CZ203798A3 - Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití - Google Patents

Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ203798A3
CZ203798A3 CZ982037A CZ203798A CZ203798A3 CZ 203798 A3 CZ203798 A3 CZ 203798A3 CZ 982037 A CZ982037 A CZ 982037A CZ 203798 A CZ203798 A CZ 203798A CZ 203798 A3 CZ203798 A3 CZ 203798A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
methyl
pyridyl
compound
acid
Prior art date
Application number
CZ982037A
Other languages
English (en)
Inventor
Fadia E. Ali
William E. Bondinell
Richard M. Keenan
Thomas W. Ku
Wiliam H. Miller
James Samanen
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ203798A3 publication Critical patent/CZ203798A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Tento vynález se týká farmaceuticky aktivních látek, které inhibují vitronektinové receptory a jsou použitelné pro léčbu onemocnění, při kterých se indikuje inhibice vitronektinových receptorů, jako je zánět, rakovina, angiogenéza, ateroskléroza, reštenóza a onemocnění, při kterých je jedním z faktorů resorpce kostí.
Dosavadní stav techniky
Integriny jsou nadčeledí receptorů adheze buněk, které přenášejí membránou glykoproteiny exprimované na řadě buněk. Tyto receptory adheze na povrchu buněk zahrnují gpIIb/IIIa, fibrinogenový receptor a ανβ3, vitronektinový receptor. Fibrinogenový receptor gpIIb/IIIa je exprimovaný na povrchu destiček a zprostředkovává agregaci destiček a vytváření hemostatické sraženiny v místě krvácení rány [Philips a kol., Blood., 71, 831 (1988)].
Vitronektinový receptor ανβ3 se exprimuje na řadě buněk včetně buněk endothelu, buněk hladkého svalu, osteoklastů a tumorových buněk a má proto řadu funkcí. Uvažuje se, že se receptor ανβ3 exprimovaný na membráně osteoklastů podílí na resorpci kosti a přispívá k vývoji osteoporózy [Ross a kol., J. Biol. Chem., 262, 7703 (1987), Fisher a kol., Endocrinology, 132. 1411 (1993), Bertolini a kol., J. Bone Min. Res., 6, Sup. 1, S146, 252, EP 528 587 a 528 586]. Re-
ceptor ανβ3 exprimovány na lidských buňkách hladkého svalu aorty stimuluje jejich migraci do neointimy, což vede k vytváření aterosklerózy a restenózy po angioplastice [Brown a kol., Kardiovascular Res., 28, 1815 (1994)]. Navíc nedávná studie ukázala, že antagonista ανβ3 je schopen podporovat regresi tumoru vyvoláním apoptózy angiogenních cév [Brooks a kol., Cell, 79. 1157 (1994)]. Proto by prostředky, které by blokovaly vitronektinové receptory mohly být použitelné při léčbě onemocnění zprostředkovaných těmito receptory, jako je osteoporóza, ateroskleróza, restenóza a rakovina.
Alig a kol., evropský patent č. 0 381 033, Hartmen a kol., evropský patent č. 0 540 334, Blackburn a kol., WO 93/08174, Bondinell a kol., WO 95/18619, Bondinell a kol.,
WO 94/14776, Blackburn a kol., WO 95/04057, Egbertson a kol., evropský patent č. 0 478 328, Sugihara a kol., evropský patent č. 529 858, Porter a kol., evropský patent č.O 542 363 a Fisher a kol., evropský patent č. 0 635 492 a mnohé další publikace uveřejňují určité sloučeniny, které jsou použitelné pro selektivní inhibici fibrinogenových receptorů.
Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US95/08306 podaná 29. června 1995 (SmithKline Beecham Corp.) a ó. PCT/US95/08146, podaná 29. června 1995 (SmithKline Beecham Corp.) uveřejňují selektivní antagonisty vitronektinových receptorů. Avšak o sloučeninách, které jsou účinnými antagonisty vitronektinových receptorů, existuje málo údajů. Nyní bylo nalezeno, že určité, vhodným způsobem substituované, aminopyridinové sloučeniny jsou účinnými inhibitory vitronektinových receptorů. Zejména byla zjištěna skutečnost, že se aminopyridinový zbytek může spojovat s templátem fibrinogenového antagonisty pro přípravu sloučenin, které jsou účinějšími inhibitory vitronektinových receptorů než fibrinogenových receptorů.
1»
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I, jak se popisuje dále, která vykazuje farmakologickou účinnost pro inhibici vitronektinových receptorú a je použitelná při léčbě zánětu, rakoviny, kardiovaskulárních poruch, jako je ateroskleróza a restenóza, a onemocnění, ve kterých je určitým faktorem resorpce kostní tkáně, jako je osteoporóza.
Předmětem tohoto vynálezu je též farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Tento vynález též zahrnuje způsob léčby onemocnění, která jsou zprostředkovaná vitronektinovými receptory. Ve zvláštním aspektu je sloučenina podle tohoto vynálezu použitelná pro léčbu aterosklerózy, restenózy, zánětu, rakoviny a osteoporózy.
Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.
Tento vynález zahrnuje novou sloučeninu, která je účinnějším inhibitorem vitronektinových receptorú než fibrinogenových receptorú. Sloučenina podle tohoto vynálezu zahrnuje templát antagonisty fibrinogenových receptorú, který se připojuje k případně substituovanému o-aminopyridinovému zbytku podle obecného vzorce I:
• ·
4444 • · 4 · · · • · · · ·· • 4 4 4 4 · 4 ·
4 · · · «4 ··
R'
R* ,N, (0)u ,N ll (CR'2)v-W-A
Q> ,-.Q3 r,-Q2 (I) ve kterém
A je templát antagonisty fibrinogenu,
W je spojovací zbytek ve formě -(CHRg)a-U-(CHRg)b-V-,
Q1, Q2 a Q3 jsou nezávisle na sobě N nebo C-Ry s podmínkou, že ne více než jeden z Q1, Q2 a Q3je N, »
R je atom vodíku nebo alkylová skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(Cq_6 alkylová) skupina nebo Ar-(C0_6 alkylová) skupina,
R je R’, -C(O)R' nebo -C(O)OR',
Rg je atom vodíku nebo alkylová skupina, Het-(C0_g alkylová skupina), (C3_7 cykloalkyl)-(C0_6 alkylová) skupina nebo Ar-(C0_6 alkylová) skupina,
Rk je Rg, -C(O)Rg nebo -C(O)ORg,
R1 je atom vodíku, C1_6 alkylová skupina, Het-(C0_6 alkylová skupina), (C3_7 cykloalkyl)-(C0_6 alkylová) skupina, Ar-(CQ_6 alkylová) skupina, Het-(C0_6 • 9
9 9 9 ·· «· 99 • · · 9 · 9
9 · ·· • · 9 999 9 V
9 9 · 9 9 9
999 99 9· Μ alkyl)-U'-(01-6 alkylová) skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(Cq_6 alkyl)-U'-(<?!_£ alkylová) skupina nebo Ar-(C0_6 alkyl)-U'-(C1_6 alkylová) skupina,
RY je atom vodíku, atom halogenu, -0Rg, -SRg, -CN,
-NRgRk, -N02, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2r9, -CORg nebo -CONRg2,
U a V jsou nepřítomné nebo představují CO, CRg2, C(=CRg2), S(O)C, 0, NRg, CRg0Rg, CRg(0Rk)CRg2, CRg2CRg(ORk), C(0)CRg2, CRg2C(O), CONR1 *, NR1CO, 0C(0), C(0)0, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg2, CRg2O, 0CRg2,
CRg=CRg, C=c, Ar nebo Het, a j e 0, 1 nebo 2, b j e 0, 1 nebo 2, c je 0, 1 nebo 2, u je 0 nebo 1, v je 0 nebo 1 nebo k farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny s podmínkou, že:
(i) jestliže v je 0 a R', R a jsou atomy vodíku a Q1 až Q3 jsou CH,
W-A není kyselina 7-aminokarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-methyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina
7-aminokarbonyl-l-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxoI • · φ
« • « φ φ ·· ·
• · φ ♦ · • · ··· · * * · · ·
-4-methyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová ani kyselina
7-aminokarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-methyl-lH-l-benzazepin-2-octová ani methylester některé z těchto kyselin, (ii) jestliže v je 0 nebo 1 a R' , R a jsou atom vodíku a Q1 až Q3 jsou CH,
W-A není 3-propanoyl-glycyl-aspartyl-fenylalanin nebo
CH3 O ani jejich benzylester.
Přednostně jsou Q1, Q2 a Q3 vždy CH a u je 0.
Je vhodné, jestliže R' je atom vodíku a R je atom vodíku nebo C1-4 alkylová skupina.
Přednostně v je i.
Je vhodné, jestliže W je -(CHRg)a-CONR1- nebo
-(CHr9)a-NRÍCO-.
Je vhodné, jestliže U’ je CONR’ nebo NR'CO.
Antagonista fibrinogenových receptorů je látka, která inhibuje vazbu fibrinogenu na fibrínogenový receptor vázaný na destičky GPIIb-IIIa. Mnozí antagonisté fibrinogenu jsou v oboru známi. Termín templát antagonistů receptorů fibrinogenu, jak se zde používá, znamená strukturu jádra antago• ·
0 0 0 0 0 •00 00 ·0 0· nisty receptorú fibrinogenu, kde toto jádro obsahuje kyselou skupinu a je připojené na organickou skupinu substituovanou zásaditým dusíkovým zbytkem. Obvykle tato struktura jádra poskytuje určitou formu tuhého spojení oddělujícího kyselý zbytek a zásaditý dusíkatý zbytek a obsahuje jednu nebo více kruhových struktur nebo amidové vazby pro upevnění tohoto účinku. Přednostně je mezi kyselou skupinou templátu antagonisty fibrinogenových receptorú a dusíkatým pyridinovým zbytkem obecného vzorce I okolo 12 až 15, lépe 13 či 14, vložených kovalentních vazeb podél nejkratší intramolekulární dráhy. Předmětem tohoto vynálezu je skutečnost, že se antagonista fibrinogenových receptorú přeměňuje na antagonistu vitronektinových receptorú náhradou zásadité dusíkaté skupiny antagonisty receptorú fibrinogenu případně substituovanou o-aminopyridinovou skupinou. Navíc počet kovalentních vazeb vložených mezi kyselým zbytkem a atomem dusíku pyridinu bude o zhruba dvě až pět, přednostně tři nebo čtyři, ková lentní vazby kratší než počet kovalentních vazeb vložených mezi kyselým zbytkem a zásaditou dusíkatou skupinou fibrinogenového antagonisty. Identita spojovacího zbytku W může být zvolena tak, aby se obdržela správná vzdálenost mezi kyselým zbytkem templátu fibrinogenu a atomem dusíku pyridinu.
Obecně bude mít fibrinogenový antagonista intramolekulární vzdálenost okolo 1,6 nm mezi kyselým zbytkem (například atomem, který uvolňuje proton nebo přijímá elektronový pár) a zásaditým zbytkem (který například přijímá proton nebo dodává elektronový pár), zatímco vitronektinový antagonista bude mít vzdálenost asi 1,4 nm mezi příslušnými kyselými a zásaditými centry.
Z ilustrativních důvodů se uvádí, že s použitím templátu fibrinogenového antagonisty 7-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-methyl-benzodiazepinu uveřejněného v publikaci č. WO
·· ·· • · « · ····
93/08174 jako vhodného templátu fibrinogenového antagonisty se kyselina (R,S)-7-[[[4-(aminoiminomethyl)fenyl]amino]karbonyl]-4-(2-fenylethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-octová, která je účinným a selektivním antagonistou fibrinogenu, převede na účinného a selektivního antagonistů receptorů vitronektinu náhradou
4-(aminoiminomethyl)fenylového zbytku 6-amino-pyrid-2-ylovým zbytkem. Jak se znázorňuje níže na obr. 1, v prvním případě je mezi kyselým zbytkem a zásaditým zbytkem fibrinogenového antagonisty 16 vložených kovalentních vazeb, zatímco ve druhém případě je v molekule vitronektinového antagonisty podle tohoto vynálezu 13 vložených kovalentních vazeb.
Obr. 1
Ve skutečnosti je 4-(aminoiminomethyl)fenylový zbytek běžným substituentem na templátech fibrinogenových antagonistů známých v oboru a jednoduchá náhrada tohoto zbytku případně substituovaným (6-aminopyrid-2-yl)methylovým '4 0 0
0 0 ·
0 0
0 0 • 0 «
0 0 0 0
0 0 0
4 0 ·
0 0 0 • · 0 0 0 #0 0 • · ·0 zbytkem může sloužit jako vodítko pro převedení sloučeniny mající známý templát fibrinogenového antagonisty na antagonistů vitronektinových receptorů.
Tento vynález též zahrnuje farmaceuticky přijatelné adiční soli, komplexy nebo lékové prekurzory sloučeniny podle tohoto vynálezu. Lékové prekurzory se uvažují jako jakékoliv kovalentně vázané nosiče, které uvolňují aktivní mateřský lék - sloučeninu obecného vzorce I in vivo. V případech, ve kterých sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít jeden nebo více středů chirality, pokud nejsou specifikovány, zahrnuje tento vynález každou jedinečnou neracemickou sloučeninu, která se může připravovat a štěpit v enantiomery konvenčními způsoby. V případech, ve kterých má sloučenina nenasycené dvojné vazby mezi atomy uhlíku spadají oba izomery cis (Z) a trans (E) do obsahu tohoto vynálezu. V případech, ve kterých může sloučenina existovat v tautomerních formách, jako jsou tautomery keto-enol, jako je
O o*1 a a se dá tautomerní forma uvažuje tak, že je zahrnuta do tohoto vynálezu, at už existují v rovnováze nebo uzavřené v jedné formě s příslušnou substitucí skupinou R'.
Sloučenina obecného vzorce I inhibuje vazbu vitronektinových a ostatních peptidů obsahujících RGD na vitronektinový (ανβ 3) receptor. Inhibice vitronektinových receptorů na osteoklastech inhibuje osteoklastickou kostní resorpci a je použitelná při léčbě onemocnění, ve kterých je kostní resorpce spojená s patologickým stavem, jako je osteoporoza. Navíc, jelikož sloučeniny podle tohoto vynálezu
• • 4
0000 inhibují vitronektinové receptory na řadě různých typů buněk, mohou být použitelné při léčbě zánětů a kardiovaskulárních onemocnění, jako je ateroskleróza a restenóza a mohly by být použitelné jako antimetastatické a antitumorové prostředky.
Tabulka I poskytnutá níže popisuje určité antagonisty fibrinogenových receptorů, jejichž struktury jádra jsou použitelné při provádění tohoto vynálezu. Je třeba odkázat na patentové přihlášky a další publikace ohledně jejich plného zveřejnění včetně způsobů přípravy uvažovaných templátů a specifických sloučenin zahrnujících tyto templáty. Úplný obsah citovaných patentových přihlášek a dalších publikací se zde zahrnuje formou odkazu tak, jako kdyby byl uveden v plném znění. Následující seznam nemá v úmyslu omezovat rozsah tohoto vynálezu, ale pouze ilustrovat některé známé templáty.
9 9
99
9 « >
9999 9 ·
·· · 9
Tabulka 1
Adir et Compagnie
FR 928 004, 30. června 1992, Fauchere a kol.
EP 0 578 535, 29. června 1993, Fauchere a kol.
CA 2 128 560, 24. ledna 1995, Godfroid a kol.
Asahi Breweries, Ltd.
JP 05239030, 17. září 1993.
Asahi Glass
WO 90/02751, 8. září 1989, Ohba a kol.
WO 90/115950, 22. března 1990, Ohba a kol.
EP 0 406 428, 9. ledna 1991.
WO 92/09627, 29. listopadu 1991, Isoai A. a kol.
Cassella AG
DE 4207254 (Der 93-289298/37), 7. března 1992, Zoller a kol. EP 93904010, 24. Února 1993.
EP 0 565 896, 18. března 1993, Klinger a kol.
EP 0 566 919 (Der 93-338002/43), 3. dubna 1993, Zoller a kol EP 580008 (Der 94-027663/04), 6. července 1993, Zoller a kol DE 224414, 6. června 1993, Zoller a kol.
EP 584694 (Der 94-067259/09), 2. dubna 1994.
DE 4 301 747 (Der 94-235891/29), 28. července 1994, Zoller
a kol.
DE 4 308 034 (Der 94-286666/36), 15. září 1994, Klinger 0. a
kol.
DE 4 309 867, 29. září 1994, Klingler a kol.
Chiron
WO 93/07169 (Der 93-134382/16), 15. března 1993, Devlin a kol.
·· · • 0 9 • 0900 • 4 • 4 9 9
44
4 ·
9 «
4 4 4
4 ·
444 44
4 4 «
4 94
4 9 4
4 · • 0 94
Ciba Geigy
EP O 452 210 (Der 91-305246/42), 5. dubna 1990, popisuje analogy aminoalkanoyl-GDF.
EP 0 452 257, 26. března 1991, Allen a kol.: popisuje analogy aminoalkanoylAsp-Phe.
COR Therapeutics
WO 90/15620, 15. června 1990.
EP 0 477 295, 1. dubna 1992, Scarborough a kol.
WO 92/08472, 29. května 1992, Scarborough a kol.
WO 93/223356, 27. dubna 1993, Swift a kol.
EP 0 557 442, 1. září 1993, Scarborough a kol.
Scarborough a kol., J. Biol. Chem., 266. 9359 (1991).
Daiichi Pharm Co Ltd.
JP 05078344-A, (Der 93-140339/17) 30. března 1993.
DuPont Merck
WO 93/07170, 15. dubna 1993.
WO 94/11398, 26. května 1994, Wells a kol.
IL 109 237, 31. července 1994.
WO 94/22909 (Der 94-333113/41), 13. října 1994, DeGrado a
kol.
WO 94/22910 (Der 94-333114/41), 13. října 1994, DeGrado a
kol.
WO 94/22494 (Der 94-332838/41), 13. října 1994, DeGrado a
kol.
EP 625 164, 23. listopadu 1994, Degrado a kol.
Mousa a kol., Circulation, 89, 3 (1994).
Jackson, J. Amer. Chem. Soc.. 116. 3220 (1994).
Ellem Ind Farma Spa • 4 9 • 9 9 • 4444 « • ·
44· ·
4* 4« ··
4 4 4 4 « · 9 ·· • ♦ * 444 4
GB 2 207 922, 3. srpna 1988.
Farmitalia Erba SRL Carlo
EP 611 765 (Der 94-265375/33), 24. srpna, 1994, Cozzi a kol
Fuji Photo Film
JP 04208296-A (Der 92-303598/38), 30. listopadu 1990.
JP 04213311-A (Der 92-305482/38), 27. listopadu 1990.
JP 04217693-A (Der 92-312284/38), 23. října 1990.
JP 04221394-A (Der 92-313678/38), 26. října 1990.
JP 04221395-A (Der 92-313679/38), 26. října, 1990.
JP 04221396-A (Der 92-313680/38), 26. října 1990.
JP 04221397-A (Der 92-313681/38), 20. prosince 1990.
EP 0 482 649 A2, 29. dubna 1992, Kojima a kol.
EP 0 488 258 A2, 3. června 1992, Komazawa a kol.
EP 503 301 A2, 14. února 1991, Kitaguchi a kol.
JP 05222092, 21. května 1993, Nishikawa a kol.
JP 06239885 (Der 94-313705/39), 30. srpna 1993, Nishikawa a kol.
WO 93/24448 (Der 93-405663/50) a kol.
JP 06228189 (Der 94-299801/37)
EP 619 118 (Der 94-311647/39), 12. října 1994, Nishikawa a kol.
9. prosince 1993, Nishikawa
16. srpna 1994.
Fuj isawa
EP 0 513 675, 8. května 1992, Umekita a kol.
WO 94/09030-A1, 28. dubna 1994, Takasugi a kol. EP 0 513 675 (Der 92-383589/47).
WO 95/00502, 5. ledna 1995, Oku a kol.
FR 144633: Thromb Haem., 69, 706 (1993).
Cox a kol., Thromb. Haem., 69, 707 (1993).
··
Genentech
WO 90/15072 (Der 91-007159).
WO 91/01331 (Der 91058116), 5. července 1990, Barker a kol. WO 91/04247, 24. září 1990, Webb.
WO 91/11458 (Der 91-25610), 28. ledna 1991, Barker a kol.
WO 91/07870, 24. října 1991, Burnier a kol.
WO 92/17492, 15. října 1992, Burnier a kol.
CA 21006314, 6. října 1992, Burnier a kol.
WO 93/08174, 15. října 1991, Blackburn a kol.
CA 2 106 314, 6. října 1992, Burnier a kol.
EP 0 555 328, 18. srpna 1993, Burnier a kol.
WO 95/04057, 9. února 1995, Blackburn a kol.
Scarborough a kol., J. Biol. Chem., 268, 1066 (1993).
Dennis a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 87, 2471 (1989). Barker a kol., J. Med. Chem., 35., 2040 (1992).
McDowell, Gadek T. R., J. Amer. Chem. Soc., 114, 9245 (1992)
Glaxo
EP 537980, 13. října 1992, Porter a kol.
EO 0542363, 10. listopadu 1992, Porter a kol.
WO 93/22303, 11. ledna 1993, Middlemiss a kol.
WO 93/14077, 15. ledna 1993, Porter a kol.
EP 609282 Al, 10. srpna 1994, Porter a kol.
EP 612313, 31. srpna 1994, Porter a kol.
EP 93911769, 20. dubna 1994, Middlemiss a kol.
EP 637304 Al, 8. února 1995, Middlemiss a kol.
Hann a kolStudie bioaktivní konformace ARG-GLY-ASP obsahující cyklické peptidy a peptidy hadích jedů, které ínhibují agregaci lidských destiček v: Molecular Recognition, Chemical and Biochemical Problems II, S. M. Roberts, redakce, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1992.
Ross B. C., Nepeptidoví antagonisté fibrinogenových «· · ftftft • ···· ft · ftftft · ft • · • ft • ft • · • ftft ftft ftft ftftft « ftftft· ftftft · ' • · <
receptorů v: Seventh RSC-SCI Medicinal Chemistry Symposium, The Royal Society of Chemistry Fine Chemicals and Medicinals Group and SCI Fine Chemicals Group, Churchill College, Cambridge, 1993, L20.
Pike a kol., Thromb. Haem., 69, 1071 (1993).
Hoechst
DE 4 009 506, 24. března 1990, Konig a kol.
Hoffmann-La Roche
AU 9 344 935 (Der 94-118783/15), 10. března 1994.
EP 0 592 791, 20. dubna 1994, Bannwarth a kol.
Kogyo Gijutsuin
JP 06179696, 28. Června 1994.
Kyowa Hakko Kogyo KK
JP 05078244-A, 30. března 1993.
Laboratoire Chauvin
WO 9401456, 20. ledna 1994, Regnouf a kol.
La Jolla Cancer Res. Fndn
WO 95/00544, 5. ledna 1994, Pierschbacher a kol.
US 079441, 5. ledna 1994, Pierschbacher a kol.
Lilly/COR Therapeutics
EP 0 635 492, 25. ledna 1995, Fisher a kol.
Medical University of South Carolina
EP 587 770, 23. března 1994, Halushka a kol.
Merck • * • to · • · · • toto·· · • · *·· ♦ • ·· to to to · • · · • to · • · to • to · ·· to· ·· • toto to to to toto • ··· · · to· · ·· ··
EP 0 368 486 (Der 90-149427/20), 10. listopadu
EP 0 382 451 (Der 90-248531).
EP 0 382 538 (Der 90-248420).
EP 0 410 537, 23. července 1990, Nutt a kol.
EP 0 410 539, 25. července 1990, Nutt a kol.
EP 0 410 540, 25. července 1990, Nutt a kol.
EP 0 410 541, 25. července 1990, Nutt a kol.
EP 0 410 767, 26. července 1990, Nutt a kol.
EP 0 411 833, 26. července 1990, Nutt a kol.
EP 0 422 937, 11. října 1990, Nutt a : kol . ·
EP 0 422 938, 11. října 1990, Nutt a : kol
EP 0 487 238, 13. října 1991, Connolly a . kol.
EP 0 437 367 (Der 91-209968), Sáto a ? kol
EP 576 898, 5. ledna 1994, Jonczyk a kol.
WO 94/09029, 28. dubna 1994, Nutt a kol.
EP 618 225 (Der 94-304404/38), 5. října 1994.
DE 4 310 643 (Der 94-311172/39), 6. října 1994, Jonczyk a kol., popisuje cyklické analogy RGD jako antimetastatické prostředky.
NO 9404093, 27. října 1994, Jonczyk a kol.
EP 0 632 053, 4. ledna 1995, Jonczyk a kol.
EP 0 479 481, 25. září 1991, Duggan a kol.
EP 0 478 328, 26. září 1991, Egbertson a kol.
EP 0 478 362, 27. září 1991, Duggan a kol.
EP 0 478 363, 27. září 1991, Laswell a kol.
EP 0 512 829, 7. května 1992, Duggan a kol.
EP 0 512 831, 7. května 1992, Duggan a kol.
EP 0 528 586, 5. srpna 1992, Egbertson a kol.
EP 0 528 587, 5. srpna 1992, Egbertson a kol.
EP 0 540 334, 29. října 1992, Hartman a kol.
US 5 227 490, 21. února 1992, Hartman a kol.
CA 2 088 518,. 10. února 1992, Egbertson a kol
US 5 206 373-A (Der 93-151790/18), 27. dubna 1993, Chung a • ·
0000 0 ·0 0 0 0
0 40
000 0 » 0 ·· kol.
WO 93/16994 (Der 93-288324/36), 2. září 1993, Chung a kol.
US 5 264 420- A, 23 . listopadu 1993.
US 5 272 158, 21. prosince 1993, Hartman a kol.
US 5 281 585, 25. ledna 1994, Ihle a kol.
GB 945 317 A, 17. března 1994.
GB 2 271 567 A, 20. dubna 1994, Hartman a kol.
US 5 294 616 (Der 94-091561/11), 15. března 1994, Egbertson a kol.
US 5 292 756 (Der 94-082364), 8. dubna 1994, Hartman a kol.
WO 94/08577, 28. dubna 1994, Hartman a kol.
WO 94/08962, 28. dubna 1994, Hartman a kol.
WO 94/09029 (Der 94-151241/18), 28. dubna 1994, Hartman a kol.
US 5 312 923, 17. května 1994, Chung a kol.
HU 9400249, 30. května 1994, Gante a kol.
WO 94/12181 (Der 94-199942/24), 9. června 1994, Egbertson a kol.
US 5 321 034, 14. června 1994, Duggan a kol.
US 5 334 596, 2. srpna 1994, Hartman a kol.
EP 0 608 759 A, 3. srpna 1994, Gante a kol.
WO 9418981 (Der 94-293975/36), 1. září 1994, Claremon a kol. GB 2 276 384 (Der 94-287743/36), 28. září 1994, Claremon a kol.
WO 94/22825, 13. října 1994, Claremon a kol.
EP 0 623 615A, 9. listopadu 1994, Raddatz a kol.
WO 95/04531, 16. února 1995, Hartman a kol., Nutt a kol., Vývoj nových, vysoce citlivých antagonistů fibrinogenových receptorú jako potenciálně použitelných antitrombotických prostředků, v: Peptides, Chemistry and Biology, Proč. 12th Amer. Peptide Symp., J. A. Smith a J. E. Rivier, redakce, ESCOM, Leiden, 1992, 914.
• · ···· fl fl· ·· fl flfl « • · flfl • flfl· fl fl flfl · • fl flfl
Hartman a kol., J. Med. Chem., 35, 4640 (1992). Gould a kol., Thromb. Haem., 69. 539 (1993).
Merrell Dow
WO 93/24520, 14. května 1993, Harbeson a kol.
