ES2750956T3 - Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1 - Google Patents

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Joel R Courter
Liangxing Wu
Chunhong He
Leah C Konkol
Ding-Quan Qian
Bo Shen
Wenqing Yao
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Abstract

Un compuesto de Fórmula II:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A es arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; X es -CH2- o -CH2-CH2-; X es -CH2- o -CH2-CH2-; en donde cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono que forma el anillo del anillo en la Fórmula II que contiene X e Y excepto el átomo de carbono que forma el anillo al que está unido RZ; el anillo C es heterocicloalquilo de 4-7 miembros monocíclico que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; cada R1 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10- alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5- 10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; cada R2 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; cada R3 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6- 10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3- 10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1- 4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; R4 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, o S(O)2NRc3Rd3, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5- 10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, alquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, haloalquilo C1-4, y -(alquilo C1-4)-ORa5; RZ es H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3- 10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1- 4-, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5- 10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3- 10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, 5 NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc4 y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; cada Ra1, Rb1, Rc1, Rd1 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; cada Ra5, Rb5, Rc5, y Rd5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; y cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4, y Re5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 y CN; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2 o 3; p es 0, 1, 2, 3; y q es 0, 1 o 2.

Description

DESCRIPCION
Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD 1
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a inhibidores enzimáticos, que modulan selectivamente la desmetilasa, y los uso de los mismos. Realizaciones particulares contemplan compuestos e indicaciones de enfermedades susceptibles de tratamiento por modulación de la desmetilasa-1 específica de lisina (LSD 1 ).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las modificaciones epigenéticas pueden afectar a la variación genética pero, cuando están desreguladas, también pueden contribuir al desarrollo de varias enfermedades(Portela, A. y M. Esteller, Epigenetic modifications and human disease. Nat Biotechnol, 2 0 1 0. 2 8 (1 0 ): p. 1 0 5 7 - 6 8 ; Lund, A.H. y M. van Lohuizen, Epigenetics and cancer. Genes Dev, 2 0 0 4. 1 8 (1 9 ): p. 2 3 1 5 - 3 5 ). Recientemente, en estudios de genómica del cáncer profundos se han descubierto que muchos genes reguladores epigenéticos a menudo están mutados o su propia expresión es anormal en una variedad de cánceres (Dawson, M.A. y T. Kouzarides, Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell, 2 0 1 2. 1 5 0 (1 ): p. 1 2 - 2 7 ; Waldmann, T. y R. Schneider, Targeting histone modifications-epigenetics in cancer. Curr Opin Cell Biol, 2 0 1 3. 2 5 (2 ): p. 1 8 4 - 9 ; Shen, H. y P.W. Laird, Interplay between the cancer genome and epigenome. Cell, 2 0 1 3. 1 5 3 (1 ): p. 3 8 - 5 5 ). Esto implica que los reguladores epigenéticos funcionan como impulsores del cáncer o son permisivos para la tumorigénesis o la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, los reguladores epigenéticos desregulados son objetivos terapéuticos atractivos.
Una enzima particular que se asocia con enfermedades humanas es la desmetilasa-1 específica de lisina (LSD 1 ), la primera histona desmetilasa descubierta (Shi, Y., et al., Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD 1. Cell, 2 0 0 4. 1 1 9 (7 ): p. 9 4 1 - 5 3 ). Consiste de tres dominios principales: el SWIRM N-terminal que funciona en la orientación de nucleosomas, el dominio torre que está implicado en la interacción proteína-proteína, como el correpresor transcripcional, el correpresor del factor de transcripción de silenciamiento R E 1 (CoREST), y, por último el dominio catalítico C terminal cuya secuencia y estructura comparten homología con las monoamina oxidasas dependientes del dinucleótido de la flavina adenina (FAD) (es decir, MAO-A y MAO-B) (Forneris, F., et al., Structural basis of LSD 1 -C o R ES T selectivity in histone H3 recognition. J Biol Chem, 2 0 0 7.
2 8 2 (2 8 ): p. 2 0 0 7 0 - 4 ; Anand, R. y R. Marmorstein, Structure and mechanism of lysine-specific demethylase enzymes. J Biol Chem, 2 0 0 7. 2 8 2 (4 9 ): p. 3 5 4 2 5 - 9 ; Stavropoulos, P., G. Blobel,y A. Hoelz, Crystal structure and mechanism of human lysine-specific demethylase-1. Nat Struct Mol Biol, 2 0 0 6. 1 3 (7 ): p. 6 2 6 - 3 2 ; Chen, Y., et al., Crystal structure of human histone lysine-specific demethylase 1 (LSD 1 ). Proc Natl Acad Sci U S A , 2 0 0 6. 1 0 3 (3 8 ): p. 1 3 9 5 6 -6 1 ). La LSD 1 también comparte un buen grado de homología con otra desmetilasa específica de lisina (LSD2 ) (Karytinos, A., et al., A novel mammalian flavin-dependent histone demethylase. J Biol Chem, 2 0 0 9. 2 8 4 (2 6 ): p. 1 7 7 7 5 - 8 2 ). Aunque el mecanismo de acción bioquímico se conserva en dos isoformas, se piensa que las especificidades del sustrato son distintas con una superposición relativamente pequeña. Las reacciones enzimáticas de LSD 1 y LSD 2 dependen del proceso redox de FAD y se piensa que la necesidad de un nitrógeno protonado en la lisina metilada limita la actividad de LSD 1 / 2 a mono y di-metilada en la posición de 4 o 9 de histona 3 (H3 K4 o H3 K9 ). Estos mecanismos hacen que la LSD 1 / 2 sea diferente de otras familias de histonas desmetilasas (es decir, la familia que contiene el dominio Jumonji) que pueden desmetilar lisinas mono, di e tri-metiladas a través de reacciones dependientes de alfa-cetoglutarato (Kooistra, S.M. y K. Helin, Molecular mechanisms and potential functions of histone demethylases. Nat Rev Mol Cell Biol, 2 0 1 2. 1 3 (5 ): p. 2 9 7 - 3 1 1 ; Mosammaparast, N. e Y. Shi, Reversal of histone methylation: biochemical and molecular mechanisms of histone demethylases. Annu Rev Biochem, 2 0 1 0. 7 9 : p. 1 5 5 - 7 9 ).
Las marcas de histonas metiladas en K3 K4 y H3 K9 se acoplan generalmente con activación y represión transcripcional, respectivamente. Como parte de los complejos corepresores (por ejemplo, CoREST), se ha informado que LSD 1 desmetila H3 K4 y reprime la transcripción, mientras que LSD 1 , en el complejo receptor de hormonas nucleares (por ejemplo, receptor de andrógenos), puede desmetilar H3 K9 para activar la expresión génica (Metzger, E., et al., LSD 1 desmetila las marcas de histona represoras para promover la transcripción dependiente del receptor de andrógenos. Nature, 2 0 0 5. 4 3 7 (7 0 5 7 ): p. 4 3 6 - 9 ; Kahl, P., et al., Las histona desmetilasa 1 y 4 específicas de la lisina de coactivadores de los receptores de andrógenos y una proteína 2 del dominio medio LlM predicen el riesgo de recurrencia de cáncer de próstata Cancer Res, 2 0 0 6. 6 6 (2 3 ): p. 1 1 3 4 1 - 7 ). Esto sugiere que la especificidad del sustrato de LSD 1 puede determinarse por factores asociados, regulando de este modo las expresiones genéticas alternativas de una manera dependiente del contexto. Además de las proteínas histonas, la LSD 1 puede desmetilar proteínas que no son histonas. Estas incluyen p5 3 (Huang, J., et al., P5 3 está regulado por la lisina desmetilasa Ls D 1. Nature, 2 0 0 7. 4 4 9 (7 1 5 8 ): p. 1 0 5 - 8.), e 2 f (Kontaki, H. e I. Talianidis, La metilación de la lisina regula la muerte celular inducida por E 2 F 1. Mol Cell, 2 0 1 0. 3 9 (1 ):p. 1 5 2 -6 0 ), STA T 3 (Yang, J., et al., La metilación reversible de STA T 3 unidos al promotor por enzimas modificadoras de histonas. Proc Natl Acad Sci USA, 2 0 1 0. 1 0 7 (5 0 ): p. 2 1 4 9 9 - 5 0 4 ), Tat (Sakane, N., et al., La activación de la transcripción del VIH por la proteína Tat viral requiere un paso de desmetilación mediado por la desmetilasa específica de la lisina 1 (LSD 1 /KDM 1 ). PLoS Pathog, 2 0 1 1.7 (8 ): p. e 1 0 0 2 1 8 4 ), y la subunidad 1 del objetivo miosina fosfatasa (MYPT1 ) (Cho, HS, et al., La desmetilación del regulador de RB M YPT1 por la histona desmetilasa LSD 1 promueve la progresión del ciclo celular en las células cancerosas. Cancer Res, 2 0 1 1. 7 1 (3 ): pág. 6 5 5 -6 0 ). Las listas de sustratos no de histonas están creciendo con los avances técnicos en estudios de proteómica funcional. Estos sugieren papeles oncogénicos adicionales de LSD 1 más allá de la regulación de la remodelación de la cromatina. La LSD 1 también se asocia con otros reguladores epigenéticos, como la ADN metiltransferasa 1 (DNMT1 ) (Wang, J., et al., La lisina desmetilasa LSD 1 (KDM1 ) se requiere para el mantenimiento de la metilación global del ADN. Nat Genet, 2 0 0 9.4 1 (1 ): p. 1 2 5 - 9 ) y los complejos de histona desacetilasas (HDAC) (Hakimi, M.A., et al., Un complejo núcleo-BRAF3 5 que contiene histona desacetilasa media la represión de genes neuronales específicos. Proc Natl Acad Sci U S A , 2 0 0 2.9 9 (1 1 ): p.
7 4 2 0 - 5 ; Lee, M.G., et al., La interacción funcional entre las enzimas histona desmetilasa y desacetilasa. Mol Cell Biol, 2 0 0 6. 2 6 (1 7 ): p. 6 3 9 5 -4 0 2 ; You, A., et al., C oR EST es un componente integral del complejo CoREST-histona deacetilasa humana. Proc Natl Acad Sci U S A , 2 0 0 1. 9 8 (4 ): p. 1 4 5 4 - 8 ). Estas asociaciones aumentan las actividades de DNMT o HDAC. Por lo tanto, los inhibidores de LSD 1 pueden potenciar los efectos de los inhibidores de HDAC o DNMT. De hecho, los estudios preclínicos ya han demostrado ese potencial (Singh, M.M., et al., La inhibición de LSD 1 sensibiliza las células de glioblastoma a los inhibidores de histona desacetilasa. Neuro Oncol, 2 0 1 1. 1 3 (8 ): p. 8 9 4 - 9 0 3 ; Han, H., et al., Reactivación sinérgica de genes epigenéticamente silenciados por inhibición combinatoria de DNMT y LSD 1 en células cancerosas. PLoS One, 2 0 1 3.8 (9 ): p. e7 5 1 3 6 ).
Se ha informado que las LSD 1 contribuyen a una variedad de procesos biológicos, incluyendo la proliferación celular, la transición epitelial-mesenquimal (EMT), y la biología de las células madre (tanto células madre embrionarias como células madre cancerosas) o la auto-renovación y la transformación celular de células somáticas (Chen, Y., et al., Lysine-specific histone demethylase 1 (LSD 1 ): A potential molecular target for tumor therapy. Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 2 0 1 2. 2 2 (1 ): p. 5 3 - 9 ; Sun, G., et al., la histona desmetilasa LSD! regula la proliferación de células madre neuronales. Mol Cell Biol, 2 0 1 0. 3 0 (8 ): p. 1 9 9 7 -2 0 0 5 ; Adamo, A., M.J. Barrero, y J.C. Izpisua Belmonte, LSD 1 and pluripotency: a new player in the network. Cell Cycle, 2 0 1 1. 1 0 (1 9 ): p. 3 2 1 5 -6 ; Adamo, A., et al., La LSD 1 regula el equilibrio entre la auto-renovación y la diferenciación en células madre embrionarias humanas. Nat Cell Biol, 2 0 1 1. 1 3 (6 ): p. 6 5 2 - 9 ). En particular, las células madre cancerosas o las células iniciadoras de cáncer tienen algunas propiedades de células madre pluripotentes que contribuyen a la heterogeneidad de las células cancerosas. Esta característica puede hacer que las células cancerosas sean más resistentes a las terapias convencionales, como la quimioterapia o la radioterapia, y luego desarrollar recurrencia después del tratamiento (Clevers, H., The cancer stem cell: premises, promises and challenges. Nat Med, 2 0 1 1. 1 7 (3 ): p. 3 1 3 - 9 ; Beck, B. y C. Blanpain, Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer, 2 0 1 3. 1 3 (1 0 ): p. 7 2 7 - 3 8 ). Se ha informado que la LSD 1 mantiene un fenotipo indiferenciado iniciador de tumores o de células madre cancerosas en un espectro de cánceres (Zhang, X., et al., La proteína de células madre pluripotentes Sox2 confiere sensibilidad a la inhibición de LSD 1 en células cancerosas. Cell Rep, 2 0 1 3. 5 (2 ): p. 4 4 5 - 5 7 ; Wang, J., et al., Los nuevos inhibidores de la histona desmetilasa LSD 1 se dirigen selectivamente a células cancerosas con propiedades de células madre pluripotentes. Cancer Res, 2 0 1 1. 7 1 (2 3 ): p. 7 2 3 8 -4 9 ). Las leucemias mieloides agudas (AML) son un ejemplo de células neoplásicas que retienen algunas de sus células madre menos diferenciadas como el fenotipo o el potencial de células madre leucémicas (LSC). El análisis de las células de AML, incluyendo matrices de expresión génica y la inmunoprecipitación de cromatina con secuenciación de próxima generación (ChlP-Seq) reveló que la LSD 1 puede regular un subconjunto de genes implicados en múltiples programas oncogénicos para mantener LSC (Harris, W.J., et al., La histona desmetilasa KDM1 A mantiene el potencial oncogénico de las células madre de leucemia MLL-AF9. Cancer Cell, 2 0 1 2. 2 1 (4 ): pág. 4 7 3 - 8 7 ; Schenk, T., et al., La inhibición de la desmetilasa LSD 1 (KDM1 A) reactiva la vía de diferenciación del ácido all-trans-retinoico en la leucemia mieloide aguda. Nat Med, 2 0 1 2. 1 8 (4 ): pág. 6 0 5 - 1 1 ). Estos descubrimientos sugieren un beneficio terapéutico potencial de los inhibidores de LSD 1 dirigidos a cánceres que tienen propiedades de células madre, como las AML.
La sobreexpresión de LSD 1 se observa con frecuencia en muchos tipos de cánceres, incluyendo el cáncer de vejiga, NSCLC, carcinomas de mama, cáncer de ovario, glioma, cáncer colorrectal, sarcoma incluyendo el condrosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma y rabdomiosarcoma, neuroblastoma, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas esofágico y carcinoma papilar de tiroides. En particular, los estudios encontraron que la sobreexpresión de LSD 1 estaba significativamente asociada con cánceres clínicamente agresivos, por ejemplo, cáncer de próstata recurrente, NSCLC, glioma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de ovario, carcinoma de células escamosas esofágico y neuroblastoma. En estos estudios, o la eliminación de la expresión de LSD 1 o el tratamiento con inhibidores moleculares pequeños de LSD 1 dieron como resultado una disminución de la proliferación de células cancerosas y/o la inducción de la apoptosis. Ver, por ejemplo, Hayami, S., et al., La sobreexpresión de LSD 1 contribuye a la carcinogénesis humana a través de la regulación de la cromatina en varios cánceres. Int J Cancer, 2 0 1 1. 1 2 8 (3 ): p. 5 7 4 - 8 6 ; Lv, T., et al, La sobreexpresión de LSD 1 promueve la proliferación, migración e invasión en cáncer de pulmón de células no pequeñas, PLoS One, 2 0 1 2. 7 (4 ): p. e3 5 0 6 5 ; Serce, N., et al., La expresión elevada de LSD 1 (desmetilasa 1 específica de lisina) durante la progresión tumoral de carcinoma ductal de mama preinvasivo a invasivo. BMC Clin Pathol, 2 0 1 2. 1 2 : p. 1 3 ; Lim, S., et al., La desmetilasa 1 específica de lisina (LSD 1 ) se expresa altamente en cánceres de mama e R negativos y un biomarcador que predice una biología agresiva. Carcinogenesis, 2 0 1 0. 3 1 (3 ): p. 5 1 2 -2 0 ; Konovalov, S. e I. Garcia-Bassets, Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1 (LSD 1 ) mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD 1 inhibitors in ovarian cancer cell lines. J Ovarian Res, 2 0 1 3. 6 (1 ): p. 7 5 ; Sareddy, G.R., et al., la KDM1 es un nuevo objetivo terapéutico para el tratamiento de gliomas. Oncotarget, 2 0 1 3 , 4 (1 ): p. 1 8 -2 8 ; Ding, J., et al., La modificación epigenética mediada por LSD 1 contribuye a la proliferación y metástasis del cáncer de colon. Br J Cancer, 2 0 1 3. 1 0 9 (4 ): p. 9 9 4 - 1 0 0 3 ; Bennani-Baiti, I.M., et al., La desmetilasa 1 específica de lisina (LSD 1 /KDM 1 A/AOF2 /B H C 1 1 0 ) se expresa y es un objetivo farmacológico epigenético en condrosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma y rabdomiosarcoma. Hum Pathol, 2 0 1 2.4 3 (8 ): p. 1 3 0 0 - 7 ; Schulte, J.H., et al., La desmetilasa 1 específica de lisina se expresa fuertemente en neuroblastoma pobremente diferenciado: implicaciones para la terapia. Cancer Res, 2 0 0 9.
6 9 (5 ): p. 2 0 6 5 - 7 1 ; Crea, F. et al., The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer. Mol Cancer, 2 0 1 2. 1 1 : p. 5 2 ; Suikki, H.E., et al., Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer. Prostate, 2 0 1 0. 7 0 (8 ): p. 8 8 9 - 9 8 ; Yu, Y., et al., La expresión alta de la desmetilasa 1 específica de lisina se correlaciona con un pronóstico pobre de pacientes con carcinoma de células escamosas esofágico. Biochem Biophys Res Commun, 2 0 1 3. 4 3 7 (2 ): p. 1 9 2 - 8 ; Kong, L., et al., Immunohistochemical expression of RBP2 and LSD 1 in papillary thyroid carcinoma. Rom J Morphol Embryol, 2 0 1 3.5 4 (3 ): p. 4 9 9 - 5 0 3.
Recientemente, se informó de la inducción de la expresión de C D 8 6 mediante la inhibición de la actividad de LSD 1 ((Lynch, J.T., et al., La expresión de C D 8 6 como un biomarcador celular sustituto para la inhibición farmacológica de la desmetilasa1 específica de histona desmetilasa lisina. Anal Biochem, 2 0 1 3. 4 4 2 (1 ): p. 1 0 4 - 6 ). La expresión de C D 8 6 es un marcador de maduración de las células dendríticas (DC) que están implicadas en la respuesta inmune antitumoral. En particular, C D 8 6 funciona como un factor coestimulador para activar la proliferación de células T (Greaves, P. y J.G. Gribben, The role of B7 family molecules in hematologic malignancy. Blood, 2 0 1 3. 1 2 1 (5 ): p. 7 3 4 -4 4 ; Chen, L. y D.B. Flies, Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and coinhibition. Nat Rev Immunol, 2 0 1 3. 1 3 (4 ): p. 2 2 7 -4 2 ).
Además de desempeñar un papel en el cáncer, la actividad de LSD 1 también se ha asociado con la patogénesis viral. Particularmente, la actividad de LSD 1 parece estar relacionada con replicaciones virales y expresiones de genes virales. Por ejemplo, la LSD 1 funciona como un coactivador para inducir la expresión génica de los genes tempranos inmediatos virales de varios tipos de virus del herpes, incluyendo el virus del herpes simple (VHS), el virus de la varicela zoster (VZV) y el citomegalovirus humano del virus del herpes p (Liang, Y., et al., Targeting the JMJD2 histone demethylases to epigenetically control herpesvirus infection and reactivation from latency. Sci Transl Med, 2 0 1 3. 5 (1 6 7 ): p. 1 6 7 ra5 ; Liang, Y., et al., La inhibición de la histona desmetilasa LSD 1 bloquea la replicación lítica de alfa-herpesvirns y la reactivación de la latencia. Nat Med, 2 0 0 9. 1 5 (1 1 ): p. 1 3 1 2 - 7 ). En este contexto, un inhibidor de LSD 1 mostró actividad antiviral al bloquear la replicación viral y alterar la expresión génica asociada al virus.
Estudios recientes también han demostrado que la inhibición de LSD 1 por agotamiento genético o intervención farmacológica aumentó la expresión del gen de la globina fetal en células eritroides (Shi, L,, et al., La desmetilasa 1 específica de lisina es un objetivo terapéutico para la inducción de hemoglobina fetal, Nat Med, 2 0 1 3.
1 9 (3 ): p. 2 9 1 -4 ; Xu, J., et al., Silenciamiento dependiente del corepresor de la expresión de hemoglobina fetal por B C L 1 1 A. Proc Natl Acad Sci USA, 2 0 1 3. 1 1 0 (1 6 ): p 6 5 1 8 - 2 3 ). Inducir el gen de la globina fetal sería potencialmente beneficioso terapéuticamente para la enfermedad de las p-globinopatías, incluidas la talasemia p y la enfermedad de células falciformes donde se ve alterada la producción de p-globina normal, un componente de la hemoglobina adulta, (Sankaran, V.G. y S.H. Orkin, The switch from fetal to adult hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med, 2 0 1 3. 3 (1 ): p. a0 1 1 6 4 3 ; Bauer, D.E., S.C. Kamran, y S.H. Orkin, Reawakening fetal hemoglobin: prospects for new therapies for the beta-globin disorders. Blood, 2 0 1 2. 1 2 0 (1 5 ): p. 2 9 4 5 - 5 3 ). Además, la inhibición de LSD 1 puede potenciar otras terapias usadas clínicamente, como la hidroxiurea o la azacitidina. Estos agentes pueden actuar, por lo menos en parte, aumentando la expresión del gen de la Y-globina a través de diferentes mecanismos.
En resumen, la LSD 1 contribuye al desarrollo del tumor alterando las marcas epigenéticas en las histonas y las proteínas que no son histonas. Los datos acumulados han validado que el agotamiento genético o la intervención farmacológica de LSD 1 normaliza las expresiones genéticas alteradas, induciendo de este modo programas de diferenciación en tipos de células maduras, disminuyendo la proliferación celular, y promoviendo la apoptosis en las células cancerosas. Por lo tanto, los inhibidores de LSD 1 solos o en combinación con fármacos terapéuticos establecidos serían eficaces para tratar las enfermedades asociadas con la actividad de LSD 1.
La WO2 0 1 3 / 0 2 2 0 4 7 A 1 describe compuestos de ciclopropanoamina como inhibidores de LSD 1 y la WO2 0 1 3 / 0 5 7 3 2 2 A 1 describe compuestos de heteroaril ciclopropilamina como inhibidores de LSD 1. La WO2 0 1 4 / 0 5 8 0 7 1 A 1 (publicada el 17 de abril del 2 0 1 4 y estado de la técnica bajo el Artículo 5 4 (3 ) EPC) describe compuestos de ciclopropilamina que tienen un efecto inhibidor de LSD 1.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida, entre otros, a un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables constituyentes se definen en la presente.
La presente invención está dirigida además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula II y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención está dirigida además a un método para inhibir LSD 1 in vitro que comprende poner en contacto la LSD 1 con un compuesto de Fórmula II.
La presente invención está dirigida además a un compuesto de Fórmula II para su uso en un método para tratar una enfermedad mediada por LSD 1 como se define en las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente invención proporciona, entre otros, compuestos inhibidores de LSD 1 como un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000005_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es arilo C6-10 o heteroarilo de 5 - 1 0 miembros que comprende carbono y 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
X es -CH2- o -CH2-CH2-;
X es -CH2- o -CH2-CH2-;
en donde cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono que forma el anillo del anillo de Fórmula II que contiene X e Y excepto el átomo de carbono que forma el anillo al que está unido RZ;
el anillo C es heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros monocíclico que comprende carbono y 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2, ORa, S R a, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd, en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 ­ 1 0 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, S R a, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=N R e)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, Cn, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa1, S R a1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;
cada R3 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2, ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.
4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;
R4 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2 , ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, o S(O)2NRc3Rd3, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 ­ 10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=N R e3)NRc3Rd3, NRc3C(=N R e3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, alquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, haloalquilo C1.4, y-(alquilo C1-4)-ORa5;
RZ es H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.
4-, CN, NO2 , ORa4, S R a4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 ­ 10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1.4, CN, NO2, ORa4, S R a4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4-, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc4 y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; cada Ra1, Rb1, Rc1, Rd1 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5;
cada Ra5, Rb5, Rc5, y Rd 5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; y
cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4, y Re5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4y CN;
m es 0 , 1 o 2 ;
n es 0 , 1 , 2 o 3 ;
p es 0 , 1 , 2 , 3 ; y
q es 0 , 1 o 2.
También se divulgan, entre otras cosas, compuestos que inhiben LSD -1 como un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000008_0001
al farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es arilo C6-10 o heteroarilo de 5 - 1 0 miembros que comprende carbono y 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O , y S;
el anillo B es un heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros que comprende carbono y 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
el anillo C es (1 ) cicloalquilo C3-7 monocíclico, (2 ) heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros monocíclico que comprende carbono y 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o (3 ) una fracción bicíclica fusionada que tiene la Fórmula (A):
Figure imgf000008_0002
en donde:
el anillo C 1 es cicloalquilo C5-6o heterocicloalquilo de 5 - 6 miembros que comprende carbono y 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
el anillo C 2 es (1 ) fenilo, (2 ) cicloalquilo C5-6, (3 ) heteroarilo de 5 - 6 miembros que comprende carbono y 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o (4 ) heterocicloalquilo de 5 - 6 miembros que comprende carbono y 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
en donde dicha fracción bicíclica fusionada de Fórmula (A) está unida al anillo B a través del anillo C 1 , y en donde los sustituyentes del anillo C R 3 y R 4 están sustituidos en uno o ambos de C 1 y C 2 ;
en donde el anillo C está sustituido en cualquier átomo que forma el anillo del anillo B, excepto el átomo que forma el anillo del anillo B al que está unido RZ;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2, ORa, S R a, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 ­ 10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, S R a, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=N R e)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, Cn, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa1, S R a1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;
en donde cada R2 está sustituido en cualquier átomo que forma el anillo del anillo B excepto el átomo que forma el anillo del anillo B al que está unido RZ:
cada R3 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2, ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.
4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1.4, CN, NO2, ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;
R4 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo
C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, CN,
NO2 , ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, o S(O)2NRc3Rd3, en donde dichos alquilo
C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 ­
10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo
C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=N R e3)NRc3Rd3, NRc3C(=N R e3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, alquilo C1-4, cianoalquilo C1.4, haloalquilo C1-4, y-(alquilo C1-4)-ORa5;
RZ es H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.
4-, CN, NO2 , ORa4, S R a4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4, en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 ­
10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo
C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, S R a4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)O OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo
C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo
C1-4-, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a
10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5;
o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc4 y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; cada Ra1, Rb1, Rc1, Rd1 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5;
cada Ra5, Rb5, Rc5, y Rd 5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; y
cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4, y Re5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4y CN;
m es 0 , 1 o 2 ;
n es 0 , 1 , 2 o 3 ;
p es 0 , 1 , 2 , 3 ; y
q es 0 , 1 o 2.
