BR112021016064A2 - Métodos de tratamento do transtorno de personalidade borderline - Google Patents

Métodos de tratamento do transtorno de personalidade borderline Download PDF

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Carlos Manuel Buesa Arjol
Roger Alan Bullock
José Antonio Ramos Quiroga
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Oryzon Genomics, S.A.
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MÉTODOS DE TRATAMENTO DO TRANSTORNO DE PERSONALIDADE BORDERLINE. A presente invenção refere-se a métodos para tratar o transtorno de personalidade borderline usando inibidores de KDM1A, particularmente vafidemstat.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTO-
DOS DE TRATAMENTO DO TRANSTORNO DE PERSONALIDADE BORDERLINE". CAMPO
[001] A presente invenção refere-se a métodos de tratamento do transtorno de personalidade borderline.
ANTECEDENTES
[002] O transtorno de personalidade borderline (TPB) é uma das condições psiquiátricas mais complexas, funcionalmente debilitantes e dispendiosas que enfrentam atualmente os sistemas de saúde mental. As características essenciais do TPB são o prejuízo no funcionamento da personalidade (auto e interpessoal) e a presença de traços patoló- gicos da personalidade. Os pacientes com TPB apresentam tipicamen- te instabilidade emocional, impulsividade, crenças irracionais e per- cepção distorcida, bem como relações intensas, mas instáveis com os outros. Até 10% das pessoas afetadas morrem por suicídio. As mulhe- res são diagnosticadas cerca de três vezes mais que os homens.
[003] O tratamento do TPB continua sendo um desafio médico. Atualmente, não existem fármacos aprovadas pelo FDA para tratar es- pecificamente o TPB. Medicamentos como estabilizantes de humor e antipsicóticos atípicos são usados como medicamentos não aprovados para tratar o TPB, mas com eficácia questionável e efeitos colaterais indesejados, como sedação e ganho de peso.
[004] Assim, há uma necessidade médica forte e não satisfeita para fármacos novos e/ou melhorados para tratar o TPB, particular- mente os fármacos que agem através de mecanismos novos de ação e tratam as características centrais do TPB, e com um perfil de efeito secundário mais favorável do que as terapias não específicas e não aprovadas atuais. A presente invenção atende a essa e outras neces- sidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[005] A invenção fornece métodos novos para tratar o transtorno de personalidade borderline usando inibidores de KDM1A.
[006] Assim, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento do transtorno de personalidade borderline.
[007] A presente invenção fornece ainda um método de tratamen- to do transtorno de personalidade borderline em um paciente (prefe- rencialmente um ser humano), compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapêutica eficaz de um inibidor de KDM1A.
[008] A presente invenção fornece adicionalmente o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tra- tamento do transtorno de personalidade borderline.
[009] A presente invenção fornece ainda o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento do transtorno de personalidade borderline.
[0010] Em modalidade preferencial, o inibidor de KDM1A é vafi- demstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0011] A Figura 1 mostra o efeito do tratamento com o inibidor de KDM1A vafidemstat (conforme definido aqui e no Exemplo 1) para tra- tar a agressão em pacientes humanos com TPB, como demonstrado por uma redução estatisticamente significante na pontuação combina- da dos domínios do BPDCL relacionado à agressão, da visita 1 (avali- ação inicial, pré-tratamento) até a visita 7 (8 semanas de tratamento com vafidemstat), conforme descrito com mais detalhe no Exemplo 3. Os dados são representados como média ± erro padrão da média (EPM); p = 0,0029.
[0012] A Figura 2 mostra a eficácia do inibidor de KDM1A vafi- demstat no tratamento do TPB, como mostrado por uma redução esta- tisticamente significante na pontuação total da Checklist para TPB
(BPDCL) da visita 1 (avaliação inicial, pré-tratamento) até a visita 7 (8 de tratamento semanas com vafidemstat), conforme descrito com mais detalhe no Exemplo 3. Os dados são representados como média ± EPM; p = 0,0048.
[0013] A Figura 3 mostra que o tratamento com o vafidemstat pro- duz uma redução estatisticamente significante na pontuação combina- da dos domínios do BPDCL relacionado à não agressão da visita 1 (avaliação inicial, pré-tratamento) até a visita 7 (8 semanas de trata- mento com vafidemstat), conforme descrito com mais detalhe no Exemplo 3. Os dados são representados como média ± EPM; p = 0,0234.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0014] A invenção é baseada na descoberta inesperada de que os inibidores de KDM1A são úteis como agentes terapêuticos para o tra- tamento do TPB. Inibidores de KDM1A, incluindo o vafidemstat, têm sido relatados como úteis para reduzir a agressividade, como agressi- vidade associada a uma doença, sem efeitos sedativos. Vafidemstat está atualmente em um estudo clínico de fase IIa tratando agressão em pacientes com doença de Alzheimer, demência de Corpos de Lewy, transtorno do espectro autista, distúrbio de hiperatividade do déficit de atenção e TPB (estudo REIMAGINE). Os resultados deste estudo clínico demonstraram inesperadamente que o vafidemstat não só é eficaz no tratamento da agressão em pacientes com TBP, como também apresenta efeitos terapêuticos adicionais sobre a o TBP, con- forme detalhado a seguir e nos Exemplos. Os inibidores de KDM1A e particularmente o vafidemstat são úteis como um tratamento para TPB, incluindo o tratamento (não agressivo) das características cen- trais do TPB, conforme definido abaixo.
[0015] Consequentemente, a presente invenção fornece um inibi- dor de KDM1A para uso no tratamento do TPB.
[0016] A presente invenção fornece ainda um método de tratamen- to do TPB em um paciente (preferencialmente um ser humano), com- preendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapêu- tica eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0017] A presente invenção fornece adicionalmente o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tra- tamento do TPB.
[0018] A presente invenção fornece ainda o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento do TPB.
[0019] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento do TPB ao tratar uma ou mais características centrais do TPB.
[0020] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar o TPB em um paciente (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais caracte- rísticas centrais do TPB, o método compreendendo administrar ao pa- ciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0021] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento do TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melho- rando) uma ou mais características centrais do TPB.
[0022] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento do TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características cen- trais do TPB.
[0023] De acordo com a presente invenção, "característica(s) cen- tral(ais) do TPB" significa as características essenciais do TPB de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Men- tais, Quinta Edição (DSM-5), publicado pela Associação Psiquiátrica
Americana, e que incluem prejuízos no funcionamento da personalida- de (auto e interpessoal) e a presença de traços de personalidade pato- lógica.
[0024] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento do TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressi- vos do TPB.
[0025] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar o TPB em um paciente (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB, o método compreendendo administrar ao pa- ciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0026] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento do TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melho- rando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB.
[0027] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento do TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressi- vos do TPB.
[0028] De acordo com a presente invenção, "não agressivo" como, por exemplo, usado no contexto de um sintoma de TPB significa que esse sintoma de TPB não está diretamente relacionado ou associado a agressão ou comportamento agressivo. "Agressão", "agressivo" e termos relacionados, conforme usados aqui, referem-se a qualquer tipo de comportamento, hostilidade ou agitação anormal, patológica ou inadequada, por exemplo, física ou verbal, incluindo agressividade in- terpessoal (ou seja, em relação a outros indivíduos) e/ou agressivida- de intrapessoal (ou seja, autoagressividade).
[0029] Exemplos de sintomas não agressivos de TPB incluem ins- tabilidade emocional, crenças irracionais, relações intensas, mas ins- táveis com os outros, abandono, distúrbio de identidade, vazio e dis- sociação.
[0030] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento do TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características cen- trais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[0031] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar o TPB em um paciente (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais caracte- rísticas centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0032] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento do TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melho- rando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[0033] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento do TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características cen- trais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[0034] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento do TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressi- vos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[0035] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar o TPB em um paciente (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0036] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento do TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melho- rando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[0037] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento do TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressi- vos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[0038] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento do TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características cen- trais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[0039] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar o TPB em um paciente (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais caracte- rísticas centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0040] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento do TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melho- rando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[0041] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento do TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características cen-
trais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[0042] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento do TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressi- vos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[0043] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar o TPB em um paciente (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0044] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento do TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melho- rando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[0045] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento do TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressi- vos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[0046] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento do TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características cen- trais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agres- são.
[0047] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar o TPB em um paciente (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais caracte- rísticas centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0048] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento do TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melho- rando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão.
[0049] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento do TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características cen- trais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agres- são.
[0050] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento do TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressi- vos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão.
[0051] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar o TPB em um paciente (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0052] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento do TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melho- rando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão.
[0053] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento do TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressi- vos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão.
[0054] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais caracte- rísticas centrais do TPB.
[0055] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente com TPB (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais caracte- rísticas centrais do TPB, o método compreendendo administrar ao pa- ciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0056] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente com TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB.
[0057] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB.
[0058] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB.
[0059] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente com TPB (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB, o método compreendendo administrar ao pa- ciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0060] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente com TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB.
[0061] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sin- tomas não agressivos do TPB.
[0062] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais caracte- rísticas centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[0063] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente com TPB em um paciente (preferenci- almente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0064] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente com TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[0065] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[0066] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[0067] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente com TPB (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0068] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente com TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[0069] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sin- tomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[0070] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais caracte- rísticas centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[0071] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente com TPB em um paciente (preferenci- almente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0072] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente com TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[0073] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agi- tação.
