)piperidina-1,4-dicarboxilato
[0552]
Figure imgf000093_0002
[0553] Se añadió cloroformiato de alilo (1,4 ml, 13 mmol) a una solución del producto del Paso 2 y trietilamina (3,0 ml, 22 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente de elución con acetato de etilo en hexanos (0-25%)) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C 2 1 H29 N2 O4 [M-Boc+2H] : m/z = 373,2; encontrado 373,2.
Paso 4: terc-butilo 4-({[(aliloxi)carbonilo] [(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)-4-(hidmximetilo)piperidina-1-carboxilato
[0554]
Figure imgf000093_0003
[0555] Tetrahidroaluminato de litio (1 M en THF, 4,5 ml, 4,5 mmol) se añadió a una solución de 1-terc-butilo 4-metilo 4-({[(aliloxi)carbonilo] [(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1,4-dicarboxilato (2,13 g, 4,51 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a -78°C. La mezcla de reacción se calentó a -20 °C y se agitó a esa temperatura durante 0,5 h. La mezcla se inactivó con NaHCO 3 (ac.), Y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (elución en gradiente con EA en hexanos (0-40%)) para proporcionar el producto deseado (1,04 g, 52%). LC-MS calculado para C 20 H29 N2 O3 [M-Boc+2H] : m/z = 345,2; encontrado 345,2.
Paso 5: terc-butilo 4-({[(aliloxi)carbonilo] [(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)-4-{[(5-fluoropiridina-2-ilo)oxi]metilo}piperidina-1-carboxilato
[0556]
Figure imgf000094_0001
[0557] A una solución de terc-butilo 4-({[(aliloxi)carbonilo][(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)-4-(hidroximetilo)piperidina-l-carboxilato (208 mg, 0,468 mmol), 5-fluoropiridina-2-ol (Aldrich, Cat N° 753181) (106 mg, 0,936 mmol), y trifenilfosfina (245 mg, 0,936 mmol) en tolueno (5 ml) a temperatura ambiente se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,19 ml, 0,94 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se agitó a 50°C durante la noche, luego se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (elución con arrastre con 0 a 35 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado (249 mg, 99%). LC-MS calculado para C 26 H3 1 FN3 O 5 [M-‘Bu 2H] : m/z = 484,2; encontrado 484,2.
Paso 6: alilo [(4-{[(5-fluoropiridina-2-ilo)oxi]metilo}piperidina-4-ilo)metilo] [(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]carbamato
[0558]
Figure imgf000094_0002
[0559] El producto del Paso 5 se disolvió en cloruro de metileno (2,0 ml) y luego se añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM, después se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 solución. La capa orgánica se lavó con salmuera después se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró a vacío. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-M S calculado para C 25 H3 1 FN3O3 [M+H]+: m/z = 440,2; encontrado 440,3.
Paso 7: 1-{[4-{[(5-fluoropiridina-2-ilo)oxi]metilo}-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0560] A una solución de 1-formilciclopropanocarboxilato de terc-butilo (Ejemplo 53, Paso 10: 27 mg, 0,16 mmol) y alilo[(4-{[(5-fluoropiridina-2-ilo)oxi]metilo}piperidina-4-ilo)metilo] [(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]carbamato (47 mg, 0,11 mmol) en cloruro de metileno ( 1 ml) se añadió ácido acético (6 , 6 mL, 0 , 1 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (45 mg, 0,21 mmol). La mezcla se agitó en la sala de temperatura durante 2 h, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO3 , agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró a vacío. El terc-butilo 1-((4-(((((aliloxi)carbonilo)((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)amino)metilo)-4-((((5fluoropiridina-2 -ilo)oxi)metilo)piperidina-1 -ilo)metilo)cidopropanocarboxilato crudo se disolvió en tetrahidrofurano (2 , 0 mL), se agregaron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) ( l0 mg, 0,009 mmol) y N-etiletanamina (0,06 mL, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, luego se agitó a 85°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se filtró y se concentró al vacío. El ferc-butilo 1-((4-((((5-fluoropyridin-2-ilo)oxi)metilo)-4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)amino)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclopropanocarboxilato crudo se disolvió en cloruro de metileno (1,5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró y se purificó por HPLC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 26 H33 FN 303 [M+H]+: m/z = 454,3; encontrado 454,2.
Ejemplo de invención 88
1-{[4-{[(5-fluorop¡r¡m¡dma-2-¡lo)ox¡]met¡lo}-4-({[(1R,2S)-2-femlc¡cloprop¡lo]ammo}met¡lo)piper¡dma-1-ilo]metilo}ácido c¡clopropanocarboxíl¡co
[0561]
Figure imgf000095_0001
[0562] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 87 con 5-fluoropirimidina-2-ol (Aldrich, Cat N° 656445) reemplazando 5-fluoropiridina-2-ol en el Paso 5. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 25 H32 FN4O3 [M+H]+: m/z = 455,2; encontrado 455,3.
Ejemplo de invención 89
1-{[4-{[(3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)ox¡]met¡lo}-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lcicloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0563]
Figure imgf000095_0002
[0564] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 87 con 3-fluoropiridina-2-ol (AstaTech, Cat N° 22417) reemplazando 5-fluoropiridina-2-ol en el Paso 5. La mezcla de reacción se purificó con HPLC prep. (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 26 H33 FN3O3 [M+H]+: m/z = 454,3; encontrado 454,2.
Ejemplo de ¡nvenc¡ón 90
1 -{[4 -[({6-[(metilamino)carbonilo] piridina-3-ilo} oxi)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo) ácido piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0565]
Figure imgf000096_0001
[0566] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 87 con 5-hidroxi-N-metilpicolinamida (AstaTech, Cat N° 24328) reemplazando 5-fluoropiridina-2-ol en el Paso 5. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como TFA sal. LC-MS calculado para C 28 H37 N4O4 [M+H]+: m/z = 493,3; encontrado 493,3.
Ejemplo de invención 91
1-{[4-[({6-[(metMammo)carbomlo]piridma-2-Mo}oxi)metMo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0567]
Figure imgf000096_0002
Paso 1: 6-hidroxi-N-metilpicolinamida
[0568] La mezcla de 6-hidroxipiridina-2-carboxilato de metilo (Aldrich, Cat N° ANV00114: 412 mg, 2,69 mmol) y la metilamina (40% en peso en agua, 4,0 ml, 36 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días y luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 7 H9 N2 O2 [M+H]+: m/z = 153,1; encontrado 153,1.
Paso 2: 1-{[4-[({6-[(metilamino)carbonilo]piridina-2-ilo}oxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0569] Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 87 con 6 -hidroxi-N-metilpicolinamida (producto del Paso 1) reemplazando 5-fluoropiridina-2-ol en el Paso 5. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 28 H37 N4O4 [M+H]+: m/z = 493,3; encontrado 493,3.
Ejemplo de invención 92
1-{[4-[(cidobutilmetoxi)metMo]-4-({[(1R,2S)-2-femlciclopropilo]ammo}metMo)piperidma-1-ilo]metMo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0570]
Figure imgf000097_0001
Paso 1: terc-butilo 4-[(bemciloxi)metilo]-4-(hidroximetilo)pipendma-1-carboxilato
[0571]
Figure imgf000097_0002
[0572] Tetrahidroaluminato de litio (1M en THF, 28 ml, 28 mmol) se añadió a una solución de 1-terc-butilo 4-metilo 4-[(benciloxi)metilo]piperidina-1,4-dicarboxilato (Ejemplo 75, Paso 1 :10,0 g, 27,5 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) a -78°C. La mezcla de reacción se calentó a -20°C y se agitó a esa temperatura durante 0,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO 3 (ac.), y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (elución en gradiente con EtOAc en hexanos (0-40%)) para proporcionar el producto deseado (4,3 g, 46%). LC-MS calculado para C 14 H22 NO2 [M-Boc+2H] : m/z = 236,2; encontrado 236,1.
Paso 2: terc-butilo 4-[(bendlox¡)met¡lo]-4-[(ddobut¡lmetox¡)met¡lo]piperíd¡na-1-carboxilato
[0573]
Figure imgf000097_0003
[0574] A una solución de terc-butilo 4-[(benciloxi)metilo]- Se añadió 4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato (1,0 g, 3,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) NaH (60% en peso en aceite mineral, 180 mg, 4,5 mmol), la solución se agitó a temperatura ambiente. temperatura durante 30 minutos y luego se añadió (bromometilo)ciclobutano (Aldrich, n° de cat. 441171) (670 pl, 6,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 140°C durante 4 días, luego se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (gradiente de elución con EtOAc en hexanos (0-20%)) para proporcionar el producto deseado (130 mg, 11 % ) . LC-MS calculado para C 19 H30 NO2 [M-Boc+2H] : m/z = 304,2; encontrado 304,2.
Paso 3: terc-butilo 4-[(ddobutilmetoxi)metilo]-4-(hidroximetilo)piperídima-1-carboxilato
[0575]
Figure imgf000097_0004
[0576] A una solución de terc-butilo 4-[(benciloxi)metilo]-4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]piperidina-1-carboxilato (130 mg, 0,32 mmol) en metanol (4 ml) se añadió paladio sobre carbón activado ( 10 % en peso, 30 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo una presión positiva de hidrógeno, luego se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró al vacío. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 12 H24 NO2 [M-Boc+2H] : m/z = 214,2; encontrado 214,2.
Paso 4: terc-butilo 4-[(ddobutilmetoxi)metilo]-4-formilpiperídina-1-carboxilato
[0577]
Figure imgf000098_0001
[0578] Dimetilo sulfóxido (140 mL, 1,9 mmol) se añadió a una solución de cloruro de oxalilo (81 pl, 0,96 mmol) en metileno cloruro (1 ml) a -78 °C durante 5 min y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 min, luego una solución de terc-butilo 4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato (100 mg, 0,32 mmol) en cloruro de metileno (0,8 ml) se añadió lentamente. La mezcla de reacción se agitó a -75 °C durante 60 minutos, luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,67 ml, 3,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, después se inactivó con solución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró a vacío. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 12 H22 NO2 [M-Boc+2H] : m/z = 212,2; encontrado 212 ,1.
Paso 5: terc-butilo 4-[(ddobutilmetoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)piperidina-1-carboxilato [0579]
Figure imgf000098_0002
[0580] Una mezcla de terc-butilo 4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]-4-formilpiperidina-1-carboxilato (producto crudo del Paso 4: 100 mg, 0,32 mmol), ácido acético (27 mL, 0,48 mmol) y (1R ,2S)-2-La fenilciclopropanamina (52 mg, 0,38 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (140 mg, 0,64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO3 , 1 N NaOH, agua y salmuera. La orgánica capa se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró a vacío. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 26 H4 1 N2 O3 [M+H]+: m/z = 429,3; encontrado 429,3.
