CZ203798A3 - Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití - Google Patents
Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ203798A3 CZ203798A3 CZ982037A CZ203798A CZ203798A3 CZ 203798 A3 CZ203798 A3 CZ 203798A3 CZ 982037 A CZ982037 A CZ 982037A CZ 203798 A CZ203798 A CZ 203798A CZ 203798 A3 CZ203798 A3 CZ 203798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- pyridyl
- compound
- acid
- Prior art date
Links
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 title claims abstract description 24
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 128
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title abstract description 9
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 367
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 205
- -1 7-aminocarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-methyl-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid 7-Aminocarbonyl-1-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-methyl-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid Chemical compound 0.000 claims description 172
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 41
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 37
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229940122331 Fibrinogen antagonist Drugs 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FPJWMYIEBRJFFY-KRWDZBQOSA-N 2-[(2s)-7-[[6-(ethylamino)pyridin-2-yl]methylcarbamoyl]-4-methyl-3-oxo-2,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]acetic acid Chemical compound CCNC1=CC=CC(CNC(=O)C=2C=C3CN(C)C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC3=CC=2)=N1 FPJWMYIEBRJFFY-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- OAPIZQNCJBCONN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(6-aminopyridin-2-yl)methyl]piperazin-1-yl]-1-hydroxycyclohexyl]acetic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C2CCC(O)(CC(O)=O)CC2)=N1 OAPIZQNCJBCONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002233 tyrosyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZVGBELACEZUGLS-UHFFFAOYSA-N 2-(7-carbamoyl-4-methyl-3-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-yl)acetic acid Chemical compound N1C(CC(O)=O)C(=O)C(C)CC2=CC(C(N)=O)=CC=C21 ZVGBELACEZUGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLHUARUFGINONX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[2-(6-aminopyridin-2-yl)ethyl]piperazin-1-yl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CCN2CCN(CC2)C2CCN(CC(O)=O)CC2)=N1 PLHUARUFGINONX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGJHWFBNCJJTAT-UHFFFAOYSA-N 2-[7-[(2-aminopyrimidin-4-yl)methyl-methylcarbamoyl]-4-methyl-3-oxo-2,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C2NC(CC(O)=O)C(=O)N(C)CC2=CC=1C(=O)N(C)CC1=CC=NC(N)=N1 GGJHWFBNCJJTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUKZQZBGLRQKIV-STQMWFEESA-N CCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SUKZQZBGLRQKIV-STQMWFEESA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- KRZJRNZICWNMOA-GXSJLCMTSA-N (3s,4r)-4,8-dihydroxy-3-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](OC)CC(=O)C2=C1O KRZJRNZICWNMOA-GXSJLCMTSA-N 0.000 claims 1
- AGQCJGFVJARUOZ-LBPRGKRZSA-N 2-[(3s)-4-[2-[[2-(6-aminopyridin-2-yl)acetyl]amino]acetyl]-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2-oxopiperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)C(=O)[C@H](CC(=O)OC)N1C(=O)CNC(=O)CC1=CC=CC(N)=N1 AGQCJGFVJARUOZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 1
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-acetic acid Natural products OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 177
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 126
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 45
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 45
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 35
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UTKGYZXUDZUKIM-UHFFFAOYSA-N 6-(aminomethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NCC1=CC=CC(N)=N1 UTKGYZXUDZUKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 20
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 19
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- IPZVFUNJVYGZIN-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopyridin-2-yl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CC(O)=O)=N1 IPZVFUNJVYGZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 12
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 9
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 8
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 7
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SBPDPCGVLAGBDD-UHFFFAOYSA-N 6-(methylaminomethyl)pyridin-2-amine Chemical compound CNCC1=CC=CC(N)=N1 SBPDPCGVLAGBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- 244000309464 bull Species 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- AJIPGVQKXQFJNX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-aminopyridin-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(N)=N1 AJIPGVQKXQFJNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CFKHXBFNPRUFKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(bromomethyl)pyridin-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCC1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=N1 CFKHXBFNPRUFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 5
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=NC=C1 OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ACZQFIJAGPARBC-UHFFFAOYSA-N 3-(6-aminopyridin-2-yl)propan-1-ol Chemical compound NC1=CC=CC(CCCO)=N1 ACZQFIJAGPARBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MAVZVSFIPSNFTH-UHFFFAOYSA-N 4-(6-aminopyridin-2-yl)butanoic acid Chemical group NC1=CC=CC(CCCC(O)=O)=N1 MAVZVSFIPSNFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- YYTAYINRPUJPNH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=CC(OC)=CC=C21 YYTAYINRPUJPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- CFNKFWRAPXKASS-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methylpyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=N1 CFNKFWRAPXKASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical group NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATFVTAOSZBVGHC-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde dimer Chemical compound OC1COC(O)CO1 ATFVTAOSZBVGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 3
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 3
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 3
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N (e)-2-methyl-1-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical compound CC1=CC=C2N(C(=O)C(/C)=C/C)CCCC2=C1 KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKGNVJPOAYAVNM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FKGNVJPOAYAVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYIXXVCNAOYWQA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(CC(=O)O)=CC2=C1 ZYIXXVCNAOYWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGDSTCMJVNLCDW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=CC(C)=N1 AGDSTCMJVNLCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRHZWXDCDFSSND-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1-oxo-3,4-dihydroisoquinoline-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)OCC)CCC2=C1 ZRHZWXDCDFSSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMUCRFIANFRGRO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2CN(CC(=O)OCC)CCC2=C1 PMUCRFIANFRGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUCKCTSBBJHOCW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopyridin-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(N)=N1 NUCKCTSBBJHOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRJPCCAPACNTNO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(6-aminopyridin-2-yl)methyl-methylamino]acetyl]-2-(carboxymethoxy)phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=CC(N)=NC=1CN(C)CC(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(OCC(O)=O)=C1 QRJPCCAPACNTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFGMFNQDUCGULF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(6-aminopyridin-2-yl)methyl-methylamino]acetyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=CC(N)=NC=1CN(C)CC(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 KFGMFNQDUCGULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKIVFWDOPRMDCY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(aminomethyl)pyridin-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound NCC1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=N1 AKIVFWDOPRMDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylurea Chemical compound NC(=O)NCCO CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIFOPPGYFRUQQF-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[3-[2-(6-aminopyridin-2-yl)ethyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetyl]amino]butanoic acid Chemical compound O1C(CC(=O)NC(CC(O)=O)C)CC(CCC=2N=C(N)C=CC=2)=N1 MIFOPPGYFRUQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVJDMBLZZMXNAI-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)butanoylamino]acetyl]amino]pent-4-ynoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CCCC(=O)NCC(=O)NC(CC(O)=O)C#C)=N1 XVJDMBLZZMXNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOEQWACVZNOPLC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)pyridin-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CC=NC(N)=C1 DOEQWACVZNOPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNADUXXBLFDHOP-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-aminopyridin-2-yl)methyl]phenol Chemical compound NC1=CC=CC(CC=2C=CC(O)=CC=2)=N1 QNADUXXBLFDHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGRQUXHYJBFGTM-UHFFFAOYSA-N 4H-imidazole Chemical compound C1C=NC=N1 LGRQUXHYJBFGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJHJWKFPPANSMX-UHFFFAOYSA-N 6-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2CC(CC(=O)OCC)CCC2=C1 RJHJWKFPPANSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- CYESPYTYTRUTCH-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[4-[2-(methylamino)acetyl]phenoxy]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)CNC)=CC=C1OCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CYESPYTYTRUTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CANCPUBPPUIWPX-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-aminopropanoate Chemical compound NCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANCPUBPPUIWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRHWYVGCFUQMJR-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-aminopropanoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.NCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FRHWYVGCFUQMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical class NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004268 dentin Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- PGYTWTQUVHGEAG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-piperazin-1-ylpiperidin-1-yl)acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1N1CCNCC1 PGYTWTQUVHGEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminopropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCN RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010020275 fibrin receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940031575 hydroxyethyl urea Drugs 0.000 description 2
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical class O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(Cl)=O SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGASWKRTXGWPNN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl but-3-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC=C NGASWKRTXGWPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000623 ulna Anatomy 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPVHGVQSAWATDG-NSHDSACASA-N (2s)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-methyl-3-oxo-2,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-7-carboxylic acid Chemical compound C1N(C)C(=O)[C@H](CC(=O)OC)NC2=CC=C(C(O)=O)C=C21 DPVHGVQSAWATDG-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LWZWTSNXTMLZNG-UHFFFAOYSA-N (4-carboxybenzenecarboximidoyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C(=N)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LWZWTSNXTMLZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N (4s)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=CC=C1 OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NTAOXHNZYUQALL-FVGYRXGTSA-N (4s)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one;lithium Chemical compound [Li].C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=CC=C1 NTAOXHNZYUQALL-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXIKAZQXAYFPT-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoxazepine Chemical class O1C=CN=CC2=CC=CC=C12 UWXIKAZQXAYFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAIGWBZFHIEWJI-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)C=NC(=O)C2=CC=CC=C21 IAIGWBZFHIEWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=C2OC(F)(F)OC2=C1 NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethyl-1H-pyrrole Chemical group CC1=CC=C(C)N1 PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJLYVRXNVZRQU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-6-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC(N2C(=CC=C2C)C)=N1 FEJLYVRXNVZRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMTVGVNNGFUGJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-2,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-7-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(CC(=O)OC)NC2=CC=C(C(O)=O)C=C2CN1CCC1=CC=CC=C1 PMTVGVNNGFUGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPVHGVQSAWATDG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-methyl-3-oxo-2,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-7-carboxylic acid Chemical compound C1N(C)C(=O)C(CC(=O)OC)NC2=CC=C(C(O)=O)C=C21 DPVHGVQSAWATDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWRLMWDSVURNIV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-3-oxopropoxy)acetic acid Chemical compound C(=O)(O)COCCC(=O)Cl GWRLMWDSVURNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIMDJKZYSVYEKU-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopyridin-2-yl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=CC(N)=N1 QIMDJKZYSVYEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKACMSMSOKLASA-UHFFFAOYSA-N 2-(7-carbamoyl-4-methyl-3-oxo-2,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl)acetic acid Chemical compound N1C(CC(O)=O)C(=O)N(C)CC2=CC(C(N)=O)=CC=C21 ZKACMSMSOKLASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQUUHHGXKJAKD-UHFFFAOYSA-N 2-(diazepin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CC=CC=N1 VFQUUHHGXKJAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical group NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOFIJIOKWWZBE-INIZCTEOSA-N 2-[(2s)-7-[(6-aminopyridin-2-yl)methyl-methylcarbamoyl]-4-methyl-3-oxo-2,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]acetic acid Chemical compound O=C([C@H](CC(O)=O)NC1=CC=2)N(C)CC1=CC=2C(=O)N(C)CC1=CC=CC(N)=N1 CKOFIJIOKWWZBE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JNKHWOLOCTZQRZ-HNNXBMFYSA-N 2-[(2s)-7-[(6-aminopyridin-2-yl)methylcarbamoyl]-4-methyl-3-oxo-2,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]acetic acid Chemical compound O=C([C@H](CC(O)=O)NC1=CC=2)N(C)CC1=CC=2C(=O)NCC1=CC=CC(N)=N1 JNKHWOLOCTZQRZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ICWJRCPQEWCZMG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 ICWJRCPQEWCZMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYFIOXPHEXUCOK-IBGZPJMESA-N 2-[1-[(2S)-2-[[2-(6-aminopyridin-2-yl)acetyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]piperidin-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N2CCC(CC2)OCC(O)=O)=N1 BYFIOXPHEXUCOK-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDUMMWLKLKEYKP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[3-[(2-methylphenyl)sulfonylamino]pyridin-2-yl]ethyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CN=C1CCC1=NOC(CC(O)=O)C1 WDUMMWLKLKEYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTYBIMVNJPQSCU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[[3-(6-aminopyridin-2-yl)-2-oxopropyl]amino]acetyl]-2-(carboxymethoxy)phenoxy]acetic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CC(=O)CNCC(=O)C=2C=C(OCC(O)=O)C(OCC(O)=O)=CC=2)=N1 WTYBIMVNJPQSCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPCJMFOLTVUOAU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[[3-(6-aminopyridin-2-yl)-2-oxopropyl]amino]acetyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CC(=O)CNCC(=O)C=2C=CC(OCC(O)=O)=CC=2)=N1 RPCJMFOLTVUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXVRELRINKYYHA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(6-aminopyridin-2-yl)methyl]piperazin-1-yl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C2CCN(CC(O)=O)CC2)=N1 IXVRELRINKYYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFJYWBUIOYSHIA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[[6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pyridin-2-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-hydroxycyclohexyl]acetic acid Chemical compound C1CC(CC(=O)O)(O)CCC1N1CCN(CC=2N=C(C=CC=2)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)CC1 UFJYWBUIOYSHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIHQMXGZSLFOEB-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(6-aminopyridin-2-yl)methyl-methylcarbamoyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C2C(=O)N(CC(O)=O)CCC2=CC=1C(=O)N(C)CC1=CC=CC(N)=N1 GIHQMXGZSLFOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDORSICDJXFGEU-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[[2-(6-aminopyridin-2-yl)acetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]acetic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CC(=O)NC=2C=C3CCC(CC(O)=O)CC3=CC=2)=N1 KDORSICDJXFGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRAPOYXBPUWMTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pyridin-2-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=N1 QRAPOYXBPUWMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNQIEKXUBYBTPS-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C(O)=O)=CC=N1 VNQIEKXUBYBTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIIUIVETQQQHX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-iodobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(I)=CC=C1C(O)=O KWIIUIVETQQQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJWJNCMBRCRRIS-UHFFFAOYSA-N 2-but-3-enyl-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=CC(CCC=C)=N1 ZJWJNCMBRCRRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPMQJAUMFNQTSF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)benzonitrile Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(C#N)C(F)=C1 CPMQJAUMFNQTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWPMKTWUFVOFPL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCCC2=C1 YWPMKTWUFVOFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGROFKAAXXTBN-VIZOYTHASA-N 3,5-dihydroxy-N-[(E)-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)methylideneamino]benzamide Chemical compound C1=CC(=C(C=C1/C=N/NC(=O)C2=CC(=CC(=C2)O)O)[N+](=O)[O-])O MCGROFKAAXXTBN-VIZOYTHASA-N 0.000 description 1
- RSCSQNQHINMHDE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzofuran-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(CCC(=O)O)=CC2=C1 RSCSQNQHINMHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTYCHDJYFJTIA-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[[2-(6-aminopyridin-2-yl)acetyl]amino]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CC(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(=O)NCCC(O)=O)=N1 GNTYCHDJYFJTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVZXYJDGVYLMDB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=N1 FVZXYJDGVYLMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQDPUJEHRLSDH-UHFFFAOYSA-N 4-(methylaminomethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CNCC1=CC=NC(N)=N1 BAQDPUJEHRLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDVWEXDCWIYFNR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-aminopyridin-2-yl)ethylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CCNC(=O)CCC(O)=O)=N1 XDVWEXDCWIYFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLMRDNPXYNJQMQ-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C=C1[N+]([O-])=O QLMRDNPXYNJQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZBFYNYRKIUGSG-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(I)C=C1[N+]([O-])=O IZBFYNYRKIUGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SDFAGAYNULBGAX-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 SDFAGAYNULBGAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQWRLOZPYJYOHV-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminoethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NCCC1=CC=CC(N)=N1 GQWRLOZPYJYOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJLOVRMTTISFDQ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminoethyl)pyridin-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CC=CC(N)=N1 ZJLOVRMTTISFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXSGOTTXBHBALL-UHFFFAOYSA-N 6-(aminomethyl)-n-ethylpyridin-2-amine Chemical compound CCNC1=CC=CC(CN)=N1 RXSGOTTXBHBALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFRLTVJDXXTGFC-UHFFFAOYSA-N 6-acetamidopyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(N)=O)=N1 CFRLTVJDXXTGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOMWKYHCHCZVCC-UHFFFAOYSA-N 6-acetamidopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=N1 LOMWKYHCHCZVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJCJIUSVXGNRKH-UHFFFAOYSA-N 6-but-3-enylpyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(CCC=C)=N1 ZJCJIUSVXGNRKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXKAUUVMXZIJNZ-UHFFFAOYSA-N 6-ethylpyridin-2-amine Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=N1 JXKAUUVMXZIJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=N1 QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 7-imino-n,n-dimethylphenothiazin-3-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=C(N)C=C2SC3=CC(=[N+](C)C)C=CC3=NC2=C1 NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- VMVPOEKWQCJAPM-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)NC1=CC=CC(=N1)CCCC(ON(Cl)Cl)Cl Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)NC1=CC=CC(=N1)CCCC(ON(Cl)Cl)Cl VMVPOEKWQCJAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJSSKYIOHXKHC-UHFFFAOYSA-N CC(C(O)=O)C1=CC(C=C(C=C2)NC(CC3=NC(N)=CC=C3)=O)=C2O1 Chemical compound CC(C(O)=O)C1=CC(C=C(C=C2)NC(CC3=NC(N)=CC=C3)=O)=C2O1 GBJSSKYIOHXKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- UDVKVTUVAHRUQR-UHFFFAOYSA-N Cl.C1N(C)C(=O)C(CC(=O)OC)NC2=CC=C(C(Cl)=O)C=C21 Chemical compound Cl.C1N(C)C(=O)C(CC(=O)OC)NC2=CC=C(C(Cl)=O)C=C21 UDVKVTUVAHRUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101000761020 Dinoponera quadriceps Poneritoxin Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- RJBHDOGJFBLIJE-UHFFFAOYSA-N FC(S(=O)(=O)OC=1C=CC2=C(CC(O2)C(C(=O)OCC)C)C=1)(F)F Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC=1C=CC2=C(CC(O2)C(C(=O)OCC)C)C=1)(F)F RJBHDOGJFBLIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002966 Giant Cell Tumor of Bone Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000957333 Homo sapiens Muscleblind-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 238000006763 Lemieux-Johnson oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100370100 Mus musculus Tor3a gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100038751 Muscleblind-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- UWIHMSCNCAKNJK-INIZCTEOSA-N N([C@H](C(N(C)CC1=C2)=O)CC(=O)OC)C1=CC=C2C(=O)NCC1=CC=CC(N)=N1 Chemical compound N([C@H](C(N(C)CC1=C2)=O)CC(=O)OC)C1=CC=C2C(=O)NCC1=CC=CC(N)=N1 UWIHMSCNCAKNJK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- PNENRDWJMBFIRQ-UHFFFAOYSA-N NC=1C=CC2=C(C=C(O2)C(C(=O)OCC)C)C1 Chemical compound NC=1C=CC2=C(C=C(O2)C(C(=O)OCC)C)C1 PNENRDWJMBFIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 1
- 101001068640 Nicotiana tabacum Basic form of pathogenesis-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001585714 Nola Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000042032 Petrocephalus catostoma Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 101000781681 Protobothrops flavoviridis Disintegrin triflavin Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108010000626 SK&F 107260 Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000007591 Tartrate-Resistant Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010032050 Tartrate-Resistant Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- YITSCMGHJOGUNC-ROUUACIJSA-N [(7s,13s)-13-{3-[(diaminomethylidene)amino]propyl}-14-methyl-6,9,12,15-tetraoxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-decahydro-5h-dibenzo[c,p][1,2,5,8,11,14]dithiatetraazacycloheptadecin-7-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(C)[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NC2=CC=CC=C2SSC2=CC=CC=C21 YITSCMGHJOGUNC-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- CSRRBDMYOUQTCO-UHFFFAOYSA-N [2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-methylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNCC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 CSRRBDMYOUQTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYGNJYLXDRROPN-UHFFFAOYSA-N [2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]methanamine Chemical compound NCC1=CSC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 FYGNJYLXDRROPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=NC=C1 Chemical group [N].C1=CC=NC=C1 CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960005151 adrenalone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005910 aminocarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N asimadoline Chemical compound C([C@@H](N(C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](O)C1 JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UULCFSVXYMXAQY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[4-[2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UULCFSVXYMXAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000000339 bright-field microscopy Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMTBHSQAGDZTQC-UHFFFAOYSA-N butyl but-3-enoate Chemical compound CCCCOC(=O)CC=C IMTBHSQAGDZTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000125 calcaemic effect Effects 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 108010045325 cyclic arginine-glycine-aspartic acid peptide Proteins 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRZBUXUDASAAN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(bromomethyl)benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(C(=O)OC)=C1 ANRZBUXUDASAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXUFJURFUFMTBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-formyl-4-nitrophenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O DXUFJURFUFMTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINHAIJNNDMRLO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-hydroxy-1-benzofuran-2-yl)propanoate Chemical compound OC1=CC=C2OC(C(C)C(=O)OCC)=CC2=C1 NINHAIJNNDMRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOJAUZVTOHJFI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)acetate Chemical compound OC1=CC=C2CC(CC(=O)OCC)CCC2=C1 HKOJAUZVTOHJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZRRLMKXDMUXMM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-hydroxy-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl)acetate Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)OCC)CCC2=C1 PZRRLMKXDMUXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAGWPWXVLAIANT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)acetate Chemical compound OC1=CC=C2CN(CC(=O)OCC)CCC2=C1 UAGWPWXVLAIANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYHUCDZCDFPJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-methoxy-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl)acetate Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)OCC)CCC2=C1 HVYHUCDZCDFPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFBQTKDIOJICPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)acetate Chemical compound COC1=CC=C2CN(CC(=O)OCC)CCC2=C1 LFBQTKDIOJICPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMTQDODTHGTRHK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-hydroxyethylamino)phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=C(NCCO)C=C1 GMTQDODTHGTRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBAXCJPIFOPFX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-(trifluoromethylsulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]acetate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=C2CC(CC(=O)OCC)CCC2=C1 UFBAXCJPIFOPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCKGDUGNIGYRAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]acetate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=C2CN(CC(=O)OCC)CCC2=C1 ZCKGDUGNIGYRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGNNLLEKWSFIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(2-oxoimidazolidin-1-yl)phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C1N1C(=O)NCC1 WCGNNLLEKWSFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPHZWPYDHHQIGL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[2-[3-[2-(6-aminopyridin-2-yl)ethyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetyl]amino]butanoate Chemical compound O1C(CC(=O)NC(C)CC(=O)OCC)CC(CCC=2N=C(N)C=CC=2)=N1 NPHZWPYDHHQIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHIOOBJZIASBFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)N HHIOOBJZIASBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIQLVQDICNDASD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=C1 VIQLVQDICNDASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVEDQKMQNVPHKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxy-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound OC1=CC=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=C1 ZVEDQKMQNVPHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATHBGWVHAWGMAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-nitro-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=C1 ATHBGWVHAWGMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000002223 garnet Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000009532 heart rate measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 description 1
- 210000005119 human aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSQLPIGKVBUMBF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=C(N)C=C1 JSQLPIGKVBUMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDALMONXIDWPEN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)acetyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1C(=O)CN1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 JDALMONXIDWPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKQKOXVJMBMGAM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[(6-aminopyridin-2-yl)methyl-methylamino]acetyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1C(=O)CN(C)CC1=CC=CC(N)=N1 JKQKOXVJMBMGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUNFTLFMTIAUNI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[7-[(2-aminopyrimidin-4-yl)methyl-methylcarbamoyl]-4-methyl-3-oxo-2,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]acetate Chemical compound C1=C2CN(C)C(=O)C(CC(=O)OC)NC2=CC=C1C(=O)N(C)CC1=CC=NC(N)=N1 UUNFTLFMTIAUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGXIPALRYGAW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(6-aminopyridin-2-yl)ethylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)NCCC1=CC=CC(N)=N1 FMKGXIPALRYGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYHXIJJQIJKFSO-UHFFFAOYSA-N n'-pyridin-2-ylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=CC=N1 TYHXIJJQIJKFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUMGIYIBWRLOAF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=NC=CC=N1 OUMGIYIBWRLOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-propan-2-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1Cl QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOBJCYYZKGACP-UHFFFAOYSA-N n-(6-but-3-enylpyridin-2-yl)-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound C=CCCC1=CC=CC(NS(=O)(=O)CC=2C=CC=CC=2)=N1 ZLOBJCYYZKGACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001599 osteoclastic effect Effects 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000009048 phenolic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M sodium dimethylarsinate Chemical compound [Na+].C[As](C)([O-])=O IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- ZSYOXFRUQJRVPF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(6-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)acetate Chemical compound NC1=CC=C2CC(CC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 ZSYOXFRUQJRVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCXRICOWZXPLKC-KRWDZBQOSA-N tert-butyl 2-[1-[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]piperidin-4-yl]oxyacetate Chemical compound C1CC(OCC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VCXRICOWZXPLKC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- QVWSVZZGNKYLEL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QVWSVZZGNKYLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUZNKOFYSWAOZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 BDUZNKOFYSWAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Tento vynález se týká farmaceuticky aktivních látek, které inhibují vitronektinové receptory a jsou použitelné pro léčbu onemocnění, při kterých se indikuje inhibice vitronektinových receptorů, jako je zánět, rakovina, angiogenéza, ateroskléroza, reštenóza a onemocnění, při kterých je jedním z faktorů resorpce kostí.
Dosavadní stav techniky
Integriny jsou nadčeledí receptorů adheze buněk, které přenášejí membránou glykoproteiny exprimované na řadě buněk. Tyto receptory adheze na povrchu buněk zahrnují gpIIb/IIIa, fibrinogenový receptor a ανβ3, vitronektinový receptor. Fibrinogenový receptor gpIIb/IIIa je exprimovaný na povrchu destiček a zprostředkovává agregaci destiček a vytváření hemostatické sraženiny v místě krvácení rány [Philips a kol., Blood., 71, 831 (1988)].
Vitronektinový receptor ανβ3 se exprimuje na řadě buněk včetně buněk endothelu, buněk hladkého svalu, osteoklastů a tumorových buněk a má proto řadu funkcí. Uvažuje se, že se receptor ανβ3 exprimovaný na membráně osteoklastů podílí na resorpci kosti a přispívá k vývoji osteoporózy [Ross a kol., J. Biol. Chem., 262, 7703 (1987), Fisher a kol., Endocrinology, 132. 1411 (1993), Bertolini a kol., J. Bone Min. Res., 6, Sup. 1, S146, 252, EP 528 587 a 528 586]. Re-
ceptor ανβ3 exprimovány na lidských buňkách hladkého svalu aorty stimuluje jejich migraci do neointimy, což vede k vytváření aterosklerózy a restenózy po angioplastice [Brown a kol., Kardiovascular Res., 28, 1815 (1994)]. Navíc nedávná studie ukázala, že antagonista ανβ3 je schopen podporovat regresi tumoru vyvoláním apoptózy angiogenních cév [Brooks a kol., Cell, 79. 1157 (1994)]. Proto by prostředky, které by blokovaly vitronektinové receptory mohly být použitelné při léčbě onemocnění zprostředkovaných těmito receptory, jako je osteoporóza, ateroskleróza, restenóza a rakovina.
Alig a kol., evropský patent č. 0 381 033, Hartmen a kol., evropský patent č. 0 540 334, Blackburn a kol., WO 93/08174, Bondinell a kol., WO 95/18619, Bondinell a kol.,
WO 94/14776, Blackburn a kol., WO 95/04057, Egbertson a kol., evropský patent č. 0 478 328, Sugihara a kol., evropský patent č. 529 858, Porter a kol., evropský patent č.O 542 363 a Fisher a kol., evropský patent č. 0 635 492 a mnohé další publikace uveřejňují určité sloučeniny, které jsou použitelné pro selektivní inhibici fibrinogenových receptorů.
Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US95/08306 podaná 29. června 1995 (SmithKline Beecham Corp.) a ó. PCT/US95/08146, podaná 29. června 1995 (SmithKline Beecham Corp.) uveřejňují selektivní antagonisty vitronektinových receptorů. Avšak o sloučeninách, které jsou účinnými antagonisty vitronektinových receptorů, existuje málo údajů. Nyní bylo nalezeno, že určité, vhodným způsobem substituované, aminopyridinové sloučeniny jsou účinnými inhibitory vitronektinových receptorů. Zejména byla zjištěna skutečnost, že se aminopyridinový zbytek může spojovat s templátem fibrinogenového antagonisty pro přípravu sloučenin, které jsou účinějšími inhibitory vitronektinových receptorů než fibrinogenových receptorů.
1»
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I, jak se popisuje dále, která vykazuje farmakologickou účinnost pro inhibici vitronektinových receptorú a je použitelná při léčbě zánětu, rakoviny, kardiovaskulárních poruch, jako je ateroskleróza a restenóza, a onemocnění, ve kterých je určitým faktorem resorpce kostní tkáně, jako je osteoporóza.
Předmětem tohoto vynálezu je též farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Tento vynález též zahrnuje způsob léčby onemocnění, která jsou zprostředkovaná vitronektinovými receptory. Ve zvláštním aspektu je sloučenina podle tohoto vynálezu použitelná pro léčbu aterosklerózy, restenózy, zánětu, rakoviny a osteoporózy.
Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.
Tento vynález zahrnuje novou sloučeninu, která je účinnějším inhibitorem vitronektinových receptorú než fibrinogenových receptorú. Sloučenina podle tohoto vynálezu zahrnuje templát antagonisty fibrinogenových receptorú, který se připojuje k případně substituovanému o-aminopyridinovému zbytku podle obecného vzorce I:
• ·
4444 • · 4 · · · • · · · ·· • 4 4 4 4 · 4 ·
4 · · · «4 ··
R'
R* ,N, (0)u ,N ll (CR'2)v-W-A
Q> ,-.Q3 r,-Q2 (I) ve kterém
A je templát antagonisty fibrinogenu,
W je spojovací zbytek ve formě -(CHRg)a-U-(CHRg)b-V-,
Q1, Q2 a Q3 jsou nezávisle na sobě N nebo C-Ry s podmínkou, že ne více než jeden z Q1, Q2 a Q3je N, »
R je atom vodíku nebo alkylová skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(Cq_6 alkylová) skupina nebo Ar-(C0_6 alkylová) skupina,
R je R’, -C(O)R' nebo -C(O)OR',
Rg je atom vodíku nebo alkylová skupina, Het-(C0_g alkylová skupina), (C3_7 cykloalkyl)-(C0_6 alkylová) skupina nebo Ar-(C0_6 alkylová) skupina,
Rk je Rg, -C(O)Rg nebo -C(O)ORg,
R1 je atom vodíku, C1_6 alkylová skupina, Het-(C0_6 alkylová skupina), (C3_7 cykloalkyl)-(C0_6 alkylová) skupina, Ar-(CQ_6 alkylová) skupina, Het-(C0_6 • 9
9 9 9 ·· «· 99 • · · 9 · 9
9 · ·· • · 9 999 9 V
9 9 · 9 9 9
999 99 9· Μ alkyl)-U'-(01-6 alkylová) skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(Cq_6 alkyl)-U'-(<?!_£ alkylová) skupina nebo Ar-(C0_6 alkyl)-U'-(C1_6 alkylová) skupina,
RY je atom vodíku, atom halogenu, -0Rg, -SRg, -CN,
-NRgRk, -N02, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2r9, -CORg nebo -CONRg2,
U a V jsou nepřítomné nebo představují CO, CRg2, C(=CRg2), S(O)C, 0, NRg, CRg0Rg, CRg(0Rk)CRg2, CRg2CRg(ORk), C(0)CRg2, CRg2C(O), CONR1 *, NR1CO, 0C(0), C(0)0, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg2, CRg2O, 0CRg2,
CRg=CRg, C=c, Ar nebo Het, a j e 0, 1 nebo 2, b j e 0, 1 nebo 2, c je 0, 1 nebo 2, u je 0 nebo 1, v je 0 nebo 1 nebo k farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny s podmínkou, že:
(i) jestliže v je 0 a R', R a jsou atomy vodíku a Q1 až Q3 jsou CH,
W-A není kyselina 7-aminokarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-methyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina
7-aminokarbonyl-l-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxoI • · φ
« • « φ φ ·· ·
• · φ ♦ · • · ··· · * * · · ·
-4-methyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová ani kyselina
7-aminokarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-methyl-lH-l-benzazepin-2-octová ani methylester některé z těchto kyselin, (ii) jestliže v je 0 nebo 1 a R' , R a jsou atom vodíku a Q1 až Q3 jsou CH,
W-A není 3-propanoyl-glycyl-aspartyl-fenylalanin nebo
CH3 O ani jejich benzylester.
