TWI720451B - 作為lsd1抑制劑之環丙胺 - Google Patents

作為lsd1抑制劑之環丙胺 Download PDF

Info

Publication number
TWI720451B
TWI720451B TW108112023A TW108112023A TWI720451B TW I720451 B TWI720451 B TW I720451B TW 108112023 A TW108112023 A TW 108112023A TW 108112023 A TW108112023 A TW 108112023A TW I720451 B TWI720451 B TW I720451B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino
phenylcyclopropyl
piperidin
azetidin
alkyl
Prior art date
Application number
TW108112023A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201940466A (zh
Inventor
吳亮星
裘爾 R 庫特
何春紅
萊亞 C 科庫
錢定權
沈博
文清 姚
張豐雷
Original Assignee
美商英塞特控股公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52595463&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI720451(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 美商英塞特控股公司 filed Critical 美商英塞特控股公司
Publication of TW201940466A publication Critical patent/TW201940466A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI720451B publication Critical patent/TWI720451B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本發明係關於環丙胺衍生物，其為適用於治療諸如癌症之疾病的LSD1抑制劑。

Description

作為LSD1抑制劑之環丙胺
本發明係關於選擇性調節去甲基酶的酶抑制劑及其用途。特定實施例涵蓋適合於藉由調節離胺酸特異性去甲基酶-1 (LSD1)來進行治療之化合物及疾病適應症。
表觀遺傳修飾可影響遺傳變異，但在失調時，亦可促使各種疾病產生(Portela, A.及M. Esteller,Epigenetic modifications and human disease. Nat Biotechnol, 2010. 28(10): 第1057-68頁；Lund, A.H.及M. van Lohuizen,Epigenetics and cancer. Genes Dev, 2004. 18(19): 第2315-35頁)。最近，深入之癌症基因組研究已發現在多種癌症中許多表觀遺傳調節基因常常發生突變或其自身之表現異常(Dawson, M.A.及T. Kouzarides,Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell, 2012. 150(1): 第12-27頁；Waldmann, T.及R. Schneider,Targeting histone modifications--epigenetics in cancer. Curr Opin Cell Biol, 2013. 25(2): 第184-9頁；Shen, H.及P.W. Laird,Interplay between the cancer genome and epigenome. Cell, 2013. 153(1): 第38-55頁)。此表示表觀遺傳調節因子起癌症驅動劑的作用或容許腫瘤形成或疾病進展。因此，失調之表觀遺傳調節因子為吸引人之治療標靶。
一種與人類疾病有關之特定酶為離胺酸特異性去甲基酶-1(LSD1)，即首次發現之組蛋白去甲基酶(Shi, Y.等人, Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell, 2004. 119(7): 第941-53頁)。其由三個主要之結構域組成：N端SWIRM，其功能在於核小體靶向；塔形結構域(tower domain)，其涉及蛋白質-蛋白質相互作用，諸如轉錄輔抑制物、RE1沈默轉錄因子之輔抑制物(CoREST)；及最後之C端催化結構域，其序列及結構與黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依賴性單胺氧化酶(亦即MAO-A及MAO-B)共有同源性(Forneris, F.等人, Structural basis of LSD1-CoREST selectivity in histone H3 recognition. J Biol Chem, 2007. 282(28): 第20070-4頁；Anand, R.及R. Marmorstein, Structure and mechanism of lysine-specific demethylase enzymes. J Biol Chem, 2007. 282(49): 第35425-9頁；Stavropoulos, P.、G. Blobel及A. Hoelz, Crystal structure and mechanism of human lysine-specific demethylase-1. Nat Struct Mol Biol, 2006. 13(7): 第626-32頁；Chen, Y.等人, Crystal structure of human histone lysine-specific demethylase 1 (LSD1). Proc Natl Acad Sci U S A, 2006. 103(38): 第13956-61頁)。LSD1亦與另一種離胺酸特異性去甲基酶(LSD2)共有相當程度之同源性(Karytinos, A.等人, A novel mammalian flavin-dependent histone demethylase. J Biol Chem, 2009. 284(26): 第17775-82頁)。雖然在兩種同功異型物中生物化學作用機制為保守的，但認為受質特異性為不同的而有相對小之重疊。LSD1及LSD2之酶反應依賴於FAD之氧化還原過程，且認為對甲基化之離胺酸中質子化氮之需要限制LSD1/2對組蛋白3之4或9之位置處(H3K4或H3K9)單甲基化及二甲基化之活性。此等機制使得LSD1/2不同於其他組蛋白去甲基酶家族(亦即含有十字形結構域(Jumonji domain)之家族)，該等其他組蛋白去甲基酶家族可經由α-酮戊二酸依賴性反應來脫除單甲基化、二甲基化及三甲基化離胺酸之甲基(Kooistra, S.M.及K. Helin, Molecular mechanisms and potential functions of histone demethylases. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(5): 第297-311頁；Mosammaparast, N.及Y. Shi, Reversal of histone methylation: biochemical and molecular mechanisms of histone demethylases. Annu Rev Biochem, 2010. 79: 第155-79頁)。
K3K4及H3K9上之甲基化組蛋白標記一般分別與轉錄活化及轉錄抑制相關聯。作為輔抑制物複合體(例如CoREST)的一部分，LSD1據報導可脫除H3K4的甲基且抑制轉錄，而LSD1於核激素受體複合體(例如雄激素受體)中可脫除H3K9的甲基以活化基因表現(Metzger, E.等人, LSD1 demethylates repressive histone marks to promote androgen-receptor-dependent transcription. Nature, 2005. 437(7057): 第436-9頁；Kahl, P.等人, Androgen receptor coactivators lysine-specific histone demethylase 1 and four and a half LIM domain protein 2 predict risk of prostate cancer recurrence. Cancer Res, 2006. 66(23): 第11341-7頁)。此表明LSD1之受質特異性可由所締合之因子決定，從而以背景依賴性方式調節替代性基因表現。除組蛋白蛋白質之外，LSD1亦可脫除非組蛋白蛋白質之甲基。此等非組蛋白蛋白質包括p53 (Huang, J.等人,p53 is regulated by the lysine demethylase LSD1 . Nature, 2007. 449(7158): 第105-8頁)、E2F (Kontaki, H.及I. Talianidis,Lysine methylation regulates E2F1-induced cell death . Mol Cell, 2010. 39(1): 第152-60頁)、STAT3 (Yang, J.等人,Reversible methylation of promoter-bound STAT3 by histone-modifying enzymes . Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(50): 第21499-504頁)、Tat (Sakane, N.等人,Activation of HIV transcription by the viral Tat protein requires a demethylation step mediated by lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1) . PLoS Pathog, 2011. 7(8): 第e1002184頁)、及肌球蛋白磷酸酶靶次單位1 (myosin phosphatase target subunit 1，MYPT1)(Cho, H.S.等人,Demethylation of RB regulator MYPT1 by histone demethylase LSD1 promotes cell cycle progression in cancer cells . Cancer Res, 2011. 71(3): 第655-60頁)。非組蛋白受質之清單隨著功能蛋白質組學研究之技術進步而不斷增長。此等表明LSD1之其他致癌作用超出調節染色質重塑以外。LSD1亦與其他表觀遺傳調節因子締合，諸如DNA甲基轉移酶1(DNMT1)(Wang, J.等人,The lysine demethylase LSD1 (KDM1) is required for maintenance of global DNA methylation . Nat Genet, 2009. 41(1): 第125-9頁)及組蛋白去乙醯酶(HDAC)複合體(Hakimi, M.A.等人,A core-BRAF35 complex containing histone deacetylase mediates repression of neuronal-specific genes . Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(11): 第7420-5頁；Lee, M.G.等人,Functional interplay between histone demethylase and deacetylase enzymes . Mol Cell Biol, 2006. 26(17): 第6395-402頁；You, A.等人,CoREST is an integral component of the CoREST- human histone deacetylase complex . Proc Natl Acad Sci U S A, 2001. 98(4): 第1454-8頁)。此等締合增強DNMT或HDAC之活性。LSD1抑制劑因此可增強HDAC或DNMT抑制劑之作用。實際上，臨床前研究早已展示該潛能(Singh, M.M.等人,Inhibition of LSD1 sensitizes glioblastoma cells to histone deacetylase inhibitors . Neuro Oncol, 2011. 13(8): 第894-903頁；Han, H.等人,Synergistic re-activation of epigenetically silenced genes by combinatorial inhibition of DNMTs and LSD1 in cancer cells . PLoS One, 2013. 8(9): 第e75136頁)。
LSD1已據報導可促成多種生物過程，包括細胞增殖、上皮-間質轉化(EMT)、及幹細胞生物學(胚胎幹細胞及癌症幹細胞兩者)或體細胞之自行更新及細胞轉型(Chen, Y.等人,Lysine-specific histone demethylase 1 (LSD1): A potential molecular target for tumor therapy . Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 2012. 22(1): 第53-9頁；Sun, G.等人,Histone demethylase LSD1 regulates neural stem cell proliferation. Mol Cell Biol, 2010. 30(8): 第1997-2005頁；Adamo, A.、M.J. Barrero及J.C. Izpisua Belmonte,LSD1 and pluripotency: a new player in the network . Cell Cycle, 2011. 10(19): 第3215-6頁；Adamo, A.等人,LSD1 regulates the balance between self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells . Nat Cell Biol, 2011. 13(6): 第652-9頁)。詳言之，癌症幹細胞或癌症始原細胞具有一些促成癌細胞之異質性的多潛能幹細胞特性。此種特徵可導致癌細胞對諸如化學療法或放射療法之習知療法較具抗性，且接著在治療後產生復發(Clevers, H.,The cancer stem cell: premises, promises and challenges . Nat Med, 2011. 17(3): 第313-9頁；Beck, B.及C. Blanpain,Unravelling cancer stem cell potential . Nat Rev Cancer, 2013. 13(10): 第727-38頁)。據報導LSD1可在多種癌症中維持未分化之腫瘤始原細胞或癌症幹細胞表型(Zhang, X.等人,Pluripotent Stem Cell Protein Sox2 Confers Sensitivity to LSD1 Inhibition in Cancer Cells . Cell Rep, 2013. 5(2): 第445-57頁；Wang, J.等人,Novel histone demethylase LSD1 inhibitors selectively target cancer cells with pluripotent stem cell properties . Cancer Res, 2011. 71(23): 第7238-49頁)。急性骨髓性白血病(AML)為贅生性細胞之實例，該等贅生性細胞保持其一些較低程度分化之幹細胞樣表型或白血病幹細胞(LSC)潛能。包括基因表現陣列及利用新一代定序(ChIP-Seq)進行之染色質免疫沈澱的對AML細胞之分析揭露LSD1可調節涉及多個致癌程序以維持LSC之一組基因(Harris, W.J.等人,The histone demethylase KDM1A sustains the oncogenic potential of MLL-AF9 leukemia stem cells . Cancer Cell, 2012. 21(4): 第473-87頁；Schenk, T.等人,Inhibition of the LSD1 (KDM1A) demethylase reactivates the all-trans-retinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia . Nat Med, 2012. 18(4): 第605-11頁)。此等發現表明靶向具有幹細胞特性之癌症(諸如AML)之LSD1抑制劑的潛在治療益處。
在多種類型之癌症中頻繁地觀測到LSD1之過度表現，包括膀胱癌、NSCLC、乳癌、卵巢癌、神經膠質瘤、結腸直腸癌、肉瘤，包括軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、骨肉瘤及橫紋肌肉瘤；神經母細胞瘤、前列腺癌、食道鱗狀細胞癌、及乳頭狀甲狀腺癌。值得注意的是，研究發現LSD1之過度表現與臨床上具有侵襲性之癌症顯著相關，該等癌症例如復發性前列腺癌、NSCLC、神經膠質瘤、乳癌、結腸癌、卵巢癌、食道鱗狀細胞癌、及神經母細胞瘤。在此等研究中，使用LSD1之小分子抑制劑阻斷LSD1基因表現或治療使癌細胞增殖減少及/或誘導細胞凋亡。參見例如Hayami, S.等人, Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers. Int J Cancer, 2011. 128(3): 第574-86頁；Lv, T.等人, Over-expression of LSD1 promotes proliferation, migration and invasion in non-small cell lung cancer. PLoS One, 2012. 7(4): 第e35065頁；Serce, N.等人, Elevated expression of LSD1 (Lysine-specific demethylase 1) during tumour progression from pre-invasive to invasive ductal carcinoma of the breast. BMC Clin Pathol, 2012. 12: 第13頁；Lim, S.等人, Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarker predicting aggressive biology. Carcinogenesis, 2010. 31(3): 第512-20頁；Konovalov, S.及I. Garcia-Bassets, Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1 (LSD1) mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1 inhibitors in ovarian cancer cell lines. J Ovarian Res, 2013. 6(1): 第75頁；Sareddy, G.R.等人, KDM1 is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas. Oncotarget, 2013. 4(1): 第18-28頁；Ding, J.等人, LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer. Br J Cancer, 2013. 109(4): 第994-1003頁；Bennani-Baiti, I.M.等人, Lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110) is expressed and is an epigenetic drug target in chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, osteosarcoma, and rhabdomyosarcoma. Hum Pathol, 2012. 43(8): 第1300-7頁；Schulte, J.H.等人, Lysine-specific demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma: implications for therapy. Cancer Res, 2009. 69(5): 第2065-71頁；Crea, F.等人, The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer. Mol Cancer, 2012. 11: 第52頁；Suikki, H.E.等人, Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer. Prostate, 2010. 70(8): 第889-98頁；Yu, Y.等人, High expression of lysine-specific demethylase 1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Biochem Biophys Res Commun, 2013. 437(2): 第192-8頁；Kong, L.等人, Immunohistochemical expression of RBP2 and LSD1 in papillary thyroid carcinoma. Rom J Morphol Embryol, 2013. 54(3): 第499-503頁。
最近，報導藉由抑制LSD1活性來誘導CD86表現(Lynch, J.T.等人, CD86 expression as a surrogate cellular biomarker for pharmacological inhibition of the histone demethylase lysine-specific demethylase 1. Anal Biochem, 2013. 442(1): 第104-6頁)。CD86表現為涉及抗腫瘤免疫反應之樹狀細胞(DC)成熟之標誌。值得注意的是，CD86充當共刺激因子以活化T細胞增殖(Greaves, P.及J.G. Gribben, The role of B7 family molecules in hematologic malignancy. Blood, 2013. 121(5): 第734-44頁；Chen, L.及D.B. Flies, Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol, 2013. 13(4): 第227-42頁)。
除在癌症中起作用之外，LSD1活性亦與病毒致病有關。特定而言，LSD1活性似乎與病毒複製及病毒基因表現相關。舉例而言，LSD1充當共活化因子以誘導各種類型之皰疹病毒自病毒立即早期基因進行基因表現，該等皰疹病毒包括單純皰疹病毒(HSV)、水痘帶狀皰狀病毒(VZV)、及β-皰疹病毒人類巨細胞病毒(Liang, Y.等人,Targeting the JMJD2 histone demethylases to epigenetically control herpesvirus infection and reactivation from latency . Sci Transl Med, 2013. 5(167): 第167ra5頁；Liang, Y.等人,Inhibition of the histone demethylase LSD1 blocks alpha-herpesvirus lytic replication and reactivation from latency . Nat Med, 2009. 15(11): 第1312-7頁)。在此配置中，LSD1抑制劑藉由阻斷病毒複製及改變病毒相關之基因表現而顯示出抗病毒活性。
新近之研究亦已顯示藉由基因缺失或藥理學干預來抑制LSD1可使類紅血球中之胎兒球蛋白基因表現增加(Shi, L.等人,Lysine-specific demethylase 1 is a therapeutic target for fetal hemoglobin induction . Nat Med, 2013. 19(3): 第291-4頁；Xu, J.等人,Corepressor-dependent silencing of fetal hemoglobin expression by BCL11A . Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(16): 第6518-23頁)。對胎兒球蛋白基因之誘導潛在地在治療上有益於β-球蛋白病之疾病，包括β-地中海型貧血及鐮形血球貧血症，其中正常β-球蛋白(成人血紅蛋白之組分)之產生障礙(Sankaran, V.G.及S.H. Orkin,The switch from fetal to adult hemoglobin . Cold Spring Harb Perspect Med, 2013. 3(1): 第a011643頁；Bauer, D.E.、S.C. Kamran及S.H. Orkin,Reawakening fetal hemoglobin: prospects for new therapies for the beta-globin disorders . Blood, 2012. 120(15): 第2945-53頁)。此外，LSD1抑制作用可增強其他臨床上使用之療法，諸如羥基脲或阿紮胞苷(azacitidine)。此等藥劑可至少部分地藉由經由不同機制增加γ-球蛋白基因表現來起作用。
總之，LSD1藉由改變組蛋白及非組蛋白蛋白質上之表觀遺傳標記來促使腫瘤產生。越來越多的資料已證實LSD1之基因缺失或藥理學干預在癌細胞中使改變之基因表現正常化，從而誘導向成熟細胞類型分化之程序，減少細胞增殖，以及促進細胞凋亡。因此，LSD1抑制劑單獨或與公認之治療性藥物組合將有效治療與LSD1活性有關之疾病。
本發明尤其係關於式I之化合物：
Figure 02_image001
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中構成變數係如本文所定義。
本發明進一步係關於一種醫藥組合物，其包含式I之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步係關於一種抑制LSD1之方法，其包括使LSD1與式I化合物接觸。
本發明進一步係關於一種治療患者之LSD1介導之疾病的方法，其包括投與該患者治療有效量之式I化合物。
本發明尤其提供LSD1抑制性化合物，諸如式I化合物：
Figure 02_image001
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為C6-10 芳基或包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至10員雜芳基； 環B為包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4員至10員雜環烷基； 環C為(1)單環C3-7 環烷基、(2)包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的單環4員至7員雜環烷基、或(3)具有式(A)之稠合雙環部分：
Figure 02_image003
(A) 其中： 環C1為C5-6 環烷基或包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜環烷基； 環C2為(1)苯基、(2) C5-6 環烷基、(3)包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基、或(4)包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜環烷基； 其中該式(A)之稠合雙環部分經由環C1鍵結至環B，且其中環C取代基R3 及R4 取代於C1及C2中之任一者或兩者上； 其中環C係取代於環B中除環B中與RZ 鍵結之成環原子之外的任何成環原子上； 各R1 係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)ORa 、NRc C(O)NRc Rd 、C(=NRe )Rb 、C(=NRe )NRc Rd 、NRc C(=NRe )NRc Rd 、NRc S(O)Rb 、NRc S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 NRc Rd 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、C(=NRe )NRc Rd 、NRc C(=NRe )NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)ORa 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc S(O)Rb 、NRc S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 NRc Rd 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ； 各R2 係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、CN、ORa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、NRc1 Rd1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 ，其中該C1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、C(=NRe1 )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRe1 )NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)ORa1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 S(O)Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 NRc1 Rd1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 ； 其中各R2 係取代於環B中除環B中與RZ 鍵結之成環原子之外的任何成環原子上； 各R3 係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )Rb2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ； R4 為鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3C(O)Rb3 、NRc3C(O)ORa3 、NRc3C(O)NRc3 Rd3 、C(=NRe3 )Rb3 、C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 、或S(O)2 NRc3 Rd3 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3C(O)Rb3 、NRc3C(O)ORa3 、NRc3C(O)NRc3 Rd3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 、及S(O)2 NRc3 Rd3 ； R5 及R6 各自獨立地選自H、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 氰基烷基、C1-4 鹵烷基、及-(C1-4 烷基)-ORa5 ； RZ 為H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、OC(O)Rb4 、OC(O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4C(O)Rb4 、NRc4C(O)ORa4 、NRc4C(O)NRc4 Rd4 、C(=NRe4 )Rb4 、C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、NRc4C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、NRc4 S(O)Rb4 、NRc4 S(O)2 Rb4 、NRc4 S(O)2 NRc4 Rd4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 、及S(O)2 NRc4 Rd4 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、OC(O)Rb4 、OC(O)NRc4 Rd4 、C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、NRc4C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4C(O)Rb4 、NRc4C(O)ORa4 、NRc4C(O)NRc4 Rd4 、NRc4 S(O)Rb4 、NRc4 S(O)2 Rb4 、NRc4 S(O)2 NRc4 Rd4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 、及S(O)2 NRc4 Rd4 ； 各Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Ra2 、Rb2 、Rc2 、Rd2 、Ra3 、Rb3 、Rc3 、Rd3 、Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 、及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 或任何Rc 及Rd 連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 、及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、及5員至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 、及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 或任何Rc2 及Rd2 連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、及5員至6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 、及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、及5員至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 或任何Rc3 及Rd3 連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 、及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、及5員至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 、及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 或任何Rc4 及Rd4 連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、及5員至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 各Ra1 、Rb1 、Rc1 、Rd1 係獨立地選自H及C1-6 烷基，該C1-6 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 各Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中該C1-4 烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基；且 各Re 、Re1 、Re2 、Re3 、Re4 及Re5 係獨立地選自H、C1-4 烷基及CN； m為0、1或2； n為0、1、2或3； p為0、1、2、3；且 q為0、1或2。
在一些實施例中，環B為包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的單環4員至7員雜環烷基。
在一些實施例中，環B為包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4員至10員雜環烷基，其中該環B包含至少一個成環N原子。
在一些實施例中，環B為包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4員至7員雜環烷基，其中該環B包含至少一個成環N原子。
在一些實施例中，環B為包含碳及1或2個選自N、O及S之雜原子的6員雜環烷基環，其中該環B包含至少一個成環N原子。
在一些實施例中，環B為氮雜環丁烷或哌啶。
在一些實施例中，環B為氮雜環丁烷。
在一些實施例中，環B為哌啶。
在一些實施例中，環C結合至環B之成環N原子。
在一些實施例中，環A為C6-10 芳基或具有碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至10員雜芳基。
在一些實施例中，環B為具有碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4員至10員雜環烷基。
在一些實施例中，環C為(1)單環C3-7 環烷基、(2)具有碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的單環4員至7員雜環烷基、或(3)具有式(A)之稠合雙環部分：
Figure 02_image003
(A) 其中： 環C1為C5-6 環烷基或具有碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜環烷基； 環C2為(1)苯基、(2) C5-6 環烷基、(3)具有碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基、或(4)具有碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜環烷基。
在一些實施例中，本發明之化合物包括式II之化合物：
Figure 02_image005
II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為C6-10 芳基或包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至10員雜芳基； 環C為(1)單環C3-7 環烷基、(2)包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的單環4員至7員雜環烷基、或(3)具有式(A)之稠合雙環部分：
Figure 02_image003
(A) 其中： 環C1為C5-6 環烷基或包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜環烷基； 環C2為(1)苯基、(2) C5-6 環烷基、(3)包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基、或(4)包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜環烷基； 其中該式A之稠合雙環部分經由環C1鍵結至環B，且其中環C取代基R3 及R4 取代於C1及C2中之任一者或兩者上； X為-CH2 -或-CH2 -CH2 -； Y為-CH2 -或-CH2 -CH2 -； 各R1 係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)ORa 、NRc C(O)NRc Rd 、C(=NRe )Rb 、C(=NRe )NRc Rd 、NRc C(=NRe )NRc Rd 、NRc S(O)Rb 、NRc S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 NRc Rd 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、C(=NRe )NRc Rd 、NRc C(=NRe )NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)ORa 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc S(O)Rb 、NRc S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 NRc Rd 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ； 各R2 係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、CN、ORa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、NRc1 Rd1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 ，其中該C1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、C(=NRe1 )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRe1 )NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)ORa1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 S(O)Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 NRc1 Rd1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 ； 其中各R2 係取代於式II中含有X及Y之環中除與RZ 鍵結之成環碳原子之外的任何成環碳原子上； 各R3 係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )Rb2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ； R4 為鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3C(O)Rb3 、NRc3C(O)ORa3 、NRc3C(O)NRc3 Rd3 、C(=NRe3 )Rb3 、C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3C(O)Rb3 、NRc3C(O)ORa3 、NRc3C(O)NRc3 Rd3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ； R5 及R6 各自獨立地選自H、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 氰基烷基、C1-4 鹵烷基及-(C1-4 烷基)-ORa5 ； RZ 為H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、OC(O)Rb4 、OC(O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4C(O)Rb4 、NRc4C(O)ORa4 、NRc4C(O)NRc4 Rd4 、C(=NRe4 )Rb4 、C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、NRc4C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、NRc4 S(O)Rb4 、NRc4 S(O)2 Rb4 、NRc4 S(O)2 NRc4 Rd4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 及S(O)2 NRc4 Rd4 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、OC(O)Rb4 、OC(O)NRc4 Rd4 、C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、NRc4C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4C(O)Rb4 、NRc4C(O)ORa4 、NRc4C(O)NRc4 Rd4 、NRc4 S(O)Rb4 、NRc4 S(O)2 Rb4 、NRc4 S(O)2 NRc4 Rd4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 及S(O)2 NRc4 Rd4 ； 各Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Ra2 、Rb2 、Rc2 、Rd2 、Ra3 、Rb3 、Rc3 、Rd3 、Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 或任何Rc 及Rd 連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 或任何Rc2 及Rd2 連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 或任何Rc3 及Rd3 連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 或任何Rc4 及Rd4 連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 各Ra1 、Rb1 、Rc1 、Rd1 係獨立地選自H及C1-6 烷基，該C1-6 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 各Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中該C1-4 烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基；且 各Re 、Re1 、Re2 、Re3 、Re4 及Re5 係獨立地選自H、C1-4 烷基及CN； m為0、1或2； n為0、1、2或3； p為0、1、2、3；且 q為0或1。
在一些實施例中，本發明之化合物包括式IIIa或IIIb之化合物：
Figure 02_image007
IIIa
Figure 02_image009
IIIb 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為C6-10 芳基或包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至10員雜芳基； 環C為(1)單環C3-7 環烷基、(2)包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的單環4員至7員雜環烷基、或(3)具有式(A)之稠合雙環部分：
Figure 02_image003
(A) 其中： 環C1為C5-6 環烷基或包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜環烷基； 環C2為(1)苯基、(2) C5-6 環烷基、(3)包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基、或(4)包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜環烷基； 其中該式A之稠合雙環部分經由環C1鍵結至環B，且其中環C取代基R3 及R4 取代於C1及C2中之任一者或兩者上； 各R1 係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)ORa 、NRc C(O)NRc Rd 、C(=NRe )Rb 、C(=NRe )NRc Rd 、NRc C(=NRe )NRc Rd 、NRc S(O)Rb 、NRc S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 NRc Rd 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、C(=NRe )NRc Rd 、NRc C(=NRe )NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)ORa 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc S(O)Rb 、NRc S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 NRc Rd 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ； 各R2 係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、CN、ORa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、NRc1 Rd1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 ，其中該C1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、C(=NRe1 )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRe1 )NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)ORa1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 S(O)Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 NRc1 Rd1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 ； 其中各R2 係取代於式IIIa中所描繪之氮雜環丁烷環或式IIIb中所描繪之哌啶環中除與RZ 鍵結之成環碳原子之外的任何成環碳原子上； 各R3 係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )Rb2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、 C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ； R4 為鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3C(O)Rb3 、NRc3C(O)ORa3 、NRc3C(O)NRc3 Rd3 、C(=NRe3 )Rb3 、C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3C(O)Rb3 、NRc3C(O)ORa3 、NRc3C(O)NRc3 Rd3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ； R5 及R6 各自獨立地選自H、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 氰基烷基、C1-4 鹵烷基及-(C1-4 烷基)-ORa5 ； RZ 為H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、OC(O)Rb4 、OC(O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4C(O)Rb4 、NRc4C(O)ORa4 、NRc4C(O)NRc4 Rd4 、C(=NRe4 )Rb4 、C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、NRc4C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、NRc4 S(O)Rb4 、NRc4 S(O)2 Rb4 、NRc4 S(O)2 NRc4 Rd4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 及S(O)2 NRc4 Rd4 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、OC(O)Rb4 、OC(O)NRc4 Rd4 、C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、NRc4C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4C(O)Rb4 、NRc4C(O)ORa4 、NRc4C(O)NRc4 Rd4 、NRc4 S(O)Rb4 、NRc4 S(O)2 Rb4 、NRc4 S(O)2 NRc4 Rd4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 及S(O)2 NRc4 Rd4 ； 各Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Ra2 、Rb2 、Rc2 、Rd2 、Ra3 、Rb3 、Rc3 、Rd3 、Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 或任何Rc 及Rd 連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 或任何Rc2 及Rd2 連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 或任何Rc3 及Rd3 連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 或任何Rc4 及Rd4 連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 各Ra1 、Rb1 、Rc1 、Rd1 係獨立地選自H及C1-6 烷基，該C1-6 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 各Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中該C1-4 烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基；且 各Re 、Re1 、Re2 、Re3 、Re4 及Re5 係獨立地選自H、C1-4 烷基及CN； m為0、1或2； n為0、1、2或3； p為0、1、2、3；且 q為0、1或2。