[0074] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[0075] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente com TPB (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0076] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente com TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[0077] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sin- tomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agi- tação.
[0078] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais caracte- rísticas centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão.
[0079] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente com TPB em um paciente (preferenci- almente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão, o método compreendendo adminis- trar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibi- dor de KDM1A.
[0080] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente com TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão.
[0081] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agi- tação e a agressão.
[0082] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão.
[0083] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente com TPB (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0084] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente com TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão.
[0085] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sin- tomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agi- tação e a agressão.
[0086] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento de uma ou mais caracterís- ticas centrais do TPB.
[0087] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar uma ou mais características centrais do TPB em um paciente (de preferência um humano), o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0088] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma ou mais características centrais do TPB.
[0089] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento de uma ou mais ca- racterísticas centrais do TPB.
[0090] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento de um ou mais sintomas não agressivos do TPB.
[0091] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um ou mais sintomas não agressivos do TPB em um paciente (de preferência um humano), o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0092] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um ou mais sintomas não agressivos do TPB.
[0093] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento de um ou mais sinto- mas não agressivos do TPB.
[0094] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento de uma ou mais caracterís- ticas centrais do TPB assim como da agitação e/ou agressão.
[0095] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar uma ou mais características centrais do TPB assim como agitação e/ou agressão em um paciente (de preferência um hu- mano), o método compreendendo administrar ao paciente uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[0096] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma ou mais características centrais do TPB as- sim como da agitação e/ou agressão.
[0097] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento de uma ou mais ca- racterísticas centrais do TPB assim como da agitação e/ou agressão.
[0098] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um inibidor de KDM1A para uso no tratamento de um ou mais sintomas não agressivos do TPB assim como da agitação e/ou agressão.
[0099] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um ou mais sintomas não agressivos do TPB assim como agitação e/ou agressão em um paciente (de preferência um hu-
mano), o método compreendendo administrar ao paciente uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
[00100] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um ou mais sintomas não agressivos do TPB as- sim como da agitação e/ou agressão.
[00101] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento de um ou mais sinto- mas não agressivos do TPB assim como da agitação e/ou agressão.
[00102] Também é fornecido aqui um inibidor de KDM1A para uso no tratamento (por exemplo, redução) da agitação no TPB. Da mesma forma é fornecido aqui um inibidor de KDM1A para uso no tratamento (por exemplo, redução) da agitação em um paciente com TPB. Além disso, é fornecido um inibidor de KDM1A para uso no tratamento de um paciente com TPB através do tratamento (por exemplo, redução) da agitação. É fornecido aqui ainda um método de tratamento (por exemplo, redução) da agitação em um paciente com TPB (preferenci- almente um ser humano), compreendendo a administração ao pacien- te de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A. A presente invenção fornece da mesma forma o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tra- tamento (por exemplo, redução) da agitação no TPB. É fornecido adi- cionalmente aqui o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento (por exemplo, redução) da agitação no TPB.
[00103] Além disso, é fornecido aqui também um inibidor de KDM1A para uso no tratamento (por exemplo, redução) da agressão no TPB. Da mesma forma é fornecido aqui um inibidor de KDM1A para uso no tratamento (por exemplo, redução) da agressão em um pacien- te com TPB. Além disso, é fornecido um inibidor de KDM1A para uso no tratamento de um paciente com TPB através do tratamento (por exemplo, redução) da agressão. É fornecido adicionalmente aqui um método de tratamento (por exemplo, redução) da agressão em um pa- ciente com TPB (preferencialmente um ser humano), compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um inibidor de KDM1A. A presente invenção fornece da mesma forma o uso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medi- camento para o tratamento (por exemplo, redução) da agressão no TPB. É fornecido aqui, além disso, o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento (por exemplo, redução) da agressão no TPB.
[00104] Nos métodos de tratamento e usos terapêuticos descritos aqui, qualquer inibidor de KDM1A pode, em princípio, ser usado, inclu- indo os inibidores de KDM1A, conforme descrito mais detalhadamente abaixo. No entanto, é preferível que o inibidor de KDM1A para uso nos métodos e utilizações da invenção seja o composto 5-((((1R,2S)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3, 4-oxadiazol-2-amina, tam- bém conhecido como (41R,42S)-6-oxa-3-aza-1(2)-[1,3,4]oxadiazola- 5(1,4),8(1)-dibenzena-4(1,2)-ciclopropanaoctafan-15-amina e é parti- cularmente preferível que o inibidor de KDM1A seja o composto 5- ((((1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3, 4- oxadiazol-2-amina (na forma não sal). Os nomes "5-((((1R,2S)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina", "(41R,42S)-6-oxa-3-aza-1(2)-[1,3,4]oxadiazola-5(1,4),8(1)-dibenzena- 4(1,2)-ciclopropanaoctafan-15-amina", "vafidemstat" ou "ORY-2001" são usados aqui de forma intercambiável.
[00105] Consequentemente, a presente invenção fornece vafidems- tat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste para uso no tratamento do TPB.
[00106] A presente invenção fornece ainda um método de tratamen- to do TPB em um paciente (preferencialmente um ser humano), com- preendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapêu-
tica eficaz de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
[00107] A presente invenção fornece adicionalmente o uso de vafi- demstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento do TPB.
[00108] A presente invenção fornece adicionalmente o uso de vafi- demstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento do TPB.
[00109] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou me- lhorando) uma ou mais características centrais do TPB.
[00110] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar o TPB em um paciente (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais caracte- rísticas centrais do TPB, o método compreendendo administrar ao pa- ciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
[00111] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento do TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB.
[00112] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB.
[00113] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou me-
lhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB.
[00114] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar o TPB em um paciente (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB, o método compreendendo administrar ao pa- ciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
[00115] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento do TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sin- tomas não agressivos do TPB.
[00116] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB.
[00117] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou me- lhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[00118] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar o TPB em um paciente (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais caracte- rísticas centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solvato farma- ceuticamente aceitável deste.
[00119] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento do TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[00120] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso do vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[00121] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou me- lhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[00122] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar o TPB em um paciente (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade tera- peuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuti- camente aceitável deste.
[00123] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento do TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sin- tomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[00124] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso do vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[00125] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou me- lhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[00126] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar o TPB em um paciente (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais caracte- rísticas centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade tera- peuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuti- camente aceitável deste.
[00127] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento do TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agi- tação.
[00128] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso do vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[00129] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou me- lhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[00130] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar o TPB em um paciente (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade tera- peuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuti- camente aceitável deste.
[00131] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento do TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sin- tomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agi- tação.
[00132] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso do vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[00133] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou me- lhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão.
[00134] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar o TPB em um paciente (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais caracte- rísticas centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solva- to farmaceuticamente aceitável deste.
[00135] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento do TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agi- tação e a agressão.
[00136] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso do vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão.
[00137] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou me- lhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão.
[00138] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar o TPB em um paciente (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solva- to farmaceuticamente aceitável deste.
[00139] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento do TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sin- tomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agi- tação e a agressão.
[00140] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso do vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão.
[00141] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB.
[00142] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente com TPB (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais caracte- rísticas centrais do TPB, o método compreendendo administrar ao pa- ciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
[00143] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente com TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB.
[00144] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características cen- trais do TPB.
[00145] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB.
[00146] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente com TPB (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB, o método compreendendo administrar ao pa- ciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
[00147] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente com TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB.
[00148] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressi- vos do TPB.
[00149] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[00150] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente com TPB (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais caracte- rísticas centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solvato farma- ceuticamente aceitável deste.
[00151] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente com TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[00152] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso do vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características cen- trais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[00153] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[00154] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente com TPB (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade tera- peuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuti- camente aceitável deste.
[00155] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente com TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[00156] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso do vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressi- vos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agressão.
[00157] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[00158] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente com TPB (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais caracte- rísticas centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade tera- peuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuti- camente aceitável deste.
[00159] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente com TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[00160] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso do vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características cen- trais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[00161] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[00162] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente com TPB (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade tera- peuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuti- camente aceitável deste.
[00163] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente com TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[00164] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso do vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressi- vos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação.
[00165] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão.
[00166] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente com TPB (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais caracte- rísticas centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e agressão, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solva- to farmaceuticamente aceitável deste.
[00167] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente com TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características centrais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e agressão.
[00168] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso do vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) uma ou mais características cen- trais do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agres- são.
[00169] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão.
[00170] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente com TPB (preferencialmente humano) ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solva- to farmaceuticamente aceitável deste.
[00171] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente com TPB, ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressivos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão.
[00172] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso do vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de um paciente com TPB ao tratar (por exemplo, aliviando ou melhorando) um ou mais sintomas não agressi- vos do TPB e ao tratar (por exemplo, reduzir) a agitação e a agressão.
[00173] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de uma ou mais características centrais do TPB.
[00174] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar uma ou mais características centrais do TPB em um paciente (de preferência um humano), o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
[00175] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma ou mais características centrais do TPB.
[00176] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de uma ou mais características centrais do TPB.