WO 93/24520, 9. prosince 1993, Harbeson a kol. WO 94/29349, 22. prosince 1994, Harbeson a kol.
Nippon Steel Corp
WO 94/05696, 17. března 1993, Sáto a kol.
EP 628 571, 14. prosince 1994, Sáto a kol.
WO 95/01371, 12. ledna 1995, Sáto a kol.
ONO Pharmaceuticals
JP 05286922 (Der 93-383035/48).
Roche
EP 038 362, 19. února 1990, Muller a kol.
EP 0 372 486, 13. června 1990, Allig a kol.
EP 0 381 033, 8. července 1990, Allig a kol.
EP 0 384 362, 29. srpna 1990, Allig a kol.
EP 0 445 796, 11. září 1991, Allig a kol.
EP 0 505 868, 30. září 1992, Allig a kol.
US 5 273 982-A (Der 94-006713/01), 28. prosince 1993. Allig a kol., J. Med. Chem., 35, 4393 (1992).
Rhone-Poulenc Rorer
US 4 952 562, 29. září 1989, Klein a kol.
US 5 064 814 (Der 91-353169/48), 5. dubna 1990.
WO 91/04746, 25. září 1990, Klein a kol.
WO 91/05562, 10. října 1989, Klein a kol.
WO 91/07976 (Der 91-192965), 28. listopadu 1990, Klein a kol.
• * • ΦΦΦ · φ φφ ·· ··
9 9 4
9 99
999 9 4
9 4
ΦΦ ΦΦ
WO 91/04746, Klein a kol.
WO 92/18117, 11. dubna 1991, Klein a kol.
US 5 086 069 (Der 92-064426/08), 2. dubna 1992.
WO 92/17196, 30. března 1992, Klein a kol.
US 5 328 900 (Der 94-221950/27), 12. července 1992.
US 5 332 726 (Der 94-241043/29), 26. července 1994.
WO 93/11759, 7. prosince 1992, Klein a kol.
EP 0 577 775, 12. ledna 1994, Klein a kol.
CA 2 107 088, 29. září 1992, Klein a kol.
Sandoz
ΕΡ 0560730, 8. března 1993, Kottirisch a kol.
Kottirisch a kol., Biorg. Med. Chem. Lett., 3, 1675-1680 (1993).
Schering AG
EP 530 937, 10. března 1993, Noeski-Jungblut a kol.
Searle/Monsanto
EP 0 319 506 (Der 89-3195506), 2. prosince 1988, Adams a kol EP 0 462 960, 19. června 1991, Tjoeng a kol.
US 4 857 508, Adams a kol.
EP 0 502 536 (Der 92-301855), 3. března 1991, Garland a kol. EP 0 319 506, 2. prosince 1988, Adams a kol.
US 4 992 463, 18. srpna 1989.
US 5 037 808, 23. dubna 1990.
EP 0 454 651 A2, 30. října 1991, Tjoeng a kol.
US 4 879 313, 20. července 1988.
WO 93/12074, 19. listopadu 1991, Abood a kol.
WO 93/12103, 11. prosince 1991, Bovy a kol.
US 5 091 396, 25. února 1992, Tjoeng a kol.
WO 92/15607, 5. března 1992, Garland a kol.
WO 93/07867, 29. dubna 1993, Bovy a kol.
·« • · · • ·· ··· · * • · · ·· ··
WO 93/16038, 16 WO 93US7975, 17
US 5 888 686, 22. května 1992, Bovy a kol.
CA 2 099 994, 7. září 1992, Garland a kol.
US 5 254 573, 6. října 1992, Bovy a kol.
(PF54C06), EP 0539343, 14. října 1992, Bovy a kol.
WO 93/12074, 27. listopadu 1992, Abood a kol.
WO 93/12103, 11. prosince 1992, Bovy a kol.
EP 0 539 343, 28. dubna 1993, Bovy a kol.
EP 0 542 708, 19. května 1993, Bovy a kol.
WO 94/00424, 23. června 1993, Abood a kol.
srpna 1993, Miyano a kol. srpna 1993, Zablocki a kol.
WO 93/18058, 16. září 1993, Bovy a kol.
US 5 254 573, 19. října 1993, Bovy a kol.
US 5 272 162, 21. prosince 1993, Tjoeng a kol.
EP 0 574 545, 22. prosince 1993, Garland a kol.
WO 94/01396, 20. ledna 1994, Tjoeng a kol.
WO 94/05694 (Der 94-101119/12) 17. března 1994, Zablocki a kol.
US 5 314 902, 24. května 1994, Adams a kol.
WO 94/18162, 18. srpna 1994, Adams a kol.
WO 94/19341, 1. září 1994, Tjoeng a kol.
US 5 344 837 (Der 94-285503/35), 6. září 1994, Zablocki a kol. EP 614 360, 14. září 1994, Bovy a kol.
WO 94/20457 (Der 94-302907/37), 15. září 1994, Tjoeng a kol.
WO 94/21602 (Der 94-316876/39), 29. září 1994, Tjoeng a kol.
WO 94/22820, 13. října 1994, Abood a kol.
EP 630 366, 28. prosince 1994, Bovy a kol.
US 5 378 727, 3. ledna 1995, Bovy a kol.
Fok a kol., Int. J. Peptide Prot. Res., 38., 124-130 (1991). Zablocki a kol., J. Med. Chem., 35, 4914-4917, 1992.
Tjoeng a kol., Mimetika peptidů sekvence RGD, v: Peptides,
Chem. and Biol. Proč. 12th Amer. Peptide Symp., J. A. Smith a J. E. Rivier, redakce, ESCOM, Leiden, 752 • 0
0000 0 ·· ··
0 0 0 0 0 • 0 · 0 0 ·
0 0 000 0 · • 0 0 0 0 (1992).
Nicholson a kol., Thromb. Haem., 69., 975 (1993).
SmithKline Beecham
EP 341 915, Ali a kol.
EP 425 212, Ali a kol.
EP 557 406, Callahan a kol
WO 93/09133, Callahan a kol.
WO 93/00095, Bondinell a kol.
WO 94/14776, Bondinell a kol.
WO 95/18619, Bondinell a kol.
WO 94/12478, Keenan a kol.
WO 94/12478, Callahan a kol.
WO 94/12478, Samanen a kol.
Sumimoto Pharm. Co. Ltd.
WO 95/01336, 6. června 1994, Ikeda a kol.
Sumitomo Seiyaku KK
JP 06025290 (Der 94-077374/10), 1. Února 1994.
Taisho Pharm. (Teijin, Ltd)
JP 05230009 (Der 93-317431/40), 24. Února 1992. JP 9235479, 24. Února 1992.
WO 94/17804, 18. srpna 1994, Mizushima.
EP 634 171, 18. ledna 1995, Nizushima.
Takeda
EP 0 529 858, 3. dubna 1993, H. Sugihara a kol. EP 606 881, 20. července 1994.
EP 614 664, 14. září 1994, Miyake a kol.
Tanabe • φ ···· ·· · · · · · ♦ • « · · · · · • · · · ···· · • · · · · e ··· ·· ·· ··
WO 89/07609, Lobl a kol.
WO 92/00995, 9. července 1991, Lobl a kol.
WO 93/08823, 6. listopadu 1991, McKenzie CA 2 087 021, 10. ledna 1991, Lobl a kol.
WO 92/08464, 15. listopadu 1991, McKenzie a kol.
Telios/La Jolla Cancer Research
US 4 578 079, 22. listopadu 1983, Ruoslahti a kol. US 4 614 517, 17. června 1985, Ruoslahti a kol.
US 4 792 525, 17. června 1985, Ruoslahti a kol.
US 4 879 237 (Der 90-154405/20), 24. května 1985 WO 91/15515 (Der 91-325173/44), 6. dubna 1990 US 5 041 380, 1991, Ruoslahti a kol.
WO 95/00544, 5. ledna 1995, Craig a kol.
Cheng a kol., J. Medicín. Chem., 37., 1 (1994). Collen a kol., 71, 95 (1994).
Temple University
WO 94/09036 (Der 94-151248/18), 28. dubna 1994.
Terumo KK
JP 6279389, 4. října 1994, Obama a kol.
Karl Thomae/Boehringer Ingelheim
EP 0 483 667, 6. května 1992, Himmelsbach a kol.
EP 0 496 378, 22. ledna 1992, Himmelsbach a kol.
EP 0 503 548, 16. září 1992, Himmelsbach a kol.
AU A- •86926/91 , 7. května 1992, Himmelsbach a kol.
EP 0 528 369, 24. února 1993, Austel a kol.
EP 0 537 696 , 21. dubna 1993, Linz a kol.
DE 4 124 942, 28. ledna 1993, Himmelsbach a kol.
DE 4 129 603 , 11. března 1993, Přeper a kol.
EP 0 547 517 . Al (Der 93-198544), 23. června 1993,
ft* ·· · · • ftft • ftftftft · • · ftftftft · • ft ·· • · ftftftft • · ft · ftft • ftft ftftft ft ft ftft ftftft • ftft ftft *·
a kol.
EP 0 567 966, 3. listopadu 1993, Himmelsbach a kol.
EP 0 567 967, 3. listopadu 1993, Weisenberger a kol.
EP 0 567 968, 3. listopadu 1993, Linz a kol.
EP 0 574 808, 11. června 1993, Pieper a kol.
Der 93-406657/51, Austel a kol.
EP 587 134 (Der 94-085077/11), 16. března 1994, Himmelsbach a
kol.
EP 589 874, 6. dubna 1994, Grell a kol.
(P534005), DE 4234295, 14. dubna 1994, Pieper a kol.
EP 0 592 949, 20. dubna 1994, Pieper a kol.
EP 596 326, 11. května 1994, Maier a kol.
DE 4 241 632, 15. června 1994, Himmelsbach a kol.
EP 0 604 800 A, 6. července 1994, Himmelsbach a kol.
DE 4 302 051 (Der 94-235999/29), 28. července 1994.
EP 0 608 858 A, 3. srpna 1994, Linz a kol.
DE 4 304 650 (Der 94-256165/32), 18. srpna 1994, Austel a kol. EP 611 660, 24. srpna 1994, Austel a kol.
DE 4 305 388 (Der 94-264904/33), 25. srpna 1994, Himmelsbach a kol.
(P5D4005), EP 612741 (Der 94-265886/33), 31. srpna 1994, Himmelsbach a kol.
EP 0 639 575 A, 22. února 1995, Linz a kol.
DE 4 324 580, 26. ledna 1995, Linz a kol.
EP 0 638 553, 15. února 1995, Himmelsbach a kol.
Himmelsbach a kol., v: Xllth Int. Symp. on Med. Chem. Basel, Book of Abstracts, 47, 1992.
Austel a kol., Nati. Mtg. Amer. Chem. Soc. Book of Abstracts, Denver, Div. Med. Chem., 1993.
Muller a kol., Perorální účinnost BIBU 104, lékového prekurzoru nepeptidového antagonisty fibrinových receptorů BIBU 52 u myší a opic, Thromb. Haem., 69, 975 (1993).
· β 0 0 0 · 0 · · · 0 0 • 00 0000 0 • · · 0 0 •00 00 00
Univ. California
WO 94/14848, 7. července 1994, Zanetti.
Univ. New York
WO 94/00144, 29. června 1993, Ojima a kol.
Yeda Res. and Dev. Co.
WO 93/09795 (Der 93-182236/22), Lido a kol.
Zeneca
WO 94/22834, 13. října 1994, Wayne a kol. WO 94/22835, 13. října 1994, Wayne a kol.
EP 632 016, 4. ledna 1995, Brewster a kol
EP 632 019, 4. ledna 1995, Brown a kol.
EP 632 020, 4. ledna 1995, Brown a kol.
V jednom z konkrétních ztělesnění je templátem A antagonisty fibrinového receptorů kondenzovaný 6 nebo 7 členný bicyklický kruh definovaný v publikaci Bondinell a kol. WO 93/00095, zveřejněné 7. ledna 1993, definovaný obecným vzorcem II:
(II) ve kterém
A1 až A5 tvoří přístupný substituovaný sedmičlenný kruh,
který může být nasycený nebo nenasycený, může případně obsahovat až dva heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, síry a dusíku, kde atomy síry a dusíku mohou být případně oxidované,
D1 až D4 vytvářejí přístupný substituovaný šestičlenný kruh, který může případně obsahovat až dva atomy dusíku,
R je nejméně jeden substituent zvolený ze skupin R7 nebo Q-(C1_4 alkylová) skupina, Q-(C2_4 alkenylová) skupina, Q-(C2_4 alkinylová) skupina, případně substituovaná jedním nebo více =0, R11 nebo R7,
R* je atom vodíku, Q-ÍC-^g alkylová) skupina, oxoalkylová) skupina, Q-(C2_g alkenylová) skupina, Q-(C3_4 oxoalkenylová) skupina, Q-(C3_4 oxoalkinylová) skupina, Q-(C2_4 alkinylová) skupina, C3_6 cykloalkylové skupina, Ar nebo Het, případně substituované jedním nebo více R11,
Q je atom vodíku, C3_g cykloalkylové skupina, Het nebo
Ar,
R7 je -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', -S(O)mNR'R,
-PO(OR'), -PO(OR')2, -B(OR’)2, -B(OR')2, -N02 nebo Tet,
R8 je -OR', -NR'R, -NR'SO2R', -NROR', -OCR' 2C(O)OR' ,
-OCR'2OC(O)-R’, -OCR'2C(O)NR'2, CF3 nebo AA1,
R9 je -OR', -CN, -SÍO)^', S(O)mNR'2, -C(O)R'C(O)NR'2 nebo -CO2R', • · • · • · · · • · ♦· • · · · * • · · * · · ·'
R11 je atom vodíku, atom halogenu, OR12, -CN, -NR'R12, -no2, -cf3, CF3s(o)r, -co2r·, -conr'2, q-(c0_6 alkylová) skupina, Q-ÍC-j^.g oxoalkylová) skupina, Q-(C2_6 alkenylová) skupina, Q-(C2_6 alkinylová) skupina, Q-(Cq_6 alkoxyskupina), Q-(C0_6 alkylaminoskupina) nebo skupina Q-(C0_6 alkyl)-S(O)r-,
R12 je R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -C(O)OR15, -S(O)mR’ nebo S(O)mNR'2,
R13 je R', -CF3, -SR' nebo -OR',
R14 je R', C(O)R', kyanoskupina, nitroskupina, SO2R' nebo
C(O)OR15,
R15 je atom vodíku, C-^g alkylová skupina nebo Ar-(CQ_4 alkylová skupina),
R' je atom vodíku, alkylová skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(C0_4 alkylová skupina) nebo Ar-(C0_4 alkylová skupina),
R je R', -C(O)R' nebo -C(O)OR15,
R''' je R nebo AA2,
AA1 je aminokyselina připojená svou aminoskupinou, jejíž karboxylová skupina může být případně chráněna, a
AA2 je aminokyselina připojená svou karboxylovou skupinou, jejíž aminoskupina může být případně • ·· · · ···« • · ··· · · ·· ···· « · · · · ···· · • · · · · · · • ·· t ·* · » ··
chráněna,
m je 1 nebo 2,
n je 0 až 3,
P je 0 nebo 1 a
t je 0 až 2 nebo
jde o farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
S odkazem na obecný vzorec II je vhodné, jestliže
A1 je CR1R1’, CR1, NR1, atom dusíku, atom kyslíku nebo
s(o)x,
A2 je CR2R2,, CR2 nebo NR2,
A3 je CR3R3', CR3 , NR3, atom dusíku, atom kyslíku nebo
s(o)x,
A4 je CR4R4', CR4, NR4 nebo atom dusíku,
A5 je CR5R5', CR5, pr NR, atom dusíku, atom kyslíku nebo
S(0)x,
D-^-D4 jsou CR11, CR6 nebo atom dusíku,
R a R·1·' jsou R nebo R nebo jsou společně oba =0,
R2 a R2' j sou R*, R nebo =0, • · ft ·· ·· ft· ft·· ···· ft··· ··· ftftft ftft·· • · ftftft ft ftft · · ft··· ft • · ftftft ftftft ftftft · ftftft ftft ·· ftft
R3 a R3'
R4 a R4'
R5 a R5' jsou R*, R jsou R*, R jsou R*, R nebo =0, nebo =0, nebo =0 a
X je 0 až 2.
Je vhodnější, jestliže
A1 je CrV', CR1, NR1, atom dusíku, atom kyslíku
atom síry,
A2 je CR2R2', NR2 nebo CR2,
A3 je CR3R3',
A4 je CR4R4', CR4, NR4 nebo atom dusíku,
A5 j e CR5R5', CR5, NR5, atom dusíku, atom kyslíku,
D1 až D4 jsou CH,
R2 nebo R4 jsou R,
R3, R3' a R5, R5' j sou -0 nebo R*, H.
Přednostně A1 je CHR1, CR1, CR1, NR”, atom dusíku nebo atom síry,
A2 je CR2 nebo CR2R2',
A3 je CR3R3’, • · • 4 4 ♦ • 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 4
A4 je CR4R4' nebo NR4,
A5 je CR5R5' a
D1 až D4 jsou CH.
V jednom ztělesnění A1 je CR1, A2 je CR2, A3 je C=O,
A4 je NR4 a A5 jsou CHR5.
V dalším ztělesnění A1 je NR1, A2 je CHCR2, A3 je CR3R3', A4 je NR4 a A5 jsou C=0.
V ještě jiném ztělesnění A1 a A4 jsou C=O, A2 je NR2, A3 je CHR3' a A5 je NR5.
V preferovaném ztělesnění A1 je NR1, A2 je CHR2, A3 je C=0, A4 je NR' a A5 je CHR5.
Reprezentativní dílčí obecné vzorce II se udávají níže obecnými vzorci Ha až Iii:
Preferovaný templát se udává obecným vzorcem III:
R4 ✓
(III) ve kterém
A1 až A2 je NR^-CH, NC(O)R3-CH, N=C, CR^C, CHR1-CH, O-CH nebo S-CH,
R je atom vodíku, alkylova skupina nebo benzylová skupina,
R2 je (CH2)qCO2H,
R4 je atom vodíku, Cg_g alkylová skupina, Ar-(C0_6 alkylová skupina), Het-(CQ_6 alkylová skupina) nebo fl··· · • flfl · • · • · ·« (C3_6 cykloakyl)-(C0_6 alkylová skupina) a q j e 1, 2 nebo 3.
Přednostně je A1 a A2 jsou NH-CH a R2 je CH2CO2H. Je vhodné, jestliže R3 je methylová skupina a W (podle definice v obecném vzorci I) je (CH2)aNR'CO. Je vhodné, jestliže R1 j e substituovaný substituentem NHR', kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, biotinovým zbytkem, bezimidazolovým zbytkem nebo případně substituovanou fenylovou skupinou.
Specifické příklady vitronektinových antagonistů používajících tento templát jsou:
(S)-7-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyljmethylamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina, (S)-7-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]amino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina, (S)-7-[[[(6-ethylamino-2-pyridyl)methyl]amino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina a (±)-7-[[[(6-amino-4-pyrimidinyl)methylJmethylamino]karbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina.
Preferovanou sloučeninou je (S)-7-[[[(6-ethylamino-2-pyridyl)methyl]amino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina.
0000 · «00 0
0·
Dalším ztělesněním templátu A benzodiazepinových fibrinogenových receptorú je 1,4-benzodiazepin-2,5-dion obecného vzorce IV:
(IV) ve kterém
Y je atom vodíku, ci-4 alkylová skupina, C1-4 alkoxyskupina, C1-4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, 0Rf, S(O)kRf, CORf, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2, methylendioxyskupina, kyanoskupina, CO2Rf, OC(O)Rf nebo NHC(O)Rf a
Rh je (CH2)qCO2Rf.
Je vhodné, jestliže Rh je CH2CH2CO2H.
Položky V až XV v tabulce 2 shrnují další ilustrativní příklady templátu fibrinogenových receptorú, které jsou součástí rozsahu tohoto vynálezu.
Tabulka 2
(V) ve kterých
919 2 - -F
R a R jsou nezávisle atom vodíku nebo -Z-CO2R nebo -Z-CON(R^)2 s podmínkou, že jeden z R21 a R22 je -Z-CO2Rf nebo -Z-CON(Rf)2,
Z je -CH2-, -O(CH2)q-, -NRf(CH2)q-, -S(CH2)q-,
-ch2ch2-, -ch(ch3)ch2-, -(ch2)3-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2-CH=CH- nebo -CH=CHCH2- a
Y je atom vodíku, C1-4 alkylová skupina, C1-4 alkoxyskupina, C-j__4 alkoxy karbony lová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, 0Rf, S(O)kRf, CORf, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, methylendioxyskupina nebo -Z-CORf, uveřejněno v Alig a kol., EP 0 381 033, publikováno 8. srpna 1990.
• 4 ···· · • 4 44 • 4· 4
4 44
4 4 4
4 4 ve kterém
R6 je arylová skupina, ci-io alkylová skupina, C3_6 cykloalkylová skupina, C4_1Q aralkylová skupina, cl-10 alkoxyalkylová skupina, c]__io alkarylová skupina, 0χ_10 alkylthioalkylová skupina, C1_10 alkoxythioalkylová skupina, C1_10 alkylaminoskupina, C4_iq aralkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, C4_10 aralkanoylaminoskupina, cl-10 alkanoylová skupina, C4_10 aralkanoylová skupina nebo karboxyalkylová skupina a
Y je atom vodíku, C^__4 alkylová skupina, C-^_4 alkoxyskupina, C]__4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, 0Rf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2,
CH2N(R^)2, methylendioxyskupina, kyanoskupina, skupina CO2R·^, OC(O)R·^ nebo NHC(O)R^, uveřejněno v Egbertson a kol., EP 0 478 328, publikováno 1. dubna 1992.
·· • · ···« · ··· • ♦·
R9 chco2r' (VII) ve kterém
M1 je CH nebo atom dusíku,
M je CH nebo atom dusíku, s podmínkou, že když M1 je
CH, M2 je N a G* je N^+^R, uveřejněno v Eldred a kol., EP 0 542 363, publikováno 19. května 1993.
.OH ch2co2r' (VIII) ve kterém
M1 je CH nebo atom dusíku a
M je CH nebo atom dusíku, s podmínkou, že když M1 je
CH, M2 je N, • · 99 • 9 · 9 9
9 · · 9 • 999 9 999 • 9 9 9 • 9 ··· 99
9 9
99
999 9 9
9 9
99 uveřejněno v Porter a kol., EP 0 537 980, publikováno 21. dubna 1993.
(IX) ve kterém
M1 je CH nebo atom dusíku,
Y je atom vodíku, C1-4 alkylová skupina, ΰ1-4 alkoxyskupina, C1_4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2,
CH2N()2, methylendioxyskupina, kyanoskupina, skupina CO2Rf, OC(O)Rf nebo NHC(O)Rf,
D3 je CH2 nebo C=0 a
Rh je (CH2)qCO2Rf, uveřejněno v Klinnick a kol., EP 0 635 492, publikováno 25 ledna 1995.
(X) ve kterém
Y je atom vodíku, C1_4 alkylová skupina, 01-4 alkoxýskupina, 01-4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, 0Rf, S(O)kRf, CORf, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2,
CH2N(R )2, methylendioxyskupina, kyanoskupina, skupina CO2Rf, OC(O)Rf nebo NHC(O)Rf,
Rh je (CH2)qCO2Rf a
uveřejněno v Blackburn a kol., WO 95/04057, publikováno 9. února 1995.
• ·
Ν
L-CO2R9
Ο (XI) ve kterém
L* je -C(0)NR9-(CH2)-, -C(O)-(CH2)g-, NRg-(CH2)g-,
-O-(CH2)q- nebo S(O)k-(CH2)g-, uveřejněno v Hartman a kol., EP 0 540 331, publikováno 5. května 1993.
r~\
N—CH,—C07Rs
CO2R9 o (XII) uveřejněno v Sugihara a kol., EP 0 529 858, publikováno 3. března 1993.
Y
H
N .O
CO,R9 ve kterém (XIII) • · 9999 ·· ·· ř 9 · · κ « ·· ·· · · 4
9 4 ··
Υ je atom vodíku, Οχ_4 alkylová skupina, σχ_4 alkoxyskupina, C]__4 alkoxykarbonylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, 0Rf, S(O)kRf, CORf, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Ri)2, methylendioxyskupina, kyanoskupina, skupina CO2Rf, OC(O)Rf nebo NHC(O)Rf, uveřejněno v Himmelsbach a kol., EP 0 483 667, publikováno
6. května 1992.
(CH2)qCO2R9 uveřejněno v Linz a kol., EP 0 567 968, publikováno 3. listopadu 1993.
(XV) ve kterém
Ra je Het-(C0_6 alkylová skupina) a
Z, Z”'jsou nezávisle atom vodíku, C1_4 alkylová skupina, • · · · · · · · · • · · · · ···· • · ·« t · · · « ···· · • · ··« · · · ··· · ····· ·· ·* atom halogenu, OR^, kyanoskupina, S(O)kRf, CO2Rf nebo hydroxylová skupina, uveřejněno v Bovy a kol., EP 0 539 343, publikováno 28. dubna 1993.
Výše popsané templáty fibrinogenových receptorů pro použití v tomto vynálezu byly převzaty z projednávaných publikovaných patentových přihlášek. Ohledně plného znění je třeba odkázat na tyto patentové přihlášky včetně možných rozdílů ohledně těchto temlpátů a způsobů jejich přípravy a úplné znění těchto přihlášek se zde zahrnuje formou odkazu.
V příkladech, ve kterých sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít jeden nebo více středů chirality, pokud nejsou specifikovány, zahrnuje tento vynález každou jedinečnou neracemickou sloučeninu, která může být připravena a rozštěpena konvenčními způsoby. V případech, ve kterých sloučeniny mají nenasycené dvojné vazby uhlík-uhlík, spadají oba izomery cis (Z) a trans (E) do rozsahu tohoto vynálezu. Význam kteréhokoliv substituentu za jakýchkoliv okolností je závisí na jeho významu nebo na významu jakéhokoliv jiného substituentu za jakýchkoliv okolností.
Zkratky a symboly běžně užívané v oboru peptidů a v oboru chemie se zde používají pro popis sloučenin podle tohoto vynálezu. Obecně se zkratky aminokyselin řídí publikací IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, jak je popsáno v Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984).
PojemC1_4 alkylová skupina, jak se zde užívá, znamená případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující • · · • to • » 9 to » ·· <
» · «· • · · · <
• · až 4 atomy uhlíku a zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu a terč.butylovou skupinu. C1_6 Alkylová skupina zahrnuje navíc pentylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu a hexylovou skupinu a jejich jednoduché alifatické isomery. CQ_4 alkylová skupina a CQ_g alkylová skupina navíc znamenají, že nemusí být přítomna žádná alkylová skupina (např. že je přítomna kovalentní vazba).
Jakákoliv C-j__4 alkylová skupina nebo C4_g alkylová skupina, C2_g alkenylová skupina, C2_g alkinylová skupina nebo C1_6 oxoalkylová skupina může být případně substituovaná skupinou Rx, která může být na kterémkoliv atomu, takže se získá stabilní struktura, a je dostupná konvenčními způsoby přípravy. Vhodné skupiny pro Rx jsou cl-4 alkylova skupina, OR', SR', C-j__4 alkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, C]__4 alkylsulfoxylová skupina, kyanoskupina, skupina N(R')2, CH2N(R')2, nitroskupina, skupina -CF3, -CO2R', -CON(R')2, -COR', -NR'C(O)R', hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, azidoskupina nebo CF3S(O)r-, kde rje0až2aR' je podle definice u obecného vzorce II.