在一些實施例中，本發明之化合物包括式IVa或IVb之化合物：
Figure 02_image011
IVa
Figure 02_image013
IVb。
在一些實施例中，本發明之化合物包括式Va或Vb之化合物：
Figure 02_image015
Va
Figure 02_image017
Vb 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為C6-10 芳基或包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至10員雜芳基； 環C為(1)單環C3-7 環烷基、(2)包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的單環4員至7員雜環烷基、或(3)具有式(A)之稠合雙環部分：
Figure 02_image003
(A) 其中： 環C1為C5-6 環烷基或包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜環烷基； 環C2為(1)苯基、(2) C5-6 環烷基、(3)包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基、或(4)包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜環烷基； 其中該式A之稠合雙環部分經由環C1鍵結至環B，且其中環C取代基R3 及R4 取代於C1及C2中之任一者或兩者上； 各R1 係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)ORa 、NRc C(O)NRc Rd 、C(=NRe )Rb 、C(=NRe )NRc Rd 、NRc C(=NRe )NRc Rd 、NRc S(O)Rb 、NRc S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 NRc Rd 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、C(=NRe )NRc Rd 、NRc C(=NRe )NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)ORa 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc S(O)Rb 、NRc S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 NRc Rd 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ； 各R3 係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )Rb2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ； R4 為鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3C(O)Rb3 、NRc3C(O)ORa3 、NRc3C(O)NRc3 Rd3 、C(=NRe3 )Rb3 、C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3C(O)Rb3 、NRc3C(O)ORa3 、NRc3C(O)NRc3 Rd3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ； 各Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Ra2 、Rb2 、Rc2 、Rd2 、Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 或任何Rc 及Rd 連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 或任何Rc2 及Rd2 連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 或任何Rc3 及Rd3 連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ； 各Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中該C1-4 烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基；且 各Re 、Re2 、Re3 及Re5 係獨立地選自H、C1-4 烷基及CN； n為0、1、2或3； p為0、1、2、3；且 q為0、1或2。
在一些實施例中，q為0。
在一些實施例中，q為1。
在一些實施例中，環A為苯基。
在一些實施例中，n為0。
在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，R1 為鹵基。
在一些實施例中，R1 為F。
在一些實施例中，R5 及R6 兩者均為H。
在一些實施例中，環C為單環C3-7 環烷基。
在一些實施例中，環C為包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的單環4員至7員雜環烷基。
在一些實施例中，環C為環丙基、環丁基、環己基、氮雜環丁烷基或哌啶基。
在一些實施例中，環C為環丙基、環己基、氮雜環丁烷基或哌啶基。
在一些實施例中，R4 為C1-6 烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 或S(O)2 Rb3 ，其中該C1-6 烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 C(O)NRc3 Rd3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 。
在一些實施例中，R4 為視情況經CN、C(O)NRc3 Rd3 、ORa3 或C(O)ORa3 取代之C1-4 烷基。
在一些實施例中，R4 為視情況經CN、C(O)NRc3 Rd3 或C(O)ORa3 取代之C1-4 烷基。
在一些實施例中，R4 為C1-4 烷基。
在一些實施例中，R4 為甲基。
在一些實施例中，R4 為苯基。
在一些實施例中，R4 為CN。
在一些實施例中，R4 為-CH2 -CN、-CH2 -C(=O)OH、 -CH2 -C(=O)NH(CH3 )、-CH2 -C(=O)N(CH3 )2 或-CH2 CH2 OH。
在一些實施例中，R4 為-CH2 -CN、-CH2 -C(=O)OH、 -CH2 -C(=O)NH(CH3 )或-CH2 -C(=O)N(CH3 )2 。
在一些實施例中，R4 為-CH2 -CN。
在一些實施例中，各R3 係獨立地選自C1-6 烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ，其中該C1-6 烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 。
在一些實施例中，各R3 係獨立地選自C1-6 烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ，其中該C1-6 烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 。
在一些實施例中，各R3 係獨立地選自C1-6 烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 及S(O)2 Rb2 ，其中該C1-6 烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 。
在一些實施例中，各R3 係獨立地選自C1-6 烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ，其中該C1-6 烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、CF3 、CN、OH、C(O)OH、C(O)OCH3 、C(O)NH2 、C(O)NHCH3 、C(O)N(CH3 )2 、C(O)NH(i-Pr)、CONH(CH(CH3 )(CF3 ))、苯基、環丙基、嘧啶基及噻唑基。
在一些實施例中，RZ 為H、C1-4 烷基或C6-10 芳基-C1-4 烷基-，其中該C1-4 烷基及C6-10 芳基-C1-4 烷基-各自視情況經鹵基或ORa4 取代。
在一些實施例中，RZ 為C1-4 烷基。
在一些實施例中，RZ 為經甲氧基取代之C1-4 烷基。
在一些實施例中，RZ 為經氟取代之C6-10 芳基-C1-4 烷基-。
在一些實施例中，RZ 為H、甲基、甲氧基甲基或4-氟苯甲基。
在一些實施例中，RZ 為H。
在一些實施例中，p為0。
在一些實施例中，p為1。
在一些實施例中，p為2。
在一些實施例中，m為0。
在一些實施例中，該化合物關於式I (或式II、IIIa、IIIb、IV、IVb、Va及Vb中之任一者)中所描繪之經二取代之環丙基具有反式組態。
在一些實施例中，各Ra 、Rb 、Rc 及Rd 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 。
在一些實施例中，各Ra2 、Rb2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 。
在一些實施例中，各Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 。
在一些實施例中，各Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 。
在一些實施例中，各Ra 、Rb 、Rc 及Rd 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中該C1-6 烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基。
在一些實施例中，各Ra2 、Rb2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中該C1-6 烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基。
在一些實施例中，各Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中該C1-6 烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基。
在一些實施例中，各Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中該C1-6 烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基。
在一些實施例中，各Ra 、Rb 、Rc 及Rd 係獨立地選自H及C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Ra2 、Rb2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H及C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H及C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 係獨立地選自H及C1-6 烷基。
應瞭解的是，為清楚起見描述於各別實施例之上下文中的本發明之某些特徵亦可以組合形式提供於單個實施例中。反之，為簡潔起見描述於單個實施例之上下文中的本發明之各種特徵亦可單獨地或以任何適合之子組合形式提供。
除非另外指示，否則本文中所描繪之任何結構或式中穿過環部分之懸浮鍵意欲展示該鍵可以連接於環部分之任何成環原子。舉例而言，在式I中之環A為萘基的情況下，若存在R1 取代基，則該R1 取代基可取代於形成萘基之兩個環中之任一者上。
在環C為式(A)之稠合雙環部分的實施例中，片語「其中該式(A)之稠合雙環部分經由環C1鍵結至環B，且其中環C取代基R3 及R4 係取代於C1及C2中之任一者或兩者上」意欲表示(1)式I之環B連接至環C1而不連接至環C2，(2) R4 取代於環C1或環C2上，及(3)存在之任何R3 取代於環C1或環C2上。式(A)中環C1上之懸浮鍵意欲展示環C1 (而非環C2)連接於環B。
如本文所用之片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。如本文所用之術語「經取代」意謂氫原子經移除且經取代基置換。應瞭解，在既定原子處之取代由化合價限制。在整個定義中，術語「Ci-j 」表示包括端點在內之範圍，其中i及j為整數且表示碳數。實例包括C1-4 、C1-6 及其類似表述。
術語「z員」(其中z為整數)通常描述部分中成環原子之數目，其中成環原子之數目為z。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
術語「碳」係指一或多個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j 烷基」係指可為直鏈或分支鏈之具有i至j個碳之飽和烴基。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子或1至4個碳原子、或1至3個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基之化學基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j 烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中烷基具有i至j個碳。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基及丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「Ci-j 烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有i至j個碳之不飽和烴基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個或2至4個碳原子。例示性烯基包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「Ci-j 炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵且具有i至j個碳之不飽和烴基。例示性炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個或2至4個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j 烷胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。例示性烷胺基包括甲胺基、乙胺基及其類似基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「二-Ci-j -烷胺基」係指式-N(烷基)2 之基團，其中該兩個烷基各自獨立地具有i至j個碳原子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6個或1至4個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺基為-N(C1-4 烷基)2 ，諸如二甲胺基或二乙胺基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j 烷基硫基」係指式-S-烷基之基團，其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。在一些實施例中，烷基硫基為C1-4 烷基硫基，諸如甲硫基或乙硫基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「胺基」係指式-NH2 之基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)芳族烴，諸如(但不限於)苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基及其類似基團。在一些實施例中，芳基為C6-10 芳基。在一些實施例中，芳基為萘環或苯環。在一些實施例中，芳基為苯基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指基團-C(O)-。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j 氰基烷基」係指經CN基團取代之烷基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j 環烷基」係指具有i至j個成環碳原子之非芳族環狀烴部分，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)環系統。在環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即共同具有一鍵)之芳環的部分，例如環戊烷、環戊烯、環己烷之苯并衍生物及其類似物。環烷基之一或多個成環碳原子可經氧化以形成羰基鍵。在一些實施例中，環烷基為C3-10 環烷基、C3-7 環烷基或C5-6 環烷基。例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基及其類似基團。其他例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「Ci-j 鹵烷氧基」係指具有i至j個碳原子之式-O-鹵烷基之基團。例示性鹵烷氧基為OCF3 。另一例示性鹵烷氧基為OCHF2 。在一些實施例中，鹵烷氧基僅為氟化的。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。在一些實施例中，鹵烷氧基為C1-4 鹵烷氧基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」係指選自F、Cl、I或Br之鹵素原子。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基取代基為F。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j 鹵烷基」係指具有一個鹵素原子至2s+1個可相同或不同之鹵素原子之烷基，其中「s」為烷基中碳原子之數目，其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中，鹵烷基僅為氟化的。在一些實施例中，鹵烷基為氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在一些實施例中，鹵烷基為三氟甲基。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」係指單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)芳族雜環部分，其具有一或多個選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有1、2、3或4個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有1、2或3個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有1個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為5員至10員或5員至6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為6員雜芳基。當雜芳基含有多於一個雜原子環成員時，該等雜原子可相同或不同。雜芳基之環中之氮原子可經氧化以形成N-氧化物。例示性雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1, 2-b]噻唑基、嘌呤基、三嗪基及其類似基團。
5員雜芳基為具有五個成環原子之雜芳基，其中一或多個成環原子獨立地選自N、O及S。在一些實施例中，5員雜芳基具有1、2或3個雜原子環成員。在一些實施例中，5員雜芳基具有1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，5員雜芳基具有1個雜原子環成員。例示性成環成員包括CH、N、NH、O及S。例示性五員環雜芳基為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
6員雜芳基為具有六個成環原子之雜芳基，其中一或多個成環原子為N。在一些實施例中，6員雜芳基具有1、2或3個雜原子環成員。在一些實施例中，6員雜芳基具有1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，6員雜芳基具有1個雜原子環成員。例示性成環成員包括CH及N。例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及嗒嗪基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族雜環系統，其可視情況含有一或多個不飽和基團作為環結構之一部分，且其具有至少一個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜環烷基具有1、2、3或4個雜原子環成員。在一些實施例中，雜環烷基具有1、2或3個雜原子環成員。在一些實施例中，雜環烷基具有1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，雜環烷基具有1個雜原子環成員。當雜環烷基在環中含有多於一個雜原子時，該等雜原子可相同或不同。例示性成環成員包括CH、CH2 、C(O)、N、NH、O、S、S(O)及S(O)2 。雜環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)環系統，包括螺環系統。在雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與非芳環稠合(亦即共同具有一鍵)之芳環的部分，例如1,2,3,4-四氫-喹啉、二氫苯并呋喃及其類似物。雜環烷基之環中之碳原子或雜原子可經氧化以形成羰基、亞磺醯基或磺醯基(或其他氧化鍵)或氮原子可經四級銨化。在一些實施例中，雜環烷基為5員至10員、4員至10員、4員至7員、5員或6員雜環烷基。雜環烷基之實例包括1,2,3,4-四氫-喹啉基、二氫苯并呋喃基、氮雜環丁烷基、氮雑環庚基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基及哌喃基。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立構中心)。除非另外指示，否則諸如鏡像異構物及非鏡像異構物之所有立體異構物皆為所欲的。含有經不對稱取代之碳原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。如何自光學不活性起始物質製備光學活性形式之方法在此項技術中為已知的，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成來製備。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之多種幾何異構物亦可存在於本文所述之化合物中，且所有該等穩定異構物係涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式幾何異構物已有所描述且可以異構物之混合物形式或分開之異構形式分離出。
當本發明之化合物含有對掌性中心時，該等化合物可為任何可能之立體異構物。在具有單個對掌性中心之化合物中，對掌性中心之立體化學可為(R)型或(S)型。在具有兩個對掌性中心之化合物中，該等對掌性中心之立體化學可各自獨立地為(R)型或(S)型，因此該等對掌性中心之組態可為(R)型及(R)型；(R)型及(S)型；(S)型及(R)型；或(S)型及(S)型。在具有三個對掌性中心之化合物中，該三個對掌性中心各自之立體化學可各自獨立地為(R)型或(S)型，因此該等對掌性中心之組態可為(R)型、(R)型及(R)型；(R)型、(R)型及(S)型；(R)型、(S)型及(R)型；(R)型、(S)型及(S)型；(S)型、(R)型及(R)型；(S)型、(R)型及(S)型；(S)型、(S)型及(R)型；或(S)型、(S)型及(S)型。
可藉由此項技術中已知之多種方法中之任一者對化合物之外消旋混合物進行拆分。例示性方法包括使用對掌性拆分酸進行分級再結晶，該對掌性拆分酸為具有光學活性之成鹽有機酸。適用於分級再結晶法之拆分劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)之D型及L型形式。其他適用於分級結晶法之拆分劑包括α-甲基苯甲胺(例如S 型及R 型形式、或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物之立體異構純形式。
亦可藉由在填充有光學活性拆分劑(例如二硝基苯甲醯基苯甘胺酸)之管柱上進行溶離來對外消旋混合物進行拆分。適合之溶離溶劑組合物可由熟習此項技術者確定。
本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之對換以及質子之並行遷移而產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同之實驗式及總電荷之異構質子化狀態。例示性質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-醯亞胺酸對、烯胺-亞胺對、及質子可佔據雜環系統之兩個或多於兩個位置之環狀形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚、以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可保持平衡或藉由適當取代而在空間上鎖定成一種形式。
本發明之化合物亦可包括中間物或最終化合物中存在之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序，但質量數不同之彼等原子。
如本文所用之術語「化合物」意欲包括所描繪之結構的所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。除非另外說明，否則在本文中藉由名稱或結構識別為一種特定之互變異構形式的化合物意欲包括其他互變異構形式(例如在嘌呤環之狀況下，除非另外指示，否則當化合物名稱或結構具有9H互變異構物時，應瞭解，亦涵蓋7H互變異構物)。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可連同諸如水及溶劑之其他物質一起存在(例如水合物及溶劑合物)或可經分離。
在一些實施例中，本發明之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上分離」意謂該化合物至少部分地或實質上自形成其或偵測到其之環境中分離。部分分離可包括例如富含本發明之化合物的組合物。實質性分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%、或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽的組合物。分離化合物及其鹽之方法在此項技術中為常規的。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合理利益/風險比相稱之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用之措辭「環境溫度」及「室溫」在此項技術中有所瞭解，且一般係指溫度，例如反應溫度約為進行反應之室內的溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文所述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用之「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中藉由使存在之酸或鹼部分轉化成其鹽形式來修飾母化合物。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)諸如胺之鹼性殘基之無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒之無機酸或有機酸形成之母化合物的習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母化合物，藉由習知化學方法來合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)較佳。適合之鹽的清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), 第1418頁；Berge等人,J. Pharm. Sci. ,1977 ,66 (1), 1-19；及Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , (Wiley, 2002)中。
在本文中可使用以下縮寫：AcOH (乙酸)；Ac2 O (乙酸酐)；aq. (水性)；atm. (大氣壓)；Boc (第三丁氧羰基)；BOP (六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)叁(二甲胺基)鏻)；br (寬)；Cbz (羧基苯甲基)；calc. (計算值)；d (雙峰)；dd (雙二重峰)；DBU (1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)；DCM (二氯甲烷)；DIAD (疊氮基二甲酸N ,N' -二異丙基酯)；DIEA (N,N-二異丙基乙胺)；DIPEA (N ,N -二異丙基乙胺)；DMF (N ,N -二甲基甲醯胺)；EA (乙酸乙酯)；Et (乙基)；EtOAc (乙酸乙酯)；g (公克)；h (小時)；HATU (六氟磷酸N ,N ,N' ,N' -四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓)；HCl (鹽酸)；HPLC (高效液相層析)；Hz (赫茲)；J (偶合常數)；LCMS (液相層析-質譜分析)；m (多重峰)；M (莫耳濃度)；m CPBA (3-氯過氧苯甲酸)；MS (質譜分析)；Me (甲基)；MeCN (乙腈)；MeOH (甲醇)；mg (毫克)；min. (分鐘)；mL (毫升)；mmol (毫莫耳)；N (當量濃度)；nM (奈莫耳濃度)；NMP (N-甲基吡咯啶酮)；NMR (核磁共振譜法)；OTf (三氟甲烷磺酸酯)；Ph (苯基)；pM (皮莫耳濃度)；RP-HPLC (逆相高效液相層析)；s (單峰)；t (三重峰或第三)；TBS (第三丁基二甲基矽基)；tert (第三)；tt (參三重峰)；TFA (三氟乙酸)；THF (四氫呋喃)；μg (微克)；μL (微升)；μM (微莫耳濃度)；wt% (重量百分比)。合成
本發明之化合物(包括其鹽)可使用已知之有機合成技術來製備且可根據多種可能之合成途徑中之任一者來合成。
製備本發明之化合物的反應可在適合之溶劑中進行，該等適合之溶劑可容易地由熟習有機合成技術者來選擇。適合之溶劑可在進行反應之溫度下與起始物質(反應物)、中間物或產物實質上不反應，該等溫度例如可在溶劑之凝固溫度至溶劑之沸點溫度範圍內之溫度。既定反應可在一種溶劑或多於一種溶劑之混合物中進行。視特定之反應步驟而定，適用於特定反應步驟之溶劑可由熟習此項技術者來選擇。
本發明化合物之製備可涉及對各種化學基團之保護及脫除保護基。對保護及脫除保護基之需要及對適當之保護基的選擇可容易地由熟習此項技術者確定。保護基之化學可見於例如P. G. M. Wuts及T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis , 第4版, Wiley & Sons, Inc., New York (2006)中，該出版物以全文引用之方式併入本文中。合成流程中之保護基通常由「PG」表示。
可根據此項技術中已知之任何適合之方法來監測反應。舉例而言，產物形成可藉由光譜學方式，諸如核磁共振譜法(例如1 H或13 C)、紅外光譜法、分光光度測定法(例如UV-可見光)、質譜分析，或藉由層析法，諸如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜分析(LCMS)或薄層層析(TLC)來監測。化合物可由熟習此項技術者藉由多種方法來純化，該等方法包括高效液相層析(HPLC)(「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization 」, Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. CombsJ. Combi. Chem. 2004 , 6(6), 874-883，該文獻以全文引用之方式併入本文中)及正相二氧化矽層析。
式3 之化合物可藉由流程 1 中概述之方法來製備。可使式1 之環丙胺衍生物與式2 之醛在有機合成技術中熟知之還原胺化條件下反應，得到式3 之相應產物。舉例而言，可在諸如DCM或THF之適合溶劑中，使用諸如(但不限於)三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑，視情況在諸如乙酸之酸存在下進行還原胺化反應。若化合物1 或2 中之任何官能基經保護以避免任何副反應，則可進行後續之脫除保護基步驟以獲得式3 之最終產物。脫除保護基條件可見於文獻中或詳述於下文所述之特定實例中。式1 或2 之起始物質為市售可得的，或可如本文所述來製備，或遵循文獻中所揭示之方法來製備。流程 1
Figure 02_image019
式3a 之化合物或者可藉由流程 2 中概述之方法來合成。可使用與流程 1 中所述之條件類似之條件使式1 之環丙胺衍生物與式4 之醛進行還原胺化，得到式5 化合物。接著可使用諸如(但不限於)CF3 CO及Cbz的適合之保護基(PG)保護化合物5 中之游離胺基，繼而藉由酸選擇性移除Boc保護基，得到化合物6 。可在諸如DCM之適合之溶劑中，使用諸如三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑使化合物6 與酮7 進行還原胺化，得到化合物8 ，可脫除該化合物8 之保護基以得到式3a 之化合物。流程 2
Figure 02_image021
式3b 之化合物可藉由流程 3 中概述之方法，以式1 化合物及化合物9 為起始物，藉由在諸如DCM或THF之適合溶劑中，使用諸如(但不限於)三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑，視情況在諸如乙酸之酸存在下進行還原胺化來製備。若化合物1 或9 中之任何官能基經保護以避免任何副反應，則可進行後續之脫除保護基步驟以獲得式3b 之最終產物。流程 3
Figure 02_image023
式1 之環丙胺衍生物可使用流程 4 中概述之方法，以式10 之α,β-不飽和酯(其中R為烷基，諸如乙基)為起始物來製備，該等α,β-不飽和酯為市售可得的或使用文獻中所揭示或本文中所詳述之方法來製備。可在標準條件下(諸如科裏-柴可夫斯基反應(Corey-Chaykovsky reaction))對化合物10 進行環丙烷化，得到式11 之環丙基衍生物。可將酯皂化，得到式12 之酸，可使該等酸經受標準庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)條件，繼而脫除保護基，得到式1 之環丙胺衍生物。流程 4
Figure 02_image025
使用方法
本發明化合物為LSD1抑制劑，且因此適用於治療與LSD1活性有關之疾病及病症。對於本文所述之用途，可使用任何本發明化合物，包括其任何實施例。
在一些實施例中，本發明之化合物對LSD1之選擇性高於對LSD2之選擇性，意謂與LSD2相比，該等化合物以較大之親和力或效力結合至或抑制LSD1。一般而言，選擇性可為至少約5倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約500倍或至少約1000倍。
作為LSD1之抑制劑，本發明之化合物適用於治療LSD1介導之疾病及病症。術語「LSD1介導之疾病」或「LSD1介導之病症」係指任何疾病或病狀，其中LSD1起作用或其中該疾病或病狀與LSD1之表現或活性有關。本發明之化合物因此可用於治療已知LSD1起作用之疾病及病狀或減輕其嚴重程度。
可使用本發明化合物治療之疾病及病狀一般包括癌症、發炎、自體免疫疾病、病毒誘發之發病、β-球蛋白病、及其他與LSD1活性有關之疾病。
可使用根據本發明之化合物治療之癌症包括例如血液學癌症、肉瘤、肺癌、胃腸癌、生殖泌尿道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、婦科癌症及皮膚癌。
例示性血液學癌症包括例如淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)(包括復發型或難治型NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)、自發性血小板增多症(ET))、脊髓發育不良症候群(MDS)、及多發性骨髓瘤。
例示性肉瘤包括例如軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括例如非小細胞肺癌(NSCLC)、支氣管癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤及間皮瘤。
例示性胃腸癌包括例如食道癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及結腸直腸癌。
例示性生殖泌尿道癌包括例如腎癌(腺癌、威爾姆斯瘤(Wilm's tumor)[腎母細胞瘤])、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)及睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)。
例示性肝癌包括例如肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管上皮癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞性腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括例如成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(osteochronfroma)(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤。
例示性神經系統癌包括例如顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、多形性神經膠質母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)及脊髓癌(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)，以及神經母細胞瘤及萊-杜二氏病(Lhermitte-Duclos disease)。
例示性婦科癌症包括例如子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌瘤、腫瘤前子宮頸非典型增生)、卵巢癌(卵巢癌瘤(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤)、粒層-卵泡膜細胞瘤、塞-萊二氏細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤))及輸卵管癌(癌瘤)。
例示性皮膚癌包括例如黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。
本發明之化合物可進一步用於治療LSD1可過度表現之癌症類型，包括例如乳癌、前列腺癌、頭頸部癌、喉癌、口腔癌及甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌)。
本發明之化合物可進一步用於治療遺傳性病症，諸如考登症候群(Cowden syndrome)及班-鄒二氏症候群(Bannayan-Zonana syndrome)。
本發明之化合物可進一步用於治療病毒性疾病，諸如單純皰疹病毒(HSV)、水痘帶狀皰狀病毒(VZV)、人類巨細胞病毒、B型肝炎病毒(HBV)及腺病毒。
本發明之化合物可進一步用於治療β-球蛋白病，包括例如β-地中海型貧血及鐮形血球貧血。
如本文所用之術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中使所示部分彙聚在一起。舉例而言，使LSD1蛋白與本發明化合物「接觸」包括向具有LSD1蛋白之個體或患者(諸如人類)投與本發明之化合物，以及例如將本發明化合物引入含有含LSD1蛋白之細胞或純化之製品的樣品中。
如本文所用之可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文所用之片語「治療有效量」係指活性化合物或醫藥藥劑引出生物或藥物反應之量，該生物或藥物反應正由研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師在組織、系統、動物、個體或人類中尋求。
如本文所用之術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指抑制疾病；例如，抑制正遭受或表現出疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即阻止病變及/或症狀進一步發展)或改善疾病；例如，改善正遭受或表現出疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即逆轉病變及/或症狀)，諸如減輕疾病之嚴重程度。
如本文所用之術語「預防(preventing)」或「預防(prevention)」係指預防疾病；例如，預防可能易患疾病、病狀或病症，但尚未遭受或表現出疾病之病變或症狀的個體患上該疾病、病狀或病症。組合療法
本發明之化合物可用於組合治療中，其中將本發明之化合物連同其他治療(諸如一或多種其他治療劑之投藥)一起投與。其他治療劑通常為通常用於治療所欲治療之特定病狀的彼等治療劑。其他治療劑可包括例如用於治療LSD1介導之疾病、病症或病狀之化學治療劑、消炎劑、類固醇、免疫抑制劑以及Bcr-Abl、Flt-3、RAF、FAK、JAK、PIM、PI3K抑制劑。該一或多種其他醫藥藥劑可同時或依序投與患者。
在一些實施例中，本發明之化合物可與靶向表觀遺傳調節因子之治療劑組合使用。表觀遺傳調節因子之實例包括組蛋白離胺酸甲基轉移酶、組蛋白精胺酸甲基轉移酶、組蛋白去甲基酶、組蛋白去乙醯酶、組蛋白乙醯酶及DNA甲基轉移酶。組蛋白去乙醯酶抑制劑包括例如伏立諾他(vorinostat)。
對於治療癌症及其他增生性疾病，本發明之化合物可與化學治療劑或其他抗增生劑組合使用。本發明之化合物亦可與醫學療法組合使用，該醫學療法諸如手術或放射療法，例如γ-放射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近程療法及全身性放射性同位素。適合之化學治療劑之實例包括以下任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維甲酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、蓓薩羅丁(bexarotene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)(靜脈內)、白消安(經口)、卡普睪酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼介白素(denileukin)、地尼介白素融合毒素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、小紅莓(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、艾庫組單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、奧吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、胺甲喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾莫單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、培加帕酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、盧佐替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、順丁烯二酸舒尼替尼、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊甙(teniposide)、睪內酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
對於治療癌症及其他增生性疾病，本發明之化合物可與盧佐替尼組合使用。
對於治療癌症及其他增生性疾病，本發明之化合物可與靶向療法組合使用，該等靶向療法包括JAK激酶抑制劑(盧佐替尼，JAK1選擇性)、Pim激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑(包括PI3K-δ選擇性抑制劑及廣譜PI3K抑制劑)、MEK抑制劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、b-RAF抑制劑、mTOR抑制劑、蛋白酶體抑制劑(硼替佐米、卡非佐米(Carfilzomib))、HDAC抑制劑(帕比司他、伏立諾他)、DNA甲基轉移酶抑制劑、地塞米松(dexamethasone)、溴區及額外末端(bromo and extra terminal)家族成員抑制劑及吲哚胺2,3-二氧酶抑制劑。
對於治療自體免疫或發炎性病狀，本發明之化合物可與皮質類固醇組合投與，該皮質類固醇諸如曲安西龍(triamcinolone)、地塞米松、氟輕鬆(fluocinolone)、可的松(cortisone)、普賴蘇穠(prednisolone)或氟米龍(flumetholone)。
對於治療自體免疫或發炎性病狀，本發明之化合物可與免疫抑制劑組合投與，該免疫抑制劑諸如氟西奈德(fluocinolone acetonide)(Retisert®)、利美索龍(rimexolone)(AL-2178、維克索(Vexol)、愛爾康(Alcon))、或環孢素(cyclosporine)(Restasis®)。
對於治療自體免疫或發炎性病狀，本發明之化合物可與一或多種選自以下之其他藥劑組合投與：Dehydrex™(Holles Labs)、希維胺(Civamide)(Opko)、玻尿酸鈉(維斯美(Vismed)，Lantibio/TRB Chemedia)、環孢素(ST-603，Sirion Therapeutics)、ARG101(T)(睪酮，Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、依卡倍特鈉(ecabet sodium)(Senju-Ista)、吉法酯(gefarnate)(Santen)、15-(s)-羥基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)、西維美林(cevilemine)、多西環素(doxycycline)(ALTY-0501，Alacrity)、米諾環素(minocycline)、iDestrin™(NP50301，Nascent Pharmaceuticals)、環孢素A(Nova22007，Novagali)、土黴素(oxytetracycline)(耐久黴素(Duramycin)、MOLI1901，Lantibio)、CF101((2S,3S,4R,5R)-3,4-二羥基-5-[6-[(3-碘苯基)甲胺基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧雜環戊烷-2-胺甲醯基，Can-Fite Biopharma)、伏孢素(voclosporin)(LX212或LX214，Lux Biosciences)、ARG103(Agentis)、RX-10045(合成性消退素(resolvin)類似物，Resolvyx)、DYN15(Dyanmis Therapeutics)、來格列酮(rivoglitazone)(DE011，Daiichi Sanko)、TB4(RegeneRx)、OPH-01(Ophtalmis Monaco)、PCS101(Pericor Science)、REV1-31(Evolutec)、催淚蛋白(Lacritin)(Senju)、瑞巴派特(rebamipide)(Otsuka-Novartis)、OT-551(Othera)、PAI-2(賓夕法尼亞大學(University of Pennsylvania)及坦普爾大學(Temple University))、毛果芸香鹼、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)(AMS981，Novartis)、氯替潑諾(loteprednol etabonate)、利妥昔單抗、地誇磷索四鈉(diquafosol tetrasodium)(INS365，Inspire)、KLS-0611(Kissei Pharmaceuticals)、去氫表雄固酮、阿那白滯素(anakinra)、依法利珠單抗(efalizumab)、黴酚酸鈉(mycophenolate sodium)、依那西普(etanercept)(Embrel®)、羥氯奎、NGX267(TorreyPines Therapeutics)或沙利度胺。
在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種選自以下之藥劑組合投與：抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、麻醉劑、包括類固醇及非類固醇消炎劑之消炎劑及抗過敏劑。適合藥物之實例包括胺基糖苷，諸如阿米卡星(amikacin)、慶大黴素(gentamycin)、妥布黴素(tobramycin)、鏈黴素(streptomycin)、奈替米星(netilmycin)及卡那黴素(kanamycin)；氟喹啉酮，諸如環丙沙星(ciprofloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)及依諾沙星(enoxacin)；萘啶；磺醯胺；多黏菌素(polymyxin)；氯黴素(chloramphenicol)；新黴素(neomycin)；巴龍黴素(paramomycin)；甲磺酸黏菌素(colistimethate)；桿菌肽(bacitracin)；萬古黴素(vancomycin)；四環素(tetracycline)；利福平(rifampin)及其衍生物(「利福平類」)；環絲胺酸；β-內醯胺；頭孢菌素(cephalosporin)；兩性黴素(amphotericin)；氟康唑(fluconazole)；氟胞嘧啶(flucytosine)；納他黴素(natamycin)；咪康唑(miconazole)；酮康唑(ketoconazole)；皮質類固醇；雙氯芬酸(diclofenac)；氟比洛芬(flurbiprofen)；酮咯酸(ketorolac)；舒洛芬(suprofen)；色甘酸(cromolyn)；洛度沙胺(lodoxamide)；左卡巴斯汀(levocabastin)；奈甲嘧唑啉(naphazoline)；安塔洛林(antazoline)；苯吡胺(pheniramine)；或氮雜內酯類抗生素。
藥劑之其他實例(其中一或多者亦可與所提供之化合物組合)包括：阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)之治療，諸如多奈哌齊(donepezil)及利斯的明(rivastigmine)；帕金森氏病(Parkinson's Disease)之治療，諸如左旋多巴(L-DOPA)/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexyphenidyl)及金剛烷胺(amantadine)；治療多發性硬化(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如Avonex®及Rebif®)、乙酸格拉默(glatiramer acetate)及米托蒽醌；氣喘之治療，諸如沙丁胺醇(albuterol)及孟魯司特(montelukast)；治療精神分裂症之藥劑，諸如再普樂(zyprexa)、利培酮(risperdal)、思瑞康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎劑，諸如皮質類固醇，諸如地塞米松或普賴松(prednisone)、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫調節劑，包括免疫抑制劑，諸如環孢菌素、他克莫司、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)或抗帕金森氏病劑；治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸酯、鈣通道阻斷劑或他汀類(statin)；治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑或生長因子；或治療免疫缺乏病症之藥劑，諸如γ球蛋白。
用作抗癌劑之生物藥物，諸如抗體及細胞介素可與本發明之化合物組合。另外，調節微環境或免疫反應之藥物可與本發明之化合物組合。該等藥物之實例為抗Her2抗體、抗CD20抗體、抗CTLA1抗體、抗PD-1抗體、抗PDL1抗體及其他免疫治療藥物。調配物、劑型及投藥
當用作藥物時，本發明之化合物可以醫藥組合物形式投與。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，視需要局部治療還是全身治療以及所欲治療之部位而定。投藥可為局部(包括經皮、表皮、眼科及向黏膜投藥，包括鼻內、經陰道及經直腸傳遞)、肺部(例如藉由吸入或吹入粉劑或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸投藥。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或腦室內投藥。非經腸投藥可呈單次快速注射給藥之形式，或可例如藉由連續灌注泵來進行。用於局部投藥之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼劑、軟膏劑、洗劑、乳膏劑、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知之醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可為必要的或所需的。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成分之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)的組合。在一些實施例中，該組合物適用於局部投藥。在製備本發明之組合物中，通常將活性成分與賦形劑混合、由賦形劑稀釋或包封於該呈例如膠囊、小藥囊、紙材或其他容器形式之載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體物質，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組合物可呈錠劑、丸劑、散劑、口含錠、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或處於液體介質中)、含有例如至多10重量%之活性化合物的軟膏劑、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝之粉劑形式。
