JP2000502708A - ビトロネクチン受容体拮抗物質 - Google Patents

ビトロネクチン受容体拮抗物質

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物は、骨粗鬆症の治療に有用なビトロネクチン受容体拮抗物質であると開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ビトロネクチン受容体拮抗物質 発明の分野 本発明は、ビトロネクチン受容体を阻害し、炎症、癌、血管新生、アテローム 性動脈硬化症、再狭窄のごときビトロネクチン受容体の阻害が指示される疾患、 および骨吸収が一因である疾患の治療に有用な医薬上活性な化合物に関する。 発明の背景 インテグリンは、細胞接着受容体のスーパーファミリーであり、種々の細胞上 に発現される膜貫通糖蛋白質である。これらの細胞表面接着受容体には、フィブ リノーゲン受容体であるｇｐIIｂ／IIIａ、およびビトロネクチン受容体である αVβ3が含まれる。フィブリノーゲン受容体ｇｐIIｂ／IIIａは血小板表面に発 現され、出血性創傷の部位における血小板の凝集および止血性血餅の形成を媒介 する。フィリップス(Philips)ら、ブラッド(Blood)、１９８８、７１、８３１。 ビトロネクチン受容体αvβ3は内皮細胞、平滑筋細胞、破骨細胞、および腫瘍 細胞を含む多数の細胞上に発現され、ゆえに、様々な機能を持つ。破骨細胞膜上 に発現されるαvβ3受容体は、骨吸収の過程の一端を担い、骨粗鬆症発現の一因 となると考えられる。ロス(Ross)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミ ストリー(J．Biol．Chem.)、１９８７、２６２、７７０３；フィッシャー(Fishe r)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)、１９９３、１３２、１４１１；バ ートリニ(Bertolini)ら、ジャーナル・オブ・ボーン・ミヌ・レス(J．Bone．Min ．Res.)、６、サプリメント(Sup.)１、Ｓ１４６、２５２；ＥＰ５２８ ５８７お よびＥＰ ５２８ ５８６。ヒト大動脈の平滑筋上に発現されるαvβ3受容体は、 該細胞の新生内膜(neointima)への移動を刺激し、これは血管形成術後のアテロ ーム性動脈硬化症および再狭窄の形成つながる。ブラウン(Brown)ら、カーディ オバスキュラー・リサーチ(Cardiovascular Res.)、１９ ９４、２８、１８１５。さらに、最近の研究によりαvβ3拮抗物質が、新生血管 のアポトーシス(apoptosis)を誘発することにより腫瘍退縮を促進できることが 示された。ブルックス(Brooks)ら、セル(Cell)、１９９４、７９、１１５７。従 って、ビトロネクチン受容体を阻害する物質は、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬 化症、再狭窄および癌のごとき、この受容体によって媒介される疾患の治療に有 用であろう。 アリグ(Alig)ら、ＥＰ ０ ３８１ ０３３、ハートマン(Hartman)ら、ＥＰ ０ ５４０，３３４、ボンディネル(Bondinell)ら、ＷＯ９５／１８６１９、ボンデ ィネル(Bondinell)ら、ＷＯ９４／１４７７６、ブラックバーン(Blackburn)ら、 ＷＯ９５／０４０５７、エグバートソン(Egbertson)ら、ＥＰ ０ ４７８３２８ 、スギハラ(Sugihara)ら、ＥＰ５２９，８５８、ポーター(Porter)ら、ＥＰ０ ５４２ ３６３、およびフィッシャー(Fisher)ら、ＥＰ ０ ６３５ ４９２、その 他多数が、フィブリノーゲン受容体の選択的阻害に有用なある種の化合物を開示 している。１９９５年６月２９日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ９５／０８３０６[ スミスクライン・ビーチャム社(SmithKline Beecham Corp.)]、および１９９５ 年６月２９日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ９５／０８１４６（スミスクライン・ビ ーチャム社）は、ビトロネクチン受容体の選択的拮抗物質を開示している。しか しながら、ビトロネクチン受容体の強力な拮抗物質である化合物の報告はほとん どない。ある種の適当に置換されたアミノピリジン化合物がビトロネクチン受容 体の強力な阻害物質であることが今回判明した。特に、アミノピリジン基をフィ ブリノーゲン拮抗物質鋳型と組み合わせることにより、フィブリノーゲン受容体 よりも強力なビトロネクチン受容体の阻害物質である化合物を調製し得ることが 判明した。 発明の概要 本発明は、ビトロネクチン受容体を阻害する薬理活性を有し、炎症、癌、アテ ローム性動脈硬化症および再狭窄のごとき心臓血管系疾患、ならびに骨粗鬆症の ごとき骨吸収が一因である疾患の治療に有用な、本明細書に後に記載された式 （Ｉ）の化合物を含む。 本発明はまた式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物 である。 本発明はまたビトロネクチン受容体によって媒介される疾患の治療方法である 。特別な態様において、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、 炎症、癌および骨粗鬆症の治療に有用である 詳細な記載 本発明は、フィブリノーゲン受容体よりもビトロネクチン受容体の強力な阻害 物質である新規化合物を含む。本発明の化合物は、式（Ｉ）： ［式中、 Ａはフィブリノーゲン拮抗物質鋳型であり、 Ｗは式−（ＣＨＲg）a−Ｕ−（ＣＨＲg）b−Ｖ−で示される連結部位であり；Ｑ1 、Ｑ2およびＱ3は、独立してＮまたはＣ−Ｒyであり、但し、Ｑ1、Ｑ2およびＱ3 のうち１以下がＮである； Ｒ’はＨまたはＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたはＡ ｒ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ''はＲ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'であり； ＲgはＨまたはＣ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル− Ｃ0-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒgまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲgであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0- 6 アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル−Ｕ’−Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル−Ｕ’−Ｃ1-6アルキルまたは Ａｒ−Ｃ0-6アルキル−Ｕ’−Ｃ1-6アルキルであり； ＲyはＨ、ハロ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＲgＲkＮ−ＮＯ2、−ＣＦ3、 ＣＦ3Ｓ（Ｏ）r−、−ＣＯ2Ｒg、−ＣＯＲgまたは−ＣＯＮＲg 2であり； ＵおよびＶは存在しないかまたはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ（＝ＣＲg 2）、Ｓ（Ｏ）c、 Ｏ、ＮＲg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg（ＯＲk）ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg（ＯＲk）、Ｃ（ Ｏ）ＣＲg２、ＣＲg２Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ） Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲg、ＮＲgＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＲg 、ＮＲgＳ（Ｏ）2Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮＲg、ＮＲgＣＲg 2、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2Ｏ、 ＯＣＲg 2、ＣＲg＝ＣＲg、Ｃ≡Ｃ）ＡｒまたはＨｅｔであり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ｃは０、１または２であり； ｕは０または１であり； ｖは０または１である； 但し、 （ｉ）ｖが０であって、Ｒ'、Ｒ''およびＲyがＨであって、Ｑ1−Ｑ3がＣＨなら ば、 Ｗ−Ａは、７−アミノカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキ ソ−４−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸、７−アミノカル ボニル−１−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−メチ ル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸、または７−アミノカルボニル −２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−メチル−１Ｈ−１ベンズア ゼピン−２−酢酸あるいはそのメチルエステル以外であり； （ｉｉ）ｖが０または１であって、Ｒ'、Ｒ''およびＲyがＨであって、Ｑ1−Ｑ3 がＣＨならば、 Ｗ−Ａは、３−プロパノイル−グリシル−アスパルチル−フェニルアラニン、 または で示される、置換されていてもよいｏ−アミノピリジン基に連結したフィブリノ ーゲン受容体拮抗物質鋳型およびその医薬上許容される塩を含む。 好ましくは、Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は全てＣＨであって、ｕは０である。 適当には、Ｒ’はＨであって、Ｒ''はＨまたはＣ1-4アルキルである。 好ましくはｖは１である。 適当には、Ｗは−（ＣＨＲg）a−ＣＯＮＲi−または−（ＣＨＲg）a−ＮＲiＣ Ｏ−である。 適当にはＵ’はＣＯＮＲ’またはＮＲ’ＣＯである。 フィブリノーゲン受容体拮抗物質とは、血小板に結合したフィブリノーゲン受 容体ＧＰIIｂ−IIIaへのフィブリノーゲンの結合を阻害する物質である。多くの フィブリノーゲン拮抗物質は当該分野において公知である。本明細書で用いる「 フィブリノーゲン受容体拮抗物質鋳型」なる語は、フィブリノーゲン受容体拮抗 物質の中心構造を意味し、この中心は酸性基を含み、塩基性の窒素基によって置 換された有機の基に結合している。典型的には、中心構造は、酸性基および塩基 性窒素基の間に、ある形態の堅いスペーサーを加えるもので、これを達成するた めに１個以上の環構造またはアミド結合を含む。式（Ｉ）において、フィブリノ ーゲン受容体拮抗物質鋳型の酸性基およびピリジン基上の窒素の間には、約１２ ないし１５個，より好ましくは１３または１４個の、最短分子内距離を経由した 共有結合が介在するのが好ましい。フィブリノーゲン受容体拮抗物質の塩基性窒 素基を、置換されていてもよいｏ−アミノピリジン基で置き換えることにより、 フィブリノーゲン受容体拮抗物質をビトロネクチン受容体拮抗物質に変換するこ とは、本発明の目的である。さらに、ピリジン環上の酸性基および窒素の間にあ る共有結合の数は、２ないし５個、好ましくは、３または４個であり、フィブリ ノーゲン拮抗物質の酸性基と窒素基の間にある共有結合の数よりも少ないであろ う。連結部位Ｗは、フィブリノーゲン拮抗物質鋳型の酸性基とピリジンの窒素原 子の間に適当な間隔が得られるように選択してよい。一般的に、フィブリノーゲ ン拮抗物質の酸性基（すなわち、陽子を放出し１対の電子を受け取る原子）およ び塩基性基（すなわち、陽子を受け取り、１対の電子を供与する）の間の分子内 距離は、約１６オングストロームであり、一方、ビトロネクチン拮抗物質のそれ ぞれの酸性および塩基性中心間の距離は約１４オングストロームである。 例示のために、ＷＯ９３／０８１７４に開示された７−２，３，４，５−テト ラヒドロ−３−オキソ−４−メチル−ベンゾジアゼピンフィブリノーゲン拮抗物 質鋳型を適当なフィブリノーゲン拮抗物質鋳型として用い、強力な選択的フィブ リノーゲン拮抗物質である化合物（Ｒ，Ｓ）−７−［[[4−（アミノイミノメチ ル）フェニル]アミノ]カルボニル］−４−（２−フェニルエチル）−１，３，４ ，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 は、４−（アミノイミノメチル）フェニル基の代わりに６−アミノ−ピリダ−２ −イル基で置き換えることにより、強力な選択的ビトロネクチン拮抗物質に変換 される。図１に例示するように、前者の場合、酸性基と塩基性基の間に介在する 共有結合は１６個であり；フィブリノーゲン拮抗物質に対して、後者の場合、本 発明のビトロネクチン拮抗物質では、介在共有結合は１３個である。図１ 実際、４−（アミノイミノメチル）フェニル基は当該分野で公知のフィブリノ ーゲン拮抗物質鋳型の一般的な置換基であり、この基を、置換されていてもよい （６−アミノピリダ−２−イル）メチル基で単に置き換えることが、公知のフィ ブリノーゲン拮抗物質鋳型を持つ化合物をビトロネクチン受容体拮抗物質に変換 するための指標となり得る。 本発明にはまた、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、錯体およびプロ ドラッグも含まれる。プロドラッグとは、in vivoで式（Ｉ）で示される活性な 親薬物を放出する、共有結合した担体であると考えられる。本発明の化合物が１ 個以上の不斉中心を持つ場合、明記されていない限り、本発明は通常の技術で合 成および分割し得る各ユニークな非ラセミ化合物を含む。化合物が炭素−炭素間 の不飽和二重結合を持つ場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体はともに トートマーのごとき互変異性体として存在する場合、各互変異性体は、平衡状態 で存在するにせよ、Ｒ’によって適当に置換されることで１つの形態に固定され ているにせよ、本発明に含まれると考えられる。 式（Ｉ）の化合物は、ビトロネクチンおよび他のＲＤＧ−を含むペプチドのビ トロネクチン（αvβ3）受容体への結合を阻害する。破骨細胞におけるビトロネ クチン受容体の阻害は、破骨細胞による骨吸収を阻害し、骨粗鬆症のごとき、骨 吸収が病理に関連する疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、幾 つかの異なる種類の細胞上のビトロネクチン受容体を阻害するため、該化合物は 炎症ならびに、アテローム性動脈硬化症および再狭窄のごとき心臓血管系疾患 の治療に有用であり、抗転移および抗腫瘍薬としても有用であろう。 以下の表１に中心構造が本発明の実施に有用な、ある種のフィブリノーゲン受 容体を記載する。該鋳型および該鋳型を具体的に例示した特定の化合物の製法を 含む、完全な開示については、特許出願および他の出版物を参照すべきである。 表示された特許出願および他の出版物の全ての開示を引用して完全に説明された ごとく本明細書の一部とする。以下のリストは、本発明の範囲を限定する意図の ものではなく、単にある種の公知の鋳型を例示するものである。 アディール・エ・カンパーニュ（Adir et Compagnie） ＦＲ９２８００４、１９９２年６月３０日、フォシェール(Fauchere)ら ＥＰ０５７８５３５、１９９３年６月２９日、フォシェール(Fauchere)ら ＣＡ２１２８５６０、１９９５年１月２４日、ゴッドフロイド(Godfroid)らア サヒ醸造（Asahi Breweries，Ltd.） ＪＰ０５２３９０３０、１９９３年、９月、１７日 アサヒガラス(Asahi Glass) ＷＯ９０／０２７５１、オーバ(Ohba)ら、１９８９年９月８日 ＷＯ９０／０２７５１、１９９０年３月２２日、オーバ(Ohba)ら ＥＰ０４０６４２８、１９９１年１月９日 ＷＯ９２／０９６２７、イソアイ・エイ(Isoai，A.)ら、１９９１年１１月２ ９日 カセラ・エイ・ジー（Cassella AG） ＤＥ４２０７２５４、［Der９３−２８９２９８／３７]、１９９２年３月７日 、 ゾラー(Zoller)ら ＥＰ９３９０４０１０、１９９３年２月２４日 ＥＰ０５６５８９６、１９９３年３月１８日、クリンガー(Klinger)ら ＥＰ０５６６９１９、Ｄｅｒ９３−３３８００２／４３)、１９９３年４月３ 日、ゾラー(Zoller)ら ＥＰ５８０００８、(Ｄｅｒ９４−０２７６６３／０４)、１９９３年７月６日 、ゾラー(Zoller)ら ＤＥ２２４４１４、１９９３年７月６日、ゾラー(Zoller)ら ＥＰ５８４６９４、(Ｄｅｒ９４−０６７２５９／０９)、１９９４年４月２日 ＤＥ４３０１７４７、(Ｄｅｒ９４−２３５８９１／２９)、１９９４年７月２ ８日、ゾラー(Zoller)ら ＤＥ４３０８０３４、(Ｄｅｒ９４−２８６６６６／３６)、１９９４年９月１ ５日、クリンガー・オウ(Klinger，O.)ら ＤＥ４３０９８６７、１９９４年９月２９日、クリンガー(Klinger)ら チロン（Chiron） ＷＯ９３／０７１６９、（Ｄｅｒ９３−１３４３８２／１６）、１９９３年３ 月１５日、デブリン(Devlin)ら チバ・ガイギー(Chiba Geigy) ＥＰ０４５２２１０、(Ｄｅｒ９１−３０５２４６／４２)、１９９０年４月５ 日、アミノアルカノイル−ＧＤＦ類似体を記載 ＥＰ０４５２２５７、１９９１年３月２６日、アレン(Allen)ら：アミノアル カノイルＡｓｐ−Ｐｈｅ類似体を記載 シー・オー・アール・セラピューティックス(COR Therapeutics) ＷＯ９０／１５６２０、１９９０年６月１５日 ＥＰ０４７７２９５、１９９２年４月１日、スカーボロー(Scarborough)ら ＷＯ９２／０８４７２、１９９２年５月２９日、スカーボロー(Scarborough) ら ＷＯ９３／２２３３５６、１９９３年４月２７日、スウィフト(swift)ら ＥＰ０５５７４４２、１９９３年９月１日、スカーボロー(Scarborough)ら スカーボロー(Scarborough)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス トリー(J．Biol．Chem.)、２２６、９３５９、１９９１ 第一製薬（Daiichi Pharm Co Ltd.） ＪＰ０５０７８３４４−Ａ、(Ｄｅｒ９３−１４０３３９１／１７)、１９９３ 年３月３０日 デュポン・メルク（DuPont Merck） ＷＯ９３／０７１７０、１９９３年４月１５日 ＷＯ９４／１１３９８、１９９４年５月２６日：ウェルズ(Wells)ら ＩＬ１０９２３７、１９９４年７月３１日 ＷＯ９４／２２９０９、（Ｄｅｒ９４−３３３１１３／４１）、１９９４年１ ０月１３日、デグラード(DeGrado)ら ＷＯ９４／２２９０９、（Ｄｅｒ９４−３３３１１３／４１）、１９９４年１ ０月１３日、デグラード(DeGrado)ら ＷＯ９４／２２４９４、（Ｄｅｒ９４−３３２８３８／４１）、１９９４年１ ０月１３日、デグラード(DeGrado)ら ＥＰ６２５１６４、１９９４年１１月２３日、デグラード(DeGrado)ら ムーサ(Mousa)ら、サーキュレーション(Circulation)、８９、３、１９９４ ジャクソン(Jackson)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ ティー(J．Amer．Chem．Soc.)、１１６、３２２０、１９９４ エレム・インド・ファルマ・スパ(Ellem Ind Farma Spa) ＧＢ２２０７９２２、１９８８年、８月３日 ファルムイタリア・エルバ・エス・アール・エル・カルロ（Farmitalia ErbaSRL Carlo) ＥＰ６１１７６５、(Ｄｅｒ９４−２６５３７５／３３)、１９９４年８月２４ 日：コッジ(Cozzi)ら フジフォトフィルム（Fuji Photo Film） ＪＰ０４２０８２９６−Ａ (Ｄｅｒ９２−３０３５９８／３８)、１９９０年 １１月３０日 ＪＰ０４２１３３１１−Ａ (Ｄｅｒ９２−３０５４８２／３８)、１９９０年 １１月２７日 ＪＰ０４２１７６９３−Ａ (Ｄｅｒ９２−３１２２８４／３８)、１９９０年 １０月２３日 ＪＰ０４２２１３９４−Ａ (Ｄｅｒ９２−３１３６７８／３８)、１９９０年 １０月２６日 ＪＰ０４２２１３９５−Ａ (Ｄｅｒ９２−３１３６７９／３８)、１９９０年 １０月２６日 ＪＰ０４２２１３９６−Ａ (Ｄｅｒ９２−３１３６８０／３８)、１９９０年 １０月２６日 ＪＰ０４２２１３９７−Ａ (Ｄｅｒ９２−３１３６８１／３８)、１９９０年 １２月２０日 ＥＰ０４８２６４９Ａ２、１９９２年４月２９日、コジマ(Kojima)ら ＥＰ０４８８２５８Ａ２、１９９２年６月３日、コマザワ(Komazawa)ら ＥＰ５０３３０１−Ａ２、１９９１年２月１４日、キタグチ(Kitaguchi)ら ＪＰ０５２２２０９２、１９９３年５月２１日、ニシカワ(Nishikawa)ら ＪＰ０６２３９８８５、(Ｄｅｒ９４−３１３７０５／３９)、１９９３年８月 ３０日、ニシカワ(Nishikawa)ら ＷＯ９３２４４４８、(Ｄｅｒ９３−４０５６６３／５０)、１９９３年１２月 ９日、ニシカワ(Nishikawa)ら ＪＰ０６２２８１８９、(Ｄｅｒ９４−２９９８０１／３７)、１９９４年８月 １６日 ＥＰ６１９１１８、(Ｄｅｒ９４−３１１６４７／３９)、１９９４年１０月１ ２日、ニシカワ(Nishikawa)ら フジサワ(Fujisawa) ＥＰ０５１３６７５、１９９２年５月８日、ウメキタ(Umekita)ら ＷＯ９４０９０６０−Ａ１、１９９４年４月２８日、タカスギ(Takasugi)ら ＥＰ０５１３６７５、(Ｄｅｒ９２−３８３５８５９／４７) ＷＯ９５００５０２、１９９５年１月５日、オク(Oku)ら ＦＲ１４４６３３：スロンブ・ヘム(Thromb Haem.)、６９、７０６、１９９３ コックス(Cox)ら、スロンボーシス・アンド・ヘモスタシス(Thromb Haem.)、 ６９、７０７、１９９３ ジェネンテク(Genentech) ＷＯ９０／１５０７２（Ｄｅｒ９１００７１５９） ＷＯ９１／０１３３１（Ｄｅｒ９１０５８１１６）、１９９０年７月５日、バ ー カァー(Barker)ら ＷＯ９１／０４２４７、１９９０年９月２４日、ウェッブ(Webb) ＷＯ９１／１１４５８（Ｄｅｒ９１２５２６１０）、１９９１年１月２８日、 バーカー(Barker)ら ＷＯ９２／０７８７０、１９９１年１０月２４日、バーニエ(Burnier)ら ＷＯ９２／１７４９２、１９９２年１０月１５日、バーニエ(Burnier)ら ＣＡ２１０６３１４、１９９２年１０月６日、バーニエ(Burnier)ら ＷＯ９３／０８１７４、１９９１年１０月１５日、ブラックバーン (Blackburn)ら ＣＡ２１０６３１４、１９９２年１０月６日、バーニエ(Burnier)ら ＥＰ０５５５３２８、１９９３年８月１８日、バーニエ(Burnier)ら ＷＯ９３／０４０５７、１９９５年２月９日、ブラックバーン(Blackburn)ら スカーボロ(Scarborough)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト リー(J.Biol.Chem.)、２６８、１０６６、１９９３ デニス(Dennis)ら、プロシーディングズ・ナチュラル・アカデミック・サイエ ンス・ユー・エス・エイ(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)、８７、２４７１、１９ ８９ バーカー(Barker)ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J．Med ．Chem)、３５、２０４０、１９９２ マクダウエル(McDowell)；ガデック・ティー・アール(Gadek，T．R.)、 ジャーナル・オブ・アメイカン・ケミストリー・ソサイエティー(J．Amer．Chem ．Soc.)、１１４、９２４５、１９９２ グラクソ(Glaxo) ＥＰ５３７９８０、１９９２年１０月１３日、ポーター(Porter)ら ＥＯ０５４２３６３、１９９２年１１月１０日、ポーター(Porter)ら ＷＯ９３／２２３０３、１９９３年１月１１日、ミドルミス(Middlemiss)ら ＷＯ９３／２２３０３、１９９３年１月１１日、ミドルミス(Middlemiss)ら ＷＯ９３／１４０７７、１９９３年１月１５日、ポーター(Porter)ら ＥＰ６０９２８２Ａ１、１９９４年８月１０日、ポーター(Porter)ら ＥＰ６１２３１３、１９９４年８月３１日、ポーター(Porter)ら ＥＰ９３９１１７６９、１９９４年４月２０日、ミドルミス(Middlemiss)ら ＥＰ６３７０４Ａ１、１９９５年２月８日、ミドルミス(Middlemiss)ら ハン(Hann)ら、「環状ペプチドおよびヒトの血小板集合を阻害する蛇毒ペプチ ドを含むＡＲＧ−ＧＬＹ−ＡＳＰの生物活性構造の研究」、モレキュラー・レコ グニション(Molecular Recognition)、ケミカル・アンド・バイオケミカル・プ ロブレムズ（Cemical and Piochemical Problems）II、エス・エム・ロバーツ (S．M．Roberts)編、英国化学学士院、ケンブリッジ(Cambridge)、１９９２ ロ ス・ビー・シー(Ross．B．C.)、「非ペプチドフィブリノーゲン受容体拮抗物質」 、第７回ＲＳＣ−ＳＣＩ医薬化学シンポジウム(Seventh RSC-SCI Hedicinal Che misty Symposium）、英国化学学士院、ファイン・ケミカルズ・アンド・メディ シナ ルズ・グループ(Fine Chemicals and Medicinals Group)およびＳＣＩ・ ファイン・ケミカルズ・グループ(SCI Fine Chemicals Group)、チャーチル・カ レッジ(Churchill College)、ケンブリッジ(Cambridge)、１９９３、Ｌ２０ パイク(Pike)ら、スロンボーシス・アンド・ヘモスタシス(Thromb．Haem.)、 ６９、１０７１、１９９３ ヘキスト(Hoechst) ＤＥ４００９５０６、１９９０年３月２４日、ケーニッヒ(Konig)ら ホフマン−ラロッシュ（Hoffmann-La Roche） ＡＵ９３４４９３５、(Ｄｅｒ９４−１１８７８３／１５)、１９９４年３月１ ０日 ＥＰ０５９２７９１、１９９４年４月２０日、バンワース(Bannwarth)ら 工業技術院（Kogyo Gljutuin） ＪＰ０６１７９６９６、１９９４年６月２８日 協和発酵工業ＫＫ（Kyowa Hakko Kogyo KK） ＪＰ０５０７８２４４−Ａ、１９９３年３月３０日 ラボラトワ・ショーヴァン（Laboratoire Chauvin） ＷＯ９４０１４５６、１９９４年１月２０日、レグヌフ(Regnouf)ら ラ・ヨラ・キャンサー・リサーチ・ファウンデイション(La Jolla Cancer Res.F ndn) ＷＯ９５００５４４、１９９４年１月５日、ピアシュバッハー (Pierschbacher)ら ＵＳ０７９４４１、１９９４年１月５日、ピアシュバッハー(Pierschbacher) ら リリー／シー・オー・アール・セラピューティックス(Lilly / COR Therapeutic s) ＥＰ０６３５４９２、１９９５年１月２５日、フィッシャー(Fisher)ら サウスカロライナ医科大学（Meducak School of South Carolina） ＥＰ５８７７７０、１９９４年３月２３日、ハルシュカ(Halushka)ら メルク（Merk） ＥＰ０３６８４８６（Ｄｅｒ９０−１４９４２７／２０）、１９８８年１１月 １０日 ＥＰ０３８２４５１（Ｄｅｒ９０２４８５３１） ＥＰ０３８２５３８（Ｄｅｒ９０２４８４２０） ＥＰ０４１０５３７、１９９０年７月２３日、ナット(Nutt)ら ＥＰ０４１０５３９、１９９０年７月２５日、ナット(Nutt)ら ＥＰ０４１０５４０、１９９０年７月２５日、ナット(Nutt)ら ＥＰ０４１０５４１、１９９０年７月２５日、ナット(Nutt)ら ＥＰ０４１０７６７、１９９０年７月２６日、ナット(Nutt)ら ＥＰ０４１１８３３、１９９０年７月２６日、ナット(Nutt)ら ＥＰ０４２２９３７、１９９０年１０月１１日、ナット(Nutt)ら ＥＰ０４２２９３８、１９９０年１０月１１日、ナット(Nutt)ら ＥＰ０４８７２３８、１９９１年１０月１３日、コノリー(Connolly)ら ＥＰ０４３７７３６７（Ｄｅｒ９１２０９９６８）、サトウ(Sato)ら ＥＰ５７６６８９８、１９９４年１月５日、ジョンジク(Jonczyk)ら ＷＯ９４０９０２９、１９９４年４月２８日、ナット(Nutt)ら ＥＰ６１８２２５、(Ｄｅｒ９４−３０４４０４／３８)、１９９４年１０月５ 日 ＤＥ４３１０６４３、(Ｄｅｒ９４−３１１１７２／３９)、１９９４年１０月 ６日、ジョンジク(Jonczyk)ら、環状ＲＧＤ類似体を抗転移剤として記載 ＮＯ９４０４０９３、１９９４年１０月２７日、ジョンジク(Jonczyk)ら ＥＰ０６３２０５３、１９９５年１月４日、ジョンジク(Jonczyk)ら ＥＰ０４７９４８１、１９９１年９月２５日、ダッガン(Duggan)ら ＥＰ０４７８３２８、１９９１年９月２６日、エグバートソン(Egbertson)ら ＥＰ０４７８３６２、１９９１年９月２７日、ダッガン(Duggan)ら ＥＰ０４７８３６３、１９９１年９月２７日、ラスウェル(Laswell)ら ＥＰ０５１２８２９、１９９２年５月７日、ダッガン(Duggan)ら ＥＰ０５１２８３１、１９９２年５月７日、ダッガン(Duggan)ら ＥＰ０５２８５８６、１９９２年８月５日、エグバートソン(Egbertson)ら ＥＰ０５２８５８７、１９９２年８月５日、エグバートソン(Egbertson)ら ＥＰ０５４０３３４、１９９２年１０月２９日、ハートマン(Hartman)ら ＵＳ５２２７４０９、１９９２年２月２１日、ハートマン(Hartman)ら ＣＡ２０８８５１８、１９９３年２月１０日、エグバートソン(Egbertson)ら ＵＳ５２０６３７３−Ａ、(Ｄｅｒ９３−１５１７９０／１８)、１９９３年４月 ２７日、チャング(Chung)ら ＷＯ９３１６９９４、(Ｄｅｒ９３−２８８３２４／３６)、１９９３年９月２ 日、チャング(Chung)ら ＵＳ５５２６４４２０−Ａ、１９９３年１１月２３日 ＵＳ５２７２１８５、１９９３年１２月２１日、ハートマン(Hartman)ら ＵＳ５２８１５８５、１９９４年１月２５日、イール(Ihle)ら ＧＢ９４５３１７Ａ、１９９４年３月１７日 ＧＢ２２７１５６７、１９９４年４月２０日、ハートマン(Hartman)ら ＵＳ５２９４６１６、(Ｄｅｒ９４−０９１５６１／１１)、１９９４年５月１ ５日、エグバートソン(Egbertson)ら ＵＳ ５２９２７５６、(Ｄｅｒ９４−０８２３６４)、１９９４年４月８日、 ハートマン(Hartman)ら ＷＯ９４０８５７７、１９９４年４月２８日、ハートマン(Hartman)ら ＷＯ９４０８９６２、１９９４年４月２８日、ハートマン(Hartman)ら ＷＯ９４０９０２９、(Ｄｅｒ９４−１５１２４１／１８)、１９９４年４月２ ８日、ハートマン(Hartman)ら ＵＳ５３１２９２３、１９９４年５月１７日、チャング(Chumg)ら ＨＵ９４００２４９、１９９４年５月３０日、ガンテ(Gante)ら ＷＯ９４１２１８１、(Ｄｅｒ９４−１９９９４２／２４)、１９９４年６月９ 日、エグバートソン(Egbertson)ら ＵＳ５３２１０３４、１９９４年６月１４日、ダッガン(Duggan)ら ＵＳ５３３４５９６、１９９４年８月２日、ハートマン(Hartman)ら ＥＰ０６０８７５９Ａ、１９９４年８月３日、ガンテ(Gante)ら ＷＯ９４１８９８１、(Ｄｅｒ９４−２９３９７５／３６)、１９９４年９月１ 日、クレアモン(Claremon)ら ＧＢ２２７６３８４、(Ｄｅｒ９４−２８７７４３／３６)、１９９４年９月２ ８日、クレアモン(Claremon)ら ＷＯ９４２２８２５、１９９４年１０月１３日、クレアモン(Claremon)ら ＥＰ０６２３６１５Ａ、１９９４年１１月９日、ラダッツ(Raddatz)ら ＷＯ９５０４５３１、１９９５年２月１６日、ハートマン(Hartman)ら、ナッ ト(Nutt)ら、抗血栓剤としての有用性が期待される、新規な高度に選択的なフィ ブリノーゲン受容体拮抗物質の開発、ペプタイズ、ケミストリー・アンド・バイ オロジー(Peptides，Chemistry and Biology)、第１２回米国ペプチドシンポジ ウム議事録(Proc.12th Amer．Peptide Symp.)、ジェイ・エイ・スミス(J．A．Sm ith)およびジェイ・イー・リバー(J．E．River)編、エスコム(ESCOM)、 ライデン(Leiden)、１９９２；９１４ ハートマン(Hartman)ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J.Me d．Chem.)、３５、４６４０、１９９２ グールド(Gould)ら、スロンボーシス・アンド・ヘモスタシス(Thromb．Haem) 、６９、５３９、１９９３ メレル・ダウ(Merrell Dow) ＷＯ９３／２４５２０、１９９３年５月１４日、ハーブソン(Harbeson)ら ＷＯ９３２４５２０、１９９３年１２月９日、ハーブソン(Harbeson)ら ＷＯ９４２９３４９、１９９４年１２月２２日、ハーブソン(Harbeson)ら 日本鋼管(Nippon Steel Corp) ＷＯ９４０５６９６、１９９３年３月１７日、サトウ(Sato)ら ＥＰ６２８５７１、１９９４年１２月１４日、サトウ(Sato)ら ＷＯ９５０１３７１、１９９５年１月１２日、サトウ(Sato)ら 小野薬品（ONO Pharmaceuticals） ＪＰ０５２８６９２２（Ｄｅｒ９３−３８３０３５／４８） ロッシュ(Roche) ＥＰ０３８，３６２、１９９０年２月１９日、ムラー(Muller)ら ＥＰ０３７２４８６、１９９０年６月１３日、アリグ(Allig)ら ＥＰ０３８１０３３、１９９０年７月８日、アリグ(Allig)ら ＥＰ０３８４３６２、１９９０年８月２９日、アリグ(Allig)ら ＥＰ０４４５７９６、１９９1年９月１１日、アリグ(Allig)ら ＥＰ０５０５８６８、１９９２年９月３０日、アリグ(Allig)ら ＵＳ５２７３９８２−Ａ、(Ｄｅｒ９４−００６７１３／０１)、１９９３年１ ２月２８日 アリグ(Alig)ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Hed．