Paso 6: alilo ({4-[(ddobutilmetoxi)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]carbamato
[0581]
Figure imgf000098_0003
[0582] A una solución de terc-butilo 4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-carboxilato (140 mg, 0,33 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se añadió cloroformiato de alilo (69 pL, 0,65 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,65 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (elución en gradiente con EtOAc en hexanos (0-20%)) para proporcionar el intermedio deseado (terc-butilo 4-((((aliloxi)carbonilo) ((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)amino)metilo)-4-((ciclobutilmetoxi)metilo)piperidina-1-carboxilato, 150 mg). El intermedio se disolvió en DCM (1 ml) y luego se añadió TFA (1 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 25 H37 N2 O3 [M+H]+: m/z = 413,3; encontrado 413,2.
Paso 7: 1-{[4-[(ddobutilmetoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)piperídina-1-ilo]metilo}áddo cidopropanocarboxílico
[0583] Una mezcla de 1-formilciclopropanocarboxilato de terc-butilo (12 mg, 0,073 mmol), trietilamina (14 pl, 0,097 mmol) y alilo ({4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]carbamato (20,0 mg, 0,0485 mmol) en cloruro de metileno (0,6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (20 mg, 0,097 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO3 , agua y salmuera. Las capas se separaron y la orgánica capa se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró a vacío. El terc-butilo 1-((4-((((aliloxi)carbonilo) ((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)amino)metilo)-4-((ciclobutilmetoxi)metilo)piperidina-1-ilo)metilo) crudo se disolvió el ciclopropanocarboxilato en THF (2 ml) y luego se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) ( 6 mg, 0,005 mmol) y N-etiletanamina (56 pl, 0,54 mmol). La mezcla de reacción resultante se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 85°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. El terc-butilo 1-((4-((ciclobutilmetoxi)metilo)-4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)amino)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclopropanocarboxilato crudo se disolvió en DCM (1 ml) luego se añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua t Fa ) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 26H39 N2 O3 [M+H]+: m/z = 427,3; encontrado 427,2.
Ejemplo de invención 93
1-{[4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]am ino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0584]
Figure imgf000099_0001
[0585] Una mezcla de 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo (Ejemplo 32, Paso 1: 10 mg, 0,073 mmol), trietilamina (14 ml, 0,097 mmol) y alilo ({4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]carbamato (Ejemplo 92, Paso 6: 20 mg, 0,049 mmol) en cloruro de metileno (0,6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego triacetoxiborohidruro de sodio (20 mg, 0,097 mmol) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO 3 , agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró a vacío. El metilo bruto 1-((4-((((aliloxi)carbonilo) ((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)amino)metilo)-4-((ciclobutilmetoxi)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclobutanocarboxilato se disolvió en THF (2 ml), luego se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) ( 6 mg, 0,005 mmol) y N-etiletanamina (56 pl, 0,54 mmol). La mezcla de reacción resultante se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 85°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. El metilo 1-((4-((ciclobutilmetoxi)metilo)metilo)-4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)amino)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclobutanocarboxilato crudo se disolvió en THF (1 ml) y MeOH (1 ml), luego se añadió hidróxido de litio, monohidrato (20 mg) en agua (0,5 ml) a la solución resultante. La mezcla de reacción resultante se agitó a 40°C durante 5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 27 H4 1 N2 O3 [M+H]+: m/z = 441,3; encontrado 441,3.
Ejemplo de invención 94
1-{[4-[(ciclohexiloxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0586]
Figure imgf000100_0001
Paso 1: terc-butilo 4-[(bendloxi)metilo]-4-(fenoximetilo)piperídina-1-carboxilato
[0587]
Figure imgf000100_0002
[0588] En una solución de terc-butilo 4-[(benciloxi)metilo]-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato (Ejemplo 53, Paso 1: 450 mg, 1,34 mmol), fenol (252 mg, 2,68 mmol) y trifenilfosfina (704 mg, 2,68 mmol) en tolueno (10 ml) a temperatura ambiente se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (560 ml, 2,7 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (gradiente de elución con EtOAc en hexanos (0-20%)) para proporcionar el producto deseado (530 mg, 96%). lC-MS calculado para C 20 H26 NO2 [M-Boc+2H] : m/z = 312,2; encontrado 312 ,1.
Paso 2: terc-butilo 4-[(cidohexiloxi)metilo]-4-(hidroximetilo)piperídina-1-carboxilato
[0589]
Figure imgf000100_0003
[0590] A una solución de terc-butilo 4-[(benciloxi)metilo]-4-(se añadió paladio fenoximetilo)piperidina-1-carboxilato (530 mg, 1,3 mmol) en metanol (5 ml) (1 0 % en peso sobre carbón activado, 138 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo una presión positiva de hidrógeno, luego se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró a presión reducida. El terc-butilo 4-(hidroximetilo)-4-(fenoximetilo)piperidina-1-carboxilato crudo se disolvió en MeOH (20 ml), luego se añadió rodio (5 % en peso sobre carbón activado, 535 mg, 0,26 mmol) a la solución resultante. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente bajo 45 psi de hidrógeno durante 3 días. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró a presión reducida. El producto del título bruto del Paso 2 se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C-mH26 N0 4 [M-‘Bu 2H] : m/z = 272,2; encontrado 272,1.
Paso 3: 1-{[4-[(ddohexiloxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}áddo ciclopropanocarboxílico
[0591] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 92, Paso 4-7 a partir de terc-butilo 4-[(cidohexiloxi)metilo]-4-(hidroximetilo))piperídina-1-carboxilato. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 27 H4 1 N2 O3 [M+H]+: m/z = 441,3; encontrado 441,3.
Ejemplo de invención 95
1-{[4-[(ciclohexMoxi)metMo]-4-({[(1R,2S)-2-femlcidopropMo]ammo}metMo)piperidma-1-Mo]metMo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0592]
Figure imgf000101_0001
[0594] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 92, Paso 4-6 a partir de terc-butilo 4-[(cidohexiloxi)metilo]-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato (Ejemplo 94, Paso 2) en lugar de terc-butilo 4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato. LC-MS calculado para C 26 H39 N2 O3 [M+H]+: m/z = 427,3; encontrado 427,3.
Paso 2: 1-{[4-[(ddohexiloxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}áddo cidobutanocarboxílico
[0595] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 93 a partir de alilo ({4-[(ciclohexiloxi)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]carbamato en lugar de alilo ({4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]carbamato. La mezcla de reacción se purificó con prepHPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 28 H4 3 N2 O3 [M+H]+: m/z = 455,3; encontrado 455,3.
Ejemplo de invención 96
1-{[4-[(5-fluoropiridina-2-ilo)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0596]
Figure imgf000101_0002
Paso 1: (5-fluoroplndma-2-llo)metamosulfomato de metilo
Figure imgf000102_0001
[0598] Cloruro de metanosulfonilo (0,91 ml, 12 mmol) se añadió a una mezcla de (5-fluoropiridina-2-ilo)metanol (Pharmablock, Cat N° PB 112906) (1,00 g, 7,87 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,0 mL, 12 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (elución en gradiente con acetato de etilo en hexanos (0-55%)) para proporcionar el producto deseado (0,63 g, 39%). LC-MS calculado para C 7 H9 FNO3 S [M+H]+: m/z = 206,0; encontrado 206,1.
Paso 2: 1-{[4-[(5-fluoropiridina-2-ilo)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}áddo cidopropanocarboxílico
[0599] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 31, con (5-fluoropiridina-2-ilo)metanosulfonato de metilo reemplazando el a-bromo-4-fluorotolueno en el Paso 1. La mezcla de reacción se purificó con prepHPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculado para C 26 H33 FN3O2 [M+H]+: m/z = 438,3; encontrado 438,2.
Ejemplo de invención 97
1-{[4-[(5-fluoropiridma-2-Mo)metMo]-4-({[(1R,2S)-2-fenMciclopropMo]ammo}metNo)piperidma-1-Mo]metNo}ácido ciclobutanocarboxílico
[0600]
Figure imgf000102_0002
[0601] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 32 y el Ejemplo 31, con (5-fluoropiridina-2-ilo)metanosulfonato de metilo reemplazando al a-bromo-4-fluorotolueno en el Paso 1 del Ejemplo 31. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC MS calculada para C 27 H35 FN3 O2 [M+H]+: m/z = 452,3; encontrado 452,2.
Ejemplo de invención 98
1-{[4-(4-metoxibencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
[0602]
Figure imgf000102_0003
[0603] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 31, con cloruro de p-metoxibencilo reemplazando el a-bromo-4-fluorotolueno en el Paso 1. La mezcla de reacción se purificó con HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M s calculado para C 28 H37 N2 O3 [M+H]+: m/z = 449,3; encontrado 449,2.
Ejemplo de invención 99
1-{[4-(4-metoxibencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido
ciclobutanocarboxílico
[0604]
Figure imgf000103_0001
[0605] Este compuesto se preparo usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 32 y el Ejemplo 31 con cloruro de p-metoxibencilo reemplazando el a-bromo-4-fluorotolueno en el Paso 1 del Ejemplo 31. La mezcla de reacción se purificó con HPLC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 29 H39 N2 O3 [M+H]+: m/z = 463,3; encontrado 463,3.
Ejemplo de invención 100
(trans-4-{[4-(metoximetMo)-4-({[(1R,2S)-2-fenNcidopropMo]ammo}metMo)piperidma-1-ilo]carbonilo}ciclohexilo)metanol
[0606]
Figure imgf000103_0002
[0607] Se añadió benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (33 mg, 0,075 mmol) a una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: 20 mg, 0,06 mmol), trans-4-(hidroximetilo)ácido ciclohexanocarboxílico (TCI America, Cat N° H1243: 13 mg, 0,080 mmol) en acetonitrilo (1,0 mL), seguido de la adición de trietilamina (26 mL, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 , y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El 2,2,2-trifluoro-N-((1-(4-(hidroximetilo)-ciclohexanocarbonilo)-4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamida cruda se disolvió en THF (1 ml) y luego se añadió 2 N NaOH (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la fase orgánica se separó, se acidificó con TFA y se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como sal de TFA. LC-MS calculado para C 25 H39 N2 O3 [M+H]+: m/z = 415,3; encontrado 415,3.
Ejemplo de invención 101
(cis-4-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}ciclohexilo)metanol
[0608]
Figure imgf000103_0003
[0609] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 100 con cis-4-(hidroximetilo)ácido ciclohexanocarboxílico (TCI America, Cat N° H1242) reemplazando el trans-4-(hidroximetilo)ácido ciclohexanocarboxílico. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 25 H39 N2 O3 [M+H]+: m/z = 415,3; encontrado 415,3.