En algunas realizaciones, el anillo A es arilo C6-10 o heteroarilo de 5 - 1 0 miembros que tiene carbono y 1 , 2 , eteroátomos seleccionados de N, O y S.
Los compuestos de la invención incluyen un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000011_0001
al farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es arilo C6-10 o heteroarilo de 5 - 1 0 miembros que comprende carbono y 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
X es -CH2- o -CH2-CH2-;
Y es -CH2- o -CH2-CH2-;
en donde cada R2 está sustituido en cualquier átomo que forma el anillo del anillo en la Fórmula II que contiene X e Y excepto el átomo de carbono que forma el anillo al que está unido RZ;
el anillo C es heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros monocíclico que comprende carbono y 1 , 2 , 3 , o 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2, ORa, S R a, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 ­ 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1.4, CN, NO2, ORa, S R a, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=N Re)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, Cn, OR a1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OR a1, S R a1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;
cada R3 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 1 0 miembros, arilo C 6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2, ORa2, SR a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.
4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;
R4 es halo, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2 , ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, o S(O)2NRc3Rd3, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5 ­
10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo
C1.4, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1.4, CN, NO2, ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 OC(O)NRc3Rd3, C(=N R e3)NRc3Rd3, NRc3C(=N R e3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, alquilo C1-4, cianoalquilo C1.4, haloalquilo C1-4, y-(alquilo C1-4)-ORa5;
RZ es H, halo, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.
4-, CN, NO2 , ORa4, S R a4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 ­
10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo
C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, S R a4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4 OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo
C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo
C1-4-, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a
10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5;
o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5;
o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 ,
6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5;
o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 ,
6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc4 y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; cada Ra1, Rb1, Rc1, Rd1 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2R b5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5;
cada Ra5, Rb5, Rc5, y Rd 5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; y
cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4, y Re5 se selecciona independientemente de H, alquilo C ^ y CN;
m es 0 , 1 o 2 ;
n es 0 , 1 , 2 o 3 ;
p es 0 , 1 , 2 , 3 ; y
q es 0 , 1 o 2.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención incluyen un compuesto de Fórmula IIIa o IIIb:
Figure imgf000013_0001
al farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es arilo C6-10 o heteroarilo de 5 - 1 0 miembros que comprende carbono y 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
el anillo C es heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros monocíclico que comprende carbono y 1 , 2 , 3 , o 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de
4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2, ORa, S R a, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5 ­
10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo
C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, S R a, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=N R e)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, Cn, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa1, S R a1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;
en donde cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono que forma el anillo del anillo de azetidina representado en la Fórmula Illa o el anillo de piperidina representado en la Fórmula IIIb excepto el átomo de carbono que forma el anillo al que está unido RZ;
cada R3 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2, ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.
4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;
R4 es halo, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo
C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, CN,
NO2 , ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, o S(O)2NRc3Rd3, en donde dichos alquilo
C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 ­
10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo
C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)O OC(O)NRc3Rd3, C(=N R e3)NRc3Rd3, NRc3C(=N R e3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, alquilo C1-4, cianoalquilo C1.4, haloalquilo C1-4, y-(alquilo C1-4)-ORa5;
RZ es H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.
4-, CN, NO2 , ORa4, S R a4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4, en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 ­
10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo
C1-4, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1.4, CN, NO2, ORa4, S R a4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)O OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo
C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo
C1-4-, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a
10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C1.4, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1.4, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5;
o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros haloalquilo C1.6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5 NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5 S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6 cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4 haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5 OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5 NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5;
o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5.
6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5 NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5 S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6 cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4 haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5 OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5 NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5;
o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5.
6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5 NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5 S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6 cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4 haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5 OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5 NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5;
o cualquier Rc4 y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5.
6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5 NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5 S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6 cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4 haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5 OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5 NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5;
cada Ra1, Rb1, Rc1, Rd1 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1
2 , 3 , 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5 C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5 C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5;
cada Ra5, Rb5, Rc5, y Rd5se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; y
cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4, y Re5 se selecciona independientemente de H, alquilo C ^ y CN;
m es 0 , 1 o 2 ;
n es 0 , 1 , 2 o 3 ;
p es 0 , 1 , 2 , 3 ; y
q es 0 , 1 o 2.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención incluyen un compuesto de Fórmula IVa o IVb:
Figure imgf000016_0001
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención incluyen un compuesto de Fórmula Va o Vb:
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
al farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es arilo C6-10 o heteroarilo de 5 - 1 0 miembros que comprende carbono y 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
el anillo C es heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros monocíclico que comprende carbono y 1 , 2 , 3 , o 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2, ORa, S R a, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5 ­ 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1.4, CN, NO2, ORa, S R a, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=N Re)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRcRd;
cada R3 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 1 0 miembros, arilo C 6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2, ORa2, SR a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.
4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1.4, CN, NO2, ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;
R4 es halo, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2, ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, o S(O)2NRc3Rd3, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 ­ 1 0 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1.4, CN, NO2, ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=N R e3)NRc3Rd3, NRc3C(=N R e3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3 10, heteroarilo de 5 a 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C 6-io-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-io-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4-, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1.4, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1.6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5; cada Ra5, Rb5, Rc5, y Rd 5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1.4, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, haloalquilo C1.4 y haloalcoxi C1.4; y
cada Re, Re2, Re3, y Re5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4y CN;
n es 0 , 1 , 2 o 3 ;
p es 0 , 1 , 2 , 3 ; y
q es 0 , 1 o 2.
En algunas realizaciones, q es 0.
En algunas realizaciones, q es 1.
En algunas realizaciones, el anillo A es fenilo.
En algunas realizaciones, n es 0.
En algunas realizaciones, n es 1.
En algunas realizaciones, R1 es halo.
En algunas realizaciones, R1 es F.
En algunas realizaciones, tanto R5 como R6 son H.
En algunas realizaciones, el anillo C es heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros monocíclico que comprende carbono y 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
En algunas realizaciones, el anillo C es azetidinilo o piperidinilo.
En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, o S(O)2Rb3, en donde dichos alquilo C1-6, arilo C6-10, y heteroarilo de 5 - 1 0 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1.4, CN, NO2, ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRb3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.
En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por CN, C(O)NRc3Rd3, ORa3, o C(O)ORa3.
En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por CN, C(O)NRc3Rd3, o C(O)ORa3.
En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, R4 es metilo.
En algunas realizaciones, R4 es fenilo.
En algunas realizaciones, R4 es CN.
En algunas realizaciones, R4 es -CH2-CN, -CH2-C(=O)OH, -CH2-C(=O)NH(CH3), -CH2-C(=O)N(CH3)2, o -CH 2CH 2OH.
En algunas realizaciones, R4 es -CH2--CN, -CH2-C(=O)OH, -CH2-C(=O)NH(CH3), o -CH2-C(=O)N(CH3)2.
En algunas realizaciones, R4 es -CH2-CN.
[0 0 4 3 ]
En algunas realizaciones, cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, C(o)R b2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dicho alquilo C1-6, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, N, NO2, ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2.
En algunas realizaciones, cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dichos alquilo C1.6, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 - 1 0 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, OR a2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2.
En algunas realizaciones, cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, y S(O)2Rb2, en donde dichos alquilo C1.6, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 - 1 0 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2.
En algunas realizaciones, cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, C(o)R b2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dichos alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, cicloalquilo C3-10y heterocicloalquilo de 4 a 1 0 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CF3, CN, OH, C(O)OH, C(O)OCHa, C(O)NH2, C(O)NHCHa, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(i-Pr), CONH(CH(CH3)(CF3)), fenilo, ciclopropilo, pirimidinilo y taizolilo.
En algunas realizaciones, RZ es H, alquilo C1-4, o arilo C6-10- alquilo C1.4 -, en el que dicho alquilo C1-4 y arilo C6-10- alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos por halo u ORa4.
En algunas realizaciones, RZ es alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, RZ es alquilo C1-4 sustituido con metoxi.
En algunas realizaciones, RZ es arilo C6-10-alquilo C1-4 sustituido con flúor.
En algunas realizaciones, RZ es H, metilo, metoximetilo o 4 -fluorofenilmetilo.
En algunas realizaciones, RZ es H.
En algunas realizaciones, p es 0.
En algunas realizaciones, p es 1.
En algunas realizaciones, p es 2.
En algunas realizaciones, m es 0.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene una configuración trans con respecto al grupo ciclopropilo disustituido representado en la Fórmula II (o cualquiera de las Fórmulas IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va y Vb).
En algunas realizaciones, cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1-4 halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5.
En algunas realizaciones, cada Ra2, Rb2, Rc2, y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1.4, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5.
En algunas realizaciones, cada Ra3, Rb3, Rc3, y Rd3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4- está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1.4, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5.
En algunas realizaciones, cada Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4-, en donde dicho alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C 6-io-alquilo C-m , cicloalquilo C3-io-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1-4, halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, y S(O)2NRc5Rd5.
En algunas realizaciones, cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4-, en donde dicho alquilo C i -6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1.4, alquilamino C1-4, di(alquilo C1.4) amino, haloalquilo C1.4, y haloalcoxi C1.4.
En algunas realizaciones, cada Ra2, Rb2, Rc2 y R d2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, en donde dicho alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4) amino, haloalquilo C1-4, y haloalcoxi C1-4.
En algunas realizaciones, cada Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1.4, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, en donde dicho alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4- está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4) amino, haloalquilo C1-4, y haloalcoxi C1-4.
En algunas realizaciones, cada Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, en donde dicho alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros)-alquilo C1-4- está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4) amino, haloalquilo C1-4, y haloalcoxi C1-4.
En algunas realizaciones, cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, cada Ra2, Rb2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, cada Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, cada Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
Se aprecia que ciertas características de la invención, que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una única realización. A la inversa, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Se pretende que un enlace flotante que cruza una fracción de anillo en cualquier estructura o fórmula representada en la presente muestre, a menos que se indique lo contrario, que el enlace puede conectarse a cualquier átomo que forma el anillo de la fracción del anillo. Por ejemplo, cuando el anillo A en la Fórmula I es un grupo naftilo, un sustituyente R1, si lo hay, puede ser sustituido en cualquiera de los dos anillos que forman el grupo naftilo.
Como se describe en la presente, cuando el anillo C es una fracción bicíclica fusionada de Fórmula (A), se pretende que la frase "en donde dicha fracción bicíclica fusionada de Fórmula (A) está unida al anillo B a través del anillo C 1 , y en donde los sustituyentes del Anillo C R3 y R4 están sustituidos en cualquiera o ambos de C 1 y C 2 " denote que ( i) el anillo B de Fórmula I está conectado al anillo C 1 y no al anillo C 2 , (2 ) R4 está sustituido en cualquiera del anillo C 1 o el anillo C 2 , y (3 ) cualquier R3 que esté presente está sustituido en el anillo C 1 o en el anillo C 2. Se pretende que el enlace flotante sobre el anillo C 1 en la Fórmula (A) muestre que el anillo C 1 (no el anillo C 2 ) se conecta al anillo B.
Como se usa en la presente, la frase "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. Como se usa en la presente, el término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno se elimina y se reemplaza por un sustituyente. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia. A lo largo de las definiciones, el término "Ci-j" indica un intervalo que incluye los puntos finales, en donde i y j son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4, C1-6 y similares.
El término "de z miembros" (donde z es un número entero) describe típicamente el número de átomos que forman el anillo en una fracción donde el número de átomos que forman el anillo es z. Por ejemplo, el piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, el pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, el piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y el 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
El término "carbono" se refiere a uno o más átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término " alquilo Ci-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada, que tiene de i a j carbonos. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono, o de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de fracciones alquilo incluyen, pero no están limitadas a, grupos químicos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo y t-butilo.
Como se usa en la presente, el término " alcoxi Ci-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de i a j carbonos. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi y propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi). En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, "alquenilo Ci-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que tiene de i a j carbonos. En algunas realizaciones, la fracción alquenilo contiene d e 2 a 6 o d e 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, secbutenilo y similares.
Como se usa en la presente," alquinilo C i-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tiene de i a j carbonos. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no están limitados a, etinilo, propin-1 -ilo, propin-2 -ilo y similares. En algunas realizaciones, la fracción alquinilo contiene de 2 a 6 ode 2 a 4 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "alquilamino Ci-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NH (alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilamino incluyen metilamino, etilamino y similares.
Como se usa en la presente, el término "di-Ci.j.alquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -N(alquilo)2, en donde cada uno de los dos grupos alquilo tiene, independientemente, de i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo dialquilamino es -N(alquilo C-m )2 como, por ejemplo, dimetilamino o dietilamino.
Como se usa en la presente, el término " alquiltio C i-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -S-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquiltio es alquiltio C1-4 como, por ejemplo, metiltio o etiltio.
Como se usa en la presente, el término "amino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
Como se usa en la presente, el término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2 , 3 o 4 anillos fusionados) como, pero no limitado a, fenilo, 1 -naftilo, 2 -naftilo, antracenilo, fenantrenilo y similares. En algunas realizaciones, el arilo es arilo C6-10. En algunas realizaciones, el grupo arilo es un anillo de naftaleno o un anillo de fenilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo.
Como se usa en la presente, el término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(O) -.
Como se usa en la presente, el término "cianoalquilo Ci-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo CN.
Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo Ci-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a una fracción de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de i a j átomos de carbono que forman el anillo, que pueden contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono- o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2 , 3 o 4 anillos fusionados). También se incluyen en la definición de cicloalquilo fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo de cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo de ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano y similares. Uno o más átomos de carbono que forman el anillo de un grupo cicloalquilo pueden oxidarse para formar enlaces carbonilo. En algunas realizaciones, cicloalquilo es cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C5-6. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarilo y similares. Grupos cicloalquilo ejemplares adicionales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en la presente, "haloalcoxi Ci-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo que tiene de i a j átomos de carbono. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es OCF3. Un ejemplo adicional de grupo haloalcoxi es OCHF2. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi está fluorado solamente. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi es haloalcoxi C1-4.
Como se usa en la presente, el término "halo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl, I o Br. En algunas realizaciones, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl o Br. En algunas realizaciones, el sustituyente halo es F.
Como se usa en la presente, el término "haloalquilo Ci-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene de un átomo de halógeno a 2 s 1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, donde "s" es el número de átomos de carbono en el grupo alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo está fluorado solamente. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es trifluorometilo. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "heteroarilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a una fracción heterocíclica aromática monocíclica o policíclica (por ejemplo, que tiene 2 , 3 o 4 anillos fusionados), que tiene uno o más miembros del anillo de heteroátomo seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1 , 2 , 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1 , 2 o 3 miembros de anillo de heteroátomo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1 o 2 miembros de anillo de heteroátomo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1 miembro de anillo de heteroátomo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es de 5 a 10 miembros o de 5 a 6 miembros. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es de 5 miembros. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es de 6 miembros. Cuando el grupo heteroarilo contiene más de un miembro del anillo de heteroátomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los átomos de nitrógeno en el anillo(s) del grupo heteroarilo pueden oxidarse para formar N-óxidos. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indoleilo benzotiofenilo, benzofuranilo, benzisoxazolilo, imidazo[1 ,2 -b]tiazolilo, purinilo, triazinilo y similares.
Un heteroarilo de 5 miembros es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos que forman el anillo que comprende en donde uno o más de los átomos que forman el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 5 miembros tiene 1 , 2 , o 3 miembros del anillo de heteroátomo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 5 miembros tiene 1 o 2 miembros de anillo de heteroátomo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 5 miembros tiene 1 miembro de anillo de heteroátomo. Los ejemplos de miembros que forman el anillo incluyen CH, N, NH, O y S. Los ejemplos de heteroarilos de anillo de cinco miembros son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, tetrazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 4 -triazolilo, 1 , 2 , 4 -tiadiazolilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -triazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo y 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo.
Un heteroarilo de 6 miembros es un grupo heteroarilo que tiene seis átomos que forman el anillo en el que uno o más de los átomos que forman el anillo es N. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 6 miembros tiene 1 , 2 o 3 miembros de anillo de heteroátomo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 6 miembros tiene 1 o 2 miembros de anillo de heteroátomo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 6 miembros tiene 1 miembro de anillo de heteroátomo. Los ejemplos de miembros que forman el anillo incluyen CH y N. Los ejemplos de heteroarilos de anillo de seis miembros son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
Como se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillo heterocíclico no aromático, que puede contener opcionalmente una o más insaturaciones como parte de la estructura del anillo, y que tiene por lo menos un miembro del anillo de heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 , 2 , 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 , 2 o 3 miembros de anillo de heteroátomo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 o 2 miembros de anillo de heteroátomo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 miembro de anillo de heteroátomo. Cuando el grupo heterocicloalquilo contiene más de un heteroátomo en el anillo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de miembros que forman el anillo incluyen CH, CH2, C(O), N, NH, O, S, S(O), y S(O)2. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2 , 3 o 4 anillos fusionados), que incluyen sistemas espiro. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo no aromático, por ejemplo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolina, dihidrobenzofurano y similares. Los átomos de carbono o heteroátomos en el anillo(s) del grupo heterocicloalquilo pueden oxidarse para formar un grupo carbonilo, sulfinilo o sulfonilo (u otro enlace oxidado) o un átomo de nitrógeno puede cuaternizarse. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es de 5 a 10 miembros, de 4 a 10 miembros, de 4 a 7 miembros, de 5 miembros o de 6 miembros. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen 1 ,2 ,3 ,4 -tetrahidro-quinolinilo, dihidrobenzofuranilo, azetidinilo, azepanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piranilo.
Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). Se pretenden todos los estereoisómeros, como enantiómeros y diastereoisómeros, a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
Cuando los compuestos de la invención contienen un centro quiral, los compuestos pueden ser cualquiera de los posibles estereoisómeros. En compuestos con un solo centro quiral, la estereoquímica del centro quiral puede ser (R) o (S). En compuestos con dos centros quirales, la estereoquímica de los centros quirales puede ser cada una independientemente (R) o (S), de modo que la configuración de los centros quirales puede ser (R) y (R), (R) y (S); (S) y (R), o (S) y (S). En compuestos con tres centros quirales, la estereoquímica de cada uno de los tres centros quirales puede ser cada una independientemente (R) o (S), de modo que la configuración de los centros quirales puede ser (R), (R) y (R); (R), (R) y (S); (R), (S) y (R); (R), (S) y (S); (S), (R) y (R); (S), (R) y (S); (S), (S) y (R); o (S), (S) y (S).
La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método ejemplar incluye la recristalización fraccional usando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sales ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccional son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos como ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccional incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, las formas S y R, o formas diastereoisoméricamente puras), 2 -fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1 ,2 -diaminociclohexano y similares.
La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo mediante elución en una columna llena con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). La composición solvente de elución adecuada puede determinarse por un experto en la técnica.
Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Los ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares cetonaenol, pares amida-ácido imídico, pares lactama-lactima, pares amida-ácido imídico, pares enamina-imina y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1 H- y 3 H-imidazol, 1 H-, 2 H- y 4 H- 1 , 2 , 4 -triazol, 1 H- y 2 H-isoindol, y 1 H- y 2 H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante sustitución apropiada.
Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los productos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa.
Se pretende que el término "compuesto" como se usa en la presente incluya todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Se pretende que los compuestos identificados en la presente por nombre o estructura como una forma tautomérica particular incluyan otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario (por ejemplo, en el caso de anillos de purina, a menos que se indique lo contrario, cuando el nombre o estructura del compuesto tiene el tautómero 9 H, se entiende que el tautómero 7 H también está incluido).
Todos los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden encontrarse junto con otras sustancias como agua y solventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden estar aislados.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención, o sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está por lo menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en un compuesto de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen por lo menos aproximadamente el 5 0 % , por lo menos aproximadamente el 6 0 % , por lo menos aproximadamente el 7 0 % , por lo menos aproximadamente el 8 0 % , por lo menos aproximadamente el 9 0 % , por lo menos aproximadamente el 9 5 % , por lo menos aproximadamente el 9 7 % o por lo menos aproximadamente el 9 9 % en peso de los compuestos de la invención, o sal de los mismos. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son rutinarios en la técnica.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
La expresión "temperatura ambiente", como se usa en la presente, se entiende en la técnica y se refiere generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 2 0 ° C a aproximadamente 3 0 ° C.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción de ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, iso-propanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1 7 1 a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1 9 8 5 ), p. 1 4 1 8 , Berge et al., J. Pharm. Sci., 1 9 7 7 , 6 6 (1 ), 1 - 1 9 , y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2 0 0 2 ).
En la presente se pueden usar las siguientes abreviaturas: AcOH (ácido acético); AC2O (anhídrido acético); aq. (acuoso); atm. (atmósfera (s)); BoC (f-butoxicarbonilo); BOP ((benzotriazol-1 -iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato); br (ancho); Cbz (carboxibencilo); calc. (calculado); d (doblete); dd (doblete de dobletes); DBU (1 ,8 -diazabiciclo[5.4.0 ]undec-7 -eno); DCM (diclorometano); DIAD (N,N'-diisopropil azidodicarboxilato); DIEA (N,N-diisopropiletilamina); D lPEA (N,N-diisopropiletilamina); DMF (N,N-dimetilformamida); EA (acetato de etilo); Et (etilo); EtoAc (acetato de etilo); g (gramo(s)); h (hora(s)); HATU (N,N,N',N'-tetrametil-O-(7 -azabenzotriazol-1 -il)uronio hexafluorofosfato); HCl (ácido clorhídrico); HPLC(cromatografía líquida de alto rendimiento); Hz (hercios); J (constante de acoplamiento); LCMS (cromatografía líquida - espectrometría de masas); m (multiplete); M (molar); m CPBA (ácido 3 -cloroperoxibenzoico); MS (espectrometría de masas); Me (metilo); MeCN (acetonitrilo); MeOH (metanol); mg (miligramo(s)); min. (minutos(s)); ml (mililitro(s)); mmol (milimoles(s)); N (normal); nM (nanomolar); NMP (N-metilpirrolidinona); NMR (espectroscopía de resonancia magnética nuclear); OTf (trifluorometanosulfonato); Ph (fenilo); pM (picomolar); RP-H PLc (cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa); s(singlete); t (triplete o terciario); TBS (terc-butildimetilsililo); terc (terciario); tt (triplete de trillizos); TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); |jg (microgramo(s)); j l (microlitro(s)); jM (micromolar); % en peso (porcentaje en peso).
Síntesis
Los compuestos de la invención, incluyendo las sales de los mismos, pueden prepararse usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles.
Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en solventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del solvente hasta la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la técnica puede seleccionar solventes adecuados para un paso de reacción particular.
La preparación de los compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados. La química de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en P.G.M. Wuts y T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4 a Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2 0 0 6 ). Los grupos protectores en los esquemas sintéticos se representan típicamente por "PG".
Las reacciones se pueden monitorizar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede monitorizarse por medios espectroscópicos, como la espectroscopía de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopía infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), espectrometría de masas, o por métodos cromatográficos como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía líquida - espectroscopía de masas (LCMS) o cromatografía de capa fina (TLC). Los expertos en la técnica pueden purificar los compuestos mediante una variedad de métodos, incluyendo la cromatografía líquida de alto rendimiento resolución (HPLC) (("Preparative LC-M S Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2 0 0 4 , 6 (6 ), 8 7 4 -8 8 3 ) y cromatografía de sílice en fase normal.
Los compuestos de fórmula 3 pueden prepararse mediante los métodos descritos en el Esquema 1. El derivado de ciclopropilamina de fórmula 1 puede reaccionar con aldehídos de fórmula 2 bajo condiciones de aminación reductora bien conocidas en la técnica de síntesis orgánica para dar los productos correspondientes de fórmula 3. Por ejemplo, la reacción de aminación reductora puede realizarse en un solvente adecuado como DCM o THF usando un agente reductor como, pero no limitado a, triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un ácido como ácido acético. Si hay grupos funcionales en el compuesto 1 o 2 están protegidos para evitar cualquier reacción secundaria, puede realizarse un paso de desprotección posterior para obtener el producto final de fórmula 3. Las condiciones de desprotección pueden encontrarse en la bibliografía o detalladas en los ejemplos específicos que se describen a continuación. Los materiales de partida de fórmula 1 o 2 están disponibles comercialmente, o pueden prepararse como se describe en la presente, o prepararse siguiendo los métodos divulgados en la bibliografía.
Figure imgf000026_0001
Los compuestos de fórmula 3a pueden sintetizarse alternativamente por los métodos resumidos en el Esquema 2. La aminación reductora de derivados de ciclopropilamina de fórmula 1 con aldehídos de fórmula 4 usando condiciones similares a las descritas en el Esquema 1 puede dar compuestos de fórmula 5. El grupo amina libre en el compuesto 5 puede luego protegerse con un grupo protector (PG) adecuado como, pero no limitado a, CF3CO y Cbz, seguido de la eliminación selectiva del grupo protector Boc por ácido para dar el compuesto 6. La aminación reductora del compuesto 6 con cetona 7 en un solvente adecuado como DCM con un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio puede dar el compuesto 8, que puede desprotegerse para dar compuestos de fórmula 3a.
Figure imgf000027_0001
Los compuestos de fórmula 3b pueden prepararse mediante los métodos resumidos en el Esquema 3 a partir de compuestos de fórmula 1 y compuesto 9 mediante aminación reductora en un solvente adecuado como DCM o THF usando un agente reductor como, pero no limitado a, triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un ácido como ácido acético. Si cualquier grupo funcional en el compuesto 1 o 9 está protegido para evitar cualquier reacción secundaria, se puede realizar un paso de desprotección posterior para obtener el producto final de fórmula 3b.
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Los derivados de ciclopropilamina de fórmula 1 pueden prepararse usando los métodos resumidos en el Esquema 4, comenzando por los ésteres a, p-insaturados de fórmula 10 (donde R es alquilo como etilo) que están o disponibles comercialmente o se preparan usando métodos divulgados en la bibliografía o detallados en la presente. La ciclopropagación del compuesto 10 bajo condiciones estándar como la reacción de Corey-Chaykovsky puede dar los derivados de ciclopropilo de fórmula 11. El éster puede ser saponificado para dar ácidos de fórmula 12, que pueden someterse a condiciones de reordenamiento de Curtius estándar seguido de desprotección para dar derivados de ciclopropilamina de fórmula 1.
Figure imgf000028_0002
Métodos de uso
Los compuestos de la invención son inhibidores de LSD 1 y, por tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de LSD 1. Para los usos descritos en la presente, puede usarse cualquiera de los compuestos de la invención, incluyendo cualquiera de las realizaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son selectivos para LSD 1 sobre LSD2 , lo que significa que los compuestos se unen o inhiben LSD 1 con mayor afinidad o potencia, en comparación con LSD 2. En general, la selectividad puede ser por lo menos aproximadamente 5 veces, por lo menos aproximadamente 10 veces, por lo menos aproximadamente 2 0 veces, por lo menos aproximadamente 5 0 veces, por lo menos aproximadamente 1 0 0 veces, por lo menos aproximadamente 2 0 0 veces, por lo menos aproximadamente 5 0 0 veces o por lo menos aproximadamente 1 0 0 0 veces.