[00177] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de um ou mais sintomas não agressivos do TPB.
[00178] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um ou mais sintomas não agressivos do TPB em um paciente (de preferência um humano), compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
[00179] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um ou mais sintomas não agressivos do TPB.
[00180] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de um ou mais sintomas não agressivos do TPB.
[00181] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de uma ou mais características centrais do TPB, bem como agitação e/ou agressão.
[00182] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar uma ou mais características centrais do TPB bem como agitação e/ou agressão em um paciente (de preferência um hu- mano), o método compreendendo administrar ao paciente uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
[00183] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma ou mais características centrais do TPB bem como da agitação e/ou agressão.
[00184] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de uma ou mais características centrais do TPB, bem como agitação e/ou agressão.
[00185] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece va- fidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, pa- ra uso no tratamento de um ou mais sintomas não agressivos do TPB, bem como agitação e/ou agressão.
[00186] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar uma ou mais sintomas não agressivos do TPB bem como agitação e/ou agressão em um paciente (de preferência um hu- mano), o método compreendendo administrar ao paciente uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
[00187] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um ou mais sintomas não agressivos do TPB bem como da agitação e/ou agressão.
[00188] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece o uso de vafidemstat ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de um ou mais sintomas não agressivos do TPB, bem como agitação e/ou agressão.
[00189] De preferência, o inibidor de KDM1A para uso nos métodos de tratamento e usos descritos aqui, por exemplo, vafidemstat (ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste), é administrado por via oral. Formulações exemplares que podem ser administradas por ingestão perioral são descritas com mais detalhe abaixo.
[00190] Conforme explicado acima, nas modalidades preferenciais, a presente invenção fornece o composto vafidemstat ou um sal ou sol- vato farmaceuticamente aceitável deste para uso no tratamento do TPB. Consequentemente, a invenção refere-se ao composto vafidems- tat como base livre (em forma não sal) para uso no tratamento do TPB e, além disso, a invenção também se refere a um sal ou solvato far- maceuticamente aceitável do vafidemstat para uso no tratamento do TPB.
[00191] Como ilustrado nos Exemplos, foi inesperadamente desco- berto no contexto da presente invenção que inibidores de KDM1A co-
mo, por exemplo, vafidemstat são úteis para tratar TPB. Como parte de um estudo clínico de fase IIa avaliando o inibidor de KDM1A vafi- demstat como tratamento de agressão em pacientes humanos com uma série de distúrbios do SNC, tem-se mostrado que o vafidemstat produz uma redução significativa do comportamento agressivo em pa- cientes com TPB, como ilustrado no Exemplo 3 e Figura 1. Como mos- tra a Figura 1, o tratamento com o inibidor de KDM1A vafidemstat cau- sa uma redução estatisticamente significante na pontuação de agres- são nos ditos pacientes com TPB, conforme demonstrado pela compa- ração da pontuação após 8 semanas de tratamento com o inibidor de KDM1A vafidemstat (pontuação na visita 7) com a pontuação no início do estudo, antes de iniciar o tratamento com vafidemstat (pontuação na visita 1). A eficácia do tratamento em pacientes com TPB é de pre- ferência avaliada por meio de uma escala validada especificamente projetada para TPB, como a Checklist para transtorno de personalida- de borderline (BPDCL). Como explicado em maior detalhe no Exemplo
3.3, a escala de BPDCL inclui a avaliação de domínios relacionados à agressão, bem como de domínios não relacionados à agressão (isto é, agressão independente) ou sintomas de TPB. Ao avaliar o efeito de um tratamento na pontuação total do BPDCL, que inclui pontuações relacionadas à agressão e a não agressão, e/ou em uma pontuação combinada de BPDCL correspondente aos domínios do TPB não rela- cionados à agressão, como detalhado no Exemplo 3.3, é possível ava- liar a eficácia de um fármaco para tratar o TPB além (ou seja, separa- da de) de um efeito específico sobre a agressão. Como ilustrado no Exemplo 3 e nas Figuras 2 e 3, foi surpreendentemente descoberto que, além de um efeito terapêutico na agressão, o tratamento com o inibidor de KDM1A vafidemstat produz melhorias significativas no TPB geral e nas características não agressivas do TPB, como demonstrado por reduções estatisticamente significativas na pontuação total da
BPDCL (como ilustrado na Figura 2) e na pontuação combinada de não agressão (como ilustrado na Figura 3) após 8 semanas de trata- mento. Esses resultados demonstram que os inibidores de KDM1A, incluindo o vafidemstat, têm um amplo efeito terapêutico no TPB, ten- do efeitos terapêuticos em pacientes com TPB além do tratamento da agressão, podendo, portanto, ser usado para tratar o TPB, incluindo as características centrais do TPB, conforme definido acima. Inibidores de KDM1A
[00192] Como usado aqui, um inibidor de KDM1A é um composto que inibe o KDM1A, particularmente o KDM1A humano.
[00193] Todos os tipos de inibidores de KDM1A podem ser usados nos métodos e usos de acordo com a invenção.
[00194] De preferência, o inibidor de KDM1A a ser usado nos mé- todos e usos de acordo com a invenção é uma molécula pequena. Os inibidores irreversíveis e reversíveis do KDM1A foram relatados e po- dem ser usados de acordo com a presente invenção. Os inibidores ir- reversíveis de KDM1A exercem sua atividade inibitória tornando-se covalentemente ligados ao cofator FAD dentro do local ativo do KDM1A e são geralmente baseados em uma porção 2-ciclil- ciclopropilamino, como uma porção 2-(hetero)arilciclopropilamino. Ini- bidores reversíveis do KDM1A também foram revelados.
[00195] Exemplos não limitantes de inibidores de KDM1A que po- dem ser usados de acordo com a presente invenção são revelados, por exemplo, em: WO2010/043721, WO2010/084160, WO2011/035941, WO2011/042217, WO2011/131697, WO2012/013727, WO2012/013728, WO2012/045883, WO2013/057320, WO2013/057322, WO2010/143582, US2010-0324147, WO2011/022489, WO2011/131576, WO2012/034116, WO2012/135113, WO2013/022047, WO2013/025805,
WO2014/058071, WO2014/084298, WO2014/086790, WO2014/164867, WO2014/205213, WO2015/021128, WO2015/031564, US2015-0065434, WO2007/021839, WO2008/127734, WO2015/089192, CN104119280, CN103961340, CN103893163, CN103319466, CN103054869, WO2015/123408, WO2015/123424, WO2015/123437, WO2015/123465, WO2015/156417, WO2015/181380, WO2016/123387, WO2016/130952, WO2016/172496, WO2016/177656, WO2017/027678, CN106045862, WO2012/071469, WO2013/033688, WO2014/085613, WO2015/120281, WO2015/134973, WO2015/168466, WO2015/200843, WO2016/003917, WO2016/004105, WO2016/007722, WO2016/007727, WO2016/007731, WO2016/007736, WO2016/034946, WO2016/037005, WO2016/161282, WO2017/004519, WO2017/027678, WO2017/079476, WO2017/079670, WO2017/090756, WO2017/109061, WO2017/116558, WO2017/114497, CN106432248, CN106478639, CN106831489, CN106928235, CN105985265, WO2017/149463, WO2017/157322, WO2017/195216, WO2017/198780, WO2017/215464, WO2018/081342, WO2018/081343, US2017-0283397, WO2019/009412, WO2018/234978, WO2018/226053, WO2018/216800, WO2018/213211, WO2018/137644, bem como
(vafidemstat);
(iadademstat)
;
;
;
(GSK-LSD1);
(T-3775440);
;
(seclidemstat);
;
;
;
;
5-{(1R,2R)-2-[(Ciclopropiylmetil)amino]ciclopropil}-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)tiofenoe-3-carboxamida (TAK-418); 3-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)benzamida (T-448); ou 3-((1S,2R)-2-(ciclopropilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)benzamida; incluindo qualquer estereoisômero oticamente ativo, ou qualquer sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes. Qualquer um dos compostos representados acima, compreendendo um anel ci- clopropílico substituído por 1,2, pode ser utilizado sob a forma do trans-isômero correspondente (em que os dois substituintes no anel ciclopropila se encontram em trans-configuração), ou sob a forma de qualquer um dos respectivos trans-isômeros específicos (em que os dois substituintes no anel ciclopropila tenham a mesma configuração absoluta que a mostrada na estrutura desenhada; ou em que os dois substituintes no anel ciclopropila têm cada um a configuração absoluta oposta como mostrado na estrutura desenhada).
