PT1708790E - Utilizaã†o de pipamperona e de um antagonista dos receptores d2 ou de um antagonista da dopamina e da serotonina para o tratamento de transtornos psicëticos - Google Patents

Description

1 DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE PIPAMPERONA E DE UM ANTAGONISTA DOS RECEPTORES D2 OU DE UM ANTAGONISTA DA DOPAMINA E DA SEROTONINA PARA O TRATAMENTO DE TRANSTORNOS PSICÓTICOS"

Campo da invenção A presente invenção está relacionada com o campo da neuropsiquiatria. Mais especificamente, a presente invenção refere-se à utilização de compostos, que exercem actividade antagonista, agonista inversa ou agonista parcial nos receptores D4 e 5-HT2A, na preparação de medicamentos.

Antecedentes da invenção

Tradicionalmente, os transtornos mentais dividem-se em tipos com base em conjuntos de critérios com caracteristicas definidas. 0 DSM-IV [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais)] (American Psychiatric Association, (1993, ISBN 0-89042 - 061-0)) é o bem conhecido na arte "golden Standard" dessa classificação categorial. No DSM-IV, não se admite a hipótese de que cada categoria de transtorno mental é uma entidade completamente distinta com limites absolutos repartindo-a entre outros transtornos mentais ou entre a ausência de distúrbios mentais. Não se admite também a hipótese de que todos os indivíduos descritos como afectados pelo mesmo transtorno mental se assemelham em todos os aspectos importantes. Espera-se que os indivíduos que compartilham um diagnóstico se apresentem heterogéneos mesmo em relação à definição das caracteristicas do diagnóstico. Assim, os transtornos mentais definidos no que respeita às categorias como transtornos de humor e de ansiedade têm uma 2 coincidência variável externa e mesmo interna nos sintomas que dizem respeito, por exemplo, a humor, ansiedade, percepção, alimentação, sensações somáticas, funções sexuais, sono, funcionamento cognitivo, controlo de impulsos, atenção, uso de substâncias, personalidade, luto, identidade, fase da vida, abuso ou negligência e outros aspectos do comportamento.

Em um sistema dimensional, as apresentações clinicas classificam-se com base na quantificação dos atributos ou seja de disfunções ao invés da atribuição a categorias, funcionando melhor para descrever fenómenos que se descobrem continuamente e que não apresentam limites claros.

Adicionalmente às disfunções comportamentais e cognitivas a desregulação emocional é conhecida como um atributo ou disfunção que desempenha um papel importante no desenvolvimento e curso dos transtornos mentais (Gross, JJ & Munoz, R.F., 1995, Emotion regulation and mental health, Clinicai Psychology. Science and Practice, 2, 151-164; Mennin, D.S., Heimberg, R.G., Turk, C.L. & Fresco, D.M., 2002, Applying an emotion regulation framework to integrative approaches to generalized anxiety disorder, Clinicai Psychology:Science and Pratice, 9, 85-90; Linehan, M.M., 1993, Cognitive-behavioral treatment of borderline personality disorder, New York, The Guilford Press; Gratz, K.L., Roemer, L., 2001 e 2004, Multidimensional assessment of emotion regulation and dysregulation:development, factor structure, and initial validation of the Difficulties in Emotion Regulation Scale, Annual meeting of the Association for Advancement of Behavior Therapy, Novembro 2001 e Journal of Psychopathology and Behavioral Assessment, vol. 26, No. 1, Março 2004) . Os receptores D4 da dopamina [Dopamine D4 Receptors (D4DR)], quase exclusivamente presentes nos 3 sistemas mesocortical e mesolímbico (0'Malley, K.L., Harmon, S., Tang, L., Todd, RD, The rat dopamine D4 receptor:sequence gene structure, and demonstration of expression in the cardiovascular system, New Biol., 4, 137-46, 1992), são conhecidos na arte como moduladores das emoções e da cognição. A actividade agonista dos D4DR proporciona uma sensibilização comportamental; a actividade antagonista dos D4DR leva à modulação das emoções (Svensson, T.H., Mathé, A. A., Monoaminergic Transmitter Systems, Biological Psychiatry (eds. D'Haenen, H., et al.), 45-66, 2002, John

Wiley & Sons, Ltd) . Os dados demonstram que o agonismo dos receptores D4 de dopamina desempenham um papel importante na indução da sensibilização comportamental para anfetaminas e adaptações de acompanhamento em sistemas neurais pré- e pós--sinápticos associadas a projecções de dopamina mesolimbocortical (D.L., Feldpausch et al.; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 286, Issue 1, 497-508, Julho de 1998).

Os resultados sugerem que o antagonismo dos receptores D2 da dopamina cortical é um alvo comum dos antipsicóticos tradicionais e atípicos destinados a acção terapêutica. A ligação in vivo mais significativa aos receptores D2 no córtex do que nos gânglios basais é proposta como um indicador do perfil favorável de um putativo composto antipsicótico (X. Xiberas and J.L. Martinot; The British Journal of Psychiatry (2001) 179: 503-508). Os resultados mostram que o antagonismo dos receptores D4 da dopamina no cérebro não resulta nas mesmas consequências neuroquímicas (aumento do metabolismo da dopamina ou hiperprolactinemia) observadas com os neurolépticos típicos (Smita Patel et al. . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 283, Issue 2, 636-647,1997). O antagonista selectivo dos receptores D4 da dopamina L-745870 foi ineficaz como 4 antipsicótico no tratamento de doentes com esquizofrenia aguda responsivos a neurolépticos (Kramer, M.S. et ai., Arch. Gen. Psychiatry 1997 Dec; 54(12):1080).

Finalmente, no sistema biológico, os transtornos mentais são definidos mediante niveis de abstracção diferentes dos do sistema categorial e dimensional. A patologia estrutural (por exemplo, placas amilóides na Doença de Alzheimer), a etiologia (por exemplo, Demência associada ao HIV) e o desvio a uma norma fisiológica (por exemplo, redução do fluxo sanguíneo cerebral) utilizam-se frequentemente como marcadores biológicos indicadores de um transtorno mental. A subjacente desregulação de diversos sistemas neurotransmissores (glutaminérgico, GABAérgico, colinérgico, monoaminérgico (noradrenérgico, dopaminérgico, serotoninérgico), etc.) é o modelo utilizado na arte para a explicação dos determinantes biológicos da apresentação clinica de distúrbios mentais. Sabe-se que os Receptores 2A da Serotonina (receptores 5-HT2A)- que estão difundidos no Sistema Nervoso Central [Central Nervous System (CNS)]-apresentam um papel regulador na desregulação dos diferentes sistemas neurotransmissores. O agonismo dos 5-HT2A conduz a diversos distúrbios comportamentais; o antagonismo 5-HT2A leva a um controlo de humor, comportamento social, ansiedade, função cognitiva, stress, funções do sono, nocicepção, funções sexuais, alimentação e outros aspectos comportamentais (J.E. Leysen (2004) 5-HT2 Receptors; Current Drug Targets-CNS and Neurolgical Disorders, 2004, 3, 11-26). A desregulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal [HPA (hypothalamic-pituitary-adrenal axis)] tem sido frequentemente relatada em doentes com transtornos psiquiátricos, e está entre as mudanças neurobiológicas mais intensamente demonstradas entre doentes psiquiátricos (D.A. 5

Gutman and C.B. Nemeroff, Neuroendocrinology, Biological Psychiatry (eds. D'Haenen, H., et al.), 99, 2002, John Wiley & Sons, Ltd). As elevadas concentrações plasmáticas de cortisol resultantes levam a uma ligação reforçada da serotonina aos receptores serotoninérgicos 5-HT2A (E.A. Young, Mineralocorticoid Receptor Function in Major Depression, Arch. Gen. Psychiatry, Janeiro 2003; 60:24-28) e portanto ao agonismo.

Adicionalmente o antagonismo nos receptores 5-HT2A permite a excitação do efeito inibitório dos receptores 5--HT2A sobre (i) a estimulação dos receptores 5-HT1A pela serotonina (S.M. Stahl, Newer Antidepressants and Mood Stabilizers, Essential Psychopharmacology, 265, University Press, 2 a edição (15 de Junho de 2000); ISBN: 0521646154) e (ii) a libertação de dopamina nos sistemas mesocorticais (S.M. Stahl, Classical Antidepressants, Serotonin Selective and Noradrenergic Reuptake Inhibitors, Essential Psychopharmacology, 233, University Press, 2 a edição (15 de Junho de 2000), ISBN: 0521646154). A eficácia clinica ou real dos psicofármacos é muito infrequente por simples "pooping-out" [resposta e perda imediata de efeito (Sindrome poop-out)]; muitos doentes refractários ao tratamento e até metade dos mesmos não conseguem atingir a remissão (S.M. Stahl, Essential Psychopharmacology, Depression and Bipolar Disorders, 151, University Press, 2 a edição (15 de Junho de 2000); ISBN: 0521646154). As implicações da não obtenção da remissão dos Transtornos Mentais significam o aumento das taxas de recaida, continuando a deterioração funcional e o aumento das taxas de suicidio (S.M. Stahl, Essential Psychopharmacology, Depression and Bipolar Disorders, 152, University Press, 2 a edição (15 Junho, 2000); ISBN: 0521646154). As causas 6 clínicas de não se atingir a remissão através dos Actuais Compostos Psicofármacos indicam tratamento precoce insuficiente, desregulação emocional subjacente (com influência sobre instabilidade-hipersensibilidade-hipereste-sia-fenómenos dissociativos, etc.) e antagonismo competitivo. Existe assim a necessidade crescente de uma terapia mais eficiente e de medicamentos mais eficientes, selectivos e eficazes para o tratamento dos transtornos mentais.

Schotte et al. (Psychopharmacology, 1996, vol. 124:57--73) descrevem que a ocupação predominante dos receptores 5--HT2A provavelmente desempenha um papel na acção benéfica da risperidona sobre os sintomas negativos da esquizofrenia, visto que a manutenção de uma ocupação moderada dos receptores D2 parece ser adequada para tratar os sintomas positivos da esquizofrenia. Acredita-se que uma ocupação em associação dos 5-HT2A e D2 e a evitação do bloqueio em excesso ("overblockade") dos receptores D2 reduz o risco dos sintomas extrapiramidais.

