JP2000319277A - 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤 - Google Patents

縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤

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JP2000319277A
JP2000319277A JP11129649A JP12964999A JP2000319277A JP 2000319277 A JP2000319277 A JP 2000319277A JP 11129649 A JP11129649 A JP 11129649A JP 12964999 A JP12964999 A JP 12964999A JP 2000319277 A JP2000319277 A JP 2000319277A
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pyrazine
pyrido
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Kaoru Kobayashi
馨 小林
Tadashi Tatsumi
正 辰巳
Kiyoyuki Sato
清之 佐藤
Hiroyuki Ono
博之 大野
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ）で示される縮合ピラジン化合物
またはその非毒性塩、およびそれを有効成分として含有
する薬剤（式中、Ｒ1、Ｒ2はＨ、アルキル、アルコキ
シ、−ＣＯＯＲ14基等；ＪはＮ、Ｃ−Ｒ7；Ｅは単結
合、Ｏ、Ｓ等；Ｇは（置換）アルキル基、炭素環等を表
わす。）。 【化１】 【効果】 一般式（Ｉ）で示される化合物は、接着分子
発現阻害作用を有し、各種炎症性疾患、慢性関節リウマ
チ、アレルギー、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾
癬、虚血再灌流傷害の抑制、腎炎、肝炎、多発性硬化
症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、移植臓器拒絶
反応の抑制、敗血症、糖尿病、自己免疫疾患、癌転移、
動脈硬化、エイズ（ＡＩＤＳ）の予防および治療に有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は縮合ピラジン化合物
および縮合ピラジン化合物を有効成分として含有する接
着分子発現阻害剤に関する。さらに詳しくは、一般式
（Ｉ）
【化５】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示される縮合ピラジン化合物、それらの非毒性塩、それ
らの製造方法およびそれらを含有する接着分子発現阻害
剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】細胞間接着は生体内の基本的反応であ
り、種々の生命現象に深く関っている。疾患においても
この過剰反応あるいは異常反応がその原因と考えられる
例が多数存在する。炎症反応は、本来生体内に侵入した
外来異物から、宿主を守る生体防衛反応のひとつである
が、この反応において白血球と血管内皮細胞との接着亢
進はその初期段階における重要な過程として考えられて
いる。白血球は炎症反応を担う主役の細胞の一つであ
り、炎症局所に浸潤し、各種化学伝達物質やサイトカイ
ン、酵素等を放出し炎症反応を増強する。従って、炎症
反応の進展には白血球の炎症局所への浸潤が重要であ
り、血管内を流れている白血球が血管内皮細胞へ接着す
る過程はこの浸潤の初期の反応として必須と考えられて
いる。
【０００３】細胞浸潤の過程は １）血管内皮細胞上への白血球の捕捉、 ２）白血球のローリング、 ３）白血球の内皮細胞への強い接着、 ４）白血球の血管外への遊出、の４段階に分けられる。
【０００４】近年、これらの種々の細胞間接着は各々の
細胞膜上に発現した接着分子と呼ばれる分子群により仲
介されることが示され、異なった種類の分子群が、前述
した各々の接着のステップに段階特異的に重要な役割を
演じていることが明らかにされてきている。すなわち、
捕捉及びローリングの過程はＥ−セレクチン（Ｅ−sele
ctin）等のセレクチン分子群が糖鎖抗原に結合すること
により惹起され、またその後の強い接着及び血管外への
遊出の過程には白血球上のインテグリン分子群と内皮細
胞上のＩＣＡＭ−１（Intercellular Adhesion Molecul
e-1）およびＶＣＡＭ−１（Vascular Cell Adhesion Mo
lecule-1）等の免疫グロブリンスーパーファミリー分子
群との結合に依存することが明らかとなっている。Ｅ−
selectin、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１はいずれもＴＮ
ＦやＩＬ−１等の炎症サイトカインの刺激により血管内
皮細胞において発現誘導される接着分子であり、またこ
れらの分子の発現は実際に種々の病変部で亢進している
ことも報告されている。すなわち、これらの接着分子の
発現亢進は細胞間接着を増強させ、慢性炎症等の病態形
成にも関与しているものと考えられる。
【０００５】またこのような血管内皮細胞との接着は炎
症反応のみならず、癌細胞の転移や、細胞浸潤を伴うア
レルギー反応あるいは免疫反応の進展にも関与すること
が示唆されている。さらに、ＨＩＶ感染患者でＶＣＡＭ
−１の発現増強や、ＩＣＡＭ−１濃度が増加していると
の報告［Clinical Immunology and Immunopathology,8
1, 16-21 (1996)］から、接着分子発現とＨＩＶ感染と
の関連も示唆されている。
【０００６】以上の観点から、接着分子Ｅ−selectin、
ＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１に対する発現阻害は細
胞間接着を抑制し、種々の病態に対する改善効果が期待
される。本発明はこれらの分子を対象として、その発現
を抑制することによる、これまでにないメカニズムを持
った有用な新規治療薬を提供するものである。
【０００７】本発明の臨床応用としては、細胞の接着や
浸潤が病態の成因及び増悪に関与すると考えられる疾患
を対象とすることができ［The Hand Book of Immonopha
rmacology, Adhesion Molecule, Academic Press, (199
4)、Trends in Pharmacologial Sience Vol.16, 418-42
3 (1995)、Molecular Medicine Today , Vol.3, 418-42
3 (1997)、Molecular Medicine Today , Vol.3, 310-32
1 (1997)、炎症 Vol.17, 459-467 (1997) 参照］、例え
ば各種炎症性疾患、慢性関節リウマチ、アレルギー、気
管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、虚血再灌流傷害の
抑制、腎炎、肝炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性
呼吸窮迫症候群、移植臓器拒絶反応の抑制、敗血症、糖
尿病、自己免疫疾患、癌転移、動脈硬化、エイズ（ＡＩ
ＤＳ）の予防および／または治療があげられる。
【０００８】
【従来技術】例えば、英国特許第1235910号明細書に
は、一般式（Ｘ）
【化６】
【０００９】および英国特許第1146770号明細書には、
一般式（Ｙ）
【化７】 で示される１，２，４−トリアゾロ−［４，３−ａ］ピ
ラジン誘導体が気管支疾患の治療に有効であることが開
示されている。
【００１０】さらに、ＷＯ9535296号明細書には、一般
式（Ｚ）
【化８】 で示される縮合イミダゾール誘導体が接着蛋白発現抑制
作用を有していることが開示されている。
【００１１】
【発明の目的】本発明者らは、接着分子発現阻害作用を
有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一
般式（Ｉ）で示される縮合ピラジン化合物が目的を達成
することを見出した。
【００１２】
【発明の開示】本発明は、（i） 一般式（Ｉ）
【化９】 ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して（i）水素原
子、（ii）Ｃ１〜８アルキル基、（iii）Ｃ２〜８アル
ケニル基、（iv）Ｃ２〜８アルキニル基、（v）Ｃ１〜
８アルコキシ基、（vi）Ｃ１〜８アルキルチオ基、（vi
i）Ｃｙｃ１、（viii）シアノ基、（ix）ホルミル基、
（x）−ＣＯＯＲ14基（基中、Ｒ14は、水素原子または
Ｃ１〜８アルキル基を表わす。）、（xi）−ＣＯＮＲ15
Ｒ16基（基中、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して水
素原子、Ｃ１〜８アルキル基またはフェニル基を表わ
す。）、（xii）水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、フェ
ノキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２〜５アシル
基、−ＣＯＯＲ14基、−ＣＯＮＲ15Ｒ 16基、および−Ｎ
Ｒ17Ｒ18基（基中、Ｒ17およびＲ18は、それぞれ独立し
て水素原子、Ｃ１〜８アルキル基またはアセチル基を表
わす。）から選ばれる基１または２個で置換されている
Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２
〜８アルキニル基、（xiii）Ｃｙｃ１が置換したＣ１〜
８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基またはＣ１〜８ア
ルキルチオ基を表わすか、あるいはＲ1およびＲ2はそれ
ぞれが結合する炭素原子と一緒になって
【化１０】 を表わし、前記Ｃｙｃ１はＣ３〜１５の単環、二環、三
環式炭素環または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素
原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１８員の
単環、二環または三環式ヘテロ環を表わし、これらの炭
素環またはヘテロ環は１個またはそれ以上の（i）Ｃ１
〜８アルキル基、（ii）Ｃ１〜８アルコキシ基、（ii
i）ニトロ基、（iv）ハロゲン原子、（v）シアノ基、
（vi）水酸基、（vii）ベンジルオキシ基、（viii）−
ＮＲ101Ｒ102基（基中、Ｒ101およびＲ102は、それぞれ
独立して水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わ
す。）、（ix）−ＣＯＯＲ 103基（基中、Ｒ103は、水素
原子またはＣ１〜８アルキル基を表わす。）、（x）ト
リハロメチル基、（xi）トリハロメトキシ基、（xii）
フェニル基、（xiii）フェニルオキシ基、（xiv）フェ
ニル基、フェニルオキシ基、水酸基、−ＮＲ1 01Ｒ102基
および−ＣＯＯＲ103基から選ばれる基で置換されたＣ
１〜８アルキル基またはＣ１〜８アルコキシ基で置換さ
れていてもよく、
【化１１】 はＣ３〜７の単環式炭素環、または１〜４個の窒素原
子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子
を含む３〜７員の単環式ヘテロ環を表わし、Ｒ3は １）水素原子、 ２）Ｃ１〜８アルキル基、 ３）Ｃ２〜８アルケニル基、 ４）Ｃ２〜８アルキニル基、 ５）Ｃ１〜８アルコキシ基、 ６）Ｃ１〜８アルキルチオ基、 ７）ハロゲン原子、 ８）ニトロ基、 ９）シアノ基、 １０）水酸基、 １１）ホルミル基、 １２）Ｃ２〜５アシル基、 １３）−ＮＲ4Ｒ5基（基中、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ
独立して水素原子、Ｃ１〜８アルキル基またはアセチル
基を表わす。）、 １４）−ＣＯＯＲ6基（基中、Ｒ6は、水素原子またはＣ
１〜８アルキル基を表わす。）、 １５）−ＣＯＮＲ19Ｒ20基（基中、Ｒ19およびＲ20は、
それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、フェ
ニル基、あるいは水酸基および１〜２個の窒素原子また
は１個の窒素原子と１個の酸素原子を含有する５〜７員
の単環複素環から選ばれる基で置換されたＣ１〜４アル
キル基を表わすか、一緒になって、＝ＣＨ−ＮＲ21Ｒ22
基（基中、Ｒ21およびＲ22は、それぞれ独立して水素原
子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。））、 １６）トリハロメチル基、 １７）トリハロメトキシ基、 １８）フェニル基、 １９）フェニルオキシ基、 ２０）フェニルチオ基、 ２１）フェニル基が置換したＣ１〜８アルキル基、Ｃ１
〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８アルキルチオ基、またはＣ
１〜８アルキルアミノ基、または ２２）水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、フェノキシ基、
ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２〜５アシル基、−ＣＯＯ
Ｒ6基、−ＣＯＮＲ19Ｒ20基、および−ＮＲ4Ｒ 5基から
選ばれる基１または２個で置換されているＣ１〜８アル
キル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニ
ル基を表わし、ｎは１〜５の整数を表わし、Ｊは窒素原
子またはＣ−Ｒ7を表わし、Ｒ7は １）水素原子、 ２）Ｃ１〜８アルキル基、 ３）Ｃｙｃ２、 ４）Ｃｙｃ２が置換したＣ１〜８アルキル基、 ５）ハロゲン原子が１〜１７個置換したＣ１〜８アルキ
ル基またはＣ１〜８アルコキシ基、または ６）ハロゲン原子を表わし、前記Ｃｙｃ２はＣ３〜１５
の単環、二環、三環式炭素環または１〜４個の窒素原
子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子
を含む５〜１８員の単環、二環または三環式ヘテロ環を
表わし、これらの炭素環またはヘテロ環は１個またはそ
れ以上の（i）Ｃ１〜８アルキル基、（ii）Ｃ１〜８ア
ルコキシ基、（iii）ニトロ基、（iv）ハロゲン原子、
（v）シアノ基、（vi）水酸基、（vii）ベンジルオキシ
基、（viii）−ＮＲ201Ｒ202基（基中、Ｒ201およびＲ
202は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜８アル
キル基を表わす。）、（ix）−ＣＯＯＲ 203基（基中、
Ｒ203は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わ
す。）、（x）トリハロメチル基、（xi）トリハロメト
キシ基、（xii）フェニル基、（xiii）フェニルオキシ
基、（xiv）フェニル基、フェニルオキシ基、水酸基、
−ＮＲ2 01Ｒ202基または−ＣＯＯＲ203基により置換さ
れたＣ１〜８アルキル基またはＣ１〜８アルコキシ基で
置換されていてもよく、Ｅは単結合、酸素原子、硫黄原
子、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、Ｃ１〜４アルキレン−Ｍ−
（ただし、アルキレン基は環に結合し、Ｍ基はＧ基に結
合する。）を表わし、Ｍは酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ
−、−ＳＯ2−を表わし、Ｇは １）Ｃ１〜８アルキル基、 ２）Ｃ２〜８アルケニル基、 ３）Ｃ２〜８アルキニル基 ４）Ｃｙｃ３、 ５）−ＯＲ8 A、−ＳＲ8 B、−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＯＲ11お
よびＣｙｃ３から選ばれる基で置換されたＣ１〜８アル
キル基（ただし、（i）Ｃ１〜８アルキル基中の１個の
炭素原子は、それを環の構成原子として、３〜７員のシ
クロアルキルを表わしてもよく、または（ii）Ｃ１〜８
アルキル基中の２個の隣り合う炭素原子は、それらを環
の構成原子として、３〜７員のシクロアルキルを表わし
てもよい。）を表わし、前記Ｃｙｃ３はＣ３〜１５の単
環、二環、三環式炭素環または１〜４個の窒素原子、１
〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む
５〜１８員の単環、二環または三環式ヘテロ環を表わ
し、これらの炭素環またはヘテロ環は１個またはそれ以
上の（i）Ｃ１〜８アルキル基、（ii）Ｃ１〜８アルコ
キシ基、（iii）ニトロ基、（iv）ハロゲン原子、（v）
シアノ基、（vi）水酸基、（vii）ベンジルオキシ基、
（viii）−ＮＲ301Ｒ302基（基中、Ｒ301およびＲ
302は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜８アル
キル基を表わす。）、（ix）−ＣＯＯＲ 303基（基中、
Ｒ303は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わ
す。）、（x）トリハロメチル基、（xi）トリハロメト
キシ基、（xii）フェニル基、（xiii）フェニルオキシ
基、（xiv）フェニル基、フェニルオキシ基、水酸基、
−ＮＲ3 01Ｒ302基または−ＣＯＯＲ303基により置換さ
れたＣ１〜８アルキル基またはＣ１〜８アルコキシ基で
置換されていてもよく、Ｒ8 Aは水素原子、Ｃ１〜８アル
キル基、Ｃ２〜８アルケニル基、あるいはフェニル基ま
たはＣ１〜８アルコキシ基が置換したＣ１〜８アルキル
基、あるいはＣ２〜５アシル基を表わし、Ｒ8 Bは水素原
子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、ある
いはフェニル基またはＣ１〜８アルコキシ基が置換した
Ｃ１〜８アルキル基、あるいは−Ｓ−（Ｃ１〜８アルキ
レン）−ＯＲ23基（基中、Ｒ23は水素原子またはＣ１〜
８アルキル基を表わす。ただし、（i）Ｃ１〜８アルキ
レン基中の１個の炭素原子は、それを環の構成原子とし
て、３〜７員のシクロアルキルを表わしてもよく、また
は（ii）Ｃ１〜８アルキレン基中の２個の隣り合う炭素
原子は、それらを環の構成原子として、３〜７員のシク
ロアルキルを表わしてもよい。）を表わし、Ｒ9は水素
原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、あ
るいはフェニル基またはＣ１〜８アルコキシ基が置換し
たＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ10は水素原子、Ｃ１
〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、フェニル基が
置換したＣ１〜８アルキル基またはＣ２〜５アシル基を
表わし、Ｒ11は（i）Ｃ１〜８アルキル基、（ii）Ｃ１
〜８アルコキシ基、（iii）水酸基、（iv）フェニル基
が置換したＣ１〜８アルキル基またはＣ１〜８アルコキ
シ基または（v）−ＮＲ12Ｒ13（基中、Ｒ12およびＲ13
は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜８アルキル
基またはフェニル基が置換したＣ１〜８アルキル基を表
わす。）を表わし、
【化１２】 は一重結合または二重結合を表わす。ただし、Ｒ2基が
Ｃ１〜８アルキル基を表わし、Ｅが単結合またはＣ１〜
４アルキレン基を表わす場合、ＧはＣ１〜８アルキル基
である化合物を除く。］で示される縮合ピラジン化合
物、またはそれらの非毒性塩、（ii）一般式（Ｉ）で示
される縮合ピラジン化合物およびそれらの非毒性塩の製
造方法、および（iii）一般式（Ｉ）で示される縮合ピ
ラジン化合物またはそれらの非毒性塩を有効成分として
含有する接着分子発現阻害剤に関する。
【００１３】本発明において、Ｃ１〜４アルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれら
の異性体である。Ｃ１〜８アルキル基とは、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル基およびこれらの異性体である。Ｃ１〜８
アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチル
オキシ、オクチルオキシ基およびこれらの異性体であ
る。Ｃ１〜８アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキ
シルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ基およびこれら
の異性体である。
【００１４】ハロゲン原子とは、塩素、臭素、フッ素、
ヨウ素原子を意味する。トリハロメチル基とは、塩素、
臭素、フッ素、ヨウ素原子によってトリ置換されたメチ
ル基である。トリハロメトキシ基とは、塩素、臭素、フ
ッ素、ヨウ素原子によってトリ置換されたメトキシ基で
ある。Ｃ１〜８アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、
エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチ
ルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチル
アミノ基およびこれらの異性体である。
【００１５】ハロゲン原子が１〜１７個置換したＣ１〜
８アルキル基とは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子１
〜１７個によって置換されたメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
基およびこれらの異性体である。ハロゲン原子が１〜１
７個置換したＣ１〜８アルコキシ基とは、塩素、臭素、
フッ素、ヨウ素原子１〜１７個によって置換されたメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ
基およびこれらの異性体である。
【００１６】Ｃ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびこれら
の異性体である。Ｃ２〜８アルケニル基とは、ビニル、
プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプ
テニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、
ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘ
キサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル
基およびこれらの異性体である。
【００１７】Ｃ２〜８アルキニル基とは、エチニル、プ
ロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチ
ニル、オクチニル基およびこれらの異性体である。Ｃ２
〜５アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、ペンタノイル基およびこれらの異性体である。
【００１８】Ｃ３〜７の単環式炭素環としては、例えば
シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シク
ロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロ
ヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、
ベンゼン環等が挙げられる。
【００１９】１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子
および／または１個の硫黄原子を含む３〜７員の単環式
複素環とは、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子
および／または１個の硫黄原子を含む３〜７員の単環式
複素環アリールまたはその一部または全部が飽和したも
のである。
【００２０】前記した１〜４個の窒素原子、１〜２個の
酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜７員
の単環式複素環アリールとしては、ピロール、イミダゾ
ール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリ
ジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、
ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、オキサゼピ
ン、チオフェン、チアイン（チオピラン）、チエピン、
オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチ
アゾール、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジア
ジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾー
ル、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼ
ピン環等が挙げられる。
【００２１】前記した１個〜４個の窒素原子、１〜２個
の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜７
員の単環式複素環で一部または全部が飽和したものとし
ては、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、ピロリ
ン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリ
アゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリ
ジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラ
ジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジ
ン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピ
ラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テト
ラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン（ジヒドロチオ
ピラン）、テトラヒドロチアイン（テトラヒドロチオピ
ラン）、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾ
ール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオ
キサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾ
ール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチア
ゾール、モルホリン、チオモルホリン、オキソラン、オ
キサン環等が挙げられる。
【００２２】Ｃ３〜１５の単環、二環、三環式炭素環と
しては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロ
ペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペ
ンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロ
ヘキサジエン、ベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフ
タレン、アズレン、フルオレン、フェナントレイン、ア
ントラセン、アセナフチレン、ビフェニレン、パーヒド
ロペンタレン、パーヒドロインデン、パーヒドロナフタ
レン、パーヒドロアズレン、パーヒドロフルオレン、パ
ーヒドロフェナントレイン、パーヒドロアントラセン、
パーヒドロアセナフチレン、パーヒドロビフェニレン環
等が挙げられる。
【００２３】１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子
および／または１個の硫黄原子を含む５〜１８員の単