[00196] Exemplos não limitantes adicionais de inibidores de KDM1A a serem usados de acordo com a presente invenção são revelados, por exemplo, em: K Taeko et al, Bioorg Med Chem Lett 2015, 25(9):1925-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.03.030. Epub 2015 Mar 20, PMID: 25827526; S Valente et al, Eur J Med Chem. 2015, 94:163-74. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.02.060. Epub 2015 Mar 3, PMID:25768700; MN Ahmed Khan et al Med. Chem. Commun., 2015,6, 407-412, DOI: 10.1039/C4MD00330F epub 29 Set 2014; M Pieroni et al, Eur J Med Chem. 2015; 92:377-386. doi:
10.1016/j.ejmech.2014.12.032. Epub 2015 Jan 7. PMID:25585008; V Rodriguez et al, Med. Chem. Commun., 2015,6, 665-670 DOI:
10.1039/C4MD00507D, Epub 23 Dez 2014; P Vianello et al, Eur J Med Chem. 2014, 86:352-63. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.08.068. Epub
2014 Ago 27; DP Mould et al, Med. Res. Rev., 2015,35:586–618. doi:10.1002/med.21334, epub 24-nov-2014; LY Ma et al, 2015, 58(4):1705-16. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00037. Epub 2015 Fev 6; SL Nowotarski et al, 2015, 23(7):1601-12. doi:
10.1016/j.bmc.2015.01.049. Epub 2015 Fev 7. PMID:25725609; CJ Kutz et al Medchemcomm. 2014, 5(12):1863-1870 PMID: 25580204; C Zhou et al, Chemical Biology & Drug Design,2015, 85(6):659–671. doi:10.1111/cbdd.12461, epub 22-dez-2014; P Prusevich et al, ACS Chem Biol. 2014, 9(6):1284-93. doi: 10.1021/cb500018s. Epub 2014 Abr 7; B Dulla et al, Org Biomol Chem 2013,11, 3103-3107, doi:
10.1039/c3ob40217g; JR Hitchin et al, MedChemCommun,2013, 4, 1513-1522 DOI: 10.1039/c3md00226h; e Y Zhou et al, Biorg Med Chem Lett, 2015, publicação online 20-Jun-2015, doi:10.1016/j.bmcl.2015.06.054. Os inibidores irreversíveis de KDM1A que podem ser usados nos métodos/usos da invenção incluem, sem limitação, qualquer um dos compostos indicados em: WO2010/043721, WO2010/084160, WO2011/035941, WO2011/042217, WO2011/131697, WO2012/013727, WO2012/013728, WO2012/045883, WO2013/057320, WO2013/057322, WO2010/143582, US2010-0324147, WO2011/131576, WO2012/135113, WO2013/022047, WO2014/058071, WO2014/084298, WO2014/086790, WO2014/164867, WO2015/021128; WO2015/123408, WO2015/123424, WO2015/123437, WO2015/123465, WO2015/156417, WO2015/181380, WO2016/123387, WO2016/130952, WO2016/172496, WO2016/177656, WO2017/027678, CN106045862, WO2014/164867 WO2017/027678, WO2017/079476, WO2017/109061, WO2017/116558, WO2017/114497, CN106831489; WO2018/137644, WO2018/226053, WO2019/009412, K Taeko et al, Bioorg Med Chem Lett. 2015,
25(9):1925-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.03.030. Epub 2015 Mar 20, PMID: 25827526; S Valente et al, Eur J Med Chem. 2015, 94:163-74. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.02.060. Epub 2015 Mar 3, PMID:25768700; MN Ahmed Khan et al Med. Chem. Commun., 2015,6, 407-412, DOI: 10.1039/C4MD00330F epub 29 Set 2014; M Pieroni et al, Eur J Med Chem. 2015; 92:377-386. doi:
10.1016/j.ejmech.2014.12.032. Epub 2015 Jan 7. PMID:25585008; V Rodriguez et al, Med. Chem. Commun., 2015,6, 665-670 DOI:
10.1039/C4MD00507D, Epub 23 Dez 2014; P Vianello et al, Eur J Med Chem. 2014, 86:352-63. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.08.068. Epub 2014 Ago 27, bem como (vafidemstat); (iadademstat); ; ;
(GSK-LSD1);
(T-3775440);
;
;
;
;
; 5-{(1R,2R)-2-[(Ciclopropiylmetil)amino]ciclopropil}-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)tiofenoe-3-carboxamida (TAK-418); 3-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)benzamida (T-448); ou 3-((1S,2R)-2-(ciclopropilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)benzamida; incluindo qualquer estereoisômero oticamente ativo, ou qualquer sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes. Qualquer um dos compostos representados acima, compreendendo um anel ciclopropí- lico substituído por 1,2, pode ser utilizado sob a forma do trans- isômero correspondente (em que os dois substituintes no anel ciclo- propila se encontram em trans-configuração), ou sob a forma de qual- quer um dos respectivos trans-isômeros específicos (em que os dois substituintes no anel ciclopropila tenham a mesma configuração abso- luta que a mostrada na estrutura desenhada; ou em que os dois subs- tituintes no anel ciclopropila têm cada um a configuração absoluta oposta como mostrado na estrutura desenhada).
[00197] Inibidores reversíveis de KDM1A que podem ser usados nos métodos/usos da invenção incluem, sem limitação, qualquer um dos compostos revelados em WO2007/021839, WO2008/127734, WO2011/022489, WO2012/034116, WO2012/071469, WO2013/025805, US2015/0065434, WO2013/033688, CN103054869, CN103319466, WO2014/085613, CN103893163A, CN103961340, WO2014/205213, WO2015/031564, WO2015/089192, WO2015/120281, WO2015/134973, WO2015/168466, WO2015/200843, WO2016/003917, WO2016/004105, WO2016/007722, WO2016/007727, WO2016/007731,
WO2016/007736, WO2016/034946, WO2016/037005, WO2016/161282, WO2017/004519, WO2017/079670, WO2017/090756, CN106432248, CN106478639, CN106928235, WO2018/234978, WO2018/216800, WO2018/213211, bem como ; (seclidemstat); incluindo qualquer estereoisômero oticamente ativo, ou qualquer sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
[00198] Em algumas modalidades, nos métodos e usos de acordo com a invenção, o inibidor de KDM1A é um inibidor irreversível de KDM1A, de preferência um inibidor de KDM1A 2- (hetero)arilciclopropilamina. Como usado aqui, um "inibidor de KDM1A 2-(hetero)arilciclopropilamina" ou um composto "2- (hetero)arilciclopropilamina" significa um inibidor de KDM1A cuja estru- tura química compreende um anel ciclopropila substituído na posição 1 por um grupo amino, que é substituído opcionalmente, e substituído na posição 2 por um grupo de arila ou heteroarila (em que o grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituída).
[00199] A capacidade de um composto para inibir o KDM1A pode ser testada in vitro usando qualquer método para determinar a inibição do KDM1A conhecida na técnica, por exemplo, o método revelado no
Exemplo 2.
[00200] Um inibidor de KDM1A particularmente preferido para uso nos métodos e usos de acordo com a invenção é o vafidemstat (ou seja, 5-((((1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3, 4- oxadiazol-2-amina), ou um sal ou um solvato farmaceuticamente acei- tável.
[00201] Outros inibidores de KDM1A que podem ser usados nos métodos e usos da invenção incluem: 5-{(1R,2R)-2-[(ciclopropilmetil)amino]ciclopropil}-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)tiofeno-3-carboxamida (TAK-418); 3-((1S,2R)-2-(ciclobutilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)benzamida (T-448); 3-((1S,2R)-2-(ciclopropilamino)ciclopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)benzamida; (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina (ia- demstat); (cis)-N1-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; (trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; (cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; 4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciclopropil)amino)ciclo- hexanol; 4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciclopropil)amino)ciclo- hexanecarboxamida;
N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)acetamida; N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)metanossulfonamida; (R)-1-(4-(((trans)-2-fenilciclopropil)amino)ciclo-hexil)pirrolidin-3-amina; N1-((trans)-2-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; N1-((trans)-2-(3'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; 4'-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-ol; N-(4'-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3- il)metanossulfonamida; N1-((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; N1-((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; N1-((trans)-2-(4-((4-fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; N1-metil-N4-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-metil-N4-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)-N4-metilciclo-hexano-1,4- diamina; N1-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclobutano-1,3-diamina; N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)ciclobutano- 1,3-diamina; N1-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)ciclobutano-1,3-diamina; N1-((trans)-2-fenilciclopropil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-1,3-diamina; N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)-2,3-di-hidro- 1H-indeno-1,3-diamina;
N1-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-1,3- diamina; N1-((trans)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((1S,2S)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((1R,2R)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; 1-metil-N4-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; 4-(aminometil)-N-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexanamina; N1-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,3-diamina; N1-((cis)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; (4-(((trans)-2-fenilciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc- butila; 1-etil-3-(4-(((trans)-2-fphenilciclopropil)amino)ciclo-hexil)ureia; 4-(morfolino)-N-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexanamina; N1-((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-(2-(o-tolil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-(2-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-(2-(4-metoxifenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)fenol; N1-(2-(2-fluorofenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-(2-(3,4-difluorfenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-(2-(naftalen-2-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-(2-metil-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; (R)-1-(4-(((trans)-2-(3'-(trifluormetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil) ami- no)ciclo-hexil)pirrolidin-3-amina; (Cis)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina; (Trans)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclo- propil)ciclo-hexano-1,4-diamina; (Cis)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(trifluormetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclo-propil)ciclo- hexano-1,4-diamina;
(Trans)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclo- propil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-ciclopropilfenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-il)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(1H-indazol-6-il)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; N1-((trans)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; 3-(5-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)tiofen-2-il)fenol; 3-(5-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)tiazol-2-il)fenol; 3-(5-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)piridin-2-il)-5- metoxibenzonitrila; 5-(5-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)piridin-2-il)-2- metilfenol; N-(4'-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-6-metoxi-[1,1'- bifenil]-3-il)metanossulfonamidae; N-(3-(5-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)tiazol-2-il)fenil)- 2-cianobenzenosulfonamida; N-(4'-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)- 2-cianobenzenosulfonamida; 6-amino-N-(4'-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'- bifenil]-3-il)piridin-3-sulfonamida; N-(4'-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3- il)piperazina-1-sulfonamida; N1-((cis)-2-fluor-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-((3-(piperazin-1-il)benzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-ilmetóxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; N1-((trans)-2-(6-((3-metilbenzil)amino)piridin-3-il)ciclopropil)ciclo-
