KR102605460B1 - αvβ6 인테그린 억제제 - Google Patents

αvβ6 인테그린 억제제 Download PDF

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KR102605460B1
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매튜 그레고리 버사비치
알렉세이 르고레비치 게라슈토
크리스토퍼 닐 한
브라이스 알든 해리슨
카일 데이비드 콘체
푸-양 린
블레이즈 스코트 리파
알렉세이 알렉산드로비치 루고프스코이
브루스 넬센 로저스
매츠 아케 스벤손
돈 마리 트로스트
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Abstract

본 발명은 αvβ6 인테그린의 소분자 억제제, 및 다수의 질병 및 질환을 치료하기 위해 이들을 사용하는 방법을 개시한다.

Description

αvβ6 인테그린 억제제
관련 출원
본원은 2017년 2월 28일자로 출원된 미국 가출원 제62/464,693호에 대한 우선권을 주장한다.
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이종이량체 인테그린 수용체 패밀리는 외인성 및 내인성 신호에 응답하여 세포외 기질에 대한 세포 부착 및 세포 형태를 조절한다.
인테그린 신호 전달은 세포 생존, 세포 주기 진행, 세포 분화 및 세포 이동을 제어한다.
인테그린 수용체는 독점적으로 "인사이드-아웃 (inside-out)" 및 "아웃사이드인 (outside-in)" 둘 모두의 양 방향으로 세포에 신호를 보낼 수 있다. 따라서, 이들은 세포외 기질로부터 세포 골격으로 힘을 전달함으로써 세포 이동을 매개하고, 세포 골격 조직을 조절하여 세포 이동 동안 필요한 형태 변화를 달성한다. RGD-결합 인테그린은 TGF-β에 결합하고 이를 활성화시킬 수 있으며, 최근에 섬유증 질환과 연관되어 왔다.
인테그린은 대부분의 인간 세포의 표면에서 발현된다. 이들의 병리학은 혈소판 장애, 죽상 동맥 경화증, 암, 골다공증, 섬유증, 신장의 당뇨병성 신경병증, 황반 변성 및 다양한 자가면역 및 만성 염증 질환을 비롯한 다양한 인간 질병에 기여한다.
약물 표적으로서의 인테그린의 역할은 오랫동안 인식되어 왔으며, 총 6개의 주사 가능한 인테그린 억제제가 다양한 치료 적응증 (염증성 장질환 (Entyvio®, Tysabri®), 다발성 경화증 (Tysabri®), 건선 (Raptiva®) 및 급성 관동맥 증후군 (Reopro®, Aggrastat®, Integrilin®))의 치료를 위해 미국 식품 의약국 (Food 및 Drug Administration)에 의해 승인되었다. 그러나, 경구로 생체 이용 가능한 인테그린 억제제를 사용한 치료적 성공은 눈에 띄게 부재했다.
공지된 24개의 인테그린 이종이량체 중 적어도 절반이 염증, 섬유증, 종양학 및 혈관 질환과 관련되어 있다. 새로운 부류의 인테그린 억제제가 필요한 실정이다.
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특정 구현예들에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
A-B-C (I)
(여기서,
A는 , , 또는 이고;
B는 알킬렌, -알킬렌-(O); -알킬렌-N(R)C(O)-, -알킬렌-(헤테로시클릴)-C(O)-, -알킬렌-C(O)N(R)-, -알킬렌-C(O)-, -알킬렌-N(R)-, -알킬렌-N(R)C(O)N(R)-, -알킬렌-N(R)SO2-, -알킬렌-(아릴)-, -알킬렌-(헤테로시클릴)-, 알킬렌-(헤테로시클릴)-알킬렌-, -아릴-알킬렌-N(R)C(O)-; -아릴-C(O)N(R)-, -아릴-N(R)C(O)-, -(헤테로시클릴)-알킬렌-, -헤테로시클릴-알킬렌-N(R)C(O)-; -헤테로시클릴-C(O)N(R)-, -O-헤테로시클릴-; -알킬렌-O-; -헤테로시클릴-C(O)-; 시클로알킬렌; 또는 시클로알킬렌-O-이고;
C는 , 또는 이고;
R은 H, 알킬 또는 아릴이고;
R1은 독립적으로 H, 알킬, 할라이드, 알콕시, CF3, OH, 알킬렌-OH, NO2, -N(H)R 또는 NH2이고;
R2는 H, 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, -, 알킬렌-아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
는 하나 이상의 경우의 R1으로 치환되거나 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클로알킬렌이고;
X는 C(Rc), 또는 N이고;
두 경우 모두의 Ra는 H이거나, 또는 함께 결합하여 결합 또는 (C1-C4)알킬렌 브릿지를 형성하고;
Rb는 H, 또는 (C1-C6)알킬이고;
Rc는 H, 알킬, 아릴, OH 또는 할라이드이고;
단, 상기 화합물은 , , , , 또는 이 아님).