Ch em.)、３５、４３９３、１９９２ ローヌープーラン・ローラー（Rhone-Poulenc Rorer） ＵＳ４９５２５６２、１９８９年９月２９日、クライン(Klein)ら ＵＳ５０６４８１４、(Ｄｅｒ９１−３５３１６９／４８)、１９９０年４月５ 日 ＷＯ９１０４７６４、１９９０年９月２５日、クライン(Klein)ら ＷＯ９１／０５５６２、１９８９年１０月１０日、クライン(Klein)ら ＷＯ９１／０７９７６、(Ｄｅｒ９１−１９２９６５)、１９９０年１１月２８ 日、クライン(Klein)ら ＷＯ９１／０４７４６、クライン(Klein)ら ＷＯ９２／１８１１７、１９９１年４月１１日、 ＵＳ５０８６０６９、(Ｄｅｒ９２−０６４４２６／０８)、１９９２年４月２ 日 ＷＯ９２／１７１９６、１９９２年３月３０日、クライン(Klein)ら ＵＳ５３２８９００、(Ｄｅｒ９４−２２１９５０／２７)、１９９２年７月１ ２日 ＵＳ５３３２７２６、(Ｄｅｒ９４−２４１０４３／２９)、１９９２年７月２ ６日 ＷＯ９３／１１７５９、１９９２年１２月７日、クライン(Klein)ら ＥＰ０５７７７７５、１９９４年１月１２日、クライン(Klein)ら ＣＡ２１０７０８８、１９９２年９月２９日、クライン(Klein)ら サンド（Sandoz） ＥＰ０５６０７３０、１９９３年３月８日、コッティリッシュ(Kottirisch)ら コッティリッシュ(Kottirisch)ら、バイオオーガニック・メディカル・ケミ ストリー・レター(Biorg．Med．Chem．Lett)３，１６７５−１６８０、１９９３ シェーリング・エイ・ジー（Schering AG） ＥＰ５３０９３７、１９９３年３月１０日、ネスキー−ユングブラット(Noesk i-Jungblut)ら サール／モンサント（Searle / Monsanto） ＥＰ０３１９５０６（Ｄｅｒ８９−３１９５５０６）１９８８年１２月２日、 アダムス(Adams)ら ＥＰ０４６２９６０、１９９１年６月１９日、ツジェング(Tjoeng)ら ＵＳ４８５７５０８、アダムス(Adams)ら ＥＰ０５０２０３６、(Ｄｅｒ９２−３０１８５５)１９９１年３月３日、ガー ランド(Garland)ら ＥＰ０３１９５０６、１９８８年１２月２日、アダムス(Adams)ら ＵＳ４９９２４６３、１９８９年８月１８日 ＵＳ５０３７８０８、１９９０年４月２３日 ＥＰ０４５４６５１Ａ２、１９９１年１０月３０日、ツジェング(Tjoeng)ら ＵＳ４８７９３１３、１９８８年７月２０日 ＷＯ９３／１２０７４、１９９１年１１月１９日、アブード(Abood)ら ＷＯ９３／１２１０３、１９９１年１２月１１日、ボヴィー(Bovy)ら ＵＳ５０９１３９６、１９９２年２月２５日、ツジェング(Tjoeng)ら ＷＯ９２／１５６０７、１９９２年３月５日、ガーランド(Garland)ら ＷＯ９３／０７８６７、１９９３年４月２９日、ボヴィー(Bovy)ら ＵＳ８８８６８６、１９９２年５月２２日、ボヴィー(Bovy)ら ＣＡ２０９９９９４、１９９２年９月７日、ガーランド(Garland)ら ＵＳ５２５４５７３、１９９２年１０月６日、ボヴィー(Bovy)ら (ＰＦ５４Ｃ０６)、ＥＰ０５３９４３、１９９２年１０月１４日、ボヴィー (Bovy)ら ＷＯ９３／１２０７４、１９９２年１１月２７日、アブード(Abood)ら ＷＯ９３／１２１０３、１９９２年１２月１１日、ボヴィー(Bovy)ら ＥＰ０５３９３４３、１９９３年４月２８日、ボヴィー(Bovy)ら ＥＰ０５４２７０８、１９９３年５月１９日、ボヴィー(Bovy)ら ＷＯ９４／００４２４、１９９３年６月２３日、アブード(Abood)ら ＷＯ９３／１６０３８、１９９３年８月１６日、ミヤノ(Miyano)ら ＷＯ９３ＵＳ７９７５、１９９３年８月１７日、ザブロッキー(Zablocki)ら ＷＯ９３／１８０５８、１９９３年９月１６日、ボヴィー(Bovy)ら ＵＳ５２５４５７３、１９９３年１０月１９日、ボヴィー(Bovy)ら ＵＳ５２７２１６２、１９９３年１２月２１日、ツジェング(Tjoeng)ら ＥＰ０５７４５４５、１９９３年１２月２２日、ガーランド(Garland)ら ＷＯ９４０１３９６、１９９４年１月２０日、ツジエング(Tjoeng)ら ＷＯ９４０５６９４、(Ｄｅｒ９４−１０１１１９／１２)１９９４年３月１７ 日、ザブロッキー(Zablocki)ら ＵＳ５３１４９０２、１９９４年５月２４日、アダムス(Adams)ら ＷＯ９４１８１６２、１９９４年８月１８日、アダムス(AdaJns)ら ＷＯ９４１９３４１、１９９４年９月１日、ツジェング(Tjoeng)ら ＵＳ５３４４８３７、(Ｄｅｒ９４−２８５５０３／３５)、１９９４年９月６ 日ザブロッキー(Zablocki)ら ＥＰ６１４３６０、１９９４年９月１４日、ボヴィー(Bovy)ら ＷＯ９４２０４５７、(Ｄｅｒ９４−３０２９０７／３７)１９９４年９月１５ 日、ツジェング(Tjoeng)ら ＷＯ９４２１６０２、(Ｄｅｒ９４−３１６８７６／３９)１９９４年９月２９ 日、ツジェング(Tjoeng)ら ＷＯ９４２２８２０、１９９４年１０月１３日、アブード(Abood)ら ＥＰ６３０３６６、１９９４年１２月２８日、ボヴィー(Bovy)ら ＵＳ５３７８７２７、１９９５年１月３日、ボヴィー(Bovy)ら フォク(Fok)ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・アンド・ プロテイン・リサーチ(Int．J．Peptide Prot．Res.)、３８，１２４−１３０、 １９９１ ザブロッキー(Zablocki)ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J .Med.Chem.)、３５、４９１４−４９１７、１９９２ ツジェング(Tjoeng)ら、ＲＧＤ配列のペプチド・ミメティックス、ペプタイズ 、ケミストリー・アンド・バイオロジー(Peptides，Chemistry and Biology)、 第１２回米国ペプチドシンポジウム議事録(Proc.12th Amer．Peptide Symp.)、 ジェイ・エイ・スミス(J．A．Smith)およびジェイ・イー・リバー(J．E．River) 、編、エスコム(ESCOM)、ライデン(Leiden)、１９９２；７５２ ニコルソン(Nicolson)ら、スロンボーシス・アンド・ヘモスタシス（Thromb.H aem.)、６９，９７５，１９９３ スミスクライン・ビーチャム（SmithKlein Beecham） ＥＰ３４１９１５、アリ(Ali)ら ＥＰ４２５２１２、アリ(Ali)ら ＥＰ５５７４０６、キャラハン(Callahan)ら ＷＯ９３／０９１３３、キャラハン(Callahan)ら ＷＯ９３／０００９５、ボンディネル(Bondinell)ら ＷＯ９４／１４７７６、ボンディネル(Bondinell)ら ＷＯ９５／１８６１９、ボンディネル(Bondinell)ら ＷＯ９４／１２４７８、キーナン(Keenan)ら ＷＯ９４／１４７７６、ボンディネル(Bondinell)ら ＷＯ９４／１２４７８、キャラハン(Callahan)ら ＷＯ９４／１２４７８、キャラハン(Callahan)ら ＷＯ９４／１２４７８、サマネン(Samanen)ら 住友製薬（Sumitomo Pharm．Co.Ltd.） ＷＯ９５０１３３６、１９９４年６月６日、イケダ(Ikeda)ら 住友製薬（Sumitomo Seiyaku KK） ＪＰ０６０２５２９０、(Ｄｅｒ９４−０７７３７４／１０)１９９４年２月１ 日 大正製薬(帝人)[Taisho Pharm.(Teijin，Ltd)] ＪＰ０５２３０００９、(Ｄｅｒ９４−３１７４３１／１０)１９９２年２月２ ４日 ＪＰ９２３５４７９、１９９２年２月２４日 ＷＯ９４／１７８０４、１９９４年８月１８日、ミズシマ(Mizushima) ＥＰ６３４１７１、１９９５年１月１８日、ニズシマ(Nizushima) タケダ(Takeda) ＥＰ０５２９８５８、１９９３年４月３日、スギハラ(Sugihara)ら ＥＰ６０６８８１、１９９４年７月２０日 ＥＰ６１４６６４、１９９４年９月１４日、ミヤケ(Miyake)ら タナベ(Tanabe) ＷＯ８９／０７６０９、ロブル(Lobl)ら ＷＯ９２／００９９５、１９９１年７月９日、ロブル(Lobl)ら ＷＯ９３／０８８２３、１９９１年１１月６日、マッケンジー(McKenzie) ＣＡ２０８７０２１、１９９１年１月１０日、ロブル(Lobl)ら ＷＯ９２／０８４６４、１９９１年１１月１５日、マッケンジー(McKenzie)テ リオス／ラ・ジョラ癌研究所（Telios ／ La Jolla Cancer Research） ＵＳ．４５７８０７９、１９８３年１１月２２日、ルオスラティ(Ruoslahti) ら ＵＳ．４６１４５１７、１９８５年６月１７日、ルオスラティ(Ruoslahti)ら ＵＳ．４７９２５２５、１９８５年６月１７日、ルオスラティ(Ruoslahti)ら ＵＳ４８７９２７３、（Ｄｅｒ９０−１５４４０５／２０）１９８５年５月２ ４日 ＷＯ９１／１５５１５、（Ｄｅｒ９１−３２５１７３／４４）１９９０年４月 ６日 ＵＳ．５０４１３８０、 １９９１、ルオスラティ(Ruoslahti)ら ＷＯ９５／００５４４１９９５年１月５日、クレイグ(Craig)ら チェン(Cheng)ら、ジャーナル・オブ・メディシナノレ・ケミストリー（J.Med icin.Chem.)、３７、１、１９９４ コレン(Collen)ら、７１、９５、１９９４ テンプル大学(Temple University) ＷＯ９４０９０３６、（Ｄｅｒ９４−１５１２４８／１８）、１９９４年４月 ２８日 テルモ(Terumo) ＪＰ６２７９３８９、１９９４年１０月４日、オバマ(0bama)ら カール・トマエ／ベーリンガー・インゲルハイム（Karl Thomae／BoehringerIng elheim) ＥＰ０４８３６６7、１９９２年５月６日、ヒンメルスバッハ(HiElelsbach)ら ＥＰ０４９６３７８、１９９２年１月２２日、ヒンメルスバッハ (Himmelsbach)ら ＥＰ０５０３５４８、１９９２年９月１６日、ヒンメルスバッハ (Himmelsbach)ら ＡＵＡ−８６９２６／９１、１９９２年５月７日、ヒンメルスバッハ (Himmelsbach)ら ＥＰ０５２８３６９、１９９３年２月２４日、オーステル(Austel)ら ＥＰ０５３７６９６、１９９３年４月２１日、リンツ(Linz)ら ＤＥ４１２４９４２、１９９３年１月２８日、ヒンメルスバッハ (Himmelsbach)ら ＤＥ４１２９６０３、１９９３年３月１１日、パイパー(Pieper)ら ＥＰ０５４７５１７Ａ１、（Ｄｅｒ９３−１９８５４４）１９９３年６月２３ 日、ソイカ(Soyka)ら ＥＰ０５６７９６６、１９９３年１１月３日、ヒンメルスバッハ (Himmelsbach)ら ＥＰ０５６７９６７、１９９３年１１月３日、ワイセンバーガー (Weisenberger)ら ＥＰ０５６７９６８、１９９３年１１月３日、リンツ(Linz)ら ＥＰ１５７４８０８、１９９３年１１月１１日、パイパー(Pieper)ら Ｄｅｒ９３−４０６６５７／５１、オーステル(Austel) ＥＰ５８７１３４、（Ｄｅｒ９４−０８５０７７／１１）１９９４年３月１６ 日、ヒンメルスバッハ(HiBnelsbach)ら ＥＰ５８９８７４、１９９４年４月６日、グレル(Grell)ら （Ｐ５３４００５）、ＤＥ４２３４２９５、１９９４年４月１４日、パイパー(P ieper)ら ＥＰ０５９２９４９、１９９４年４月２０日、パイパー(Pieper)ら ＥＰ５９６３２６、１９９４年５月１１日、マイヤー(Maier)ら ＤＥ４２４１６３２、１９９４年６月１５日、ヒンメルスバッハ (Himmelsbach)ら ＥＰ０６０４８００Ａ、 １９９４年７月６日、ヒンメルスバッハ (Himmelsbach)ら ＤＥ４３０２０５１、（Ｄｅｒ７９４−２３５９９９／２９）１９９４年７月 ２８日 ＥＰ０６０８８５８Ａ、 １９９４年８月３日、リンツ(Linz)ら ＤＥ４３０４６５０、(Ｄｅｒ９４−２５６１６５／３２)、１９９４年８月１ ８日、オーステル(Austel)ら ＥＰ６１１６６０、１９９４年８月２４日、オーステル(Austel)ら ＤＥ４３０５３８８、(Ｄｅｒ９４−２６４９０４／３３)、１９９４年８月２ ５日、ヒンメルスバッハ(Himmelsbach)ら (Ｐ５Ｄ４００５)、ＥＰ６１２７４１、(Ｄｅｒ９４−２６５８８６／３３)、１ ９９４年８月３１日、ヒンメルスバッハ(HiEelsbach)ら ＥＰ０６３９５７５Ａ、 １９９５年２月２２日、リンツ(Linz)ら ＤＥ４３２４５８０、 １９９５年１月２６日、リンツ(Linz)ら ＥＰ０６３８５５３、１９９５年２月１５日、ヒンメルスバッハ (Himmelsbach)ら ヒンメルスバッハ(Himmelsbach)ら、第１２回バーゼル国際医化学シンポジウ ム(XIIth Int.Symp.on Med.Chem.Basel)、要旨集、４７、１９９２ オーステル(Austel)ら、ナショナル・ミーティング・オブ・アメリカン・ケミ カル・ソサイエティー(Natl.Mtg.Amer．Chem．Soc.)、要旨集、デンバー(Denver )、医化学分科会(Div.Hed.Chem.)、１９９３ ミュラー(Muller)ら、非ペプチド性フィブリノーゲン受容体拮抗物質ＢＩＢＵ ５２のプロドラッグ、ＢＩＢＵ１０４の、マウスおよびサルにおける経口活性、 スロンボーシス・アンド・ヘモスタシス(Thromb.Haem)、６９、９７５、１９９ ３ ニューヨーク大学(Univ.New York) ＷＯ９３／０９７９５、(Ｄｅｒ９３−１８２２３／２２)、リド(Lido)ら イエダ研究開発(Yeda Res．and Dev．Co.) ＷＯ９３／０９７９５、（Ｄｅｒ９３−１８２２３６／２２）、リド(Lido)ら ゼネカ(Zeneca) ＷＯ９４２２８３４、１９９４年１０月１３日、ウェイン(Wayne)ら ＷＯ９４２２８３５、１９９４年１０月１３日、ウェイン(Wayne)ら ＥＰ６３２０１６、１９９５年１月４日、ブルースター(Brewster)ら ＥＰ６３２０１９、１９９５年１月４日、ブラウン(Brown)ら ＥＰ６３２０２０、１９９５年１月４日、ブラウン(Brown)ら ある特別な具体例において、フィブリノーゲン受容体拮抗物質鋳型Ａは、１９ ９３年１月７日にボンディネル(Bondinell)らが公開したＷＯ９３／０００９５ に定義された縮合した６／７員の二環式化合物であるか、またはその医薬上許容 される塩であり、サブ構造式(ＶＩ)： ［式中、 Ａ1ないしＡ5は、Ｏならびに酸化されていてもよいＳおよびＮの群から選択し た異項原子を２つまで含んでいてもよい、飽和または不飽和の、アクセシブルな (accessible)置換された７員環を形成し； Ｄ1ないしＤ4は、所望により２つまでの窒素原子を含んでいてもよい、反応し やすい６員環を形成し； ＲはＲ7の基、またはＱ−Ｃ1-4アルキル、Ｑ−Ｃ2-4アルケニル、Ｑ−Ｃ2-4ア ルキニルから選択した少なくとも１つの置換基であり、Ｏ、Ｒ11またはＲ7のう ちの１つ以上により置換されていてもよく； Ｒ*はＨ、Ｑ−Ｃ1-6アルキル、Ｑ−Ｃ1-6オキソアルキル、Ｑ−Ｃ2-6アルケニ ル、Ｑ−Ｃ3-4オキソアルケニル、Ｑ−Ｃ3-4オキソアルキニル、Ｑ−Ｃ2-4アル キニル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔ、であり、１つ以上の Ｒ11により置換されていてもよく； ＱはＨ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり； Ｒ7は−ＣＯＲ8、−ＣＯＣＲ’2Ｒ9、−Ｃ（Ｓ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）mＯＲ'、− Ｓ（Ｏ）mＮＲ’Ｒ”、−ＰＯ(ＯＲ’)、-ＰＯ(ＯＲ’)2、 −Ｂ(ＯＲ’)2、−ＮＯ2およびＴｅｔであり； Ｒ8は−ＯＲ’、−ＮＲ' Ｒ”、−ＮＲ'ＳＯ2Ｒ’、−ＮＲ' ＯＲ’、−ＯＣ Ｒ’2Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−ＯＣＲ’2ＯＣ（Ｏ）−Ｒ'、−ＯＣＲ’2Ｃ（Ｏ）ＮＲ ’2、ＣＦ3またはＡＡ1であり； Ｒ9は−ＯＲ'、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）rＲ'、Ｓ（Ｏ）mＮＲ’2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ’2または−ＣＯ2Ｒ’であり； Ｒ11はＨ、ハロ、−ＯＲ12、−ＣＮ、-ＮＲ’Ｒ12、−ＮＯ2、−ＣＦ3、ＣＦ3 Ｓ（Ｏ）r、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ’2、Ｑ−Ｃ0-6アルキル−、 Ｑ−Ｃ1-6オキソアルキル−、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル−、Ｑ−Ｃ2-6アルキニル −、Ｑ−Ｃ0-6アルキルオキシ−、Ｑ−Ｃ0-6アルキルアミノ−または Ｑ−Ｃ0-6アルキル−Ｓ（Ｏ）r−であり； Ｒ12はＲ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｓ（ Ｏ）mＲ’またはＳ（Ｏ）mＮＲ’2であり； Ｒ13はＲ'、−ＣＦ3、ＳＲ'、または−ＯＲ’であり； Ｒ14はＲ'、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ’またはＣ（Ｏ）ＯＲ15であ り； Ｒ15はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ’はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキルまたはＡｒ −Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ”はＲ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15であり； R'''はR”またはＡＡ２であり； ＡＡ１は、そのカルボキシ基が保護されていてもよく、そのアミノ基を通して 結合したアミノ酸であり、ＡＡ２は、そのアミノ基が保護されていてもよく、そ のカルボキシル基を通して結合したアミノ酸であり； ｍは１または２； ｎは０ないし３； ｐは０または１；そして ｔは０ないし２である］ によって定義される。 式（II）に関して、適当には、 Ａ1はＣＲ1Ｒ1'、ＣＲ1、ＮＲ1、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）x； Ａ2はＣＲ2Ｒ2'、ＣＲ2、ＮＲ2； Ａ3はＣＲ3Ｒ3'、ＣＲ3、ＮＲ3、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）x； Ａ4はＣＲ4Ｒ4'、ＣＲ4、ＮＲ4、またはＮ； Ａ5はＣＲ5Ｒ5’、ＣＲ5、ＮＲ5、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）x； Ｄ1−Ｄ4はＣＲ11、ＣＲ6またはＮ； Ｒ1およびＲ1’はＲ*またはＲ、または一緒になって＝Ｏ； Ｒ2およびＲ2’はＲ*、Ｒまたは＝Ｏ； Ｒ3およびＲ3’はＲ*、Ｒまたは＝Ｏ； Ｒ4およびＲ4’はＲ*、Ｒまたは＝Ｏ； Ｒ5およびＲ5’はＲ*、Ｒまたは＝Ｏ；そして ｘは０ないし２である。 より適当には、Ａ1はＣＲ1Ｒ1'、ＣＲ1、ＮＲ1、Ｎ、ＯまたはＳ；Ａ2はＣＲ2 Ｒ2'、ＮＲ2またはＣＲ2；Ａ3はＣＲ3Ｒ3'；Ａ4はＣＲ4Ｒ4'、ＣＲ4、ＮＲ4、ま たはＮ；Ａ5はＣＲ5Ｒ5'、ＣＲ5、ＮＲ5、Ｎ、Ｏ；Ｄ1−Ｄ4はＣＨ；Ｒ2または Ｒ4はＲ；Ｒ3、Ｒ3’およびＲ5、Ｒ5’は＝ＯまたはＲ*、Ｈである。 好ましくは、Ａ1はＣＨＲ1、ＣＲ1、ＮＲ”、ＮまたはＳ；Ａ2はＣＲ2または ＣＲ2Ｒ2'；Ａ3はＣＲ3Ｒ3'；Ａ4はＣＲ4Ｒ4'；Ａ5はＣＲ5Ｒ5'、そしてＤ1−Ｄ4 はＣＨである。 １つの具体例において、Ａ1はＣＲ1、Ａ2はＣＲ2、Ａ3はＣ＝Ｏ、Ａ4はＮＲ4 、そしてＡ5はＣＨＲ5である。 もう１つの具体例において、Ａ1はＮＲ1、Ａ2はＣＨＣＲ2、Ａ3は ＣＲ3Ｒ3'、Ａ4はＮＲ4、そしてＡ5はＣ＝Ｏである。 さらにもう１つの具体例において、Ａ1およびＡ4はＣ＝Ｏ、Ａ2はＮＲ2、Ａ3 はＣＨＲ3’そしてＡ5はＮＲ5である。 好ましい具体例において、Ａ1はＮＲ1、Ａ2はＣＨＲ2、Ａ3はＣ＝０、Ａ4はＮ Ｒ’そしてＡ5はＣＨＲ5である。 代表的な式（II）のサブ構造式を式(IIa)−(IIi)として以下に示す； 好ましい鋳型は式（III）： ［式中、 Ａ1-Ａ2はＮＲ1−ＣＨ、ＮＣ(Ｏ)Ｒ3−ＣＨ、Ｎ＝Ｃ、ＣＲ1＝Ｃ、ＣＨＲ1− ＣＨ、Ｏ−ＣＨまたはＳ−ＣＨ； Ｒ1はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはベンジル； Ｒ2は（ＣＨ2）ｑＣＯ2Ｈ； Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、ま たはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル；そしてｑは１、２または３である］ で示される。 好ましくはＡ1−Ａ2はＮＨ−ＣＨでありＲ2はＣＨ2ＣＯ2Ｈである。適当には、 Ｒ3はメチルであり、Ｗは(式（Ｉ）で定義された通り)(ＣＨ2)aＮＲ’ＣＯであ る。適当にはＲiはＮＨＲ’、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ビオチン、ベンズイミダゾールま たは所望により置換されていてもよいフェニルによって置換される。 この鋳型を使用しているビトロネクチン拮抗物質の具体例は以下のものである ： （Ｓ）−７−[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボニ ル]−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−７−[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]アミノ]カルボニル]−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−７−[[[(６−エチルアミノ−２−ピリジニル)メチル]アミノ]カルボニ ル]−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸；および （±）−７−[[[(２−アミノ−２−ピリミジニル)メチル]メチルアミノ]カルボ ニル]−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸である。 好ましい化合物は、（Ｓ）−７−[[[(６−エチルアミノ−２−ピリジニル)メ チル]アミノ]カルボニル]−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３ −オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸である。 ベンゾジアゼピンフィブリノーゲン受容体拮抗物質鋳型Ａのもう１つの具体例 はサブ構造式（ＩＶ）; ［式中、 ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃ１、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲfＮ ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、 ＣＯ（ＮＲf）2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、ＯＣ（Ｏ）Ｒf、または ＮＨＣ（Ｏ）Ｒfであり； Ｒhは（ＣＨ2）qＣＯ2Ｒfである］ で示される１，４−ベンゾジアゼピン２，５−ジオンで表される。 適当にはＲhはＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。 表IIに記載された（Ｖ）−（ＸＶ）は、本発明の範囲内に含まれる他の例示的 なフィブリノーゲン受容体鋳型をまとめたものである： または ［式中、 Ｒ21およびＲ22は、独立してＨまたは−Ｚ−ＣＯ2Ｒfまたは Ｚ−ＣＯＮ（Ｒf）2であり、但し、Ｒ21またはＲ22のうち１つは−Ｚ−ＣＯ2Ｒf またはＺ−ＣＯＮ（Ｒf）2である； Ｚは−ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＨ2）q−、−ＮＲf（ＣＨ2）q−、−Ｓ（ＣＨ2）q、− ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ （ＣＨ3）＝ＣＨ−またはＣＨ＝ＣＨＣＨ2であり；そして ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、 ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2、メチレンジオキシまたはＺ−ＣＯＲfである ］ は、１９９０年８月８日にアリグ (Alig)らによって公開されたＥＰ０３８１０ ３３に開示されたものである。 ［式中、 Ｒ6はアリール、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-10アラルキル、 Ｃ1-10アルコキシアルキル、Ｃ1-10アルカリル、Ｃ1-10アルキルチオアルキル、 Ｃ1-10アルコキシチオアルキル、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ4-10アラルカノイル 、またはＣ1-10カルボキシアルキルであり；そして ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf） ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、 ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、ＯＣ （Ｏ）Ｒf、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒfである］ は、１９９２年４月１日にエグバートソン (Egbertson)らにより公開されたＥＰ ０４７８３２８に開示されたものでる。 ［式中、 Ｍ1はＣＨまたはＮであり； Ｍ2はＣＨまたはＮであり、但し、Ｍ1がＣＨの場合はＭ2がＮである；そして Ｇ’はＮまたはＮ Ｒ”である］ は、１９９３年５月１９日にエルドレッド (ELdred)らによって公開されたＥＰ ０５４２３６３に開示されたものである。 ［式中、 Ｍ1はＣＨまたはＮであり；そして Ｍ2は、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｍ1がＣＨの場合はＭ2はＮである］ は、１９９３年４月２１日にポーター(Porter)らによって公開されたＥＰ０５３ ７９８０に開示されたものである。 ［式中、 Ｍ1はＣＨまたはＮであり； ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2 、ＣＯＮ（Ｒf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2、メチレンジオキシ、ＣＮ、 ＣＯ2Ｒf、ＯＣ（Ｏ）Ｒf、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒfであり； Ｄ3はＣＨ2またはＣ＝Ｏであり；そして Ｒhは（ＣＨ2）qＣＯ2Ｒfである］ は、１９９５年１月２５日にクリニック (Klinnick)らによって公開されたＥＰ ０６３５４９２に開示されたものである。［式中、 ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2 、ＣＯＮ（Ｒf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、Ｏ Ｃ（Ｏ）Ｒf、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒfであり； Ｒhは（ＣＨ2）qＣＯ2Ｒfであり；そして である］ は、１９９５年２月９日にブラックバーン (Blackburn)らによって公開されたＷ Ｏ９５／０４０５７に開示されたものである。 ［式中、 Ｌ*は−Ｃ（Ｏ）ＮＲg−（ＣＨ2）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−、ＮＲg−（ ＣＨ2）q−、−Ｏ−（ＣＨ2）q−、またはＳ（Ｏ）k−（ＣＨ2）q−である］ は、１９９３年５月５日にハートマン (Hartman)らによって公開されたＥＰ０５ ４０３３１に開示されたものである。は、１９９３年３月３日にスギハラ (Sugihara)らによって公開されたＥＰ０５ ２９８５８に開示されたものである。 ［式中、 ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2 、ＣＯＮ（Ｒf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、Ｏ Ｃ（Ｏ）Ｒf、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒfである］ は、１９９２年５月６日にヒンメルスバッハ (Himmeisbach)らによって公開され たＥＰ０４８３６６７に開示されたものである。 は、１９９３年１１月３日にリンツ (Linz)らによって公開されたＥＰ０５６７ ９６８に開示されたものである。 ［式中、 ＲdはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり；そして Ｚ”、Ｚ'''は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＯＲf、ＣＮ、 Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯ2Ｒf、またはＯＨである］ は、１９９３年４月２８日にボヴィー (Bovy)らによって公開されたＥＰ０５３ ９３４３に開示されたものである。 本発明で使用するフィブリノーゲン受容体鋳型に関する前の記載は、係属中の 公開された特許出願から引用したものである。該特許出願の全ての開示を引用し て本明細書の一部とし、該鋳型の可能な変形および該鋳型の製法を含む完全な開 示については、該特許出願を参照すべきである。 本発明の化合物が１個以上の不斉中心を持つ場合、明記されていない限り、本 発明は通常の技術で合成および分割し得る各ユニークな非ラセミ化合物を含む。 化合物が炭素−炭素間の不飽和二重結合を持つ場合、シス（Ｚ）およびトランス （Ｅ）異性体はともに本発明の範囲内にある。置換基の意味は、いかなる場合で も、その意味、またはいかなる他の場合におけるいかなる他の置換基の意味にも 影響されない。 ペプチドおよび化学の分野で通常使用される略語および記号は、本明細書中で 本発明の化合物を記載するために使用される。一般に、アミノ酸の略語は、ヨー ロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー (Eur．J．Biochem.)、１５ ８、９（１９８４）に記載された生化学専門用語体系に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵ Ｂ共同委員会に従ったものである。 本明細書で用いるＣ1-4アルキルとは、１ないし４個の炭素原子からなる置換 されていてもよいアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ ロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含む。Ｃ1-6アルキルはさ らにペンチル、Ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルなら びにそれらの単純脂肪族異性体を含む。さらに、Ｃ0-4アルキルおよびＣ0-6アル キルは、アルキル基が存在する必要のない（例えば共有結合が存在する）ことを 示す。 いずれのＣ1-4アルキルまたはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキ ニルまたはＣ1-6オキソアルキルも、安定した構造が得られるいずれの炭素上に あってもよく、通常の合成手法によって得られる基Ｒxによって、置換されてい てもよい。Ｒxとして適当な基は、Ｃ1-4アルキル、ＯＲ'、ＳＲ'、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホキシル、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ' ）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ'）2、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮ（Ｒ'）2、− ＣＯＲ'、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3またはＣＦ3Ｓ （Ｏ）r−基であり、ここでｒは０ないし２であり、Ｒ’は式（II）に関して定 義された通りである。 本明細書で用いるＡｒ、またはアリールとは、フェニルまたはナフチル、ある いは１ないし３個の、アルキル基について前に定義したごとき置換基、特にＣ1- 4 アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルクチオ、ＣＯ2Ｈ、Ｎ3、トリフルオロ アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されたフェニルまたはナ フチルを意味する。 Ｈｅｔ、または複素環とは、窒素、酸素および硫黄の群から選択した１ないし ３個の異項原子を含む、安定で、通常の化学合成によって得られる、所望により 置換されていてもよい５ないし６員の単環式合物、または９ないし１０員の二環 式化合物を指す。例示的な複素環は、ベンゾフリル、ベンズイミダゾール、ベン ゾピラン、ベンゾチオフェン、ビオチン、フラン、イミダゾール、インドリン、 モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロピ リジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、および テトラ−ならびにペルヒドロ−キノリン、およびイソキノリンである。アルキル 基について前に定義したごとき、化学合成によって得られる安定な、Ｈｅｔ環上 の３個までの置換基の可能な組合せはいずれも本発明の範囲内にある。 