環、二環または三環式複素環とは、１〜４個の窒素原
子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子
を含む５〜１８員の単環、二環または三環式複素環アリ
ールまたはその一部または全部が飽和したものである。
【００２４】前記した１〜４個の窒素原子、１〜２個の
酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１８
員の単環、二環または三環式複素環アリールとしては、
ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾー
ル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピ
リダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オ
キセピン、オキサゼピン、チオフェン、チアイン（チオ
ピラン）、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、
オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジ
アゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、
チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインド
ール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフ
ェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリ
ン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキ
サリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾー
ル、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、カルバゾ
ール、アクリジン環等が挙げられる。
【００２５】前記した１個〜４個の窒素原子、１〜２個
の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１
８員の単環、二環または三環式複素環で一部または全部
が飽和したものとしては、ピロリン、ピロリジン、イミ
ダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリ
ジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピ
ラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピ
リミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、
テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピ
ラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、
ジヒドロチアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒド
ロチアイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキ
サゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオ
キサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロ
チアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチ
アゾール、テトラヒドロイソチアゾール、モルホリン、
チオモルホリン、オキソラン、オキサン、インドリン、
イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベ
ンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイ
ソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒド
ロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、
パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾー
ル、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テト
ラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソ
キノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソ
キノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジ
ン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テ
トラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジ
ヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パー
ヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒド
ロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノ
リン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリ
ン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオ
キサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベ
ンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒ
ドロベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゼピン、ベンゾ
オキサジアゼピン、ベンゾチアアゼピン、ベンゾチアジ
アゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、インド
ロオキソアゼピン、インドロテトラヒドロオキサゼピ
ン、インドロオキサジアゼピン、インドロテトラヒドロ
オキサジアゼピン、インドロチアアゼピン、インドロテ
トラヒドロチアアゼピン、インドロチアジアゼピン、イ
ンドロテトラヒドロチアジアゼピン、インドロアゼピ
ン、インドロテトラヒドロアゼピン、インドロジアゼピ
ン、インドロテトラヒドロジアゼピン、ベンゾフラザ
ン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カン
ファー、イミダゾチアゾール、ジヒドロカルバゾール、
テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、
ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒ
ドロアクリジン環等が挙げられる。
【００２６】１〜２個の窒素原子、または１個の窒素原
子と１個の酸素原子を含有する５〜７員の単環複素環と
は、ピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、
ピラゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリ
ン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジ
ン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、オキサジン、モルホリン環等が
挙げられる。
【００２７】Ｃ１〜８アルキル基またはＣ１〜８アルキ
レン基中の１個の炭素原子が、環の構成原子となって表
わす３〜７員のシクロアルキルとしては、例えばＣ２の
アルキル基またはアルキレン基の場合は、
【化１３】 で示される構造等が挙げられ、Ｃ３のアルキル基または
アルキレン基の場合は、
【化１４】 で示される構造等が挙げられる。
【００２８】Ｃ１〜８アルキル基またはＣ１〜８アルキ
レン基中の、隣り合う２個の炭素原子が環の構成原子と
なって表わす３〜７員のシクロアルキルとしては、例え
ば、Ｃ４のアルキル基またはアルキレン基の場合は、
【化１５】 で示される構造等が挙げられる。
【００２９】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分
枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環
における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭
素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナン
チオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活
性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による
極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの
任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に
含まれる。
【００３０】［塩］本発明においてはすべての非毒性塩
を包含する。例えば、一般的な塩、酸付加塩、水和物塩
等が挙げられる。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物
は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性の
ない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、ア
ルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ
土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモ
ニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチ
ルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジ
メチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミ
ン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グ
ルカミン等）の塩が挙げられる。
【００３１】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩
は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加
塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロ
ン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【００３２】また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換す
ることもできる。
【００３３】
【具体的な化合物】一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、好ましい化合物としては、一般式（Ｉａ）
【化１６】 （式中、Ｒ7aは、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２、Ｃｙ
ｃ２が置換したＣ１〜８アルキル基、ハロゲン原子が１
〜１７個置換したＣ１〜８アルキル基またはＣ１〜８ア
ルコキシ基、またはハロゲン原子を表わし、その他の記
号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙
げられる。
【００３４】より好ましい化合物としては、一般式（Ｉ
−Ａ）
【化１７】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
【００３５】一般式（Ｉ−Ｂ）
【化１８】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
【００３６】一般式（Ｉ−Ｃ）
【化１９】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
【００３７】一般式（Ｉ−Ｄ）
【化２０】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
【００３８】一般式（Ｉ−Ｅ）
【化２１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
【００３９】一般式（Ｉ−Ｆ）
【化２２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
【００４０】一般式（Ｉ−Ｇ）
【化２３】 （式中、Ｒ1GおよびＲ2Gは、それぞれ独立して（i）水
素原子、（ii）Ｃ１〜８アルキル基、（iii）Ｃ２〜８
アルケニル基、（iv）Ｃ２〜８アルキニル基、（v）Ｃ
１〜８アルコキシ基、（vi）Ｃ１〜８アルキルチオ基、
（vii）Ｃｙｃ１、（viii）シアノ基、（ix）ホルミル
基、（x）−ＣＯＯＲ14基（基中、Ｒ14は、水素原子ま
たはＣ１〜８アルキル基を表わす。）、（xi）−ＣＯＮ
Ｒ15Ｒ16基（基中、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立し
て水素原子、Ｃ１〜８アルキル基またはフェニル基を表
わす。）、（xii）水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、フ
ェノキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２〜５アシル
基、−ＣＯＯＲ14基、−ＣＯＮＲ15Ｒ16基、および−Ｎ
Ｒ17Ｒ18基（基中、Ｒ17およびＲ18は、それぞれ独立し
て水素原子、Ｃ１〜８アルキル基またはアセチル基を表
わす。）から選ばれる基１または２個で置換されている
Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２
〜８アルキニル基、（xiii）Ｃｙｃ１が置換したＣ１〜
８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基またはＣ１〜８ア
ルキルチオ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。）、
【００４１】一般式（Ｉ−Ｈ）
【化２４】 （式中、ＧHは置換されているか、置換されていないＣ
３〜１５の単環、二環、三環式炭素環を表わし、その他
の記号は前記と同じ意味を表わす。）、
【００４２】一般式（Ｉ−Ｊ）
【化２５】 （式中、ＧJはＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の
記号は前記と同じ意味を表わす。）、
【００４３】一般式（Ｉ−Ｋ）
【化２６】 （式中、ＧKは水酸基で置換されたＣ１〜８アルキル基
を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。）、
【００４４】一般式（Ｉ−Ｌ）
【化２７】 （式中、ＧLは置換されているか、置換されていない、
１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１
個の硫黄原子を含む５〜１８員の単環、二環または三環
式ヘテロ環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物が挙げられる。
【００４５】具体的な化合物として、以下の化合物が挙
げられる。(1) ８−クロロ−４−イソブチルチオ−１
−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ａ］キノキサリン、(2) ４−（２−プロペニルオ
キシ）−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリア
ゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン、(3) ４−シクロペンチルオキシ−１−トリフル
オロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：
３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(4) ４−シ
クロプロピルメチルオキシ−１−トリフルオロメチル−
１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド
［２，３−ｂ］ピラジン、(5) ４−イソプロピルオキ
シ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン、(6) ４−（２−シクロプロピルエチル）オキシ−
１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン、(7) ４−（４−クロロフェノキシ）−１−トリフ
ルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：
３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(8) ４−プ
ロポキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリ
アゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン、(9) ４−ブトキシ−１−トリフルオロメチル
−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン、(10) ４−シクロブチルメ
チルオキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
リアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン、
【００４６】(11) ４−シクロペンチルメチルオキシ−
１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン、(12) ４−シクロペンチルメチルオキシ−８−ニト
ロ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］キノキサリン、(13) ８−クロロ−４−
イソブチルオキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，
４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(14) ８
−クロロ−４−シクロプロピルメチルオキシ−１−トリ
フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ａ］キノキサリン、(15) ８−クロロ−４−（３−ヒド
ロキシプロピル）オキシ−１−トリフルオロメチル−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
(16) ８−クロロ−４−（４−ヒドロキシブチル）オキ
シ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］キノキサリン、(17) ４−シクロブチル
オキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリア
ゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン、(18) ４−（２−プロピニルオキシ）−１−トリ
フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，
４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(19)
４−シクロプロピルメチルチオ−７−メチル−１−トリ
フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ａ］ピラジン、(20) ４−シクロペンチルチオ−７−メ
チル−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ａ］ピラジン、
【００４７】(21) ７−クロロ−４−（３−メトキシカ
ルボニルプロピル）チオ−１−トリフルオロメチル−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
(22) ８−クロロ−４−（３−メトキシカルボニルプロ
ピル）チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(23) ７−メチ
ル−４−フェニルチオ−１−トリフルオロメチル−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、(24) ４
−（４−フルオロフェニル）チオ−７−メチル−１−ト
リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ａ］ピラジン、(25) ４−（２−フリルメチル）チオ−
７−メチル−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、(26) ４−（４−オ
キソペンチル）チオ−８−クロロ−１−トリフルオロメ
チル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサ
リン、(27) ４−（３−カルバモイルプロピル）チオ−
８−クロロ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(28) ４−（２
−カルボキシルエチル）チオ−８−クロロ−１−トリフ
ルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］
キノキサリン、(29) ７−メチル−４−（２−チエニ
ル）チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ａ］ピラジン、(30) ７−メチル−４
−（２−フェニルエチル）チオ−１−トリフルオロメチ
ル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
【００４８】(31) ８−フルオロ−４−［３−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル）プロピル］チオ−１−トリフ
ルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］
キノキサリン、(32) ４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）プロピル］チオ−１−トリフルオロメチル
−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン、(33) ８−クロロ−４−
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル］チ
オ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］キノキサリン、(34) ８−フルオロ−４
−［３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル］チオ−
１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］キノキサリン、(35) ４−［３−（Ｎ−
メチルカルバモイル）プロピル］チオ−１−トリフルオ
ロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，
４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(36) ４−（３−
ブテニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−１，２，
４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３
−ｂ］ピラジン、(37) ４−（２−ブチニルオキシ）−
１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン、(38) ４−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−
１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン、(39) ４−（３−ブチニルオキシ）−１−トリフル
オロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：
３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(40) ４−
（２−ブテニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−
１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド
［２，３−ｂ］ピラジン、
【００４９】(41) ４−（２−メチル−２−プロペニル
オキシ）−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリ
アゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン、(42) ４−（３−メチル−３−プロペニルオキ
シ）−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾ
ロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン、(43) ４−（オキセタン−２−イル）メチルオキシ
−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン、(44) ４−（２−フリル）メチルオキシ−１−トリ
フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，
４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(45)
４−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルオキシ−
１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン、(46) ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）チオ
−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］キノキサリン、(47) ４−（２−モルホ
リノエチル）チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，
４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(48) ４
−（２−モルホリノエチル）チオ−１−トリフルオロメ
チル−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(49) ４−（３−フリ
ル）メチルオキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，
４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３
−ｂ］ピラジン、(50) ４−（テトラヒドロフラン−３
−イル）メチルオキシ−１−トリフルオロメチル−１，
２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド
［２，３−ｂ］ピラジン、
【００５０】(51) ４−メトキシ−１−トリフルオロメ