Ejemplo de invención 102
1-{[4-(metoximetMo)-4-({[(1R,2S)-2-femlcidopropMo]ammo}metNo)piperidma-1-ilo]carbonilo}ciclopropanocarbonitrilo
[0610]
Figure imgf000104_0001
[0611] Este compuesto fue preparado usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 100 con ácido 1 - cianociclopropanocarboxílico (Aldrich, Cat N° 343390) reemplazando el trans-4-(hidroximetilo)ácido ciclohexanocarboxílico. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LCMS calculada para C 22 H30 N3 O2 [M+H]+: m/z = 368,2; encontrado 368,1. Ejemplo 103
2- (4-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}-1H-pirazol-1-ilo)etanol
[0612]
Figure imgf000104_0002
Paso 1: 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)-1-(1H-pirazol-4-ilcarbonilo)piperídina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida
[0613]
Figure imgf000104_0003
[0614] N,N-diisopropiletilamina (0,59 ml, 3,4 mmol) se añadió a una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: 0,50 g, 1,3 mmol), lH-pirazol-4-ácido carboxílico (Ark Pharm, Cat N° AK-25877: 0,18 g, 1,6 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (0,71 g, 1,6 mmol) en acetonitrilo (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente de elución con MeOH del 0 al 5 % en DCM) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C 23 H28 F3 N4O3 [M+H]+: m/z = 465,2; encontrado 464,9. Paso 2: 2-(4-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}-1H-pirazol-1-ilo)etanol
[0615] Una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)-1-(1H-pirazol-4-ilcarbonilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (50 mg, 0,11 mmol), 2-bromoetanol (30 mg, 0,2 mmol), carbonato de cesio (70. mg, 0,22 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 , y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El 2,2,2-trifluoro-N-((1-(1-(2-hidroxietilo)-1H-pirazol-4-carbonilo)-4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-N-((1R,2S)-2-fenilcidopropilo)acetamida cruda se disolvió en THF (2 ml) y luego se añadió 2N NaOH (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 23 H33 N4O3 [M+H]+: m/z = 413,3; encontrado 413,0.
Ejemplo 104
(1R,2S)-N-{[1-{[1-(2-metoxietilo)-1H-pirazol-4-ilo]carbonilo}-4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-2-fenilciclopropanamina
[0616]
Figure imgf000105_0001
[0617] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 103 con 1-bromo-2-metoxietano reemplazando 2-bromoetanol en Paso 2. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 24 H35 N4O3 [M+H]+: m/z = 427,3; encontrado 427,0.
Ejemplo 105
(1R,2S)-N-({4-(metoximetMo)-1-[(1-metMo-1H-pirazol-4-No)carbonMo]piperidma-4-No}metNo)-2-fenilciclopropanamina
[0618]
Figure imgf000105_0002
[0619] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 103 con yoduro de metilo reemplazando 2-bromoetanol en el Paso 2. La mezcla de reacción se purificó con HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 22 H3 1 N4O2 [M+H]+: m/z = 383,2; encontrado 383,2.
Ejemplo 106
3-(4-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}-1H-pirazol-1-ilo)propanonitrilo
[0620]
Figure imgf000105_0003
[0621] La mezcla de reacción de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)-1-(1H-pirazol-4-ilcarbonilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1 R,2 S)-2 -fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 103, Paso 1: 30. mg, 0,064 mmol) y 2 -propenonitrilo (4,5 mg, 0,084 mmol) en acetonitrilo (1,0 mL) se agitó a 80°C por 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. N-((1-(1-(2-cianoetilo)-1H-pirazol-4-carbonilo)-4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamida cruda se disolvió en MeOH (1 ml) y THF (1 ml), luego se añadió una solución de hidróxido de litio, monohidrato (0,0083 g, 0,20 mmol) en agua (1 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 24 H32 N5O2 [M+H]+: m/z = 422,3; encontrado 422,2.
Ejemplo 107
3-(3-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}-1H-pirazol-1-ilo)propanonitrilo
[0622]
Figure imgf000106_0001
[0623] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 106 y el Ejemplo 103, Paso 1 con 1H-pirazol-3-ácido carboxílico que reemplaza el ácido 1H-pirazol-4-ácido carboxílico en el Paso 1 del Ejemplo 103. La mezcla de reacción se purificó con HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LCMS calculada para C 24 H32 N5O2 [m H]+: m/z = 422,3; encontrado 422,2.
Ejemplo 108
2-(3-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}-1H-pirazol-1-ilo)etanol
[0624]
Figure imgf000106_0002
[0625] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 103 con 1H -pirazol-3-ácido carboxílico que reemplaza al 1H-pirazol-4-ácido carboxílico. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 23 H33 N4O3 [M+H]+: m/z = 413,3; encontrado 413,2.
Ejemplo 109
(3R)-1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}piperidina-3-ol
[0626]
Figure imgf000106_0003
[0627] Se añadió fosgeno ( 15 % en peso en tolueno, 80 pl, 0,1 mmol) a una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: 30 mg, 0,08 mmol) y trietilamina (30 pl, 0,2 mmol) en acetonitrilo (1,2 ml) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró a presión reducida. El cloruro crudo de 4-(metoximetilo)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamido)metilo)piperidina-1-carbonilo se disolvió en acetonitrilo (1 ml) luego (3R)-piperidina-3-ol (PharmaBlock, Cat N° PB00798: 12 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (20 pl, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se añadió 2 N NaOH (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M s calculado para C 23 H36 N3O3 [M+H]+: m/z = 402,3; encontrado 402,3.
Ejemplo 110
(3S)-1-{[4-(metoximetNo)-4-({[(1R,2S)-2-femlddopropMo]ammo}metMo)piperidma-1-No]carbonMo} piperidina-3-ol
[0628]
Figure imgf000107_0001
[0629] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 109 con (3S)-piperidina-3-ol (PharmaBlock, Cat N° PB00799) reemplazando (3R)-piperidina-3-ol. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 23 H36 N3O3 [M+H]+: m/z = 402,3; encontrado 402,2.
Ejemplo 111
1-{[4-(metoximetMo)-4-({[(1R,2S)-2-femlddopropMo]ammo}metNo)piperidma-1-No]carbonMo}acetidma-3-ol [0630]
Figure imgf000107_0002
[0631] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 109 con clorhidrato de acetidina-3-ol (Oakwood, Cat N° 013898) reemplazando (3R)-piperidina-3-ol. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 2 1 H32 N3 O3 [M+H]+: m/z = 374,2; encontrado 374,2.
Ejemplo 112
1-{[4-(metoximetMo)-4-({[(1R,2S)-2-femlddopropMo]ammo}metNo)piperidma-1-No]carbonMo}piperidma-4-ol [0632]
Figure imgf000107_0003
[0633] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 109 con 4-hidroxipiperidina (Aldrich, Cat N° 128775) reemplazando (3R)-piperidina-3-ol. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 23 H36 N3 O3 [M+H]+: m/z = 402,3; encontrado 402,3.
Ejemplo 113
(1R,2S)-N-({4-(metoximetMo)-1-[(4-metoxipiperidma-1-No)carbonMo]piperidina-4-No}metMo)-2-fenilciclopropanamina
[0634]
Figure imgf000108_0001
[0635] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 109 con 4-metoxipiperidina (Acros Organics, Cat N° 39339) reemplazando (3R)-piperidina-3-ol. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 24 H38 N3O3 [M+H]+: m/z = 416,3; encontrado 416,3.
Ejemplo 114
(1R,2S)-N-({4-(metoximetMo)-1-[(1-metMo-1H-pirazol-4-Mo)sulfonMo]piperidina-4-No}metMo)-2-fenilciclopropanamina
[0636]
Figure imgf000108_0002
[0637] A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: 30 mg, 0,08 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (30 pl, 0,2 mmol) en acetonitrilo (1,0 mL) se agregó cloruro de 1-metilo-1H-pirazol-4-sulfonilo (ChemBridge, Cat N° 4035233: 18 mg, 0,097 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se inactivó con solución saturada NaHCO 3 acuosa, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. 2,2,2-trifluoro-N-((4-(metoximetilo)-1-((1-metilo-1H-pirazol-4-ilo) sulfonilo)piperidina-4-ilo)metilo)-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamida cruda se disolvió en THF (1 ml) y luego se añadió hidróxido de sodio 1 , 0 M en agua ( 1 ml, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C 2 1 H3 1 N4O3 S [M+H]+: m/z = 419,2; encontrado 419,2. Ejemplo 115
(1R,2S)-N-({4-(metoximetMo)-1-[(1-metMo-1H-pirazol-5-Mo)sulfonMo]piperidina-4-No}metMo)-2-fenilciclopropanamina
[0638]
Figure imgf000108_0003
[0639] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 114 con 1-metilo-1H-pirazol-5-cloruro de sulfonilo (MayBridge, Cat. N° CC62303) reemplazando el 1-metilo-1H-pirazol-4-cloruro de sulfonilo. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LCMS calculada para C 2 1 H3 1 N4O3 S [M+H]+: m/z = 419,2; encontrado 419,2.
Ejemplo 116
(1R,2S)-N-({4-(metoximetMo)-1-[(1-metMo-1H-pirazol-3-Mo)sulfonMo]piperidma-4-No}m etMo)-2-fenilciclopropanamina
[0640]
Figure imgf000109_0001
[0641] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 114 con 1-metilo-1H-pirazol-3-cloruro de sulfonilo (MayBridge, Cat N° CC48303) reemplazando el 1-metilo-1H-pirazol-4-cloruro de sulfonilo. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LCMS calculada para C 2 1 H3 1 N4O3 S [M+H]+: m/z = 419,2; encontrado 419,1.
Ejemplo A: Ensayo bioquímico de histona desmetilasa LSD1
[0642] Ensayo de desmetilasa LANCE LSD1/KDM 1A: 10 pl de enzima LSD-1 1 nM (ENZO BML-SE544-0050) en el tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, 0 ,01% Tween-20, NaCl 25 mM, DTT 5 mM) se preincubaron durante 1 h a 25 °C con 0,8 pL de compuesto/DMSO punteado en placas de poliestireno negro de 384 pocillos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 10 pL de tampón de ensayo que contiene 0,4 pM de sustrato peptídico de histona H3 marcado con biotina: ART-K(M el)-QTARKSTGGKAPRKQLAGGK (Biotina) SEQ ID NO: 1 (AnaSpec 64355) y se incubaron durante 1 h a 25°C. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de 10 pL IX LANCE Detection Buffer (PerkinElmer CR97-100) suplementado con 1,5 nM anticuerpo H3K4 Eu-anti-no modificado (PerkinElmer TRF0404) y 225 nM LANCE Ultra streptavidin (PerkinElmer TR F102) junto con 0,9 mM Tranilcipromina-HCl (Millipore 616431). Después de detener las reacciones, las placas se incubaron durante 30 minutos y se leyeron en un lector de placas PHERAstar FS (BMG Labtech). Los compuestos que tienen una CI50 de 1 pM o menos se consideraron activos. Los datos de CI50 para los compuestos de ejemplo se proporcionan en la Tabla 1 (+ se refiere a C I50 < 100 nM; + se refiere a C I50 > 100 nM y < 500 nM).