在製備調配物中，可在與其他成分組合之前將活性化合物研磨以提供適當之粒度。若活性化合物實質上不溶，則可將其研磨至小於200篩目之粒度。若活性化合物實質上可溶於水，則可藉由研磨調節粒度以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如約40篩目。
可使用諸如濕磨之已知研磨程序研磨本發明之化合物以獲得適於錠劑形成及其他調配物類型之粒度。本發明化合物之細粉狀(奈米顆粒狀)製劑可藉由此項技術中已知之方法來製備，例如參見國際申請案第WO 2002/000196號。
適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂以及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可經調配以在藉由使用此項技術中已知之程序向患者投與後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
組合物可調配成單位劑型，各劑量含有約5至約1,000 mg(1 g)，更通常約100 mg至約500 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為單位劑量用於人類受試者及其他哺乳動物之物理個別單元，各單元含有經計算可產生所需治療作用的預定量之活性物質，該活性物質與適合之醫藥賦形劑結合。
活性化合物可在廣泛之劑量範圍內具有效性且一般以醫藥學上有效之量投與。然而，將瞭解的是，實際上投與之化合物的量通常將由醫師根據相關情況來確定，該等相關情況包括所欲治療之病狀、所選擇之投藥途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似情況。
對於製備諸如錠劑之固體組合物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配物組合物。當提及此等預調配物組合物為均質時，活性成分通常均勻分散於整個組合物中，以使得可容易地將組合物再分成同樣有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著將此固體預調配物再分成含有例如約0.1至約1000 mg之本發明之活性成分的上述類型之單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可經包覆或以其他方式配混以提供賦予延長作用之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈處於前者上之包層形式。該兩種組分可由腸溶包衣層分開，該腸溶包衣層用來抵抗在胃中之崩解且允許內部組分完整地通過到達十二指腸中或延遲釋放。多種物質可用於該等腸溶包衣層或包衣，該等物質包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之物質的混合物。
可併有本發明之化合物及組合物以用於經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及含諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之食用油的調味乳液，以及酏劑及類似之醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及粉劑。液體或固體組合物可含有如上文所述之適合之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該等組合物係藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與以達成局部或全身作用。可藉由使用惰性氣體使組合物霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面具罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉劑組合物可經口或經鼻由以適當方式傳遞調配物之裝置投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏劑可含有水及一或多種疏水性載劑，該一或多種疏水性載劑選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物。乳膏劑之載劑組合物可基於水以及甘油及一或多種其他組分，例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟硬脂醇。凝膠劑可使用異丙醇及水，適當地結合諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物之其他組分來調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1重量%、至少約0.25重量%、至少約0.5重量%、至少約1重量%、至少約2重量%、或至少約5重量%之本發明化合物。局部調配物可適當地包裝於裝有例如100 g之管中，該等管視情況與關於對所選之適應症(例如銀屑病或其他皮膚病狀)進行治療之說明書締合。
向患者投與之化合物或組合物之量將視正投與何物、投藥目的(諸如防治或治療)、患者狀況、投藥方式及其類似因素而變化。在治療應用中，可向已罹患疾病之患者投與足以治癒或至少部分抑制疾病及其併發症之症狀的量之組合物。有效劑量將視正在治療之疾病病狀而定，以及根據主治臨床醫師之判斷，視諸如以下之因素而定：疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般情況及其類似因素。
向患者投與之組合物可呈上述醫藥組合物之形式。此等組合物可藉由習知之滅菌技術來滅菌或可經無菌過濾。水溶液可經包裝以原樣使用，或可經凍乾，該凍乾製劑在投藥之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將為3至11，更佳為5至9且最佳為7至8。應瞭解的是，某些上述賦形劑、載劑或穩定劑之使用將引起醫藥鹽之形成。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投藥方式、患者之健康情況及病狀以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中本發明化合物之比例或濃度可視多種因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明之化合物可以含有約0.1%至約10% w/v之化合物以用於非經腸投藥之生理緩衝水溶液形式提供。一些典型之劑量範圍為每天每公斤體重約1 μg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量有可能視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選擇之化合物之相對生物學功效、賦形劑之調配及其投藥途徑。有效劑量可自源自於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推得到。
本發明之組合物可進一步包括一或多種其他醫藥藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、消炎化合物或免疫抑制劑，其實例列於上文中。
本發明之化合物可與伴隨診斷一起提供或與伴隨診斷組合使用。如本文所用之術語「伴隨診斷」係指適用於確定治療劑之安全及有效使用之診斷裝置。舉例而言，可使用伴隨診斷來制定用於既定受試者之治療劑之劑量，識別用於治療之適當子群，或識別因嚴重副作用之風險增加而不應接受特定治療之群體。
在一些實施例中，使用伴隨診斷來監測患者之治療反應。在一些實施例中，使用伴隨診斷來識別有可能得益於既定化合物或治療劑之受試者。在一些實施例中，使用伴隨診斷來識別與參考標準相比因接受治療劑投藥而有增加之不利副作用風險的受試者。在一些實施例中，伴隨診斷為選自FDA許可或批准之伴隨診斷裝置之清單的活體外診斷或成像工具。在一些實施例中，伴隨診斷係選自已由裝置與輻射健康中心(Center for Devices and Radiological Health)許可或批准之測試之清單。標記化合物及分析方法
本發明之另一態樣係關於本發明之標記化合物(放射性標記、螢光標記等)，該等標記化合物不僅適用於成像技術中，而且亦適用於在活體外及活體內用於對組織樣品(包括人類)中之LSD1進行定位及定量以及用於藉由對標記化合物之結合的抑制來識別LSD1配體的分析中。因此，本發明包括含有該等標記化合物之LSD1分析。
本發明進一步包括本發明之同位素標記化合物。「同位素標記」或「放射性標記」之化合物為一或多個原子經原子質量或質量數不同於通常在自然界中存在(亦即天然存在)之原子質量或質量數之原子置換或取代的本發明化合物。可併入本發明化合物中之適合放射性核種包括(但不限於)3 H(對於氚，亦寫成T)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。併入本發明之放射性標記之化合物中的放射性核種將視放射性標記化合物之特定應用而定。
應當瞭解的是，「放射性標記」或「標記化合物」為已併有至少一個放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種選自由3 H、14 C、125 I、35 S及82 Br組成之群。在一些實施例中，化合物併有1、2或3個氘原子。
本發明可進一步包括將放射性同位素併入本發明化合物中之合成方法。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法在此項技術中為熟知的，且一般技術者將容易地識別出適用於本發明化合物之方法。
本發明之標記化合物可用於篩選分析中以識別/評估化合物。舉例而言，經標記的新合成或識別之化合物(亦即測試化合物)結合LSD1之能力可藉由經由追蹤標記來監測其在與LSD1接觸時出現之濃度變化來評估。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)減少已知結合LSD1之另一種化合物(亦即標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合LSD1之能力直接與其結合親和力具有相關性。反之，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測標記之標準化合物之濃度以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且因此確定測試化合物之相對結合親和力。
將經由特定實例更詳細地描述本發明。以下實例係出於說明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別出多種非關鍵參數，該等參數可變化或改動以得到基本上相同之結果。如下文所述，發現實例之化合物為LSD1之抑制劑。實例
下文提供用於本發明化合物之實驗程序。在Waters質量定向分級分離系統上對所製備之一些化合物進行製備型LC-MS純化。用於操作此等系統之基本設備設置、方案及控制軟體已詳細描述於文獻中。參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom,J. Combi. Chem ., 4, 295 (2002 )；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs,J. Combi. Chem ., 5, 670 (2003 )；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Combi. Chem ., 6, 874-883 (2004 )。通常在以下條件下對所分離之化合物進行分析型液相層析-質譜分析(LCMS)以進行純度檢驗：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD；管柱：Waters SunfireTM C18 5 μm粒度，2.1 × 5.0 mm；緩衝液：移動相A：含0.025% TFA之水，及移動相B：乙腈；梯度：在3分鐘內2%至80%之B，流速：2.0 mL/分鐘。
亦在製備規模上藉由逆相高效液相層析(RP-HPLC)，使用如實例中所示之MS偵測器或急驟層析(矽膠)來分離所製備之一些化合物。典型之製備型逆相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下： pH = 2純化：Waters SunfireTM C18 5 μm粒度，19 × 100 mm管柱，使用以下來溶離：移動相A：含0.1% TFA (三氟乙酸)之水及移動相B：乙腈；流速為30 mL/分鐘，使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化方案(Compound Specific Method Optimization protocol)針對各化合物使分離梯度最佳化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem. ,6 , 874-883 (2004)]。通常，在30 × 100 mm管柱的情況下所用之流速為60 mL/分鐘。
pH = 10純化：Waters XBridge C18 5 μm粒度，19 × 100 mm管柱，使用以下來溶離：移動相A：含0.15% NH4 OH之水及移動相B：乙腈；流速為30 mL/分鐘，使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化方案針對各化合物使分離梯度最佳化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem. ,6 , 874-883 (2004)]。通常，在30 × 100 mm管柱的情況下所用之流速為60 mL/分鐘。實例 1 ： (1-{4-[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 環丁基 ) 乙腈
Figure 02_image027
步驟 1 ： [1-(4- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 環丁基 ] 乙腈
Figure 02_image029
向哌啶-4-酮鹽酸鹽水合物(154 mg，1.00 mmol，Aldrich，目錄號151769)於乙腈(2 mL，40 mmol)中之混合物中添加DBU (225 μL，1.50 mmol)，繼而添加亞環丁基乙腈(187 mg，2.00 mmol，使用諸如WO 2009/114512之文獻中所揭示之方法製備)。將所得混合物加熱至70℃且攪拌隔夜。接著將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。接著用水及鹽水洗滌混合物。經Na2 SO4 乾燥有機層，接著濃縮。殘餘物(黃色油狀物)未經進一步純化即用於下一步中。C11 H17 N2 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 193.1；實驗值193.2。步驟 2 ： (1-{4-[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 環丁基 ) 乙腈
向2-苯基環丙胺鹽酸鹽(36 mg，0.21 mmol)(反式，外消旋，Acros：目錄號130470050，批號：A0295784)及[1-(4-側氧基哌啶-1-基)環丁基]乙腈(41 mg，0.21 mmol)(來自步驟 1 之粗產物)於DCM (2 mL)中之溶液中添加乙酸(36 μL，0.64 mmol)。在室溫下將所得黃色溶液攪拌2小時。接著添加Na(OAc)3 BH (140 mg，0.64 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用DCM稀釋反應混合物，接著用飽和Na2 CO3 、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，接著濃縮。藉由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(反式，外消旋)。C20 H28 N3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 310.2；實驗值310.2。實例 2 ： (1- 甲基 -3-{4-[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙腈
Figure 02_image031
步驟 1 ： 3-( 氰甲基 )-3-(4- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image033
向哌啶-4-酮鹽酸鹽水合物(1.08 g，7.00 mmol)及3-(氰亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.04 g，10.5 mmol，使用如諸如WO 2009/114512之文獻中所揭示之類似方法製備)於乙腈(7 mL)中之溶液中添加DBU (1.36 mL，9.10 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌15分鐘直至所有固體溶解為止。接著將所得溶液加熱至70℃且攪拌48小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，接著用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，接著濃縮。藉由利用矽膠管柱(用0%至7%之MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之產物(844 mg，41%)。C11 H16 N3 O3 之LC-MS計算值(M-t Bu+2H)+ : m/z = 238.1；實驗值238.2。步驟 2 ： 3-( 氰甲基 )-3-{4-[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image035
向2-苯基環丙胺鹽酸鹽(540 mg，3.2 mmol，Acros：目錄號130470050，批號：A0295784)及3-(氰甲基)-3-(4-側氧基哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(937 mg，3.19 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加乙酸(540 μL，9.6 mmol)。在室溫下將所得黃色溶液攪拌隔夜，接著添加Na(OAc)3 BH(1.4 g，6.4 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，接著用DCM稀釋且用飽和Na2 CO3 、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，接著濃縮。經矽膠管柱(用0%至10%之MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(1.07 g，82%)。C24 H35 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 411.3；實驗值411.3。步驟 3 ： 3-( 氰甲基 )-3-{4-[( 反 -2- 苯基環丙基 )( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image037
在0℃下向3-(氰甲基)-3-{4-[(反-2-苯基環丙基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.07 g，2.61 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加DIEA (1.4 mL，7.8 mmol)，繼而逐滴添加三氟乙酸酐(0.41 mL，2.87 mmol)。在0℃下將所得黃色溶液攪拌1小時，接著用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應且用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之萃取物，接著過濾且濃縮。經矽膠管柱(用0%至60%之EtOAc/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(922 mg，70%)，該產物在靜置時凝固，得到淡黃色固體。C26 H34 F3 N4 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 507.3；實驗值507.4。步驟 4 ： N-{1-[3-( 氰甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 哌啶 -4- 基 }-2,2,2- 三氟 -N-( 反 -2- 苯基環丙基 ) 乙醯胺
Figure 02_image039
向3-(氰甲基)-3-{4-[(反-2-苯基環丙基)(三氟乙醯基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(922 mg，1.82 mmol)於DCM (7.2 mL)中之溶液中添加TFA (2.80 mL，36.4 mmol)。在室溫下將所得黃色溶液攪拌1小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，接著用飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，接著濃縮。經矽膠管柱(用0%至20%之MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(700 mg，95%)，該產物在靜置時凝固，得到淡黃色固體。C21 H26 F3 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 407.2；實驗值407.2。步驟 5 ： N-{1-[3-( 氰甲基 )-1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ] 哌啶 -4- 基 }-2,2,2- 三氟 -N-( 反 -2- 苯基環丙基 ) 乙醯胺
Figure 02_image041
向N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反-2-苯基環丙基)乙醯胺(24 mg，0.059 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加甲醛(37重量%之水溶液，22 μL，0.30 mmol)，繼而添加乙酸(10. μL，0.18 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著添加Na(OAc)3 BH (38 mg，0.18 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，接著用飽和Na2 CO3 溶液中和且用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之萃取物，接著濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步中。C22 H28 F3 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 421.2；實驗值421.2。步驟 6 ： (1- 甲基 -3-{4-[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙腈
將來自步驟 5 之粗產物溶解於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中，接著添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(0.15 mL，0.30 mmol)。將所得混合物在30℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，用乙腈稀釋，接著過濾且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈白色固體狀之呈TFA鹽形式之產物。C20 H29 N4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 325.2；實驗值325.2。實例 3 ： (3-{4-[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙腈
Figure 02_image043
向3-(氰甲基)-3-{4-[(反-2-苯基環丙基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(20 mg，0.049 mmol，如實例 2 步驟 2 中所述來製備)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。在室溫下將所得黃色溶液攪拌1小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於乙腈中，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈白色固體狀之呈TFA鹽形式之所需產物。C19 H27 N4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 311.2；實驗值311.2。實例 4 ： (1- 苯甲基 -3-{4-[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙腈
Figure 02_image045
向N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反-2-苯基環丙基)乙醯胺(24 mg，0.059 mmol，如實例 2 步驟 4 中所述來製備)於DCM (2 mL)中之溶液中添加苯甲醛(30 μL，0.29 mmol)，繼而添加乙酸(10 μL，0.18 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著添加Na(OAc)3 BH (38 mg，0.18 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，此時LC-MS指示反應完全。接著用飽和Na2 CO3 溶液中和混合物且用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之萃取物，接著濃縮。將殘餘物溶解於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中，接著添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(0.15 mL，0.30 mmol)。在30℃下將所得混合物攪拌1.5小時，接著冷卻至室溫且用乙腈稀釋。接著過濾混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈白色固體狀之呈TFA鹽形式之所需產物。C26 H33 N4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 401.3；實驗值401.2。實例 5 ： 3-(3-( 氰甲基 )-3-{4-[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 丙酸
Figure 02_image047
向N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反-2-苯基環丙基)乙醯胺(33 mg，0.081 mmol，如實例 2 步驟 4 中所述來製備)於乙腈(1 mL)中之溶液中添加丙烯酸甲酯(36 μL，0.40 mmol)，繼而添加DBU (12 μL，0.081 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著用水稀釋且用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之萃取物，接著濃縮。將殘餘物溶解於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中，接著添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(0.30 mL，0.60 mmol)。在30℃下將所得混合物攪拌1小時，接著用MeOH/乙腈稀釋。接著過濾混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈白色固體狀之呈TFA鹽形式之所需產物。C22 H31 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 383.2；實驗值383.3。實例 6 ： (1- 乙醯基 -3-{4-[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙腈
Figure 02_image049
向N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反-2-苯基環丙基)乙醯胺(22 mg，0.054 mmol，如實例 2 步驟 4 中所述來製備)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加DIEA (47 μL，0.27 mmol)，繼而添加乙醯氯(7.7 μL，0.11 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著添加MeOH (1.0 mL)，繼而添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(0.14 mL，0.27 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，此時LC-MS指示反應完全，得到所需產物。用乙腈稀釋反應混合物，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈白色固體狀之呈TFA鹽形式之所需產物。C21 H29 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 353.2；實驗值353.3。實例 7 ： (1- 苯甲醯基 -3-{4-[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙腈
Figure 02_image051
向N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反-2-苯基環丙基)乙醯胺(22 mg，0.054 mmol，如實例 2 步驟 4 中所述來製備)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加DIEA (47 μL，0.27 mmol)，繼而添加苯甲醯氯(12 μL，0.11 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著添加MeOH (1.0 mL)，繼而添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(0.14 mL，0.27 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，接著用乙腈稀釋且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈白色固體狀之呈TFA鹽形式之所需產物。C26 H31 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 415.2；實驗值415.3。實例 8 ： 3-( 氰甲基 )-3-{4-[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image053
向N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反-2-苯基環丙基)乙醯胺(20. mg，0.049 mmol，如實例 2 步驟 4 中所述來製備)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加DIEA (43 μL，0.25 mmol)，繼而添加氯甲酸甲酯(7.6 μL，0.098 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1.5小時，接著添加MeOH (1.0 mL)，繼而添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(0.12 mL，0.25 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，接著用乙腈稀釋且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈白色固體狀之呈TFA鹽形式之所需產物。C21 H29 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 369.2；實驗值369.3。實例 9 ： (1-( 甲磺醯基 )-3-{4-[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙腈
Figure 02_image055
向N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反-2-苯基環丙基)乙醯胺(20. mg，0.049 mmol，如實例 2 步驟 4 中所述來製備)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加DIEA (43 μL，0.25 mmol)，繼而添加甲磺醯氯(7.6 μL，0.098 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1.5小時，接著添加MeOH (1.0 mL)，繼而添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(0.12 mL，0.25 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，接著用乙腈稀釋且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈白色固體狀之呈TFA鹽形式之所需產物。C20 H29 N4 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 389.2；實驗值389.2。實例 10 ： 2-(3-( 氰甲基 )-3-{4-[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 菸鹼甲腈
Figure 02_image057
向N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-(反-2-苯基環丙基)乙醯胺(23 mg，0.056 mmol，如實例 2 步驟 4 中所述來製備)及2-氟菸鹼甲腈(14 mg，0.11 mmol)於NMP (1.0 mL，10. mmol)中之溶液中添加DIEA (39 μL，0.23 mmol)。將所得混合物加熱至120℃且攪拌1小時，此時LC-MS指示反應完全，得到所需中間物。將反應混合物冷卻至室溫，接著添加MeOH (1.0 mL)，繼而添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(0.14 mL，0.28 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2.5小時，接著用乙腈稀釋且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈黃色固體狀之呈TFA鹽形式之所需產物。C25 H29 N6 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 413.2；實驗值413.3。實例 11 ： 3- 氰基 -4-(3-( 氰甲基 )-3-{4-[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 苯甲酸
Figure 02_image059
此化合物係使用與對於實例 10 所述之程序類似之程序，用3-氰基-4-氟苯甲酸替代2-氟菸鹼甲腈來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化產物，得到呈白色固體狀之呈TFA鹽形式之化合物。C27 H30 N5 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 456.2；實驗值456.3。實例 12 ： 2-(3-( 氰甲基 )-3-{4-[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image061
此化合物係使用與對於實例 10 所述之程序類似之程序，用2-氟苯甲腈替代2-氟菸鹼甲腈來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化產物，得到呈白色固體狀之呈TFA鹽形式之化合物。C26 H30 N5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 412.2；實驗值412.3。實例 13 ： 4-(3-( 氰甲基 )-3-{4-[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image063
此化合物係使用與對於實例 10 所述之程序類似之程序，用4-氟苯甲腈替代2-氟菸鹼甲腈來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化產物，得到呈白色固體狀之呈TFA鹽形式之化合物。C26 H30 N5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 412.2；實驗值412.3。實例 14 ： [1-(3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 環丁基 ] 乙腈
Figure 02_image065
步驟 1 ： 3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image067
向3-甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(556 mg，3.00 mmol，Alfa Aesar：目錄號H52794)及2-苯基環丙胺鹽酸鹽(600. mg，3.54 mmol，反式，外消旋，J&W PharmLab：目錄號20-0073S，批號：JW152-128A)於DCM (10 mL)中之溶液中添加乙酸(510 μL，9.0 mmol)。在室溫下將所得黃色溶液攪拌隔夜，接著添加Na(OAc)3 BH (1.9 g，9.0 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，接著用DCM稀釋，用飽和Na2 CO3 、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，接著濃縮。經矽膠管柱(用0%至100%之EtOAc/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之所需產物(513 mg，57%)。C14 H19 N2 O2 之LC-MS計算值(M-t Bu+2H)+ : m/z = 247.1；實驗值247.2。步驟 2 ： 3-{[[( 烯丙氧基 ) 羰基 ]( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image069
向3-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(513 mg，1.70 mmol，步驟 1 中所製備)於DCM (5 mL，80 mmol)中之溶液中添加DIEA (890 μL，5.1 mmol)，繼而逐滴添加氯甲酸烯丙酯(234 μL，2.20 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌40分鐘，接著用水淬滅且用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之萃取物，接著濃縮。經矽膠管柱(用0%至60%之EtOAc/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之所需產物(632 mg，96%)。C22 H31 N2 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 387.2；實驗值387.2。步驟 3 ： ( 氮雜環丁烷 -3- 基甲基 )( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基甲酸烯丙酯
Figure 02_image071
向3-{[[(烯丙氧基)羰基](反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(632 mg，1.64 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，接著用飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，接著濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步中。C17 H23 N2 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 287.2；實驗值287.2。步驟 4 ： ({1-[1-( 氰甲基 ) 環丁基 ] 氮雜環丁烷 -3- 基 } 甲基 )( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基甲酸烯丙酯
Figure 02_image073
向(氮雜環丁烷-3-基甲基)(反-2-苯基環丙基)胺基甲酸烯丙酯(48 mg，0.17 mmol)及亞環丁基乙腈(31 mg，0.34 mmol，使用諸如WO 2009/114512之文獻中所揭示之方法製備)於乙腈(0.5 mL)中之溶液中添加DBU (10 μL，0.08 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著濃縮。經矽膠管柱(用0%至10%之MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(26 mg，41%)。C23 H30 N3 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 380.2；實驗值380.2。步驟 5 ： [1-(3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 環丁基 ] 乙腈
將({1-[1-(氰甲基)環丁基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)(反-2-苯基環丙基)胺基甲酸烯丙酯(26 mg，0.068 mmol)及肆(三苯基膦)-鈀(0) (4 mg，0.003 mmol)於THF (3 mL)中之混合物脫氣，接著再填充以氮氣。接著添加N-乙基乙胺(71 μL，0.68 mmol)。將所得混合物加熱至85℃且攪拌2小時，此時LS-MS指示反應完全。將混合物冷卻至室溫，接著用乙腈稀釋，過濾且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈白色固體狀之呈TFA鹽形式之所需產物。C19 H26 N3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 296.2；實驗值296.2。實例 15 ： (1'-( 乙磺醯基 )-3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 }-1,3'- 雙氮雜環丁烷 -3'- 基 ) 乙腈
Figure 02_image075
此化合物係使用與對於實例 14 所述之程序類似之程序，在步驟 4 中用[1-(乙磺醯基)氮雜環丁烷-3-亞基]乙腈(使用諸如WO 2009/114512之文獻中所揭示之類似條件來製備)替代亞環丁基乙腈來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化產物，得到呈白色固體狀之呈TFA鹽形式之化合物。C20 H29 N4 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 389.2；實驗值389.2。實例 16 ： [4-(3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 乙腈
Figure 02_image077
步驟 1 ： 4-( 氰甲基 )-4-(3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image079
此化合物係使用與對於實例 14 所述之程序類似之程序，在步驟 4 中用4-(氰亞甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(使用諸如WO 2008/064157之文獻中所揭示之類似條件來製備)替代亞環丁基乙腈來製備，且在60℃下進行步驟 4 中之反應48小時。C25 H37 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 425.3；實驗值425.3。步驟 2 ： [4-(3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 乙腈
將來自步驟 1 之粗產物溶解於DCM (1 mL)中，接著添加TFA (1 mL)。在室溫下將混合物攪拌1小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C20 H29 N4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 325.2；實驗值325.2。實例 17 ： [1- 甲基 -4-(3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 乙腈
Figure 02_image081
步驟 1 ： 3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 )( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image083
在0℃下向3-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(187 mg，0.618 mmol，如實例 14 步驟 1 中所述來製備)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.431 mL，3.09 mmol)，繼而逐滴添加三氟乙酸酐(114 μL，0.804 mmol)。在0℃下將所得黃色溶液攪拌1小時，接著用飽和NaHCO3 溶液淬滅且用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之萃取物，接著濃縮。經矽膠管柱(用0%至60%之EtOAc/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需產物(228 mg，93%)。C16 H18 F3 N2 O3 之LC-MS計算值(M-t Bu+2H)+ : m/z = 343.1；實驗值343.2。步驟 2 ： N-( 氮雜環丁烷 -3- 基甲基 )-2,2,2- 三氟 -N-( 反 -2- 苯基環丙基 ) 乙醯胺
Figure 02_image085
向3-{[(反-2-苯基環丙基)-(三氟乙醯基)胺基]甲基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(228 mg，0.572 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。在室溫下將所得淡黃色溶液攪拌1小時，接著濃縮。殘餘物(TFA鹽)未經進一步純化即用於下一步中。C15 H18 F3 N2 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 299.1；實驗值299.2。步驟 3 ： 4-( 氰甲基 )-4-(3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 )( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image087
向N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2,2,2-三氟-N-(反-2-苯基環丙基)乙醯胺(TFA鹽：0.93 g，2.2 mmol)、4-(氰亞甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.50 g，2.2 mmol，使用諸如WO 2008/064157之文獻中所揭示之類似條件來製備)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加DBU (0.7 mL，4 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析(用含乙酸乙酯之己烷(0%-50%)溶離)純化殘餘物，得到所需產物(95 mg，8%)。C27 H36 F3 N4 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 521.3；實驗值521.2。步驟 4 ： N-({1-[4-( 氰甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 氮雜環丁烷 -3- 基 } 甲基 )-2,2,2- 三氟 -N-( 反 -2- 苯基環丙基 ) 乙醯胺
Figure 02_image089
向4-(氰甲基)-4-(3-{[(反-2-苯基環丙基)(三氟乙醯基)胺基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(95 mg，0.18 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步中。C22 H28 F3 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 421.2；實驗值421.2。步驟 5 ： [1- 甲基 -4-(3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 乙腈
向N-({1-[4-(氰甲基)哌啶-4-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)-2,2,2-三氟-N-(反-2-苯基環丙基)乙醯胺(TFA鹽，10 mg，0.02 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加10.0 M甲醛水溶液(10 μL，0.1 mmol)，繼而添加乙酸(5.8 μL，0.10 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(22 mg，0.10 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，接著添加MeOH (1 mL)及2 N NaOH水溶液(0.2 mL)。在40℃下攪拌反應混合物1小時，接著冷卻至室溫，過濾且藉由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)純化，得到所需產物。C21 H31 N4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 339.3；實驗值339.3。實例 18 ： [1- 乙醯基 -4-(3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 乙腈
Figure 02_image091
向N-({1-[4-(氰甲基)哌啶-4-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)-2,2,2-三氟-N-(反-2-苯基環丙基)乙醯胺(TFA鹽，如對於實例 17 步驟 4 所述來製備：9 mg，0.02 mmol)及DIEA (8.8 μL，0.05 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加乙酸酐(3.2 μL，0.034 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，接著添加1 N NaOH水溶液(0.5 mL)及MeOH (1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，接著藉由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)純化，得到所需產物。C22 H31 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 367.2；實驗值367.3。實例 19 ： [1-(4- 氟苯甲醯基 )-4-(3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 乙腈
Figure 02_image093
此化合物係藉由使用與對於實例 18 之合成所述之程序類似之程序，用4-氟-苯甲醯氯替代乙酸酐來製備。C27 H32 FN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 447.3；實驗值447.3。實例 20 ： [1-( 甲磺醯基 )-4-(3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 乙腈
Figure 02_image095
此化合物係藉由使用與對於實例 18 之合成所述之程序類似之程序，用甲磺醯氯替代乙酸酐來製備。C21 H31 N4 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 403.2；實驗值403.2。實例 21 ： [4-(3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1-( 苯磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ] 乙腈
Figure 02_image097
此化合物係藉由使用與對於實例 18 之合成所述之程序類似之程序，用苯磺醯氯替代乙酸酐來製備。C26 H33 N4 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 465.2；實驗值465.2。實例 22 ： 4-( 氰甲基 )-4-(3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image099