Přednostně jsou Q1, Q2 a Q3 vždy CH a u je 0.
Je vhodné, jestliže R' je atom vodíku a R je atom vodíku nebo C1-4 alkylová skupina.
Přednostně v je i.
Je vhodné, jestliže W je -(CHRg)a-CONR1- nebo
-(CHr9)a-NRÍCO-.
Je vhodné, jestliže U’ je CONR’ nebo NR'CO.
Antagonista fibrinogenových receptorů je látka, která inhibuje vazbu fibrinogenu na fibrínogenový receptor vázaný na destičky GPIIb-IIIa. Mnozí antagonisté fibrinogenu jsou v oboru známi. Termín templát antagonistů receptorů fibrinogenu, jak se zde používá, znamená strukturu jádra antago• ·
0 0 0 0 0 •00 00 ·0 0· nisty receptorú fibrinogenu, kde toto jádro obsahuje kyselou skupinu a je připojené na organickou skupinu substituovanou zásaditým dusíkovým zbytkem. Obvykle tato struktura jádra poskytuje určitou formu tuhého spojení oddělujícího kyselý zbytek a zásaditý dusíkatý zbytek a obsahuje jednu nebo více kruhových struktur nebo amidové vazby pro upevnění tohoto účinku. Přednostně je mezi kyselou skupinou templátu antagonisty fibrinogenových receptorú a dusíkatým pyridinovým zbytkem obecného vzorce I okolo 12 až 15, lépe 13 či 14, vložených kovalentních vazeb podél nejkratší intramolekulární dráhy. Předmětem tohoto vynálezu je skutečnost, že se antagonista fibrinogenových receptorú přeměňuje na antagonistu vitronektinových receptorú náhradou zásadité dusíkaté skupiny antagonisty receptorú fibrinogenu případně substituovanou o-aminopyridinovou skupinou. Navíc počet kovalentních vazeb vložených mezi kyselým zbytkem a atomem dusíku pyridinu bude o zhruba dvě až pět, přednostně tři nebo čtyři, ková lentní vazby kratší než počet kovalentních vazeb vložených mezi kyselým zbytkem a zásaditou dusíkatou skupinou fibrinogenového antagonisty. Identita spojovacího zbytku W může být zvolena tak, aby se obdržela správná vzdálenost mezi kyselým zbytkem templátu fibrinogenu a atomem dusíku pyridinu.
Obecně bude mít fibrinogenový antagonista intramolekulární vzdálenost okolo 1,6 nm mezi kyselým zbytkem (například atomem, který uvolňuje proton nebo přijímá elektronový pár) a zásaditým zbytkem (který například přijímá proton nebo dodává elektronový pár), zatímco vitronektinový antagonista bude mít vzdálenost asi 1,4 nm mezi příslušnými kyselými a zásaditými centry.
Z ilustrativních důvodů se uvádí, že s použitím templátu fibrinogenového antagonisty 7-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-methyl-benzodiazepinu uveřejněného v publikaci č. WO
·· ·· • · « · ····
93/08174 jako vhodného templátu fibrinogenového antagonisty se kyselina (R,S)-7-[[[4-(aminoiminomethyl)fenyl]amino]karbonyl]-4-(2-fenylethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-octová, která je účinným a selektivním antagonistou fibrinogenu, převede na účinného a selektivního antagonistů receptorů vitronektinu náhradou
4-(aminoiminomethyl)fenylového zbytku 6-amino-pyrid-2-ylovým zbytkem. Jak se znázorňuje níže na obr. 1, v prvním případě je mezi kyselým zbytkem a zásaditým zbytkem fibrinogenového antagonisty 16 vložených kovalentních vazeb, zatímco ve druhém případě je v molekule vitronektinového antagonisty podle tohoto vynálezu 13 vložených kovalentních vazeb.
Obr. 1
Ve skutečnosti je 4-(aminoiminomethyl)fenylový zbytek běžným substituentem na templátech fibrinogenových antagonistů známých v oboru a jednoduchá náhrada tohoto zbytku případně substituovaným (6-aminopyrid-2-yl)methylovým '4 0 0
0 0 ·
0 0
0 0 • 0 «
0 0 0 0
0 0 0
4 0 ·
0 0 0 • · 0 0 0 #0 0 • · ·0 zbytkem může sloužit jako vodítko pro převedení sloučeniny mající známý templát fibrinogenového antagonisty na antagonistů vitronektinových receptorů.
Tento vynález též zahrnuje farmaceuticky přijatelné adiční soli, komplexy nebo lékové prekurzory sloučeniny podle tohoto vynálezu. Lékové prekurzory se uvažují jako jakékoliv kovalentně vázané nosiče, které uvolňují aktivní mateřský lék - sloučeninu obecného vzorce I in vivo. V případech, ve kterých sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít jeden nebo více středů chirality, pokud nejsou specifikovány, zahrnuje tento vynález každou jedinečnou neracemickou sloučeninu, která se může připravovat a štěpit v enantiomery konvenčními způsoby. V případech, ve kterých má sloučenina nenasycené dvojné vazby mezi atomy uhlíku spadají oba izomery cis (Z) a trans (E) do obsahu tohoto vynálezu. V případech, ve kterých může sloučenina existovat v tautomerních formách, jako jsou tautomery keto-enol, jako je
O o*1 a a se dá tautomerní forma uvažuje tak, že je zahrnuta do tohoto vynálezu, at už existují v rovnováze nebo uzavřené v jedné formě s příslušnou substitucí skupinou R'.
Sloučenina obecného vzorce I inhibuje vazbu vitronektinových a ostatních peptidů obsahujících RGD na vitronektinový (ανβ 3) receptor. Inhibice vitronektinových receptorů na osteoklastech inhibuje osteoklastickou kostní resorpci a je použitelná při léčbě onemocnění, ve kterých je kostní resorpce spojená s patologickým stavem, jako je osteoporoza. Navíc, jelikož sloučeniny podle tohoto vynálezu
• • 4
0000 inhibují vitronektinové receptory na řadě různých typů buněk, mohou být použitelné při léčbě zánětů a kardiovaskulárních onemocnění, jako je ateroskleróza a restenóza a mohly by být použitelné jako antimetastatické a antitumorové prostředky.
Tabulka I poskytnutá níže popisuje určité antagonisty fibrinogenových receptorů, jejichž struktury jádra jsou použitelné při provádění tohoto vynálezu. Je třeba odkázat na patentové přihlášky a další publikace ohledně jejich plného zveřejnění včetně způsobů přípravy uvažovaných templátů a specifických sloučenin zahrnujících tyto templáty. Úplný obsah citovaných patentových přihlášek a dalších publikací se zde zahrnuje formou odkazu tak, jako kdyby byl uveden v plném znění. Následující seznam nemá v úmyslu omezovat rozsah tohoto vynálezu, ale pouze ilustrovat některé známé templáty.
9 9
99
9 « >
9999 9 ·
·· · 9
Tabulka 1
Adir et Compagnie
FR 928 004, 30. června 1992, Fauchere a kol.
EP 0 578 535, 29. června 1993, Fauchere a kol.
CA 2 128 560, 24. ledna 1995, Godfroid a kol.
Asahi Breweries, Ltd.
JP 05239030, 17. září 1993.
Asahi Glass
WO 90/02751, 8. září 1989, Ohba a kol.
WO 90/115950, 22. března 1990, Ohba a kol.
EP 0 406 428, 9. ledna 1991.
WO 92/09627, 29. listopadu 1991, Isoai A. a kol.
Cassella AG
DE 4207254 (Der 93-289298/37), 7. března 1992, Zoller a kol. EP 93904010, 24. Února 1993.
EP 0 565 896, 18. března 1993, Klinger a kol.
EP 0 566 919 (Der 93-338002/43), 3. dubna 1993, Zoller a kol EP 580008 (Der 94-027663/04), 6. července 1993, Zoller a kol DE 224414, 6. června 1993, Zoller a kol.
EP 584694 (Der 94-067259/09), 2. dubna 1994.
DE | 4 | 301 | 747 (Der | 94-235891/29), 28. července 1994, Zoller |
a | kol. | |||
DE | 4 | 308 | 034 (Der | 94-286666/36), 15. září 1994, Klinger 0. a |
kol. | ||||
DE | 4 | 309 | 867, 29. | září 1994, Klingler a kol. |
Chiron
WO 93/07169 (Der 93-134382/16), 15. března 1993, Devlin a kol.
·· · • 0 9 • 0900 • 4 • 4 9 9
44
4 ·
9 «
4 4 4
4 ·
444 44
4 4 «
4 94
4 9 4
4 · • 0 94
Ciba Geigy
EP O 452 210 (Der 91-305246/42), 5. dubna 1990, popisuje analogy aminoalkanoyl-GDF.
EP 0 452 257, 26. března 1991, Allen a kol.: popisuje analogy aminoalkanoylAsp-Phe.
COR Therapeutics
WO 90/15620, 15. června 1990.
EP 0 477 295, 1. dubna 1992, Scarborough a kol.
WO 92/08472, 29. května 1992, Scarborough a kol.
WO 93/223356, 27. dubna 1993, Swift a kol.
EP 0 557 442, 1. září 1993, Scarborough a kol.
Scarborough a kol., J. Biol. Chem., 266. 9359 (1991).
Daiichi Pharm Co Ltd.
JP 05078344-A, (Der 93-140339/17) 30. března 1993.
DuPont Merck
WO 93/07170, 15. dubna 1993. |
WO 94/11398, 26. května 1994, Wells a kol. |
IL 109 237, 31. července 1994. |
WO 94/22909 (Der 94-333113/41), 13. října 1994, DeGrado a |
kol. |
WO 94/22910 (Der 94-333114/41), 13. října 1994, DeGrado a |
kol. |
WO 94/22494 (Der 94-332838/41), 13. října 1994, DeGrado a |
kol. |
EP 625 164, 23. listopadu 1994, Degrado a kol. |
Mousa a kol., Circulation, 89, 3 (1994). |
Jackson, J. Amer. Chem. Soc.. 116. 3220 (1994). |
Ellem Ind Farma Spa • 4 9 • 9 9 • 4444 « • ·
44· ·
4* 4« ··
4 4 4 4 « · 9 ·· • ♦ * 444 4
GB 2 207 922, 3. srpna 1988.
Farmitalia Erba SRL Carlo
EP 611 765 (Der 94-265375/33), 24. srpna, 1994, Cozzi a kol
Fuji Photo Film
JP | 04208296-A | (Der | 92-303598/38), | 30. | listopadu 1990. |
JP | 04213311-A | (Der | 92-305482/38), | 27. | listopadu 1990. |
JP | 04217693-A | (Der | 92-312284/38), | 23. | října 1990. |
JP | 04221394-A | (Der | 92-313678/38), | 26. | října 1990. |
JP | 04221395-A | (Der | 92-313679/38), | 26. | října, 1990. |
JP | 04221396-A | (Der | 92-313680/38), | 26. | října 1990. |
JP | 04221397-A | (Der | 92-313681/38), | 20. | prosince 1990. |
EP 0 482 649 A2, 29. dubna 1992, Kojima a kol.
EP 0 488 258 A2, 3. června 1992, Komazawa a kol.
EP 503 301 A2, 14. února 1991, Kitaguchi a kol.
JP 05222092, 21. května 1993, Nishikawa a kol.
JP 06239885 (Der 94-313705/39), 30. srpna 1993, Nishikawa a kol.
WO 93/24448 (Der 93-405663/50) a kol.
JP 06228189 (Der 94-299801/37)
EP 619 118 (Der 94-311647/39), 12. října 1994, Nishikawa a kol.
9. prosince 1993, Nishikawa
16. srpna 1994.
Fuj isawa
EP 0 513 675, 8. května 1992, Umekita a kol.
WO 94/09030-A1, 28. dubna 1994, Takasugi a kol. EP 0 513 675 (Der 92-383589/47).
WO 95/00502, 5. ledna 1995, Oku a kol.
FR 144633: Thromb Haem., 69, 706 (1993).
Cox a kol., Thromb. Haem., 69, 707 (1993).
··
Genentech
WO 90/15072 (Der 91-007159).
WO 91/01331 (Der 91058116), 5. července 1990, Barker a kol. WO 91/04247, 24. září 1990, Webb.
WO 91/11458 (Der 91-25610), 28. ledna 1991, Barker a kol.
WO 91/07870, 24. října 1991, Burnier a kol.
WO 92/17492, 15. října 1992, Burnier a kol.
CA 21006314, 6. října 1992, Burnier a kol.
WO 93/08174, 15. října 1991, Blackburn a kol.
CA 2 106 314, 6. října 1992, Burnier a kol.
EP 0 555 328, 18. srpna 1993, Burnier a kol.
WO 95/04057, 9. února 1995, Blackburn a kol.
Scarborough a kol., J. Biol. Chem., 268, 1066 (1993).
Dennis a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 87, 2471 (1989). Barker a kol., J. Med. Chem., 35., 2040 (1992).
McDowell, Gadek T. R., J. Amer. Chem. Soc., 114, 9245 (1992)
Glaxo
EP 537980, 13. října 1992, Porter a kol.
EO 0542363, 10. listopadu 1992, Porter a kol.
WO 93/22303, 11. ledna 1993, Middlemiss a kol.
WO 93/14077, 15. ledna 1993, Porter a kol.
EP 609282 Al, 10. srpna 1994, Porter a kol.
EP 612313, 31. srpna 1994, Porter a kol.
EP 93911769, 20. dubna 1994, Middlemiss a kol.
EP 637304 Al, 8. února 1995, Middlemiss a kol.
Hann a kolStudie bioaktivní konformace ARG-GLY-ASP obsahující cyklické peptidy a peptidy hadích jedů, které ínhibují agregaci lidských destiček v: Molecular Recognition, Chemical and Biochemical Problems II, S. M. Roberts, redakce, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1992.
Ross B. C., Nepeptidoví antagonisté fibrinogenových «· · ftftft • ···· ft · ftftft · ft • · • ft • ft • · • ftft ftft ftft ftftft « ftftft· ftftft · ' • · <
receptorů v: Seventh RSC-SCI Medicinal Chemistry Symposium, The Royal Society of Chemistry Fine Chemicals and Medicinals Group and SCI Fine Chemicals Group, Churchill College, Cambridge, 1993, L20.
Pike a kol., Thromb. Haem., 69, 1071 (1993).
Hoechst
DE 4 009 506, 24. března 1990, Konig a kol.
Hoffmann-La Roche
AU 9 344 935 (Der 94-118783/15), 10. března 1994.
EP 0 592 791, 20. dubna 1994, Bannwarth a kol.
Kogyo Gijutsuin
JP 06179696, 28. Června 1994.
Kyowa Hakko Kogyo KK
JP 05078244-A, 30. března 1993.
Laboratoire Chauvin
WO 9401456, 20. ledna 1994, Regnouf a kol.
La Jolla Cancer Res. Fndn
WO 95/00544, 5. ledna 1994, Pierschbacher a kol.
US 079441, 5. ledna 1994, Pierschbacher a kol.
Lilly/COR Therapeutics
EP 0 635 492, 25. ledna 1995, Fisher a kol.
Medical University of South Carolina
EP 587 770, 23. března 1994, Halushka a kol.
Merck • * • to · • · · • toto·· · • · *·· ♦ • ·· to to to · • · · • to · • · to • to · ·· to· ·· • toto to to to toto • ··· · · to· · ·· ··
EP | 0 | 368 | 486 (Der | 90-149427/20), | 10. | listopadu | |
EP | 0 | 382 | 451 (Der | 90-248531). | |||
EP | 0 | 382 | 538 (Der | 90-248420). | |||
EP | 0 | 410 | 537, 23. | července 1990, | Nutt | a | kol. |
EP | 0 | 410 | 539, 25. | července 1990, | Nutt | a | kol. |
EP | 0 | 410 | 540, 25. | července 1990, | Nutt | a | kol. |
EP | 0 | 410 | 541, 25. | července 1990, | Nutt | a | kol. |
EP | 0 | 410 | 767, 26. | července 1990, | Nutt | a | kol. |
EP | 0 | 411 | 833, 26. | července 1990, | Nutt | a | kol. |
EP | 0 | 422 | 937, 11. | října 1990, Nutt a : | kol | . · | |
EP | 0 | 422 | 938, 11. | října 1990, Nutt a : | kol | ||
EP | 0 | 487 | 238, 13. | října 1991, Connolly a | . kol. | ||
EP | 0 | 437 | 367 (Der | 91-209968), Sáto a ? | kol |
EP 576 898, 5. ledna 1994, Jonczyk a kol.
WO 94/09029, 28. dubna 1994, Nutt a kol.
EP 618 225 (Der 94-304404/38), 5. října 1994.
DE 4 310 643 (Der 94-311172/39), 6. října 1994, Jonczyk a kol., popisuje cyklické analogy RGD jako antimetastatické prostředky.
NO 9404093, 27. října 1994, Jonczyk a kol.
EP | 0 | 632 | 053, | 4. ledna 1995, Jonczyk a kol. |
EP | 0 | 479 | 481, | 25. září 1991, Duggan a kol. |
EP | 0 | 478 | 328, | 26. září 1991, Egbertson a kol. |
EP | 0 | 478 | 362, | 27. září 1991, Duggan a kol. |
EP | 0 | 478 | 363, | 27. září 1991, Laswell a kol. |
EP | 0 | 512 | 829, | 7. května 1992, Duggan a kol. |
EP | 0 | 512 | 831, | 7. května 1992, Duggan a kol. |
EP | 0 | 528 | 586, | 5. srpna 1992, Egbertson a kol. |
EP | 0 | 528 | 587, | 5. srpna 1992, Egbertson a kol. |
EP | 0 | 540 | 334, | 29. října 1992, Hartman a kol. |
US | 5 | 227 | 490, | 21. února 1992, Hartman a kol. |
CA | 2 | 088 | 518,. | 10. února 1992, Egbertson a kol |
US 5 206 373-A (Der 93-151790/18), 27. dubna 1993, Chung a • ·
0000 0 ·0 0 0 0
0 40
000 0 » 0 ·· kol.
WO 93/16994 (Der 93-288324/36), 2. září 1993, Chung a kol.
US | 5 | 264 | 420- | A, 23 | . listopadu 1993. |
US | 5 | 272 | 158, | 21. | prosince 1993, Hartman a kol. |
US | 5 | 281 | 585, | 25. | ledna 1994, Ihle a kol. |
GB | 945 317 A, | 17. | března 1994. |
GB 2 271 567 A, 20. dubna 1994, Hartman a kol.
US 5 294 616 (Der 94-091561/11), 15. března 1994, Egbertson a kol.
US 5 292 756 (Der 94-082364), 8. dubna 1994, Hartman a kol.
WO 94/08577, 28. dubna 1994, Hartman a kol.
WO 94/08962, 28. dubna 1994, Hartman a kol.
WO 94/09029 (Der 94-151241/18), 28. dubna 1994, Hartman a kol.
US 5 312 923, 17. května 1994, Chung a kol.
HU 9400249, 30. května 1994, Gante a kol.
WO 94/12181 (Der 94-199942/24), 9. června 1994, Egbertson a kol.
US 5 321 034, 14. června 1994, Duggan a kol.
US 5 334 596, 2. srpna 1994, Hartman a kol.
EP 0 608 759 A, 3. srpna 1994, Gante a kol.
WO 9418981 (Der 94-293975/36), 1. září 1994, Claremon a kol. GB 2 276 384 (Der 94-287743/36), 28. září 1994, Claremon a kol.
WO 94/22825, 13. října 1994, Claremon a kol.
EP 0 623 615A, 9. listopadu 1994, Raddatz a kol.
WO 95/04531, 16. února 1995, Hartman a kol., Nutt a kol., Vývoj nových, vysoce citlivých antagonistů fibrinogenových receptorú jako potenciálně použitelných antitrombotických prostředků, v: Peptides, Chemistry and Biology, Proč. 12th Amer. Peptide Symp., J. A. Smith a J. E. Rivier, redakce, ESCOM, Leiden, 1992, 914.
• · ···· fl fl· ·· fl flfl « • · flfl • flfl· fl fl flfl · • fl flfl
Hartman a kol., J. Med. Chem., 35, 4640 (1992). Gould a kol., Thromb. Haem., 69. 539 (1993).
Merrell Dow
WO 93/24520, 14. května 1993, Harbeson a kol.
WO 93/24520, 9. prosince 1993, Harbeson a kol. WO 94/29349, 22. prosince 1994, Harbeson a kol.
Nippon Steel Corp
WO 94/05696, 17. března 1993, Sáto a kol.
EP 628 571, 14. prosince 1994, Sáto a kol.
WO 95/01371, 12. ledna 1995, Sáto a kol.
ONO Pharmaceuticals
JP 05286922 (Der 93-383035/48).
Roche
EP 038 362, 19. února 1990, Muller a kol.
EP 0 372 486, 13. června 1990, Allig a kol.
EP 0 381 033, 8. července 1990, Allig a kol.
EP 0 384 362, 29. srpna 1990, Allig a kol.
EP 0 445 796, 11. září 1991, Allig a kol.
EP 0 505 868, 30. září 1992, Allig a kol.
US 5 273 982-A (Der 94-006713/01), 28. prosince 1993. Allig a kol., J. Med. Chem., 35, 4393 (1992).
Rhone-Poulenc Rorer
US 4 952 562, 29. září 1989, Klein a kol.
US 5 064 814 (Der 91-353169/48), 5. dubna 1990.
WO 91/04746, 25. září 1990, Klein a kol.
WO 91/05562, 10. října 1989, Klein a kol.
WO 91/07976 (Der 91-192965), 28. listopadu 1990, Klein a kol.
• * • ΦΦΦ · φ φφ ·· ··
9 9 4
9 99
999 9 4
9 4
ΦΦ ΦΦ
WO 91/04746, Klein a kol. | |||
WO | 92/18117, | 11. dubna 1991, Klein a | kol. |
US | 5 086 069 | (Der 92-064426/08), 2. | dubna 1992. |
WO | 92/17196, | 30. března 1992, Klein | a kol. |
US | 5 328 900 | (Der 94-221950/27), 12. | července 1992. |
US | 5 332 726 | (Der 94-241043/29), 26. | července 1994. |
WO | 93/11759, | 7. prosince 1992, Klein | a kol. |
EP | 0 577 775, | 12. ledna 1994, Klein | a kol. |
CA | 2 107 088, | 29. září 1992, Klein a | kol. |
Sandoz
ΕΡ 0560730, 8. března 1993, Kottirisch a kol.
Kottirisch a kol., Biorg. Med. Chem. Lett., 3, 1675-1680 (1993).
Schering AG
EP 530 937, 10. března 1993, Noeski-Jungblut a kol.
Searle/Monsanto
EP 0 319 506 (Der 89-3195506), 2. prosince 1988, Adams a kol EP 0 462 960, 19. června 1991, Tjoeng a kol.
US 4 857 508, Adams a kol.
EP 0 502 536 (Der 92-301855), 3. března 1991, Garland a kol. EP 0 319 506, 2. prosince 1988, Adams a kol.
US 4 992 463, 18. srpna 1989.
US 5 037 808, 23. dubna 1990.
EP 0 454 651 A2, 30. října 1991, Tjoeng a kol.
US 4 879 313, 20. července 1988.
WO 93/12074, 19. listopadu 1991, Abood a kol.
WO 93/12103, 11. prosince 1991, Bovy a kol.
US 5 091 396, 25. února 1992, Tjoeng a kol.
WO 92/15607, 5. března 1992, Garland a kol.
WO 93/07867, 29. dubna 1993, Bovy a kol.
·« • · · • ·· ··· · * • · · ·· ··
WO 93/16038, 16 WO 93US7975, 17
US 5 888 686, 22. května 1992, Bovy a kol.
CA 2 099 994, 7. září 1992, Garland a kol.
US 5 254 573, 6. října 1992, Bovy a kol.
(PF54C06), EP 0539343, 14. října 1992, Bovy a kol.
WO 93/12074, 27. listopadu 1992, Abood a kol.
WO 93/12103, 11. prosince 1992, Bovy a kol.
EP 0 539 343, 28. dubna 1993, Bovy a kol.
EP 0 542 708, 19. května 1993, Bovy a kol.
WO 94/00424, 23. června 1993, Abood a kol.
srpna 1993, Miyano a kol. srpna 1993, Zablocki a kol.
WO 93/18058, 16. září 1993, Bovy a kol.
US 5 254 573, 19. října 1993, Bovy a kol.
US 5 272 162, 21. prosince 1993, Tjoeng a kol.
EP 0 574 545, 22. prosince 1993, Garland a kol.
WO 94/01396, 20. ledna 1994, Tjoeng a kol.
WO 94/05694 (Der 94-101119/12) 17. března 1994, Zablocki a kol.
US 5 314 902, 24. května 1994, Adams a kol.
WO 94/18162, 18. srpna 1994, Adams a kol.
WO 94/19341, 1. září 1994, Tjoeng a kol.
US 5 344 837 (Der 94-285503/35), 6. září 1994, Zablocki a kol. EP 614 360, 14. září 1994, Bovy a kol.
WO 94/20457 (Der 94-302907/37), 15. září 1994, Tjoeng a kol.
WO 94/21602 (Der 94-316876/39), 29. září 1994, Tjoeng a kol.
WO 94/22820, 13. října 1994, Abood a kol.
EP 630 366, 28. prosince 1994, Bovy a kol.
US 5 378 727, 3. ledna 1995, Bovy a kol.
Fok a kol., Int. J. Peptide Prot. Res., 38., 124-130 (1991). Zablocki a kol., J. Med. Chem., 35, 4914-4917, 1992.
Tjoeng a kol., Mimetika peptidů sekvence RGD, v: Peptides,
Chem. and Biol. Proč. 12th Amer. Peptide Symp., J. A. Smith a J. E. Rivier, redakce, ESCOM, Leiden, 752 • 0
0000 0 ·· ··
0 0 0 0 0 • 0 · 0 0 ·
0 0 000 0 · • 0 0 0 0 (1992).
Nicholson a kol., Thromb. Haem., 69., 975 (1993).
SmithKline Beecham
EP | 341 | 915, | Ali | a kol. |
EP | 425 | 212, | Ali | a kol. |
EP | 557 | 406, | Callahan a kol |
WO 93/09133, Callahan a kol.
WO | 93/00095, | Bondinell | a | kol. |
WO | 94/14776, | Bondinell | a | kol. |
WO | 95/18619, | Bondinell | a | kol. |
WO 94/12478, Keenan a kol.
WO 94/12478, Callahan a kol.
WO 94/12478, Samanen a kol.
Sumimoto Pharm. Co. Ltd.
WO 95/01336, 6. června 1994, Ikeda a kol.
Sumitomo Seiyaku KK
JP 06025290 (Der 94-077374/10), 1. Února 1994.
Taisho Pharm. (Teijin, Ltd)
JP 05230009 (Der 93-317431/40), 24. Února 1992. JP 9235479, 24. Února 1992.
WO 94/17804, 18. srpna 1994, Mizushima.
EP 634 171, 18. ledna 1995, Nizushima.
Takeda
EP 0 529 858, 3. dubna 1993, H. Sugihara a kol. EP 606 881, 20. července 1994.
EP 614 664, 14. září 1994, Miyake a kol.
Tanabe • φ ···· ·· · · · · · ♦ • « · · · · · • · · · ···· · • · · · · e ··· ·· ·· ··
WO 89/07609, Lobl a kol.
WO 92/00995, 9. července 1991, Lobl a kol.
WO 93/08823, 6. listopadu 1991, McKenzie CA 2 087 021, 10. ledna 1991, Lobl a kol.
WO 92/08464, 15. listopadu 1991, McKenzie a kol.
Telios/La Jolla Cancer Research
US 4 578 079, 22. listopadu 1983, Ruoslahti a kol. US 4 614 517, 17. června 1985, Ruoslahti a kol.
US 4 792 525, 17. června 1985, Ruoslahti a kol.
US 4 879 237 (Der 90-154405/20), 24. května 1985 WO 91/15515 (Der 91-325173/44), 6. dubna 1990 US 5 041 380, 1991, Ruoslahti a kol.
WO 95/00544, 5. ledna 1995, Craig a kol.
Cheng a kol., J. Medicín. Chem., 37., 1 (1994). Collen a kol., 71, 95 (1994).
Temple University
WO 94/09036 (Der 94-151248/18), 28. dubna 1994.
Terumo KK
JP 6279389, 4. října 1994, Obama a kol.
Karl Thomae/Boehringer Ingelheim
EP | 0 | 483 | 667, | 6. května 1992, Himmelsbach a kol. |
EP | 0 | 496 | 378, | 22. ledna 1992, Himmelsbach a kol. |
EP | 0 | 503 | 548, | 16. září 1992, Himmelsbach a kol. |
AU | A- | •86926/91 | , 7. května 1992, Himmelsbach a kol. | |
EP | 0 | 528 | 369, | 24. února 1993, Austel a kol. |
EP | 0 | 537 | 696 , | 21. dubna 1993, Linz a kol. |
DE | 4 | 124 | 942, | 28. ledna 1993, Himmelsbach a kol. |
DE | 4 | 129 | 603 , | 11. března 1993, Přeper a kol. |
EP | 0 | 547 | 517 . | Al (Der 93-198544), 23. června 1993, |
ft* ·· · · • ftft • ftftftft · • · ftftftft · • ft ·· • · ftftftft • · ft · ftft • ftft ftftft ft ft ftft ftftft • ftft ftft *·
a kol. |
EP 0 567 966, 3. listopadu 1993, Himmelsbach a kol. |
EP 0 567 967, 3. listopadu 1993, Weisenberger a kol. |
EP 0 567 968, 3. listopadu 1993, Linz a kol. |
EP 0 574 808, 11. června 1993, Pieper a kol. |
Der 93-406657/51, Austel a kol. |
EP 587 134 (Der 94-085077/11), 16. března 1994, Himmelsbach a |
kol.