Ｃ3-7シクロアルキルとは、炭素−炭素間の不飽和結合を２個まで含んでいて もよく、所望により置換されていてもよい、３ないし７個の炭素原子からなる炭 素環系を指す。典型的なＣ3-7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチ ル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルお よびシクロヘプチルである。アルキル基について前に定義したごとき、通常の化 学合成によって得られ、安定な、シクロアルキル環上の３個までの置換基の組み 合わせは、いずれも本発明の範囲内にある。 素に関して２，６−二置換された６員環である。該環は環中にさらに窒素原子を 持っていてもよく、ゆえにピラジンまたはピリミジンであってもよい。置換基Ｒy は安定な構造の得られるＱ1−Ｑ3のいずれの位置にあってもよい。ｕの値が１ の場合、記載された化合物がＮ−オキシドであることは明らかであろう；一方、 ｕの値が０の場合、窒素上には酸素原子を含む置換基はない。ピリジン環が好ま しい。 本明細書では、ある種の基は略記されている。ｔ−Ｂｕは第三ブチル基を指し 、Ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を指し、Ｆｍｏｃは、フルオレニル メトキシカルボニル基を指し、Ｐｈはフェニル基を指し、Ｃｂｚは、ベンジルオ キシカルボニルを指し、ＢｒＺは、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル基を指 し、ＣｌＺは、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニルを指し、Ｂｚｌは、ベンジ ル基を指し、４−ＭＢｚＬは、４−メチルベンジル基を指し、Ｍｅはメチルを指 し、Ｅｔは、エチルを指し、Ａｃは、アセチルを指し、Ａｌｋは、Ｃ１−４アル キルを指し、Ｎｐｈは、１−または２−ナフチルを指し、ｃＨｅｘは、シクロヘ キシルを指す。Ｔｅｔは、５−テトラゾリルを指す。 本明細書では、ある種の試薬は略記されている。ＤＣＣはジシクロヘキシルカ ルボジイミドを指し、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを指し、ＤＩＥＡはジ イソプロピルエチルアミンを指し、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を指す。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベン ゾトリアゾールを指し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを指し、ＤＩＥＡはジイソ プロピルエチルアミンを指し、ＤＭＥはジメトキシエタンを指し、ＤＭＦはジメ チルホルムアミドを指し、ＮＢＳはＮ−ブロモサクシンイミドを指し、Ｐｄ／Ｃ はカーボン上のパラジウム触媒を指し、ＰＰＡは１−プロパンホスホン酸環状無 水物を指し、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドを指し、ＢＯＰはベンゾト リアゾール−１−イルオキシートリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ ルオロリン酸を指し、ＨＦはフッ化水素酸を指し、ＴＥＡはトリエチルアミンを 指し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を指し、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウム を指す。 式（Ｉ）の化合物は通常、当該分野で一般に知られた方法で、式（XVI）の化 合物を式（XVII）の化合物と反応させることにより調製され、ここでＬ1および Ｌ2は、反応して基Ｗ中に共有結合を形成し得る基である。 典型的な方法には、アミド結合を形成するカップリング反応、求核置換反応お よびパラジウムを触媒としたカップリング反応が含まれる。 例えば、Ｗがエーテルまたはアミン結合を含む場合、結合は、置換反応により 形成されてもよく、Ｌ1およびＬ2のうち一方がアミノ基またはヒドロキシ基を含 み、他方がクロロ基、ブロモ基またはヨード基のごとき置換可能な基を含むであ ろう。Ｗがアミド基を含む場合、典型的にはＬ1およびＬ2のうち一方がアミノ基 を含み、他方がカルボキシル基を含む。もう１つの方法では、Ｌ1はアリールま たはヘテロアリールの臭化物またはヨウ化物、またはトリフルオロメチルスルホ ニルオキシ誘導体であってもよく、Ｌ2はアミノ基を含んでいてもよく、そして 、アミド結合は、ジメチルホルムアミドまたはトルエンのごとき適当な溶媒 中の、パラジウムを触媒とした一酸化炭素とのアミノカルボニル反応によって形 成されてもよい。 Ｌ1およびＬ2が正確に何であるかは、結合が形成される位置に依存するという ことは明らかであろう。結合−（ＣＨＲ”）r−（ＣＨＲ”）s−Ｖ−の一般的な 製法は、例えば、引用して本明細書の一部とした、ＥＰ−Ａ ０ ３７２ ４８ ６およびＥＰ−Ａ ０ ４７８ ３６３に記載されている。 例えば、もしＶがＣＯＮＨであるならば、Ｌ1は−ＮＨ2であってもよく、Ｌ2 はＯＨ（酸において）またはＣｌ（酸塩化物において）であってもよい。例えば 、(ピリダ−２−イル)アミノメチル(ＣＨ2)a−ＣＯＣｌを適当なアミンと反応さ せてもよい。Ｌ2がＯＨの場合、カップリング剤が用いられる。 同様に、もしＶがＮＨＣＯであるならば、Ｌ1は−ＣＯ2ＨまたはＣＯ−Ｃｌで あってもよく、Ｌ2は−ＮＨ2であってもよい。例えば、(２−アミノ−ピリダ− ６−イル)(ＣＨ2)a−ＮＨＲ’を適当なカルボン酸と反応させてもよい。 ＶがＮＨＳＯ2の場合、Ｌ1はＳＯ2Ｃｌであってもよく、Ｌ2は前記のごとく− ＮＨ2であってもよい。ＶがＳＯ2ＮＨの場合、Ｌ1は−ＮＨ2であってもよく、Ｌ2 はＳＯ2Ｃｌであってもよい。かかる塩化スルホニルの製法は、例えば、ジャー ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J．0rg．Chem.)、２３、１２５７（ １９５８）に開示されている。 もしＶがＣＨ＝ＣＨであるならば、Ｌ1は−ＣＨＯであってもよく、Ｌ2はＣＨ ＝Ｐ−Ｐｈ3であってもよい。他に、Ｌ1がＣＨ＝Ｐ−Ｐｈ3でＬ2がＣＨＯであっ てもよい。例えば、(２−アミノーピリダ−６−イル)(ＣＨ2)a−ＣＨＯを適当な ホスホランと反応させてもよい。 ＶがＣＨ2ＣＨ2である場合は、ＶがＣＨ＝ＣＨである適当に保護された化合物 の還元によって得ることができる。 ＶがＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＮまたはＣ≡Ｃである場合、Ｌ1はそれぞれ−ＯＨ、−Ｎ Ｈまたは−Ｃ≡ＣＨであってもよく；Ｌ2は−Ｂｒまたは−Ｉであってもよい。 同様に、ＵまたはＶがＯＣＨ2、ＮＲ’ＣＨ2またはＣ≡Ｃである場合、Ｌ1は− ＣＨ2Ｂｒであってもよく、Ｌ2はそれぞれ−ＯＨ、−ＮＨまたは−Ｃ≡ＣＨで あってもよい。例えば、(２−アミノ−ピリダ−６−イル)(ＣＨ2)a−Ｂｒを適当 なアミン、アルコキシドまたはアセチレンと反応させてもよい。他に、Ｕまたは ＶがＣ≡Ｃである場合、Ｌ1はＢｒ、ＩまたはＣＦ3ＳＯ3であってもよく、Ｌ2は Ｃ≡ＣＨであってもよく、そしてカップリングはパラジウムおよび塩基によって 触媒されてもよい。 ＶがＣＨＯＨＣＨ2である化合物は、ＶがＣＨ＝ＣＨである適当に保護された 化合物から、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.0rg.Chem.)、 ５４、１３５４（１９８９）に開示された手法によって調製し得る。 ＶがＣＨ2ＣＨＯＨである化合物は、ＶがＣＨ＝ＣＨである適当に保護された 化合物から、テトラヘドロン・レター(Tet．Lett.)、３１、２３１（１９９０） に開示されたハイドロボレーションおよび塩基性の酸化反応によって調製し得る 。 式（II）の中心の６−７員の縮合環フィブリノーゲン鋳型は当該分野でよく知 られた方法、例えば、ハインズ (Hynes)ら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリ ック・ケミストリー(J．Het．Chem.)、１９８８、２５、１１７３；ミュラー(Mu ller)ら、ヘルベティカ・キミカ・アクタ(Helv．Chim．Acta.)、１９８２、６５ 、２１１８；モリ (Mori)ら、ヘテロサイクルズ(Heterocycles)、１９８１、１ ６、１４９１の方法によって調製される。同様に、ベンザゼピン、１，４−ベン ゾチアゼピン、１，４−ベンゾキサゼピンおよび１，４−ベンゾジアゼピンの製 法は公知であり、例えば、ボンディネル(Bondinell)ら、国際特許出願ＷＯ９３ ／０００９５に開示されている。 代表的なフィブリノーゲン拮抗物質鋳型は、以下に示す反応図式Ａ−ＡＡに従 って調製し得る： 反応図式Ａに、ブラックバーン(Blackburn)ら、ＷＯ９３／０８１７４に記載 された代表的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ａａ）ＣＯＣｌ2、Ｎａ2ＣＯ3、トルエン；ｂ）β−アラニンベンジルエステルト シレート、ＤＭＡＰ、ピリジン；ｃ）ＣＨ3Ｉ、２，６−ルチジン、ＤＭＦ；ｄ ）α−ブロモアセチル臭化物、Ｅｔ3Ｎ、ＣＨ2Ｃｌ2；ｅ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ｆ ）Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ｄｐｐｆ、ＣＯ、ＤＭＳＯ、６５℃、１８ｈ；ｇ）６−（ メチルアミノ）メチル−２−ピリジンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ、Ｄ ＩＥＡ、ＣＨ3ＣＮ；ｈ）Ｈ2、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ 反応図式Ｂに、ブラックバーン(Blackburn)ら、ＷＯ９５／０４０５７に記載 された代表的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｂａ）ＣＯＣｌ2、ＮａＨＣＯ3、トルエン；ｂ）塩酸β−アラニンエチルエステル 、ＤＭＡＰ、ピリジン；ｃ）α−ブロモアセチル臭化物、Ｅｔ3Ｎ、ＣＨ2Ｃｌ2 ；ｄ）ＮａＨ、ＤＭＦ；ｅ）ローエソン試薬、ＴＨＦ、５０℃、２ｈ；ｆ）ＣＨ3 Ｉ、ＮａＯＨ、（ｎ−Ｂｕ）4Ｎ．ＨＳＯ4、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｈ2Ｏ、ＲＴ、２ ｈ；ｇ）プロパルギルアミン、トルエン、塩酸ピリジン、還流、６ｈ；ｈ）Ｐｄ （ＯＡｃ）2、ｄｐｐｆ、ＣＯ、ＤＭＳＯ、６５℃、１８ｈ；ｉ）６−（メチル アミノ）メチル−２−ピリジンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ、ＤＩＥＡ、 ＣＨ3ＣＮ；ｊ）ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＴＨＦ、１８ｈ 反応図式Ｃに、ポーター(Porter)ら、ＥＰ０５４２３６３に記載された代表的 フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｃａ）ＮａＢＨ3ＣＮ、ＨＣｌ、ＣＨ3ＯＨ；ｂ）ＨＣｌ、ジオキサン、ＣＨ2Ｃｌ2 ；ｃ）６−メチル−２−（フタルイミド）ピリジン、Ｈ2ＣＯ、ＥｔＯＨ；ｄ） ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＣＨ3ＯＨ；ｄ）ヒドラジン水化物、ＥｔＯＨ、還流；ｆ）６ −ブロモメチル−２−（フタルイミド）ピリジン、ＮａＨＣＯ3、ＣＨ3ＣＮ 反応図式Ｄに、ポーター(Porter)ら、ＥＰ０５３７９８０に記載された代表的 フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｄａ）６−メチル−２−（フタルイミド）ピリジン、Ｈ2ＣＯ、ＥｔＯＨ；ｂ）Ｎ ａＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＣＨ3ＯＨ；ｃ）ヒドラジン水化物、ＥｔＯＨ、還流；ｄ）６− ブロモメチル−２−（フタルイミド）ピリジン、ＮａＨＣＯ3、ＣＨ3ＣＮ 反応図式Ｅに、ビーバース(Beavers)ら、ＷＯ９５／２５０９１に記載された 代表的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｅａ）（６−アミノ−２−ピリジニル）プロピオン酸、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＮＭＭ、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2；ｂ）ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＴＨＦ；ｃ）β−アラニンベンジルエステル 、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ＮＭＭ、ＣＨ2Ｃｌ2；ｄ）Ｈ2、１0％ Ｐｄ／Ｃ、ＡｃＯ Ｈ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ Ｎα−Ｂｏｃ−Ｄ−ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨの代わりに３−（６−アミノ−２ −ピリジニル）プロピオン酸、ボンディネル(Bondinell)ら、ＷＯ９５／２５０ ９１を用いる以外はビーバース(Beavers)ら、ＷＯ９５／２５０９１、実施例１ の手法にしたがって、Ｅ−４を得る。 反応図式Ｆに、ハートマン (Hartman)ら、ＥＰ０５４０３３４に記載された代 表的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｆａ）６−アミノメチル−２−ピリジンアミン、Ｅｔ3Ｎ、ベンゼン；ｂ）１．０ Ｎ ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＣＨ3ＯＨ；ｃ）β−アラニンエチルエステル、ＢＯＰ、 Ｅｔ3Ｎ、ＣＨ3ＣＮ；ｄ）ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＴＨＦ、ＣＨ3ＯＨ ジメチル４−（ブロモメチル）ベンゼン−１，３−ジカルボキシレート、Ｆ− １を、ハートマン(Hartman)ら、ＥＰ０５４０３３４の中の、２，３−ジヒドロ −Ｎ−（２−カルボキシ−エチル）−２−［２−（ピペリジニル）エチル］−３ −オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキシアミドについて記載された一 般的条件下で、６−アミノメチル−２−ピリジンアミンのごとき適当に機能化さ れたアミンで処理してＦ−４を得る。 反応図式Ｇに、エグバートソン（Egbertsonら、ＥＰ０４７８３６３に記載さ れた代表的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｇａ）３−(６−アミノ−２−ピリジニル)プロパノール、Ｐｈ3Ｐ、ＤＥＡＤ、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2、ベンゼン；ｂ）１．０Ｎ ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニル）−Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｇ−１を、ウ ォルター（Warter）ら、0rg．Synth．１９４３,２３,８３およびブリュケルマン （Bruekelman）ら、J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,１９８４，２８０１−２８０７ の手法にしたがって調製された３−(６−アミノ−２−ピリジニル)プロパノール のごとき適当に機能化されたアルコールで処理してＧ−３を得る。 反応図式Ｈに、ダッガン (Duggan)ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミ ストリー(J.Med．Chem.)、１９９５、３８、３３３２に記載された代表的フィブ リノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｈａ）塩化ピバロイル、Ｅｔ3Ｎ、ＴＨＦ、（Ｓ）−４-ベンジル−２−オキサゾリ ジノン；ｂ）Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）Ｃｌ2、アクリロニトリル、ＤＩＥＡ、ＣＨ2 Ｃｌ2；ｃ）Ｈ2、ＰｔＯ2、ＣＨ3ＯＨ、ＣＨＣｌ3；ｄ）ＮａＨＣＯ3、ＣＨ3Ｃ Ｎ；ｅ）ＮａＨＭＤＳ、ブロモ酢酸エチル；ｆ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ3ＯＨ；ｇ ）３（Ｒ）−メチル−β−アラニンエチルエステルＨＣｌ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、 Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＦ；ｈ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ3ＯＨ ４−(６−アミノ−２−ピリジニル)ブタン酸、Ｈ−１のごとき適当に機能化さ れたカルボン酸を活性化させ、リチウム（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリ ジノンのごときキラルな置換基と反応させてキラルなエバンズ試薬を形成する。 アクリロニトリルによるチタニウムエノレートのアルキル化に次ぐニトリルの還 元、およびラクタムの形成によりラクタムＨ−２が得られる。ブロモ酢酸エチル のごとき試薬によりラクタムをアルキル化し、次いでエステルを鹸化することに よっりカルボン酸Ｈ−３が得られる。得られたカルボン酸誘導体Ｈ−３を、例え ばＥＤＣおよびＨＯＢｔ、またはＳＯＣｌ2を用いてカルボン酸の活性化された 形に変換し、次いで活性化された化合物を、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ、またはＣＨ3Ｃ Ｎのごとき適当な溶媒中の適切なアミン、例えば３（Ｒ）−メチル−β−アラニ ンエチルエステルと反応させる。酸の中和を要するか否かに従って、ＤＩＥＡま たはピリジンのごとき塩基をさらに使用してもよい。カルボン酸をアミドに変換 する方法は他にも多数知られており、「有機合成法概論」、Ｉ−ＶＩ巻[ワイリ ー−インターサイエンス (Wiley-Interscience)出版]、またはボダンスキー(Bod ansky)、「ペプチド合成の実験法」[スプリンガー−ヴァーラグ(Springer-Verlag) 出版]のごとき標準的参考書中に見いだすことができる。エチルエステルの加水 分解はＨ−２のＨ−３への変換において記載された一般条件に従って達成され、 カルボン酸Ｈ−４が得られる。別法として、所望により、中間体のカルボキシレ ート塩を単離することもでき、また、遊離のカルボン酸のカルボキシレート塩を 当業者によく知られた方法で調製することもできる。 反応図式Ｉに、ＷＯ９３／０７８６７に記載された代表的フィブリノーゲン受 容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｉａ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、臭化アリル；ｂ）ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、Ｈ2Ｏ； ｃ）ＴｓＣｌ、ＮａＨ、ＴＨＦ；ｄ）Ｏ3、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ3ＯＨ、ＤＭＳ；ｅ ）ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ、ＮａＯＡｃ、ＣＨ3ＯＨ；ｆ）ＮＣＳ、ＤＭＦ；ｇ）ｔｅ ｒｔ−ブチル３−ブテノエート、Ｅｔ3Ｎ；ｈ）４Ｍ ＨＣｌ、ジオキ サン、ＣＨ2Ｃｌ2；ｉ）エチル３−アミノブチレート、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ、ＤＩＥＡ、ＣＨ3ＣＮ；ｊ）１．０Ｎ ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ 容易に入手できるアミノピリジン誘導体、Ｉ−１、J.Chem．Soc．Perkin Tran s．Ｉ １９８４、２８０１は、ミーキンス (Meakins)、J．Chem．Soc.Perkin Tr ans．I、１９８４、２８０１に記載された一般的プロトコールに従って、アルキ ル化誘導体Ｉ−２に変換される。したがって、Ｉ−１をアミド塩基、例えばリチ ウムジイソプロピルアミドまたはリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドで 脱プロトンし、得られるメタル化された種を適当なアルキル化試薬、例えば臭化 アリルでアルキル化して、ブテニル誘導体Ｉ−２を得る。一般には、ＴＨＦまた はエチレングリコールジメチルエステルがアルキル化反応のための選択溶媒であ るが、様々な添加物、例えばＨＭＰＡまたはＴＭＥＤＡの存在下では、ＴＨＦを 使用できる。便利には２,５−ジメチルピロール保護基をミーキンス (Meakins) によって記載された一般的プロトコール（前記参照）を用いてこの段階で除去す る。よって、Ｉ−２を適当な溶媒、例えばＥｔＯＨ水溶液中で塩酸ヒドロキシル アミンで反応させて、対応する脱プロトンされたアミノピリジンを得る。該アミ ノピリジンのアミノ基の保護は、適当な塩基、一般的にはＮａＨまたは水溶性の アルカリ金属水酸化物の存在下、不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、ｐ−トル エンスルホニル塩化物のごとき塩化スルホニルとの反応によって達成され、Ｉ− ３が得られる。他の当業者に公知の保護基も、その後の化学反応と適合性があり 、所望により除去できる限り使用してもよい。かかる保護基はグリーン (Greene )、「有機合成における保護基」[ワイリー−インターサイエンス(Wiley-Interscie nce)出版]に記載されている。アルデヒドＩ−４を提供するためのＩ−３のオレ フィンの酸化的分解は、便利には、不活性溶媒、通常ＣＨ2Ｃｌ2またはＣＨ2Ｃ ｌ2とＣＨ3ＯＨの混合物中におけるオゾン分解、次いで適当な還元試薬、一般に はジメチルスルフィド（ＤＭＳ）またはトリフェニルホスフィンでのオゾニドの ｉｎ−ｓｉｔｕ還元によって達成される。酸化的分解の別法、例えばレミュック スージョンソン（Lemieux-Johnson）反応、J．0rg．Chem.、 １９５６,２１,４７８も使用できる。該アルデヒドは当業者に公知の標準的手法 により、アルドキシムＩ−５に変換され、このアルドキシムは、ＷＯ９５／１４ ６８２およびＷＯ／１４６８３に記載された方法によって酸化されて塩化オキシ ミノイル誘導体Ｉ−６になる。Ｉ−６を、適当な塩基、例えばＥｔ3ＮまたはＤ ＩＥＡの存在下、ベンゼンまたはトルエンのごとき不活性溶媒中で、ＷＯ９５／ １４６８２およびＷＯ９５／１４６８３に記載されたプロトコールに従って、ｔ ｅｒｔ−ブチル３−ブテノエート［テトラヘドロン・レター(Tet．Lett.)、１９ ８５、２６、３８１−３８４］のごときオレフィンと反応させることにより環状 アダクツＫ−７が得られる。Ｉ−７のｔｅｒｔ−ブチルエステルは、標準的酸性 条件、一般にＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡまたはジオキサン中のＨＣｌ、の下で除去さ れ、カルボン酸Ｉ−８が得られる。該カルボン酸は、例えばＥＤＣおよびＨＯＢ ｔ、またはＳＯＣｌ2を用いて活性化され、次いで活性化された化合物を、ＤＭ Ｆ、ＣＨ2Ｃｌ2、またはＣＨ3ＣＮのごとき中性溶媒中で、適当なアミン、例え ばβ−アラニンの適当な誘導体と反応させることによりＩ−９が得られる。酸の 中和の要否によって、ＤＩＥＡまたはピリジンのごとき付加塩基を使用してもよ い。カルボン酸をアミドに変換する方法は他にも多数知られており、「有機合成 法概論」、Ｉ−ＶＩ巻[ワイリー−インターサイエンス（Wiley-Interscience）出 版]、またはボダンスキー(Bodansky)、「ペプチド合成の実験法」［スプリンガー −ヴァーラグ (Springer-Verlag)出版］のごとき標準的参考書中に見いだすこと ができる。β−アラニンの誘導体は、当業者に公知の様々な方法により、ラセミ 体または光学的に純粋な形態で容易に入手できる。代表的な方法はＷＯ９３／０ ７８６７に記載されている。Ｉ−９のエチルエステルおよびスルホニル保護基は 水溶性塩基、例えば、ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨあるいはＣＨ3ＣＯＨまたはＥ ｔＯＨ水溶液中のＮａＯＨを用いて除去される。中間体のカルボキシレート塩は 適当な酸、例えば、ＴＦＡまたはＨＣｌによって酸性化され、カルボン酸Ｉ−１ ０が得られる。別法として、所望により、中間体のカルボキシレート塩を単離す ることもでき、また、遊離のカルボン酸のカルボキシレート塩を当業者によく知 られた方法で調製することもできる。 反応図式Ｊに、アリグ (Alig)ら、ＥＰ０３７２４８６に記載された代表的フ ィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｊａ）（６-アミノ-２−ピリジニル）酢酸、ＥＤＣ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｂ）Ｎａ ＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＣＨ3ＯＨ アリグ (Alig)ら、ＥＰ０３７２４８６に記載された通りに調製したＪ−１を 、ＥＤＣおよびＤＩＥＡの存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦまたはＣＨ3ＣＮ 中で、（６-アミノ-２−ピリジニル）酢酸エチルのケン化、Awayaら、Chem．Pha rm.Bull．１９７４,２２,１４１４によって調製された（６-アミノ-２−ピリジ ニル）酢酸のごとき適当な置換されたカルボン酸と共に縮合し、Ｊ−２を得る。 カルボン酸をアミドに変換する方法は他にも多数知られており、「有機合成法概 論」、Ｉ−ＶＩ巻［スプリンガー−ヴァーラグ (Springer-Verlag)出版］のごと き標準的参考書中に見いだすことができる。Ｊ−２のエステルの加水分解は、適 当な溶媒、例えばメタノール水溶液中で、適当な試薬、例えばＮａＯＨで鹸化す ることにより達成される。別法として、Ｊ−２のベンジルエステルを、適当な溶 媒、たとえばＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ、またはＡｃＯＨ中で、水素および適当な触 媒、例えばＰｄ／Ｃで処理することにより酸に変換してもよい。 反応図式Ｋに、アリグ (Alig)ら、ＥＰ０５０５８６８に記載された代表的フ ィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｋ ａ）（６-アミノ-2−ピリジニル）酢酸、ＥＤＣ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｂ）ＣＦ3 ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃｌ2 アリグ (Alig)ら、ＥＰ０５０５８６８に記載された通りに調製したＫ−１を 、ＥＤＣおよびＤＩＥＡの存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦまたはＣＨ3ＣＮ 中で、（６-アミノ-２−ピリジニル）酢酸エチルのケン化、Awayaら、Chem．Pha rm.Bull．１９７４,２２,１４１４によって調製された（６-アミノ-２−ピリジ ニル）酢酸のごとき適当な置換されたカルボン酸と共に縮合し、Ｋ−２を得る。 カ ルボン酸をアミドに変換する方法は他にも多数知られており、「有機合成法概論」 、Ｉ−ＶＩ巻［スプリンガー−ヴァーラグ (Springer-Verlag)出版］のごとき標 準的参考書中に見いだすことができる。Ｊ−２のエステルの加水分解は、トリフ ルオロ酢酸または塩化水素よって達成され、Ｋ−３が得られる。別法として、Ｋ −２のエステルを、適当な溶媒、例えばＣＨ3ＯＨ中で、適当な試薬、例えば１ Ｎ ＮａＯＨにより鹸化してもよい。 反応図式Ｌに、ＷＯ９３／０７８６７に記載された代表的フィブリノーゲン受 容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｌ ａ）３−（カルボメトキシ）プロピオニル塩化物、ＤＩＥＡ、ＣＨ2Ｃｌ2；ｂ） １．０Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ3ＯＨ；ｃ）３−アミノ−４−ペンチン酸エチル、ＥＤ Ｃ、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ、ＤＩＥＡ、ＣＨ3ＣＮ；ｄ）１．０Ｎ ＬｉＯＨ、ＴＨＦ 、Ｈ2Ｏ ２−アミノ−４−ピコリンの代わりに２−アミノ−６−ピコリンを用いる以外 は２−アミノピリジン−４−エタンアミン二塩酸塩のためのボンジネル(Bondine ll)ら、ＷＯ９３／０００９５における調製１３の手法にしたがって調製された ２−アミノ-６-（２−アミノエチル）ピリジンのごとき適当に機能化されたアミ ンを、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、またはピリジンのごとき適当な酸スカベンジャーの 存在下、中性溶媒、一般にＣＨ2Ｃｌ2中で、３−（カルボメトキシ）プロピオニ ル塩化物と反応させ、Ｌ−２を得る。Ｌ−２のメエチルエステルは水溶性塩基、 例えば、ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨあるいはＣＨ3ＯＨまたはＥｔＯＨ水溶液中 のＮａＯＨを用いて加水分解され、中間体のカルボキシレート塩は適当な酸、例 えば、ＴＨＦまたはＨＣｌによって酸性化され、カルボン酸Ｌ−３が得られる。 別法として、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、またはピリジンのごとき適当な塩基の存在下 、中性溶媒、一般にＣＨ2Ｃｌ2中で、Ｌ−１を無水コハク酸と反応させて、直接 Ｌ−３を得てもよい。得られたカルボン酸誘導体Ｌ−３は、例えばＥＤＣおよび ＨＯＢｔ、またはＳＯＣｌ2を用いてカルボン酸の活性化された形に変換され、 次いで活性化された化合物体を、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、またはＣＨ3ＣＮのごと き適当な溶媒中で、適当なアミン、例えば公知の３−アミノ−４−ペンチノエー ト（ＷＯ９３／０７８６７）と反応させて、Ｌ−４が得られる。酸の中和の要否 によって、ＤＩＥＡまたはピリジンのごとき塩基をさらに使用してもよい。カル ボン酸をアミドに変換する方法は他にも多数知られており、「有機合成法概論」、 Ｉ−ＶＩ巻[ワイリー−インターサイエンス（Wiley-Interscience)出版]、また はボダンスキー(Bodansky)、「ペプチド合成の実験法」［スプリンガー−ヴァーラ グ (Springer-Verlag)出版］のごとき標準的参考書中に見いだすことができる。 Ｌ−４のエチルエステルの加水分解は、Ｌ−２の Ｌ−３への変換において記載された一般条件に従って達成され、カルボン酸Ｌ− ５が得られる。別法として、所望により、中間体のカルボキシレート塩を単離す ることもでき、また、遊離のカルボン酸のカルボキシレート塩を当業者によく知 られた方法で調製することもできる。 反応図式Ｍに、スギハラ(Sugihara)ら、ＥＰ０５２９８５８に記載された代表 的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｍ ａ）(６−アミノ−２−ピリジニル)酢酸、ＥＤＣ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｂ）ＣＦ3 ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃｌ2 スギハラ(Sugihara)ら、ＥＰ０５２９８５８に記載された通りに調製したＭ− １を、（６-アミノ-２−ピリジニル）酢酸エチルのケン化、Awaya ら、Chem．Ph arm．Bull．１９７４,２２,１４１４によって調製された(６−アミノ−２−ピリ ジニル)酢酸のごとき適当な置換されたカルボン酸と共に縮合し、Ｍ−２を得、 ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、スギハラ (Sugihara)ら、実施例５９にある一般 的手法に従って、ＴＦＡにより切断してＭ−３を得る。カルボン酸をアミドに変 換する方法は他にも多数知られており、「有機合成法概論」、Ｉ−ＶＩ巻［スプリ ンガー−ヴァーラグ (Springer-Verlag)出版］のごとき標準的参考書中に見いだ すことができる。 反応図式Ｎに、ヒンメルスバッハ(Hinlmelsbach)ら、ＡＵ−Ａ−８６９２６／ ９１に記載された代表的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｎ ａ）４−［(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル］フェノール、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｄ ＭＦ；ｂ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ3ＯＨ ヒンメルスバッハ(Himmelsbach)ら、ＡＵ−Ａ−８６９２６／９１、実施例Ｖ Ｉ（２８）に記載された通りに調製した化合物Ｎ−１を、ヒンメルスバッハ(Him melsbach)ら、実施例３（５１）にある一般的手法に従って、臭化水素酸ととも に対応するアニソール、イフェ(Ife)ら、ＷＯ９４２６７１５、から調製した４ −[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]フェノールのごとき適当な置換された フェノールで処理し、Ｎ−２を得る。