Pojem Ar nebo arylová skupina, jak se zde používá, znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu nebo fenylovou či naftylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty definovanými výše pro alkylovou skupinu, zejména ΰ1-4 alkylovou skupinou, C1-4 alkoxyskupinou, C-j__4 alkylthioskupinou, karboxylovou skupinou, azidoskupinou, trifluoralkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu nebo atomem jodu.
• ftftft ftft • ··· ·· 4· ft*
Het neboli heterocyklická sloučenina znamená případně substituovaný pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh nebo devítičlenný či desetičlenný bicyklický kruh obsahující jeden až tři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který je stabilní a dostupný konvenčními způsoby chemické syntézy. Ilustrativními hetrocyklickými sloučeninami jsou benzofuryl, benzimidazol, bezopyran, benzothiofen, biotin, furan, imidazol, indolin, morfolin, piperidin, piperazin, pyrrol, pyrrolidin, tetrahydropyridin, pyridin, thiazol, thiofen, chinolin, isochinolin, tetrahydrochinolin, perhydrochinolin a isochinolin. Jakákoliv přístupná kombinace až tří substituentů na heterocyklickém kruhu jako taková, která se definuje výše pro alkylovou skupinu a je dostupná chemickou syntézou a stabilní, patří do obsahu tohoto vynálezu.
c3-7 Cykloalkylová skupina se týká případně substituovaného karbocyklického systému o třech až sedmi atomech uhlíku, který může obsahovat až dvě nenasycené vazby uhlík-uhlík. Typickou C3_7 cykloalkylovou skupinou je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexenylová skupina a cykloheptylová skupina. Jakákoliv kombinace až tří substituentů, jako jsou ty, které se definují výše pro alkylovou skupinu, na cykloalkylovém kruhu, která je dostupná konvenčními chemickými syntézami a je stabilní, patří do rámce tohoto vynálezu.
Kruh reprezentovaný vzorcem (?)u
Ql -Q3 Q2' ii je šestičlenný kruh obsahující nejméně jeden atom dusíku, který je 2,6-disubstituovaný (vzhledem k tomuto atomu dusíku). Tento kruh může případně mít další atom dusíku a může být tedy pyrazinovým nebo pyrimidinovým kruhem. Substituent R^ může být v jakékoliv poloze na Q1 až Q3, která vede ke stabilní struktuře. Je zřejmé, že jestliže hodnota u je 1, bude popsanou sloučeninou N-oxid, zatímco jestliže hodnota u je 0, není na dusíku žádný kyslíkový substituent. Dává se přednost pyridinovému kruhu.
Určité skupiny se zde zkracují. Symbol terc.Bu se týká terciální butylové skupiny, Boc se týká terč.butoxykarbonylové skupiny, Fmoc se týká fluorenylmethoxykarbonylové skupiny, Ph se týká fenylové skupiny, Cbz se týká benzyloxykarbonylové skupiny, BrZ se týká o-brombenzyloxykarbonylové skupiny, C1Z se týká o-chlorbenzyloxykarbonylové skupiny, Bzl se týká benzylové skupiny, 4-MBzl se týká 4-methylbenzylové skupiny, Me se týká methylové skupiny, Et se týká ethylové skupiny, Ac se týká acetylové skupiny, Alk se týká C1-4 alkylové skupiny, Nph se týká 1- nebo 2-naftylové skupiny a cHex se týká cyklohexylové skupiny. Tet se týká 5-tetrazolylové skupiny.
Určitá činidla se zde uvádějí zkratkami. DCC značí dicyklohexylkarbodiimid, DMAP značí dimethylaminopyridin, DIEA značí diisopropylethylamin, EDC značí
1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidhydrochlorid. HOBt se vztahuje k 1-hydroxybenzotriazolu, THF značí tetrahydrofuran, DIEA značí diisopropylethylamin, DME značí dimethoxyethan, DMF značí dimethylformamid, NBS značí N-bromsukcinimid, Pd/C značí katalyzátor palladium na uhlí, PPA značí cyklický anhydrid kyseliny • · · ·
9 9
9 9
9 9
9 9 9
9 9 '9 9 9 9 9
1-propanfosfonové, DPPA značí difenylfosforylazid, BOP značí benzotriazol-l-yloxy-tris (dimethylamino) fosfoniumhexafluorofosfát, HF značí kyselinu fluorovodíkovou, TEA značí triethylamin, TFA značí kyselinu trifluoroctovou, PCC značí pyridiniumchlorchromat.
Sloučenina obecného vzorce I se obecně připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou vzorce XVII, kde skupiny L1 a L2 jsou skupiny, které mohou reagovat s vytvořením kovalentní vazby ve zbytku W způsoby obecně známými v oboru.
R'
R (0)u •N\/N\/(CR’2)v*L2 i' Ί ql -q3 +
Ry Q
L1-A
R'
R’ (0)u (CRáv-W-A
I' l QVQ3
Ry (xvi) (XVII) (I)
Obvyklé metody zahrnují připojení amidových vazeb, nukleofilní vytěsňovací připojení katalyzované palladiem.
s vytvořením reakce a reakce
Například jestliže W obsahuje vazbu etheru či aminu, může být vazba vytvořená vytěsňovací reakcí a jeden z L a L obsahuje aminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu a druhý obsahuje skupinu, kterou lze vytěsnit, jako je atom chloru, bromu či jodu. Jestliže W obsahuje amidovou vazbu, potom obvykle- jeden z L1 a L2 obsahuje aminoskupinu a druhý obsahuje karboxylovou skupinu. V jiném přístupu může L1 být
• tt ·· · · aryl- či heteroarylbromid, -jodid nebo -trifluormethylsulfonyloxyderivát a L2 může obsahovat aminoskupinu a amidová vazba se může vytvořit aminokarbonylací katalyzovanou palladiem s oxidem uhelnatým ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo toluen.
Je zřejmé, že přesná identita iA a L2 bude záviset na místě vytvářené vazby. Obecné způsoby pro přípravu spojení -(CHR”)r~U-(CHR)g-V- se například popisují v publikacích EP-A 0 372 486, EP-A 0 381 033 a EP-A 0 478 363, které se zde zahrnují formou odkazu.
Například jestliže V je CONH, může L1 být aminoskupina, L2 může být hydroxylová skupina (jako v kyselině) nebo atom chloru (jako v chloridu kyseliny). Například (2-aminopyrid-6-yl)(CH2)a-COCl může reagovat s vhodným aminem. Jestliže L2 je hydroxylová skupina, užívá se spojovací prostředek.
Podobně, jestliže V je NHCO, může L1 být -CO2H nebo -CO-C1 a L2 může být -NH2. Například (2-amidpyrid-6-yl)(CH2)a-NHR' může reagovat s vhodnou karboxylovou kyselinou.
Jestliže V je NHSO2, může iA být SO2C1 a L2 může být aminoskupina jako výše. Jestliže V je SO2NH, L-l může být aminoskupina a L2 může být SO2C1. Způsoby pro přípravu těchto sulfonylchloridů jsou uveřejněny například v J. Org. Chem.
23, 1257 (1958).
Jestliže V je CH=CH, může iA být -CHO a L2 může být CH=P-Ph3. Alternativně iA může být CH=P-Ph3 a L2 může být CHO. Například (2-amidpyrid-6-yl)(CH2)a-CHO může reagovat s • · «· · φφφφ φφφ * • « · φφφ φ φ φφ φ φφφφ φ φφφφ φφφ φ · φ φ «φφ φφφ φφφ φ φφφ φφ φφ φφ vhodným fosforaném.
Jestliže V je CH2-CH2, může se obdržet redukcí vhodně chráněné sloučeniny, ve které V je CH=CH.
Jestliže V je CH2O, CH2N nebo C=C, může L1 být -OH, -NH nebo -C=CH, L2 může být -Br nebo -I. Podobně, jestliže U nebo V je OCH2, NR'CH2 nebo C=C, L1 může být CH2Br a L2 může být -OH, -NH respektive -C^CH. Například (2-aminopyrid-6-yl)(CH2)a-Br může reagovat s příslušným aminem, alkoxidem nebo acetylenem. Alternativně, jestliže U nebo V je Csc, může iA být Br, I nebo CF3SO3 a L2 může být C=CH, vznik vazby se může katalyzovat palladiem a bází.
Sloučeniny, ve kterých V je CHOHCH2, se mohou připravit z vhodně chráněné sloučeniny, ve které V je CH=CH, způsobem uveřejněným v J. Org. Chem., 54, 1354 (1989).
Sloučeniny, ve kterých V je CH2CHOH, se mohou obdržet z vhodně chráněné sloučeniny, ve které V je CH=CH, hydroborací a oxidací v zásaditém prostředí, jak je uveřejněno v Tet. Lett., 31, 231 (1990).
Fibrínogenový templát obecného vzorce II s kondenzovaným kruhem jádra 6 a 7 se připraví způsoby, které jsou v oboru dobře známy, například [Hyneš a kol., J. Het. Chem., 25, 1173 (1988), Muller a kol., Helv. Chim. Acta, 65, 2118 (1982), Moři a kol., Heterocvcles,16. 1491 (1981)]. Podobně jsou známé způsoby pro přípravu benzazepinů 1,4-benzothiazepinů, 1,4-benzoxazepinů a 1,4-benzodiazepinů a jsou uveřejněny například v Bondinell a kol., mezinárodní patentová přihláška WO 93/00095.
*4
- 47 4· 44 • · * · · 4 • · 4 44» • 44 4444 4 « · 4 4 4
444 «4 44
Reprezentativní templáty fibrinových antagonistů se mohou připravit podle následujících schémat A až AA:
Schéma A znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, jak popsal Blackburn a kol.,
WO 93/08174.
Schéma A
XX
CO,H
NH,
CO2Bn
O
O • 0 • ·
0000 0 ·· • * · • · · • 0 · · 0 0 0 ··· 000 000 0 000 00 00 00
a) COC12, Na2CO3, toluen, b) tosylat benzylesteru β-alaninu, DMAP, pyridin, c) CH3I, 2,6-lutidin, DMF, d) α-bromacetylbromid, Et3N, dichlormethan, e) natriuxnhydrid, DMF, f) Pd(OAc)2, dppf, oxid uhelnatý, DMSO, 65 °C, 18 h, g) 6-(methylamino)methyl-2-pyridinamin, EDC, HOBT.H2O, DIEA, acetonitril, h) H2, 10 % Pd/C, ethanol.
Schéma B znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, jak popsal Blackburn a kol., WO 95/04057.
Schéma B
o
9
a) COC12, Na2HCO3, toluen, b) hydrochlorid ethylesteru β-alaninu, DMAP, pyridin, c) α-bromacetylbromid, Et3N, CH2C12,
d) natriumhydrid, DMF, e) Lawessonovo činidlo, THF, 50 °C, h, f) CH3I, NaOH, (n-Bu)4N.HSO4, CH2C12, H2O, teplota místnosti, 2h, g) propargylamin, toluen, pyridinhydrochlorid, reflux, 6 h, h) Pd(OAc)2, dppf, CO, DMSO, 65 °C, 18 h,
i) 6-(methylamino)methyl-2-pyridinamin, EDC, HOBT.H2O, DIEA, CH3CN, j) LiOH, H20, THF, 18 h.
Schéma C znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, jak popsal Porter a kol., EP 0 542 363.
Schéma C
N\^C02H • 9 ···· 9
99 99
9 9 9 9 * • 9 · 9 · 9
99 999 9 *
9 9 9 9
a) NaBH3CN, HCI, CH3OH, b) HCI, dioxan, CH2C12, c)
6-methyl-2-(ftalimido)pyridin, H2CO, EtOH, d) NaOH, H2O, CH3OH, d) hydrazinhydrat, EtOH, reflux, f)
6-brommethyl-2-(ftalimido)pyridin, NaHCO3, CH3CN.
Schéma D znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových reeeptorů, jak popsal Porter a kol., EP 0 537 980.
Schéma D
OH
OH
0 00·· ·
0 ·
00
00 • 0 0 0 0
0 0 0 0 • 0 0·· 0 0 • 0 0 0
00
a) 6-methyl-2-(ftalimido)pyridin, H2CO, EtOH, b) NaOH, H2O, CH-jOH, c) hydrazinhydrat, EtOH, ref lux, d) 6-brommethyl-2-(ftalimido)pyridin, NaHCO3, CH3CN.
Schéma E znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorú, jak popsal Beavers a kol.,
WO 95/25091.
Schéma E
NH .OCH3
och3
a) (6—amino-2-pyridyl)propionová kyselina, BOP-C1, NMM, CH2C12, b) LiOH, H20, THF, c) benzylester β-alaninu, EDC, HOBT, NMM, CH2C12, d) H2, 10% Pd/C, AcOH, THF, H2O.
• φ ···· ·· ·· ♦ · • · ftft·* • · · 9 99
99 999 9 ♦ • 9 9 9 9
999 99 99
Podle postupu Beaverse a kol., WO 95/25091, příklad 1, kromě použití 3-(6-amino-2-pyridylipropionové kyseliny (Bondinell a kol., WO 95/25091) místo Na-Boc-D-lys(Cbz)-OH, se dostane E-4.
Schéma F znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, jak popsal Hartman a kol., EP 0 540 334.
Schéma F
a) 6-aminomethyl-2-pyridinamin, Et3N, benzen,
b) l,0N LiOH, H2O, CH3OH, c) benzylester β-alaninu, BOP, Et3N, CH3CN, d) LiOH, H2O, THF, CH3OH.
• 4
44 «
44 4«
4 4 4 4 4
4 4 44
44 4444 ·
4 4 4 4 4 4
444 44 44 44
Dimethyl-4-(brommethyl)benzen-1,3-dikarboxylat, F-l, se zpracuje aminem s vhodnými skupinami, jako je 6-aminomethyl-2-pyridinamin za obecných podmínek popsaných pro 2,3-dihydro-N-(2-ethoxykarbonyl)-2-(-(piperidinyl)ethyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-karboxamid Hartmanem a kol., EP 0 540 334, s poskytnutím F-4.
Schéma G znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, jak popsal Egbertson a kol.,
EP 0478363.
Schéma G
a) 3-(6-amino-2-pyridyl)propanol, Ph3P, DEAD, CH2C12, benzen, b) l,0N LiOH, THF, H2O.
Methylester N-(n-butylsulfonyl)-L-tyrosinu, G-l, se • · *909 0
0 0 0
0·
0 0 9
0 9 9 9
909 0 90900
0·
9 0 ·
9 0«
000 9 ·
9 9
00 zpracuje alkoholem s vhodnými funkčními skupinami, jako je
3-(6-amino-2-pyridyl)propanol, připraveným podle postupů, které popsali Warter a kol., Org. Synth., 23 . 83 (1943) a Brueckelman a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 2801-2807 (1984), s poskytnutím G-3.
Schéma H znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů, jak popsal Duggan a kol.,
J. Med. Chem. 38. 3332 (1995).
Schéma H
a) pivaloylchlorid, Et3N, THF, (S)-4-benzyl-2-oxazolidinon,
b) Ti(O-i-Pr)C12, akrylonitril, DIEA, CH2C12, c) H2, PtO2,
0 0 • · «00» • · · · 0* • 000 0 0 • 0 0 0 0
- 55 00
CHgOH, CHC13, d) NaHCO3, d) NaHCO3, CH3CN, e) NaHMDS, ethylbromacetat, f) IN NaOH, CH3OH, g) hydrochlorid ethylesteru 3(R)-methyl-p-alaninu, EDC, HOBT, Et3N, DMF, h) IN NaOH, ch3oh.
Karboxylová kyselina s vhodnými funkčními skupinami, jako je 4-(6-amino-2-pyridyl)butanová kyselina, Η-l, se aktivuje a ponechá reagovat s chirálním pomocným prostředkem, jako je lithium (S)-4-benzyl-2-oxazolidinon, s vytvořením chirálního Evansova činidla. Alkylace titaniumenolatu s akrylonitrilem s následnou redukcí nitrilu a vytvořením laktamu poskytuje laktam H-2. Alkylace laktamu činidly, jako je ethylbromacetat, s následnou saponifikací esteru poskytuje karboxylovou kyselinu H-3. Výsledný derivát karboxylové kyseliny H-3 se převádí na aktivovanou formu karboxylové kyseliny například s použitím EDC a HOBt nebo thionylchloridu a aktivovaná forma poté reaguje s příslušným aminem, například s ethylesterem 3(R)-methyl-p-alaninu ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dichlormethan nebo acetonitril. V závislosti na tom, zda se požaduje neutralizace kyseliny, lze použít přidání baze, jako je diisopropylethylamin nebo pyridin. Mnohé další způsoby převedení karboxylové kyseliny na amid jsou známé a mohou být nalezeny ve standardních monografiích, jako je Compendium of Organic Synthetic Methods, sv. I až VI (vydané Wiley-Interscience) nebo Bodansky The Practice of Peptide Synthesis (vydal Springer-Verlag). Hydrolýza ethylesteru se uskuteční v souladu s obecnými podmínkami popsanými pro převedení H-2 na H-3 s poskytnutím karboxylové kyseliny H-4. Alternativně lze v případě požadavku izolovat meziprodukt karboxylaťovou sůl nebo připravit karboxylatovou sůl volné karboxylové kyseliny způsoby, které jsou dobře známy tomu, ·· ·· ·· • · · · · · • · · · ·· • · · ··· · · • · · · · • · · · · · * • · ···· · kdo má zkušenost v oboru.
Schéma I znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaných v publikaci WO 93/07867.
Schéma I
• ft • ftftft • ftftft · ft ·
ftft ftft ·· ftft ftftftft • · · ftftft • ftft ftftftft ft ftft ftftft • ft ftft »·
a) LDA, THF, allylbromid, b) NH2OH.HC1, EtOH, H2O, c) TsCl, NaH, THF, d) 03, CH2C12, CH3OH, DMS, e) NH2OH.HC1, NaOAc, CH3OH, f) NCS, DMF, g) terc.butyl-3-butenoat, Et3N, h) 4M HCI, dioxan, CH2C12, i) ethyl-3-aminobutyrat, EDC,
HOBt.H2O, DIEA, CH3CN, j) 1,ON LiOH, THF, H2O.
Amidopyridinový derivát 1-1, který lze snadno obdržet, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1984, 2801, se převede na alkylovaný derivát 1-2 obecným způsobem popsaným Meakinsem,
J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1984, 2801. 1-1 se deprotonuje amidovou bází, jako je lithiumdiisopropylamid nebo lithium-bis(trimethylsilyl)amid a výsledné kov obsahující sloučeniny se alkylují příslušným alkyiačním činidlem, například allylbromidem, s obdržením butenylového derivátu 1-2. Obecně jsou pro alkylační reakci rozpouštědla zvolená z tetrahydrofuranu nebo 1,2-diethoxyethanu, i když je možno použít tetrahydrofuran v přítomnosti různých přísad, například HMPA nebo TMEDA. 2,5-Dimethylpyrrolová chránící skupina se vhodným způsobem odstraní v tomto stupni s použitím obecného způsobu popsaného Meakinsem (viz odkaz výše). 1-2 tedy reaguje s hydroxylaminhydrochloridem v příslušném rozpouštědle, například ve vodném ethanolu, s obdržením odpovídajícího aminopyridinu zbaveného chránící skupiny. Ochrana aminoskupiny tohoto aminopyridinu se může uskutečnit reakcí se sulfonylchloridem, například para-toluensulfonylchloridem v přítomnosti vhodné báze, obecně natriumhydridu nebo vodného hydroxidu alkylického kovu v inertním rozpouštědle, přednostně tetrahydrofuranu, • ·
0000 0
0» 00 0 0 0 0 4
0 0 00
4 404 0 0 • · 0 0 • 0 0* • 40 s poskytnutím 1-3. Alternativní chránící skupiny, které jsou známy tomu, kdo má zkušenost v oboru, mohou být použity, pokud jsou kompatibilní s následnými chemickými reakcemi a pokud mohou být v případě potřeby odstraněny. Takové chránící skupiny popisuje Green v Protecting Groups in Organic Synthesis (vydal Wiley-Interscience). Oxidační štěpení olefinu 1-3 s poskytnutím aldehydu 1-4 se může vhodně uskutečnit ozonolýzou v inertním rozpouštědle, obvykle dichlormethanu nebo směsi dichlormethanu a methanolu s následující redukcí ozonidu in šitu vhodným redukčním činidlem, obecně dimethylsulfidem (DMSO) nebo trifenylfosfinem. Lze též použít alternativní způsoby oxidačního štěpení, jako je reakce Lemieuxe-Johnsona, J. Org. Chem. 21, 478 (1956). Aldehyd se převede na aldoxim 1-5 standardními způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, a tento aldoxim se oxiduje na oximinoylchloridový derivát 1-6 způsoby popsanými v publikacích WO 95/14682 a WO 95/14683. Reakce 1-6 s některým olefinem, jako je terc.butyl-3-butenoat, Tet. Lett., 26, 381-384 (1985), v přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu nebo diisopropylethylaminu v inertním rozpouštědle, jako je benzen či toluen, podle způsobu popsaného v publikacích WO 95/14682 a WO 95/14683, poskytuje cyklický produkt adice 1-7. terc.Butylester 1-7 se odstraní za standardních podmínek v kyselém prostředí, obecně kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu s poskytnutím karboxylové kyseliny 1-8. Karboxylová kyselina se aktivuje například s použitím 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a hydroxybenzotriazolu nebo thionylchloridu a aktivovaná forma se následně ponechá reagovat s příslušným aminem, například vhodným derivátem β-alaninu v neutrálním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dichlormethan nebo acetonitril s poskytnutím 1-9. V závislosti na tom, zda se • ·« ·· ·· · · · · · · « > ♦ · * · · • · · * ···· « • · « · · · ··· ·« »· ♦·
požaduje neutralizace kyseliny, je možno použít přidání báze, jako je diisopropylethylamin nebo pyridin. Jsou známé mnohé další způsoby převedení karboxylové kyseliny na amid, které lze nalézt ve standardních monografiích, jako je Compendium of Organic Synthetic Methods, sv. I až VI (vydal
Wiley-lnterscience) nebo Bodansky, The practice of Peptide Synthesis (vydal Springer-Verlag). Deriváty β-alaninu jsou snadno dostupné buď v racemické nebo opticky čisté formě pomocí řady způsobů, které jsou známy tomu, kdo má zkušenost v oboru. Reprezentativní způsob se popisuje v publikaci WO 93/07867. Ethylesterové a sulfonylové chránící skupiny 1-9 se odstraní s užitím vodné báze, například hydroxidu lithného ve vodném terahydrofuranu nebo hydroxidu sodného ve vodném methanolu či ethanolu. Meziprodukt - karboxylová sůl se okyselí vhodnou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou s obdržením karboxylové kyseliny 1-10. Alternativně se může meziprodukt - karboxylatová sůl v případě požadavku izolovat nebo se připraví karboxylatová sůl volné karboxylové kyseliny způsoby, které jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Schéma J znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenovych receptorů popsaných Aligem a kol., EP 0 372 486.
Schéma J
a • · * ···· • » · · · • · · · · ·
b ▼
a) kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová, EDC, DIEA, DMF, b) NaOH, H2O, CH3OH.
J-l připravený podle popisu Aliga a kol., EP 0372486, se kondenzuje s vhodnou substituovanou karboxylovou kyselinou, jako je kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová, připravenou saponifikaci ethyl-(6-amino-2-pyridyl)acetatu, Awaya a kol., Chem. Pharm. Bull., 22, 1414 (1974), v přítomnosti 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a diisopropylethylaminu a ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo acetonitrilu s poskytnutím J-2. Jsou známé další způsoby přeměny karboxylové kyseliny na amid, které lze nalézt ve standardních monografiích, jako je Compendium of Organic Synthesis, sv. I až VI (vydal Springer-Verlag). Hydrolýza esteru J-2 se uskuteční saponifikaci pomocí vhodného činidla, například hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, například ve vodném metha- 61 • · · · to ··· · · · · • · to · ·♦· · · • *9 · · · ··>· ·· ·· · · nolu. Alternativně lze převést benzylester J-2 na kyselinu reakcí s vodíkem pomocí vhodného katalyzátoru, například Pd/C ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu nebo kyselině octové.
Schéma K znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaných Aligem a kol., EP 0 505 868.
Schéma K
99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 Λ · 9 9
9 9 9999 9
9 9 9 9 ·
999 99 99 99
- 62 cf3co2h, ch2ci2.
K-l připravený podle popisu Aliga a kol., EP 0505868, se kondenzuje s vhodnou substituovanou karboxyiovou kyselinou, jako je kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová připravenou saponifikaci ethyl-(6-amino-2-pyridyl)acetatu, Awaya a kol., Chem. Pharm. Bull., 22., 1414 (1974) v přítomnosti 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a diisopropylethylaminu ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo acetonitrilu, s poskytnutím K-2. Jsou známé mnohé další postupy pro převedení karboxylové kyseliny na amid, které lze nalézt ve standardních monografiích, jako je Compendium of Organic Synthesis, sv. I až VI (vydal Springer-Verlag). Hydrolýza esterů J-2 se uskuteční kyselinou trifluoroctovou nebo chlorovodíkem s poskytnutím K-3. Alternativně lze saponifikovat ester K-2 vhodným činidlem, například IN roztokem hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu.
Schéma L znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný ve WO 93/07867.
Schéma L
9 · · • · 9 • · 9
9 9 » 9
9 9 • 9 9 «
a) 3-(karbomethoxy)propionylchlorid, DIEA, CH2C12, b) l,ON NaOH, CHgOH, c) ethyl-3-amino-4-pentinoat, EDC, HOBt.H2O, DIEA, CH3CN, d) 1,ON LiOH, THF, H2O.
Amin s vhodnými funkčními skupinami, jako je 2-amino-6-(2-aminoethyl)pyridin, připraven podle postupů přípravy 13 popsaných Bondinellem a kol., WO 93/00095 pro přípravu 2-aminopyridin-4-ethanamindihydrochloridu, kromě náhrady 2-amino-4-pikolinu 2-amino-6-pikolinem, se nechá reagovat s 3-(karbomethoxy)propionylchloridem za přítomnosti příslušného činidla pro zachycení kyseliny, jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin v neutrálním rozpouštědle, obecně dichlormethanu, s poskytnutím L-2. Methylester L-2 se hydrolyzuje s použitím vodné báze, například hydroxidu lithného, ve vodném tetrahydrofuranu nebo hydroxidu sodného ve vodném methanolu či ethanolu a meziprodukt - karboxylátová sůl se okyselí vhodnou kyselinou například kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou
9 »99 9 9 • · · Φ Φ · » φ φ · · • · · ΦΦΦ ΦΦΦΦ
Φ ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦΦ φφφ φ « • Φ 9 9 9 9 9 9
ΦΦΦ · φ·· ·· ·φ «Φ chlorovodíkovou, s poskytnutím karboxylové kyseliny L-3. Alternativně může L-l reagovat s anhydridem kyseliny jantarové v přítomnosti příslušné báze, jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin v neutrálním rozpouštědle, obecně v dichlormethanu, s přímým poskytnutím L-3. Výsledný derivát karboxylové kyseliny L-3 se převede na aktivovanou formu karboxylové kyseliny například s použitím 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a l-hydroxybenzotriazolu nebo thionylchloridu a aktivovaná forma se ponechá následně reagovat s příslušným aminem, například známým ethyl-3-amino-4-pentinoatem (WO 93/07867) ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dichlormethan nebo acetonitril, na L-4. V závislosti na tom, zda se požaduje neutralizace kyseliny, lze použít přídavek báze, jako je diisopropylethylamin nebo pyridin. Jsou známé mnohé další způsoby konverze karboxylové kyseliny na amid a lze je nalézt ve standardních monografiích, jako je Compendium of Organic Synthetic Methods, sv. I až VI (vydal Wiley-Interscience) nebo Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis” (vydal Springer-Verlag). Hydrolýza ethylesteru L-4 se uskuteční v souladu s obecnými podmínkami popsanými pro převedení L-2 na L-3 s poskytnutím karboxylové kyseliny L-5. Alternativně lze v případě požadavku izolovat meziprodukt - karboxylatovou sůl nebo lze připravit karboxylatovou sůl volné karboxylové kyseliny metodami, které jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Schéma M znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný Sugiharou a kol., EP
529 858.