특정 구현예들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다: , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 .
특정 구현예들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
, , , , , , , , 및 .
특정 구현예들에서, 본 발명은 특발성 폐섬유증, 당뇨병성 신장병증, 국소 분절 사구체 경화증, 만성 신장 질환, 비알코올성 지방간염, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 고형 종양, 혈액 종양, 장기 이식, 알포트 증후군, 간질성 폐 질환, 방사선-유도된 섬유증, 블레오마이신-유도된 섬유증, 석면-유도된 섬유증, 독감-유도된 섬유증, 응고-유도된 섬유증, 혈관 손상-유도된 섬유증, 대동맥 협착증 및 심장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의, 본원에 기술된 화합물 중 어느 하나를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
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도 1은 형광 편광 분석에서 실시예 화합물에 의한 αvβ6 인테그린의 억제를 요약한 표를 도시한다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 αvβ6 인테그린을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 특정 구현예들에서, 상기 화합물은 αvβ6 인테그린에 대해 선택적이다.
상기 화합물은 특발성 폐섬유증, 당뇨병성 신장병증, 국소 분절 사구체 경화증, 만성 신장 질환, 비알코올성 지방간염, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 고형 종양, 혈액 종양, 장기 이식, 알포트 증후군, 간질성 폐 질환, 방사선-유도된 섬유증, 블레오마이신-유도된 섬유증, 석면-유도된 섬유증, 독감-유도된 섬유증, 응고-유도된 섬유증, 혈관 손상-유도된 섬유증, 대동맥 협착증 또는 심장 섬유증의 치료에 유용하다.
정의
편의상, 본 발명을 추가로 기술하기 전에, 본 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 특정 용어들을 하기에 기술하였다. 이들 정의는 본 개시내용의 나머지 부분을 고려하여 독해되어야 하며 당업자에 의한 바와 같이 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있도록 하기 위해, 특정 용어 및 어구를 하기 및 본 명세서 전체에 걸쳐 정의하였다.
본원에서, 관사 "a" 및 "an"은 상기 관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본 명세서 및 청구범위에서, 어구 "및/또는"은 등위 접속된 요소들 중 "하나 또는 둘 모두"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다; 즉, 상기 요소들은 어떤 경우에는 연결되어 존재하고, 다른 경우에는 분리되어 존재한다. "및/또는"을 사용하여 열거된 복수의 요소들도 동일한 방식으로, 즉, 등위 접속된 요소들 중 "하나 이상"으로 이해되어야 한다. "및/또는" 절에 의해 구체적으로 식별되는 요소들 이외에 다른 요소들이, 이러한 구체적으로 식별되는 요소와의 관련 여부에 상관없이, 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, 개방형 언어, 예를 들어, "포함하는 (comprising)"과 함께 사용시, 일 구현예에서는 A만 (선택적으로 B 이외의 요소를 포함함)을 지칭할 수 있고; 다른 구현예에서는 B만 (선택적으로 A 이외의 요소를 포함함)을 지칭할 수 있고; 또 다른 구현예에서는 A 및 B 모두 (선택적으로 다른 요소를 포함함)를 지칭하는 것 등일 수 있다.