Ｎ−２のｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ3 ＯＨ中の１Ｎ ＮａＯＨで加水分解し、Ｎ−３を得る。別法として、ｔｅｒｔ− ブチルエステルをＣＨ2Ｃｌ2のごとき適当な溶媒中でＴＦＡまたはＨＣｌで切断 してもよい。 反応図式Ｏに、リンツ (Lintz)ら、ＥＰ０５６７９６８に記載された代表的フ ィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｏ ａ）６−アミノメチル−２−ピリジンアミン、Ｐｈ2ＰＯＣｌ、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＡ Ｐ、ＴＨＦ；ｂ）ＮａＨ、ＢｒＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＤＭＦ；ｃ）ＫＯｔＢｕ、Ｃ Ｈ3Ｉ、ＤＭＦ；ｅ）ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＴＨＦ ４−シアノアニリンの代わりに（６−アミノ−２−ピリジニル）メチルアミン で置き換える以外は、リンツ (Lintz)ら、ＥＰ０５６７９６８の手法に従って、 Ｏ−５を得る。 反応図式Ｐに、ウェイン(Wayne)ら、ＷＯ９４／２２８３４に記載された代表 的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｐａ）６−（メチルアミノ）メチル−２−ピリジンアミン、ＣＨ3ＣＮ；ｂ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ3ＯＨ １−（４−ピリジル）ピペラジンの代わりに６−（メチルアミノ）メチル−２ −ピリジンアミンで置き換える以外は、ウェイン (Wayne)ら、ＷＯ９４／２２８ ３４、実施例１−２にある手法に従って、Ｐ−３を得る。 反応図式Ｑに、ウェイン (Wayne)ら、ＷＯ９４／２２８３４に記載された代表 的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｑａ）６−（メチルアミノ）メチル−２−ピリジンアミン、ＣＨ3ＣＮ；ｂ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ3ＯＨ １−（４−ピリジル）ピペラジンの代わりに６−（メチルアミノ）メチル−２ −ピリジンアミンで置き換える以外は、ウェイン (Wayne)ら、ＷＯ９４／２２８ ３４、実施例３−４にある手法に従って、Ｑ−３を得る。 反応図式Ｒに、アリグ (Alig)ら、ＥＰ０３８１０３３に記載された代表的フ ィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｒａ）（Ｂｏｃ）2Ｏ、ＮａＯＨ、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；ｂ）ＢｒＣＨ2ＣＯ2Ｂｎ、 Ｋ2ＣＯ3、アセトン；ｃ）４Ｍ ＨＣｌ、ジオキサン；ｄ）（６−アミノ−２− ピリジニル）酢酸、ＥＤＣ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｅ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ3ＯＨ Ｒ−１をジオキサン水溶液中でジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩および水酸化ナ トリウムで処理して得たＲ−２を、フェノール酸素上、アセトン中で、ブロモ酢 酸ベンジルおよび炭酸カリウムでアルキル化してＲ−３を得る。Ｒ−３のＢｏｃ 基をジオキサン中の塩化水素で除去し、得られたＲ−４を窒素上、ＤＭＦ中で、 （６-アミノ-２−ピリジニル）酢酸エチルのケン化、Awayaら、Chem．Pharm.Bul l．１９７４,２２,１４１４によって調製された（６−アミノ−２−ピリジニル ）酢酸、ＥＤＣおよびＤＩＥＡでアシル化してＲ−５を得る。Ｒ−５のベンジル エステルを鹸化してＲ−６を得る。別法として、ベンジルエステルを、ＣＨ3Ｏ Ｈ、ＥｔＯＨ、またはＡｃＯＨのごとき適当な溶媒中で、Ｈ2およびＰｄ／Ｃの ごとき適当な触媒で処理して切断してもよい。 反応図式Ｓに、アリグ (Alig)ら、ＥＰ０３８１０３３に記載された代表的フ ィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｓ ａ）（Ｂｏｃ）2Ｏ、ＮａＯＨ、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；ｂ）ＢｒＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 、Ｋ2ＣＯ3、アセトン；ｃ）４Ｍ ＨＣｌ、ジオキサン；ｄ）（６−アミノ−２ −ピリジニル）酢酸、ＥＤＣ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｅ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ3Ｏ Ｈ Ｓ−１をジオキサン水溶液中でジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩および水酸化ナ トリウムと処理して得たＳ−２を、フェノール酸素上、アセトン中で、ブロモ酢 酸メチルおよび炭酸カリウムでアルキル化してＳ−３を得る。Ｓ−３のＢｏｃ基 をジオキサン中の塩化水素で除去し、得られたＳ−４を窒素上、ＤＭＦ中で、（ ６-アミノ-２−ピリジニル）酢酸エチルのケン化、Awayaら、Chem.Pharm.Bull． １９７４,２２,１４１４によって調製された（６−アミノ−２−ピリジニル）酢 酸、ＥＤＣおよびＤＩＥＡでアシル化してＳ−５を得る。Ｒ−５のメチルエステ ルを、ＣＨ3ＯＨ中で１Ｍ ＮａＯＨで処理して切断し、Ｓ−６を得る。 反応図式Ｔに、ヒンメルスバッハ(Himmelsbach)ら、ＥＰ０５８７１３４に記 載された代表的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｔ ａ）グリコールアルデヒド二量体、ＮａＢＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ、ＣＨ3ＣＮ、ｐＨ６ −７；ｂ）（６−フタルイミド−２−ピリジニル）メタンアミン、ＣＯＣｌ2； ｃ）ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ、Ｅｔ3Ｎ、ＣＨ2Ｃｌ2；ｄ）ＮａＩ、ＫＮ（ＴＭＳ）2、Ｔ ＨＦ、アセトン、還流；ｅ）ＮＨ2ＮＨ2Ｈ2Ｏ；ｆ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ 反応図式Ｔに、アミン、例えばＴ−１を、グリコールアルデヒド二量体および シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元的にアミノ化することにより、Ｔ−２のご とき第二級アミンを得ることよりなる、２−オキソ−イミダゾリジン化合物、例 えばＴ−５の製法を提供する。（６−フタルイミド−２−ピリジニル）メタンア ミンに例示される第一級アミンをホスゲンで処理して得たイソシアン酸塩を、単 離せずに放置し、第二級ヒドロキシエチルアミンと反応させ、化合物Ｔ−３に例 示されるヒドロキシエチル尿素を得る。ヒンメルスバッハ(Himmelsbach)ら、Ｅ Ｐ０５８７１３４、実施例IIIに記載されたように、ヒドロキシル尿素４を塩化 トリフルオロスルホニルおよびＥｔ3Ｎに続いてＮａＩ、次にビス（トリメチル シリル）アジ化カリウムで処理するという、当該分野で公知の、ヒンメルスバッ ハ (Himmelsbach)ら、ＥＰ０５８７１３４の手法を用いてヒドロキシル基を、メ タンスルホン酸またはヨウ化物のごとき脱離基に変換し、放置して２−オキソ− イミダゾリジン、Ｔ−４に環化させる。Ｔ−４をヒドラジンで処理し、エステル を鹸化することによりＴ−５が得られる。 反応図式Ｕに、エム・ジェイ・フィッシャー(M.J．Fisher)ら、ＥＰ０６３５ ４９２に記載された、代表的フィブリノーゲン受容体拮抗物質である１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリン化合物の製法を提供する。 反応図式Ｕａ）ＣｌＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＦ；ｂ）ＢＢｒ3、ＣＨ2Ｃｌ2；ｃ）（ ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、ピリジン；ｄ）ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、ＤＩＥＡ 、ＮＭＰ、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｅ）（６−アミノ−２−ピリジニル）メタン アミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｆ）（６−アミノ−２−ピリジ ニル）メタンアミン、ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、ＤＩＥＡ、ＮＭＰ、Ｎ Ｈ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｇ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ 反応図式に従って、化合物Ｕ−１のごとき６−メトキシ−３，４−ジヒドロイ ソキノリンを、ディー・ジェイ・サル(D．J．Sall)およびジー・エル・グルン ワルド(G．L．Grnewald)がジャーナル・オブメディカル・ケミストリー（J．Med ．Chem)、１９８７、３０、２２０８−２２１６に記載した方法によって調製す る。イソキノリンを第三級アミンの存在下でハロ酢酸エステルで処理し、化合物 Ｕ−２に例示される２−酢酸エステルを得る。６−メトキシ化合物は、当該分野 で公知の方法、例えば、ＢＢｒ3を用いて、それを無水トリフルオロスルホン酸 によってトリフレートに変換する方法により、対応する６−ヒドロキシ化合物に 変換される。パラジウムを触媒としたカルボニル化反応により化合物Ｕ−５のご とき６−カルボキシ化合物を得、次いでそれを標準的アミド結合形成試薬を用い て、（６−アミノ−２−ピリジニル）メタンアミンに例示されるアミンと共に縮 合し、化合物Ｕ−６のごとき所望のアミドを得る。鹸化により実施例Ｗの標題化 合物、Ｕ−７を得る。別法として、化合物Ｕ−４に例示されるトリフレートとの パラジウムを触媒としたカルボニル化反応を、（６−アミノ−２−ピリジニル） メタンアミンでトラップ(trap)し、鹸化の後、実施例Ｗの化合物、Ｕ−７を得て もよい。 反応図式Ｖに、エム・ジェイ・フィッシャー(M．J．Fisher)ら、ＥＰ０６３５ ４９２に記載された、代表的フィブリノーゲン受容体拮抗物質である３，４−ジ ヒドロイソキノリン−１−オン化合物の製法を提供する。 反応図式Ｖａ）１．ＬｉＮ（ＴＭＳ）2、２．ＣｌＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、ＤＭＦ；ｂ）ＢＢｒ3、 ＣＨ2Ｃｌ2；ｃ）（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、ピリジン；ｄ）ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、 ＰＰｈ3、ＤＩＥＡ、ＮＭＰ、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｅ）Ｎ−（２−ピリジニル ）エチレンジアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｆ）（６−アミノ −２−ピリジニル）メタンアミン、ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、ＤＩＥＡ 、ＮＭＰ、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｇ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ 反応図式に従って、ディー・ジェイ・サル(D．J．Sall)およびジー・エル・グ ルンワルド(G．L．Grnewald)がジャーナル・オブメディカル・ケミストリー (J．Med．Chem)、１９８７、３０、２２０８−２２１６に記載された方法によっ て調製した１−オキソ化合物Ｖ−１を、ＬｉＮ（ＴＭＳ）2のごとき塩基および ハロ酢酸エステルで処理し、化合物Ｖ−２に例示される２−酢酸エステルを得る 。次いで１−オキソ化合物を、反応図式Ｕと同様の一連の反応に付し、反応図式 Ｕに示した、対応する１−オキソアナローグを置換して、実施例Ｘの標題化合物 Ｖ−７を得る。反応図式Ｕと同様に、別法として、化合物Ｖ−４に例示されるト リフレートとのパラジウムを触媒としたカルボニル化反応を、（６−アミノ−２ −ピリジニル）メタンアミンのごときアミンでトラップすることにより、鹸化の 後、実施例Ｘの標題化合物Ｖ−７に例示されるアミドが得られる。 反応図式Ｗに、エム・ジェイ・フィッシャー(M．J．Fisher)ら、ＥＰ０６３５ ４９２に記載された、代表的フィブリノーゲン受容体拮抗物質である６−アシル アミノテトラリン化合物の製法を提供する。 反応図式Ｗ ａ）（６−アミノ−２−ピリジニル）酢酸、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭ Ｆ；ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2 反応図式に従って、エム・ジェイ・フィッシャー(M．J．Fisher)ら、ＥＰ０６ ３５４９２に記載された方法に従って調製された、化合物Ｗ−１に例示される６ −アミノ２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−テトララ−１−オンを、（６ −アミノ２−ピリジニル）酢酸から得たカルボン酸の活性誘導体と共に縮合し、 脱エステル化の後、実施例Ｙの標題化合物、Ｗ−２が得られる。 反応図式Ｘに、エム・ジェイ・フィッシャー(M．J．Fisher)ら、ＥＰ０６３５ ４９２に記載された、代表的フィブリノーゲン受容体拮抗物質である６−アミノ アシルテトラリン化合物の製法を提供する。 反応図式Ｘａ）（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、ピリジン；ｂ）ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、Ｄ ＩＥＡ、ＮＭＰ、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｃ）（６−アミノ−２−ピリジニル） メタンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｄ）（６−アミノ−２− ピリジニル）メタンアミン、ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、ＤＩＥＡ、ＮＭ Ｐ、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｅ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ 反応図式に従って、エム・ジェイ・フィッシャー(M．J．Fisher)ら、ＥＰ０６ ３５４９２に記載された方法に従って調製した、化合物Ｘ−１に例示されるエト キシカルボニルメチル−６−ヒドロキシ−テトララ−１−オンを、無水トリフル 酸で処理して化合物Ｘ−２に例示されるトリフレートを得、それをパラジウム を触媒としたカルボニル化反応に付して化合物Ｘ−３のごときカルボン酸を得、 次いでそれを（６−アミノ−２−ピリジニル）メタンアミンのごときアミンと共 に縮合して、脱エステル化の後、実施例Ｚ、Ｘ−５に例示される６−アミノアシ ル化合物を得る。別法として、化合物Ｘ−２に例示されるトリフレートとのパラ ジウムを触媒としたカルボニル化反応を、（６−アミノ−２−ピリジニル）メタ ンアミンでトラップ(trap)し、鹸化の後、対応する６−アミノアシル化合物Ｘ− ５を得てもよい。 反応図式Ｙに、エム・エル・デニー(M．L．Denney)ら、ＥＰ０６５５４３９に 記載された、代表的フィブリノーゲン受容体拮抗物質である５−アシルアミノベ ンゾフランおよび５−アシルアミノジヒドロベンゾフラン化合物の製法を提供す る。 反応図式Ｙ ａ）ＢｒＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＩ、ＴＨＦ；ｂ）１．ＤＢＵ、ＥｔＯ Ｈ、２．ＨＣｌ、ＥｔＯＨ；ｃ）ＤｉＢＡＬ、−７8℃、ＴＨＦ；ｄ）ＮａＨ、 ＴＨＦ；ｅ）Ｈ2、１０％ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；ｆ）（６−アミノ−２−ピリジ ニル）酢酸、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、Ｅｔ3、Ｎ、ＤＭＦ；ｇ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ3 ＯＨ 反応図式に従って、化合物Ｙ−１に例示される５−ニトロサリチルアルデヒド を、ハロ酢酸エステルで処理し、化合物Ｙ−２に例示されるフェノキシ酢酸エス テルを得る。化合物Ｙ−３に例示される２−アルコキシカルボニルフランは、該 アルデヒドを塩基、例えばＤＢＵで処理することにより得られる。２−アルコキ シカルボニル基は、例えばＤｉＢＡＬによりアルデヒドに還元される。ウィッチ ヒ反応によって得られた、化合物Ｙ−５に例示される２−アクリル酸エステルを 、化合物Ｙ−６に例示されるベンゾフラン−２−プロピオン酸エステル、および 化合物Ｙ−７に例示されるジヒドロフラン−２−プロピオン酸エステルに還元す る。次いでアミンＹ−６を、（６−アミノ−２−ピリジニル）酢酸のごときカル ボン酸の活性誘導体と共に縮合し、脱エステル化の後、実施例ＡＡの標題化合物 、Ｙ−８に例示されるアミドを得る。別法として、アミンＹ−７を、（６−アミ ノ−２−ピリジニル）酢酸のごときカルボン酸の活性誘導体と共に縮合し、脱エ ステル化の後、Ｙ−９に例示されるアミドを得てもよい。 反応図式Ｚ−１、Ｚ−２およびＺ−３に、エム・エル・デニー（M．L．Denny ）ら、ＥＰ０６５５４３９に記載された、代表的フィブリノーゲン受容体拮抗物 質である５−アミノアシルベンゾフラン化合物および５−アミノアシルジヒドロ ベンゾフラン化合物の製法を提供する。 反応図式Ｚ−１ ａ）ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ、イミダゾール、ＴＨＦ；ｂ）ＤｉＢＡＬ、−７８℃、Ｔ ＨＦ；ｃ）ＮａＨ、ＴＨＦ；ｄ）Ｈ2、5％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；ｅ）Ｅｔ4ＮＦ 、ＴＨＦ 反応図式Ｚ−２ ａ）（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、ピリジン；ｂ）ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、Ｄ ＩＥＡ、ＮＭＰ、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｃ）（６−アミノ−２−ピリジニル） メタンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｄ）（６−アミノ−２− ピリジニル）メタンアミン、ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、ＤＩＥＡ、ＭP 、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｅ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ 反応図式Ｚ−３ａ）（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、ピリジン；ｂ）ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、Ｄ ＩＥＡ、ＮＭＰ、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｃ）（６−アミノ−２−ピリジニル） メタンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｄ）（６−アミノ−２− ピリジニル）メタンアミン、ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、ＤＩＥＡ、ＮＭ Ｐ、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｅ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ 反応図式に従って、エム・エル・デニー(M．L．Denny)ら、ＥＰ０６５５４３ ９の方法で調製された化合物Ｚ−１−１のごとき５−ヒドロキシベンゾフラン− ２−カルボン酸を、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌで処理し、エステルのＴＢＤＭＳ誘導体Ｚ −１−２を得る。該エステルを化合物Ｚ−１−３のごときアルデヒドに還元する 。ウィッチヒ反応により化合物Ｚ−１−５に例示されるアクリル酸エステルが得 られる。接触還元によりベンゾフラン−２−アセチル酸エステルおよびジヒドロ ベンゾフラン−２−酢酸エステルが得られる。それぞれのエステルのシリルエー テル基を当該分野で公知の方法により切断すると、化合物Ｚ−１−６に例示され る ベンゾフラン−２−酢酸エステルおよび、化合物Ｚ−１−７に例示されるジヒド ロベンゾフラン−２−酢酸エステルが得られる。 反応図式Ｚ−２およびＺ−３に示されるように、パラジウムを触媒としたカル ボニル化反応を通して、それぞれのフェノールを化合物Ｚ−２−９およびＺ−３ −１３のごときカルボン酸に変換し得、それらを（６−アミノ−２−ピリジニル ）メタンアミンのごときアミンと共に縮合して、脱エステル化の後、実施例ＣＣ の標題化合物（Ｚ−２−１１）またはＤＤの標題化合物（Ｚ−３−１５）が得ら れる。別法として、化合物Ｚ−２−８またはＺ−３−１２に例示されるトリフレ ートとのパラジウムを触媒としたカルボニル化反応を、（６−アミノ−２−ピリ ジニル）メタンアミンでトラップし、脱エステル化の後、対応する６−アミノア シル化合物、実施例ＣＣ（Ｚ−２−１１）またはＤＤ（Ｚ−３−１５）を得ても よい。 反応図式ＡＡにさらなる代表的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する 。 反応図式ＡＡ ａ）Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ＤＩＥＡ、ＣＨ3ＣＮ；ｂ）ＴＦＡ、 ＣＨ2Ｃｌ2；ｃ）４−（６−アミノ−２−ピリジニル）ブタン酸、ＥＤＣ、ＨＯ ＢＴ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｄ）１Ｎ ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＣＨ3ＣＮ 中間体ＡＡ−２の調製は、公知の３−アミノ−４−ペンチン酸エチル（ＷＯ９ ３／０７８６７）を、市販されているｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（ Ｂｏｃ−Ｇｌｙ）と、標準的ペプチド結合形成条件下でカップリングすることよ り始まる。この反応の生成物を、Ｂｏｃ保護基の除去を達成させることが知られ ている酸性条件下で、脱保護してＡＡ−２を得る。２つの中間体、ＡＡ−２およ び４−（６−アミノ−２−ピリジニル）ブタン酸を、標準的ペプチドカップリン グ条件下でカップリングして得られたＡＡ−３を、ＴＨＦ水溶液中の水酸化リチ ウムおよびＣＨ3ＣＮで加水分解するとＡＡ−４が得られる。 化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、標準的手法により、親化合物および過剰 量の塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸 、マレイン酸、クエン酸、またはメタンスルホン酸のごとき酸から調製される。 ある種の化合物は、許容され得る分子内塩または双性イオンを形成する。カチオ ン塩は親化合物を、適当なカチオンを含んだ過剰量の水酸化物、炭酸塩、または アルコキシドのごときアルカリ性試薬；あるいは適当な有機アミンで処理するこ とにより調製される。Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ++、Ｍｇ++およびＮＨ4 +のごと きカチオンは医薬上許容される塩中に存在する典型的なカチオンの具体例である 。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組 成物も提供する。従って、式（Ｉ）の化合物は医薬品の製造に使用してもよい。 本明細書中に前に記載した様に調製した式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は、非経 口投与用に液剤または凍結乾燥散剤として製剤化してもよい。散剤は適当な希釈 剤または他の医薬上挙油される担体の添加によって使用前に復元してもよい。液 体製剤は、ｐＨ調節された、等張な水溶液であってもよい。適当な希釈剤の例と して、通常の平衡状態にあるセライン溶液、水、ｐＨ調節した酢酸ナトリウムま たは酢酸アンモニウム中の標準的５％デキストロースが挙げられる。該製剤は、 非経口投与に特に適しているが、経口投与に使用するか、または、通気用の定量 吸入剤または噴霧剤に含まれていてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、 ヒドロキシセルロース、アラビアガム、ポリエチレングリコール、マンニトール 、塩化ナトリウム、またはクエン酸ナトリウムのごとき賦形剤の添加が望ましい こともある。 他方、これら、化合物は、カプセル化または錠剤化されてもよく、あるいは経 口投与用の懸濁剤またはシロップとして調製されてもよい。医薬上許容される固 体または液体の担体を、組成物の増強または安定化、あるいは、組成物の調製を 促進するために加えてもよい。固体担体には、澱粉、乳糖、硫酸カルシウム二水 塩、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、 アラビアガム、寒天またはゼラチンが含まれる。液体担体には、シロップ、落花 生油、オリーブ油、セラインおよび水が含まれる。担体はまた、モノステアリン 酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのごとき徐放性物質を、単独また はロウと共に含んでいてもよい。固体担体の量は様々だが、好ましくは、用量単 位当たり約２０ｍｇないし約１ｇの間である。医薬製剤は錠剤形態の場合は粉砕 、混合、造粒、および要すれば圧縮；また、ハードゼラチンカプセル形態の場合 は、粉砕、混合および充填からなる通常の製薬技術に従って作られる。液体担体 が用いられる場合の調製は、シロップ、エリキシル、乳剤、あるいは水性または 非水性の懸濁剤の形態をとるであろう。該液体製剤は、直接経口投与されるか、 またはソフトゼラチンカプセルに充填される。 直腸投与用には、本発明の化合物をカカオ油、グリセリン、ゼラチンまたはポ リエチレングリコールのごとき賦形剤と組み合わせ、成形して坐薬にしてもよい 。 本明細書中に記載された化合物は、ビトロネクチン受容体の拮抗物質で、根本 病変が、ビトロネクチン受容体と相互作用するリガンドまたは細胞に起因する疾 患の治療に有用である。例えば、該化合物は、骨の細胞間質の消失が病変を作り 出す疾患の治療に有用である。ゆえに、本化合物は骨粗鬆症、過上皮小体症、ペ ージェット病、悪性の高カルシウム血症、骨転移により生じた骨変性病変、固定 または性ホルモン欠乏に起因する骨の喪失の治療に有用である。本発明の化合物 はまた抗腫瘍、抗炎症、抗血管新生および抗転移剤としても有用性を持ち、癌、 アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療にも有用であると考えられる。 該ペプチドは、薬物の濃度が骨吸収または他の該適応症を阻害するのに十分と なるような方法で患者に経口または非経口投与される。該ペプチドを含む医薬組 成物は患者の症状に合った方法で、約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇの経口用量 にて投与される。好ましくは、経口用量は約０．５ないし約２０ｍｇ／ｋｇであ ろう。急性症状の治療には、非経口投与が好ましい。水または通常のセライン中 の５％デキストロース中、または適当な賦形剤を加えた同様の製剤中の該ペプチ ドの静脈内注入が最も効果的であるが、筋肉内のボーラス注射もまた有用である 。典型的には、非経口用量は約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましくは 、０．１および２０ｍｇ／ｋｇの間であろう。該化合物は１日に１ないし４回、 総投与量が約０．４ないし４００ｍｇ／ｋｇ／日に達する量にて投与される。化 合物の正確な投与量および投与方法は、薬剤の血中濃度を治療効果を示すのに必 要 な濃度と比較することで、当業者により容易に決定される。一定の薬理学的効果 を示すのに要する化合物の濃度を決定するために、該化合物を幾つかの生物学的 分析のうちの１つで検査してもよい。 ビトロネクチン結合の阻害 固相［3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０のαvβ3への結合：緩衝液Ｔ（２ｍＭ ＣａＣｌ2および１％オクチルグルコシドを含む）中のヒト胎盤またはヒト血小 板のαvβ3（０．１−０．３ｍｇ／ｍＬ）を１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｎＣ ｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2（緩衝液Ａ）および０．０５％ＮａＮ3を含む緩衝液Ｔで 希釈し、直ちに９６ウェルのエリザ(ELISA)プレート［コーニング(Corning)、ニ ューヨーク(New York)、ニューヨーク州(NY)］に１ウェル当たり０．１ｍＬ添加 した。１ウェル当たり０．１−０．２μｇのαVβ3を加えた。プレートを一晩４ ℃にてインキュベートした。実験に際して、ウェルを緩衝液Ａで１回洗浄し、同 じ緩衝液中の３．５％ウシアルブミン血清０．１ｍＬと共に室温にて１時間イン キュベートした。インキュベーションに続いて、ウェルを完全に吸引し、０．２ ｍＬの緩衝液Ａで２回洗浄した。 化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解して得た２ｍＭ 貯蔵溶液を、化合物の最終 濃度が１００μＭになるように結合緩衝液（１．５ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ７． ４）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１Ｍ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｎＣｌ2、１ｍＭ Ｍｇ Ｃｌ2）で希釈した。次いでこの溶液を必要な最終化合物濃度にまで希釈した。 種々の濃度の、標識していない拮抗物質（０．０１−１００μＭ）をウェルに ３回加え、次いで５．０ｎＭの［3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０（６５−８６ Ｃｉ／ミリモル）を加えた。 プレートを室温にて１時間インキュベートした。インキュベーションに続いて 、ウェルを完全に吸引し０．２ｍＬの氷冷した緩衝液Ａで、ウェルを次々に１回 洗浄した。受容体を０．１ｍＬの１％ＳＤＳで可溶化し、結合した［3Ｈ」−Ｓ Ｋ＆Ｆ−１０７２６０を、ベックマン(Beckman)ＬＳ液体シンチレーションカウ ンターで、３ｍＬレディー・セーフ(Ready Safe)を加えて、効率４０％で液体シ ンチレーションを測定することにより決定した。[3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６ ０の非特異的結合は２μＭ ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で決定し、常に放 射性リガンドの総投入量の１％より少なかった。ＩＣ50([3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１ ０７２６０の結合を５０％阻害する拮抗物質の濃度）は、ルンドン（LUNDON）− ２プログラムを修飾した非線形の最小二乗曲線の当てはめルーチンにより決定し た。Ｋｉ（拮抗物質の解離定数）は式： Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋｄ） ［式中、ＬおよびＫｄはそれぞれ［3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度およ び解離定数である］ に従って計算した。 本発明の化合物はビトロネクチンの［3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０への結 合を、０．０１ないし２５マイクロモルの範囲内の濃度において阻害する。好ま しい化合物は、ビトロネクチンの結合を１マイクロモルより少ない濃度で阻害す る。 本発明の化合物は、ＥＰ ５２８ ５８７に開示された陥凹(pit)形成試験のご とき、骨形成阻害を評価するための当該分野で標準的な分析によって、in vitro および in vivoの骨吸収についても検査されるが、この分析は、ラット破骨細胞 の代わりにヒト破骨細胞を用い、ウロンスキー(Wronski)ら、セルズ・アンド・ マテリアルズ(Cells and Materials)１９９１、サプリメント１、６９−７４に 記載された卵巣を摘出したラットモデルを用いて実施してもよい。 副甲状腺摘出ラットモデル 各実験グループはオスのスプレーグ・ドーリー(Sprague-Dawley)ラット５−６ 匹からなる。