Leysen et al. (Int J Psych Clin Pract, 1998, vol. 2 (suppl 1): S3-S17) descrevem as interacções de novos antipsicóticos a nível dos receptores em relação aos efeitos farmacodinâmicos e clínicos. Em particular, a propriedade fundamental dos novos antipsicóticos é provavelmente o bloqueio potente dos receptores 5-HT2A acompanhado pelo bloqueio menos potente dos receptores D2. A presente invenção refere-se à utilização de pipamperona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para aplicação dessa pipamperona ou do seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico na preparação de um medicamento para o tratamento de transtornos psicóticos, caracterizada pelo facto da pipamperona ou do seu sal 7 aceitável sob o ponto de vista farmacêutico se destinar à administração simultânea com, independentemente de ou antes da administração de um composto antagonista dos receptores D2 para aumentar o efeito terapêutico ou para proporcionar um inicio mais rápido do efeito terapêutico do referido composto antagonista dos receptores D2, caracterizando-se ainda pelo facto de se administrar a pipamperona a um doente em uma dose diária que varia entre 5 e 15 mg do principio activo. A presente invenção refere-se ao uso de pipamperona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico na preparação de um medicamento para o tratamento de transtornos psicóticos, caracterizado pelo facto da pipamperona ou do seu mencionado sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico se administrar simultaneamente com, independentemente de ou antes da administração de um composto antagonista da serotonina e da dopamina para aumentar o efeito terapêutico ou para proporcionar um inicio mais rápido do efeito terapêutico do mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina, caracterizando-se ainda pelo facto da pipamperona se destinar à administração a um doente em uma dose diária variando entre 5 mg e 15 do principio activo. A presente invenção refere-se à utilização como descrita antes em que se escolhe o mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina no grupo constituido por zotepina, ziprasidona, SM-13496, SL 910177, sertindole, S-18327, risperidona, fumarato de quetiapina (de preferência formulação de libertação constante), fumarato de quetiapina (de preferência grânulos), quetiapina, perospirona, paliperidona, olanzapina, ocaperidona, LU 31-131, iloperidona, clozapina, BSF-190555, blonanserina, bifeprunox, asenapina e aripiprazole ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 8 A presente invenção refere-se ao uso como descrito antes em que o mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina é paliperidona, bifeprunox ou risperidona. A presente invenção refere-se ao uso como descrito antes em que o referido composto antagonista da serotonina e da dopamina é sertindole, devendo ser administrado em uma dose diária variando entre 12 mg e 24 do principio activo. A presente invenção refere-se à utilização como descrita antes em que o mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina é asenapina, devendo ser administrada em uma dose diária que varia entre 2,5 mg e 20 do principio activo. A presente invenção refere-se ao uso como descrito antes em que o mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina é paliperidona, devendo ser administrado em uma dose diária variando entre 3 mg e 15 do princípio activo. A presente invenção refere-se ao uso como descrito antes em que se escolhe o referido composto antagonista dos receptores D2 no grupo constituído por bifeprunox e amisulprida, de preferência bifeprunox, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção refere-se ao uso como descrito antes em que a mencionada pipamperona se destina a administração diária pelo menos um dia antes da administração do referido composto antagonista dos receptores D2 ou do mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina. 9

Descrição Detalhada da Invenção

Os presentes inventores surpreendentemente constataram que compostos que apresentam uma alta afinidade selectiva pelos receptores 5-HT2A e que, ao mesmo tempo apresentam uma alta afinidade selectiva pelos receptores dopaminérgicos do tipo 4 (D4) manifestam um aumento da actividade no tratamento da desregulação emocional subjacente aos transtornos mentais.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser químicos ou biológicos por natureza, ou podem ser quimicamente sintetizados. Preferivelmente, os compostos da presente invenção são fornecidos sob a forma de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico A pipamperona é um exemplo dos compostos que apresentam quer afinidade selectiva pelos receptores 5-HT2A com um valor de pKi igual ou superior a 8 no que respeita a esses receptores 5-HT2A e inferior a 8 no que respeita aos outros receptores 5HT, e afinidade selectiva pelos receptores D4 com um valor de pKi igual ou superior a 8 no que respeita aos receptores D4 e inferior a 8 no que respeita a outros receptores da dopamina. Pipamperona é o nome convencional estabelecido para o composto de fórmula 1'-[3-(p-fluorobenzoil)pro-pil]- [ 1,4'-bipiperidina]-4'-carboxamida. A pipamperona é também o princípio activo de, por exemplo, o medicamento Dipiperon disponível no comércio (Janssen, Cilag BV).

Além disso, os presentes inventores surpreendentemente constataram que a dosagem do principio activo relativamente à pipamperona durante o tratamento (em monoterapia bem como em associação terapêutica conforme descrito posteriormente mais pormenorizadamente) podia ser muito baixa em comparação com as dosagens convencionalmente utilizadas. As dosagens 10 preferidas que, de acordo com a presente invenção, se tem demonstrado serem eficazes no tratamento desses transtornos mentais, variam entre 5 e 15 mg por dia ou entre 5 e 10 mg por dia. Mais preferivelmente, no tratamento das doenças da presente invenção utilizam-se dosagens de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 mg por dia. Durante um tratamento convencional com pipamperona, o principio activo é disponibilizado em comprimidos de 40 mg por comprimido ou em soluções de 2 mg por gota. Prescreve-se a utilização convencional de doses elevadas variando entre 40 e 360 mg. Por exemplo, para crianças até aos 14 anos de idade, são convencionalmente prescritas doses que correspondem a 2 a 6 mg por kg de peso corporal. A elevada afinidade selectiva da pipamperona relativamente aos receptores 5-HT2A e aos receptores D4 reflecte-se na baixa dosagem que é necessária para o tratamento das doenças mentais especificadas seguidamente e contribui também para a eficácia do tratamento.

Os transtornos mentais como a depressão tratam-se comummente com inibidores da recaptação da serotonina. Contudo, esses compostos podem, infelizmente, causar efeitos secundários durante a utilização. Além disso, um grande problema na maioria dos tratamentos de transtornos mentais é a não-resposta aos inibidores selectivos da recaptação da serotonina [Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors (SSRIs) ] . Também de um modo indesejado o início do efeito terapêutico pode ser retardado.

Um problema a ser resolvido pela presente invenção é assim a possibilidade de dispor de uma terapia mais eficaz e de medicamentos activos, altamente selectivos e eficazes para o tratamento de transtornos mentais. 11

Os inventores constataram que, por exemplo, a não-resposta aos inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRIs) na depressão pode manifestar-se pela inibição (parcial) da estimulação dos receptores 5-HT1A via estimulação dos receptores 5-HT2A. A sua estimulação ("des--inhibition") por antagonismo aos receptores 5-HT2A parece ser uma resposta a esse problema.

Os presentes inventores constataram que um tratamento simultâneo ou precedente com um composto que apresenta alta actividade selectiva antagonista, agonista inversa ou agonista parcial nos receptores 5-HT2A, pode conduzir a uma resposta mais intensa em relação, por exemplo, aos inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRIs). No entanto, nem todos os compostos que exibem antagonismo aos receptores 5-HT2A são úteis; a competição entre a estimulação dos receptores 5-HT2A através da serotonina e o antagonismo nos receptores 5-HT2A através do composto pode ser responsável pela falta de maior eficácia dos compostos que apresentam simultaneamente um perfil inibidor selectivo da recaptação da serotonina e antagonista dos receptores 5-HT2A, como a trazodona e a nefazodona.

Os presentes inventores constataram ainda surpreendentemente que um tratamento simultâneo ou precedente com um composto que apresenta alta actividade selectiva antagonista, agonista inversa ou agonista parcial nos receptores D4 em associação com um composto que apresenta alta actividade selectiva antagonista, agonista inversa ou agonista parcial nos receptores 5-HT2A, poderá conduzir a uma resposta mais intensa em relação, por exemplo, aos SSRIs, ou a um qualquer dos compostos especificados no Quadro 6 ou seguidamente. Além disso, os presentes inventores constataram que um tratamento em associação proporciona menos sintomas 12 residuais e mais remissão em comparação com uma monoterapia com esses compostos.

Como tal, durante um tratamento de associação, as doses dos compostos especificados no Quadro 6 para o tratamento de doentes com transtornos mentais, podem diminuir até cerca de 10 a 90% da dose convencional, de preferência até cerca de 20 a 80%, ou de 30 a 70%, ou de 40 a 60% ou até de cerca de 50% da dose convencional. Mesmo que a dose administrada do composto diminua na terapia de associação, o efeito terapêutico pode ser mantido ou melhorado em relação à dose convencional. O perigo dos efeitos secundários de um tratamento com esses compostos pode reduzir-se ou minimizar--se na terapia de associação da presente invenção. A esse respeito, a expressão dose convencional refere-se à dose utilizada até agora para um determinado compostos no tratamento de doentes com transtorno mental, por exemplo, de acordo com a descrição dos fornecedores ou do médico ou como especificado no Quadro 6.

Na presente invenção, o termo "antagonista" refere-se a uma interacção entre agentes químicos em que um inibe parcialmente ou completamente o efeito do outro, nomeadamente agentes com alta afinidade para um determinado receptor, mas que não activam esse receptor.

Na presente invenção, a expressão "agonista inverso" refere-se a um ligando que produz um efeito oposto ao do agonista mediante a ocupação do mesmo receptor.

Na presente invenção, o termo "agonista" refere-se a um agente que tanto se liga a um receptor como apresenta um efeito intrínseco. 13

Na presente invenção, a expressão "agonista parcial" refere-se a um agente com actividade intrínseca inferior à de um agonista completo e que origina um efeito máximo menor.

Os presentes inventores constataram que um composto que se liga aos receptores 5-HT2A com um pKi de pelo menos 8 mas para o qual a afinidade de ligação, ou seja o pKi, em relação a outros receptores 5HT é inferior a 8 em combinação com uma alta afinidade selectiva para o receptor D4, ou seja que se liga aos receptores D4 com um pKi de pelo menos 8 mas para o qual a afinidade de ligação, ou seja o pKi, em relação a outros receptores da dopamina é inferior a 8 também mostra esse efeito melhorado no tratamento. Esses efeitos, ou seja, antagonismo, agonismo inverso ou agonismo parcial nos receptores D4 e antagonismo, agonismo inverso ou agonismo parcial nos receptores 5-HT2A, podem observar-se no mesmo composto. A expressão "outros receptores 5HT" quando utilizada na presente invenção refere-se por exemplo aos receptores 5-HT1 (por exemplo, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F), 5--HT2B, 5-HT2C, 5-HT6 (rato) e 5-HT7 (rato).

Através da expressão "afinidade selectiva para os receptores 5-HT2A" afirma-se que comparativamente os receptores 5-HT2A apresentam uma afinidade mais elevada que os outros receptores 5-HT. A expressão "afinidade selectiva para os receptores D4" significa que esses receptores tem maior afinidade para os receptores D4 da dopamina do que para outros receptores da dopamina. 14 A expressão "outros receptores da dopamina" são, por exemplo, os receptores Dl, D2 e D3 da dopamina.

Os valores de pKi dos compostos em ensaio para os receptores da dopamina bem como para os receptores 5-HT2A podem calcular-se realizando ensaios do conhecimento geral.

Os compostos que exibem afinidade selectiva para os receptores D4 apresentam de preferência um valor de pKi igual ou superior a 8 relativamente aos receptores D4 e inferior a 8 relativamente a outros receptores da dopamina.

De preferência, os compostos da presente invenção que apresentam afinidade selectiva pelos receptores 5-HT2A (ou pelos receptores D4) , são compostos que exibem um valor de pKi igual ou superior a 8 no que respeita aos receptores 5--HT2A e aos receptores D4, e inferior a 8 no que respeita a outros receptores 5-HT ou a receptores da dopamina, respectivamente, como se pode avaliar, por exemplo, por processos conhecidos na arte. Por exemplo, o banco de dados (http://kidb.cwru.edu/nimh/5htp.php) das constantes de dissociação em equilibrio ki do "Programa de Selecção de Medicamentos Psicoactivos [Psychoactive Drug Screening Program (PDSP)] do NIMH (National Institute Of Mental Helth)", é um recurso exclusivo do dominio público que fornece informação sobre as capacidades dos fármacos para reagirem com uma quantidade em expansão de alvos moleculares. 0 banco de dados das constantes de dissociação em equilibrio Ki do PDSP serve como armazém de dados para os valores de pKi publicados e provenientes do interior, ou afinidade, relativos a uma grande quantidade de fármacos e de candidatos a fármacos em um número crescente de receptores acoplados à proteina-G, canais iónicos, transportadores e enzimas. 0 "site" da Internet do PDSP oferece protocolos e ensaios 15 comummente utilizados para avaliar os valores de pKi dos receptores 5-HT e da dopamina.