EP 589 874, 6. dubna 1994, Grell a kol.
(P534005), DE 4234295, 14. dubna 1994, Pieper a kol.
EP 0 592 949, 20. dubna 1994, Pieper a kol.
EP 596 326, 11. května 1994, Maier a kol.
DE 4 241 632, 15. června 1994, Himmelsbach a kol.
EP 0 604 800 A, 6. července 1994, Himmelsbach a kol.
DE 4 302 051 (Der 94-235999/29), 28. července 1994.
EP 0 608 858 A, 3. srpna 1994, Linz a kol.
DE 4 304 650 (Der 94-256165/32), 18. srpna 1994, Austel a kol. EP 611 660, 24. srpna 1994, Austel a kol.
DE 4 305 388 (Der 94-264904/33), 25. srpna 1994, Himmelsbach a kol.
(P5D4005), EP 612741 (Der 94-265886/33), 31. srpna 1994, Himmelsbach a kol.
EP 0 639 575 A, 22. února 1995, Linz a kol.
DE 4 324 580, 26. ledna 1995, Linz a kol.
EP 0 638 553, 15. února 1995, Himmelsbach a kol.
Himmelsbach a kol., v: Xllth Int. Symp. on Med. Chem. Basel, Book of Abstracts, 47, 1992.
Austel a kol., Nati. Mtg. Amer. Chem. Soc. Book of Abstracts, Denver, Div. Med. Chem., 1993.
Muller a kol., Perorální účinnost BIBU 104, lékového prekurzoru nepeptidového antagonisty fibrinových receptorů BIBU 52 u myší a opic, Thromb. Haem., 69, 975 (1993).
· β 0 0 0 · 0 · · · 0 0 • 00 0000 0 • · · 0 0 •00 00 00
Univ. California
WO 94/14848, 7. července 1994, Zanetti.
Univ. New York
WO 94/00144, 29. června 1993, Ojima a kol.
Yeda Res. and Dev. Co.
WO 93/09795 (Der 93-182236/22), Lido a kol.
Zeneca
WO 94/22834, 13. října 1994, Wayne a kol. WO 94/22835, 13. října 1994, Wayne a kol.
EP | 632 | 016, | 4. | ledna | 1995, | Brewster a kol |
EP | 632 | 019, | 4. | ledna | 1995, | Brown a kol. |
EP | 632 | 020, | 4. | ledna | 1995, | Brown a kol. |
V jednom z konkrétních ztělesnění je templátem A antagonisty fibrinového receptorů kondenzovaný 6 nebo 7 členný bicyklický kruh definovaný v publikaci Bondinell a kol. WO 93/00095, zveřejněné 7. ledna 1993, definovaný obecným vzorcem II:
(II) ve kterém
A1 až A5 tvoří přístupný substituovaný sedmičlenný kruh,
který může být nasycený nebo nenasycený, může případně obsahovat až dva heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, síry a dusíku, kde atomy síry a dusíku mohou být případně oxidované,
D1 až D4 vytvářejí přístupný substituovaný šestičlenný kruh, který může případně obsahovat až dva atomy dusíku,
R je nejméně jeden substituent zvolený ze skupin R7 nebo Q-(C1_4 alkylová) skupina, Q-(C2_4 alkenylová) skupina, Q-(C2_4 alkinylová) skupina, případně substituovaná jedním nebo více =0, R11 nebo R7,
R* je atom vodíku, Q-ÍC-^g alkylová) skupina, oxoalkylová) skupina, Q-(C2_g alkenylová) skupina, Q-(C3_4 oxoalkenylová) skupina, Q-(C3_4 oxoalkinylová) skupina, Q-(C2_4 alkinylová) skupina, C3_6 cykloalkylové skupina, Ar nebo Het, případně substituované jedním nebo více R11,
Q je atom vodíku, C3_g cykloalkylové skupina, Het nebo
Ar,
R7 je -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', -S(O)mNR'R,
-PO(OR'), -PO(OR')2, -B(OR’)2, -B(OR')2, -N02 nebo Tet,
R8 je -OR', -NR'R, -NR'SO2R', -NROR', -OCR' 2C(O)OR' ,
-OCR'2OC(O)-R’, -OCR'2C(O)NR'2, CF3 nebo AA1,
R9 je -OR', -CN, -SÍO)^', S(O)mNR'2, -C(O)R'C(O)NR'2 nebo -CO2R', • · • · • · · · • · ♦· • · · · * • · · * · · ·'
R11 je atom vodíku, atom halogenu, OR12, -CN, -NR'R12, -no2, -cf3, CF3s(o)r, -co2r·, -conr'2, q-(c0_6 alkylová) skupina, Q-ÍC-j^.g oxoalkylová) skupina, Q-(C2_6 alkenylová) skupina, Q-(C2_6 alkinylová) skupina, Q-(Cq_6 alkoxyskupina), Q-(C0_6 alkylaminoskupina) nebo skupina Q-(C0_6 alkyl)-S(O)r-,
R12 je R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -C(O)OR15, -S(O)mR’ nebo S(O)mNR'2,
R13 je R', -CF3, -SR' nebo -OR',
R14 je R', C(O)R', kyanoskupina, nitroskupina, SO2R' nebo
C(O)OR15,
R15 je atom vodíku, C-^g alkylová skupina nebo Ar-(CQ_4 alkylová skupina),
R' je atom vodíku, alkylová skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(C0_4 alkylová skupina) nebo Ar-(C0_4 alkylová skupina),
R je R', -C(O)R' nebo -C(O)OR15,
R''' je R nebo AA2,
AA1 je aminokyselina připojená svou aminoskupinou, jejíž karboxylová skupina může být případně chráněna, a
AA2 je aminokyselina připojená svou karboxylovou skupinou, jejíž aminoskupina může být případně • ·· · · ···« • · ··· · · ·· ···· « · · · · ···· · • · · · · · · • ·· t ·* · » ··
chráněna, | |
m | je 1 nebo 2, |
n | je 0 až 3, |
P | je 0 nebo 1 a |
t | je 0 až 2 nebo |
jde o farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
S odkazem na obecný vzorec II je vhodné, jestliže
A1 | je CR1R1’, | CR1, | NR1, atom dusíku, atom | kyslíku nebo |
s(o)x, | ||||
A2 | je CR2R2,, | CR2 | nebo NR2, | |
A3 | je CR3R3', | CR3 , | NR3, atom dusíku, atom | kyslíku nebo |
s(o)x, | ||||
A4 | je CR4R4', | CR4, | NR4 nebo atom dusíku, | |
A5 | je CR5R5', | CR5, | pr NR, atom dusíku, atom | kyslíku nebo |
S(0)x,
D-^-D4 jsou CR11, CR6 nebo atom dusíku,
R a R·1·' jsou R nebo R nebo jsou společně oba =0,
R2 a R2' j sou R*, R nebo =0, • · ft ·· ·· ft· ft·· ···· ft··· ··· ftftft ftft·· • · ftftft ft ftft · · ft··· ft • · ftftft ftftft ftftft · ftftft ftft ·· ftft
R3 a R3'
R4 a R4'
R5 a R5' jsou R*, R jsou R*, R jsou R*, R nebo =0, nebo =0, nebo =0 a
X | je 0 až 2. | |
Je vhodnější, jestliže | ||
A1 | je CrV', CR1, NR1, atom | dusíku, atom kyslíku |
atom síry, | ||
A2 | je CR2R2', NR2 nebo CR2, | |
A3 | je CR3R3', | |
A4 | je CR4R4', CR4, NR4 nebo atom dusíku, | |
A5 | j e CR5R5', CR5, NR5, atom | dusíku, atom kyslíku, |
D1 až D4 jsou CH,
R2 nebo R4 jsou R,
R3, R3' a R5, R5' j sou -0 nebo R*, H.
Přednostně A1 je CHR1, CR1, CR1, NR”, atom dusíku nebo atom síry,
A2 je CR2 nebo CR2R2',
A3 je CR3R3’, • · • 4 4 ♦ • 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 4
A4 je CR4R4' nebo NR4,
A5 je CR5R5' a
D1 až D4 jsou CH.
V jednom ztělesnění A1 je CR1, A2 je CR2, A3 je C=O,
A4 je NR4 a A5 jsou CHR5.
V dalším ztělesnění A1 je NR1, A2 je CHCR2, A3 je CR3R3', A4 je NR4 a A5 jsou C=0.
V ještě jiném ztělesnění A1 a A4 jsou C=O, A2 je NR2, A3 je CHR3' a A5 je NR5.
V preferovaném ztělesnění A1 je NR1, A2 je CHR2, A3 je C=0, A4 je NR' a A5 je CHR5.
Reprezentativní dílčí obecné vzorce II se udávají níže obecnými vzorci Ha až Iii:
Preferovaný templát se udává obecným vzorcem III:
R4 ✓
(III) ve kterém
A1 až A2 je NR^-CH, NC(O)R3-CH, N=C, CR^C, CHR1-CH, O-CH nebo S-CH,
R je atom vodíku, alkylova skupina nebo benzylová skupina,
R2 je (CH2)qCO2H,
R4 je atom vodíku, Cg_g alkylová skupina, Ar-(C0_6 alkylová skupina), Het-(CQ_6 alkylová skupina) nebo fl··· · • flfl · • · • · ·« (C3_6 cykloakyl)-(C0_6 alkylová skupina) a q j e 1, 2 nebo 3.
Přednostně je A1 a A2 jsou NH-CH a R2 je CH2CO2H. Je vhodné, jestliže R3 je methylová skupina a W (podle definice v obecném vzorci I) je (CH2)aNR'CO. Je vhodné, jestliže R1 j e substituovaný substituentem NHR', kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, biotinovým zbytkem, bezimidazolovým zbytkem nebo případně substituovanou fenylovou skupinou.
Specifické příklady vitronektinových antagonistů používajících tento templát jsou:
(S)-7-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyljmethylamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina, (S)-7-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]amino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina, (S)-7-[[[(6-ethylamino-2-pyridyl)methyl]amino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina a (±)-7-[[[(6-amino-4-pyrimidinyl)methylJmethylamino]karbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina.
Preferovanou sloučeninou je (S)-7-[[[(6-ethylamino-2-pyridyl)methyl]amino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina.
0000 · «00 0
0·
Dalším ztělesněním templátu A benzodiazepinových fibrinogenových receptorú je 1,4-benzodiazepin-2,5-dion obecného vzorce IV:
(IV) ve kterém
Y je atom vodíku, ci-4 alkylová skupina, C1-4 alkoxyskupina, C1-4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, 0Rf, S(O)kRf, CORf, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2, methylendioxyskupina, kyanoskupina, CO2Rf, OC(O)Rf nebo NHC(O)Rf a
Rh je (CH2)qCO2Rf.
Je vhodné, jestliže Rh je CH2CH2CO2H.
Položky V až XV v tabulce 2 shrnují další ilustrativní příklady templátu fibrinogenových receptorú, které jsou součástí rozsahu tohoto vynálezu.
Tabulka 2
(V) ve kterých
919 2 - -F
R a R jsou nezávisle atom vodíku nebo -Z-CO2R nebo -Z-CON(R^)2 s podmínkou, že jeden z R21 a R22 je -Z-CO2Rf nebo -Z-CON(Rf)2,
Z je -CH2-, -O(CH2)q-, -NRf(CH2)q-, -S(CH2)q-,
-ch2ch2-, -ch(ch3)ch2-, -(ch2)3-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2-CH=CH- nebo -CH=CHCH2- a
Y je atom vodíku, C1-4 alkylová skupina, C1-4 alkoxyskupina, C-j__4 alkoxy karbony lová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, 0Rf, S(O)kRf, CORf, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, methylendioxyskupina nebo -Z-CORf, uveřejněno v Alig a kol., EP 0 381 033, publikováno 8. srpna 1990.
• 4 ···· · • 4 44 • 4· 4
4 44
4 4 4
4 4 ve kterém
R6 je arylová skupina, ci-io alkylová skupina, C3_6 cykloalkylová skupina, C4_1Q aralkylová skupina, cl-10 alkoxyalkylová skupina, c]__io alkarylová skupina, 0χ_10 alkylthioalkylová skupina, C1_10 alkoxythioalkylová skupina, C1_10 alkylaminoskupina, C4_iq aralkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, C4_10 aralkanoylaminoskupina, cl-10 alkanoylová skupina, C4_10 aralkanoylová skupina nebo karboxyalkylová skupina a
Y je atom vodíku, C^__4 alkylová skupina, C-^_4 alkoxyskupina, C]__4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, 0Rf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2,
CH2N(R^)2, methylendioxyskupina, kyanoskupina, skupina CO2R·^, OC(O)R·^ nebo NHC(O)R^, uveřejněno v Egbertson a kol., EP 0 478 328, publikováno 1. dubna 1992.
·· • · ···« · ··· • ♦·
R9 chco2r' (VII) ve kterém
M1 je CH nebo atom dusíku,
M je CH nebo atom dusíku, s podmínkou, že když M1 je
CH, M2 je N a G* je N^+^R, uveřejněno v Eldred a kol., EP 0 542 363, publikováno 19. května 1993.
.OH ch2co2r' (VIII) ve kterém
M1 je CH nebo atom dusíku a
M je CH nebo atom dusíku, s podmínkou, že když M1 je
CH, M2 je N, • · 99 • 9 · 9 9
9 · · 9 • 999 9 999 • 9 9 9 • 9 ··· 99
9 9
99
999 9 9
9 9
99 uveřejněno v Porter a kol., EP 0 537 980, publikováno 21. dubna 1993.
(IX) ve kterém
M1 je CH nebo atom dusíku,
Y je atom vodíku, C1-4 alkylová skupina, ΰ1-4 alkoxyskupina, C1_4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2,
CH2N()2, methylendioxyskupina, kyanoskupina, skupina CO2Rf, OC(O)Rf nebo NHC(O)Rf,
D3 je CH2 nebo C=0 a
Rh je (CH2)qCO2Rf, uveřejněno v Klinnick a kol., EP 0 635 492, publikováno 25 ledna 1995.
(X) ve kterém
Y je atom vodíku, C1_4 alkylová skupina, 01-4 alkoxýskupina, 01-4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, 0Rf, S(O)kRf, CORf, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2,
CH2N(R )2, methylendioxyskupina, kyanoskupina, skupina CO2Rf, OC(O)Rf nebo NHC(O)Rf,
Rh je (CH2)qCO2Rf a
uveřejněno v Blackburn a kol., WO 95/04057, publikováno 9. února 1995.
• ·
Ν
L-CO2R9
Ο (XI) ve kterém
L* je -C(0)NR9-(CH2)-, -C(O)-(CH2)g-, NRg-(CH2)g-,
-O-(CH2)q- nebo S(O)k-(CH2)g-, uveřejněno v Hartman a kol., EP 0 540 331, publikováno 5. května 1993.
r~\
N—CH,—C07Rs
CO2R9 o (XII) uveřejněno v Sugihara a kol., EP 0 529 858, publikováno 3. března 1993.
Y
H
N .O
CO,R9 ve kterém (XIII) • · 9999 ·· ·· ř 9 · · κ « ·· ·· · · 4
9 4 ··
Υ je atom vodíku, Οχ_4 alkylová skupina, σχ_4 alkoxyskupina, C]__4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, 0Rf, S(O)kRf, CORf, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Ri)2, methylendioxyskupina, kyanoskupina, skupina CO2Rf, OC(O)Rf nebo NHC(O)Rf, uveřejněno v Himmelsbach a kol., EP 0 483 667, publikováno
6. května 1992.
(CH2)qCO2R9 uveřejněno v Linz a kol., EP 0 567 968, publikováno 3. listopadu 1993.
(XV) ve kterém
Ra je Het-(C0_6 alkylová skupina) a
Z, Z”'jsou nezávisle atom vodíku, C1_4 alkylová skupina, • · · · · · · · · • · · · · ···· • · ·« t · · · « ···· · • · ··« · · · ··· · ····· ·· ·* atom halogenu, OR^, kyanoskupina, S(O)kRf, CO2Rf nebo hydroxylová skupina, uveřejněno v Bovy a kol., EP 0 539 343, publikováno 28. dubna 1993.
Výše popsané templáty fibrinogenových receptorů pro použití v tomto vynálezu byly převzaty z projednávaných publikovaných patentových přihlášek. Ohledně plného znění je třeba odkázat na tyto patentové přihlášky včetně možných rozdílů ohledně těchto temlpátů a způsobů jejich přípravy a úplné znění těchto přihlášek se zde zahrnuje formou odkazu.
V příkladech, ve kterých sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít jeden nebo více středů chirality, pokud nejsou specifikovány, zahrnuje tento vynález každou jedinečnou neracemickou sloučeninu, která může být připravena a rozštěpena konvenčními způsoby. V případech, ve kterých sloučeniny mají nenasycené dvojné vazby uhlík-uhlík, spadají oba izomery cis (Z) a trans (E) do rozsahu tohoto vynálezu. Význam kteréhokoliv substituentu za jakýchkoliv okolností je závisí na jeho významu nebo na významu jakéhokoliv jiného substituentu za jakýchkoliv okolností.
Zkratky a symboly běžně užívané v oboru peptidů a v oboru chemie se zde používají pro popis sloučenin podle tohoto vynálezu. Obecně se zkratky aminokyselin řídí publikací IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, jak je popsáno v Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984).
PojemC1_4 alkylová skupina, jak se zde užívá, znamená případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující • · · • to • » 9 to » ·· <
» · «· • · · · <
• · až 4 atomy uhlíku a zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu a terč.butylovou skupinu. C1_6 Alkylová skupina zahrnuje navíc pentylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu a hexylovou skupinu a jejich jednoduché alifatické isomery. CQ_4 alkylová skupina a CQ_g alkylová skupina navíc znamenají, že nemusí být přítomna žádná alkylová skupina (např. že je přítomna kovalentní vazba).
Jakákoliv C-j__4 alkylová skupina nebo C4_g alkylová skupina, C2_g alkenylová skupina, C2_g alkinylová skupina nebo C1_6 oxoalkylová skupina může být případně substituovaná skupinou Rx, která může být na kterémkoliv atomu, takže se získá stabilní struktura, a je dostupná konvenčními způsoby přípravy. Vhodné skupiny pro Rx jsou cl-4 alkylova skupina, OR', SR', C-j__4 alkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, C]__4 alkylsulfoxylová skupina, kyanoskupina, skupina N(R')2, CH2N(R')2, nitroskupina, skupina -CF3, -CO2R', -CON(R')2, -COR', -NR'C(O)R', hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, azidoskupina nebo CF3S(O)r-, kde rje0až2aR' je podle definice u obecného vzorce II.
Pojem Ar nebo arylová skupina, jak se zde používá, znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu nebo fenylovou či naftylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty definovanými výše pro alkylovou skupinu, zejména ΰ1-4 alkylovou skupinou, C1-4 alkoxyskupinou, C-j__4 alkylthioskupinou, karboxylovou skupinou, azidoskupinou, trifluoralkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu nebo atomem jodu.
• ftftft ftft • ··· ·· 4· ft*
Het neboli heterocyklická sloučenina znamená případně substituovaný pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh nebo devítičlenný či desetičlenný bicyklický kruh obsahující jeden až tři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který je stabilní a dostupný konvenčními způsoby chemické syntézy. Ilustrativními hetrocyklickými sloučeninami jsou benzofuryl, benzimidazol, bezopyran, benzothiofen, biotin, furan, imidazol, indolin, morfolin, piperidin, piperazin, pyrrol, pyrrolidin, tetrahydropyridin, pyridin, thiazol, thiofen, chinolin, isochinolin, tetrahydrochinolin, perhydrochinolin a isochinolin. Jakákoliv přístupná kombinace až tří substituentů na heterocyklickém kruhu jako taková, která se definuje výše pro alkylovou skupinu a je dostupná chemickou syntézou a stabilní, patří do obsahu tohoto vynálezu.
c3-7 Cykloalkylová skupina se týká případně substituovaného karbocyklického systému o třech až sedmi atomech uhlíku, který může obsahovat až dvě nenasycené vazby uhlík-uhlík. Typickou C3_7 cykloalkylovou skupinou je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexenylová skupina a cykloheptylová skupina. Jakákoliv kombinace až tří substituentů, jako jsou ty, které se definují výše pro alkylovou skupinu, na cykloalkylovém kruhu, která je dostupná konvenčními chemickými syntézami a je stabilní, patří do rámce tohoto vynálezu.
Kruh reprezentovaný vzorcem (?)u
Ql -Q3 Q2' ii je šestičlenný kruh obsahující nejméně jeden atom dusíku, který je 2,6-disubstituovaný (vzhledem k tomuto atomu dusíku). Tento kruh může případně mít další atom dusíku a může být tedy pyrazinovým nebo pyrimidinovým kruhem. Substituent R^ může být v jakékoliv poloze na Q1 až Q3, která vede ke stabilní struktuře. Je zřejmé, že jestliže hodnota u je 1, bude popsanou sloučeninou N-oxid, zatímco jestliže hodnota u je 0, není na dusíku žádný kyslíkový substituent. Dává se přednost pyridinovému kruhu.
Určité skupiny se zde zkracují. Symbol terc.Bu se týká terciální butylové skupiny, Boc se týká terč.butoxykarbonylové skupiny, Fmoc se týká fluorenylmethoxykarbonylové skupiny, Ph se týká fenylové skupiny, Cbz se týká benzyloxykarbonylové skupiny, BrZ se týká o-brombenzyloxykarbonylové skupiny, C1Z se týká o-chlorbenzyloxykarbonylové skupiny, Bzl se týká benzylové skupiny, 4-MBzl se týká 4-methylbenzylové skupiny, Me se týká methylové skupiny, Et se týká ethylové skupiny, Ac se týká acetylové skupiny, Alk se týká C1-4 alkylové skupiny, Nph se týká 1- nebo 2-naftylové skupiny a cHex se týká cyklohexylové skupiny. Tet se týká 5-tetrazolylové skupiny.
Určitá činidla se zde uvádějí zkratkami. DCC značí dicyklohexylkarbodiimid, DMAP značí dimethylaminopyridin, DIEA značí diisopropylethylamin, EDC značí
1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidhydrochlorid. HOBt se vztahuje k 1-hydroxybenzotriazolu, THF značí tetrahydrofuran, DIEA značí diisopropylethylamin, DME značí dimethoxyethan, DMF značí dimethylformamid, NBS značí N-bromsukcinimid, Pd/C značí katalyzátor palladium na uhlí, PPA značí cyklický anhydrid kyseliny • · · ·
9 9
9 9
9 9
9 9 9
9 9 '9 9 9 9 9
1-propanfosfonové, DPPA značí difenylfosforylazid, BOP značí benzotriazol-l-yloxy-tris (dimethylamino) fosfoniumhexafluorofosfát, HF značí kyselinu fluorovodíkovou, TEA značí triethylamin, TFA značí kyselinu trifluoroctovou, PCC značí pyridiniumchlorchromat.
Sloučenina obecného vzorce I se obecně připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou vzorce XVII, kde skupiny L1 a L2 jsou skupiny, které mohou reagovat s vytvořením kovalentní vazby ve zbytku W způsoby obecně známými v oboru.
R'
R (0)u •N\/N\/(CR’2)v*L2 i' Ί ql -q3 +
Ry Q
L1-A
R'
R’ (0)u (CRáv-W-A
I' l QVQ3
Ry (xvi) (XVII) (I)
Obvyklé metody zahrnují připojení amidových vazeb, nukleofilní vytěsňovací připojení katalyzované palladiem.
s vytvořením reakce a reakce
Například jestliže W obsahuje vazbu etheru či aminu, může být vazba vytvořená vytěsňovací reakcí a jeden z L a L obsahuje aminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu a druhý obsahuje skupinu, kterou lze vytěsnit, jako je atom chloru, bromu či jodu. Jestliže W obsahuje amidovou vazbu, potom obvykle- jeden z L1 a L2 obsahuje aminoskupinu a druhý obsahuje karboxylovou skupinu. V jiném přístupu může L1 být
• tt ·· · · aryl- či heteroarylbromid, -jodid nebo -trifluormethylsulfonyloxyderivát a L2 může obsahovat aminoskupinu a amidová vazba se může vytvořit aminokarbonylací katalyzovanou palladiem s oxidem uhelnatým ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo toluen.
Je zřejmé, že přesná identita iA a L2 bude záviset na místě vytvářené vazby. Obecné způsoby pro přípravu spojení -(CHR”)r~U-(CHR)g-V- se například popisují v publikacích EP-A 0 372 486, EP-A 0 381 033 a EP-A 0 478 363, které se zde zahrnují formou odkazu.
Například jestliže V je CONH, může L1 být aminoskupina, L2 může být hydroxylová skupina (jako v kyselině) nebo atom chloru (jako v chloridu kyseliny). Například (2-aminopyrid-6-yl)(CH2)a-COCl může reagovat s vhodným aminem. Jestliže L2 je hydroxylová skupina, užívá se spojovací prostředek.
Podobně, jestliže V je NHCO, může L1 být -CO2H nebo -CO-C1 a L2 může být -NH2. Například (2-amidpyrid-6-yl)(CH2)a-NHR' může reagovat s vhodnou karboxylovou kyselinou.
Jestliže V je NHSO2, může iA být SO2C1 a L2 může být aminoskupina jako výše. Jestliže V je SO2NH, L-l může být aminoskupina a L2 může být SO2C1. Způsoby pro přípravu těchto sulfonylchloridů jsou uveřejněny například v J. Org. Chem.
23, 1257 (1958).
Jestliže V je CH=CH, může iA být -CHO a L2 může být CH=P-Ph3. Alternativně iA může být CH=P-Ph3 a L2 může být CHO. Například (2-amidpyrid-6-yl)(CH2)a-CHO může reagovat s • · «· · φφφφ φφφ * • « · φφφ φ φ φφ φ φφφφ φ φφφφ φφφ φ · φ φ «φφ φφφ φφφ φ φφφ φφ φφ φφ vhodným fosforaném.
Jestliže V je CH2-CH2, může se obdržet redukcí vhodně chráněné sloučeniny, ve které V je CH=CH.
Jestliže V je CH2O, CH2N nebo C=C, může L1 být -OH, -NH nebo -C=CH, L2 může být -Br nebo -I. Podobně, jestliže U nebo V je OCH2, NR'CH2 nebo C=C, L1 může být CH2Br a L2 může být -OH, -NH respektive -C^CH. Například (2-aminopyrid-6-yl)(CH2)a-Br může reagovat s příslušným aminem, alkoxidem nebo acetylenem. Alternativně, jestliže U nebo V je Csc, může iA být Br, I nebo CF3SO3 a L2 může být C=CH, vznik vazby se může katalyzovat palladiem a bází.
Sloučeniny, ve kterých V je CHOHCH2, se mohou připravit z vhodně chráněné sloučeniny, ve které V je CH=CH, způsobem uveřejněným v J. Org. Chem., 54, 1354 (1989).
Sloučeniny, ve kterých V je CH2CHOH, se mohou obdržet z vhodně chráněné sloučeniny, ve které V je CH=CH, hydroborací a oxidací v zásaditém prostředí, jak je uveřejněno v Tet. Lett., 31, 231 (1990).
Fibrínogenový templát obecného vzorce II s kondenzovaným kruhem jádra 6 a 7 se připraví způsoby, které jsou v oboru dobře známy, například [Hyneš a kol., J. Het. Chem., 25, 1173 (1988), Muller a kol., Helv. Chim. Acta, 65, 2118 (1982), Moři a kol., Heterocvcles,16. 1491 (1981)]. Podobně jsou známé způsoby pro přípravu benzazepinů 1,4-benzothiazepinů, 1,4-benzoxazepinů a 1,4-benzodiazepinů a jsou uveřejněny například v Bondinell a kol., mezinárodní patentová přihláška WO 93/00095.
*4
- 47 4· 44 • · * · · 4 • · 4 44» • 44 4444 4 « · 4 4 4
444 «4 44
Reprezentativní templáty fibrinových antagonistů se mohou připravit podle následujících schémat A až AA:
Schéma A znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, jak popsal Blackburn a kol.,
WO 93/08174.
Schéma A
XX
CO,H
NH,
CO2Bn
O
O • 0 • ·
0000 0 ·· • * · • · · • 0 · · 0 0 0 ··· 000 000 0 000 00 00 00
a) COC12, Na2CO3, toluen, b) tosylat benzylesteru β-alaninu, DMAP, pyridin, c) CH3I, 2,6-lutidin, DMF, d) α-bromacetylbromid, Et3N, dichlormethan, e) natriuxnhydrid, DMF, f) Pd(OAc)2, dppf, oxid uhelnatý, DMSO, 65 °C, 18 h, g) 6-(methylamino)methyl-2-pyridinamin, EDC, HOBT.H2O, DIEA, acetonitril, h) H2, 10 % Pd/C, ethanol.
Schéma B znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, jak popsal Blackburn a kol., WO 95/04057.
Schéma B
o
9
a) COC12, Na2HCO3, toluen, b) hydrochlorid ethylesteru β-alaninu, DMAP, pyridin, c) α-bromacetylbromid, Et3N, CH2C12,
d) natriumhydrid, DMF, e) Lawessonovo činidlo, THF, 50 °C, h, f) CH3I, NaOH, (n-Bu)4N.HSO4, CH2C12, H2O, teplota místnosti, 2h, g) propargylamin, toluen, pyridinhydrochlorid, reflux, 6 h, h) Pd(OAc)2, dppf, CO, DMSO, 65 °C, 18 h,
i) 6-(methylamino)methyl-2-pyridinamin, EDC, HOBT.H2O, DIEA, CH3CN, j) LiOH, H20, THF, 18 h.
Schéma C znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, jak popsal Porter a kol., EP 0 542 363.
Schéma C
N\^C02H • 9 ···· 9
99 99
9 9 9 9 * • 9 · 9 · 9
99 999 9 *
9 9 9 9
a) NaBH3CN, HCI, CH3OH, b) HCI, dioxan, CH2C12, c)
6-methyl-2-(ftalimido)pyridin, H2CO, EtOH, d) NaOH, H2O, CH3OH, d) hydrazinhydrat, EtOH, reflux, f)
6-brommethyl-2-(ftalimido)pyridin, NaHCO3, CH3CN.
Schéma D znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových reeeptorů, jak popsal Porter a kol., EP 0 537 980.
Schéma D
OH
OH
0 00·· ·
0 ·
00
00 • 0 0 0 0
0 0 0 0 • 0 0·· 0 0 • 0 0 0
00
a) 6-methyl-2-(ftalimido)pyridin, H2CO, EtOH, b) NaOH, H2O, CH-jOH, c) hydrazinhydrat, EtOH, ref lux, d) 6-brommethyl-2-(ftalimido)pyridin, NaHCO3, CH3CN.
Schéma E znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorú, jak popsal Beavers a kol.,
WO 95/25091.
Schéma E
NH .OCH3
och3
a) (6—amino-2-pyridyl)propionová kyselina, BOP-C1, NMM, CH2C12, b) LiOH, H20, THF, c) benzylester β-alaninu, EDC, HOBT, NMM, CH2C12, d) H2, 10% Pd/C, AcOH, THF, H2O.