チル−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(52) ４−エトキシ−
１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン、(53) ４−ｔ−ブトキシ−１−トリフルオロメチル
−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン、(54) ４−（２−メトキシ
エチル）オキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４
−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−
ｂ］ピラジン、(55) ４−（２−メチルチオエチル）オ
キシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾ
ロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン、(56) ４−［２−（アジリジン−１−イル）エチ
ル］オキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
リアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン、(57) ４−（３−メチルオキセタン−３−イ
ル）メチルオキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，
４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３
−ｂ］ピラジン、(58) シス−４−（３−ヒドロキシシ
クロペンチル）チオ−１−トリフルオロメチル−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(59)
４−（３−ピリジルメチルチオ）−１−トリフルオロ
メチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキ
サリン、(60) ４−（４−ピリジルメチルチオ）−１−
トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ａ］キノキサリン、
【００５１】(61) ４−（チアン−４−イル）オキシ−
１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン、(62) ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキ
シ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン、(63) ４−（２−ピリジルメチルチオ）−１−トリ
フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ａ］キノキサリン、(64) ４−（テトラヒドロフラン−
３−イル）メチルチオ−１−トリフルオロメチル−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(65)
４−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ−１−
トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，
４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(66)
４−（ペンタ−１，４−ジエン−３−イル）オキシ−１
−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン、(67) ４−（チアゾール−２−イル）メチルオキシ
−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン、(68) ４−（２，２−ジクロロシクロペンチル）メ
チルオキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
リアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン、(69) ４−（１−メチルシクロペンチル）メ
チルオキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
リアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン、(70) ４−（２−メチルシクロペンチル）メ
チルオキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
リアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン、
【００５２】(71) ４−メトキシメトキシ−１−トリフ
ルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］
キノキサリン、(72) ４−（２−ヒドロキシプロピル）
オキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリア
ゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン、(73) ４−（２−オキソプロピル）オキシ−１−
トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，
４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(74)
４−（２−アミノエチル）チオ−１−トリフルオロメチ
ル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリ
ン、(75) ４−プロピルチオ−１−トリフルオロメチル
−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン、(76) ４−（２−ヒドロキ
シエチル）チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４
−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−
ｂ］ピラジン、(77) ４−（２，２−ジメトキシエチ
ル）チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(78) ４−（３−
ヒドロキシ−２−メチルブチル）チオ−１−トリフルオ
ロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノ
キサリン、(79) ４−（３−ヒドロキシ−２−メチルブ
チル）チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
リアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン、(80) ４−［２−（５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサン−２−イル）エチル］オキシ−１−トリ
フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ａ］キノキサリン、
【００５３】(81) ４−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）オキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(82) ８−フル
オロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ−
１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］キノキサリン、(83) ４−（テトラヒド
ロフラン−３−イル）メチルオキシ−１−トリフルオロ
メチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキ
サリン、(84) ８−フルオロ−４−（テトラヒドロフラ
ン−３−イル）メチルオキシ−１−トリフルオロメチル
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリ
ン、(85) ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）オキ
シ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン、(86) ８−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−
４−イル）チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(87) ４−
（テトラヒドロピラン−４−イル）チオ−１−トリフル
オロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：
３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(88) ８−メ
トキシカルボニル−４−イソブチルチオ−１−トリフル
オロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キ
ノキサリン、(89) ４−（４−フルオロフェノキシ）−
１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン、(90) ８−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−
３−イル）メチルチオ−１−トリフルオロメチル−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
【００５４】(91) ４−（テトラヒドロフラン−３−イ
ル）メチルチオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４
−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−
ｂ］ピラジン、(92) ４−シクロブチルメチルオキシ−
８−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(93) ５−イ
ソブチルチオ−８−トリフルオロメチル−チエノ
［２’，３’：４，５］１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ａ］ピラジン、(94) ８−クロロ−４−イソブチル
スルフィニル−１−トリフルオロメチル−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(95) ８−ク
ロロ−４−イソブチルスルホニル−１−トリフルオロメ
チル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサ
リン、(96) ４−イソブチルスルフィニル−１−トリフ
ルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：
３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(97) ４−
（シクロプロピルメチル）チオ−８−ホルミル−１−ト
リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ａ］キノキサリン、(98) ４−（シクロプロピルメチ
ル）チオ−８−ビニル−１−トリフルオロメチル−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(99)
４−（シクロプロピルメチル）チオ−８−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−トリフルオロメチル−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン。
【００５５】
【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法
で製造できる。
【００５６】［１］一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物のうち、Ｒ3が−ＮＨ2基を表わさない化合物、すなわ
ち一般式（Ｉ−１）
【化２８】 （式中、Ｒ1-1およびＲ2-1はそれぞれ独立してＲ1およ
びＲ2と同じ意味を表わす。ただし、Ｒ1-1およびＲ2-1
基中のＲ3基が−ＮＨ2基を表わさないものとし、他の記
号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、
次の（ａ）〜（ｄ）の方法で製造できる。
【００５７】（ａ）Ｅ基が酸素原子、硫黄原子、−（Ｃ
１〜４アルキレン）−Ｏ−または−（Ｃ１〜４アルキレ
ン）−Ｓ−を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−１−
ａ）
【化２９】 （式中、Ｅaは、酸素原子、硫黄原子、−（Ｃ１〜４ア
ルキレン）−Ｏ−または−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｓ
−を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（II-a-1）
【化３０】 （式中、Ｘは一般的な脱離基（例えば、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子、メシル基またはトシル基）を表わ
し、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物あるいは、一般式（II-a-2）
【化３１】 （式中、ＬはＣ１〜４アルキレン基を表わし、他の記号
は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般
式（III-a）
【化３２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を反応させることにより製造することが
できる。
【００５８】この一般式（II-a-1）または一般式（II-a
-2）で示される化合物と、一般式（III-a）で示される
化合物との反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒
（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン等）中、ア
ルカリ金属の水素化物、アルカリ金属の水酸化物（水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、
アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化
カルシウム等）または炭酸アルカリ金属（炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれ
らの混合物を用いて、一般式（III-a）で示されるアル
コールまたはチオールを−２０〜４０℃の温度で反応さ
せ、得られたアルコキシドイオンまたはチオレートイオ
ンに一般式（II-a-1）または一般式（II-a-2）で示され
る化合物を−２０〜４０℃で反応させることにより行な
われる。この反応は、不活性ガス（アルゴン、窒素等）
雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【００５９】（ｂ）Ｊ基がＣ−Ｒ7を表わし、かつＥ基
が単結合またはＣ１〜４アルキレン基を表わす化合物、
すなわち一般式（Ｉ−１−ｂ）
【化３３】 （式中、Ｅbは、単結合またはＣ１〜４アルキレン基を
表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示さ
れる化合物は、一般式（II-b）
【化３４】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と一般式（III-b-1）
【化３５】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、一般式（III-b-2）
【化３６】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物または一般式（III-b-3）
【化３７】 （式中、ＴはＣ１〜８アルキル基を表わし、他の記号は
前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応さ
せることにより製造することができる。
【００６０】この一般式（II-b）で示される化合物と一
般式（III-b-1）、一般式（III-b-2）または一般式（II
I-b-3）で示される化合物との反応は公知であり（J. Me
d. Chem., 33, 2240 (1990)、J. Heterocyclic Chem.,
31, 549 (1994) 参照）、例えば、有機溶媒（ピリジ
ン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジ
クロロエタン、メタノール、エタノール）を用いるか、
または用いないで、一般式（III-b-1）、一般式（III-b
-2）または一般式（III-b-3）で示される化合物と一般
式（II-b）示される化合物を２０〜１５０℃で反応させ
ることにより行なわれる。
【００６１】（ｃ）Ｊ基が窒素原子を表わし、かつＥ基
が単結合またはＣ１〜４アルキレン基を表わす化合物、
すなわち一般式（Ｉ−１−ｃ）
【化３８】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（II-c）
【化３９】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物とアルカリ金属アジドを反応させること
により製造することができる。
【００６２】この一般式（II-c）で示される化合物とア
ルカリ金属アジドとの反応は公知であり（J. Med. Che
m., 35, 3323 (1992)参照）、例えば、アルコール系溶
媒（メタノール、エタノール等）中、無機酸（塩酸、硫
酸等）の存在下、アルカリ金属アジド（アジ化ナトリウ
ム等）を用いて、４０〜１２０℃の温度で反応させるこ
とにより行なわれる。
【００６３】（ｄ）Ｅ基が−ＳＯ−基、−ＳＯ2−基、
−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＳＯ−基または−（Ｃ１〜
４アルキレン）−ＳＯ2−基を表わす化合物、すなわち
一般式（I-1-d）
【化４０】 （式中、Ｅdは−ＳＯ−基、−ＳＯ2−基、−（Ｃ１〜４
アルキレン）−ＳＯ−基または−（Ｃ１〜４アルキレ
ン）−ＳＯ2−基を表わし、他の記号は前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物は、前記一般式（I-1-
a）のうちＥ基が硫黄原子または−（Ｃ１〜４アルキレ
ン）−Ｓ−基を表わす化合物、すなわち一般式（I-1-a-
1）
【化４１】 （式中、Ｅa-1は硫黄原子または−（Ｃ１〜４アルキレ
ン）−Ｓ−基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表
わす。）で示される化合物を酸化反応に付すことにより
製造することができる。
【００６４】この酸化反応は公知であり、例えば−ＳＯ
−基または−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＳＯ−基の場
合、適当な有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、
ベンゼン、ヘキサン、ｔ−ブチルアルコール等）中で、
１当量の酸化剤（過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、
亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、過酸（例えば、３
−クロロ過安息香酸、過酢酸等）等）の存在下、−７８
〜０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
【００６５】また、−ＳＯ2−基または−（Ｃ１〜４ア
ルキレン）−ＳＯ2−基の場合、適当な有機溶媒（ジク
ロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、ｔ−
ブチルアルコール等）中で、過剰の酸化剤（過酸化水
素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナ
トリウム、過酸（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢
酸、オキソン（登録商標）等）等）の存在下、０〜４０
℃の温度で反応させることにより行なわれる。
【００６６】［２］一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物のうち、Ｒ3が−ＮＨ2基を表わす化合物、すなわち一
般式（Ｉ−２）
【化４２】 （式中、Ｒ1-2およびＲ2-2はそれぞれ独立してＲ1およ
びＲ2と同じ意味を表わす。ただし、Ｒ1-2およびＲ2-2
基中のＲ3基が−ＮＨ2基を表わすものとし、他の記号は
前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、前記
一般式（Ｉ−１）のうちＲ3基がニトロ基を表わす化合
物、すなわち一般式（Ｉ−１−２）
【化４３】 （式中、Ｒ1-1-2およびＲ2-1-2はそれぞれ独立してＲ1
およびＲ2と同じ意味を表わす。ただし、Ｒ1-1-2および
Ｒ2-1-2基中のＲ3基がニトロ基を表わすとし、他の記号
は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元
反応に付すことにより製造することができる。
【００６７】このニトロ基の還元反応は公知であり、例
えば加水素分解反応および有機金属を用いた還元反応に
よって行なわれる。
【００６８】加水素分解反応は公知であり、例えば不活
性溶媒［エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、
アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、
ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン
系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニト
リル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例え
ば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸
またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、水素化触媒
（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウ
ム、水酸化パラジウム、二酸化白金、ニッケル、ラネー
ニッケル等）の存在下、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、
次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸等）または
有機酸（例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュ
ウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存
在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アン
モニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。酸
を用いる場合には、その塩を用いてもよい。
【００６９】有機金属を用いた還元反応は公知であり、
例えば水に混和する溶媒（エタノール、メタノール等）
中、塩酸水溶液の存在下または非存在下、有機金属（亜
鉛、鉄、スズ、スズクロライド、塩化鉄）を用いて０〜
１５０℃の温度で行なわれる。
【００７０】［３］一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物のうち、Ｒ3が−ＮＲ4-3Ｒ5-3基（基中、Ｒ4-3および
Ｒ5-3は、それぞれ独立してＲ4およびＲ5と同じ意味を
表わす。ただし、それらは同時に水素を表わさないもの
とする。）を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−３）
【化４４】 （式中、Ｒ1-3およびＲ2 -3はそれぞれ独立してＲ1およ
びＲ2と同じ意味を表わす。ただし、Ｒ1-3およびＲ2-3
基中のＲ3基が−ＮＲ4-3Ｒ5-3基を表わすものとし、他
の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
は、前記一般式（Ｉ−２）で示される化合物を、アルキ
ル化反応に付すか、アセチル化反応に付すことにより製
造することもできる。
【００７１】アルキル化反応は公知であり、例えば、有
機溶媒（テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドま
たはそれらの混合溶媒等）中、ヨウ化アルキル（ヨウ化
メチル等）を用いて、水素化ナトリウム存在下で、０〜
４０℃の温度で行なわれる。アセチル化反応は公知であ
り、例えば、三級アミンあるいはピリジン等の存在下、
無水酢酸を用いて、０〜８０℃の温度で行なわれる。
【００７２】［４］Ｒ1基が(i)ＣＯＯＨ基、(ii)ＣＯＮ
Ｒ15Ｒ16基、(iii)ホルミル基、(iv)シアノ基、(v)Ｃ２
〜８アルケニル基、(vi)ハロゲン原子、水酸基、フェノ
キシ基から選ばれる基で置換されているメチル基、(vi
i)ＣＯＯＲ14a基（Ｒ14aはＣ１〜８アルキル基を表わ
す。）、シアノ基、ハロゲン原子、アセチル基、Ｃ１〜
６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基から選ばれる基で
置換されているエテニル基であり、Ｒ2が水素原子であ
る化合物は、次の反応工程式１（１）および１（２）に
示される方法によっても製造することができる。
【００７３】反応工程式中、Ｘはハロゲン原子、Ｐｈは
フェニル基、ｓは０または１〜６の整数を表わし、ＲX
は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２
〜６アルケニル基、ＣＯＯＲ14a基、シアノ基、アセチ
ル基を表わし、ＲYは水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、
ハロゲン原子またはシアノ基を表わし、その他の記号は
前記と同じ意味を表わす。反応工程式中の各反応はすべ
て公知である。
【００７４】
【化４５】
【００７５】
【化４６】
【００７６】［５］ｎが１であり、Ｒ3基が(i)ホルミル
基、(ii)Ｃ１〜８アルカノイル基、(iii)Ｃ２〜８アル
ケニル基、(iv)ハロゲン原子または−ＮＲ4Ｒ5基で置換
されているメチル基、(v)水酸基で置換されているＣ１
〜８アルキル基、(vi)ＣＯＯＲ6基、水酸基、ハロゲン
原子、シアノ基から選ばれる基で置換されているＣ２〜
８アルケニル基である化合物は、次の反応工程式２
（１）および２（２）に示される方法によっても製造す
ることができる。
【００７７】反応工程式中、ｔは０または１〜６の整数
を表わし、ＲWは水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２
〜６アルケニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ＣＯＯＲ
6a基（Ｒ6a基はＣ１〜８アルキル基を表わす。）を表わ
し、ＲZは水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン原
子またはシアノ基を表わし、その他の記号は前記と同じ
意味を表わす。反応工程式中の各反応はすべて公知であ
る。
【００７８】
【化４７】
【００７９】
【化４８】
【００８０】一般式（II-a）、一般式（III-a）、一般
式（II-b）、一般式（III-b-1）または一般式（III-b-
2）で示される化合物は、それ自体公知であるか、ある
いは公知の方法により容易に製造することができる（J.