Um exemplo preferido de um composto que possui tanto uma afinidade selectiva pelos receptores 5-HT2A com um valor de pKi igual ou superior a 8 com respeito aos receptores 5-HT2A e inferior a 8 com respeito a outros receptores 5-HT, como uma afinidade selectiva pelos receptores D4 com um valor de pKi igual ou superior a 8 para os receptores D4 e inferior a 8 para outros receptores de dopamina e que é útil em uma terapia de associação é a pipamperona. 0 Quadro 1 esclarece a afinidade selectiva de, por exemplo, a pipamperona pelos receptores 5-HT2A e pelos receptores D4. Além disso, o Quadro 1 também esclarece a baixa afinidade da pipamperona ou a sua ausência de afinidade por outros receptores como os receptores adrenérgicos Alfa IA, Alpha 2A, Alpha 2B, Alpha 2C, Beta 1, Beta 2 e os receptores Hl da histamina. Como tal, o tratamento de doentes com pipamperona proporcionará menos efeitos secundários que de outro modo resultam da estimulação simultânea de outros receptores. Assim, e de acordo com formas de realização preferidas, compostos úteis de acordo com a presente invenção não só apresentam afinidade selectiva sobre receptores 5-HT2A e/ou D4 mas também uma baixa afinidade por outros receptores como os receptores adrenérgicos e da histamina. A baixa dosagem que se pode utilizar no tratamento com pipamperona, como já foi descrito anteriormente, contribui para a alta afinidade selectiva do composto pelos receptores 5-HT2A e pelos receptores D4 e portanto também para a eficácia do tratamento. 16

As doenças ou transtornos mentais que se caracterizam por uma desregulação emocional subjacente podem agrupar-se em subclasses da seguinte forma: (i) os transtornos mentais não--cognitivos que compreendem transtornos de humor, transtornos de ansiedade, transtornos psicóticos, distúrbios alimentares, sindrome pré-menstrual, transtornos somatoformes (excluindo transtornos de dor), transtornos factícios, transtornos dissociativos, transtornos sexuais e de identidade de género, distúrbios do sono, transtornos de adaptação, transtornos do controlo de impulsos, transtornos invasivos do desenvolvimento, perturbações de déficit de atenção, transtornos de comportamento disruptivo, transtornos relacionados com o uso de substâncias, transtornos de personalidade, factores psicológicos que afectam as situações clínicas, simulação de doença, comportamento anti-social, luto, problemas ocupacionais, problemas de identidade, fase do problema da vida, problema académico e problemas relacionados com abuso ou negligência; (i i) doenças cognitivas que compreendem delírio, Doença de Alzheimer, demência persistente relacionada com uma substância, demência vascular, demência devida à doença pelo HIV, demência devida a traumatismo craniano, demência devida à Doença de Parkinson, demência devido à Doença de Huntington, demência devida à doença de Pick, demência devida à Doença de Creutzfedt-Jacob, transtornos amnésicos devidos a uma situação clínica geral, distúrbio amnésico persistente induzido por uma substância, distúrbio de comprometimento cognitivo leve (demência incipiente), outros transtornos cognitivos; (iii) distúrbios de dor, e (iv) Doença de Parkinson. No Quadro 5, essa classificação foi utilizada para resumir as doenças e os distúrbios respeitantes aos psicotrópicos conhecidos. No Quadro 6, fornece-se uma visão geral do agrupamento farmacológico, indicando a numeração do perfil farmacológico, o perfil farmacológico, as principais 17 indicações da doença ou do transtorno, o nome do composto, o intervalo da dose, e a empresa que produz ou que vende o mencionado composto. 0 "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM-IV (Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais)] publicado pela American Psychiatric Association (Associação Psiquiátrica Americana) define muito claramente essas doenças e os seus diagnósticos. Esse manual estabelece critérios de diagnóstico, descrições e outras informações para orientar a classificação e o diagnóstico de transtornos mentais e é comummente utilizado no campo da neuropsiquiatria. Está, por exemplo, disponível na Internet em: http://www.behavenet.com/capsules/disorders/dsm4tr.htm. A expressão "doenças, distúrbios ou transtornos não-co-gnitiva(o)s" utilizada na presente descrição compreende o seguinte grupo de doenças, distúrbios ou transtornos: transtornos de humor, transtornos de ansiedade, transtornos psicóticos, distúrbios alimentares, síndrome pré-menstrual, transtornos somatoformes (excluindo transtornos de dor), transtornos factícios, transtornos dissociativos, distúrbios sexuais e de identificação de género, distúrbios do sono, distúrbios de adaptação, transtornos do controlo de impulsos, transtornos invasivos do desenvolvimento, distúrbios de défice de atenção, transtornos de comportamento disruptivo, transtornos relacionados com substâncias, transtornos de personalidade, factores psicológicos que afectam as condições clínicas, simulação de doença, comportamento anti-social, luto, problemas ocupacionais, problemas de identidade, fase do problema da vida, problema académico e problemas relacionados com abuso ou negligência. 18

Em outras partes da presente descrição, as doenças, distúrbios ou transtornos mentais que se caracterizam por uma desregulação emocional subjacente pertencem ao grupo dos transtornos de dor. Por exemplo, a terapia de associação com pipamperona é especialmente vantajosa para a gestão da dor aguda em doenças tais como, doenças músculo-esqueléticas, artrite reumatóide, osteoartrite e espondilite anquilosante. Para a classificação dos distúrbios de dor, faz-se também referência ao DSM-IV onde esses distúrbios são claramente descritos na secção de transtornos somatoformes por meio de critérios de diagnósticos internacionalmente aceites.

Em outras partes da presente descrição, o antagonista, o agonista inverso ou o agonista parcial dos receptores 5-HT2A e/ou dos receptores dopaminérgicos do tipo 4 (por exemplo a pipamperona) utiliza-se no tratamento de doentes com doenças, distúrbios ou transtornos neuro-degenerativa(o)s, ou doenças, distúrbios ou transtornos cognitivos relacionados.

Por exemplo, a Doença de Parkinson, que é uma doença nervosa progressiva crónica principalmente da vida mais tardia, está relacionada com a produção reduzida de dopamina na substantia nigra e caracteriza-se por tremores e fraqueza dos músculos em repouso e por uma marcha parkinsoniana (arrastando os pés). Agonistas da dopamina e ainda a levodopa, que se utilizam muito na doença de Parkinson, transmitem através da estimulação dos receptores dopaminérgicos D4 manifestações psiquiátricas. A libertação induzida de serotonina actua através da estimulação dos receptores 5-HT2A como um "travão" sobre a libertação de dopamina (Young B.K., Camicioli R., Ganzini L., Neuropsychiatric adverse efects of antiparkinsonian drugs. Characteristics, evaluation and treatment. Drugs Aging. Maio de 1997, 10 (5): 367-83). Devido à necessidade de antagonismo 19 específico nos receptores D4 e 5-HT2A no tratamento da Doença de Parkinson com agonistas da dopamina e mesmo levodopa, parece razoável proceder a uma mistura com um composto com um alto antagonismo selectivo nos receptores D4 e 5-HT2A isto é simplesmente não exercendo qualquer actividade com respeito aos outros receptores especialmente aos receptores D2 devido à necessidade primária do alívio da excessiva carga dos neurónios dopaminérgicos remanescentes. Portanto, o uso dos chamados antipsicóticos atípicos ou antagonistas da serotonina e da dopamina (SDAs) está absolutamente contra-in-dicado tendo em vista a sua elevada afinidade pelos receptores D2. Mesmo o uso de compostos que libertam serotonina tais como SSRIs na ausência de um antagonismo eficaz nos receptores 5-HT2A é contra-produtivo com respeito aos sintomas da Doença de Parkinson embora muitos doentes de Parkinson necessitam de um antidepressivo tendo em vista que a depressão major é uma situação muito comum e incapacitante nesse tipo de doentes. A expressão "doenças, distúrbios ou transtornos cognitivos (relacionados)" de acordo com a presente invenção compreende, o seguinte grupo de doenças, distúrbios ou transtornos: delirium (F05), demência (como a Doença de Alzheimer (F00), demência vascular (FOI), demência devida a outras situações clinicas gerais (doença por HIV (F02.4), traumatismo craniano (F06.8), Doença de Parkinson (F02.3), Doença de Huntington (F02.2), Doença de Pick (F02.0), Doença de Creutzfeldt-Jacob (F02.1) e outras (F02.8)), demência persistente induzida por uma (Flx.6)), distúrbios amnésicos devidos a uma situação clínica geral (F06.8) ou distúrbios amnésicos persistentes induzidos por uma substância (Flx.6), transtorno de comprometimento cognitivo leve (demência incipiente) (F06.7) e outros transtornos cognitivos (F04). 20

Por exemplo, a Doença de Alzheimer é uma doença degenerativa do cérebro de causa desconhecida que se apresenta como a mais comum forma de demência. A Doença de Alzheimer geralmente começa no final da meia idade ou na velhice como uma perda de memória para acontecimentos recentes propagando-se até recordações de ocorrências mais distantes e progride ao longo de cinco a dez anos até um profundo declinio intelectual caracterizado por demência e abandono pessoal. A doença é caracterizada sob o ponto de vista histológico pela degeneração de neurónios do cérebro especialmente no córtex cerebral e pela presença de emaranhados neurofibrilares e de placas contendo beta-amilói-de. Porque o antagonismo nos receptores dopaminérgicos D4 (DRD4) pode impedir as perturbações comportamentais- apenas agressão e confusão- causadas pela degeneração dos receptores dopaminérgicos D2 (Esiri, M.M., The basis for behavioural disturbances in dementia, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1996; 61(2):127-130.2) associada à Doença de Alzheimer e ao antagonismo nos receptores 5-HT2A tem um importante efeito de reforço com respeito ao efeito dos inibidores da colinesterase como os utilizados no tratamento que facilitam a libertação da dopamina afectada nas vias mesocorticais da mesma dopamina, um antagonista dos receptores D4/5-HT2A extremamente selectivo seria um composto mais especifico para associar com um inibidor da colinesterase uma vez que evita o efeito "counterading" dos antagonistas da serotonina e da dopamina (SDAs) utilizados na arte relativamente ao funcionamento cognitivo utilizando o seu antagonismo nos receptores dopaminérgicos D2 .

Essas doenças e os seus diagnósticos estão muito claramente definida(o)s na "International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems", 1989 Revision, Geneve, World Health Organization, 1992 (ICD-10). 21

Esse manual estabelece critérios de diagnósticos, descrições e outras informações para orientar a classificação e o diagnóstico de doenças, distúrbios ou transtornos neurodegenerativa(o)s e é comummente usado no campo da neurologia. De acordo com a classificação ICD-10, as doenças, os distúrbios ou os transtornos cognitivos classificam-se em várias classes de doenças, distúrbios ou transtornos, ou seja dispersam-se por diferentes categorias de doenças, distúrbios ou transtornos, isto é dispersam-se pelas categorias F00 a F19 (ver antes: classificação respectiva entre parênteses). Após a classificação DSM [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais)], porém, agrupam-se em uma categoria de doenças, distúrbios ou transtornos. 0 termo tratamento ("treatment","treating") , quando utilizado na presente invenção inclui a melhoria ou a eliminação de uma doença ou de uma situação mental revelada, após terem sido estabelecidos ou mitigados os sintomas característicos dessa doença ou situação. Quando utilizados na presente invenção esses termos também abrangem, dependendo da situação do doente, a prevenção do aparecimento de uma doença ou de uma situação ou de sintomas associados a uma doença ou situação, incluindo a redução da gravidade de uma doença ou situação ou dos sintomas que lhe estão associados antes da afecção pela mencionada doença ou situação. Essa prevenção ou redução antes da afecção refere-se à administração de um composto ou de uma composição da presente invenção a um doente que no momento da administração não se encontra afectado pela doença ou situação. 0 termo "prevenção" abrange igualmente a prevenção de recorrência ou a prevenção de recaída de uma doença ou situação ou de sintomas que lhe estão associados, por exemplo, após um período de melhoria. Deve ficar claro que as situações 22 mentais podem ser responsáveis por queixas físicas. Nesse contexto, o termo "tratamento" inclui também a prevenção de uma doença ou situação física ou a melhoria ou a eliminação de doença ou situação física revelada após se terem estabelecido ou mitigado os sintomas característicos dessas situações.

Quando utilizado na presente invenção, o termo "medicamento" ("medicament") abrange também os termos "fármaco" ("drug"), "terapêutica" (therapeutic), "poção" ("potion"), ou outros termos que se utilizam no campo da medicina para indicar uma preparação com efeito terapêutico ou profiláctico.