Como inhibidores de LSD 1 , los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por LSD 1. El término "enfermedad mediada por LSD 1 " o "trastorno mediado por LSD 1 " se refiere a cualquier enfermedad o afección en la que LSD 1 desempeña un papel, o donde la enfermedad o afección está asociada con la expresión o actividad de LSD 1. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar o disminuir la gravedad de enfermedades y afecciones en las que se sabe que LSD 1 desempeña un papel.
Las enfermedades y afecciones tratables usando los compuestos de la invención incluyen generalmente cánceres, inflamación, enfermedades autoinmunes, patogénesis inducida por virus, beta-globinopatías y otras enfermedades relacionadas con la actividad de LSD 1.
Los cánceres tratables usando los compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, cánceres hematológicos, sarcomas, cánceres de pulmón, cánceres gastrointestinales, cánceres del tracto genitourinario, cánceres de hígado, cánceres de hueso, cánceres del sistema nervioso, cánceres ginecológicos y cánceres de piel.
Los cánceres hematológicos ejemplares incluyen, por ejemplo, linfomas y leucemias como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), linfoma de células B grandes difuso (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma no de Hodgkin (incluyendo NHL de recaída o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin, enfermedades mieloproliferativas (por ejemplo, mielofibrosis primaria (PMF), policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (ET)), síndrome de mielodisplasia (MDS) y mieloma múltiple.
Los sarcomas ejemplares incluyen, por ejemplo, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, harmatoma y teratoma.
Los cánceres de pulmón ejemplares incluyen, por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, hamartoma condromatoso y mesotelioma.
Los cánceres gastrointestinales ejemplares incluyen, por ejemplo, cánceres de esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), de estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), de páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), de intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), de intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) y cáncer colorrectal.
Los cánceres del tracto genitourinario ejemplares incluyen, por ejemplo, cánceres de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma]), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma) y testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma).
Los cánceres de hígado ejemplares incluyen, por ejemplo, hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular y hemangioma.
Los cánceres de hueso ejemplares incluyen, por ejemplo, sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma tumoral maligno de células gigantes, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes.
Los cánceres del sistema nervioso ejemplares incluyen, por ejemplo, cánceres de cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), y médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), así como neuroblastoma y enfermedad de Lhermitte-Duclos.
Los cánceres ginecológicos ejemplares incluyen, por ejemplo, cánceres de útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma de ovario (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células granulosas, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) y trompas de falopio (carcinoma)
Los cánceres de piel ejemplares incluyen, por ejemplo, melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevos de lunares displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma y queloides.
Los compuestos de la invención pueden usarse además para tratar tipos de cáncer en los que la LSD 1 puede sobreexpresarse, incluyendo, por ejemplo, cáncer de mama, próstata, cabeza y cuello, laríngeo, oral y de tiroides (por ejemplo, carcinoma papilar de tiroides).
Los compuestos de la invención pueden usarse además para tratar trastornos genéticos como el síndrome de Cowden y el síndrome de Bannayan-Zonana.
Los compuestos de la invención pueden usarse además para tratar enfermedades víricas como el virus del herpes simple (VHS), el virus de la varicela zóster (VZV), el citomegalovirus humano, el virus de la hepatitis B (VHB) y el adenovirus.
Los compuestos de la invención pueden usarse además para tratar beta-globinopatías que incluyen, por ejemplo, beta-talasemia y anemia de células falciformes.
Como se usa en la presente, el término "poner en contacto" se refiere a juntar las fracciones indicadas en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" una proteína de LSD 1 con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, como un humano, que tiene una proteína de LSD 1 , así como, por ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la proteína de LSD1.
Como se usa en la presente, el término "individuo" o "paciente", usado indistintamente, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y lo más preferible humanos.
Como se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que un investigador, veterinario, doctor médico u otro practicante clínico busca en un tejido, sistema, animal, individuo o humano.
Como se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, "detener un desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología) o mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, “revertir la patología y/o sintomatología), como disminuir la gravedad de la enfermedad.
Como se usa en la presente, el término "prevenir" o "prevención" se refiere a la prevención de la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.
Terapias de combinación
Los compuestos de la invención pueden usarse en tratamientos de combinación en los que el compuesto de la invención se administra junto con otros tratamientos como la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos adicionales son típicamente aquellos que normalmente se usan para tratar la afección particular a ser tratada. Los agentes terapéuticos adicionales pueden incluir, por ejemplo, quimioterapéuticos, agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores, así como inhibidores de Bcr-Abl, Flt-3 , RAF, FAK, JAK, PIM, PI3 K para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por LSD 1. El uno o más agentes farmacéuticos adicionales pueden administrarse a un paciente simultánea o secuencialmente.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con un agente terapéutico que se dirige a un regulador epigenético. Los ejemplos de reguladores epigenéticos incluyen las histona lisina metiltransferasas, histona arginina metil transferasas, histona desmetilasas, histona desacetilasas, histona acetilasas y ADN metiltransferasas. Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen, por ejemplo, vorinostat.
Para tratar el cáncer y otras enfermedades proliferativas, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos. Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con terapia médica como cirugía o radioterapia, por ejemplo, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia con protones, braquiterapia e isótopos radiactivos sistémicos. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos adecuados incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleukina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bleomicina, bortezombi, bortezomib, busulfan intravenoso, busulfan oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirubicina, erlotinib, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenopropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, panobinostat, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, mostaza de uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat y zoledronato
Para tratar el cáncer y otras enfermedades proliferativas, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con ruxolitinib.
Para tratar el cáncer y otras enfermedades proliferativas, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con terapias dirigidas, incluyendo inhibidores de la JAK quinasa (Ruxolitinib, selectivo de JAK 1 ), inhibidores de la quinasa Pim, inhibidores de la quinasa PI3 , incluyendo los inhibidores selectivos de PI3 K-delta y los de PI3 K de amplio espectro, inhibidores de MEK, inhibidores de la quinasa dependientes de ciclina, inhibidores de b-RAF, inhibidores de mTOR, inhibidores de proteasomas (Bortezomib, Carfilzomib), inhibidores de HDAC (Panobinostat, Vorinostat), inhibidores de ADN metil transferasa, dexametasona, inhibidores de miembros de la familia bromo y extra terminal e inhibidores de la indoleamina 2 ,3 -dioxigenasa.
Para tratar afecciones autoinmunes o inflamatorias, el compuesto de la invención puede administrarse en combinación con un corticosteroide como triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona o flumetolona.
Para tratar afecciones autoinmunes o inflamatorias, el compuesto de la invención puede administrarse en combinación con un supresor inmune como acetónido de fluocinolona (Retisert®), rimexolona (AL-2 1 7 8 , Vexol, Alcon) o ciclosporina (Restasis®).
Para tratar afecciones autoinmunes o inflamatorias, el compuesto de la invención puede administrarse en combinación con uno o más agentes adicionales seleccionados de Dehydrex™ (Holles Labs), Civamide (Opko), hialuronato de sodio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciclosporina (ST-6 0 3 , Sirion Therapeutics), A R G 1 0 1 (T) (testosterona, Argentis), A G R 1 0 1 2 (P) (Argentis), ecabet sódico (Senju-Ista), gefarnato (Santen), ácido 1 5 -(s)-hidroxieicosatetraenoico (1 5 (S)-HETE), cevilemina, doxiciclina (ALTY-0 5 0 1 , Alacrity), minociclina, iDestrin™ (NP5 0 3 0 1 , Nascent Pharmaceuticals), ciclosporina A (Nova2 2 0 0 7 , Novagali), oxitetraciclina (Duramycin, MOLI1 9 0 1 , LantibioS, C F 1 0 S 3 , (2 S, 3 S, 4 R, 5 R)-3 , 4 -dihidroxi-5 -[6 -[(3 -yodofenil)metilamino]purin-9 -il]-N-metil-oxolano-2 -carbamilo, Can-Fite Biopharma), voclosporina (LX2 1 2 o lX 2 1 4 , Lux Biosciences), A R G 1 0 3 (Agentis),RX- 1 0 0 4 5 (análogo de resolución sintética, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazona (DE0 1 1 , Daiichi Sanko), T b 4 (RegeneRx), OPH - 01 (Ophtalmis Monaco), P C S 101 (Pericor Science), R E V 1 - 31 (Evolutec), Lacritina (Senju), rebamipida (Otsuka-Novartis), OT - 5 5 1 (Othera), PAI- 2 (University of Pennsylvania y Temple University), pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS9 8 1 , Novartis), etabonato de loteprednol, rituximab, diquafosol tetrasódico (INS3 6 5 , Inspire), KLS - 0 6 1 1 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, micofenolato sódico, etanercept (Embrel®), hidroxicloroquina, NGX2 6 7 (TorreyPines Therapeutics) o talidomida.
En algunas realizaciones, el compuesto de la invención puede administrarse en combinación con uno o más agentes seleccionados de un antibiótico, antivírico, antifúngico, anestésico, agentes antiinflamatorios que incluyen antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, y agentes antialérgicos. Los ejemplos de medicamentos adecuados incluyen aminoglucósidos como amikacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina y kanamicina; fluoroquinolonas como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina y enoxacina; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloranfenicol; neomicina; paramomicina; colistimetato; bacitracina; vancomicina; tetraciclinas; rifampin y sus derivados ("rifampinas"); cicloserina; betalactámicos; cefalosporinas; anfotericinas; fluconazol; flucitosina; natamicina; miconazol; ketoconazol; corticosteroides diclofenaco; flurbiprofeno; ketorolaco; suprofeno cromolina; lodoxamida; levocabastina; nafazolina; antazolina; feniramina; o antibiótico azalida.
Otros ejemplos de agentes, uno o más de los cuales también puede combinarse con un compuesto proporcionado incluyen: un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer como donepezil y rivastigmina; un tratamiento para la enfermedad de Parkinson, como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinirol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexifenidilo y amantadina; un agente para tratar la esclerosis múltiple (EM) como el beta interferón (por ejemplo, Avonex® y Rebif®), acetato de glatiramer y mitoxantrona; un tratamiento para el asma como albuterol y montelukast; un agente para tratar la esquizofrenia como zyprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; un agente antiinflamatorio como un corticosteroide, como dexametasona o prednisona, un bloqueador de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; un agente inmunomodulador, incluyendo agentes inmunosupresores como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, un interferón, un corticosteroide, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; un factor neurotrófico como un inhibidor de acetilcolinesterasa, un inhibidor de MAO, un interferón, un anticonvulsivo, un bloqueador del canal de iones, riluzol o un agente anti-Parkinson; un agente para tratar enfermedades cardiovasculares, como un betabloqueante, un inhibidor de ACE, un diurético, un nitrato, un bloqueador de los canales de calcio, o una estatina; un agente para el tratamiento de enfermedades hepáticas como un corticosteroide, colestiramina, un interferón y un agente antiviral; un agente para tratar trastornos sanguíneos como un corticosteroide, un agente antileucémico o un factor de crecimiento; o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia como la gammaglobulina.
Los fármacos biológicos, como los anticuerpos y las citoquinas, usados como ángeles anticancerígenos, pueden combinarse con los compuestos de la invención. Además, los fármacos que modulan el microambiente o las respuestas inmunes pueden combinarse con los compuestos de la invención. Ejemplos de tales fármacos son anticuerpos anti-Her2 , anticuerpos anti-CD2 0 , anti-CTLA1 , anti-PD-1 , anti-PDL1 y otros fármacos inmunoterapéuticos.
Formulación, formas de dosificación y administración
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y pueden administrarse por una variedad de vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas, incluyendo la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal intramuscular o inyección o infusión; o intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una única dosis en bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Los portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores (excipientes) farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración tópica. Al elaborar las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, bolsitas, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como en un medio sólido o uno líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 1 0 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles.
Al preparar una formulación, el compuesto activo se puede moler para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse a un tamaño de partícula de menos de 2 0 0 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustarse mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 4 0 mesh.
Los compuestos de la invención se pueden moler usando procedimientos de molienda conocidos como molienda en húmedo para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanoparticuladas) de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica, por ejemplo, ver la Solicitud Internacional. N° WO 2 0 0 2 /0 0 0 1 9 6.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación conteniendo de aproximadamente 5 a aproximadamente 1 .0 0 0 mg (1 g), más habitualmente de aproximadamente 1 0 0 mg a aproximadamente 5 0 0 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificaciones y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrado se determinará habitualmente por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, típicamente el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición, de tal manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden recubrirse o combinarse para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, este último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyendo una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que los compuestos y composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes con sabor adecuado, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse usando de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede estar conectado a una máscara facial o a una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones de solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas realizaciones, las pomadas pueden contener agua y uno o más portadores hidrófobos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilenglicol, vaselina blanca, y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más componentes distintos, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de glicerina PEG y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden formularse usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen por lo menos aproximadamente el 0,1, por lo menos aproximadamente el 0,25, por lo menos aproximadamente el 0,5, por lo menos aproximadamente el 1, por lo menos aproximadamente el 2 o por lo menos aproximadamente el 5 % en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas pueden envasarse adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que se asocian opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección de la piel.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la condición de la enfermedad afección que se está tratando, así como del juicio del practicante clínico tratante, dependiendo de factores como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente, y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden filtrarse estériles. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, la preparación liofilizada combinándose con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos estará típicamente entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y lo más preferible de 7 a 8. Se entenderá que el uso de ciertos excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución de tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y el grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado general de salud del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de prueba in vitro o de modelos animales.
Las composiciones de la invención pueden incluir además uno o más agentes farmacéuticos adicionales como un quimioterapéutico, esteroide, compuesto antiinflamatorio, o inmunosupresor, ejemplos de los cuales se enumeran en la presente con anterioridad.
Los compuestos de la invención pueden proporcionarse o usarse en combinación con un diagnóstico complementario. Como se usa en la presente, el término "diagnóstico complementario" se refiere a un dispositivo de diagnóstico útil para determinar el uso seguro y eficaz de un agente terapéutico. Por ejemplo, se puede usar un diagnóstico complementario para personalizar la dosificación de un agente terapéutico para un sujeto determinado, identificar subpoblaciones apropiadas para el tratamiento o identificar poblaciones que no deberían recibir un tratamiento en particular debido a un mayor riesgo de un efecto secundario serio.
En algunas realizaciones, el diagnóstico complementario se usa para monitorizar la respuesta al tratamiento en un paciente. En algunas realizaciones, el diagnóstico complementario se usa para identificar un sujeto que es probable que se beneficie de un compuesto o agente terapéutico dado. En algunas realizaciones, el diagnóstico complementario se usa para identificar a un sujeto que tiene un riesgo aumentado de efectos secundarios adversos por la administración de un agente terapéutico, en comparación con un estándar de referencia. En algunas realizaciones, el diagnóstico complementario es una herramienta de diagnóstico u obtención de imágenes in vitro seleccionada de la lista de dispositivos de diagnóstico complementarios autorizados o aprobados por la FDA. En algunas realizaciones, el diagnóstico complementario se selecciona de la lista de pruebas que han sido autorizadas o aprobadas por el Center for Devices and Radiological Health.
Compuestos marcados y métodos de ensayo
Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos marcados de la invención (radiomarcados, marcados fluorescentes, etc.) que serían útiles no solo en técnicas de obtención de imágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar LSD1 en muestras de tejido, incluyendo el humano, y para identificar ligandos de LSD1 mediante la inhibición de la unión de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de LSD1 que contienen dichos compuestos marcados.
La presente invención incluye además compuestos de la invención marcados isotópicamente. Un compuesto "isotópicamente" o "radio-marcado" es un compuesto de la invención en el que uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, de origen natural). Los radionucleidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, 3H (también escrito como T de tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado.
Debe entenderse que un "compuesto radiomarcado" o "compuesto marcado" es un compuesto que ha incorporado por lo menos un radionúclido. En algunas realizaciones, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste de 3H, 14C, 1251,35S y 82Br. En algunas realizaciones, el compuesto incorpora 1, 2 o 3 átomos de deuterio.
La presente invención puede incluir además métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos de la invención. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son bien conocidos en la técnica, y un experto en la técnica reconocerá fácilmente los métodos aplicables a los compuestos de la invención.
Un compuesto marcado de la invención puede usarse en un ensayo de selección para identificar/evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse por su capacidad para unirse a LSD1 mediante la monitorización de su variación de concentración cuando entra en contacto con LSD1, a través del seguimiento del marcado. Por ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a LSD1 (es decir, compuesto estándar). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a LSD1 se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Al contrario, en algunos otros ensayos de selección, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados. Por consiguiente, se monitoriza la concentración del compuesto estándar marcado para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y de este modo se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba.
La invención se describirá con mayor detalle por medio de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con propósitos ilustrativos, y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados. Se descubrió que los compuestos de los Ejemplos son inhibidores de LSD1 como se describe a continuación.
EJEMPLOS
A continuación se proporcionan los procedimientos experimentales para los compuestos de la invención. Las purificaciones por LC-M S preparativas de algunos de los compuestos preparados se realizaron en sistemas de fraccionamiento dirigido por masa de Waters. La configuración del equipo básica, los protocolos y el software de control para el funcionamiento de estos sistemas se han descrito en detalle en la bibliografía. Ver, por ejemplo, " Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-M S Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); y "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6 , 874-883 (2004). Los compuestos separados se sometieron típicamente a espectrometría de masa de cromatografía líquida analítica (LCMS) para comprobar la pureza en las siguientes condiciones: Instrumento; Agilent serie 1100, LC/MSD, Columna: Waters Sunfire™ Cis 5 pm de tamaño de partícula, 2,1 x 5,0 mm, Tampones: fase móvil A: TFA al 0,025 en agua y fase móvil B: acetonitrilo; gradiente del 2 % al 80 % de B en 3 minutos con caudal de 2,0 ml/minuto.
Algunos de los compuestos preparados también se separaron en una escala preparativa mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa (RP-HPLC) con detector MS o cromatografía flash (gel de sílice) como se indica en los Ejemplos. Las condiciones de la columna de cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa preparativa (RP-HPLC) típicas son las siguientes:
pH = 2 purificaciones: Waters Sunfire™ Cis 5 pm de tamaño de partícula, columna de 19 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: TFA (ácido trifluoroacético) al 0 ,1 % en agua y fase móvil B: acetonitrilo; el caudal fue de 30 ml/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto usando el protocolo de Optimización de método específico de compuesto como se describe en la bibliografía [ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6 , 874-883 (2004)]. Típicamente, el caudal usado con la columna de 30 x 100 mm fue de 60 ml/minuto.
pH = 10 purificaciones: Waters XBridge Cis 5 pm de tamaño de partícula, columna de 19 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: NH4OH al 0 ,15 % en agua y fase móvil B: acetonitrilo; el caudal fue de 30 ml/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto usando el protocolo de Optimización de método específico de compuesto como se describe en la bibliografía [Ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6 , 874-883 (2004)]. Típicamente, el caudal usado con una columna de 30 x 100 mm fue de 60 ml/minuto.
Ejemplo 1:
(1-{4-[(frans-2-fenNddopropN)ammo]piperidm-1-N}ddobutN)acetomtrilo
Figure imgf000035_0001
Paso 1: [1-(4-oxopiperídin-1-il)ddobutil]acetonitrílo
Figure imgf000036_0001
A la mezcla de hidrato de clorhidrato de piperidin-4-ona (154 mg, 1,00 mmol, Aldrich, N° de cat. 151769) en acetonitrilo (2 ml, 40 mmol) se le añadió DBU (225 pl, 1,50 mmol), seguido de cidobutilideneacetonitrilo (187 mg, 2,00 mmol, preparado usando métodos descritos en la bibliografía como la WO 2009/114512). La mezcla resultante se calentó a 70°C y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó luego con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 luego se concentró. El residuo (aceite amarillo) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C 1 1 H17 N2 O (M+H)+: m/z = 193.1; encontrado 193.2.
Paso 2: (1-{4-[(trans-2-fenilddopropil)amino]piperidin-1-il}ddobutil)acetonitrílo
A una solución de clorhidrato de 2-fenilciclopropanamina (36 mg, 0.21 mmol) (trans, racémico, Acros: N° de Cat. 130470050, lote: A0295784) y [1-(4-oxopiperidin-1-il)ciclobutil]acetonitrilo (41 mg, 0,21 mmol) (producto bruto del Paso 1) en DCM (2 ml) se le añadió ácido acético (36 pl, 0,64 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se añadió Na(OAc)3 BH (140 mg, 0,64 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con DCM y luego se lavó con de Na2 C O 3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 y luego se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto como un sólido blanco (trans, racémico). Lc -MS calculada para C 20 H28 N3 (M+H)+: m/z = 310.2; encontrado 310.2.
Ejemplo 2
(1-metil-3-{4-[(írans-2-fenilcidopropil)am ino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrilo
Figure imgf000036_0002
Paso 1: 3-(danometil)-3-(4-oxopipendin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000036_0003
A una solución de hidrato de clorhidrato de piperidin-4-ona (1,08 g, 7,00 mmol) y 3-(cianometilen)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,04 g, 10,5 mmol), preparada usando métodos similares a los descritos en la bibliografía, como la WO 2009/114512) en acetonitrilo (7 ml) se le añadió DBU (1,36 ml, 9,10 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos hasta que se disolvió todo el sólido. Luego, la solución resultante se calentó a 70° C y se agitó durante 48 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y luego se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 y luego se concentró. El residuo se purificó con una columna de gel de sílice eluyendo con de 0 al 7 % de MeOH/DCM para dar el producto (844 mg, 41 % ) como un aceite amarillo. LC-MS calculada para C 1 1 H16 N3O3 (M-‘Bu+2H)+: m/z = 238.1; encontrado 238.2.
Paso 2: 3-(cianometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1-il}azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000037_0001
A una solución de clorhidrato de 2-fenilcidopropanamina (540 mg, 3.2 mmol, Acros: N° de cat. 130470050, lote: A0295784) y 3-(cianometil)-3-(4-oxopiperidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (937 mg, 3,19 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió ácido acético (540 pl, 9,6 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió Na(OAc)3 BH (1,4 g, 6,4 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó con DCM y se lavó con Na2 CO 3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 luego se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 10 % de MeOH/DCM para dar el producto deseado (1,07 g, 82%) como un aceite amarillo. LC-MS calculada para C 24 H35 N4O2 (M+H)+: m/z = 411.3; encontrado 411.3.
Paso 3: 3-(cianometii)-3-{4-[(trans-2-feniiciciopropii)(trifiuoroacetii)amino]piperidin-1-ii}azetidina-1-carboxiiato de tercbutilo
Figure imgf000037_0002
A una solución de 3-(cianometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1-il}azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,07 g, 2,61 mmol) en DCM (15 ml) a 0° C se le añadió DIEA (1,4 ml, 7,8 mmol), seguido de la adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético (0,41 ml, 2,87 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a 0° C durante 1 h y luego la reacción se neutralizó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 , luego se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 60 % de EtOAc/Hexanos para dar el producto deseado (922 mg, 70 %) como un aceite amarillo que solidificó al dejarlo en reposo para dar un sólido amarillo claro. LC-MS calculada para C 26 H34F3 N4O 3 (M+H)+: m/z = 507.3; encontrado 507.4.
Paso 4: N-{1-[3-(cianometii)azetidin-3-ii]pipeiidin-4-ii}-2,2,2-bifiuoro-N-(trans-2-feniicidopropii)acetamida
Figure imgf000037_0003
A una solución de 3-(cianometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciclopropil)(trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (922 mg, 1,82 mmol) en DCM (7,2 ml) se le añadió TFA (2,80 ml, 36,4 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y luego se lavó con solución de NaHCO3 saturada y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 luego se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 20 % de MeOH/DCM para dar el producto deseado (700 mg, 95%) como un aceite amarillo que solidificó al dejarlo en reposo para dar un sólido amarillo claro. LC-MS calculada para C 2 1 H26 F3 N4O (M+H)+: m/z = 407.2; encontrado 407.2.
Paso 5: N-{1-[3-(cianometii)-1-metiiazetidin-3-ii]piperidin-4-ii}-2,2,2-trifiuoro-N-(trans-2-feniiciciopropii)acetamida
Figure imgf000038_0001
A una solución de N-{1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilcidopropil)acetamida (24 mg, 0,059 mmol) en DCM (2 ml) se añadió formaldehído (37 % en peso en agua, 22 pl, 0,30 mmol), seguido de ácido acético (10 pl, 0,18 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se añadió Na(0 Ac)3 BH (38 mg, 0,18 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h luego se neutralizó con solución de Na2 C O 3 saturada y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 luego se concentraron. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. . LC-MS calculada para C 22 H28 F3 N4O (M+H)+: m/z = 421.2; encontrado 421.2.
Paso 6: (1-metil-3-{4-[(trans-2-fenildclopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrilo
El producto bruto del Paso 5 se disolvió en THF (1 ml) y MeOH (1 ml), luego se añadió hidróxido de sodio 2,0 M en agua (0,15 ml, 0,30 mmol). La mezcla resultante se agitó a 30° C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetonitrilo, luego se filtró y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto en forma de una sal de TFA como un sólido blanco. LC-MS calculada para C 20 H29 N4 (M+H)+: m/z = 325.2; encontrado 325.2.
Ejemplo 3
(3-{4-[(írans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrilo
Figure imgf000038_0002
A una solución de 3-(cianometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1-il}azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (20 mg, 0.049 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 2, Paso 2) en DCM (1 ml) se añadió TFA (0,5 ml). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetonitrilo y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado en forma de sal de TFA como un sólido blanco. LC-MS calculada para C 19 H27 N4 (M+H)+: m/z = 311.2 ; encontrado 311.2.
Ejemplo 4
(1-bencN-3-{4-[(írans-2-fenNciclopropN)ammo]pipendm-1-N}azetidm-3-M)acetomtrNo
Figure imgf000038_0003
A una solución de N-{1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil)acetamida (24 mg, 0,059 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 2, Paso 4) en DCM (2 ml), se le añadió benzaldehído (30 pl, 0,29 mmol), seguido de ácido acético (10 pl, 0,18 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se añadió Na(OAc)3 BH (38 mg, 0,18 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el que la LC-M S indicó que la reacción se había completado. A continuación, la mezcla se neutralizó luego con solución de Na2 CO 3 saturada y se extrajo con DCM.
Los extractos combinados se secaron sobre Na2 S 4 y luego se concentraron. El residuo se disolvió en THF (1 ml) y MeOH (1 ml), luego se añadió hidróxido de sodio 2,0 M en agua (0,15 ml, 0,30 mmol). La mezcla resultante se agitó a 30° C durante 1,5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetonitrilo. La mezcla se filtró luego y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado en forma de sal de TFA como un sólido blanco. L C -m S calculada para C 26 H33 N4 (M+H)+: m/z = 401.3; encontrado 401.2.
Ejemplo 5:
Ácido 3-(3-(cianometN)-3-{4-[(írans-2-femlciclopropN)ammo]pipendm-1-N}azetidm-1-N)propanoico
Figure imgf000039_0001
A una solución de N-{1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(frans-2-fenilciclopropil)acetamida (33 mg, 0,081 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 2, Paso 4) en acetonitrilo (1 ml), se añadió acrilato de metilo (36 pl, 0,40 mmol), seguido de DBU (12 pl, 0,081 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 y luego se concentraron. El residuo se disolvió en THF (1 ml) y MeOH (1 ml), luego se añadió hidróxido de sodio 2,0 M en agua (0,30 ml, 0,60 mmol). La mezcla resultante se agitó a 30° C durante 1 hora y luego se diluyó con MeOH/acetonitrilo. La mezcla se filtró y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado en forma de sal de TFA como un sólido blanco. LC-MS calculada para C 22 H3 1 N4O2 (M+H)+: m/z = 383.2; encontrado 383.3.