使用の７日前に［売り主、タコニック・ファームズ（TaconicFarms )によって］ラットの副甲状腺を摘出する。使用の２４時間前に、全血のイオン 化カルシウムの循環レベルを、静脈穿刺によって尾から採血しヘパリン処理した チューブに入れた直後に測定する。イオン化Ｃａのレベル［チバ−コーニング(C hiba-Corning)モデル６３４カルシウムｐＨアナライザーにより測定］が２ １．２ｍＭ／Ｌであればラットを実験に組み入れる。次いでラットにカルシウム 除去食および脱イオン水を与える。実験開始時のラットの体重は約１００ｇであ った。ベースラインのＣａレベルを測定し、ラットにコントロールビヒクル（セ ライン）または化合物（セラインに溶解）を静脈内（尾の静脈）にボーラス注射 で１回投与し、直後にヒト副甲状腺ホルモン１−３４ペプチド（ｈＰＴＨ１−３ ４、用量セライン中に０．２ｍｇ／ｋｇ／０．１％ウシ血清アルブミン、バヘム (Bachem)、Ｃａ）またはＰＴＨビヒクルを１回皮下注射する。ＰＴＨに対するカ ルシウム血症の反応（およびこの反応に対する化合物の影響）を化合物／ＰＴＨ の投与２時間後に測定する。 ラット尺骨ドリフト(drift)モデル 各実験グループは、実験開始時の体重約３０−４０ｇのオスのスプレーグ−ド ーリー(Sprague-Dawley)またはウィスター(Wistar)ラット８−１０匹からなる。 被検薬を適当な投与経路で１日１回または数回７日間に渡り投与する。初回投与 の前に、骨形成表面の位置を形成時に標識する蛍光マーカー（テトラサイクリン ２５ｍｇ／ｋｇ）またはカルセイン１０ｍｇ／ｋｇ）を１回投与した。化合物の 投与終了後、ラットを殺して両方の前脚を肘から切断し、足を足首で切除して皮 膚を除いた。サンプルを凍結しミクロトームのチャック(chuck)上に垂直に乗せ た。冷却器中で尺骨骨幹部を横に切断した。骨吸収の速度は、形態計測学的(mor phometrically)に皮質骨(cortical bone)の中央背側部分(medial-dorsalportion )で測定した。測定は以下の通りに行った：骨膜表面で吸収された骨の量は、０ 日目に骨内膜の骨形成表面に取り込まれた蛍光標識に向かって骨膜表面が進んだ 距離と等しく；この距離は７日目の標識と骨膜表面間の骨の幅を０日目の幅から 引くことで算出され；この結果を７で割ると吸収速度がミクロン／日の単位で算 出される。 ヒト破骨細胞吸収アッセイ[ピット・アッセイ(PIT Assay)] ・分別量の破骨巨大細胞腫由来の細胞懸濁液を、液体窒素保存液から取り出し、 ３７℃にて急速に温め、ＲＰＭＩ−１６４０培地中で、遠心分離（１０００ｒｐ ｍ、４℃にて５分間）により洗浄する。 ・培地を吸引し、ＲＰＭＩ−１６４０培地に１：３に希釈したハツカネズミの抗 ＨＬＡ−ＤＲ抗原に入れ換える。氷上で３０分間インキュベートし、細胞懸濁液 を頻繁に攪拌する。 ・細胞を冷却したＲＰＭＩ−１６４０で遠心分離（１０００ｒｐｍ、４℃にて５ 分間）により２回洗浄し、滅菌した１５ｍｌの遠心管に移す。単核細胞の数は、 改良型ノイバウウアー・カウンティング・チェンバー(Neubauer counting chamb er)で数える。 ・ヤギの抗マウスＩｇＧでコーティングした十分な数の磁性ビーズ（５個／単核 細胞）を貯蔵瓶から取り出して５ｍｌの新鮮培地に入れた(これで有毒なアジド 保存液が洗い流される)。磁石上でビーズを固定することにより培地を除去し、 新鮮な培地に入れ換える。 ・ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分間インキュベートする。懸濁液 は頻繁に攪拌する。 ・ビーズでコーティングした細胞は磁石上に固定され、残りの細胞（破骨細胞の 多い分画）を滅菌した５０ｍｌの遠心管に注入する。 ・捕捉された破骨細胞を除去するために、ビーズでコーティングした細胞に新鮮 培地を加える。この洗浄工程を１０回繰り返す。ビーズでコーティングした細胞 は廃棄される。 ・破骨細胞は大口径のディスポーザブルプラスチックパスツールを用いて試料を カウンティングチャンバーに入れ、チャンバー中で数えた。 ・細胞を遠心分離によりペレット状にし、１０％胎児ウシ血清および１．７ｇ／ １の重炭酸ナトリウムを添加したＥＭＥＭ培地中で、破骨細胞密度を１．５ｘ１ ０４／ｍｌに調節した。 ・３ｍｌ分別量の細胞懸濁液（１処理当たり）を１５ｍｌの遠心管に注入する。 細胞を遠心分離によりペレット状にする。 ・各管に３ｍｌの適当な処理薬を加える（ＥＭＥＭ培地中で５０μＭに希釈）。 適当なビヒクルコントロール、陽性コントロール（１００μｇ／ｍｌに希釈され た８７ＭＥＭ１）およびアイソタイプ(isotype)コントロール（１００μｇ／ｍ ｌに希釈されたＩｇＧ２ａ）も加える。３７℃にて３０分間インキュベートする 。 ・０．５ｍｌ分別量の細胞を４８−ウェルプレート中の滅菌した象牙質切片上に 散布し、３７℃にて２時間インキュベートした。それぞれの処理は４重にスクリ ーニングされる。 ・切片を温かいＰＢＳ（６ウェルプレート中に１０ｍｌ／ウェル）を６回換えて 洗浄し、次いで新鮮な処理剤またはコントロール剤中に入れる。３７℃にて４８ 時間インキュベートする。 酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ［トラップ(ｔｒａｐ)］法（破骨細胞系の細胞に 対する選択的ステイン） ・切片をリン酸でｐＨ調節したセラインで洗浄し（０．２Ｍカコジル酸ナトリウ ム中の）２％グルテルアルデヒド中に５分間固定する。 ・切片を水で洗浄しＴＲＡＰ緩衝液中で３７℃にて５分間インキュベートする。 ・冷水で洗浄後、切片を冷アセトン／ファストレッドガーネット中で４℃にて５ 分間インキュベートする。 ・過剰な緩衝液を吸引し、切片を水洗した後空気乾燥する。 ・ＴＲＡＰ陽性の破骨細胞を明視野顕微鏡検査で数え、次いで音波処理により象 牙質から取り除く。 ・陥凹容積をニコン／レーザーテック(Nikon/Lasertec)ＩＬＭ２１Ｗ共焦点顕微 鏡を用いて決定する。 ＲＧＤを媒介とするＧＰIIＢ−IIIＡ結合の阻害 ＧＰIIb−IIIaの精製 １０単位の古い、洗浄されたヒトの血小板（赤十字より入手）を、３％オクチ ルグルコシド、２０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ７．４、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ ｍＭ ＣａＣｌ2中で４℃にて２時間緩やかに攪拌して溶解した。細胞分解産物を １００，０００ｇにて１時間遠心分離した。得られた上澄液を、２０ｍＭトリ ス−塩酸、ｐＨ７．４、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１％オクチ ルグルコシド（緩衝液Ａ）で予め平衡状態にした５ｍＬレンズマメレクチンセフ ァロース４Ｂカラム［イー・ワイ・研究所(E．Y.Labs)］にかけた。２時間イン キュベートした後、カラムを５０ｍＬの冷たい緩衝液Ａで洗浄した。レクチンの 残ったＧＰIIb−IIIaを１０％デキストロースを含んだ緩衝液Ａで溶出した。全 工程を４℃にて実施した。得られたＧＰIIb−IIIaの純度は、ＳＤＳポリアクリ ルアミドゲル電気泳動により＞９５％であることが示された。 ＧＰIIb−IIIaのリポソームへの取り込み ホスフアチジルセリン（７０％）およびホスフアチジルコリン（３０％）［ア バンティー・ポーラー・リピッズ(Avanti polar lipids)］の混合物を窒素気流 下、ガラス管壁上で乾燥させた。精製したＧＰIIb−IIIaを最終濃度０．５ｍｇ ／ｍＬに希釈し、蛋白質:リン脂質の比が１：３（ｗ：ｗ）になるようにリン脂 質と混合した。混合物を再懸濁し、超音波浴にて５分間音波処理した。混合物を １２，０００−１４，０００以下の分子量をカットする透析チューブを用い、１ ０００倍量の過剰な５０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ 、２ｍＭ ＣａＣｌ2（２回交換）の存在下で透析した。ＧＰIIｂ−IIIaを含んだ リポソームを１２，０００ｇにて１５分間遠心分離し、最終蛋白質濃度約１ｍｇ ／ｍＬになるよう透析緩衝液に再懸濁した。リポソームは必要になるまで−７０ ℃にて保存した。 ＧＰIIb−IIIaへの競合結合 フィブリノーゲン受容体（ＧＰIIb−IIIa）への結合をＲＧＤタイプリガンド として［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を使用して間接競合結合法により検査 した。結合検査は９６−ウェルの濾過プレート［ミリポア・コーポレーション(M illipore Corporation)、ベッドフォード(Bedford)、マサチューセッツ州(MA)］ 中で０．２２μｍの親水性デュラポア(durapore)膜を用いて実施した。非特異的 結合を防止するため、ウェルを予め０．２ｍＬの１０μｇ／ｍＬポリリ ジン［シグマ・ケミカル社(Sigma Chemical Co.)、セント・ルイス(st.Louis)、 ミズーリー州(MO)］で室温にて１時間コーティングした。種々の濃度の標識され ていないベンゾジアゼピンをウェルに４回加えた。［3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７ ２６０を最終濃度が４．５ｎＭになるように各ウェルに入れ、次いでリポソーム を含んだ１μｇの精製した血小板ＧＰIIb−IIIaを加えた。混合液を室温にて１ 時間インキュベートした。ＧＰIIb−IIIaの結合した［3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７ ２６０を結合していないものからのミリポア濾過マニホルドを用いて濾別し、次 いで氷冷した緩衝液により洗浄した（それぞれ０．２ｍＬで２回）。フィルター に残った結合放射能は１．５ｍＬのレディー・ソルブ(Ready Solve)［ベックマ ン・インスツルメント(Beckman Instruments)、フラートン(Fullerton)、カリフ ォルニア州(CA)］中でベックマン液体シンチレーションカウンター（モデルＬＳ ６８００）により効率４０％で計測した。非特異的結合は、２μＭの標識されて いないＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で測定され、常に試料に加えられた総放 射能の０．１４％よりも少なかった。全てのデータポイントは４回の測定結果の 平均値である。 競合結合データは非線形最小二乗曲線への当てはめ法により分析した。この方 法により拮抗物質のＩＣ50（平衡状態において［3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６ ０の非特異的結合を５０％阻害する拮抗物質の濃度）が提供される。チェン(Che ng)およびプルソフ(Prusoff)の式： Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋｄ） ［式中、Ｌは競合結合検査に用いた［3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度（ ４．５ｎＭ）であり、Ｋｄは［3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離定数で、 スキャッチャード(Scatchard)の分析によれば４．５ｎＭである］ によればＩＣ50は平衡解離定数(Ki)と関連がある。 本発明の好ましい化合物は、ビトロネクチン受容体に対しフィブリノーゲン受 容体に対するのと比べて４：１以上の親和性を持つ。より好ましい化合物の活性 の比は１０：１以上である。 血管平滑筋細胞移動検査 本発明の化合物の、血管形成術後に典型的に起こるような動脈の再狭窄に対す る予防能力を評価するために、動脈または静脈内の平滑筋組織の移動および増殖 の阻害能力について検査を行った。 ラットまたはヒトの動脈平滑筋細胞を使用した。細胞移動は８μｍの穴のあい たポリカーボネート膜［コスター(Costar)］を用いてトランスウェル(Transwell )細胞培養容器中でモニターした。フィルターの下面はビトロネクチンでコーテ ィングされていた。細胞は０．２％ウシ血清アルブミンを添加したＤＭＥＭに２ ．５−５．０ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度で懸濁し、予め様々な濃度の試験化合物 で２０℃にて２０分間処理してあった。溶媒を単独でコントロールとして用いた 。０．２ｍＬの細胞懸濁液を容器の上部に入れた。下部には０．２％ウシ血清ア ルブミンを添加した０．６ｍＬのＤＥＭＥＭを入れた。インキュベーションは３ ７℃にて９５％空気５％ＣＯ2の気流下で２４時間実施した。インキュベーショ ン後、フィルター上面の移動していない細胞をそっと削り取った。次いでフィル ターをメタノール中に固定し、１０％ギームザ染色で染色した。移動は、ａ）フ ィルターの下面に移動した細胞の数を数えるかまたはｂ）染色された細胞を１０ ％酢酸で抽出した後、６００ｎＭでの吸収を測ることにより測定した。 実施例 核磁気共鳴スペクトルを２５０または４００ＭＨｚにて、それぞれブルーカー ・エイ・エム(Bruker AM)２５０またはブルーカー・エイ・シー（BrukerAC)４０ ０スペクトロメーターを用いて記録した。ＣＤＣｌ3はジューテリオクロロホル ム、ＤＭＳＯ−ｄ6は、ヘキサジューテリオジメチルスルホキシド、そしてＣＤ3 ＯＤは、テトラジューテリオメタノールである。化学シフトは内部標準のテトラ メチルシランからの低磁場方向へのシフトをｐｐｍ（δ）で表示した。ＮＭＲデ ータの略号は以下の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四 重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐ ｐ＝みかけの、ｂｒ＝幅広の、ＪはＮＭＲのカップリング定数がヘルツで測定さ れることを意味する。赤外（ＩＲ）スペクトルは、パーキン−エルマー(Perkin- Elmer)６８３赤外スペクトロメーターの透過モードで記録した。ＩＲ吸収帯の位 置は波数の逆数（ｃｍ-1）で表示した。マススペクトルはＶＧ ７０ＦＥ、ＰＥ Ｓｙｘ ＡＰＩ III装置、またはＶＧ ＺＡＢ ＨＦ装置のいずれかにより、速原 子衝撃（ＦＡＢ）法またはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて測定 した。元素分析は、パーキン・エルマー(Perkin-Elmer)２４０Ｃ元素分析装置を 用いて行った。融点はトーマスーフーバー(Thomas-Hoover)融点測定装置により 測定し補正は行わなかった。全ての温度は摂氏で表示した。 薄層クロマトグラフィーにはアナルテック・シリカ・ゲル・ジー・エフ(Analt ech Silica Gel GF)およびイー・メルク・シリカ・ゲル(E．Merck Silica Gel) ６０Ｆ−２４５薄層プレートが用いられた。フラッシュおよび重力方向のクロマ トグラフィーは共にイー・メルク・キーセルゲル(E．Merck Kieselgel)６０（２ ３０−４００メッシュ）シリカゲル上で実施した。分析用および分取用ＨＰＬＣ はレイニン(Rainin)またはベックマン(Beckman)クロマトグラフ上で実施した。 ＯＤＳはジョーンズ・クロマトグラフィー(Jones Chromatography)、リトルトン (Littleton)、コロラド(Colorado)が作成した平均５μの粒子からなるオクタデ シルシリル誘導体シリカゲルクロマトグラフ用保 ジビニルベンゼン）クロマトグラフ用保持体であり、ハミルトン(Hamilton)社、 珪藻シリカからなる濾過助剤でＡｒ、マンビル(Manville)社、デンバー(Denver) 、コロラド(Colorado)の登録商標である。 （±）−７−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルおよび（±）−７− カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−フェニルエチル −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルは、ボンディネル (Bondinell)ら、ＷＯ９３／０００９５の方法に従って調製した。３−（ブロモ メチル）−４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（Ｓ）−７−カルボキ シ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルはボンディネル(Bondinell)ら、ＷＯ９５／ １８６１９の方法に従って調製した。 中間化合物の調製 調製Ａ ３−［３，４−ジヒドロ−８−カルボキシ−１−メチル−２，５−ジオキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸ベンジルの調製 ａ）４−ヨード−２−アミノ安息香酸 ４−ヨード−２−ニトロトルエンをサッソン(Sasson)ら、ジャーナル・オブ・ オーガニック・ケミストリー(J．Org．Chem.)、１９８６、５１、２８８０−８ ３に従って酸化して４−ヨード−２−ニトロ安息香酸を得、次いで鉄および酢酸 を用いてニトロ基を還元して標題化合物を得る。 ｂ）７−ヨードイサト酸無水物 調製Ａ（ａ）の化合物(２６．３ｇ、０．１モル)、Ｎａ2ＣＯ3（１０．６ｇ、 ０．１モル）およびＨ2Ｏ（２５０ｍＬ）の機械攪拌した氷冷溶液に、滴加漏斗 を通して１．９３ＭＣＯＣｌ2のトルエン（８０ｍＬ）中溶液を徐々に加える。 ２時間後、沈殿生成物を濾過により単離し、その固体をＨ2Ｏ(２００ｍＬ)、Ｅ ｔＯＨ：Ｅｔ2Ｏの１：１の混合液(３００ｍＬ)、およびＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ） で続けて洗浄し、真空乾燥して標題化合物を得る。 ｃ）ベンジルＮ−（２−アミノ−４−ヨードベンゾイル）−β−アラニン マグネットスターラーで攪拌した調製Ａ（ｂ）の化合物(５．０ｇ、０．０１ ７３モル)、β−アラニンベンジルエステルトシレート(５．８５ｇ、０．０１７ ６モル)、およびＤＭＡＰ（０．５ｇ、０．００４１モル）のピリジン（３５ｍ Ｌ）中溶液を８０℃にて２時間加熱する。反応混合液を室温まで放置冷却し、濃 縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％硫酸第二銅 (２ｘ５０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ3（１ｘ５０ｍＬ）および食塩水（１ｘ５０ｍL ）で続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ ー（シリカゲル、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後、標題化合物を得る。 ｄ）ベンジルＮ−（２−メチルアミノ−４−ヨードベンゾイル）−β−アラニン マグネットスターラーで攪拌した調製Ａ（ｃ）の化合物(２．０ミリモル)、２ ，６−ルチジン（０．３５ｍＬ、３．０ミリモル）およびＣＨ3Ｉ（０．１９ｍ Ｌ、３．０ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を、５０℃にて１５時間加熱 する。反応混合液を室温まで放置冷却し濃縮する。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（ ７５ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸(１ｘ５０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ3（１ｘ ５０ｍＬ）および食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4） し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｃ／ヘキサン） の後、標題化合物を得る。 ｅ）３−［３，４−ジヒドロ−８−ヨード−１−メチル−２，５−ジオキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸ベンジル 冷たく(−３0℃)、マグネットスターラーで攪拌した、調製Ａ（ｄ）（０．３ ０５g、０．６９ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（０．１４４ｇ、１．０４ミリモル） のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中溶液に臭化α−ブロモアセチル（０．０９ｍＬ、１． ０４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液をアルゴン気流下で徐々に加える。 反応混合液を放置して室温まで温め、２時間攪拌する。反応混合液を ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（１ｘ５０ｍＬ）、飽和Ｎａ ＨＣＯ3（１ｘ５０ｍＬ）で続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃 縮する。得られた残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、滴加漏斗を通して０℃に冷 却したＮａＨ（２５ｍｇ、１．０４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中スラリーに 加える。２時間撹拌後、反応混合液を氷冷した１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ） に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和Ｎ ａＨＣＯ3（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮し 、クロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント４０−７０％ＥｔＯＡＣ／ヘ キサン）の後、標題化合物を得たる ｆ）３−［３，４−ジヒドロ−８−カルボキシ−１−メチル−２，５−ジオキソ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸ベンジル 調製Ａ（ｅ）の化合物(３．２ミリモル)、Ｐｄ（ＯＡｃ）2(０．１６ミリモル )、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（０．６４ミリ モル）のＤＭＳＯ（２０ｍ）中溶液を一酸化炭素バルーン下で１８時間６５℃に 加熱する。反応混合液を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽 出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃 縮して、クロマトグラフィー（シリカゲル）の後、標題化合物を得る。 調製Ｂ エチル３−［４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（ ６Ｈ）−１−メチル−６−オキソ−９−カルボキシ−５−プロパン酸 ａ）エチルＮ−（２−アミノ−４−ヨードベンゾイル）−β−アラニン マグネットスターラーで攪拌した調製Ａ（ｂ）の化合物(０．０１７３モル)、 β−アラニンエチルエステル塩酸塩(０．０１７３モル)、およびＤＭＡＰ（０． ５ｇ、０．００４１モル）のピリジン（３５ｍＬ）中溶液を、８０℃にて２時間 加熱する。反応混合液を室温まで放置冷却して濃縮する。得られた残渣をＥｔＯ Ａｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％硫酸第二銅(２ｘ５０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣ Ｏ3（１ｘ５０ｍＬ）および食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で続けて洗浄し、濾過し、 濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後 、標題化合物を得る。 ｂ）３−［３，４−ジヒドロ−８−ヨード−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸エチル マグネットスターラーで攪拌した、調製Ｂ（ａ）（０．６９ミリモル）および Ｅｔ3Ｎ（０．１４４ｇ、１．０４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の冷た い（−３０℃）溶液に臭化α−ブロモアセチル（０．０９ｍＬ、１．０４ミリモ ル）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液をアルゴン気流下で徐々に加える。反応混合液 を放置して室温まで温め、２時間攪拌する。混合液をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）で 希釈し、１０％クエン酸(１ｘ５０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ3（１ｘ５０ｍＬ）で 続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮する。得られた残渣をＤＭ Ｆ（３ｍＬ）で希釈し、滴加漏斗を通して０℃に冷却したＮａＨ（２５ｍｇ、１ ．０４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中スラリーに加える。２時間攪拌後、反応 混合液を氷冷した１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ ｘ４０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3（１ｘ５０ｍＬ） で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリ カゲル）の後、標題化合物を得る。 ｃ）３−［３，４−ジヒドロ−８−ヨード−２−チオキソ−５−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸エチル 調製Ｂ（ｂ）の化合物（１．０ｇ、２．４９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ） 中溶液に窒素気流下、室温にてロ−エソン試薬（１．０ｇ）を加え、反応溶液を ５０℃にて２時間加熱する。反応混合液を室温まで放置冷却し、濃縮する。得ら れた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、４０−６０％ＥｔＯＨ／ヘ キサン）により精製して標題化合物を得る。 ｄ）３−［４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６ Ｈ）−１−メチル−６−オキソ−９−ヨード］−５−プロパン酸エチル 激しく攪拌したＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中における調製Ｂ（ｃ）の化合物(０ ．９５ｇ、２．２７ミリモル)、ＣＨ3Ｉ（０．２ｇ）およびテトラブチルアンモ ニウム硫酸水素塩の二層性溶液に、室温で２Ｎ ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を加え る。２時間後、層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄する。合 わせた有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濾過および濃縮する。得られた残渣をトルエ ン（１０ｍＬ）中に溶解し、プロパルギルアミン（０．６４ｍＬ）およびピリジ ン塩酸塩（０．２３ｇ）と反応させる。反応物を６時間熱還流し、室温まで冷却 し、濃縮して、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）の後、標題化合 物を得る。 ｅ）３−［４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６ Ｈ）−１−メチル−６−オキソ−９−カルボキシ］−５−プロパン酸エチル 調製Ｂ（ｄ）の化合物（３．２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１６ミリ モル）および１，１'−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（０．６４ミ リモル）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液を一酸化炭素バルーン下、６５℃にて１ ８時間加熱する。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2（３ｘ）で抽出する。合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4) 、濾過および濃縮して、クロマトグラフィー（シリカゲル）の後、標題化合物を 得る。 調製Ｃ ４−（１−ピペラジニル）−１−ピペリジン酢酸エチルの調製 ａ）４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１− ビペリジン酢酸エチル 標題化合物は、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［アルドリッチ(A ldrich)］および４−オキソ−１−ピペリジン酢酸エチル、ポーター(Porter)ら 、ＥＰ０５４２３６３Ａ２より、ポーター(Porter)ら、ＥＰ０５４２３６３Ａ２ の方法に従ってＮａＢＨ3ＣＮと共に還元的アミノ化に付すことにより調製され る。 ｂ）４−（１−ピペラジニル）−１−ピベリジン酢酸エチル 調製Ｃ（ａ）のおよび４Ｍ ＨＣｌのジオキサン／ＣＨ2Ｃｌ2中溶液を室温に て１８時間攪拌する。反応混合液を濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得る。 調製Ｄ６−メチル−２−（フタルイミド）ピリジンの調製 ６−メチル−２−アミノピリジンおよび純粋な無水フタル酸の混合物を５時間 加熱し、ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物 を乾燥し、蒸発させて標題化合物を得る。 調製Ｅ ３−（６−アミノ−２−ピリジニル）プロパノールの調製 ａ）１−［６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピリジニル］−２，５−ジメ チルピロール ２−メチルピリジン、J．Chem．Soc.，Perkin Trans．1，1984，2801-2807の 代わりに１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，５−ジメチルピロールに 置き換える以外は２−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジンの調製ためのWarter ら、0rg．Synth．1943,23,83の手法にしたがって、標題化合物を得る。 ｂ）３−（６−アミノ−２−ピリジニル）プロパノール １−（６−エチルピリジン−２−イル）−２，５−ジメチルピロールの代わり に調製Ｅ（ａ）の化合物に置き換える以外は２−アミノ−６−エチルピリジンの 調製のための Bruekelman ら、J．Chem．Soc．Perkin Trans．1,1984,2801-2807 の手法にしたがって、標題化合物を得る。 調製Ｆ ４−［６−（トルエンスルホニルアミノ）−２−ピリジニル］−１−プロパノー ルオキシムの調製 ａ）４−［６−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−２−ピリジニル］− １−ブテン アルキル化試薬として臭化アリルを用いる以外は６−（２，５−ジメチルピロ ール−１−イル）−２−ピコリンのアルキル化のための Meakins、J．Chem．Soc ．Perkin Trans．1,1984,2801 の手法にしたがって、標題化合物を調製する。 ｂ）４−（６−アミノ−２−ピリジニル）−１−ブテン Meakins、J．Chem．Soc．Perkin Trans．1,1984,2801 に記載の手法Ｂにした がって、調製Ｆ（ａ）の化合物を脱保護して標題化合物を得る。 ｃ）４−［６−（トルエンスルホニルアミノ）−２−ピリジニル］−１−ブテン 水素化ナトリウム（５５ミリモル）を注意深く、調製Ｆ（ｂ）の化合物（５０ ミリモル）および４−トルエンスルホニルクロリド（５５ミリモル）の乾燥ＴＨ Ｆ（２００ｍＬ）中溶液に加える。反応が完了するまで室温で攪拌し、次いで飽 和ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合 わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）および濃縮し、残渣をクロマトグラ フィー（シリカゲル）によって精製して標題化合物を得る。 ｄ）４−［６−（トルエンスルホニルアミノ）−２−ピリジニル］−１−プロパ ノール オゾンを調製Ｆ（ｃ）の化合物（４０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１６０ｍＬ） およびＣＨ3ＯＨ（４０ｍＬ）中溶液中、−７８℃で青色が持続するまでバブル し、次いで、過剰なオゾンを溶液中にアルゴンをバブルすることによって除去す る。乾燥ジメチルスルフィド（過剰）を加え、反応物を室温まで加温する。反応 が完了するまで室温で撹拌し、次いで濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリ カゲル）に付して標題化合物を得る。 ｅ）４−［６−（トルエンスルホニルアミノ）−２−ピリジニル］−１−プロパ ナールオキシム 塩化ヒドロキシルアミン（３３ミリモル）を調製Ｆ（ｄ）の化合物（３０ミリ モル）および無水ＮａＯＡｃ（６６ミリモル）のＣＨ3ＯＨ（１５０ｍＬ）中溶 液に０℃で加える。反応が完了するまで０℃で撹拌し、次いで濃縮し、残渣をＨ2 ＯおよびＥｔＯＡｃの間に分配する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出す る。