此化合物係藉由使用與對於實例 18 之合成所述之程序類似之程序，用氯甲酸乙酯替代乙酸酐來製備。C23 H33 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 397.3；實驗值397.2。實例 23 ： 4-( 氰甲基 )-N,N- 二甲基 -4-(3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺
Figure 02_image101
此化合物係使用與對於實例 18 之合成所述之程序類似之程序，用N,N-二甲基胺甲醯氯替代乙酸酐來製備。C23 H34 N5 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 396.3；實驗值396.3。實例 24 ： 4-( 氰甲基 )-N- 異丙基 -4-(3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺
Figure 02_image103
此化合物係藉由使用與對於實例 18 之合成所述之程序類似之程序，用2-異氰酸基丙烷替代乙酸酐來製備。C24 H36 N5 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 410.3；實驗值410.3。實例 25 ： 4-( 氰甲基 )-N-(4- 氟苯基 )-4-(3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺
Figure 02_image105
此化合物係藉由使用與對於實例 18 之合成所述之程序類似之程序，用1-氟-4-異氰酸基苯替代乙酸酐來製備。C27 H33 FN5 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 462.3；實驗值462.2。實例 26 ： (3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 }-1,3'- 雙氮雜環丁烷 -3'- 基 ) 乙腈
Figure 02_image107
步驟 1 ： 3'-( 氰甲基 )-3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 )( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 甲基 }-1,3'- 雙氮雜環丁烷 -1'- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image109
向N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2,2,2-三氟-N-(反-2-苯基環丙基)乙醯胺(30 mg，0.07 mmol，如對於實例 17 步驟 2 所述來製備)、3-(氰亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(27 mg，0.14 mmol，使用諸如WO 2009/114512之文獻中所揭示之類似方法製備)於乙腈(1.0 mL)中之溶液中添加DBU (20 μL，0.1 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用EtOAc稀釋混合物，接著用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，接著過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步中。C25 H32 F3 N4 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 493.2；實驗值493.2。步驟 2 ： (3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 }-1,3'- 雙氮雜環丁烷 -3'- 基 ) 乙腈
向來自步驟 1 之粗產物於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加2 N NaOH水溶液(0.5 mL)。在30℃下將所得混合物攪拌1小時，接著冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，接著過濾且濃縮。接著將殘餘物溶解於DCM (1 mL)中且添加TFA (1 mL)。在室溫下將混合物攪拌1小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於乙腈中，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C18 H25 N4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 297.2；實驗值297.2。實例 27 ： 4-(3'-( 氰甲基 )-3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 }-1,3'- 雙氮雜環丁烷 -1'- 基 )-2,5- 二氟 -N-[(1S)-2,2,2- 三氟 -1- 甲基乙基 ] 苯甲醯胺
Figure 02_image111
向N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2,2,2-三氟-N-(反-2-苯基環丙基)乙醯胺TFA鹽(25 mg，0.061 mmol，如對於實例 17 步驟 2 所述來製備)及4-[3-(氰亞甲基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺(24 mg，0.070 mmol，使用諸如WO 2012/177606之文獻中所揭示之類似方法來製備)於乙腈(1.0 mL)中之溶液中添加DBU (12 mg，0.08 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著添加2 N NaOH (1 mL)及MeOH (1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著過濾且藉由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)純化，得到所需產物。C28 H31 F5 N5 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 548.2；實驗值548.2。實例 28 ： N-{[1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 甲基 }- 反 -2- 苯基環丙胺
Figure 02_image113
向N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2,2,2-三氟-N-(反-2-苯基環丙基)乙醯胺TFA鹽(30 mg，0.07 mmol，如對於實例 17 步驟 2 所述來製備)及1-甲基-4-哌啶酮(11 mg，0.10 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加乙酸(17 μL，0.30 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，接著添加Na(OAc)3 BH (64 mg，0.30 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，接著添加2 N NaOH水溶液(0.5 mL)及MeOH (1 mL)。在40℃下將所得混合物攪拌1小時，接著冷卻至室溫，過濾且藉由RP-HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)純化，得到所需產物。C19 H30 N3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 300.2；實驗值300.2。實例 29 ： 反 -2- 苯基 -N-{[1-(1- 苯基哌啶 -4- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 甲基 } 環丙胺
Figure 02_image115
此化合物係使用與對於實例 28 之合成所述之程序類似之程序，用1-苯基哌啶-4-酮替代1-甲基-4-哌啶酮來製備。C24 H32 N3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 362.3；實驗值362.2。實例 30 ： 1- 苯基 -4-(3-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 環己烷甲腈
Figure 02_image117
此化合物係使用與對於實例 28 之合成所述之程序類似之程序，用4-側氧基-1-苯基環己烷甲腈(Lancaster，目錄號 5281 )替代1-甲基-4-哌啶酮來製備。藉由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)純化產物，得到對應於反式環己基及順式環己基之兩種異構物。C26 H32 N3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 386.3； 異構物(I)：LC-MS (pH = 2，乙腈/水+TFA)：實驗值m/z = 386.2；滯留時間= 1.45分鐘 異構物(II)：LC-MS (pH = 2，乙腈/水+TFA)：實驗值m/z = 386.2；滯留時間= 1.55分鐘實例 31 ： [1-( 乙磺醯基 )-3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image119
步驟 1 ： {1-( 乙磺醯基 )-3-[4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 氮雜環丁烷 -3- 基 } 乙腈
Figure 02_image121
向4-哌啶甲醇(60 mg，0.5 mmol)及[1-(乙磺醯基)氮雜環丁烷-3-亞基]乙腈(110 mg，0.60 mmol，使用諸如WO 2009/114512之文獻中所揭示之類似條件製備)於乙腈(1.0 mL)中之溶液中添加DBU (20 μL，0.1 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌3小時，接著用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，且接著濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析(用含MeOH之DCM (0%-8%)溶離)純化殘餘物，得到所需產物。C13 H24 N3 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 302.2；實驗值302.1。步驟 2 ： [1-( 乙磺醯基 )-3-(4- 甲醯基哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image123
向{1-(乙磺醯基)-3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈(200 mg，0.66 mmol)於二氯甲烷(4.0 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) (420 mg，1.0 mmol)。使反應混合物處於室溫下3小時，接著添加飽和Na2 S2 O3 水溶液且攪拌10分鐘。用DCM稀釋混合物，用1N NaOH、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，且接著濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析(用含MeOH之DCM (0%-8%)溶離)純化殘餘物。C13 H22 N3 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 300.1；實驗值300.1。步驟 3 ： [1-( 乙磺醯基 )-3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
向[1-(乙磺醯基)-3-(4-甲醯基哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈(15.0 mg，0.050 mmol)及2-苯基環丙胺(10.0 mg，0.075 mmol，反式，外消旋，Acros：目錄號130470050)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加乙酸(4.3 μL，0.075 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(32 mg，0.15 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，接著用DCM稀釋且用飽和NaHCO3 溶液、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，接著濃縮。將殘餘物溶解於乙腈中，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之產物。C22 H33 N4 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 417.2；實驗值417.1。實例 32 ： [1-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 環丁基 ] 乙腈
Figure 02_image125
步驟 1 ： {1-[4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 環丁基 } 乙腈
Figure 02_image127
向4-哌啶甲醇(230 mg，2.0 mmol)及亞環丁基乙腈(280 mg，3.0 mmol，使用諸如WO 2009/114512之文獻中所揭示之方法來製備)於乙腈(2.0 mL)中之溶液中添加DBU (90 μL，0.6 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物隔夜。將混合物冷卻至室溫，接著用DCM稀釋，且用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，且接著濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析(用含MeOH之DCM (0%-8%)溶離)純化殘餘物。C12 H21 N2 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 209.2；實驗值209.2。步驟 2 ： [1-(4- 甲醯基哌啶 -1- 基 ) 環丁基 ] 乙腈
Figure 02_image129
此化合物係使用與對於實例 31 步驟 2 之合成所述之程序類似之程序，以{1-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]環丁基}乙腈為起始物來製備。C12 H19 N2 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 207.1；實驗值207.1。步驟 3 ： [1-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 環丁基 ] 乙腈
該化合物係藉由使用與對於實例 31 步驟 3 之合成所述之程序類似之程序，以[1-(4-甲醯基哌啶-1-基)環丁基]乙腈為起始物來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化產物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C21 H30 N3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 324.2；實驗值324.3。實例 33 ： [3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image131
步驟 1 ： 4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image133
向4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(430 mg，2.0 mmol)及反-2-苯基環丙胺(0.35 g，2.6 mmol，Acros：目錄號130470050)於DCM (9 mL)中之溶液中添加乙酸(0.17 mL，3.0 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.3 g，6.0 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。用DCM稀釋混合物，用1N NaOH、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，且接著濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析(用含MeOH之DCM (0%-10%)溶離)純化殘餘物。C16 H23 N2 O2 之LC-MS計算值(M-t Bu+2H)+ : m/z = 275.2；實驗值275.2。步驟 2 ： 4-{[[( 烯丙氧基 ) 羰基 ]( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image135
在0℃下將氯甲酸烯丙酯(0.23 mL，2.2 mmol)添加至4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.59 g，1.8 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(0.63 mL，3.6 mmol)於DCM (9.0 mL)中之溶液中，且接著在室溫下將反應混合物攪拌1小時。用DCM稀釋混合物，用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析(用含EtOAc之己烷(0%-20%)溶離)純化殘餘物。C24 H34 N2 NaO4 之LC-MS計算值(M+Na)+ : m/z = 437.2；實驗值437.3。步驟 3 ： ( 反 -2- 苯基環丙基 )( 哌啶 -4- 基甲基 ) 胺基甲酸烯丙酯
Figure 02_image137
向4-{[[(烯丙氧基)羰基](反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(225.0 mg，0.5428 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加4.0 M氯化氫之二噁烷溶液(2 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，接著濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，用1N NaOH及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，且接著濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析(用含甲醇之DCM (0%-10%)溶離)純化殘餘物，得到所需產物。C19 H27 N2 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 315.2；實驗值315.2。步驟 4 ： 3-(4-{[[( 烯丙氧基 ) 羰基 ]( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 )-3-( 氰甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image139
向(反-2-苯基環丙基)(哌啶-4-基甲基)胺基甲酸烯丙酯(80.0 mg，0.254 mmol)及3-(氰亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(59 mg，0.30 mmol)於乙腈(0.5 mL)中之溶液中添加DBU (10 μL，0.08 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌3小時，接著用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析(用含EtOAc之DCM (0%-20%)溶離)純化殘餘物，得到所需產物。C29 H41 N4 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 509.3；實驗值509.3。步驟 5 ： ({1-[3-( 氰甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基甲酸烯丙酯
Figure 02_image141
向3-(4-{[[(烯丙氧基)羰基](反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)-3-(氰甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(100.0 mg，0.1966 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加4.0 M氯化氫之二噁烷溶液(0.5 mL，2 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，接著濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步中。C24 H33 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 409.3；實驗值409.3。步驟 6 ： [3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
在85℃下在氮氣下將({1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}甲基)(反-2-苯基環丙基)胺基甲酸烯丙酯(30.1 mg，0.0736 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (8.5 mg，0.0074 mmol)及N,N-二乙胺(0.0761 mL，0.736 mmol)於THF (1.0 mL)中之混合物攪拌2小時，接著冷卻至室溫且過濾。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化濾液，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C20 H29 N4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 325.2；實驗值325.3。實例 34 2-[3-( 氰甲基 )-3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ] 菸鹼甲腈
Figure 02_image143
步驟 1 ： ({1-[3-( 氰甲基 )-1-(3- 氰基吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基甲酸烯丙酯
Figure 02_image145
向({1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}甲基)(反-2-苯基環丙基)胺基甲酸烯丙酯(25.0 mg，0.0612 mmol，如實例 33 步驟 5 中所述來製備)及2-氟菸鹼甲腈(15 mg，0.12 mmol)於NMP (0.6 mL)中之溶液中添加DIEA (43 μL，0.24 mmol)。在120℃下將反應混合物攪拌2小時，接著冷卻至室溫，且用二氯甲烷稀釋。接著用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌混合物。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步中。C30 H35 N6 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 511.3；實驗值511.3。步驟 2 ： 2-[3-( 氰甲基 )-3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ] 菸鹼甲腈
將來自步驟 1 之粗產物溶解於THF (0.5 mL)中，且接著添加二乙胺(60 μL)，繼而添加Pd(PPh3 )4 (10 mg)。將容納所得混合物之容器抽真空，接著填充以氮氣且在80℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，過濾，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C26 H31 N6 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 427.3；實驗值427.3。實例 35 4-[3-( 氰甲基 )-3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ]-2,5- 二氟 -N- 異丙基苯甲醯胺
Figure 02_image147
此化合物係使用與對於實例 34 之合成所述之程序類似之程序，在步驟 1 中用2,4,5-三氟-N -異丙基苯甲醯胺替代2-氟菸鹼甲腈來製備。C30 H38 F2 N5 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 522.3；實驗值522.4。實例 36 {3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 )-1-[3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氮雜環丁烷 -3- 基 } 乙腈
Figure 02_image149
此化合物係使用與對於實例 34 之合成所述之程序類似之程序，在步驟 1 中用2-氟-3-(三氟甲基)吡啶替代2-氟菸鹼甲腈來製備。C26 H31 F3 N5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 470.3；實驗值470.2。實例 37 {3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 )-1-[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氮雜環丁烷 -3- 基 } 乙腈
Figure 02_image151
此化合物係使用與對於實例 34 之合成所述之程序類似之程序，在步驟 1 中用2-氟-5-(三氟甲基)吡啶替代2-氟菸鹼甲腈來製備。C26 H31 F3 N5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 470.3；實驗值470.2。實例 38 2- 氯 -6-[3-( 氰甲基 )-3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ] 苯甲腈
Figure 02_image153
此化合物係使用與對於實例 34 之合成所述之程序類似之程序，在步驟 1 中用2-氯-6-氟苯甲腈替代2-氟菸鹼甲腈來製備。C27 H31 ClN5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 460.2；實驗值460.1。實例 39 2-[3-( 氰甲基 )-3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ] 苯甲腈
Figure 02_image155
此化合物係使用與對於實例 34 之合成所述之程序類似之程序，在步驟 1 中用2-氟苯甲腈替代2-氟菸鹼甲腈來製備。C27 H32 N5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 426.3；實驗值426.3。實例 40 4-[3-( 氰甲基 )-3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ] 苯甲腈
Figure 02_image157
此化合物係使用與對於實例 34 之合成所述之程序類似之程序，在步驟 1 中用2-氟苯甲腈替代4-氟菸鹼甲腈來製備。C27 H32 N5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 426.3；實驗值426.3。實例 41 3-( 氰甲基 )-3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image159
在0℃下將氯甲酸甲酯(7.6 μL，0.098 mmol)添加至({1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}甲基)(反-2-苯基環丙基)胺基甲酸烯丙酯(20.0 mg，0.0490 mmol，如實例 33 步驟 5 中所述來製備)及三乙胺(27 μL，0.20 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中。在0℃下將所得混合物攪拌30分鐘，接著用DCM稀釋且用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於THF (0.5 mL)中，且接著添加二乙胺(60 μL)，繼而添加Pd(PPh3 )4 (10 mg)。將容納所得混合物之容器抽真空，接著填充以氮氣且在80℃下將混合物攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，過濾，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C22 H31 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 383.2；實驗值383.3。實例 42 3-( 氰甲基 )-N-(2,4- 二氟苯基 )-3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image161
此化合物係使用與對於實例 41 之合成所述之程序類似之程序，用2,4-二氟-1-異氰酸基苯替代氯甲酸甲酯來製備。C27 H32 F2 N5 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 480.3；實驗值480.3。實例 43 N-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-3-( 氰甲基 )-3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image163
此化合物係使用與對於實例 41 之合成所述之程序類似之程序，用1-氯-2-氟-3-異氰酸基苯替代氯甲酸甲酯來製備。C27 H32 ClFN5 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 496.2；實驗值496.2。實例 44 [1-(3,5- 二氟苯甲醯基 )-3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image165
此化合物係使用與對於實例 41 之合成所述之程序類似之程序，用3,5-二氟苯甲醯氯替代氯甲酸甲酯來製備。C27 H31 F2 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 465.2；實驗值465.2。實例 45 [1- 苯甲醯基 -3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image167
此化合物係使用與對於實例 41 之合成所述之程序類似之程序，用苯甲醯氯替代氯甲酸甲酯來製備。C27 H33 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 429.3；實驗值429.2。實例 46 [1-(2- 氟苯甲醯基 )-3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image169
此化合物係使用與對於實例 41 之合成所述之程序類似之程序，用2-氟苯甲醯氯替代氯甲酸甲酯來製備。C27 H32 FN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 447.3；實驗值447.3。實例 47 [1-(3- 氟苯甲醯基 )-3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image171
此化合物係使用與對於實例 41 之合成所述之程序類似之程序，用3-氟苯甲醯氯替代氯甲酸甲酯來製備。C27 H32 FN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 447.3；實驗值447.3。實例 48 [1-(4- 氟苯甲醯基 )-3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image173
此化合物係使用與對於實例 41 之合成所述之程序類似之程序，用4-氟苯甲醯氯替代氯甲酸甲酯來製備。C27 H32 FN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 447.3；實驗值447.3。實例 49 [1- 甲基 -3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image175
向({1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}甲基)(反-2-苯基環丙基)胺基甲酸烯丙酯(20.0 mg，0.0490 mmol，如實例 33 步驟 5 中所述來製備)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加7.0 M甲醛之水溶液(2.7 μL，0.019 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(16 mg，0.076 mmol)。在室溫下將反應混合物再攪拌1小時，接著用DCM稀釋，且用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，接著過濾且濃縮。將殘餘物溶解於THF (0.5 mL)中，且接著添加二乙胺(60 μL)，繼而添加Pd(PPh3 )4 (10 mg)。將容納混合物之容器抽真空，接著填充以氮氣，接著在80℃下將混合物攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，過濾，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C21 H31 N4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 339.3；實驗值339.3。實例 50 [3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙酸
Figure 02_image177
步驟 1 ： 3-(2- 第三丁氧基 -2- 側氧基亞乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image179
在0℃下向(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁酯(Aldrich，目錄號 348333 ：1.1 g，4.6 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加1.0 M第三丁醇鉀之THF溶液(4.6 mL，4.6 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，接著添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(Aldrich，目錄號 696315 ：0.6 g，4 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫，攪拌隔夜，接著用乙酸乙酯稀釋，且用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析(用含EtOAc之己烷(0%-20%)溶離)純化殘餘物，得到所需產物。C6 H8 NO4 之LC-MS計算值(M-2t Bu+3H)+ : m/z = 158.0；實驗值158.1。步驟 2 ： 3-(4-{[[( 烯丙氧基 ) 羰基 ]( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 )-3-(2- 第三丁氧基 -2- 側氧基乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image181
向(反- 2-苯基環丙基)(哌啶-4-基甲基)胺基甲酸烯丙酯(80.0 mg，0.254 mmol，如實例 33 步驟 3 中所述來製備)及3-(2-第三丁氧基-2-側氧基亞乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(82 mg，0.30 mmol)於乙腈(0.5 mL)中之溶液中添加DBU (10 μL，0.08 mmol)。在65℃下將所得混合物攪拌隔夜，接著冷卻至室溫，用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析(用含EtOAc之己烷(0%-30%)溶離)純化殘餘物，得到所需產物。C33 H50 N3 O6 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 584.4；實驗值584.3。步驟 3 ： [3-(4-{[( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙酸
將肆(三苯基膦)鈀(0) (8.5 mg)添加至3-(4-{[[(烯丙氧基)羰基](反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)-3-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(43.0 mg，0.0736 mmol)及二乙胺(0.0761 mL，0.736 mmol)於THF (1.0 mL)中之混合物中。將容納所得混合物之容器抽真空，接著填充以氮氣且在85℃下將混合物攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，接著濃縮。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (0.5 mL)中，接著添加TFA (0.5 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌3小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於乙腈中，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C20 H30 N3 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 344.2；實驗值344.2。實例 51 N - 甲基 -2-(3-(4-(( 反 -2- 苯基環丙基胺基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image183
步驟 1 ： [3-(4-{[[( 烯丙氧基 ) 羰基 ]( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 )-1-( 第三丁氧羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙酸
Figure 02_image185
向3-(4-{[[(烯丙氧基)羰基](反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)-3-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.10 g，0.17 mmol，如實例 50 步驟 2 中所述來製備)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌5小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於THF (4 mL)/水(1 mL)中，接著添加二碳酸二第三丁酯(56 mg，0.26 mmol)及碳酸鈉(73 mg，0.68 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，接著用水稀釋且用乙醚萃取。接著藉由添加冷1 N HCl將水相酸化，且接著用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經Na2 SO4 乾燥，接著濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步中。C29 H42 N3 O6 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 528.3；實驗值528.3。步驟 2 ： 3-(4-((( 烯丙氧基羰基 )( 反 -2- 苯基環丙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-3-(2-( 甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image187
向[3-(4-{[[(烯丙氧基)羰基](反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)-1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸(20.0 mg，0.0379 mmol)及BOP (27 mg，0.060 mmol)於DMF(0.9 mL)中之溶液中添加2.0 M甲胺之THF溶液(0.4 mL，0.7 mmol)，繼而添加三乙胺(36.6 μL，0.263 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著用EtOAc稀釋，且用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步中。C30 H45 N4 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 541.3；實驗值541.3。步驟 3 ： N- 甲基 -2-(3-(4-(( 反 -2- 苯基環丙基胺基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙醯胺
將來自步驟 2 之粗產物溶解於THF (1.0 mL)中，接著添加Pd(PPh3 )4 (10.0 mg)，繼而添加二乙胺(0.1 mL)。將容納混合物之容器抽真空，再填充以氮氣，且在80℃下將混合物攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著濃縮。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (0.5 mL)中，接著添加TFA (0.5 mL)。在室溫下將混合物攪拌1小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於乙腈中，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C21 H33 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 357.3；實驗值357.3。實例 52 N,N - 二甲基 -2-(3-(4-(( 反 -2- 苯基環丙基胺基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image189
此化合物係使用與對於實例 51 之合成所述之程序類似之程序，在步驟 2 中用N,N -二甲胺替代甲胺來製備。C22 H35 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 371.3；實驗值371.3。實例 53 {1-[4-(4- 氟苯甲基 )-4-({[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 環丁基 } 乙酸
Figure 02_image191
步驟 1 ： 4-(4- 氟苯甲基 ) 哌啶 -1,4- 二甲酸 1- 第三丁酯 4- 甲酯
Figure 02_image193
在-78℃下向N,N-二異丙基胺(4.9 mL，35 mmol)於四氫呋喃(80 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，14 mL，35 mmol)。使所得混合物升溫至-20℃且攪拌10分鐘，接著冷卻至-78℃且緩慢添加哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(AstaTech，目錄號B56857：6.08 g，25.0 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。使反應混合物緩慢升溫至-40℃且攪拌1小時。接著將混合物冷卻至-78℃且添加α-溴-4-氟甲苯(4.9 mL，40. mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌1小時，接著用飽和NH4 Cl淬滅，使其升溫至室溫且用乙醚稀釋。接著用水、鹽水洗滌混合物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析(用含EtOAc之己烷(0%-20%)溶離)純化殘餘物，得到所需產物(6.5 g，74%)。C15 H19 FNO4 之LC-MS計算值(M-t Bu+2H)+ : m/z = 296.1；實驗值296.1。步驟 2 ： 4-(4- 氟苯甲基 )-4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image195
在0℃下向4-(4-氟苯甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(6.5 g，18 mmol)於四氫呋喃(90 mL)中之溶液中緩慢添加LiAlH4 (1 M THF溶液，24 mL，24 mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌30分鐘，接著添加水(0.9 mL)，繼而添加NaOH (15重量%於水中，0.9 mL)及水(0.9 mL)。將混合物攪拌20分鐘，接著過濾且用THF洗滌。濃縮濾液且殘餘物(5.8 g，97%)未經進一步純化即用於下一步中。C14 H19 FNO3 之LC-MS計算值(M-t Bu+2H)+ : m/z = 268.1；實驗值268.1。步驟 3 ： 4-(4- 氟苯甲基 )-4- 甲醯基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image197
在-78℃下經10分鐘將二甲亞碸(4.3 mL，60. mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液添加至乙二醯氯(2.6 mL，30 mmol)於二氯甲烷中之溶液中且接著經25分鐘使所得混合物升溫至-60℃。緩慢添加4-(4-氟苯甲基)-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.2 g，16 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液，且接著經30分鐘使其升溫至-45℃。接著添加N,N-二異丙基乙胺(21 mL，120 mmol)且經15分鐘使混合物升溫至0℃。將混合物傾倒於冷1 N HCl水溶液中且接著用乙醚萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之萃取物，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析(用含EtOAc之己烷(0%-20%)溶離)純化殘餘物，得到所需產物(4.3 g，83%)。C14 H17 FNO3 之LC-MS計算值(M-t Bu+2H)+ : m/z = 266.1；實驗值266.1。步驟 4 ： 4-(4- 氟苯甲基 )-4-({[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image199
向4-(4-氟苯甲基)-4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.2 g，13 mmol)及(1R,2S)-2-苯基環丙胺(1.96 g，14.7 mmol) (使用如Bioorg. Med. Chem. Lett .,2011 ,21 , 4429中所述之程序來製備)於1,2-二氯乙烷(50 mL)中之溶液中添加乙酸(1.1 mL，20. mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.7 g，27 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌5小時，接著用二氯甲烷稀釋，用1 N NaOH水溶液、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析(用含MeOH之DCM (0%-6%)溶離)純化殘餘物，得到所需產物(5.0 g，87%)。C27 H36 FN2 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 439.3；實驗值439.2。步驟 5 ： 4-(4- 氟苯甲基 )-4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 -( 三氟乙醯基 ) 胺基 ]- 甲基 } 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image201
在0℃下將三氟乙酸酐(2.08 mL，14.7 mmol)添加至4-(4-氟苯甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.3 g，9.8 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(4.3 mL，24 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中。在0℃下將所得混合物攪拌1小時，接著用乙醚稀釋，且用1 N HCl、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析(用含EtOAc之己烷(0%-30%)溶離)純化殘餘物，得到所需產物(4.6 g，88%)。C25 H27 F4 N2 O3 之LC-MS計算值(M-t Bu+2H)+ : m/z = 479.2；實驗值479.2。步驟 6 ： 2,2,2- 三氟 -N-{[4-(4- 氟苯甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-N-[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 乙醯胺
Figure 02_image203
將氯化氫(4 M於1,4-二噁烷中，20 mL，80 mmol)添加至4-(4-氟苯甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基環丙基](三氟乙醯基)胺基]甲基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.6 g，8.6 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，接著濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步中。C24 H27 F4 N2 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 435.2；實驗值435.2。步驟 7 ：亞環丁基乙酸第三丁酯
Figure 02_image205
在0℃下向氫化鈉(1.2 g，30 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之懸浮液中添加(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁酯(6.8 g，27 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，接著添加環丁酮(1.0 g，14 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，接著用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾，接著濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析(用含EtOAc之己烷(0%-10%)溶離)純化殘餘物，得到所需產物(2.0 g，84%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.50 - 5.46 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。步驟 8 ： [1-(4-(4- 氟苯甲基 )-4-{[[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ]( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 環丁基 ] 乙酸第三丁酯
Figure 02_image207
將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(57 μL，0.38 mmol)添加至2,2,2-三氟-N-{[4-(4-氟苯甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基環丙基]乙醯胺(步驟 6 ：110. mg，0.25 mmol)及亞環丁基乙酸第三丁酯(64 mg，0.38 mmol)於乙腈(0.6 mL，10 mmol)中之混合物中。在65℃下將所得混合物攪拌3天，接著冷卻至室溫且濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析(用含EtOAc之己烷(0%-20%)溶離)純化殘餘物，得到所需產物(90 mg，59%)。C34 H43 F4 N2 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 603.3；實驗值603.3。步驟 9 ： {1-[4-(4- 氟苯甲基 )-4-({[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 環丁基 } 乙酸