본원 및 청구범위에서, "또는"은 상기 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목의 분리시 "또는"이나 "및/또는"은 포괄적인 것으로서, 즉, 다수의 요소 중 적어도 하나뿐만 아니라 하나 초과, 및 선택적으로, 열거되지 않은 추가 항목을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 명확히 이와 반대로 표시된 용어, 예를 들어, "~ 중 단 하나" 또는 "~ 중 정확히 하나" 또는 청구범위에서 사용된 "~로 이루어진 (consisting of)"은 다수의 요소 중 정확히 하나의 요소를 포함함을 의미한다. 일반적으로, 본원에서, "또는"은 배타적인 용어, 예를 들어, "~ 중 어느 하나", "~ 중 하나", "~ 중 단 하나" 또는 "~ 중 정확히 하나"가 선행하는 경우 양립할 수 없는 대체물 (즉, "하나 또는 다른 하나, 그러나 둘 다는 아님")을 나타내는 것으로만 해석되어야 한다. "~로 본질적으로 이루어진 (consisting essentially of)"은, 청구범위에서 사용되는 경우, 특허법 분야에서 사용되는 일반적인 의미를 갖는다.
하나 이상의 요소의 목록과 관련하여 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 어구 "적어도 하나"는 요소의 목록 내의 요소들 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되는 적어도 하나의 요소를 의미하지만, 요소의 목록에 구체적으로 열거된 각각의 및 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니며, 요소의 목록 내의 요소들의 임의의 조합을 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 상기 정의는 또한, 구체적으로 식별되는 요소와의 관련 여부에 상관없이, 어구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소의 목록 내에 구체적으로 식별되는 요소 이외의 요소가 선택적으로 존재할 수 있음을 용인한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는 이와 동등하게 "A 또는 B 중 적어도 하나" 또는 이와 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 일 구현예에서는, B가 존재하지 않는 적어도 하나의 (선택적으로 하나 초과를 포함함) A (및 선택적으로 B 이외의 요소를 포함함)를 지칭하고; 다른 구현예에서는, A가 존재하지 않는 적어도 하나의 (선택적으로 하나 초과를 포함함) B (및 선택적으로 A 이외의 요소를 포함함)를 지칭하고; 또 다른 구현예에서는, 적어도 하나의 (선택적으로 하나 초과를 포함함) A 및 적어도 하나의 (선택적으로 하나 초과를 포함함) B (및 선택적으로 다른 요소를 포함함)를 지칭하는 것 등일 수 있다.
달리 명확히 나타내지 않는 한, 하나 초과의 단계 또는 작용을 포함하는 본원에서 청구된 임의의 방법에서, 상기 방법의 단계 또는 작용의 순서는 상기 방법의 단계 또는 작용이 열거된 순서로 반드시 제한되는 것은 아니라는 점이 이해되어야 한다.
청구범위 및 본 명세서에서, 모든 연결 어구, 예를 들어, "포함하는", "비롯한", "지닌", "갖는", "함유하는", "수반하는", "보유하는", "~로 조직된" 등은 개방형인 것으로, 즉, 제한됨이 없는 포함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 연결 어구 "~로 이루어진" 및 "~로 본질적으로 이루어진"만이 각각 미국 특허청 특허 심사 절차 매뉴얼, 섹션 2111.03에 명시된 바와 같은 폐쇄형 또는 반폐쇄형 연결 어구일 수 있다.
본 발명의 조성물에 함유된 특정 화합물은 특정 기하 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 중합체는 광학적으로 활성일 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 그의 라세미 혼합물 및 그의 다른 혼합물을 비롯한, 본 발명의 범위 내에 속하는 모든 화합물을 고려한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환기 내에 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 및 그의 혼합물 모두는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 요망되는 경우, 이는 비대칭 합성에 의해 또는 키랄 보조제를 사용한 유도에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 생성된 부분입체 이성질체 혼합물을 분리하고 부속기를 절단하여 순수한 목적하는 거울상 이성질체를 수득한다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기, 또는 카르복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우, 부분입체 이성질체염을 적합한 광학 활성 산 또는 염기를 사용해 형성한 후, 이렇게 형성된 부분입체 이성질체를 분별 결정 또는 당업계에 널리 공지된 크로마토그래피 수단에 의해 분할하고, 이어서 순수한 거울상 이성질체를 회수한다.