• φ ···· ·· ·· ♦ · • · ftft·* • · · 9 99
99 999 9 ♦ • 9 9 9 9
999 99 99
Podle postupu Beaverse a kol., WO 95/25091, příklad 1, kromě použití 3-(6-amino-2-pyridylipropionové kyseliny (Bondinell a kol., WO 95/25091) místo Na-Boc-D-lys(Cbz)-OH, se dostane E-4.
Schéma F znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, jak popsal Hartman a kol., EP 0 540 334.
Schéma F
a) 6-aminomethyl-2-pyridinamin, Et3N, benzen,
b) l,0N LiOH, H2O, CH3OH, c) benzylester β-alaninu, BOP, Et3N, CH3CN, d) LiOH, H2O, THF, CH3OH.
• 4
44 «
44 4«
4 4 4 4 4
4 4 44
44 4444 ·
4 4 4 4 4 4
444 44 44 44
Dimethyl-4-(brommethyl)benzen-1,3-dikarboxylat, F-l, se zpracuje aminem s vhodnými skupinami, jako je 6-aminomethyl-2-pyridinamin za obecných podmínek popsaných pro 2,3-dihydro-N-(2-ethoxykarbonyl)-2-(-(piperidinyl)ethyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-karboxamid Hartmanem a kol., EP 0 540 334, s poskytnutím F-4.
Schéma G znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, jak popsal Egbertson a kol.,
EP 0478363.
Schéma G
a) 3-(6-amino-2-pyridyl)propanol, Ph3P, DEAD, CH2C12, benzen, b) l,0N LiOH, THF, H2O.
Methylester N-(n-butylsulfonyl)-L-tyrosinu, G-l, se • · *909 0
0 0 0
0·
0 0 9
0 9 9 9
909 0 90900
0·
9 0 ·
9 0«
000 9 ·
9 9
00 zpracuje alkoholem s vhodnými funkčními skupinami, jako je
3-(6-amino-2-pyridyl)propanol, připraveným podle postupů, které popsali Warter a kol., Org. Synth., 23 . 83 (1943) a Brueckelman a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 2801-2807 (1984), s poskytnutím G-3.
Schéma H znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, jak popsal Duggan a kol.,
J. Med. Chem. 38. 3332 (1995).
Schéma H
a) pivaloylchlorid, Et3N, THF, (S)-4-benzyl-2-oxazolidinon,
b) Ti(O-i-Pr)C12, akrylonitril, DIEA, CH2C12, c) H2, PtO2,
0 0 • · «00» • · · · 0* • 000 0 0 • 0 0 0 0
- 55 00
CHgOH, CHC13, d) NaHCO3, d) NaHCO3, CH3CN, e) NaHMDS, ethylbromacetat, f) IN NaOH, CH3OH, g) hydrochlorid ethylesteru 3(R)-methyl-p-alaninu, EDC, HOBT, Et3N, DMF, h) IN NaOH, ch3oh.
Karboxylová kyselina s vhodnými funkčními skupinami, jako je 4-(6-amino-2-pyridyl)butanová kyselina, Η-l, se aktivuje a ponechá reagovat s chirálním pomocným prostředkem, jako je lithium (S)-4-benzyl-2-oxazolidinon, s vytvořením chirálního Evansova činidla. Alkylace titaniumenolatu s akrylonitrilem s následnou redukcí nitrilu a vytvořením laktamu poskytuje laktam H-2. Alkylace laktamu činidly, jako je ethylbromacetat, s následnou saponifikací esteru poskytuje karboxylovou kyselinu H-3. Výsledný derivát karboxylové kyseliny H-3 se převádí na aktivovanou formu karboxylové kyseliny například s použitím EDC a HOBt nebo thionylchloridu a aktivovaná forma poté reaguje s příslušným aminem, například s ethylesterem 3(R)-methyl-p-alaninu ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dichlormethan nebo acetonitril. V závislosti na tom, zda se požaduje neutralizace kyseliny, lze použít přidání baze, jako je diisopropylethylamin nebo pyridin. Mnohé další způsoby převedení karboxylové kyseliny na amid jsou známé a mohou být nalezeny ve standardních monografiích, jako je Compendium of Organic Synthetic Methods, sv. I až VI (vydané Wiley-Interscience) nebo Bodansky The Practice of Peptide Synthesis (vydal Springer-Verlag). Hydrolýza ethylesteru se uskuteční v souladu s obecnými podmínkami popsanými pro převedení H-2 na H-3 s poskytnutím karboxylové kyseliny H-4. Alternativně lze v případě požadavku izolovat meziprodukt karboxylaťovou sůl nebo připravit karboxylatovou sůl volné karboxylové kyseliny způsoby, které jsou dobře známy tomu, ·· ·· ·· • · · · · · • · · · ·· • · · ··· · · • · · · · • · · · · · * • · ···· · kdo má zkušenost v oboru.
Schéma I znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaných v publikaci WO 93/07867.
Schéma I
• ft • ftftft • ftftft · ft ·
ftft ftft ·· ftft ftftftft • · · ftftft • ftft ftftftft ft ftft ftftft • ft ftft »·
a) LDA, THF, allylbromid, b) NH2OH.HC1, EtOH, H2O, c) TsCl, NaH, THF, d) 03, CH2C12, CH3OH, DMS, e) NH2OH.HC1, NaOAc, CH3OH, f) NCS, DMF, g) terc.butyl-3-butenoat, Et3N, h) 4M HCI, dioxan, CH2C12, i) ethyl-3-aminobutyrat, EDC,
HOBt.H2O, DIEA, CH3CN, j) 1,ON LiOH, THF, H2O.
Amidopyridinový derivát 1-1, který lze snadno obdržet, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1984, 2801, se převede na alkylovaný derivát 1-2 obecným způsobem popsaným Meakinsem,
J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1984, 2801. 1-1 se deprotonuje amidovou bází, jako je lithiumdiisopropylamid nebo lithium-bis(trimethylsilyl)amid a výsledné kov obsahující sloučeniny se alkylují příslušným alkyiačním činidlem, například allylbromidem, s obdržením butenylového derivátu 1-2. Obecně jsou pro alkylační reakci rozpouštědla zvolená z tetrahydrofuranu nebo 1,2-diethoxyethanu, i když je možno použít tetrahydrofuran v přítomnosti různých přísad, například HMPA nebo TMEDA. 2,5-Dimethylpyrrolová chránící skupina se vhodným způsobem odstraní v tomto stupni s použitím obecného způsobu popsaného Meakinsem (viz odkaz výše). 1-2 tedy reaguje s hydroxylaminhydrochloridem v příslušném rozpouštědle, například ve vodném ethanolu, s obdržením odpovídajícího aminopyridinu zbaveného chránící skupiny. Ochrana aminoskupiny tohoto aminopyridinu se může uskutečnit reakcí se sulfonylchloridem, například para-toluensulfonylchloridem v přítomnosti vhodné báze, obecně natriumhydridu nebo vodného hydroxidu alkylického kovu v inertním rozpouštědle, přednostně tetrahydrofuranu, • ·
0000 0
0» 00 0 0 0 0 4
0 0 00
4 404 0 0 • · 0 0 • 0 0* • 40 s poskytnutím 1-3. Alternativní chránící skupiny, které jsou známy tomu, kdo má zkušenost v oboru, mohou být použity, pokud jsou kompatibilní s následnými chemickými reakcemi a pokud mohou být v případě potřeby odstraněny. Takové chránící skupiny popisuje Green v Protecting Groups in Organic Synthesis (vydal Wiley-Interscience). Oxidační štěpení olefinu 1-3 s poskytnutím aldehydu 1-4 se může vhodně uskutečnit ozonolýzou v inertním rozpouštědle, obvykle dichlormethanu nebo směsi dichlormethanu a methanolu s následující redukcí ozonidu in šitu vhodným redukčním činidlem, obecně dimethylsulfidem (DMSO) nebo trifenylfosfinem. Lze též použít alternativní způsoby oxidačního štěpení, jako je reakce Lemieuxe-Johnsona, J. Org. Chem. 21, 478 (1956). Aldehyd se převede na aldoxim 1-5 standardními způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, a tento aldoxim se oxiduje na oximinoylchloridový derivát 1-6 způsoby popsanými v publikacích WO 95/14682 a WO 95/14683. Reakce 1-6 s některým olefinem, jako je terc.butyl-3-butenoat, Tet. Lett., 26, 381-384 (1985), v přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu nebo diisopropylethylaminu v inertním rozpouštědle, jako je benzen či toluen, podle způsobu popsaného v publikacích WO 95/14682 a WO 95/14683, poskytuje cyklický produkt adice 1-7. terc.Butylester 1-7 se odstraní za standardních podmínek v kyselém prostředí, obecně kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu s poskytnutím karboxylové kyseliny 1-8. Karboxylová kyselina se aktivuje například s použitím 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a hydroxybenzotriazolu nebo thionylchloridu a aktivovaná forma se následně ponechá reagovat s příslušným aminem, například vhodným derivátem β-alaninu v neutrálním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dichlormethan nebo acetonitril s poskytnutím 1-9. V závislosti na tom, zda se • ·« ·· ·· · · · · · · « > ♦ · * · · • · · * ···· « • · « · · · ··· ·« »· ♦·
požaduje neutralizace kyseliny, je možno použít přidání báze, jako je diisopropylethylamin nebo pyridin. Jsou známé mnohé další způsoby převedení karboxylové kyseliny na amid, které lze nalézt ve standardních monografiích, jako je Compendium of Organic Synthetic Methods, sv. I až VI (vydal
Wiley-lnterscience) nebo Bodansky, The practice of Peptide Synthesis (vydal Springer-Verlag). Deriváty β-alaninu jsou snadno dostupné buď v racemické nebo opticky čisté formě pomocí řady způsobů, které jsou známy tomu, kdo má zkušenost v oboru. Reprezentativní způsob se popisuje v publikaci WO 93/07867. Ethylesterové a sulfonylové chránící skupiny 1-9 se odstraní s užitím vodné báze, například hydroxidu lithného ve vodném terahydrofuranu nebo hydroxidu sodného ve vodném methanolu či ethanolu. Meziprodukt - karboxylová sůl se okyselí vhodnou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou s obdržením karboxylové kyseliny 1-10. Alternativně se může meziprodukt - karboxylatová sůl v případě požadavku izolovat nebo se připraví karboxylatová sůl volné karboxylové kyseliny způsoby, které jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Schéma J znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenovych receptorů popsaných Aligem a kol., EP 0 372 486.
Schéma J
a • · * ···· • » · · · • · · · · ·
b ▼
a) kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová, EDC, DIEA, DMF, b) NaOH, H2O, CH3OH.
J-l připravený podle popisu Aliga a kol., EP 0372486, se kondenzuje s vhodnou substituovanou karboxylovou kyselinou, jako je kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová, připravenou saponifikaci ethyl-(6-amino-2-pyridyl)acetatu, Awaya a kol., Chem. Pharm. Bull., 22, 1414 (1974), v přítomnosti 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a diisopropylethylaminu a ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo acetonitrilu s poskytnutím J-2. Jsou známé další způsoby přeměny karboxylové kyseliny na amid, které lze nalézt ve standardních monografiích, jako je Compendium of Organic Synthesis, sv. I až VI (vydal Springer-Verlag). Hydrolýza esteru J-2 se uskuteční saponifikaci pomocí vhodného činidla, například hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, například ve vodném metha- 61 • · · · to ··· · · · · • · to · ·♦· · · • *9 · · · ··>· ·· ·· · · nolu. Alternativně lze převést benzylester J-2 na kyselinu reakcí s vodíkem pomocí vhodného katalyzátoru, například Pd/C ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu nebo kyselině octové.
Schéma K znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaných Aligem a kol., EP 0 505 868.
Schéma K
99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 Λ · 9 9
9 9 9999 9
9 9 9 9 ·
999 99 99 99
- 62 cf3co2h, ch2ci2.
K-l připravený podle popisu Aliga a kol., EP 0505868, se kondenzuje s vhodnou substituovanou karboxyiovou kyselinou, jako je kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová připravenou saponifikaci ethyl-(6-amino-2-pyridyl)acetatu, Awaya a kol., Chem. Pharm. Bull., 22., 1414 (1974) v přítomnosti 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a diisopropylethylaminu ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo acetonitrilu, s poskytnutím K-2. Jsou známé mnohé další postupy pro převedení karboxylové kyseliny na amid, které lze nalézt ve standardních monografiích, jako je Compendium of Organic Synthesis, sv. I až VI (vydal Springer-Verlag). Hydrolýza esterů J-2 se uskuteční kyselinou trifluoroctovou nebo chlorovodíkem s poskytnutím K-3. Alternativně lze saponifikovat ester K-2 vhodným činidlem, například IN roztokem hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu.
Schéma L znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný ve WO 93/07867.
Schéma L
9 · · • · 9 • · 9
9 9 » 9
9 9 • 9 9 «
a) 3-(karbomethoxy)propionylchlorid, DIEA, CH2C12, b) l,ON NaOH, CHgOH, c) ethyl-3-amino-4-pentinoat, EDC, HOBt.H2O, DIEA, CH3CN, d) 1,ON LiOH, THF, H2O.
Amin s vhodnými funkčními skupinami, jako je 2-amino-6-(2-aminoethyl)pyridin, připraven podle postupů přípravy 13 popsaných Bondinellem a kol., WO 93/00095 pro přípravu 2-aminopyridin-4-ethanamindihydrochloridu, kromě náhrady 2-amino-4-pikolinu 2-amino-6-pikolinem, se nechá reagovat s 3-(karbomethoxy)propionylchloridem za přítomnosti příslušného činidla pro zachycení kyseliny, jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin v neutrálním rozpouštědle, obecně dichlormethanu, s poskytnutím L-2. Methylester L-2 se hydrolyzuje s použitím vodné báze, například hydroxidu lithného, ve vodném tetrahydrofuranu nebo hydroxidu sodného ve vodném methanolu či ethanolu a meziprodukt - karboxylátová sůl se okyselí vhodnou kyselinou například kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou
9 »99 9 9 • · · Φ Φ · » φ φ · · • · · ΦΦΦ ΦΦΦΦ
Φ ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦΦ φφφ φ « • Φ 9 9 9 9 9 9
ΦΦΦ · φ·· ·· ·φ «Φ chlorovodíkovou, s poskytnutím karboxylové kyseliny L-3. Alternativně může L-l reagovat s anhydridem kyseliny jantarové v přítomnosti příslušné báze, jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin v neutrálním rozpouštědle, obecně v dichlormethanu, s přímým poskytnutím L-3. Výsledný derivát karboxylové kyseliny L-3 se převede na aktivovanou formu karboxylové kyseliny například s použitím 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a l-hydroxybenzotriazolu nebo thionylchloridu a aktivovaná forma se ponechá následně reagovat s příslušným aminem, například známým ethyl-3-amino-4-pentinoatem (WO 93/07867) ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dichlormethan nebo acetonitril, na L-4. V závislosti na tom, zda se požaduje neutralizace kyseliny, lze použít přídavek báze, jako je diisopropylethylamin nebo pyridin. Jsou známé mnohé další způsoby konverze karboxylové kyseliny na amid a lze je nalézt ve standardních monografiích, jako je Compendium of Organic Synthetic Methods, sv. I až VI (vydal Wiley-Interscience) nebo Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis” (vydal Springer-Verlag). Hydrolýza ethylesteru L-4 se uskuteční v souladu s obecnými podmínkami popsanými pro převedení L-2 na L-3 s poskytnutím karboxylové kyseliny L-5. Alternativně lze v případě požadavku izolovat meziprodukt - karboxylatovou sůl nebo lze připravit karboxylatovou sůl volné karboxylové kyseliny metodami, které jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Schéma M znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný Sugiharou a kol., EP
529 858.
00 00 0·
0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0
00 0000 0
0 0 0 · *
000 00 00 «·
00
Schéma Μ
O íi /—\ 7-o-fflu
ch3-o
a) kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová, EDC, DIEA, DMF, b) cf3co2h, ch2ci2
M-l připravený podle popisu Sugihary a kol., EP 0 529 858, se kondenzuje s vhodnou substituovanou karboxylovou kyselinou, jako je kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová, připravenou saponifikací ethyl-(6-amino-2-pyridyl)acetatu, Awaya a kol., Chem. Pharm. Bull., 22., 1414 (1974), s poskytnutím M-2 a terc.butýlester se štěpí kyselinou trifluoroctovou podle obecného postupu Sugihary a kol., příklad 59, s poskytnutím M-3. Jsou známé mnohé další způsoby • « ···· konverze karboxylové kyseliny na amid a lze je nalézt ve standardních monografiích, jako je Compendium of Organic Synthesis, sv. I až VI (vydal Springer-Verlag).
Schéma N znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný Himmelsbachem a kol., AU-A-86926/91.
Schéma N
OH
a) 4-[(6-amino-2-pyridyl)methyl]fenol, Cs2CO3, DMF, b) IN NaOH, CH3OH.
Sloučenina N-l připravená tak, jak popisuje Himmelsbach a kol., AU-A-86926/91, příklad VI(28), se zpracuje vhodným substituovaným fenolem, jako je
4-[(6-amino-2-pyridylJmethyl]fenol, připraveným z odpovídajícího anisolu, Ife a kol., WO 9426715, kyselinou bromovodíkovou podle obecného způsobu Himmelsbacha a kol., to ·· ·· ·· to· · · · ·· · • · « · to · * « · ·· ··· · to to · · · · · •toto toto ·· ·· • · *··· to příklad 3(51), s obdržením N-2. terč.Butylester N-2 se hydrolyzuje IN roztokem hydroxidu sodného v methanolu s obdržením N-3. Alternativně se může terc.butylester štěpit kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan.
Schéma 0 znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný Linzem a kol., EP 0 567 968.
Schéma O
φφ
a) 6-aminomethyl-2-pyridinamin, Ph2POCl, Et-jN, DMAP, THF, b) NaH, BrCH2CO2CH3, DMF, c) KOtBu, CH3I, DMF, e) LiOH, H2O, THF.
Podle postupu popsaného Linzem a kol., EP 0567968, kromě náhrady 4-kyanoanilinu (6-amino-2-pyridyl)methylaminem, se obdrží 0-5.
Schéma P znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný Waynem a kol., WO 94/22834.
Schéma P
• φ ·«·· ·* ··
I Φ Φ «
I Φ ·« ·· · · «
a) 6-(methylamino)methyl-2-pyridinamin, CH3CN, b) IN NaOH, CH3OH.
Podle postupů popsaných Waynem a kol., WO 94/22834, příklady 1 a 2, kromě náhrady l-(4-pyridyl)piperazinu 6-(methylaminoJmethyl-2-pyridinaminem, se obdrží P-3.
Schéma Q znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů f ibrinogenových receptorů popsaný Waynem a kol., WO 94/22834.
Schéma Q
Η,Ν N
a) 6-(methylamino)methyl-2-pyridinamin, CH3CN, b) IN NaOH, CH3OH.
··· • to ···* to ·· to · to · · • · to · • · ·· • · · ··· toto ·· ·· · • ·· ·· · ·· to
Podle způsobů Wayneho a kol., WO 94/22834, příklad 3 a 4, kromě použití 6-(methylamino)methyl-2-pyridinaminu místo l-(4-pyridyl)piperazinu, se obdrží Q-3.
Schéma R znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný Aligem a kol., EP 0 381 033.
Schéma R
··
0 9 0 • 0·· • 90 0 9 • 0 9 ··
a) (Boc)20, NaOH, dioxan, H20, b) BrCH2CO2Bn, K2CO3, aceton, c) 4M HCI, dioxan, d) kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová, EDC, DIEA, DMF, e) IN NaOH, CH3OH.
R-l reaguje s di-terč.butyIdikarbonátem a hydroxidem sodným ve vodném dioxanu s obdržením R-2, který se alkyluje na fenolovém kyslíku benzylbromacetátem a uhličitanem sodným v acetonu s poskytnutím R-3. Skupina Boc v R-3 se odstraní chlorovodíkem v dioxanu a výsledný R-4 se acyluje na dusíku kyselinou (6-amino-2-pyridyl) octovou připravenou saponifikací ethyl(6-amino-2-pyridyl)acetatu, Awaya a kol., Chem. Pharm. Bull., 22, 1414 (1974), přidá se 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid a diisopropylethylamin v dimethylformamidu s obdržením R-5. Benzylester v R-5 se saponifikuje s poskytnutím R-6. Alternativně se může benzylester štěpit reakcí s vodíkem na vhodném katalyzátoru, jako je palladium na uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo kyselina octová
Schéma S znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný Aligem a kol., EP 0 381 033.
Schéma S
- 72 • 4
4444 ·♦ ·· • 4 4 4 · 4 • 4 · 444
4 4 944 4 4
4 4 4 4
44 4* »*
a) (Boc)20, NaOH, dioxan, H2O, b) BrCH2CO2CH3, K2CO3, aceton, c) 4M HCI, dioxan, d) kyselina (6-amino-2-pyridy1)octová, EDC, DIEA, DMF, e) IN NaOH, ch3oh.
S—1 se zpracuje di-terc.butyldikarbonátem a hydroxidem sodným ve vodném dioxanu s obdržením S-2, který se alkyluje na fenolových kyslících methylbromacetátem a uhličitanem draselným v acetonu s obdržením S-3. Skupina Boc v S-3 se odstraní chlorovodíkem v dioxanu a výsledný S-4 se acyluje na dusíku kyselinou (6-amino-2-pyridy1)octovou připravenou saponifikací ethyl-(6-amino-2-pyridyl)acetatu, Awaya a kol., Chem. Pharm. Bull. 22, 1414 (1974),
1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem a diisopropylethylaminem v dimethylformamidu s obdržením S-5.
9· • · · • ·
Φ· · · • · • · ···· · • · • · • · • · • ·♦ ··
Methylestery R-5 se štěpí IM roztokem hydroxidu sodného v methanolu s obdržením S-6.
Schéma T znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný Himmelsbachem a kol., EP 0 587 134.
Schéma T
a) dimer glykolaldehydu, NaBH3CN, H20, CH3CN, pH 6-7, b) (6-ftalimido-2-pyridyl)methanamin, COC12, c) CH3SO2C1,
Et3N, CH2C12, d) Nal, KN(TMS)2THF, aceton, reflux, e) NH2NH2.H2O, f) IN NaOH, EtOH.
Schéma T poskytuje způsob přípravy 2-oxoimidazolidinových sloučenin, například T-5, ve kterých redukční aminace aminu, například T-l, dimerem glykolaldehydu a natriumkyanborhydridem, poskytuje sekundární amin, jako je T-2. Primární amin, jak se uvádí na příkladu (6-ftalimido-2-pyridyl)methanaminu, se zpracuje fosgenem s obdržením isokyanatu, který se ponechá reagovat bez izolace se sekundárním hydroxyethylaminem s obdržením hydroxyethylmočoviny, jak se ukazuje na příkladu sloučeniny T-3. Hydroxylová skupina se převede na skupinu, která opouští molekulu, jako je methansulfonát nebo jodid, a umožní se cyklizace na 2-oxoimidazolidin, T-4, s použitím způsobů známých v oboru, Himmelsbach a kol., EP 0587134, jako je zpracování hydroxyethylmočoviny 4 trifluorsulfonylchloridem a triethylaminem a poté jodidem sodným a kalium-bis(trimethylsilyl)azidem, jak popisuje Himmelsbach a kol., EP 0 587 134, příklad III. Zpracování T-4 hydrazinem a saponifikace esteru poskytuje T-5.
Schéma U znázorňuje způsob přípravy 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinových sloučenin jako příkladů antagonistů fibrinogenových receptorú popsaný M. J. Fisherem a kol., EP 0 635 492.
44 44 44
4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 44
44 4444 4
4 4 4 4 4
444 44 44 44 • 4
Schéma U
a) ClCH2CO2Et, Et3N, DMF, b) BBr3, CH2Cl2, c) (CF3SO2)2O, pyridin, d) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2o, e) (6-amino-2-pyridylJmethanamin, EDC, HOBt, DIEA, DMF, f) (6-amino-2-pyridylJmethanamin, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2o, g) IN NaOH, EtOH.
Podle tohoto způsobu se připraví 6-methoxy-3,476 • φ ·· φφ ·· • · φ · · φ · · · • « · φ φ ΦΦΦ· • ΦΦΦ φ φφφφ φφφ φ · • φφφ φφφ
-dihydroisochinolin, látka U-l, způsobem popsaným D. J.
Sallem a G. L. Grunewaldem, J. Med. Chem., 30, 2208-2216 (1987). Tento ehinolin se zpracuje esterem kyseliny halogenoctové za přítomnosti terciárního aminu s obdržením esteru kyseliny octové, jehož příkladem je sloučenina U-2.
6-Methoxysloučenina se převede na odpovídající 6-hydroxysloučeninu způsoby známými v oboru, například bromidem boritým, která se převede na trifluormethansulfonat anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové. Karbonylace katalyzovaná palladiem poskytuje 6-karboxysloučeninu, jako je sloučenina U-5, která se poté kondenzuje s aminem, jak je ukázáno na příkladu (6-amino-2-pyridyl)methanaminu, s použitím standardního činidla vytvářejícího amidovou vazbu s obdržením žádaného amidu, jako je sloučenina U-6. Saponifikace poskytuje sloučeninu podle nadpisu z příkladu W, U-7. Alternativně může být produkt karbonylační reakce s trifluormethansulfonatem katalyzované palladiem, jehož příkladem je sloučenina U-4, zachycen (6-amino-2-pyridyl)methanaminem s poskytnutím po saponifikaci sloučeniny z příkladu W, U-7.
Schéma V znázorňuje způsob přípravy sloučenin 3,4-dihydroisochinolin-l-onu jako příkladů antagonistů fibrinogenových receptorů, jak popisuje M. J. Fisher a kol., EP 0 635 492.
Schéma V
O
O • 0 • ·00 « 00 00 00 • · · 0 0 00 0 0 0 0 0 0 00 • · 0 0 0 000 0 0 • · 0 0 0 · · · • 0« 0 «00 00 ·0 00
a) 1. LÍN(TMS)2, 2. ClCH2CO2Et, DMF, b) BBr3, CH2C12, c) (CF3SO2)2O, pyridin, d) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, e) N-(2-pyridyl)ethyléndiamin, EDC, HOBt, DIEA, DMF, f) (6-amino-2-pyridyl)methanamin, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, g) IN NaOH, EtOH.
Podle tohoto schématu se 1-oxosloučenina V-l připravená způsobem popsaným D. J. Sallem a G. L. Grunewaldem, J. Med. Chem., 30., 2208-2216 (1987) zpracuje bází, jako je LiN(TMS)2 a esterem kyseliny halogenoctové s obdržením este ru kyseliny octové, jehož příklad se uvádí jako sloučenina V-2. 1-Oxosloučenina se potom použije v analogické řadě reakcí rozvinutých ve schématu U náhradou odpovídajícího 1-oxoanalogu, jak ukazuje schéma U, s obdržením sloučeniny « « ·· · · • · ·
9999 9
9
999 e e ·· ·· <· » · · < · · • · · · ·· • · · 999 9 9
9 9 9 9
99 99 podle nadpisu z příkladu X, V-7. Alternativně může být produkt karbonylační reakce s trifluormethansulfonatem katalyzované palladiem, jehož příkladem je sloučenina V-4, zachycen aminem, jako je (6-amino-2-pyridyl)methanamin se získáním po saponifikaci amidu, jehož příkladem je titulní sloučenina z příkladu X, V-7.
Schéma W znázorňuje způsob přípravy 6-acylaminotetralinových sloučenin jako příkladů antagonistů fibrinogenových receptorů, jak popisuje M. J. Fisher a kol., EP 0 635 492.
Schéma W
a) kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová, EDC, HOBt, DIEA,
DMF, b) TFA, CH2C12.
Podle tohoto schématu se 6-amino-2-terč.butoxykarbony ltetral-1-on, uvedený jako sloučenina W-l, který se připraví způsoby popsanými M. J. Fisherem a kol., EP 0635492, kondenzuje s aktivovaným derivátem obdržené kyseliny (6-amino-2-pyridyl)octové, který poskytuje po deesterifikaci amid příkladně udaný jako sloučenina podle nadpisu z příkladu Y, W-2.
Schéma X znázorňuje způsob přípravy 6-aminoacyltetralinových sloučenin jako příkladů antagonistů fibrinogenových receptorů, jak popisuje M. J. Fisher a kol., EP • « ··· · · ·· ···· · · · · · ···· * • · · · · · ·
Ο 635 492.
Schéma X
a) (CF3SO2)O, pyridin, b) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, c) (6-amino-2-pyridyl)methanamin, EDC, HOBt, DIEA, DMF, d) (6-amino-2-pyridyl)methanamin, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, e) IN NaOH, EtOH.
Podle tohoto schématu ethoxykarbonylmethyl-6-hydroxytetral-l-on, příkladné znázorněný jako sloučenina X-l, která se připraví podle způsobů popsaných M. J. Fisherem a kol., EP 0 635 492, se zpracuje anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové s poskytnutím například • · · to · · so - : ··;· · ··· 6 · to · · · « · 9 ·· «· · · ·· · · 9 • · · · 9 · ··· to· toto ·* trifluormethansulfonatu, znázorněného jako sloučenina X-2, který se použije v karbonylační reakci katalyzované palladiem s poskytnutím karboxylové kyseliny, jako je sloučenina X-3, která se poté kondenzuje s aminem, jako je (6-amino-2-pyridyl)methanamin s poskytnutím po deesterifikaci
6-aminoacylové sloučeniny znázorněné například v příkladu Z, X-5. Alternativně se může produkt karbonylační reakce s trifluormethansulfonatu katalyzované palladiem příkladně znázorněný jako sloučenina X-2 zachytit (6-amino-2-pyridyl)methanaminem s poskytnutím po saponifikaci odpovídající 6-aminoacylové sloučeniny X-5.
Schéma Y znázorňuje způsob přípravy 5-acylaminobenzofuranových a 5-acylaminodihydrobenzo- furanových sloučenin jako příkladů antagonistů fibrinogenových receptorů, jak popisuje M. L. Denney a kol., EP 0655439.
Schéma Y
g
a) BrCH2CO2Et, K2CO3, Nal, THF, b) 1. DBU, EtOH, 2. HCI,
EtOH, c) DiBAL, -78 °C, THF, d) NaH, THF, e) H2, 10 % Pd/C, EtOH, f) kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová, EDC, HOBT,
Et3N, DMF, g) IN NaOH, CH3OH.