將三氟乙酸(0.5 mL)添加至[1-(4-(4-氟苯甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基環丙基](三氟乙醯基)胺基]甲基}哌啶-1-基)環丁基]乙酸第三丁酯(22.0 mg，0.0364 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌4小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於THF/甲醇(0.3/0.3 mL)中，且接著添加NaOH(1 N水溶液，1.0 mL)。在40℃下將混合物攪拌2小時，接著冷卻至室溫且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C28 H36 FN2 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 451.3；實驗值451.3。實例 54 {1-[4-( 甲氧基甲基 )-4-({[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 環丁基 } 乙酸
Figure 02_image209
步驟 1 ： 4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1,4- 二甲酸 1- 第三丁酯 4- 甲酯
Figure 02_image211
在-40℃下向哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(AstaTech，目錄號B56857：2.43 g，10.0 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中添加二異丙胺鋰(2 M THF溶液，5.8 mL，12 mmol)。在-40℃下將所得混合物攪拌30分鐘，接著添加氯甲基甲醚(1.2 mL，16 mmol)。在-40℃下將反應混合物攪拌1小時，接著用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，且使其升溫至室溫。用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(含0%至20% EtOAc之己烷)純化粗物質，得到所需產物(2.6 g，90%)。C9 H18 NO3 之LC-MS計算值(M-Boc+2H)+ : m/z = 188.1；實驗值188.1。步驟 2 ： 4-( 羥甲基 )-4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image213
在0℃下向4-(甲氧基甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(2.3 g，8.0 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中緩慢添加LiAlH4 (1 M THF溶液，10. mL，10. mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌30分鐘，接著藉由添加水(0.1 mL)、NaOH(15重量%水溶液，0.1 mL)及水(0.1 mL)淬滅。將混合物攪拌10分鐘，接著過濾且用THF洗滌。濃縮濾液且殘餘物未經進一步純化即用於下一步中。C9 H18 NO4 之LC-MS計算值(M-tBu+2H)+ : m/z = 204.1；實驗值204.1。步驟 3 ： 4- 甲醯基 -4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image215
在-78℃下經10分鐘將於二氯甲烷(2 mL)中之二甲亞碸(1.7 mL，24 mmol)添加至乙二醯氯(1.0 mL，12 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中。經25分鐘使所得混合物升溫至-60℃，接著緩慢添加4-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.6 g，6.0 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液。經30分鐘使混合物升溫至-45℃，接著添加三乙胺(6.7 mL，48 mmol)。經15分鐘使混合物升溫至0℃。接著將反應混合物傾倒於冷1 N HCl水溶液中且用乙醚萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之萃取物，過濾且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至20% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到所需產物(1.3 g，84%)。C8 H16 NO2 之LC-MS計算值(M-Boc+2H)+ : m/z = 158.1；實驗值158.1。步驟 4 ： 4-( 甲氧基甲基 )-4-({[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 甲基 )- 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image217
在室溫下將4-甲醯基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.3 g，5.0 mmol)、乙酸(0.43 mL，7.5 mmol)及(1R,2S)-2-苯基環丙胺(699 mg，5.25 mmol)於1,2-二氯乙烷(20 mL)中之混合物攪拌1小時，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.1 g，10. mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，接著用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至8%甲醇之DCM溶離)純化殘餘物，得到所需產物(1.7 g，91%)。C22 H35 N2 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 375.3；實驗值375.2。步驟 5 ： 4-( 甲氧基甲基 )-4-{[[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ]-( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image219
在0℃下將三氟乙酸酐(0.96 mL，6.8 mmol)添加至4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.7 g，4.5 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.6 mL，9.1 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至20% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到所需產物(1.8 g，84%)。C19 H26 F3 N2 O2 之LC-MS計算值(M-Boc+2H)+ : m/z = 371.2；實驗值371.1。步驟 6 ： 2,2,2- 三氟 -N-{[4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-N-[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 乙醯胺
Figure 02_image221
將4.0 M氯化氫之二噁烷溶液(7 mL，28 mmol)添加至4-(甲氧基甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基環丙基](三氟乙醯基)胺基]甲基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.8 g，3.8 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，接著濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步中。C19 H26 F3 N2 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 371.2；實驗值371.2。步驟 7 ： [1-(4-( 甲氧基甲基 )-4-{[[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ]( 三氟乙醯基 ) 胺基 ]- 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 環丁基 ] 乙酸甲酯
Figure 02_image223
將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(40. μL，0.26 mmol)添加至2,2,2-三氟-N-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基環丙基]乙醯胺(65. mg，0.17 mmol)及亞環丁基乙酸甲酯(SynChem，目錄號SC-25429：33 mg，0.26 mmol)於乙腈(0.4 mL)中之混合物中。在65℃下將所得混合物攪拌3天，接著冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，接著用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至50% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到所需產物。C26 H36 F3 N2 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 497.3；實驗值497.2。步驟 8 ： {1-[4-( 甲氧基甲基 )-4-({[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 環丁基 } 乙酸
向[1-(4-(甲氧基甲基)-4-{[[(1R,2S)-2-苯基環丙基](三氟乙醯基)胺基]甲基}哌啶-1-基)環丁基]乙酸甲酯(60.0 mg，0.12 mmol)於MeOH/THF (0.5/0.5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (1 mL)。在40℃下將所得混合物攪拌6小時，接著冷卻至室溫且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H35 N2 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 387.3；實驗值387.3。實例 55 {1-[4- 甲基 -4-({[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 環丁基 } 乙酸
Figure 02_image225
步驟 1 ： 4- 甲基 -4-({[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image227
在室溫下將4-甲醯基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(Synnovator，目錄號PBN2011767：2.50 g，11.0 mmol)、乙酸(0.94 mL，16 mmol)及(1R,2S)-2-苯基環丙胺(1.54 g，11.5 mmol)於1,2-二氯乙烷(40 mL)中之混合物攪拌1小時，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4.7 g，22 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，接著用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至8% MeOH之DCM溶離)純化殘餘物，得到所需產物(3.4 g，90%)。C21 H33 N2 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 345.3；實驗值345.2。步驟 2 ： 4- 甲基 -4-{[[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ]( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 甲基 }- 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image229
在0℃下將三氟乙酸酐(0.96 mL，6.8 mmol)添加至4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.6 g，4.5 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.6 mL，9.1 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至20% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到所需產物(1.8 g，90%)。C19 H24 F3 N2 O3 之LC-MS計算值(M-t Bu+2H)+ : m/z = 385.2；實驗值385.2。步驟 3 ： 2,2,2- 三氟 -N-[(4- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-N-[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ]- 乙醯胺
Figure 02_image231
向4-甲基-4-{[[(1R,2S)-2-苯基環丙基](三氟乙醯基)-胺基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，3.4 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加氯化氫(4 M 1,4-二噁烷溶液，6 mL，24 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步中。C18 H24 F3 N2 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 341.2；實驗值341.2。步驟 4 ： [1-(4- 甲基 -4-{[[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ]( 三氟乙醯基 ) 胺基 ]- 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 環丁基 ] 乙酸第三丁酯
Figure 02_image233
將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(40 μL，0.26 mmol)添加至2,2,2-三氟-N-[(4-甲基哌啶-4-基)甲基]-N-[(1R,2S)-2-苯基環丙基]乙醯胺(60.0 mg，0.176 mmol)及亞環丁基乙酸第三丁酯(實例 53 步驟 7 ：44 mg，0.26 mmol)於乙腈(0.4 mL)中之混合物中。在65℃下將所得混合物攪拌3天，接著冷卻至室溫，且用二氯甲烷稀釋，用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至30% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到所需產物(60 mg，67%)。C28 H40 F3 N2 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 509.3；實驗值509.3。步驟 5 ： {1-[4- 甲基 -4-({[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 環丁基 } 乙酸
向[1-(4-甲基-4-{[[(1R,2S)-2-苯基環丙基](三氟乙醯基)胺基]甲基}哌啶-1-基)環丁基]乙酸第三丁酯(60 mg)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌4小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於甲醇/THF (0.5/0.5 mL)中，接著添加NaOH(15重量%水溶液，0.5 mL)。在室溫下將反應混合物攪拌5小時，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C22 H33 N2 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 357.3；實驗值357.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 3.16 - 2.97 (m, 6H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.10 (s, 3H)。實例 56 N,N- 二甲基 -2-{1-[4- 甲基 -4-({[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 環丁基 } 乙醯胺
Figure 02_image235
向{1-[4-甲基-4-({[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}甲基)哌啶-1-基]環丁基}乙酸(實例 55 ：9.0 mg，0.025 mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(21 mg，0.04 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.6 mL)中之溶液中添加二甲胺(2 M THF溶液，0.2 mL，0.5 mmol)，繼而添加三乙胺(24. μL，0.17 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C24 H38 N3 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 384.3；實驗值384.3。實例 57 N- 甲基 -2-{1-[4- 甲基 -4-({[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 環丁基 } 乙醯胺
Figure 02_image237
此化合物係使用與對於實例 56 之合成所述之程序類似之程序，用甲胺替代二甲胺來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H36 N3 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 370.3；實驗值370.3。實例 58 [1-( 甲磺醯基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image239
步驟 1 ： 3-( 氰甲基 )-3-(4- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image241
向哌啶-4-酮鹽酸鹽水合物(Aldrich ，目錄號 151769 ：1.54 g，10.0 mmol)及3-(氰亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(使用諸如WO 2012/177606之文獻中所揭示之類似方法來製備：2.33 g，12.0 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.94 mL，13.0 mmol)。將所得混合物加熱至75℃且攪拌兩天，接著冷卻至室溫，且用EtOAc稀釋，接著用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，接著濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至60% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到所需產物(2.26 g，77%)。C11 H16 N3 O3 之LC-MS計算值(M-t Bu+2H)+ : m/z = 238.1；實驗值238.2。步驟 2 ： 3-( 氰甲基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image243
向(1R,2S)-2-苯基環丙胺(2.16 g，16.2 mmol) (使用如Bioorg. Med. Chem. Lett .,2011 ,21 , 4429中所述之程序來製備)及3-(氰甲基)-3-(4-側氧基哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(4.77 g，16.2 mmol)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中添加乙酸(1.85 mL，32.5 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌7小時，接著逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10.3 g，48.8 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，接著冷卻至0℃且用飽和NaHCO3 水溶液淬滅。用DCM萃取混合物。經Na2 SO4 乾燥合併之萃取物，且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至10% MeOH之DCM溶離)純化殘餘物，得到所需產物(5.62 g，84%)。C24 H35 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 411.3；實驗值411.3。步驟 3 ： 3-( 氰甲基 )-3-{4-[[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ]( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image245
在0℃下向3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(5.62 g，13.7 mmol)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(5.96 mL，34.2 mmol)，繼而添加三氟乙酸酐(2.90 mL，20.5 mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌1小時，接著用飽和NaHCO3 水溶液淬滅。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至60% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到所需產物(5.66 g，82%)。C26 H34 F3 N4 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 507.3；實驗值507.2。步驟 4 ： N-{1-[3-( 氰甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 哌啶 -4- 基 }-2,2,2- 三氟 -N-[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 乙醯胺
Figure 02_image247
在0℃下向來自步驟 3 之產物(5.66 g)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(10.5 mL)。在室溫下將所得黃色溶液攪拌隔夜，接著濃縮。將殘餘物溶解於50 mL DCM中，接著冷卻至0℃且用飽和NaHCO3 水溶液中和。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至20% MeOH之DCM溶離)純化殘餘物，得到所需產物(4.32 g)。C21 H26 F3 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 407.2；實驗值407.2。步驟 5 ： N-{1-[3-( 氰甲基 )-1-( 甲磺醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 哌啶 -4- 基 }-2,2,2- 三氟 -N-[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 乙醯胺
Figure 02_image249
在0℃下向N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基環丙基]乙醯胺(2.00 g，4.92 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.57 mL，14.8 mmol)，繼而添加甲磺醯氯(0.57 mL，7.38 mmol)。在0℃下將所得黃色溶液攪拌1小時，接著用DCM稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至50% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(2.13 g，89%)。C22 H28 F3 N4 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 485.2；實驗值485.1。步驟 6 ： [1-( 甲磺醯基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
向來自步驟 5 之產物(2.13 g)於四氫呋喃(20 mL)及甲醇(10 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(2 M水溶液，12 mL，24 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之萃取物。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至10% MeOH之DCM溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(1.48 g)，藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)將其進一步純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C20 H29 N4 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 389.2；實驗值389.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.07 (br, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H)。實例 59 [1- 甲基 -3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image251
向N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基環丙基]乙醯胺(實例 58 步驟 4 ：50.0 mg，0.123 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加甲醛(37重量%水溶液，46 μL，0.62 mmol)，繼而添加乙酸(21 μL，0.37 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(78 mg，0.37 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，接著用飽和Na2 CO3 水溶液中和且用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之萃取物，接著濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(2 mL)及甲醇(2 mL)中，接著添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(0.31 mL，0.62 mmol)。在30℃下將所得混合物攪拌5小時，接著冷卻至室溫且用DCM稀釋。用水及鹽水洗滌混合物。經Na2 SO4 乾燥有機層，接著濃縮。將殘餘物溶解於乙腈中，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C20 H29 N4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 325.2；實驗值325.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 4.31 - 4.11 (m, 2H), 3.98 - 3.78 (m, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 5H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H)。實例 60 [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image253
向3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(實例 58 步驟 2 ：20 mg)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於乙腈中，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C19 H27 N4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 311.2；實驗值311.2。實例 61 [3-(4-{[(1S,2R)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image255
此化合物係使用與對於實例 60 之合成所述之程序類似之程序，用(1S,2R)-2-苯基環丙胺(使用如Bioorg. Med. Chem. Lett .,2011 ,21 , 4429中所述之程序來製備)替代(1R,2S)-2-苯基環丙胺來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C19 H27 N4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 311.2；實驗值311.2。實例 62 [1-( 乙磺醯基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image257
此化合物係使用與對於實例 58 之合成所述之程序類似之程序來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C21 H31 N4 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 403.2；實驗值403.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.99 (br, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 3.13 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 1.23 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。實例 63 3-( 氰甲基 )-N,N- 二甲基 -3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺
Figure 02_image259
此化合物係使用與對於實例 58 之合成所述之程序類似之程序，在步驟 5 中用二甲基胺磺醯氯替代甲磺醯氯來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C21 H32 N5 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 418.2；實驗值418.2。實例 64 3-( 氰甲基 )-N- 甲基 -3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺
Figure 02_image261
此化合物係使用與對於實例 58 之合成所述之程序類似之程序，在步驟 5 中用甲基胺磺醯氯替代甲磺醯氯來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C20 H30 N5 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 404.2；實驗值404.2。1 H NMR (500 MHz, CD3 CN) δ 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 3.81 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 3.63 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 5H), 2.67 (s, 3H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 1H)。實例 65 3-( 氰甲基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺
Figure 02_image263
在0℃下向異氰酸氯磺醯酯(86 μL，0.98 mmol)於二氯甲烷(1.0 mL)中之溶液中添加第三丁醇(94 μL，0.98 mmol)於二氯甲烷(1.0 mL)中之溶液。在0℃下將所得混合物攪拌10分鐘，接著使其升溫至室溫且攪拌1小時。接著將混合物添加至N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基環丙基]乙醯胺(實例 58 步驟 4 ：100. mg，0.246 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(210 μL，1.2 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中。在0℃下將反應混合物攪拌1小時，接著使其升溫至室溫且攪拌2小時。用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應混合物，接著用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之萃取物，且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(1.5 mL)中，接著添加三氟乙酸(1.5 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(2.0 mL)中，接著添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(1.8 mL，3.7 mmol)，繼而添加甲醇(2.0 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著用製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)純化，得到呈白色粉末狀之所需產物。C19 H28 N5 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 390.2；實驗值390.2。H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H)。實例 66 [1- 甲基 -3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙酸
Figure 02_image265
步驟 1 ： 3-(2- 第三丁氧基 -2- 側氧基亞乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image267
在0℃下將1.0 M第三丁醇鉀之THF溶液(20.0 mL，20.0 mmol)添加至(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁酯(5.00 g，19.8 mmol)於四氫呋喃(22.0 mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，接著冷卻至0℃且添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.83 g，16.5 mmol)於10 mL THF中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，接著用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至20% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到所需產物(4.46 g，定量)。步驟 2 ： 3-(2- 第三丁氧基 -2- 側氧基乙基 )-3-(4- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image269
向哌啶-4-酮鹽酸鹽水合物(922 mg，6.00 mmol)於乙腈(5.0 mL)中之混合物中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.08 mL，7.20 mmol)，繼而添加3-(2-第三丁氧基-2-側氧基亞乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1080 mg，4.00 mmol)。將所得混合物加熱至75℃且攪拌2天。將混合物冷卻至室溫，接著用EtOAc稀釋，且用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至60% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到所需產物(424 mg，29%)。C19 H33 N2 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 369.2；實驗值369.2。步驟 3 ： 3-(2- 第三丁氧基 -2- 側氧基乙基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 }- 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image271
向(1R,2S)-2-苯基環丙胺(173 mg，1.30 mmol)及3-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-3-(4-側氧基哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(479 mg，1.30 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加乙酸(150 μL，2.6 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(550 mg，2.6 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，接著用DCM稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，接著濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至10% MeOH之DCM溶離)純化殘餘物，得到所需產物(512 mg，81%)。C28 H44 N3 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 486.3；實驗值486.4。步驟 4 ： 3-(2- 第三丁氧基 -2- 側氧基乙基 )-3-{4-[[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ]( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image273
在0℃下向3-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(497 mg，1.02 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(530 μL)，繼而添加三氟乙酸酐(190 μL，1.3 mmol)。在0℃下將所得黃色溶液攪拌1小時，接著用飽和NaHCO3 溶液淬滅。用DCM萃取所得混合物。經Na2 SO4 乾燥合併之萃取物，接著濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至60% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到所需產物(583 mg，98%)。C30 H43 F3 N3 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 582.3；實驗值582.3。步驟 5 ： (3-{4-[[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ]( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙酸二鹽酸鹽
Figure 02_image275
向來自步驟 4 之產物於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加4.0 M氯化氫之1,4-二噁烷溶液(2.0 mL，8.0 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著濃縮，得到淡黃色固體(548 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。C21 H27 F3 N3 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 426.2；實驗值426.1。步驟 6 ： [1- 甲基 -3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙酸
向(3-{4-[[(1R,2S)-2-苯基環丙基](三氟乙醯基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-3-基)乙酸二鹽酸鹽(30. mg，0.060 mmol)於二氯甲烷(2 mL，30 mmol)中之溶液中添加甲醛(37重量%水溶液，22 μL，0.30 mmol)，繼而添加乙酸(10. μL，0.18 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(38 mg，0.18 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(1.0 mL)中，接著添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(1.0 mL，2.0 mmol)，繼而添加甲醇(1.0 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C20 H30 N3 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 344.2；實驗值344.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 3.03 - 2.75 (m, 6H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 1H)。實例 67 [1- 乙基 -3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙酸
Figure 02_image277
此化合物係使用與對於實例 66 之合成所述之程序類似之程序，用乙醛(5 M THF溶液)替代甲醛來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C21 H32 N3 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 358.2；實驗值358.2。實例 68 N,N- 二甲基 -2-[1-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 環丁基 ] 乙醯胺
Figure 02_image279
步驟 1 ： [1-(4- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 環丁基 ] 乙酸第三丁酯
Figure 02_image281
向哌啶-4-酮鹽酸鹽水合物(614 mg，4.00 mmol)於乙腈(3.0 mL)中之混合物中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.69 mL，4.6 mmol)，繼而添加亞環丁基乙酸第三丁酯(336 mg，2.00 mmol)。將所得混合物加熱至75℃且攪拌2天。將混合物冷卻至室溫，接著用EtOAc稀釋，且用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至50% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到所需產物(57 mg，11%)。C15 H26 NO3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 268.2；實驗值268.1。步驟 2 ： [1-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 環丁基 ] 乙酸第三丁酯
Figure 02_image283
向(1R,2S)-2-苯基環丙胺(28 mg，0.21 mmol)及[1-(4-側氧基哌啶-1-基)環丁基]乙酸第三丁酯(57 mg，0.21 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加乙酸(24 μL，0.43 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(90. mg，0.43 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，接著用DCM稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，接著濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至10% MeOH之DCM溶離)純化殘餘物，得到所需產物(79 mg，96%)。C24 H37 N2 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 385.3；實驗值385.3。步驟 3 ： [1-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 環丁基 ] 乙酸二鹽酸鹽
Figure 02_image285
將來自步驟 2 之產物溶解於二氯甲烷(3 mL)中，接著添加4.0 M氯化氫之1,4-二噁烷溶液(0.533 mL，2.13 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著濃縮。殘餘物(73 mg，白色固體)未經進一步純化即用於下一步中。C20 H29 N2 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 329.2；實驗值329.2。步驟 4 ： N,N- 二甲基 -2-[1-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 環丁基 ] 乙醯胺
向[1-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)環丁基]乙酸二鹽酸鹽(24 mg，0.060 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(100. μL，0.574 mmol)及2.0 M二甲胺之THF溶液(0.15 mL，0.30 mmol)。在室溫下將混合物攪拌5分鐘，接著添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基叁(二甲胺基)鏻(29. mg，0.066 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，接著用乙腈稀釋且藉由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)純化，得到呈白色固體狀之所需產物。C22 H34 N3 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 356.3；實驗值356.3。實例 69 N- 甲基 -2-[1-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 環丁基 ] 乙醯胺
Figure 02_image287
此化合物係使用與對於實例 68 之合成所述之程序類似之程序，用甲胺(2 M THF溶液)替代二甲胺來製備。藉由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)純化所得混合物，得到呈白色固體狀之所需產物。C21 H32 N3 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 342.3；實驗值342.3。實例 70 2-[1-( 乙磺醯基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ]-N,N- 二甲基乙醯胺
Figure 02_image289
步驟 1 ： 3-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 )-3-(4- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image291
向哌啶-4-酮鹽酸鹽水合物(0.77 g，5.0 mmol)及3-(2-甲氧基-2-側氧基亞乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(MolBridge，目錄號 MB00001187 ：1.2 g，5.5 mmol)於乙腈(5 mL)中之混合物中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.90 mL，6.0 mmol)。將所得混合物加熱至75℃且攪拌兩天。用EtOAc稀釋混合物，接著用水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，接著濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至70% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到所需產物(1.08 g，66%)。C12 H19 N2 O5 之LC-MS計算值(M-t Bu+2H)+ : m/z = 271.1；實驗值271.2。步驟 2 ： 3-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 }- 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image293
向(1R,2S)-2-苯基環丙胺(133 mg，1.00 mmol)及3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3-(4-側氧基哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(326 mg，1.00 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加乙酸(110 μL，2.0 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(420 mg，2.0 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌3小時，接著用DCM稀釋且用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，接著濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至10% MeOH之DCM溶離)純化殘餘物，得到所需產物(483 mg，定量)。C25 H38 N3 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 444.3；實驗值444.3。步驟 3 ： 3-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 )-3-{4-[[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ]( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image295