hexano-1,4-diamina; 3-((5-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)piridin-2-il) ami- no)benzonitrila; N1-((trans)-2-(naftaleno-2-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(o-tolil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(trifluormetil)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-metoxifenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(2-fluorfenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(3,4-difluorpilfenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-metil-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; (cis)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; (trans)-N1-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; (cis)-N1-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; (trans)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; (cis)-N1-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)ciclobutano-1,3-diamina; (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)cibutano-1,3-diamina; (cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclobutano-1,3-diamina; (trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)cibutano-1,3-diamina; (cis)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-difluorfenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; (trans)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; (cis)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-difluorfenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; (trans)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; (cis)-N1-((1S,2R)-2-(naftaleno-2-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; (trans)-N1-((1R,2S)-2-(naftaleno-2-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; (cis)-N1-((1R,2S)-2-(naftaleno-2-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
(trans)-N1-((1S,2R)-2-(naftaleno-2-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; (cis)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; (trans)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina; (cis)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; (trans)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina; N-(4'-((1R,2S)-2-(((cis)-4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'- bifenil]-3-il)piperazina-1-sulfonamida; N-(4'-((1S,2R)-2-(((trans)-4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'- bifenil]-3-il)piperazina-1-sulfonamida; N-(4'-((1S,2R)-2-(((cis)-4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'- bifenil]-3-il)piperazina-1-sulfonamida; N-(4'-((1R,2S)-2-(((trans)-4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'- bifenil]-3-il)piperazina-1-sulfonamida; (cis)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina; (trans)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina; (cis)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina; (trans)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina; N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina; N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina; N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
N-((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciclopropil)tetra-hidro- 2H-piran-4-amina; N-((trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-((trans)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4- amina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-3-amina; N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-3- amina; N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-3-amina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)pirrolidina-3-amina; N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)pirrolidina-3- amina; N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)pirrolidina-3-amina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)azetidina-3-amina; N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)azetidina-3- amina; N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)azetidina-3-amina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)azepan-3-amina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)deca-hidroquinolin-4-amina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-amina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)-3-azapiro[5.5]undecano-9-amina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)-2-azaspiro[4.5]decano-8-amina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)-2,3-di-hidrospiro[indeno-1,4'-piperidin]-3- amina; N-((1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-((1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
N-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-((1S,2S)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-((1R,2R)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4- amina; N-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4- amina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-amina; N-(2-(o-tolil)ciclopropil)piperidina-4-amina; N-(2-(2-fluorfenil)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-(2-(3,4-difluorfenil)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-(2-(4-metoxifenil)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-(2-(naftalen-2-il)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-(2-metil-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina; N-(6-metoxi-4'-((trans)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3- il)metanossulfonamida; N-(4'-((trans)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3- il)propano-2-sulfonamida; 1-(metilsulfonil)-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina; 1-(4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidin-1-il)etanona; 4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidina-1-carboxamida; N-((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina; 2,2,6,6-tetrametil-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina; 1-(metil)-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina; 1-isopropil-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)-1-(piridin-4-il)piperidin-4-amina; 4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)tetra-hidro-2H-tiopirano 1,1-dióxido; N-((trans)-2-flúor-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
N-((1S,2S)-2-flúor-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina; N-((1R,2R)-2-flúor-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina; N-((trans)-2-(naftaleno-2-il)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-((trans)-2-metil-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina; N-((trans)-2-(o-tolil)ciclopropil)piperidina-4-amina; N-((trans)-2-(2-fluorfenil)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-((trans)-2-(3,4-difluorfenil)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-((trans)-2-(4-metoxifenil)ciclopropil)piperidin-4-amina; (Trans)-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina; (Trans)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina; (Trans)-2-fenil-N-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)ciclopropanamina; (Trans)-2-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etil)ciclopropanamina; (Trans)-N-(piperidina-4-ilmetil)-2-(piridin-3-il)ciclopropanamina; (Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanamina; (Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropanamina; (Trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina; (Trans)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(piridin-3-il)ciclopropanaminae; (Trans)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanamina; (Trans)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropanamina; (Trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina; (1S,2R)-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina; (1R,2S)-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina; (1S,2R)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina; (1R,2S)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina; (1S,2R)-N-(piperidina-4-ilmetil)-2-(piridin-3-il)ciclopropanamina; (1R,2S)-N-(piperidina-4-ilmetil)-2-(piridin-3-il)ciclopropanamina; (1S,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanamina;
(1R,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanamina; (1S,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropanamina; (1R,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropanamina; (1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina; (1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina; (1S,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(piridin-3-il)ciclopropanaminae; (1R,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(piridin-3-il)ciclopropanaminae; (1S,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanamina; (1R,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanamina; (1S,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropanamina; (1R,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropanamina; (1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina; (1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina; (Trans)-2-fenil-N-(pirrolidina-3-ilmetil)ciclopropanamina; (Trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)óxi)fenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina; (Trans)-N-(azetidin-3-ilmetil)-2-fenilciclopropanamina; (Trans)-2-(4-ciclopropilfenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina; (Trans)-N-(piperidina-4-ilmetil)-2-(4-(piridin-3-il)fenil)ciclopropanamina; (Trans)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina; (Trans)-2-(naftaleno-2-il)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina; 2-metil--2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina; (Trans)-2-metil-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina; (Trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-((1-metilpiperidina-4- il)metil)ciclopropanamina;
Ácido 4-((4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil) benzóico (GSK2879552); Ácido 1-((4-(metoximetil)-4-((1R,2S)-2- fenilciclopropilamino)metil)piperidina-1-il)metil)ciclobutanocarboxílico; N-[(2S)-5-{[(1R,2S)-2-(4-flúorfenil)ciclopropil]amino}-1-(4- metilpiperazin-1-il)-1-oxopentano-2-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-1- il)benzamida; 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6- di-hidro-pirimidina-4-il]-2-fluorobenzonitrila;
(T-3775440);
(seclidemstat);
;
;
; ou ; incluindo qualquer estereoisômero oticamente ativo do mesmo, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes. Formulações farmacêuticas
[00202] Embora seja possível que um inibidor de KDM1A, por exemplo, vafidemstat, possa ser administrado para uso em terapia di- retamente como tal, ele é normalmente administrado sob a forma de uma composição farmacêutica, que compreende o composto como ingrediente farmacêutico ativo, junto com um ou mais excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[00203] Qualquer referência a um inibidor de KDM1A ao longo des- te relatório descritivo inclui uma referência ao composto enquanto tal, ou seja, o composto correspondente sob a forma de não sal (por exemplo, como base livre) ou sob a forma de qualquer sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, bem como uma referência a uma com- posição farmacêutica que compreenda o referido composto e um ou mais excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[00204] O inibidor de KDM1A pode ser administrado por qualquer meio que cumpra o propósito pretendido. Os exemplos incluem a ad- ministração por via oral, parenteral (incluindo, por exemplo, intraveno- sa, subcutânea ou intracerebral) ou tópica.
[00205] Para a entrega oral, o composto pode ser incorporado em uma formulação que inclui carreadores farmaceuticamente farmacêuti-
cos aceitáveis, como aglutinantes (por exemplo, gelatina, celulose, tragacanto de goma), excipientes (por exemplo, amido, lactose), lubri- ficantes (por exemplo, estearato de magnésio, dióxido de silício), agentes de desintegração (por exemplo, alginato, primogel e amido de milho) e edulcorantes ou agentes aromatizantes (por exemplo, glicose, sacarose, sacarina, salicilato de metila e hortelã-pimenta). A formula- ção pode ser administrada oralmente, por exemplo, sob a forma de cápsulas de gelatina fechadas ou comprimidos prensados. As cápsu- las e os comprimidos podem ser preparados por qualquer técnica con- vencional. As cápsulas e comprimidos também podem ser revestidos com vários revestimentos conhecidos na técnica para modificar os sa- bores, gostos, cores e formas das cápsulas e dos comprimidos. Além disso, os veículos líquidos, como óleos graxos, também podem ser incluídos em cápsulas.
[00206] As formulações orais adequadas também podem ser em forma de suspensão, xarope, goma de mascar, pastilha, elixir e simila- res. Se desejado, também podem ser incluídos agentes convencionais para modificar sabores, gostos, cores e formas das formas especiais. Além disso, para uma administração conveniente por tubo de alimen- tação enteral em pacientes incapazes de engolir, os compostos ativos podem ser dissolvidos em um veículo de óleo vegetal lipofílico aceitá- vel, como o azeite, o óleo de milho e o óleo de açafrão.