00 00 0·
0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0
00 0000 0
0 0 0 · *
000 00 00 «·
00
Schéma Μ
O íi /—\ 7-o-fflu
ch3-o
a) kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová, EDC, DIEA, DMF, b) cf3co2h, ch2ci2
M-l připravený podle popisu Sugihary a kol., EP 0 529 858, se kondenzuje s vhodnou substituovanou karboxylovou kyselinou, jako je kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová, připravenou saponifikací ethyl-(6-amino-2-pyridyl)acetatu, Awaya a kol., Chem. Pharm. Bull., 22., 1414 (1974), s poskytnutím M-2 a terc.butýlester se štěpí kyselinou trifluoroctovou podle obecného postupu Sugihary a kol., příklad 59, s poskytnutím M-3. Jsou známé mnohé další způsoby • « ···· konverze karboxylové kyseliny na amid a lze je nalézt ve standardních monografiích, jako je Compendium of Organic Synthesis, sv. I až VI (vydal Springer-Verlag).
Schéma N znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný Himmelsbachem a kol., AU-A-86926/91.
Schéma N
OH
a) 4-[(6-amino-2-pyridyl)methyl]fenol, Cs2CO3, DMF, b) IN NaOH, CH3OH.
Sloučenina N-l připravená tak, jak popisuje Himmelsbach a kol., AU-A-86926/91, příklad VI(28), se zpracuje vhodným substituovaným fenolem, jako je
4-[(6-amino-2-pyridylJmethyl]fenol, připraveným z odpovídajícího anisolu, Ife a kol., WO 9426715, kyselinou bromovodíkovou podle obecného způsobu Himmelsbacha a kol., to ·· ·· ·· to· · · · ·· · • · « · to · * « · ·· ··· · to to · · · · · •toto toto ·· ·· • · *··· to příklad 3(51), s obdržením N-2. terč.Butylester N-2 se hydrolyzuje IN roztokem hydroxidu sodného v methanolu s obdržením N-3. Alternativně se může terc.butylester štěpit kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan.
Schéma 0 znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný Linzem a kol., EP 0 567 968.
Schéma O
φφ
a) 6-aminomethyl-2-pyridinamin, Ph2POCl, Et-jN, DMAP, THF, b) NaH, BrCH2CO2CH3, DMF, c) KOtBu, CH3I, DMF, e) LiOH, H2O, THF.
Podle postupu popsaného Linzem a kol., EP 0567968, kromě náhrady 4-kyanoanilinu (6-amino-2-pyridyl)methylaminem, se obdrží 0-5.
Schéma P znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný Waynem a kol., WO 94/22834.
Schéma P
• φ ·«·· ·* ··
I Φ Φ «
I Φ ·« ·· · · «
a) 6-(methylamino)methyl-2-pyridinamin, CH3CN, b) IN NaOH, CH3OH.
Podle postupů popsaných Waynem a kol., WO 94/22834, příklady 1 a 2, kromě náhrady l-(4-pyridyl)piperazinu 6-(methylaminoJmethyl-2-pyridinaminem, se obdrží P-3.
Schéma Q znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů f ibrinogenových receptorů popsaný Waynem a kol., WO 94/22834.
Schéma Q
Η,Ν N
a) 6-(methylamino)methyl-2-pyridinamin, CH3CN, b) IN NaOH, CH3OH.
··· • to ···* to ·· to · to · · • · to · • · ·· • · · ··· toto ·· ·· · • ·· ·· · ·· to
Podle způsobů Wayneho a kol., WO 94/22834, příklad 3 a 4, kromě použití 6-(methylamino)methyl-2-pyridinaminu místo l-(4-pyridyl)piperazinu, se obdrží Q-3.
Schéma R znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný Aligem a kol., EP 0 381 033.
Schéma R
··
0 9 0 • 0·· • 90 0 9 • 0 9 ··
a) (Boc)20, NaOH, dioxan, H20, b) BrCH2CO2Bn, K2CO3, aceton, c) 4M HCI, dioxan, d) kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová, EDC, DIEA, DMF, e) IN NaOH, CH3OH.
R-l reaguje s di-terč.butyIdikarbonátem a hydroxidem sodným ve vodném dioxanu s obdržením R-2, který se alkyluje na fenolovém kyslíku benzylbromacetátem a uhličitanem sodným v acetonu s poskytnutím R-3. Skupina Boc v R-3 se odstraní chlorovodíkem v dioxanu a výsledný R-4 se acyluje na dusíku kyselinou (6-amino-2-pyridyl) octovou připravenou saponifikací ethyl(6-amino-2-pyridyl)acetatu, Awaya a kol., Chem. Pharm. Bull., 22, 1414 (1974), přidá se 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid a diisopropylethylamin v dimethylformamidu s obdržením R-5. Benzylester v R-5 se saponifikuje s poskytnutím R-6. Alternativně se může benzylester štěpit reakcí s vodíkem na vhodném katalyzátoru, jako je palladium na uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo kyselina octová
Schéma S znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný Aligem a kol., EP 0 381 033.
Schéma S
- 72 • 4
4444 ·♦ ·· • 4 4 4 · 4 • 4 · 444
4 4 944 4 4
4 4 4 4
44 4* »*
a) (Boc)20, NaOH, dioxan, H2O, b) BrCH2CO2CH3, K2CO3, aceton, c) 4M HCI, dioxan, d) kyselina (6-amino-2-pyridy1)octová, EDC, DIEA, DMF, e) IN NaOH, ch3oh.
S—1 se zpracuje di-terc.butyldikarbonátem a hydroxidem sodným ve vodném dioxanu s obdržením S-2, který se alkyluje na fenolových kyslících methylbromacetátem a uhličitanem draselným v acetonu s obdržením S-3. Skupina Boc v S-3 se odstraní chlorovodíkem v dioxanu a výsledný S-4 se acyluje na dusíku kyselinou (6-amino-2-pyridy1)octovou připravenou saponifikací ethyl-(6-amino-2-pyridyl)acetatu, Awaya a kol., Chem. Pharm. Bull. 22, 1414 (1974),
1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem a diisopropylethylaminem v dimethylformamidu s obdržením S-5.
9· • · · • ·
Φ· · · • · • · ···· · • · • · • · • · • ·♦ ··
Methylestery R-5 se štěpí IM roztokem hydroxidu sodného v methanolu s obdržením S-6.
Schéma T znázorňuje způsob přípravy příkladů templátů fibrinogenových receptorů popsaný Himmelsbachem a kol., EP 0 587 134.
Schéma T
a) dimer glykolaldehydu, NaBH3CN, H20, CH3CN, pH 6-7, b) (6-ftalimido-2-pyridyl)methanamin, COC12, c) CH3SO2C1,
Et3N, CH2C12, d) Nal, KN(TMS)2THF, aceton, reflux, e) NH2NH2.H2O, f) IN NaOH, EtOH.
Schéma T poskytuje způsob přípravy 2-oxoimidazolidinových sloučenin, například T-5, ve kterých redukční aminace aminu, například T-l, dimerem glykolaldehydu a natriumkyanborhydridem, poskytuje sekundární amin, jako je T-2. Primární amin, jak se uvádí na příkladu (6-ftalimido-2-pyridyl)methanaminu, se zpracuje fosgenem s obdržením isokyanatu, který se ponechá reagovat bez izolace se sekundárním hydroxyethylaminem s obdržením hydroxyethylmočoviny, jak se ukazuje na příkladu sloučeniny T-3. Hydroxylová skupina se převede na skupinu, která opouští molekulu, jako je methansulfonát nebo jodid, a umožní se cyklizace na 2-oxoimidazolidin, T-4, s použitím způsobů známých v oboru, Himmelsbach a kol., EP 0587134, jako je zpracování hydroxyethylmočoviny 4 trifluorsulfonylchloridem a triethylaminem a poté jodidem sodným a kalium-bis(trimethylsilyl)azidem, jak popisuje Himmelsbach a kol., EP 0 587 134, příklad III. Zpracování T-4 hydrazinem a saponifikace esteru poskytuje T-5.
Schéma U znázorňuje způsob přípravy 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinových sloučenin jako příkladů antagonistů fibrinogenových receptorú popsaný M. J. Fisherem a kol., EP 0 635 492.
44 44 44
4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 44
44 4444 4
4 4 4 4 4
444 44 44 44 • 4
Schéma U
a) ClCH2CO2Et, Et3N, DMF, b) BBr3, CH2Cl2, c) (CF3SO2)2O, pyridin, d) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2o, e) (6-amino-2-pyridylJmethanamin, EDC, HOBt, DIEA, DMF, f) (6-amino-2-pyridylJmethanamin, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2o, g) IN NaOH, EtOH.
Podle tohoto způsobu se připraví 6-methoxy-3,476 • φ ·· φφ ·· • · φ · · φ · · · • « · φ φ ΦΦΦ· • ΦΦΦ φ φφφφ φφφ φ · • φφφ φφφ
-dihydroisochinolin, látka U-l, způsobem popsaným D. J.
Sallem a G. L. Grunewaldem, J. Med. Chem., 30, 2208-2216 (1987). Tento ehinolin se zpracuje esterem kyseliny halogenoctové za přítomnosti terciárního aminu s obdržením esteru kyseliny octové, jehož příkladem je sloučenina U-2.
6-Methoxysloučenina se převede na odpovídající 6-hydroxysloučeninu způsoby známými v oboru, například bromidem boritým, která se převede na trifluormethansulfonat anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové. Karbonylace katalyzovaná palladiem poskytuje 6-karboxysloučeninu, jako je sloučenina U-5, která se poté kondenzuje s aminem, jak je ukázáno na příkladu (6-amino-2-pyridyl)methanaminu, s použitím standardního činidla vytvářejícího amidovou vazbu s obdržením žádaného amidu, jako je sloučenina U-6. Saponifikace poskytuje sloučeninu podle nadpisu z příkladu W, U-7. Alternativně může být produkt karbonylační reakce s trifluormethansulfonatem katalyzované palladiem, jehož příkladem je sloučenina U-4, zachycen (6-amino-2-pyridyl)methanaminem s poskytnutím po saponifikaci sloučeniny z příkladu W, U-7.
Schéma V znázorňuje způsob přípravy sloučenin 3,4-dihydroisochinolin-l-onu jako příkladů antagonistů fibrinogenových receptorů, jak popisuje M. J. Fisher a kol., EP 0 635 492.
Schéma V
O
O • 0 • ·00 « 00 00 00 • · · 0 0 00 0 0 0 0 0 0 00 • · 0 0 0 000 0 0 • · 0 0 0 · · · • 0« 0 «00 00 ·0 00
a) 1. LÍN(TMS)2, 2. ClCH2CO2Et, DMF, b) BBr3, CH2C12, c) (CF3SO2)2O, pyridin, d) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, e) N-(2-pyridyl)ethyléndiamin, EDC, HOBt, DIEA, DMF, f) (6-amino-2-pyridyl)methanamin, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, g) IN NaOH, EtOH.
Podle tohoto schématu se 1-oxosloučenina V-l připravená způsobem popsaným D. J. Sallem a G. L. Grunewaldem, J. Med. Chem., 30., 2208-2216 (1987) zpracuje bází, jako je LiN(TMS)2 a esterem kyseliny halogenoctové s obdržením este ru kyseliny octové, jehož příklad se uvádí jako sloučenina V-2. 1-Oxosloučenina se potom použije v analogické řadě reakcí rozvinutých ve schématu U náhradou odpovídajícího 1-oxoanalogu, jak ukazuje schéma U, s obdržením sloučeniny « « ·· · · • · ·
9999 9
9
999 e e ·· ·· <· » · · < · · • · · · ·· • · · 999 9 9
9 9 9 9
99 99 podle nadpisu z příkladu X, V-7. Alternativně může být produkt karbonylační reakce s trifluormethansulfonatem katalyzované palladiem, jehož příkladem je sloučenina V-4, zachycen aminem, jako je (6-amino-2-pyridyl)methanamin se získáním po saponifikaci amidu, jehož příkladem je titulní sloučenina z příkladu X, V-7.
Schéma W znázorňuje způsob přípravy 6-acylaminotetralinových sloučenin jako příkladů antagonistů fibrinogenových receptorů, jak popisuje M. J. Fisher a kol., EP 0 635 492.
Schéma W
a) kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová, EDC, HOBt, DIEA,
DMF, b) TFA, CH2C12.
Podle tohoto schématu se 6-amino-2-terč.butoxykarbony ltetral-1-on, uvedený jako sloučenina W-l, který se připraví způsoby popsanými M. J. Fisherem a kol., EP 0635492, kondenzuje s aktivovaným derivátem obdržené kyseliny (6-amino-2-pyridyl)octové, který poskytuje po deesterifikaci amid příkladně udaný jako sloučenina podle nadpisu z příkladu Y, W-2.
Schéma X znázorňuje způsob přípravy 6-aminoacyltetralinových sloučenin jako příkladů antagonistů fibrinogenových receptorů, jak popisuje M. J. Fisher a kol., EP • « ··· · · ·· ···· · · · · · ···· * • · · · · · ·
Ο 635 492.
Schéma X
a) (CF3SO2)O, pyridin, b) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, c) (6-amino-2-pyridyl)methanamin, EDC, HOBt, DIEA, DMF, d) (6-amino-2-pyridyl)methanamin, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, e) IN NaOH, EtOH.
Podle tohoto schématu ethoxykarbonylmethyl-6-hydroxytetral-l-on, příkladné znázorněný jako sloučenina X-l, která se připraví podle způsobů popsaných M. J. Fisherem a kol., EP 0 635 492, se zpracuje anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové s poskytnutím například • · · to · · so - : ··;· · ··· 6 · to · · · « · 9 ·· «· · · ·· · · 9 • · · · 9 · ··· to· toto ·* trifluormethansulfonatu, znázorněného jako sloučenina X-2, který se použije v karbonylační reakci katalyzované palladiem s poskytnutím karboxylové kyseliny, jako je sloučenina X-3, která se poté kondenzuje s aminem, jako je (6-amino-2-pyridyl)methanamin s poskytnutím po deesterifikaci
6-aminoacylové sloučeniny znázorněné například v příkladu Z, X-5. Alternativně se může produkt karbonylační reakce s trifluormethansulfonatu katalyzované palladiem příkladně znázorněný jako sloučenina X-2 zachytit (6-amino-2-pyridyl)methanaminem s poskytnutím po saponifikaci odpovídající 6-aminoacylové sloučeniny X-5.
Schéma Y znázorňuje způsob přípravy 5-acylaminobenzofuranových a 5-acylaminodihydrobenzo- furanových sloučenin jako příkladů antagonistů fibrinogenových receptorů, jak popisuje M. L. Denney a kol., EP 0655439.
Schéma Y
g
a) BrCH2CO2Et, K2CO3, Nal, THF, b) 1. DBU, EtOH, 2. HCI,
EtOH, c) DiBAL, -78 °C, THF, d) NaH, THF, e) H2, 10 % Pd/C, EtOH, f) kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová, EDC, HOBT,
Et3N, DMF, g) IN NaOH, CH3OH.
Podle tohoto schématu se 5-nitrosalicylaldehyd, například znázorněný jako sloučenina Y-l, zpracuje esterem kyseliny halogenoctové s obdržením esteru kyseliny fenoxyoctové, například znázorněným jako sloučenina Y-2. 2-Alkoxykarbonylfuran, například znázorněný jako sloučenina Y-3, se obdrží zpracováním aldehydu bází, například DBU. 2-Alkoxykarbonylová skupina se redukuje na aldehyd, například DiBALem. Wittigova reakce poskytuje 2-akrylatový ester příkladné znázorněný sloučeninou Y-5, který se redukuje na ester kyseliny benzofuran-2-propionové znázorněný sloučeninou Y-6 a ester kyseliny dihydrobenzofuran-2-propionové příkladně znázorněný sloučeninou Y-7. Amin Y-6 se poté kondenzuje aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny, jako je kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová s poskytnutím po deesterifikaci amidu znázorněného jako titulní sloučenina z příkladu AA,
Y-8. Alternativně se amin Y-7 kondenzuje s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny, jako je kyselina (6-amino-2-pyridyl)octová s poskytnutím po deesterifikaci amidu Y-9.
ft ft • · · » ft ♦ ·· « ft
Schémata Z-l, Z-2 a Z-3 znázorňují způsob přípravy
5-aminoacylbenzofuranových a 5-aminoacyldihydrobenzofuranových sloučenin jako příkladů antagonistů fibrinogeno vých receptorů, jak popisuje M. L. Denney a kol., EP 0655439.
Schéma Z-l
a) TBDMS-C1, imidazol, THF, b) DiBAL, -78 THF, d) H2, 5% Pd/C, EtOH, e) Et4NF, THF.
°C, THF, c) NaH, φ φ φ • · φ · φ φ φφφφ φ
Schéma Ζ-2
a) (CF3SO2)2O, pyridin, b) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, c) (6-amino-2-pyridyl)methanamin, EDC, HOBt, DIEA, DMF, d) (6-amino-2-pyridyl)methanamin, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, e) IN NaOH, EtOH.
99 99 99
9 9 9 9 9 9 • · 9 9 · 9· •9 99 9999 9
9 9 9 9 9
999 99 99 94
Schéma Z-3
a) (CF3SO2)2O, pyridin, b) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, c) (6-amino-2-pyridyl)methanamin, EDC, HOBt, DIEA, DMF, d) (6-amino-2-pyridyl)methanamin, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O, e) IN NaOH, EtOH.
Podle těchto schémat se ester kyseliny
5-hydroxybenzofuran-2-karboxylové, jako je sloučenina Z-l-1 připravená způsobem popsaným M. L. Denneyem a kol., EP 0 655 439, zpracuje TBDMS-C1 s obdržením TBDMS-derivátu esteru, Z-l-2. Ester se redukuje na aldehyd, jako je sloučenina Z-l-3. Wittigova reakce poskytuje ester kyseliny » · ···<
• ·Φ ·♦ ·· • · · φ φ ΦΦ φ • φ φ φ φ ΦΦ • · φ φ φφφ φ φ • · φ · · · ·Φ· ΦΦ φ · Φ· akrylové, znázorněný jako Z-l-5. Katalytická redukce poskytuje ester kyseliny benzofuran-2-octové a ester kyseliny dihydrobenzofuran-2-octové. Odštěpení silyletherové skupiny každého esteru způsoby známými v oboru poskytuje ester kyseliny benzofuran-2-octové znázorněný jako sloučenina Z—1—6 a ester kyseliny dihydrobenzofuran-2-octové znázorněný jako sloučenina Z-l-7.
Jak znázorňují schémata Z-2 a Z-3, může být každý fenol převeden na karboxylovou kyselinu karbonylací katalyzovanou palladiem, jako je sloučenina Z-2-9 nebo Z-3-13, která se potom kondenzuje s aminem, jako je (6-amino-2-pyridyl)methanamin s poskytnutím po deesterifikaci amidu sloučeniny podle nadpisu příkladu CC (Z-2-11) nebo DD (Z-3-15). Alternativně může být produkt karbonylační reakce s trifluormethylsulfonaty katalyzované palladiem, znázorněný jako sloučeniny Z-2-8 nebo Z-3-13, zachycen (6-amino-2-pyridyl)methanaminem s poskytnutím po deesterifikaci odpovídajících 6-aminoacylových sloučenin, příklad CC (Z-2-11) nebo DD (Z-3-15).
Schéma AA popisuje způsob přípravy dalšího příkladu templátu fibrinogenových receptorů.
Schéma AA
• 0
0
0
0
0
0«
ft ·
a) Boc-Gly, EDC, HOBT, DIEA, CH3CN, b) TFA, CH2C12, c) kyselina 4-(6-amino-2-pyridyl)butanová, EDC, HOBT, DIEA, DMF, d) IN LiOH, THF, CH-jCN.
Příprava meziproduktu AA-2 počíná připojením známého ethyl-3-amino-4-pentinoatu (WO 93/7867) na komerčně dostupný terč.butoxykarbonylglycin (Boc-Gly) za standardních podmínek vytvoření peptidové vazby. Produkt této reakce se zbaví chránící skupiny se vznikem AA-2 za podmínek kyselého prostředí, o kterých je známo, že způsobují odstranění chránící skupiny Boc. Dva meziprodukty AA-2 a kyselina
4-(6-amino-2-pyridyl)butanová se spojí za standardních podmínek vzniku peptidové vazby s poskytnutím AA-3, který se hydrolyzuje na AA-4 hydroxidem lithným ve vodném tetrahydrofuranu a acetonitrilu.
Adiční soli těchto sloučenin s kyselinou se připraví standardním způsobem ve vhodném rozpouštědle z mateřské sloučeniny a přebytku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, maleinová, jantarová nebo methansulfonová. Některé z těchto sloučenin tvoří vnitřní soli či zwitteriony, které mohou být přijatelné.
• φ φ φφ ·· ·Φ • 4 4 φφ·· ···· φ · 4 φ · φ · φ ··
4Φ4· 4 4 4 4 4 ··♦ · ♦ • Φ ΦΦΦ · Φ · •ΦΦ Φ ΦΦΦ 4Φ ·4 44
Kationtové soli se připraví zpracováním mateřské sloučeniny přebytkem alkalického činidla, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahujícího příslušný kation, nebo příslušným organickým aminem. Kationty, jako jsou lithný, sodný, draselný, vápenatý, hořečnatý a amonný kation, jsou specifickými příklady kationtů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích.
Tento vynález též poskytuje farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku. V souladu s tím lze při přípravě léku použít sloučeninu obecného vzorce X. Farmaceutický prostředek se sloučeninou obecného vzorce I připravený podle popisů výše se může vytvářet ve formě roztoků či lyofilizovaných prášků pro parenterální podávání. Prášky se mohou před použitím rozpouštět přídavkem vhodného zřeďovacího činidla nebo farmaceuticky přijatelné nosné látky.
Kapalná forma může být pufrovaným izotonickým vodným roztokem. Příklady vhodných zřeďujících látek jsou normální izotonický fyziologický roztok, standardní 5% roztok dextrózy ve vodě nebo pufrováný roztok octanu sodného či amonného. Tato forma je zvláště použitelná pro parenterální podávání, avšak může se též použít pro perorální podávání nebo může být obsažená v inhalačním nebo nebulizačním zařízení ve formě odměřované dávky pro insuflaci. Může se požadovat přídavek excipientu, jako je polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulóza, akáciová klovatina, polyethylenglykol, mannitol, chlorid sodný nebo citrát sodný.
Alternativně se mohou tyto sloučeniny upravit do formy tobolek, tablet, emulzí nebo sirupů pro perorální podávání. Farmaceuticky přijatelné pevné či kapalné nosné látky se mohou přidávat pro zlepšení či stabilizaci
00
000 0
0 0 0 0 0 • 0 prostředku nebo pro usnadnění přípravy prostředku. Pevné nosné látky zahrnují škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, bílou hlinku, stearát hořečnatý nebo kyselinu stearovou, mastek, pektin, akáciovou klovatinu, agar nebo želatinu. Kapalné nosné látky zahrnují sirup, podzemnicový olej, olivový olej, fyziologický roztok a vodu. Nosná látka může též zahrnovat materiál pro pozdržené uvolňování, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat, samotný nebo s voskem. Množství pevné nosné látky je proměnlivé, avšak přednostně bude mezi zhruba 20 mg a zhruba 1 g na dávkovou jednotku. Farmaceutické přípravky se zhotovují podle konvenčních způsobů farmacie včetně mletí, míšení, granulování a lisování, je-li třeba, pro získání tablet, nebo mletí, míšení a plnění pro formy tuhých želatinových tobolek. Jestliže se použije kapalná nosná látka, bude přípravek ve formě sirupu, elixíru, emulze nebo vodné či nevodné suspenze. Takový kapalný přípravek se může podávat přímo perorálně nebo plnit do měkkých želatinových tobolek.
Pro rektální podávání se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou též kombinovat s pomocnými látkami, jako je kakaové máslo, glycerol, želatina nebo polyethylenglykoly a tvarovat do čípků.
Zde popisované sloučeniny jsou antagonisty vitronektinových receptorů a mohou se použít pro léčbu onemocnění, ve kterých lze základní patologii přisoudit ligandům nebo buňkám, které reagují s vitronektinovými receptory. Tyto sloučeniny lze například použít pro léčbu onemocnění, ve kterých patologický stav vytváří ztráta kostní hmoty. Proto jsou tyto sloučeniny použitelné pro léčbu osteoporózy, hyperparathyreoidismu, Pagetovy choroby, hyperkalcémie nebo maligního onemocnění, osteolytických poškození tvořených • ·
• · · • · ft • · • ftft • · ft • ftft • ftft ft ft kostními metastázami, ztráty kostní hmoty následkem imobilizace nebo nedostatku pohlavních hormonů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít též použití jako přípravky proti tumoru, zánětu, angiogeneze a tvorbě metastáz a při léčbě rakoviny, aterosklerózy a restenózy.
Peptid se podává nemocnému buď perorálně nebo parenterálně takovým způsobem, že koncentrace léku je dostatečná pro inhibici kostní resorpce nebo jiné takové indikace. Podává se farmaceutická směs obsahující peptid v perorální dávce mezi zhruba 0,1 a zhruba 50 mg/kg způsobem konzistentním se stavem pacienta. Přednostně by perorální dávky měly být od zhruba 0,5 do zhruba 20 mg/kg. Pro akutní léčbu se preferuje parenterální podávání. Nejúčinnější je intravenózní infúze peptidu v 5% roztoku dextrózy ve vodě nebo v normálním fyziologickém roztoku nebo podobného přípravku s vhodnými pomocnými látkami, avšak lze použit i intramuskulární injekci bolusu. Obvykle je parenterální dávka od zhruba 0,01 do zhruba 100 mg/kg, přednostně mezi 0,1 a 20 mg/kg. Sloučeniny se podávají jednou až čtyřikrát denně v množství pro dosažení celkové denní dávky od zhruba 0,4 do zhruba 400 mg/kg za den. Přesná hladina dávky a způsob, kterým se sloučenina podává, může snadno určit ten, kdo má zkušenosti v oboru, srovnáním hladiny v krvi látky s koncentrací požadovanou k dosažení léčebného účinku.
Sloučenina může být zkoušena v jedné nebo více biologických zkouškách pro stanovení koncentrace látky, která se požaduje pro dosažení farmakologického účinku.
Inhibice vitronektinové vazby
Vazba [ 3H]-SK&F-107260 v pevné fázi na <1^3
4444 »
•4 44 ·· • · 9 9 9 9
9 9 9 99
94 ···· ·
4 4 4 4 • 44 44 ··
Lidský placentární nebo trombocytární avL3 (0,1 až 0,3 mg/ml) v pufru T (2 mM roztok chloridu vápenatého obsahující 1 % oktylglukosidu) se zředí pufrem T obsahujícím 1 mM chloridu vápenatého, 1 mM chloridu manganatého, 1 mM chloridu hořečnatého (pufr A) s 0,05 % natriumazidu a ihned se umístí na 96-jamkové desky ELISA (Corning, New York, NY) v množství 0,1 ml na jamku. Do každé jamky se přidá 0,1 až 0,2 μg avB3. Desky se inkubují přes noc při 4 °C. Během odby experimentu se desky promyjí jednou pufrem A a potom inkubují s 0,1 ml 3,5% bovinního sérumalbuminu ve stejném pufru po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Po inkubaci se jamky úplně odsají a promyjí dvakrát 0,2 ml pufru A.