Ejemplo 6
(1-acetil-3^4-[(írans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrilo
Figure imgf000039_0002
A una solución de N-{1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(frans-2-fenilciclopropil)acetamida (22 mg, 0,054 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 2, Paso 4) en THF (1,0 ml) se le añadió DIEA (47 pl, 0,27 mmol), seguido de cloruro de acetilo (7,7 pl, 0,11 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió MeOH (1,0 ml), seguido de hidróxido de sodio 2,0 M en agua (0,14 ml, 0,27 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el que la LC-M S indicó que la reacción se había completado con el producto deseado. La mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado en forma de sal de TFA como un sólido blanco. LC-MS calculada para C 2 1 H29 N4O (M+H)+: m/z = 353.2; encontrado 353.3.
Ejemplo 7
(1-benzoil-3-[4-[(rrans-2-femlciclopropM)ammo]pipendm-1-M}azetidm-3-M)acetomtnlo
Figure imgf000040_0001
A una solución de N-{1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(frans-2-fenilcidopropil)acetamida (22 mg, 0,054 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 2, Paso 4) en THF (1,0 ml) se le añadió DIEA (47 pl, 0,27 mmol), seguido de cloruro de benzoilo (12 pl, 0,11 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió MeOH (1,0 ml), seguido de hidróxido de sodio 2,0 M en agua (0,14 ml, 0,27 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado en forma de sal de TFA como un sólido blanco. LC-MS calculada para C 26 H3 1 N4O (M+H)+: m/z = 415.2; encontrado 415.3.
Ejemplo 8
3-(cianometil)-3-{4-[(írans-2-fenilcidopropil)am ino]piperidin-1-il}azetidina-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000040_0002
A una solución de N-{1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(frans-2-fenilciclopropil)acetamida (20 mg, 0,049 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 2, Paso 4) en THF (1,0 ml) se añadió DIEA (43 pl, 0,25 mmol), seguido de cloroformiato de metilo (7,6 pl, 0,098 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, luego se añadió MeOH (1,0 ml), seguido de hidróxido de sodio 2,0 M en agua (0,12 ml, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado en forma de sal de TFA como un sólido blanco. LC-M S calculada para C 2)H29 N4O 2 (M+H)+: m/z = 369.2; encontrado 369.3.
Ejemplo 9
(1-(metilsuffonil)-3-{4-[(írans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1 -il}azetidin-3-il)acetonitrilo
Figure imgf000040_0003
A una solución de N-{1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-(frans-2-fenilciclopropil)acetamida (20 mg, 0,049 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 2, Paso 4) en THF (1,0 ml) se le añadió DIEA (43 pl, 0,25 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (7,6 pl, 0,098 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, luego se añadió MeOH (1,0 ml), seguido de hidróxido de sodio 2,0 M en agua (0,12 ml, 0,25 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado en forma de sal de TFA como un sólido blanco. LC-MS calculada para C 20 H29N4O 2 S (M+H)+: m/z = 389.2; encontrado 389.2.
Ejemplo 10:
2-(3-(cianometil)-3-{4-[(írans-2-femlciclopropil)ammo]piperidm-1 -il}azetidin-1-il)nicotinonitrilo
Figure imgf000041_0001
A una solución de N-{1-[3-(c¡anomet¡l)azet¡d¡n-3-¡l]p¡per¡d¡n-4-¡l}-2,2,2-tr¡fluoro-N-( frans-2-fenilcidopropil)acetamida (23 mg, 0,056 mmol, preparada como se descr¡be en el Ejemplo 2, Paso 4) y 2-fluoron¡cot¡non¡tr¡lo (14 mg, 0,11 mmol) en NMP (1,0 ml, 10. mmol) se le añad¡ó DIEA(39 pl, 0,23 mmol). La mezcla resultante se calentó a 120° C y se agitó durante 1 hora, momento en el cual la LC-M S ¡ndícó que la reacc¡ón se había completado para dar el producto ¡ntermed¡o deseado. La mezcla de la reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, luego se añad¡ó MeOH (1,0 ml), segu¡do de h¡dróx¡do de sod¡o 2,0 M en agua (0,14 ml, 0,28 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura amb¡ente durante 2,5 h, luego se d¡luyó con aceton¡tr¡lo y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (pH = 2, aceton¡tr¡lo/agua TFA) para dar el producto deseado en forma de sal de TFA como un sól¡do amar¡llo. LC-M S calculada para C 25 H29 N6 (M+H)+: m/z = 413.2; encontrado 413.3.
Ejemplo 11
Ácido 3-ciano-4-(3-(cianometil)-3-{4-[(frans-2-femlciclopropil)ammo]piperidm-1-M}azetidm-1-il)benzoico
Figure imgf000041_0002
Este compuesto se preparó usando proced¡m¡entos análogos a los descr¡tos para el Ejemplo 10 con ác¡do 3-c¡ano-4-fluorobenzo¡co reemplazando al 2-fluoron¡cot¡non¡tr¡lo. El producto se pur¡f¡có por HPLc preparat¡va (pH = 2, aceton¡tr¡lo/agua TFA) para dar el compuesto en forma de sal de TFA como un sól¡do blanco. LC-MS calculada para C 27 H30 N5O2 (M+H)+: m/z = 456.2; encontrado 456.3.
Ejemplo 12
2-(3-(cianometil)-3-{4-[(írans-2-femlciclopropil)ammo]piperidm-1 -il}azetidin-1-il)benzonitrilo
Figure imgf000041_0003
Este compuesto se preparó usando proced¡m¡entos análogos a los descr¡tos para el Ejemplo 10 con 2-fluorobenzon¡tr¡lo reemplazando al 2-fluoron¡cot¡non¡tr¡lo. El producto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (pH = 2, aceton¡tr¡lo/agua TFA) para dar el compuesto en forma de sal de TFA como un sól¡do blanco. LC-M S calculada para C 26 H30 N5 (M+H)+: m/z = 412.2; encontrado 412.3.
Ejemplo 13
4-(3-(c¡anometM)-3-{4-[(frans-2-femlc¡clopropM)ammo]p¡per¡dm-1 -il}azetidin-1-il)benzonitrilo
Figure imgf000042_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 10 con 4-fluorobenzonitrilo reemplazando al 2-fluoronicotinonitrilo. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el compuesto en forma de sal de TFA como un sólido blanco. LC-MS calculada para C 26 H30 N5 (M+H)+: m/z = 412.2; encontrado 412.3.
Ejemplo 14
[1-(3-{[(&'ans-2-femlc¡clopropM)ammo]metM}azetidm-1-M)c¡clobutM]acetomtrMo
Figure imgf000042_0002
Paso 1: 3-{[(trans-2-fenilddopropil)amino]metil}azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000042_0003
A una solución de 3-formilazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (556 mg, 3,00 mmol, Alfa Aesar: N° de cat. H52794) y clorhidrato de 2-fenilciclopropanamina (600. mg, 3,54 mmol, trans, racémico, J&W PharmLab: N° de cat.
20-0073S, lote: JW 152-128A) en DCM (10 ml) se añadió ácido acético (510 pl, 9,0 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió Na(OAc)3 BH (1,9 g, 9,0 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con DCM, se lavó con Na2 CO 3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, luego se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 100 % de EtOAc/Hexanos para dar el producto deseado (513 mg, 57 % ) como un aceite amarillo claro. LC-MS calculada para C 14 H19 N2 O2 (M-‘Bu+2H)+: m/z = 247.1; encontrado 247.2. Paso 2: 3-{[[(aliloxi)carbonil](trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000042_0004
A una solución de 3-{[(trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (513 mg, 1,70 mmol, preparado en el Paso 1) en DCM (5 ml, 80 mmol) se le añadió DIEA (890 pl, 5,1 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de alilo (234 pl, 2,20 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, luego se neutralizó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 luego se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 60 % de EtOAc/Hexanos para dar el producto deseado (632 mg, 96%) como un aceite amarillo claro. LC-MS calculada para C 22 H3 1 N2 O4 (M+H)+: m/z = 387.2; encontrado 387.2.
Paso 3: (azetidin-3-ilmetil)(trans-2-fenilddopropilo)carbamato de alilo
Figure imgf000043_0001
A una solución de 3-{[[(aliloxi)carbonil](trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}azetidin-1-carboxilato de tercbutilo (632 mg, 1,64 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió TFA (3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, luego se lavó con solución saturada de NaHCO 3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 luego se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C 17 H23 N2 O2 (M+H)+: m/z = 287.2; encontrado 287.2.
Paso 4: ({1-[1-(cianometil)ddobutil]azetidin-3-il}metil)(trans-2-fenilddopropil)carbamato de alilo
Figure imgf000043_0002
A una solución de (azetidin-3-ilmetil)(trans-2-fenilciclopropil)carbamato de alilo (48 mg, 0,17 mmol) y ciclobutilideneacetonitrilo (31 mg, 0,34 mmol), preparada usando métodos divulgados en la bibliografía, como la WO 2009/114512) en acetonitrilo (0,5 ml) se le añadió DBU (10 pl, 0,08 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 10 % de MeOH/DCM para dar el producto deseado (26 mg, 41% ) como un aceite amarillo. LC-MS calculada para C 23 H30N3O2 (M+H)+: m/z = 380.2; encontrado 380.2.
Paso 5: [1-(3-{[(trans-2-fenilciclopropil)amino}metil}azetidin- 1-il)cidobutil]acetonitrilo
Se desgasificó una mezcla de ({1-[1-(cianometil)ciclobutil]azetidin-3-il}metil)(trans-2-fenilciclopropil)carbamato de alilo (26 mg, 0,068 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (4 mg, 0,003 mmol) en THF (3 ml) y luego se rellenó con nitrógeno. Luego se añadió N-etiletanamina (71 pl, 0,68 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85° C y se agitó durante 2 h, momento en el cual la LS-M S indicó que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con acetonitrilo, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado en forma de sal de TFA como un sólido blanco. LC-MS calculada para C 19 H26 N3 (M+H)+: m/z = 296.2; encontrado 296.2.
Ejemplo 15
(1'(etilsulfoml)-3-{[(fr'ans-2-femlciclopropN)ammo]metN}-1,3'-biazetidm-3'-N)acetomtnlo
Figure imgf000044_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 14 con [1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno]acetonitrilo (preparado usando condiciones similares a las divulgadas en la bibliografía como la WO 2009/114512) reemplazando ciclobutilidenacetonitrilo en el Paso 4. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el compuesto en forma de sal de TFA como un sólido blanco. LC-M S calculada para C 20 H29 N4O2 S (M+H)+: m/z = 389.2; encontrado 389.2.
Ejemplo 16
[4-(3-{[(frans-2-femlciclopropN)ammo]metN}azetidm-1-N)piperidm-4-N]acetomtrilo
Figure imgf000044_0002
Paso 1: 4-(cianometil)-4-(3-{[(trans-2-fenilddopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000044_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 14 con 4-(cianometilen)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (preparado usando condiciones similares a las divulgadas en la bibliografía como la WO 2008/064157) reemplazando ciclobutilideneacetonitrilo en el Paso 4 y la reacción en el Paso 4 se llevó a cabo a 60° C durante 48 h. . LC-M S calculada para C 25 H37 N4 O2 (M+H)+: m/z = 425.3; encontrado 425.3.
Paso 2: [4-(3-{[(trans-2-fenilcidopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrilo
El producto bruto del Paso 1 se disolvió en DCM (1 ml) y luego se añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en MeOH y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado en forma de sal de TFA. LC-MS calculada para C 20 H29 N4 (M+H)+: m/z = 325.2; encontrado 325.2.
Ejemplo 17
[1-metil-4-(3-{[(írans-2-fenilciclopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrilo
Figure imgf000045_0001
Paso 1: 3-{[(trans-2-fenilddopropil)(trífluoroacetil)amino]metil}azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000045_0002
A una solución de 3-{[(trans-2-fenilcidopropil)amino]metil}azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (187 mg, 0,618 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 14, Paso 1) en DCM (5 ml) a 0° C se añadió trietilamina (0,431 ml, 3,09 mmol), seguido de la adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético (114 pl, 0,804 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a 0° C durante 1 h, luego se neutralizó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 luego se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 60 % de EtOAc/Hexanos para dar el producto deseado (228 mg, 93%) como un aceite amarillo. LC-M S calculada para C 16 H18 F3 N2 O3 (M-‘Bu+2H)+: m/z = 343.1; encontrado 343.2.
Paso 2: N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluom-N-(trans-2-fenilddopropil)acetamida
Figure imgf000045_0003
A una solución de 3-{[(trans-2-fenilciclopropil)-(trifluoroacetil)amino]metil}azetidina-1-carboxilato de tercbutilo (228 mg, 0,572 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió TFA (3 ml). La solución amarilla clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo (sal de TFA) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C 15 H18 F3 N2 O (M+H)+: m/z = 299.1; encontrado 299.2.
Paso 3: 4-(cianometil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciclopropil)(trifluoroacetil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000045_0004
A una solución de N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil)acetamida (sal de TFA: 0,93 g, 2,2 mmol), 4-(cianometileno)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 2,2 mmol, preparada usando condiciones similares descritas en la bibliografía como la WO 2008/064157) en acetonitrilo (5 ml) se añadió DBU (0,7 ml, 4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2 SO 4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos (0-50%) para proporcionar el producto deseado (95 mg, 8 %). LC-MS calculada para C 27 H36F3 N4O3 (M+H)+: m/z = 521.3; encontrado 521.2.
Paso 4: N-({1-[4-(cianometi¡)piperidin-4-i¡]azetidin-3-i¡}meti¡)-2,2,2-trifíuoro-N-(trans-2-feni¡cic¡opropi¡)acetamida
Figure imgf000046_0001
A una solución de 4-(cianometil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciclopropil)(trifluoroacetil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (95 mg, 0,18 mmol) en DCM (1 ml) se añadió TFA (1 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C 22 H28 F3 N4 O (M+H)+: m/z = 421.2; encontrado 421.2.
Paso 5: [1-meti¡-4-(3-{[(trans-2-feni¡cic¡opropi¡)amino]meti¡}azetidin-1-i¡)piperidin-4-i¡]acetonitri¡o
A una solución de N-({1-[4-(cianometil)piperidin-4-il]azetidin-3-il}metil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil)acetamida (sal de TFA, 10 mg, 0,02 mmol) en THF (0,5 ml) se le añadió a una solución de formaldehído 10,0 M en agua (10 pl, 0,1 mmol), seguido de ácido acético (5,8 pl, 0,10 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (22 mg, 0,10 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadieron MeOH (1 ml) y NaOH 2N en agua (0,2 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 40° C durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C 2 1 H3 1 N4 (M+H)+: m/z = 339.3; encontrado 339.3.
Ejemplo 18
[1-acetil-4-(3-{[(írans-2-fenilcidopropil)am ino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrilo
Figure imgf000046_0002
A una solución de N-({1-[4-(cianometil)piperidin-4-il]azetidin-3-il}metil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil)acetamida (sal de TFA, preparada como se describe para el Ejemp¡o 17, Paso 4: 9 mg, 0,02 mmol) y DIEA (8,8 pl, 0,05 mmol) en THF (1 ml) se añadió anhídrido acético (3,2 pl, 0,034 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadieron NaOH 1N en agua (0,5 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4 OH) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C 22 H3 1 N4 O (M+H)+: m/z = 367.2; encontrado 367.3.
Ejemplo 19
[1-(4-FluorobenzoN)4-(3-{[(frans-2-femlciclopropN)ammo]metN}azetidm-1-N)piperidm-4-N]acetomtrilo
Figure imgf000047_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 18 con cloruro de 4-fluoro-benzoilo reemplazando al anhídrido acético. LC-MS calculada para C 27 H32 FN4O (M+H)+: m/z = 447.3; encontrado 447.3.
Ejemplo 20
[1-(metNsulfoml)-4-(3-{[(írans-2-femlciclopropN)ammo]metN}azetidm-1-N)piperidm-4-N]acetomtnlo
Figure imgf000047_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 18 con cloruro de metanosulfonilo reemplazando al anhídrido acético. LC-MS calculada para C 2 1 H3 1 N4O 2 S (M+H)+: m/z = 403.2; encontrado 403.2.
Ejemplo 21
[4-(3-{[(frans-2-femlciclopropN)ammo]metN}azetidm-1-il)-1-(1emlsulfoml)piperidm-4-il]acetomtrilo
Figure imgf000047_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 18 con cloruro de bencenosulfonilo reemplazando el anhídrido acético. LC-MS calculada para C 26 H33 N4O 2 S (M+H)+: m/z = 465.2; encontrado 465.2.
Ejemplo 22
4-(cianometN)-4-(3-{[(fr'ans-2-femlciclopropN)ammo]metil}azetidm-1-N)piperidm-1 -carboxilato de etilo
Figure imgf000048_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 18 con cloroformiato de etilo reemplazando el anhídrido acético. LC-M S calculada para C 23 H33 N4O2 (M+H)+: m/z = 397.3; encontrado 397.2.
Ejemplo 23
4-(cianometil)-N,N-dimetN-4-(3-{[(fr'ans-2-femlciclopropN)ammo]metN}azetidm-1-N)piperidma-1 -carboxamida
Figure imgf000048_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 18 con cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo reemplazando el anhídrido acético. LC-M S calculada para C 23 H34 N5 O (M+H)+: m/z = 396.3; encontrado 396.3.
Ejemplo 24
4-(cianometil)-N-isopropN-4-(3-{[(fr'ans-2-femlciclopropN)ammo]metN}azetidm-1-N)piperidma-1 -carboxamida
Figure imgf000048_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 18 con 2-isocianatopropano reemplazando al anhídrido acético. LC-M S calculada para C 24 H36N5 O (M+H)+: m/z = 410.3; encontrado 410.3.
Ejemplo 25
4-(cianometN)-N-(4-fluorofeml)-4-(3-{[(fr'ans-2-femlciclopropN)ammo]metil}azetidm-1-il)piperidma-1-carboxamida
Figure imgf000049_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 18 con 1-fluoro-4-isocianatobenceno reemplazando al anhídrido acético. LC-M S calculada para C 27 H33 FN5 O (M+H)+: m/z = 462.3; encontrado 462.2.
Ejemplo 26:
(3-{[(írans-2-fenilcidopropil)am ino]metil}-1,3'-biazetidin-3'-il)acetonitrilo
Figure imgf000049_0002
Paso 1: 3 '-(danometil)-3-{[(trans-2-fenilddopropil)(trífluoroacetil)amino]metil}-1,3'-biazetidina-1'-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000049_0003
A una solución de N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropil)acetamida (30 mg, 0,07 mmol, preparada como se describe para el Ejemplo 17, Paso 2), 3-(cianometilen)azetidina-1-carboxilato de tercbutilo (27 mg, 0,14 mmol, preparado usando métodos similares a los descritos en la bibliografía, como la WO 2009/114512) en acetonitrilo (1,0 ml) se añadió DBU (20 pl, 0,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y luego se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 luego se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-M S calculada para C 25 H32 F3 N4O3 (M+H)+: m/z = 493.2; encontrado 493.2.
Paso 2: (3-{[(trans-2-fenilddopropil)amino]metil}-1,3'-biazetidin-3'-il)acetonitrilo
A una solución del producto bruto del Paso 1 en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se añadió solución de NaOH 2N en agua (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a 30° C durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en DCM, luego se filtró y se concentró. El residuo se disolvió luego en DCM (1 ml) y se añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetonitrilo y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado en forma de sal de TFA. LC-M S calculada para C 18 H25 N4 (M+H)+: m/z = 297.2; encontrado 297.2.
Ejemplo 27
4-(3'-(cianometil)-3-{[(írans-2-fenilcidopropil)amino]metil}-1,3'-biazetidin-1'-il)-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida
Figure imgf000050_0001
A una solución de sal TFA de N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(frans-2-fenilciclopropil)acetamida (25 mg, 0,061 mmol, preparada como se describe para el Ejemplo 17, Paso 2) y 4-[3-(cianometileno)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida (24 mg, 0,070 mmol, preparada usando métodos similares a los divulgados en la bibliografía, como la WO 2012/177606) en acetonitrilo (1,0 ml) se añadió DBU (12 mg, 0,08 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se añadieron NaOH 2N (1 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se filtró y se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C 28 H3 1 F5 N5 O (M+h )+: m/z = 548.2; encontrado 548.2.
Ejemplo 28
N-{[1-(1-metMpipendm-4-M)azetidm-3-M]metM}-írans-2-femlciclopropanamma
Figure imgf000050_0002
A una solución de sal TFA de N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(frans-2-fenilciclopropil)acetamida (30 mg, 0,07 mmol, preparada como se describe para el Ejemplo 17, Paso 2) y 1-metil-4-piperidinona (11 mg, 0,10 mmol) en THF (1,0 ml) se añadió ácido acético (17 pl, 0,30 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió Na(OAc)3 BH (64 mg, 0,30 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadieron NaOH 2N en agua (0,5 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 40° C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por RP-H PLC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el producto deseado LC-M S calculada para C 19 H30N3 (M+H)+: m/z = 300.2; encontrado 300.2.
Ejemplo 29:
Trans-2-feml-N-{[1-(1-femlpiperidm-4-N)azetidm-3-N]metN}ciclopropanamma
Figure imgf000050_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 28 con 1 -fenilpiperidin-4-ona reemplazando a 1-metil-4-piperidinona. LC-MS calculada para C 24 H32 N3 (M+H)+: m/z = 362.3; encontrado 362.2.
Ejemplo 30
1-feml-4-(3-{[(írans-2-fenMddopropM)ammo]metM}azetidm-1-M)ddohexanocarbomtrMo
Figure imgf000051_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 28 con 4-oxo-1-fenilciclohexanocarbonitrilo (Lancaster, N° de cat. 5281) reemplazando la l-metil-4-piperidinona. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar dos isómeros correspondientes a los trans y cis-ciclohexilo. LC-MS calculada para C 26H32 N3 (M+H)+: m/z = 386.3;
Isómero (I): LC-M S (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA): encontrado m/z = 386.2; tiempo de retención = 1.45 min Isómero (II): LC-M S (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA): encontrado m/z = 386.2; tiempo de retención = 1.55 min Ejemplo 31:
[1-(etMsulfoml)-3-(4-{[(írans-2-femlddopropM)ammo]metM}piperidm-1-M)azetidm-3-M]acetomtrMo
Figure imgf000051_0002
Paso 1: {1-(etilsulfonil)-3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo
Figure imgf000051_0003
A una solución de 4-piperidinametanol (60 mg, 0,5 mmol) y [1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno]acetonitrilo (110 mg, 0,60 mmol, preparada usando condiciones similares a las divulgadas en la bibliografía, como la WO 2009/114512) en acetonitrilo (1,0 ml) se le añadió DBU (20 pl, 0,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM (0-8%) para dar el producto deseado. LC-M S calculada para C 13 H24 N3O3 S (M+H)+: m/z = 302.2; encontrado 302.1.
Paso 2: [1-(etilsulfonil)-3-(4-formilpiperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000051_0004
A una solución de {1-(etilsulfonil)-3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo (200 mg, 0,66 mmol) en cloruro de metileno (4,0 ml) se le añadió periodinano de Dess-Martin (420 mg, 1,0 mmol). La mezcla de la reacción fue a r.t. durante 3 h, luego se añadió solución acuosa saturada de Na2 S 2 O3 y se agitó durante 10 min. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con NaOH 1N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM (0-8%). LC-MS calculada para C 13 H22 N3O3 S (M+H)+: m/z = 300.1; encontrado 300.1.
Paso 3: [1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(tmns-2-fenilddopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo
A la solución de [1-(etilsulfonil)-3-(4-formilpiperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo (15,0 mg, 0,050 mmol) y 2-fenilciclopropanamina (10,0 mg, 0,075 mmol, trans, racémica, Acros: N° de cat. 130470050) en DCM (0,5 ml) se le añadió ácido acético (4,3 pl, 0,075 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (32 mg, 0,15 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a r.t. durante 1 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con solución saturada de NaHCO3 , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetonitrilo y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto en forma de sal de TFA. LC-MS calculada para C 22 H33 N4O2 S (M+H)+: m/z = 417.2; encontrado 417.1.
Ejemplo 32
[1-(4-{[(frans-2-fenMcidopropM)ammo]metM}piperídm-1-M)cidobutM]acetomtrílo
Figure imgf000052_0001
Paso 1: {1-[4-(hidroximetil)piperídin-1-il]ddobutil}acetonitrílo
Figure imgf000052_0002
A una solución de 4-piperidinametanol (230 mg, 2,0 mmol) y ciclobutilidenoacetonitrilo (280 mg, 3,0 mmol), preparada usando métodos divulgados en la bibliografía, como la WO 2009/114512) en acetonitrilo (2,0 ml) se añadió DBU (90 pl, 0,6 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 65° C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM (0-8%). LC-M S calculada para C 12 H2 1 N2 O (M+H)+: m/z = 209.2; encontrado 209.2. Paso 2: [1-(4-formilpiperidin-1-il)ciclobutil]acetonitrilo
Figure imgf000052_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 31, Paso 2 partiendo de {1-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]ciclobutil}acetonitrilo. LC-MS calculada para C 12 H19 N2 O (M+H)+: m/z = 207.1; encontrado 207.1.
Paso 3: [1-(4-{[(trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}piperidin-1-il)ciclobutil]acetonitrilo
El compuesto se preparó usando un procedimiento análogo a los descritos para la síntesis del Ejemplo 31, Paso 3 partiendo de [1-(4-formilpiperidin-1-il)ciclobutil]acetonitrilo. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado en forma de sal de t Fa . LC-M S calculada para C 2 1 H30 N3 (M+H)+: m/z = 324.2; encontrado 324.3.
Ejemplo 33
[3-(4-{[(frans-2-fenMcidopropM)ammo]metM}piperídm-1-M)azetidm-3-M]acetomtrMo
Figure imgf000053_0001
Paso 1: 4-{[(trans-2-fenilddopmpil)amino]metil}piperídina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000053_0002
A una solución de 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (430 mg, 2,0 mmol) y trans-2-fenilciclopropanamina (0,35 g, 2,6 mmol, Acros: N° de cat. 130470050) en DCM (9 ml) se le añadió acético ácido (0,17 ml, 3,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 2 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,3 g, 6,0 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a r.t. durante 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM (0-10%). L LC-MS calculada para C 16 H23 N2 O2 (M-‘Bu+2H)+: m/z = 275.2; encontrado 275.2.
Paso 2: 4-{[[((aliloxi)carbonil](trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000053_0003
Se añadió cloroformiato de alilo (0,23 ml, 2,2 mmol) a una solución de 4-{[(trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,59 g, 1,8 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,63 ml, 3,6 mmol) en DCM (9,0 ml) a 0° C y luego la mezcla de la reacción se agitó a r.t. durante 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0-20%). LC-M S calculada para C 24 H34 N2 NaO4 (M+Na)+: m/z = 437.2; encontrado 437.3.
Paso 3: (trans-2-fenilddopropilo)(piperidin-4-ilmetil)carbamato de alilo
Figure imgf000053_0004
A una solución de 4-{[[(aliloxi)carbonil](trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (225,0 mg, 0,5428 mmol) en DCM (2 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con NaOH 1N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en DCM (0-10%) para dar el producto deseado. LC-M S calculada para C 19 H27 N2 O2 (M+H)+: m/z = 315.2; encontrado 315.2.