Med. Chem., 33, 2240 (1990)またはJ. Med. Chem., 3
5, 3323 (1992) 参照）。
【００８１】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。
【００８２】
【薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が接
着分子発現阻害活性を有することは、以下の実験によっ
て証明された。 （１）血管内皮細胞からの接着分子発現抑制 ［実験方法］ヒト臍帯静脈内皮細胞は抗生物質（１００
Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプト
マイシン：ギブコ社製）、0.01ｍｇ／ｍｌへパリン（日
水製薬社製）および0.005ｍｇ／ｍｌ内皮細胞成長因子
（日水製薬社製）を含んだ５％ウシ胎児血清入りＭＣＤ
Ｂ１０４培地（日水製薬社製）にてゼラチンコート９６
穴プラスチック製プレートにコンフルエントに達するま
で培養した。化合物はジメチルスルホキシドに溶解し、
終濃度0.2％になるように培地に調製し、５０μｌを添
加した。さらにヒトＴＮＦα（genzyme社)を１０ｎｇ／
ｍｌ（Ｅ−selectin、ＩＣＡＭ−１定量の場合）、もし
くはヒトＴＮＦαを１０ｎｇ／ｍｌおよびヒトＩＬ−４
（genzyme社）を１ｎｇ／ｍｌ（ＶＣＡＭ−１定量の場
合）５０μｌを添加し、血管内皮細胞を刺激した。６時
間の刺激の後にＰＢＳ（−）にて１回洗浄し、0.3％過
酸化水素・メタノールで１０分間室温にて固定した。Ｐ
ＢＳ（−）で３回洗浄した後、一次抗体として抗ＩＣＡ
Ｍ−１抗体（ＢＢＡ４）、抗E-selectin抗体（ＢＢＡ
２）もしくは抗ＶＣＡＭ−１抗体（ＢＢＡ６）（いずれ
もマウスＩｇＧ１，1.25μｇ／ｍｌ：Ｒ＆Ｄ社）１００
μｌを添加し、３０分間、３７℃でインキュベーション
した。その後、ＰＢＳ（−）にて３回洗浄し、二次抗体
（ぺルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ抗体：４０
０倍希釈 : Nordic Immunological laboratories社）１
００μｌを添加して、３０分間、室温でインキュベーシ
ョンした。ＰＢＳ（−）にて４回洗浄した後、基質溶液
（１ｍｇ／ｍｌオルト・フェニレン・ジアミン・２ＨＣ
ｌおよび0.1％過酸化水素）１００μｌを添加して４分
間、室温でインキュベーションした。８Ｎ硫酸５０μｌ
加えて反応を停止し、４９０ｎｍの吸光度をマイクロプ
レートリーダーで測定した。阻害率は以下に示した計算
式により算出し、対照群に対する百分率から、５０％発
現阻害濃度（ＩＣ50）を求めた。
【００８３】
【数１】 阻害率（％）＝［（Ｃ−Ｓ）／（Ｃ−Ｂ）］×１００ Ｃ：サイトカイン刺激下の吸光度 Ｓ：サイトカイン刺激薬物存在下での吸光度 Ｂ：非刺激下の吸光度 その結果を表１に示した。
【００８４】
【表１】
【００８５】また、上記評価系において、化合物の作用
が細胞毒性によるものでないことを確認するために、細
胞毒性試験としてＭＴＴ［３−（４，５−ジメチル−２
−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾ
リウムブロミド］アッセイを実施し、生存細胞数を測定
した。
【００８６】（２）ＭＴＴアッセイによる細胞毒性試験 ［実験方法］上記試験と同条件下試料を添加し培養した
後、ＰＢＳ（−）にて１回洗浄し、１ｍｇ／ｍｌのＭＴ
Ｔ溶液１００μｌ加え、３時間培養した。培養終了後、
上清を除去、メタノール１００μｌを添加し、よく撹袢
して５７０ｎｍ／６９０ｎｍの吸光度をマイクロプレー
トリーダーで測定した。阻害率は以下に示した計算式に
より算出した。
【００８７】
【数２】 阻害率（％）＝［（Ｃ−Ｓ）／Ｃ］×１００ Ｃ：サイトカイン刺激下の吸光度 Ｓ：サイトカイン刺激薬物存在下での吸光度 その結果、実施例１の化合物の阻害率は３１％であっ
た。
【００８８】
【毒性】上記したように、本発明化合物の毒性は非常に
低いものであり、医薬として使用するために十分安全で
あると判断できる。
【００８９】
【医薬品への適用】ヒトを含めた動物、特にヒトにおい
て、接着分子発現を阻害することで、例えば各種炎症性
疾患、慢性関節リウマチ、アレルギー、気管支喘息、ア
トピー性皮膚炎、乾癬、虚血再灌流傷害の抑制、腎炎、
肝炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候
群、移植臓器拒絶反応の抑制、敗血症、糖尿病、自己免
疫疾患、癌転移、動脈硬化、エイズ（ＡＩＤＳ）の予防
および／または治療に有用である。
【００９０】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そ
の非毒性の塩、酸付加塩、またはその水和物を上記の目
的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口ま
たは非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、
症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる
が、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから10
00ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、
または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００
ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましく
は、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４
時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記し
たように、投与量は、種々の条件によって変動するの
で、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、ま
た範囲を越えて必要な場合もある。
【００９１】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与
のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。経
口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハ
ードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【００９２】このような内服用固形剤においては、ひと
つまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形
剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セ
ルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カ
ルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム
等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギ
ン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いら
れる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよ
いし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼ
ラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含され
る。
【００９３】経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に
許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤
（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、
懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸
濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩
衝剤等を含有していてもよい。
【００９４】非経口投与のための注射剤としては、溶
液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁し
て用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化
させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、
生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、エタノールのようなアルコール類等お
よびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射
剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギ
ン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化
剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいて
もよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作
法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例え
ば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌
の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用すること
もできる。
【００９５】非経口投与のためのその他の製剤として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプ
レー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含
まれる。
【００９６】スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤
以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を
与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸
ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有して
いてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許
第 2,868,691 号および同第3,095,355 号に詳しく記載
されている。
【００９７】
【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣ
に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒ま
たは展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの
箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した
溶媒を示している。また、縮合環の名称およびその環の
周囲の原子の番号は以下のように付した。
【００９８】
【化４９】 １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【００９９】
【化５０】 １，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリド
［２，３−ｂ］ピラジン
【０１００】
【化５１】 チエノ［２’，３’：４，５］１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］ピラジン
【０１０１】参考例１（１）〜１（８） ２，３−ジクロロベンゾピラジンの代わりに、相当する
化合物を用いて、J. Med. Chem., 33, 2240(1990)に記
載された方法と同様に操作し、以下の化合物を得た。
【０１０２】参考例１（１） ４−クロロ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
リアゾロ［３'，４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン
【化５２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.87(1H,dd,J=1.6,4.6Hz), 8.50(1
H,dd,J=1.6,8.0Hz), 7.81(1H,dd,J=4.6,8.0Hz)。
【０１０３】参考例１（２） ４−クロロ−８−フルオロ−１−トリフルオロメチル−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化５３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０１０４】参考例１（３） ４，８−ジクロロ−１−トリフルオロメチル−１，２，
４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化５４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１０５】参考例１（４） ４−クロロ−８−ニトロ−１−トリフルオロメチル−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化５５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 9.18(1H,d,J=2.2Hz), 8.65(1H,dd,
J=2.2,9.2Hz), 8.37(1H,d,J=9.2Hz)。
【０１０６】参考例１（５） ４−クロロ−８−メトキシカルボニル−１−トリフルオ
ロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノ
キサリン
【化５６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）。
【０１０７】参考例１（６） ４−クロロ−７−メチル−１−トリフルオロメチル−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化５７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（トルエン：酢酸エチル＝９：
１）。
【０１０８】参考例１（７） ４，７−ジクロロ−１−トリフルオロメチル−１，２，
４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化５８】 ＴＬＣ：Ｒｆ .64（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１０９】参考例１（８） ５−クロロ−８−トリフルオロメチル−チエノ［２’，
３’：４，５］１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］
ピラジン
【化５９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０１１０】参考例２ ４−クロロ−８−ヒドロキシメチル−１−トリフルオロ
メチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキ
サリン
【化６０】 参考例１（５）で製造した化合物（2.47ｇ）の無水テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７０ｍｌ）溶液を、アルゴ
ン気流下、−７８℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウ
ムヒドリド（22.5ｍｌ；1.0Ｍトルエン溶液）を滴下
し、３時間撹拌し、０℃まで昇温した。反応混合液をジ
エチルエーテルで希釈し、飽和無水硫酸ナトリウム水溶
液を加え、よく撹拌した。生成した不溶物をろ去し、ろ
液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（塩化メチレ
ン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、以下の物性値を
有する標題化合物（1.80ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（トルエン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０１１１】実施例１ ８−クロロ−４−イソブチルチオ−１−トリフルオロメ
チル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサ
リン
【化６１】 イソブチルメルカプタン（0.3ｍｌ）のアセトン（１０
ｍｌ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（0.51ｇ）および参
考例１（３）で製造した化合物（0.70ｇ）を加えた。混
合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物に氷水を加
え、析出物をろ取した。析出物を水で洗浄して、次の物
性値を有する標題化合物（0.81ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.09(d,J=2.1Hz,1H), 7.
99(d,J=9.0Hz,1H), 7.65(dd,J=9.0,2.1Hz,1H), 3.36(d,
J=6.6Hz,2H), 2.18-2.08(m,1H), 1.14(d,J=6.9Hz,6H)。
【０１１２】実施例２（１）〜２（９２） ４−クロロ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（J. Med. Chem.,
33, 2240 (1990)に記載された化合物）、参考例１
（１）〜参考例１（８）または参考例２で製造した化合
物、およびイソブチルメルカプタンの代わりに相当する
化合物を用いて、実施例１と同様の操作をして以下の化
合物を得た。
【０１１３】実施例２（１） ４−（２−プロペニルオキシ）−１−トリフルオロメチ
ル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン
【化６２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.65(d,J=6.9,1.8Hz,1
H), 8.23(dd,J=8.0,1.8Hz,1H), 7.66(dd,J=8.0,6.9Hz,1
H), 6.33-6.13(m,1H), 5.57(dd,J=17.2,1.4Hz,1H),5.41
(dd,J=10.5,1.4Hz,1H), 5.27-5.23(m,2H)。
【０１１４】実施例２（２） ４−シクロペンチルオキシ−１−トリフルオロメチル−
１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリド
［２，３−ｂ］ピラジン
【化６３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.61(d,J=4.5,1.2Hz,1
H), 8.22(dd,J=8.1,1.2Hz,1H), 7.63(dd,J=8.1,4.5Hz,1
H), 5.90-5.80(m,1H), 2.23-2.02(m,4H), 2.02-1.84(m,
2H), 1.80-1.63(m,2H)。
【０１１５】実施例２（３） ４−シクロプロピルメチルオキシ−１−トリフルオロメ
チル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピ
リド［２，３−ｂ］ピラジン
【化６４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.62(d,J=4.8Hz,1H), 8.
20(d,J=6.3Hz,1H), 7.63(dd,J=6.3,4.8Hz,1H), 4.57(d,
J=7.5Hz,2H), 1.57-1.45(m,1H), 0.76-0.68(m,2H), 0.5
3-0.47(m,2H)。
【０１１６】実施例２（４） ４−イソプロピルオキシ−１−トリフルオロメチル−
１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリド
［２，３−ｂ］ピラジン
【化６５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.61(dd,J=4.5,1.8Hz,1
H), 8.20(dd,J=8.1,1.8Hz,1H), 7.63(dd,J=8.1,4.5Hz,1
H), 5.82-5.72(m,1H), 1.57(d,J=6.0Hz,6H)。
【０１１７】実施例２（５） ４−（２−シクロプロピルエチル）オキシ−１−トリフ
ルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：
３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化６６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.63(dd,J=4.8,1.8Hz,1
H), 8.23(dd,J=8.4,1.8Hz,1H), 7.65(dd,J=8.4,4.8Hz,1
H), 4.81(t,J=7.0Hz,2H), 1.89(dt,J=7.0,7.0Hz,2H),
1.02-0.80(m,1H), 0.59-0.49(m,2H), 0.24-0.15(m,2
H)。
【０１１８】実施例２（６） ４−（４−クロロフェノキシ）−１−トリフルオロメチ
ル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン
【化６７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.69(dd,J=4.4,1.8Hz,1
H), 8.14(dd,J=8.0,1.8Hz,1H), 7.65(dd,J=8.0,4.4Hz,1
H), 7.53-7.45(m,2H), 7.38-7.30(m,2H)。
【０１１９】実施例２（７） ４−プロポキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４
−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリド［２，３−
ｂ］ピラジン
【化６８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.63(dd,J=4.5,1.8Hz,1
H), 8.22(dd,J=8.4,1.8Hz,1H), 7.64(dd,J=8.4,4.5Hz,1
H), 4.70(t,J=7.2Hz,2H), 2.02(m,2H), 1.13(t,J=7.2H
z,3H)。
【０１２０】実施例２（８） ４−ブトキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−
トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン
【化６９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.63(dd,J=4.8,1.5Hz,1
H), 8.22(dd,J=8.4,1.5Hz,1H), 7.64(dd,J=8.4,4.8Hz,1
H), 4.74(t,J=6.6Hz,2H), 2.03-1.93(m,2H), 1.65-1.52
(m,2H), 1.03(t,J=7.5Hz,3H)。
【０１２１】実施例２（９） ４−シクロブチルメチルオキシ−１−トリフルオロメチ
ル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン
【化７０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.63(dd,J=4.4,1.8Hz,1
H), 8.22(dd,J=8.0,1.8Hz,1H), 7.65(dd,J=8.0,4.4Hz,1
H), 4.72(d,J=7.0Hz,2H), 3.12-2.88(m,1H), 2.30-2.12
(m,2H), 2.10-1.90(m,4H)。
【０１２２】実施例２（１０） ４−シクロペンチルメチルオキシ−１−トリフルオロメ
チル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピ
リド［２，３−ｂ］ピラジン
【化７１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.62(dd,J=4.5,1.8Hz,1
H), 8.22(dd,J=8.1,1.8Hz,1H), 7.65(dd,J=8.1,4.5Hz,1
H), 4.61(d,J=7.5Hz,2H), 2.61(m,1H), 2.00-1.87(m,2
H), 1.78-1.58(m,4H), 1.54-1.40(m,2H)。
【０１２３】実施例２（１１） ４−シクロペンチルメチルオキシ−８−ニトロ−１−ト
リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ａ］キノキサリン
【化７２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 9.09(d,J=2.4Hz,1H), 8.
51(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),8.07(d,J=8.7Hz,1H), 4.67(d,J
=7.5Hz,2H), 2.62(m,1H), 2.02-1.92(m,2H), 1.80-1.60
(m,4H), 1.56-1.40(m,2H)。
【０１２４】実施例２（１２） ８−クロロ−４−イソブチルオキシ−１−トリフルオロ
メチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキ
サリン
【化７３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.09(d,J=2.2Hz,1H), 7.
87(d,J=8.8Hz,1H), 7.62(dd,J=8.8,2.2Hz,1H), 4.48(d,
J=6.8Hz,2H), 2.44-2.24(m,1H), 1.12(d,J=6.6Hz,6H)。
【０１２５】実施例２（１３） ８−クロロ−４−シクロプロピルメチルオキシ−１−ト
リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ａ］キノキサリン
【化７４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.10(d,J=2.2Hz,1H), 7.
85(d,J=8.8Hz,1H), 7.62(dd,J=8.8,2.2Hz,1H), 4.56(d,
J=7.2Hz,2H), 1.60-1.40(m,1H), 0.76-0.68(m,2H), 0.5
3-0.45(m,2H)。
【０１２６】実施例２（１４） ８−クロロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）オキシ−
１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］キノキサリン
【化７５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（トルエン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.10(d,J=2.2Hz,1H), 7.
87(d,J=8.8Hz,1H), 7.64(dd,J=8.8,2.2Hz,1H), 4.89(t,
J=6.2Hz,2H), 3.90(t,J=6.2Hz,2H), 2.23(quint.,J=6.2
Hz,2H), 2.20-1.80(br,1H)。
【０１２７】実施例２（１５） ８−クロロ−４−（４−ヒドロキシブチル）オキシ−１
−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ａ］キノキサリン
【化７６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（トルエン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.10(d,J=2.2Hz,1H), 7.