Tabla 1
Figure imgf000109_0002
(Continuación)
Figure imgf000110_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula II:
    Figure imgf000113_0001
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
    X es -CH2- o -CH2-CH2-;
    Y es -CH2- o -CH2-CH2-;
    cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono formador de anillo del anillo en la Fórmula II que contiene X e Y, excepto el átomo de carbono formador de anillo al que está unido RZ;
    el anillo A es C6 -10 arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; el anillo C es C3 -7 cicloalquilo;
    L es C1 -4 alquileno, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR7 -, O, NR7 , -S(O)2 -, -S(O)-, o -S(O)2 NR7-;
    cada R1 se selecciona independientemente de halo, C1 -6 alquilo, C2 -6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C1 -6 haloalquilo, C6 -10 arilo, C3 -10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6 -10 arilo-C1 -4 alquilo, C3 -10 cicloalquilo-C1 -4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1 -4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1 -4 alquilo-, CN, NO2 , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, O-C(O)Rb, OC(O)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2 Rb, NRcS(O)2 NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2 Rb, y S(O)2 NRCRd, en donde dicho C1 6 alquilo, C2 -6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C6 -10 arilo, C3 -10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6 - 10 arilo 1 - 4 alquilo-, C3 - 10 cicloalquilo-C1 -4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1 -4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1 -4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1 -4 alquilo, C1 -4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2 , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRCRd, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2 Rb, NRcS(O)2 NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2 Rb, y S(O)2 NRCRd;
    RZ es halo, C1.6 alquilo, C2 -6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6 -10 arilo, C3 -10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6 -10 arilo-C1 -4 alquilo, C3 -10 cicloalquilo-C1.4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1 -4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1 -4 alquilo-, CN, NO2 , ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2 Rb1, NRc1S(O)2 NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1 o S(O)2 NRc1Rd1, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C6 -10 arilo, C3 -10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6 -10 arilo-C1 -4 alquilo, C3 -10 cicloalquilo-C1 -4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1 -4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1 -4 alquilalo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1 -4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2 , ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2 Rb1, NRc1S(O)2 NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1 y S(O)2NRc1Rd1;
    cada R2 se selecciona independientemente de halo, C1 -6 alquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5 y S(O)2 NRc5Rd5, en donde dicho C1 -6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5 NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)Oa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5y S(O)2 NRc5Rd5; cada R3 se selecciona independientemente de halo, C1 -6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C6 -10 arilo, C3 -10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6 -10 arilo-C1 -4 alquilo, C3 -10 cicloalquilo-C1 -4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-Ci -4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-Ci -4 alquilo, CN, NO2 , ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2 NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2, y S(O)2 NRc2Ra2, en donde dicho C1.6 alquilo, C2 -6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C6 - 10 arilo, C3 .10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6 -10 arilo-C1-4 alquilo, C3 -10 cicloalquilo-C1 -4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1 -4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1 -4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1 -4 alquilo, C1 -4 haloalquilo, C1 -4 cianoalquilo, CN, NO2 , ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2 Rb2, NRc2S(O)2 NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2 y S(O)2 NRc2Rd2; R4 es halo, C1.6 alquilo, C2 -6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C6 -10 arilo, C3 -10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6 -10 arilo-C1 -4 alquilo, C3 -10 cicloalquilo-C1 -4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1 -4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1 -4 alquilo-, CN, NO2 , ORa3, SRa3 C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3 y S(O)2 NRc3Rd3, en donde dicho C1.6 alquilo, C2 -6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C6-10 arilo, C3 -10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6 -10 arilo-C1 -4 alquilo, C3 -10 cicloalquilo-C1 -4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1 -4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-C1 -4 alquilo- son cada uno opcionalmente sustituto d con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1 -4 alquilo, C1 -4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3y S(O)2 NRc3Rd3; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, C1 -4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, y-(C1 -4 alquilo)-ORa4; R7 es H, C1.4 alquilo o C1.4 haloalquilo; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 es seleccionan independientemente de H, C1 -6 alquilo, C1 -4 haloalquilo, C2 -6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C6 -10 arilo, C3 -10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6 -10 arilo-C1 -4 alquilo, C3 -10 cicloalquilo-C1 -4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1 -4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1.4 alquilo-, en donde dicho C1 -6 alquilo, C2 -6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6 -10 arilo, C3 -10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6 -10 arilo-C1 -4 alquilo, C3 -10 cicloalquilo-C1 -4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1 -4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1 -4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 -4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4 y S(O)2 NRc4Rd4; o cualquier Rc y Rdjunto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3 -7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6 -10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1 -6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4 y S(O)2 NRc4Rd4, en donde dicho C1.6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6 - 10 ariloy heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1 -4 alquilo, C1 -4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4 y S(O)2 NRc4Rd4; o cualquier Rc1y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 -6 alquilo, C3 -7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6 -10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1 -6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4 y S(O)2 NRc4Rd4, en donde dicho C1.6 alquilo, C3 -7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6 -10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1 -4 alquilo, C1 -4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NR C4 Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4 y S(O)2 NRc4Rd4; o cualquier Rc2y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 -6 alquilo, C3 -7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6 -10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1 -6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4 y S(O)2 NRc4Rd4, en donde dicho C1 -6 alquilo, C3 -7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6 -10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 ,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1 -4 alquilo, C1 -4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)R 14, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(o)2 NRc4Rd4, y S(O)2 NRc4Rd4; o cualquier Rc3y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman
    un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 -6 alquilo, C3 -7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6 -10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1 -6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4 y S(O)2 NRc4Rd4, en donde dicho C1 -6 alquilo, C3 -7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6 -10 arilo y heteroarilo de
    5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente
    de halo, C1.4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C1.4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4, y S(O)2 NRc4Rd4;
    cada Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4se selecciona independientemente de H, C1 -4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2 -4 alquenilo
    y C2 -4 alquinilo, en donde dicho C1 -4 alquilo, C2 -4 alquenilo y C2 -4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con
    1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1 -4 alquilo, C1 -4 alcoxi,
    C1 -4 alquiltio, C1.4 alquilamino, di(C1_4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1 -4 haloalcoxi; o cualquier Rc4y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1 -6 alquilo, C1 -4 alcoxi, C1 -4 alquiltio, C1 -4 alquilamino, di(C1 -4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi;
    cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4y Re5se selecciona independientemente de H, C1 -4 alquilo y CN;
    cada Ra5, Rb5, Rc5y Rd5se selecciona independientemente de H y C1 -6 alquilo opcionalmente sustituido con 1,
    2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6,NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRC6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O2Rb6, NRC6S(O)2 NRC6Rd6, y S(O)2 NRC6Rd6;
    cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6se selecciona independientemente de H, C1 -4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2 -4 alquenilo
    y C2 -4 alquinilo, en donde dicho C1 -4 alquilo, C2 -4 alquenilo y C2 -4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con
    1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1 -4 alquilo, C1 -4 alcoxi,
    C1 -4 alquiltio, C1.4 alquilamino, di(C1 -4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi;
    cada Re6se selecciona independientemente de H, C1 -4 alquilo y CN;
    m es 0, 1 o 2;
    n es 0, 1, 2 o 3;
    p es 0, 1, 2 o 3; y
    q es 0, 1 o 2;
    en donde cicloalquilo se refiere a un resto de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene el número de átomos de carbono formadores de anillo como se indicó antes de dicho término, que puede contener opcionalmente
    uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo; y heterocicloalquilo se refiere a un sistema de anillo heterocíclico no aromático, que puede contener opcionalmente una o más insaturaciones como parte de la estructura del anillo, y que tiene al menos un miembro del anillo heteroatómico seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno.
    2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula IIIa o IIIb:
    Figure imgf000115_0001
    Figure imgf000116_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    cada R2 está sustituido en cualquier carbono formador de anillo átomo del anillo de acetidina representado en la Fórmula IIIa o el anillo de piperidina representado en la Fórmula IIIb, excepto el átomo de carbono formador de anillo al que está unido RZ.
    3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, que tiene la Fórmula IIIa:
    Figure imgf000116_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, que tiene la Fórmula IIIb:
    Figure imgf000116_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-(a) q es 0 ; o
    (b ) q es 1 .
    6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A es fenilo.
    7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-(a) n es 0 ; o
    (b) n es 1 ; o
    (c) n es 2 .
    8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    (a) cada R 1 se selecciona independientemente de halo y -O-(C-i_6 alquilo); o
    (b) cada R 1 se selecciona independientemente de F y metoxi.
    9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    (a) tanto R5 como R6 son H; o
    (b) R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H y C 1 -4 alquilo; o
    (c) R5 es H y R6 es metilo.
    10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    (a) L es -(CH 2 )r-, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, o -S(O)2 -, en donde res 1, 2, 3 o 4; o
    (b) L es -C H 2 -, -C(=O)-, -C(=O)NH-, o -S(O)2 -; o
    (c) L es -C H 2-; o
    (d) L es -C(=O)-; o
    (e) L es -S(O)2 -.
    11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-(a) el anillo C es pentilo; o
    (b) el anillo C es ciclobutilo; o
    (c) el anillo C es ciclopropilo.
    12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-(a) R4 es C 1 -6 alquilo, halo, haloC-i-6 alquilo, C 6 -10 arilo, C 3 -10 cicloalquilo, CN, ORa3, NRc3 Rd3 o C(O)ORa3, en donde dicho C 1 -6 alquilo, C 6 -10 arilo, y C 3 -10 cicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C 1 -4 alquilo, C 1 -4 haloalquilo, C 1 -4 cianoalquilo, CN, NO2 , ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2 Rb3, NRc3S(O)2 NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3y S(O)2 NRc3Rd3; o
    (b) R4 es halo, haloC1 -6 alquilo, C 6 -10 arilo, cicloalquilo C 3 -10 , CN, OR a3 o C(O)ORa3, en donde dicho C 6 -10 arilo y C 3 - 10 cicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C 1 -4 alquilo, C 1 -4 haloalquilo, C 1.4 cianoalquilo, CN, NO2 , ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3y S(O)2 NRc3Rd3; o
    (c) R4 es C(O)ORa3.
    13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R3 se selecciona independientemente de halo, haloC1 -6 alquilo, C 6 -10 arilo, cicloalquilo C 3-10 , CN, ORa2, y C(O)ORa2, en donde dicho C 6 -10 arilo y cicloalquilo C 3 -10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C 1 -4 alquilo, CHaloalquilo 1-4, C 1 -4 cianoalquilo, CN, NO2 , ORa2, S R a2, C(O)Rb 2, C(O)NRc2 Rd 2 , C(O)ORa2, OC(O)Rb 2, OC(O)NRc2 Rd 2 , C(=NRe2)NRc2 Rd 2 , NRc2 C(=NRe 2)NRc2 Rd 2 , NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2 NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2y S(O)2NRc2Rd2.