Podle tohoto schématu se 5-nitrosalicylaldehyd, například znázorněný jako sloučenina Y-l, zpracuje esterem kyseliny halogenoctové s obdržením esteru kyseliny fenoxyoctové, například znázorněným jako sloučenina Y-2. 2-Alkoxykarbonylfuran, například znázorněný jako sloučenina Y-3, se obdrží zpracováním aldehydu bází, například DBU. 2-Alkoxykarbonylová skupina se redukuje na aldehyd, například DiBALem. Wittigova reakce poskytuje 2-akrylatový ester příkladné znázorněný sloučeninou Y-5, který se redukuje na ester kyseliny benzofuran-2-propionové znázorněný sloučeninou Y-6 a ester kyseliny dihydrobenzofuran-2-propionové příkladně znázorněný sloučeninou Y-7. Amin Y-6 se poté kondenzuje aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny, jako je kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová s poskytnutím po deesterifikaci amidu znázorněného jako titulní sloučenina z příkladu AA,
Y-8. Alternativně se amin Y-7 kondenzuje s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny, jako je kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová s poskytnutím po deesterifikaci amidu Y-9.
ft ft • · · » ft ♦ ·· « ft
Schémata Z-l, Z-2 a Z-3 znázorňují způsob přípravy
5-aminoacylbenzofuranových a 5-aminoacyldihydrobenzofuranových sloučenin jako příkladů antagonistů fibrinogeno vých receptorů, jak popisuje M. L. Denney a kol., EP 0655439.
Schéma Z-l
a) TBDMS-C1, imidazol, THF, b) DiBAL, -78 THF, d) H2, 5% Pd/C, EtOH, e) Et4NF, THF.
°C, THF, c) NaH, φ φ φ • · φ · φ φ φφφφ φ
Schéma Ζ-2
a) (CF3SO2)2O, pyridin, b) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, c) (6-amino-2-pyridyl)methanamin, EDC, HOBt, DIEA, DMF, d) (6-amino-2-pyridyl)methanamin, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, e) IN NaOH, EtOH.
99 99 99
9 9 9 9 9 9 • · 9 9 · 9· •9 99 9999 9
9 9 9 9 9
999 99 99 94
Schéma Z-3
a) (CF3SO2)2O, pyridin, b) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, c) (6-amino-2-pyridyl)methanamin, EDC, HOBt, DIEA, DMF, d) (6-amino-2-pyridyl)methanamin, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, e) IN NaOH, EtOH.
Podle těchto schémat se ester kyseliny
5-hydroxybenzofuran-2-karboxylové, jako je sloučenina Z-l-1 připravená způsobem popsaným M. L. Denneyem a kol., EP 0 655 439, zpracuje TBDMS-C1 s obdržením TBDMS-derivátu esteru, Z-l-2. Ester se redukuje na aldehyd, jako je sloučenina Z-l-3. Wittigova reakce poskytuje ester kyseliny » · ···<
• ·Φ ·♦ ·· • · · φ φ ΦΦ φ • φ φ φ φ ΦΦ • · φ φ φφφ φ φ • · φ · · · ·Φ· ΦΦ φ · Φ· akrylové, znázorněný jako Z-l-5. Katalytická redukce poskytuje ester kyseliny benzofuran-2-octové a ester kyseliny dihydrobenzofuran-2-octové. Odštěpení silyletherové skupiny každého esteru způsoby známými v oboru poskytuje ester kyseliny benzofuran-2-octové znázorněný jako sloučenina Z—1—6 a ester kyseliny dihydrobenzofuran-2-octové znázorněný jako sloučenina Z-l-7.
Jak znázorňují schémata Z-2 a Z-3, může být každý fenol převeden na karboxylovou kyselinu karbonylací katalyzovanou palladiem, jako je sloučenina Z-2-9 nebo Z-3-13, která se potom kondenzuje s aminem, jako je (6-amino-2-pyridyl)methanamin s poskytnutím po deesterifikaci amidu sloučeniny podle nadpisu příkladu CC (Z-2-11) nebo DD (Z-3-15). Alternativně může být produkt karbonylační reakce s trifluormethylsulfonaty katalyzované palladiem, znázorněný jako sloučeniny Z-2-8 nebo Z-3-13, zachycen (6-amino-2-pyridyl)methanaminem s poskytnutím po deesterifikaci odpovídajících 6-aminoacylových sloučenin, příklad CC (Z-2-11) nebo DD (Z-3-15).
Schéma AA popisuje způsob přípravy dalšího příkladu templátu fibrinogenových receptorů.
Schéma AA
• 0
0
0
0
0
0«
ft ·
a) Boc-Gly, EDC, HOBT, DIEA, CH3CN, b) TFA, CH2C12, c) kyselina 4-(6-amino-2-pyridyl)butanová, EDC, HOBT, DIEA, DMF, d) IN LiOH, THF, CH-jCN.
Příprava meziproduktu AA-2 počíná připojením známého ethyl-3-amino-4-pentinoatu (WO 93/7867) na komerčně dostupný terč.butoxykarbonylglycin (Boc-Gly) za standardních podmínek vytvoření peptidové vazby. Produkt této reakce se zbaví chránící skupiny se vznikem AA-2 za podmínek kyselého prostředí, o kterých je známo, že způsobují odstranění chránící skupiny Boc. Dva meziprodukty AA-2 a kyselina
4-(6-amino-2-pyridyl)butanová se spojí za standardních podmínek vzniku peptidové vazby s poskytnutím AA-3, který se hydrolyzuje na AA-4 hydroxidem lithným ve vodném tetrahydrofuranu a acetonitrilu.
Adiční soli těchto sloučenin s kyselinou se připraví standardním způsobem ve vhodném rozpouštědle z mateřské sloučeniny a přebytku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, maleinová, jantarová nebo methansulfonová. Některé z těchto sloučenin tvoří vnitřní soli či zwitteriony, které mohou být přijatelné.
• φ φ φφ ·· ·Φ • 4 4 φφ·· ···· φ · 4 φ · φ · φ ··
4Φ4· 4 4 4 4 4 ··♦ · ♦ • Φ ΦΦΦ · Φ · •ΦΦ Φ ΦΦΦ 4Φ ·4 44
Kationtové soli se připraví zpracováním mateřské sloučeniny přebytkem alkalického činidla, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahujícího příslušný kation, nebo příslušným organickým aminem. Kationty, jako jsou lithný, sodný, draselný, vápenatý, hořečnatý a amonný kation, jsou specifickými příklady kationtů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích.
Tento vynález též poskytuje farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku. V souladu s tím lze při přípravě léku použít sloučeninu obecného vzorce X. Farmaceutický prostředek se sloučeninou obecného vzorce I připravený podle popisů výše se může vytvářet ve formě roztoků či lyofilizovaných prášků pro parenterální podávání. Prášky se mohou před použitím rozpouštět přídavkem vhodného zřeďovacího činidla nebo farmaceuticky přijatelné nosné látky.
Kapalná forma může být pufrovaným izotonickým vodným roztokem. Příklady vhodných zřeďujících látek jsou normální izotonický fyziologický roztok, standardní 5% roztok dextrózy ve vodě nebo pufrováný roztok octanu sodného či amonného. Tato forma je zvláště použitelná pro parenterální podávání, avšak může se též použít pro perorální podávání nebo může být obsažená v inhalačním nebo nebulizačním zařízení ve formě odměřované dávky pro insuflaci. Může se požadovat přídavek excipientu, jako je polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulóza, akáciová klovatina, polyethylenglykol, mannitol, chlorid sodný nebo citrát sodný.
Alternativně se mohou tyto sloučeniny upravit do formy tobolek, tablet, emulzí nebo sirupů pro perorální podávání. Farmaceuticky přijatelné pevné či kapalné nosné látky se mohou přidávat pro zlepšení či stabilizaci
00
000 0
0 0 0 0 0 • 0 prostředku nebo pro usnadnění přípravy prostředku. Pevné nosné látky zahrnují škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, bílou hlinku, stearát hořečnatý nebo kyselinu stearovou, mastek, pektin, akáciovou klovatinu, agar nebo želatinu. Kapalné nosné látky zahrnují sirup, podzemnicový olej, olivový olej, fyziologický roztok a vodu. Nosná látka může též zahrnovat materiál pro pozdržené uvolňování, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat, samotný nebo s voskem. Množství pevné nosné látky je proměnlivé, avšak přednostně bude mezi zhruba 20 mg a zhruba 1 g na dávkovou jednotku. Farmaceutické přípravky se zhotovují podle konvenčních způsobů farmacie včetně mletí, míšení, granulování a lisování, je-li třeba, pro získání tablet, nebo mletí, míšení a plnění pro formy tuhých želatinových tobolek. Jestliže se použije kapalná nosná látka, bude přípravek ve formě sirupu, elixíru, emulze nebo vodné či nevodné suspenze. Takový kapalný přípravek se může podávat přímo perorálně nebo plnit do měkkých želatinových tobolek.
Pro rektální podávání se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou též kombinovat s pomocnými látkami, jako je kakaové máslo, glycerol, želatina nebo polyethylenglykoly a tvarovat do čípků.
Zde popisované sloučeniny jsou antagonisty vitronektinových receptorů a mohou se použít pro léčbu onemocnění, ve kterých lze základní patologii přisoudit ligandům nebo buňkám, které reagují s vitronektinovými receptory. Tyto sloučeniny lze například použít pro léčbu onemocnění, ve kterých patologický stav vytváří ztráta kostní hmoty. Proto jsou tyto sloučeniny použitelné pro léčbu osteoporózy, hyperparathyreoidismu, Pagetovy choroby, hyperkalcémie nebo maligního onemocnění, osteolytických poškození tvořených • ·
• · · • · ft • · • ftft • · ft • ftft • ftft ft ft kostními metastázami, ztráty kostní hmoty následkem imobilizace nebo nedostatku pohlavních hormonů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít též použití jako přípravky proti tumoru, zánětu, angiogeneze a tvorbě metastáz a při léčbě rakoviny, aterosklerózy a restenózy.
Peptid se podává nemocnému buď perorálně nebo parenterálně takovým způsobem, že koncentrace léku je dostatečná pro inhibici kostní resorpce nebo jiné takové indikace. Podává se farmaceutická směs obsahující peptid v perorální dávce mezi zhruba 0,1 a zhruba 50 mg/kg způsobem konzistentním se stavem pacienta. Přednostně by perorální dávky měly být od zhruba 0,5 do zhruba 20 mg/kg. Pro akutní léčbu se preferuje parenterální podávání. Nejúčinnější je intravenózní infúze peptidu v 5% roztoku dextrózy ve vodě nebo v normálním fyziologickém roztoku nebo podobného přípravku s vhodnými pomocnými látkami, avšak lze použit i intramuskulární injekci bolusu. Obvykle je parenterální dávka od zhruba 0,01 do zhruba 100 mg/kg, přednostně mezi 0,1 a 20 mg/kg. Sloučeniny se podávají jednou až čtyřikrát denně v množství pro dosažení celkové denní dávky od zhruba 0,4 do zhruba 400 mg/kg za den. Přesná hladina dávky a způsob, kterým se sloučenina podává, může snadno určit ten, kdo má zkušenosti v oboru, srovnáním hladiny v krvi látky s koncentrací požadovanou k dosažení léčebného účinku.
Sloučenina může být zkoušena v jedné nebo více biologických zkouškách pro stanovení koncentrace látky, která se požaduje pro dosažení farmakologického účinku.
Inhibice vitronektinové vazby
Vazba [ 3H]-SK&F-107260 v pevné fázi na <1^3
4444 »
•4 44 ·· • · 9 9 9 9
9 9 9 99
94 ···· ·
4 4 4 4 • 44 44 ··
Lidský placentární nebo trombocytární avL3 (0,1 až 0,3 mg/ml) v pufru T (2 mM roztok chloridu vápenatého obsahující 1 % oktylglukosidu) se zředí pufrem T obsahujícím 1 mM chloridu vápenatého, 1 mM chloridu manganatého, 1 mM chloridu hořečnatého (pufr A) s 0,05 % natriumazidu a ihned se umístí na 96-jamkové desky ELISA (Corning, New York, NY) v množství 0,1 ml na jamku. Do každé jamky se přidá 0,1 až 0,2 μg avB3. Desky se inkubují přes noc při 4 °C. Během odby experimentu se desky promyjí jednou pufrem A a potom inkubují s 0,1 ml 3,5% bovinního sérumalbuminu ve stejném pufru po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Po inkubaci se jamky úplně odsají a promyjí dvakrát 0,2 ml pufru A.
Sloučeniny se rozpustí ve 100% dimethylsulfoxidu s obdržením zásobního roztoku o koncentraci 2 mM, který se zředí vazebným pufrem [15 mM Tris-HCl (pH 7,4), 100 mM chloridu draselného, 1 mM chloridu vápenatého, 1 mM chloridu manganatého, 1 mM chloridu hořečnatého] s obdržením koncentrace sloučeniny 100 μΜ. Tento roztok se potom zředí na požadovanou konečnou koncentraci sloučeniny. Přidají se různé koncentrace neznačených antagonistů (0,001 - 100 μΜ) k jamkám po trojicích s následným přídavkem 5,0 nM roztoku [3H]-SK&F-107260 (aktivita 240,5 . 1010 až 318,2 . 1010 s“1.mmol“1, tj. 65 až 86 Ci/mmol).
Desky se inkubují po dobu 1 h při teplotě místnosti.
Po inkubaci se jamky úplně odsají a promyjí jednou 0,2 ml ledově chladného pufru A jamka po jamce. Receptory se solubilizují s použitím 0,1 ml 1% SDS a určí se vazba [3H]-SK&F-107260 měřením četnosti impulsů s použitím kapalného scintilátoru po přídavku 3 ml Ready Safe pomocí scintilačního počítače Beckman LS Liquid s 40% účinností. Nespeci91 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · ·· • · · Μ· · · fická vazba [3H]-SK&F-107260 se určí v přítomnosti 2 μΜ SK&F-107260 a je konzistentně nižší než 1 % celkového vstupu radioligandu. IC50 (koncentrace antagonisty pro inhibici 50 % vazby [3H]-SK&F-107260 se určí nelineárním postupem proložení křivky metodou nejmenších čtverců, který je modifikací programu LUNDON-2. (disociační konstanta antagonisty) se vypočítá z rovnice = IC50/(l + L/Kd), ve které L a Kd jsou koncentrace a disociační konstanta [3H]-SK&F-107260.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují vazbu vitronektinu na SK&F-107260 v koncentračním rozmezí od 0,01 do 25 μΜ. Preferované sloučeniny inhibují vazbu vitronektinu při koncentracích nižších než 1 μΜ.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se též testují při zkouškách resorpce kosti in vitro a in vivo, které jsou standardní v oboru vyhodnocování inhibice tvorby kostní hmoty, jako je zkouška vytváření důlků uveřejněná v EP 528 587, která se může též provádět s použitím lidských osteoklastů místo krysích osteoklastů a modelu ovariektomizované krysy popsaného Wronskim a kol., Cells and Materials, 1, 69-74 (1991).
Model parathyroidektomizované krysy
Každá experimentální skupina se skládá z 5 nebo 6 krysích samců kmene Sprague-Dawley. Krysy se 7 dnů před použitím parathyroidektomizují (zajišůuje dodavatel, Taconic Farms). 24 h před použitím se měři hladiny cirkulujících volných vápenatých iontů v celkové krvi ihned po odebrání vzorků krve z ocasní vény do heparinizovaných zkumavek. Zvířata se zahrnou do pokusu, pokud hladina volných vápenatých iontů (měřeno analyzátorem Ciba-Corning model 634 • 1 • 0 00 • ·· 00 ·· ·· · 9 · · · · • 9 9 · 9·· • 009Φ ···0 9 • · 0 · · · · • ··· 9· 0· ·· pro měření vápníku a pH) je 21,2 mM/1. Krysy potom dostávají dietu bez vápníku a deionizovanou vodu. Na počátku pokusu krysy mají hmotnost zhruba 100 g. Měří se výchozí hladiny vápníku a krysám se podává kontrolní vehikulum (fyziologický roztok) nebo sloučenina (rozpuštěná ve fyziologickém roztoku) jako jednotlivá intravenózní (do ocasní žíly) injekce bolusu s následnou jednotlivou subkutánní injekcí bud lidského parathormonu, peptidů 1 až 34 (hPTHl-34, dávka 0,2 mg/kg ve fyziologickém roztoku/0,1% bovinního sérumalbuminu, Bachem, CA) nebo vehikula PTH. Kalcemická odpovědí na PTH (a jakýkoliv účinek sloučeniny na tuto odpověď) se měří 2 h po podání sloučeniny/PTH.
Model driftu do krysí ulny
Každá pokusná skupina se skládá z 8 až 10 krysích samců kmene Sprague-Dawley nebo Wistar o tělesné hmotnosti na počátku pokusu 30 až 40 g. Testovaná látka se podává vhodným způsobem jako jednotlivá nebo několikanásobná denní dávka po dobu několika dnů. Před podáním první dávky se krysám podá jednotlivá dávka fluorescenčního markéru (tetracyklin 25 mg/kg nebo kalcein 10 mg/kg), který označuje v daném čase polohu povrchů tvorby kostní tkáně. Po skončení podávání sloučeniny se krysy usmrtí a obě přední končetiny se odstraní v lokti, odstraní se noha v kotníku a sejme se kůže. Vzorek se zmrazí a uchytí vertikálně do držáku mikrotomu.
V kryostatu se řežou řezy ze střední oblasti ulny. Rychlost kostní resorpce se měří morfometricky v mediálně-dorsální části kortikální kosti. Měřeni se provádí následujícím způsobem: množství resorbované kosti při povrchu periostu se rovná vzdálenosti, o kterou povrch periostu pokročil směrem k fluorescenční značce, která se inkorporovala v den nula na povrchu vytváření endosteální kosti. Tato vzdálenost se • ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · · · · • · · · ··· · · • · · · · · · • ··· ·· ·· ·· vypočítá odečtením šířky kosti mezi značkou a periostálním povrchem 7. dne od šířky v den nula. Rychlost resorpce v μη za den se vypočítá dělením výsledku číslem 7.
Zkouška resorpce lidských osteoklastů (důlková analýza)
Alikvoty buněčných suspenzí odvozených od osteoklastomu se vyjmou z kapalného dusíku, rychle ohřejí na 37 °C a promyjí v médiu RPMI-1640 centrifugací (frekvence otáček 1000 min“1, 5 min, 4 °C).
Médium se odsaje a nahradí myší protilátkou proti HLA-DR zředěnou 1:3 v médiu RPMI-1640. Inkubuje se po dobu 30 min na ledu a buněčná suspenze se často zamíchá.
Buňky se promyjí 2x chladným RPMI-1640 při centrifugaci (frekvence otáček 1000 min“1, 5 min při 4 °C) a přenesou do sterilní centrifugační zkumavky 15 ml. Počet mononukleárních buněk se stanoví ve zlepšené Neubauerově počítací komoře.
Ze zásobní láhve se odebere dostatečné množství magnetických kuliček (5/mononukleární buňka) potažených kozí protilátkou proti myšímu IgG a umístí do 5 ml čerstvého média (tím se odstraní toxické azidové konzervační činidlo). Médium se odstraní immobilizací kuliček na magnetu a nahradí se čerstvým médiem.
Kuličky se promísí s buňkami a suspenze se inkubuje po dobu 30 min na ledu. Suspenze se často míchá.
Buňky potažené kuličkami se immobilizují na magnetu a zbývající buňky (frakce bohatá na osteoklasty) se dekantují ·· • · · · · · • · · · · · • · · ··· · · • · · · « • ·· ·· ·* do sterilní 50-ml centrifugační zkumavky.
K buňkám potaženým kuličkami se přidá čerstvé médium pro odstranění všech zachycených osteoklastů. Tento krok promývání se opakuje lOx. Buňky potažené kuličkami se odloží.
Osteoklasty se počítají v počítací komoře s použitím plastikové Pasteurovy nádobky se širokým otvorem pro jednorázové použití pro naplnění komory vzorkem.
Buňky se peletují centrifugací a hustota osteoklastů se upraví na l,5xl04/ml v médiu EMEM s přídavkem 10 % fetálního telecího séra a roztoku hydrogenuhličitanu sodného 1,7 g/l.
ml alikvótu buněčné suspenze (na zpracování) se dekantují do 15-ml centrifugačních zkumavek. Buňky se peletují centrifugací.
Do každé zkumavky se přidají 3 ml příslušného zpracování (zředěno na 50 μΜ v médiu EMEM). Použijí se též případné kontroly vehikula, pozitivní kontrola (87 MEMI zředěno na 100 μg/ml) a izotypová kontrola (IgG2a zředěno na 100 μg/ml). Inkubuje se při 37 °C po dobu 30 min.
Alikvoty buněk 0,5 ml se nanesou na sterilní dentinové řezy v desce se 48 jamkami a provede se inkubace při 37 °C po dobu 2 hodin. Každé zpracování se provádí ve 4 provedeních.
Řezy se promyjí šesti výměnami teplého fyziologického roztoku pufrovaného fosfátem (10 ml/jamka v 6-jamkové desce) ·· toto » toto « » to ·· • •to to « • to <
to· ·· zpracování či kontroly.
hodin.
• to • · ···« a potom se umístí do čerstvého Inkubuje se při 37 θθ po dobu
Postup s kyselou fosfatázou rezistentní na tartarát (selektivní barvení pro buňky osteoklastové linie)
Řezy se promyjí ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem a fixují v 2% glutaraldehydu (v 0,2M roztoku kakodylatu sodného) po dobu 5 min.
Promyjí se vodou a inkubují v pufru TRAP po dobu 5 min při 37 °C.
Po promytí chladnou vodou se inkubují v chladném acetátovém pufru/rychlá granátová červeň po dobu 5 min při 4 °C.
Přebytečný pufr se odsaje a řezy se suší na vzduchu po promytí vodou.
TRAP-positivní osteoklasty se vyhodnotí mikroskopií v zářícím poli a poté se odstraní z povrchu dentinu pomocí ultrazvuku.
Objemy jamek se určí pomocí konfokálního mikroskopu Nikon/Lasertec ILM21W.
Inhibice vazby GPIIB-IIIA zprostředkované RGD
Čištění GPIIb-IIIa • *
• · • ·
Dávky prošlých lidských destiček (obdržené od Červeného kříže) se lyžují jemným mícháním v 3% oktylglukosidu, 20 mM Tris-HCl, pH 7,4, 140 mM chloridu sodném, 2 mM chloridu vápenatém při 4 °C po dobu 2 hodin. Lyzát se centrifuguje při 100 000 g po dobu 1 hodiny. Obdržený supernatant se nanese na 5ml sloupec s čočkami lektin-sefarózy 4B (E.Y. Labs), na kterém se předtím ustavila rovnováha s 20 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM NaCl, mM CaCl2, 1 % oktylglukosidu (pufr A). Po dvouhodinové inkubaci se sloupec promyje 50 ml chladného pufru A. GPIIb-IIIa zadržený lektinem se eluuje pufrem A obsahujícím 10% dextrózu. Všechny kroky se provedou při 4 °C. Obdržený GPIIb-IIIa má čistotu více než 95 %, jak ukazuje elektroforéza na polyakrylamidovém gelu SDS.
Inkorporace GPIIb-IIIa v liposomech
Směs fosfatidylserinu (70 %) a fosfatidylcholinu (30 %) (Avanti Polar Lipids) se suší na stěnách skleněné zkumavky v proudu dusíku. Vyčištěný GPIIb-IIIa se zředí na konečnou koncentraci 0,5 mg/ml a smíchá s fosfolipidy v poměru protein:fosfolipid 1:3 (hmotnostní poměr). Směs se resuspenduje a vystaví účinku ultrazvuku v lázni po dobu 5 min. Potom se směs dialyzuje přes noc s použitím dialyzačního zařízení pro odříznutí molekulové hmotnosti 12 000 až 14 000 proti 1000-násobnému přebytku 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM chloridu sodného, 2 mM chloridu vápenatého (s 2 výměnami). Liposomy obsahující GPIIb-IIIa se centrifugují při 12 000 g po dobu 15 min a resuspendují v dialyzačním pufru s konečnou koncentrací proteinu zhruba 1 mg/ml. Liposomy se ukládají při -70 °C tak dlouho, jak je třeba.
• · • ···· 4 · · 4 * 444 4 · • 4 444 β>·4 • » · · 44 4 94 44 44
Kompetitivní vazba na GPIIb-IIIa
Vazba na fibrinogenové receptory (GPIIb-IIIa) se zkouší nepřímou kompetitivní vazebnou metodou s použitím [3H]-SK&F-107260 jako ligandu typu RGD. Analýza vazby se provede v 96-jamkovém filtračním deskovém zařízení (Millipore Corporation, Bedford, MA) s použitím hydrofilních membrán durapore 0,22 μιη. Jamky se předem potáhnou 0,2 ml polylysinu 10 μg/ml (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny pro zablokování nespecifické vazby. Přidají se různé koncentrace neznačených benzadiazepinů do jamek po čtveřicích. Do každé jamky se nanese [3H]-SK&F-107260 v konečné koncentraci 4,5 nM následným přídavkem 1 μg vyčištěných destičkových liposomů obsahujících GPIIb-IIIa. Směsi se inkubují po dobu 1 h při teplotě místnosti. [3H]-SK&F-107260 vázaný na GPIIb-IIIa se oddělí od nevázaného filtrací s použitím filtračního zařízení Millipore s následným promytím ledově chladným pufrem (2x, vždy 0,2 ml). Navázaná radioaktivita zůstávající na filtrech se měří v 1,5 ml kapalného scíntilátoru Ready Solve (Beckman Instruments, Fullerton, CA) s použitím čítače Beckman Liquid Scintillation Counter (Model LS6800) s účinností 40 %. Nespecifická vazba se určí v přítomnosti 2 μΜ neznačeného [3H]-SK&F-107260 a je konzistentně nižší než 0,14 % celkové radioaktivity přidané ke vzorkům. Všechny údaje se uvažují jako střední hodnoty z jednotlivých čtveřic.
Údaje o kompetitivní vazbě se analyzují s použitím způsobu nelineárního proložení křivky metodou nejmenších čtverců. Tento způsob poskytuje IC50 antagonistů (koncentrace antagonistů, která inhibuje specifickou vazbu [3H]—SK&F—107260 o 50 % v rovnovážném stavu). Tato IC50 se • · · · φ φ • · φφφφ φ φ φ · φ φ φ φφ φφφφ φ φ φ φ φ · φφφ φφφ · φφφφφ φφ φφ • · φφφφ · vztahuje k rovnovážné disociační konstantě (Ki) antagonisty na základě Chengovy a Prusoffovy rovnice Ki =
IC50/(l+L/Kd), ve které L je koncentrace [3H]-SK&F-107260 použitá v kompetitivní vazebné analýze vazby (4,5 nM) a Kd je disociační konstanta [3H]-SK&F-107260, který je 4,5 nM podle určení Scatchardovou analýzou.
Preferované sloučeniny podle tohoto vynálezu mají poměr afinity k vitronektinovým receptorům k afinitě k fibrinogenovým receptorům vyšší než 4:1. Preferovanější sloučeniny mají tento poměr afinit větší než 10:1.
Zkouška migrace buněk vaskulárního hladkého svalu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se testují ohledně schopnosti inhibovat migraci a proliferaci tkáně hladkého svalu do artérie či vény pro vyhodnocení schopnosti zabránit restenóze artérie, která obvykle nastává po angioplastice.
Použijí se buňky hladkého svalu krysí či lidské aorty. Migrace buněk se monitoruje pomocí Transwellovy komory pro tkáňové kultury s použitím polykarbonátové membrány s póry 8 μπι (Costar). Spodní povrch filtru se povleče vitronektinem. Buňky se suspendují v DMEM, dodá se 0,2 % bovinního sérumalbuminu při koncentraci 2,5 až 5,0 x 106 buněk/ml a vystaví se působení zkoušené látky při různých koncentracích po dobu 20 min při 20 °C. Jako kontrola se použije samotné rozpouštědlo. 0,2 ml buněčné suspenze se umístí do horního oddělení komory. Spodní oddělení obsahuje 0,6 ml DMEM s doplňkem 0,2% bovinního sérumalbuminu. Inkubace se provede při 37 °C v atmosféře 95 % vzduchu/5 % oxidu uhličitého po dobu 24 hodin. Po inkubaci se nemigrující buňky na vrchním povrchu filtru odstraní jemným seškráb« 0 0 0 0 0 « 0 0 0 0 0 · 0 « 0 0
00 0 0 0 0 0 « 0 · 0 0
0 · 0« nutím. Filtr se potom fixuje v methanolu a obarví 10% barvivém Giemsa. Migrace se měří bud a) počítáním počtu buněk, které migrovaly ke spodnímu povrchu filtru nebo b) extrakcí obarvených buněk 10% kyselinou octovou s následným stanovením absorbance při koncentraci 600 nM.
Příklady provedeni vynálezu
Spektra nukleární magnetické rezonance se snímají při 250 nebo 400 MHz s použitím spektrometru Bruker AM 250 respektive Bruker AC 400. CDC13 značí deuteriochloroform, DMSO-d6 je hexadeuteriodimethylsulfoxid a CD3OD je tetradeuteriomethanol. Chemické posuny se udávají v dílech na milión dílů - ppm (δ) směrem dolů od vnitřního standardu tetramethylsilanu. Zkratky pro údaje NMR jsou následující: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubletů, dt = dublet tripletů, app = zdánlivý, š = široký, J značí vazebnou konstantu NMR měřenou v Hz. Infračervená (IČ) spektra se zaznamenávají pomocí infračerveného spektrometru Perkin-Elmer 683 v režimu přenosu. Polohy IČ pásu se uvádějí jako převrácené hodnoty vlnočtu (cm-1). Hmotnostní spektra se měří na přístroji VG 70 FE, PE, Syx API III nebo VG ZAB HF s použitím bombardování rychlými atomy (FAB) nebo elektrosprejovou (ES) ionizační technikou. Výsledky elementární analýzy se získají s použitím elementárního analyzátoru Perkin-Elmer 240C. Teploty tání se zjišťují pomocí aparatury pro stanovení teploty tání Thomas-Hoover a uvádějí se nekorigované. Veškeré teploty se uvádějí ve stupních celsia.
Pro chromatografíí na tenké vrstvě se užívají desky s tenkou vrstvou Analtech Silica Gel GF a E. Merck Silica Gel 60 F-254. Mžiková i tíhová chromatografie se provádí na
- 100 • 4 · 44 4 4 44
444 4444 β 4 4 4
444 444 4444 • 4444 4 44 44 4444 4
4 444 444
444 4 44 4 44 44 ·· silikagelu Ε. Merck Silika KieselGel 60 (0,038 až 0,063 mm = 230 až 400 mesh). Analytická a preparační vysokotlaká kapalinová chromatografie se provádí na chromatografech Rainin nebo Beckman. ODS se vztahuje k oktadecylsilylderivatizované silikagelové chromatografické podložce. 5 μ Apex-ODS značí oktadecylsilylderivatizovanou silikagelovou chromatografickou podložku s nominálním rozměrem částice 5 μπι, vyrobenou firmou Jones Chromátography, Littleton, Colorado. YMC ODS-AQR je chromatografická podložka ODS, chráněná ochranná známka YMC Co, Ltd., Kyoto, Japan. PRP-lR je polymerní (styren-divinylbenzen) chromatograf ická podložka a je chráněnou ochrannou známkou Hamilton Co., Reno, Nevada. CeliteR je filtrační pomůcka z křemeliny promyté kyselinou a je chráněnou ochrannou známkou Manville Corp., Denver, Colorado.