向3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(444 mg，1.00 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(520 μL，3.0 mmol)，繼而添加三氟乙酸酐(180 μL，1.3 mmol)。在室溫下將所得黃色溶液攪拌1小時，接著用飽和NaHCO3 溶液淬滅且用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之萃取物，接著濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至60% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到所需產物(446 mg，83%)。C27 H37 F3 N3 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 540.3；實驗值540.2。步驟 4 ： (3-{4-[[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ]( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙酸甲酯二鹽酸鹽
Figure 02_image297
向來自步驟 3 之產物於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加4.0 M氯化氫之1,4-二噁烷溶液(2.50 mL，10.0 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著濃縮，得到400 mg淡黃色固體，其未經進一步純化即用於下一步中。C22 H29 F3 N3 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 440.2；實驗值440.2。步驟 5 ： (1-( 乙磺醯基 )-3-{4-[[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ]( 三氟乙醯基 ) 胺基 ]- 哌啶 -1- 基 } 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙酸甲酯
Figure 02_image299
向(3-{4-[[(1R,2S)-2-苯基環丙基](三氟乙醯基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯二鹽酸鹽(150 mg，0.29 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(255 μL，1.46 mmol)，接著逐滴添加乙磺醯氯(55.5 μL，0.585 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著用水淬滅且用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之萃取物，接著濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(用含0%至60% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到所需產物。C24 H33 F3 N3 O5 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 532.2；實驗值532.2。步驟 6 ： [1-( 乙磺醯基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙酸
Figure 02_image301
將來自步驟 5 之產物溶解於四氫呋喃(2.5 mL)及甲醇(2.5 mL)中，接著添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(1.0 mL，2.0 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C21 H32 N3 O4 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 422.2；實驗值422.1。步驟 7 ： 2-[1-( 乙磺醯基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ]-N,N- 二甲基乙醯胺
向[1-(乙磺醯基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸雙(三氟乙酸鹽)(36 mg，0.055 mmol)於四氫呋喃(2.0 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(58 μL，0.33 mmol)，繼而添加2.0 M二甲胺之THF溶液(150 μL，0.30 mmol)。接著添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基叁-(二甲胺基)鏻(27 mg，0.061 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著用乙腈稀釋且藉由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)純化，得到呈白色固體狀之所需產物。C23 H37 N4 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 449.3；實驗值449.3。1 H NMR (500 MHz, CD3 CN) δ 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 5H), 1.03 - 0.91 (m, 2H)。實例 71 2-[1-( 乙磺醯基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ]-N- 甲基乙醯胺
Figure 02_image303
此化合物係使用與對於實例 70 之合成所述之程序類似之程序，在步驟 7 中用甲胺(2 M THF溶液)替代二甲胺來製備。藉由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)純化反應混合物，得到呈白色固體狀之所需產物。C22 H35 N4 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 435.2；實驗值435.3。實例 72 [1-( 反 -4- 羥基環己基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image305
步驟 1 ： N-{1-[1-(4-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 } 環己基 )-3-( 氰甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 哌啶 -4- 基 }-2,2,2- 三氟 -N-[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 乙醯胺
Figure 02_image307
向N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基環丙基]乙醯胺(實例 58 步驟 4 ：20. mg，0.049 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己酮(Aldrich ，目錄號 638153 ：62 μL，0.25 mmol)，繼而添加乙酸(8.4 μL，0.15 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(31 mg，0.15 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1.5小時，接著用飽和NaHCO3 溶液中和且用DCM萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之萃取物，接著濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步中。C33 H50 F3 N4 O2 Si之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 619.4；實驗值619.3。步驟 2 ： N-{1-[3-( 氰甲基 )-1-(4- 羥基環己基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 哌啶 -4- 基 }-2,2,2- 三氟 -N-[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 乙醯胺
Figure 02_image309
將來自步驟 1 之粗產物溶解於THF (1 mL)中，接著添加4.0 M氯化氫之1,4-二噁烷溶液(0.5 mL，2 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著在減壓下濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步中。C27 H36 F3 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 505.3；實驗值505.3。步驟 3 ： [1-( 反 -4- 羥基環己基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
將來自步驟 2 之粗產物溶解於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中，接著添加2.0 M氫氧化鈉之水溶液(0.5 mL，1 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，得到順式產物與反式產物之混合物，將其藉由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)分離及純化。C25 H37 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 409.3；實驗值409.2。
對於反式異構物：1 H NMR (500 MHz, CD3 CN) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.22 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 2.83 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 7H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), 1.02 - 0.90 (m, 4H)。藉由2D NMR確認環己烷環之反式組態。分析型LC-MS (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)滯留時間t = 1.91分鐘。實例 73 [1-( 順 -4- 羥基環己基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image311
在實例 72 步驟 3 之反應中亦形成順式異構物。將其經由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)分離，得到所需產物。C25 H37 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 409.3；實驗值409.2。1 H NMR (500 MHz, CD3 CN) δ 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 4H), 1.89 - 1.78 (m, 3H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H)。分析型LC-MS (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)滯留時間t = 2.06分鐘。實例 74 [1-(2- 羥基乙基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image313
此化合物係根據實例 72 之程序，在步驟 1 中用{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙醛(Aldrich，目錄號 449458 )替代4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己酮來製備。藉由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)純化反應混合物，得到所需產物。C21 H31 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 355.2；實驗值355.2。實例 75 [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image315
此化合物係根據實例 72 之程序，在步驟 1 中用四氫-4H-哌喃-4-酮(Aldrich，目錄號 198242 )替代4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-環己酮來製備。藉由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)純化反應混合物，得到所需產物。C24 H35 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 395.3；實驗值395.2。實例 76 [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈 ( 非鏡像異構物之混合物 )
Figure 02_image317
此化合物係根據實例 72 之程序，在步驟 1 中用二氫呋喃-3(2H)-酮(J&W PharmLab，目錄號 10-0169 )替代4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己酮來製備。藉由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)純化反應混合物，得到所需產物。C23 H33 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 381.3；實驗值381.2。實例 77 2-(3-( 氰甲基 )-3-(4-(((1R,2S)-2- 苯基環丙基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙醯胺
Figure 02_image319
步驟 1 ： [3-( 氰甲基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ] 乙酸
Figure 02_image321
向N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基環丙基]乙醯胺(實例 58 步驟 4 ：150 mg，0.37 mmol)與含5.0 M乙醛酸乙酯之甲苯(88 μL，0.44 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加乙酸(62.9 μL，1.11 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(160 mg，0.74 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，接著用DCM稀釋，用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於THF (2 mL)及MeOH (2 mL)中，接著添加單水合氫氧化鋰(46 mg，1.1 mmol)於水(1 mL)中之溶液。在40℃下將反應混合物攪拌2小時。用HCl (水溶液)將反應混合物調節至pH = 4，且在減壓下濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步中。C21 H29 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 369.2；實驗值369.2。步驟 2 ： 2-(3-( 氰甲基 )-3-(4-(((1R,2S)-2- 苯基環丙基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙醯胺
將2.0 M二甲胺之THF溶液(41 μL，0.081 mmol)添加至[3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基]乙酸(20 mg，0.05 mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基叁(二甲胺基)鏻(29 mg，0.065 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物中，繼而添加三乙胺(20 μL，0.2 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，接著用TFA調節至pH = 2，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H34 N5 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 396.3；實驗值396.2。實例 78 2-[3-( 氰甲基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ]-N- 甲基乙醯胺
Figure 02_image323
此化合物係根據實例 77 之程序，在步驟 2 中用甲胺替代二甲胺來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C22 H32 N5 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 382.3；實驗值382.2。實例 79 2-[3-( 氰甲基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image325
此化合物係根據實例 77 之程序，在步驟 2 中用碳酸銨替代二甲胺來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C21 H30 N5 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 368.2；實驗值368.2。實例 80 [1-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 羰基 ]-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image327
將六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基叁(二甲胺基)鏻(35 mg，0.079 mmol)添加至N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基環丙基]乙醯胺(實例 58 步驟 4 ：25 mg，0.061 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(Aldrich，目錄號 682063 ：9.9 mg，0.079 mmol)於乙腈(1.0 mL)中之混合物中，繼而添加三乙胺(25 μL，0.18 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，接著用飽和NaHCO3 水溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中，接著添加2 N NaOH (1 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌3小時，接著用TFA酸化且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C24 H31 N6 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 419.3；實驗值419.3。將產物之TFA鹽中和，得到產物之游離鹼形式，將其用於獲得NMR數據。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.15 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.21 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 5H), 2.94 (s, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 2H)。實例 81 [1-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image329
此化合物係根據實例 80 之程序，用1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C24 H31 N6 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 419.3；實驗值419.3。實例 82 [1-[( 反 -4- 羥基環己基 ) 羰基 ]-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image331
此化合物係根據實例 80 之程序，用反-4-羥基環己烷甲酸替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C26 H37 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 437.3；實驗值437.3。實例 83 [1-[( 順 -4- 羥基環己基 ) 羰基 ]-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image333
此化合物係根據實例 80 之程序，用順-4-羥基環己烷甲酸替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C26 H37 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 437.3；實驗值437.3。實例 84 [1-[(1- 羥基環丙基 ) 羰基 ]-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image335
此化合物係根據實例 80 之程序，用1-羥基環丙烷甲酸替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H31 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 395.2；實驗值395.2。實例 85 [1-[(1- 羥基環戊基 ) 羰基 ]-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image337
此化合物係根據實例 80 之程序，用1-羥基環戊烷甲酸替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C25 H35 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 423.3；實驗值423.3。實例 86 [1-( 嗎啉 -4- 基羰基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image339
在0℃下將光氣(15重量%之甲苯溶液，80 μL，0.1 mmol)添加至N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基環丙基]乙醯胺(實例 58 步驟 4 ：30 mg，0.08 mmol)及三乙胺(30 μL，0.2 mmol)於乙腈(1 mL)中之混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著在減壓下濃縮。向殘餘物中添加嗎啉(10 μL，0.11 mmol)及三乙胺(20 μL，0.2 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，接著添加2 N NaOH (1 mL)。在室溫下將反應混合物攪拌3小時，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C24 H34 N5 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 424.3；實驗值424.3。實例 87 [1-[(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 羰基 ]-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image341
此化合物係使用與對於實例 86 所述之程序類似之程序，用4-羥基哌啶替代嗎啉來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C25 H36 N5 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 438.3；實驗值438.3。實例 88 [1-[(4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 羰基 ]-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image343
此化合物係根據實例 86 之程序，用4-甲氧基哌啶替代嗎啉來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C26 H38 N5 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 452.3；實驗值452.3。實例 89 [1-[(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 羰基 ]-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image345
此化合物係根據實例 86 之程序，用氮雜環丁烷基-3-醇鹽酸鹽替代嗎啉來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H32 N5 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 410.3；實驗值410.3。實例 90 N,N- 二甲基 -2-(1-( 甲磺醯基 )-3-(4-(((1R,2S)-2- 苯基環丙基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image347
此化合物係根據實例 70 之程序，在步驟 5 中用甲磺醯氯替代乙磺醯氯來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C22 H35 N4 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 435.2；實驗值435.3。實例 91 N- 甲基 -2-[1-( 甲磺醯基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image349
此化合物係根據實例 70 之程序，在步驟 5 中用甲磺醯氯替代乙磺醯氯；且在步驟 7 中用甲胺替代二甲胺來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C21 H33 N4 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 421.2；實驗值421.3。實例 92 2-[1-( 乙磺醯基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙醇
Figure 02_image351
在0℃下向[1-(乙磺醯基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸雙(三氟乙酸鹽)(實例 70 步驟 6 ：33 mg，0.051 mmol)於四氫呋喃(1.5 mL)中之溶液中逐滴添加1.0 M四氫鋁酸鋰之THF溶液(300 μL，0.30 mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌1.5小時，接著用0.1 mL水、0.1 mL NaOH (15%水溶液)淬滅，接著用0.3 mL水淬滅。在0℃下將所得混合物攪拌10分鐘，接著用THF稀釋且過濾。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化濾液，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C21 H34 N3 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 408.2；實驗值408.2。實例 93 2-[1-( 甲磺醯基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙醇
Figure 02_image353
此化合物係根據實例70 (步驟5、6)及實例 92 之程序；在實例 70 步驟 5 中用甲磺醯氯替代乙磺醯氯來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C20 H32 N3 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 394.2；實驗值394.2。實例 94 3-[2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ]-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image355
此化合物係根據實例 70 之程序，用氯甲酸甲酯替代乙磺醯氯來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H35 N4 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 415.3；實驗值415.3。實例 95 3-[2-( 甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ]-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image357
此化合物係根據實例 70 之程序，用甲胺替代二甲胺來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C22 H33 N4 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 401.3；實驗值401.2。實例 96 3-[2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ]-N,N- 二甲基 -3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image359
此化合物係根據實例 70 之程序，在步驟 5 中用N,N-二甲基胺甲醯氯替代乙磺醯氯來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C24 H38 N5 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 428.3；實驗值428.3。實例 97 N,N- 二甲基 -3-[2-( 甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ]-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image361
此化合物係根據實例 70 之程序，在步驟 5 中用N,N-二甲基胺甲醯氯替代乙磺醯氯且在步驟 7 中用甲胺替代二甲胺來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H36 N5 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 414.3；實驗值414.2。實例 98 [1-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image363
用氮氣吹掃N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基環丙基]乙醯胺(實例 58 步驟 4 ：40 mg，0.1 mmol)、4-溴-1-甲基-1H-吡唑(24 mg，0.15 mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (4 mg，0.004 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(8.2 mg，0.017 mmol)及碳酸銫(70. mg，0.22 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物，接著在110℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，接著用飽和NaHCO3 水溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF (2 mL)中，接著添加2 N NaOH(2 mL)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H31 N6 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 391.3；實驗值391.2。實例 99 3-( 氰甲基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸四氫呋喃 -3- 基酯 ( 非鏡像異構物之混合物 )
Figure 02_image365
向N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基環丙基]乙醯胺(實例 58 步驟 4 ：20 mg，0.05 mmol)及三乙胺(20 μL，0.14 mmol)於乙腈(0.8 mL)中之混合物中添加碳酸4-硝基苯基酯四氫呋喃-3-基酯(如WO 2010/108059中所述來製備：16 mg，0.063 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，接著用飽和NaHCO3 水溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF (1 mL)中，接著添加2 N NaOH (1 mL)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C24 H33 N4 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 425.3；實驗值425.3。實例 100 [1-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ]-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image367
此化合物係根據實例 58 之程序，在步驟 5 中用1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯替代甲磺醯氯來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H31 N6 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 455.2；實驗值455.2。實例 101 [3-(4-{[(1R,2S)-2-(4- 氟苯基 ) 環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-( 甲磺醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image369
此化合物係根據實例 58 之程序，在步驟 2 中用(1R,2S)-2-(4-氟苯基)環丙胺(Enamine，目錄號 EN300-189082 )替代(1R,2S)-2-苯基環丙胺來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C20 H28 FN4 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 407.2；實驗值407.1。實例 102 3-( 氰甲基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2-(4- 氟苯基 ) 環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺
Figure 02_image371
此化合物係根據實例 65 之程序，用(1R,2S)-2-(4-氟苯基)環丙胺(Enamine，目錄號 EN300-189082 )替代(1R,2S)-2-苯基環丙胺來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C19 H27 FN5 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 408.2；實驗值408.1。實例 103 [3-(4-{[(1R,2S)-2-(4- 氟苯基 ) 環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-(4- 羥基環己基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈 ( 異構物 1)
Figure 02_image373
此化合物係根據實例 72 之程序，用(1R,2S)-2-(4-氟苯基)環丙胺(Enamine，目錄號 EN300-189082 )替代(1R,2S)-2-苯基環丙胺來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物以將兩種異構物分離成其各別TFA鹽。異構物1係指定為實例 103 。C25 H36 FN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 427.3；實驗值427.2。實例 104 [3-(4-{[(1R,2S)-2-(4- 氟苯基 ) 環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-(4- 羥基環己基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈 ( 異構物 2)
Figure 02_image373
此化合物係根據實例 72 之程序，用(1R,2S)-2-(4-氟苯基)環丙胺(Enamine，目錄號 EN300-189082 )替代(1R,2S)-2-苯基環丙胺來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物以將兩種異構物分離成其各別TFA鹽。異構物2係指定為實例 104 。C25 H36 FN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 427.3；實驗值427.2。實例 105 {1-[4-({[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 環丁基 } 乙酸
Figure 02_image375
此化合物係根據實例 55 之程序，在步驟 1 中用1-boc-4-哌啶甲醛(Ark pharm，目錄號 AK-21827 )替代4-甲醯基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C21 H31 N2 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 343.2；實驗值343.2。實例 106 [1-(3- 羥基環丁基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image377
向N-{1-[3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-2-苯基環丙基]乙醯胺(實例 58 步驟 4 ：20 mg，0.05 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加苯甲酸3-側氧基環丁酯(19 mg，0.098 mmol)，繼而添加乙酸(8.4 μL，0.15 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(31 mg，0.15 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1.5小時，接著用飽和NaHCO3 水溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈(1 mL)中，接著添加4 N NaOH (1 mL)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H33 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 381.3；實驗值381.2。實例 107 2-(3-(4-(((1R,2S)-2- 苯基環丙基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-1-( 四氫呋喃 -2- 羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙腈
Figure 02_image379
此化合物係根據實例 80 之程序，用四氫呋喃-2-甲酸替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C24 H33 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 409.3；實驗值409.2。實例 108 [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-( 四氫呋喃 -3- 基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image381
此化合物係根據實例 80 之程序，用四氫呋喃-3-甲酸替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C24 H33 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 409.3；實驗值409.3。實例 109 [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-(1,3- 噻唑 -5- 基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image383
此化合物係根據實例 80 之程序，用噻唑-5-甲酸(AstaTech，目錄號 69866 )替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H28 N5 OS之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 422.2；實驗值422.2。實例 110 [1-( 異噻唑 -5- 基羰基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image385
此化合物係根據實例 80 之程序，用異噻唑-5-甲酸(AstaTech，目錄號 62856 )替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H28 N5 OS之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 422.2；實驗值422.2。實例 111 [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-( 吡嗪 -2- 基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image387
此化合物係根據實例 80 之程序，用2-吡嗪甲酸(Aldrich，目錄號 P56100 )替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C24 H29 N6 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 417.2；實驗值417.2。實例 112 [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-(1H- 吡唑 -4- 基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image389
此化合物係根據實例 80 之程序，用1H-吡唑-4-甲酸(Ark Pharm，目錄號 AK-25877 )替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H29 N6 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 405.2；實驗值405.3。實例 113 [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-(1H- 吡唑 -5- 基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image391
此化合物係根據實例 80 之程序，用1H-吡唑-5-甲酸(Oakwood，目錄號 014533 )替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H29 N6 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 405.2；實驗值405.2。實例 114 {3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-[(3R)- 四氫呋喃 -3- 基羰基 ] 氮雜環丁烷 -3- 基 } 乙腈
Figure 02_image393
此化合物係根據實例 80 之程序，用(R)-四氫呋喃-3-甲酸(Aldrich，目錄號 712280 )替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C24 H33 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 409.3；實驗值409.4。實例 115 {3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-[(3S)- 四氫呋喃 -3- 基羰基 ] 氮雜環丁烷 -3- 基 } 乙腈
Figure 02_image395
此化合物係根據實例 80 之程序，用(S)-四氫呋喃-3-甲酸(Astech，目錄號 66517 )替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C24 H33 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 409.3；實驗值409.3。實例 116 {3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-[(2S)- 四氫呋喃 -2- 基羰基 ] 氮雜環丁烷 -3- 基 } 乙腈
Figure 02_image397
此化合物係根據實例 80 之程序，用(S)-2-四氫糠酸(Aldrich，目錄號 527890 )替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C24 H33 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 409.3；實驗值409.3。實例 117 {3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-[(2R)- 四氫呋喃 -2- 基羰基 ] 氮雜環丁烷 -3- 基 } 乙腈
Figure 02_image399
此化合物係根據實例 80 之程序，用(R)-2-四氫糠酸(Aldrich，目錄號 479292 )替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C24 H33 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 409.3；實驗值409.2。實例 118 [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-( 吡啶 -2- 基乙醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image401
此化合物係根據實例 80 之程序，用2-吡啶基乙酸鹽酸鹽(Aldrich，目錄號 P65606 )替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C26 H32 N5 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 430.3；實驗值430.3。實例 119 [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-(1,3- 噻唑 -4- 基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image403
此化合物係根據實例 80 之程序，用噻唑-4-甲酸(Aldrich，目錄號 633658 )替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H28 N5 OS之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 422.2；實驗值422.2。實例 120 [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-(1,3- 噻唑 -2- 基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image405
此化合物係根據實例 80 之程序，用噻唑-2-甲酸(Ark Pharm，目錄號 AK-21895 )替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H28 N5 OS之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 422.2；實驗值422.2。實例 121 N,N- 二甲基 -2-[3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image407
步驟 1 ： [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙酸
Figure 02_image409
向(3-{4-[[(1R,2S)-2-苯基環丙基](三氟乙醯基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯(實例 70 步驟 4 ：150 mg，0.29 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加四氫-4H-哌喃-4-酮(Aldrich，目錄號 198242 ：100 μL，1 mmol)，繼而添加乙酸(100 μL，2 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(190 mg，0.88 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，接著用DCM稀釋且用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(2 mL)中，接著添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(2 mL，4 mmol)，繼而添加甲醇(5 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著用MeOH稀釋，過濾且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C24 H36 N3 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 414.3；實驗值414.3。步驟 2 ： N,N- 二甲基 -2-[3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙醯胺
將[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸(TFA鹽，20 mg)溶解於四氫呋喃(1 mL)中，接著添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(19 mg，0.037 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(150 μL，0.86 mmol)及2.0 M二甲胺之THF溶液(80 μL，0.2 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，接著用MeOH稀釋，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C26 H41 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 441.3；實驗值441.3。實例 122 N- 甲基 -2-[3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image411
此化合物係根據實例 121 之程序，在步驟 2 中用甲胺替代二甲胺來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C25 H39 N4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 427.3；實驗值427.3。實例 123 2-[1-( 環丙基甲基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ]-N,N- 二甲基乙醯胺
Figure 02_image413
此化合物係根據實例 121 之程序，在步驟 1 中用環丙烷甲醛替代四氫-4H-哌喃-4-酮來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C25 H39 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 411.3；實驗值411.4。實例 124 2-[1-( 環丙基甲基 )-3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ]-N- 甲基乙醯胺