Os presentes inventores não constataram apenas que os antagonistas, agonistas inversos ou agonistas parciais selectivos dos/nos receptores 5-HT2A e D4 provocam uma acção com aumento do efeito terapêutico ou proporcionam um início mais rápido desse efeito terapêutico em uma diversidade de outros compostos farmacêuticos, também denominados "compostos secundários" na presente invenção, durante o tratamento de doenças, distúrbios ou transtornos específica(o)s. Alguns exemplos de outros compostos farmacêuticos cujos efeitos aumentam ou os quais são responsáveis pelo início do efeito após tratamento simultâneo ou precedente com um antagonista selectivo dos receptores 5-HT2A e D4, de preferência com a pipamperona em uma dose baixa, são inibidores da re-captação da nor-epinefrina, agentes neurolépticos, antagonistas da dopamina, ou compostos utilizados no tratamento ou no alívio de doenças, distúrbios ou transtornos músculo-esquelética (o) s. No Quadro 5 apresenta-se uma lista adicional de outros compostos farmacêuticos ou de compostos secundários úteis. 23

Deve ficar claro que na presente invenção, a pipamperona nunca deve ser considerada um "composto secundário".

De acordo com a presente invenção, tem-se constatado que os compostos que apresentam actividade selectiva de antagonista, agonista inverso ou agonista parcial dos/nos receptores 5-HT2A e D4 como descrito antes são úteis para aumentar o efeito terapêutico de um "composto secundário" relativamente a uma doença.

De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, constatou-se também que os compostos com uma actividade antagonista, agonista inversa ou agonista parcial selectiva dos/nos receptores 5-HT2A e D4 como descrito antes são úteis para proporcionar em uma doença um inicio mais rápido do efeito terapêutico de um "composto secundário".

Do exposto deve ficar claro que o antagonista, agonista inverso ou agonista parcial selectivo dos receptores 5-HT2A e D4 se denomina também "o primeiro composto" nas formas de realização da presente invenção.

De acordo com a presente invenção quando a actividade antagonista, agonista inversa ou agonista parcial dos/nos receptores 5-HT2A e D4 existe em compostos separados, pode utilizar-se o termo "composição". As composições da presente invenção compreendem um primeiro elemento que possui (i) afinidade selectiva pelos receptores D4 com um valor de pKi igual ou superior a 8 com respeito aos receptores D4 e inferior a 8 com respeito a outros receptores dopaminérgicos, e um segundo elemento que possui (ii) afinidade selectiva pelos receptores 5-HT2A com um valor de pKi igual ou superior a 8 com respeito aos receptores 5-HT2A e inferior a 8 com respeito a outros receptores 5-HT. 24 A expressão "o antagonista, agonista inverso ou agonista parcial dos/nos receptores 5-HT2A e D4" utiliza-se na presente invenção para indicar um composto específico que possui ambas as actividades ou para indicar uma composição que compreende as actividades em elementos separados.

Deve ficar claro que quando, na presente invenção, se utiliza uma composição de elementos distintos em vez de um composto específico, essa composição de elementos distintos pode utilizar-se em associação com um outro, ou seja um "composto secundário" para aumentar o efeito terapêutico desse outro, isto é, do "composto secundário" na mesma ou em uma outra doença.

Quando o antagonista, o agonista inverso ou o agonista parcial dos receptores 5-HT2A e D4 ou a composição que compreende ambos os elementos e o "composto secundário" se administram simultaneamente, os compostos ou os princípios activos podem estar presentes em uma composição ou formulação farmacêutica especifica. Em alternativa, os compostos ou os princípios activos administram-se em composições ou formulações farmacêuticas distintas para utilização simultânea ou em separado.

Quando o antagonista, agonista inverso ou agonista parcial dos/nos receptores 5-HT2A e D4 se administram antes do "composto secundário" tal como definido, o antagonista, agonista inverso ou agonista parcial dos/nos receptores 5--HT2A e D4 ou a composição que compreende ambos os elementos administra-se pelo menos durante um dia antes do mencionado "composto secundário". De preferência, o antagonista, agonista inverso ou agonista parcial dos nos receptores 5--HT2A e D4 (por exemplo, pipamperona) ou a composição que compreende ambos os elementos administra-se durante pelo 25 menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 dias antes da administração do "composto secundário". De preferência, o antagonista, agonista inverso ou agonista parcial dos/nos receptores 5-HT2A e D4 (por exemplo pipamperona) ou a composição que compreende ambos os elementos administra-se durante pelo menos 2, 3, 4 ou 5 semanas antes da administração do "composto secundário", ou mesmo durante pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses antes da administração do "composto secundário".

Os compostos descritos antes ou a composição que compreende ambos os elementos que revela actividade antagonista, agonista inversa ou agonista parcial dos/nos receptores 5-HT2A e D4 são úteis para aumentar o efeito terapêutico do citalopram ou para proporcionar um inicio mais rápido do efeito terapêutico do citalopram. A maioria dos "compostos secundários" descritos na presente invenção é conhecida na arte e pode utilizar-se em doses de acordo com o fornecedor ou com a prescrição do médico, ou pode utilizar-se de acordo com formas de realização especificas descritas na presente invenção. A presente invenção também engloba o uso desses "compostos secundários" administrados sob a forma de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em mistura com um excipiente adequado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Para preparar as composições farmacêuticas que compreendem os compostos ou a associação do primeiro composto e do "composto secundário" descritas na presente invenção, mistura-se uma quantidade eficaz dos princípios activos, sob a forma de um sal de adição de um ácido ou de uma base ou sob 26 a forma de base, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, o que pode assumir uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Essas composições farmacêuticas são desejáveis em formas de dosagem unitárias adequadas, para administração por via oral, nasal, rectal, percutânea, transdérmica, parentérica, intramuscular, injecção intravascular ou administração intratecal. Por exemplo, na preparação de composições sob uma forma de dosagem oral, pode empregar-se um qualquer dos meios farmacêuticos comuns como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desagregação no caso de pós, cápsulas e comprimidos ("pills", "tablets"). Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, caso em que se utilizam obviamente veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o veículo normalmente compreende água estéril, pelo menos em grande parte, apesar de se poderem incluir outros componentes como, por exemplo, adjuvantes de solubilidade.

Os compostos farmacêuticos para tratamento destinam-se a administração parentérica, tópica, oral ou local e incluem normalmente um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade de princípio activo suficiente para reverter ou prevenir os efeitos negativos dos distúrbios mentais. 0 veículo pode ser um qualquer dos convencionalmente utilizados e só é limitado por considerações de ordem químico-físicas, como solubilidade e falta de reactividade com os compostos, e pela via de administração. 27

Exemplos de sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para utilização nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem derivados de ácidos minerais, como ácidos clorídrico, bromidrico, fosfórico, metafosfórico, nitrico e sulfúrico e de ácidos orgânicos, tais como ácidos tartárico, acético, citrico, málico, láctico, fumárico, benzóico, glicólico, glucónico, succinico, p-toluenossulfónico e arilsulfónico, por exemplo.

Os excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico descritos na presente invenção, por exemplo, veículos, adjuvantes, transportadores ou diluentes, são bem conhecidos dos peritos na especialidade e encontram-se facilmente disponíveis para o público. É preferível que o veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico seja um quimicamente inerte para os compostos activos e um que não apresente efeitos secundários deletérios ou toxicidade dependente das condições de utilização.

As formulações seguintes para administração oral, sob a forma de aerossoles, parentérica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, rectal, e vaginal são meramente exemplificativas. Em geral, os requisitos para veículos farmacêuticos eficazes para composições parentéricas são bem conhecidas dos peritos na especialidade. Veja Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., Páginas 238-250, (1982), e ASHP Handbook on injectable Drugs, Toissel, 4 a ed., Páginas 622-630 (1986). As formulações tópicas, incluindo as que são úteis para a libertação transdérmica do fármaco, são bem conhecidas dos peritos na especialidade e são adequadas no âmbito da presente invenção para aplicação na pele. 28

Formulações adequadas para administração oral requerem observações extras, considerando a natureza dos compostos e a sua possível decomposição ("breakdown") se tais compostos se administrarem por via oral sem os proteger das secreções digestivas do tracto gastrintestinal. Essa formulação pode consistir em (a) soluções líquidas, tais como uma quantidade eficaz do composto dissolvido em solventes, como água, soro fisiológico, ou sumo de laranja, (b) cápsulas, carteiras, comprimidos, e pastilhas ("lozenges" e "troches"), contendo, cada uma, uma quantidade pré-determinada do princípio activo, sob a forma de sólidos ou grânulos; (c) pós; (d) suspensão em um líquido apropriado; e (e) emulsões adequadas. As formulações líquidas podem incluir diluentes, como água e álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzílico, e álcoois de polietileno, com ou sem a adição de um agente tensioactivo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, agente suspensor, ou agente emulsificador. Na forma cápsulas estas podem ser do tipo de gelatina comum duras ou moles contendo, por exemplo, agentes tensioactivos, lubrificantes e diluentes inertes, tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio, e amido de milho. As formas comprimidos podem incluir um ou mais dos excipientes lactose, sacarose, manitol, amido de milho, amido de batata, ácido algínico, celulose microcristalina, goma arábica, gelatina, goma guar, dióxido de sílica coloidal, croscarmelose sódica, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, e outros excipientes, corantes, diluentes, agentes de tamponamento, agentes de desagregação, agentes de humedecimento, agentes conservantes, agentes aromatizantes, e excipientes compatíveis sob o ponto de vista farmacológico. As formas pastilhas ("lozenge") podem incluir o princípio activo sob a forma de um aroma, geralmente sacarose e goma arábica ou tragacanta, ou podem incluir o princípio activo sob a forma de uma base inerte, como gelatina e glicerina, ou 29 sacarose e acácia, emulsões, geles, contendo, além do princípio activo, excipientes tais como os conhecidos na arte.

Os compostos da presente invenção, individualmente ou em associação com outros componentes adequados, podem preparar--se sob formulações em aerossol para se administrarem por inalação. Para administração em aerossol, os compostos são preferivelmente dispensados sob uma forma finamente dividida simultaneamente com um agente tensioactivo e um propulsor. As percentagens características dos compostos são 0,01% a 20% em peso, de preferência 1% a 10%. O agente tensioactivo deve, naturalmente, ser atóxico, e de preferência solúvel no propulsor. Representativos de tais agentes são ésteres ou ésteres parciais de ácidos gordos contendo de 6 a 22 átomos de carbono, como os ácidos capróico, octanóico, láurico, palmítico, esteárico, linoleico, linolénico, olestérico e oleico com um álcool alifático poli(hídrico) ou o seu anidrido cíclico. Ésteres mistos, como glicéridos mistos ou naturais podem empregar-se. O agente tensioactivo pode constituir 0,1% a 20% em peso dos compostos, de preferência 0,25 a 5%. O equilíbrio dos compostos é normalmente propelente. Pode também inclui-se um veículo quando desejado, por exemplo, lecitina para administração intranasal. Essas formulações sob a forma de aerossol podem colocar-se no seio de propelentes pressurizados aceitáveis, como diclorodifluorometano, propano, azoto. Podem também formular-se como produtos farmacêuticos para preparações não pressurizadas, como em um nebulizador ou vaporizador. Tais formulações em spray podem utilizar-se para vaporizar uma mucosa.

Compreender-se-á que, para além de doses diárias, os compostos podem administrar-se utilizando outros esquemas. 30

Por exemplo, a presente invenção considera também a injecção depósito, em que se injecta no corpo, por exemplo nos músculos, uma forma de acção longa do composto activo. A partir dessa forma o composto activo passa lentamente para o resto do corpo, podendo assim uma injecção durar 1 a 4 semanas ou até vários meses. Outra forma de administração refere-se a comprimidos ou cápsulas ("pills") "Uma Vez por Semana" ("once-a-week"), em que o componente é libertado lentamente durante um periodo de uma semana, e a adesivos ("patches") de libertação lenta, por exemplo, um CDS [Continuous Delivery System (Sistema de Libertação Continua)], ou Adesivos Transdérmicos "Uma Vez por Dia" ("Once-a-Day").

Deve ficar claro que os compostos e composições que se descrevem na presente invenção são úteis para tratar qualquer doente que necessite do(a)s mesmo(a)s. Quando utilizado na presente invenção o termo "doente" não se restringe aos seres humanos, aplicando-se também a outros mamiferos, por exemplo, animais domésticos que também podem sofrer de uma qualquer forma de doença, distúrbio ou transtorno mental descrito na presente invenção.