Paso 4: 3-(4-{[[(aliloxi)carbonil](trans-2-fenilddopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-3-(áanometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000054_0001
A una solución de (trans-2-fenilciclopropil)(piperidin-4-ilmetil)carbamato de alilo (80,0 mg, 0,254 mmol) y 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (59 mg, 0,30 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) se añadió DBU (10 pl, 0,08 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en DCM (0-20%) para dar el producto deseado. LC-MS calculada para C 29 H4 1 N4O4 (M+H)+: m/z = 509.3; encontrado 509.3.
Paso 5: ({1-[3-(danometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}metil)(trans-2-fenilddopropil)carbamato de alilo
Figure imgf000054_0002
A una solución de 3-(4-{[[(aliloxi)carbonil](trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-3-(cianometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (100,0 mg, 0,1966 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4.0 M en dioxano (0,5 ml, 2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C 24 H33 N4O2 (M+H)+: m/z = 409.3; encontrado 409.3.
Paso 6: [3-(4-{[(trans-2-fenilddopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo
Una mezcla de ({1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}metil)(trans-2-fenilciclopropil)carbamato de alilo (30,1 mg, 0,0736 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (8,5 mg, 0,0074 mmol) y N,N-dietilamina (0,0761 ml, 0,736 mmol) en THF (1,0 ml) se agitó a 85° C durante 2 h bajo nitrógeno, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 20 H29 N4 (M+H)+: m/z = 325.2; encontrado 325.3.
Ejemplo 34
2-[3-(cianometN)-3-(4-{[(fr'ans-2-femlciclopropN)ammo]metil}piperidm-1-N)azetidm-1-N]mcotmomtrilo
Figure imgf000054_0003
Paso 1: ({1-[3-(cianometil)- 1-(3-danopiridin-2-il)azetidin-3-il]piperidin-4-il}metil)(trans-2-fenilddopropil)carbamato de alilo
Figure imgf000055_0001
A una solución de ({1-[3-(danometN)azetidin-3-il]piperidin-4-N}metN)(trans-2-fenNddopropN)carbamato de alilo (25,0 mg, 0,0612 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 33, Paso 5) y 2-fluoronicotinonitrilo (15 mg, 0,12 mmol) en NMP (0,6 ml) se añadió DIEA (43 pl, 0,24 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 120° C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con cloruro de metileno. Luego la mezcla se lavó con NaHCO 3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C 30 H35 N6O2 (M+H)+: m/z = 511.3; encontrado 511.3.
Paso 2: 2-[3-(cianometil)-3-(4-{[(trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-1-il]nicotinonitrilo
El producto bruto del Paso 1 se disolvió en THF (0,5 ml) y luego se añadió dietilamina (60 pl), seguido de Pd(PPh3 )4 (10 mg). El recipiente con la mezcla resultante se evacuó, luego se llenó con nitrógeno y se agitó a 80° C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como una sal de TFA. LC-MS calculada para C 26 H3 1 N6 (M+H)+: m/z = 427.3; encontrado 427.3.
Ejemplo 35
4-[3-(cianometN)-3-(4-{[(í/'ans-2-femlciclopropN)ammo]metN}pipendm-1-N)azetidm-1-N]-2,5-difluoro-N-isopropilbenzamida
Figure imgf000055_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 34 con 2,4,5-trifluoro-N-isopropilbenzamida reemplazando al 2-fluoronicotinonitrilo en el Paso 1. LC-MS calculada para C 30H38F2 N5 O (M+H)+: m/z = 522.3; encontrado 522.4.
Ejemplo 36
{3-(4-{[(fr'ans-2-femlciclopropN)ammo]metN}piperidm-1-N)-1-[3-(trifluorometN)pmdm-2-N]azetidm-3-il}acetonitrilo
Figure imgf000056_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 34 con 2-fluoro-3-(trifluorometil)piridina reemplazando al 2-fluoronicotinonitrilo en el Paso 1. LC-M S calculada para C 26 H3 1 F3 N5 (M+H)+: m/z = 470.3; encontrado 470.2.
Ejemplo 37
{3-(4-{[(ft'ans-2-femlciclopropN)ammo]metN}piperidm-1-il)-1-[5-(trifluorometN)pmdm-2-N]azetidm-3-il}acetonitrilo
Figure imgf000056_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 34 con 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina reemplazando al 2-fluoronicotinonitrilo en el Paso 1. LC-M S calculada para C 26 H3 1 F3 N5 (M+H)+: m/z = 470.3; encontrado 470.2.
Ejemplo 38
2-cloro-6-[3-(cianometil)-3-(4-{[(ft'ans-2-femlciclopropN)ammo]metN}piperidm-1-N)azetidm-1-N]benzomtrilo
Figure imgf000056_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 34 con 2-cloro-6-fluorobenzonitrilo reemplazando al 2-fluoronicotinonitrilo en el Paso 1. LC-M S calculada para C 27 H3 1 ClN5 (M+H)+: m/z = 460.2; encontrado 460.1.
Ejemplo 39
2-[3-(cianometN)-3-(4-{[(fr'ans-2-fenNciclopropN)ammo]metN}piperidm-1-N)azetidm-1-N]benzomtrilo
Figure imgf000057_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 34 con 2-fluorobenzonitrilo reemplazando al 2-fluoronicotinonitrilo en el Paso 1. LC-MS calculada para C 27 H32 N5 (M+H)+: m/z = 426.3; encontrado 426.3.
Ejemplo 40
4-[3-(cianometN)-3-(4-{[(fr'ans-2-femlciclopropN)ammo]metil}piperidm-1-N)azetidm-1-N]benzomtrilo
Figure imgf000057_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 34 con 2-fluorobenzonitrilo reemplazando al 4-fluoronicotinonitrilo en el Paso 1. LC-MS calculada para C 27 H32 N5 (M+H)+: m/z = 426.3; encontrado 426.3.
Ejemplo 41
3-(cianometN)-3-(4-{[(frans-2-femlciclopropN)ammo]metN}piperidm-1-N)azetidma-1-carboxNato de metilo
Figure imgf000057_0003
Se añadió cloroformiato de metilo (7,6 pl, 0,098 mmol) a una solución de ({1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}metil)(frans-2-fenilciclopropil)carbamato de alilo (20,0 mg, 0,0490 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 33, Paso 5) y trietilamina (27 pl, 0,20 mmol) en DCM (0,5 ml) a 0° C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0° C luego se diluyó con DCM, y se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en THF (0,5 ml) y luego se añadió dietilamina (60 pl), seguido de Pd(PPh3 )4 ( 1 0 mg). Se evacuó un recipiente con la mezcla resultante, luego se llenó con nitrógeno y la mezcla se agitó a 80° C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como una sal de TFA LC-MS calculada para C 22 H3 1 N4O2 (M+H)+: m/z = 383.2; encontrado 383.3.
Ejemplo 42
3-(cianometN)-N-(2,4-difluorofeml)-3-(4-{[(fr'ans-2-femlciclopropN)ammo]metN}piperidm-1-N)azetidma-1-carboxamida
Figure imgf000058_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 41 con 2,4-difluoro-1-isocianatobenceno reemplazando al cloroformiato de metilo. LC-MS calculada para C 27 H32 F2 N5O (M+H)+: m/z = 480.3; encontrado 480.3.
Ejemplo 43
N-(3-cloro-2-fluorofeml)-3-(cianometil)-3-(4-{[(frans-2-femlciclopropN)ammo]metil}piperidm-1-N)azetidma-1-carboxamida
Figure imgf000058_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 41 con 1-cloro-2-fluoro-3-isocianatobenceno reemplazando al cloroformiato de metilo. LC-M S calculada para C 27 H32 C F N 5 O (M+H)+: m/z = 496.2; encontrado 496.2.
Ejemplo 44
[1-(3,5-difluorobenzoN)-3-(4-{[(ftans-2-femlciclopropil)ammo]metN}piperidm-1-N)azetidm-3-N]acetomtrilo
Figure imgf000058_0003
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo a los descritos para la síntesis del Ejemplo 41 con cloruro de 3,5-difluorobenzoilo reemplazando al cloroformiato de metilo. LC-M S calculada para C 27 H3 1 F2 N4O (M+H)+: m/z = 465.2; encontrado 465.2.
Ejemplo 45
[1-benzoil-3-(4-{[(ft'ans-2-1femlciclopropN)ammo]metN}piperidm-1-N)azetidm-3-N]acetomtrilo
Figure imgf000059_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 41 con cloruro de benzoilo reemplazando al cloroformiato de metilo. LC-MS calculada para C 27 H33 N4O (M+H)+: m/z = 429.3; encontrado 429.2.
Ejemplo 46
[1-(2-fluorobenzoN)-3-(4-{[(fr'ans-2-1emlciclopropN)ammo]metN}piperidm-1-N)azetidm-3-N]acetomtrilo
Figure imgf000059_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 41 con cloruro de 2-fluorobenzoilo reemplazando al cloroformiato de metilo. LC-MS calculada para C 27 H32 FN4O (M+H)+: m/z = 447.3; encontrado 447.3.
Ejemplo 47
[1-(3-fluorobenzoN)-3-(4-{[(frans-2-femlciclopropN)ammo]metN}piperidm-1-N)azetidm-3-N]acetomtrilo
Figure imgf000059_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 41 con cloruro de 3-fluorobenzoilo reemplazando al cloroformiato de metilo. LC-MS calculada para C 27 H32 FN4O (M+H)+: m/z = 447.3; encontrado 447.3.
Ejemplo 48
[1-(4-fluorobenzoN)-3-(4-{[(frans-2-femlciclopropN)ammo]metN}piperidm-1-N)azetidm-3-N]acetomtrilo
Figure imgf000060_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 41 con cloruro de 4-fluorobenzoilo reemplazando al cloroformiato de metilo. LC-MS calculada para C 27 H32 FN4O (M+H)+: m/z = 447.3; encontrado 447.3.
Ejemplo 49
[1-metil-3-(4-{[(frans-2-femlciclopropM)ammo]metM}piperidm-1-M)azetidm-3-M]acetomtrMo
Figure imgf000060_0002
A una solución de ({1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}metil)(trans-2-fenilciclopropil)carbamato de alilo (20,0 mg, 0,0490 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 33, Paso 5) en DCM (0,5 ml) se añadió formaldehído 7,0 M en agua (2,7 pl, 0,019 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (16 mg, 0,076 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente luego se diluyó con DCM, y se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , luego se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en THF (0,5 ml) y luego se añadió dietilamina (60 pl), seguido de la adición de Pd(PPh3)4 (10 mg). Se evacuó un recipiente con la mezcla, luego se llenó con nitrógeno y luego la mezcla se agitó a 80° C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como una sal de t Fa LC-MS calculada para C 2 1 H3 1 N4 (M+H)+: m/z = 339.3; encontrado 339.3.
Ejemplo 50
Ácido [3-(4-{[(frans-2-femlciclopropM)ammo]metil}piperídm-1-M)azetidm-3-M]acético
Figure imgf000060_0003
Paso 1: 3-(2-terc-butoxi-2-oxoetilideno)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000060_0004
A una solución de (dietoxifosforilo)acetato de terc-butilo (Aldrich, N° de cat. 348333: 1,1 g, 4,6 mmol) en THF (15 ml) a 0° C se le añadió terc-butóxido de potasio 1,0 M en THF (4,6 ml, 4,6 mmol)) La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C y luego se añadió una solución de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (Aldrich, N° de cat. 696315: 0,6 g, 4 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, luego se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0-20 % ) para dar el producto deseado LC-M S calculada para C 6H8 NO4 (M-2*Bu+3H)+: m/z = 158.0; encontrado 158.1.
Paso 2: 3-(4-{[[(aliloxi)carbonil](trans-2-fenildclopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-3-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000061_0001
A una solución de (trans-2-fenilciclopropil)(piperidin-4-ilmetil)carbamato de alilo (80,0 mg, 0,254 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 33, Paso 3) y 3-(2-terc-butoxi-2-oxoetilideno)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (82 mg, 0,30 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) se le añadió DBU (10 pl, 0,08 mmol). La mezcla resultante se agitó a 65° C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0-30%) para dar el producto deseado. LC-MS calculada para C 33 H50 N3 O6 (M+H)+: m/z = 584.4; encontrado 584.3.
Paso 3: ácido [3-(4-{[(trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acético
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (8,5 mg) a una mezcla de 3-(4-{[[(aliloxi)carbonil](trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-3-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (43,0 mg, 0,0736 mmol) y dietilamina (0,0761 ml, 0,736 mmol) en THF (1,0 ml). Se evacuó un recipiente con la mezcla resultante, luego se llenó con nitrógeno y la mezcla se agitó a 85° C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo se disolvió en CH 2Ch(0 , 5 ml) luego se añadió TFA (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetonitrilo y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como una sal de TFA. LC-MS calculada para C 20 H30 N3 O2 (M+H)+: m/z = 344.2; encontrado 344.2.
Ejemplo 51
N-metN-2-(3-(4-((fr'ans-2-femlciclopropNammo)metN)piperidm-1-N)azetidm-3-N)acetamida
Figure imgf000061_0002
Paso 1: ácido [3-(4-{[[(aliloxi)carbonil](trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-1-(tercbutoxicarbonil)azetidin-3-il]acético
Figure imgf000061_0003
A una solución de 3-(4-{[[(aliloxi)carbonil](trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-3-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,10 g, 0,17 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 50, Paso 2) en DCM (1,0 ml) se le añadió TFA (1,0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se concentró. El residuo se disolvió en THF (4 ml)/agua (1 ml), luego se añadió de di-terc-butildicarbonato (56 mg, 0,26 mmol) y carbonato de sodio (73 mg, 0,68 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó luego mediante la adición de HCl 1N frío y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2 SO 4 y luego se concentraron. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C 29 H42 N3 O6 (M+H)+: m/z = 528.3; encontrado 528.3.
Paso 2: 3-(4-(((aíiíoxicarbonií)(trans-2-feniídcíopropií)amino)metií)piperidin-1-ií)-3-(2-(metiíamino)-2-oxoetií)azetidina-1-carboxilato de terc-butiío
Figure imgf000062_0001
A una solución de ácido [3-(4-{[[(aliloxi)carbonil](trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-1-(tercbutoxicarbonil)azetidin-3-il]acético (20,0 mg, 0,0379 mmol) y BOP (27 mg, 0,060 mmol) en d Mf (0,9 ml) se añadió metilamina 2,0 M en THF (0,4 ml, 0,7 mmol), seguido de trietilamina (36,6 pl, 0,263 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con EtOAc, y se lavó con NaHCO 3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-M S calculada para C 30H45N4O5 (M+H)+: m/z = 541.3; encontrado 541.3.
Paso 3: N-metií-2-(3-(4-((trans-2-feniíddopropiíamino)metií)pipehdin-1-ií)azetidin-3-ií)acetamida
El producto bruto del Paso 2 se disolvió en THF (1,0 ml), luego se añadió Pd(PPh3)4 (10,0 mg), seguido de la adición de dietilamina (0,1 ml). Se evacuó un recipiente con la mezcla, se rellenó con nitrógeno y la mezcla se agitó a 80° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo se disolvió en CH 2 Cl2 (0,5 ml), luego se añadió TFA (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetonitrilo y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como una sal de TFA. LC-M S calculada para C 2 1 H33 N4O (M+H)+: m/z = 357.3; encontrado 357.3.
Ejemplo 52
^,^-Dimetil-2-(3-(4-((frans-2-1enilcidopropilamino)metil)piperidin-1-il)azetidin-3-il)acetamida
Figure imgf000062_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejempío 51 con N,N-dimetilamina reemplazando a la metilamina en el Paso 2. LC-M S calculada para C 22 H35 N4O (M+H)+: m/z = 371.3; encontrado 371.3.
Ejemplo 53
Ácido {1-[4-(4-fluorobencil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciclobutil}acético
Figure imgf000063_0001
Paso 1: 1-terc-butil4-metil4-(4-fluorobendl)piperídina-1,4-dicarboxilato
Figure imgf000063_0002
A una solución de N,N-diisopropilamina (4,9 ml, 35 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) a -78° C se añadió nbutil litio (2,5 M en hexanos, 14 ml, 35 mmol). La mezcla resultante se calentó a -20° C y se agitó durante 10 minutos, luego se enfrió a -78° C y se añadió lentamente una solución de 4-metil piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (AstaTech, N° de cat. B56857: 6,08 g, 25,0 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de la reacción se calentó lentamente a -40° C y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió luego a -78° C y se añadió a-bromo-4-fluorotolueno (4,9 ml, 40. mmol). La mezcla de la reacción se agitó a-78° C durante 1 h, luego se neutralizó con NH4Cl saturado, se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con éter etílico. La mezcla se lavó luego con agua, salmuera, se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0-20%) para dar el producto deseado (6,5 g, 74%). LC-MS calculada para C 15 H19 FNO4 (M-‘Bu+2H)+: m/z = 296.1; encontrado 296.1.
Paso 2: 4-(4-fluorobencil)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000063_0003
A una solución de 4-metil 4-(4-fluorobencil)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butilo (6,5 g, 18 mmol) en tetrahidrofurano (90 ml) a 0° C se añadió lentamente LiAlH4 (1 M en THF, 24 ml, 24 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0° C durante 30 minutos, luego se añadió agua (0,9 ml), seguido de NaOH ( 15 % en peso en agua, 0,9 ml) y agua (0,9 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos, luego se filtró y se lavó con THF. El filtrado se concentró y el residuo (5,8 g, 97%) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C 14 H19 FNO3 (M-‘Bu+2H)+: m/z = 268.1; encontrado 268.1.
Paso 3: 4-(4-fluorobencil)-4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000063_0004
Se añadió una solución de dimetilsulfóxido (4,3 ml, 60. mmol) en cloruro de metileno ( 6 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (2,6 ml, 30 mmol) en cloruro de metileno a -78° C durante 10 minutos y luego la mezcla resultante se calentó a -60° C durante 25 min. Se añadió lentamente una solución de 4-(4-fluorobencil)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (5,2 g, 16 mmol) en cloruro de metileno ( 6 ml) y luego se calentó a -45° C durante 30 minutos. Luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (21 ml, 120 mmol) y la mezcla se calentó a 0° C durante 15 minutos. La mezcla se vertió en una solución acuosa fría de HCl 1N y luego se extrajo con éter etílico. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0-20%) para dar el producto deseado (4,3 g, 83%). LC-MS calculada para C 14 H17 FNO3 (M-‘Bu+2H)+: m/z = 266.1; encontrado 266.1.
Paso 4: 4-(4-fluorobencil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropil]amino}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000064_0001
A una solución de 4-(4-fluorobencil)-4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,2 g, 13 mmol) y (1R, 2S)-2-fenilcidopropanamina (1,96 g, 14,7 mmol) (preparada usando procedimientos como se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4429) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se le añadió ácido acético (1,1 ml, 20 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (5,7 g, 27 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución acuosa de NaOH 1N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM (0-6%) para dar el producto deseado (5,0 g, 87%). LC-MS calculada para C 27 R36 FN2 O2 (M+H)+: m/z = 439.3; encontrado 439.2.
Paso 5: 4-(4-fluorobendl)-4-{[(1R,2S)-2-fenilddopropil-(trífluoroacetil)amino]-metil}piperídina-1-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000064_0002
Se añadió anhídrido trifluoroacético (2,08 ml, 14,7 mmol) a una solución de 4-(4-fluorobencil)-4-({[((1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,3 g, 9,8 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4,3 ml, 24 mmol) en cloruro de metileno (40 ml) a 0° C. La mezcla resultante se agitó a 0° C durante 1 h, luego se diluyó con éter y se lavó con HCl 1N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos (0-30%) para dar el producto deseado (4,6 g, 8 8 % ). LC-MS calculada para C 25 H27 F4 N2 O3 (M-‘Bu+2H)+: m/z = 479.2; encontrado 479.2.
Paso 6: 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(4-fluorobendl)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilddopropil]acetamida
Figure imgf000064_0003
Se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 20 ml, 80 mmol) a una solución de 4-(4-fluorobencil)-4-{[[((1R,2S)-2-fenilciclopropil])(trifluoroacetil)amino]metil}-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,6 g, 8 , 6 mmol) en cloruro de metileno ( 6 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C 24 H27 F4 N2 O (M+H)+: m/z = 435.2; encontrado 435.2.
Paso 7: ciclobutilidenoacetato de terc-butilo
Figure imgf000064_0004
A una suspensión de hidruro de sodio (1,2 g, 30 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0° C se añadió (dietoxifosforilo)acetato de terc-butilo (6 , 8 g, 27 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se añadió ciclobutanona (1,0 g, 14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se neutralizó con solución acuosa de NaHCO3 saturada y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2 SO 4, se filtraron luego se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0-10%) para dar el producto deseado (2,0 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3 ) 5 5.50 - 5.46 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.84 -2.76 (m, 2H), 2.11 -2.02 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
Paso 8: [1-(4-(4-fluorobendl)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilddopropil](trífluoroacetil)amino]metil}piperídin-1-il)ddobutil]acetato de terc-butilo
Figure imgf000065_0001
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (57 pl, 0.38 mmol) a una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(4-fluorobencil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]acetamida (Paso 6: 110. mg, 0,25 mmol) y ciclobutilidenoacetato de terc-butilo (64 mg, 0,38 mmol) en acetonitrilo (0,6 ml, 10 mmol). La mezcla resultante se agitó a 65° C durante 3 días, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0-20%) para dar el producto deseado (90 mg, 59%). LC-MS calculada para C 34H43F4 N2 O3 (M+H)+: m/z = 603.3; encontrado 603.3.
Paso 9: ácido {1-[4-(4-fluorobencil)-4-({[( 1R, 2S)-2-fenilddopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ddobutil}acético
Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a una solución de [1-(4-(4-fluorobencil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciclopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidina-1-il)ciclobutil]acetato de terc-butilo (22,0 mg, 0,0364 mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se concentró. El residuo se disolvió en THF/metanol (0,3/0,3 ml) y luego se añadió NaOH (1N en agua, 1,0 ml). La mezcla se agitó a 40° C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 28 H36 FN2 O2 (M+H)+: m/z = 451.3; encontrado 451.3.
Ejemplo 54
Ácido {1-[4-(metoximetM)-4-({[(1R,2S)-2-femlridopropM]ammo}metM)piperídm-1-M]cidobutM}acético
Figure imgf000065_0002
Paso 1: 4-metil4-(metoximetil)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo
Figure imgf000065_0003
A una solución de 4-metil piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (AstaTech, N° de cat. B56857: 2,43 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a -40° C se añadió diisopropilamida de litio (2 M en THF, 5,8 ml, 12 mmol). La mezcla resultante se agitó a -40° C durante 30 minutos y luego se añadió clorometil metil éter (1,2 ml, 16 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a -40° C durante 1 hora, luego se neutralizó con solución acuosa saturada de NH4Cl y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice ( 0 a 2 0 % de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (2,6 g, 90%). LC-MS calculada para C 9 H18 NO3 (M-Boc+2H)+: m/z = 188.1; encontrado 188.1.
Paso 2: 4-(hidroximetil)-4-(metoximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000066_0001
A una solución de 4-metil 4-(metoximetil)piperidin-1,4-dicarboxilatode 1-terc-butilo (2,3 g, 8,0 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0° C se añadió lentamente LÍAIH4 (1 M en THF, 10. ml, 10. mmol). La mezcla resultante se agitó a 0° C durante 30 minutos y luego se neutralizó con la adición de agua (0,1 ml), NaOH ( 15 % en peso en agua, 0,1 ml) y agua (0,1 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se filtró y se lavó con THF. El filtrado se concentró y el residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-M S calculada para C 9 H18 NO4 (M-tBu+2H)+: m/z = 204.1; encontrado 204.1.
Paso 3: 4-formil-4-(metoximetil)piperídina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000066_0002
Se añadió sulfóxido de dimetilo (1,7 ml, 24 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (1,0 ml, 12 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) a -78° C durante 10 min. La mezcla resultante se calentó a -60° C durante 25 minutos y luego se añadió lentamente una solución de 4-(hidroximetil)-4-(metoximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,6 g, 6,0 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla se calentó a -45° C durante 30 minutos y luego se añadió trietilamina (6,7 ml, 48 mmol). La mezcla se calentó a 0° C durante 15 minutos. La mezcla de la reacción se vertió luego en una solución acuosa de HCl 1N fría y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 20 % en hexanos para dar el producto deseado (1,3 g, 84%). LC-MS calculada para C 8 H16 NO2 (M-Boc+2H)+: m/z = 158.1; encontrado 158.1.
Paso 4: 4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]amino}metil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000066_0003
Se agitó una mezcla de 4-formil-4-(metoximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,3 g, 5,0 mmol), ácido acético (0,43 ml, 7,5 mmol) y (lR,2S)-2-fenilciclopropanamina (699 mg, 5,25 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,1 g, 10 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO 3 , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol del 0 al 8 % en DCM para dar el producto deseado (1,7 g, 91%). LC-MS calculada para C 22 H35 N2 O3 (M+H)+: m/z = 375.3; encontrado 375.2.
Paso 5: 4-(metoximetil)-4-{[[(1R, 2S)-2-fenilciclopropil]-(trifluoroacetil)amino]metil}piperidina-1-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000066_0004
Se añadió anhídrido trifluoroacético (0,96 ml, 6 , 8 mmol) a una solución de 4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,7 g, 4,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,6 ml, 9,1 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) a 0° C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 20 % en hexanos para dar el producto deseado (1,8 g, 84%). LC-M S calculada para C 19 H26 F3 N2 O2 (M-BOC+2H)+: m/z = 371.2; encontrado 371.1.
Paso 6:2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]acetamida
Figure imgf000067_0001
Se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (7 ml, 28 mmol) a una solución de 4-(metoximetil)-4-{[[((1R,2S)-2-fenilcidopropil](trifluoroacetil)amino]metil}-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,8 g, 3,8 mmol) en cloruro de metileno (4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C 19 H26 F3 N2 O2 (M+H)+: m/z = 371.2; encontrado 371.2.
Paso 7: [1-(4-(metoximetil)-4-[[(1R,2S)-2-fenilddopropil](trífluomacetil)amino]-meti}piperídin-1-il)ddobutil]acetato de metilo
Figure imgf000067_0002
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (40. pl, 0,26 mmol) a una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetil)piperidin-4-il]metil}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]acetamida (65. mg, 0,17 mmol) y ciclobutilidenoacetato de metilo (SynChem, N° de cat. SC-25429: 33 mg, 0.26 mmol) en acetonitrilo (0,4 ml) La mezcla resultante se agitó a 65° C durante 3 días, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno, luego se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 50 % de EtOAc en hexanos para dar el producto deseado. LC-MS calculada para C 26 H36 F3 N2 O4 (M+H)+: m/z = 497.3; encontrado 497.2.
Paso 8: ácido {1-[4-(metoximetil)-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ddobutil}acético
A la solución de [1-(4-(metoximetil)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciclopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-il)ciclobutil]acetato de metilo (60,0 mg, 0,12 mmol) en MeOH/THF (0,5/0,5 ml) se añadió NaOH 1N ( 1 ml). La mezcla resultante se agitó a 40° C durante 6 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 23 H35 N2 O3 (M+H)+: m/z = 387.3; encontrado 387.3.