87(d,J=8.8Hz,1H), 7.63(dd,J=8.8,2.2Hz,1H), 4.77(t,
J=6.2Hz,2H), 3.79(t,J=6.2Hz,2H), 2.17-2.03(m,2H),
1.91-1.78(m,2H)。
【０１２８】実施例２（１６） ４−シクロブチルオキシ−１−トリフルオロメチル−
１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリド
［２，３−ｂ］ピラジン
【化７７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.62(dd,J=4.6,1.8Hz,1
H), 8.20(dd,J=8.4,1.8Hz,1H), 7.63(dd,J=8.4,4.6Hz,1
H), 5.59(quintet,J=7.0Hz,1H), 2.70-2.32(m,4H), 2.1
0-1.62(m,2H)。
【０１２９】実施例２（１７） ４−（２−プロピニルオキシ）−１−トリフルオロメチ
ル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン
【化７８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.67(dd,J=4.4,1.6Hz,1
H), 8.28(dd,J=8.4,1.6Hz,1H), 7.67(dd,J=8.4,4.4Hz,1
H), 5.36(d,J=2.2Hz,2H), 2.58(d,J=2.2Hz,1H)。
【０１３０】実施例２（１８） ４−シクロプロピルメチルチオ−７−メチル−１−トリ
フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ａ］ピラジン
【化７９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 7.61(d,J=1.0Hz,1H), 3.
29(d,J=7.4Hz,2H), 2.70-2.65(m,3H), 1.32-1.12(m,1
H), 0.68-0.60(m,2H), 0.42-0.33(m,2H)。
【０１３１】実施例２（１９） ４−シクロペンチルチオ−７−メチル−１−トリフルオ
ロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラ
ジン
【化８０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.69（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 7.63(d,J=1.0Hz,1H), 4.
32-4.18(m,1H), 2.70-2.65(m,3H), 2.42-2.17(m,2H),
1.92-1.60(m,6H)。
【０１３２】実施例２（２０） ７−クロロ−４−（３−メトキシカルボニルプロピル）
チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化８１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.08(d,J=2.2Hz,1H), 8.
05(d,J=9.2Hz,1H), 7.61(dd,J=9.2,2.2Hz,1H), 3.71(s,
3H), 3.51(t,J=7.2Hz,2H), 2.56(t,J=7.4Hz,2H),2.28-
2.12(m,2H)。
【０１３３】実施例２（２１） ８−クロロ−４−（３−メトキシカルボニルプロピル）
チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化８２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.10(d,J=2.2Hz,1H), 8.
02(d,J=8.8Hz,1H), 7.67(dd,J=8.8,2.2Hz,1H), 3.70(s,
3H), 3.50(t,J=7.0Hz,2H), 2.56(t,J=7.0Hz,2H),2.27-
2.10(m,2H)。
【０１３４】実施例２（２２） ７−メチル−４−フェニルチオ−１−トリフルオロメチ
ル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化８３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 7.67-7.62(m,2H), 7.54-
7.47(m,4H), 2.66(brs,3H)。
【０１３５】実施例２（２３） ４−（４−フルオロフェニル）チオ−７−メチル−１−
トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ａ］ピラジン
【化８４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 7.66-7.57(m,2H), 7.51
(brs,1H), 7.24-7.15(m,2H), 2.67(brs,3H)。
【０１３６】実施例２（２４） ４−（２−フリルメチル）チオ−７−メチル−１−トリ
フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ａ］ピラジン
【化８５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 7.68(brs,1H), 7.35(br
s,1H), 6.33(brd,J=3.0Hz,1H), 6.29(dd,J=3.0,1.5Hz,1
H), 4.63(s,2H), 2.70(brs,3H)。
【０１３７】実施例２（２５） ４−（４−オキソペンチル）チオ−８−クロロ−１−ト
リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ａ］キノキサリン
【化８６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（トルエン：酢酸エチル＝９：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.10(d,J=1.8Hz,1H), 8.
00(d,J=8.8Hz,1H), 7.66(dd,J=8.8,1.8Hz,1H), 3.48(t,
J=7.0Hz,2H), 2.69(t,J=7.0Hz,2H), 2.17(s,3H),2.21-
2.05(m,1H)。
【０１３８】実施例２（２６） ４−（３−カルバモイルプロピル）チオ−８−クロロ−
１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］キノキサリン
【化８７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61（クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6)8.08(d,J=9.6Hz,1H), 7.86(br
s,1H), 7.84(d,J=9.6Hz,1H), 7.32(brs,1H), 6.79(brs,
1H), 3.41(t,J=7.2Hz,2H), 2.26(t,J=7.2Hz,2H),1.99
(m,2H)。
【０１３９】実施例２（２７） ４−（２−カルボキシルエチル）チオ−８−クロロ−１
−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ａ］キノキサリン
【化８８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル）； ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6)8.08(d,J=8.8Hz,1H), 7.86(br
s,1H), 7.84(d,J=8.8Hz,1H), 3.56(t,J=7.0Hz,2H), 2.7
8(t,J=7.0Hz,2H)。
【０１４０】実施例２（２８） ７−メチル−４−（２−チエニル）チオ−１−トリフル
オロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピ
ラジン
【化８９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 7.68(dd,J=5.4,1.2Hz,1
H), 7.59(brs,1H), 7.42(dd,J=3.6,1.2Hz,1H), 7.21(d
d,J=5.4,3.6Hz,1H), 2.68(brs,3H)。
【０１４１】実施例２（２９） ７−メチル−４−（２−フェニルエチル）チオ−１−ト
リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ａ］ピラジン
【化９０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 7.66(brs,1H), 7.36-7.2
2(m,5H), 3.61-3.54(m,2H), 3.11-3.05(m,2H), 2.69(br
s,3H)。
【０１４２】実施例２（３０） ８−フルオロ−４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）プロピル］チオ−１−トリフルオロメチル−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化９１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（酢酸エチル）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.07(dd,J=9.2,5.8Hz,1
H), 7.81(dd,J=9.2,2.6Hz,1H), 7.48-7.38(m,1H), 3.54
(t,J=6.6Hz,2H), 3.00(s,3H), 2.96(s,3H), 2.55(t,J=
6.6Hz,2H), 2.30-2.16(m,2H)。
【０１４３】実施例２（３１） ４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピ
ル］チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリ
アゾロ［３'，４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン
【化９２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（酢酸エチル）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.67(dd,J=4.4,1.4Hz,1
H), 8.34(dd,J=8.0,1.4Hz,1H), 7.67(dd,J=8.0,4.4Hz,1
H), 3.57(t,J=7.0Hz,2H), 3.01(s,3H), 2.95(s,3H), 2.
55(t,J=7.0Hz,2H), 2.29-2.15(m,2H)。
【０１４４】実施例２（３２） ８−クロロ−４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）プロピル］チオ−１−トリフルオロメチル−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化９３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（酢酸エチル）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.08(d,J=1.8Hz,1H), 7.
99(d,J=9.0Hz,1H), 7.65(dd,J=9.0,1.8Hz,1H), 3.54(t,
J=6.6Hz,2H), 3.00(s,3H), 2.96(s,3H), 2.55(t,J=6.6H
z,2H), 2.27-2.17(m,2H)。
【０１４５】実施例２（３３） ８−フルオロ−４−［３−（Ｎ−メチルカルバモイル）
プロピル］チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化９４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（酢酸エチル）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.08(dd,J=9.0,5.7Hz,1
H), 7.03(dd,J=9.6,2.7Hz,1H), 7.48-7.41(m,1H), 5.54
(brs,1H), 3.51(t,J=6.6Hz,2H), 2.82(d,J=5.1Hz,3H),
2.41(t,J=6.6Hz,2H), 2.28-2.18(m,2H)。
【０１４６】実施例２（３４） ４−［３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル］チオ
−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３'，４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化９５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（酢酸エチル）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.65(dd,J=4.5,1.8Hz,1
H), 8.33(dd,J=8.4,1.8Hz,1H), 7.66(dd,J=8.4,4.5Hz,1
H), 6.38(brs,1H), 3.48(t,J=6.6Hz,2H), 2.75(d,J=4.8
Hz,3H), 2.37(t,J=6.6Hz,2H), 2.22-2.13(m,2H)。
【０１４７】実施例２（３５） ４−（３−ブテニルオキシ）−１−トリフルオロメチル
−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリド
［２，３−ｂ］ピラジン
【化９６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.64(d,J=4.6,1.8Hz,1
H), 8.23(dd,J=8.0,1.8Hz,1H), 7.65(dd,J=8.0,4.6Hz,1
H), 6.07-5.86(m,1H), 5.33-5.13(m,2H), 4.79(t,J=7.0
Hz,2H), 2.83-2.69(m,2H)。
【０１４８】実施例２（３６） ４−（２−ブチニルオキシ）−１−トリフルオロメチル
−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリド
［２，３−ｂ］ピラジン
【化９７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.63(d,J=4.6,1.8Hz,1
H), 8.28(dd,J=8.0,1.8Hz,1H), 7.66(dd,J=8.0,4.6Hz,1
H), 5.32(q,J=2.2Hz,2H), 1.87(t,J=2.2Hz,3H)。
【０１４９】実施例２（３７） ４−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１−トリフ
ルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：
３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化９８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（トルエン：酢酸エチル＝９：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.63(dd,J=4.5,1.5Hz,1
H), 8.22(dd,J=8.1,1.5Hz,1H), 7.65(dd,J=8.1,4.5Hz,1
H), 5.70-5.61(m,1H), 5.24(d,J=7.2Hz,2H), 1.87(brs,
3H), 1.81(brs,3H)。
【０１５０】実施例２（３８） ４−（３−ブチニルオキシ）−１−トリフルオロメチル
−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリド
［２，３−ｂ］ピラジン
【化９９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.65(dd,J=4.8,1.5Hz,1
H), 8.24(dd,J=8.1,1.5Hz,1H), 7.66(dd,J=8.1,4.8Hz,1
H), 4.86(t,J=7.2Hz,2H), 2.92(dt,J=7.2,2.7Hz,2H),
2.07(t,J=2.7Hz,1H)。
【０１５１】実施例２（３９） ４−（２−ブテニルオキシ）−１−トリフルオロメチル
−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリド
［２，３−ｂ］ピラジン
【化１００】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.62(dd,J=4.8,1.8Hz,1
H), 8.22(dd,J=7.5,1.8Hz,1H), 7.64(dd,J=7.5,4.8Hz,1
H), 6.10-5.84(m,2H), 5.18(d,J=6.6Hz,2H), 1.78(d,J=
6.3Hz,3H)。
【０１５２】実施例２（４０） ４−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）−１−トリ
フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：
３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１０１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（トルエン：酢酸エチル＝９：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.64(dd,J=4.5,1.5Hz,1
H), 8.22(dd,J=8.1,1.5Hz,1H), 7.65(dd,J=8.1,4.5Hz,1
H), 5.25(brs,1H), 5.17(brs,2H), 5.09(brs,1H),1.95
(s,3H)。
【０１５３】実施例２（４１） ４−（３−メチル−３−プロペニルオキシ）−１−トリ
フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：
３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１０２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（トルエン：酢酸エチル＝９：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.64(dd,J=4.5,1.5Hz,1
H), 8.23(dd,J=8.1,1.5Hz,1H), 7.65(dd,J=8.1,4.5Hz,1
H), 4.90-4.85(m,2H), 4.86(t,J=6.9Hz,2H), 2.71(t,J=
6.9Hz,2H), 1.88(s,3H)。
【０１５４】実施例２（４２） ４−（オキセタン−２−イル）メチルオキシ−１−トリ
フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：
３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１０３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（トルエン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.65(dd,J=4.8,1.6Hz,1
H), 8.24(dd,J=8.4,1.6Hz,1H), 7.66(dd,J=8.4,4.8Hz,1
H), 5.38-5.24(m,1H), 5.01(dd,J=12.0,4.0Hz,1H), 4.8
3(dd,J=12.0,4.4Hz,1H), 4.74(t,J=7.8Hz,2H), 2.94-2.
82(m,2H)。
【０１５５】実施例２（４３） ４−（２−フリル）メチルオキシ−１−トリフルオロメ
チル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピ
リド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１０４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（トルエン：酢酸エチル＝９：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.66(dd,J=4.4,1.6Hz,1
H), 8.28(dd,J=8.0,1.6Hz,1H), 7.68(dd,J=8.0,4.4Hz,1
H), 7.47(dd,J=1.8,0.8Hz,1H), 6.62(brd,J=3.4Hz,1H),
6.40(dd,J=3.4,1.8Hz,1H), 5.75(s,2H)。
【０１５６】実施例２（４４） ４−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルオキシ−
１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３'，４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１０５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.64(dd,J=4.4,1.6Hz,1
H), 8.22(dd,J=8.0,1.6Hz,1H), 7.65(dd,J=8.0,4.4Hz,1
H), 4.78(dd,J=11.2,5.6Hz,1H), 4.70(dd,J=11.2,4.6H
z,1H), 4.56-4.42(m,1H), 4.05-3.79(m,2H), 2.27-1.83
(m,4H)。
【０１５７】実施例２（４５） ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）チオ−１−トリ
フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ａ］キノキサリン
【化１０６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（300MHz,DMSO-d6）：δ 8.08-8.05(m,1H), 8.0
4-8.01(m,1H), 7.82-7.76(m,2H), 4.41(tt,J=10.2,4.2H
z,1H), 3.91(dt,J=12.0,3.9Hz,2H), 3.60(dt,J=12.0,2.