    14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-
    (a) p es 0 ; o
    (b) p es 1 .
    15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-
    (a) RZ es C 1 -4 alquilo; o
    (b) RZ es C 6 -10 arilo-C1 -4 alquilo sustituido con flúor o cianometilo; o
    (c) RZ es C 1 -4 alquilo sustituido con metoxi o CN; o
    (d) RZ es (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1 -4 alquilo sustituido por metoxi o F; o
    (e) RZ es cianometilo; o
    (f) RZ es metoximetilo.
    16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0.
    17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una configuración trans con respecto al grupo ciclopropilo disustituido representado en la Fórmula II.
    18. El compuesto de la reivindicación 1:-
    (a) seleccionado de:
    1-{[4-(4-fluorobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-(4-fluorobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    trans-4-{[4-(4-fluorobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}ciclohexanamina;
    1-{[4-(4-fluorobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}ciclobutanamina; 1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopentanocarboxílico;
    1-{[4-metilo-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico; 1-{[4-metilo-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico; 1-{[4-metilo-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}ciclopentanamina; y
    1-{[4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente; o
    b) seleccionado de:
    (cis-4-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}ciclohexilo)metanol;
    (trans-4-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}ciclohexilo)metanol;
    1-{[4-({[(1R,2S)-2-(2-fluorofenilo)ciclopropilo]amino}metilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-({[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenilo)ciclopropilo]amino}metilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-fluorofenilo)ciclopropilo]amino}metilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-(3-cianobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-(3-cianobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-(4-ciano-2-fluorobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-(4-cianobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-(4-metoxibencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-(4-metoxibencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-(etoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-(etoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}ciclopropanocarbonitrilo;
    1-{[4-(metoximetilo)-4-({[2-(2-metoxifenilo)ciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-(metoximetilo)-4-({[2-(4-metoxifenilo)ciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-(metoximetilo)-4-(1-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}etilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-[({6-[(metilamino)carbonilo]piridina-2-ilo}oxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 ácido-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-[({6-[(metilamino)carbonilo]piridina-3-ilo}oxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 ácido-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-[(2-cianofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-[(2-cianofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-[(2-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-[(2-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-[(3-cianofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-[(3-cianofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-[(3-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-[(3-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-[(4-ciano-2-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-[(4-ciano-2-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-[(4-cianofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-[(4-cianofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-[(5-fluoropiridina-2-ilo)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-[(5-fluoropiridina-2-ilo)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-[(6-metoxipiridina-3-ilo)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-[(benciloxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-[(benciloxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-[(ciclohexiloxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-[(ciclohexiloxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido
    ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
    1-{[4-{[(3-fluoropiridina-2-ilo)oxi]metilo}-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-{[(5-fluoropiridina-2-ilo)oxi]metilo}-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico;
    1-{[4-{[(5-fluoropirimidina-2-ilo)oxi]metilo}-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico; y
    trans-4-{[4-(3-cianobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclohexanocarboxílico; o
    una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente.
    19. El compuesto de la reivindicación 1, que es 1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopentanocarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    20. El compuesto de la reivindicación 1, que es 1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopentanocarboxílico.
    21. El compuesto de la reivindicación 1, que es 1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    22. El compuesto de la reivindicación 1, que es 1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico.
    23. El compuesto de la reivindicación 1, que es 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-fluorofenilo)ciclopropilo ácido]amino}metilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    24. El compuesto de la reivindicación 1, que es 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-fluorofenilo)ciclopropilo]amino}metilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico.
    25. El compuesto de la reivindicación 1, que es 1-{[4-(etoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    26. El compuesto de la reivindicación 1, que es 1-{[4-(etoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico.
    27. El compuesto de la reivindicación 1, que es 1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    28. El compuesto de la reivindicación 1, que es 1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico.
    29. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, 21, 23, 25 y 27 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    30. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 20, 22, 24, 26 y 28 y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
    31. La composición farmacéutica de la reivindicación 29 o 30, que comprende además otro agente terapéutico. 32. Un método para inhibir LSD1 que comprende poner en contacto (i) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, 21, 23, 25 y 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 20, 22, 24, 26 y 28; o (III) la composición farmacéutica de la reivindicación 29 o 30, in vitro, con dicho LSD1.
    33. Un compuesto de (i) una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, 21, 23, 25 y 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (ii) cualquiera de las reivindicaciones 20, 22, 24, 26 y 28, para usar en el tratamiento de una enfermedad, en donde dicha enfermedad es cáncer.
    34. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 33 en donde dicho cáncer es:
    (a) un cáncer hematológico; o
    (b) un cáncer hematológico que se selecciona entre leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), linfoma de células B difusas grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mielofibrosis primaria (PMF), policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (ET), síndrome de mielodisplasia (MDS) o mieloma múltiple; o
    (c) un sarcoma, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer del tracto genitourinario, cáncer de hígado, cáncer de huesos, cáncer del sistema nervioso, cáncer ginecológico o cáncer de piel; o
    (d) cánceres de seno; o
    (e) cánceres de ovario; o
    (f) cánceres de próstata.
    35. Una composición farmacéutica de la reivindicación 31 para usar en el tratamiento de una enfermedad, en donde dicha enfermedad es:
    (a) cáncer; o
    (b) una enfermedad viral o una beta-globinopatía.
    36. Un compuesto de (i) cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, 21, 23, 25 y 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (ii) cualquiera de las reivindicaciones 20, 22, 24, 26 y 28, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, en donde dicha enfermedad es una enfermedad viral o una beta-globinopatía.
ES15706634T 2014-02-13 2015-02-12 Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1 Active ES2760261T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461939488P 2014-02-13 2014-02-13
US201462061283P 2014-10-08 2014-10-08
PCT/US2015/015706 WO2015123465A1 (en) 2014-02-13 2015-02-12 Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2760261T3 true ES2760261T3 (es) 2020-05-13

Family

ID=52589819

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19190494T Active ES2901711T3 (es) 2014-02-13 2015-02-12 Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
ES15706634T Active ES2760261T3 (es) 2014-02-13 2015-02-12 Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19190494T Active ES2901711T3 (es) 2014-02-13 2015-02-12 Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1

Country Status (31)

Country Link
US (4) US9670210B2 (es)
EP (2) EP3105218B1 (es)
JP (2) JP6602778B2 (es)
KR (1) KR102421235B1 (es)
CN (2) CN106164066B (es)
AU (2) AU2015217073B2 (es)
CA (1) CA2939082C (es)
CL (1) CL2016002027A1 (es)
CR (2) CR20160396A (es)
CY (1) CY1122415T1 (es)
DK (1) DK3105218T3 (es)
EC (1) ECSP16073190A (es)
ES (2) ES2901711T3 (es)
HR (1) HRP20192167T1 (es)
HU (1) HUE046273T2 (es)
IL (2) IL247134B (es)
LT (1) LT3105218T (es)
ME (1) ME03654B (es)
MX (2) MX2016010395A (es)
MY (1) MY183499A (es)
PE (1) PE20161573A1 (es)
PH (1) PH12016501601A1 (es)
PL (1) PL3105218T3 (es)
PT (1) PT3105218T (es)
RS (1) RS59559B1 (es)
SG (3) SG10201908028SA (es)
SI (1) SI3105218T1 (es)
TW (2) TWI741478B (es)
UA (1) UA126541C2 (es)
WO (1) WO2015123465A1 (es)
ZA (1) ZA201606275B (es)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015021128A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Imago Biosciences Inc. Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9670210B2 (en) 2014-02-13 2017-06-06 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
TWI720451B (zh) 2014-02-13 2021-03-01 美商英塞特控股公司 作為lsd1抑制劑之環丙胺
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為lsd1抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
NZ733747A (en) 2015-02-12 2024-08-30 Imago Biosciences Inc Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
EA201792205A1 (ru) 2015-04-03 2018-02-28 Инсайт Корпорейшн Гетероциклические соединения как ингибиторы lsd1
JP6855466B2 (ja) 2015-06-12 2021-04-07 オリゾン ジェノミックス ソシエダッド アノニマ Lsd1阻害剤に関連するバイオマーカーおよびそれらの使用
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
AU2016306555B2 (en) * 2015-08-12 2021-01-28 Incyte Holdings Corporation Salts of an LSD1 inhibitor
US10059668B2 (en) 2015-11-05 2018-08-28 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
CN108884029B (zh) * 2015-12-29 2021-10-26 米拉蒂医疗股份有限公司 Lsd1抑制剂
EP4219689A3 (en) 2015-12-30 2023-12-20 Novartis AG Immune effector cell therapies with enhanced efficacy
MX2018011102A (es) 2016-03-15 2019-01-10 Oryzon Genomics Sa Combinaciones de inhibidores de desmetilasa-1 especifica de lisina (lsd1) para uso en el tratamiento de tumores solidos.