Os "compostos secundários" da presente invenção podem agrupar-se ainda de acordo com o seu perfil farmacológico, que está resumido no Quadro 6.

Seguidamente descreve-se a presente invenção mais detalhadamente através das seguintes formas de realização. Os compostos pertencentes a diferentes perfis farmacológicos podem ainda agrupar-se de acordo com sua acção sobre a mesma via ("pathway") ou sistema como se segue. 31 28: terapia de associação com antagonista dos receptores D2 (de dopamina do subtipo 2)

Os transtornos mentais que se podem tratar com compostos que revelam alta afinidade selectiva pelos receptores 5-ΗΤ2Ά e D4, por exemplo, a pipamperona, em uma associação terapêutica com um antagonista dos receptores D2 (de dopamina do subtipo 2), são transtornos psicóticos.

Consequentemente a presente invenção diz respeito à utilização de pipamperona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico na preparação de um medicamento para tratar a desregulação emocional subjacente a transtornos psicóticos, caracterizada pelo facto da pipamperona ou do seu mencionado sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico se administrar em simultâneo com, independentemente de ou antes da administração de um composto antagonista dos receptores D2 para aumentar o efeito terapêutico ou para fornecer um mais rápido inicio do efeito terapêutico do referido composto antagonista dos receptores D2, caracterizada ainda pelo facto de se administrar a pipamperona a um doente em uma dose diária que varia entre 5 e 15 mg do principio activo.

De acordo com uma forma de realização preferida, a presente invenção diz respeito a utilizações como descritas antes, em que se escolhe o mencionado composto antagonista dos receptores D2 a partir do grupo constituído por bifeprunox e amisulprida, de preferência bifeprunox, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção refere-se igualmente a uma composição farmacêutica que compreende (a) pipamperona, e (b) um antagonista dos receptores D2, de preferência escolhido no grupo constituído por bifeprunox e amisulprida, de 32 preferência bifeprunox, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em uma preparação sob a forma de uma associação para uso simultâneo, independente ou sequencial no tratamento de desregulação emocional subjacente a transtornos psicóticos. 84: associação terapêutica com um antagonista da serotonina e da dopamina [(SDA) Serotonin/Dopamine Antagonist]

Os transtornos mentais que se podem tratar utilizando compostos com alta afinidade selectiva para os receptores 5--HT2A e D4, ou seja a pipamperona em uma associação terapêutica com um composto antagonista da serotonina e da dopamina (SDA), são psicóticos.

Consequentemente a presente invenção diz respeito à utilização de pipamperona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico na preparação de um medicamento para tratar a desregulação emocional subjacente a uma doença, um distúrbio ou um transtorno mental não cognitiva(o) escolhida(o) no grupo de doenças, distúrbios e transtornos constituído por transtornos de humor, transtornos de ansiedade, distúrbios psicóticos, caracterizada pelo facto de se administrar a pipamperona ou o seu mencionado sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico simultaneamente com, independentemente da ou antes da administração de um composto antagonista da serotonina e da dopamina para aumentar o efeito terapêutico ou para proporcionar um início mais rápido do efeito terapêutico do mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina, caracterizada ainda pelo facto da pipamperona se administrar a um doente em uma dose diária variando entre 5 e 15 mg do princípio activo. 33

De acordo com uma forma de realização preferida, a presente invenção refere-se a utilizações como descritas antes, em que se escolhe o mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina no grupo constituído por zotepina, ziprasidona, SM-13496, SL 910177, sertindole, S-18327, risperidona, fumarato de quetiapina (de preferência, formulação de liberação constante), fumarato de quetiapina (de preferência grânulos), quetiapina, perospirona, paliperidona, olanzapina, ocaperidona, LU 31-131, iloperidona, clozapina, BSF-190555, blonanserina, bifeprunox, asenapina e aripiprazole, ou um pró-fármaco ou um seu metabolito activo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Ainda mais preferivelmente, escolhe-se o mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina no grupo constituído por SL 910177, sertindole, perospirona, paliperidona, blonanserina, bifeprunox e asenapina, ou um pró-fármaco ou um seu metabolito activo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Mais preferencialmente, o mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina é o sertindole e administra-se em uma dose diária variando entre 12 e 24 mg do princípio activo. Mais preferivelmente, o mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina é a paliperidona e deve administrar-se em uma dose diária variando entre 3 e 15 mg do princípio activo. Mais preferencialmente, o mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina é a asenapina e deve administrar-se em uma dose diária variando entre 2,5 e 20 mg do princípio activo. blonanserina A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende (a) pipamperona, e (b) um composto antagonista da serotonina e da dopamina, de preferência escolhido no grupo constituído por SL 910177, sertindole, perospirona, paliperidona, 34 bifeprunox e asenapina, ou um pró-fármaco ou um seu metabolito activo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em uma preparação sob a forma de uma associação para uso simultâneo, independente ou sequencial no tratamento de desregulação emocional subjacente a transtornos psicóticos. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica como descrita antes em que se dispensa a pipamperona em uma dose unitária compreendida entre 5 e 15 mg do principio activo e em que o mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina é o sertindole, de preferência dispensado em uma dose unitária de entre 12 e 24 mg do principio activo. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica como descrita antes em que se dispensa pipamperona em uma dose unitária de entre 5 e 15 mg do principio activo e em que o mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina é a paliperidona, de preferência dispensada em uma dose unitária de entre 3 e 15 mg do principio activo. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica, conforme descrita antes em que se dispensa a pipamperona em uma dose unitária de entre 5 e 15 mg do principio activo e em que o mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina é a asenapina, de preferência dispensada na dose unitária de entre 2,5 e 20 mg do principio activo.

Do exposto será evidente que a numeração do agrupamento de acordo com a acção na via ou no sistema corresponde à 35 numeração das colunas no Quadro 5 e à numeração do perfil farmacológico no Quadro 6. A presente invenção, já descrita na generalidade, compreender-se-á mais facilmente através da informação dos quadros e exemplos seguintes.

Breve descrição dos Quadros e Figuras

Quadro 1: No Quadro 1, apresentam-se valores de pKi de compostos em ensaio para cada um dos receptores da dopamina, receptores 5HT, receptores adrenérgicos e receptores de histamina 1.

Quadro 2: Protótipo ("Set-up") de um ensaio clinico que compreende grupos de tratamento.

Quadro 3: Resumo de um ensaio clinico controlado com placebo, activo e relativo ao periodo do tratamento precedente com pipamperona e citalopram no decurso de Transtorno Depressivo Major.

Quadro 4: Processo POC (Proof-of-Concept) dirigido ao transtorno depressivo major.

Quadro 5: Resumo de doenças e distúrbios relacionados com psicotrópicos conhecidos.

Quadro 6: Visão geral do agrupamento farmacológico, indicando a numeração do perfil farmacológico (coluna 2), o perfil farmacológico (coluna 3), informação(ões) principal(ais) (coluna 4), nome do composto (coluna 4), a variação da dosagem (Coluna 5), e a empresa que fabrica ou comercializa o mencionado composto (coluna 6). Preferem-se os compostos assinalados a sombreado. 36

Figura 1: Tratamento add-on com pipamperona após o tratamento com citalopram.

Figura 2: Alteração na HDRS-17 (Hamilton Depression Rating Scale cuja versão original contém 17 items) a partir da baseline: tratamento combinado de pipamperona como add-on e de citalopram versus um SNRI [Serotonin--norepinephrine reuptake inhibitors (duloxetina)] na depressão major.

Figura 3: Taxas de remissão (HDRS-17 <= 7): tratamento combinado de pipamperona como add-on e de citalopram versus um SNRI (venlafaxina) versus SSRIs [Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors (Inibidores selectivos da recaptação da serotonina)] versus placebo na Depressão Maj or.

Figura 4: Tratamento precedente durante 1 a 5 dias com pipamperona seguido por tratamento combinado de pipamperona e de citalopram.

Figura 5 Alteração na HDRS-17 a partir da baseline: tratamento combinado de pipamperona e de citalopram com um tratamento precedente de 4 dias com pipamperona versus um SNRI (duloxetina) na Depressão Major.

Figura 6: Taxas de remissão (HDRS-17 <=7): tratamento combinado de pipamperona e de citalopram com um tratamento precedente de 4 dias com pipamperona versus um SNRI (venlafaxina) na Depressão Major.

Figura 7: Tratamento precedente durante 6 a 8 dias com pipamperona seguido por tratamento combinado de pipamperona e de citalopram. 37

Figura 8: Alteração na HDRS-17 a partir da baseline: tratamento combinado de pipamperona e de citalopram com um tratamento precedente de 7 dias com pipamperona versus um SNRI (duloxetina) na Depressão Major.

Figura 9: Tratamento precedente e add-on com pipamperona no MDD [Major Depressive Disorder (Distúrbio Depressivo Maj or)].

Figura 10: Alteração na HDRS-17 a partir da baseline: tratamentos precedente e add-on com pipamperona e citalopram em comparação com a duloxetina um SNRI na Depressão Major.

Figura 11: Taxas de remissão (HDRS-17 <=7): tratamentos precedente e add-on com pipamperona e com citalopram em comparação com a venlafaxina um SNRI na Depressão Major.

Figura 12: Pontuação total na Y-BOCS [Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Escala de Sintomas Obsessivo-Compulsivos Yale-Brown)]: tratamentos precedente e add-on com pipamperona e citalopram em comparação com fluvoxamina um SSRI no OCD [Obsessive Compulsive Disorder (Distúrbio Obsessivo-Compulsivo)].

Figura 13: Resultado para as obsessões na Y-BOCS: tratamentos precedente e add-on com pipamperona e citalopram em comparação com a fluvoxamina um SSRI no OCD.

Figura 14: Resultado de compulsões na Y-BOCS: tratamentos precedente e add-on com pipamperona e citalopram em comparação com a fluvoxamina um SSRI no OCD. 38

Figura 15: Grau de gravidade da doença avaliado com a escala Clinical-Global-Impression (escala CGI): tratamentos precedente e add-on com pipamperona e citalopram em comparação com o SSRI no transtorno de pânico.

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Quadro 2

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Quadro 4 DIA D7 negativo DO =>D4 GRUPO DE TRATAMENTO Placebo (PLC) PLC+PLC 2x(PLC+PLC) 2x(PLC+PC) PIP-Activo/Dia 4 PLC+PLC 2x (PLC+PIP (4 mg) ) /d 2x (CIT (10 mg)+PIP(4 mg))/d PIP-Activo/Dia 0 PLC+PLC 2x (CIT (10 mg) +PIP (4 mg) )/d 2x (CIT (10 mg)+PIP(4 mg))/d PLC- Activo/Dia 0 PLC+PLC 2x (CIT (10 mg) +PLC) /d 2x (CIT (10 mg) +PLC) /d 43Quadro 5

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44

Quadro 5 (cont.)

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47

Quadro 5 (cont.)

48

Quadro 5 (cont.)