Ejemplo 55
Ácido {1-[4-metN-4-({[(1R,2S)-2-femlddopropM]ammo}metM)piperídm-1-M]ddobutM}acético
Figure imgf000067_0003
Paso 1: 4-metil-4-({[((1R,2S)-2-fenilddopropil]amino}metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000067_0004
Una mezcla de 4-formil-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Synnovator, N° de cat. PBN2011767: 2,50 g, 11,0 mmol), ácido acético (0,94 ml, 16 mmol) y (1R,2S)-2-fenilciclopropanamina (1,54 g, 11,5 mmol) en 1,2 dicloroetano (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,7 g, 22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 8 % de MeOH en DCM para dar el producto deseado (3,4 g, 90%). LC-M S calculada para C 21 H33 N2 O2 (M+H)+: m/z = 345.3; encontrado 345.2.
Paso 2: 4-metil-4-{[[(1R,2S)-2-fenilddopropil](trífluoroacetil)amino]metil}-piperídina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000068_0001
Se añadió anhídrido trifluoroacético (0,96 ml, 6 , 8 mmol) a una solución de 4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,6 g, 4,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,6 ml, 9,1 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) a 0° C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 20 % en hexanos para dar el producto deseado (1,8 g, 90%). LC-M S calculada para C 19 H24 F3 N2 O3 (M-‘Bu+2H)+: m/z = 385.2; encontrado 385.2.
Paso 3: 2,2,2-trifluom-N-[(4-metilpiperidin-4-il)metil]-N-[(1R,2S)-2-fenilddopropil]-acetamida
Figure imgf000068_0002
A una solución de 4-metil-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciclopropil](trifluoroacetil)-amino]metil}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 3,4 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 6 ml, 24 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C 18 H24 F3 N2 O (M+H)+: m/z = 341.2; encontrado 341.2.
Paso 4: [1-(4-metil-4-{[[(1R,2S)-2-fenilddopropil](trifluoroacetil)amino]-metil}piperidin-1-il)ddobutil]acetato de tercbutilo
Figure imgf000068_0003
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (40. pl, 0,26 mmol) a una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidin-4-il)metil]-N-[(1R 2S)-2-fenilciclopropil]acetamida (60,0 mg, 0,176 mmol) y ciclobutilidenoacetato de terc-butilo (Ejemplo 53, Paso 7: 44 mg, 0,26 mmol) en acetonitrilo (0,4 ml). La mezcla resultante se agitó a 65° C durante 3 días, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 30 % de EtOAc en hexanos para dar el producto deseado (60 mg, 67%). LC-MS calculada para C 28 H40F3 N2 O3 (M+H)+: m/z = 509.3; encontrado 509.3.
Paso 5: ácido {1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilddopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ddobutil}acético
A la solución de [1-(4-metil-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciclopropil](trifluoroacetil)amino]metil}piperidin-1-il)ciclobutil]acetato de terc-butilo (60 mg) en cloruro de metileno (0,5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol/THF (0,5/0,5 ml) y luego se añadió NaOH ( 15 % en peso en agua, 0,5 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 22 H33 N2O2 (M+H)+: m/z = 357.3; encontrado 357.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 6 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 3.16 - 2.97 (m, 6 H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.30 -2.20 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).
Ejemplo 56
N,N-dimetil-2-{1-[4-metN-4-({[(1R,2S)-2-fenNciclopropN]ammo}metN)piperidm-1-N]cidobutN}acetamida
Figure imgf000069_0001
A una solución de ácido {1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]amino}metil)piperidin-1-il]cidobutil}acético (Ejemplo 55: 9,0 mg, 0,025 mmol) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (21 mg, 0,04 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,6 ml) se añadió dimetilamina (2 M en THF, 0,2 ml, 0,5 mmol), seguido de trietilamina (24. pl, 0,17 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 24 H38N3O (M+H)+: m/z = 384.3; encontrado 384.3.
Ejemplo 57
N-metil-2-{1-[4-metil-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}metil)piperidin-1-il]ciclobutil}acetamida
Figure imgf000069_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 56 con metilamina reemplazando a la dimetilamina. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 23 H36 N3 O (M+H)+: m/z = 370.3; encontrado 370.3.
Ejemplo 58
[1-(metNsulfonN)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNddopropN]ammo}pipendm-1-N)azetidm-3-N]acetomtrNo
Figure imgf000069_0003
Paso 1: 3-(cianometil)-3-(4-oxopiperidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000070_0001
A la mezcla de hidrato de clorhidrato de piperidin-4-ona (Aldrich, N° de cat. 151769: 1,54 g, 10,0 mmol) y 3-(cianometilen)azetidina-l-carboxilato de terc-butilo (preparado usando métodos similares a los divulgados en la bibliografía, como la WO 2012/177606: 2,33 g, 12,0 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,94 ml, 13,0 mmol). La mezcla resultante se calentó a 75° C y se agitó durante dos días, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, luego se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 60 % de EtOAc en hexanos para dar el producto deseado (2,26 g, 77%). LC-MS calculada para C 1 1 H16 N3O3 (M-‘Bu+2H)+: m/z = 238.1; encontrado 238.2.
Paso 2: 3-(danometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilddopropil]amino}piperídin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000070_0002
A la solución de (1R,2S)-2-fenilciclopropanamina (2,16 g, 16,2 mmol) (preparada usando los procedimientos descritos en Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4429) y 3-(cianometil)-3-(4-oxopiperidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,77 g, 16,2 mmol) en cloruro de metileno (80 ml) se añadió ácido acético (1,85 ml, 32,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (10,3 g, 48,8 mmol) en porciones. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche luego se enfrió a 0° C y se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO 3. La mezcla se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 y se concentraron El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 10 % de MeOH en DCM para dar el producto deseado (5,62 g, 84%). LC-M S calculada para C 24 H35 N4O2 (M+H)+: m/z = 411.3 ; encontrado 411.3.
Paso 3: 3-(cianometil)-3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciclopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000070_0003
A la solución de 3-(cianometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de tercbutilo (5,62 g, 13,7 mmol) en cloruro de metileno (80 ml) a 0° C se añadió N,N-diisopropiletilamina (5,96 ml, 34,2 mmol), seguido de anhídrido trifluoroacético (2,90 ml, 20,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0° C durante 1 h, luego se neutralizó con solución acuosa saturado de NaHCO 3. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 60% de EtOAc en hexanos para dar el producto deseado (5,66 g, 82%). LC-MS calculada para C 26 H34F3 N4O3 (M+H)+: m/z = 507.3; encontrado 507.2.
Paso 4: N-{1-[3-(danometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]acetamida
Figure imgf000071_0001
A una solución del producto (5,66 g) del Paso 3 en cloruro de metileno (60 ml) a 0° C se le añadió ácido trifluoroacético (10,5 ml). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se disolvió en 50 ml de DCM se enfrió luego a 0° C y se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 20 % de MeOH en DCM para dar el producto deseado (4,32 g). LC-MS calculada para C 2 1 H26 F3 N4O (M+H)+: m/z = 407.2; encontrado 407.2.
Paso 5: N-{1-[3-(cianometil)- l-(metilsulfonil) azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R, 2S)-2-fenilddopropil]acetamida
Figure imgf000071_0002
A una solución de N-{1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]acetamida (2,00 g, 4,92 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) a 0 ° C se le añadió N,N-diisopropiletilamina (2,57 ml, 14,8 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,57 ml, 7,38 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a 0° C durante 1 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO 3. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 50 % de EtOAc en hexanos para dar el producto deseado (2,13 g, 89%) como un sólido blanco. LC-MS calculada para C 22 H28 F3 N4 O3 S (M+H)+: m/z = 485.2; encontrado 485.1.
Paso 6: [1-(metilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilddopropil]amino}pipehdin-1-il)azetidin-3-i]acetonitrilo
A una solución de producto (2,13 g) del Paso 5 en tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (10 ml) se le añadió hidróxido de sodio (2 M en agua, 12 ml, 24 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se neutralizó con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 10 % de MeOH en DCM para dar el producto deseado (1,48 g) como un sólido blanco, que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 20 H29 N4O2 S (M+H)+: m/z = 389.2; encontrado 389.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 5 9.07 (br, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.19 -7.15 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.75 -3.68 (m, 2H), 3.29 -3.17 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.00 -2.92 (m, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.48 -1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H).
Ejemplo 59
[1-metil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000071_0003
A la solución de N-{1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]acetamida (Ejemplo 58, Paso 4: 50,0 mg, 0,123 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) se le añadió formaldehído (37 % en peso en agua, 46 pl, 0,62 mmol), seguido de ácido acético (21 pl, 0,37 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (78 mg, 0,37 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche luego se neutralizó con solución acuosa saturada de Na2 CO 3 y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 luego se concentraron. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (2 ml), luego se añadió hidróxido de sodio 2,0 M en agua (0,31 ml, 0,62 mmol). La mezcla resultante se agitó a 30° C durante 5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. La mezcla se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 luego se concentró. El residuo se disolvió en acetonitrilo y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 20 H29 N4 (M+H)+: m/z = 325.2; encontrado 325.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 6 7.33 -7.28 (m, 2H), 7.25 -7.20 (m, 1H), 7.19 -7.15 (m, 2H), 4.31 -4.11 (m, 2H), 3.98 - 3.78 (m, 2H), 3.32 -3.18 (m, 1H), 3.08 -2.94 (m, 3H), 2.94 -2.76 (m, 5H), 2.47 -2.38 (m, 1H), 2.31 -2.20 (m, 2H), 2.13 -1.99 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.50 -1.41 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H).
Ejemplo 60
[3-(4-{[(1R,2S)-2-femldclopropM]ammo}pipendm-1-M)azetidm-3-M]acetomtrMo
Figure imgf000072_0001
A la solución de 3-(cianometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 58, Paso 2: 20 mg) en DCM (0,5 ml) se le añadió TFA (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetonitrilo y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 19 H27 N4 (M+h )+: m/z = 311.2 ; encontrado 311.2.
Ejemplo 61
[3-(4-{[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000072_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 60 con (1S,2R)-2-fenilciclopropanamina (preparada usando procedimientos como se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4429) reemplazando a la (1R,2S)-2-fenilciclopropanamina. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 19 H27 N4 (M+H)+: m/z = 311.2 ; encontrado 311.2.
Ejemplo 62
[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1 -il)azetidin-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000072_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 58. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. l C-M S calculada para C 2 1 H3 1 N4O 2 S (M+H)+: m/z = 403.2; encontrado 403.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.99 (br, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 3.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.25 -2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ejemplo 63
3-(cianometil)-N,N-dimetil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidina-1-sulfonamida
Figure imgf000073_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 58 con cloruro de dimetilsulfamoilo reemplazando al cloruro de metanosulfonilo en el Paso 5. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el deseado producto como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 2 1 H32 N5O2 S (M+H)+: m/z = 418.2; encontrado 418.2.
Ejemplo 64
3-(cianometil)-N-metil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidina-1-sulfonamida
Figure imgf000073_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 58 con cloruro de metilsulfamoilo reemplazando el cloruro de metanosulfonilo en el Paso 5. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el deseado producto como la sal TFA. LC-MS calculada para C 20 H30 N5 O2 S (M+H)+: m/z = 404.2; encontrado 404.2. 1H NMR (500 MHz, CD 3 CN) 5 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 3.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 5H), 2.67 (s, 3H), 2.60 -2.48 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.63 -1.51 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 1H).
Ejemplo 65
3-(cianometN)-3-(4-{[(1R,2S)-2-femlciclopropN]ammo}pipendm-1-N)azetidma-1-sulfonamida
Figure imgf000073_0003
A la solución de isocianato de clorosulfonilo ( 8 6 pl, 0,98 mmol) en cloruro de metileno (1,0 ml) a 0° C se le añadió una solución de alcohol terc-butílico (94 pl, 0,98 mmol) en cloruro de metileno (1,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 0° C durante 10 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se añadió luego a una solución de N-{1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]acetamida (Ejemplo 58, Paso 4: 100. mg, 0,246 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (210 pl, 1,2 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 0° C durante 1 h, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de la reacción se neutralizó con solución de NaHCO3 saturada, luego se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 y se concentraron. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (1,5 ml) y luego se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2,0 ml), luego se añadió hidróxido de sodio 2,0 M en agua (1,8 ml, 3,7 mmol), seguido de metanol (2,0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó con HPLC preparativa (PH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado como un polvo blanco. LC-MS calculada para C 19 H28 N5O2 S (M+H)+: m/z = 390.2; encontrado 390.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 6 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.37 -2.28 (m, 1H), 2.21 -2.11 (m, 3H), 1.81 -1.70 (m, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 0.96 -0.90 (m, 2H).
Ejemplo 66
Ácido [1-metil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acético
Figure imgf000074_0001
Se añadió terc-butóxido de potasio 1,0 M en THF (20,0 ml, 20,0 mmol) a una solución de (dietoxifosforilo)acetato de terc-butilo (5,00 g, 19,8 mmol) en tetrahidrofurano (22,0 ml) a 0° C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se enfrió a 0° C y se añadió una solución de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,83 g, 16,5 mmol) en 10 ml de THF. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO 3 , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 2 0 % en hexanos para dar el producto deseado (4,46 g, cuant.).
Paso 2: 3-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-3-(4-oxopiperidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000074_0002
A la mezcla de hidrato de clorhidrato de piperidin-4-ona (922 mg, 6,00 mmol) en acetonitrilo (5,0 ml) se le añadió 1.8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,08 ml, 7,20 mmol), seguido por 3-(2-terc-butoxi-2-oxoetilideno)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1080 mg, 4,00 mmol). La mezcla resultante se calentó a 75° C y se agitó durante 2 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 60 % en hexanos para dar el producto deseado (424 mg, 29%). LC-MS calculada para C 19 H33 N2 O5 (M+H)+: m/z = 369.2; encontrado 369.2.
Paso 3: 3-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]amino}-piperidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000075_0001
A la solución de (1R,2S) -2-fenilcidopropanamina (173 mg, 1.30 mmol) y 3-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-3-(4-oxopiperidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (479 mg, 1,30 mmol) en cloruro de metileno ( 6 ml) se le añadió ácido acético (150 pl, 2,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (550 mg, 2,6 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con DCM, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 10 % de MeOH en DCM para dar el producto deseado (512 mg, 81% ). LC-MS calculada para C 28 H44N3 O4 (M+H)+: m/z = 486.3; encontrado 486.4.
Paso 4: 3-(2-terc-butoxi-2-oxoeti¡)-3-{4-[[(1R,2S)-2-feni¡dc¡opropi¡](trifíuoroaceti¡)amino]piperidin-1-i¡}azetidina-1-carboxilato de terc-buti¡o
Figure imgf000075_0002
A la solución de 3-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (497 mg, 1,02 mmol) en cloruro de metileno ( 8 ml) a 0° C, se le añadió N,N-diisopropiletilamina (530 pl), seguido de anhídrido trifluoroacético (190 pl, 1,3 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a 0° C durante 1 h y luego se inactivó con una solución saturada de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 luego se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 60% de EtOAc en hexanos para dar el producto deseado (583 mg, 98%). LC-M S calculada para C 30H43F3 N3 O5 (M+H)+; m/z = 582.3; encontrado 582.3.
Paso 5: dic¡orhidrato de¡ ácido (3-{4-[[(1R,2S)-2-feni¡cidopropi¡](trif¡uoroaceti¡)amino]piperidin-1-i¡}azetidin-3-i¡)acético
Figure imgf000075_0003
A una solución del producto del Paso 4 en cloruro de metileno ( 6 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en 1,4-dioxano (2,0 ml, 8,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró para dar un sólido amarillo claro (548 mg) que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-M S calculada para C 2 1 H27 F3 N3O3 (M+H)+: m/z = 426.2; encontrado 426.1.
Paso 6: ácido [1-meti¡-3-(4-{[(1R,2S)-2-feni¡ddopropi¡]amino}piperidin-1-i¡)azetidin-3-i¡]acético
A una solución de diclorhidrato del ácido (3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilciclopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acético (30. mg, 0,060 mmol) en cloruro de metileno (2 ml, 30 mmol) se le añadió formaldehído (37% en peso en agua, 22 pl, 0,30 mmol), seguido de ácido acético (10 pl, 0,18 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg, 0,18 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (1,0 ml), luego se añadió hidróxido de sodio 2,0 M en agua (1,0 ml, 2,0 mmol), seguido de metanol (1,0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 2 üH3üN3 0 2 (M+H)+: m/z = 344.2; encontrado 344.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 3.03 - 2.75 (m, 6 H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 1H).
Ejemplo 67
Ácido [1-etil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acético
Figure imgf000076_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 66 con acetaldehído (5 M en THF) reemplazando el formaldehído. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 2 1 H32 N3O2 (M+H)+: m/z = 358.2; encontrado 358.2.
Ejemplo 68
N,N-dimetM-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-fenMddopropM]ammo}piperidm-1-M)ddobutM]acetamida
Figure imgf000076_0002
Paso 1: [1-(4-oxopiperídin-1-il)ddobutil]acetato de terc-butilo
Figure imgf000076_0003
A la mezcla de hidrato de clorhidrato de piperidin-4-ona (614 mg, 4,00 mmol) en acetonitrilo (3,0 ml) se le añadió 1.8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,69 ml, 4,6 mmol), seguido por ciclobutilidenoacetato de terc-butilo (336 mg, 2,00 mmol). La mezcla resultante se calentó a 75° C y se agitó durante 2 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 50 % en hexanos para dar el producto deseado (57 mg, 11 % ) . LC-MS calculada para C 15 H26 NO3 (M+H)+: m/z = 268.2; encontrado 268.1.
Paso 2: [1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilddopropil]amino}piperidin-1-il)ddobutil]acetato de terc-butilo
Figure imgf000076_0004
A la solución de (1R,2S)-2-fenilciclopropanamina (28 mg, 0,21 mmol) y [1-(4-oxopiperidin-1-il)ciclobutil]acetato de terc-butilo (57 mg, 0,21 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se añadió ácido acético (24 pl, 0,43 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (90. mg, 0,43 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 10 % de MeOH en DCM para dar el producto deseado (79 mg, 96%).
LC-MS calculada para C 24 H37 N2 O2 (M+H)+: m/z = 385.3; encontrado 385.3.
Paso 3: diclorhidrato del ácido [1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilddopropil]amino}piperidin-1-il)ddobutil]acético
Figure imgf000077_0001
El producto del Paso 2 se disolvió en cloruro de metileno (3 ml), luego se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en 1,4-dioxano (0,533 ml, 2 ,13 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo (73 mg, sólido blanco) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C 20 H29 N2 O2 (M+H)+: m/z = 329.2; encontrado 329.2.
Paso 4: N,N-dimetil-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilddopropil]amino}piperidin-1-il)ddobutil]acetamida
A la solución de diclorhidrato del ácido [1-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)ciclobutil]acético (24 mg, 0,060 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (100. pl, 0,574 mmol) y dimetilamina 2.0 M en THF (0,15 ml, 0,30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (29 mg, 0,066 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (PH = 10, aceonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculada para C 22 H34 N3O (M+H)+: m/z = 356.3; encontrado 356.3.
Ejemplo 69
N-metM-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-femlddopropM]ammo}piperidm-1-M)ddobutM]acetamida
Figure imgf000077_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 68 con metilamina (2 M en THF) reemplazando a la dimetilamina. La mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, aceonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculada para C 2 1 H32 N3 O (M+H)+: m/z = 342.3; encontrado 342.3.
Ejemplo 70
2-[1-(etMsulfonM)-3-(4-{[(1R,2S)-2-femlddopropM]ammo}piperldm-1-M)azetidm-3-M]-N,N-dimetMacetamida
Figure imgf000077_0003
Paso 1: 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-3-(4-oxopiperidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000077_0004
A la mezcla de hidrato de clorhidrato de piperidin-4-ona (0,77 g, 5,0 mmol) y 3-(2-metoxi-2-oxoetilideno)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (MolBridge, N° de cat. MB00001187: 1,2 g, 5,5 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,90 ml, 6,0 mmol). La mezcla resultante se calentó a 75° C y s e agitó durante dos días. La mezcla se diluyó con EtOAc y luego se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 70 % de EtOAc en hexanos para dar el producto deseado (1,08 g, 6 6 % ). LC-M S calculada para C 12 H 1gN2 O5 (MJ Bu+2 H)+: m/z = 271.1; encontrado 271.2.
Paso 2: 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-3-(4-{[{1R, 2S)-2-fenilddopropil]amino)-piperidin-1il) azetidina- 1-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000078_0001
A la solución de (1R, 2S)-2-fenilciclopropanamina (133 mg, 1.00 mmol) y 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-3-(4-oxopiperidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (326 mg, 1,00 mmol) en cloruro de metileno ( 8 ml) se le añadió ácido acético (110 pl, 2,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (420 mg, 2,0 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 10 % de MeOH en DCM para dar el producto deseado (483 mg, cuant.). LC-MS calculada para C 25 H38 N3 O4 (M+H)+: m/z = 444.3; encontrado 444.3.
Paso 3: 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-3-(4-[[(1R,2S)-2-fenilciclopropil](trifluoroacetil)aminolpiperidin-1-il)ozetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000078_0002
A la solución de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (444 mg, 1,00 mmol) en cloruro de metileno ( 8 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (520 pl, 3,0 mmol), seguido de anhídrido trifluoroacético (180 pl, 1,3 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se neutralizó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 luego se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 60 % de EtOAc en hexanos para dar el producto deseado (446 mg, 83%). LC-M S calculada para C 27 H37 F3 N3O 5 (M+H)+: m/z = 540.3; encontrado 540.2.
Paso 4: diclorhidrato de (3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilddopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetato de metilo
Figure imgf000078_0003
A la solución del producto del Paso 3 en cloruro de metileno ( 6 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en 1,4-dioxano (2,50 ml, 10,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró para dar 400 mg de un sólido amarillo claro que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-M S calculada para C 22 H29 F3 N3O3 (M+H)+: m/z = 440.2; encontrado 440.2.
Paso 5: (1-(etilsuifonil)-3-{4-[[(1R,2S)-2-feniládopmpil](trífluomacetil)amino]-piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetato de metilo
Figure imgf000079_0001
A la suspensión de diclorhidrato de (3-(4-[[(1R,2S)-2-fenilciclopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetato de metilo (150 mg, 0m29 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (255 pl, 1,46 mmol), luego se añadió gota a gota cloruro de etanosulfonilo (55,5 pl, 0,585 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se neutralizó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 luego se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con del 0 al 60 % de EtOAc en hexanos para dar el producto deseado. LC-MS calculada para C 24 H33 F3 N3O5 S (M+H)+: m/z = 532.2; encontrado 532.2.
Paso 6: ácido [1-(etilsulfonil)-3-(4-[[(1R,2S)-2-fenilddopropil}amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acético
Figure imgf000079_0002
El producto del Paso 5 se disolvió en tetrahidrofurano (2,5 ml) y metanol (2,5 ml) y luego se añadió hidróxido de sodio 2,0 M en agua (1,0 ml, 2,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. l C-M S calculada para C 2 1 H32 N3O4S (M+H)+: m/z = 422.2; encontrado 422.1.
Paso 7: 2-[1-(etilsufonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilddopropil]amino}piperidin-1-il)azelidin-3-il]-N,N-dimetilacetamida A una solución de bis(trifluoroacetato) de ácido [1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino)piperidin-1-il)azetidin-3-il]acético (36 mg, 0,055 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (58 pl, 0,33 mmol), seguido de dimetilamina 2.0 M en THF (150 pl, 0,30 mmol). Luego se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-I-iloxitris-(dimetilamino)fosfonio (27 mg, 0,061 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculada para C 23 H37 N4O3 S (M+H)+: m/z = 449.3; encontrado 449.3. 1H NMR (500 MHz, C D 3 CN) 67.27 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 5H), 1.03 -0.91 (m, 2H).
Ejemplo 71
Z-[1-(etMsulfonM)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenMcidopropM]ammo}piperidm-1-M)azetidm-3-M]-N-metMacetamida
Figure imgf000079_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 70 con metilamina (2 M en THF) reemplazando a la dimetilamina en el Paso 7. La mezcla de la reacción fue HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculada para C 22 H35 N4O3 S (M+H)+: m/z = 435.2; encontrado 435.3.
Ejemplo 72
[1-(trans-4-hidroxiciclohexil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-femlciclopropM]ammo}pipendm-1-M)azetidm-3-M]acetomtrMo
Figure imgf000080_0001
Paso 1: N-{1-[1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ddohexil)-3-(danometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R, 2S)-2-fenilddopropil]acetamida
Figure imgf000080_0002
A la solución de N-{1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(lR,2S)-2-fenilciclopropil]acetamida (Ejemplo 58, Paso 4: 20. mg, 0,049 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se añadió 4-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}ciclohexanona (Aldrich, N° de cat. 638153: 62 pl, 0,25 mmol), seguido de ácido acético (8,4 pl, 0,15 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (31 mg, 0,15 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, luego se neutralizó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 SO 4 luego se concentraron. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C 33 H5üF3 N4O 2 Si (M+H)+: m/z = 619.4; encontrado 619.3.
Paso 2: N-{1-[3-(cianometil)- 1-(4-hidroxiciclohexil) azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R, 2S)-2-fenilciclopropil]acetamida
Figure imgf000080_0003
El producto bruto del Paso 1 se disolvió en THF (1 ml) y luego se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en 1,4-dioxano (0,5 ml, 2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C 27 H36F3 N4O 2 (M+H)+: m/z = 505.3; encontrado 505.3.
Paso 3: [1-(trans-4-hidroxiddohexil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilddopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo
El producto bruto del Paso 2 se disolvió en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) y luego se añadió hidróxido de sodio 2,0 M en agua (0,5 ml, 1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h para dar una mezcla de productos cis y trans que se separó y purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4 OH). LC-M S calculada para C 25 H37 N4O (M+H)+: m/z = 409.3; encontrado 409.2.
Parael isómerotrans: 1H NMR (500 MHz, CD 3 CN) 5 7.26 -7.21 (m, 2H), 7.15 -7.10 (m, 1H), 7.06 -7.01 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 3H), 2.29 -2.18 (m, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 7H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), 1.02 - 0.90 (m, 4H). La configuración trans- del anillo de ciclohexano se confirmó por NMR 2D. LC-M S analítica (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) tiempo de retención t = 1,91 min.
Ejemplo 73
[1-(cis-4-hidroxiciclohexN)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNciclopropN]ammo}pipendm-1-N)azetidm-3-N]acetomtrNo
Figure imgf000081_0001
En la reacción del Ejemplo 72, Paso 3 también se formó el isómero cis. Se aisló mediante HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. LC-MS calculada para C 25 H37 N4O (M+H)+: m/z = 409.3; encontrado 409.2. 1H NMR (500 MHz, CD 3 CN) 57.29 -7.24 (m, 2H), 7.18 -7.13 (m, 1H), 7.09 -7.05 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 4H), 1.89 - 1.78 (m, 3H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H). LC-MS analítica (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) tiempo de retención t = 2,06 min.
Ejemplo 74
[1-(2-hidroxietil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000081_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 72 con {[tercbutil(dimetil)silil]oxi}acetaldehído (Aldrich, N° de cat. 449458) reemplazando a la 4-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}ciclohexanona en el Paso 1. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. LC-M S calculada para C 2 1 H3 1 N4O (M+H)+: m/z = 355.2; encontrado 355.2.
Ejemplo 75
[3-(4-{[(1R,2S)-2-femlddopropN]ammo}piperidm-1-N)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)azetidm-3-N]acetomtrNo
Figure imgf000082_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 72 con tetrahidro-4H-piran-4-ona (Aldrich, N° de cat. 198242) reemplazando a la 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-cidohexanona en el Paso 1. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. LC-MS calculada para C 24 H35 N4O (M+H)+: m/z = 395.3; encontrado 395.2.