CN107200706A (zh) * 2016-03-16 2017-09-26 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US11034991B2 (en) 2016-03-16 2021-06-15 Oryzon Genomics S.A. Methods to determine KDM1A target engagement and chemoprobes useful therefor
US10166221B2 (en) * 2016-04-22 2019-01-01 Incyte Corporation Formulations of an LSD1 inhibitor
CN109153636B (zh) 2016-05-09 2021-10-22 朱比连特埃皮科尔有限责任公司 作为双重lsd1/hdac抑制剂的环丙基-酰胺化合物
CN107459476B (zh) * 2016-06-03 2022-06-24 中国科学院上海药物研究所 反吲哚啉环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN111194306B (zh) * 2016-08-16 2023-05-16 伊美格生物科学公司 用于制备kdm1a抑制剂的方法和过程
WO2018083138A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents
US20190256930A1 (en) 2016-11-03 2019-08-22 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
RU2763898C9 (ru) * 2017-01-24 2022-03-18 Цспц Чжунци Фармасьютикал Текнолоджи (Шицзячжуан) Ко., Лтд. Ингибитор lsd1, а также способ его получения и его применение
CN106860453A (zh) * 2017-02-17 2017-06-20 杨燕 一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物
US11168082B2 (en) 2017-05-15 2021-11-09 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-C]pyridines and related analogs as LSD-1 inhibitors
US20200323828A1 (en) 2017-08-03 2020-10-15 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating behavior alterations
US11685782B2 (en) 2017-10-23 2023-06-27 Children's Medical Center Corporation Methods of treating cancer using LSD1 inhibitors in combination with immunotherapy
WO2019217972A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Imago Biosciences, Inc. Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
WO2019222069A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 The Regents Of The University Of Michigan Imidazo[4,5-c]pyridine compounds as lsd-1 inhibitors
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE
EP3941465A1 (en) 2019-03-20 2022-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat
SG11202109159VA (en) 2019-03-20 2021-10-28 Oryzon Genomics Sa Methods of treating borderline personality disorder
EP3994280A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
CN114502561B (zh) * 2019-09-29 2023-12-26 南昌弘益药业有限公司 Lsd1抑制剂
US12060345B2 (en) 2020-04-21 2024-08-13 Idience Co., Ltd. Process for preparing a phthalazinone derivative and intermediates thereof
US12059419B2 (en) 2020-10-16 2024-08-13 Idience Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising phthalazinone derivatives
EP4319732A1 (en) 2021-04-08 2024-02-14 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for treating myeloid cancers
WO2023023534A2 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonyl compounds as ccr6 inhibitors
AU2022328699A1 (en) 2021-08-18 2024-03-07 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonyl (hydroxy) piperidines as ccr6 inhibitors
EP4419093A1 (en) 2021-10-20 2024-08-28 Queen Mary University of London Sequential treatments and biomarkers to reverse resistance to kinase inhibitors
GB202115017D0 (en) 2021-10-20 2021-12-01 Univ London Queen Mary Sequential treatments and biomarkers to reverse resistance to kinase inhibitors
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
WO2024110649A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer

Family Cites Families (321)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7013068A (es) 1969-09-17 1971-03-19
US4537889A (en) 1982-12-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4614810A (en) * 1984-09-24 1986-09-30 Pennwalt Corporation 4,5-dihydro-4-oxo-2-[(2-trans-phenylcyclopropyl)amino]-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof
US4625040A (en) 1984-09-24 1986-11-25 Pennwalt Corporation N-(phenyl) or N-(phenylcyclopropyl)-2,5-dihydro-2-oxo-4[(substituted phenyl)amino]-3-furancarboxamide derivatives
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH032778Y2 (es) 1986-12-15 1991-01-24
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
JP2844351B2 (ja) 1989-07-13 1999-01-06 株式会社科薬 安定なポリミキシン系抗生物質水性溶液
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
FR2662163A1 (fr) 1990-05-16 1991-11-22 Lipha Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.
ATE177426T1 (de) 1992-06-17 1999-03-15 Upjohn Co Pyrridino-, pyrrolidino- und azepino- substituierte oxime als antiatherosklerosemittel und antihypercholesterolemiemittel
JP2923139B2 (ja) 1992-10-05 1999-07-26 三井化学株式会社 製 剤
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
US5932223A (en) 1996-09-26 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Rotavirus vaccine formulations
WO1999024434A1 (en) 1997-11-11 1999-05-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrazine compounds
JP2000319277A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP2000319278A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP4032566B2 (ja) 1999-06-21 2008-01-16 東レ株式会社 発光素子
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
JP2001057292A (ja) 1999-08-20 2001-02-27 Toray Ind Inc 発光素子
NZ518052A (en) 1999-09-28 2005-04-29 Panacea Biotec Ltd Controlled release compositions comprising nimesulide (4-nitro-2-phenoxymethanesulfonanilide) for a once-a-day oral dosage to treat diseases such as arthritis
SE9903611D0 (sv) 1999-10-06 1999-10-06 Astra Ab Novel compounds III
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP4409680B2 (ja) 1999-10-18 2010-02-03 株式会社ヤクルト本社 三環性縮合イミダゾール誘導体
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
AU2001252609A1 (en) 2000-04-27 2001-11-12 Imperial Cancer Research Technology Ltd. Imidazopyridine derivatives
HU230396B1 (hu) 2000-06-28 2016-04-28 Smithkline Beecham Plc Nedves őrlési eljárás
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
CA2419626A1 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Rajagopal Bakthavatachalam Imidazo¬1,2-a|pyrazines for the treatment of neurological disorders
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
AU2001295992A1 (en) 2000-10-24 2002-05-06 Sankyo Company Limited Imidazopyridine derivatives
JP2002205992A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd 二環式トリアゾロン誘導体およびそれを含有する除草剤
AU1253002A (en) 2000-11-10 2002-05-21 Merck Sharp & Dohme Imidazo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors
AU2002224927A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Basf Aktiengesellschaft Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
EP1377549A1 (en) 2001-03-12 2004-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
WO2003062392A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg receptor
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
UA80296C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
US20060276339A1 (en) 2002-10-16 2006-12-07 Windsor J B Methods and compositions for increasing the efficacy of biologically-active ingredients
EP1572682A4 (en) 2002-12-20 2008-01-23 Pharmacia Corp ACYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS
US7189723B2 (en) 2003-02-10 2007-03-13 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
JP2006522750A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 代謝性症候群ならびに関連の疾患および障害を治療するために、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害剤および抗高血圧剤を使用する併用療法
JP2006522747A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 縮合1,2,4−トリアゾールの薬学的使用
AU2004233828B2 (en) 2003-04-24 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
SE0301653D0 (sv) 2003-06-05 2003-06-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2004257267B2 (en) 2003-07-14 2009-12-03 Arena Pharmaceuticals,Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
EP1663193B1 (en) * 2003-09-12 2012-04-04 Merck Serono SA Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
JP2005089352A (ja) 2003-09-16 2005-04-07 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ[1,5−a]ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
DE602004008098T8 (de) 2003-10-10 2008-04-17 Pfizer Products Inc., Groton Substituierte 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine als gsk-3-inhibitoren
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
EP1677791A4 (en) 2003-10-31 2007-08-15 Takeda Pharmaceutical NITROGENIC CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP1698335A4 (en) 2003-12-26 2007-08-01 Ono Pharmaceutical Co AGENT FOR PREVENTING AND / OR TREATING DISEASES INVOLVING A MITOCHONDRIAL BENZODIAZEPINE RECEPTOR
WO2005077948A1 (ja) 2004-02-16 2005-08-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 抗真菌作用複素環化合物
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
BRPI0510319A (pt) * 2004-04-26 2007-10-16 Pfizer inibidores da enzima integrase de hiv
US8383154B2 (en) 2004-05-11 2013-02-26 Egalet A/S Swellable dosage form comprising gellan gum
TW200612918A (en) 2004-07-29 2006-05-01 Threshold Pharmaceuticals Inc Lonidamine analogs
MX2007001612A (es) 2004-08-18 2007-04-10 Upjohn Co Compuestos novedosos de triazolopiridina para el tratamiento de la inflamacion.
EP1799671A4 (en) 2004-09-02 2009-06-10 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
CA2582482A1 (en) 2004-10-07 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Triazolopyridine derivatives as antibacterial agents
CA2587210A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding anti cancer agents and prodrugs thereof
AU2005311451A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Merck Serono Sa [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2007149479A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Mallinckrodt Inc. Pyrazine derivatives and uses thereof in renal monitoring
WO2006073938A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 East Carolina University Method for the synthesis of 3-substituted indolizine and benzoindolizine compounds
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
AP2007004067A0 (en) 2005-02-22 2007-08-31 Pfizer Oxyindole derivatives as 5HT4 receptor agonists
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
AR053712A1 (es) 2005-04-18 2007-05-16 Neurogen Corp Heteroarilos sustituidos, antagonistas de cb1 (receptor 1 canabinoide)
AU2005332594A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Oncalis Ag Angiogenesis inhibitors
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
TWI255587B (en) 2005-07-04 2006-05-21 Quanta Comp Inc Multi-frequency planar antenna
JP2009507032A (ja) 2005-09-02 2009-02-19 アボット・ラボラトリーズ 新規なイミダゾ系複素環
JP2009507843A (ja) 2005-09-09 2009-02-26 シェーリング コーポレイション アザ縮合サイクリン依存性キナーゼ阻害剤
CA2628455A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
EP1959966B1 (en) 2005-11-28 2020-06-03 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
AU2006331363B2 (en) 2005-12-27 2012-07-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1, 5-a]pyridine derivatives
WO2007074491A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Universita Degli Studi Di Siena HETEROTRICYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS NEUROKININ-l (NKl) RECEPTOR LIGANDS
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
RU2008143179A (ru) 2006-03-31 2010-05-10 Новартис АГ (CH) Органические соединения
AR061229A1 (es) 2006-06-06 2008-08-13 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de la proteina quinasa
US20090175852A1 (en) 2006-06-06 2009-07-09 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
CN101472903A (zh) 2006-06-22 2009-07-01 马林克罗特公司 具有扩展共轭的吡嗪衍生物及其用途
JP2009542662A (ja) 2006-06-29 2009-12-03 シェーリング コーポレイション 置換二環系および置換三環系トロンビン受容体アンタゴニスト
WO2008005423A1 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Cambrex Charles City, Inc. Improved method of making sufentanil
US7501438B2 (en) 2006-07-07 2009-03-10 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoimidazole derivatives
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
JP2009544625A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メーメット・カーラマン Rhoキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤
WO2008027812A2 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Forest Laboratories Holdings Limited Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives
DE102006041292A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Henkel Kgaa Wasserstoffperoxid-Aktivierung mit N-Heterocyclen
WO2008037607A1 (de) 2006-09-25 2008-04-03 Basf Se Carbonylgruppen-enthaltende heterocyclische verbindungen und deren verwendung zur bekämpfung von phytopathogenen pilzen
EP2086973B1 (en) 2006-10-11 2012-01-25 Amgen Inc., Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
JP2010509363A (ja) 2006-11-08 2010-03-25 ノババックス,インコーポレイテッド 固体剤形の多相医薬組成物の製造方法
CN101553487B (zh) 2006-11-08 2012-06-13 纽罗克里生物科学有限公司 取代的3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇化合物和与其相关的方法
WO2008056176A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Scottish Biomedical Limited Pyrazolopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors
EA026126B1 (ru) 2006-11-22 2017-03-31 Инсайт Холдингс Корпорейшн Имидазотриазины и имидазопиримидины в качестве ингибиторов киназы
ATE495743T1 (de) 2006-12-01 2011-02-15 Galapagos Nv Triazolopyridinverbindungen zur behandlung von degenerations- und entzündungskrankheiten
AU2007338631A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
US7803810B2 (en) 2007-03-09 2010-09-28 Probiodrug Ag Inhibitors
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
EP1972628A1 (en) 2007-03-21 2008-09-24 Schwarz Pharma Ag Indolizines and aza-analog derivatives thereof as CNS active compounds
EP2146989B1 (en) 2007-04-16 2012-01-04 Leo Pharma A/S Triazolopyridines as phosphodiesterase inhibitors for treatment of dermal diseases
EP2142551B1 (en) 2007-04-17 2015-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US20110206607A1 (en) 2007-05-10 2011-08-25 Roger Olsson Imidazol (1,2-a)pyridines and related compounds with activity at cannabinoid cb2 receptors
EP2168579B1 (en) 2007-05-21 2017-10-11 Toray Industries, Inc. Oral preparation comprising specific organic acid, and method for improvement in dissolution property and chemical stability of oral preparation
AU2008262038A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
JP2010529195A (ja) 2007-06-14 2010-08-26 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼの阻害剤としてのイミダゾピラジン
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
US20090004281A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
JP2010533680A (ja) 2007-07-18 2010-10-28 ノバルティス アーゲー 二環ヘテロアリール化合物およびそれらのキナーゼ阻害剤としての使用
BRPI0814874A2 (pt) 2007-07-31 2019-09-24 Schering Corp combinação de agente antimitótico e inibidor da aurora quinase como tratamento anticâncer.