Methyl-(±)-7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo -lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat a methyl-(±)-7-karboxy-2,3,4,5 -tetrahydro-3-oxo-4-fenylethyl-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat se připravuje způsobem, který popsal Bondinell a kol., WO 93/00095. terč.Butyl-3-(brommethy1)-4-fluorbenzoat a methyl-( S)-7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat se připravuje způsobem, který popsal Bondinell a kol., WO 95/18619.
Příprava meziproduktů
Příprava A
Příprava benzyl-3-[3,4-dihydro-8-karboxy-l-methyl-2,5-dioxo-lH-1,4-benzodiazepin ]-4-propanoatu
a) Kyselina 4-jod-2-aminobenzoová • A
- 101 • A A · · A A A A
AA AAA A A · A
AAAA · AA AA AAA A A • AAA AAA
A A AAAA* AA AA
Oxidace 4-jod-2-nitrotoleuenu podle Sassona a kol.,
J. Org. Chem., 51, 2880-2883 (1986), poskytuje kyselinu 4-jod-2-nitrobenzoovou a následující redukce nitroskupiny s použitím železa a kyseliny octové poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
b) Anhydrid kyseliny 7-jodisatové
K mechanicky míchanému ledově chladnému roztoku sloučeniny z přípravy A(a) (26,3 g, 0,1 mol), uhličitanu sodného (10,6 g, 0,1 mol) a vody (250 ml) se pomalu přidává pomocí dělící nálevky 1,93M roztok karbonylchloridu v toluenu (80 ml). Po 2 hodinách se vysrážený produkt oddělí filtrací a získaná tuhá látka se postupně promyje vodou (200 ml) směsí ethanol:diethylether (300 ml, 1:1) a diethyletherem (200 ml) a suší se ve vakuu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
c) Benzyl-N-(2-amino-4-jodbenzoyl)-p-alanin
Magneticky míchaný roztok sloučeniny z přípravy A(b) (5,0 g, 0,0173 mol), tosylat benzylesteru β-alaninu (5,85 g, 0,0173 mol·) a dimethylamidopyridin (0,5 g, 0,0041 mol) v pyridinu (35 ml) se zahřívá po dobu 2 hodin na 80 °C. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a promyje postupně 10% roztokem síranu měďnatého (2 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), suší se pomocí síranu sodného, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu, po chromatografickém vyčištění (silikagel, směs ethylacetat/hexany 1:1).
• · • · · ···· 9 9 9 9 • · · ··· 9 · · · • ···· 0 · 9 · · ··· · 9 · 9 9 9 9 9 9
9 9 99999 99 9 9
d) Benzyl-N-(2-methylamin-4-jodbenzoyl)-p-alanin
Magneticky míchaný roztok sloučeniny podle přípravy A(c) (2,0 mmol), 2,6-lutidinu (0,35 ml, 3,0 mmol) a jodmethanu (0,19 ml, 3,0 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) se zahřívá při 50 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (75 ml) a postupně promyje 10% roztokem kyseliny citrónové (1 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), suší s použitím síranu sodného, zfiltruje a odpaří s poskytnutím sloučeniny podle nadpisu po chromatografickém vyčištění (silikagel, gradientova eluce, až 65 % ethylacetatu/hexany).
e) Benzyl-3-[3,4-dihydro-8-jod-l-methyl-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin]-4-propanoat
K chladnému (-30 °C), magneticky míchanému roztoku sloučeniny podle přípravy A(d) (0,305 g, 0,69 mmol), a roztoku triethylaminu (0,144 g, 1,04 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se pomalu přidává roztok a-bromacetylbromidu (0,09 ml, 1,04 mmol) v dichlormethanu (2 ml) pod atmosférou argonu. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 2 hodin. Směs se zředí dichlormethanem (40 ml) a promyje postupně 10% roztokem kyseliny citrónové (1 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml), suší se pomocí síranu sodného, zfiltruje a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (3 ml) a přidává se pomocí dělící nálevky na suspenzi natriumhydridu (25 mg 1,04 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) ochlazenou na 0 °C. Po 2 hodinách míchání se vylije do ledově chladného
103 • · ···· ·· ·· • · · • ·· • · · · ·
9 9
9 99 roztoku 10% kyseliny citrónové (50 ml) a extrahuje ethylacetatem (3 x 40 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml), suší pomocí síranu sodného, filtrují a odpaří s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu, po chromatografickém vyčištění (silikagel, gradientova eluce, 40 až 70 % ethylacetátu/ hexany).
f) Benzyl-3[3,4-dihydro-8-karboxy-1-methyl-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin]-4-propanoat
Roztok sloučeniny podle přípravy A(e) (3,2 mmol), octanu palladnatého (0,16 mmol) a 1,1’-bis(difenylfosfin)ferrocenu (0,64 mmol) v dimethylsulfoxidu (20 ml) se zahřívá na 65 °C pod balónem naplněným oxidem uhelnatým po dobu 18 hodin. Reakční směs se zředí vodou, okyselí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší pomocí síranu sodného, zfiltrují a odpaří s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu, po chromatografickém vyčištění na silikagelu.
Příprava B
Příprava kyseliny ethyl-3-[4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-5(6H)-l-methyl-6-oxo-9-karboxy]-5-propanové
a) Ethyl-N-(2-amino-4-jodbenzoyl)-p-alanin
Magneticky míchaný roztok sloučeniny podle přípravy A(b) (0,0173 mol), hydrochloridu ethylesteru β-alaninu (0,0173 mol) a dimethylaminopyrimidinu (0,5 g, 0,0041 mol) v pyridinu (35 ml) se zahřívá po dobu 2 hodin při 80 °C.
104 • » · ···· 9 9 9 9 • · · · · · ···· • ···· · 9 9 9 · 999 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99999 9 9 99
Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a promyje postupně 10% roztokem síranu mědnatého (2 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), vysuší pomocí síranu sodného, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu, po chromatografickém vyčištění (silikagel, směs ethylacetat/hexany 1:1).
b) Ethyl-3-[3,4-dihydro-8-jod-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin]-4-propanoat
Ke chladnému (-30 °C) magneticky míchanému roztoku sloučeniny podle přípravy B(a) (0,69 mmol) a triethylaminu (0,144 g, 1,04 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se pomalu přidává roztok a-bromacetylbromidu (0,09 ml, 1,04 mmol) v dichlormethanu (2 ml) pod atmosférou argonu. Reakční směs se ponechá zahřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 2 hodin. Směs se zředí dichlormethanem (40 ml) a postupně se promyje 10% roztokem kyseliny citrónové (1 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml), vysuší s použitím síranu sodného, zfiltruje a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (3 ml) a přidává se pomocí dělící nálevky k suspenzi natriumhydridu (25 mg, 1,04 mmol) v dimethylformamidu (2 ml), která je ochlazená na 0 °C. Po 2 hodinách míchání se směs vylije do ledově chladného 10% roztoku kyseliny citrónové (50 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml), vysuší pomocí síranu sodného, zfiltrují a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu po chromatografickém čištění (silikagel).
c) Ethyl-3-(3,4-dihydro-8-j od-2-thioxo-5-oxo-lH-l, 4• · ···· fl
105 • flfl flfl fl · ··· · · flfl · • · · · · ·· • fl flfl flfl·· · • fl · · · ··· • flfl fl ··· flfl flfl flfl benzodiazepin]-4-propanoat
K roztoku sloučeniny podle přípravy B(b) (1,0 g, 2,49 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku se přidá Lawessonovo činidlo (1,0 g) a reakční směs se udržuje při 50 °C po dobu 2 hodin. Poté se reakční směs ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří. Vyčištění výsledného zbytku pomocí chromatografie (silikagel, gradientova eluce, 40 až 60 % ethylacetatu/hexan) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
d) Ethyl-3-[4H-imidazol[l,2-a][1,4]benzodiazepin-5-(6H)-1-methy 1-6-ΟΧΟ-9-j od ] -5-propanoat
K energicky míchanému dvoufázovému roztoku sloučeniny podle přípravy B(c) (0,95 g, 2,27 mmol), jodmethanu (0,2 g) a katalytického množství tetrabutylamoniumhydrogensulfatu v dichlormethanu (10 ml) a vodě (10 ml) se přidá 2N roztok hydroxidu sodného (1,2 ml) při teplotě místnosti. Po 2 hodinách se vrstvy oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty se vysuší s použitím síranu sodného, zfiltrují a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí v toluenu (10 ml) a ponechá reagovat s propargylaminem (0,64 ml) a pyridinhydrochloridem (0,23 g). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu, po chromatograf ickém vyčištění (silikagel, ethylacetát).
e) Kyselina ethyl-3-[4H-imidazol[l,2-a][1,4]benzodiazepin-5 (6H)-l-methyl-6-oxo-9-karboxy]-5-propanová
Roztok sloučeniny podle přípravy B(d) (3,2 mmol),
- 106 • to to · · ·· to* * · ··»· · • · · ·*· ··· ·· ·* ·« octanu palladnatého (0,16 mmol) a l,l'-bis(difenylfosfin)ferrocenu (0,64 mmol) v dimethylsulf oxidu (20 ml) se zahřívá při 65 °C pod balónem naplněným oxidem uhelnatým po dobu 18 hodin. Reakční směs se zředí vodou, okyselí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší s použitím síranu sodného, zfiltrují a odpaří s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu, po chromatografickém čištění (silikagel).
Příprava C
Příprava ethyl-4-(1-piperazinyl)-1-piperidinacetatu
a) Ethyl-4-[4-(terč.butoxykarbonyl)-1-piperazinyl]-1-piperidinacetat
Sloučenina pojmenované v nadpisu se připraví z terc.butyl-l-piperazinkarboxylatu (Aldrich) a ethyl-4-oxo-1-piperidinacetatu (Porter a kol., EP 0 542 363 A2) redukční aminací s natriumkyanborhydridem podle metody, kterou popsal Porter a kol., EP 0 542 363 A2.
b) Ethyl-4-(1-piperazinyl)-1-piperidinacetat
Roztok sloučeniny podle přípravy C(a) a 4M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu/dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě hydrochloridu.
Příprava D ·*
- 107 9999 9
9 ·· ·· • 9 9 9
9 99
99 9 9 9
9 9
9 99
Příprava 6-methyl-2-(ftalimido)pyridinu
Směs 6-methyl-2-aminopyridinu a čistého ftalanhydridu se zahřívá po dobu 5 hodin, zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava E
Příprava 3-(6-amino-2-pyridyl)propanolu
a) 1- [ 6-3-Hydroxypropyl)-2-pyridyl]-2,5-dimethylpyrrol
Podle postupu Wartera a kol., Org. Synth., 23., 83 (1943) pro přípravu 2-(3-hydroxypropyl)pyridinu s použitím
1- (6-methylpyrid-2-yl) -2,5-dimethylpyrrolu místo 2-methylpyridinu, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 2801-2807 (1984) se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) 3-(6-Amino-2-pyridyl)propanol
Podle postupu Bruekelmana a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 2801-2807 (1984) pro přípravu
2- amino-6-ethylpyridinu s použitím sloučeniny podle přípravy E(a) místo l-(6-ethylpyrid-2-yl)-2,5-dimethylpyrrolu se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava F
Příprava 4-[6-(toluensulfonylamino)-2-pyridyl]-1-propanoloximu
108 • •ftft ft ftft ftft ftft • ftftft ftftftft • · · · ftftft ft ftftftft ftftft · · ft ftftft ftftft ft ····· ·· · ·
a) 4- [ 6-(2,5-Dimethylpyrrol-l-yl)-2-pyridyl]-1-buten
Podle postupu Meakinse, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 2801 (1984) s použitím pro alkyláci 6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-2-pikolinu místo allylbromidu se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) 4-(6-Amino-2-pyridyl)-1-buten
Podle postupu B popsaného Meakinsem, J. Chem. Soc. Perkin Trans., X, 2801 (1984) se sloučenina podle přípravy F(a) zbaví chránící skupiny s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
c) 4-[6-(Toluensulfonylamino)-2-pyridyl]-1-buten
Hydrid sodný (55 mmol) se opatrně přidává k roztoku sloučeniny podle přípravy F(b) (50 mmol) a 4-toluensulfonylchloridu (55 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti do ukončení reakce, poté se přidá nasycený roztok chloridu amonného (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší s použitím síranu hořečnatého a odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel) s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu.
d) 4-[6-(Toluensulfonylamino)-2-pyridyl]-1-propanal
Roztokem sloučeniny podle přípravy F(c) (40 mmol) v dichlormethanu (160 ml) a methanolu (40 ml) se při -78 °C probublává ozón tak dlouho, dokud přetrvává modré zbarvení, poté se přebytečný ozón odstraní probubláváním roztoku argonem. Přidá se přebytek suchého dimethylsulfidu a reakční
- 109 • · • ·· · 0 ·0·0 00 000 0000 0000 · 0000 000 0 ·
0 0 « 0 · · 0 0 000 00 00 ·0 směs se ohřeje na teplotu místnosti a při teplotě místnosti se míchá do ukončení reakce, poté se odpaří a zbytek se čistí chromatografií (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
e) 4—[6-Toluensulfonylamino)-2-pyridyl]-1-propanaloxim
Hydroxylaminhydrochlorid (33 mmol) a bezvodý octan sodný (66 mmol) v kyselině octové (150 ml) se přidá k roztoku sloučeniny podle přípravy F(d) (30 mmol) při 0 °C. Reakční směs se míchá při 0 °C do dokončení reakce, poté se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se postupně promyjí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší s použitím síranu hořečnatého a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava G
Příprava kyseliny (6-amino-2-pyridyl)octové
Ethyl(6-amino-2-pyridyl)acetat, Awaya a kol.,
Chem. Pharm. Bull., 22, 1414 (1974) (1 mmol) se zpracuje IN roztokem hydroxidu sodného (1,5 mmol) v methanolu (20 ml). Směs se odpaří, extrahuje dichlormethanem a pH vodné fáze se upraví na 5 s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava H
Příprava 6-(2-aminoethyl)-2-pyridinamindihydrochloridu
Podle postupu přípravy 13, který popsali Bondinell a
110 • · ft · · · ft ·· ·· • · · · • · ftft • · · ··· • · · • ftft ftft ·· • ft kol., WO 94/14476, pro přípravu 2-aminopyridin-4-ethanamindihydrochloridu s použitím kyseliny 2-(acetylamino)pyridin-6-karboxylové místo kyseliny 2-(acetylamino)pyridin-4-karboxylové, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava I
Příprava 4-[(6-amino-2-pyridyl)methyl]fenolu
4—[(6—Amino-2-pyridyl)methylJanisol, Ife a kol., WO 9426715 se zahřívá s koncentrovanou kyselinou bromovodíkovou s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava J
Příprava benzyl-4-[2-(methylamino)acetyl]fenoxyacetathydrochloridu
a) 4—[N-Boc-2-(methylamino)acetyl]fenol
Roztok di-terč.butyIdikarbonatu (5,96 g, 27,3 mmol) v 1,4-dioxanu (25 ml) se přidává po kapkách při 0 °C ke směsi 4—[2—(methylamino)acetyl]fenolhydrochloridu (5,0 g, 24,8 mmol), 1,4-dioxanu (30 ml), vody (25 ml) a l,0N roztoku hydroxidu sodného (25 ml, 25 mmol). Po 24 hodinách se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1,5 hodin. Přidá další l,0N roztok hydroxidu sodného (25 ml, 25 mmol) a reakční směs se míchá po dobu dalších 0,5 hodin při teplotě místnosti a odpaří. Zbytek se zředí ethylacetátem (80 ml) a směs se okyselí na pH 2 s použitím 1,0M roztoku hydrogensíranu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí vodou a suší s použitím síranu sodného. Filtrace a odpa- 111 •
φ ·
Φ·Φ· φ φ » »· φφ φφ • Φ φ φ φ · « φ
Φ Φ Φ 9 Φ ΦΦ •Φ * a φφφφ a φ φ φ φ φ φ φφφ φφ «φ ·« ření poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (6,49 g, 99 %)· ^H NMR (250 MHZ, CDC13) δ 6,70-8,05 (m, 4H) , 4,53 (s, 2H), 2,98 (S, 3H), 1,50 (s, 9H).
b) Benzyl-4-[N-Boc-2-(methylamino)acetyl]fenoxyacetat
Směs sloučeniny podle přípravy J(a) (5,04 g, 19,0 mmol) a uhličitanu draselného (2,63 g, 19,0 mmol) v acetonu (100 ml) se míchá při varu pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se benzylbromacetat (5,23 g, 22,8 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, poté se ochladí a zfiltruje. Filtrační koláč se promyje acetonem a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a postupně promyje vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml). Sušení s použitím síranu sodného, odpaření a mžiková chromatografie (silikagel, směs rozpouštědel ethylacetat/hexany 1:3) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (7,28 g, 93 %).
3H NMR (250 MHz, CDC13) δ 6,85-7,95 (m, 9H), 5,23 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,55 (d, 2H), 2,95 (d, 3H), 1,45 (d, 9H).
c) Benzyl-4-[2-(methylamino)acetyl]fenoxyacetathydrochlorid
Směs sloučeniny podle přípravy J(b) (7,26 g, 17,57 mmol) a 4M kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu (150 ml) se míchá po dobu 1 hodině při teplotě místnosti. Odpaření a triturace s diethyletherem poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu ve formě bílého prášku (5,93 g, 97 %) • · ··· ··· • · « · ··· · · · · »·
NMR (250 MHz, CD3OD) δ 7,05-8,00 (m, 9H), ,5,23 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,80 (s, 3H).
Příprava K
Příprava dimethyl-4-[2-(methylamino)acetyl]-1,2-fenylendioxydiacetathydrochloridu
a) 4—[ N-Boc-2-(methylamino)acetyl]-1,2-dihydroxybenzen
Podle postupu přípravy J(a) s použitím adrenalonhydrochloridu (5,0 g, 23,0 mmol) místo 4-[2-(methylamino)acetyl]fenolhydrochloridu se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu (1,2 g, 19 %) s následným použitím mžikové chromatografie (silikagel, směs rozpouštědel ethylacetat/hexany 1:1).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 282,2 [M+H]+.
b) Dimethyl-4-[N-Boc-2-(methylamino)acetyl] -1,2-fenylendioxydiacetat
Podle postupu přípravy J(b), s použitím sloučeniny z přípravy K(a) (0,9 g, 3,2 mmol) místo sloučeniny přípravy J(a) a methylbromacetatu (1,23 g, 8,0 mmol) místo benzylbromacetatu, se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu (1,11 g, 81 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 426,2 [M+H]+.
c) Dimethyl-4-[N-Boc-2-(methylamino)acetyl]-1,2-fenylendioxydiacetathydrochlorid • ·· 00 00
4 4 4 4 44 4
0 4 4 4 4 4 · 44 444 4 0
4 4 4 4 4
444 44 44 40
113 Podle postupu přípravy J(c), s použitím sloučeniny podle přípravy K(b) (1,11 g, 2,6 mmol) místo sloučeniny přípravy J(b), se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu (1,1 g, kvantitativní výtěžek).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 326,0
Příprava L
Příprava (6-ftaloyl-2-pyridyl)methanaminu
Podle postupu přípravy T, s použitím amoniaku místo methylaminu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava M
Příprava ethyl-(6-karboxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetatu
a) Ethyl-(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Roztok 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, Sall a Grunewald, J. Med. Chem., 30, 2208-2216 (1987) (1,1 mmol), ethylchloracetatu (1,17 mmol) a uhličitanu draselného (1,17 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se míchá po dobu 18 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se odpaří na olejovitou kapalinu, která se čistí chromatografií (silikagel, gradientová eluce, směs rozpouštědel 20 až 80 % ethylacetat/hexan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
·· ·· • « · « • · ·· ·· · · · • · · ·*
114
b) Ethyl-(6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Roztok sloučeniny podle přípravy M(a) (0,249 g, 1,0 mmol) a 1M roztok bromidu boritého v dichlormethanu (1,0 ml, 1,0 mmol) se míchá při -70 °C po dobu 2 hodin a poté při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Roztok se odpaří a olejovitá kapalina získaná rozpuštěním zbytku v ethylacetátu se promyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší s použitím síranu hořečnatého, zfiltruje a odpaří na olejovitou kapalinu poskytující sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (0,223 g, 95 %).
c) Ethyl-[6-(trifluormethylsulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]acetat
Roztok sloučeniny podle přípravy M(b) (0,235 g, 1,0 mmol), anhydridů kyseliny trifluorsulfonové (0,23 ml, 1,1 mmol) a triethylaminu (0,32 ml, 1,5 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se míchá po dobu 8 hodin. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se rozpustí v ethylacetátu. Organická fáze se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší s použitím síranu sodného, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,300 g, 82 %).
d) Ethyl-(6-karboxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Roztok sloučeniny podle přípravy M(c) (0,367 g, 1,0 mmol), octanu palladnatého (0,022 g, 0,1 mmol), trifenylfosfinu (0,262 g, 1,0 mmol), diisopropylaminu (0,34 • ·
AAA A · AA A
A A A A A AA
A A AA AAAA A
AAA AAA
AAA *A A A ·'*
- 115
AAA <4) ml, 2,5 mmol) a NMP (5 ml) v 10% roztoku hydrogenuhličitanu amonného se míchá po dobu 8 hodin pod atmosférou oxidu uhelnatého. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se vyčistí chromatograficky (silikagel, gradientova eluce, směs rozpouštědel 10 až 30 % methanolu/dichlormethan), s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,19 g, 72 %).
Příprava N
Příprava ethyl-(6-karboxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-isochinolin-2-yl)acetatu
a) Ethyl-(6-methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Směs 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, Sall a Grunewald, J. Med. Chem., 30., 2208-2216 (1987), (0,39 mmol) a natriumhydridu (0,17 g, 0,43 mmol, 60% disperze v oleji) v tetrahydrofuranu (5 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a poté se ponechá ochladit na teplotu místnosti. Přidá se ethylchloracetat (0,43 mmol) a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Reakce se ukončí přídavkem vody (10 ml) a směs se promyje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí vodou (10 ml) a odpaří se získáním olejovité kapaliny, která se čistí chromatograficky (silikagel, gradientova eluce, směs rozpouštědel 10 až 33 % methanolu/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) Ethyl-(6-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Roztok sloučeniny podle přípravy N(a) (0,263 g, 1,0
116 • · ···· · • ftft ·· ·· ft · · · ft ftft · φφφ ft · ftft φφ φφ ftftftft · • ftft · · · • ftftftft ftft ftft mmol) a ÍM roztok bromidu boritého v dichlormethanu (1,1 ml) se míchá při teplotě -70 °C po dobu 2 hodin a poté při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se vyjme ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysuší s použitím síranu hořečnatého, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,20 g, 80 %).
c) Ethyl-[6-trifluormethylsulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxoisochinolin-2-yl]acetat
Roztok Sloučeniny podle přípravy N(b) (3,4 mmol) a anhydridu kyseliny trifluorsulfonové (3,4 mmol, ml) v pyridinu (5 ml) se ochladí na 0 °C a ponechá zahřát na teplotu místnosti na dobu 1 hodiny. Reakce se ukončí přídavkem vody (5 ml) a reakční směs se promyje ethylacetatem. Organické vrstvy se spojí, promyjí vodou (7 ml) a odpaří na olejovitou kapalinu. Zbytek se vyčistí chromatograficky (na silikagelu, gradientově eluce, směs rozpouštědel 14 až 75 % ethylacetátu /hexan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
d) Ethyl-(6-karboxy—1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Roztok sloučeniny podle přípravy N(c) (0,23 g, 1,0 mmol), octanu palladnatého (0,026 g, 0,1 mmol), trifenylfosfinu (0,262 g, 1,0 mmol), diisopropylaminu (0,23 ml, 2,0 mmol) a NMP (7 ml) v 10% hydrogenuhličitanu amonném se míchá po dobu 8 hodin pod atmosférou oxidu uhelnatého. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se vyčistí chromatograficky (silikagel, gradientova eluce, směs rozpouštědel » · · « > · ·· ·· · C 4 • · <
li
117 až 75 % methanolu/dichlormethan), s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,31 g, 70 %).
Příprava O
Příprava ethyl-(6-karboxy-tetralin-2-yl)acetatu
a) Ethyl-[6-(trifluormethylsulfonyloxy)tetralin-2-yl]acetat
Podle postupu přípravy M(c), s použitím ethyl(6-hydroxy-tetralin-2-yl)acetatu, Fisher a kol., EP 635492, schéma 6 a příklad 20, části A až D, místo sloučeniny podle přípravy M(b), se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Ethyl-(6-karboxytetralin-2-yl)acetat
Podle postupu z přípravy M(d) s použitím sloučeniny podle přípravy 0(a) místo sloučeniny podle přípravy M(c) se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava P
Příprava ethyl-(5-aminobenzofuran-2-ylJpropionatu a ethyl-(5-amino-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)propionatu
a) 2-(Ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitrobenzaldehyd
Roztok 5-nitrosalicylaldehydu (Aldrich) (0,167 g,
1,0 mmol), ethylbromacetatu (0,166 g, 1,0 mmol), uhličitanu draselného (0,276 g, 2,0 mmol) a jodidu sodného (0,015 g, 0,1 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se zahřívá na 80 °c po dobu 24 hodin. Roztok se odpaří a zbytek se vyčistí chromáfefe fe
118 • fefe fe · fe « fefe fe • fe tograficky (silikagel, gradientově eluce, směs rozpouštědel 5 až 20 % methanolu/dichlormethan), s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,20 g, 87 %).
b) Ethyl-(5-nitrobenzofuran-2-yl)karboxylat
Roztok sloučeniny podle přípravy P(a) (0,229 g, 1,0 mmol) a DBU (0,152 g, 1,0 mmol) v ethanolu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Roztok se odpaří a zbytek se zpracuje ethanolem (10 ml). Roztokem se probublává plynný chlorovodík po dobu 2 min a vše se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Roztok se odpaří a zbytek se zpracuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, 5% roztokem kyseliny citrónové, vodou, 5% roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a vodou. Organická fáze se odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,19 g, 81 %).
c) Ethyl-(5-nitrobenzofuran-2-yl)karboxaldehyd
Chladný roztok (-78 °C) sloučeniny podle příkladu 20(b) (0,235 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se zpracuje ÍM roztokem DiBAL v tetrahydrofuranu (1,0 ml, 1,0 mmol). Roztok se míchá při —78 °C po dobu 30 min a při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Dále se zpracuje kyselinou octovou (3 ml) a poté vodou (2 ml). Roztok se odpaří a zbytek se zpracuje toluenem s odstraněním kyseliny octové azeotropickou destilací. Sušení ve vakuu poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (0,100 g, 52 %).
d) Ethyl-(5-nitrobenzofuran-2-yl)propenoat
119 • φ φφφ© φ •Φ ·· ·· • φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φφ φφφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φ φφφφφ φ · φφ
Roztok triethylfosfonoacetatu (0,224 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se ponechá reagovat s natriumhydridem (60% suspenze v minerálním oleji, 0,04 g, 1,0 mmol) při 0 °C po dobu 1 hodiny. K roztoku se přidá sloučenina z přípravy P(c) (0,235 g, 1,0 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce, směs rozpouštědel 5 až 20 % ethylacetatu/hexan) (ethylacetát/ hexan 0,5:9 až 4:1) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,2 g, 77 %).
e) Ethyl-(5-aminobenzofuran-2-yl)propionat a ethyl(5-amino-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)propionat
Roztok sloučeniny z přípravy P(d) (0,262 g, 1,0 mmol) v ethanolu (5 ml), obsahující 10% palladium na uhlí (0,026
g), se hydrogenuje po dobu 1 hodiny při tlaku 310 kPa (45 psi). Roztok se filtruje Celitem a filtrát se odpaří a chromatografuje (silikagel, gradientová eluce, směs rozpouštědel 25 až 75 % ethylacetatu/hexan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava 0
Příprava ethyl-(5-karboxybenzofuran-2-yl)propionatu
a) Ethyl-[5-(terč.butyldimethylsilyloxy)benzofuran-2-yl]karboxylát
Roztok ethyl-[5-(hydroxy)benzofuran-2-yl]karboxylatu, Denny a kol., EP 0655439 (0,206 g, 1,0 mmol), terc.butyldimethylsilylchloridu (0,23 ml, 1,0 mmol) a imidazolu (0,34 • 0
- 120 000 0 t 00 0
0·0 0 0 00
00 00 0000 0 0 0 0 · · 0
0000« 00 00 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu se míchá po dobu 4 hodin. Roztok se odpaří a zbytek se zpracuje ethylacetátem.
Organická vrstva se promyje vodou, vysuší pomocí síranu sodného a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,35 g, 90 %).
b) Ethyl-[5-[terč.butyldimethylsilyloxy]benzofuran-2-yl]propenoat
Podle postupu z přípravy P(c) a (d) s použitím sloučeniny z přípravy Q(a) místo sloučeniny z přípravy P(b) se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
c) Ethyl-[5-(hydroxy)benzofuran-2-yl]propionat a ethyl-[5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl]propionat
Směs sloučeniny z přípravy Q(b) (0,234 g, 1,2 mmol) a 10% palladia na uhlí (0,023 g, 10 % hmotnostních) v ethanolu (5 ml) se hydrogenuje při 345 kPa (50 psi) po dobu 1 hodiny. Směs se filtruje Celitem a odpaří. Roztok zbytku (0,34 g, 1,0 mmol) a tetraethylamoniumfluoridu (0,149 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a vyčistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučenin pojmenovaných v nadpisu (0,25 g, 57 %).
d) Ethyl-[5-(trifluormethyIsulfonyloxy)benzofuran-2-yl]propionat
Podle způsobu z přípravy M(c), s použitím ethyl-[5(hydroxy)-benzofuran-2-yl]propionátu z přípravy Q(c) místo sloučeniny z přípravy M(b), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
121 • 4
4444 4
44 44 44
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 44 4444 4
4 444 444
444 4 4444« 44 44
e) Ethyl-(5-karboxy-benzofuran-2-y1)propionát
Podle způsobu z přípravy M(d), s použitím sloučeniny z přípravy Q(d) místo sloučeniny z přípravy M(c), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava R
Příprava ethyl-(5-karboxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)propionatu
a) Ethyl-[5-(trifluormethylsulfonyloxy)-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl]propionát
Podle způsobu z přípravy Q(d), s použitím ethyl-[5-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl]propionatu z přípravy Q(c) místo ethyl-[5-(hydroxy)benzofuran-2-yl]propionatu z přípravy Q(c), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Ethyl-(5-karboxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)propionát
Podle postupu z přípravy Q(e), s použitím sloučeniny z přípravy R(a) místo sloučeniny z přípravy Q(d), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava S
Příprava ethyl-(±)-3-[(glycyl)amino]-4-pentinoattrifluoracetatu
a) Ethyl-(±)-3-[[(N-terc.butoxykarbonyl)glycyl]amino]-400 00
0 0 0
0 00
0 0 0
0 0
0 00 • 0 ♦ 000
122
-pentanoat
Diisopropylethylamin (0,92 ml, 5,32 mmol) se přidá k míchanému roztoku ethyl-(±)-3-amino-4-pentinoatu (0,3 g, 2,13 mmol), Boc-Gly (0,56 g, 3,19 mmol), hydrátu
1-hydroxybenzotriazolu (0,43 g, 3,19 mmol) a 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,61 g, 3,19 mmol) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) při teplotě místnosti. Po 34 hodinách se reakční směs odpaří, zbytek se zředí dichlormethanem (70 ml), promyje postupně 5 roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 15 ml) a roztokem chloridu sodného (15 ml). Vysušení (s použitím síranu hořečnatého), odpaření a chromatografické čištění (silikagel, směs ethylacetat/hexan 1:1) poskytuje sloučeninu pojme novanou v nadpisu (0,5 g, 79 %) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 299,2 (M+M)+.
b) Ethyl-(±)-3-[(glycyl)amino]-4-pentinoattrifluoracetat
Roztok kyseliny trifluoroctové (5 ml) a dichlormetha nu (15 ml) při teplotě místnosti se přidá najednou ke sloučenině z přípravy S(a) (0,5 g, 1,68 mmol). Po 30 min se roz tok odpaří a zbytek se vyjme toluenem a znovu odpaří (pro odstranění zbytkové kyseliny trifluoroctové) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,55 g, 106 %) ve formě světle žluté sirupovité látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/E 199,2 (M+M)+.