49

50 GLOSSÁRIO

5-HI = serotonina 5-HT1 = receptores de serotonina-1 5-HI1A = receptores IA de serotonina 5-HI1B = receptores 1B de serotonina 5-HT2A/D4 = ????????? 5-HI2B = receptores 2B de serotonina 5-HI2C = receptores 2C de serotonina 5-HI3 = receptores de serotonina-3 5-HT6 = receptores de serotonina-6 AMPA = alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazole-propionato CB1 = receptores canabinóides 1 CINODs = dadores de óxido nitrico que inibem a COX COX = cicloxigenase COX-2 = cicloxigenase 2 CRF-1 = receptores do factor de libertação de corticotropina 1 Dl = dopamina 1 D2 = dopamina 2 D3 = dopamina 3 DA = dopamina ERK = quinase relacionada com sinal extracelular GABA = ácido gama-aminobutirico GABA-A =receptores GABA-A GABA-B = receptores GABA-B GPCR = receptores acoplados a proteínas G GR = receptores glucocorticóides H3 = receptores da histamina H3 MAO = monoamino oxidase MAO-A = monoamino oxidase A Mão-B = monoamino oxidase B MC4 = receptores de melanocortina 4 MCH = hormona de concentração da melanina MgluR = receptores metabotrópicos do glutamato MT = receptores de melatonina NARI = inibidores selectivos da recaptação da nor-adrenalina NaSSA = antidepressivos nor-adrenérgicos/serotoninérgicos específicos NDRI = inibidor selectivo da recaptação da nor-adrenalina e da dopamina NGF = factor de crescimento nervoso NK1 = receptores de neurocinina 1 NK2 = receptores de neurocinina 2 NK3 =receptores de neurocinina 3 NMDA = N-Metil-D-aspartato NSAID = fármacos anti-inflamatórios não esteróides PDE4 = fosfodiesterase-4 RIMA = inibidor reversível de monoamino oxidase A SCT-11 = receptores acoplados às proteínas G SDA = antagonista da serotonina e da dopamina SDRI = inibidor selectivo da recaptação da serotonina e da dopamina SNDRI = inibidor selectivo da recaptação da serotonina, nor-adrenalina e dopamina SNRI = inibidor selectivo da recaptação da serotonina e da nor-adrenalina SSRI = inibidor selectivo da recaptação de serotonina V1B = receptores de vasopressina 1B

Quadro 6

Quadro 6 (cont.)

Quadro 6 (cont.)

Quadro 6 (cont.)

Quadro 6 (cont.)

Quadro 6 (cont.)

57

Exemplos de Referência

Exemplo 1: Determinação dos valores de pKi dos compostos em ensaio

No Quadro 1 apresentam-se os valores de pKi dos compostos em ensaio para cada um dos receptores de dopamina, receptores 5HT, receptores adrenérgicos e receptores de histamina 1. A afinidade dos compostos em ensaio para os receptores respectivos avaliou-se de acordo com procedimentos convencionais conhecidos na arte. A informação "0" significa que não se determinou qualquer afinidade entre o composto em ensaio e o receptor.

As colunas que exibem os valores de pKi relativos aos receptores D4 e 5-HT2A estão preenchidas a cinzento-escuro. Os valores de pKi entre 8 e 9 e superiores a 9 estão representados por quadrados de cor cinzento claro.

Exemplo 2: tratamento precedente com pipamperona e citalopram no transtorno depressivo major: um ensaio clinico controlado com placebo e activo para determinação do período O Quadro 2 representa o modelo (set-up) de um ensaio clínico que compreende os grupos de tratamento: Grupo Pic--Activo/Dia 0 representa o grupo a tomar 10 mg de citalopram, duas vezes por dia, a partir do primeiro dia (Dia 0) de tratamento activo no ensaio clínico. Esse modo de administração designa-se também como monoterapia. O Grupo Pip-Activo/Dia 0 representa o grupo a tomar uma associação de 4 mg de pipamperona e 10 mg de citalopram, duas 58 vezes por dia, a partir do primeiro dia (Dia 0) de tratamento activo no ensaio clinico. Esse modo de administração designa--se também como terapia precedente combinada. O Grupo Pip-Activo/Dia 4 representa o grupo a tomar 4 mg de pipamperona, duas vezes por dia, a partir do primeiro dia (Dia 0) de tratamento activo no ensaio clinico, seguidos por uma associação de 4 mg de pipamperona e 10 mg de citalopram, duas vezes por dia, a partir do quinto (Dia 4) dia de tratamento activo no ensaio clinico. Esse modo de administração designa-se também como terapia precedente com terapia combinada a partir de 4 dias depois do tratamento activo. O Grupo Pip-Activo/Dia 7 representa o grupo a tomar 4 mg de pipamperona, duas vezes por dia, a partir do primeiro dia (Dia 0) de tratamento activo no ensaio clinico, seguidos por uma associação de 4 mg de pipamperona e 10 mg de citalopram, duas vezes por dia, a partir do oitavo (Dia 7) dia de tratamento activo no ensaio clinico. Esse modo de administração designa-se também como terapia precedente com terapia combinada a partir de 7 dias depois do tratamento activo.

Todos os indivíduos se submeteram também a terapia "run--in" (observação inicial) de placebo (PLC), administrada durante um periodo de aproximadamente 7 dias antes do tratamento activo ter inicio.

Durante as visitas diárias (D), semanais (W) ou mensais (M) , avaliam-se alguns parâmetros. Por NECT compreende-se: desenvolvimento de Neuronal E-Ensaio clínico= Experiência de Vesalius relativamente ao ensaio que inclui da base para o topo ("bottom-up") determinações de: 59

Critérios de inclusão e de exclusão Apreciação do status funcional História clinica (Pré-)tratamento, sinais & sintomas DSM-IV [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais)]normas de diagnóstico e eficácia HDRS-28 [Hamilton Depression Rating Scale (Escala de Hamilton para classificação da depressão versão de 28 items)]

Utilização recursos médicos Pré-ensaio & Medicação concomitante Administração de fármacos Efeitos secundários (graves)

Admissão na fase aguda e de extensão do tratamento Fluxograma preciso do ensaio

Exemplo 3: tratamento combinado pipamperona-citalopram: utilização terapêutica na Depressão Major

Obj ectivo

Para a pipamperona, (1'-[3-(p-fluorobenzoil)propil]--[1,4'-bipiperidina]-4'-carboxamida), o princípio activo de Dipiperon (Janssen-Cilag BV), administrada aos doentes em uma dose variando entre 8 e 12 mg reivindica-se através das suas propriedades farmacológicas específicas representar um reforço do efeito antidepressivo do citalopram inibidor selectivo da recaptação ("re-uptake") da serotonina. De preferência, administra-se a pipamperona diariamente pelo menos 4 a 5 dias antes da administração do mencionado antidepressivo. 0 mecanismo de reforço da pipamperona tem de estimular (i) a afinidade selectiva para os receptores dopaminérgicos do tipo 4 (D4) com um valor de pKi igual ou 60 superior a 8 com respeito aos receptores D4 e inferior a 8 com respeito a outros receptores de dopamina, e (ii) a afinidade selectiva para os receptores 5-HT2A com um valor de pKi igual ou superior a 8 com respeito aos receptores 5-HT2A e inferior a 8 com respeito aos outros receptores 5HT. Esse ensaio de rótulo aberto semi-naturalista investigou a eficácia e a tolerabilidade do tratamento combinado pipamperona-citalopram no tratamento de doentes com depressão maj or.

Exposição detalhada

Design: Semi-naturalista ou seja inclusão de cada doente "natural" em uma prática ambulatorial mas sem concomitante utilização de fármacos para melhorar o humor, rótulo aberto

Controlo: Nenhum

Fase: Fase lia - Prova de Conceito preliminar

Localização: Bélgica - Research Centre ANIMA, Alken

Pontuação Final: resultados da avaliação em uma escala, Escala de Hamilton para classificação da depressão, versão original com 17 items (Hamilton Depression Rating Scale 17 items), Redução, Resposta, Remissão

Medicação: Exclusão de estabilizadores de humor, antipsicóticos (tipicos e atipicos) e outros antidepressivos

Doentes

Tipo N° Sexo Idade Doentes 23 10 machos e 13 fêmeas 23-80 (média 47) anos 61

Características: os doentes apresentavam um transtorno depressivo major de acordo com o DSM-IV [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais)], com ou sem um curso crónico e um estado refractário ao tratamento com respeito a um outro SSRI após o citalopram.

Tratamentos PIP-CIT1 add-on: citalopram após 60 a 20 dias - pipamperona a partir do DIA 0 Fármaco/Tratamento Dose Via Frequência Duração Pipamperona1 + Pip : 8-12 mg/dia - Cit.: PO 2xdia 8 semanas Citalopram1 20-40 mg/dia 1. A dosagem de pipamperona (Pip) e de citalopram (Cit) ajustou-se de acordo com a resposta clinica. PIP-CIT1 tratamento precedente 1-5 semanas: pipamperona a partir do dia 0-cit. a partir do 1 ao 5 Fármaco/Tratamento Dose Via Frequência Duração Pipamperona1 + Pip : 8-12 mg/dia - Cit.: PO 2xdia 8 semanas Citalopram1 20-40 mg/dia 1. A dosagem de pipamperona (Pip) e de citalopram (Cit) ajustou-se de acordo com a resposta clinica. PIP-CIT1 tratamento precedente 6-8 semanas: pipamperona a partir do dia O-citalopram a partir do 6 ao 8 Fármaco/Tratamento Dose Via Frequência Duração Pipamperona1 + Pip : 8-12 mg/dia - Cit.: PO 2xdia 8 semanas Citalopram1 20-40 mg/dia 1. A dosagem de pipamperona (Pip) e de citalopram (Cit) ajustou-se de acordo com a resposta clínica. 62

Resultados PIP-Cit add-on Após 20-60 DIAS PIP-Cit precedente 1-5 Dias (média 6-8 DIAS (média (média33) (n=5) 4)(n=15) 7) (n=3) Medicaçao Média Utilizada Pipamperona 9 mg/dia 10 mg/dia 11 mg/dia Citalopram 30 mg/dia 26 mg/dia 30 mg/dia Resultados da escala da depressão pontuação total na HDRS-17 items baseline 29 23 28 endpoínt (semana 8) 4 5 11 redução à semana 8 -25 ( + 8/-9) -18 ( + 8/-8) -17(+17/-17) redução em % à semana 8 86(+14/-12) 80(+20/-30) 61 (+39/-61) resposta à semana 8 5(100%) 15(100%) 2(67%) remissão2 à semana 8 4 (80%) 10(67%) 1 (33%) 1. Resposta = redução ^ 50% na pontuação da HDRS 17-items 2. Remissão = pontuação <8 na HDRS 17-items

Notavelmente, os resultados obtidos são altamente significativos tendo em vista que a variabilidade em cada grupo se distribui uniformemente em torno da média. PIP-CIT add-on A Figura 1 apresenta esquematicamente o tratamento "add--on" com pipamperona 8-12 (média 9) mg (2xdia) após tratamento com citalopram 10-20 (média 30) mg (2xdia) durante 20-60 (média 33) dias (PIPCIT ADD-ON) na HDRS-17. A pontuação total é 29 na baseline no MDD [Major Depressive Disorder (Distúrbio Depressivo Major)] em comparação com a eficácia padrão dos antidepressivos em ensaios clinicos de acordo com Khan et al. (2000), em "Symptom Reduction and Suicide Risk in Patients Treated With Placebo in Antidepressant Clinicai Trials" (Arch. of General Psychiatry, Vol. 57 Abril de 2000) . A Figura 2 mostra esquematicamente a alteração na HDRS--17 a partir da baseline no tratamento combinado ("combo") com pipamperona como "add-on" contra citalopram versus um 63 SNRI (duloxetina) na Depressão Major. 0 tratamento com pipamperona 8-12 (média 9 mg/dia) durante 20-60 (média 33) dias após o tratamento com o SSRI (n=5) . O tratamento com o SNRI (duloxetina) foi 40-120 mg/dia (n=152) de acordo com Goldstein et ai., (Clin. Psychiatry, no prelo). A Figura 3 mostra esquematicamente as taxas de remissão (HDRS-17 <= 7) com o tratamento combinado com pipamperona como "add-on" contra citalopram versus um SNRI (venlafaxina) versus SSRIs versus placebo na Depressão Major. O tratamento com pipamperona 8-12 (média 9 mg/dia) durante 20-60 (média 33) dias após o tratamento com SSRI (n=5). O tratamento com a venlafaxina, um SNRI, está de acordo com uma meta-análise de Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178:234-241). O tratamento com SSRIs está de acordo com uma meta-análise de Thase et ai. (Br. J. Psychiatry (2001) 178:234-241). O tratamento com placebo está de acordo com uma meta-análise de Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178:234-241).