Figure 02_image415
此化合物係根據實例 123 之程序，用甲胺替代二甲胺來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C24 H37 N4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 397.3；實驗值397.3。實例 125 [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙酸
Figure 02_image417
此化合物係根據實例 121 步驟 1 之程序，用嘧啶-2-甲醛(Synnovator，目錄號 PB00379 )替代四氫-4H-哌喃-4-酮來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C24 H32 N5 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 422.3；實驗值422.2。實例 126 [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-( 嘧啶 -5- 基甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙酸
Figure 02_image419
此化合物係根據實例 121 步驟 1 之程序，用嘧啶-5-甲醛(Matrix Scientific，目錄號 007321 )替代四氫-4H-哌喃-4-酮來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C24 H32 N5 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 422.3；實驗值422.2。實例 127 [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-(1,3- 噻唑 -4- 基甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙酸
Figure 02_image421
此化合物係根據實例 121 步驟 1 之程序，用噻唑-4-甲醛(Aldrich，目錄號 681105 )替代四氫-4H-哌喃-4-酮來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H31 N4 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 427.2；實驗值427.2。實例 128 [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-(1,3- 噻唑 -5- 基甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙酸
Figure 02_image423
此化合物係根據實例 121 步驟 1 之程序，用噻唑-5-甲醛(Aldrich，目錄號 658103 )替代四氫-4H-哌喃-4-酮來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H31 N4 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 427.2；實驗值427.2。實例 129 [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-(1,3- 噻唑 -2- 基甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙酸
Figure 02_image425
此化合物係根據實例 121 步驟 1 之程序，用噻唑-2-甲醛(Aldrich ，目錄號 422460 )替代四氫-4H-哌喃-4-酮來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C23 H31 N4 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 427.2；實驗值427.2。實例 130 [3-(4-{[(1R,2S)-2- 苯基環丙基 ] 胺基 } 哌啶 -1- 基 )-1-(3,3,3- 三氟丙基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙酸
Figure 02_image427
此化合物係根據實例 121 步驟 1 之程序，用3,3,3-三氟丙醛(Alfa Aesar，目錄號 H50472 )替代四氫-4H-哌喃-4-酮來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C22 H31 F3 N3 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 426.2；實驗值426.2。實例 A ： LSD1 組蛋白去甲基酶生物化學分析
LANCE LSD1/KDM1A去甲基酶分析：在25℃下將10 μL之於分析緩衝液(50 mM Tris (pH 7.5)、0.01% Tween-20、25 mM NaCl、5 mM DTT)中之1 nM LSD-1酶(ENZO BML-SE544-0050)與點樣於黑色384孔聚苯乙烯培養盤中之0.8 μL化合物/DMSO一起預先培育1小時。藉由添加10 μL含有0.4 μM經生物素標記之組蛋白H3肽受質之分析緩衝液來開始反應：ART-K(Me1)-QTARKSTGGKAPRKQLA-GGK (生物素) SEQ ID NO:1 (AnaSpec 64355)，且在25℃下培育1小時。藉由添加10 μL補充有1.5 nM Eu-抗未經修飾之H3K4抗體(PerkinElmer TRF0404)及225 nM LANCE Ultra抗生蛋白鏈菌素(PerkinElmer TRF102)以及0.9 mM反苯環丙胺(Tranylcypromine)-HCl (Millipore 616431)之1 × LANCE偵測緩衝液(PerkinElmer CR97-100)使反應停止。在停止反應後，將培養盤培育30分鐘且在PHERAstar FS培養盤讀數器(BMG Labtech)上讀數。IC50 為1 μM或小於1 μM之化合物被認為具有活性。實例化合物之IC50 數據提供於表1中(+係指IC50 ≤ 100 nM；++係指IC50 ＞ 100 nM且≤ 500 nM)。表 1
Figure 02_image429
Figure 02_image431
Figure 02_image433
Figure 02_image435
除本文所述之修改之外，對本發明之各種修改對於熟習此項技術者而言將根據上述描述而為顯而易見的。該等修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之包括所有專利、專利申請案及出版物之各參考文獻以全文引用之方式併入本文中。
Figure 108112023-A0101-11-0001-1

Claims (36)

  1. 一種式IVa或IVb化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備與一或多種其他治療劑組合以用於治療選自癌症、病毒性疾病及β-球蛋白病之疾病的藥物：
    Figure 108112023-A0305-02-0208-1
    Figure 108112023-A0305-02-0208-2
     其中：環A為苯基；環C為氮雜環丁烷基或哌啶基：各R1係獨立地選自鹵基；各R2係獨立地選自鹵基、C1-6烷基、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1，其中該C1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下 之取代基取代：鹵基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中各R2係取代於式IVa中所描繪之氮雜環丁烷環或式IVb中所描繪之哌啶環中除與RZ鍵結之成環碳原子之外的任何成環碳原子上；各R3係獨立地選自C1-6烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，其中該C1-6烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、C3-10環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、CF3、CH3、CN、OH、C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH(i-Pr)、CONH(CH(CH3)(CF3))、苯基、環丙基、嘧啶基及噻唑基；R4為視情況經CN、C(O)NRc3Rd3、ORa3或C(O)ORa3取代之C1-4烷基；R5及R6各自獨立地選自H、鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4氰基烷基、C1-4鹵烷基及-(C1-4烷基)-ORa5；RZ為H、C1-4烷基或C6-10芳基-C1-4烷基-，其中該C1-4烷基及C6-10芳基-C1-4烷基-各自視情況經鹵基或ORa4取代；各Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rc3、Rd3及Ra4係獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員 至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；各Ra1、Rb1、Rc1及Rd1係獨立地選自H及C1-6烷基，該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；各Ra5、Rb5、Rc5及Rd5係獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中該C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺 基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；且各Re1及Re5係獨立地選自H、C1-4烷基及CN；m為0、1或2；n為0、1、2或3；p為0、1、2或3；q為0、1或2；其中該4員至10員雜環烷基基團具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員，其中碳原子或雜原子環成員可經氧化以形成羰基、亞磺醯基或磺醯基，或其中氮原子可經四級銨化；及其中該5員至10員雜芳基基團具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員，其中氮環成員可經氧化以形成N-氧化物。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物具有式IVa或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 108112023-A0305-02-0211-3
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物具有式IVb或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 108112023-A0305-02-0212-4
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物具有式Va或Vb或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 108112023-A0305-02-0212-5
    Figure 108112023-A0305-02-0212-6
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中q為0。
  6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中n為0。
  7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中R5及R6兩者均為H。
  8. 如申請專利範圍第1項之用途，其中環C為氮雜環丁烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項之用途，其中環C為哌啶基。
  10. 如申請專利範圍第1項之用途，其中R4為-CH2-CN、-CH2-C(=O)OH、-CH2-C(=O)NH(CH3)、-CH2-C(=O)N(CH3)2或-CH2CH2OH。
  11. 如申請專利範圍第1項之用途，其中RZ為H。
  12. 如申請專利範圍第1項之用途，其中p為1。
  13. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係選自：(1-甲基-3-{4-[(反-2-苯基環丙基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-3-基)乙腈；(3-{4-[(反-2-苯基環丙基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-3-基)乙腈；(1-苯甲基-3-{4-[(反-2-苯基環丙基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-3-基)乙腈；3-(3-(氰甲基)-3-{4-[(反-2-苯基環丙基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-1-基)丙酸； (1-乙醯基-3-{4-[(反-2-苯基環丙基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-3-基)乙腈；(1-苯甲醯基-3-{4-[(反-2-苯基環丙基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-3-基)乙腈；3-(氰甲基)-3-{4-[(反-2-苯基環丙基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；(1-(甲磺醯基)-3-{4-[(反-2-苯基環丙基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-3-基)乙腈；2-(3-(氰甲基)-3-{4-[(反-2-苯基環丙基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-1-基)菸鹼甲腈；3-氰基-4-(3-(氰甲基)-3-{4-[(反-2-苯基環丙基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-1-基)苯甲酸；2-(3-(氰甲基)-3-{4-[(反-2-苯基環丙基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-1-基)苯甲腈；4-(3-(氰甲基)-3-{4-[(反-2-苯基環丙基)胺基]哌啶-1-基}氮雜環丁烷-1-基)苯甲腈；(1'-(乙磺醯基)-3-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}-1,3'-雙氮雜環丁烷-3'-基)乙腈；[4-(3-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)哌啶-4-基]乙腈；[1-甲基-4-(3-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)哌啶-4-基]乙腈；[1-乙醯基-4-(3-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}氮雜環丁烷-1-基) 哌啶-4-基]乙腈；[1-(4-氟苯甲醯基)-4-(3-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)哌啶-4-基]乙腈；[1-(甲磺醯基)-4-(3-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)哌啶-4-基]乙腈；[4-(3-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)-1-(苯磺醯基)哌啶-4-基]乙腈；4-(氰甲基)-4-(3-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；4-(氰甲基)-N,N-二甲基-4-(3-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(氰甲基)-N-異丙基-4-(3-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(氰甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(3-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲醯胺；(3-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}-1,3'-雙氮雜環丁烷-3'-基)乙腈；4-(3'-(氰甲基)-3-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}-1,3'-雙氮雜環丁烷-1'-基)-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺；[1-(乙磺醯基)-3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈； 2-[3-(氰甲基)-3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基]菸鹼甲腈；4-[3-(氰甲基)-3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-異丙基苯甲醯胺；{3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈；{3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈；2-氯-6-[3-(氰甲基)-3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基]苯甲腈；2-[3-(氰甲基)-3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基]苯甲腈；4-[3-(氰甲基)-3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基]苯甲腈；3-(氰甲基)-3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(氰甲基)-N-(2,4-二氟苯基)-3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(氰甲基)-3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；[1-(3,5-二氟苯甲醯基)-3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-苯甲醯基-3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)氮雜 環丁烷-3-基]乙腈；[1-(2-氟苯甲醯基)-3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-(3-氟苯甲醯基)-3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-(4-氟苯甲醯基)-3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-甲基-3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[3-(4-{[(反-2-苯基環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸；N-甲基-2-(3-(4-((反-2-苯基環丙基胺基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙醯胺；及N,N-二甲基-2-(3-(4-((反-2-苯基環丙基胺基)甲基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙醯胺，或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係選自：[1-(甲磺醯基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-甲基-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基] 乙腈；[3-(4-{[(1S,2R)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-(乙磺醯基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；3-(氰甲基)-N,N-二甲基-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺；3-(氰甲基)-N-甲基-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺；3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺；[1-甲基-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸；[1-乙基-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸；2-[1-(乙磺醯基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]-N,N-二甲基乙醯胺；2-[1-(乙磺醯基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]-N-甲基乙醯胺；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係選自：[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌 啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-(2-羥基乙基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-(3-羥基環丁基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-(順-4-羥基環己基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-(異噻唑-5-基羰基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-(嗎啉-4-基羰基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-(反-4-羥基環己基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-[(1-羥基環戊基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-[(1-羥基環丙基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈； [1-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-[(順-4-羥基環己基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[1-[(反-4-羥基環己基)羰基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(4-羥基環己基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(1,3-噻唑-5-基羰基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(1H-吡唑-4-基羰基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(吡嗪-2-基羰基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(四氫呋喃-3- 基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(四氫呋喃-3-基羰基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；2-(3-(4-(((1R,2S)-2-苯基環丙基)胺基)哌啶-1-基)-1-(四氫呋喃-2-羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈；2-(3-(氰甲基)-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基環丙基)胺基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；2-[1-(乙磺醯基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙醇；2-[1-(甲磺醯基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙醇；2-[3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基]乙醯胺；2-[3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-N-甲基乙醯胺；3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺；3-[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]-N,N-二甲基-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；3-[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯； N,N-二甲基-2-(1-(甲磺醯基)-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基環丙基)胺基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙醯胺；N,N-二甲基-3-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基]-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-甲基-2-[1-(甲磺醯基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]乙醯胺；3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸四氫呋喃-3-基酯；[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(1H-吡唑-5-基羰基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；{3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基羰基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈；{3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基羰基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈；{3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈；{3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基羰基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈；[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(吡啶-2-基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(1,3-噻唑-2-基 羰基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；N,N-二甲基-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙醯胺；N-甲基-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙醯胺；2-[1-(環丙基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]-N,N-二甲基乙醯胺；2-[1-(環丙基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基]-N-甲基乙醯胺；[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(嘧啶-2-基甲基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸；[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(嘧啶-5-基甲基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸；[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸；[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(1,3-噻唑-5-基甲基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸；[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸；及[3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸，或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係3-(氰甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基環丙基]胺基}哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺。
  18. 如申請專利範圍第1-17項中任一項之用途，其中該疾病為癌症。
  19. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該一或多種其他治療劑係化學治療劑或抗增生劑。
  20. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該一或多種其他治療劑係選自由以下組成之群：JAK激酶抑制劑、Pim激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑、MEK抑制劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、b-RAF抑制劑、mTOR抑制劑、蛋白酶體抑制劑、HDAC抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、地塞米松(dexamethasone)、溴區及額外末端(bromo and extra terminal)家族成員抑制劑及吲哚胺2,3-二氧酶抑制劑。
  21. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該一或多種其他治療劑係選自由以下組成之群：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維甲酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、 三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、蓓薩羅丁(bexarotene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)(靜脈內)、白消安(經口)、卡普睪酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼介白素(denileukin)、地尼介白素融合毒素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、小紅莓(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、艾庫組單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、奧吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度 胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、胺甲喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾莫單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、培加帕酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、盧佐替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、順丁烯二酸舒尼替尼、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊甙(teniposide)、睪內酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、唑來膦酸鹽(zoledronate)、PI3K-δ選擇性抑制劑及廣譜PI3K抑制劑、硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(Carfilzomib)、帕比 司他及伏立諾他。
  22. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該癌症係選自以下組成之群：血液學癌症、肉瘤、肺癌、胃腸癌、生殖泌尿道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、婦科癌症、皮膚癌、乳癌、頭頸部癌及甲狀腺癌。
  23. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：淋巴瘤、白血病、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤、畸胎瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、支氣管癌、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤、食道癌、胃癌、胰臟癌、小腸癌、大腸癌、結腸直腸癌、腎癌、膀胱及尿道癌、前列腺癌、睪丸癌、肝癌、肝細胞瘤、肝細胞癌、膽管上皮癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞性腺瘤、血管瘤、骨原肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(osteochronfroma)、良性軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤、巨細胞瘤、顱骨癌、腦膜癌、腦癌、脊髓癌、神經母細胞瘤、萊-杜二氏病(Lhermitte-Duclos disease)、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、外陰癌、陰道癌、輸卵管癌、黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西(Kaposi's)肉瘤、發育不良痣(moles dysplastic nevi)、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤及乳頭狀甲狀腺癌。
  24. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性疾病、脊髓發育不良症候群(MDS)、多發性骨髓瘤、支氣管癌、鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤(vipoma)、平滑肌瘤、血管瘤、神經纖維瘤、纖維瘤、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、威爾姆斯瘤(Wilm's tumor)[腎母細胞瘤])、鱗狀細胞癌、移行細胞癌、精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、間質細胞癌、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、肝細胞癌、骨肉瘤、網狀細胞肉瘤、骨軟骨性外生骨疣、骨瘤、肉芽腫、黃瘤、變形性骨炎、腦膜癌、腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病、星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(germinoma)、多形性神經膠質母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤、子宮內膜癌、子宮頸癌、子宮頸癌瘤、腫瘤前子宮頸非典型增生、卵巢癌、粒層-卵泡膜細胞瘤、塞-萊二氏細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤(dysgerminoma)、惡性畸胎瘤、鱗狀細胞癌、上皮內癌、纖維肉瘤、黑素瘤、透明細胞癌、葡萄樣肉瘤、喉癌及口腔癌。
  25. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該癌症係選自由以下組成 之群：復發型或難治型NHL、復發性濾泡性NHL、原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)、自發性血小板增多症(ET)、松果體瘤、漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤及胚胎性橫紋肌肉瘤。
  26. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該癌症為脊髓發育不良症候群。
  27. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該癌症為急性骨髓性白血病。
  28. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該癌症為未分化小細胞肺癌。
  29. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該癌症為尤文氏肉瘤。
  30. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該癌症為原發性骨髓纖維化。
  31. 如申請專利範圍第1-17項中任一項之用途，其中該疾病為病毒性疾病。
  32. 如申請專利範圍第31項之用途，其中該一或多種其他治療劑係 選自以下組成之群：抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、麻醉劑、消炎劑及抗過敏劑。
  33. 如申請專利範圍第32項之用途，其中該消炎劑係類固醇或非類固醇消炎劑。
  34. 如申請專利範圍第31項之用途，其中該一或多種其他治療劑係選自以下組成之群：胺基糖苷、氟喹啉酮、萘啶、磺醯胺、多黏菌素(polymyxin)、氯黴素(chloramphenicol)、新黴素(neomycin)、巴龍黴素(paramomycin)、甲磺酸黏菌素(colistimethate)、桿菌肽(bacitracin)、萬古黴素(vancomycin)、四環素(tetracycline)、利福平(rifampin)、利福平衍生物(「利福平類」)、環絲胺酸、β-內醯胺、頭孢菌素(cephalosporin)、兩性黴素(amphotericin)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、納他黴素(natamycin)、咪康唑(miconazole)、酮康唑(ketoconazole)、皮質類固醇、雙氯芬酸(diclofenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮咯酸(ketorolac)、舒洛芬(suprofen)、色甘酸(cromolyn)、洛度沙胺(lodoxamide)、左卡巴斯汀(levocabastin)、奈甲嘧唑啉(naphazoline)、安塔洛林(antazoline)、苯吡胺(pheniramine)及氮雜內酯類抗生素。
  35. 如申請專利範圍第31項之用途，其中該一或多種其他治療劑係選自以下組成之群：阿米卡星(amikacin)、慶大黴素(gentamycin)、妥布黴素(tobramycin)、鏈黴素(streptomycin)、奈替米星(netilmycin)、 卡那黴素(kanamycin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)及依諾沙星(enoxacin)。
  36. 如申請專利範圍第31項之用途，其中該病毒性疾病係選自以下組成之群：單純皰疹病毒(HSV)、水痘帶狀皰狀病毒(VZV)、人類巨細胞病毒、B型肝炎病毒(HBV)及腺病毒。
TW108112023A 2014-02-13 2015-02-12 作為lsd1抑制劑之環丙胺 TWI720451B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461939458P 2014-02-13 2014-02-13
US61/939,458 2014-02-13
US201462061258P 2014-10-08 2014-10-08
US62/061,258 2014-10-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201940466A TW201940466A (zh) 2019-10-16
TWI720451B true TWI720451B (zh) 2021-03-01

Family

ID=52595463

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108112023A TWI720451B (zh) 2014-02-13 2015-02-12 作為lsd1抑制劑之環丙胺
TW104104830A TWI664164B (zh) 2014-02-13 2015-02-12 作為ｌｓｄ１抑制劑之環丙胺

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104104830A TWI664164B (zh) 2014-02-13 2015-02-12 作為ｌｓｄ１抑制劑之環丙胺

Country Status (33)

Country Link
US (4) US9493450B2 (zh)
EP (2) EP3105226B1 (zh)
JP (3) JP6602779B2 (zh)
KR (1) KR102352408B1 (zh)
CN (1) CN106488915B (zh)
AU (2) AU2015217119C1 (zh)
BR (1) BR112016018555B1 (zh)
CA (1) CA2939081C (zh)
CL (1) CL2016002021A1 (zh)
CR (2) CR20200362A (zh)
CY (1) CY1122314T1 (zh)
DK (1) DK3105226T3 (zh)
EA (1) EA201691594A1 (zh)
EC (1) ECSP16073171A (zh)
ES (1) ES2750956T3 (zh)
HR (1) HRP20192033T1 (zh)
HU (1) HUE045725T2 (zh)
IL (2) IL246950B (zh)
LT (1) LT3105226T (zh)
ME (1) ME03580B (zh)
MX (2) MX2016010390A (zh)
MY (1) MY196877A (zh)
NZ (1) NZ723203A (zh)
PE (1) PE20161384A1 (zh)
PH (1) PH12016501546A1 (zh)
PL (1) PL3105226T3 (zh)
PT (1) PT3105226T (zh)
RS (1) RS59534B1 (zh)
SG (2) SG11201606333VA (zh)
SI (1) SI3105226T1 (zh)
TW (2) TWI720451B (zh)
UA (1) UA122389C2 (zh)
WO (1) WO2015123424A1 (zh)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
HUE045725T2 (hu) 2014-02-13 2020-01-28 Incyte Corp Ciklopropilaminok mint LSD1 inhibitorok
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
ES2760261T3 (es) 2014-02-13 2020-05-13 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
MX2017012699A (es) 2015-04-03 2018-02-09 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de demetilasa 1 especifica de lisina (lsd1).
AU2016275702A1 (en) 2015-06-12 2017-12-21 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with LSD1 inhibitors and uses thereof
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
KR20180051523A (ko) 2015-08-12 2018-05-16 인사이트 코포레이션 Lsd1 저해제의 염
US10059668B2 (en) 2015-11-05 2018-08-28 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
WO2017116558A1 (en) 2015-12-29 2017-07-06 Mirati Therapeutics, Inc. Lsd1 inhibitors
AU2017233898B2 (en) 2016-03-15 2022-12-15 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of LSD1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
US11034991B2 (en) 2016-03-16 2021-06-15 Oryzon Genomics S.A. Methods to determine KDM1A target engagement and chemoprobes useful therefor
CN107200706A (zh) * 2016-03-16 2017-09-26 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
SG11201809299QA (en) 2016-04-22 2018-11-29 Incyte Corp Formulations of an lsd1 inhibitor
CN107459476B (zh) * 2016-06-03 2022-06-24 中国科学院上海药物研究所 反吲哚啉环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
EP3535414A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Oryzon Genomics, S.A. Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents
EP3535420A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
AU2018269947B2 (en) 2017-05-15 2021-10-14 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo(2,3-c)pyridines and related analogs as LSD-1 inhibitors
BR112020000827A2 (pt) 2017-08-03 2020-07-21 Oryzon Genomics, S.A. métodos de tratamento de alterações de comportamento
WO2019068326A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Université D'aix-Marseille INHIBITORS OF LSD1 FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CARDIOMYOPATHIES
US11944614B2 (en) 2018-05-15 2024-04-02 Regents Of The University Of Michigan Imidazo[4,5-c]pyridine compounds as LSD-1 inhibitors
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
US20220151998A1 (en) 2019-03-20 2022-05-19 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating borderline personality disorder
JP2022526755A (ja) 2019-03-20 2022-05-26 オリソン ヘノミクス，ソシエダ アノニマ 化合物バフィデムスタット（ｖａｆｉｄｅｍｓｔａｔ）などｋｄｍ１ａ阻害剤を使用した注意欠陥多動性障害の処置方法
JP2022546908A (ja) 2019-07-05 2022-11-10 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｋｄｍ１ａ阻害剤を使用した小細胞肺がんの個別化された処置のためのバイオマーカーおよび方法
EP3964204A1 (en) 2020-09-08 2022-03-09 Université d'Aix-Marseille Lsd1 inhibitors for use in the treatment and prevention of fibrosis of tissues
WO2022214303A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for treating myeloid cancers
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2844525A1 (en) * 2011-08-09 2013-02-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropaneamine compound
WO2013057322A1 (en) * 2011-10-20 2013-04-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors

Family Cites Families (314)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7013068A (zh) 1969-09-17 1971-03-19
US4537889A (en) 1982-12-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4625040A (en) 1984-09-24 1986-11-25 Pennwalt Corporation N-(phenyl) or N-(phenylcyclopropyl)-2,5-dihydro-2-oxo-4[(substituted phenyl)amino]-3-furancarboxamide derivatives
US4614810A (en) 1984-09-24 1986-09-30 Pennwalt Corporation 4,5-dihydro-4-oxo-2-[(2-trans-phenylcyclopropyl)amino]-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH032778Y2 (zh) 1986-12-15 1991-01-24
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
JP2844351B2 (ja) 1989-07-13 1999-01-06 株式会社科薬 安定なポリミキシン系抗生物質水性溶液
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
FR2662163A1 (fr) 1990-05-16 1991-11-22 Lipha Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.
ES2130269T3 (es) 1992-06-17 1999-07-01 Upjohn Co Oximas sustituidas con piridina, pirrolidina y azepina utiles como agentes contra la aterosclerosis y antihipercolesterolemicos.