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ3および飽和ブラインで連続的に洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して標題化合物を得る。 調製Ｇ （６−アミノ−２−ピリジニル）酢酸の調製 （６−アミノ−２−ピリジニル）酢酸エチル、Awaya ら、Chem．Pharm．Bull. ，1974，22，1414（１ミリモル）をＣＨ3ＯＨ（２０ｍＬ）中の１Ｎ ＮａＯＨ（ １．５ミリモル）で処理する。混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、水層をｐ Ｈ５に調整して標題化合物を得る。調製Ｈ ６−（２−アミノエチル）−２−ピリジンアミン二塩酸塩の調製 ２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−カルボン酸の代わりに２−（アセチル アミノ）ピリジン−６−カルボン酸に置き換える以外は２−アミノピリジン−４ −エタンアミン二塩酸塩の調製のための Bondinell ら、WO94/14476 における調 製１３の手法にしたがって、標題化合物を得る。 調製Ｉ ４−［(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル］フェノールの調製 ４−［(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル］アニソール、Ife ら、WO942671 5 を濃縮した臭化水素酸とともに過熱して標題化合物を得る。 調製Ｊ ４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノキシ酢酸ベンジル塩酸塩の調製 ａ）４−［Ｎ−Ｂｏｃ−２−（メチルアミノ）アセチル］フェノール ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（５．９６ｇ、２７．３ミリモル）の１，４− ジオキサン（２５ｍＬ）中溶液を０℃にて、４−［２−（メチルアミノ）アセチ ル］フェノール塩酸塩(５．０ｇ、２４．８ミリモル)、１，４−ジオキサン(３ ０ｍＬ)、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）および１．０Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ、２５ミリモ ル）の混合物に滴下した。２４時間後、反応物を室温まで加温し、１．５時間撹 拌した。さらに１．０Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ、２５ミリモル）を加え、反応物 を室温でさらに０．５時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で 希釈し、１．０Ｍ ＮａＨＳＯ4を用いて混合物をｐＨ２まで酸性化した。得られ た混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥 （Ｎａ2ＳＯ4）した。濾過および濃縮後、標題化合物（６．４９ｇ、９９％）を 得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ6．７０−８．０５(ｍ，４Ｈ) ，４．５３(ｓ、２Ｈ)，２．９８(ｓ，３Ｈ)，１．５０（ｓ，９Ｈ） ｂ）４−［Ｎ−Ｂｏｃ−２−（メチルアミノ）アセチル］フェノキシ酢酸ベンジ ル 調製Ｊ（ａ）の化合物（５．０４ｇ、１９．０ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（２ ．６３ｇ、１９．０ミリモル）のアセトン（１００ｍＬ）中混合物をアルゴン気 流下で１時間、還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ブロモ酢酸ベンジ ル（５．２３ｇ、２２．８ミリモル）を加えた。反応物を１８時間還流下で加熱 し、次いで冷却し、濾過した。フィルターケーキをアセトンで洗浄し、濾液を濃 縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中に溶解し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）およ びブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)、濃縮、および フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に より、標題化合物（７．２８ｇ、９３％）が生じた。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ3）δ６．８５−７．９５(ｍ，９Ｈ)，５．２３(ｓ、２Ｈ)，４．７ １(ｓ，２Ｈ)，４．５５(ｄ，２Ｈ)，２．９５(ｄ，３Ｈ)，１．４５（ｄ，９Ｈ ） ｃ）４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノキシ酢酸ベンジル塩酸塩 調製Ｊ（ｂ）の化合物（７．２６ｇ、１７．５７ミリモル）および４Ｍ ＨＣ １の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮 およびＥｔ2Ｏでのトリチュレートにより、標題化合物を白色粉末（５．９３ｇ 、９７％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．０５− ８．００(ｍ，９Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，４．８８(ｓ，２Ｈ)，４．６５(ｓ ，２Ｈ)，２．８０（ｓ，３Ｈ）調製Ｋ ４−［２−（メチルアミノ）アセチル］−１，２−フェニレンジオキシ二酢酸ジ メチル塩酸塩の調製 ａ）４−［Ｎ−Ｂｏｃ−２−（メチルアミノ）アセチル］−１，２−ジヒドロキ シベンゼン ４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノール塩酸塩を塩酸アドレナロン （５．０ｇ、２３．０ミリモル）に置き換える以外は調製Ｊ（ａ）の手法にした がって、標題化合物（１．２ｇ、１９％）をフラッシュクロマトグラフィー（シ リカゲル、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｅ２８２．２［Ｍ＋Ｈ］+ ｂ）４−［Ｎ−Ｂｏｃ−２−（メチルアミノ）アセチル］−１，２−フェニレン ジオキシ二酢酸ジメチル 調製Ｊ（ａ）の化合物を調製Ｋ（ａ）の化合物（０．９ｇ、３．２ミリモル） に、ブロモ酢酸ベンジルをブロモ酢酸メチル（１．２３ｇ、８．０ミリモル）に 置き換える以外は調製Ｊ（ｂ）の手法にしたがって、標題化合物（１．１１ｇ、 ８１％）を調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］」+ ｃ）４−［Ｎ−Ｂｏｃ−２−（メチルアミノ）アセチル］−１，２−フェニレン ジオキシ二酢酸ジメチル塩酸塩 調製Ｊ（ｂ）の化合物を調製Ｋ（ｂ）の化合物（１．１１ｇ、２．６ミリモル ）に置き換える以外は調製Ｊ（ｃ）の手法にしたがって、標題化合物を調製した (１．１ｇ、定量)。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２６．０［Ｍ＋Ｈ］+ 調製Ｌ （６−フタロイル−２−ピリジニル）メタンアミンの調製 メチルアミンをアンモニアに置き換える以外は調製Ｔの手法にしたがって、標 題化合物を得る。 調製Ｍ （６−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）酢 酸エチルの調製 ａ）（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） 酢酸エチル ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、サル(Sall)およ びグルンワルド(Grunwald)、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J． Med．Chem.)、１９８７、３０、２２０８−２２１６、（１．１ミリモル）、ク ロロ酢酸エチル（１．１７ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（１．１７ミリモル）の ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液を１８時間攪拌した。混合液をＥｔＯＡｃおよび Ｈ2Ｏで分配した。有機層を濃縮して得た油を、クロマトグラフィー（シリカゲ ル、勾配、２０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得 た。 ｂ）（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル ）酢酸エチル 調製Ｍ（ａ）の化合物（０．２４９ｇ、１．０ミリモル）および１ＭＢＢｒ3 のＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ、１．０ミリモル）中溶液を、−７０℃にて２時間攪 拌し、次いで室温にて１２時間攪拌した。溶液を濃縮し、得られた油のＥｔＯＡ ｃ中溶液をＨ2Ｏ、５％ＮａＨＣＯ3、およびＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（Ｍ ｇ2ＳＯ4）し、濾過し、油に濃縮して標題化合物（０．２２３ｇ、９５％）を得 た。 ｃ）［６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラ ヒドロイソキノリン−２−イル］酢酸エチル 調製Ｍ（ｂ）の化合物(０．２３５ｇ、１．０ミリモル)、無水トリフルオロス ルホン酸(０．２３ｍＬ、１．１ミリモル)、およびＥｔ3Ｎ（０．３２ｍＬ、１ ．５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中溶液を８時間攪拌する。溶液を濃縮し て得た油をＥｔＯＡｃに溶解する。有機層を５％ＮａＨＣＯ3およびＨ2Ｏで洗浄 する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して標題化合物（０．３０ ０ｇ、８２％）を得る。 ｄ）（６−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル ）酢酸エチル 調製Ｍ（ｃ）の化合物(０．３６７ｇ、１．０ミリモル)、Ｐｄ（ＯＡｃ）2(０ ．０２２ｇ、０．１ミリモル)、Ｐｈ3Ｐ(０．２６２ｇ、１．０ミリモル)、ジイ ソプロピルアミン(０．３４ｍＬ、２．５ミリモル)、およびＮＭＰ（５ｍＬ）の １０％ＮＨ4ＣＯ3中溶液を、ＣＯ気流下で８時間攪拌する。溶液を濃縮して得た 油をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、１０−３３％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃ ｌ2）で精製し、標題化合物（０．１９ｇ、７２％）を得る。 調製Ｎ （６−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリン −２−イル）酢酸エチルの調製 ａ）（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）酢酸エチル ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリン、 サル(Sall)およびグルンワルド(Grnwald)、ジャーナル・オブ・メディカル・ケ ミストリー(J．Med．Chem.)、１９８７、３０、２２０８−２２１６、（０．３ ９ミリモル）およびＮａＨ（０．１７ｇ、０．４３ミリモル、６０％油分散）の ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合液を加熱して１時間還流し、次いで室温まで放置冷却す る。クロロ酢酸エチル（０．４３ミリモル）を加え、混合液を１時間攪拌放置し た。混合液をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機層 を合わせ、Ｈ2Ｏで洗浄し、濃縮して得た油を（シリカゲル、グラジエント、１ ０−３３％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して標題化合物を得る。 ｂ）（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−２−イル）酢酸エチル 調製Ｎ（ａ）の化合物（０．２６３ｇ、１．０ミリモル）および１ＭＢＢｒ3 のＣＨ2Ｃｌ2（１．１ｍＬ）中溶液を−７０℃にて２時間、次いで室温にて４時 間攪拌する。溶液を濃縮して得た油をＥｔＯＡｃに溶解する。有機層をＨ2Ｏ、 ５％ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して標 題化合物（０．２０ｇ、８０％）を得る。 ｃ）［６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−２−イル］酢酸エチル 調製Ｎ（ｂ）の化合物（３．４ミリモル）および無水トリフルオロスルホン酸 （３．４ミリモル、ｍＬ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、室温に て１時間放置して温める。混合液をＨ2Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ で洗浄する。有機層を合わせ、Ｈ2Ｏ（７ｍＬ）で洗浄し濃縮して油を得る。残 渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、１４−７５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサ ン）で精製して標題化合物を得る。 ｄ）（６−カルボキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−２−イル）酢酸エチル 調製Ｎ（ｃ）の化合物(０．２３ｇ、１．０ミリモル)、Ｐｄ（ＯＡｃ）2(０． ０２６ｇ、０．１ミリモル)、Ｐｈ3Ｐ(０．２６２ｇ、１．０ミリモル)、ジイソ プロピルアミン(０．２３ｍＬ、２．０ミリモル)、およびＮＭＰ（７ｍＬ）の１ ０％ＮＨ4ＣＯ3中溶液を、ＣＯ気流下で８時間攪拌する。溶液を濃縮して得た油 をクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント、２５−７５％ＣＨ3ＯＨ／ ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、標題化合物（０．３１ｇ、７０％）を得る。 調製Ｏ ６−カルボキシーテトラリン−２−イル）酢酸エチルの調製 ａ）［６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−テトラリン−２−イル］ 酢酸エチル 調製Ｍ（ｂ）の化合物の代わりに（６−ヒドロキシ−テトラリン−２−イル） 酢酸エチル、フィッシャー(Fisher)ら、ＥＰ０６３５４９２、反応図式６および 実施例２０、パートＡ−Ｄで置き換える以外は、調製Ｍ（ｃ）の手法に従って標 題化合物を得る。 ｂ）（６−カルボキシ−テトラリン−２−イル）酢酸エチル 調製Ｍ（ｃ）の化合物の代わりに調製Ｏ（ａ）の化合物で置き換える以外は、 調製Ｍ（ｄ）の手法に従って標題化合物を得る。 調製Ｐ （５−アミノベンゾフラン−２−イル）プロピオン酸エチルおよび（５−アミノ −２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）プロピオン酸エチルの調製 ａ）２−（エトキシカルボニル）メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド ５−ニトロサリチルアルデヒド［アルドリッチ（Aldrich）］(０．１６７ｇ、 １．０ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(０．１６６ｇ、１．０ミリモル)、Ｋ2ＣＯ3 （０．２７６ｇ、２．０ミリモル）およびＮａＩ（０．０１５ｇ、０．１ミリ モル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を８０℃に２４時間加熱する。溶液を濃縮し 、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、５−２０％ＣＨ2Ｃｌ2中のＣ Ｈ3ＯＨ）で精製し、標題化合物（０．２０ｇ、８７％）を得る。 ｂ）（５−ニトロベンゾフラン−２−イル）カルボン酸エチル 調製Ｐ（ａ）の化合物（０．２２９ｇ、１．０ミリモル）およびＤＢＵ（０． １５２ｇ、１．０ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を室温にて１８時間 攪拌放置した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で処理する。溶液を ＨＣｌガスで２分間バブリングし、５時間還流する。溶液を濃縮し残渣をＥｔＯ Ａｃで処理する。有機層をＨ2Ｏ、５％ＮａＨＣＯ3、およびＨ2Ｏで洗浄する。 有機層を濃縮して標題化合物（０．１９ｇ、８１％）を得る。 ｃ）エチル（５−ニトロベンゾフラン−２−イル）カルボキシアルデヒド 実施例２０（ｂ）の化合物（０．２３５ｇ、１．０ミリモル）のＴＨＦ（５ｍ Ｌ）中の冷たい（−７８℃）溶液をＴＨＦ（１．０ｍＬ、１．０ミリモル）中の １ＭＤｉＢＡＬで処理する。溶液をＣＨ3ＣＯ2Ｈ（３ｍＬ）に次いでＨ2Ｏ（２ ｍＬ）で処理する。溶液を濃縮し、酢酸を共沸させて除くため残渣をトルエンで 処理する。真空乾燥により標題化合物（０．１００ｇ、５２％）が得られた。 ｄ）（５−ニトロベンゾフラン−２−イル）プロペン酸エチル ホスホノ酢酸トリエチル（０．２２４ｇ、１．０ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ ）中溶液をＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、０．０４ｇ、１．０ミリモル）で ０℃にて１時間処理する。溶液に調製Ｐ（ｃ）の化合物（０．２３５ｇ、１． ０ミリモル）を加える。溶液を室温にて１８時間攪拌し、濃縮し、残渣をクロマ トグラフィー（シリカゲル、勾配、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）（ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン０．５：９ないし４：１）で精製して標題化合物（０．２ｇ、７ ７％）を得る。 ｅ）（５−アミノベンゾフラン−２−イル）プロピオン酸エチルおよび（５−ア ミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）プロピオン酸エチル １０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２６ｇ）を含む調製Ｐ（ｄ）の化合物（０．２６１ｇ 、１．０ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を４５ｐｓｉ下で１時間水素化 する。溶液をセライトによって濾過し、濾液を濃縮しクロマトグラフィー（シリ カゲル、グラジエント、２５−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して標題化合 物を得る。 調製Ｑ ５−カルボキシ−ベンゾフラン−２−イル）プロピオン酸エチルの調製 ａ）［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾフラン−２−イル ］カルボン酸エチル ［５−（ヒドロキシ）ベンゾフラン−２−イル］カルボン酸エチル、デニー(D enny)ら、ＥＰ０６５５４３９、(０．２０６ｇ、１．０ミリモル)、ｔｅｒｔ− （ブチル）ジメチルシリル塩化物（０．２３ｍＬ、１．０ミリモル）およびイミ ダゾール（０．３４ｇ、１．０ミリモル）のＴＨＦ中溶液を４時間攪拌放置する 。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで処理する。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥 （Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して標題化合物（０．３５ｇ、９０％）を得る。 ｂ）［５−（ｔｅｒｔ−（ブチル）ジメチルシリルオキシ］ベンゾフラン−２− イル］プロペン酸エチル 調製Ｐ（ｂ）の化合物の代わりに調製Ｑ（ａ）の化合物で置き換える以外は、 調製Ｐ（ｃ）および（ｄ）の手法に従って、標題化合物を得る。 ｃ）［５−（ヒドロキシ）ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸エチルおよび ［５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸エ チル 調製Ｑ（ｂ）の化合物（０．２３４ｇ、１．２ミリモル）および１０％Ｐｄ／ ／Ｃ（０．０２３ｇ、１０％ｗｔ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合液を５０ｐｓｉ 下で１時間水素化する。混合液をセライトによって濾過し濃縮する。残渣（０． ３４ｇ、１．０ミリモル）およびＥｔ4ＮＦ（０．１４９ｇ、１．０ミリモル） のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を室温にて１８時間攪拌放置する。溶液を濃縮しク ロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して標題化合物（０．２５ｇ、５７％） を得る。 ｄ）［５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾフラン−２−イル］ プロピオン酸エチル 調製Ｍ（ｂ）の化合物の代わりに調製Ｑ（ｃ）の［５−（ヒドロキシ）ベンゾ フラン−２−イル］プロピオン酸エチルで置き換える以外は、調製Ｍ（ｃ）の手 法に従って、標題化合物を得る。 ｅ）（５−カルボキシ−ベンゾフラン−２−イル）プロピオン酸エチル 調製Ｍ（ｃ）の化合物の代わりに調製Ｑ（ｄ）の化合物で置き換える以外は、 調製Ｍ（ｄ）の手法に従って、標題化合物を得る。 調製Ｒ （５−カルボキシ−２．３−ジヒドロ−べンゾフラン−２−イル）プロピオン酸 エチルの調製 ａ）［５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベン ゾフラン−２−イル］プロピオン酸エチル 調製Ｑ（ｃ）の［５−（ヒドロキシ）ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸 エチルの代わりに調製Ｑ（ｃ）の［５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ フラン−２−イル］プロピオン酸エチルで置き換える以外は、調製Ｑ（ｄ）の手 法に従って、標題化合物を得る。 ｂ）（５−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）プロピオ ン酸エチル 調製Ｑ（ｄ）の化合物の代わりに調製Ｒ（ａ）の化合物で置き換える以外は、 調製Ｑ（ｅ）の手法に従って、標題化合物を得る。 調製Ｓ （±）−３−［（グリシル）アミノ］−４−ペンチン酸エチルトリフルオロ酢酸 塩の調製 ａ）（±）−３−［[(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)グリシル]アミノ］− ４−ペンタン酸エチル ＤＩＥＡ（０．９２ｍＬ、５．３２ミリモル）を攪拌中の（±）−３−アミノ −４−ペンチン酸エチル(０．３ｇ、２．１３ミリモル)、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ(０． ５６ｇ、３．１９ミリモル)、ＨＯＢｔ／Ｈ2Ｏ(０．４３ｇ、３．１９ミリモル) 、およびＥＤＣ（０．６１ｇ、３．１９ミリモル）の無水ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ ）中溶液に室温にて加えた。３４時間後、反応混合液を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（７ ０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ3（２ｘ１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍ Ｌ）で続いて洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮、およびクロマトグラフィー （シリカゲル、１：１ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により標題化合物 （０．５ｇ、７９％）が無色油として得られた：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９９．２ （Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）（±）−３−［(グリシル)アミノ］−４−ペンチン酸エチルトリフルオロ酢 酸塩 ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）の溶液を室温にて調製Ｓ（ａ ）の化合物（０．５ｇ、１．６８ミリモル）に一度に加えた。３０分後、溶液を 濃縮し、残渣を（残ったＴＦＡを除去するため）トルエンから再濃縮して標題化 合物（０．５５ｇ、１０６％）を淡黄色シロップとして得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｅ１９９．２（Ｍ＋Ｈ）+。 調製Ｔ ６−（メチルアミノ）メチル−２−ピリジンアミン ６−ブロモメチル−２−（フタルイミド）ピリジン（ＵＳ４４９０５３３の方 法によって調製した）をメチルアミンで飽和したエタノール（１００ｍＬ）の溶 液に０℃にて加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、２０ｍＬの容積まで 濃縮し、ヒドラジン水化物（１ｍＬ、２０ミリモル）で処理した。得られた溶液 を２時間熱還流し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；段階勾配 、５％−１５％ ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付して、標題化合物を黄色油（０． １５ｇ、３２％）として得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．３４(ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．５５(ｄ、Ｊ＝７．１ＨＺ，１Ｈ)， 6．４７(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，３．９３(ｓ，３Ｈ)，２．６１(ｓ，３Ｈ )。 調製Ｕ ６−アミノメチル−２−ピリジンアミンの調製 ａ）２−（フタルイミド）メチル−６−（フタルイミド）ピリジン ６−ブロモメチル−２−（フタルイミド）ピリジン（ＵＳ４４９０５３３）( ０．４ｇ、１．２ミリモル)、カリウムフタルイミド（０．３０ｇ、１．６ミリ モル）およびＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、残渣 をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣を再結晶化して(ＣＨＣｌ3)、標題化合物を白色 固体（０．４ｇ，８３％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８３．９［Ｍ＋Ｈ ］+。 ｂ）６−アミノメチル−２−ピリジンアミン 調製Ｕ（ａ）の化合物（０．４ｇ）およびヒドラジン水化物（２ｍＬ）のエタ ノール（１０ｍＬ）中溶液を２時間熱還流し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を ＣＨＣｌ3でトリチュレートし、有機抽出物を合わせて濃縮して、標題化合物を 琥珀色油（０．０９ｇ、７０％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１２３．７［ Ｍ＋Ｈ］+。 調整Ｖ Ｎ−エチル−６−（アミノメチル）−２−ピリジンアミン 乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁した６−（アセチルアミノ）ピコリンアミド（Fa rmaco Ed．Sci.，1959，14，594）（０．３ｇ、１．６７ミリモル）を０℃に冷 却した１Ｍ ＬＡＨのＴＨＦ（１６．７ｍＬ）中溶液に滴下した。懸濁液を室温 まで加温し、４時間熱還流した。混合物を冷却し、注意深くＨ2Ｏおよび１０％ ＮａＯＨで処理し、濾過した。濾液を乾燥(ＭｇＳＯ4)、濃縮し、残渣を数回ト ルエンと共沸させた。得られた混合物を濃縮して、標題化合物（０．２５ｇ、９ ９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１５２［Ｍ＋Ｈ］+。 調製Ｗ４−（メチルアミノメチル）−２−ピリミジンアミンの調製 塩酸メチルアミン（０．３９ｇ、５．８ミリモル）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中 溶液中におけるＮａＯＡｃ（０．３９ｇ、４．８ミリモル）の懸濁を室温で１０ 分撹拌し、４−ホルミル−２−ピリジンアミン（ＷＯ９５０２５９１の方法によ って得た）（０．３ｇＮ２．４ミリモル）を一度に加えた。混合物を３０分撹拌 し、ＮａＢＨ3ＣＮ（０．０９ｇ、１．４４ミリモル）を加えた。得られた懸濁 を１６時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）および ５％Ｎａ2ＣＯ3（２０ｍＬ）の間に分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（４ｘ２５ｍＬ ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濃縮して粗標題化合物（０ ．４０ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１３９［Ｍ＋Ｈ］+。 実施例 実施例１ （Ｓ）-７-［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボニル ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４-メチル−３- オキソ−１Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２-酢酸の調製 ａ）（Ｓ）-７-［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボ ニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４-メチル−３-オキソ−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２-酢酸メチル ＥＤＣ（０．２５ｇ、１．３ミリモル）を（Ｓ）−７−カルボニル−２，３， ４，５−テトラヒドロ−４-メチル−３-オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２-酢酸メチル(０．３２ｇ、１．１ミリモル)、調製Ｔの化合物(０．１５ｇ 、６．０２ミリモル)、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１７０ｍｇ、１．３ミリモル）および ＤＩＥＡ（０．９ｍＬ、４．４ミリモル）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍ Ｌ）中溶液に室温で加えた。２１時間後、反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと Ｈ2Ｏの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮し た。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配、２％−７％ＣＨ3ＯＨ ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、標題化合物（０．２２ｇ、４８％）を得た：ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ ４１２．４［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）（Ｓ）-７-［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボ ニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４-メチル−３-オキソ−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２-酢酸 実施例１（ａ）の化合物(０．２２ｇ、５４ミリモル)、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ(０． ０３３ｇ、０．７９ミリモル)、ＴＨＦ（５ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の溶液 を室温で一晩撹拌した。該混合物を濃縮し、残渣を水に溶解した。得られた溶液 を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に調整し、静置させた。形成した結晶を濾過によって回 収し、乾燥させて、標題化合物を淡黄色固体（０．１２５ｇ、５９％）として得 た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９８．