Příprava T
123 • to toto··
to ·· toto ·· ··· · · «« · • · · t to ·· • · ·· «toto · · • · to · · · ··· toto toto toto
Příprava 6-(methylamino)methy1-2-pyridinaminu
6-Brommethyl-2-(ftalimido)pyridin (připravený podle způsobu z US patentu č. 4 490 533) (1,1 g, 3 mmol) se přidá k roztoku ethanolu (100 ml) nasycenému methylaminem při 0 °C. výsledný roztok se míchá při 0 °C po dobu 2 hodin, odpaří na objem 20 ml a zpracuje hydrazinhydratem (1 ml, 20 mmol). Výsledný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, odpaří a zbytek se čistí chromatograficky (silikagel, stupňová gradientová eluce, směs rozpouštědel 5 až 15 % methanolu/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě žluté olejovité kapaliny (0,15 g, 32 %).
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,34 (t, J = 7,8 Hz,
1H), 6,55 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
3,93 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
Příprava U
Příprava 6-aminomethyl-2-pyridinaminu
a) 2-(Ftalimido)methyl-6-(ftalimido)pyridin
Směs 6-brommethyl-2-(ftalimido)pyridinu (US patent č.
490 533) (0,4 g, 1,2 mmol), kaliumftalimidu (0,30 g, 1,6 mmol) a dimethylformamidu (4 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, odpaří a zbytek se dělí mezi ethylacetat a vodu. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší s použitím síranu hořečnatého a odpaří. Zbytek se překrystaluje z chloroformu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,4 g, 83 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 383,9 [M+H]4'.
φφ φφ φφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φ*
124 φφφ • φ φφφφ
b) 6-Aminomethyl-2-pyridinamin
Roztok sloučeniny podle přípravy U(a) (0,4 g) a hydrazinhydratu (2 ml) v ethanolu (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje chloroformem a organické extrakty se spojí a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě jantarově žluté olejovité kapaliny (0,09 g, 70 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 123,7 [M+H]+.
Příprava V
Příprava N-ethyl-6-(aminomethyl)-2-pyridinaminu
6-(Acetylamino)pikolinamid [Farmaco Ed. Sci., 14, 594 (1959)] (0,3 g, 1,67 mmol) suspendovaný v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) se přidává po kapkách k IM roztoku LAH v tetrahydrofuranu (16,7 ml) ochlazenému na 0 °C. Suspenze se ponechá ohřát na teplotu místnosti a přivede se k varu pod zpětným chladičem na dobu 4 hodin. Směs se ochladí, pečlivě se zpracuje vodou a 10% roztokem hydroxidu sodného a zfiltruje. Filtrát se vysuší s použitím síranu hořečnatého, zkoncentruje a zbytek se několikrát zpracuje azeotropickou destilací s toluenem. Výsledná směs se odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,25 g, 99 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 152 [M+H]+.
Příprava W • · φφφφ φ
125 φ φφ φφ φφ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φ φ φ φ φφφ φ · φ φ φφφ φφφ φφφ φ φφφ φφ φφ φφ
Příprava 4-(methylaminomethyl)-2-pyrimidinaminu
Suspenze octanu sodného (0,39 g, 4,8 mmol) v roztoku methylaminhydrochloridu (0,39 g, 5,8 mmol) v ethanolu (30 ml) se míchá po dobu 10 min při teplotě místnosti a přidá se najednou 4—formyl-2-pyrimidinamin (obdržený způsobem podle publikace WO 9502591) (0,30 g, 2,4 mmol). Směs se míchá po dobu 30 min a přidá se natriumkyanborhydrid (0,09 g, 1,44 mmol). Výsledná suspenze se míchá po dobu 16 hodin, zfiltruje a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (150 ml) a 5% roztok uhličitanu sodného (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4 x 25 ml) a spojené organické vrstvy se suší s použitím uhličitanu draselného a odpaří s obdržením surové sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,40 g).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 139 [M+H]+.
Příklady
Příklad 1
Příprava kyseliny (S)-7-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]methylamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(S)-7-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyljmethylamino jkarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
1—(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,25 g, 1,3 mmol) se přidá k roztoku methyl-(S)-7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzo•0 00 00
0 0 0 0 0
0 0 0 00
0 0 000 0 0
0 0 0 0
00 00
126
0 0 0
00 0 0
0 diazepin-2-acetatu (0,32 g, 1,1 mmol), sloučenině z přípravy T (0,15 g, 6,02 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (170 mg, 1,3 mmol) a diisopropylethylaminu (0,9 ml, 4,4 mmol) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti. Po 21 hodině se reakční směs odpaří a zbytek se dělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší s použitím síranu hořečnatého a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel, stupňová gradientova eluce, směs rozpouštědel 2 až 7 % methanolu/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,22 g, 48 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 412,4 [M+H]+.
b) Kyselina (S)-7-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová
Roztok sloučeniny z příkladu l(a) (0,22 g, 54 mmol), hydrátu hydroxidu lithného (0,033 g, 0,79 mmol), tetrahydrofuranu (5 ml) a vody (2 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě. Hodnota pH výsledného roztoku se upraví na 5 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové a směs se ponechá stát. Vytvořené krystaly se odfiltrují a vysuší s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (0,125 g, 59 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 398,4 [M+H]+.
Elementární analýza: vypočteno pro C20H23N5O4.3/8 H2o (%): C 59,43, H 5,92, N 17,33, nalezeno (%): C 59,42,
H 5,73, N 17,18.
• ·· ·· ··
0 · 0 0 0 0 0
0 0 0 0 00
0 0 0 000 0 0
0 0 0 0 0
000 00 00 00
127 • 0 0000
Příklad 2
Příprava kyseliny (S)-7-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]amino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(S)-7-[[[(6-amino-2-pyridyl)methylJamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Podle postupu z příkladu l(a), s použitím sloučeniny z přípravy U(b) místo sloučeniny z přípravy T, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě bílé pěny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 398,0 [M+H]+.
b) Kyselina (S)-7-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]amino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová
Podle postupu z příkladu l(b), s použitím sloučeniny z příkladu 2(a) místo sloučeniny z příkladu l(a), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 384,2 [M+H]+.
Elementární analýza: vypočteno pro CigH21N5O4.l,25 H2o (%): C 56,22, H 5,83, N 17,25, nalezeno (%): C 56,01,
H 5,99, N 16,92.
Příklad 3 • ·· ·· ·» ·· · · 9 9 9 9
9 9 9 9 99
99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 9 999 99 99 99
128 • · ···· ·
Příprava kyseliny (S)-7-[[[(6-ethylamino-2-pyridy1)methyl]aminoJkarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(S)-7-[[[(6-ethylamino-2-pyridyl)methyl]aminoJkarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Směs sloučeniny z přípravy V (0,25 g, 1,65 mmol), methyl-(S)-7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,58, 2 mmol),
1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,38 g, 2 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,26 g, mmol) v dimethymformamidu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se odpaří a zbytek se zpracuje 5% roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší s použitím síranu hořečnatého a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií (silikagel, směs rozpouštědel 5 % methanolu/ dimethylmethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,16 g, 23 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 426 [M+HJ+.
b) Kyselina (S)-7-[[[(6-ethylamino-2-pyridyl)methylJaminoJkarbonyl J-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová
Sloučenina z příkladu 3(a) (0,16 g, 0,4 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml) a zpracuje IN roztokem hydroxidu sodného (0,5 ml). Reakční směs se míchá přes noc, odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě • · · ·♦· · · • · · « · · ·
129 • · ···· • ·· a extrahuje dichlormethanem. Hodnota pH vodné fáze se upraví na 5,5 až 6 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vytvořená tuhá látka se odfiltruje, promyje vodou a diethyletherem a suší s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,11 g,
%) .
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 412 [M+H]+.
Elementární analýza: vypočteno pro c2iH25N5°4’0'625 H20 (%): C 59,91, H 6,08, N 16,21, nalezeno (%): C 59,67,
H 6,26, N 16,51.
Příklad 4
Příprava kyseliny (±)-7-[[[(2-amino-4-pyrimidinyl)methyl]methylamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(±)-7-[[[(2-amino-4-pyrimidinyl)methyl]methylamino ]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Roztok methyl-(±)-7-(chlorkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetathydrochloridu (0,43 g, 1,25 mmol) v dichlormethanu (45 ml) se po kapkách přidává k roztoku sloučeniny z přípravy W (0,34 g, 2,5 mmol) a pyridinu (0,60 g, 7,6 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Výsledná suspenze se míchá po dobu 20 hodin, zfiltruje a extrahuje 5% roztokem uhličitanu sodného (30 ml). Organická vrstva se suší s použitím síranu sodného a odpaří do sucha s obdržením hnědé tuhé látky, která se čistí preparační chromatografií na tenké vrstvě, Rf 0,58 (Whatman PLK5F, směs rozpouštědel 10 % methanolu/dichlormethan)
130 s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,38 g, 74 %) • 4
4444
4 4
4 4
4 4
4
44
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 413 [M+H]+.
b) Kyselina (±)-7-[[[(2-amino-4-pyrimidinyl)methyl]methylamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
Roztok sloučeniny z příkladu 4(a) ve směsi methanolu (30 ml) a 0,5N roztok hydroxidu sodného (6,0 ml) se udržuje při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin, ochladí na teplotu místnosti a zpracuje kyselinou trifluoroctovou (1,0 ml). Roztok se odpaří do sucha a zbytek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií, tp 21,0 min (ODS-AQ, 50 x 250 mm, 90 ml/min, směs rozpouštědel acetonitril:voda - 0,1 % kyseliny trifluoroctové 86:14, detekce v ultrafialovém světle při 220 nm) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,150 g).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 399 [M+H]+.
Příklad 5
Příprava kyseliny 3-[3,4-dihydro-8-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]karbonyl]-l-methyl-2,5-dioxo-lH-1,4-benzodiazepin]-4-propanové
a) Benzyl-3-[3,4-dihydro-8-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]karbonyl]-1-methyl-2,5-dioxo—1H-1,4-benzodiazepin]-4-propanoat
1-(3-Ďimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,25 g, 1,3 mmol) se přidá k roztoku
131 • · fefefefe 9 • fefe ·* fefe ·· · · 9 9 9 9
9 9 9 9 99
9 fefe fefe· · * • · · · · 4··
999 9 999 fefe fefe fefe sloučeniny z přípravy A(f) (1,1 mmol), sloučeniny z přípravy T (1,1 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (170 mg, 1,3 mmol) a diisopropylethylaminu (0,9 ml, 4,4 mmol) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti. Po 21 hodině se směs odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) Kyselina 3—[3,4-dihydro-8-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino ] karbonyl ] -l-methyl-2,5-dioxo-lH-l, 4-benzodiazepin]-4-propanová
Směs sloučeniny z příkladu 5(a) (2 mmol) a 10% palladia na uhlí (0,02 g) v.ethanolu (100 ml) se hydrogenuje v atmosféře vodíku při 345 kPa (50 psi) po dobu 6 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 6
Příprava kyseliny 3-[4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-5(6H)-l-methyl-6-oxo-9-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]me thy lamino ] karbonyl ] -5-propanové
a) Kyselina 3-[4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-5(6H)-l-methyl-6-oxo-9-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino ] karbonyl ] -5-propanová
1—(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,25 g, 1,3 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z přípravy B(e) (1,1 mmol), sloučeniny z přípravy T (1,1 mmol), hydrátu hydroxybenzotriazolu (170 mg, 1,3 mmol) a diisopropylethylaminu (0,9 ml, 4,4 mmol) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti. Po 21 hodině se ·· »· φ · · • · · φφφφ φ • · ·
Φ* ·9 • ·
132 • · φφφφ φ reakční směs odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) Kyselina 3-[4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-5(6H)-l-methyl-6-oxo-9-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]-N-methylamino ] karbonyl ] -5-propanová
ÍM roztok hydroxidu lithného (3,8 ml, 3,8 mmol) se přidává po kapkách k roztoku sloučeniny z příkladu 6(a) (2,5 mmol) ve směsi methanol:tetrahydrofuran 1:1 (20 ml) při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchá po dobu 20 hodin a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a okyselí kyselinou trifluoroctovou (20 %) a po chromatografickém vyčištění se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 7
Příprava kyseliny 4-[4-[2-(6-amino-2-pyridyl)ethyl]-l-piperazinyl] -1-piperidinoctové
a) Ethyl-4-[4-[2-(6-ftalimido)-2-pyridyl]ethyl]-1-piperazinyl]-1-(piperidiny1)acetat
Podle způsobů popsaných Shoebem a kol., Pharmazie,
33, 581 (1978) a Finkelsteinem a kol., J. Amer. Chem. Soc., 73, 302 (1951) se vaří směs sloučenin z přípravy C(b), přípravy D a formaldehydu v ethanolu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, ochladí, zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší, odpaří a čistí mžikovou chromatografií s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
- 133 ft · · • · · ft · · · · · ft · • ftft ft • · » · · · ft · · ftftft • ·« ftft·· · • · ftftft • ·« ftft ··
b) Kyselina 4-[4-[2-(6-ftalimido)-2-pyridyl]ethyl]-l-piperazinyl]-1-piperidinoctová
Roztok sloučeniny z příkladu 7(a) v hydroxidu sodném/methanolu se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se neutralizuje kyselinou octovou a zfiltruje s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
c) Kyselina 4-[4-[2-(6-amino-2-pyridyl]ethyl]-l-piperazinyl]-1-(piperidin)octová
Roztok sloučeniny z příkladu 7(b) a hydrazinhydratu v ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se zneutralizuje, zbaví soli a lyofilizuje s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 8
Příprava kyseliny l-hydroxy-4-[4-[(6-amino-2-pyridyl)methyl]-1-piperazinyl]cyklohexanoctové
a) 1,l-Dimethylethyl-l-hydroxy-4-[4-[(6-ftalimido-2-pyridyl)methyl]-1-piperazinyl]cyklohexanacetat
Vaří se směs l,l-dimethylethyl-l-hydroxy-4-(l-piperazinyl)cyklohexanacetatu, Porter a kol., EP 0 537 980 Al, 6-brommethyl-2-(ftalimido)pyridinu, US patent 4 490 533 a hydrogenuhličitanu sodného v acetonitrilu. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se suší pomocí síranu sodného, odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
• · • ·
134
0000 · ·· · · 0 • · · • 0 00
b) Kyselina l-hydroxy-4-[4-[(6-ftalimido-2-pyridyl)methyl]-1-piperazinyl]cyklohexanoctová
Roztok sloučeniny z příkladu 8(b) v 4M roztoku chlorovodík/dioxan/dichlormethan se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zfiltruje s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
c) Kyselina l-hydroxy-4-[4-[(6-amino-2-pyridyl)methyl]-1-piperazinyl]cyklohexanoctová
Roztok sloučeniny z příkladu 8(b) v ethanolu se zpracuje hydrazinhydratem a zahřeje. Směs se odpaří a čistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 9
Příprava kyseliny l-hydroxy-4-[4-(2-(6-amino-2-pyridyl)ethyl]-1-piperazinyl]cyklohexanóctové
Podle obecného způsobu popsaného v příkladu 7, s použitím 1,l-dimethylethyl-l-hydroxy-4-(1-piperazinyl)cyklohexanacetatu místo sloučeniny z přípravy C(b), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 10
Příprava kyseliny 4-[4-[(6-amino-2-pyridyl)methyl]-l-piperazinyl]piperidinoctové
Podle obecného způsobu popsaného v příkladu 8, s použitím sloučeniny z přípravy C(b) místo 1,1-dimethy1····
135 • ·· · · · · • · · · 9 ·· 4 • · · · · · · • · · · · ··+ · · • · * · 9 9 9
99999 99 99 ethyl-l-hydroxy-4-(1-piperazinyl)cyklohexanacetatu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 11
Příprava N-[[l-[[2-(6-amino-2-pyridyl)ethylJkarbonyl]-3-piper idinyl ] karbonyl ] -β-alaninu
Podle způsobů Beaverse a kol., publikace WO 95/25091,, příklad 1, s použitím kyseliny (6-amino-2-pyridinyl)propionové, Bondinell a kol., publikace WO 94/14775, místo Na-Boc-D-lys(Cbz)-OH, se obdrží sloučenina podle nad pisu.
Příklad 12
Příprava 2-[(6-amino-2-pyridylJmethyl]-5-[2-(ethoxykarbony 1 )amino]karbonyl]-2,3-dihydro-3-oxo-ΙΗ-isoindolu
Podle způsobů přípravy 1 až 12 popsaných Hartmanem a kol., EP 0 540 334 Al, pro přípravu 2,3-dihydro-N-(2-ethoxykarbony1)-2-[2-(piperidinyl)ethyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-karboxamidu, s použitím sloučeniny z přípravy U místo Boc-4-piperidin-2-ethylaminu se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 13
Příprava kyseliny (S)-2-(butylsulfonylamino)-[4-[[3-(6-amino-2-pyridyl)propyl]oxy]fenyl]propionové
Podle způsobů Egbertsona a kol., EP 0478363 A2, pro přípravu kyseliny 2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(N« * · • · • · « · · · • · · · · · • · » » · · » Q
9 9 9 9
9 99 99
- 136
-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-2,2-dimethyl]butyloxyfenylpropionové, s použitím sloučeniny z přípravy E(b) místo 4- [ 4-(N-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-2-methyljpenta-2-olu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 14
Příprava N-[3(R)-[2-(6-amino-2-pyridyl)ethyl]-2-oxopiperidinyl]acetyl]-3(R)-methyl-β-alaninu
Podle způsobu Duggana a kol., J. Med. Chem., 38., 3332 (1995), s použitím kyseliny (6-amino-2-pyridyl)butanové, Bondinell a kol., WO 94/14775, místo kyseliny (N-Boc— -piperidin-4-yl)butanové, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 15
Příprava kyseliny 3-[[[3-[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]isoxazolin-5(R,S)-yl]acetyl]amino]-3(R,S)-methylpropanové
a) 4-[6-(Toluensulfonylamino)-2-pyridyl]-l-butanoximinoylchlorid
Podle způsobu z příkladu l(b) publikovaného ve WO 95/14682, s použitím sloučeniny z přípravy F(e) místo 4-kyanbenzoximu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) terč.Butyl-[3-[2-[(6-toluensulfonylamino)-2-pyridyl]ethyl]isoxazolin-5(R,S)-yl]acetat
Podle způsobu z příkladu l(d) popsaného ve WO 95/14682, s použitím sloučeniny z příkladu 15(a) místo 4-kyan— • · ·· 9
- 137 benzoximinoylchloridu a s použitím terč.butyl-3-butenoatu místo methyl-3-butenoatu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
c) Kyselina [3-[2-[(6-toluensulfonylamino)-2-pyridyl]ethy1]isoxazolin-5(R,S)-yl]octová
M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (10 ml) se přidá k roztoku sloučeniny z příkladu 15(b) (5 mmol) v dichlormethanu (40 ml) při 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti až do skončení reakce a poté se odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
d) Ethyl-3-[[3-[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]isoxazolin-5 (R, S)-yl]acetyl]amino-3(R,S)-methylpropanoat
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (1,2 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny z příkladu 15(c) (1 mmol), ethyl-3(R,S)-aminobutyratu (1,2 mmol), hydrátu 1,3-hydroxybenzotriazolu (1,2 mmol) a diisopropylethylaminu (4 mmol) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti do skončení reakce, poté se odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
e) Kyselina 3-[[[3-[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]isoxazolin-5(R,S)-yl]acetyl]amino]-3(R,S)-methylpropanová l,0N roztok hydroxidu lithného (2,5 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny z příkladu 15(d) (0,5 mmol) v tetrahydrofuranu (2,5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti do skončení reakce, potom se neutralizuje
• 0 0 • 0 0 · 0
- 138
Ι,ΟΝ kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií s reversní fází, s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 16
Příprava N-[3-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]amino]benzoyl]-β-alaninu
a) Benzyl-N-[3-[[[(6-amino-2-pyridyl)methylJkarbonyl3amino]benzoyl]-β-alanin
Směs benzyl-N-(3-aminobenzoyl)-β-alaninu, Alig a kol., EP 0372486 (1 mmol), sloučeniny z přípravy G (1 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (1 mmol) a diisopropylethylaminu (3 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetatem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší pomocí síranu hořečnatého a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) N—[3-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karfoonyl]amino]benzoyl]-β-alanin
Směs sloučeniny z příkladu 16(b) (1 mmol) a IN roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml) v methanolu (20 ml) se míchá a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, extrahuje dimethylmethanem a pH vodné fáze se upraví na 5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 17 ·
» 1
0
139
0 0 • 0 · 4
Příprava kyseliny [[l-[N-([(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]tyrosyl]-4-piperidinyl]oxy]octové
a) terč.Butyl-[[1—[N-[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]tyrosyl]-4-piperidinyl]oxy]acetat
Směs terč.butyl-[(l-tyrosyl-4-piperidinyl)oxy]acetatu, Alig a kol., EP 372486 (1 mmol), sloučeniny z přípravy G (1 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (1,5 mmol) a diisopropylethylaminu (3 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 5% hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší pomocí síranu hořečnatého a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) Kyselina [[l-[N-[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]tyrosyl]-4-piperidinyl]oxy]octová
Směs sloučeniny z příkladu 17(a) (1 mmol) a kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu se míchá a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 18
Příprava kyseliny (±)-3-[[[[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]amino]sukciňoyl]amino]-4-pentinové
a) Methyl-4-[[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]amino]-4-oxobutyrat • 0
- 140 > 00 00 00 00· 0 0 00 t
0 0 0 0 00
0 00 0000 0 0 4 0 0 0 0
00040 00 00
3-Karboxymethoxypropionylchlorid (0,74 ml, 6,0 mmol) se přidá při 0 °C k míchanému roztoku sloučeniny z přípravy H (5,0 mmol) a diisopropylethylaminu (4,4 ml, 25 mmol) v suchém dichlormethanu (50 ml). Po míchání po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti se reakční směs zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje postupně vodou (25 ml) a 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml). Organická vrstva se vysuší pomocí síranu hořečnatého, odpaří a znovu odpaří s toluenem. Chromatografie na silikagelu poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
b) Kyselina 4-[[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]amino]-4-oxobutanová
Směs sloučeniny z příkladu 18(a) (530,6 mg, 2,0 mmol), l,0N roztoku hydroxidu lithného (3,0 ml, 3,0 mmol), tetrahydrofuranu (10 ml) a vody (7 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří do sucha. Zbytek se vyjme vodou (5 ml) a neutralizuje l,0N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se zachytí a usuší ve vakuu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
c) Ethyl-(±)-3-[[[[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]amino]sukcinoyl]amino]-4-pentinoat
1—(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (230 mg, 1,2 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z příkladu 18(b) (203,3 mg, 1,0 mmol), ethyl(±)-3-amino-4-pentinoatu, WO 93/07867, (169,4 mg, 1,2 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (162,2 mg, 1,2 mmol) a diisopropylethylaminu (0,70 ml, 4 mmol) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, poté se odpaří
4 4
4
141
4
44 4 k I
4 do sucha. Zbytek se čistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
d) Kyselina (±)-3-[[[[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]amino]sukcinoyl]amino]-4-pentinová
Směs sloučeniny z příkladu 18(c) (187,2 mg, 0,5 mmol), l,0N roztoku hydroxidu lithného (0,75 ml, 0,75 mmol), tetrahydrofuranu (2,5 ml) a vody (1,7 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří do sucha. Zbytek se vyjme vodou (2 ml) a okyselí kyselinou trifluoroctovou. Chromatografie ODS s následující lyofilizací vyčištěné látky poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
Příklad 19
Příprava kyseliny (S)-4-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]karbonyl ] glycyl ] -3-methoxykarbonylmethyl-2-oxopiperazin-l-octové
Podle způsobu Sugihary a kol., EP 0529858, příklad 59, s použitím sloučeniny z přípravy G místo hydrochloridu kyseliny 4-amidinobenzoové, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 20
Příprava (3S,5S)-5-[4-[(6-amino-2-pyridyl)methyl]fenyl]oxymethyl ] -3-karboxymethyl-2-pyrrolidinonu
a) (3S, 5S)—5—[4-[(6-Amino-2-pyridyl)methyl]fenyl] — oxymethyl]-3-[terč.butoxykarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon • ·
Podle způsobu Himmelsbacha a kol., AU-A-86926/91, příklad 3(51), s použitím sloučeniny z přípravy I místo 4 ’-kyan-3 '-fluor—4-(hydroxy)bifenylu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) ( 3S,5S)—5—[4—[(6-Amino-2-pyridyl)methyl]fenyl]oxymethyl ] -3-karboxymethyl-2-pyrrolidinon
Podle způsobu Himmelsbacha a kol., AU-A-86926/91, příklad 7(93), s použitím sloučeniny z příkladu 20(a) místo (3S,5S)3-[(terč.butyloxykarbonyl)methyl]-5-[(4'-amidino-3 -fluor-4-bifenylyl)oxymethyl]-2-pyrrolidinonu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 21
Příprava l-[(6-amino-2-pyridyl)methyl]-3-[4-(2-ethoxykarbonyl)fenyl]-4-methoxy-3-pyrrolin-2-onu
Podle Způsobů Linze a kol., EP 0567968, s použitím sloučeniny z přípravy U místo 4-kyananilinu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 22
Příprava kyseliny 4-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino ]acetyl]fenoxyoctové
a) Methyl-4-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]acetyl]fenoxyacetat
Podle způsobu Wayneho a kol., WO 94/22834, příklad 1 s použitím sloučeniny z přípravy T (1 mmol) místo
143 • •toto · • toto toto toto toto * · · * · · toto· · to ·· • to to· ···· to to · ··· ··· •toto to ····* ·· ·· l-(4-pyridyl)piperazinu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Kyselina 4-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]acetyl]fenoxyoctová
Podle způsobu Wayneho a kol., WO 94/22834, příklad 2 s použitím sloučeniny z příkladu 22(a) místo methyl-4-[2-[4 -(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxyacetatu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 23
Příprava kyseliny 2,2’-[[4-[[[(6-amino-2-pyridy1)methyl]methylamino]acetyl]-l,2-fenylen]bis(oxy)]bis-octové
a) Dimethyl-2,2'-[[4-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]acetyl]-1,2-fenylen]bis(oxy)]bis-acetat
Podle způsobu Wayneho a kol., WO 94/22834, příklad 3 s použitím sloučeniny z přípravy T místo l-(4-pyridyl)piperazinu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Kyselina 2,2'-[[4-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]acetyl]-1,2-fenylen]bis(oxy)]bis-octová
Podle způsobu Wayneho a kol., WO 94/22834, příklad 4 s použitím sloučeniny příkladu 23(a) místo dimethyl—2,2· — [4—[2—[4—(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenylen-1,2-dioxy]diacetatu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 24 • ·
- 144 • 0 00 ·· · 0 0 0 ·«
0 0 t 0 00 · 0 0 000 0 0
0 0 · 0 ·
000 00 00 00
Příprava 4-[ [ [ [(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]methylamino]acetyl]fenoxyacetatu
a) Benzyl-4-[[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]methylamino]acetyl]fenoxyacetat
Směs sloučeniny z přípravy J(c) (1 mmol), přípravy G (1 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (1,5 mmol) a diisopropylethylaminu (3 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti. Směs se vylije do 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší pomocí síranu hořečnatého a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) 4-[[[[(6-Amino-2-pyridyl)methyl]karbonylJmethylamino]acetyl]fenoxyacetat
Sloučenina z příkladu 24(a) (1 mmol) a IN roztok hydroxidu sodného (1,5 ml) v methanolu (20 ml) se míchá a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, extrahuje dimethylmethanem a pH vodné fáze se upraví na 5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 25
Příprava kyseliny 4-[[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl ] methylamino ] acetyl ] -1,2-fenylendioxydioctové
a) Dimethyl-4-[[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]methylamino]acetyl]-1,2-fenylendioxyacetat
Podle způsobu z příkladu 24(a), s použitím sloučeniny z přípravy K(c) místo sloučeniny z přípravy J(c), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Kyselina 4-[[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]karbonyl]methylamino]acetyl]-1,2-fenylendioxydioctová
Podle způsobu z příkladu 24(b), s použitím sloučeniny z příkladu 25(a) místo sloučeniny z příkladu 24(a), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 26
Příprava l-[(2-amino-6-pyridyl)methyl]-3-[4[2-(karboxy)ethyl)]fenyl]-3-oxoimidazolidinu
a) Ethyl-2-[4-(2-hydroxyethylamino)fenyl]propionát
Podle způsobu Himmelsbacha a kol., EP 0587134, příklad V, se přidá dimer glykolaldehydu (Aldrich) (1 mmol) k roztoku methyl-2-(4-aminofenyl)propionatu (1 mmol) ve vodném acetonitrilu (pH 6 až 7) (10 ml), dále se přidá natriumkyanborhydrid (1,2 mmol) a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Výsledná směs odpaří se získáním olejovité kapaliny a zbytek se rozpustí ve směsi ledové vody a ethylacetátu. Vodná vrstva se neutralizuje 4N roztokem hydroxidu sodného a promyje ethylacetátem. Organická fáze se odpaří a roztok výsledné olejovité kapaliny v ethylacetátu se čistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce směsí rozpouštědel 5 až 30 % methanolu/dimethylamin - 0,1 % kyseliny octové). Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří
99
9 9 9 9 • 9 9 99
9 999 9 9
9 9 9
99
146 • 9 · · • · ·
9999 9
9
9 9 9 • ·· s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) N- [ (2-Ftaloyl-6-pyridylJmethyl]-N'-hydroxyethyl-N'-[4-[(2-ethoxykarbonyl)ethyl]fenyl]močovina
Podle způsobů Himmelsbacha a kol., EP 0587134 a EP 0612741 se roztok sloučeniny z přípravy L (1 mmol) a karbonylchloridu (1,1 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) míchá při -20 °C po dobu 20 min. Sloučenina z příkladu 26(a) (1 mmol) se přidá k roztoku a výsledná směs se za míchání ponechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 18 hodin. Výsledný roztok se odpaří a zbytek rozpuštěný v ethylacetátu se promyje 5% roztokem kyseliny citrónové a vodou. Organická fáze se odpaří a roztok výsledné olejovité kapaliny získaný rozpuštěním zbytku v ethylacetátu se podrobí chromatografií (silikagel, gradientova eluce, směs rozpouštědel 5 až 30 % methanolu/dichlormethan - 0,1 % kyseliny octové). Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
c) N3·—[ (2-Ftaloyl-6-pyridyl)methyl]-N3-[4[ (2-ethoxykarbonyl) ethyl ] fenyl ] -2-oxoimidazolidin
Podle způsobů Himelsbacha a kol., EP 0587134, příklad III a EP 06127741 se roztok sloučeniny z příkladu 26(b) (1 mmol), methansulfonylchloridu (1,2 mmol) a triethylaminu (1,2 mmol) v dichlormethanu (5 ml) míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny. Směs se rozdělí extrakcí mezi vodu a dichlormethan. Organické fáze se spojí, vysuší pomocí síranu sodného a odpaří. Roztok zbytku a jodidu sodného (1,1 mmol) v acetonu (5 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a odpaří. Přidá se kalium-bis(trimethylsilyl)azid (1,2 mmol) k roztoku výsledné olejovité kapaliny v dimethylformaittidu (5 ml) ochlazené na 0 °C. Roztok se ponechá ohřát a udržuje se při teplotě místnosti po dobu 30 min a odpaří se s obdržením olejovité kapaliny. Olejovitá kapalina se rozdělí extrakcí mezi vodu a dichlormethan. Organické fáze se spojí, vysuší pomocí síranu sodného a odpaří. Roztok výsledné olejovité kapaliny v ethylacetátu se vyčistí chromatograficky (silikagel, gradientova eluce, směs rozpouštědel 5 až 30 % methanolu/dichlormethan - 0,1 % kyseliny octové). Frakce obsahuj ící produkt se spoj i a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
d) Ν^'-Ε (Amino-6-pyridyl)methyl]-N3-[4-[(2-karboxy)ethyl) ]fenyl]-2-oxoimidazolidin
Podle způsobů Himmelsbacha a kol., EP 0587134, příklad III a EP 0612741 se roztok sloučeniny z příkladu 26(c) (1 mmol) a hydrazinhydratu (1,1 mmol) v ethanolu (10 ml) míchá po dobu 18 hodin. Roztok se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organické fáze se spojí a odpaři. Roztok výsledné olejovité kapaliny v tetrahydrofuranu (5 ml) a IN roztoku hydroxidu sodného (1,2 ml, 1,2 mmol) se míchá po dobu 18 hodin. Směs se neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a chromatograficky čistí (silikagel, gradientová eluce, směs rozpouštědel 5 až 30 % methanolu/dimethylamin - 0,1 % kyseliny octové). Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 27
Příprava kyseliny [6-[[[(amino-2-pyridyl)methyl]methylamino ]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]octové • *· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · · · · • · · · ··· · · • · · · · · ·*· 99 ·« 99
148 • · ····
a) Ethyl-[6-[[[(amino-2-pyridyl)methylJmethylaminoJkarbonylJ-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]acetat
Roztok sloučeniny z přípravy M(d) (0,263 g, 1,0 mmol), sloučeniny z přípravy T (0,34 g, 1,0 mmol),
1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,191 g, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,151 g, 1,0 mmol) a triethylaminu (0,235 ml, 2,0 mmol) v dimethylformamidu (7 ml) se míchá po dobu 8 hodin. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se vyčistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce, směs rozpouštědel 10 až 33 % methanolu/dimethylchlorid), s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,32 g, 77 %).
b) Kyselina [6-[[[(amino-2-pyridyl)methylJmethylaminoJkarbonylJ-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylJ octová
Roztok sloučeniny z příkladu 27(a) (0,42 g, 1,0 mmol) v IN roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml, 1,5 mmol) a ethanolu (5 ml) se míchá po dobu 8 hodin. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se vyčistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce, směs rozpouštědel 10 až 33 % methanolu/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,35 g, 76 %).