[00207] O composto também pode ser administrado por via paren- teral, sob a forma de solução ou suspensão, ou em forma liofilizada, capaz de se converter em uma solução ou forma de suspensão antes do uso. Em tais formulações, podem ser usados diluentes ou carrea- dores farmaceuticamente aceitáveis, como água estéril e tampão de solução salina fisiológica. Outros solventes, tampões de pH, estabili- zantes, agentes antibacterianos, tensoativos e antioxidantes convenci- onais podem todos ser incluídos. Por exemplo, os componentes úteis incluem tampões de acetatos, citratos ou fosfatos de cloreto de sódio, glicerina, dextrose, óleos fixos, metilparabenos, polietilenoglicol, propi- lenoglicol, bisulfato de sódio, álcool benzílico, ácido ascórbico, e simi- lares. As formulações parenterais podem ser armazenadas em qual- quer recipiente convencional, como frascos e ampolas.
[00208] Para a administração tópica, o composto pode ser formula- do em loções, cremes, pomadas, géis, pós, pastas, sprays, suspen- sões, gotas e aerossóis. Assim, um ou mais agentes espessantes, umectantes e estabilizantes podem ser incluídos nas formulações. Exemplos de tais agentes incluem, mas não se limitam a, polietileno- glicol, sorbitol, goma xantana, petrolato, cera de abelha, ou óleo mine- ral, lanolina, esqualeno, e similares. Uma forma especial de adminis- tração tópica é a entrega por um adesivo transdérmico. Os métodos de preparação de adesivos transdérmicos são revelados, por exemplo, em Brown, et al. (1988) Ann. Rev. Med. 39:221–229, aqui incorporado por referência.
[00209] O implante subcutâneo para liberação sustentada do com- posto também pode ser uma via adequada de administração. Isto im- plica procedimentos cirúrgicos para implantar um composto ativo em qualquer formulação adequada em um espaço subcutâneo, por exem- plo, abaixo da parede abdominal anterior. Ver, por exemplo, Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych. 45:242-247. Os hidrogéis podem ser usados como um carreador para a liberação sustentada de compostos ativos. Hidrogéis são geralmente conhecidos na técnica. Eles são normalmen- te feitos por reticulação de polímeros biocompatíveis de elevado peso molecular para uma rede, que incha na água para formar um material semelhante a gel. De preferência, os hidrogéis são biodegradáveis ou bioabsorvíveis. Para efeitos desta invenção, hidrogéis feitos com gli- cóis de polietileno, colágeno ou poli(ácido glicólico-co-L-láctico) podem ser úteis. Ver, por exemplo, Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci.,
73: 1718-1720.
[00210] O composto também pode ser conjugado com um polímero de elevado peso molecular não peptídico, não imunogênico, solúvel em água para formar um conjugado de polímero. Por exemplo, o com- posto pode ser ligado covalentemente ao polietilenoglicol para formar um conjugado. Normalmente, tal conjugado apresenta uma melhor so- lubilidade, estabilidade e redução de toxicidade e imunogenicidade. Assim, quando administrado a um paciente, o composto no conjugado pode ter uma meia-vida mais longa no organismo e apresentar melhor eficácia. Ver geralmente, Burnham (1994) Amin. J. Hosp. Pharm. 15:210-218. As proteínas peguiladas estão atualmente sendo usadas em terapias de substituição de proteínas e para outros usos terapêuti- cos. Por exemplo, o interferon peguilado (PEG-INTRON A®) é usado clinicamente no tratamento da hepatite B. A adenosina deaminase pe- guilada (ADAGEN®) está sendo usada no tratamento da doença de imunodeficiência combinada grave (SCIDS). A L-asparaginase pegui- lada (ONCAPSPAR®) está sendo usada para tratar a leucemia linfo- blástica aguda (ALL). É preferível que a ligação covalente entre o po- límero e o composto ativo e/ou o próprio polímero seja hidroliticamente degradável em condições fisiológicas. Tais conjugados conhecidos como "pró-fármacos" podem prontamente liberar o composto ativo dentro do organismo. A liberação controlada de um composto ativo pode também ser conseguida incorporando o ingrediente ativo em mi- crocápsulas, nanocápsulas ou hidrogéis de conhecimento geral na técnica. Outros pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do com- posto incluem, mas não se limitam a, ésteres, carbonatos, tiocarbona- tos, derivados de N-acila, derivados de N-aciloxialquila, derivados qua- ternários de aminas terciárias, bases N-Mannich, bases Schiff, conju- gados de aminoácidos, ésteres de fosfatos, sais metálicos e ésteres sulfonados.
[00211] Lipossomas também podem ser usados como carreadores para o composto ativo. Os lipossomas são micelas feitas de vários li- pídios, como colesterol, fosfolipídios, ácidos graxos e seus derivados. Vários lipídios modificados também podem ser usados. Os lipossomas podem reduzir a toxicidade dos compostos ativos e aumentar sua es- tabilidade. Os métodos para preparar suspensões lipossomais conten- do ingredientes ativos são geralmente conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, patente US nº 4.522.811; Ed., Methods in Cell Biology, Vo- lume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976).
[00212] As composições farmacêuticas, como as composições orais e parenterais, podem ser formuladas em formas de dosagem unitária para facilitar a administração e uniformidade da dosagem. Como usa- do aqui, "forma de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como doses unitárias para administração a indi- víduos; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com um ou mais carreadores farmaceuticamente ade- quados.
[00213] Em aplicações terapêuticas, as composições farmacêuticas devem ser administradas de forma adequada à doença a ser tratada, conforme determinado por um versado nas técnicas médicas. A dose adequada e a duração e frequência adequadas de administração se- rão determinadas por fatores como o quadro clínico do paciente, o tipo e a gravidade da doença, a forma específica do ingrediente ativo, o método de administração, entre outros. De um modo geral, um regime de dose e administração adequado fornece a composição farmacêuti- ca em uma quantidade suficiente para proporcionar benefícios tera- pêuticos, por exemplo, uma melhoria do resultado clínico, como remis- sões completas ou parciais mais frequentes, ou uma sobrevivência global e/ou livre de doenças mais prolongada, ou diminuição da gravi-
dade dos sintomas, ou qualquer outra melhoria objetivamente identifi- cável, conforme observado pelo médico. As doses eficazes podem ge- ralmente ser avaliadas ou extrapoladas usando modelos experimentais como curvas de resposta a dose derivadas de sistemas de ensaio in vitro ou de modelos animais, ou de testes clínicos.
[00214] As composições farmacêuticas da invenção podem ser in- cluídas em um recipiente, embalagem ou aplicador junto com instru- ções para a administração.
[00215] Os inibidores de KDM1A, como o vafidemstat, foram consi- derados ativos oralmente e eficazes no tratamento do TPB quando administrados por via oral, como também ilustrado no Exemplo 3. As- sim, é preferível que o inibidor de KDM1A (por exemplo, vafidemstat) seja administrado pela via oral para o tratamento do TPB.
[00216] A presente invenção abrange também o uso de inibidores de KDM1A, nos quais um ou mais átomos são substituídos por um isó- topo específico do átomo correspondente. Por exemplo, a invenção engloba o uso de um inibidor de KDM1A, no qual um ou mais átomos de hidrogênio (ou, por exemplo, todos os átomos de hidrogênio) são substituídos por átomos de deutério (ou seja, 2H; também chamado de "D"). Assim, a invenção também abrange inibidores de KDM1A que são enriquecidos em deutério. O hidrogênio de ocorrência natural é uma mistura isotópica compreendendo cerca de 99,98 % em mol de hidrogênio 1 (1H) e cerca de 0,0156 % em mol de deutério (2H ou D). O teor de deutério em uma ou mais posições de hidrogênio em um ini- bidor de KDM1A pode ser aumentado usando técnicas de deuteração conhecidas na técnica. Por exemplo, um inibidor de KDM1A ou um re- agente ou precursor a ser usado na síntese do inibidor de KDM1A po- de ser sujeito a uma reação de troca H/D usando, por exemplo, água pesada (D2O). Outras técnicas de deuteração adequadas são descri- tas em: Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012;
William JS et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharma- ceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014. O conteúdo do deutério pode ser determinado, por exemplo, usando espectrometria de massa ou espectroscopia NMR. Salvo indicação em contrário, é preferível que o inibidor de KDM1A a ser usado de acordo com a presente invenção não seja enriquecido em deutério. Dessa forma, a presença de átomos de hidrogênio de ocorrência natural ou de átomos de hidrogênio 1H no inibidor de KDM1A é preferida. Em geral, é preferível que nenhum dos átomos no inibidor de KDM1A a ser usado de acordo com a invenção seja substi- tuído por isótopos específicos. Definições
[00217] A menos que definidos de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui terão o mesmo significado que normalmente entendido por um versado na técnica a que a presente invenção pertence.
[00218] As definições a seguir aplicam-se ao longo do presente re- latório descritivo e reivindicações, salvo indicação especificamente em contrário.
[00219] Um "paciente" ou "indivíduo", para o propósito da presente invenção, inclui humanos e outros animais, particularmente mamíferos. Assim, os métodos e usos da invenção são aplicáveis tanto à terapia humana como às aplicações veterinárias. Em um aspecto preferencial, o indivíduo ou o paciente é um mamífero e, no aspecto mais preferido, o indivíduo ou o paciente é um ser humano (por exemplo, um ser hu- mano masculino ou feminino; que pode ser um adulto, por exemplo, um ser humano com idade igual ou superior a 18 anos, ou uma crian- ça, por exemplo, um ser humano com idade igual ou inferior a 17 anos).