４［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ4・ ３／８Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５９．４３；Ｈ，５．９２；Ｎ，１７．３３ 実測値：Ｃ，５９．４２；Ｈ，５．７３；Ｎ，１７．１８ 実施例２ （Ｓ）-７-［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]アミノ]カルボニル］−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−４-メチル−３-オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−２-酢酸の調製 ａ）（Ｓ）-７-［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]アミノ]カルボ二ル］ −２，３，４，５−テトラヒドロ−４-メチル−３-オキソ−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２-酢酸メチルの調製 調製Ｔの化合物を調製Ｕ（ｂ）の化合物に置き換える以外は実施例１（ａ）の 手法にしたがって、標題化合物を白色泡沫：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９８．０［Ｍ ＋Ｈ］+として得た。 ｂ）（Ｓ）-７-［[[(６−アミノ−２−ピリジル)メチル]アミノ]カルボニル］− ２，３，４，５−テトラヒドロ−４-メチル−３-オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２-酢酸 実施例１（ａ）の化合物を実施例２（ａ）の化合物に置き換える以外は実施例 １（ｂ）の手法にしたがって、標題化合物を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ4・１．２５Ｈ2Ｏとし て 計算値：Ｃ，５６．２２；Ｈ，５．８３；Ｎ，１７．２５ 実測値：Ｃ，５ ６．０１；Ｈ，５．９９；Ｎ，１６．９２ 実施例３ （Ｓ）-７-［[[(６−エチルアミノ−２−ピリジニル)メチル]アミノ]カルボニル ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４-メチル−３-オキソ−１Ｈ−１４−ベン ゾジアゼピン−２-酢酸の調製 ａ）（Ｓ）-７-［[[(６−エチルアミノ−２−ピリジニル)メチル]アミノ]カルボ ニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４-メチル−３-オキソ−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２-酢酸メチル 調製Ｖの化合物(０．２５ｇ、１．６５ミリモル)、（Ｓ）-７-カルボキシ−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−４-メチル−３-オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−２-酢酸メチル(０．５８ｇ、２ミリモル)、ＥＤＣ(０．３８ｇ、２ミ リモル)、およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（０．２６ｇ、２ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍ Ｌ）中混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を濃縮し、残渣を５％Ｎａ2ＣＯ3 で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わした有機抽出液をＨ2 Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣をクロマトグラ フィー（シリカゲル、５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付して、標題化合物(０． １６ｇ、２３％)：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２６［Ｍ＋Ｈ]+を得た。 ｂ）（Ｓ）-７-［[[(６−エチルアミノ−２−ピリジニル)メチル]アミノ]カルボ ニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４-メチル−３-オキソ−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２-酢酸 実施例３（ａ）の化合物（０．１６ｇ、０．４ミリモル）をＣＨ3ＯＨ（１０ ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で処 理した。混合物を一晩撹拌し濃縮して、残渣をＨ2Ｏ中に溶解しＣＨ2Ｃｌ2で抽 出した。水層のｐＨを希ＨＣＩで５．５−６に調整し、形成した固体を濾過し、 Ｈ2ＯおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、標題化合物（０．１１ｇ、７３％）を 得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏ4・０．６２５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５９．９１；Ｈ，６． ０８；Ｎ，１６．２１ 実測値：Ｃ，５９．６７；Ｈ，６．２６；Ｎ，１６．５ １ 実施例４ （±）-７-［[[(２−アミノ−４−ピリミジニル)メチル]メチルアミノ]カルボニ ル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４-メチル−３ -オキソ−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２-酢酸の調製 ａ）（±）-７-［[[(２−アミノ−４−ピリミジニル)メチル]メチルアミノ]カル ボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４-メチル−３-オキソ−−１，４− ベンゾジアゼピン−２-酢酸メチル （±）-７-（クロロカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４-メチ ル−３-オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２-酢酸メチル塩酸塩（０． ４３ｇ、１．２５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（４５ｍＬ）中溶液を調製Ｗ の化合物（０．３４ｇ、２．５ミリモル）およびピリジン（０．６０ｇ、７．６ ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中溶液に滴下した。得られた懸濁液を２０ 時間撹拌し、濾過し、５％ Ｎａ2ＣＯ3（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥 し（Ｎａ2ＳＯ4）、乾固するまで濃縮し、茶色固体を得、それを分取ＴＬＣＲf ０．５８（Whatman PLK5F，１０％ ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して 、標題化合物（０．３８ｇ、７４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１３［Ｍ＋ Ｈ］+。 ｂ）（±）-７-［[[(２−アミノ−４−ピリミジニル)メチル]メチルアミノ]カル ボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４-メチル−３-オキソ−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−２-酢酸 ＣＨ3ＯＨ（３０ｍＬ）および０．５Ｎ ＮａＯＨ（６．０ｍＬ）の混合液中に おける実施例４（ａ）の化合物の溶液を５０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し 、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理した。該溶液を乾固するまで蒸発させ、残渣をＨ ｐＬＣ ｔR２１．０分（ＯＤＳ−ＡＱ，５０ｘ２５０ｍｍ，９０ｍＬ／分，８６ ：１４ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ−０．１％ ＴＦＡ，２２０ｎｍでのＵＶ検出）によっ て精製して、標題化合物（０．１５０ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９９［ Ｍ＋Ｈ］+。 実施例５ ３−[３，４−ジヒドロ−８−［[[(６-アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチル アミノ]カルボニル］-１-メチル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン]−４−プロパン酸の調製 ａ）３−[３，４−ジヒドロ−８−［[[(６-アミノ−２−ピリジニル)メチル]メ チルアミノ]カルボニル］-１-メチル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン]−４−プロパン酸ベンジル ＥＤＣ（０．２５ｇ、１．３ミリモル）を調製Ａ（ｆ）（１．１ミリモル）の 化合物、調製Ｔ（１．１ミリモル）の化合物、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ(１７０ｍｇ、１ ．３ミリモル)、およびＤＩＥＡ（０．９ｍＬ、４．４ミリモル）の無水ＣＨ3Ｃ Ｎ（５ｍＬ）中溶液に室温で加える。２１時間後、反応物を濃縮し、残渣をクロ マトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、標題化合物を得る。 ｂ）３−[３，４−ジヒドロ−８−［[[(６-アミノ−２−ピリジニル)メチル]メ チルアミノ]カルボニル］-１-メチル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン]−４−プロパン酸 実施例５（ａ）の化合物（２ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ） のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中混合物をＨ2（５０ｐｓｉ）の雰囲気下で６時間、 水素化する。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮して標題化合物を得る。 実施例６ ３−［４Ｈ-イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ） −１−メチル−６-オキソ−９−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチ ルアミノ]カルボニル］−５−プロパン酸の調製 ａ）３−［４Ｈ-イミダゾ［１，２-ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ ）−１−メチル−６-オキソ−９−［[[(６-アミノ−２−ピリジル)メチル]−Ｎ- メチルアミノ]カルボニル］−５−プロパン酸エチル ＥＤＣ(０．２５ｇ、１．３ミリモル)を調製Ｂ（ｅ）の化合物(１．１ミリモ ル)、調製Ｔの化合物(１．１ミリモル)、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ(１７０ｍｇ、１．３ ミリモル)、およびＤＩＥＡ（０．９ｍＬ、４．４ミリモル）の無水ＣＨ3ＣＮ（ ５ｍＬ）中溶液に室温で加える。２１時間後、該反応物を濃縮し、残渣をクロマ トグラフィー(シリカゲル)によって精製して、標題化合物を得る。 ｂ）３−［４Ｈ-イミダゾ［１，２-ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ ）−１−メチル−６-オキソ−９−［[[(６-アミノ−２−ピリジル)メチル]−Ｎ −メチルアミノ]カルボニル］−５−プロパン酸 １Ｍ ＬｉＯＨ（３．８ｍＬ、３．８ミリモル）を実施例６（ａ）の化合物（ ２．５ミリモル）の１：１ＣＨ3ＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に室温で滴下 する。得られる混合物を２０時間撹拌し、濃縮する。残渣をＨ2Ｏに溶解し、Ｔ ＦＡ（２０％）で酸性化して、クロマトグラフィー後に標題化合物を得る。 実施例７ ４−［４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］−１−ピペラジニル ］−１−ピペリジン酢酸の調製 ａ）４−［４−［２−［６−（フタルイミド）−２−ピリジニル］エチル］−１ −ピペラジニル］−１−（ピペリジニル）酢酸エチル Shoeb ら、Pharmazie，1978，33，581および Finkelstein ら、J．Amer．Chem ．Soc.，1951，73，302の方法により、調製Ｃ(ｂ)、調製Ｄの化合物およびホル ムアルデヒドのＥｔＯＨ中混合物を１時間加熱還流し、冷却し、ＮａＨＣＯ3水 溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わした有機抽出液を乾燥し、蒸発し、 フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得る。 ｂ）４−［４−［２−［６−（フタルイミド）−２−ピリジニル］エチル］−１ −ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸 実施例７（ａ）のＮａＯＨ／ＣＨ3ＯＨ中溶液を室温で１８時間撹拌する。該 混合物をＨＯＡｃで中和し、濾過して、標題化合物を得る。 ｃ）４−［４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］−１−ピペラジ ニル］−１−ピペリジン酢酸 実施例７（ｂ）およびヒドラジン水化物のＥｔＯＨ中溶液を２時間加熱還流す る。該混合物を中和し、脱塩し、凍結乾燥して、標題化台物を得る。 実施例８ １−ヒドロキシ−４−［４−［(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル］−１−ピ ペラジニル］−シクロヘキサン酢酸の調製 ａ）１−ヒドロキシ−４−［４−［(６−フタルイミド−２−ピリジニル)メチル ］−１−ピペラジニル］−シクロヘキサン酢酸１，１-ジメチルエチル １−ヒドロキシ−４−（１−ピペラジニル）−シクロヘキサン酢酸１，１-ジ メチル、Porter ら，EP 0537980 A1、６−ブロモメチル−２-（フタルイミド） ピリジン、US4490533 およびＮａＨＣＯ3のＣＨ3ＣＮ中混合物を加温する。該混 合物を濃縮し、残渣をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間に分配する。有機層を乾燥(Ｎａ2 ＳＯ4)、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して、標題化合 物を得る。 ｂ）１−ヒドロキシ−４−［４−［(６−フタルイミド−２−ピリジニル)メチル ］−１−ピペラジニル］−シクロヘキサン酢酸 実施例８（ｂ）の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン／ＣＨ2Ｃｌ2中溶液を室温で１８ 時間撹拌する。該混合物を蒸発、濾過して、標題化合物を得る。 ｃ）１−ヒドロキシ−４−［４−［(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル］−１ −ピペラジニル］−シクロヘキサン酢酸 実施例８（ｂ）の化合物のＥｔＯＨ中溶液をヒドラジン水化物で処理し、加温 する。該混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル）に付して標題化合 物を得る。実施例９ １−ヒドロキシ−４−［４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］− １−ピペラジニル］−シクロヘキサン酢酸の調製 調製Ｃ（ｂ）の化合物を１−ヒドロキシ−４−（１−ピペラジニル）−シクロ ヘキサン酢酸１，１−ジメチルエチルに置き換える以外は実施例７の一般的手法 にしたがって、標題化合物を得る。 実施例１０ ４−［４−［(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル］−１−ピペラジニル］−１ −ピペリジン酢酸の調製 １−ヒドロキシ−４−（１−ピペラジニル）−シクロヘキサン酢酸１，１−ジ メチルエチルを調製Ｃ（ｂ）の化合物に置き換える以外は実施例８の一般的手法 にしたがって、標題化合物を得る。 実施例１１ Ｎ−［[１−［[２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル]カルボニル］−３- ピペリジニル]カルボニル］−β−アラニンの調製 Ｎα-Ｂｏｃ−Ｄ−ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨを（６−アミノ−２−ピリジニル ）プロピオン酸，Bondinell ら、WO 94/14775に置き換える以外は Breavers ら 、WO 95/25091，実施例１の手法にしたがって、標題化合物を得る。 実施例１２ ２−［(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル］−５−［２−（カルボキシ−エチ ル）アミノ］カルボニル]−２，３−ジヒドロ−３−オキソ-１Ｈ−イソイン ドールの調製 Ｂｏｃ−４−ピペリジン−２−エチルアミンを調製Ｕの化合物に置き換える以 外は、２，３−ジヒドロ−Ｎ−（２−カルボキシ−エチル）−２−［２−（ピペ リジニル）エチル］−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド の調製に関する Hartman ら、EP 0540334 A1における調製１−１２の手法にした がって、標題化合物を得る。 実施例１３ （Ｓ）−２−（ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［[３−（６−アミノ− ２−ピリジニル）プロピル]オキシ］フェニル］プロピオン酸の調製 ４−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−メ チル］ペンタン−２−オールを調製Ｅ（ｂ）の化合物に置き換える以外は、２− Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル ピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル］ブチルオキシフェニルプロピオン 酸の調製に関する Egbertson ら、EP 0478363 A2の手法にしたがって、標題化合 物を得る。 実施例１４ Ｎ−［３−（Ｒ）−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］−２−オキ ソピペリジニル］アセチル］−３（Ｒ）−メチルーβ−アラニンの調製 （Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）ブタン酸を（６−アミノ-２-ピリジニ ル）ブタン酸，Bondiell ら、WO 94/14775に置き換える以外はDuggan ら、J．Me d．Chem．1995，38，3332の手法にしたがって、標題化合物を得る。 実施例１５ ３−［[[３−［２−（６-アミノピリダ−２−イル）エチル］イソキサゾリン− ５（Ｒ，Ｓ）−イル]アセチル]アミノ］−３（Ｒ，Ｓ）−メチルプロパン酸の調 製 ａ）４−［６−（トルエンスルホニルアミノ）−２−ピリジニル］−１−ブタン オキシミノイルクロリド ４−シアノベンズオキシムを調製Ｆ（ｅ）の化合物に置き換える以外はWO 95/ 14682における実施例１（ｂ）の手法にしたがって、標題化合物を調製する。 ｂ）［３−［２−［(６-トルエンスルホニルアミノ)-２−ピリジニル］エチル］ イソキサゾリン−５（Ｒ，Ｓ）−イル］酢酸tert−ブチル ４−シアノベンズオキシミノイルクロリドを実施例１５（ａ）の化合物に置き 換え、３−ブテン酸メチルを３-ブテン酸tert-ブチルに置き換える以外は、WO 9 5/14682における実施例１（ｄ）の手法にしたがって、標題化合物を調製する。 ｃ）［３−［２−［(６−トルエンスルホニルアミノ)−２−ピリジニル］エチル ］イソキサゾリン−５（Ｒ，Ｓ）−イル］酢酸 ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを実施例１５（ｂ）の化合物（５ミ リモル）のＣＨ2ＣＨ2（４０ｍＬ）中溶液に０℃で加える。反応が完了するまで 反応液を室温で撹拌し、次いで濃縮して標題化合物を得る。 ｄ）３−［[３−［２−（６−アミノピリダ−２−イル）エチル］イソキサゾリ ン−５（Ｒ，Ｓ）−イル]アセチル］アミノ−３（Ｒ，Ｓ）−メチルプロパン酸 エチル ＥＤＣ（１．２ミリモル）を実施例１５（ｃ）の化合物(１ミリモル)、３（Ｒ ，Ｓ）-アミノ酪酸エチル(１．２ミリモル)、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ(１．２ミリモル) 、およびＤＩＥＡ（４ミリモル）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に室温で加 える。反応が完了するまで反応液を室温で撹拌し、次いで濃縮し、残渣をクロマ トグラフィー（シリカゲル）によって精製して、標題化合物を得る。 ｅ）３−［[[３−［２−（６−アミノピリダ−２−イル）エチル］イソキサゾリ ン−５（Ｒ，Ｓ）−イル]アセチル]アミノ］−３（Ｒ，Ｓ）−メチルプロパン酸 １．０Ｎ ＬｉＯＨ（２．５ミリモル）を実施例１５（ｄ）の化合物（０．５ ミリモル）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に加える。反応が完了するまで反応液 を室温で撹拌し、次いで１．０ＮＨＣｌで中和する。該溶液を濃縮し、残渣を逆 相クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得る。 実施例１６ Ｎ−［３−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]アミノ］ベン ゾイル］−β−アラニンの調製 ａ）ベンジルＮ−［３−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル] アミノ］ベンゾイル］−β−アラニネート ベンジルＮ−（３−アミノベンゾイル）−β−アラニネート、Alig ら、EP 03 72486（１ミリモル）、調製Ｇの化合物(１ミリモル)、ＥＤＣ（１．５ミリモル ）およびＤＩＥＡ（３ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を室温で撹拌す る。該混合物を５％ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わした有 機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮する。残渣をクロマトグラフィ ー（シリカゲル）に付して標題化合物を得る。 ｂ）Ｎ−［３−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]アミノ］ ベンゾイル］−β−アラニン 実施例１６（ｂ）の化合物（１ミリモル）および１Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ ）のＣＨ3ＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を撹拌し、濃縮する。残渣をＨ2Ｏに溶解し 、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、水層を希ＨＣｌでｐＨ５に調整して標題化合物を 得る。 実施例１７ [[ １−［Ｎ−［[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル］チロシル］ −４−ピペリジニル]オキシ]酢酸の調製 ａ）［[１−［Ｎ−［[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル］チロ シル］−４−ピペリジニル]オキシ］酢酸tert−ブチル ［(１−チロシル−４−ビペリジニル)オキシ］酢酸tert−ブチル、Alig ら、E P 372486(１ミリモル)、調製Ｇの化合物(１ミリモル)、ＥＤＣ（１．５ミリモル ）およびＤＩＥＡ（３ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を室温で撹拌す る。該混合物を５％ ＮａＨＣＯ3中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わし た有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮する。残渣をクロマトグラ フィー（シリカゲル）に付して標題化合物を得る。 ｂ）［[１−［Ｎ−［[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル］チロ シル］−４−ピペリジニル]オキシ］酢酸 実施例１７（ａ）の化合物（１ミリモル）およびＣＦ3ＣＯ2ＨのＣＨ2Ｃｌ2中 混合物を撹拌し、濃縮して、標題化合物を得る。 実施例１８ （±）−３−［[[２−（６−アミノピリダ−２−イル）エチル]アミノ]スクシノ イル］アミノ−４−ペンチン酸(pentynoic acid) ａ）４−［[２−（６−アミノピリダ−２−イル）エチル]アミノ］−４−オキソ 酪酸メチル ３−カルボメトキシプロピオニルクロリド（０．７４ｍＬ、６．０ミリモル） を０℃にて、調製Ｈの化合物（５．０ミリモル）およびＤＩＥＡ（４．４ｍＬ、 ２５ミリモル）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中撹拌溶液に加える。室温で１． ５時間撹拌後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２５ｍ Ｌ）および５％ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）で連続的に洗浄する。有機層を乾燥し( ＭｇＳＯ4)、濃縮し、トルエンから再濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲ ル）に付して標題化合物を得る。 ｂ）４−［[２−（６−アミノピリダ−２−イル）エチル]アミノ］−４−オキソ 酪酸 実施例１８（ａ）の化合物(５３０．６ｍｇ、２．０ミリモル)、１．０Ｎ Ｌ ｉＯＨ(３．０ｍＬ、３．０ミリモル)、ＴＨＦ(１０ｍＬ)、およびＨ2Ｏ（７ｍ Ｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、次いで乾固するまで濃縮する。残渣をＨ2Ｏ （５ｍＬ）中に溶解し、１．０Ｎ ＨＣｌで中和する。沈殿を回収し、真空乾燥 して、標題化合物を得る。 ｃ）（±）−３−［[[[２−（６−アミノピリダ−２−イル）エチル]アミノ]ス クシノイル]アミノ］−４−ペンチン酸エチル ＥＤＣ（２３０ｍｇ、１．２ミリモル）を実施例１８（ｂ）の化合物(２０３ ．３ｍｇ、１．０ミリモル)、（±）−３−アミノ−４−ペンチン酸エチル、WO 93/07867(１６９．４ｍｇ、１．２ミリモル)、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ(１６２．２ｍｇ 、１．２ミリモル)、およびＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４ミリモル）の無水ＣＨ3Ｃ Ｎ（５ｍＬ）中溶液に室温で加える。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで乾固す るまで濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して標題化合物 を得る。 ｄ）（±）−３−［[[[２−（６−アミノピリダ−２−イル）エチル]アミノ]ス クシノイル]アミノ］−４−ペンチン酸 実施例１８（ｃ）の化合物(１８７．２ｍｇ、０．５ミリモル)、１．０Ｎ Ｌ ｉＯＨ(０．７５ｍＬ、０．７５ミリモル)、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＨ2Ｏ （１．７ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌し、次いで乾固するまで濃縮する。残 渣をＨ2Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡで酸性化する。ＯＤＳクロマトグラフィ ーの後、精製物を凍結乾燥して標題化合物を得る。 実施例１９ （Ｓ）−４−［[[(６−アミノ-２−ピリジニル)メチル]カルボニル]グリシル］- ３-メトキシカルボニルメチル-２−オキソピペラジン−１−酢酸の調製 ４−アミジノ安息香酸塩酸塩を調製Ｇの化合物に置き換える以外はSugiharaら 、EP 0529858、実施例５９の手法にしたがって、標題化合物を得る。 実施例２０ （３Ｓ，５Ｓ）−５−［４−［(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル］フェニル ］オキシメチル］−３−カルボキシメチル−２−ピロリジノンの調製 ａ）（３Ｓ，５Ｓ）−５−［４−［(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル］フェ ニル］オキシメチル］−３−［(tert−ブトキシカルボニル)メチル］−２−ピロ リジノン ４'−シアノ−３'−フルオロ−４−(ヒドロキシ)ビフェニルを調製Ｉの化合物 に置き換える以外は Hinlmelsbach ら、AU-A-86926/91、実施例３（５１）の手 法にしたがって、標題化合物を得る。 ｂ）（３Ｓ，５Ｓ）−５−［４−［(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル］フェ ニル］オキシメチル］−３−カルボキシメチル−２−ピロリジノン （３Ｓ，５Ｓ）−３−[(tert−ブチルオキシカルボニル)メチル]−５−[( ４'−アミジノ−３'−フルオロ−４−ビフェニル)オキシメチル]−２−ピロリジ ノンを実施例２０（ａ）の化合物に置き換える以外は Hinlmelsbach ら、AU-A-8 6926/91、実施例７（９３）の手法にしたがって、標題化合物を得る。 実施例２１ １−［(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル］−３−［４−（２−カルボキシエ チル）フェニル］−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オンの調製 ４−シアノアニリンを調製Ｕの化合物に置き換える以外は Linz ら、EP 05679 68の手法にしたがって、標題化合物を得る。 実施例２２ ４−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]アセチル］フェノ キシ酢酸の調製 ａ）４−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]アセチル］フ ェノキシ酢酸メチル １−（４−ピリジル）ビペラジンを調製Ｔの化合物（１ミリモル）に置き換え る以外は Wayne ら、WO 94/22834、実施例１の手法にしたがって、標題化合物を 得る。 ｂ）４−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]アセチル］フ ェノキシ酢酸 ４−［２−［４−（４−ピリジニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フェ ノキシ酢酸メチルを実施例２２（ａ）の化合物に置き換える以外は Wayne ら、W O 94/22834、実施例２の手法にしたがって、標題化合物を得る。実施例２３ ２，２'−［[４−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]アセ チル］−１，２−フェニレン]ビス（オキシ）］ビス−酢酸の調製 ａ）２，２'−［[４−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ] アセチル］−１，２−フェニレン]ビス(オキシ)］ビス−酢酸ジメチル １−（４−ピリジル）ピペラジンを調製Ｔの化合物に置き換える以外は Wayne ら、WO 97/22834、実施例３の手法にしたがって、標題化合物を得る。 ｂ）２，２'−［[４−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ] アセチル］−１，２−フェニレン］ビス(オキシ)］ビス−酢酸 ２，２'−［４−［２−［４−（４−ピリジニル）ピペラジン−１−イル）ア セチル］フェニレン−１，２−ジオキシ］二酢酸ジメチルを実施例２３（ａ）の 化合物に置き換える以外は Wayne ら、WO 97/22834、実施例４の手法にしたがっ て、標題化合物を得る。 実施例２４ ４−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]メチルアミノ]アセ チル］−フェノキシ酢酸塩の調製 ａ）４−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]メチルアミノ] アセチル］−フェノキシ酢酸ベンジル 調製Ｊ（ｃ）(１ミリモル)、調製Ｇ（１ミリモル）の化合物、ＥＤＣ（１．５ ミリモル）およびＤＩＥＡ（３ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を室温 で撹拌する。該混合物を５％ ＮａＨＣＯ3中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する 。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮する。残渣をクロマト グラフィー（シリカゲル）に付して標題化合物を得る。 