본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소-풍부 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물들을 포함한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중 수소로 치환하거나 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 치환함으로써 제조된 화합물이 본 발명의 범위 내에 속한다.
본원에서, 용어 "전구 약물"은 생리학적 조건 하에 치료적 활성 제제로 전환되는 화합물을 포함한다. 전구 약물을 제조하는 일반적인 방법은, 생리 학적 조건 하에서 가수 분해되어 목적하는 분자를 나타내는, 선택된 잔기를 포함하는 것이다. 다른 구현예들에서, 전구 약물은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다.
본원에서, 어구 "약학적으로 허용가능한 부형제" 또는 "약학적으로 허용가능한 담체"는 당업계에 인지되어 있으며, 대상 화학물질을 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송하는 것에 관여하는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들어, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분들과의 양립가능성의 관점에서 "허용가능"해야 하며, 환자에게 유해하지 않아야 하며, 실질적으로 비-발열원성이어야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 당, 예를 들어 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예를 들어 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들어 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예를 들어 에틸 올레레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예를 들어 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 제거수; (17) 등장성 염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 제약 제제에 사용되는 다른 무독성의 양립가능한 물질을 포함한다. 특정 구현예들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 비-발열원성이다; 즉, 환자에게 투여되는 경우 유의한 온도 상승을 유발하지 않는다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물(들)의, 상대적으로 무독성인 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 화합물(들)의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물(들)을 적합한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시키고 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 브롬화수소산염, 히드로클로라이드, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조산염, 젖산염, 인산염, 토실레이트, 구연산염, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴설포네이트염 등을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Berge 등 (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참고.)
다른 경우들에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있으며, 따라서 약학적으로 허용가능한 염기와 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 경우들에서, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물(들)의 비교적 비독성의 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 마찬가지로, 이들 염은 화합물(들)의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물(들)을 적합한 염기, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 또는 암모니아, 또는 약학적으로 허용가능한 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다 (예를 들어, 상기 문헌 [Berge 등] 참고).
치료에서의 사용과 관련하여 화합물의 "치료 유효량" (또는 "유효량")은, 목적하는 투여 요법의 일부로서 (포유 동물, 바람직하게는 인간에게) 투여되는 경우, 예를 들어, 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로, 치료할 장애 또는 질환 또는 미용적 목적에 대한 임상적으로 허용가능한 기준에 따라 증상을 완화하거나, 질환을 개선하거나, 질병 상태의 개시를 늦추는, 제제 내의 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "예방적 또는 치료적" 치료는 당업계에 공지되어 있으며, 대상 조성물 중 하나 이상을 숙주에 투여하는 것을 포함한다. 원치않는 질환 (예를 들어, 숙주 동물의 질병 또는 다른 원치않는 상태)의 임상 증상 이전에 투여되는 경우, 그 치료는 예방적인 것이고 (즉, 이는 상기 원치않는 질환의 발병으로부터 숙주를 보호하고), 반면에, 원치않는 질환의 증상 이후에 투여되는 경우, 그 치료는 치료적인 것이다 (다시 말해, 이는 존재하는 원치않는 질환 또는 이의 부작용을 약화시키거나, 개선하거나, 안정화시키기 위한 것이다).
용어 "환자"는 특정 치료를 필요로 하는 포유 동물을 지칭한다. 특정 구현예들에서, 환자는 영장류, 개, 고양이 또는 말이다. 특정 구현예들에서, 환자는 인간이다.
지방족 사슬은 하기에 정의된 알킬, 알케닐 및 알키닐의 부류를 포함한다. 선형 지방족 사슬은 비분지형 탄소 사슬 잔기로 제한된다. 용어 "지방족기"는 직쇄, 분지쇄 또는 환형 지방족 탄화수소기를 지칭하고, 포화 및 불포화 지방족기, 예를 들어 알킬기, 알케닐기, 또는 알키닐기를 포함한다.