1Hz,2H), 2.18-2.10(m,2H), 1.87-1.74(m,2H)。
【０１５８】実施例２（４６） ４−（２−モルホリノエチル）チオ−１−トリフルオロ
メチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキ
サリン
【化１０７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（酢酸エチル）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.16-8.02(m,2H), 7.76-
7.60(m,2H)3.78-3.73(m,4H), 3.61(t,J=7.0Hz,2H), 2.8
3(t,J=7.0Hz,2H), 2.63-2.59(m,4H)。
【０１５９】実施例２（４７） ４−（２−モルホリノエチル）チオ−１−トリフルオロ
メチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１０８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（酢酸エチル）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.69-8.67(m,1H), 8.34-
8.30(m,1H), 7.70-7.66(m,1H), 3.77-3.74(m,4H), 3.63
(t,J=7.2Hz,2H), 2.83(t,J=7.2Hz,2H), 2.61-2.58(m,4
H)。
【０１６０】実施例２（４８） ４−（３−フリル）メチルオキシ−１−トリフルオロメ
チル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピ
リド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１０９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.65(dd,J=4.4,1.6Hz,1
H), 8.27(dd,J=8.0,1.6Hz,1H), 7.69(dd,J=1.8,1.0Hz,1
H), 7.67(dd,J=8.0,4.4Hz,1H), 7.43(t,J=1.8Hz,1H),
6.63(dd,J=1.8,1.0Hz,1H), 5.68(s,2H)。
【０１６１】実施例２（４９） ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルオキシ−
１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３'，４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１１０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.12（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.65(dd,J=4.4,1.6Hz,1
H), 8.23(dd,J=8.0,1.6Hz,1H), 7.66(dd,J=8.0,4.4Hz,1
H), 4.68(d,J=7.2Hz,2H), 4.05-3.91(m,2H), 3.90-3.75
(m,2H), 3.11-2.88(m,1H), 2.32-2.14(m,1H), 1.94-1.7
7(m,1H)。
【０１６２】実施例２（５０） ４−メトキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−
トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン
【化１１１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（トルエン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.65(dd,J=4.8,1.8Hz,1
H), 8.26(dd,J=8.0,1.8Hz,1H), 7.66(dd,J=8.0,4.8Hz,1
H), 4.35(s,3H)。
【０１６３】実施例２（５１） ４−エトキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−
トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン
【化１１２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（トルエン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.63(dd,J=4.4,1.8Hz,1
H), 8.23(dd,J=8.0,1.8Hz,1H), 7.65(dd,J=8.0,4.4Hz,1
H), 4.81(q,J=7.0Hz,2H), 1.61(t,J=7.0Hz,3H)。
【０１６４】実施例２（５２） ４−ｔ−ブトキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，
４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリド［２，３−
ｂ］ピラジン
【化１１３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.69（トルエン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.61(dd,J=4.8,1.8Hz,1
H), 8.19(dd,J=8.0,1.8Hz,1H), 7.62(dd,J=8.0,4.8Hz,1
H), 1.84(s,9H)。
【０１６５】実施例２（５３） ４−（２−メトキシエチル）オキシ−１−トリフルオロ
メチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１１４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（トルエン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.65(dd,J=4.4,1.8Hz,1
H), 8.23(dd,J=8.0,1.8Hz,1H), 7.65(dd,J=8.0,4.4Hz,1
H), 4.92-4.88(m,2H), 3.96-3.91(m,2H), 3.48(s,3H)。
【０１６６】実施例２（５４） ４−（２−メチルチオエチル）オキシ−１−トリフルオ
ロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，
４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１１５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65（トルエン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.65(dd,J=4.8,1.8Hz,1
H), 8.23(dd,J=8.0,1.8Hz,1H), 7.66(dd,J=8.0,4.8Hz,1
H), 4.92(t,J=7.0Hz,2H), 3.08(t,J=7.0Hz,2H), 2.30
(s,3H)。
【０１６７】実施例２（５５） ４−［２−（アジリジン−１−イル）エチル］オキシ−
１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３'，４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１１６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.64(dd,J=4.5,1.5Hz,1
H), 8.24(dd,J=8.4,1.5Hz,1H), 7.65(dd,J=8.4,4.5Hz,1
H), 4.92(t,J=5.7Hz,2H), 2.82(t,J=5.7Hz,2H), 1.86-
1.83(m,2H), 1.38-1.35(m,2H)。
【０１６８】実施例２（５６） ４−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルオキシ
−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３'，４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１１７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（トルエン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（300MHz,DMSO-d6）：δ 8.67(dd,J=4.5,1.2Hz,
1H), 8.35(dd,J=8.4,1.2Hz,1H), 7.79(dd,J=8.4,4.5Hz,
1H), 4.79(s,2H), 4.60(d,J=6.0Hz,2H), 4.37(d,J=6.0H
z,2H), 1.46(s,3H)。
【０１６９】実施例２（５７） シス−４−（３−ヒドロキシシクロペンチル）チオ−１
−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ａ］キノキサリン
【化１１８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＮＭＲ（300MHz,DMSO-d6）：δ 8.07-7.99(m,2H), 7.7
9-7.74(m,2H), 4.75(d,J=3.9Hz,1H), 4.36-4.21(m,2H),
2.62-2.52(m,1H), 2.40-2.28(m,1H), 2.00-1.59(m,4
H)。
【０１７０】実施例２（５８） ４−（３−ピリジルメチルチオ）−１−トリフルオロメ
チル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサ
リン
【化１１９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（酢酸エチル）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.83(s,1H), 8.49(brd,J
=4.2Hz,1H), 8.14-8.11(m,2H), 7.88-7.83(m,1H), 7.75
-7.62(m,2H), 7.28-7.24(m,1H), 4.66(s,2H)。
【０１７１】実施例２（５９） ４−（４−ピリジルメチルチオ）−１−トリフルオロメ
チル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサ
リン
【化１２０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（酢酸エチル）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.55(d,J=6.0Hz,2H), 8.
17-8.05(m,2H), 7.78-7.62(m,2H), 7.46(d,J=6.0Hz,2
H), 4.64(s,2H)。
【０１７２】実施例２（６０） ４−（チアン−４−イル）オキシ−１−トリフルオロメ
チル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピ
リド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１２１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.63(dd,J=4.4,1.6Hz,1
H), 8.20(dd,J=8.0,1.6Hz,1H), 7.64(dd,J=8.0,4.4Hz,1
H), 5.68-5.52(m,1H), 3.09-2.92(m,2H), 2.81-2.66(m,
2H), 2.48-2.18(m,4H)。
【０１７３】実施例２（６１） ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ−１−ト
リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，
４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１２２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.64(dd,J=4.5,1.5Hz,1
H), 8.22(dd,J=8.4,1.5Hz,1H), 7.65(dd,J=8.4,4.5Hz,1
H), 4.85(t,J=6.0Hz,2H), 2.93(t,J=6.0Hz,2H), 2.39
(s,6H)。
【０１７４】実施例２（６２） ４−（２−ピリジルメチルチオ）−１−トリフルオロメ
チル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサ
リン
【化１２３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
２）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.64-8.58(m,1H), 8.16-
8.06(m,2H), 7.80-7.54(m,4H), 7.25-7.16(m,1H), 4.83
(s,2H)。
【０１７５】実施例２（６３） ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ−１
−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ａ］キノキサリン
【化１２４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
２）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.15-8.07(m,2H), 7.74-
7.64(m,2H), 4.01-3.94(m,2H), 3.83(dd,J=15.6,7.2Hz,
1H), 3.70(dd,J=8.4,5.7Hz,1H), 3.54(d,J=7.2Hz,2H),
2.84-2.74(m,1H), 2.28-2.16(m,1H), 1.90-1.79(m,1
H)。
【０１７６】実施例２（６４） ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ−１−ト
リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，
４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１２５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.66(dd,J=4.8,1.5Hz,1
H), 8.23(dd,J=8.1,1.5Hz,1H), 7.66(dd,J=8.1,4.8Hz,1
H), 5.98-5.90(m,1H), 4.26(dd,J=10.8,5.1Hz,1H), 4.1
7-3.96(m,3H), 2.49-2.38(m,2H)。
【０１７７】実施例２（６５） ４−（ペンタ−１，４−ジエン−３−イル）オキシ−１
−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３'，４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１２６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.63(dd,J=4.8,1.5Hz,1
H), 8.21(dd,J=8.1,1.5Hz,1H), 7.65(dd,J=8.1,4.8Hz,1
H), 6.52-6.44(m,1H), 6.13(ddd,J=17.4,10.2,6.3Hz,2
H), 5.55(dt,J=17.4,1.2Hz,2H), 5.38(dt,J=10.2,1.2H
z,2H)。
【０１７８】実施例２（６６） ４−（チアゾール−２−イル）メチルオキシ−１−トリ
フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：
３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１２７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（トルエン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.69(dd,J=4.8,1.8Hz,1
H), 8.31(dd,J=8.2,1.8Hz,1H), 7.86(d,J=3.2Hz,1H),
7.69(dd,J=8.2,4.8Hz,1H), 7.44(d,J=3.2Hz,1H), 6.10
(s,2H)。
【０１７９】実施例２（６７） ４−（２，２−ジクロロシクロペンチル）メチルオキシ
−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３'，４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１２８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.66(dd,J=4.5,1.8Hz,1
H), 8.25(dd,J=8.1,1.8Hz,1H), 7.67(dd,J=8.1,4.5Hz,1
H), 4.98(dd,J=12.0,7.5Hz,1H), 4.80(dd,J=12.0,6.6H
z,1H), 2.46-2.34(m,1H), 1.85(dd,J=10.5,7.5Hz,1H),
1.56(t,J=7.5Hz,1H)。
【０１８０】実施例２（６８） ４−（１−メチルシクロペンチル）メチルオキシ−１−
トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，
４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１２９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.63(dd,J=4.8,1.8Hz,1
H), 8.19(dd,J=8.0,1.8Hz,1H), 7.64(dd,J=8.0,4.8Hz,1
H), 4.54(s,2H), 1.34(s,3H), 0.75-0.50(m,4H)。
【０１８１】実施例２（６９） ４−（２−メチルシクロペンチル）メチルオキシ−１−
トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，
４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１３０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.63(dd,J=4.8,1.8Hz,1
H), 8.21(dd,J=8.0,1.8Hz,1H), 7.64(dd,J=8.0,4.8Hz,1
H), 4.95-4.50(m,2H), 1.50-0.40(m,7H)。
【０１８２】実施例２（７０） ４−メトキシメトキシ−１−トリフルオロメチル−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１３１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（トルエン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.14(dd,J=7.4,1.0Hz,1
H), 7.98(dd,J=7.4,2.2Hz,1H), 7.72-7.58(m,2H), 5.91
(s,2H), 3.70(s,3H)。
【０１８３】実施例２（７１） ４−（２−ヒドロキシプロピル）オキシ−１−トリフル
オロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，
４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１３２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
４）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.66(dd,J=4.8,1.8Hz,1
H), 8.24(dd,J=8.0,1.8Hz,1H), 7.66(dd,J=8.0,4.8Hz,1
H), 4.71(dd,J=10.8,3.0Hz,1H), 4.58(dd,J=10.8,7.4H
z,1H), 4.43(m,1H), 3.07(m,1H), 1.39(d,J=6.2Hz,3
H)。
【０１８４】実施例２（７２） ４−（２−オキソプロピル）オキシ−１−トリフルオロ
メチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１３３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（トルエン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.67(dd,J=4.8,1.8Hz,1
H), 8.17(dd,J=8.0,1.8Hz,1H), 7.65(dd,J=8.0,4.8Hz,1
H), 5.30(s,2H), 2.34(s,3H)。
【０１８５】実施例２（７３） ４−（２−アミノエチル）チオ−１−トリフルオロメチ
ル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリ
ン
【化１３４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（クロロホルム：メタノール＝４：
１）； ＮＭＲ（300MHz,DMSO-d6）：δ 8.09-8.06(m,1H), 8.0
3-8.00(m,1H), 7.79-7.76(m,2H), 3.45(t,J=6.8Hz,2H),
2.94(t,J=6.8Hz,2H), 1.74(brs,2H)。
【０１８６】実施例２（７４） ４−プロピルチオ−１−トリフルオロメチル−１，２，
４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリド［２，３−
ｂ］ピラジン
【化１３５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（トルエン：酢酸エチル＝９：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.67(dd,J=4.8,1.8Hz,1
H), 8.34(dd,J=8.4,1.8Hz,1H), 7.68(dd,J=8.4,4.8Hz,1
H), 3.45(t,J=7.2Hz,2H), 1.90(sextet,J=7.2Hz,2H),
1.14(t,J=7.2Hz,3H)。
【０１８７】実施例２（７５） ４−（２−ヒドロキシエチル）チオ−１−トリフルオロ
メチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１３６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（トルエン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.71(dd,J=4.6,1.8Hz,1
H), 8.35(dd,J=8.2,1.8Hz,1H), 7.70(dd,J=8.2,4.6Hz,1
H), 4.15-4.03(m,2H), 3.70(t,J=5.8Hz,2H), 2.50-2.40
(brs,1H)。
【０１８８】実施例２（７６） ４−（２，２−ジメトキシエチル）チオ−１−トリフル
オロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キ
ノキサリン
【化１３７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.13(d,J=8.7Hz,1H), 8.
07(dd,J=7.8,2.1Hz,1H),7.73-7.63(m,2H), 4.72(t,J=5.
7Hz,1H), 3.70(d,J=5.7Hz,2H), 3.48(s,6H)。
【０１８９】実施例２（７７） ４−（３−ヒドロキシ−２−メチルブチル）チオ−１−
トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ａ］キノキサリン
【化１３８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（トルエン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.17-8.01(m,2H), 7.76-
7.61(m,2H), 4.04(m,0.5H), 3.83(dd,J=14.4,8.4Hz,0.5
H), 3.80(dd,J=14.0,5.6Hz,0.5H), 3.78(brs,0.5H), 3.
67(m,0.5H), 3.50(dd,J=14.4,3.6Hz,0.5H), 3.15(dd,J=
14.0,6.2Hz,0.5H), 3.02(brs,0.5H), 2.00(m,1H), 1.26
(d,J=5.8Hz,1.5H), 1.23(d,J=6.2Hz,1.5H), 1.15(d,J=
6.4Hz,1.5H), 1.11(d,J=6.4Hz,1.5H)。
【０１９０】実施例２（７８） ４−（３−ヒドロキシ−２−メチルブチル）チオ−１−
トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，
４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１３９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（トルエン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.70(dd,J=4.8,1.6Hz,1
H), 8.37-8.29(m,1H), 7.69(dd,J=8.0,4.8Hz,1H), 4.04
(m,0.5H), 3.80(dd,J=14.0,8.0Hz,0.5H), 3.73(dd,J=1
4.0,6.2Hz,0.5H), 3.70(m,0.5H), 3.57(dd,J=14.0,4.0H
z,0.5H), 3.32(brs,0.5H), 3.20(dd,J=14.0,6.6Hz,0.5
H), 2.69(brs,0.5H), 2.00(m,1H), 1.27(d,J=6.6Hz,1.5
H), 1.24(d,J=6.6Hz,1.5H), 1.14(d,J=6.8Hz,1.5H), 1.
12(d,J=6.8Hz,1.5H)。
【０１９１】実施例２（７９） ４−［２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−
２−イル）エチル］オキシ−１−トリフルオロメチル−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１４０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62（トルエン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.12(m,1H), 7.96(m,1
H), 7.72-7.54(m,2H), 4.86(t,J=6.4Hz,2H), 4.80(t,J=
5.2Hz,1H), 3.67-3.44(m,4H), 2.33(dt,J=5.2,6.4Hz,2
H), 1.22(s,3H), 0.73(s,3H)。
【０１９２】実施例２（８０） ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ−１−ト
リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ａ］キノキサリン
【化１４１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（トルエン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.12(m,1H), 7.93(m,1
H), 7.72-7.55(m,2H), 5.71(tt,J=8.8,4.4Hz,1H), 4.12
(dt,J=12.2,4.6Hz,2H), 3.70(ddd,J=12.2,9.0,2.8Hz,2
H), 2.32-1.98(m,4H)。
【０１９３】実施例２（８１） ８−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）
オキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリア
ゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１４２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（トルエン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 7.92(dd,J=8.8,5.8Hz,1
H), 7.84(dd,J=9.4,2.6Hz,1H), 7.42(ddd,J=8.8,7.8,2.
6Hz,1H), 5.68(tt,J=8.8,4.4Hz,1H), 4.11(dt,J=12.0,
4.8Hz,2H), 3.69(ddd,J=12.0,8.8,3.0Hz,2H), 2.32-1.9
7(m,4H)。
【０１９４】実施例２（８２） ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルオキシ−
１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］キノキサリン
【化１４３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.12(d,J=8.0Hz,1H), 7.
94(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.68(dd,J=8.0,8.0Hz,1H), 7.6
0(ddd,J=8.0,8.0,2.0Hz,1H), 4.67(d,J=8.0Hz,2H), 4.0
1-3.94(m,2H), 3.87-3.79(m,2H), 3.06-2.94(m,1H), 2.
28-2.17(m,1H),1.92-1.81(m,1H)。
【０１９５】実施例２（８３） ８−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）
メチルオキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１４４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 7.93(dd,J=9.3,6.0Hz,1
H), 7.84(dd,J=9.3,2.7Hz,1H), 7.42(ddd,J=9.3,7.5,2.
7Hz,1H), 4.65(d,J=7.5Hz,2H), 4.01-3.94(m,2H),3.86-
3.78(m,2H), 3.08-2.92(m,1H), 2.28-2.16(m,1H), 1.91
-1.80(m,1H)。
【０１９６】実施例２（８４） ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ−１−ト
リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，
４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１４５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（トルエン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.65(dd,J=4.6,1.6Hz,1
H), 8.22(dd,J=8.4,1.6Hz,1H), 7.66(dd,J=8.4,4.6Hz,1
H), 5.71(tt,J=8.8,4.4Hz,1H), 4.11(dt,J=11.8,4.6Hz,
2H), 3.69(ddd,J=11.8,9.2,3.2Hz,2H), 2.33-1.98(m,4
H)。
【０１９７】実施例２（８５） ８−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）
チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１４６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（トルエン：酢酸エチル＝９：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.07(dd,J=9.2,6.0Hz,1
H), 7.84(dd,J=9.4,2.6Hz,1H), 7.45(ddd,J=9.2,7.8,2.