ｂ）４−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]メチルアミノ] アセチル］−フェノキシ酢酸塩 ＣＨ3ＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例２４（ａ）の化合物（１ミリモル）および １Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を撹拌し、濃縮する。残渣をＨ2Ｏに溶解し、ＣＨ2 Ｃｌ2で抽出し、水層を希ＨＣｌでｐＨ５に調整して、標題化合物を得る。 実施例２５ ４−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]メチルアミノ]アセ チル］−１，２−フェニレンジオキシ二酢酸の調製 ａ）４−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]メチルアミノ] アセチル］−１，２−フェニレンジオキシ二酢酸ジメチル 調製Ｊ（ｃ）の化合物を調製Ｋ（ｃ）の化合物に置き換える以外は実施例２４ （ａ）の手法にしたがって、標題化合物を得る。 ｂ）４−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]メチルアミノ] アセチル］−１，２−フェニレンジオキシ二酢酸 実施例２４（ａ）の化合物を実施例２５（ａ）の化合物に置き換える以外は実 施例２４（ｂ）の手法にしたがって、標題化合物を得る。 実施例２６ １−［(２−アミノ−６−ピリジニル)メチル］−３−［４［２−（カルボキシ） エチル)］フェニル］−３−オキソ−イミダゾリジンの調製 ａ）２−［４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル］プロピオン酸エチル Himmelscach ら、EP 0587134、実施例Ｖの手法にしたがって、グリコールアル デヒド二量体(Aldrich)（１ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（ｐＨ６−７）水溶液（１０ ｍＬ）中における２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸メチル（１ミリモル ）溶液に加え、次いでＮａＢＨ3ＣＮ（１．２ミリモル）を加え、混合物を１時 間撹拌させる。該混合物を油状になるまで濃縮し、残渣を氷水およびＥｔＯＡｃ の混合液中に溶解する。水層を４Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで洗浄する 。有機層を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中において得られる油状の溶液をクロマトグラフ ィー（シリカゲル、勾配、５−３０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０．１％ＨＯＡ ｃ）に付す。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して標題化合物を得る。 ｂ）Ｎ−［(２−フタロイル−６−ピリジニル)メチル］−Ｎ'−ヒドロキシエチ ル−Ｎ'−［４−［(２−エトキシカルボニル)エチル)］フェニル］−尿素 Himmelscach ら、EP 0587134 および EP 0612741の手法にしたがって、調製Ｌ の化合物（１ミリモル）およびＣＯＣ１２（１．１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍ Ｌ）中溶液を−２０℃で２０分間撹拌させる。実施例２６（ａ）の化合物（１ミ リモル）を該溶液に加え、得られる混合物を撹拌させ、室温で１８時間加温する 。得られる溶液を濃縮し、得られる残渣のＥｔＯＡｃ中の溶液を５％クエン酸で 、次いでＨ2Ｏで洗浄する。有機層を濃縮し、得られる油状物のＥｔＯＡｃ中の 溶液をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、５−３０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃ ｌ2−０．１％ＨＯＡｃ）に付す。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し て標題化合物を得る。 ｃ）Ｎ1−［(２−フタロイル−６−ピリジニル)メチル］−Ｎ3−［４−［(２− エトキシカルボニル)エチル)］フェニル］−２−オキソ−イミダゾリジン Himmelscach ら、EP 0587134、実施例IIIおよびEP 0612741の手法にしたがっ て、実施例２６（ｂ）の化合物(１ミリモル)、メタンスルホニルクロリド（１． ２ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（１．２ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ） 中溶液０℃で１時間撹拌させる。該混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間に分配する 。有機層を合わし、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣およびＮａＩ（１． １ミリモル）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液を３時間加熱還流し、次いで濃縮す る。ビス（トリメチルシリル）アジ化カリウム（１．２ミリモル）を０℃に冷却 した得られる油状物のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に加える。該溶液を３０分にわた って室温まで温め、濃縮して油状物を得る。該油状物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間 に分配する。有機層を合わし、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。得られる油状 物のＥｔＯＡｃ中の溶液をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、５−３０％ ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０．１％ＨＯＡｃ）に付す。生成物を含むフラクショ ンを合わし、濃縮して標題化合物を得る。 ｄ）Ｎ1−［(アミノ−６−ピリジニル)メチル］−Ｎ3−［４［(２−カルボキシ) エチル)］フェニル］−２−オキソ−イミダゾリジン Himmelscach ら、EP 0587134、実施例IIIおよびEP 0612741の手法にしたがっ て、実施例２６（ｃ）の化合物（１ミリモル）およびヒドラジン水化物（１．１ ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を１８時間撹拌させる。該溶液を濃縮 し、残渣をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間に分配する。有機層を合わし、濃縮する。得 られる油状物のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液および１Ｎ ＮａＯＨ（１．２ｍＬ、 １．２ミリモル）を１８時間撹拌させる。混合物を濃ＨＣｌで中和し、クロマト グラフィー（シリカゲル、勾配、５−３０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０．１％ ＨＯＡｃ）に付す。生成物を含むフラクションを合わし、濃縮して標題化合物を 得る。 実施例２７ ［６−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボニル］１ ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酢酸の調製 ａ）［６−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボニル ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酢酸エチル 調製Ｍ（ｄ）の化合物（０．２６３ｇ、１．０ミリモル)、調製Ｔの化合物(０ ．３４ｇ、１．０ミリモル)、ＥＤＣ(０．１９１ｇ、１．０ミリモル)、ＨＯＢ ｔ（０．１５１ｇ、１．０ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（０．２３５ｍＬ、２．０ ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液を８時間撹拌する。該溶液を油状になるま で濃縮し、それをクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、１０−３３％ ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して標題化合物（０．３２ｇ、７７％）を得る 。 ｂ）［６−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボニル ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酢酸 実施例２７（ａ）の化合物（０．４２ｇ、１．０ミリモル）の１Ｎ ＮａＯＨ （１．５ｍＬ、１．５ミリモル）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を８時間撹拌 する。該溶液を油状になるまで濃縮し、それをクロマトグラフィー（シリカゲル 、勾配、１０−３３％ ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して標題化合物（ ０．３５ｇ、７６％）を得る。 実施例２８ ［６−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボニル］− １，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−２−イル酢酸の調 製 ａ）［６−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボニル ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソーイソキノリン−２−イル］酢 酸エチル 調製Ｍ（ｄ）の化合物を調製Ｎ（ｄ）の化合物に置き換える以外は実施例２７ （ａ）の手法にしたがって、標題化合物を得る。 別法で、調製Ｎ（ｃ）の化合物(０．２３ｇ、１．０ミリモル)、Ｐｄ（ＯＡｃ ）2(０．０２６ｇ、０．１ミリモル)、調製Ｔの化合物(０．３１ｇ、１．０ミリ モル)、Ｐｈ3Ｐ(０．２６２ｇ、１．０ミリモル)、ジイソプロピルアミン(０． ２５ｍＬ、２．１ミリモル)、およびＮＭＰ（７ｍＬ）の１０％ＮＨ4ＣＯ3中溶 液をＣＯ雰囲気下で８時間撹拌する。該溶液を油状になるまで濃縮し、それをク ロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、２５−７５％ ＣＨ3ＯＨ・ＣＨ2Ｃｌ2） によって精製して標題化合物（０．２６ｇ、７６％）を得る。 ｂ）［６−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボニル ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−２−イル］酢 酸 実施例２７（ａ）の化合物を実施例２８（ａ）の化合物に置き換える以外は実 施例２７（ｂ）の手法にしたがって、標題化合物を得る。 実施例２９ ［６−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]アミノ]テトラリ ン−２−イル］酢酸の調製 ａ）［６−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]アミノ]テト ラリン−２−イル］酢酸tert−ブチル 調製Ｍ（ｄ）の化合物を（６−アミノーテトラリン−２−イル）酢酸tert−ブ チル[Fisher，et．al.，EO 0635492，Scheme 12および実施例 28，部分A-D]に置 き換え、調製Ｔの化合物を調製Ｇの化合物に置き換える以外は実施例２７（a） の手法にしたがって、標題化合物を得る。 ｂ）［６−[[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]アミノ]テト ラリン−２−イル]酢酸 実施例２９（ａ）の化合物（０．３２ｇ、１．０ミリモル）およびＴＦＡ（５ ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中溶液を１時間撹拌させる。該溶液を油状になる まで濃縮し、Ｅｔ2Ｏで処理する。濾過および真空乾燥して、標題化合物（０． １５ｇ、５０％）を得る。実施例３０ ［６−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボニル]テ トラリン−２−イル］酢酸の調製 調製Ｍ（ｄ）の化合物を調製Ｏ（ｂ）の化合物に置き換える以外は実施例２７ の手法にしたがって、標題化合物を得る。 実施例３１ 「５−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]アミノ]ベンゾフ ラン−２−イル］プロピオン酸の調製 調製Ｍ（ｄ）の化合物を調製Ｐ（ｅ）由来の（５−アミノベンゾフラン−２− イル）プロピオン酸エチルに置き換える以外は実施例２７の手法にしたがって、 標題化合物を得る。 実施例３２ ［５−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]アミノ]−２，３ −ジヒドロ−べンゾフラン−２−イル］プロピオン酸の調製 調製Ｍ（ｄ）の化合物を調製Ｐ（ｅ）由来の（５−アミノ−２，３−ジヒドロ −べンゾフラン−２−イル）プロピオン酸エチルに置き換える以外は実施例２ ７の手法にしたがって、標題化合物を得る。 実施例３３ ［５−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボニル]ベ ンゾフラン−２−イル]プロピオン酸の調製 調製Ｎ（ｃ）または（ｄ）の化合物を調製Ｑ（ｄ）または（ｅ）の化合物に置 き換える以外は実施例２８の手法にしたがって、標題化合物を得る。 実施例３４ 「５−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボニル]− ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−プロピオン酸の調製 調製Ｎ（ｃ）または（ｄ）の化合物を調製Ｒ（ａ）または（ｂ）の化合物に置 き換える以外は実施例２８の手法にしたがって、標題化合物を得る。 実施例３５ （±）−３−［[[４−（６−アミノ−２−ピリジニル）ブタノイル]グリシル]ア ミノ］−４−ペンチン酸の調製 a）（±）−３−［[[４−（６−アミノ−２−ピリジニル）ブタノイル]グリシル ]アミノ］−４−ペンチン酸エチル ＤＩＥＡ(５．４３ミリモル)を調製Ｓ（ｂ）の化合物(１．７６ミリモル) 、４−（６−アミノ−２−ピリジニル）酪酸、Bondinell ら、WO 94/14775(１． ５５ミリモル)、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ(２．３３ミリモル)、およびＥＤＣ（２．３３ ミリモル）の無水ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加える。反応混合 物を撹拌し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、５％Ｎａ ＨＣＯ3およびブラインで連続的に洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮およびク ロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により、標題化合物 を得る。 ｂ）（±）−３−［[[４−（６−アミノ−２−ピリジニル）ブタノイル]グリシ ル]アミノ］−４−ペンチン酸 １．０Ｎ ＬｉＯＨ（０．７１ミリモル）を実施例３５（ａ）の化合物（０． ２８５ミリモル）のＴＨＦ(５ｍＬ)、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）およびＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ ）中混合物に室温で滴下する。該混合物を撹拌し、少量に濃縮し、アイスバス中 で冷却した後、１．０Ｎ ＡｃＯＨ（０．７０ｍＬ）で中和する。該溶液を凍結 乾燥し、残渣をクロマトグラフィー（ＯＤＳ、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０．１％ＴＦ Ａ）によって精製して標題化合物を得る。 前記の記載は、本発明の製法および使用法を完全に開示するものである。しか しながら、本発明は本明細書中に前記された特定の具体例を限定するものではな いが、請求の範囲に従う範囲内でその全ての修飾を包含するものである。本明細 書中に引用した雑誌、特許および他の刊行物に関する種々の引用文献は、当該分 野の現状を包含し、完全に示されるかのように引用文献として本明細書中に組み 込まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/443 31/44 ６１０ 31/4439 ６１３ 31/4545 31/445 ６１５ 31/4725 31/47 ６０５ 31/497 31/495 ６０３ 31/501 31/50 ６０１ 31/5513 31/55 ６０２ 31/5517 ６０３ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ ２１１ ２１１ ２３３ ２３３ 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ ２１１ ２１１ ２１３ ２１３ ２４１ ２４１ ２４３ ２４３ 403/12 ２３９ 403/12 ２３９ 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ 413/06 ２３７ 413/06 ２３７ 487/04 １５４ 487/04 １５４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 キーナン，リチャード・エム アメリカ合衆国19355ペンシルベニア州マ ルバーン、バス・コーブ796番 (72)発明者 ク，トーマス・ウェン・フ アメリカ合衆国19025ペンシルベニア州ド レシャー、サウスウィンド・ウェイ1413番 (72)発明者 ミラー，ウィリアム・エイチ アメリカ合衆国19473ペンシルベニア州シ ュウェンクスビル、フェル・レイン333番 (72)発明者 サマネン，ジェイムズ アメリカ合衆国19460ペンシルベニア州フ ェニックスビル、ジャグ・ハロー・ロード 145番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） ［式中、 Ａはフィブリノーゲン拮抗物質鋳型であり； Ｗは形態−（ＣＨＲg）a−Ｕ−（ＣＨＲg）b−Ｖ−で示される連結部位であり； Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は独立してＮまたはＣ−Ｒyであり、但し、Ｑ1、Ｑ2およびＱ3 のうち１以下はＮであり； Ｒ’は、ＨまたはＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたは Ａｒ−Ｃ0-6アルキルであり、 Ｒ''はＲ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'であり； ＲgはＨまたはＣ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル− Ｃ0-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒgまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲgであり、 ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0- 6 アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル−Ｕ'−Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル−Ｕ'−Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-6 アルキル−Ｕ'−Ｃ1-6アルキルであり； ＲyはＨ、ハロ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＲgＲk，−ＮＯ2、−ＣＦ3、 ＣＦ3Ｓ（Ｏ）r−、−ＣＯ2Ｒg、−ＣＯＲgまたは−ＣＯＮＲg 2であり； ＵおよびＶは存在しないか、またはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ(＝ＣＲg 2)、Ｓ（Ｏ）c、 Ｏ、ＮＲg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg（ＯＲk）ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg(ＯＲk)、Ｃ（Ｏ ）ＣＲg 2、ＣＲg 2Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（ Ｓ）Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、Ｃ（Ｓ）ＮＲg、ＮＲgＣ(Ｓ)、Ｓ（Ｏ）2ＮＲg、ＮＲgＳ（ Ｏ）2Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮＲg、ＮＲgＣＲg２、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、 ＣＲg＝ＣＲg、Ｃ≡Ｃ）ＡｒまたはＨｅｔであり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ｃは０、１または２であり； ｒは０、１または２であり； ｕは０または１であり； ｖは０または１である； 但し： （ｉ）ｖが０であって、Ｒ'、Ｒ''およびＲyがＨであって、Ｑ1−Ｑ3がＣＨなら ば、 Ｗ−Ａは、７−アミノカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキ ソ−４−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸、７−アミノカル ボニル−１−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−メチ ル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸または７−アミノカルボニル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−メチル−１Ｈ−１−ベンズア ゼピン−２−酢酸、あるいはそのメチルエステル以外であり； （ｉｉ）ｖが０または１であって、Ｒ'、Ｒ''およびＲyがＨであって、Ｑ1−Ｑ3 がＣＨならば、 Ｗ−Ａは、３−プロパノイル−グリシル−アスパルチル−フェニルアラニン、 または で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｑ1、Ｑ2およびＱ3が各々ＣＨであって、ｕが０である請求項１記載の化 合物。 ３．Ｒ’がＨであって、Ｒ''がＨまたはＣ1-4アルキルである請求項１記載の 化合物。 ４．Ｗが−（ＣＨＲg）a−ＣＯＮＲi−または−（ＣＨＲg）a−ＮＲiＣＯ−で ある請求項１記載の化合物。 ５．Ａが の群から選択され、酸性基とピリジン環における最初の窒素との間に１３−１４ 個の共有結合を有する式（Ｉ）で示される化合物。 ６． ［式中、 Ａ1−Ａ2がＮＲ1−ＣＨ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ3−ＣＨ、Ｎ＝Ｃ、ＣＲ1＝Ｃ、ＣＨＲ1− ＣＨ、Ｏ−ＣＨまたはＳ−ＣＨであり； Ｒ1がＨ、Ｃ1-6アルキルまたはベンジルであり； Ｒ2が（ＣＨ2）qＣＯ2Ｈであり； Ｒ4がＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、また はＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルであり；および ｑが１、２または３である］ で示される請求項１記載の化合物。 ７．Ａ1−Ａ2がＮＨ−ＣＨであって、Ｒ2がＣＨ2ＣＯ2Ｈである請求項６記載 の化合物。 ８．Ｗが−（ＣＨＲg）a−ＣＯＮＲi−または−（ＣＨＲg）a−ＮＲiＣＯ−で ある請求項７記載の化合物。 ９．３−［３，４−ジヒドロ−８−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル ]メチルアミノ]カルボニル］−１−メチル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸； ３−［４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ） −１−メチル−６−オキソ−９−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メ チルアミノ]カルボニル］−５−プロパン酸； ４−［４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］−１−ピペラジニル ］−１−ピペリジン酢酸； １−ヒドロキシル−４−［４−［(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル］−１− ピペラジニル］−シクロヘキサン酢酸; １−ヒドロキシル−４−［４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］ −１−ピペラジニル］−シクロヘキサン酢酸； ４−［４−［(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル］−１−ピペラジニル］−１ −ピペリジン酢酸； Ｎ−［[１−［[２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル]カルボニル］−３ −ピペリジニル］カルボニル］−ｂ−アラニン； ２−［(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル］−５−［２−（カルボキシ−エチ ル）アミノ］カルボニル］； −２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール； （Ｓ）−２−（ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−［[３−（６−アミノ− ２−ピリジニル）プロピル]オキシ］フェニル］プロピオン酸； Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］−２−オキソ ピペリジニル］アセチル］−３（Ｒ）−メチル−ｂ−アラニン； ３−［[[３−［２−（６−アミノピリダ−２−イル）エチル］イソキサゾリン− ５（Ｒ，Ｓ）−イル]アセチル]アミノ］−３（Ｒ，Ｓ）−メチルプロパン酸； Ｎ−［３−[[[（６−アミノ−２−ピリジニル）メチル］カルボニル］アミノ］ ベンゾイル］−ｂ−アラニン； [[１−［Ｎ−［[(６−アミノ−２−ピリジニル)）メチル]カルボニル］チロシル ］−４−ピペリジニル]オキシ］酢酸； （±）−３−［[[[２−（６−アミノピリダ−２−イル）エチル]アミノ]スクシ ノイル]アミノ］−４−ペンチン酸； （Ｓ）−４−［[[（６−アミノ−２−ピリジニル）メチル]カルボニル]グリシル ］−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸； （３Ｓ，５Ｓ）−５−［４−［(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル］フェニル ］オキシメチル］−３−カルボキシメチル−２−ピロリジノン； １−［(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル］−３−［４−（２−カルボキシエ チル）フェニル］−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン； ４−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]アセチル］フェノ キシ酢酸； ２，２'−［[４−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]アセ チル］−１，２−フェニレン]ビス(オキシ)］ビス−酢酸； ４−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]メチルアミノ]アセ チル］フェノキシ酢酸塩； ４−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]メチルアミノ]アセ チル］−１，２−フェニレンジオキシ二酢酸； １−［(２−アミノ−６−ピリジニル)メチル］−３−［４［２−（カルボキシ） エチル)］フェニル］−３−オキソ−イミダゾリジン； ［６−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボニル］− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酢酸； ［６−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボニル］− １，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−２−イル］酢酸； ［６−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]アミノ]テトラリ ン−２−イル］酢酸； ［６−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボニル]テ トラリン−２−イル］酢酸； ［５−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]アミノ]ベンゾフ ラン−２−イル］プロピオン酸； ［５−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]アミノ]−２，３ −ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸； ［５−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボニル]ベ ンゾフラン−２−イル]プロピオン酸； ［５−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]カルボニル]− ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−プロピオン酸；または（±）− ３−［[[４−（６−アミノ−２−ピリジニル）ブタノイル]グリシル]アミノ］− ４−ペンチン酸 である請求項１記載の化合物。 １０．（Ｓ）−７−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]メチルアミノ] カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−７−［[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]アミノ]カルボニル］− ２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−７−［[[(６−エチルアミノ−２−ピリジニル)メチル]アミノ]カルボニ ル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；または （±）−７−［[[(２−アミノ−４−ピリミジニル)メチル]メチルアミノ]カルボ ニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 である請求項１記載の化合物。 １１．請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担 体を含む医薬組成物。 １２．請求項１記載の化合物を投与することを特徴とするビトロネクチン受容 体の拮抗作用を指示する病的状態の治療方法。 １３．血管新生を抑制するかまたはアテローム性動脈硬化症、再狭窄、炎症、 癌または骨粗鬆症を治療するための請求項１２記載の方法。 １４．薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用 。 １５．ビトロネクチン受容体の阻害を必要とする哺乳動物にいおけるビトロネ クチン受容体の阻害のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１ 項記載の化合物の使用。 １６．アテローム性動脈硬化症、再狭窄、炎症、癌または骨粗鬆症の治療のた めの薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。 １７．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＸＶＩ）の 化合物を式（ＸＶＩＩ）： ［式中、 Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｒy、Ｒ'、Ｒ''、ｕ、ｖおよびＡは、式（Ｉ）と同じであり 、いずれかの保護された反応性の官能基を有し； Ｌ1およびＬ2は、反応して式（Ｉ）と同じ部位Ｗにおいて共有結合を形成する 基である］ で示される化合物と反応させ、その後いずれかの保護基を除去し、所望により医 薬上許容される塩を形成させることを特徴とする方法。
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