Tratamento precedente 1-5 semanas PIP-CIT A Figura 4 mostra esquematicamente o tratamento precedente ("fore-going") durante 1 a 5 (média quatro) dias com pipamperona 8-12 (média 10) mg (2xdia), seguido pelo tratamento combinado com pipamperona e com citalopram 20-50 (média 26) mg/dia (2xdia) (PIPCIT tratamento precedente 1-5) no MDD [Major Depressive Disorder (Distúrbio Depressivo Major)] (HDRS-17 na baseline = 23) em comparação com a eficácia padrão dos antidepressivos em ensaios clinicos de acordo com Khan et al. (2000), em "Symptom Reduction and Suicide Risk in Patients Treated With Pacebo in

Antidepressant Clinicai Trials" (Arch. of General Psychiatry, vol. 57 Abril de 2000) . 64 A Figura 5 mostra esquematicamente a alteração na HDRS--17 a partir da baseline no tratamento combinado com pipamperona-citalopram com um tratamento precedente ("fore--going") de 4 dias com pipamperona (10 mg/dia) versus um SNRI (duloxetina) na Depressão Major. O tratamento com a combinação pipamperona-citalopram com pipamperona 8-12 (média 10 mg/dia) (2xdia) 1-5 (média 4) dias antes tratamento com SSRI (n=15). O tratamento com um SNRI (duloxetina) foi 40-120 mg/dia (n=152) de acordo com Goldstein et al., (Clin. Psychiatry, no prelo). A Figura 6 mostra esquematicamente as taxas de remissão (HDRS-17 <= 7) com o tratamento combinado com pipamperona com um tratamento precedente de 4 dias com pipamperona (10 mg/dia) versus SNRI (venlafaxina) na Depressão Major. O tratamento com a combinação pipamperona-citalopram foi com pipamperona 8-12 (média 10 mg/dia) durante 1-5 (média 4) dias antes do tratamento com um SSRI (n=5) . O tratamento com a venlafaxina, um SNRI, está de acordo com uma meta-análise de Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178:234-241. O tratamento com ISRSs está de acordo com uma meta-análise de Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001 178): 234-241. O tratamento com placebo está de acordo com uma meta-análise de Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178:234-241).

Tratamento precedente ("fore-going") 6-8 PIP-CIT A Figura 7 mostra esquematicamente o tratamento precedente durante 6 a 8 (média sete) dias com pipamperona 8--12 (média 11) mg/dia (2xdia), seguido pelo tratamento combinado com pipamperona e citalopram 20-40 (média 30) mg/dia (2xdia) (PIPCIT tratamento precedente 6-8) no MDD [Major Depressive Disorder (Distúrbio Depressivo Major)] (HDRS-17 na baseline = 28) em comparação com a eficácia 65 padrão dos antidepressivos em ensaios clínicos de acordo com Khan et al. (2000), em "Symptom Reduction and Suicide Risk in Patients Treated With Placebo in Antidepressant Clinicai Trials"(Arch. of General Psychiatry, Vol. 57, Abril 2000). A Figura 8 mostra esquematicamente a alteração na HDRS--17 a partir da baseline no tratamento com a combinação pipamperona-citalopram com um tratamento precedente de 7 dias com pipamperona (11 mg/dia) versus um SNRI (duloxetina) na Depressão Major. O tratamento com a combinação pipamperona--citalopram com pipamperona 8-12 (média 11 mg/dia) (2xdia) 6--8 (média 7) dias antes do tratamento com o SSRI (n=3) . O tratamento com um SNRI (duloxetina) foi de 40-120 mg/dia (n=152) de acordo com Goldstein et al. (Clin. Psychiatry, no prelo).

Comparação "add-on" versus precedente ("fore-going") A Figura 9 apresenta esquematicamente a comparação entre os tratamentos precedente ("fore-going") e "add-on" com pipamperona (8-12 mg/dia; 2xdia) e citalopram (20-40 mg/dia; 2xdia) no MDD [Major Depressive Disorder (Distúrbio Depressivo Major)] em comparação com a eficácia padrão dos antidepressivos em ensaios clínicos de acordo com Khan et al. (2000), in "Symptom Reduction and Suicide Risk in Patients Treated With Placebo in Antidepressant Clinicai Trials" (Arch. of General Psychiatry, Vol. 57, Abril 2000). A Figura 10 apresenta esquematicamente a comparação entre tratamentos precedente ("fore-going") e "add-on". Em particular, apresenta a alteração na HDRS-17 a partir da baseline entre tratamentos precedente "fore-going" e "add-on" com pipamperona (8-12 mg/dia; 2xdia) e citalopram (20-40 mg/dia; 2xdia) em comparação com a duloxetina, um SNRI, na 66

Depressão Major. 0 tratamento com a combinação pipamperona como "add-on" contra citalopram, com pipamperona 8-12 mg/dia (média 9 mg/dia) 20-60 (média 33) dias após o tratamento com o SSRI (n=5). O tratamento com a combinação pipamperona-cita-pram, com pipamperona 8-12 mg/dia (média 11 mg/dia; 2xdia) 6--8 dias (média 7 dias) antes do tratamento com o SSRI (n=15). O tratamento com a combinação pipamperona-citalopram, com pipamperona 8-12 mg/dia (média 10 mg/dia; 2xdia) 1-5 dias (média 4 dias) antes do tratamento com o SSRI (n=15) . O tratamento com um SNRI (duloxetina) foi 40-120 mg/dia (n=152) de acordo com Goldstein et ai. (Clin. Psychiatry, no prelo). A Figura 11 mostra esquematicamente as taxas de remissão (HDRS-17 <= 7) em comparação entre tratamento precedente "fore-going" e "add-on" com pipamperona (8-12 mg/dia; 2xdia) e citalopram (20-40 mg/dia; 2xdia) em comparação com um SNRI (venlafaxina) na Depressão Major. O tratamento com a combinação pipamperona-citalopram foi com pipamperona 8-12 (média 10 mg/dia) durante 1-5 (média 4) dias antes do tratamento com o SSRI (n=15). O tratamento com a venlafaxina, o SNRI, está de acordo com uma meta-análise de Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178:234-241). O tratamento com pipamperona como "add-on" contra citalopram, com pipamperona 8-12 (média 9 mg/dia) durante 20-60 (média 33) dias após o tratamento com o SSRI (n=5). A análise feita segundo o método "intenção de tratar" [ITT (intention-to-treat) ] por meio da técnica LOCF [last observation carried forward (última observação realizada)] mostrou uma elevada eficácia terapêutica de acordo com a HDRS de 17 items em todos os grupos de tratamento. Isso foi especialmente verdade para o grupo "add-on" provavelmente devido ao tratamento mais prolongado com um antidepressivo activo (+ 33 dias). O enorme efeito terapêutico observado no 67 grupo "PIP-CIT 1-5" submetido a uma dose média de pipamperona de 10 mg por dia e sem dispensa de um antidepressivo activo nos primeiros quatro dias de tratamento, indica o efeito de reforço da pipamperona sobre o citalopram, um SSRI, em uma dose extremamente baixa e portanto não convencional. Apenas um doente interrompeu o tratamento devido a uma perda de acompanhamento ("follow-up").

Efeitos Secundários

Efeitos secundários (doentes) PIP-CIT add-on PIP-CIT precedente 6-8 DIAS após 20-60 Dias 1—5 DIAS (média 4) (média 7) (n=3) (média 33) (n=5) (n=15) Tratamento interrompido devido a 0 0 0 episódios adversos no sistema: organimo completo 0 0 0 sistema nervoso central e 1 (20%) 4 (26,6%) 0 periférico gastrintestinal 1 (20%) 4 (33%) 2 (66,6%) músculo esquelético 1 (20%) 3 (20%) 0 psiquiátrico 0 0 0 respiratório 0 1 (6,6%) 0 pele e apêndices 1 (20%) 2 (13,3%) 1 (33,3%) vascular 0 1 (6,6%) 0 urinário 0 1 (6,6%) 0 sinais vitais era um estudo ECG, peso corporal e vista que esse estudo

Parâmetros laboratoriais, não se avaliaram tendo em naturalista.

Avaliação

Resultado 68

Eficácia: o tratamento combinado precedente de 4 dias pipamperona 8-12 mg/dia - citalopram 20-40 mg/dia é comparável ao tratamento combinado add-on pipamperona citalopram.

Eficácia: o tratamento combinado precedente de 4 dias pipamperona 8-12 mg/dia - citalopram 20-40 mg/dia é maior do que o tratamento combinado precedente de 7 dias pipamperona 8-12 mg/dia - citalopram 20-40 mg/dia.

Eficácia: o tratamento combinado pipamperona 8-12 mg/dia - citalopram 20-40 mg/dia é maior do que o conhecido na arte com SSRIs.

Tolerabilidade

Tolerabilidade: o tratamento precedente de 4 dias é comparável ao combinado precedente de 7 dias é comparável ao combinado add-on pipamperona - citalopram.

Tolerabilidade: nenhum tratamento interrompido devido a episódios adversos.

Mensagens do Estudo O efeito de reforço ("boosting") da pipamperona em uma dose extremamente baixa não convencional sobre um SSRI está indicado tendo em vista que a eficácia dos tratamentos "add--on" e "combinado precedente de 4 dias" com pipamperona 8-12 mg/dia - citalopram 20-40 mg/dia é neste estudo tão intensamente elevado como conhecido na arte no tratamento de doentes com depressão major. 69 0 tratamento combinado pipamperona - citalopram é geralmente bem tolerado em doentes com depressão ou seja pelo menos não ocorreram episódios adversos suplementares mediante o reforço de pipamperona nas doses utilizadas no estudo.

Exemplo 4: tratamento combinado pipamperona-citalopram: utilização terapêutica no Distúrbio Obsessivo-Compulsivo [OCD (Obsessive Compulsive Disorder)].

Objectivo

Para a pipamperona, (1'-[3-(p-fluorobenzoil)propil]--[1,4'-bipiperidina]-4'-carboxamida), o principio activo de Dipiperon (Janssen-Cilag BV), administrada a um doente em uma dose variando entre 8 e 12 mg reivindica-se através das suas propriedades farmacológicas especificas representar um reforço ("booster") do efeito do citalopram inibidor selectivo da recaptação ("re-uptake") da serotonina com respeito ao OCD. De preferência, administra-se a pipamperona diariamente pelo menos 4 a 5 dias antes da administração do mencionado antidepressivo. 0 mecanismo de reforço boosting da pipamperona tem de estimular (i) a afinidade selectiva para os receptores dopaminérgicos do tipo 4 (D4) com um valor de pKi igual ou superior a 8 com respeito aos receptores D4 e inferior a 8 com respeito a outros receptores de dopamina, e (ii) a afinidade selectiva para os receptores 5-HT2A com um valor de pKi igual ou superior a 8 com respeito aos receptores 5-HT2A e inferior a 8 com respeito aos outros receptores 5HT. Esse ensaio de rótulo aberto semi-naturalista investigou a eficácia e a tolerabilidade do tratamento combinado pipamperona-citalopram no tratamento de doentes com OCD.

Exposição detalhada 70

Design: Semi-naturalista ou seja inclusão de cada doente "natural" em uma prática ambulatorial mas sem concomitante utilização de fármacos para melhorar o humor, rótulo aberto

Controlo: Nenhum

Fase: Fase lia - Prova de Conceito preliminar

Localização: Bélgica - Research Centre ANIMA, Alken

Pontuação Final: resultados da avaliação em uma escala, Escala de Sintomas Obsessivo-Compulsivo Yale-Brown, Redução, Remissão

Medicação: Exclusão de estabilizadores de humor, antipsicóticos (tipicos e atipicos) e outros antidepressivos

Doentes

Tipo N° Sexo Idade Doentes 7 1 macho e 7 fêmeas 20-63 (média 33) anos

Características: os doentes apresentavam um transtorno obsessivo-compulsivo de acordo com critérios do DSM-IV [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais) ] , com ou sem um curso crónico e um estado refractário ao tratamento com respeito a um outro SSRI após o citalopram.