Sloučeniny se rozpustí ve 100% dimethylsulfoxidu s obdržením zásobního roztoku o koncentraci 2 mM, který se zředí vazebným pufrem [15 mM Tris-HCl (pH 7,4), 100 mM chloridu draselného, 1 mM chloridu vápenatého, 1 mM chloridu manganatého, 1 mM chloridu hořečnatého] s obdržením koncentrace sloučeniny 100 μΜ. Tento roztok se potom zředí na požadovanou konečnou koncentraci sloučeniny. Přidají se různé koncentrace neznačených antagonistů (0,001 - 100 μΜ) k jamkám po trojicích s následným přídavkem 5,0 nM roztoku [3H]-SK&F-107260 (aktivita 240,5 . 1010 až 318,2 . 1010 s“1.mmol“1, tj. 65 až 86 Ci/mmol).
Desky se inkubují po dobu 1 h při teplotě místnosti.
Po inkubaci se jamky úplně odsají a promyjí jednou 0,2 ml ledově chladného pufru A jamka po jamce. Receptory se solubilizují s použitím 0,1 ml 1% SDS a určí se vazba [3H]-SK&F-107260 měřením četnosti impulsů s použitím kapalného scintilátoru po přídavku 3 ml Ready Safe pomocí scintilačního počítače Beckman LS Liquid s 40% účinností. Nespeci91 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · ·· • · · Μ· · · fická vazba [3H]-SK&F-107260 se určí v přítomnosti 2 μΜ SK&F-107260 a je konzistentně nižší než 1 % celkového vstupu radioligandu. IC50 (koncentrace antagonisty pro inhibici 50 % vazby [3H]-SK&F-107260 se určí nelineárním postupem proložení křivky metodou nejmenších čtverců, který je modifikací programu LUNDON-2. (disociační konstanta antagonisty) se vypočítá z rovnice = IC50/(l + L/Kd), ve které L a Kd jsou koncentrace a disociační konstanta [3H]-SK&F-107260.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují vazbu vitronektinu na SK&F-107260 v koncentračním rozmezí od 0,01 do 25 μΜ. Preferované sloučeniny inhibují vazbu vitronektinu při koncentracích nižších než 1 μΜ.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se též testují při zkouškách resorpce kosti in vitro a in vivo, které jsou standardní v oboru vyhodnocování inhibice tvorby kostní hmoty, jako je zkouška vytváření důlků uveřejněná v EP 528 587, která se může též provádět s použitím lidských osteoklastů místo krysích osteoklastů a modelu ovariektomizované krysy popsaného Wronskim a kol., Cells and Materials, 1, 69-74 (1991).
Model parathyroidektomizované krysy
Každá experimentální skupina se skládá z 5 nebo 6 krysích samců kmene Sprague-Dawley. Krysy se 7 dnů před použitím parathyroidektomizují (zajišůuje dodavatel, Taconic Farms). 24 h před použitím se měři hladiny cirkulujících volných vápenatých iontů v celkové krvi ihned po odebrání vzorků krve z ocasní vény do heparinizovaných zkumavek. Zvířata se zahrnou do pokusu, pokud hladina volných vápenatých iontů (měřeno analyzátorem Ciba-Corning model 634 • 1 • 0 00 • ·· 00 ·· ·· · 9 · · · · • 9 9 · 9·· • 009Φ ···0 9 • · 0 · · · · • ··· 9· 0· ·· pro měření vápníku a pH) je 21,2 mM/1. Krysy potom dostávají dietu bez vápníku a deionizovanou vodu. Na počátku pokusu krysy mají hmotnost zhruba 100 g. Měří se výchozí hladiny vápníku a krysám se podává kontrolní vehikulum (fyziologický roztok) nebo sloučenina (rozpuštěná ve fyziologickém roztoku) jako jednotlivá intravenózní (do ocasní žíly) injekce bolusu s následnou jednotlivou subkutánní injekcí bud lidského parathormonu, peptidů 1 až 34 (hPTHl-34, dávka 0,2 mg/kg ve fyziologickém roztoku/0,1% bovinního sérumalbuminu, Bachem, CA) nebo vehikula PTH. Kalcemická odpovědí na PTH (a jakýkoliv účinek sloučeniny na tuto odpověď) se měří 2 h po podání sloučeniny/PTH.
Model driftu do krysí ulny
Každá pokusná skupina se skládá z 8 až 10 krysích samců kmene Sprague-Dawley nebo Wistar o tělesné hmotnosti na počátku pokusu 30 až 40 g. Testovaná látka se podává vhodným způsobem jako jednotlivá nebo několikanásobná denní dávka po dobu několika dnů. Před podáním první dávky se krysám podá jednotlivá dávka fluorescenčního markéru (tetracyklin 25 mg/kg nebo kalcein 10 mg/kg), který označuje v daném čase polohu povrchů tvorby kostní tkáně. Po skončení podávání sloučeniny se krysy usmrtí a obě přední končetiny se odstraní v lokti, odstraní se noha v kotníku a sejme se kůže. Vzorek se zmrazí a uchytí vertikálně do držáku mikrotomu.
V kryostatu se řežou řezy ze střední oblasti ulny. Rychlost kostní resorpce se měří morfometricky v mediálně-dorsální části kortikální kosti. Měřeni se provádí následujícím způsobem: množství resorbované kosti při povrchu periostu se rovná vzdálenosti, o kterou povrch periostu pokročil směrem k fluorescenční značce, která se inkorporovala v den nula na povrchu vytváření endosteální kosti. Tato vzdálenost se • ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · · · · • · · · ··· · · • · · · · · · • ··· ·· ·· ·· vypočítá odečtením šířky kosti mezi značkou a periostálním povrchem 7. dne od šířky v den nula. Rychlost resorpce v μη za den se vypočítá dělením výsledku číslem 7.
Zkouška resorpce lidských osteoklastů (důlková analýza)
Alikvoty buněčných suspenzí odvozených od osteoklastomu se vyjmou z kapalného dusíku, rychle ohřejí na 37 °C a promyjí v médiu RPMI-1640 centrifugací (frekvence otáček 1000 min“1, 5 min, 4 °C).
Médium se odsaje a nahradí myší protilátkou proti HLA-DR zředěnou 1:3 v médiu RPMI-1640. Inkubuje se po dobu 30 min na ledu a buněčná suspenze se často zamíchá.
Buňky se promyjí 2x chladným RPMI-1640 při centrifugaci (frekvence otáček 1000 min“1, 5 min při 4 °C) a přenesou do sterilní centrifugační zkumavky 15 ml. Počet mononukleárních buněk se stanoví ve zlepšené Neubauerově počítací komoře.
Ze zásobní láhve se odebere dostatečné množství magnetických kuliček (5/mononukleární buňka) potažených kozí protilátkou proti myšímu IgG a umístí do 5 ml čerstvého média (tím se odstraní toxické azidové konzervační činidlo). Médium se odstraní immobilizací kuliček na magnetu a nahradí se čerstvým médiem.
Kuličky se promísí s buňkami a suspenze se inkubuje po dobu 30 min na ledu. Suspenze se často míchá.
Buňky potažené kuličkami se immobilizují na magnetu a zbývající buňky (frakce bohatá na osteoklasty) se dekantují ·· • · · · · · • · · · · · • · · ··· · · • · · · « • ·· ·· ·* do sterilní 50-ml centrifugační zkumavky.
K buňkám potaženým kuličkami se přidá čerstvé médium pro odstranění všech zachycených osteoklastů. Tento krok promývání se opakuje lOx. Buňky potažené kuličkami se odloží.
Osteoklasty se počítají v počítací komoře s použitím plastikové Pasteurovy nádobky se širokým otvorem pro jednorázové použití pro naplnění komory vzorkem.
Buňky se peletují centrifugací a hustota osteoklastů se upraví na l,5xl04/ml v médiu EMEM s přídavkem 10 % fetálního telecího séra a roztoku hydrogenuhličitanu sodného 1,7 g/l.
ml alikvótu buněčné suspenze (na zpracování) se dekantují do 15-ml centrifugačních zkumavek. Buňky se peletují centrifugací.
Do každé zkumavky se přidají 3 ml příslušného zpracování (zředěno na 50 μΜ v médiu EMEM). Použijí se též případné kontroly vehikula, pozitivní kontrola (87 MEMI zředěno na 100 μg/ml) a izotypová kontrola (IgG2a zředěno na 100 μg/ml). Inkubuje se při 37 °C po dobu 30 min.
Alikvoty buněk 0,5 ml se nanesou na sterilní dentinové řezy v desce se 48 jamkami a provede se inkubace při 37 °C po dobu 2 hodin. Každé zpracování se provádí ve 4 provedeních.
Řezy se promyjí šesti výměnami teplého fyziologického roztoku pufrovaného fosfátem (10 ml/jamka v 6-jamkové desce) ·· toto » toto « » to ·· • •to to « • to <
to· ·· zpracování či kontroly.
hodin.
• to • · ···« a potom se umístí do čerstvého Inkubuje se při 37 θθ po dobu
Postup s kyselou fosfatázou rezistentní na tartarát (selektivní barvení pro buňky osteoklastové linie)
Řezy se promyjí ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem a fixují v 2% glutaraldehydu (v 0,2M roztoku kakodylatu sodného) po dobu 5 min.
Promyjí se vodou a inkubují v pufru TRAP po dobu 5 min při 37 °C.
Po promytí chladnou vodou se inkubují v chladném acetátovém pufru/rychlá granátová červeň po dobu 5 min při 4 °C.
Přebytečný pufr se odsaje a řezy se suší na vzduchu po promytí vodou.
TRAP-positivní osteoklasty se vyhodnotí mikroskopií v zářícím poli a poté se odstraní z povrchu dentinu pomocí ultrazvuku.
Objemy jamek se určí pomocí konfokálního mikroskopu Nikon/Lasertec ILM21W.
Inhibice vazby GPIIB-IIIA zprostředkované RGD
Čištění GPIIb-IIIa • *
• · • ·
Dávky prošlých lidských destiček (obdržené od Červeného kříže) se lyžují jemným mícháním v 3% oktylglukosidu, 20 mM Tris-HCl, pH 7,4, 140 mM chloridu sodném, 2 mM chloridu vápenatém při 4 °C po dobu 2 hodin. Lyzát se centrifuguje při 100 000 g po dobu 1 hodiny. Obdržený supernatant se nanese na 5ml sloupec s čočkami lektin-sefarózy 4B (E.Y. Labs), na kterém se předtím ustavila rovnováha s 20 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM NaCl, mM CaCl2, 1 % oktylglukosidu (pufr A). Po dvouhodinové inkubaci se sloupec promyje 50 ml chladného pufru A. GPIIb-IIIa zadržený lektinem se eluuje pufrem A obsahujícím 10% dextrózu. Všechny kroky se provedou při 4 °C. Obdržený GPIIb-IIIa má čistotu více než 95 %, jak ukazuje elektroforéza na polyakrylamidovém gelu SDS.
Inkorporace GPIIb-IIIa v liposomech
Směs fosfatidylserinu (70 %) a fosfatidylcholinu (30 %) (Avanti Polar Lipids) se suší na stěnách skleněné zkumavky v proudu dusíku. Vyčištěný GPIIb-IIIa se zředí na konečnou koncentraci 0,5 mg/ml a smíchá s fosfolipidy v poměru protein:fosfolipid 1:3 (hmotnostní poměr). Směs se resuspenduje a vystaví účinku ultrazvuku v lázni po dobu 5 min. Potom se směs dialyzuje přes noc s použitím dialyzačního zařízení pro odříznutí molekulové hmotnosti 12 000 až 14 000 proti 1000-násobnému přebytku 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM chloridu sodného, 2 mM chloridu vápenatého (s 2 výměnami). Liposomy obsahující GPIIb-IIIa se centrifugují při 12 000 g po dobu 15 min a resuspendují v dialyzačním pufru s konečnou koncentrací proteinu zhruba 1 mg/ml. Liposomy se ukládají při -70 °C tak dlouho, jak je třeba.
• · • ···· 4 · · 4 * 444 4 · • 4 444 β>·4 • » · · 44 4 94 44 44
Kompetitivní vazba na GPIIb-IIIa
Vazba na fibrinogenové receptory (GPIIb-IIIa) se zkouší nepřímou kompetitivní vazebnou metodou s použitím [3H]-SK&F-107260 jako ligandu typu RGD. Analýza vazby se provede v 96-jamkovém filtračním deskovém zařízení (Millipore Corporation, Bedford, MA) s použitím hydrofilních membrán durapore 0,22 μιη. Jamky se předem potáhnou 0,2 ml polylysinu 10 μg/ml (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny pro zablokování nespecifické vazby. Přidají se různé koncentrace neznačených benzadiazepinů do jamek po čtveřicích. Do každé jamky se nanese [3H]-SK&F-107260 v konečné koncentraci 4,5 nM následným přídavkem 1 μg vyčištěných destičkových liposomů obsahujících GPIIb-IIIa. Směsi se inkubují po dobu 1 h při teplotě místnosti. [3H]-SK&F-107260 vázaný na GPIIb-IIIa se oddělí od nevázaného filtrací s použitím filtračního zařízení Millipore s následným promytím ledově chladným pufrem (2x, vždy 0,2 ml). Navázaná radioaktivita zůstávající na filtrech se měří v 1,5 ml kapalného scíntilátoru Ready Solve (Beckman Instruments, Fullerton, CA) s použitím čítače Beckman Liquid Scintillation Counter (Model LS6800) s účinností 40 %. Nespecifická vazba se určí v přítomnosti 2 μΜ neznačeného [3H]-SK&F-107260 a je konzistentně nižší než 0,14 % celkové radioaktivity přidané ke vzorkům. Všechny údaje se uvažují jako střední hodnoty z jednotlivých čtveřic.
Údaje o kompetitivní vazbě se analyzují s použitím způsobu nelineárního proložení křivky metodou nejmenších čtverců. Tento způsob poskytuje IC50 antagonistů (koncentrace antagonistů, která inhibuje specifickou vazbu [3H]—SK&F—107260 o 50 % v rovnovážném stavu). Tato IC50 se • · · · φ φ • · φφφφ φ φ φ · φ φ φ φφ φφφφ φ φ φ φ φ · φφφ φφφ · φφφφφ φφ φφ • · φφφφ · vztahuje k rovnovážné disociační konstantě (Ki) antagonisty na základě Chengovy a Prusoffovy rovnice Ki =
IC50/(l+L/Kd), ve které L je koncentrace [3H]-SK&F-107260 použitá v kompetitivní vazebné analýze vazby (4,5 nM) a Kd je disociační konstanta [3H]-SK&F-107260, který je 4,5 nM podle určení Scatchardovou analýzou.
Preferované sloučeniny podle tohoto vynálezu mají poměr afinity k vitronektinovým receptorům k afinitě k fibrinogenovým receptorům vyšší než 4:1. Preferovanější sloučeniny mají tento poměr afinit větší než 10:1.
Zkouška migrace buněk vaskulárního hladkého svalu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se testují ohledně schopnosti inhibovat migraci a proliferaci tkáně hladkého svalu do artérie či vény pro vyhodnocení schopnosti zabránit restenóze artérie, která obvykle nastává po angioplastice.
Použijí se buňky hladkého svalu krysí či lidské aorty. Migrace buněk se monitoruje pomocí Transwellovy komory pro tkáňové kultury s použitím polykarbonátové membrány s póry 8 μπι (Costar). Spodní povrch filtru se povleče vitronektinem. Buňky se suspendují v DMEM, dodá se 0,2 % bovinního sérumalbuminu při koncentraci 2,5 až 5,0 x 106 buněk/ml a vystaví se působení zkoušené látky při různých koncentracích po dobu 20 min při 20 °C. Jako kontrola se použije samotné rozpouštědlo. 0,2 ml buněčné suspenze se umístí do horního oddělení komory. Spodní oddělení obsahuje 0,6 ml DMEM s doplňkem 0,2% bovinního sérumalbuminu. Inkubace se provede při 37 °C v atmosféře 95 % vzduchu/5 % oxidu uhličitého po dobu 24 hodin. Po inkubaci se nemigrující buňky na vrchním povrchu filtru odstraní jemným seškráb« 0 0 0 0 0 « 0 0 0 0 0 · 0 « 0 0
00 0 0 0 0 0 « 0 · 0 0
0 · 0« nutím. Filtr se potom fixuje v methanolu a obarví 10% barvivém Giemsa. Migrace se měří bud a) počítáním počtu buněk, které migrovaly ke spodnímu povrchu filtru nebo b) extrakcí obarvených buněk 10% kyselinou octovou s následným stanovením absorbance při koncentraci 600 nM.
Příklady provedeni vynálezu
Spektra nukleární magnetické rezonance se snímají při 250 nebo 400 MHz s použitím spektrometru Bruker AM 250 respektive Bruker AC 400. CDC13 značí deuteriochloroform, DMSO-d6 je hexadeuteriodimethylsulfoxid a CD3OD je tetradeuteriomethanol. Chemické posuny se udávají v dílech na milión dílů - ppm (δ) směrem dolů od vnitřního standardu tetramethylsilanu. Zkratky pro údaje NMR jsou následující: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubletů, dt = dublet tripletů, app = zdánlivý, š = široký, J značí vazebnou konstantu NMR měřenou v Hz. Infračervená (IČ) spektra se zaznamenávají pomocí infračerveného spektrometru Perkin-Elmer 683 v režimu přenosu. Polohy IČ pásu se uvádějí jako převrácené hodnoty vlnočtu (cm-1). Hmotnostní spektra se měří na přístroji VG 70 FE, PE, Syx API III nebo VG ZAB HF s použitím bombardování rychlými atomy (FAB) nebo elektrosprejovou (ES) ionizační technikou. Výsledky elementární analýzy se získají s použitím elementárního analyzátoru Perkin-Elmer 240C. Teploty tání se zjišťují pomocí aparatury pro stanovení teploty tání Thomas-Hoover a uvádějí se nekorigované. Veškeré teploty se uvádějí ve stupních celsia.
Pro chromatografíí na tenké vrstvě se užívají desky s tenkou vrstvou Analtech Silica Gel GF a E. Merck Silica Gel 60 F-254. Mžiková i tíhová chromatografie se provádí na
- 100 • 4 · 44 4 4 44
444 4444 β 4 4 4
444 444 4444 • 4444 4 44 44 4444 4
4 444 444
444 4 44 4 44 44 ·· silikagelu Ε. Merck Silika KieselGel 60 (0,038 až 0,063 mm = 230 až 400 mesh). Analytická a preparační vysokotlaká kapalinová chromatografie se provádí na chromatografech Rainin nebo Beckman. ODS se vztahuje k oktadecylsilylderivatizované silikagelové chromatografické podložce. 5 μ Apex-ODS značí oktadecylsilylderivatizovanou silikagelovou chromatografickou podložku s nominálním rozměrem částice 5 μπι, vyrobenou firmou Jones Chromátography, Littleton, Colorado. YMC ODS-AQR je chromatografická podložka ODS, chráněná ochranná známka YMC Co, Ltd., Kyoto, Japan. PRP-lR je polymerní (styren-divinylbenzen) chromatograf ická podložka a je chráněnou ochrannou známkou Hamilton Co., Reno, Nevada. CeliteR je filtrační pomůcka z křemeliny promyté kyselinou a je chráněnou ochrannou známkou Manville Corp., Denver, Colorado.
Methyl-(±)-7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo -lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat a methyl-(±)-7-karboxy-2,3,4,5 -tetrahydro-3-oxo-4-fenylethyl-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetat se připravuje způsobem, který popsal Bondinell a kol., WO 93/00095. terč.Butyl-3-(brommethy1)-4-fluorbenzoat a methyl-( S)-7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat se připravuje způsobem, který popsal Bondinell a kol., WO 95/18619.
Příprava meziproduktů
Příprava A
Příprava benzyl-3-[3,4-dihydro-8-karboxy-l-methyl-2,5-dioxo-lH-1,4-benzodiazepin ]-4-propanoatu
a) Kyselina 4-jod-2-aminobenzoová • A
- 101 • A A · · A A A A
AA AAA A A · A
AAAA · AA AA AAA A A • AAA AAA
A A AAAA* AA AA
Oxidace 4-jod-2-nitrotoleuenu podle Sassona a kol.,
J. Org. Chem., 51, 2880-2883 (1986), poskytuje kyselinu 4-jod-2-nitrobenzoovou a následující redukce nitroskupiny s použitím železa a kyseliny octové poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
b) Anhydrid kyseliny 7-jodisatové
K mechanicky míchanému ledově chladnému roztoku sloučeniny z přípravy A(a) (26,3 g, 0,1 mol), uhličitanu sodného (10,6 g, 0,1 mol) a vody (250 ml) se pomalu přidává pomocí dělící nálevky 1,93M roztok karbonylchloridu v toluenu (80 ml). Po 2 hodinách se vysrážený produkt oddělí filtrací a získaná tuhá látka se postupně promyje vodou (200 ml) směsí ethanol:diethylether (300 ml, 1:1) a diethyletherem (200 ml) a suší se ve vakuu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
c) Benzyl-N-(2-amino-4-jodbenzoyl)-p-alanin
Magneticky míchaný roztok sloučeniny z přípravy A(b) (5,0 g, 0,0173 mol), tosylat benzylesteru β-alaninu (5,85 g, 0,0173 mol·) a dimethylamidopyridin (0,5 g, 0,0041 mol) v pyridinu (35 ml) se zahřívá po dobu 2 hodin na 80 °C. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a promyje postupně 10% roztokem síranu měďnatého (2 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), suší se pomocí síranu sodného, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu, po chromatografickém vyčištění (silikagel, směs ethylacetat/hexany 1:1).
• · • · · ···· 9 9 9 9 • · · ··· 9 · · · • ···· 0 · 9 · · ··· · 9 · 9 9 9 9 9 9
9 9 99999 99 9 9
d) Benzyl-N-(2-methylamin-4-jodbenzoyl)-p-alanin
Magneticky míchaný roztok sloučeniny podle přípravy A(c) (2,0 mmol), 2,6-lutidinu (0,35 ml, 3,0 mmol) a jodmethanu (0,19 ml, 3,0 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) se zahřívá při 50 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (75 ml) a postupně promyje 10% roztokem kyseliny citrónové (1 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), suší s použitím síranu sodného, zfiltruje a odpaří s poskytnutím sloučeniny podle nadpisu po chromatografickém vyčištění (silikagel, gradientova eluce, až 65 % ethylacetatu/hexany).
e) Benzyl-3-[3,4-dihydro-8-jod-l-methyl-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin]-4-propanoat
K chladnému (-30 °C), magneticky míchanému roztoku sloučeniny podle přípravy A(d) (0,305 g, 0,69 mmol), a roztoku triethylaminu (0,144 g, 1,04 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se pomalu přidává roztok a-bromacetylbromidu (0,09 ml, 1,04 mmol) v dichlormethanu (2 ml) pod atmosférou argonu. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 2 hodin. Směs se zředí dichlormethanem (40 ml) a promyje postupně 10% roztokem kyseliny citrónové (1 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml), suší se pomocí síranu sodného, zfiltruje a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (3 ml) a přidává se pomocí dělící nálevky na suspenzi natriumhydridu (25 mg 1,04 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) ochlazenou na 0 °C. Po 2 hodinách míchání se vylije do ledově chladného
103 • · ···· ·· ·· • · · • ·· • · · · ·
9 9
9 99 roztoku 10% kyseliny citrónové (50 ml) a extrahuje ethylacetatem (3 x 40 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml), suší pomocí síranu sodného, filtrují a odpaří s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu, po chromatografickém vyčištění (silikagel, gradientova eluce, 40 až 70 % ethylacetátu/ hexany).
f) Benzyl-3[3,4-dihydro-8-karboxy-1-methyl-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin]-4-propanoat
Roztok sloučeniny podle přípravy A(e) (3,2 mmol), octanu palladnatého (0,16 mmol) a 1,1’-bis(difenylfosfin)ferrocenu (0,64 mmol) v dimethylsulfoxidu (20 ml) se zahřívá na 65 °C pod balónem naplněným oxidem uhelnatým po dobu 18 hodin. Reakční směs se zředí vodou, okyselí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší pomocí síranu sodného, zfiltrují a odpaří s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu, po chromatografickém vyčištění na silikagelu.
Příprava B
Příprava kyseliny ethyl-3-[4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-5(6H)-l-methyl-6-oxo-9-karboxy]-5-propanové
a) Ethyl-N-(2-amino-4-jodbenzoyl)-p-alanin
Magneticky míchaný roztok sloučeniny podle přípravy A(b) (0,0173 mol), hydrochloridu ethylesteru β-alaninu (0,0173 mol) a dimethylaminopyrimidinu (0,5 g, 0,0041 mol) v pyridinu (35 ml) se zahřívá po dobu 2 hodin při 80 °C.
104 • » · ···· 9 9 9 9 • · · · · · ···· • ···· · 9 9 9 · 999 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99999 9 9 99
Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a promyje postupně 10% roztokem síranu mědnatého (2 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), vysuší pomocí síranu sodného, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu, po chromatografickém vyčištění (silikagel, směs ethylacetat/hexany 1:1).
b) Ethyl-3-[3,4-dihydro-8-jod-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin]-4-propanoat
Ke chladnému (-30 °C) magneticky míchanému roztoku sloučeniny podle přípravy B(a) (0,69 mmol) a triethylaminu (0,144 g, 1,04 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se pomalu přidává roztok a-bromacetylbromidu (0,09 ml, 1,04 mmol) v dichlormethanu (2 ml) pod atmosférou argonu. Reakční směs se ponechá zahřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 2 hodin. Směs se zředí dichlormethanem (40 ml) a postupně se promyje 10% roztokem kyseliny citrónové (1 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml), vysuší s použitím síranu sodného, zfiltruje a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (3 ml) a přidává se pomocí dělící nálevky k suspenzi natriumhydridu (25 mg, 1,04 mmol) v dimethylformamidu (2 ml), která je ochlazená na 0 °C. Po 2 hodinách míchání se směs vylije do ledově chladného 10% roztoku kyseliny citrónové (50 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml), vysuší pomocí síranu sodného, zfiltrují a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu po chromatografickém čištění (silikagel).
c) Ethyl-3-(3,4-dihydro-8-j od-2-thioxo-5-oxo-lH-l, 4• · ···· fl
105 • flfl flfl fl · ··· · · flfl · • · · · · ·· • fl flfl flfl·· · • fl · · · ··· • flfl fl ··· flfl flfl flfl benzodiazepin]-4-propanoat
K roztoku sloučeniny podle přípravy B(b) (1,0 g, 2,49 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku se přidá Lawessonovo činidlo (1,0 g) a reakční směs se udržuje při 50 °C po dobu 2 hodin. Poté se reakční směs ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří. Vyčištění výsledného zbytku pomocí chromatografie (silikagel, gradientova eluce, 40 až 60 % ethylacetatu/hexan) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
d) Ethyl-3-[4H-imidazol[l,2-a][1,4]benzodiazepin-5-(6H)-1-methy 1-6-ΟΧΟ-9-j od ] -5-propanoat
K energicky míchanému dvoufázovému roztoku sloučeniny podle přípravy B(c) (0,95 g, 2,27 mmol), jodmethanu (0,2 g) a katalytického množství tetrabutylamoniumhydrogensulfatu v dichlormethanu (10 ml) a vodě (10 ml) se přidá 2N roztok hydroxidu sodného (1,2 ml) při teplotě místnosti. Po 2 hodinách se vrstvy oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty se vysuší s použitím síranu sodného, zfiltrují a odpaří. Výsledný zbytek se rozpustí v toluenu (10 ml) a ponechá reagovat s propargylaminem (0,64 ml) a pyridinhydrochloridem (0,23 g). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, ponechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu, po chromatograf ickém vyčištění (silikagel, ethylacetát).
e) Kyselina ethyl-3-[4H-imidazol[l,2-a][1,4]benzodiazepin-5 (6H)-l-methyl-6-oxo-9-karboxy]-5-propanová
Roztok sloučeniny podle přípravy B(d) (3,2 mmol),
- 106 • to to · · ·· to* * · ··»· · • · · ·*· ··· ·· ·* ·« octanu palladnatého (0,16 mmol) a l,l'-bis(difenylfosfin)ferrocenu (0,64 mmol) v dimethylsulf oxidu (20 ml) se zahřívá při 65 °C pod balónem naplněným oxidem uhelnatým po dobu 18 hodin. Reakční směs se zředí vodou, okyselí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší s použitím síranu sodného, zfiltrují a odpaří s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu, po chromatografickém čištění (silikagel).