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
EA201000201A1 (ru) 2007-08-10 2010-12-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Азотсодержащие бициклические химические вещества для лечения вирусных инфекций
US20090047336A1 (en) 2007-08-17 2009-02-19 Hong Kong Baptist University novel formulation of dehydrated lipid vesicles for controlled release of active pharmaceutical ingredient via inhalation
FR2920090A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine particuliere, un coupleur et un tensioactif particulier.
FR2920091A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine, un coupleur et un polyol particulier.
KR20090022616A (ko) 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
JP4705695B2 (ja) 2007-10-11 2011-06-22 アストラゼネカ アクチボラグ プロテインキナーゼb阻害剤としてのピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体
SG187458A1 (en) 2007-10-12 2013-02-28 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
NZ585306A (en) 2007-12-19 2012-05-25 Genentech Inc 8-Anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
WO2009085230A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
KR100988233B1 (ko) 2007-12-26 2010-10-18 한미홀딩스 주식회사 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의수화물의 약학 조성물 및 제제
PT2288610T (pt) 2008-03-11 2016-10-17 Incyte Holdings Corp Derivados de azetidina e de ciclobutano como inibidores de jak
PL2262505T3 (pl) 2008-03-12 2015-04-30 Intra Cellular Therapies Inc Podstawione heterocykliczne skondensowane gamma-karboliny w postaci stałej
US8507501B2 (en) 2008-03-13 2013-08-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibitors of the BMP signaling pathway
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
JPWO2009128520A1 (ja) 2008-04-18 2011-08-04 塩野義製薬株式会社 Pi3k阻害活性を有する複素環化合物
DE102008023801A1 (de) 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine
US8349210B2 (en) 2008-06-27 2013-01-08 Transitions Optical, Inc. Mesogenic stabilizers
WO2010010187A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
WO2010010189A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010184A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
JP2010070503A (ja) 2008-09-19 2010-04-02 Daiichi Sankyo Co Ltd 抗真菌作用2−アミノトリアゾロピリジン誘導体
WO2010033906A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 President And Fellows Of Harvard College Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
ES2403633T3 (es) 2008-12-04 2013-05-20 Proximagen Limited Compuestos de imidazopiridina
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
EP2389362B1 (en) 2009-01-21 2019-12-11 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US20100209489A1 (en) 2009-02-04 2010-08-19 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulations of desvenlafaxine
EP2393813B1 (en) 2009-02-04 2013-07-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11 ß-hydroxysteroid dehydrogenase 1 useful for the treatment of diseases related to elevated level of cortisol
TR200900878A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tek bir dozaj formunda kombine edilen farmasötik formülasyonlar
TR200900879A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif maddelerin tek bir dozaj formunda kombine edildiği farmasötik bileşimler
CA2752114C (en) 2009-02-13 2017-06-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fused pyrimidines as akt inhibitors
WO2010104307A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 gsk3의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
AR076052A1 (es) 2009-03-20 2011-05-18 Incyte Corp Derivados de pirimidinas sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en trastornos asociados con receptores de histamina h4, tales como trastornos inflamatorios, prurito y dolor.
SI2415771T1 (sl) 2009-03-31 2013-12-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivat indolizina in njegova uporaba v medicinske namene
BRPI1014572B8 (pt) 2009-04-16 2022-07-19 Fundacion Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Imidazopirazinas para uso como inibidores de cinase
TWI461426B (zh) 2009-05-27 2014-11-21 Merck Sharp & Dohme (二氫)咪唑並異〔5,1-a〕喹啉類
BRPI1012097A2 (pt) 2009-06-10 2016-03-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc antagonistas e antagonistas inversos de histamina h3 e métodos de uso dos mesmos.
AU2010266040B2 (en) 2009-06-25 2015-01-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
NZ598220A (en) 2009-08-17 2014-02-28 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9708255B2 (en) 2009-08-18 2017-07-18 Robert A. Casero (bis)urea and (bis)thiourea compounds as epigenic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
US8546376B2 (en) 2009-09-18 2013-10-01 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
KR101736218B1 (ko) 2009-09-25 2017-05-16 오리존 지노믹스 에스.에이. 라이신 특이적 디메틸라아제-1 억제제 및 이의 용도
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
US8614315B2 (en) 2009-12-25 2013-12-24 Mahmut Bilgic Cefdinir and cefixime formulations and uses thereof
CA2787714C (en) 2010-01-22 2019-04-09 Joaquin Pastor Fernandez Inhibitors of pi3 kinase
US20130085133A1 (en) 2010-02-08 2013-04-04 Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent
WO2011106105A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
WO2011113862A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopyrazines
NZ602311A (en) 2010-03-18 2014-08-29 Pasteur Institut Korea Anti-infective compounds
DK2552920T3 (en) 2010-04-02 2017-06-12 Ogeda Sa UNKNOWN UNKNOWN NK-3 RECEPTOR SELECTIVE ANTAGONIST RELATIONS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIUM DISORDERS
ES2607081T3 (es) 2010-04-19 2017-03-29 Oryzon Genomics, S.A. Inhibidores de desmetilasa específica de lisina-1 y su uso
EP2560949B1 (en) 2010-04-20 2015-12-02 Università degli Studi di Roma "La Sapienza" Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylase lsd1 and/or lsd2
AU2011246067A1 (en) 2010-04-28 2012-09-27 Daiichi Sankyo Company, Limited [5,6] heterocyclic compound
WO2011141713A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
SG185515A1 (en) 2010-05-13 2012-12-28 Amgen Inc Nitrogen heterocyclic compounds useful as pde10 inhibitors
CN102247321A (zh) 2010-05-20 2011-11-23 上海亚盛医药科技有限公司 一种阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统及其制备方法
EP2575808A1 (en) 2010-05-28 2013-04-10 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
MX2012015096A (es) 2010-07-02 2013-05-28 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos fusionados como moduladores del canal ion.
WO2012007345A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines and -pyridines
WO2012009475A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Oregon Health & Science University Methods of treating cancer with inhibition of lysine-specific demethylase 1
CN101987082B (zh) 2010-07-16 2013-04-03 钟术光 固体制剂及其制备方法
CN101987081B (zh) 2010-07-16 2012-08-08 钟术光 一种控释制剂
HUE037937T2 (hu) * 2010-07-29 2021-11-29 Oryzon Genomics Sa Arilciklopropilamin-alapú LSD1-demetiláz inhibitorok és gyógyászati alkalmazásuk
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
CN102397552B (zh) 2010-09-10 2016-06-08 广州自远生物科技有限公司 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用
WO2012034116A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 The Johns Hopkins University Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
EP2623505B1 (en) 2010-09-29 2015-07-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. (aza)indolizine derivatives as xanthine oxidase inhibitors
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
JP2013540767A (ja) 2010-10-07 2013-11-07 ザ ジェイ. デヴィッド グラッドストーン インスティテューツ 免疫不全ウイルス転写を調節するための組成物および方法
WO2012054233A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Nematocidal sulfonamides
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
CN103282365B (zh) 2010-10-21 2017-12-29 麦迪韦逊科技有限公司 结晶的(8S,9R)‑5‑氟‑8‑(4‑氟苯基)‑9‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)‑8,9‑二氢‑2H‑吡啶并[4,3,2‑de]酞嗪‑3(7H)‑酮甲苯磺酸盐
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
WO2012071469A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Nevada Cancer Institute Histone demethylase inhibitors and uses thereof for treatment o f cancer
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
ES2650744T3 (es) 2010-12-14 2018-01-22 Electrophoretics Limited Inhibidores de la caseína quinasa 1 delta (CK1delta)
EP2651945A1 (en) 2010-12-17 2013-10-23 Bayer Intellectual Property GmbH 6-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
CN103443100B (zh) 2010-12-17 2016-03-23 拜耳知识产权有限责任公司 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的取代的6-咪唑并吡嗪
EP2651950A1 (en) 2010-12-17 2013-10-23 Bayer Intellectual Property GmbH 6 substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
CN103370322B (zh) 2010-12-17 2016-02-10 拜耳知识产权有限责任公司 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的2-取代的咪唑并吡嗪
UY33805A (es) 2010-12-17 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?Derivados de dihidrobenzofuranil-piperidinilo, aza-dihidrobenzofuranilpiperidinilo y diaza-dihidrobenzofuranil-piperidinilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y usos de los mismos?.
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 2-芳基咪唑并[1,2-b]嗒.2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,和2-苯基咪唑并[1,2-a]吡衍生物
WO2012088438A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
EP2665726A4 (en) 2011-01-21 2014-09-03 Gen Hospital Corp COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING CARDIOVASCULAR DISEASES
BRPI1100101B1 (pt) 2011-01-28 2020-10-20 Universidade De São Paulo Usp anel oito articulado
US20140163041A1 (en) 2011-02-08 2014-06-12 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン, エルエルシー 複素環化合物およびその使用
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
PE20141322A1 (es) 2011-03-25 2014-10-05 Glaxosmithkline Intellectual Property (N 2) Limited Ciclopropilaminas como inhibidores de desmetilasa 1 especifica de lisina
WO2012147890A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
US20140296255A1 (en) 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
EP2741741A2 (en) 2011-05-19 2014-06-18 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
AU2012265842A1 (en) 2011-06-07 2014-01-23 SPAI Group Ltd. Compositions and methods for improving stability and extending shelf life of sensitive food additives and food products thereof
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
TW201311149A (zh) 2011-06-24 2013-03-16 Ishihara Sangyo Kaisha 有害生物防治劑
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
US9278931B2 (en) 2011-08-09 2016-03-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropaneamine compound
CA2843609C (en) 2011-08-15 2020-12-08 University Of Utah Research Foundation Substituted (e)-n'-(1-phenylethylidene)benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors
US9289415B2 (en) 2011-09-01 2016-03-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancer
WO2013033515A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Promega Corporation Compounds and methods for assaying redox state of metabolically active cells and methods for measuring nad(p)/nad(p)h
SG11201502728WA (en) 2011-10-10 2015-05-28 Lundbeck & Co As H Pde9i with imidazo pyrazinone backbone
PE20141692A1 (es) 2011-10-20 2014-11-08 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero) aril ciclopropilamina como inhibidores de lsd1
EP2768805B1 (en) 2011-10-20 2020-03-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
CL2014000988A1 (es) 2011-10-20 2014-11-03 Oryzon Genomics Sa Compuestos derivados de (aril o heteroaril) ciclopropilamida, inhibidores de lsd1; procedimiento para prepararlos; composicion farmaceutica que los comprende; y metodo para tratar o prevenir cancer, una enfermedad neurologica, una infeccion viral y la reactivacion viral despues de la latencia.