[00220] Os termos "tratamento", "tratar" e similares são usados aqui para significar geralmente a obtenção de um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado. O efeito pode ser profilático em termos de pre- venção total ou parcial de uma doença (aqui, TPB) ou seu sintoma e/ou pode ser terapêutico em termos de cura parcial ou completa ou atenuação de uma doença (ou seja, TPB) e/ou um sintoma ou efeito adverso atribuído à doença ou parcialmente ou completamente inter- rompendo a progressão de uma doença e/ou um sintoma ou efeito ad- verso atribuído à doença. O termo "tratamento", como usado aqui, abrange qualquer tratamento de uma doença (ou seja, TPB) em um paciente e inclui, sem limitação, qualquer um ou mais dos seguintes: (a) prevenir TPB em um paciente que pode ser predisposto/em risco de desenvolvimento TPB; (b) atrasar o início do TPB; (c) inibir o TPB, isto é, interromper, atrasar ou desacelerar seu desenvolvimen- to/progressão; ou (d) aliviar o TPB, isto é, causando regressão (com- pleta ou parcial), correção ou alívio da TPB. A presente invenção refe- re-se, de forma específica e distinta, a cada uma destas formas de tra- tamento.
[00221] Conforme usado aqui, o termo "quantidade terapeuticamen- te efetiva" refere-se à quantidade suficiente para produzir um efeito biológico desejado (por exemplo, um efeito terapêutico) em um indiví- duo. Assim, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, pode ser uma quantidade suficiente para tratar uma doença (ou seja, TPB), e/ou retardar o início ou a progressão da doença, e/ou aliviar um ou mais sintomas da doença, quando administrada a um indivíduo que sofre ou é susceptível a essa doença.
[00222] Como usado aqui, a abreviatura "TPB" refere-se ao trans- torno de personalidade borderline.
[00223] Como usado aqui, um "sal farmaceuticamente aceitável" se destina a significar um sal que retém a eficácia biológica dos ácidos e/ou das bases livres do composto especificado e que não seja bioló-
gica ou indesejável. Um composto pode possuir um grupo suficiente- mente ácido, um grupo suficientemente básico, ou ambos os grupos funcionais, e reagir com uma série de bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceutica- mente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis exemplificati- vos incluem os sais preparados por reação de um composto segundo a invenção, por exemplo, vafidemstat com um ácido mineral ou orgâni- co, como hidrocloretos, hidrobrometos, sulfatos, pirossulfatos, bisulfa- tos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, mono-hidrofosfatos, di-hidrofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, nitratos, aceta- tos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutira- tos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succina- tos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dini- trobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutirato, citatos, lactatos, gama-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanossulfona- tos, etanossulfonatos, propanossulfonatos, benzenossulfonatos, tolue- nossulfonatos, trifluorometanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naf- taleno-2-sulfonatos, mandelatos, piruvatos, estearatos, ascorbatos ou salicilatos. Quando um composto transporta uma porção ácida, os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio ou de potássio; sais de metais alcalinos terrosos, por exemplo, sais de cálcio ou de magnésio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados, como amônia, alquilami- nas, hidroxialquilaminas, lisina, arginina, N-metilglucamina, procaína e similares. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica.
[00224] Como usado aqui, um "solvato farmaceuticamente aceitá- vel" refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto e um solvente farmaceuticamente aceitável, como água, etanol e similares. Um complexo com água é conhecido como um hi- drato. Deve-se entender que a invenção engloba solvatos farmaceuti- camente aceitáveis de qualquer inibidor de KDM1A em forma não sal e também sob a forma de sal farmaceuticamente aceitável.
[00225] Como usado aqui, um "carreador farmaceuticamente acei- tável" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a subs- tâncias não API (API refere-se a ingrediente farmacêutico ativo), como desintegradores, aglutinantes, enchimentos e lubrificantes usados na formulação de produtos farmacêuticos. Eles são, em geral, seguros para a administração ao ser humano, de acordo com normas gover- namentais estabelecidas, incluindo as promulgadas pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos e/ou pela Agência Europeia de medicamentos. Tais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos por um versado na técnica.
[00226] Como usado aqui, uma "molécula pequena" refere-se a um composto orgânico com peso molecular inferior a 900 daltons, de pre- ferência inferior a 500 daltons. O peso molecular é a massa de uma molécula e é calculado como a soma dos pesos atômicos de cada elemento constitutivo multiplicada pelo número de átomos desse ele- mento na fórmula molecular.
[00227] Como usado aqui, o termo "compreendendo" (ou "compre- ende", "contém" ou "contendo"), salvo indicação explícita em contrário ou contradita pelo contexto, tem o significado de "conter, inter alia", ou seja, "contendo, entre outros elementos opcionais, …". Além disso, esse termo também inclui os significados mais restritos de "consistindo essencialmente em" e "consistindo em". Por exemplo, o termo "A com- preendendo B e C" tem o significado de "A contendo, inter alia, B e C", em que A pode conter outros elementos opcionais (por exemplo, "A contendo B, C e D" também seria englobado), mas este termo também inclui o significado de "A consistindo essencialmente em B e C" e o significado de "A consistindo em B e C" (isto é, nenhum outro compo- nente além de B e C é compreendido em A).
[00228] Como usado aqui, salvo indicação explícita em contrário ou contradita pelo contexto, os termos "um(a)" e "o(a)" são usados de forma intercambiável com "um ou mais" e "pelo menos um". Assim, por exemplo, uma composição compreendendo "um" inibidor de KDM1A pode ser interpretada como referindo-se a uma composição compre- endendo "um ou mais" inibidores de KDM1A.
EXEMPLOS
[00229] Os exemplos a seguir ilustram vários aspectos da invenção. Os exemplos devem, naturalmente, ser entendidos como meramente ilustrativos de apenas determinadas modalidades da invenção e não como limitações ao escopo da invenção. Os resultados também são apresentados e descritos nas Figuras e legendas das Figuras. Exemplo 1: Inibidores de KDM1A
[00230] Vafidemstat é o composto 5-((((1R,2S)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina, tam- bém conhecido como (-) 5-((((trans)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina, (41R,42S)-6-oxa-3-aza-1(2)-[1,3,4]oxadiazola-5(1,4),8(1)-dibenzena- 4(1,2)-ciclopropanaoctafan-15-amina ou ORY-2001, e cuja estrutura química é mostrada abaixo.
[00231] Este composto pode ser obtido conforme revelado em WO2012/013728.
Exemplo 2: Ensaio de inibição de KDM1A in vitro:
[00232] A atividade inibitória de um composto contra o KDM1A po- de ser determinada pelo método descrito abaixo.
[00233] Proteína recombinante humana KDM1A (GenBank nº de acesso NM_015013, aminoácidos com extremidade 158 com etiqueta GST N-terminal, MW: 103 kDa) foi usada.
[00234] As diluições seriadas de 3 vezes de um composto de teste variaram entre 30 μM e 1 nM e foram pré-incubadas por 15 min com enzima recombinante humana KDM1A (BPS Bioscience, Ref. 50100) em gelo no tampão do ensaio (50 mM de fosfato de sódio pH 7,4). Ca- da concentração de inibidor foi testada em duplicata. A reação enzimá- tica foi iniciada pela adição do substrato do peptídeo H3K4 dimetila (Anaspec, Ref. 63677), no appKM de KDM1A. Após 30 min de incuba- ção a 37ºC, o reagente Amplex Red e a solução de peroxidase de rá- bano (HRP) foram adicionados para detectar H2O2 formado na reação enzimática, seguindo as recomendações fornecidas pelo fornecedor (Invitrogen). A mistura foi incubada por 5 minutos à temperatura ambi- ente no escuro e a conversão do reagente Amplex Red para a resoru- fina altamente fluorescente foi analisada usando um leitor de micropla- ca de fluorescência Infinito F200 Tecan (excitação = 540 nm, emissão = 590 nm). A atividade máxima de desmetilase do KDM1A foi obtida na ausência de inibidor e corrigida para fluorescência de fundo na ausência de KDM1A. O valor do IC50 para cada inibidor foi calculado com o software GraphPad Prism5 a partir de um mínimo de dois experimentos independentes.
[00235] O vafidemstat é um inibidor de KDM1A, conforme mostrado por um valor médio de IC50 de 101 ± 40 nM obtido no ensaio de KDM1A descrito aqui. Exemplo 3: Avaliação do efeito dos inibidores de KDM1A no tratamen- to do TPB em seres humanos
[00236] Como parte de um estudo clínico de fase IIa (estudo REI- MAGINE, EudrCT número 2018-002140-88) para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia do inibidor de KDM1A vafidemstat no trata- mento da agressão na população adulta em pacientes com diferentes distúrbios do SNC, uma coorte de pacientes com TPB foi recrutada e tratada com vafidemstat por 8 semanas. Um resumo do protocolo des- te estudo clínico e dos resultados obtidos na coorte de TPB são forne- cidos abaixo.
3.1 Desenho do estudo clínico
[00237] O ReImagine é um estudo clínico unicêntrico, aberto, 1 de um braço e 8 semanas para avaliar a eficácia, segurança e tolerabili- dade do vafidemstat na agressão na população adulta com doença de Alzheimer (DA), demência de corpos de Lewy (DCL), transtorno de déficit de atenção e hiperatividade do adulto (TDAH), transtorno de personalidade borderline (TPB) e transtorno do espectro autismo (TEA). Seis pacientes foram recrutados por distúrbio.