Příprava C
Příprava ethyl-4-(1-piperazinyl)-1-piperidinacetatu
a) Ethyl-4-[4-(terč.butoxykarbonyl)-1-piperazinyl]-1-piperidinacetat
Sloučenina pojmenované v nadpisu se připraví z terc.butyl-l-piperazinkarboxylatu (Aldrich) a ethyl-4-oxo-1-piperidinacetatu (Porter a kol., EP 0 542 363 A2) redukční aminací s natriumkyanborhydridem podle metody, kterou popsal Porter a kol., EP 0 542 363 A2.
b) Ethyl-4-(1-piperazinyl)-1-piperidinacetat
Roztok sloučeniny podle přípravy C(a) a 4M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu/dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě hydrochloridu.
Příprava D ·*
- 107 9999 9
9 ·· ·· • 9 9 9
9 99
99 9 9 9
9 9
9 99
Příprava 6-methyl-2-(ftalimido)pyridinu
Směs 6-methyl-2-aminopyridinu a čistého ftalanhydridu se zahřívá po dobu 5 hodin, zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava E
Příprava 3-(6-amino-2-pyridyl)propanolu
a) 1- [ 6-3-Hydroxypropyl)-2-pyridyl]-2,5-dimethylpyrrol
Podle postupu Wartera a kol., Org. Synth., 23., 83 (1943) pro přípravu 2-(3-hydroxypropyl)pyridinu s použitím
1- (6-methylpyrid-2-yl) -2,5-dimethylpyrrolu místo 2-methylpyridinu, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 2801-2807 (1984) se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) 3-(6-Amino-2-pyridyl)propanol
Podle postupu Bruekelmana a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 2801-2807 (1984) pro přípravu
2- amino-6-ethylpyridinu s použitím sloučeniny podle přípravy E(a) místo l-(6-ethylpyrid-2-yl)-2,5-dimethylpyrrolu se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava F
Příprava 4-[6-(toluensulfonylamino)-2-pyridyl]-1-propanoloximu
108 • •ftft ft ftft ftft ftft • ftftft ftftftft • · · · ftftft ft ftftftft ftftft · · ft ftftft ftftft ft ····· ·· · ·
a) 4- [ 6-(2,5-Dimethylpyrrol-l-yl)-2-pyridyl]-1-buten
Podle postupu Meakinse, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 2801 (1984) s použitím pro alkyláci 6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-2-pikolinu místo allylbromidu se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) 4-(6-Amino-2-pyridyl)-1-buten
Podle postupu B popsaného Meakinsem, J. Chem. Soc. Perkin Trans., X, 2801 (1984) se sloučenina podle přípravy F(a) zbaví chránící skupiny s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
c) 4-[6-(Toluensulfonylamino)-2-pyridyl]-1-buten
Hydrid sodný (55 mmol) se opatrně přidává k roztoku sloučeniny podle přípravy F(b) (50 mmol) a 4-toluensulfonylchloridu (55 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti do ukončení reakce, poté se přidá nasycený roztok chloridu amonného (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší s použitím síranu hořečnatého a odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel) s poskytnutím sloučeniny pojmenované v nadpisu.
d) 4-[6-(Toluensulfonylamino)-2-pyridyl]-1-propanal
Roztokem sloučeniny podle přípravy F(c) (40 mmol) v dichlormethanu (160 ml) a methanolu (40 ml) se při -78 °C probublává ozón tak dlouho, dokud přetrvává modré zbarvení, poté se přebytečný ozón odstraní probubláváním roztoku argonem. Přidá se přebytek suchého dimethylsulfidu a reakční
- 109 • · • ·· · 0 ·0·0 00 000 0000 0000 · 0000 000 0 ·
0 0 « 0 · · 0 0 000 00 00 ·0 směs se ohřeje na teplotu místnosti a při teplotě místnosti se míchá do ukončení reakce, poté se odpaří a zbytek se čistí chromatografií (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
e) 4—[6-Toluensulfonylamino)-2-pyridyl]-1-propanaloxim
Hydroxylaminhydrochlorid (33 mmol) a bezvodý octan sodný (66 mmol) v kyselině octové (150 ml) se přidá k roztoku sloučeniny podle přípravy F(d) (30 mmol) při 0 °C. Reakční směs se míchá při 0 °C do dokončení reakce, poté se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se postupně promyjí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší s použitím síranu hořečnatého a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava G
Příprava kyseliny (6-amino-2-pyridyl)octové
Ethyl(6-amino-2-pyridyl)acetat, Awaya a kol.,
Chem. Pharm. Bull., 22, 1414 (1974) (1 mmol) se zpracuje IN roztokem hydroxidu sodného (1,5 mmol) v methanolu (20 ml). Směs se odpaří, extrahuje dichlormethanem a pH vodné fáze se upraví na 5 s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava H
Příprava 6-(2-aminoethyl)-2-pyridinamindihydrochloridu
Podle postupu přípravy 13, který popsali Bondinell a
110 • · ft · · · ft ·· ·· • · · · • · ftft • · · ··· • · · • ftft ftft ·· • ft kol., WO 94/14476, pro přípravu 2-aminopyridin-4-ethanamindihydrochloridu s použitím kyseliny 2-(acetylamino)pyridin-6-karboxylové místo kyseliny 2-(acetylamino)pyridin-4-karboxylové, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava I
Příprava 4-[(6-amino-2-pyridyl)methyl]fenolu
4—[(6—Amino-2-pyridyl)methylJanisol, Ife a kol., WO 9426715 se zahřívá s koncentrovanou kyselinou bromovodíkovou s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava J
Příprava benzyl-4-[2-(methylamino)acetyl]fenoxyacetathydrochloridu
a) 4—[N-Boc-2-(methylamino)acetyl]fenol
Roztok di-terč.butyIdikarbonatu (5,96 g, 27,3 mmol) v 1,4-dioxanu (25 ml) se přidává po kapkách při 0 °C ke směsi 4—[2—(methylamino)acetyl]fenolhydrochloridu (5,0 g, 24,8 mmol), 1,4-dioxanu (30 ml), vody (25 ml) a l,0N roztoku hydroxidu sodného (25 ml, 25 mmol). Po 24 hodinách se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1,5 hodin. Přidá další l,0N roztok hydroxidu sodného (25 ml, 25 mmol) a reakční směs se míchá po dobu dalších 0,5 hodin při teplotě místnosti a odpaří. Zbytek se zředí ethylacetátem (80 ml) a směs se okyselí na pH 2 s použitím 1,0M roztoku hydrogensíranu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí vodou a suší s použitím síranu sodného. Filtrace a odpa- 111 •
φ ·
Φ·Φ· φ φ » »· φφ φφ • Φ φ φ φ · « φ
Φ Φ Φ 9 Φ ΦΦ •Φ * a φφφφ a φ φ φ φ φ φ φφφ φφ «φ ·« ření poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (6,49 g, 99 %)· ^H NMR (250 MHZ, CDC13) δ 6,70-8,05 (m, 4H) , 4,53 (s, 2H), 2,98 (S, 3H), 1,50 (s, 9H).
b) Benzyl-4-[N-Boc-2-(methylamino)acetyl]fenoxyacetat
Směs sloučeniny podle přípravy J(a) (5,04 g, 19,0 mmol) a uhličitanu draselného (2,63 g, 19,0 mmol) v acetonu (100 ml) se míchá při varu pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se benzylbromacetat (5,23 g, 22,8 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, poté se ochladí a zfiltruje. Filtrační koláč se promyje acetonem a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a postupně promyje vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml). Sušení s použitím síranu sodného, odpaření a mžiková chromatografie (silikagel, směs rozpouštědel ethylacetat/hexany 1:3) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (7,28 g, 93 %).
3H NMR (250 MHz, CDC13) δ 6,85-7,95 (m, 9H), 5,23 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,55 (d, 2H), 2,95 (d, 3H), 1,45 (d, 9H).
c) Benzyl-4-[2-(methylamino)acetyl]fenoxyacetathydrochlorid
Směs sloučeniny podle přípravy J(b) (7,26 g, 17,57 mmol) a 4M kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu (150 ml) se míchá po dobu 1 hodině při teplotě místnosti. Odpaření a triturace s diethyletherem poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu ve formě bílého prášku (5,93 g, 97 %) • · ··· ··· • · « · ··· · · · · »·
NMR (250 MHz, CD3OD) δ 7,05-8,00 (m, 9H), ,5,23 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,80 (s, 3H).
Příprava K
Příprava dimethyl-4-[2-(methylamino)acetyl]-1,2-fenylendioxydiacetathydrochloridu
a) 4—[ N-Boc-2-(methylamino)acetyl]-1,2-dihydroxybenzen
Podle postupu přípravy J(a) s použitím adrenalonhydrochloridu (5,0 g, 23,0 mmol) místo 4-[2-(methylamino)acetyl]fenolhydrochloridu se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu (1,2 g, 19 %) s následným použitím mžikové chromatografie (silikagel, směs rozpouštědel ethylacetat/hexany 1:1).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 282,2 [M+H]+.
b) Dimethyl-4-[N-Boc-2-(methylamino)acetyl] -1,2-fenylendioxydiacetat
Podle postupu přípravy J(b), s použitím sloučeniny z přípravy K(a) (0,9 g, 3,2 mmol) místo sloučeniny přípravy J(a) a methylbromacetatu (1,23 g, 8,0 mmol) místo benzylbromacetatu, se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu (1,11 g, 81 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 426,2 [M+H]+.
c) Dimethyl-4-[N-Boc-2-(methylamino)acetyl]-1,2-fenylendioxydiacetathydrochlorid • ·· 00 00
4 4 4 4 44 4
0 4 4 4 4 4 · 44 444 4 0
4 4 4 4 4
444 44 44 40
113 Podle postupu přípravy J(c), s použitím sloučeniny podle přípravy K(b) (1,11 g, 2,6 mmol) místo sloučeniny přípravy J(b), se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu (1,1 g, kvantitativní výtěžek).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 326,0
Příprava L
Příprava (6-ftaloyl-2-pyridyl)methanaminu
Podle postupu přípravy T, s použitím amoniaku místo methylaminu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava M
Příprava ethyl-(6-karboxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetatu
a) Ethyl-(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Roztok 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, Sall a Grunewald, J. Med. Chem., 30, 2208-2216 (1987) (1,1 mmol), ethylchloracetatu (1,17 mmol) a uhličitanu draselného (1,17 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se míchá po dobu 18 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se odpaří na olejovitou kapalinu, která se čistí chromatografií (silikagel, gradientová eluce, směs rozpouštědel 20 až 80 % ethylacetat/hexan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
·· ·· • « · « • · ·· ·· · · · • · · ·*
114
b) Ethyl-(6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Roztok sloučeniny podle přípravy M(a) (0,249 g, 1,0 mmol) a 1M roztok bromidu boritého v dichlormethanu (1,0 ml, 1,0 mmol) se míchá při -70 °C po dobu 2 hodin a poté při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Roztok se odpaří a olejovitá kapalina získaná rozpuštěním zbytku v ethylacetátu se promyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší s použitím síranu hořečnatého, zfiltruje a odpaří na olejovitou kapalinu poskytující sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (0,223 g, 95 %).
c) Ethyl-[6-(trifluormethylsulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]acetat
Roztok sloučeniny podle přípravy M(b) (0,235 g, 1,0 mmol), anhydridů kyseliny trifluorsulfonové (0,23 ml, 1,1 mmol) a triethylaminu (0,32 ml, 1,5 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se míchá po dobu 8 hodin. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se rozpustí v ethylacetátu. Organická fáze se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší s použitím síranu sodného, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,300 g, 82 %).
d) Ethyl-(6-karboxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Roztok sloučeniny podle přípravy M(c) (0,367 g, 1,0 mmol), octanu palladnatého (0,022 g, 0,1 mmol), trifenylfosfinu (0,262 g, 1,0 mmol), diisopropylaminu (0,34 • ·
AAA A · AA A
A A A A A AA
A A AA AAAA A
AAA AAA
AAA *A A A ·'*
- 115
AAA <4) ml, 2,5 mmol) a NMP (5 ml) v 10% roztoku hydrogenuhličitanu amonného se míchá po dobu 8 hodin pod atmosférou oxidu uhelnatého. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se vyčistí chromatograficky (silikagel, gradientova eluce, směs rozpouštědel 10 až 30 % methanolu/dichlormethan), s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,19 g, 72 %).
Příprava N
Příprava ethyl-(6-karboxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-isochinolin-2-yl)acetatu
a) Ethyl-(6-methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Směs 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, Sall a Grunewald, J. Med. Chem., 30., 2208-2216 (1987), (0,39 mmol) a natriumhydridu (0,17 g, 0,43 mmol, 60% disperze v oleji) v tetrahydrofuranu (5 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a poté se ponechá ochladit na teplotu místnosti. Přidá se ethylchloracetat (0,43 mmol) a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Reakce se ukončí přídavkem vody (10 ml) a směs se promyje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí vodou (10 ml) a odpaří se získáním olejovité kapaliny, která se čistí chromatograficky (silikagel, gradientova eluce, směs rozpouštědel 10 až 33 % methanolu/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) Ethyl-(6-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Roztok sloučeniny podle přípravy N(a) (0,263 g, 1,0
116 • · ···· · • ftft ·· ·· ft · · · ft ftft · φφφ ft · ftft φφ φφ ftftftft · • ftft · · · • ftftftft ftft ftft mmol) a ÍM roztok bromidu boritého v dichlormethanu (1,1 ml) se míchá při teplotě -70 °C po dobu 2 hodin a poté při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se vyjme ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysuší s použitím síranu hořečnatého, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,20 g, 80 %).
c) Ethyl-[6-trifluormethylsulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxoisochinolin-2-yl]acetat
Roztok Sloučeniny podle přípravy N(b) (3,4 mmol) a anhydridu kyseliny trifluorsulfonové (3,4 mmol, ml) v pyridinu (5 ml) se ochladí na 0 °C a ponechá zahřát na teplotu místnosti na dobu 1 hodiny. Reakce se ukončí přídavkem vody (5 ml) a reakční směs se promyje ethylacetatem. Organické vrstvy se spojí, promyjí vodou (7 ml) a odpaří na olejovitou kapalinu. Zbytek se vyčistí chromatograficky (na silikagelu, gradientově eluce, směs rozpouštědel 14 až 75 % ethylacetátu /hexan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
d) Ethyl-(6-karboxy—1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)acetat
Roztok sloučeniny podle přípravy N(c) (0,23 g, 1,0 mmol), octanu palladnatého (0,026 g, 0,1 mmol), trifenylfosfinu (0,262 g, 1,0 mmol), diisopropylaminu (0,23 ml, 2,0 mmol) a NMP (7 ml) v 10% hydrogenuhličitanu amonném se míchá po dobu 8 hodin pod atmosférou oxidu uhelnatého. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se vyčistí chromatograficky (silikagel, gradientova eluce, směs rozpouštědel » · · « > · ·· ·· · C 4 • · <
li
117 až 75 % methanolu/dichlormethan), s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,31 g, 70 %).
Příprava O
Příprava ethyl-(6-karboxy-tetralin-2-yl)acetatu
a) Ethyl-[6-(trifluormethylsulfonyloxy)tetralin-2-yl]acetat
Podle postupu přípravy M(c), s použitím ethyl(6-hydroxy-tetralin-2-yl)acetatu, Fisher a kol., EP 635492, schéma 6 a příklad 20, části A až D, místo sloučeniny podle přípravy M(b), se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Ethyl-(6-karboxytetralin-2-yl)acetat
Podle postupu z přípravy M(d) s použitím sloučeniny podle přípravy 0(a) místo sloučeniny podle přípravy M(c) se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava P
Příprava ethyl-(5-aminobenzofuran-2-ylJpropionatu a ethyl-(5-amino-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)propionatu
a) 2-(Ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitrobenzaldehyd
Roztok 5-nitrosalicylaldehydu (Aldrich) (0,167 g,
1,0 mmol), ethylbromacetatu (0,166 g, 1,0 mmol), uhličitanu draselného (0,276 g, 2,0 mmol) a jodidu sodného (0,015 g, 0,1 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se zahřívá na 80 °c po dobu 24 hodin. Roztok se odpaří a zbytek se vyčistí chromáfefe fe
118 • fefe fe · fe « fefe fe • fe tograficky (silikagel, gradientově eluce, směs rozpouštědel 5 až 20 % methanolu/dichlormethan), s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,20 g, 87 %).
b) Ethyl-(5-nitrobenzofuran-2-yl)karboxylat
Roztok sloučeniny podle přípravy P(a) (0,229 g, 1,0 mmol) a DBU (0,152 g, 1,0 mmol) v ethanolu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Roztok se odpaří a zbytek se zpracuje ethanolem (10 ml). Roztokem se probublává plynný chlorovodík po dobu 2 min a vše se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Roztok se odpaří a zbytek se zpracuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, 5% roztokem kyseliny citrónové, vodou, 5% roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a vodou. Organická fáze se odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,19 g, 81 %).
c) Ethyl-(5-nitrobenzofuran-2-yl)karboxaldehyd
Chladný roztok (-78 °C) sloučeniny podle příkladu 20(b) (0,235 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se zpracuje ÍM roztokem DiBAL v tetrahydrofuranu (1,0 ml, 1,0 mmol). Roztok se míchá při —78 °C po dobu 30 min a při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Dále se zpracuje kyselinou octovou (3 ml) a poté vodou (2 ml). Roztok se odpaří a zbytek se zpracuje toluenem s odstraněním kyseliny octové azeotropickou destilací. Sušení ve vakuu poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (0,100 g, 52 %).
d) Ethyl-(5-nitrobenzofuran-2-yl)propenoat
119 • φ φφφ© φ •Φ ·· ·· • φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φφ φφφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φ φφφφφ φ · φφ
Roztok triethylfosfonoacetatu (0,224 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se ponechá reagovat s natriumhydridem (60% suspenze v minerálním oleji, 0,04 g, 1,0 mmol) při 0 °C po dobu 1 hodiny. K roztoku se přidá sloučenina z přípravy P(c) (0,235 g, 1,0 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce, směs rozpouštědel 5 až 20 % ethylacetatu/hexan) (ethylacetát/ hexan 0,5:9 až 4:1) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,2 g, 77 %).
e) Ethyl-(5-aminobenzofuran-2-yl)propionat a ethyl(5-amino-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)propionat
Roztok sloučeniny z přípravy P(d) (0,262 g, 1,0 mmol) v ethanolu (5 ml), obsahující 10% palladium na uhlí (0,026
g), se hydrogenuje po dobu 1 hodiny při tlaku 310 kPa (45 psi). Roztok se filtruje Celitem a filtrát se odpaří a chromatografuje (silikagel, gradientová eluce, směs rozpouštědel 25 až 75 % ethylacetatu/hexan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava 0
Příprava ethyl-(5-karboxybenzofuran-2-yl)propionatu
a) Ethyl-[5-(terč.butyldimethylsilyloxy)benzofuran-2-yl]karboxylát
Roztok ethyl-[5-(hydroxy)benzofuran-2-yl]karboxylatu, Denny a kol., EP 0655439 (0,206 g, 1,0 mmol), terc.butyldimethylsilylchloridu (0,23 ml, 1,0 mmol) a imidazolu (0,34 • 0
- 120 000 0 t 00 0
0·0 0 0 00
00 00 0000 0 0 0 0 · · 0
0000« 00 00 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu se míchá po dobu 4 hodin. Roztok se odpaří a zbytek se zpracuje ethylacetátem.
Organická vrstva se promyje vodou, vysuší pomocí síranu sodného a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,35 g, 90 %).
b) Ethyl-[5-[terč.butyldimethylsilyloxy]benzofuran-2-yl]propenoat
Podle postupu z přípravy P(c) a (d) s použitím sloučeniny z přípravy Q(a) místo sloučeniny z přípravy P(b) se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
c) Ethyl-[5-(hydroxy)benzofuran-2-yl]propionat a ethyl-[5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl]propionat
Směs sloučeniny z přípravy Q(b) (0,234 g, 1,2 mmol) a 10% palladia na uhlí (0,023 g, 10 % hmotnostních) v ethanolu (5 ml) se hydrogenuje při 345 kPa (50 psi) po dobu 1 hodiny. Směs se filtruje Celitem a odpaří. Roztok zbytku (0,34 g, 1,0 mmol) a tetraethylamoniumfluoridu (0,149 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a vyčistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučenin pojmenovaných v nadpisu (0,25 g, 57 %).
d) Ethyl-[5-(trifluormethyIsulfonyloxy)benzofuran-2-yl]propionat
Podle způsobu z přípravy M(c), s použitím ethyl-[5(hydroxy)-benzofuran-2-yl]propionátu z přípravy Q(c) místo sloučeniny z přípravy M(b), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
121 • 4
4444 4
44 44 44
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 44 4444 4
4 444 444
444 4 4444« 44 44
e) Ethyl-(5-karboxy-benzofuran-2-y1)propionát
Podle způsobu z přípravy M(d), s použitím sloučeniny z přípravy Q(d) místo sloučeniny z přípravy M(c), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava R
Příprava ethyl-(5-karboxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)propionatu
a) Ethyl-[5-(trifluormethylsulfonyloxy)-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl]propionát
Podle způsobu z přípravy Q(d), s použitím ethyl-[5-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl]propionatu z přípravy Q(c) místo ethyl-[5-(hydroxy)benzofuran-2-yl]propionatu z přípravy Q(c), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Ethyl-(5-karboxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)propionát
Podle postupu z přípravy Q(e), s použitím sloučeniny z přípravy R(a) místo sloučeniny z přípravy Q(d), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příprava S
Příprava ethyl-(±)-3-[(glycyl)amino]-4-pentinoattrifluoracetatu
a) Ethyl-(±)-3-[[(N-terc.butoxykarbonyl)glycyl]amino]-400 00
0 0 0
0 00
0 0 0
0 0
0 00 • 0 ♦ 000
122
-pentanoat
Diisopropylethylamin (0,92 ml, 5,32 mmol) se přidá k míchanému roztoku ethyl-(±)-3-amino-4-pentinoatu (0,3 g, 2,13 mmol), Boc-Gly (0,56 g, 3,19 mmol), hydrátu
1-hydroxybenzotriazolu (0,43 g, 3,19 mmol) a 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,61 g, 3,19 mmol) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) při teplotě místnosti. Po 34 hodinách se reakční směs odpaří, zbytek se zředí dichlormethanem (70 ml), promyje postupně 5 roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 15 ml) a roztokem chloridu sodného (15 ml). Vysušení (s použitím síranu hořečnatého), odpaření a chromatografické čištění (silikagel, směs ethylacetat/hexan 1:1) poskytuje sloučeninu pojme novanou v nadpisu (0,5 g, 79 %) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 299,2 (M+M)+.
b) Ethyl-(±)-3-[(glycyl)amino]-4-pentinoattrifluoracetat
Roztok kyseliny trifluoroctové (5 ml) a dichlormetha nu (15 ml) při teplotě místnosti se přidá najednou ke sloučenině z přípravy S(a) (0,5 g, 1,68 mmol). Po 30 min se roz tok odpaří a zbytek se vyjme toluenem a znovu odpaří (pro odstranění zbytkové kyseliny trifluoroctové) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,55 g, 106 %) ve formě světle žluté sirupovité látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/E 199,2 (M+M)+.
Příprava T
123 • to toto··
to ·· toto ·· ··· · · «« · • · · t to ·· • · ·· «toto · · • · to · · · ··· toto toto toto
Příprava 6-(methylamino)methy1-2-pyridinaminu
6-Brommethyl-2-(ftalimido)pyridin (připravený podle způsobu z US patentu č. 4 490 533) (1,1 g, 3 mmol) se přidá k roztoku ethanolu (100 ml) nasycenému methylaminem při 0 °C. výsledný roztok se míchá při 0 °C po dobu 2 hodin, odpaří na objem 20 ml a zpracuje hydrazinhydratem (1 ml, 20 mmol). Výsledný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, odpaří a zbytek se čistí chromatograficky (silikagel, stupňová gradientová eluce, směs rozpouštědel 5 až 15 % methanolu/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě žluté olejovité kapaliny (0,15 g, 32 %).
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,34 (t, J = 7,8 Hz,
1H), 6,55 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
3,93 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
Příprava U
Příprava 6-aminomethyl-2-pyridinaminu
a) 2-(Ftalimido)methyl-6-(ftalimido)pyridin
Směs 6-brommethyl-2-(ftalimido)pyridinu (US patent č.
490 533) (0,4 g, 1,2 mmol), kaliumftalimidu (0,30 g, 1,6 mmol) a dimethylformamidu (4 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, odpaří a zbytek se dělí mezi ethylacetat a vodu. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší s použitím síranu hořečnatého a odpaří. Zbytek se překrystaluje z chloroformu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,4 g, 83 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 383,9 [M+H]4'.
φφ φφ φφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φ*
124 φφφ • φ φφφφ
b) 6-Aminomethyl-2-pyridinamin
Roztok sloučeniny podle přípravy U(a) (0,4 g) a hydrazinhydratu (2 ml) v ethanolu (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje chloroformem a organické extrakty se spojí a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě jantarově žluté olejovité kapaliny (0,09 g, 70 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 123,7 [M+H]+.
Příprava V
Příprava N-ethyl-6-(aminomethyl)-2-pyridinaminu
6-(Acetylamino)pikolinamid [Farmaco Ed. Sci., 14, 594 (1959)] (0,3 g, 1,67 mmol) suspendovaný v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) se přidává po kapkách k IM roztoku LAH v tetrahydrofuranu (16,7 ml) ochlazenému na 0 °C. Suspenze se ponechá ohřát na teplotu místnosti a přivede se k varu pod zpětným chladičem na dobu 4 hodin. Směs se ochladí, pečlivě se zpracuje vodou a 10% roztokem hydroxidu sodného a zfiltruje. Filtrát se vysuší s použitím síranu hořečnatého, zkoncentruje a zbytek se několikrát zpracuje azeotropickou destilací s toluenem. Výsledná směs se odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,25 g, 99 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 152 [M+H]+.
Příprava W • · φφφφ φ
125 φ φφ φφ φφ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φ φ φ φ φφφ φ · φ φ φφφ φφφ φφφ φ φφφ φφ φφ φφ
Příprava 4-(methylaminomethyl)-2-pyrimidinaminu
Suspenze octanu sodného (0,39 g, 4,8 mmol) v roztoku methylaminhydrochloridu (0,39 g, 5,8 mmol) v ethanolu (30 ml) se míchá po dobu 10 min při teplotě místnosti a přidá se najednou 4—formyl-2-pyrimidinamin (obdržený způsobem podle publikace WO 9502591) (0,30 g, 2,4 mmol). Směs se míchá po dobu 30 min a přidá se natriumkyanborhydrid (0,09 g, 1,44 mmol). Výsledná suspenze se míchá po dobu 16 hodin, zfiltruje a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (150 ml) a 5% roztok uhličitanu sodného (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4 x 25 ml) a spojené organické vrstvy se suší s použitím uhličitanu draselného a odpaří s obdržením surové sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,40 g).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 139 [M+H]+.