ITMI20111971A1 (it) 2011-10-28 2013-04-29 Mesogenics Srl Inibitori dell'enzima lsd-1 per l'induzione del differenziamento osteogenico
EP2785183B1 (en) 2011-11-14 2018-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridinone pde10 inhibitors
WO2013085877A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Brandeis University Treatment of amyloidosis by compounds that regulate retromer stabilization
WO2013131609A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
CN102579381B (zh) 2012-03-30 2013-07-10 河南中帅医药科技发展有限公司 盐酸胍法辛缓释制剂及其制备方法
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
ES2704744T3 (es) * 2012-06-13 2019-03-19 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
US9815819B2 (en) 2012-06-28 2017-11-14 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
CN102772444A (zh) 2012-07-06 2012-11-14 周明千 中药超微破壁口服片剂饮片的加工方法
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
AU2013324396B2 (en) 2012-09-28 2018-10-04 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective BMP inhibitors
WO2014055955A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Gdf-8 inhibitors
WO2014058071A1 (ja) 2012-10-12 2014-04-17 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンアミン化合物およびその用途
EP2919770A4 (en) 2012-11-14 2017-03-08 The Board of Regents of The University of Texas System Inhibition of hif-2 heterodimerization with hif1 (arnt)
US9388123B2 (en) 2012-11-28 2016-07-12 Kyoto University LSD1-selective inhibitor having lysine structure
WO2014085613A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Mccord Darlene E Hydroxytyrosol and oleuropein compositions for induction of dna damage, cell death and lsd1 inhibition
EP2740474A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
MX360420B (es) 2012-12-19 2018-10-31 Wockhardt Ltd Una composicion acuosa estable que comprende insulina humana o un analogo o derivado de la misma.
CN103054869A (zh) 2013-01-18 2013-04-24 郑州大学 含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备以lsd1为靶标药物中的应用
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
JP2016513112A (ja) 2013-02-18 2016-05-12 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 治療的潜在能力を有するバソプレッシン受容体のモジュレーター
US8558008B2 (en) 2013-02-28 2013-10-15 Dermira, Inc. Crystalline glycopyrrolate tosylate
WO2014164867A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Imago Biosciences Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
US20160050895A1 (en) 2013-03-13 2016-02-25 Australian Nuclear Science And Technology Organization Transgenic non-human organisms with non-functional tspo genes
US20140343118A1 (en) 2013-03-14 2014-11-20 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
EP2968343A4 (en) 2013-03-14 2016-11-02 Epizyme Inc POLY THERAPY FOR TREATING CANCER
US9918983B2 (en) 2013-05-30 2018-03-20 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Suicidal LSD1 inhibitors targeting SOX2-expressing cancer cells
BR112015032113B1 (pt) 2013-06-19 2019-01-29 University Of Utah Research Foundation análogos de (e)-n’-(1-feniletilideno)benzohidrazida substituídos como inibidores de histona demetilase
DK3010910T3 (da) 2013-06-21 2020-02-17 Myokardia Inc Pyrimidindionforbindelser mod hjertetilstande
US9186391B2 (en) 2013-08-29 2015-11-17 Musc Foundation For Research Development Cyclic peptide inhibitors of lysine-specific demethylase 1
US9556170B2 (en) 2013-08-30 2017-01-31 University Of Utah Research Foundation Substituted-1H-benzo[d]imidazole series compounds as lysine-specific demethylase 1 (LSD1) inhibitors
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
EP3043778B1 (en) 2013-09-13 2017-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions containing refametinib
KR101568724B1 (ko) 2013-11-13 2015-11-12 서울대학교산학협력단 신규한 화합물, 이의 생산 방법, 및 히스톤 디메틸라제 저해제로서 이의 용도
ES2935746T3 (es) 2013-12-11 2023-03-09 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de desmetilasa-1 específica de lisina
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9670210B2 (en) 2014-02-13 2017-06-06 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
TWI720451B (zh) 2014-02-13 2021-03-01 美商英塞特控股公司 作為lsd1抑制劑之環丙胺
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015145145A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising lapatinib
CN103893163B (zh) 2014-03-28 2016-02-03 中国药科大学 2-([1,1′-联苯]-4-基)2-氧代乙基4-((3-氯-4-甲基苯基)氨基)-4-氧代丁酸酯在制备lsd1抑制剂药物中的应用
PL3126351T3 (pl) 2014-04-02 2019-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Biarylowe inhibitory kinazy
UA122205C2 (uk) 2014-04-11 2020-10-12 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Сполука циклопропанаміну та її застосування
WO2015155281A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
WO2015155297A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
CN103961340B (zh) 2014-04-30 2019-06-25 南通中国科学院海洋研究所海洋科学与技术研究发展中心 一类lsd1抑制剂及其应用
JP6320570B2 (ja) 2014-05-30 2018-05-09 イエオ−イスティトゥート・エウロペオ・ディ・オンコロジア・エッセ・エッレ・エッレ ヒストンデメチラーゼ阻害剤としてのシクロプロピルアミン化合物
CN104119280B (zh) 2014-06-27 2016-03-16 郑州大学 含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应用
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為lsd1抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
CN104173313B (zh) 2014-08-25 2017-05-17 杭州朱养心药业有限公司 利伐沙班片剂药物组合物
JP6653116B2 (ja) 2014-08-27 2020-02-26 日本ケミファ株式会社 オルメサルタンのプロドラッグ製剤
UA122061C2 (uk) 2014-10-08 2020-09-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні спіродіаміну як інгібітори альдостеронсинтази
EA201792205A1 (ru) 2015-04-03 2018-02-28 Инсайт Корпорейшн Гетероциклические соединения как ингибиторы lsd1
BR112017020935A2 (pt) 2015-04-03 2018-07-10 Mutabilis ?compostos, composição farmacêutica e conjunto?
MX2017012738A (es) 2015-04-03 2017-11-15 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de indolamina 2.3-dioxigenasa (ido) para el tratamiento de cancer.
AU2016306555B2 (en) 2015-08-12 2021-01-28 Incyte Holdings Corporation Salts of an LSD1 inhibitor
CN105232488B (zh) 2015-10-15 2021-05-04 上海凌凯医药科技有限公司 一种含有利伐沙班的固体药物组合物
CN108884029B (zh) 2015-12-29 2021-10-26 米拉蒂医疗股份有限公司 Lsd1抑制剂
WO2017130933A1 (ja) 2016-01-25 2017-08-03 国立大学法人熊本大学 神経変性疾患治療剤
US10166221B2 (en) 2016-04-22 2019-01-01 Incyte Corporation Formulations of an LSD1 inhibitor
US20200054643A1 (en) 2017-01-18 2020-02-20 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective bmp inhibitors
EP3575301A4 (en) 2017-03-16 2020-08-05 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. HETEROARYL [4,3-C] PYRIMIDINE-5-AMINE DERIVATIVE, PROCESS FOR PREPARATION AND MEDICAL USES
EP3818063A1 (en) 2018-07-05 2021-05-12 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
CR20160396A (es) 2016-12-20
US20210032244A1 (en) 2021-02-04
EP3105218B1 (en) 2019-09-25
CN111454188A (zh) 2020-07-28
TW201623231A (zh) 2016-07-01
PH12016501601A1 (en) 2016-10-03
HRP20192167T1 (hr) 2020-02-21
BR112016018544A2 (pt) 2020-06-02
WO2015123465A1 (en) 2015-08-20
RS59559B1 (sr) 2019-12-31
CA2939082C (en) 2022-06-07
MY183499A (en) 2021-02-22
JP2017510554A (ja) 2017-04-13
BR112016018544A8 (pt) 2023-01-24
LT3105218T (lt) 2019-12-10
NZ723817A (en) 2021-01-29
TWI685483B (zh) 2020-02-21
ME03654B (me) 2020-07-20
HUE046273T2 (hu) 2020-02-28
US20190211014A1 (en) 2019-07-11
ZA201606275B (en) 2022-08-31
PL3105218T3 (pl) 2020-03-31
US20150225401A1 (en) 2015-08-13
CN106164066B (zh) 2020-01-17
ES2901711T3 (es) 2022-03-23
SG11201606689VA (en) 2016-09-29
US9670210B2 (en) 2017-06-06
SG10201908028SA (en) 2019-10-30
CL2016002027A1 (es) 2017-01-20
AU2015217073B2 (en) 2019-08-22
IL247134A0 (en) 2016-09-29
UA126541C2 (uk) 2022-11-02
CY1122415T1 (el) 2021-01-27
US10174030B2 (en) 2019-01-08
CA2939082A1 (en) 2015-08-20
MX2016010395A (es) 2017-02-28
KR102421235B1 (ko) 2022-07-15
IL277167A (en) 2020-10-29
EP3105218A1 (en) 2016-12-21
DK3105218T3 (da) 2019-11-04
JP6602778B2 (ja) 2019-11-06
IL247134B (en) 2020-09-30
EP3626713B1 (en) 2021-09-29
AU2019210624B2 (en) 2021-06-10
JP6883635B2 (ja) 2021-06-09
CN106164066A (zh) 2016-11-23
IL277167B (en) 2021-08-31
PE20161573A1 (es) 2017-01-19
EP3626713A1 (en) 2020-03-25
SI3105218T1 (sl) 2019-11-29
MX2020012046A (es) 2021-01-29
US20170342070A1 (en) 2017-11-30
US11247992B2 (en) 2022-02-15
CR20200199A (es) 2020-06-19
US10717737B2 (en) 2020-07-21
KR20160132409A (ko) 2016-11-18
PT3105218T (pt) 2019-12-05
AU2015217073A1 (en) 2016-09-15
TW202033497A (zh) 2020-09-16
ECSP16073190A (es) 2017-05-31
TWI741478B (zh) 2021-10-01
SG10201806849WA (en) 2018-09-27
AU2019210624A1 (en) 2019-08-22
JP2020019812A (ja) 2020-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2760261T3 (es) Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
US11155532B2 (en) Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US10513493B2 (en) Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
ES2672797T3 (es) Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
EA039196B1 (ru) Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
BR112016018544B1 (pt) Compostos ciclopropilaminas, composição farmacêutica que os compreende e seus usos no tratamento de câncer ou uma doença viral ou um beta-globinopatia ou para a inibição de lsd1