Tratamentos PIP-CIT1 add-on: citalopram após 730 a 60 dias - pipamperona a partir do DIA 0 71 Fármaco/Tratamento Dose via Frequência Duração Pipamperona1 Citalopram1 + Pip : 8-16 mg/dia - Cit.: PO 2xdia 12 semanas 30-80 mg/dia 1. A dosagem de pipamperona (Pip) e de citalopram (Cit) ajustou-se de acordo com a resposta clinica. PIP-CIT1 tratamento precedente 4-6: pipamperona a partir do dia O-citalopram a partir do dia 4 a 6 Fármaco/Tratamento Dose Via Frequência Duração Pipamperona1 Citalopram1 + Pip : 8-16 mg/dia - Cit.: PO 2xdia 12 semanas 30-80 mg/dia 1. A dosagem de pipamperona (Pip) e de citalopram (Cit) ajustou-se de acordo com a resposta clinica.

Resultados

Pontuação na escala de PIP-Cit add-on após 730-60 DIAS (média 241) (n=6) com média Cit. 54mg/dia e Pip. llmq/dia PIP-Cit precedente 4-6 DIAS (média 5)(n=2) com média Cit. 60 mg/dia e Pip. 10 mg/dia Y-BOCS Baseline Total 31 Obsessões 18 Compulsões 13 Endpoint (semana 12) Total 15 redução -16 (+16/-11) % redução 53 Obsessões total 8 redução -10 (+9/-7) % redução 57 Compulsões total 7 redução -6 (+7/-6) % redução 45 % Remissão Pontuação Y-BOCS < 8 29 Pontuação BOCS ^ 16 57

Notavelmente, os resultados obtidos são altamente significativos tendo em vista que a variabilidade em cada grupo se distribui uniformemente em torno da média. A Figura 12 apresenta esquematicamente a pontuação total na Y-BOCS [Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Escala de Sintomas Obsessivo-Compulsivo Yale-Brown 8)]: tratamentos "fore-going" e "add-on" com pipamperona (8-15 mg/dia; 2xdia) 72 e citalopram (30-80 mg/dia; 2xdia) em comparação com o SSRI, a fluvoxamina, no OCD. Tratamento com a combinação pipamperona-citalopram (n=7). Tratamento com fluvoxamina (libertação controlada) média 271 mg/dia (n=253) está de acordo com Hollander et al., 2003 A Figura 13 apresenta esquematicamente o resultado de obsessões na Y-BOCS: tratamentos "fore-going" e "add-on" com pipamperona (8-15 mg/dia; 2xdia) e citalopram (30-80 mg/dia; 2xdia) em comparação com o SSRI, a fluvoxamina, no OCD. Tratamento com a combinação pipamperona-citalopram (n=7). Tratamento com fluvoxamina (libertação controlada) média 271 mg/dia (n=253) está de acordo com Hollander et al., 2003 A Figura 14 apresenta esquematicamente o resultado de compulsões na Y-BOCS: tratamentos "fore-going" e "add-on" com pipamperona (8-16 mg/dia; 2xdia) e citalopram (30-80 mg/dia; 2xdia) em comparação com o SSRI, a fluvoxamina, no OCD. Tratamento com a combinação pipamperona-citalopram (n=7). Tratamento com fluvoxamina (libertação controlada) média 271 mg/dia (n=253) está de acordo com Hollander et al., 2003 A análise feita segundo o método "intenção de tratar" [ITT (intention-to-treat) ] por meio da técnica LOCF [last observation carried forward (última observação realizada)] mostrou uma elevada eficácia terapêutica de acordo com a pontuação total da Y-BOCS, resultados de obsessões e compulsões. Isso indica o efeito de reforço ("boosting") da pipamperona sobre o citalopram, um SSRI, em uma dose extremamente baixa e portanto não convencional. Nenhum doente interrompeu o tratamento.

Avaliação 73

Eficácia: o tratamento combinado pipamperona 8-16 mg/dia - citalopram 30-80 mg/dia > aos compostos conhecidos na arte eficazes com respeito ao OCD (Hollander E, Koran LM, Goodman WK, Greist JH, Ninan PT, et al.. A double-blind, placebo--controlled study of the efficacy and safety of controlled--release fluvoxamine in patients with obsessive-compulsive disorder. Journal of Clinicai Psychiatry 64:640-647, Jun 2003 Mount Sinai School of Medicine, New York, New York, USA; Solvay Pharmaceuticals Inc., Marietta, Georgia, USA).

Mensagens do Estudo O efeito de reforço ("boosting") da pipamperona em uma dose extremamente baixa não convencional sobre um SSRI está indicado tendo em vista que a eficácia dos tratamentos combinados "add-on" e "precedente" com pipamperona 8-15 mg/dia - citalopram 30-80 mg/dia é nesse estudo tão intensamente elevado como conhecido na arte no tratamento de doentes com transtorno obsessivo-compulsivo.

Exemplo 5: tratamento combinado com pipamperona - citalopram: utilização terapêutica no Distúrbio de Pânico

Objectivo

Verificação preliminar de um tratamento "precedente" e de um tratamento "add-on" com pipamperona e citalopram em comparação com um SSRI no Distúrbio Pânico.

Resultados scale

Os resultados estão indicados na Figura 15. A Figura 15 mostra esquematicamente o grau de gravidade na escala CGI [Clinical-Global-Impression scale (Escala de Impressão 74

Clínica Global)]: tratamentos precedente ("fore-going") e "add-on" com pipamperona (8 mg/dia; 2xdia) e citalopram (20— -40 mg/dia; 2xdia) em comparação com um SSRI no Transtorno de Pânico. Tratamento com a combinação pipamperona-citalopram (n=3) . O tratamento com a paroxetina está de acordo com o Journal of Clinicai Psychiatry (2004) 65: 405-413. O tratamento com Sertralina está de acordo com o Journal of Clinicai Psychiatry (2004) 65: 405-413.

Conclusão

Notavelmente, embora se tenha utilizado um pequeno grupo de ensaio (n=3) , a distribuição em torno da média é boa. A partir da Figura 15 é evidente que o efeito do tratamento combinado com pipamperona e citalopram é duas vezes maior do que os tratamentos padrão com paroxetina ou sertralina.

Exemplo 6: Processo que envolve a POC ("Prova de Conceito") relativamente ao distúrbio depressivo major

Conceito: Combinação da pipamperona antagonista altamente selectivo dos receptores 5-HT2A e D4 com: um composto activo com respeito a Aminoácidos Transmissores, Transmissores Peptidérgicos, Adenosina Transmissora, Sistema Endócrino e/ou Enzimático; admissão precedente durante 4 dias de pipamperona; uma dose de pipamperona de 12 mg/dia

Obj ectivos: Demonstrando que essa terapia combinada apresenta: a capacidade de ser um tratamento padrão para a depressão por possuir um valor adicional ("value added") 75 para reduzir a pontuação total na Hamilton Depression Rating Scale-17 items (HDRS-17) após oito semanas de terapia em pelo menos 20% mais do que o valor alcançado com os antidepressivos convencionais conhecidos, ou seja, 60% versus 40%. Isso significa uma baixa média acrescida de 5 pontos na pontuação total da HDRS-17 e por isso será altamente significativo uma vez que a diferença média, em todos os ensaios clínicos recentes, entre o placebo e o tratamento activo é 2,5; um efeito terapêutico mais constante do que a monoterapia convencional mediante a prevenção de mais recaídas significativas durante 48 semanas após o tratamento agudo; e/ou; um total perfil de segurança neutra, por exemplo, não há mais efeitos adversos na terapia combinada do que na mono-admissão do composto antidepressivo utilizado na combinação.

Processo: as seguintes diferentes fases implementaram-se para alcançar esses objectivos (Ver também Quadros 3 e 4); (1) um estudo naturalista de rótulo aberto (n=>20) em uma população depressiva com uma variabilidade normal de historial clínico e psiquiátrico, curso da depressão, terapia anterior e concomitante utilizando o antidepressivo de referência citalopram 20-40 mg/dia e uma dose de 8-12 mg/dia de pipamperona em uma utilização precedente ("foregoing"), simultânea ou "add-on". (2) um estudo randomizado de quatro braços controlado por placebo durante 16 semanas de cada um dos 36 doentes com transtorno depressivo major usando: 76 A partir do dia 0: placebo ou pipamperona (PIP) 10 mg/dia ou um composto antidepressivo activo ou a associação dos dois últimos; A partir do dia 4: placebo ou pipamperona 10 mg/dia associados com um composto antidepressivo activo ou um composto antidepressivo activo sem pipamperona. Com a inclusão de grupos de controlo preciso (placebo e comparador activo; ver Quadros 3 e 4), esse ensaio clinico é avaliado como uma "prova de conceito" do valor acrescido ("added value") da combinação e do processo de tratamento precedente ("foregoing") tendo em vista a inclusão/exclusão de:

Um ensaio negativo, ou seja ausência de diferença significativa entre o placebo e o tratamento activo com o comparador;

Um ensaio falhado, ou seja ausência de diferença significativa entre os tratamentos com o activo e o estudado ou seja o combinado. (3) um estudo de prevenção de recaidas randomizado controlado pelo activo após o ensaio POC [Proof-of--Concept (Prova de Conceito)] durante mais 36 semanas com três braços de cada um dos 36 doentes o qual é constituído por:

Continuação da monoterapia activa;

Randomização dos doentes com uma terapia combinada em um grupo com uma monoterapia activa e com a continuação do tratamento combinado.

Lisboa, 2 de Julho de 2010.

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de pipamperona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico na preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios psicóticos, caracterizada pelo facto de a pipamperona ou o mencionado seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico se destinar a ser administrada(o) simultaneamente com, independente de ou antes de a administração de um composto antagonista dos receptores D2 para aumentar o efeito terapêutico ou para permitir um inicio mais rápido do efeito terapêutico do mencionado composto antagonista dos receptores D2, além de caracterizada pelo facto de se administrar a pipamperona a um doente em uma dose diária que varia entre 5 e 15 mg do principio activo.

2. Utilização de pipamperona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico na preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios psicóticos, caracterizada pelo facto de a pipamperona ou o mencionado seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico se destinar a ser administrada(o) simultaneamente com, independente de ou antes de a administração de um composto antagonista da serotonina e da dopamina para aumentar o efeito terapêutico ou para permitir um inicio mais rápido do efeito terapêutico do mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina, além de caracterizada pelo facto de a pipamperona se destinar a ser administrada a um doente em uma dose diária que varia entre 5 e 15 mg do principio activo.

3. Utilização de acordo com a reivindicação 2., em que se escolhe o mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina no grupo constituído por zotepina, ziprasidona, SM- 2 -13496, SL910177, sertindole, S-18327, risperidona, fumarato de quetiapina [preferivelmente formulação de libertação constante ("sustained release")], fumarato de quetiapina (preferivelmente grânulos), quetiapina, perospirona, paliperidona, olanzapina, ocaperidona, LU 31-131, iloperidona, clozapina, BSF-190555, blonanserina, bifeprunox, asenapina e aripiprazole, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

4. Utilização de acordo com a reivindicação 3., em que o mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina é a paliperidona, o bifeprunox ou a risperidona.

5. Utilização de acordo com a reivindicação 3., em que o mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina é o sertindole e se destina a administração em uma dose diária que varia entre 12 e 24 mg do principio activo.

6. Utilização de acordo com a reivindicação 3., em que o mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina é a asenapina e se destina a administração em uma dose diária que varia entre 2,5 e 20 mg do principio activo.

7. Utilização de acordo com a reivindicação 4., em que o mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina é a paliperidona e se destina a administração em uma dose diária que varia entre 3 e 15 mg do principio activo.

8. Utilização de acordo com a reivindicação 1., em que se escolhe o mencionado composto antagonista dos receptores D2 no grupo constituído por bifeprunox e amisulprida, preferivelmente bifeprunox, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 3

9. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 8., em que a mencionada pipamperona se destina a administração diária pelo menos um dia antes da administração do mencionado composto antagonista dos receptores D2 ou do mencionado composto antagonista da serotonina e da dopamina. Lisboa, 2 de Julho de 2010.