[00238] Objetivo principal do estudo: Avaliar a segurança e tolerabi- lidade do vafidemstat na população adulta com doença de Alzheimer (DA), demência de corpos de Lewy (DCL), transtorno de déficit de atenção e hiperatividade do adulto (TDAH), transtorno de personalida- de borderline (TPB) e transtorno do espectro autismo (TEA).
[00239] Objetivos secundários do estudo: Investigar a eficácia do vafidemstat na agressão na população adulta com doença de Alzhei- mer (DA), demência de corpos de Lewy (DCL), transtorno de déficit de atenção e hiperatividade do adulto (TDAH), transtorno de personalida- de borderline (TPB) e transtorno do espectro autismo (TEA).
[00240] Principais critérios de inclusão: - idade 18-85 - diagnóstico atual para DA, DCL, TDAH, TPB ou TEA de acordo com os critérios do DSM-5
- agitação ou agressão significativa ou persistente que te- nha sido perturbadora para a vida diária do paciente ou que tenha co- locado o paciente em perigo durante pelo menos 3 dias por semana, por pelo menos 4 semanas antes da visita de triagem
[00241] Tratamento: Todos os pacientes receberam vafidemstat (como base livre) na dose de 1,2 mg/dia, administrado por via oral co- mo cápsula única, em um período de 5 dias, com 2 dias de intervalo, durante 8 semanas.
3.2 Coorte de TPB
[00242] Seis pacientes com TPB foram recrutados, mas houve um abandono, e, portanto, os resultados descritos aqui correspondem aos 5 indivíduos com TPB elegíveis para análise. Um resumo dos pacien- tes recrutados nessa coorte de TPB (dados demográficos no início do estudo) pode ser encontrado na Tabela 1. Tabela 1: Dados demográficos dos pacientes com TPB nº de pacientes 6 Masculino 0 (0 %) Sexo Fêmea 6 (100 %) Mediana (anos) 37,33 Idade (Min, Max) (25/46) Raça Caucasiano 6 (100 %) Mediana (kg) 60,72 Peso (Min, Max) (52,7/89,8) Mediana (cm) 164,37 Altura (Min, Max) (162/172) Mediana 22,51
IMC (Min, Max) (19,39/33,39)
3.3 Avaliações de eficácia na coorte de TPB
[00243] A avaliação da eficácia do tratamento em pacientes com TPB foi realizada usando uma escala validada específica para TPB, a
Checklist para transtorno de personalidade borderline (BPDCL). A BPDCL é um instrumento especificamente projetado para avaliar a carga subjetiva da TPB no último mês e para classificar as alterações da TPB após a intervenção terapêutica. Originalmente desenvolvida em holandês, a BPDCL foi posteriormente traduzida para o inglês, es- panhol e outros idiomas, tendo sido aplicada a amostras clínicas e não clínicas. A BPDCL tem mostrado propriedades psicométricas adequa- das e é atualmente considerada a escala mais confiável para avaliar a eficácia dos tratamentos voltados para TPB.
[00244] A BPDCL é um questionário de autorrelato de 47 itens; os itens foram baseados nos critérios de TPB do DSM-IV, na literatura que descreve as manifestações da TPB e nas observações clínicas. Os itens são classificados em uma escala Likert de 5 pontos, variando de "nem um pouco" a "extremamente", indicando a extensão em que o respondente foi incomodado pelas 47 diferentes queixas de TPB du- rante o último mês. Os 47 itens da BPDCL podem ser agrupados nos seguintes 9 domínios de TPB: 1) Abandono 2) Relacionamentos 3) Perturbação da identidade 4) Impulsividade 5) Parassuicídio 6) Instabilidade afetiva 7) Vazio 8) Controle da raiva 9) Dissociação
[00245] Pode ser usada a soma total da pontuação na BPDCL (BPDCL Total Score) como um índice geral da carga subjetiva causa- da pelos sintomas de TPB, ou pode ser usada pontuações somadas para um ou mais domínios separados de TPB.
[00246] A BPDCL foi realizada no dia 1 (Visita 1), o que correspon- de à avaliação inicial (ou seja, antes do início do tratamento com vafi- demstat) e na semana 8 do tratamento com vafidemstat (Visita 7). As avaliações de eficácia foram sempre medidas antes da administração do tratamento no dia da visita correspondente.
[00247] A avaliação da eficácia foi realizada avaliando a mudança da pontuação combinada da avaliação inicial (Visita 1) até a semana 8 (Visita 7) dos domínios da BPDCL relacionados à agressão (ou seja, a pontuação resultante da combinação das pontuações dos domínios da BPDCL relacionados ao comportamento agressivo, ou seja: controle da raiva, impulsividade e parassuicídio), pontuação total da BPDCL, bem como as pontuações combinadas dos domínios da BPDCL relaci- onados à não agressão (ou seja, a pontuação resultante da combina- ção de todas as outras pontuações do domínio da BPDCL, ou seja: abandono, relacionamentos, perturbação da identidade, instabilidade afetiva, vazio e dissociação).
[00248] A análise estatística foi realizada usando a análise do teste t de cauda única pareada para comparar os valores da Visita 1 com a Visita 7.
3.4 Resultados
[00249] O tratamento com vafidemstat nos pacientes com TPB foi seguro e bem tolerado, sem eventos adversos significativos.
[00250] O tratamento de pacientes com TPB com vafidemstat por 8 semanas produziu uma melhora significativa da agressão, como de- monstrado por uma redução estatisticamente significativa da pontua- ção combinada dos domínios da BPDCL relacionados à agressão (como detalhado acima no Exemplo 3.3) da visita 1 à visita 7, como mostra a Figura 1 (p = 0,0029).
[00251] Inesperadamente, não apenas a pontuação combinada re- lacionada com a agressão, mas também a pontuação total da BPDCL e os domínios da BPDCL relacionados não agressão apresentaram redução estatisticamente significante após 2 meses de tratamento com vafidemstat, como mostra a Figura 2 (pontuação total da BPDCL, p = 0,0048) e a Figura 3 (pontuação combinada do domínio da BPDCL re- lacionado a não agressão, p = 0,0234).
[00252] As melhorias significativas observadas na pontuação total da BPDCL e na pontuação combinada da BPDCL relacionado a não agressão através do tratamento de pacientes com TPB com vafidems- tat mostram que inibidores de KDM1A, como o vafidemstat, têm efeitos terapêuticos adicionais em pacientes com TPB além do tratamento da agressão.
[00253] Resumidamente, os dados e resultados obtidos no Exemplo 3 suportam o achado de que os inibidores de KDM1A, particularmente vafidemstat, são úteis para o tratamento do TPB, incluindo o tratamen- to das características principais do TBP ou sintomas do TPB não rela- cionados à agressão.
[00254] Usando o protocolo descrito no Exemplo 3, os efeitos tera- pêuticos de outros inibidores de KDM1A como tratamento para TPB podem ser verificados.
[00255] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes cita- dos aqui são incorporados aqui por referência em sua totalidade.
[00256] As publicações, patentes e pedidos de patente menciona- dos no relatório descritivo são fornecidos unicamente para a sua reve- lação antes da data de depósito do presente pedido. Nada aqui deve ser interpretado como uma admissão que eles são a técnica anterior para a presente pedido.
[00257] Embora a invenção tenha sido descrita em relação a suas modalidades específicas, será entendido que ela é capaz de outras modificações e que este pedido se destina a cobrir quaisquer varia- ções, usos ou adaptações da invenção seguido, em geral, dos princí-
pios da invenção e incluindo as saídas da presente invenção, como vêm dentro da prática conhecida ou habitual dentro da técnica a que a invenção pertence e que pode ser aplicada às características essenci- ais antes do estabelecido e como segue nas reivindicações anexas.

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Inibidor de KDM1A caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento do transtorno de personalidade borderline.
2. Composição farmacêutica para uso no tratamento do transtorno de personalidade borderline, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende um inibidor de KDM1A e um ou mais excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
3. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, ou composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o paciente a ser tratado é um ser hu- mano.
4. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, ou composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindica- ção 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o inibidor de KDM1A é 5- ((((1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol- 2-amina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
5. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, ou composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindica- ção 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o inibidor de KDM1A é 5- ((((1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol- 2-amina.
6. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 5, ou composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de que o inibidor de KDM1A ou a composição farmacêutica seja administrada por via oral.
7. Método de tratamento do transtorno de personalidade borderline em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreen- de a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de KDM1A.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o paciente a ser tratado é um ser humano.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de KDM1A é 5-((((1R,2S)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
10. Método, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracte- rizado pelo fato de que o inibidor de KDM1A é 5-((((1R,2S)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 7 a 10, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração oral do inibidor de KDM1A.
12. Uso de um inibidor de KDM1A caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento do transtorno de personalidade borderline.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o paciente a ser tratado é um ser humano.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de KDM1A é 5-((((1R,2S)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de KDM1A é 5-((((1R,2S)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina.
16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para admi- nistração oral.
17. Uso de um inibidor de KDM1A caracterizado pelo fato de que é para o tratamento do transtorno de personalidade borderline.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o paciente a ser tratado é um ser humano.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de KDM1A é 5-((((1R,2S)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de KDM1A é 5-((((1R,2S)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina.
21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que o inibidor de KDM1A é para administração oral.
BR112021016064-7A 2019-03-20 2020-03-20 Métodos de tratamento do transtorno de personalidade borderline BR112021016064A2 (pt)

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