JP2923139B2 (ja) 1992-10-05 1999-07-26 三井化学株式会社 製 剤
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
US5932223A (en) 1996-09-26 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Rotavirus vaccine formulations
BR9814628A (pt) 1997-11-11 2001-11-27 Ono Pharmaceutical Co Derivados de pirazina fundidos
JP2000319277A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP2000319278A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP4032566B2 (ja) 1999-06-21 2008-01-16 東レ株式会社 発光素子
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
JP2001057292A (ja) 1999-08-20 2001-02-27 Toray Ind Inc 発光素子
CN101804041A (zh) 1999-09-28 2010-08-18 灵药生物技术有限公司 含有尼美舒利的控释组合物
SE9903611D0 (sv) 1999-10-06 1999-10-06 Astra Ab Novel compounds III
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP4409680B2 (ja) 1999-10-18 2010-02-03 株式会社ヤクルト本社 三環性縮合イミダゾール誘導体
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
CN1173975C (zh) 2000-04-27 2004-11-03 山之内制药株式会社 咪唑并吡啶衍生物
PT1294358E (pt) 2000-06-28 2004-12-31 Smithkline Beecham Plc Processo de moagem por via humida
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
WO2002006286A2 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company IMIDAZO[1,2-a]PYRAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
AU2001295992A1 (en) 2000-10-24 2002-05-06 Sankyo Company Limited Imidazopyridine derivatives
JP2002205992A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd 二環式トリアゾロン誘導体およびそれを含有する除草剤
US6936608B2 (en) 2000-11-10 2005-08-30 Merck Sharp & Dohme Ltd. Imidazo-triazine derivatives as ligands for GABA receptors
US20040058938A1 (en) 2000-12-13 2004-03-25 Oliver Cullmann Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
WO2002072549A1 (en) 2001-03-12 2002-09-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
UA80296C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
CA2502148A1 (en) 2002-10-16 2005-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for increasing the efficacy of biologically-active ingredients
BR0317525A (pt) 2002-12-20 2005-11-16 Pharmacia Corp Compostos pirazol acìclico, composição terapêutica e farmacêutica, kit, bem como respectivos usos
US7160885B2 (en) 2003-02-10 2007-01-09 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain 6, 8-(heteroaryl or aryl) disubstituted imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of Hsp90 complex activity
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
JP4736043B2 (ja) 2003-03-14 2011-07-27 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
WO2004089380A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of fused 1,2,4-triazoles
JP2006522750A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 代謝性症候群ならびに関連の疾患および障害を治療するために、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤および抗高血圧剤を使用する併用療法
AU2004233828B2 (en) 2003-04-24 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
SE0301653D0 (sv) 2003-06-05 2003-06-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2287165A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
WO2005025558A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Applied Reserach Systems Ars Holding N.V. Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
JP2005089352A (ja) 2003-09-16 2005-04-07 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
MXPA06004043A (es) 2003-10-10 2006-06-28 Pfizer Prod Inc 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas sustituidas como inhibidores de la glucogeno sintetasa cinasa 3.
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
JP4842829B2 (ja) 2003-10-31 2011-12-21 武田薬品工業株式会社 含窒素縮合複素環化合物
JPWO2005063241A1 (ja) 2003-12-26 2007-07-19 小野薬品工業株式会社 ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患の予防および／または治療剤
EP1717238A4 (en) 2004-02-16 2008-03-05 Daiichi Seiyaku Co FUNGICIDES HETEROCYCLIC COMPOUNDS
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
EP1756103A2 (en) * 2004-04-26 2007-02-28 Pfizer, Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
DK2258349T3 (da) 2004-05-11 2014-10-13 Egalet Ltd Kvældbar doseringsform omfattende gellangummi
WO2006015263A2 (en) 2004-07-29 2006-02-09 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
BRPI0514391A (pt) 2004-08-18 2008-06-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc compostos de triazolopiridina para o tratamento de inflamação
JP2008511669A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
BRPI0516819A (pt) 2004-10-07 2008-09-23 Warner Lambert Co derivados de triazolopiridina e agentes antibacterianos
WO2006057946A2 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding anti cancer agents and prodrugs thereof
WO2006058752A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Laboratoires Serono S.A. [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases
US20070293456A9 (en) 2004-12-30 2007-12-20 Anthony Hayford Method for the synthesis of 3-substituted indolizine and benzoindolizine compounds
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
ATE513827T1 (de) 2005-02-22 2011-07-15 Pfizer Oxyindol-derivate als 5ht4-rezeptor-agonisten
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
AR053712A1 (es) 2005-04-18 2007-05-16 Neurogen Corp Heteroarilos sustituidos, antagonistas de cb1 (receptor 1 canabinoide)
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
ATE480239T1 (de) 2005-06-09 2010-09-15 Oncalis Ag Angiogeneseinhibitoren
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
EP1928237A4 (en) 2005-09-02 2011-03-09 Abbott Lab NEW HETEROCYCLES BASED ON IMIDAZO
EP1931641B1 (en) 2005-09-09 2010-08-25 Schering Corporation NOVEL 4-CYANO, 4-AMINO, AND 4-AMINOMETHYL DERIVATIVES OF PYRAZOLO[1,5-a]PYRIDINES, PYRAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINES AND 2H-INDAZOLE COMPOUNDS AND 5-CYANO, 5-AMINO, AND 5-AMINOMETHYL DERIVATIVES OF IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES, AND IMIDAZO[1,5-a]PYRAZINES COMPOUNDS AS CYCLIN DEPENDENT KINASE INHI
RU2008122967A (ru) 2005-11-10 2009-12-20 Шеринг Корпорейшн (US) Имидазопиразины в качестве ингибиторов протеинкиназ
KR101405545B1 (ko) 2005-11-28 2014-07-03 마리누스 파마슈티컬스 ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ 제형, 이의 제조방법 및 용도
ES2376357T3 (es) 2005-12-27 2012-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,5-a]piridina.
WO2007074491A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Universita Degli Studi Di Siena HETEROTRICYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS NEUROKININ-l (NKl) RECEPTOR LIGANDS
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
AU2007233709A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Novartis Ag Organic compounds
EP2029605A1 (en) 2006-06-06 2009-03-04 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
US20090175852A1 (en) 2006-06-06 2009-07-09 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
WO2007149478A2 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Mallinckrodt Inc. Pyrazine derivatives with extended conjugation and uses thereof
ES2456042T3 (es) 2006-06-22 2014-04-21 Medibeacon, LLC Derivados de pirazina y usos de los mismos en la monitorización renal
AR061664A1 (es) 2006-06-29 2008-09-10 Schering Corp Derivados de himbacina como antagonistas del receptor de trombina biciclicos y triciclicos sustituidos. composiciones farmaceuticas.
WO2008005423A1 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Cambrex Charles City, Inc. Improved method of making sufentanil
US7501438B2 (en) 2006-07-07 2009-03-10 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoimidazole derivatives
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US20080021217A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Allen Borchardt Heterocyclic inhibitors of rho kinase
US7563797B2 (en) 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
DE102006041292A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Henkel Kgaa Wasserstoffperoxid-Aktivierung mit N-Heterocyclen
WO2008037607A1 (de) 2006-09-25 2008-04-03 Basf Se Carbonylgruppen-enthaltende heterocyclische verbindungen und deren verwendung zur bekämpfung von phytopathogenen pilzen
WO2008045393A2 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Amgen Inc. Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
CA2669094A1 (en) 2006-11-08 2008-05-29 Novavax,Inc. Method of preparing solid dosage forms of multi-phasic pharmaceutical compositions
WO2008056176A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Scottish Biomedical Limited Pyrazolopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors
PL2099447T3 (pl) 2006-11-22 2013-06-28 Incyte Holdings Corp Imidazotriazyny i imidazopirmidyny jako inhibitory kinaz
ATE495743T1 (de) 2006-12-01 2011-02-15 Galapagos Nv Triazolopyridinverbindungen zur behandlung von degenerations- und entzündungskrankheiten
US20100316712A1 (en) 2006-12-22 2010-12-16 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
US7803810B2 (en) 2007-03-09 2010-09-28 Probiodrug Ag Inhibitors
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
EP1972628A1 (en) 2007-03-21 2008-09-24 Schwarz Pharma Ag Indolizines and aza-analog derivatives thereof as CNS active compounds
ATE540037T1 (de) 2007-04-16 2012-01-15 Leo Pharma As Triazolopyridine als phosphodiesterasehemmer zur behandlung von hautkrankheiten
US8546394B2 (en) 2007-04-17 2013-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazine 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US20110206607A1 (en) 2007-05-10 2011-08-25 Roger Olsson Imidazol (1,2-a)pyridines and related compounds with activity at cannabinoid cb2 receptors
CN101848713B (zh) 2007-05-21 2012-04-11 东丽株式会社 含有特定的有机酸的口服制剂以及口服制剂的溶出性和化学稳定性的改善方法
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
KR20100032886A (ko) 2007-06-08 2010-03-26 아보트 러보러터리즈 키나제 억제제로서의 5-헤테로아릴 치환된 인다졸
AR066958A1 (es) 2007-06-14 2009-09-23 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de proteina quinasa
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
US20090004281A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
US8053574B2 (en) 2007-07-18 2011-11-08 Novartis Ag Organic compounds
WO2009017701A2 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Schering Corporation Anti-mitotic agent and aurora kinase inhibitor combination as anti-cancer treatment
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
AU2008287421A1 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Glaxosmithkline Llc Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
US20090047336A1 (en) 2007-08-17 2009-02-19 Hong Kong Baptist University novel formulation of dehydrated lipid vesicles for controlled release of active pharmaceutical ingredient via inhalation
FR2920090A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine particuliere, un coupleur et un tensioactif particulier.
FR2920091A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine, un coupleur et un polyol particulier.
KR20090022616A (ko) 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
NZ585261A (en) 2007-10-11 2011-10-28 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors
EP3120833A1 (en) 2007-10-12 2017-01-25 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
CA2710194C (en) 2007-12-19 2014-04-22 Amgen Inc. Inhibitors of p13 kinase
KR20100101666A (ko) 2007-12-19 2010-09-17 제넨테크, 인크. ８-아닐리노이미다조피리딘 및 항암제 및/또는 소염제로서의 이들의 용도
KR100988233B1 (ko) 2007-12-26 2010-10-18 한미홀딩스 주식회사 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의수화물의 약학 조성물 및 제제
DK2288610T3 (en) 2008-03-11 2016-11-28 Incyte Holdings Corp Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS
EP2265603B1 (en) 2008-03-13 2014-05-07 The General Hospital Corporation Inhibitors of the bmp signaling pathway
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
JPWO2009128520A1 (ja) 2008-04-18 2011-08-04 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する複素環化合物
DE102008023801A1 (de) 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine
US8349210B2 (en) 2008-06-27 2013-01-08 Transitions Optical, Inc. Mesogenic stabilizers
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
WO2010010184A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
WO2010010189A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010187A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
US20120021519A1 (en) 2008-09-19 2012-01-26 Presidents And Fellows Of Harvard College Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds
JP2010070503A (ja) 2008-09-19 2010-04-02 Daiichi Sankyo Co Ltd 抗真菌作用２−アミノトリアゾロピリジン誘導体
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2361242B1 (en) 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
ES2403633T3 (es) 2008-12-04 2013-05-20 Proximagen Limited Compuestos de imidazopiridina
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8598163B2 (en) 2009-02-04 2013-12-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [1,3]Oxazin-2-one useful for the treatment of metabolic diseases such as lipid disorders
WO2010090991A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulations of desvenlafaxine
TR200900878A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tek bir dozaj formunda kombine edilen farmasötik formülasyonlar
TR200900879A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif maddelerin tek bir dozaj formunda kombine edildiği farmasötik bileşimler
ES2435804T3 (es) 2009-02-13 2013-12-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Pirimidinas condensadas como inhibidores de Akt
KR20100101056A (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
AR076052A1 (es) 2009-03-20 2011-05-18 Incyte Corp Derivados de pirimidinas sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en trastornos asociados con receptores de histamina h4, tales como trastornos inflamatorios, prurito y dolor.
MX2011010395A (es) 2009-03-31 2011-10-24 Kissei Pharmaceutical Derivado de indolizina y su uso para propositos medicos.
AU2010238361B2 (en) 2009-04-16 2015-08-06 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
TWI461426B (zh) 2009-05-27 2014-11-21 Merck Sharp & Dohme （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類
KR20120035183A (ko) 2009-06-10 2012-04-13 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 히스타민 ｈ3 역 작용제 및 길항제, 및 이의 사용 방법
WO2010151711A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
CN105078978A (zh) 2009-08-17 2015-11-25 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
WO2011022489A2 (en) 2009-08-18 2011-02-24 The Johns Hopkins University (bis) urea and (bis) thiourea compounds as epigenic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
WO2011033265A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
CA2812683C (en) 2009-09-25 2017-10-10 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
WO2011042217A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
US8614315B2 (en) 2009-12-25 2013-12-24 Mahmut Bilgic Cefdinir and cefixime formulations and uses thereof
CA2787714C (en) 2010-01-22 2019-04-09 Joaquin Pastor Fernandez Inhibitors of pi3 kinase
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
MX345762B (es) 2010-03-18 2017-02-15 Pasteur Institut Korea Compuestos antiinfecciosos.
ES2551407T3 (es) 2010-03-18 2015-11-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopirazinas
MX342161B (es) 2010-04-02 2016-09-19 Euroscreen Sa Compuestos antagonistas selectivos de receptor nk-3 novedosos, composicion farmaceutica y metodos para utilizarse en trastornos transmitidos por receptores nk-3.
CN102947265B (zh) 2010-04-19 2015-07-29 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂及其应用
EP2560949B1 (en) 2010-04-20 2015-12-02 Università degli Studi di Roma "La Sapienza" Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylase lsd1 and/or lsd2
TW201144310A (en) 2010-04-28 2011-12-16 Daiichi Sankyo Co Ltd [5,6] heterocyclic compound
AU2011253057B2 (en) 2010-05-13 2014-11-20 Amgen Inc. Nitrogen heterocyclic compounds useful as PDE10 inhibitors
WO2011141713A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
CN102247321A (zh) 2010-05-20 2011-11-23 上海亚盛医药科技有限公司 一种阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统及其制备方法
EP2575808A1 (en) 2010-05-28 2013-04-10 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
CA2802288C (en) 2010-07-02 2018-08-21 Gilead Sciences, Inc. Triazolopyridinone compounds as ion channel modulators
JP5830094B2 (ja) 2010-07-12 2015-12-09 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンおよび−ピリジン
WO2012009475A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Oregon Health & Science University Methods of treating cancer with inhibition of lysine-specific demethylase 1
CN101987082B (zh) 2010-07-16 2013-04-03 钟术光 固体制剂及其制备方法
CN101987081B (zh) 2010-07-16 2012-08-08 钟术光 一种控释制剂
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
WO2012013728A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
CN102397552B (zh) 2010-09-10 2016-06-08 广州自远生物科技有限公司 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用
US9527805B2 (en) 2010-09-10 2016-12-27 Robert A. Casero Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
EP2623505B1 (en) 2010-09-29 2015-07-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. (aza)indolizine derivatives as xanthine oxidase inhibitors
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
JP2013540767A (ja) 2010-10-07 2013-11-07 ザ ジェイ． デヴィッド グラッドストーン インスティテューツ 免疫不全ウイルス転写を調節するための組成物および方法
WO2012054233A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Nematocidal sulfonamides
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
KR20210028747A (ko) 2010-10-21 2021-03-12 메디베이션 테크놀로지즈 엘엘씨 결정질의 (8s,9r)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디하이드로-2h-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7h)-온 토실레이트 염
WO2012071469A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Nevada Cancer Institute Histone demethylase inhibitors and uses thereof for treatment o f cancer
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
DK2835131T3 (en) 2010-12-14 2017-12-04 Electrophoretics Ltd Casein kinase 1 delta inhibitors (CK1 delta)
EP2651944B1 (en) 2010-12-17 2015-09-23 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted 6-imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
WO2012080230A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6 substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
CN103370322B (zh) 2010-12-17 2016-02-10 拜耳知识产权有限责任公司 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的2-取代的咪唑并吡嗪
JP2013545779A (ja) 2010-12-17 2013-12-26 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 過剰増殖性障害の治療におけるｍｐｓ−１およびｔｋｋ阻害剤として使用するための６置換イミダゾピラジン
UY33805A (es) 2010-12-17 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?Derivados de dihidrobenzofuranil-piperidinilo, aza-dihidrobenzofuranilpiperidinilo y diaza-dihidrobenzofuranil-piperidinilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y usos de los mismos?.
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
WO2012088438A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
WO2012100229A2 (en) 2011-01-21 2012-07-26 The General Hospital Corporation Compositions and methods for cardiovascular disease
EP3981395A1 (en) 2011-02-08 2022-04-13 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
WO2012107499A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
MY165620A (en) 2011-03-25 2018-04-18 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2012147890A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
WO2012156537A2 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
US20140329833A1 (en) 2011-05-19 2014-11-06 Oryzon Genomics, S.A Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
AU2012265842A1 (en) 2011-06-07 2014-01-23 SPAI Group Ltd. Compositions and methods for improving stability and extending shelf life of sensitive food additives and food products thereof
PE20140832A1 (es) 2011-06-20 2014-07-14 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
TW201311149A (zh) 2011-06-24 2013-03-16 Ishihara Sangyo Kaisha 有害生物防治劑
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
US8987335B2 (en) 2011-08-15 2015-03-24 University Of Utah Research Foundation Substituted (E)-N′-(1-phenylethylidene)benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors
WO2013033688A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancer
US9273343B2 (en) 2011-09-02 2016-03-01 Promega Corporation Compounds and methods for assaying redox state of metabolically active cells and methods for measuring NAD(P)/NAD(P)H
CA2886885C (en) 2011-10-10 2019-07-16 H. Lundbeck A/S Pde9i with imidazo pyrazinone backbone
CL2014000988A1 (es) 2011-10-20 2014-11-03 Oryzon Genomics Sa Compuestos derivados de (aril o heteroaril) ciclopropilamida, inhibidores de lsd1; procedimiento para prepararlos; composicion farmaceutica que los comprende; y metodo para tratar o prevenir cancer, una enfermedad neurologica, una infeccion viral y la reactivacion viral despues de la latencia.
EP3736265A1 (en) 2011-10-20 2020-11-11 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
ITMI20111971A1 (it) 2011-10-28 2013-04-29 Mesogenics Srl Inibitori dell'enzima lsd-1 per l'induzione del differenziamento osteogenico
US9266881B2 (en) 2011-11-14 2016-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridinone PDE10 inhibitors
EP2787990A4 (en) 2011-12-05 2015-09-02 Univ Brandeis TREATMENT OF AMYLOID DOSE BY MEANS OF COMPOUNDS THAT REGULATE THE STABILIZATION OF RETROMERS
WO2013131609A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
CN102587054B (zh) 2012-03-13 2014-05-07 机械科学研究总院先进制造技术研究中心 缸盖自动锁紧装置及包括该装置的筒子纱染色机
CN102579381B (zh) 2012-03-30 2013-07-10 河南中帅医药科技发展有限公司 盐酸胍法辛缓释制剂及其制备方法
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
WO2014002051A2 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
CN102772444A (zh) 2012-07-06 2012-11-14 周明千 中药超微破壁口服片剂饮片的加工方法
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP2900238B1 (en) 2012-09-28 2017-12-06 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective bmp inhibitors
EA201590693A1 (ru) 2012-10-05 2015-08-31 Ригель Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы gdf-8
JP6325449B2 (ja) * 2012-10-12 2018-05-16 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンアミン化合物およびその用途
WO2014078479A2 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System INHIBITION OF HIF-2α HETERODIMERIZATION WITH HIF1β (ARNT)
JP6238908B2 (ja) 2012-11-28 2017-11-29 京都府公立大学法人 リシン構造を有するｌｓｄ１選択的阻害薬
EP2925307B1 (en) 2012-11-30 2020-10-28 McCord, Darlene E. Hydroxytyrosol and oleuropein compositions for induction of dna damage, cell death and lsd1 inhibition
EP2740474A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
MX360420B (es) 2012-12-19 2018-10-31 Wockhardt Ltd Una composicion acuosa estable que comprende insulina humana o un analogo o derivado de la misma.
CN103054869A (zh) 2013-01-18 2013-04-24 郑州大学 含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备以lsd1为靶标药物中的应用
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
CA2901577A1 (en) 2013-02-18 2014-08-21 The Scripps Research Institute Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
US8558008B2 (en) 2013-02-28 2013-10-15 Dermira, Inc. Crystalline glycopyrrolate tosylate
WO2014164867A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Imago Biosciences Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
WO2014138791A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Transgenic non-human organisms with non-functional tspo genes
US20160045531A1 (en) 2013-03-14 2016-02-18 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
US20140343118A1 (en) 2013-03-14 2014-11-20 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
US9918983B2 (en) 2013-05-30 2018-03-20 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Suicidal LSD1 inhibitors targeting SOX2-expressing cancer cells
WO2014205213A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 University Of Utah Research Foundation Substituted (e)-n'-(1-phenylethylidene) benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors
TN2015000553A1 (en) 2013-06-21 2017-04-06 Myokardia Inc Pyrimidinedione compounds against cardiac conditions
US9186391B2 (en) 2013-08-29 2015-11-17 Musc Foundation For Research Development Cyclic peptide inhibitors of lysine-specific demethylase 1
US9556170B2 (en) 2013-08-30 2017-01-31 University Of Utah Research Foundation Substituted-1H-benzo[d]imidazole series compounds as lysine-specific demethylase 1 (LSD1) inhibitors
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
JP2016531151A (ja) 2013-09-13 2016-10-06 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト レファメチニブを含有する医薬組成物
KR101568724B1 (ko) 2013-11-13 2015-11-12 서울대학교산학협력단 신규한 화합물, 이의 생산 방법, 및 히스톤 디메틸라제 저해제로서 이의 용도
CA2933480C (en) 2013-12-11 2022-08-23 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
HUE045725T2 (hu) 2014-02-13 2020-01-28 Incyte Corp Ciklopropilaminok mint LSD1 inhibitorok
ES2760261T3 (es) 2014-02-13 2020-05-13 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
CN103893163B (zh) 2014-03-28 2016-02-03 中国药科大学 2-([1，1′-联苯]-4-基)2-氧代乙基4-((3-氯-4-甲基苯基)氨基)-4-氧代丁酸酯在制备lsd1抑制剂药物中的应用
RS58062B1 (sr) 2014-04-02 2019-02-28 Bristol Myers Squibb Co Biaril inhibitori kinaze
WO2015155281A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
CN106459024B (zh) 2014-04-11 2019-11-05 武田药品工业株式会社 环丙胺化合物及其用途
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
CN103961340B (zh) 2014-04-30 2019-06-25 南通中国科学院海洋研究所海洋科学与技术研究发展中心 一类lsd1抑制剂及其应用
EP3148974B1 (en) 2014-05-30 2018-09-26 Istituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine compounds as histone demethylase inhibitors
CN104119280B (zh) 2014-06-27 2016-03-16 郑州大学 含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应用
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
CN104173313B (zh) 2014-08-25 2017-05-17 杭州朱养心药业有限公司 利伐沙班片剂药物组合物
JP6653116B2 (ja) 2014-08-27 2020-02-26 日本ケミファ株式会社 オルメサルタンのプロドラッグ製剤
CN106852142B (zh) 2014-10-08 2020-08-21 豪夫迈·罗氏有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的螺二胺衍生物
MX2017012699A (es) 2015-04-03 2018-02-09 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de demetilasa 1 especifica de lisina (lsd1).
CA2980395A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
JP2018516238A (ja) 2015-04-03 2018-06-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 癌の治療のためのインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびそれらの使用方法
KR20180051523A (ko) 2015-08-12 2018-05-16 인사이트 코포레이션 Lsd1 저해제의 염
CN112656772B (zh) 2015-10-15 2022-05-20 浙江东日药业有限公司 利伐沙班药物组合物
WO2017116558A1 (en) 2015-12-29 2017-07-06 Mirati Therapeutics, Inc. Lsd1 inhibitors
WO2017130933A1 (ja) 2016-01-25 2017-08-03 国立大学法人熊本大学 神経変性疾患治療剤
SG11201809299QA (en) 2016-04-22 2018-11-29 Incyte Corp Formulations of an lsd1 inhibitor
BR112019014759A2 (pt) 2017-01-18 2020-03-03 Vanderbilt University Compostos heterocíclicos fundidos como inibidores seletivos de bmp
JP7111733B2 (ja) 2017-03-16 2022-08-02 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 ヘテロアリール［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン誘導体、その製造方法、およびその医薬の使用
EP3818063A1 (en) 2018-07-05 2021-05-12 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2844525A1 (en) * 2011-08-09 2013-02-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropaneamine compound
WO2013057322A1 (en) * 2011-10-20 2013-04-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US11155532B2 (en) 2021-10-26
IL277299B (en) 2022-04-01
AU2019204244B2 (en) 2021-04-08
EP3105226A1 (en) 2016-12-21
EP3105226B1 (en) 2019-09-04
TW201620875A (zh) 2016-06-16
TWI664164B (zh) 2019-07-01
NZ723203A (en) 2020-08-28
IL246950B (en) 2020-09-30
CA2939081C (en) 2023-08-15
KR102352408B1 (ko) 2022-01-18
CY1122314T1 (el) 2021-01-27
BR112016018555B1 (pt) 2024-01-23
US9493450B2 (en) 2016-11-15
LT3105226T (lt) 2019-11-11
AU2015217119A1 (en) 2016-09-01
US10676457B2 (en) 2020-06-09
SI3105226T1 (sl) 2019-11-29
CN106488915A (zh) 2017-03-08
HRP20192033T1 (hr) 2020-02-07
US20150225394A1 (en) 2015-08-13
US20210024487A1 (en) 2021-01-28
CA2939081A1 (en) 2015-08-20
MY196877A (en) 2023-05-08
DK3105226T3 (da) 2019-10-14
US20170121302A1 (en) 2017-05-04
PH12016501546B1 (en) 2016-10-03
MX2016010390A (es) 2017-02-27
ES2750956T3 (es) 2020-03-30
BR112016018555A8 (pt) 2023-01-24
WO2015123424A1 (en) 2015-08-20
MX2020003702A (es) 2020-07-22
PH12016501546A1 (en) 2016-10-03
JP6781815B2 (ja) 2020-11-04
JP2020023529A (ja) 2020-02-13
EP3626714A1 (en) 2020-03-25
CR20200362A (es) 2020-10-26
PE20161384A1 (es) 2016-12-28
BR112016018555A2 (zh) 2017-08-08
CR20160395A (es) 2016-12-20
IL246950A0 (en) 2016-09-29
US20190062301A1 (en) 2019-02-28
JP2021011496A (ja) 2021-02-04
TW201940466A (zh) 2019-10-16
CL2016002021A1 (es) 2016-12-23
KR20160138000A (ko) 2016-12-02
CN106488915B (zh) 2020-10-02
AU2015217119B2 (en) 2019-07-11
HUE045725T2 (hu) 2020-01-28
AU2015217119C1 (en) 2020-01-16
EA201691594A1 (ru) 2017-02-28
SG10201806846RA (en) 2018-09-27
JP2017510555A (ja) 2017-04-13
PL3105226T3 (pl) 2020-03-31
JP6602779B2 (ja) 2019-11-06
ME03580B (me) 2020-07-20
IL277299A (en) 2020-10-29
AU2019204244A1 (en) 2019-07-04
PT3105226T (pt) 2019-11-06
UA122389C2 (uk) 2020-11-10
SG11201606333VA (en) 2016-09-29
US9994546B2 (en) 2018-06-12
RS59534B1 (sr) 2019-12-31
ECSP16073171A (es) 2017-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI720451B (zh) 作為lsd1抑制劑之環丙胺
TWI741478B (zh) 作為lsd1抑制劑之環丙胺
JP2020023529A6 (ja) Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン類
WO2015123437A1 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EA042621B1 (ru) Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
BR112016018544B1 (pt) Compostos ciclopropilaminas, composição farmacêutica que os compreende e seus usos no tratamento de câncer ou uma doença viral ou um beta-globinopatia ou para a inibição de lsd1
EA039196B1 (ru) Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1