Příklady
Příklad 1
Příprava kyseliny (S)-7-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]methylamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(S)-7-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyljmethylamino jkarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
1—(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,25 g, 1,3 mmol) se přidá k roztoku methyl-(S)-7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzo•0 00 00
0 0 0 0 0
0 0 0 00
0 0 000 0 0
0 0 0 0
00 00
126
0 0 0
00 0 0
0 diazepin-2-acetatu (0,32 g, 1,1 mmol), sloučenině z přípravy T (0,15 g, 6,02 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (170 mg, 1,3 mmol) a diisopropylethylaminu (0,9 ml, 4,4 mmol) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti. Po 21 hodině se reakční směs odpaří a zbytek se dělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší s použitím síranu hořečnatého a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel, stupňová gradientova eluce, směs rozpouštědel 2 až 7 % methanolu/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,22 g, 48 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 412,4 [M+H]+.
b) Kyselina (S)-7-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová
Roztok sloučeniny z příkladu l(a) (0,22 g, 54 mmol), hydrátu hydroxidu lithného (0,033 g, 0,79 mmol), tetrahydrofuranu (5 ml) a vody (2 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě. Hodnota pH výsledného roztoku se upraví na 5 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové a směs se ponechá stát. Vytvořené krystaly se odfiltrují a vysuší s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (0,125 g, 59 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 398,4 [M+H]+.
Elementární analýza: vypočteno pro C20H23N5O4.3/8 H2o (%): C 59,43, H 5,92, N 17,33, nalezeno (%): C 59,42,
H 5,73, N 17,18.
• ·· ·· ··
0 · 0 0 0 0 0
0 0 0 0 00
0 0 0 000 0 0
0 0 0 0 0
000 00 00 00
127 • 0 0000
Příklad 2
Příprava kyseliny (S)-7-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]amino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(S)-7-[[[(6-amino-2-pyridyl)methylJamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Podle postupu z příkladu l(a), s použitím sloučeniny z přípravy U(b) místo sloučeniny z přípravy T, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě bílé pěny.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 398,0 [M+H]+.
b) Kyselina (S)-7-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]amino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová
Podle postupu z příkladu l(b), s použitím sloučeniny z příkladu 2(a) místo sloučeniny z příkladu l(a), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 384,2 [M+H]+.
Elementární analýza: vypočteno pro CigH21N5O4.l,25 H2o (%): C 56,22, H 5,83, N 17,25, nalezeno (%): C 56,01,
H 5,99, N 16,92.
Příklad 3 • ·· ·· ·» ·· · · 9 9 9 9
9 9 9 9 99
99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 9 999 99 99 99
128 • · ···· ·
Příprava kyseliny (S)-7-[[[(6-ethylamino-2-pyridy1)methyl]aminoJkarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(S)-7-[[[(6-ethylamino-2-pyridyl)methyl]aminoJkarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Směs sloučeniny z přípravy V (0,25 g, 1,65 mmol), methyl-(S)-7-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetatu (0,58, 2 mmol),
1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,38 g, 2 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,26 g, mmol) v dimethymformamidu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se odpaří a zbytek se zpracuje 5% roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší s použitím síranu hořečnatého a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií (silikagel, směs rozpouštědel 5 % methanolu/ dimethylmethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,16 g, 23 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 426 [M+HJ+.
b) Kyselina (S)-7-[[[(6-ethylamino-2-pyridyl)methylJaminoJkarbonyl J-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová
Sloučenina z příkladu 3(a) (0,16 g, 0,4 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml) a zpracuje IN roztokem hydroxidu sodného (0,5 ml). Reakční směs se míchá přes noc, odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě • · · ·♦· · · • · · « · · ·
129 • · ···· • ·· a extrahuje dichlormethanem. Hodnota pH vodné fáze se upraví na 5,5 až 6 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vytvořená tuhá látka se odfiltruje, promyje vodou a diethyletherem a suší s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,11 g,
%) .
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 412 [M+H]+.
Elementární analýza: vypočteno pro c2iH25N5°4’0'625 H20 (%): C 59,91, H 6,08, N 16,21, nalezeno (%): C 59,67,
H 6,26, N 16,51.
Příklad 4
Příprava kyseliny (±)-7-[[[(2-amino-4-pyrimidinyl)methyl]methylamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové
a) Methyl-(±)-7-[[[(2-amino-4-pyrimidinyl)methyl]methylamino ]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetat
Roztok methyl-(±)-7-(chlorkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetathydrochloridu (0,43 g, 1,25 mmol) v dichlormethanu (45 ml) se po kapkách přidává k roztoku sloučeniny z přípravy W (0,34 g, 2,5 mmol) a pyridinu (0,60 g, 7,6 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Výsledná suspenze se míchá po dobu 20 hodin, zfiltruje a extrahuje 5% roztokem uhličitanu sodného (30 ml). Organická vrstva se suší s použitím síranu sodného a odpaří do sucha s obdržením hnědé tuhé látky, která se čistí preparační chromatografií na tenké vrstvě, Rf 0,58 (Whatman PLK5F, směs rozpouštědel 10 % methanolu/dichlormethan)
130 s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,38 g, 74 %) • 4
4444
4 4
4 4
4 4
4
44
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 413 [M+H]+.
b) Kyselina (±)-7-[[[(2-amino-4-pyrimidinyl)methyl]methylamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová
Roztok sloučeniny z příkladu 4(a) ve směsi methanolu (30 ml) a 0,5N roztok hydroxidu sodného (6,0 ml) se udržuje při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin, ochladí na teplotu místnosti a zpracuje kyselinou trifluoroctovou (1,0 ml). Roztok se odpaří do sucha a zbytek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií, tp 21,0 min (ODS-AQ, 50 x 250 mm, 90 ml/min, směs rozpouštědel acetonitril:voda - 0,1 % kyseliny trifluoroctové 86:14, detekce v ultrafialovém světle při 220 nm) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,150 g).
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 399 [M+H]+.
Příklad 5
Příprava kyseliny 3-[3,4-dihydro-8-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]karbonyl]-l-methyl-2,5-dioxo-lH-1,4-benzodiazepin]-4-propanové
a) Benzyl-3-[3,4-dihydro-8-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]karbonyl]-1-methyl-2,5-dioxo—1H-1,4-benzodiazepin]-4-propanoat
1-(3-Ďimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,25 g, 1,3 mmol) se přidá k roztoku
131 • · fefefefe 9 • fefe ·* fefe ·· · · 9 9 9 9
9 9 9 9 99
9 fefe fefe· · * • · · · · 4··
999 9 999 fefe fefe fefe sloučeniny z přípravy A(f) (1,1 mmol), sloučeniny z přípravy T (1,1 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (170 mg, 1,3 mmol) a diisopropylethylaminu (0,9 ml, 4,4 mmol) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti. Po 21 hodině se směs odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) Kyselina 3—[3,4-dihydro-8-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino ] karbonyl ] -l-methyl-2,5-dioxo-lH-l, 4-benzodiazepin]-4-propanová
Směs sloučeniny z příkladu 5(a) (2 mmol) a 10% palladia na uhlí (0,02 g) v.ethanolu (100 ml) se hydrogenuje v atmosféře vodíku při 345 kPa (50 psi) po dobu 6 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 6
Příprava kyseliny 3-[4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-5(6H)-l-methyl-6-oxo-9-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]me thy lamino ] karbonyl ] -5-propanové
a) Kyselina 3-[4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-5(6H)-l-methyl-6-oxo-9-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino ] karbonyl ] -5-propanová
1—(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,25 g, 1,3 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z přípravy B(e) (1,1 mmol), sloučeniny z přípravy T (1,1 mmol), hydrátu hydroxybenzotriazolu (170 mg, 1,3 mmol) a diisopropylethylaminu (0,9 ml, 4,4 mmol) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti. Po 21 hodině se ·· »· φ · · • · · φφφφ φ • · ·
Φ* ·9 • ·
132 • · φφφφ φ reakční směs odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) Kyselina 3-[4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-5(6H)-l-methyl-6-oxo-9-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]-N-methylamino ] karbonyl ] -5-propanová
ÍM roztok hydroxidu lithného (3,8 ml, 3,8 mmol) se přidává po kapkách k roztoku sloučeniny z příkladu 6(a) (2,5 mmol) ve směsi methanol:tetrahydrofuran 1:1 (20 ml) při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchá po dobu 20 hodin a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a okyselí kyselinou trifluoroctovou (20 %) a po chromatografickém vyčištění se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 7
Příprava kyseliny 4-[4-[2-(6-amino-2-pyridyl)ethyl]-l-piperazinyl] -1-piperidinoctové
a) Ethyl-4-[4-[2-(6-ftalimido)-2-pyridyl]ethyl]-1-piperazinyl]-1-(piperidiny1)acetat
Podle způsobů popsaných Shoebem a kol., Pharmazie,
33, 581 (1978) a Finkelsteinem a kol., J. Amer. Chem. Soc., 73, 302 (1951) se vaří směs sloučenin z přípravy C(b), přípravy D a formaldehydu v ethanolu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, ochladí, zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší, odpaří a čistí mžikovou chromatografií s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
- 133 ft · · • · · ft · · · · · ft · • ftft ft • · » · · · ft · · ftftft • ·« ftft·· · • · ftftft • ·« ftft ··
b) Kyselina 4-[4-[2-(6-ftalimido)-2-pyridyl]ethyl]-l-piperazinyl]-1-piperidinoctová
Roztok sloučeniny z příkladu 7(a) v hydroxidu sodném/methanolu se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se neutralizuje kyselinou octovou a zfiltruje s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
c) Kyselina 4-[4-[2-(6-amino-2-pyridyl]ethyl]-l-piperazinyl]-1-(piperidin)octová
Roztok sloučeniny z příkladu 7(b) a hydrazinhydratu v ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se zneutralizuje, zbaví soli a lyofilizuje s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 8
Příprava kyseliny l-hydroxy-4-[4-[(6-amino-2-pyridyl)methyl]-1-piperazinyl]cyklohexanoctové
a) 1,l-Dimethylethyl-l-hydroxy-4-[4-[(6-ftalimido-2-pyridyl)methyl]-1-piperazinyl]cyklohexanacetat
Vaří se směs l,l-dimethylethyl-l-hydroxy-4-(l-piperazinyl)cyklohexanacetatu, Porter a kol., EP 0 537 980 Al, 6-brommethyl-2-(ftalimido)pyridinu, US patent 4 490 533 a hydrogenuhličitanu sodného v acetonitrilu. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se suší pomocí síranu sodného, odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
• · • ·
134
0000 · ·· · · 0 • · · • 0 00
b) Kyselina l-hydroxy-4-[4-[(6-ftalimido-2-pyridyl)methyl]-1-piperazinyl]cyklohexanoctová
Roztok sloučeniny z příkladu 8(b) v 4M roztoku chlorovodík/dioxan/dichlormethan se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zfiltruje s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
c) Kyselina l-hydroxy-4-[4-[(6-amino-2-pyridyl)methyl]-1-piperazinyl]cyklohexanoctová
Roztok sloučeniny z příkladu 8(b) v ethanolu se zpracuje hydrazinhydratem a zahřeje. Směs se odpaří a čistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 9
Příprava kyseliny l-hydroxy-4-[4-(2-(6-amino-2-pyridyl)ethyl]-1-piperazinyl]cyklohexanóctové
Podle obecného způsobu popsaného v příkladu 7, s použitím 1,l-dimethylethyl-l-hydroxy-4-(1-piperazinyl)cyklohexanacetatu místo sloučeniny z přípravy C(b), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 10
Příprava kyseliny 4-[4-[(6-amino-2-pyridyl)methyl]-l-piperazinyl]piperidinoctové
Podle obecného způsobu popsaného v příkladu 8, s použitím sloučeniny z přípravy C(b) místo 1,1-dimethy1····
135 • ·· · · · · • · · · 9 ·· 4 • · · · · · · • · · · · ··+ · · • · * · 9 9 9
99999 99 99 ethyl-l-hydroxy-4-(1-piperazinyl)cyklohexanacetatu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 11
Příprava N-[[l-[[2-(6-amino-2-pyridyl)ethylJkarbonyl]-3-piper idinyl ] karbonyl ] -β-alaninu
Podle způsobů Beaverse a kol., publikace WO 95/25091,, příklad 1, s použitím kyseliny (6-amino-2-pyridinyl)propionové, Bondinell a kol., publikace WO 94/14775, místo Na-Boc-D-lys(Cbz)-OH, se obdrží sloučenina podle nad pisu.
Příklad 12
Příprava 2-[(6-amino-2-pyridylJmethyl]-5-[2-(ethoxykarbony 1 )amino]karbonyl]-2,3-dihydro-3-oxo-ΙΗ-isoindolu
Podle způsobů přípravy 1 až 12 popsaných Hartmanem a kol., EP 0 540 334 Al, pro přípravu 2,3-dihydro-N-(2-ethoxykarbony1)-2-[2-(piperidinyl)ethyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-karboxamidu, s použitím sloučeniny z přípravy U místo Boc-4-piperidin-2-ethylaminu se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 13
Příprava kyseliny (S)-2-(butylsulfonylamino)-[4-[[3-(6-amino-2-pyridyl)propyl]oxy]fenyl]propionové
Podle způsobů Egbertsona a kol., EP 0478363 A2, pro přípravu kyseliny 2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(N« * · • · • · « · · · • · · · · · • · » » · · » Q
9 9 9 9
9 99 99
- 136
-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-2,2-dimethyl]butyloxyfenylpropionové, s použitím sloučeniny z přípravy E(b) místo 4- [ 4-(N-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-2-methyljpenta-2-olu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 14
Příprava N-[3(R)-[2-(6-amino-2-pyridyl)ethyl]-2-oxopiperidinyl]acetyl]-3(R)-methyl-β-alaninu
Podle způsobu Duggana a kol., J. Med. Chem., 38., 3332 (1995), s použitím kyseliny (6-amino-2-pyridyl)butanové, Bondinell a kol., WO 94/14775, místo kyseliny (N-Boc— -piperidin-4-yl)butanové, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 15
Příprava kyseliny 3-[[[3-[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]isoxazolin-5(R,S)-yl]acetyl]amino]-3(R,S)-methylpropanové
a) 4-[6-(Toluensulfonylamino)-2-pyridyl]-l-butanoximinoylchlorid
Podle způsobu z příkladu l(b) publikovaného ve WO 95/14682, s použitím sloučeniny z přípravy F(e) místo 4-kyanbenzoximu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) terč.Butyl-[3-[2-[(6-toluensulfonylamino)-2-pyridyl]ethyl]isoxazolin-5(R,S)-yl]acetat
Podle způsobu z příkladu l(d) popsaného ve WO 95/14682, s použitím sloučeniny z příkladu 15(a) místo 4-kyan— • · ·· 9
- 137 benzoximinoylchloridu a s použitím terč.butyl-3-butenoatu místo methyl-3-butenoatu, se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
c) Kyselina [3-[2-[(6-toluensulfonylamino)-2-pyridyl]ethy1]isoxazolin-5(R,S)-yl]octová
M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (10 ml) se přidá k roztoku sloučeniny z příkladu 15(b) (5 mmol) v dichlormethanu (40 ml) při 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti až do skončení reakce a poté se odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
d) Ethyl-3-[[3-[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]isoxazolin-5 (R, S)-yl]acetyl]amino-3(R,S)-methylpropanoat
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (1,2 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny z příkladu 15(c) (1 mmol), ethyl-3(R,S)-aminobutyratu (1,2 mmol), hydrátu 1,3-hydroxybenzotriazolu (1,2 mmol) a diisopropylethylaminu (4 mmol) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti do skončení reakce, poté se odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
e) Kyselina 3-[[[3-[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]isoxazolin-5(R,S)-yl]acetyl]amino]-3(R,S)-methylpropanová l,0N roztok hydroxidu lithného (2,5 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny z příkladu 15(d) (0,5 mmol) v tetrahydrofuranu (2,5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti do skončení reakce, potom se neutralizuje
• 0 0 • 0 0 · 0
- 138
Ι,ΟΝ kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií s reversní fází, s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 16
Příprava N-[3-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]amino]benzoyl]-β-alaninu
a) Benzyl-N-[3-[[[(6-amino-2-pyridyl)methylJkarbonyl3amino]benzoyl]-β-alanin
Směs benzyl-N-(3-aminobenzoyl)-β-alaninu, Alig a kol., EP 0372486 (1 mmol), sloučeniny z přípravy G (1 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (1 mmol) a diisopropylethylaminu (3 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetatem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší pomocí síranu hořečnatého a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) N—[3-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karfoonyl]amino]benzoyl]-β-alanin
Směs sloučeniny z příkladu 16(b) (1 mmol) a IN roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml) v methanolu (20 ml) se míchá a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, extrahuje dimethylmethanem a pH vodné fáze se upraví na 5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 17 ·
» 1
0
139
0 0 • 0 · 4
Příprava kyseliny [[l-[N-([(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]tyrosyl]-4-piperidinyl]oxy]octové
a) terč.Butyl-[[1—[N-[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]tyrosyl]-4-piperidinyl]oxy]acetat
Směs terč.butyl-[(l-tyrosyl-4-piperidinyl)oxy]acetatu, Alig a kol., EP 372486 (1 mmol), sloučeniny z přípravy G (1 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (1,5 mmol) a diisopropylethylaminu (3 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 5% hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší pomocí síranu hořečnatého a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) Kyselina [[l-[N-[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]tyrosyl]-4-piperidinyl]oxy]octová
Směs sloučeniny z příkladu 17(a) (1 mmol) a kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu se míchá a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 18
Příprava kyseliny (±)-3-[[[[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]amino]sukciňoyl]amino]-4-pentinové
a) Methyl-4-[[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]amino]-4-oxobutyrat • 0
- 140 > 00 00 00 00· 0 0 00 t
0 0 0 0 00
0 00 0000 0 0 4 0 0 0 0
00040 00 00
3-Karboxymethoxypropionylchlorid (0,74 ml, 6,0 mmol) se přidá při 0 °C k míchanému roztoku sloučeniny z přípravy H (5,0 mmol) a diisopropylethylaminu (4,4 ml, 25 mmol) v suchém dichlormethanu (50 ml). Po míchání po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti se reakční směs zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje postupně vodou (25 ml) a 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml). Organická vrstva se vysuší pomocí síranu hořečnatého, odpaří a znovu odpaří s toluenem. Chromatografie na silikagelu poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
b) Kyselina 4-[[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]amino]-4-oxobutanová
Směs sloučeniny z příkladu 18(a) (530,6 mg, 2,0 mmol), l,0N roztoku hydroxidu lithného (3,0 ml, 3,0 mmol), tetrahydrofuranu (10 ml) a vody (7 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří do sucha. Zbytek se vyjme vodou (5 ml) a neutralizuje l,0N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se zachytí a usuší ve vakuu s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
c) Ethyl-(±)-3-[[[[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]amino]sukcinoyl]amino]-4-pentinoat
1—(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (230 mg, 1,2 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z příkladu 18(b) (203,3 mg, 1,0 mmol), ethyl(±)-3-amino-4-pentinoatu, WO 93/07867, (169,4 mg, 1,2 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (162,2 mg, 1,2 mmol) a diisopropylethylaminu (0,70 ml, 4 mmol) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, poté se odpaří
4 4
4
141
4
44 4 k I
4 do sucha. Zbytek se čistí chromatograficky (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
d) Kyselina (±)-3-[[[[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]amino]sukcinoyl]amino]-4-pentinová
Směs sloučeniny z příkladu 18(c) (187,2 mg, 0,5 mmol), l,0N roztoku hydroxidu lithného (0,75 ml, 0,75 mmol), tetrahydrofuranu (2,5 ml) a vody (1,7 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří do sucha. Zbytek se vyjme vodou (2 ml) a okyselí kyselinou trifluoroctovou. Chromatografie ODS s následující lyofilizací vyčištěné látky poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
Příklad 19
Příprava kyseliny (S)-4-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]karbonyl ] glycyl ] -3-methoxykarbonylmethyl-2-oxopiperazin-l-octové
Podle způsobu Sugihary a kol., EP 0529858, příklad 59, s použitím sloučeniny z přípravy G místo hydrochloridu kyseliny 4-amidinobenzoové, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 20
Příprava (3S,5S)-5-[4-[(6-amino-2-pyridyl)methyl]fenyl]oxymethyl ] -3-karboxymethyl-2-pyrrolidinonu
a) (3S, 5S)—5—[4-[(6-Amino-2-pyridyl)methyl]fenyl] — oxymethyl]-3-[terč.butoxykarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon • ·
Podle způsobu Himmelsbacha a kol., AU-A-86926/91, příklad 3(51), s použitím sloučeniny z přípravy I místo 4 ’-kyan-3 '-fluor—4-(hydroxy)bifenylu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) ( 3S,5S)—5—[4—[(6-Amino-2-pyridyl)methyl]fenyl]oxymethyl ] -3-karboxymethyl-2-pyrrolidinon
Podle způsobu Himmelsbacha a kol., AU-A-86926/91, příklad 7(93), s použitím sloučeniny z příkladu 20(a) místo (3S,5S)3-[(terč.butyloxykarbonyl)methyl]-5-[(4'-amidino-3 -fluor-4-bifenylyl)oxymethyl]-2-pyrrolidinonu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 21
Příprava l-[(6-amino-2-pyridyl)methyl]-3-[4-(2-ethoxykarbonyl)fenyl]-4-methoxy-3-pyrrolin-2-onu
Podle Způsobů Linze a kol., EP 0567968, s použitím sloučeniny z přípravy U místo 4-kyananilinu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 22
Příprava kyseliny 4-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino ]acetyl]fenoxyoctové
a) Methyl-4-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]acetyl]fenoxyacetat
Podle způsobu Wayneho a kol., WO 94/22834, příklad 1 s použitím sloučeniny z přípravy T (1 mmol) místo
143 • •toto · • toto toto toto toto * · · * · · toto· · to ·· • to to· ···· to to · ··· ··· •toto to ····* ·· ·· l-(4-pyridyl)piperazinu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Kyselina 4-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]acetyl]fenoxyoctová
Podle způsobu Wayneho a kol., WO 94/22834, příklad 2 s použitím sloučeniny z příkladu 22(a) místo methyl-4-[2-[4 -(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxyacetatu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 23
Příprava kyseliny 2,2’-[[4-[[[(6-amino-2-pyridy1)methyl]methylamino]acetyl]-l,2-fenylen]bis(oxy)]bis-octové
a) Dimethyl-2,2'-[[4-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]acetyl]-1,2-fenylen]bis(oxy)]bis-acetat
Podle způsobu Wayneho a kol., WO 94/22834, příklad 3 s použitím sloučeniny z přípravy T místo l-(4-pyridyl)piperazinu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Kyselina 2,2'-[[4-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]acetyl]-1,2-fenylen]bis(oxy)]bis-octová
Podle způsobu Wayneho a kol., WO 94/22834, příklad 4 s použitím sloučeniny příkladu 23(a) místo dimethyl—2,2· — [4—[2—[4—(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenylen-1,2-dioxy]diacetatu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 24 • ·
- 144 • 0 00 ·· · 0 0 0 ·«
0 0 t 0 00 · 0 0 000 0 0
0 0 · 0 ·
000 00 00 00
Příprava 4-[ [ [ [(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]methylamino]acetyl]fenoxyacetatu
a) Benzyl-4-[[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]methylamino]acetyl]fenoxyacetat
Směs sloučeniny z přípravy J(c) (1 mmol), přípravy G (1 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (1,5 mmol) a diisopropylethylaminu (3 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti. Směs se vylije do 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší pomocí síranu hořečnatého a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií (silikagel) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) 4-[[[[(6-Amino-2-pyridyl)methyl]karbonylJmethylamino]acetyl]fenoxyacetat
Sloučenina z příkladu 24(a) (1 mmol) a IN roztok hydroxidu sodného (1,5 ml) v methanolu (20 ml) se míchá a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, extrahuje dimethylmethanem a pH vodné fáze se upraví na 5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 25
Příprava kyseliny 4-[[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl ] methylamino ] acetyl ] -1,2-fenylendioxydioctové
a) Dimethyl-4-[[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]methylamino]acetyl]-1,2-fenylendioxyacetat
Podle způsobu z příkladu 24(a), s použitím sloučeniny z přípravy K(c) místo sloučeniny z přípravy J(c), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Kyselina 4-[[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]karbonyl]methylamino]acetyl]-1,2-fenylendioxydioctová
Podle způsobu z příkladu 24(b), s použitím sloučeniny z příkladu 25(a) místo sloučeniny z příkladu 24(a), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 26
Příprava l-[(2-amino-6-pyridyl)methyl]-3-[4[2-(karboxy)ethyl)]fenyl]-3-oxoimidazolidinu
a) Ethyl-2-[4-(2-hydroxyethylamino)fenyl]propionát
Podle způsobu Himmelsbacha a kol., EP 0587134, příklad V, se přidá dimer glykolaldehydu (Aldrich) (1 mmol) k roztoku methyl-2-(4-aminofenyl)propionatu (1 mmol) ve vodném acetonitrilu (pH 6 až 7) (10 ml), dále se přidá natriumkyanborhydrid (1,2 mmol) a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Výsledná směs odpaří se získáním olejovité kapaliny a zbytek se rozpustí ve směsi ledové vody a ethylacetátu. Vodná vrstva se neutralizuje 4N roztokem hydroxidu sodného a promyje ethylacetátem. Organická fáze se odpaří a roztok výsledné olejovité kapaliny v ethylacetátu se čistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce směsí rozpouštědel 5 až 30 % methanolu/dimethylamin - 0,1 % kyseliny octové). Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří
99
9 9 9 9 • 9 9 99
9 999 9 9
9 9 9
99
146 • 9 · · • · ·
9999 9
9
9 9 9 • ·· s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
b) N- [ (2-Ftaloyl-6-pyridylJmethyl]-N'-hydroxyethyl-N'-[4-[(2-ethoxykarbonyl)ethyl]fenyl]močovina
Podle způsobů Himmelsbacha a kol., EP 0587134 a EP 0612741 se roztok sloučeniny z přípravy L (1 mmol) a karbonylchloridu (1,1 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) míchá při -20 °C po dobu 20 min. Sloučenina z příkladu 26(a) (1 mmol) se přidá k roztoku a výsledná směs se za míchání ponechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 18 hodin. Výsledný roztok se odpaří a zbytek rozpuštěný v ethylacetátu se promyje 5% roztokem kyseliny citrónové a vodou. Organická fáze se odpaří a roztok výsledné olejovité kapaliny získaný rozpuštěním zbytku v ethylacetátu se podrobí chromatografií (silikagel, gradientova eluce, směs rozpouštědel 5 až 30 % methanolu/dichlormethan - 0,1 % kyseliny octové). Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
c) N3·—[ (2-Ftaloyl-6-pyridyl)methyl]-N3-[4[ (2-ethoxykarbonyl) ethyl ] fenyl ] -2-oxoimidazolidin
Podle způsobů Himelsbacha a kol., EP 0587134, příklad III a EP 06127741 se roztok sloučeniny z příkladu 26(b) (1 mmol), methansulfonylchloridu (1,2 mmol) a triethylaminu (1,2 mmol) v dichlormethanu (5 ml) míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny. Směs se rozdělí extrakcí mezi vodu a dichlormethan. Organické fáze se spojí, vysuší pomocí síranu sodného a odpaří. Roztok zbytku a jodidu sodného (1,1 mmol) v acetonu (5 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a odpaří. Přidá se kalium-bis(trimethylsilyl)azid (1,2 mmol) k roztoku výsledné olejovité kapaliny v dimethylformaittidu (5 ml) ochlazené na 0 °C. Roztok se ponechá ohřát a udržuje se při teplotě místnosti po dobu 30 min a odpaří se s obdržením olejovité kapaliny. Olejovitá kapalina se rozdělí extrakcí mezi vodu a dichlormethan. Organické fáze se spojí, vysuší pomocí síranu sodného a odpaří. Roztok výsledné olejovité kapaliny v ethylacetátu se vyčistí chromatograficky (silikagel, gradientova eluce, směs rozpouštědel 5 až 30 % methanolu/dichlormethan - 0,1 % kyseliny octové). Frakce obsahuj ící produkt se spoj i a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
d) Ν^'-Ε (Amino-6-pyridyl)methyl]-N3-[4-[(2-karboxy)ethyl) ]fenyl]-2-oxoimidazolidin
Podle způsobů Himmelsbacha a kol., EP 0587134, příklad III a EP 0612741 se roztok sloučeniny z příkladu 26(c) (1 mmol) a hydrazinhydratu (1,1 mmol) v ethanolu (10 ml) míchá po dobu 18 hodin. Roztok se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organické fáze se spojí a odpaři. Roztok výsledné olejovité kapaliny v tetrahydrofuranu (5 ml) a IN roztoku hydroxidu sodného (1,2 ml, 1,2 mmol) se míchá po dobu 18 hodin. Směs se neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a chromatograficky čistí (silikagel, gradientová eluce, směs rozpouštědel 5 až 30 % methanolu/dimethylamin - 0,1 % kyseliny octové). Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 27
Příprava kyseliny [6-[[[(amino-2-pyridyl)methyl]methylamino ]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]octové • *· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · · · · • · · · ··· · · • · · · · · ·*· 99 ·« 99
148 • · ····
a) Ethyl-[6-[[[(amino-2-pyridyl)methylJmethylaminoJkarbonylJ-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]acetat
Roztok sloučeniny z přípravy M(d) (0,263 g, 1,0 mmol), sloučeniny z přípravy T (0,34 g, 1,0 mmol),
1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,191 g, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,151 g, 1,0 mmol) a triethylaminu (0,235 ml, 2,0 mmol) v dimethylformamidu (7 ml) se míchá po dobu 8 hodin. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se vyčistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce, směs rozpouštědel 10 až 33 % methanolu/dimethylchlorid), s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,32 g, 77 %).
b) Kyselina [6-[[[(amino-2-pyridyl)methylJmethylaminoJkarbonylJ-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylJ octová
Roztok sloučeniny z příkladu 27(a) (0,42 g, 1,0 mmol) v IN roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml, 1,5 mmol) a ethanolu (5 ml) se míchá po dobu 8 hodin. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se vyčistí chromatograficky (silikagel, gradientová eluce, směs rozpouštědel 10 až 33 % methanolu/dichlormethan) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,35 g, 76 %).