Ejemplo 76
[3-(4-{[(1R,2S)-2-femlddopropN]ammo}piperidm-1-N)-1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidm-3-N]acetomtrNo (mezcla de diastereómeros)
Figure imgf000082_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 72 con dihidrofurano-3(2H)-ona (J&W PharmLab, N° de cat. 10-0169) reemplazando a la 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexanona en el Paso 1. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. LC-MS calculada para C 23 H33 N4O (M+H)+: m/z = 381.3; encontrado 381.2.
Ejemplo 77
2-(3-(cianometil)-3-(4-(((1R,2S)-2-fenilcidopropil)amino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
Figure imgf000082_0003
Paso 1: ácido [3-(cianometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-il]acético
A la solución de N-{1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]acetamida (Ejemplo 58, Paso 4: 150 mg, 0,37 mmol) y glicoxilato de etilo 5,0 M en tolueno ( 8 8 pl, 0,44 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se añadió ácido acético (62,9 pl, 1,11 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (160 mg, 0,74 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en THF (2 ml) y MeOH (2 ml), luego se añadió una solución de hidróxido de litio, monohidrato (46 mg, 1,1 mmol) en agua (1 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 40° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se ajustó a pH = 4 con HCl (ac.), y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C 2 1 H29 N4 O2 (M+H)+: m/z = 369.2; encontrado 369.2.
Paso 2: 2-(3-(danometil)-3-(4-(((1R,2S)-2-fenilddopropil)amino)piperidin-1-il)azetidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
Se añadió dimetilamina 2,0 M en THF (41 pl, 0,081 mmol) a una mezcla de ácido [3-(cianometil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-1-il]acético (20 mg, 0,05 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (29 mg, 0,065 mmol) en DMF (1 ml), seguido de trietilamina (20 pl, 0,2 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se ajustó a pH = 2 con TFA, y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 23 H34N5O (M+H)+: m/z = 396.3; encontrado 396.2.
Ejemplo 78
2-[3-(cianometN)-3-(4-{[(1R,2S)-2-femlciclopropN]ammo}pipendm-1-N)azetidm-1-N]-N-metNacetamida
Figure imgf000083_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo U con metilamina reemplazando a la dimetilamina en el Paso 2. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 22 H32 N5 O (M+H)+: m/z = 382.3; encontrado 382.2.
Ejemplo 79
2-[3-(cianometN)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNciclopropN]ammo}pipendm-1-N)azetidm-1-N]acetamida
Figure imgf000083_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo U con carbonato de amonio reemplazando a la dimetilamina en el Paso 2. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 2 1 H30 N5 O (M+H)+: m/z = 368.2; encontrado 368.2.
Ejemplo 80
[1-[(1-metiMH-pirazol-4-N)carbonN]-3-(4-{[(1R,2S)-2-femlciclopropN]ammo}pipendm-1-N)azetidm-3-ilo]acetonitrilo
Figure imgf000084_0001
Se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (35 mg, 0,079 mmol) a una mezcla de N-{1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]acetamida (Ejemplo 58, Paso 4: 25 mg, 0,061 mmol), ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (Aldrich, N° de cat. 682063: 9,9 mg, 0,079 mmol) en acetonitrilo (1,0 ml), seguido de trietilamina (25 pl, 0,18 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) y luego se añadió NaOH 2 N (1 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se acidificó con TFA y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 24 H3 1 N6O (M+H)+: m/z = 419.3; encontrado 419.3. La sal de TFA del producto se neutralizó para obtener la forma de base libre del producto que se usó para obtener los datos de NMR. 1H NMR (500 MHz, d Ms O) 6 8.15 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.26 -4.13 (m, 2H), 3.88 -3.76 (m, 5H), 2.94 (s, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.34 -1.20 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 2H).
Ejemplo 81
[1-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)carbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-ilo]acetonitrilo
Figure imgf000084_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA LC-MS calculada para C 24 H3 1 N6O (M+H)+: m/z = 419.3; encontrado 419.3.
Ejemplo 82
[1-[(trans-4-hidroxiciclohexN)carboml]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNciclopropN]ammo}pipendm-1 -il)azetidin-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000084_0003
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido trans-4 hidroxiciclohexanocarboxílico reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 26 H37 N4O2 (M+H)+: m/z = 437.3; encontrado 437.3.
Ejemplo 83
[1-[(cis-4-hidroxiciclohexN)carboml]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNciclopropN]ammo}pipendm-1-N)azetidm-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000085_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido cis-4-hidroxiciclohexanocarboxílico reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 26 H37 N4O 2 (M+H)+: m/z = 437.3; encontrado 437.3.
Ejemplo 84
[1-[(1-hidroxiciclopropN)carbonN]-3-(4-{[(1R,2S)-2-femlciclopropN]ammo)pipendm-1-N)azetidm-3-N]acetomtrNo
Figure imgf000085_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 23 H3 1 N4O2 (M+H)+: m/z = 395.2; encontrado 395.2.
Ejemplo 85
[1-[(1-hidroxiciclopentil)carbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000085_0003
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido 1-hidroxiciclopentanocarboxílico reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 25 H35 N4O2 (M+H)+: m/z = 423.3; encontrado 423.3.
Ejemplo 86
[1-(moríblm-4-NcarbonN)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNdclopropN]ammo}piperidm-1-N)azetidm-3-M]acetomtrNo
Figure imgf000086_0001
Se añadió fosgeno ( 15 % en peso en tolueno, 80 pl, 0,1 mmol) a una mezcla de N-{1-[3-(cianometil)azetidin-3-il] piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]acetamida (Ejemplo 58, Paso 4: 30 mg, 0,08 mmol) y trietilamina (30 pl, 0,2 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a 0° C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió una solución de morfolina (10 pl, 0,11 mmol) y trietilamina (20 pl, 0,2 mmol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se añadió NaOH 2N (1 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. l C-M S calculada para C 24 H34N5 O2 (M+H)+: m/z = 424.3; encontrado 424.3.
Ejemplo 87
[1-[(4-hidroxipipendm-1-M)carboml]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenMddopropM]ammo}pipendm-1-M)azetidm-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000086_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 86 con 4-hidroxipiperidina reemplazando a la morfolina. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 25 H36N5 O2 (M+H)+: m/z = 438.3; encontrado 438.3.
Ejemplo 88
[1-[(4-metoxipiperidin-1-il)carbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000086_0003
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 86 con 4-metoxipiperidina reemplazando a la morfolina. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 26 H38 N5O 2 (M+H)+: m/z = 452.3; encontrado 452.3.
Ejemplo 89
[1-[(3-hidroxiazetidm-1-N)carboml]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]ammo}pipeNdm-1-N)azetidm-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000087_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 86 con clorhidrato de azetidin-3-ol reemplazando a la morfolina. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 23 H32 N5 O 2 (M+H)+: m/z = 410.3; encontrado 410.3.
Ejemplo 90
N,N-dimetN-2-(1-(metNsuMfonN)-3-(4-(((1R,2S)-2-fenNddopropN)ammo)pipendm-1-N)azetidim-3-N)acetamida
Figure imgf000087_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 70 con cloruro de metanosulfonilo reemplazando al cloruro de etanosulfonilo en el Paso 5. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA LC-MS calculada para C 22 H35 N4O3 S (M+H)+: m/z = 435.2; encontrado 435.3.
Ejemplo 91
N-metN-2-[1-(metNsulfonN)-3-(4-{[(1R,2S)-2-femlciclopropN]ammo}pipendm-1-N)azetidm-3-N]acetamida
Figure imgf000087_0003
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 70 con cloruro de metanosulfonilo reemplazando al cloruro de etanosulfonilo en el Paso 5; y metilamina reemplazando a la dimetilamina en el Paso 7. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 2 1 H33 N4O3 S (M+H)+: m/z = 421.2; encontrado 421.3.
Ejemplo 92
2-[1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]etanol
Figure imgf000088_0001
A la solución de bis (trifluoroacetato) de ácido [1-(etilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acético (Ejemplo 70, Paso 6: 33 mg, 0,051 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) a 0° C se añadió gota a gota tetrahidroaluminato de litio 1,0 M en THF (300 pl, 0,30 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0° C durante 1,5 h, luego se neutralizó con 0,1 ml de agua, 0,1 ml de NaOH ( 15 % en agua) y luego 0,3 ml de agua. La mezcla resultante se agitó a 0° C durante 10 minutos, luego se diluyó con THF y se filtró. El filtrado se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA LC-MS calculada para C 2 1 H34N3 O3 S (M+H)+: m/z = 408.2; encontrado 408.2.
Ejemplo 93
2-[1-(metilsulfonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]etanol
Figure imgf000088_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 70 (Pasos 5, 6 ) y el Ejemplo 92; con cloruro de metanosulfonilo reemplazando el cloruro de etanosulfonilo en el Ejemplo 70, Paso 5. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. Lc -MS calculada para C 20 H32 N3O 3 S (M+H)+: m/z = 394.2; encontrado 394.2.
Ejemplo 94
3-[2-(dimetNammo)-2-oxoetN]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNciclopropN]ammo}piperidm-1-N)azetidma-1-carboxNato de metilo
Figure imgf000088_0003
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 70 con cloroformiato de metilo reemplazando al cloruro de etanosulfonilo. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 23 H35 N4O 3 (M+H)+: m/z = 415.3; encontrado 415.3.
Ejemplo 95
3-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino)piperidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000089_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 70 con metilamina reemplazando a la dimetilamina. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 22 H33 N4O 3 (M+H)+: m/z = 401.3; encontrado 401.2.
Ejemplo 96
3-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-N,N-dimetil-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidina-1-carbozamida
Figure imgf000089_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 70 con cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo reemplazando al cloruro de etanosulfonilo en el Paso 5. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA LC-MS calculada para C 24 H38 N5 O2 (M+H)+: m/z = 428.3; encontrado 428.3.
Ejemplo 97
N,N-dimetN-3-[2-(metNammo)-2-oxoetN]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNciclopropN]ammo}pipendm-1 -il)azetidina-1-carboxamida
Figure imgf000089_0003
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 70 con cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo reemplazando al cloruro de etanosulfonilo en el Paso 5 y metilamina reemplazando a la dimetilamina en el Paso 7. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 23 H36^ O 2 (M+H)+: m/z = 414.3; encontrado 414.2.
Ejemplo 98
[1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino)piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000090_0001
La mezcla de N-{1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]acetamida (Ejemplo 58, Paso 4: 40 mg, 0,1 mmol), 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (24 mg, 0,15 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipalladio(0) (4 mg, 0,004 mmol), dicidohexilo(2l,4',6l-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (8,2 mg, 0,017 mmol) y carbonato de cesio (70. mg, 0,22 mmol) en tolueno (2 ml) se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 110 ° C durante la noche La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se neutralizó con NaHCO 3 acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (2 ml) y luego se añadió NaOH 2N (2 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 23 H3 1 N6 (M+H)+: m/z = 391.3; encontrado 391.2.
Ejemplo 99
3-(cianometN)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNciclopropN]ammo}piperidm-1-N)azetidma-1-carboxNato de tetrahidrofurano-3-ilo (mezcla de diastereómeros)
Figure imgf000090_0002
A una mezcla de N-{1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]acetamida (Ejemplo 58, Paso 4: 20 mg, 0,05 mmol) y trietilamina (20 pl, 0,14 mmol) en acetonitrilo (0,8 ml) se le añadió carbonato de 4-nitrofenil tetrahidrofurano-3-ilo (preparado como se describe en la WO 2010/108059: 16 mg, 0,063 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (1 ml) y luego se añadió NaOH 2 N (1 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 24 H33 N4O3 (M+H)+: m/z = 425.3; encontrado 425.3
Ejemplo 100
[1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino)piperidin-1-il)azetidin-3-ilo]acetonitrilo
Figure imgf000091_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 58 con cloruro de 1-m etil-1H-pirazol-4-sulfonilo reemplazando al del cloruro de metanosulfonilo en el Paso 5. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 23 H3 1 N6O2 S (M+H)+: m/z = 455.2; encontrado 455.2.
Ejemplo 101
[3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorofeml)ciclopropN]ammo}piperidm-1-N)-1 -(metilsulfonil)azetidin-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000091_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 58 con (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciclopropanamina (Enamine, N° de cat. EN300-189082) reemplazando a la (1R ,2S)-2-fenilciclopropanamina en el Paso 2. El La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 20 H28 FN4O2 S (M+H)+: m/z = 407.2; encontrado 407.1.
Ejemplo102
3-(cianometN)-3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorofeml)ciclopropN]ammo}piperidm-1-N)azetidma-1 -sulfonamida
Figure imgf000091_0003
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 65 con (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciclopropanamina (Enamine, N° de cat. EN300-189082) reemplazando a la (1R ,2S)-2-fenilciclopropanamina. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 19 H27 FN5 O2 S (M+H)+: m/z = 408.2; encontrado 408.1.
Ejemplo 103
[3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino)piperidin-1-il)-1 -(4-hidroxiciclohexil)azetidin-3-il]acetonitrilo (Isómero 1)
Figure imgf000092_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 72 con (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)cidopropanamina (Enamine, N° de cat. EN300-189082) reemplazando a la (1R ,2S)-2-fenilcidopropanamina. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para separar dos isómeros como sus sales de TFA respectivas. Un isómero fue asignado como Ejemplo 103. LC-MS calculada para C 25 H36 FN4O (M+H)+: m/z = 427.3; encontrado 427.2.
Ejemplo 104
[3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluoro1eml)ciclopropN]ammo}piperidm-1-il)-1 -(4-hidroxiciclohexil)azetidin-3-il]acetonitrilo (Isómero 2)
Figure imgf000092_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 72 con (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciclopropanamina (Enamine, N° de cat. EN300-189082) reemplazando a la (1R, 2S)-2-fenilciclopropanamina. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para separar dos isómeros como sus respectivas sales de TFA. El isómero dos fue asignado como Ejemplo 104. LC-MS calculada para C 25 H36FN4O (M+H)+: m/z = 427.3; encontrado 427.2.
Ejemplo 105
Ácido {1-[4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]am ino}metil)piperidin-1-il]ciclobutil}acético
Figure imgf000092_0003
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 55 con 1-boc-4-piperidinacarboxaldehído (Ark pharm, N° de cat. AK-21827) reemplazando al 4-formil-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en el Paso 1. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA LC-MS calculada para C 2 1 H3 1 N2 O2 (M+H)+: m/z = 343.2; encontrado 343.2.
Ejemplo 106
[1-(3-hidroxiciclobutil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000093_0001
A la solución de N-{1-[3-(cianometil)azetidin-3-il]piperidin-4-il}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilcidopiopil]acetamida (Ejemplo 58, Paso 4: 20 mg, 0,05 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se le añadió benzoato de 3-oxociclobutilo (19 mg, 0,098 mmol), seguido de ácido acético (8,4 pl, 0,15 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (31 mg, 0,15 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y luego se neutralizó con NaHCO 3 acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2 SO 4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (1 ml) y luego se añadió NaOH 4N (1 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 23 H33 N4O (M+H)+: m/z = 381.3; encontrado 381.2.
Ejemplo 107
2-(3-(4-(((1R,2S)-2-fenNcid opropN)ammo)pipeNd m-1-N)-1-(tetrahidrofuran-2-carboml)azetidm-3-M)acetomtrMo
Figure imgf000093_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido tetrahidrofurano-2-carboxílico reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 24 H33 N4O2 (M+H)+: m/z = 409.3; encontrado 409.2.
Ejemplo 108
[3-(4-([(1R,2S)-2-fenilcitopropil]amino)piperidin-1-il)-1-(tetrahidrofuran-3-ilcarbonil)azetidin-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000093_0003
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido tetrahidrofurano-3-carboxílico reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 24 H33 N4O2 (M+H)+: m/z = 409.3; encontrado 409.3.
Ejemplo 109
[3-(4-{[(1R,2S)-2-femlciclopropil]ammo}piperidm-1-il)-1-(1,3-tiazol-5-Ncarboml)azetidm-3-N]acetomtrilo
Figure imgf000094_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido tiazol-5-carboxílico (AstaTech, N° de cat. 69866) reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. Lc -MS calculada para C 23 H28N5 OS (M+H)+: m/z = 422.2; encontrado 422.2.
Ejemplo110
[1-(isotiazol-5-ilcarbonil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000094_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido isotiazol-5-carboxílico (AstaTech, N° de cat. 62856) reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. Lc -MS calculada para C 23 H28 N5OS (M+H)+: m/z = 422.2; encontrado 422.2.
Ejemplo111
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(pirazin-2-ilcarbonil)azetidin-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000094_0003
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido 2-pirazinacarboxílico (Aldrich, N° de cat. P56100) reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 24 H29 N6O (M+H)+: m/z = 417.2; encontrado 417.2.
Ejemplo112
[3-(4-{[(1R,2S)-2-femlciclopropN]ammo}piperidm-1-il)-1-(1H-pirazol-4-Ncarboml)azetidm-3-N]acetomtrilo
Figure imgf000095_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (Ark Pharm, N° de cat. AK-25877) reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 23 H29 N6O (M+H)+: m/z = 405.2; encontrado 405.3.
Ejemplo 113
[3-(4-{[(1R,2S)-2-femlciclopropN]ammo}piperidm-1-N)-1-(1H-pirazol-5-Ncarboml)azetidm-3-N]acetomtrilo
Figure imgf000095_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido 1H-pirazol-5-carboxílico (Oakwood, N° de cat. 014533) reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. Lc -MS calculada para C 23 H29 N6O (M+H)+: m/z = 405.2; encontrado 405.2.
Ejemplo 114
{3-(4-{[(1R,2S)-2-femlciclopropN]ammo}pipendm-1-N)-1-[(3R)-tetrahidrofurano-3-Ncarboml]azetidm-3-il}acetonitrilo
Figure imgf000095_0003
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido (R)-tetrahidrofuran-3-carboxílico (Aldrich, N° de cat. 712280) reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de T f A. L C -m S calculada para C 24 H33 N4O2 (M+H)+: m/z = 409.3; encontrado 409.4.
Ejemplo115
{3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)-1-[(3S)-tetrahidrofurano-3-ilcarbonil]azetidin-3-il}acetonitrilo
Figure imgf000096_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido (S)-tetrahidrofuran-3-carboxílico (Astech, N° de cat. 66517) reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de T f A. L C -m S calculada para C 24 H33 N4O 2 (M+H)+: m/z = 409.3; encontrado 409.3.
Ejemplo 116
{3-(4-{[(1R,2S)-2-femlciclopropN]ammo}piperidm-1-H)-1-[(2S)-tetrahid ro 1 F urano-2-Ncarboml]azetidm-3-il}acetonitrilo
Figure imgf000096_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido (S)-2-tetrahidrofuroico (Aldrich, N° de cat. 527890) reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. Lc -MS calculada para C 24 H33 N4O 2 (M+H)+: m/z = 409.3; encontrado 409.3.
Ejemplo 117
{3-(4-fl(1R,2S)-2-femlenclopropN]ammo)piperidm-1-N)-1-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilcarboml]azetidm-3-il}acetonitrilo
Figure imgf000096_0003
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido (R)-2-tetrahidrofuroico (Aldrich, N° de cat. 479292) reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 24 H33 N4O 2 (M+H)+: m/z = 409.3; encontrado 409.2.
Ejemplo 118
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(piridin-2-ilacetil)azetidin-3-il]acetonitrilo
Figure imgf000097_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con clorhidrato de ácido 2-piridilacético (Aldrich, N° de cat. P65606) reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. Lc -MS calculada para C 26 H32 N5O (M+H)+: m/z = 430.3; encontrado 430.3.
Ejemplo 119
[3-(4-{[(1R,2S)-2-femlciclopropN]ammo}piperidm-1-il)-1-(1,3-tiazol-4-Ncarboml)azetidm-3-N]acetomtrilo
Figure imgf000097_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido tiazol-4-carboxílico (Aldrich, N° de cat. 633658) reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. Lc -MS calculada para C 23 H28 N5OS (M+H)+: m/z = 422.2; encontrado 422.2.
Ejemplo 120
[3-(4-{[(1R,2S)-2-femlciclopropN]ammo}piperidm-1-il)-1-(1,3-tiazol-2-Ncarboml)azetidm-3-N]acetomtrilo
Figure imgf000097_0003
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 80 con ácido tiazol-2-carboxílico (Ark Pharm, N° de cat. AK-21895) reemplazando al ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 23 H28 N5OS (M+H)+: m/z = 422.2; encontrado 422.2.
Ejemplo121
N,N-dimetil-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acetamida
Figure imgf000098_0001
Paso 1: ácido [3-(4-{[(1R, 2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin- 1-il}- 1-(tetrahidm-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acético
Figure imgf000098_0002
A una solución de (3-{4-[[(1R,2S)-2-fenilcidopropil](trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetato de metilo (Ejemplo 70, Paso 4: 150 mg, 0,29 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona (Aldrich, N° de cat. 198242: 100 pl, 1 mmol), seguido de ácido acético (100 pl, 2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (190 mg, 0,88 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO 3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml), luego se añadió hidróxido de sodio 2,0 M en agua (2 ml, 4 mmol), seguido de metanol (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA LC-MS calculada para C 24 H36 N3 O3 (M+H)+: m/z = 414.3; encontrado 414.3.
Paso 2: N,N-dimetil-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo)azetidin-3-il]acetamida
Se disolvió ácido [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acético (sal de TFA, 20 mg) en tetrahidrofurano (1 ml), luego se añadieron hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (19 mg, 0,037 mmol), N,N-diisopropiletilamina (150 pl, 0,86 mmol) y dimetilamina 2,0 M en THF ( 8 0 pl, 0,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 26 H4 1 N4O2 (M+H)+: m/z = 441.3; encontrado 441.3.
Ejemplo 122
N-metil-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-femlciclopropM]ammo}pipendm-1-M)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-yl]acetamida
Figure imgf000098_0003
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 121 con metilamina reemplazando a la dimetilamina en el Paso 2. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 25 H39N4O 2 (M+H)+: m/z = 427.3; encontrado 427.3.
Ejemplo 123
2-[1-(ciclopropNmetN)-3-(4-{[(1R,2S)-2-femlciclopropN]ammo}pipendm-1-N)azetidm-3-N]-N,N-dimetNacetamida
Figure imgf000099_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 121 con ciclopropanocarboxaldehído reemplazando a la tetrahidro-4H-piran-4-ona en el Paso 1. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 25 H39N4O (M+H)+: m/z = 411.3 ; encontrado 411.4.
Ejemplo124
2-[1-(ciclopropilmetil)-3-(4-1[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N-metilacetamida
Figure imgf000099_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 123 con metilamina reemplazando a la dimetilamina. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculada para C 24 H37 N4O (M+H)+: m/z = 397.3; encontrado 397.3.
Ejemplo 125
Ácido [3-(4-{[(1R,2S)-2-femlciclopropN]ammo}pipendm-1-N)-1-(pinmidm-2-NmetN)azetidm-3-N]acético
Figure imgf000099_0003
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 121, Paso 1, con pirimidina-2-carbaldehído (Synnovator, N° de cat. PB00379) reemplazando a la tetrahidro-4H-piran-4-ona. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. Lc -MS calculada para C 24 H32 N5 O2 (M+H)+: m/z = 422.3; encontrado 422.2.
Ejemplo 126
Ácido [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(pirimidin-5-ilmetil)azetidin-3-il]acético
Figure imgf000100_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 121, Paso 1, con pirimidina-5-carbaldehído (Matrix Scientific, N° de cat. 007321) reemplazando a la tetrahidro-4H-piran-4-ona. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. Lc -MS calculada para C 24 H32 N5O 2 (M+H)+: m/z = 422.3; encontrado 422.2.
Ejemplo 127
Ácido [3-(4-{[(1R,2S)-2-femlcidopropN]ammo}piperidm-1-N)-1-(1,3-tiazol-4-NmetN)azetidm-3-N]acético
Figure imgf000100_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 121, Paso 1, con tiazol-4-carboxaldehído (Aldrich, N° de cat. 681105) reemplazando a la tetrahidro-4H-piran-4-ona. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA LC-M S calculada para C 23 H3 1 N4O2 S (M+H)+: m/z = 427.2; encontrado 427.2.
Ejemplo 128
Ácido [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(1,3-tiazol-5-ilmetil)azetidin-3-il]acético
Figure imgf000100_0003
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 121, Paso 1, con tiazol-5-carboxaldehído (Aldrich, N° de cat. 658103) reemplazando a la tetrahidro-4H-piran-4-ona. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA LC-M S calculada para C 23 H3 1 N4O2 S (M+H)+: m/z = 427.2; encontrado 427.2.
Ejemplo 129
Ácido [3-(4-([(1R,2S)-2-femlciclopropN]ammo)pipendm-1-N)-1-(1,3-tiazol-2-NmetN)azetidm-3-N]acético
Figure imgf000101_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 121, Paso 1, con tiazol-2-carboxaldehído (Aldrich, N° de cat. 422460) reemplazando a la tetrahidro-4H-piran-4-ona. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculada para C 23 H3 1 N4O2 S (M+H)+: m/z = 427.2; encontrado 427.2.
Ejemplo 130
Ácido [3-(4-{[(1R,2S)-2-femlciclopropN]ammo}pipeNdm-1-N)-1-(3,3,3-tNfluoropropil)azetidm-3-N]acético
Figure imgf000101_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 121, Paso 1, con 3,3,3-trifluoropropanal (Alfa Aesar, N° de cat. H50472) reemplazando a la tetrahidro-4H-piran-4-ona. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA L LC-M S calculada para C 22 H3 1 F3 N3O2 (M+H)+: m/z = 426.2; encontrado 426.2.
Ejemplo A: ensayo bioquím ico de histona desmetilasa LSD1
Se preincubaron ensayo de desmetilasa LANCE LSD1/KDM 1A - 10 pl de enzima LSD -1 1 nM (ENZO BML-SE544-0050) en el tampón de ensayo (50 mM Tris, pH 7.5, 0 ,01% de Tween-20, NaCl 25 mM, DTT 5 mM) durante 1 hora a 25° C con 0,8 pl de compuesto/DMSO punteado en placas de poliestireno negras de 384 pocillos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 1 0 pl de tampón de ensayo que contenía sustrato peptídico de histona H3 marcado con biotina 0,4 pM: ART-K(M el)-QTARKSTGGKAPRKQLA-GGK (Biotina) SEQ ID NO:1 (AnaSpeC64355) y se incubó durante 1 hora a 25° C. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de 10 pl de tampón de detección 1X LANCE (PerkinElmer CR97-100) suplementado con el anticuerpo H3K4 Eu anti-no modificado 1,5 nM (PerkinElmer TRF0404) y Estreptavidina LANCE Ultra 225 nM (PerkinElmer TRF102) junto con tranilcipromina-HCl0,9 mM (Millipore 616431). Después de detener las reacciones, las placas se incubaron durante 30 minutos y se leyeron en un lector de placas PHERAstar FS (BMG Labtech). Los compuestos que tienen un IC 50 de 1 pM o menos se consideraron activos. Los datos de IC50 para los compuestos de ejemplo se proporcionan en la Tabla 1 (+ se refiere a IC 50 <100nM ; + se refiere a IC50> 100 nM y < 500 nM).