6Hz,1H), 4.45(tt,J=10.4,4.2Hz,1H), 4.05(dt,J=11.8,
4.2Hz,2H), 3.70(ddd,J=11.8,9.8,2.8Hz,2H), 2.31-2.1
5(m,2H), 2.06-1.86(m,2H)。
【０１９８】実施例２（８６） ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）チオ−１−トリ
フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：
３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１４７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（トルエン：酢酸エチル＝９：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.69(dd,J=4.6,1.6Hz,1
H), 8.35(dd,J=8.0,1.6Hz,1H), 7.69(dd,J=8.0,4.6Hz,1
H), 4.49(tt,J=10.4,4.4Hz,1H), 4.05(dt,J=12.2,4.0H
z,2H), 3.70(ddd,J=12.2,10.0,2.6Hz,2H), 2.31-2.16
(m,2H), 2.09-1.86(m,2H)。
【０１９９】実施例２（８７） ８−メトキシカルボニル−４−イソブチルチオ−１−ト
リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ａ］キノキサリン
【化１４８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（トルエン：酢酸エチル＝９：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.86(d,J=1.6Hz,1H), 8.
33(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),8.10(d,J=8.6Hz,1H), 4.03(s,3
H), 3.40(d,J=7.0Hz,2H), 2.15(m,1H), 1.15(d,J=7.0H
z,6H)。
【０２００】実施例２（８８） ４−（４−フルオロフェノキシ）−１−トリフルオロメ
チル−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピ
リド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１４９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.69(dd,J=4.8,1.8Hz,1
H), 8.14(dd,J=8.2,1.8Hz,1H), 7.64(dd,J=8.2,4.8Hz,1
H), 7.40-7.30(m,2H), 7.27-7.16(m,2H)。
【０２０１】実施例２（８９） ８−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）
メチルチオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１５０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.09(dd,J=9.2,5.6Hz,1
H), 7.84(dd,J=9.2,2.6Hz,1H), 7.46(ddd,J=9.2,7.8,2.
6Hz,1H), 4.04-3.92(m,2H), 3.82(m,1H), 3.69(dd,J=8.
8,5.4Hz,1H), 3.52(d,J=7.4Hz,2H), 2.77(m,1H), 2.22
(m,1H), 1.84(m,1H)。
【０２０２】実施例２（９０） ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ−１
−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
［３'，４'：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化１５１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 8.70(dd,J=4.4,1.6Hz,1
H), 8.36(dd,J=8.0,1.6Hz,1H), 7.70(dd,J=8.0,4.4Hz,1
H), 4.05-3.92(m,2H), 3.83(m,1H), 3.69(dd,J=8.8,5.4
Hz,1H), 3.55(d,J=7.6Hz,2H), 2.78(m,1H), 2.23(m,1
H), 1.84(m,1H)。
【０２０３】実施例２（９１） ４−シクロブチルメチルオキシ−８−フルオロ−１−ト
リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ａ］キノキサリン
【化１５２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（トルエン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）：δ 7.93(dd,J=9.0,6.0Hz,1
H), 7.83(dd,J=9.6,2.6Hz,1H), 7.41(ddd,J=9.0,7.6,2.
6Hz,1H), 4.69(d,J=7.0Hz,2H), 3.08-2.90(m,1H),2.30-
1.92(m,6H)。
【０２０４】実施例２（９２） ５−イソブチルチオ−８−トリフルオロメチル−チエノ
［２’，３’：４，５］１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ａ］ピラジン
【化１５３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 7.53(d,J=5.4Hz,1H), 7.
48(d,J=5.4Hz,1H), 3.35(d,J=6.9Hz,2H), 2.19-2.06(m,
1H), 1.13(d,J=6.9Hz,6H)。
【０２０５】実施例３（１）および３（２） 実施例１で製造した化合物（0.45ｇ）のアセトン（５０
ｍｌ）溶液に、用時調整した過酸（オキソン（登録商
標））（3.9ｇ）の炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
０℃で３日間激しく撹拌した。反応混合物に水を加え、
析出物をろ取し、水洗後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製
し、以下の化合物（実施例３（１）を0.13ｇ、実施例３
（２）を0.25ｇ）を得た。
【０２０６】実施例３（１） ８−クロロ−４−イソブチルスルフィニル−１−トリフ
ルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］
キノキサリン
【化１５４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.70（クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.45(d,J=8.7Hz,1H), 8.
24(d,J=1.8Hz,1H), 7.84(dd,J=8.7,1.8Hz,1H), 3.44(d
d,J=12.6,9.9Hz,1H), 3.23(dd,J=12.6,4.2Hz,1H),2.62-
2.48(m,1H), 1.35(d,J=6.9Hz,3H), 1.14(d,J=6.9Hz,3
H)。
【０２０７】実施例３（２） ８−クロロ−４−イソブチルスルホニル−１−トリフル
オロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キ
ノキサリン
【化１５５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.39(d,J=9.0Hz,1H), 8.
28(d,J=2.1Hz,1H), 7.87(dd,J=9.0,2.1Hz,1H), 3.81(d,
J=6.9Hz,2H), 2.59-2.46(m,1H), 1.19(d,J=6.9Hz,6H)。
【０２０８】実施例４ ４−イソブチルスルフィニル−１−トリフルオロメチル
−１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリド
［２，３−ｂ］ピラジン
【化１５６】 参考例１（１）で製造した化合物と、イソブチルメルカ
プタンを用いて、実施例１と同様の操作をして得られ
た、４−イソブチルチオ−１−トリフルオロメチル−
１，２，４−トリアゾロ［３'，４'：３，４］ピリド
［２，３−ｂ］ピラジンを用いて、実施例３（１）と同
様の操作をして、次の物性値を有する標題化合物を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタノール＝１
９：１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.92(dd,J=4.2,1.5Hz,1
H), 8.81(dd,J=8.1,1.5Hz,1H), 7.86(dd,J=8.1,4.2Hz,1
H), 3.49(dd,J=12.3,9.9Hz,1H), 3.24(dd,J=12.3,4.2H
z,1H), 2.62-2.50(m,1H), 1.36(d,J=6.3Hz,3H), 1.15
(d,J=6.9Hz,3H)。
【０２０９】実施例５ ４−（シクロプロピルメチル）チオ−８−ホルミル−１
−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ａ］キノキサリン
【化１５７】 ピリジニウムジクロメート（1.33ｇ）の塩化メチレン
（１５ｍｌ）懸濁液に、参考例２で製造した化合物とシ
クロプロピルメタンチオールを用いて実施例１と同様に
操作して製造した、４−シクロプロピルメチルチオ−８
−ヒドロキシメチル−１−トリフルオロメチル−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（４２
０ｍｇ）を加え、室温で、一日撹拌した。反応混合物か
ら不溶物をろ去し、塩化メチレンで洗浄した。ろ液と洗
液をあわせた溶液を、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、次の物
性値を有する標題化合物（３５１ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０２１０】実施例６ ４−（シクロプロピルメチル）チオ−８−ビニル−１−
トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ａ］キノキサリン
【化１５８】 実施例５で製造した化合物（３５０ｍｇ）のＴＨＦ（２
０ｍｌ）溶液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロ
ミドおよびｎ−ブチルリチウムより用時調整したリンイ
リドを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加えた。溶液にエーテルと
飽和食塩水を加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製し
て、次の物性値を有する標題化合物（３２５ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）。
【０２１１】実施例７ ４−（シクロプロピルメチル）チオ−８−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−トリフルオロメチル−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１５９】 実施例６で製造した化合物（３２０ｍｇ）のＴＨＦ（５
ｍｌ）溶液に、氷冷下、ボランジメチルスルフィド（８
６μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶液に氷冷下
で、水を加えた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍ
ｌ）を加え、続いて３０％過酸化水素水（1.1ｍｌ）を
ゆっくりと加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を酢
酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１→２：１）で精製して、次の物性値を有する標題
化合物（１２０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（300MHz,CDCl3）：δ 8.00(brs,1H), 7.99(d,J
=8.4Hz,1H), 7.57(dd,J=8.4,1.5Hz,1H), 3.99(m,2H),
3.40(d,J=7.5Hz,2H), 3.09(t,J=6.3Hz,2H), 1.28(m,1
H), 0.73-0.63(m,2H), 0.48-0.40(m,2H)。
【０２１２】
【製剤例】製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・８−クロロ−４−イソブチルチオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト リアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン ……5.0ｇ ・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ……0.2ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ……0.1ｇ ・微結晶セルロース ……4.7ｇ
【０２１３】製剤例２ 以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法によ
り滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。 ・８−クロロ−４−イソブチルチオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト リアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン ……2.0ｇ ・マンニトール ……２０ｇ ・蒸留水 ……500ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｇ 11/06 ６１１Ｃ 11/00 ６１１ 13/12 ６１３Ｇ 17/00 ６１７ 17/06 ６１７Ｅ 29/00 ６２９ 31/04 ６２９Ａ 31/18 ６３１Ｃ 35/04 ６３１Ｍ 37/08 ６３５Ｂ 37/06 ６３７Ｅ 37/02 ６３７Ｄ 37/04 ６３７Ｂ 43/00 ６３７Ｃ Ａ６１Ｋ 31/4985 ６４３Ｂ 31/5377 31/495 ６０５ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４５ 31/535 ６０６ 495/14 Ｃ０７Ｄ 487/04 １４５ 495/14 Ｄ (72)発明者 佐藤 清之 大阪府三島郡島本町桜井３丁目１番１号 小野薬品工業株式会社水無瀬総合研究所内 (72)発明者 大野 博之 大阪府三島郡島本町桜井３丁目１番１号 小野薬品工業株式会社水無瀬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB06 CC08 EE04 FF02 FF03 GG02 GG03 GG05 GG06 GG07 GG08 HH01 HH02 HH03 HH04 4C065 AA04 BB03 CC06 DD05 EE03 HH01 JJ01 KK03 LL03 LL09 PP01 PP03 PP04 PP06 PP07 PP08 PP16 PP17 4C071 AA01 BB02 CC04 CC21 EE13 FF02 GG02 HH11 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB27 NA14 ZA02 ZA45 ZA59 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZB07 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35 ZC35 ZC41 ZC55

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して（i）水素原
    子、（ii）Ｃ１〜８アルキル基、（iii）Ｃ２〜８アル
    ケニル基、（iv）Ｃ２〜８アルキニル基、（v）Ｃ１〜
    ８アルコキシ基、（vi）Ｃ１〜８アルキルチオ基、（vi
    i）Ｃｙｃ１、（viii）シアノ基、（ix）ホルミル基、
    （x）−ＣＯＯＲ14基（基中、Ｒ14は、水素原子または
    Ｃ１〜８アルキル基を表わす。）、（xi）−ＣＯＮＲ15
    Ｒ16基（基中、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して水
    素原子、Ｃ１〜８アルキル基またはフェニル基を表わ
    す。）、（xii）水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、フェ
    ノキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２〜５アシル
    基、−ＣＯＯＲ14基、−ＣＯＮＲ15Ｒ 16基、および−Ｎ
    Ｒ17Ｒ18基（基中、Ｒ17およびＲ18は、それぞれ独立し
    て水素原子、Ｃ１〜８アルキル基またはアセチル基を表
    わす。）から選ばれる基１または２個で置換されている
    Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２
    〜８アルキニル基、（xiii）Ｃｙｃ１が置換したＣ１〜
    ８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基またはＣ１〜８ア
    ルキルチオ基を表わすか、あるいはＲ1およびＲ2はそれ
    ぞれが結合する炭素原子と一緒になって 【化２】 を表わし、前記Ｃｙｃ１はＣ３〜１５の単環、二環、三
    環式炭素環または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素
    原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１８員の
    単環、二環または三環式ヘテロ環を表わし、これらの炭
    素環またはヘテロ環は１個またはそれ以上の（i）Ｃ１
    〜８アルキル基、（ii）Ｃ１〜８アルコキシ基、（ii
    i）ニトロ基、（iv）ハロゲン原子、（v）シアノ基、
    （vi）水酸基、（vii）ベンジルオキシ基、（viii）−
    ＮＲ101Ｒ102基（基中、Ｒ101およびＲ102は、それぞれ
    独立して水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わ
    す。）、（ix）−ＣＯＯＲ 103基（基中、Ｒ103は、水素
    原子またはＣ１〜８アルキル基を表わす。）、（x）ト
    リハロメチル基、（xi）トリハロメトキシ基、（xii）
    フェニル基、（xiii）フェニルオキシ基、（xiv）フェ
    ニル基、フェニルオキシ基、水酸基、−ＮＲ1 01Ｒ102基
    および−ＣＯＯＲ103基から選ばれる基で置換されたＣ
    １〜８アルキル基またはＣ１〜８アルコキシ基で置換さ
    れていてもよく、 【化３】 はＣ３〜７の単環式炭素環、または１〜４個の窒素原
    子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子
    を含む３〜７員の単環式ヘテロ環を表わし、Ｒ3は １）水素原子、 ２）Ｃ１〜８アルキル基、 ３）Ｃ２〜８アルケニル基、 ４）Ｃ２〜８アルキニル基、 ５）Ｃ１〜８アルコキシ基、 ６）Ｃ１〜８アルキルチオ基、 ７）ハロゲン原子、 ８）ニトロ基、 ９）シアノ基、 １０）水酸基、 １１）ホルミル基、 １２）Ｃ２〜５アシル基、 １３）−ＮＲ4Ｒ5基（基中、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ
    独立して水素原子、Ｃ１〜８アルキル基またはアセチル
    基を表わす。）、 １４）−ＣＯＯＲ6基（基中、Ｒ6は、水素原子またはＣ
    １〜８アルキル基を表わす。）、 １５）−ＣＯＮＲ19Ｒ20基（基中、Ｒ19およびＲ20は、
    それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、フェ
    ニル基、あるいは水酸基および１〜２個の窒素原子また
    は１個の窒素原子と１個の酸素原子を含有する５〜７員
    の単環複素環から選ばれる基で置換されたＣ１〜４アル
    キル基を表わすか、一緒になって、＝ＣＨ−ＮＲ21Ｒ22
    基（基中、Ｒ21およびＲ22は、それぞれ独立して水素原
    子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。））、 １６）トリハロメチル基、 １７）トリハロメトキシ基、 １８）フェニル基、 １９）フェニルオキシ基、 ２０）フェニルチオ基、 ２１）フェニル基が置換したＣ１〜８アルキル基、Ｃ１
    〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８アルキルチオ基、またはＣ
    １〜８アルキルアミノ基、または ２２）水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、フェノキシ基、
    ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２〜５アシル基、−ＣＯＯ
    Ｒ6基、−ＣＯＮＲ19Ｒ20基、および−ＮＲ4Ｒ 5基から
    選ばれる基１または２個で置換されているＣ１〜８アル
    キル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニ
    ル基を表わし、ｎは１〜５の整数を表わし、Ｊは窒素原
    子またはＣ−Ｒ7を表わし、Ｒ7は １）水素原子、 ２）Ｃ１〜８アルキル基、 ３）Ｃｙｃ２、 ４）Ｃｙｃ２が置換したＣ１〜８アルキル基、 ５）ハロゲン原子が１〜１７個置換したＣ１〜８アルキ
    ル基またはＣ１〜８アルコキシ基、または ６）ハロゲン原子を表わし、前記Ｃｙｃ２はＣ３〜１５
    の単環、二環、三環式炭素環または１〜４個の窒素原
    子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子
    を含む５〜１８員の単環、二環または三環式ヘテロ環を
    表わし、これらの炭素環またはヘテロ環は１個またはそ
    れ以上の（i）Ｃ１〜８アルキル基、（ii）Ｃ１〜８ア
    ルコキシ基、（iii）ニトロ基、（iv）ハロゲン原子、
    （v）シアノ基、（vi）水酸基、（vii）ベンジルオキシ
    基、（viii）−ＮＲ201Ｒ202基（基中、Ｒ201およびＲ
    202は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜８アル
    キル基を表わす。）、（ix）−ＣＯＯＲ 203基（基中、
    Ｒ203は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わ
    す。）、（x）トリハロメチル基、（xi）トリハロメト
    キシ基、（xii）フェニル基、（xiii）フェニルオキシ
    基、（xiv）フェニル基、フェニルオキシ基、水酸基、
    −ＮＲ2 01Ｒ202基または−ＣＯＯＲ203基により置換さ
    れたＣ１〜８アルキル基またはＣ１〜８アルコキシ基で
    置換されていてもよく、Ｅは単結合、酸素原子、硫黄原
    子、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、Ｃ１〜４アルキレン−Ｍ−
    （ただし、アルキレン基は環に結合し、Ｍ基はＧ基に結
    合する。）を表わし、Ｍは酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ
    −、−ＳＯ2−を表わし、Ｇは １）Ｃ１〜８アルキル基、 ２）Ｃ２〜８アルケニル基、 ３）Ｃ２〜８アルキニル基 ４）Ｃｙｃ３、 ５）−ＯＲ8 A、−ＳＲ8 B、−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＯＲ11お
    よびＣｙｃ３から選ばれる基で置換されたＣ１〜８アル
    キル基（ただし、（i）Ｃ１〜８アルキル基中の１個の
    炭素原子は、それを環の構成原子として、３〜７員のシ
    クロアルキルを表わしてもよく、または（ii）Ｃ１〜８
    アルキル基中の２個の隣り合う炭素原子は、それらを環
    の構成原子として、３〜７員のシクロアルキルを表わし
    てもよい。）を表わし、前記Ｃｙｃ３はＣ３〜１５の単
    環、二環、三環式炭素環または１〜４個の窒素原子、１
    〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む
    ５〜１８員の単環、二環または三環式ヘテロ環を表わ
    し、これらの炭素環またはヘテロ環は１個またはそれ以
    上の（i）Ｃ１〜８アルキル基、（ii）Ｃ１〜８アルコ
    キシ基、（iii）ニトロ基、（iv）ハロゲン原子、（v）
    シアノ基、（vi）水酸基、（vii）ベンジルオキシ基、
    （viii）−ＮＲ301Ｒ302基（基中、Ｒ301およびＲ
    302は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜８アル
    キル基を表わす。）、（ix）−ＣＯＯＲ 303基（基中、
    Ｒ303は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わ
    す。）、（x）トリハロメチル基、（xi）トリハロメト
    キシ基、（xii）フェニル基、（xiii）フェニルオキシ
    基、（xiv）フェニル基、フェニルオキシ基、水酸基、
    −ＮＲ3 01Ｒ302基または−ＣＯＯＲ303基により置換さ
    れたＣ１〜８アルキル基またはＣ１〜８アルコキシ基で
    置換されていてもよく、Ｒ8 Aは水素原子、Ｃ１〜８アル
    キル基、Ｃ２〜８アルケニル基、あるいはフェニル基ま
    たはＣ１〜８アルコキシ基が置換したＣ１〜８アルキル
    基、あるいはＣ２〜５アシル基を表わし、Ｒ8 Bは水素原
    子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、ある
    いはフェニル基またはＣ１〜８アルコキシ基が置換した
    Ｃ１〜８アルキル基、あるいは−Ｓ−（Ｃ１〜８アルキ
    レン）−ＯＲ23基（基中、Ｒ23は水素原子またはＣ１〜
    ８アルキル基を表わす。ただし、（i）Ｃ１〜８アルキ
    レン基中の１個の炭素原子は、それを環の構成原子とし
    て、３〜７員のシクロアルキルを表わしてもよく、また
    は（ii）Ｃ１〜８アルキレン基中の２個の隣り合う炭素
    原子は、それらを環の構成原子として、３〜７員のシク
    ロアルキルを表わしてもよい。）を表わし、Ｒ9は水素
    原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、あ
    るいはフェニル基またはＣ１〜８アルコキシ基が置換し
    たＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ10は水素原子、Ｃ１
    〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、フェニル基が
    置換したＣ１〜８アルキル基またはＣ２〜５アシル基を
    表わし、Ｒ11は（i）Ｃ１〜８アルキル基、（ii）Ｃ１
    〜８アルコキシ基、（iii）水酸基、（iv）フェニル基
    が置換したＣ１〜８アルキル基またはＣ１〜８アルコキ
    シ基または（v）−ＮＲ12Ｒ13（基中、Ｒ12およびＲ13
    は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜８アルキル
    基またはフェニル基が置換したＣ１〜８アルキル基を表
    わす。）を表わし、 【化４】 は一重結合または二重結合を表わす。ただし、Ｒ2基が
    Ｃ１〜８アルキル基を表わし、Ｅが単結合またはＣ１〜
    ４アルキレン基を表わす場合、ＧはＣ１〜８アルキル基
    である化合物を除く。］で示される縮合ピラジン化合
    物、またはそれらの非毒性塩。
  2. 【請求項２】 化合物が(1) ８−クロロ−４−イソブ
    チルチオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリ
    アゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(2) ４−（２−
    プロペニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−１，