Příklad 28
Příprava kyseliny [6-[[[(6-araino-2-pyridylJmethylJmethylamino J karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxoisochinolin-2-yl]octové
a) Ethyl-[6-['[ [ (6-amino-2-pyr idy l)me thyl Jme thy lamino JkarbonylJ-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxoisochinolin-2-yl]acetat
149
9
9999 9.
• ft
999 9
Podle způsobu z příkladu 27(a), s použitím sloučeniny z přípravy N(d) místo sloučeniny z přípravy M(d), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Alternativně se roztok sloučeniny z přípravy N(c) (0,23 g, 1,0 mmol), octanu palladnatého (0,026 g, 0,1 mmol), sloučeniny z přípravy T (0,31 g, 1,0 mmol), trifenylfosfinu (0,262 g, 1,0 mmol), diisoprópýlaminu (0,25 ml, 2,1 mmol) a NMP (7 ml) v 10% roztoku hydrogenuhličitanu amonného míchá po dobu 8 hodin pod atmosférou oxidu uhelnatého. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se čistí chromá— tograficky (silikagel, gradientově eluce, směs rozpouštědel 25 až 75 % methanolu/dichlormethan), s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (0,26 g, 76 %).
b) Kyše1ina [ 6 - [ [ [ (6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxoisochinolin-2-yl]octová
Podle způsobu z příkladu 27(b), s použitím sloučeniny příkladu 28(a) místo sloučeniny příkladu 27(a), se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 29
Příprava kyseliny [6-[[[(6-araino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]amino]tetralin-2-yl]octové
a) terč.Butyl-[6-[[[(6-amino-2-pyridyl)methylJkarbonyl]amino]tetralin-2-yl]acetat
Podle způsobu z příkladu 27(a), s použitím terč.butyl-(6-aminotetralin-2-yl)acetatu [Fisher a kol., EO
0635492, schéma 12 a příklad 28, části A až D] pro sloučeninu z přípravy M(d) a s použitím sloučeniny z přípravy G místo sloučeniny z přípravy T se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
b) Kyselina [6-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]amino]tetralin-2-yl]octová
Roztok sloučeniny z příkladu 29(a) (0,32 g, 1,0 mmol) a kyseliny trifluoroctové (5 ml) v dichlormethanu (5 ml) se míchá po dobu 1 hodiny. Roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se zpracuje diethyletherem. Filtrace a sušení ve vakuu poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (0,15 g, 50 %).
Příklad 30
Příprava kyseliny [6-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino ] karbonyl ] tetralin- 2-yl ] octové
Podle způsobu z příkladu 27, s použitím sloučeniny z přípravy 0(b) místo sloučeniny z přípravy M(d) se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 31
Příprava kyseliny [5-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]amino]benzofuran-2-yl]propionové
Podle způsobu z příkladu 27, s použitím ethyl(5-aminobenzofuran-2-ylJpropionatu z přípravy P(e) místo sloučeniny z přípravy M(d) se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
- 151 • · · · · 1 • · · · ·· • · · ··· · 4 • · · · « • · · * · · ·
Příklad 32
Příprava kyseliny [5-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]karbonyl]amino]-2-3-dihydrobenzofuran-2-yl]propionová
Podle způsobu z příkladu 27, s použitím ethyl-(5-amino -2,3-dihydro-benzofuran-2-yl)propionatu z přípravy P(e) místo sloučeniny z přípravy M(d), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 33
Příprava kyseliny [5-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]methylamino]karbonyl]benzofuran-2-yl]propionová
Podle způsobu z příkladu 28, s použitím sloučeniny z přípravy Q(d) nebo (e) místo sloučeniny z přípravy N(c) nebo (d), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 3 4
Příprava kyseliny [5-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]methylamino]karbonyl]-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl]propionové
Podle způsobu z příkladu 28, s použitím sloučeniny z přípravy R(a) nebo (b) místo sloučeniny z přípravy N(c) nebo (d), se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 35
Příprava kyseliny (±)—3—[[[4—(6-amino-2-pyridyl)butanoyl]glycyl]amino]-4-pentinové • 0
- 152 • · 0 ·♦ * · «0 0 00 00 0000
000 000 00 90
0000 0 00 04 0000 0
0 000 000 000 0 000 00 0· 00
a) Ethyl-(±)-3-[[[4-(6-amino-2-pyridyl)butanoy1]glycy1]amino]-4-pentinoat
Diisopropylethylamin (5,43 mmol) se přidá k míchanému roztoku sloučeniny z přípravy S(b) (1,76 mmol), 4-(6-amino-2-pyridyl)butanové kyseliny, Bondinell a kol., WO 94/14775 (1,55 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (2,33 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (2,33 mmol) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá, odpaří, zředí dichlormethanem (100 ml) a postupně se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Vysušení pomocí síranu hořečnatého, odpaření a chromatografické vyčištění (silikagel, směs rozpouštědel methanol/dichiormethan) poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
b) Kyselina (±)-3-[[[4-(6-amino-2-pyridyl)butanoyl]glycyl]amino]-4-pentinová l,0N roztok hydroxidu lithného (0,71 mmol) se přidává po kapkách při teplotě místnosti do směsi sloučeniny z příkladu 35(a) (0,285 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), vodě (5 ml) a acetonitrilu (1 ml). Směs se míchá, odpaří na malý objem a ochladí na ledové lázni před neutralizací l,0N roztokem kyseliny octové (0,70 ml). Roztok se lyofiližuje a zbytek se vyčistí chromatograficky (ODS, směs rozpouštědel acetonitril/voda - 0,1 % kyseliny trifluoroctové) s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Výše uvedený popis plně vysvětluje, jak uplatňovat
153 • φ ···· a užívat tento vynález. Tento vynález se však neomezuje na konkrétní ztělesnění popsaná výše, ale zahrnuje všechny jejich modifikace v rámci následujících nároků. Různé odkazy na časopisy, patenty a další publikace, které se zde citují, zahrnují stav současných znalostí v oboru a udávají se zde formou odkazu tak, jako kdyby se udávaly v plném znění.

Claims (17)

1. Sloučenina podle obecného vzorce I
R\ '1 (O)u 'N N. (CR^-w-a R· V (I)
Qb „-.CF ry Q ve kterém
A je templát antagonisty fibrinogenu,
W je spojovací zbytek ve formě -(CHRg)a-U-(CHRg)b-V~,
Q1, Q2 a Q3 jsou nezávisle na sobě N nebo C-R^ s podmínkou, že ne více než jeden z Q1, Q2 a Q3je N, r’ je atom vodíku nebo Οχ_6 alkylová skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(C0_6 alkylová) skupina nebo Ar-(CQ_6 alkylová) skupina,
R je R', -C(O)R' nebo -C(O)OR', r9 je atom vodíku nebo C1_6 alkylová skupina, Het-(C0_6 alkylová skupina), (C3_7 cykloalkyl)-(C0_6 alkylová) skupina nebo Ar-(C0_6 alkylová) skupina, je r9, -C(0)r9 nebo -C(O)Or9,
- 155
4 4 « · · · *4 4 4 44 • 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4« •4 44 44
R1 je atom vodíku, Ο1-6 alkylová skupina, Het-(CQ_g alkylová skupina), (C3_7 cykloalkyl)-(CQ_g alkylová) skupina, Ar-(C0_g alkylová) skupina, Het-(C0_6 alkyl)-U'-(C-j__6 alkylová) skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(C0_6 alkyl)-U'-(Cj.g alkylová) skupina nebo Ar-(C0_6 alkyl)-U’-(Cj.g alkylová) skupina,
R^ je atom vodíku, atom halogenu, -0Rg, -SRg, -CN,
-NRgRk, -N02, “CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg nebo -coNRg2,
U a V jsou nepřítomné nebo představují CO, CRg2, C(=CRg2), S(O)C, 0, NRg, CRgORg, CRg(0Rk)CRg2, CRg2CRg(ORk), c(o)CRg2, CRg2c(o), CONR1, NR^O, 0C(0), C(0)0, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg2, CRg2O, 0CRg2,
CRg=CRg, C=C, Ar nebo Het, a j e 0, 1 nebo 2, b je 0, 1 nebo 2, c je 0, 1 nebo 2, je 0 nebo 1, je 0 nebo 1 nebo k farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny s podmínkou, že:
(i) jestliže v je 0 a R', R a R^ jsou atomy vodíku a Q1 až
Q3 jsou CH,
0 0 · · 0 · • 0 0 0 ··
0 ·· 00*0 0
0 0 0 0 0
00 0· ♦·
- 156
W-A není kyselina 7-aminokarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-methyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina
7-aminokarbonyl-l-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-methyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová ani kyselina
7-aminokarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-methyl-lH-l-benzazepin-2-octová ani methylester některé z těchto kyselin, (ii) jestliže v je 0 nebo 1 a R’, R a R^ jsou atom vodíku a Q1 až Q3 jsou CH,
W-A není 3-propanoyl-glycyl-aspartyl-fenylalanin nebo
COaH
CH3 O ani jejich benzylester.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které jsou CH a u je 0.
3. Sloučenina podle nároku 1, ve které vodíku a R je atom vodíku nebo C1-4 alkylová
4. Sloučenina podle nároku 1, ve které -(CHR^a-CONR1- nebo -(CHRg
5. Sloučenina podle obecného vzorce I, zvolen ze skupin
Q1, Q2 a Q3
R’ je atom skupina.
W je ve které A je
157 ···· ·
Y
Τ 'CO2R9 a která má 13 nebo 14 kovalentních vazeb mezi kyselými zbytky a prvním dusíkem v pyridinovém kruhu.
• · ····
159 • ·· ·· 99
99 · · · · 9 ·
9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 · 999 99 99 99
6. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce ve kterém
A1 až A2 jsou NR1-CH, NC(O)R3-CH, N=C, CR^C, CHR1-CH, O-CH nebo S-CH,
R1 je atom vodíku, alkylová skupina nebo benzylová skupina,
R2 je (CH2)qCO2H,
R4 je atom vodíku, alkylová skupina, Ar-(C0_6 alkylová) skupina, Het-(C0_6 alkylová) skupina nebo (C3_6 cykloalkyl)-(C0_g alkylová) skupina a q je 1, 2 nebo 3.
7. Sloučenina podle nároku 6, ve které Ax-A je NH-CH a R2 je CH2CO2H.
8. Sloučenina podle nároku 7, ve které W je
-(CHRS^-CONR1- nebo (CHR*?) a~NRiCO-.
9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
- 160 • « ···· kyselina 3-[3,4-dihydro-8-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]methylamino]karbonyl]-l-methyl-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin]-4-propanová, kyselina 3 - [4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-5(6H)-1-methy1-6-oxo-9-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyljmethylamino ]karbonyl]-5-propanová, kyselina 4-[4-[2-(6-amino-2-pyridyl)ethyl]-l-piperazinyl]-1-piperidinoctová, kyselina l-hydroxy-4-[4-[(6-amino-2-pyridylJmethylj-1-piperazinyl jcyklohexanoctová, kyselina l-hydroxy-4- [4-[2-(6-amino-2-pyridyl)ethyl]-1-piperazinyl ] cyklohexanoctová, kyselina 4—[4—[(6-amino-2-pyridylJmethylj-1-piperazinyl]-1-piperidinoctová,
N—[ [l-[[2—(6-amino-2-pyridyl)ethyl]karbonylj-3-piperidinyl]karbonyl]-β-alanin,
2-[ (6-amino-2-pyridyl)methyl]-5-[2-(karboxy-ethyl)amino Jkarbonyl]-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol, kyselina (S)-2-(butylsulfonylamino)-3-[4-[[3-(6-amino-2-pyridyl)propyl]oxy j fenylj propionová,
N-[3(R) — [2-(6-amino—2-pyridyl)ethyl]-2-oxopiperidinyljacetyl ] -3 (R) -methy Ι-β-alanin, kyselina 3-[[[3-[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]isoxazolin-5 (R,S)-yl]acetylj amino j-3(R,S)-methylpropanová,
N-[ 3-[ [[(6-amino-2-pyridylJmethyljkarbonyl]aminojbenzoyl]-β-alanin, kyselina [[l-[N-[[(6-amino-2-pyridyl)Jmethyljkarbonyl]tyrosyl ] -4-piperidinyl] oxy joctová, kyselina (±)-3-[[[[2-(6-aminopyrid-2-yl)ethyl]amino]suke inoy 1 j amino ] -4 -pentinová, kyselina (S)-4-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]karbonyl]glycyl]-3-methoxykarbonylmethyl-2-oxopiperazin-l-octová, (3 S, 5S)-5-[4-[[(6-amino-2-pyridy1)methylj fenyl]oxy• · ftftftft ·
161 • ftft ·· ft· • ftft · · ftft · • · · · · ftft ft · ftftftft·· ft • · ftft· ftft· • ftft · ··· ftft ftftftft methyl ] -3-karboxymethyl-2-pyrrolidinon,
1-[ (6-amino-2-pyridylJmethyl]-3-[4-(2-ethoxykarbonyl)f enyl ] -4 -methoxy- 3 -pyrro 1 in- 2 -on, kyselina 4-[[[(6-amino-2-pyridyl)methylJmethylaminoJacetyl]fenoxyoctová, kyselina 2,2 -[[4-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino ] acetyl J-l, 2-f enylen] bis (oxy) ]bis-octová,
4-[ [ [ [ (6-amino-2-pyridylJmethylJkarbonyl]methylamino ]acetylJ fenoxyacetat, kyselina 4-[[[[(6-amino-2-pyridylJmethylJkarbonylJmethylamino J acetyl J -1,2-f enylendioxydioctová,
1- [ (2-amino-6-pyridyl) methyl J -3- [ 4 [ 2- (karboxy) ethyl) ] fenylJ-3-oxoimidazolidin, kyselina [6-[[[(6-amino-2-pyridylJmethylJmethylamino]karbonyl ] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-y 1J octová, kyselina [6-[[[(6-amino-2-pyridylJmethylJmethylamino]karbonyl ] -1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-isochinolin-2-yl ] octová, kyselina [6-[[[(6-amino-2-pyridyl)methylJkarbonyl]amino J tetralin-2-yl]octová, kyselina [6—[[[(6-amino-2-pyridyl)methylJmethylamino]karbonyl ] tetral in- 2-yl J octová, kyselina [5-[ [’ [(6-amino-2-pyridylJmethyl]karbonyl]amino J benzof uran-2-yl J propionová, kyselina [5-[[[(6-amino-2-pyridylJmethyl]karbonyl]amino ]-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl]propionová, kyselina [5-['[[(6-amino-2-pyridyl)methylJmethylaminoJkarbonyl ] benzof uran-2-yl ] propionová, kyselina [5-[[[(6-amino-2-pyridylJmethylJmethylamino]karbonyl J -2,3-dihydrobenzofuran-2-yl]propionová nebo kyselina (±)-3-[[[4-(6-amino-2-pyridyl)butanoyl]glycylJamino]-4-pentinová.
10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
162 • to • •toto · • to ·· toto • to to to · · • · 9 · 99 • · * ···to ·
9 9 9 9 9
99 99 99 kyselina (S)-7-[[[(6-amino-2-pyridyl)methyl]methylamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-7-[[[(6-amino-2-pyridyl)methy1Jamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová, kyselina (S)-7-[[[(6-ethylamino-2-pyridy1)methyl]amino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová nebo kyselina (±)-7-[[[(2-amino-4-pyrimidinyl)methyl]methylamino Jkarbonyl] -2 ,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová.
11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
12. Způsob léčby chorobného stavu, vyznačuj i c í se t í m, že se indikuje antagonismus vitronektínových receptorů, zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 1.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačuj ící se t í m, že slouží pro inhibici angiogenézy nebo léčbu aterosklerózy, restenózy, zánětu, rakoviny či osteoporózy.
14. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 pro výrobu léku.
15. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 k výrobě léku pro inhibici vitronektínových receptorů u savce, který potřebuje tuto inhibici.
• ·
163 • •fefe · ·· ·· • · · · • ♦ ·· ··· · * • · · ·· ··
16. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 k výrobě léku pro léčbu aterosklerózy, restenózy, zánětu, rakoviny či osteoporózy.
17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce XVI (XVI) se sloučeninou obecného vzorce XVII iA-A (XVII) ve kterých
Q1, Q2, Q3,Ry, R , R u, v a A mají význam jak je definován pro obecný vzorec I a kterékoliv funkční skupiny mohou být chráněné a
L1 a L2 jsou skupiny reagující s vytvořením kovalentní vazby ve zbytku W podle definice pro obecný vzorec I, s následujícím odstraněním libovolných chránících skupin a popřípadě vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
CZ982037A 1995-12-29 1996-12-20 Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití CZ203798A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US953295P 1995-12-29 1995-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ203798A3 true CZ203798A3 (cs) 1998-12-16

Family

ID=21738237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982037A CZ203798A3 (cs) 1995-12-29 1996-12-20 Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0895475A4 (cs)
JP (1) JP2000502708A (cs)
KR (1) KR19990076876A (cs)
CN (1) CN1209060A (cs)
AU (1) AU1353897A (cs)
BR (1) BR9612378A (cs)
CA (1) CA2241724A1 (cs)
CZ (1) CZ203798A3 (cs)
HU (1) HUP9901116A2 (cs)
IL (1) IL125034A0 (cs)
MX (1) MX9805253A (cs)
NO (1) NO983002L (cs)
PL (1) PL327919A1 (cs)
TR (1) TR199801255T2 (cs)
WO (1) WO1997024122A1 (cs)
ZA (1) ZA9610855B (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0777657A1 (en) * 1994-08-22 1997-06-11 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds
JP2000516197A (ja) * 1996-01-16 2000-12-05 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インテグリンレセプターアンタゴニスト
ATE227268T1 (de) * 1996-04-10 2002-11-15 Merck & Co Inc Alpha v beta 3 antagonisten
US20030125317A1 (en) 1996-10-02 2003-07-03 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US6218387B1 (en) 1996-12-20 2001-04-17 Hoechst Aktiengesellschaft Vitronectin receptor anatagonists, their preparation and their use
US6482821B2 (en) 1996-12-20 2002-11-19 Hoechst Aktiengellschaft Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
DE19653645A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
EP1000031A4 (en) * 1997-07-25 2001-08-16 Smithkline Beecham Corp VITRONECTIN RECEPTOR ANTAGONISTS
EP1047425A4 (en) * 1997-12-17 2009-04-22 Merck & Co Inc INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
AR015241A1 (es) * 1998-03-10 2001-04-18 Smithkline Beecham Corp Antagonistas del receptor de vitronectina composicion farmaceutica que los contiene, procedimiento para su preparacion y su empleo para la fabricacion deun medicamento.
CN1172930C (zh) * 1998-04-01 2004-10-27 詹森药业有限公司 抑制pdeiv之吡啶衍生物类
GB9812088D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
SE9803518D0 (sv) * 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
CA2358855A1 (en) 1999-02-03 2000-08-10 Merck & Co., Inc. Benzazepine derivatives as alpha-v integrin receptor antagonists
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
CN1374863A (zh) 1999-07-21 2002-10-16 惠氏公司 αvβ3整联蛋白的双环选择性拮抗剂
EG24179A (en) * 1999-09-07 2008-09-28 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists
DE10028575A1 (de) 2000-06-14 2002-03-14 Basf Ag Integrinliganden
FR2800067B1 (fr) * 1999-10-21 2004-12-17 Rhodia Chimie Sa Intermediaires de fabrication d'un derive de type benzofurane ou benzothiophene nitre en position 5 et leurs utilisations
FR2820743B1 (fr) 2001-02-09 2005-02-25 Pf Medicament Procede et intermediaires de synthese pour la preparation de derives de pyridin-2-yl-methylamine
HUP0303927A3 (en) 2001-04-24 2006-03-28 Merck Patent Gmbh Combination therapy using anti-angiogenic agents and tnf-alpha
WO2005039506A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Exelixis, Inc. P70s6 kinase modulators and method of use
NZ588139A (en) 2004-04-08 2012-02-24 Targegen Inc 7-Aryl-3-arylamino-benzo[1,2,4]triazine derivatives
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2006041046A1 (ja) * 2004-10-13 2006-04-20 Sankyo Company, Limited ピリジン誘導体
WO2006115652A1 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fluorinated pyridine n-oxide thrombin modulators and process for n-oxidation of nitrogen containing heteroaryls
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
JP2009523813A (ja) 2006-01-18 2009-06-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌を治療するためにインテグリンのリガンドを使用する特異的な治療法
TW200811164A (en) * 2006-05-12 2008-03-01 Jerini Ag New heterocyclic compounds for the inhibition of integrins and use thereof
EP2101805B1 (en) 2007-01-18 2012-11-07 Merck Patent GmbH Integrin ligands for use in treating cancer
ES2457822T3 (es) 2007-11-08 2014-04-29 The General Hospital Corporation Procedimientos y composiciones de tratamiento de enfermedades proteinúricas
MX2011012345A (es) 2009-05-22 2012-01-31 Exelixis Inc Inhibidores de pi3k/mtor basados en benzoxazepinas contra enfermedades proliferativas.
JP2012528079A (ja) 2009-05-25 2012-11-12 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌を治療するためのインテグリンリガンドの連続投与
JP5791628B2 (ja) * 2009-12-17 2015-10-07 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 高級エタノールアミンの製造方法
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
SG11201609050UA (en) 2014-05-30 2016-12-29 Pfizer Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
SG11201809559UA (en) 2016-06-13 2018-12-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Substituted pyridines as inhibitors of dnmt1
EP3589285A4 (en) 2017-02-28 2020-08-12 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITORS OF INTEGRIN (ALPHA-V) (BETA-6)
KR102605460B1 (ko) * 2017-02-28 2023-11-22 모픽 테라퓨틱, 인코포레이티드 αvβ6 인테그린 억제제
MX2021002181A (es) 2018-08-29 2021-07-15 Morphic Therapeutic Inc Inhibicion de la integrina alfa v beta 6.
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3627754A (en) * 1970-05-13 1971-12-14 Hoffmann La Roche Process for preparing 7-lower alkanoyl benzodiazepines utilizing ceric salts
EP0593603B1 (en) * 1991-06-28 2002-11-20 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
SG90035A1 (en) * 1992-12-21 2002-07-23 Smithkline Beecham Corp Bicyclic fibrinogen antagonists
ZA955391B (en) * 1994-06-29 1996-02-09 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists
CZ203898A3 (cs) * 1995-12-29 1999-03-17 Smithkline Beecham Corporation Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití
ZA9610853B (en) * 1995-12-29 1998-04-06 Smithkline Beecham Corp Processes and intermediates for preparing pharmaceuticals.

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990076876A (ko) 1999-10-25
NO983002D0 (no) 1998-06-26
MX9805253A (es) 1998-10-31
WO1997024122A1 (en) 1997-07-10
HUP9901116A2 (hu) 2000-03-28
TR199801255T2 (xx) 1998-10-21
EP0895475A4 (en) 2000-08-23
NO983002L (no) 1998-08-26
CA2241724A1 (en) 1997-07-10
AU1353897A (en) 1997-07-28
EP0895475A1 (en) 1999-02-10
BR9612378A (pt) 1999-07-13
JP2000502708A (ja) 2000-03-07
CN1209060A (zh) 1999-02-24
PL327919A1 (en) 1999-01-04
ZA9610855B (en) 1997-11-24
IL125034A0 (en) 1999-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ203798A3 (cs) Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití
US6159964A (en) Vitronectin receptor antagonists
CZ203698A3 (cs) Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití
JP6664385B2 (ja) Ｂｕｂ１阻害薬としてのベンジル置換インダゾール類
CZ382496A3 (en) Compounds representing antagonists of vitronectin receptors, process of their preparation, intermediates of such process, pharmaceutical composition containing the compounds and their use
CZ292925B6 (cs) Antagonisté receptorů integrinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití
JPH10504807A (ja) ビトロネクチン受容体拮抗剤
IL129243A (en) Vitronectin receptor antagonists, a process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the preparation of drugs in the treatment of bone thinning and prevention of vascular formation
JP2017535514A (ja) Ｂｕｂ１キナーゼ阻害薬としてのベンジル置換インダゾール類
US5977101A (en) Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
WO2018104307A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives and their use as anatagon i sts or negative allosteric modulators of p2x4
WO2019081573A1 (en) AROMATIC SULFONAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ISCHEMIC CEREBRAL ACCIDENTS
JP2001514253A (ja) インテグリンレセプターアンタゴニスト
US6008213A (en) Integrin receptor antagonists
WO2017025493A1 (en) Quinoline ezh2 inhibitors
US20010034445A1 (en) Vitronectin receptor antagonists
JP3951395B2 (ja) ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体
JP2005239611A (ja) ピラゾロピリミジン誘導体およびその用途
HUP0103090A2 (hu) Vitronektin receptor antagonista oxazolszármazékok, eljárás az előállításukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
JP7317044B2 (ja) ２，６－ジアミノ－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン誘導体および治療におけるその使用
CA2241755A1 (en) Vitronectin receptor antagonists
MXPA98005254A (en) Vitronect receptor antagonists