Tabla 1
Figure imgf000101_0003
continuación
Figure imgf000102_0001
continuación
Figure imgf000103_0001

Claims (29)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000106_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es arilo C 6 -10 o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N ,O y S;
X es -C H 2- o -C H 2-C H 2 -;
X es -C H 2- o -C H 2-C H 2 -;
en donde cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono que forma el anillo del anillo en la Fórmula II que contiene X e Y excepto el átomo de carbono que forma el anillo al que está unido RZ;
el anillo C es heterocicloalquilo de 4-7 miembros monocíclico que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S;
cada R 1 se selecciona independientemente de halo, alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , haloalquilo C 1 -6 , arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 - 10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6 -10 -alquilo C 1 -4 -, cicloalquilo C 3 -10 -alquilo C 1 -4 -, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C 1 -4 -, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1 -4 -, CN, NO2 , ORa, S R a, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2 Rb, NRcS(O)2 NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2 Rb, y S(O)2 NRcRd, en donde dichos alquilo C 1.6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 -10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6 -10 -alquilo C 1 -4 -, cicloalquilo C 3 -10 -alquilo C 1 -4 -, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-alquilo C 1 -4 -, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1 -4 -, están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C 1 -4 , haloalquilo C 1 -4 , cianoalquilo C 1 -4 , CN, NO2 , ORa, SR a, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=N R e)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2 Rb, NRcS(O)2 NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2 Rb, y S(O)2 NRcRd;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, alquilo C 1 -6 , C n , o R a1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1, y S(O)2 NRc1Rd1, en donde dicho alquilo C 1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa1, SR a1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1, y S(O)2 NRc1Rd1;
cada R3 se selecciona independientemente de halo, alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , haloalquilo C 1 -6 , arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 - 10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10 -alquilo C 1 -4 -, cicloalquilo C 3 -10 -alquilo C 1 -4 -, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C 1.4 -, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1 -4 -, CN, NO2 , ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2 Rb2, NRc2S(O)2 NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2, y S(O)2 NRc2Rd2, en donde dichos alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 -10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C 6 -10 -alquilo C 1 -4 -, cicloalquilo C 3-10 -alquilo C 1-4 -, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C 1-4 - y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1 -4- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C 1 -4 , haloalquilo C 1 -4 , cianoalquilo C 1 -4 , CN, NO2 , ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2, y S(O)2 NRc2Rd2;
R4 es halo, alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , haloalquilo C 1.6 , arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 -10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C 6 -10 -alquilo C 1 -4 -, cicloalquilo C 3 -10 -alquilo C 1 -4 -, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C 1 -4 -, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1 -4 -, CN, NO2 , ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2 Rb3, NRc3S(O)2 NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, o S(O)2 NRc3Rd3, en donde dichos alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 - 10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C 6 -10 -alquilo C 1 -4 -, cicloalquilo C 3 -10 -alquilo C 1 -4 -, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-alquilo C 1.4 - y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1.4 - están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C 1.4 , haloalquilo C 1.4 , cianoalquilo C 1.4 , CN, NO2 , ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=N R e3)NRc3Rd3, NRc3C(=N R e3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2 Rb3, NRc3S(O)2 NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, alquilo C 1 -4 , cianoalquilo C 1 -4 , haloalquilo C 1.4 , y-(alquilo C 1 -4 )-ORa5;
RZ es H, halo, alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , haloalquilo C 1.6 , arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 - 10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C 6 -10 -alquilo C 1 -4 -, cicloalquilo C 3 -10 -alquilo C 1.4 -, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C 1.4 -, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1.
4-, CN, NO2, ORa4, S R a4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2 Rb4, y S(O)2 NRc4Rd4, en donde dichos alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 - 10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C 6 -10 -alquilo C 1.4 -, cicloalquilo C 3 -10 -alquilo C 1.4 -, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-alquilo C 1.4 - y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1.4 - están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C 1.4 , haloalquilo C 1.4 , cianoalquilo C 1.4 , CN, NO2 , ORa4, S R a4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2 Rb4, y S(O)2NRc4Rd4;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C 1 -6 , haloalquilo C 1 -4 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 -10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C 6 -10 -alquilo C 1 -4 -, cicloalquilo C 3 -10 -alquilo C 1.4 -, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C 1.4 , y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1 -4 -, en donde dichos alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 -10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C 6 -10 -alquilo C 1 -4 -, cicloalquilo C 3 -10 -alquilo C 1.4 -, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C 1.4 , y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1.4 - están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C 1 -4 , haloalquilo C 1 -4 , cianoalquilo C 1 -4 , halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 NRc5Rd5, y S(O)2 NRc5Rd5; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3 -7 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C 6 -10 , heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C 1.6 , halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 NRc5Rd5, y S(O)2 NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3 -7 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C 6 -10 , y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C 1 -4 , haloalquilo C 1 -4 , cianoalquilo C 1 -4 , CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 NRc5Rd5, y S(O)2 NRc5Rd5; o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3 -7 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C 6 -10 , heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C 1.6 , halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 NRc5Rd5, y S(O)2 NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3 -7 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C 6 -10 , y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C 1 -4 , haloalquilo C 1 -4 , cianoalquilo C 1 -4 , CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 NRc5Rd5, y S(O)2 NRc5Rd5; o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3 -7 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C 6 -10 , heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C 1.6 , halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 NRc5Rd5, y S(O)2 NRc5Rd5, en donde dichos alquilo Ci-6, cicloalquilo C 3 -7 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C 6 -10 , y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C ^ 4, haloalquilo C 1 -4 , cianoalquilo C 1 -4 , CN, ORa5, SR a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 NRc5Rd5, y S(O)2 NRc5Rd5; o cualquier Rc4 y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C 1 - 6 , cicloalquilo C 3 -7 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C 6- 10 , heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo C 1 -6 , halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 NRc5Rd5, y S(O)2 NRc5Rd5, en donde dichos alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3- 7 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo C 6- 10 , y heteroarilo de 5 a 6 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C ^ 4, haloalquilo C 1 -4 , cianoalquilo C 1 -4 , CN, ORa5, SR a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 NRc5Rd5, y S(O)2 NRc5Rd5; cada Ra1, Rb1, Rc1, Rd1 se selecciona independientemente de H y alquilo C ^ opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, S R a5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2 NRc5Rd5, y S(O)2 NRc5Rd5;
cada Ra5, Rb5, Rc5, y Rd5seseleccionaindependientemente de H, alquilo C 1 -4 , haloalquilo C 1 - 4 , alquenilo C 2- 4 y alquinilo C 2 -4 , en donde dicho alquilo C 1 -4 , alquenilo C 2-4 y alquinilo C 2 -4 , está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C ^ 4 , alcoxi C 1 - 4 , alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquil C 1 - 4)amino, haloalquilo C 1 -4 y haloalcoxi C 1 -4 ; y
cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4, y Re5 se selecciona independientemente de H, alquilo C ^ y CN;
m es 0, 1 o 2;
n es 0, 1, 2 o 3;
p es 0, 1, 2, 3; y
q es 0, 1 o2.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula IIIa o IIIb:
Figure imgf000108_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono que forma el anillo del anillo de azetidina representado en la en la Fórmula IIIa o el anillo de piperidina representado en la fórmula IIIb, excepto el átomo de carbono que forma el anillo al que está unido RZ.
3. El compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula IVa o IVb:
Figure imgf000109_0001
4.El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula Va o Vb:
Figure imgf000109_0002
Figure imgf000110_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
(a) q e s 0; o
(b) q es 1.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo A esfenilo.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
(a) n es 0; o
(b) n es 1.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 ,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
(a) R1 es halo; o
(b) R1 es F.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que tanto R5 como R6 son H.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
(a) R4 es alquilo C 1 -6 , arilo C 6 -10 , heteroarilo de 5-10 miembros, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, o S(O)2 Rb3, en donde dichos alquilo C 1 -6 , arilo C 6- 10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentesseleccionados independientemente de halo, alquilo C 1 -4 , haloalquilo C 1 -4 , cianoalquilo C 1 -4 , CN, NO2 , ORa3, SR a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2 Rb3, NRc3S(O)2 NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2 NRc3Rd3; ; o
(b) R4 es alquilo C 1-4 opcionalmente sustituido con CN, C(O)NRc3Rd3, ORa3, o C(O)ORa3; o
(c) R4 es alquilo C 1-4 opcionalmente sustituido con CN, C(O)NRc3Rd3, o C(O)ORa3; o
(d) R4 es -C H 2 -CN, -C H 2 -C(=O)OH, -C H 2-C(=O)NH(CH 3 ), -C H 2 -C(=O)N(CH3 )2 , o -C H 2 CH 2 OH.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
(a) cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C 1 -6 , arilo C 6- 10 , heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C 3 - 10 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, S(O)2 Rb2, y S(O)2 NRc2Rd2, , en donde dichos alquilo C 1 -6 , arilo C 6- 10 , heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C 3- 10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C 1 -4 , haloalquilo C 1 -4 , cianoalquilo C 1 -4 , CN, NO2 , ORa2, SR a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2, y S(O)2 NRc2Rd2; o
(b) cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C 1 -6 , arilo C 6 -10 , heteroarilo de 5-10 miembros, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, S(O)2 Rb2, y S(O)2 NRc2Rd2, en donde dichos alquilo C 1 -6 , arilo C 6 -10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C 1 -4 alquilo, C 1 -4 haloalquilo, C 1 -4 cianoalquilo, CN, NO2 , ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2, y S(O)2 NRc2Rd2; o
(c) cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C 1 -6 , arilo C 6 -10 , heteroarilo de 5-10 miembros, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, y S(O)2 Rb2, en donde dichos alquilo C 1.6 , arilo C 6 -10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C 1 -4 , haloalquilo C 1 -4 , cianoalquilo C 1 -4 , CN, NO2 , ORa2, S R a2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2, y S(O)2 NRc2Rd2..
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 5 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
(a) RZ es H, alquilo C 1 -4 , o arilo C 6 -10 - alquilo C 1 -4 -, en donde dichos alquilo C 1.4 y arilo C 6 -10 - alquilo C 1 -4 -están cada uno opcionalmente sustituidos por halo u ORa4; o
(b) RZ es alquilo C 1.4 ; o
(c) RZ es alquilo C 1.4 sustituido con metoxi; o
(d) RZ es arilo C 6 -10 -alquilo C 1.4 - sustituido con flúor; o
(e) RZ es H, metilo, metoximetilo o 4-fluorofenilmetilo; o
(f) RZ es H.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
(a) p es 0; o
(b) p es 1; o
(c) p es 2.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 5 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que m es 0.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una configuración trans con respecto al grupo ciclopropilo disustituido representado en la Fórmula II.
16. Un compuesto:
(a) seleccionado de:
(1-{4-[(trans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1-il}ciclobutil)acetonitrilo;
(1-metil-3-{4-[(trans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrilo;
(3-{4-[(trans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrilo;
(1-bencil-3-{4-[(trans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrilo;
Ácido 3-(3-(cianometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)propanoico;
(1-acetil-3-{4-[(trans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1 -il}azetidin-3-il)acetonitrilo;
(1-benzoil-3-{4-[(trans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrilo;
3 - (cianometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-carboxilato de metilo;
(1-(metilsulfonil)-3-{4-[(trans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-3-il)acetonitrilo;
2-(3-(cianometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)nicotinonitrilo;
Ácido 3-ciano-4-(3-(cianometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)benzoico; 2-(3-(cianometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)benzonitrilo;
4- (3-(cianometil)-3-{4-[(trans-2-fenilciclopropil)amino]piperidin-1-il}azetidin-1-il)benzonitrilo;
[1-(3-{[(trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}azetidin-1-il)ciclobutil]acetonitrilo;
( 1 '-(etilsulfonil)-3-{[(trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}-1,3'-biazetidin-3'-il)acetonitrilo;
[4-(3-{[(trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrilo;
[1-metil-4-(3-{[(trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrilo;
[1-acetil-4-(3-{[(trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrilo;
[1-(4-fluorobenzoil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrilo;
[1-(metilsulfonil)-4-(3-{[(trans-2-fenilciclopropil)amino]metil}azetidin-1-il)piperidin-4-il]acetonitrilo;
[4-(3-{[(trans-2-Fenilciclopropil)amino]metil}azetidin-1-il)-1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il]acetonitrilo; 4-(danomet¡l)-4-(3-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}azet¡d¡n-1-¡l)p¡perid¡n-1-carbox¡lato de etilo; 4-(danomet¡l)-N,N-d¡met¡l-4-(3-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}azet¡d¡n-1-¡l)p¡pend¡na-1-carboxam¡da; 4-(danomet¡l)-N-¡soprop¡l-4-(3-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}azet¡d¡n-1-¡l)p¡pend¡na-1-carboxam¡da; 4-(danomet¡l)-N-(4-fluorofeml)-4-(3-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}azet¡d¡n-1-¡l)p¡pend¡na-1-carboxam¡da;
(3-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}-1,3'-b¡azet¡d¡n-3'-¡l)acetomtnlo;
4-(3'-(danomet¡l)-3-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}-1,3'-b¡azet¡d¡n-1'-¡l)-2,5-d¡fluoro-N-[(1S)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]benzam¡da;
N-{[1-(1-Met¡lp¡perid¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]met¡l}-frans-2-femlddopropanam¡na;
Trans-2-feml-N-{[1-(1-femlp¡pend¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]met¡l}ddopropanam¡na;
1 - feml-4-(3-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}azet¡d¡n-1-¡l)ddohexanocarbomtnlo;
[1-(eEt¡lsulfoml)-3-(4-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡perid¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acetomtnlo;
[l-(4-{[(fr'ans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡pend¡n-1-¡l)ddobut¡l]acetomtnlo;
[3-(4-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡perid¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acetomtrilo;
2 - [3-(danomet¡l)-3-(4-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡perid¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l]mcot¡nomtnlo; 4-[3-(danomet¡l)-3-(4-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡perid¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l]-2,5-d¡fluoro-N-¡soprop¡lbenzam¡da;
{3-(4-{[(frans-2-Femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡perid¡n-1-¡l)-1-[3-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}aceton¡tr¡lo;
{3-(4-{[(frans-2-Femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡perid¡n-1-¡l)-1-[5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}aceton¡tr¡lo;
2-doro-6-[3-(danomet¡l)-3-(4-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡perid¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l]benzon¡tnlo; 2 - [3-(danomet¡l)-3-(4-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡perid¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l]benzomtnlo;
4-[3-(C¡anomet¡l)-3-(4-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡pend¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l]benzomtnlo;
3 - (danomet¡l)-3-(4-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡perid¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡latodemet¡lo; 3-(danomet¡l)-N-(2,4-d¡fluorofeml)-3-(4-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡pend¡n-1-¡l)azet¡d¡na-1-carboxam¡da;
N-(3-doro-2-fluorofeml)-3-(danomet¡l)-3-(4-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡pend¡n-1-¡l)azet¡d¡na-1-carboxam¡da;
[1-(3,5-d¡fluorobenzo¡l)-3-(4-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡pend¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acetomtnlo; [l-benzo¡l-3-(4-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡perid¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acetomtnlo;
[l-(2-fluorobenzo¡l)-3-(4-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡pend¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acetomtnlo;
[l-(3-fluorobenzo¡l)-3-(4-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡pend¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acetomtnlo;
[l-(4-fluorobenzo¡l)-3-(4-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡pend¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acetomtnlo;
[l-met¡l-3-(4-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡perid¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acetomtnlo;
Ác¡do [3-(4-{[(frans-2-femlddoprop¡l)am¡no]met¡l}p¡pend¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acét¡co;
W-met¡l-2-(3-(4-((frans-2-femlddoprop¡lam¡no)met¡l)p¡pend¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)acetam¡da; y
W,W-d¡met¡l-2-(3-(4-((frans-2-femlddoprop¡lam¡no)met¡l)p¡perid¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)acetam¡da,
o una sal farmacéut¡camente aceptable de cualqu¡era de los menc¡onados anter¡ormente; o
(b) selecc¡onado de:
Ác¡do {1-[4-(4-fluorobenc¡l)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡doprop¡l]am¡no}met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]c¡dobut¡l}acét¡co; Ác¡do {1-[4-(metox¡met¡l)-4-({[(lR,2S)-2-femlddoprop¡l]am¡no}met¡l)p¡pend¡n-1-¡l]ddobut¡l}acét¡co;
Ác¡do {1-[4-met¡l-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡doprop¡l]am¡no}met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]c¡dobut¡l}acét¡co;
N,N-d¡met¡l-2-{1-[4-met¡l-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡doprop¡l]am¡no}met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]c¡dobut¡l}acetam¡da; N-met¡l-2-{1-[4-met¡l-4-({[(lR,2S)-2-fen¡lc¡doprop¡l]am¡no}met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]c¡dobut¡l}acetam¡da;
[1-(met¡lsulfoml)-3-(4-{[(lR,2S)-2-femlddoprop¡l]am¡no}p¡perid¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acetomtnlo;
[l-met¡l-3-(4-{[(1R,2S)-2-fen¡lc¡doprop¡l]am¡no}p¡per¡d¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]aceton¡tr¡lo;
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fen¡lc¡doprop¡l]am¡no}p¡per¡d¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]aceton¡tr¡lo;
[3-(4-{[(1S,2R)-2-fen¡lc¡doprop¡l]am¡no}p¡per¡d¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]aceton¡tr¡lo;
[l-(et¡lsulfon¡l)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fen¡lc¡doprop¡l]am¡no}p¡per¡d¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]aceton¡tr¡lo;
3-(danomet¡l)-N,N-d¡met¡l-3-(4-{[(1R,2S)-2-femlddoprop¡l]am¡no}p¡pend¡n-1-¡l)azet¡d¡na-1-sulfonam¡da; 3-(c¡anomet¡l)-N-met¡l-3-(4-{[(lR,2S)-2-fen¡lc¡doprop¡l]am¡no}p¡per¡d¡n-1-¡l)azet¡d¡na-1-sulfonam¡da;
3-(c¡anomet¡l)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fen¡lc¡doprop¡l]am¡no}p¡per¡d¡n-1-¡l)azet¡d¡na-1-sulfonam¡da;
Ác¡do [1-met¡l-3-(4-{[(1R,2S)-2-fen¡lc¡doprop¡l]am¡no}p¡per¡d¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acét¡co;
Ác¡do [l-et¡l-3-(4-{[(1R,2S)-2-fen¡lc¡doprop¡l]am¡no}p¡per¡d¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acét¡co;
N,N-d¡met¡l-2-[1-(4-{[(1R,2S)-2-fen¡lc¡doprop¡l]am¡no}p¡per¡d¡n-1-¡l)c¡dobut¡l]acetam¡da;
N-met¡l-2-[1-(4-{[(lR,2S)-2-fen¡lc¡doprop¡l]am¡no}p¡per¡d¡n-1-¡l)c¡dobut¡l]acetam¡da;
2-[1-(et¡lsulfoml)-3-(4-{[(1R,2S)-2-femlddoprop¡l]am¡no}p¡perid¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-N,N-d¡met¡lacetam¡da; 2-[l-(et¡lsulfoml)-3-(4-{[(lR,2S)-2-femlddoprop¡l]am¡no}p¡perid¡n-1-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-N-met¡lacetam¡da; o una sal farmacéut¡camente aceptable de cualqu¡era de los menc¡onados anter¡ormente; o
(c) selecc¡onado de:
[1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo; [l-(2-hidroxietil)-3-(4-([(1R,2S)-2-fenNddopropN]amino}piperidin-1-N)azetidin-3-N]acetomtnlo;
[l-(3-hidroxiddobutil)-3-(4-([(1R,2S)-2-fenNddopropN]amino}pipendin-1-N)azetidin-3-N]acetomtrNo;
[l-(cis-4-hidroxicidohexil)-3-(4-[[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo; [l-(isotiazol-5-ilcarbonil)-3-(4-[[(lR,2S)-2-fenilcidopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo; [l-(morfolin-4-ilcarbonil)-3-(4-[[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo; [l-(trans-4-hidroxicidohexil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo;
[l-[(1-hidroxicidopentil)carbonii]-3-(4-[[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo;
[1-[(1-hidroxicidopropN)carbonN]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)azetidin-3-ii]acetonitriio;
[1-[(1-metN-1H-pirazoi-4-N)carbonN]-3-(4-[[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)azetidin-3-ilo]acetomtnlo;
[1-[(1-metN-1H-pirazoi-4-N)suifonN]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)azetidin-3-No]acetonitriio;
[1-[(1-metN-1H-pirazoi-5-N)carbonN]-3-(4-[[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)azetidin-3-iio]acetonitriio;
[1-[(3-hidroxiazetidin-1-N)carbonN]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)azetidin-3-ii]acetonitriio;
[1-[(4-hidroxipipendin-1-il)carboml]-3-(4-([(1R,2S)-2-femlddopropN]amino}piperidin-1-N)azetidin-3-N]acetonitriio;
[1-[(4-metoxipiperidin-1-N)carbonN]-3-(4-[[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)azetidin-3-ii]acetonitriio;
[1-[(cis-4-hidroxicidohexii)carbonN]-3-(4-[[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)azetidin-3-ii]acetonitriio;
[1-[(trans-4-hidroxicidohexN)carbonN]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)azetidin-3-ii]acetonitriio;
[3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fluorofernl)ddopropN]amino}pipendin-1-N)-1-(4-hidroxiddohexN)azetidin-3-N]acetonitriio;
[3-(4-{[(1R,2S)-2-(4-fiuorofenN)cidopropN]amino}piperidin-1-N)-1-(metNsuifonN)azetidin-3-N]acetonitrNo;
[3-(4-{[(1R,2S)-2-femlddopropN]amino}piperidin-1-N)-1-(1,3-tiazoi-5-Ncarboml)azetidin-3-N]acetomtnlo;
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)-1-(1H-pirazoi-4-NcarbonN)azetidin-3-N]acetonitrNo;
[3-(4-{[(1R,2S)-2-femlddopropN]amino}piperidin-1-N)-1-(pirazin-2-Ncarboml)azetidin-3-N]acetomtnlo;
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)azetidin-3-N]acetonitrNo;
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)-1-(tetrahidrofuran-3-N)azetidin-3-N]acetonitrNo;
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)-1-(tetrahidrofuran-3-NcarbonN)azetidin-3-N]acetonitrNo; Ácido {1-[4-({[(lR,2S)-2-femlddopropN]amino}metN)pipendin-1-N]ddobutN}acético;
2-(3-(4-(((lR,2S)-2-fenNcidopropN)amino)piperidin-1-N)-1-(tetrahidrofuran-2-carbonN)azetidin-3-ii)acetonitriio;
2-(3-(cianometN)-3-(4-(((1R,2S)-2-fenNcidopropN)amino)piperidin-1-N)azetidin-1-N)-N,N-dimetNacetamida; 2-[1-(etNsulfonN)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)azetidin-3-N]etanol;
2-[l-(metilsulfonN)-3-(4-[[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)azetidin-3-N]etanol;
2-[3-(danometil)-3-(4-([(lR,2S)-2-femlddopropN]amino}piperidin-1-N)azetidin-1-N]acetamida;
2 - [3-(cianometil)-3-(4-[[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)azetidin-1-N]-N-metNacetamida; 3 - (danometil)-3-(4-([(1R,2S)-2-(4-fluorofeml)ddopropN]amino}pipendin-1-N)azetidina-1-sulfonamida; 3-[2-(dimetNamino)-2-oxoetN]-N,N-dimetN-3-(4-[[(1R,2s)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)azetidina-1-carboxamida;
3-[2-(dimetNamino)-2-oxoetN]-3-(4-([(1R,2S)-2-fenNddopropN]amino}piperidin-1-N)azetidina-1-carboxNato de metilo;
3-[2-(metNamino)-2-oxoetN]-3-(4-[[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)azetidina-1-carboxNato de metiio;
N,N-dimetN-2-(1-(metNsulfoml)-3-(4-(((1R,2S)-2-femlddopropN)amino)piperidin-1-N)azetidin-3-N)acetamida; N,N-dimetN-3-[2-(metNamino)-2-oxoetN]-3-(4-[[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)azetidina-1-carboxamida;
N-metN-2-[1-(metNsulfonN)-3-(4-[[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)azetidin-3-N]acetamida; tetrahidrofurano-3-N3-(cianometil)-3-(4-[[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)azetidina-1-carboxilato;
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenMddopropM]amino}pipendin-1-M)-1-(1H-pirazol-5-McarbonM)azetidin-3-M]acetomtrMo; {3-(4-{[(lR,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)-1-[(3R)-tetrahidrofurano-3-Ncarbonil]azetidin-3-ii}acetonitriio;
{3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)-1-[(3S)-tetrahidrofurano-3-NcarbonN]azetidin-3-il}acetonitrilo;
{3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)-1-[(2S)-tetrahidrofurano-2-NcarbonN]azetidin-3-il}acetonitrilo;
{3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNcidopropN]amino}piperidin-1-N)-1-[(2R)-tetrahidrofurano-2-NcarbonN]azetidin-3 il}acetonitrilo;
[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(piridin-2-ilacetil)azetidin-3-il]acetonitrilo;
[3-(4-{[(1R,2S)-2-femlddopropN]amino}piperidin-1-N)-1-(1,3-tiazol-4-Ncarbonil)azetidin-3-N]acetonitnlo;
[3-(4^[(lR,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1 -il)-1-(l,3-tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3-il]acetonitrilo; N,N-dimetN-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenNddopropN]amino}pipendin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acetamida;
N-metil-2-[3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il]acetamida;
2-[1-(cidopropilmetil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N,N-dimetilacetamida;
2-[1-(cidopropilmetil)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]-N-metilacetamida; Ácido [3-(4-{[( 1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1 -il)-1-(pirimidin-2-ilmetil)azetidin-3-il]acético;
Ácido [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilcidopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(pirimidin-5-ilmetil)azetidin-3-il]acético;
Ácido [3-(4-{[(lR,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(l,3-tiazol-4-ilmetil)azetidin-3-il]acético; Ácido [3-(4-{[(lR,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(l,3-tiazol-5-ilmetil)azetidin-3-il]acético; Ácido [3-(4-{[(lR,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(l,3-tiazol-2-ilmetil)azetidin-3-il]acético; y Ácido [3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3-il]acético, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente.
17. El compuesto de la reivindicación 1 que es 3-(danometN)-3-(4-{[(1R,2S)-2-femlddopropil]amino}piperidin-1-il)azetidina-1-sulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El compuesto de la reivindicación 1 que es 3-(danometN)-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilddopropN]amino}piperidin-1-il)azetidina-1-sulfonamida.
19. El compuesto de la reivindicación 1, que es [1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. El compuesto de la reivindicación 1, que es [1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbonil]-3-(4-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)azetidin-3-il]acetonitrilo.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 18 y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 20 y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
26. Un método para inhibir LSD1 in vitro que comprende poner en contacto un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con dicha LSD1.
27. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, en donde dicha enfermedad es cáncer.
28. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 27 en donde dicho cáncer es:
(a) un cáncer hematológico; o
(b) un sarcoma, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer del tracto genitourinario, cáncer de hígado, cáncer de hueso, cáncer del sistema nervioso, cáncer ginecológico o cáncer de piel; o
(c) un cáncer hematológico que se selecciona entre leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), linfoma de células B grandes difuso (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma no de Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mielofibrosis primaria (PMF), policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (ET), síndrome de mielodisplasia (MDS) o mieloma múltiple.
29. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, en donde dicha enfermedad es una enfermedad viral o una beta-globinopatía.
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