    ２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド
    ［２，３−ｂ］ピラジン、(3) ４−シクロペンチルオ
    キシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾ
    ロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
    ン、(4) ４−シクロプロピルメチルオキシ−１−トリ
    フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，
    ４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(5)
    ４−イソプロピルオキシ−１−トリフルオロメチル−
    １，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド
    ［２，３−ｂ］ピラジン、(6) ４−（２−シクロプロ
    ピルエチル）オキシ−１−トリフルオロメチル−１，
    ２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド
    ［２，３−ｂ］ピラジン、(7) ４−（４−クロロフェ
    ノキシ）−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリ
    アゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピ
    ラジン、(8) ４−プロポキシ−１−トリフルオロメチ
    ル−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピ
    リド［２，３−ｂ］ピラジン、(9) ４−ブトキシ−１
    −トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
    ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
    ン、(10) ４−シクロブチルメチルオキシ−１−トリフ
    ルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：
    ３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(11) ４−シ
    クロペンチルメチルオキシ−１−トリフルオロメチル−
    １，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド
    ［２，３−ｂ］ピラジン、(12) ４−シクロペンチルメ
    チルオキシ−８−ニトロ−１−トリフルオロメチル−
    １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
    (13) ８−クロロ−４−イソブチルオキシ−１−トリフ
    ルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］
    キノキサリン、(14) ８−クロロ−４−シクロプロピル
    メチルオキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−
    トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(15) ８−ク
    ロロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）オキシ−１−ト
    リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
    ａ］キノキサリン、(16) ８−クロロ−４−（４−ヒド
    ロキシブチル）オキシ−１−トリフルオロメチル−１，
    ２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(17)
    ４−シクロブチルオキシ−１−トリフルオロメチル−
    １，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド
    ［２，３−ｂ］ピラジン、(18) ４−（２−プロピニル
    オキシ）−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリ
    アゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピ
    ラジン、(19) ４−シクロプロピルメチルチオ−７−メ
    チル−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾ
    ロ［４，３−ａ］ピラジン、(20) ４−シクロペンチル
    チオ−７−メチル−１−トリフルオロメチル−１，２，
    ４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、(21) ７−ク
    ロロ−４−（３−メトキシカルボニルプロピル）チオ−
    １−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
    ［４，３−ａ］キノキサリン、(22) ８−クロロ−４−
    （３−メトキシカルボニルプロピル）チオ−１−トリフ
    ルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］
    キノキサリン、(23) ７−メチル−４−フェニルチオ−
    １−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
    ［４，３−ａ］ピラジン、(24) ４−（４−フルオロフ
    ェニル）チオ−７−メチル−１−トリフルオロメチル−
    １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、(25)
    ４−（２−フリルメチル）チオ−７−メチル−１−ト
    リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
    ａ］ピラジン、(26) ４−（４−オキソペンチル）チオ
    −８−クロロ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−
    トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(27) ４−
    （３−カルバモイルプロピル）チオ−８−クロロ−１−
    トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３
    −ａ］キノキサリン、(28) ４−（２−カルボキシルエ
    チル）チオ−８−クロロ−１−トリフルオロメチル−
    １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
    (29) ７−メチル−４−（２−チエニル）チオ−１−ト
    リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
    ａ］ピラジン、(30) ７−メチル−４−（２−フェニル
    エチル）チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−
    トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、(31) ８−フルオ
    ロ−４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロ
    ピル］チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
    リアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(32) ４−［３
    −（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル］チオ−
    １−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
    ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
    ン、(33) ８−クロロ−４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
    カルバモイル）プロピル］チオ−１−トリフルオロメチ
    ル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリ
    ン、(34) ８−フルオロ−４−［３−（Ｎ−メチルカル
    バモイル）プロピル］チオ−１−トリフルオロメチル−
    １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
    (35) ４−［３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピ
    ル］チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリ
    アゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピ
    ラジン、(36) ４−（３−ブテニルオキシ）−１−トリ
    フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，
    ４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(37)
    ４−（２−ブチニルオキシ）−１−トリフルオロメチル
    −１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリ
    ド［２，３−ｂ］ピラジン、(38) ４−（３−メチル−
    ２−ブテニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−１，
    ２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド
    ［２，３−ｂ］ピラジン、(39) ４−（３−ブチニルオ
    キシ）−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリア
    ゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラ
    ジン、(40) ４−（２−ブテニルオキシ）−１−トリフ
    ルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：
    ３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(41) ４−
    （２−メチル−２−プロペニルオキシ）−１−トリフル
    オロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：
    ３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(42) ４−
    （３−メチル−３−プロペニルオキシ）−１−トリフル
    オロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：
    ３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(43) ４−
    （オキセタン−２−イル）メチルオキシ−１−トリフル
    オロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：
    ３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(44) ４−
    （２−フリル）メチルオキシ−１−トリフルオロメチル
    −１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリ
    ド［２，３−ｂ］ピラジン、(45) ４−（テトラヒドロ
    フラン−２−イル）メチルオキシ−１−トリフルオロメ
    チル−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］
    ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(46) ４−（テトラヒ
    ドロピラン−４−イル）チオ−１−トリフルオロメチル
    −１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリ
    ン、(47) ４−（２−モルホリノエチル）チオ−１−ト
    リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
    ａ］キノキサリン、(48) ４−（２−モルホリノエチ
    ル）チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリ
    アゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピ
    ラジン、(49) ４−（３−フリル）メチルオキシ−１−
    トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，
    ４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(50)
    ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルオキシ−
    １−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
    ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
    ン、(51) ４−メトキシ−１−トリフルオロメチル−
    １，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド
    ［２，３−ｂ］ピラジン、(52) ４−エトキシ−１−ト
    リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，
    ４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(53)
    ４−ｔ−ブトキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，
    ４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３
    −ｂ］ピラジン、(54) ４−（２−メトキシエチル）オ
    キシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾ
    ロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
    ン、(55) ４−（２−メチルチオエチル）オキシ−１−
    トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，
    ４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(56)
    ４−［２−（アジリジン−１−イル）エチル］オキシ−
    １−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
    ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
    ン、(57) ４−（３−メチルオキセタン−３−イル）メ
    チルオキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
    リアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］
    ピラジン、(58) シス−４−（３−ヒドロキシシクロペ
    ンチル）チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−
    トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(59) ４−
    （３−ピリジルメチルチオ）−１−トリフルオロメチル
    −１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリ
    ン、(60) ４−（４−ピリジルメチルチオ）−１−トリ
    フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
    ａ］キノキサリン、(61) ４−（チアン−４−イル）オ
    キシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾ
    ロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
    ン、(62) ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキ
    シ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
    ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
    ン、(63) ４−（２−ピリジルメチルチオ）−１−トリ
    フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
    ａ］キノキサリン、(64) ４−（テトラヒドロフラン−
    ３−イル）メチルチオ−１−トリフルオロメチル−１，
    ２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(65)
    ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ−１−
    トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，
    ４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(66)
    ４−（ペンタ−１，４−ジエン−３−イル）オキシ−１
    −トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
    ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
    ン、(67) ４−（チアゾール−２−イル）メチルオキシ
    −１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
    ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
    ン、(68) ４−（２，２−ジクロロシクロペンチル）メ
    チルオキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
    リアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］
    ピラジン、(69) ４−（１−メチルシクロペンチル）メ
    チルオキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
    リアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］
    ピラジン、(70) ４−（２−メチルシクロペンチル）メ
    チルオキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
    リアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］
    ピラジン、(71) ４−メトキシメトキシ−１−トリフル
    オロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キ
    ノキサリン、(72) ４−（２−ヒドロキシプロピル）オ
    キシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾ
    ロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
    ン、(73) ４−（２−オキソプロピル）オキシ−１−ト
    リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，
    ４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(74)
    ４−（２−アミノエチル）チオ−１−トリフルオロメチ
    ル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリ
    ン、(75) ４−プロピルチオ−１−トリフルオロメチル
    −１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリ
    ド［２，３−ｂ］ピラジン、(76) ４−（２−ヒドロキ
    シエチル）チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４
    −トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−
    ｂ］ピラジン、(77) ４−（２，２−ジメトキシエチ
    ル）チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリ
    アゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(78) ４−（３−
    ヒドロキシ−２−メチルブチル）チオ−１−トリフルオ
    ロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノ
    キサリン、(79) ４−（３−ヒドロキシ−２−メチルブ
    チル）チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−ト
    リアゾロ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］
    ピラジン、(80) ４−［２−（５，５−ジメチル−１，
    ３−ジオキサン−２−イル）エチル］オキシ−１−トリ
    フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
    ａ］キノキサリン、(81) ４−（テトラヒドロピラン−
    ４−イル）オキシ−１−トリフルオロメチル−１，２，
    ４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(82) ８
    −フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）オ
    キシ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾ
    ロ［４，３−ａ］キノキサリン、(83) ４−（テトラヒ
    ドロフラン−３−イル）メチルオキシ−１−トリフルオ
    ロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノ
    キサリン、(84) ８−フルオロ−４−（テトラヒドロフ
    ラン−３−イル）メチルオキシ−１−トリフルオロメチ
    ル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリ
    ン、(85) ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）オキ
    シ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
    ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
    ン、(86) ８−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−
    ４−イル）チオ−１−トリフルオロメチル−１，２，４
    −トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(87) ４−
    （テトラヒドロピラン−４−イル）チオ−１−トリフル
    オロメチル−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：
    ３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、(88) ８−メ
    トキシカルボニル−４−イソブチルチオ−１−トリフル
    オロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キ
    ノキサリン、(89) ４−（４−フルオロフェノキシ）−
    １−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
    ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
    ン、(90) ８−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−
    ３−イル）メチルチオ−１−トリフルオロメチル−１，
    ２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(91)
    ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ−
    １−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
    ［３’，４’：３，４］ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
    ン、(92) ４−シクロブチルメチルオキシ−８−フルオ
    ロ−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
    ［４，３−ａ］キノキサリン、(93) ５−イソブチルチ
    オ−８−トリフルオロメチル−チエノ［２’，３’：
    ４，５］１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジ
    ン、(94) ８−クロロ−４−イソブチルスルフィニル−
    １−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
    ［４，３−ａ］キノキサリン、(95) ８−クロロ−４−
    イソブチルスルホニル−１−トリフルオロメチル−１，
    ２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(96)
    ４−イソブチルスルフィニル−１−トリフルオロメチ
    ル−１，２，４−トリアゾロ［３’，４’：３，４］ピ
    リド［２，３−ｂ］ピラジン、(97) ４−（シクロプロ
    ピルメチル）チオ−８−ホルミル−１−トリフルオロメ
    チル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサ
    リン、(98) ４−（シクロプロピルメチル）チオ−８−
    ビニル−１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリア
    ゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、(99) ４−（シクロ
    プロピルメチル）チオ−８−（２−ヒドロキシエチル）
    −１−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ
    ［４，３−ａ］キノキサリンまたはそれらの非毒性塩で
    ある請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物、またはそれら
    の非毒性塩を有効成分として含有する、各種炎症性疾
    患、慢性関節リウマチ、アレルギー、気管支喘息、アト
    ピー性皮膚炎、乾癬、虚血再灌流傷害の抑制、腎炎、肝
    炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候
    群、移植臓器拒絶反応の抑制、敗血症、糖尿病、自己免
    疫疾患、癌転移、動脈硬化、エイズ（ＡＩＤＳ）の予防
    および／または治療剤。
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