Příklad 28
Příprava kyseliny [6-[[[(6-araino-2-pyridylJmethylJmethylamino J karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxoisochinolin-2-yl]octové
a) Ethyl-[6-['[ [ (6-amino-2-pyr idy l)me thyl Jme thy lamino JkarbonylJ-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxoisochinolin-2-yl]acetat
149
9
9999 9.
• ft
999 9
Podle způsobu z příkladu 27(a), s použitím sloučeniny z přípravy N(d) místo sloučeniny z přípravy M(d), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Alternativně se roztok sloučeniny z přípravy N(c) (0,23 g, 1,0 mmol), octanu palladnatého (0,026 g, 0,1 mmol), sloučeniny z přípravy T (0,31 g, 1,0 mmol), trifenylfosfinu (0,262 g, 1,0 mmol), diisoprópýlaminu (0,25 ml, 2,1 mmol) a NMP (7 ml) v 10% roztoku hydrogenuhličitanu amonného míchá po dobu 8 hodin pod atmosférou oxidu uhelnatého. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se čistí chromá— tograficky (silikagel, gradientově eluce, směs rozpouštědel 25 až 75 % methanolu/dichlormethan), s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,26 g, 76 %).
b) Kyše1ina [ 6 - [ [ [ (6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxoisochinolin-2-yl]octová
Podle způsobu z příkladu 27(b), s použitím sloučeniny příkladu 28(a) místo sloučeniny příkladu 27(a), se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 29
Příprava kyseliny [6-[[[(6-araino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]amino]tetralin-2-yl]octové
a) terč.Butyl-[6-[[[(6-amino-2-pyridyl)methylJkarbonyl]amino]tetralin-2-yl]acetat
Podle způsobu z příkladu 27(a), s použitím terč.butyl-(6-aminotetralin-2-yl)acetatu [Fisher a kol., EO
0635492, schéma 12 a příklad 28, části A až D] pro sloučeninu z přípravy M(d) a s použitím sloučeniny z přípravy G místo sloučeniny z přípravy T se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Kyselina [6-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]amino]tetralin-2-yl]octová
Roztok sloučeniny z příkladu 29(a) (0,32 g, 1,0 mmol) a kyseliny trifluoroctové (5 ml) v dichlormethanu (5 ml) se míchá po dobu 1 hodiny. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se zpracuje diethyletherem. Filtrace a sušení ve vakuu poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (0,15 g, 50 %).
Příklad 30
Příprava kyseliny [6-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino ] karbonyl ] tetralin- 2-yl ] octové
Podle způsobu z příkladu 27, s použitím sloučeniny z přípravy 0(b) místo sloučeniny z přípravy M(d) se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 31
Příprava kyseliny [5-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]amino]benzofuran-2-yl]propionové
Podle způsobu z příkladu 27, s použitím ethyl(5-aminobenzofuran-2-ylJpropionatu z přípravy P(e) místo sloučeniny z přípravy M(d) se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
- 151 • · · · · 1 • · · · ·· • · · ··· · 4 • · · · « • · · * · · ·
Příklad 32
Příprava kyseliny [5-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]karbonyl]amino]-2-3-dihydrobenzofuran-2-yl]propionová
Podle způsobu z příkladu 27, s použitím ethyl-(5-amino -2,3-dihydro-benzofuran-2-yl)propionatu z přípravy P(e) místo sloučeniny z přípravy M(d), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 33
Příprava kyseliny [5-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]methylamino]karbonyl]benzofuran-2-yl]propionová
Podle způsobu z příkladu 28, s použitím sloučeniny z přípravy Q(d) nebo (e) místo sloučeniny z přípravy N(c) nebo (d), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 3 4
Příprava kyseliny [5-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]methylamino]karbonyl]-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl]propionové
Podle způsobu z příkladu 28, s použitím sloučeniny z přípravy R(a) nebo (b) místo sloučeniny z přípravy N(c) nebo (d), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 35
Příprava kyseliny (±)—3—[[[4—(6-amino-2-pyridyl)butanoyl]glycyl]amino]-4-pentinové • 0
- 152 • · 0 ·♦ * · «0 0 00 00 0000
000 000 00 90
0000 0 00 04 0000 0
0 000 000 000 0 000 00 0· 00
a) Ethyl-(±)-3-[[[4-(6-amino-2-pyridyl)butanoy1]glycy1]amino]-4-pentinoat
Diisopropylethylamin (5,43 mmol) se přidá k míchanému roztoku sloučeniny z přípravy S(b) (1,76 mmol), 4-(6-amino-2-pyridyl)butanové kyseliny, Bondinell a kol., WO 94/14775 (1,55 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (2,33 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (2,33 mmol) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá, odpaří, zředí dichlormethanem (100 ml) a postupně se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Vysušení pomocí síranu hořečnatého, odpaření a chromatografické vyčištění (silikagel, směs rozpouštědel methanol/dichiormethan) poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
b) Kyselina (±)-3-[[[4-(6-amino-2-pyridyl)butanoyl]glycyl]amino]-4-pentinová l,0N roztok hydroxidu lithného (0,71 mmol) se přidává po kapkách při teplotě místnosti do směsi sloučeniny z příkladu 35(a) (0,285 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), vodě (5 ml) a acetonitrilu (1 ml). Směs se míchá, odpaří na malý objem a ochladí na ledové lázni před neutralizací l,0N roztokem kyseliny octové (0,70 ml). Roztok se lyofiližuje a zbytek se vyčistí chromatograficky (ODS, směs rozpouštědel acetonitril/voda - 0,1 % kyseliny trifluoroctové) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Výše uvedený popis plně vysvětluje, jak uplatňovat
153 • φ ···· a užívat tento vynález. Tento vynález se však neomezuje na konkrétní ztělesnění popsaná výše, ale zahrnuje všechny jejich modifikace v rámci následujících nároků. Různé odkazy na časopisy, patenty a další publikace, které se zde citují, zahrnují stav současných znalostí v oboru a udávají se zde formou odkazu tak, jako kdyby se udávaly v plném znění.
Claims (17)
1. Sloučenina podle obecného vzorce I
R\ '1 (O)u 'N N. (CR^-w-a R· V (I)
Qb „-.CF ry Q ve kterém
A je templát antagonisty fibrinogenu,
W je spojovací zbytek ve formě -(CHRg)a-U-(CHRg)b-V~,
Q1, Q2 a Q3 jsou nezávisle na sobě N nebo C-R^ s podmínkou, že ne více než jeden z Q1, Q2 a Q3je N, r’ je atom vodíku nebo Οχ_6 alkylová skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(C0_6 alkylová) skupina nebo Ar-(CQ_6 alkylová) skupina,
R je R', -C(O)R' nebo -C(O)OR', r9 je atom vodíku nebo C1_6 alkylová skupina, Het-(C0_6 alkylová skupina), (C3_7 cykloalkyl)-(C0_6 alkylová) skupina nebo Ar-(C0_6 alkylová) skupina, je r9, -C(0)r9 nebo -C(O)Or9,
- 155
4 4 « · · · *4 4 4 44 • 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4« •4 44 44
R1 je atom vodíku, Ο1-6 alkylová skupina, Het-(CQ_g alkylová skupina), (C3_7 cykloalkyl)-(CQ_g alkylová) skupina, Ar-(C0_g alkylová) skupina, Het-(C0_6 alkyl)-U'-(C-j__6 alkylová) skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(C0_6 alkyl)-U'-(Cj.g alkylová) skupina nebo Ar-(C0_6 alkyl)-U’-(Cj.g alkylová) skupina,
R^ je atom vodíku, atom halogenu, -0Rg, -SRg, -CN,
-NRgRk, -N02, “CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg nebo -coNRg2,
U a V jsou nepřítomné nebo představují CO, CRg2, C(=CRg2), S(O)C, 0, NRg, CRgORg, CRg(0Rk)CRg2, CRg2CRg(ORk), c(o)CRg2, CRg2c(o), CONR1, NR^O, 0C(0), C(0)0, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg2, CRg2O, 0CRg2,
CRg=CRg, C=C, Ar nebo Het, a j e 0, 1 nebo 2, b je 0, 1 nebo 2, c je 0, 1 nebo 2, je 0 nebo 1, je 0 nebo 1 nebo k farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny s podmínkou, že:
(i) jestliže v je 0 a R', R a R^ jsou atomy vodíku a Q1 až
Q3 jsou CH,
0 0 · · 0 · • 0 0 0 ··
0 ·· 00*0 0
0 0 0 0 0
00 0· ♦·
- 156
W-A není kyselina 7-aminokarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-methyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina
7-aminokarbonyl-l-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-methyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová ani kyselina
7-aminokarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-methyl-lH-l-benzazepin-2-octová ani methylester některé z těchto kyselin, (ii) jestliže v je 0 nebo 1 a R’, R a R^ jsou atom vodíku a Q1 až Q3 jsou CH,
W-A není 3-propanoyl-glycyl-aspartyl-fenylalanin nebo
COaH
CH3 O ani jejich benzylester.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které jsou CH a u je 0.
3. Sloučenina podle nároku 1, ve které vodíku a R je atom vodíku nebo C1-4 alkylová
4. Sloučenina podle nároku 1, ve které -(CHR^a-CONR1- nebo -(CHRg
5. Sloučenina podle obecného vzorce I, zvolen ze skupin
Q1, Q2 a Q3
R’ je atom skupina.
W je ve které A je
157 ···· ·
Y
Τ 'CO2R9 a která má 13 nebo 14 kovalentních vazeb mezi kyselými zbytky a prvním dusíkem v pyridinovém kruhu.
• · ····
159 • ·· ·· 99
99 · · · · 9 ·
9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 · 999 99 99 99
6. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce ve kterém
A1 až A2 jsou NR1-CH, NC(O)R3-CH, N=C, CR^C, CHR1-CH, O-CH nebo S-CH,
R1 je atom vodíku, alkylová skupina nebo benzylová skupina,
R2 je (CH2)qCO2H,
R4 je atom vodíku, alkylová skupina, Ar-(C0_6 alkylová) skupina, Het-(C0_6 alkylová) skupina nebo (C3_6 cykloalkyl)-(C0_g alkylová) skupina a q je 1, 2 nebo 3.
7. Sloučenina podle nároku 6, ve které Ax-A je NH-CH a R2 je CH2CO2H.
8. Sloučenina podle nároku 7, ve které W je
-(CHRS^-CONR1- nebo (CHR*?) a~NRiCO-.
9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
- 160 • « ···· kyselina 3-[3,4-dihydro-8-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]methylamino]karbonyl]-l-methyl-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin]-4-propanová, kyselina 3 - [4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-5(6H)-1-methy1-6-oxo-9-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyljmethylamino ]karbonyl]-5-propanová, kyselina 4-[4-[2-(6-amino-2-pyridyl)ethyl]-l-piperazinyl]-1-piperidinoctová, kyselina l-hydroxy-4-[4-[(6-amino-2-pyridylJmethylj-1-piperazinyl jcyklohexanoctová, kyselina l-hydroxy-4- [4-[2-(6-amino-2-pyridyl)ethyl]-1-piperazinyl ] cyklohexanoctová, kyselina 4—[4—[(6-amino-2-pyridylJmethylj-1-piperazinyl]-1-piperidinoctová,
N—[ [l-[[2—(6-amino-2-pyridyl)ethyl]karbonylj-3-piperidinyl]karbonyl]-β-alanin,
2-[ (6-amino-2-pyridyl)methyl]-5-[2-(karboxy-ethyl)amino Jkarbonyl]-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol, kyselina (S)-2-(butylsulfonylamino)-3-[4-[[3-(6-amino-2-pyridyl)propyl]oxy j fenylj propionová,
N-[3(R) — [2-(6-amino—2-pyridyl)ethyl]-2-oxopiperidinyljacetyl ] -3 (R) -methy Ι-β-alanin, kyselina 3-[[[3-[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]isoxazolin-5 (R,S)-yl]acetylj amino j-3(R,S)-methylpropanová,
N-[ 3-[ [[(6-amino-2-pyridylJmethyljkarbonyl]aminojbenzoyl]-β-alanin, kyselina [[l-[N-[[(6-amino-2-pyridyl)Jmethyljkarbonyl]tyrosyl ] -4-piperidinyl] oxy joctová, kyselina (±)-3-[[[[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]amino]suke inoy 1 j amino ] -4 -pentinová, kyselina (S)-4-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]glycyl]-3-methoxykarbonylmethyl-2-oxopiperazin-l-octová, (3 S, 5S)-5-[4-[[(6-amino-2-pyridy1)methylj fenyl]oxy• · ftftftft ·
161 • ftft ·· ft· • ftft · · ftft · • · · · · ftft ft · ftftftft·· ft • · ftft· ftft· • ftft · ··· ftft ftftftft methyl ] -3-karboxymethyl-2-pyrrolidinon,
1-[ (6-amino-2-pyridylJmethyl]-3-[4-(2-ethoxykarbonyl)f enyl ] -4 -methoxy- 3 -pyrro 1 in- 2 -on, kyselina 4-[[[(6-amino-2-pyridyl)methylJmethylaminoJacetyl]fenoxyoctová, kyselina 2,2 -[[4-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino ] acetyl J-l, 2-f enylen] bis (oxy) ]bis-octová,
4-[ [ [ [ (6-amino-2-pyridylJmethylJkarbonyl]methylamino ]acetylJ fenoxyacetat, kyselina 4-[[[[(6-amino-2-pyridylJmethylJkarbonylJmethylamino J acetyl J -1,2-f enylendioxydioctová,
1- [ (2-amino-6-pyridyl) methyl J -3- [ 4 [ 2- (karboxy) ethyl) ] fenylJ-3-oxoimidazolidin, kyselina [6-[[[(6-amino-2-pyridylJmethylJmethylamino]karbonyl ] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-y 1J octová, kyselina [6-[[[(6-amino-2-pyridylJmethylJmethylamino]karbonyl ] -1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-isochinolin-2-yl ] octová, kyselina [6-[[[(6-amino-2-pyridyl)methylJkarbonyl]amino J tetralin-2-yl]octová, kyselina [6—[[[(6-amino-2-pyridyl)methylJmethylamino]karbonyl ] tetral in- 2-yl J octová, kyselina [5-[ [’ [(6-amino-2-pyridylJmethyl]karbonyl]amino J benzof uran-2-yl J propionová, kyselina [5-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]karbonyl]amino ]-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl]propionová, kyselina [5-['[[(6-amino-2-pyridyl)methylJmethylaminoJkarbonyl ] benzof uran-2-yl ] propionová, kyselina [5-[[[(6-amino-2-pyridylJmethylJmethylamino]karbonyl J -2,3-dihydrobenzofuran-2-yl]propionová nebo kyselina (±)-3-[[[4-(6-amino-2-pyridyl)butanoyl]glycylJamino]-4-pentinová.
10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
162 • to • •toto · • to ·· toto • to to to · · • · 9 · 99 • · * ···to ·
9 9 9 9 9
99 99 99 kyselina (S)-7-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-7-[[[(6-amino-2-pyridyl)methy1Jamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-7-[[[(6-ethylamino-2-pyridy1)methyl]amino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová nebo kyselina (±)-7-[[[(2-amino-4-pyrimidinyl)methyl]methylamino Jkarbonyl] -2 ,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová.
11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
12. Způsob léčby chorobného stavu, vyznačuj i c í se t í m, že se indikuje antagonismus vitronektínových receptorů, zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 1.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačuj ící se t í m, že slouží pro inhibici angiogenézy nebo léčbu aterosklerózy, restenózy, zánětu, rakoviny či osteoporózy.
14. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 pro výrobu léku.
15. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 k výrobě léku pro inhibici vitronektínových receptorů u savce, který potřebuje tuto inhibici.
• ·
163 • •fefe · ·· ·· • · · · • ♦ ·· ··· · * • · · ·· ··
16. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 k výrobě léku pro léčbu aterosklerózy, restenózy, zánětu, rakoviny či osteoporózy.
17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce XVI (XVI) se sloučeninou obecného vzorce XVII iA-A (XVII) ve kterých
Q1, Q2, Q3,Ry, R , R u, v a A mají význam jak je definován pro obecný vzorec I a kterékoliv funkční skupiny mohou být chráněné a
L1 a L2 jsou skupiny reagující s vytvořením kovalentní vazby ve zbytku W podle definice pro obecný vzorec I, s následujícím odstraněním libovolných chránících skupin a popřípadě vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US953295P | 1995-12-29 | 1995-12-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ203798A3 true CZ203798A3 (cs) | 1998-12-16 |
Family
ID=21738237
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ982037A CZ203798A3 (cs) | 1995-12-29 | 1996-12-20 | Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0895475A4 (cs) |
JP (1) | JP2000502708A (cs) |
KR (1) | KR19990076876A (cs) |
CN (1) | CN1209060A (cs) |
AU (1) | AU1353897A (cs) |
BR (1) | BR9612378A (cs) |
CA (1) | CA2241724A1 (cs) |
CZ (1) | CZ203798A3 (cs) |
HU (1) | HUP9901116A2 (cs) |
IL (1) | IL125034A0 (cs) |
MX (1) | MX9805253A (cs) |
NO (1) | NO983002L (cs) |
PL (1) | PL327919A1 (cs) |
TR (1) | TR199801255T2 (cs) |
WO (1) | WO1997024122A1 (cs) |
ZA (1) | ZA9610855B (cs) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10504825A (ja) * | 1994-08-22 | 1998-05-12 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 二環式化合物 |
CA2242877A1 (en) * | 1996-01-16 | 1997-07-24 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
DE69716900T2 (de) * | 1996-04-10 | 2003-07-03 | Merck & Co., Inc. | Alpha v Beta 3 ANTAGONISTEN |
US20030125317A1 (en) | 1996-10-02 | 2003-07-03 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
US6218387B1 (en) | 1996-12-20 | 2001-04-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Vitronectin receptor anatagonists, their preparation and their use |
US6482821B2 (en) | 1996-12-20 | 2002-11-19 | Hoechst Aktiengellschaft | Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use |
DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
DE19653645A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
JP2002510328A (ja) * | 1997-07-25 | 2002-04-02 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ビトロネクチン受容体アンタゴニスト |
AU736026B2 (en) * | 1997-12-17 | 2001-07-26 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
EP1061921A4 (en) * | 1998-03-10 | 2005-03-30 | Smithkline Beecham Corp | VITRONECTIN RECEPTOR ANTAGONIST |
DK1068194T3 (da) * | 1998-04-01 | 2004-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | PDE IV-hæmmende pyridinderivater |
GB9812088D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
SE9803518D0 (sv) * | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
EP1150965A4 (en) | 1999-02-03 | 2002-05-15 | Merck & Co Inc | BENZAZEPINE DERIVATIVES FOR USE AS ANTAGONISTS OF THE INTEGRIN ALPHA-V RECEPTOR |
US6723711B2 (en) * | 1999-05-07 | 2004-04-20 | Texas Biotechnology Corporation | Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
CA2378860A1 (en) | 1999-07-21 | 2001-02-01 | American Home Products Corporation | Bicyclic antagonists selective for the .alpha.v.beta.3 integrin |
EG24179A (en) * | 1999-09-07 | 2008-09-28 | Smithkline Beecham Corp | Vitronectin receptor antagonists |
DE10028575A1 (de) | 2000-06-14 | 2002-03-14 | Basf Ag | Integrinliganden |
FR2800067B1 (fr) | 1999-10-21 | 2004-12-17 | Rhodia Chimie Sa | Intermediaires de fabrication d'un derive de type benzofurane ou benzothiophene nitre en position 5 et leurs utilisations |
FR2820743B1 (fr) * | 2001-02-09 | 2005-02-25 | Pf Medicament | Procede et intermediaires de synthese pour la preparation de derives de pyridin-2-yl-methylamine |
EP1381384B1 (en) | 2001-04-24 | 2011-05-25 | Merck Patent GmbH | COMBINATION THERAPY USING ANTI-ANGIOGENIC AGENTS AND TNFalpha |
AU2004283751B2 (en) * | 2003-10-24 | 2011-05-19 | Exelixis, Inc. | p70S6 kinase modulators and method of use |
UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
WO2006041046A1 (ja) * | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Sankyo Company, Limited | ピリジン誘導体 |
WO2006115652A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-11-02 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Fluorinated pyridine n-oxide thrombin modulators and process for n-oxidation of nitrogen containing heteroaryls |
EP2335733B1 (en) | 2006-01-18 | 2014-08-06 | Merck Patent GmbH | Specific therapy using integrin ligands for treating cancer |
AR060901A1 (es) * | 2006-05-12 | 2008-07-23 | Jerini Ag | Compuestos heterociclicos para la inhibicion de integrinas y uso de estos |
CN101588812A (zh) | 2007-01-18 | 2009-11-25 | 默克专利有限公司 | 使用整联蛋白配体治疗癌的特异疗法和药物 |
EP2217238B1 (en) | 2007-11-08 | 2014-03-12 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for the treatment of proteinuric diseases |
CA2763099A1 (en) | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Exelixis, Inc. | Benzoxazepines based p13k/mt0r inhibitors against proliferative diseases |
WO2010136168A2 (en) | 2009-05-25 | 2010-12-02 | Merck Patent Gmbh | Continuous administration of integrin ligands for treating cancer |
US8742174B2 (en) * | 2009-12-17 | 2014-06-03 | Basf Se | Method for preparing higher ethanolamines |
WO2012060847A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
EP3148587B1 (en) | 2014-05-30 | 2021-02-24 | Pfizer Inc | Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators |
MX2018015483A (es) | 2016-06-13 | 2019-03-18 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Piridinas sustituidas como inhibidores de adn metiltransferasa-1 (dnmt1). |
CA3054792A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Morphic Therapeutic, Inc. | Inhibitors of .alpha.v.beta.6 integrin |
TW201835078A (zh) | 2017-02-28 | 2018-10-01 | 美商萊築理公司 | αvβ6整合蛋白之抑制劑 |
BR112021003859A2 (pt) | 2018-08-29 | 2021-05-18 | Morphic Therapeutic, Inc. | inibindo integrina avss6 |
WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3627754A (en) * | 1970-05-13 | 1971-12-14 | Hoffmann La Roche | Process for preparing 7-lower alkanoyl benzodiazepines utilizing ceric salts |
ATE228115T1 (de) * | 1991-06-28 | 2002-12-15 | Smithkline Beecham Corp | Bizyklische fibrinogenantagonisten |
ES2197160T3 (es) * | 1992-12-21 | 2004-01-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas fibronogeno bicicliclos. |
ZA955391B (en) * | 1994-06-29 | 1996-02-09 | Smithkline Beecham Corp | Vitronectin receptor antagonists |
ZA9610853B (en) * | 1995-12-29 | 1998-04-06 | Smithkline Beecham Corp | Processes and intermediates for preparing pharmaceuticals. |
PL327626A1 (en) * | 1995-12-29 | 1998-12-21 | Smithkline Beecham Corp | Antagonists of vitronectin receptor |
-
1996
- 1996-12-20 CA CA002241724A patent/CA2241724A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-20 CZ CZ982037A patent/CZ203798A3/cs unknown
- 1996-12-20 HU HU9901116A patent/HUP9901116A2/hu unknown
- 1996-12-20 IL IL12503496A patent/IL125034A0/xx unknown
- 1996-12-20 AU AU13538/97A patent/AU1353897A/en not_active Abandoned
- 1996-12-20 KR KR1019980705003A patent/KR19990076876A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-20 TR TR1998/01255T patent/TR199801255T2/xx unknown
- 1996-12-20 BR BR9612378A patent/BR9612378A/pt unknown
- 1996-12-20 EP EP96945085A patent/EP0895475A4/en not_active Withdrawn
- 1996-12-20 PL PL96327919A patent/PL327919A1/xx unknown
- 1996-12-20 CN CN96180099A patent/CN1209060A/zh active Pending
- 1996-12-20 JP JP9524556A patent/JP2000502708A/ja active Pending
- 1996-12-20 WO PCT/US1996/020744 patent/WO1997024122A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-23 ZA ZA9610855A patent/ZA9610855B/xx unknown
-
1998
- 1998-06-26 NO NO983002A patent/NO983002L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-06-26 MX MX9805253A patent/MX9805253A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1209060A (zh) | 1999-02-24 |
IL125034A0 (en) | 1999-01-26 |
CA2241724A1 (en) | 1997-07-10 |
TR199801255T2 (xx) | 1998-10-21 |
NO983002L (no) | 1998-08-26 |
NO983002D0 (no) | 1998-06-26 |
AU1353897A (en) | 1997-07-28 |
PL327919A1 (en) | 1999-01-04 |
WO1997024122A1 (en) | 1997-07-10 |
ZA9610855B (en) | 1997-11-24 |
EP0895475A4 (en) | 2000-08-23 |
BR9612378A (pt) | 1999-07-13 |
EP0895475A1 (en) | 1999-02-10 |
KR19990076876A (ko) | 1999-10-25 |
MX9805253A (es) | 1998-10-31 |
HUP9901116A2 (hu) | 2000-03-28 |
JP2000502708A (ja) | 2000-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ203798A3 (cs) | Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití | |
US6159964A (en) | Vitronectin receptor antagonists | |
JP6664385B2 (ja) | Bub1阻害薬としてのベンジル置換インダゾール類 | |
CZ203698A3 (cs) | Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití | |
CZ382496A3 (en) | Compounds representing antagonists of vitronectin receptors, process of their preparation, intermediates of such process, pharmaceutical composition containing the compounds and their use | |
CZ292925B6 (cs) | Antagonisté receptorů integrinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití | |
JPH10504807A (ja) | ビトロネクチン受容体拮抗剤 | |
IL129243A (en) | Vitronectin receptor antagonists, a process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the preparation of drugs in the treatment of bone thinning and prevention of vascular formation | |
JP2017535514A (ja) | Bub1キナーゼ阻害薬としてのベンジル置換インダゾール類 | |
US5977101A (en) | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity | |
US20210179577A1 (en) | Aromatic sulfonamide derivatives for the treatment of ischemic stroke | |
WO2018104307A1 (en) | Aromatic sulfonamide derivatives and their use as anatagon i sts or negative allosteric modulators of p2x4 | |
JP2001514253A (ja) | インテグリンレセプターアンタゴニスト | |
WO2017025493A1 (en) | Quinoline ezh2 inhibitors | |
US6008213A (en) | Integrin receptor antagonists | |
US20010034445A1 (en) | Vitronectin receptor antagonists | |
JP3951395B2 (ja) | ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
JP7317044B2 (ja) | 2,6-ジアミノ-3,4-ジヒドロピリミジン-4-オン誘導体および治療におけるその使用 | |
JP2005239611A (ja) | ピラゾロピリミジン誘導体およびその用途 | |
CA2241755A1 (en) | Vitronectin receptor antagonists | |
MXPA98005254A (en) | Vitronect receptor antagonists |