"알킬"은, 특정된 개수의 탄소 원자를 갖거나, 특정되지 않는 경우에는 30개 이하의 탄소 원자를 갖는, 완전히 포화된 환형 또는 비환형, 분지형 또는 비분지형 탄소 사슬 잔기를 지칭한다. 예를 들어, 1 내지 8개의 탄소 원자의 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸, 및 이들 잔기의 위치 이성질체인 잔기들과 같은 잔기들을 지칭한다. 10 내지 30개의 탄소 원자의 알킬은 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실, 헤네이코실, 도코실, 트리코실 및 테트라코실을 포함한다. 특정 구현예들에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 주쇄에 30개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지쇄의 경우에 C3-C30), 더욱 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 알킬기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서, 용어 "알킬렌"은 가장 긴 탄소 사슬 상에 화합물의 나머지 부분에 대한 2개의 부착점을 함유하는, 특정된 개수의 탄소, 예를 들어 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬렌기의 비제한적인 예는 메틸렌-(CH2)-, 에틸렌-(CH2CH2)-, n-프로필렌-(CH2CH2CH2)-, 이소프로필렌-(CH2CH(CH3))-등을 포함한다. 알킬렌기는 환형 또는 비환형, 분지형 또는 비분지형 탄소 사슬 잔기일 수 있고, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 각각이 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 단환식 또는 이환식 또는 브릿지된 또는 스피로환식, 또는 다환식 포화 탄소환식 고리를 의미한다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 고리 구조 내에 3 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 고리 구조 내에 3 내지 6개의 탄소를 갖는다. 시클로알킬기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
탄소의 개수를 달리 특정하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "저급 알킬"은 주쇄 구조 내에 1 내지 10개의 탄소, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 상기 정의된 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 의미한다. 마찬가지로, "저급 알케닐"및 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 갖는다. 본원 전체에 걸쳐, 바람직한 알킬기는 저급 알킬이다. 특정 구현예들에서, 본원에서 알킬로 명명된 치환기는 저급 알킬이다.
"알케닐"은, 특정된 개수의 탄소 원자를 갖거나, 탄소 원자 개수가 제한되지 않는 경우에는 26개 이하의 탄소 원자를 가지며; 잔기 내에 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 임의의 환형 또는 비환형, 분지형 또는 비분지형 불포화 탄소 사슬 잔기를 지칭한다. 6 내지 26개의 탄소 원자의 알케닐의 예는 다양한 이성질체 형태의, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐, 옥타데세닐, 노나데세닐, 에이코세닐, 헤네이코소에닐, 도코세닐, 트리코세닐, 및 테트라코세닐이며, 여기서 불포화 결합(들)이 잔기 내의 임의의 위치에 위치될 수 있고, 이중 결합(들)에 대해 (Z) 또는 (E) 배열을 가질 수 있다.
"알키닐"은, 알케닐 범위이지만 잔기 내에 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 히드로카르빌 잔기를 의미한다.
용어 "알킬티오"는 그에 부착되어 있는 황 잔기를 갖는, 상기 정의된 알킬기를 지칭한다. 특정 구현예들에서, "알킬티오" 잔기는 -(S)-알킬, -(S)-알케닐, -(S)-알키닐, 및-(S)-(CH2)m-R1 (여기서 m 및 R1은 하기에 정의됨) 중 하나로 표시된다. 대표적인 알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오 등이다. 본원에서, 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 그에 부착되어 있는 산소 잔기를 갖는, 하기에 정의된 알킬기를 지칭한다. 대표적인 알콕실기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등이다. "에테르"는 산소에 의해 공유 결합된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬을 에테르로 변화시키는 알킬의 치환기는 알콕실이거나 알콕실과 유사하며, 예를 들어, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, O-(CH2)m-R10 (여기서 m 및 R10은 하기에 기술됨) 중 하나로 표시될 수 있다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 공지되어 있으며, 치환된 아민 및 비치환된 아민 모두를 지칭하며, 예를 들어, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 지칭한다:

(여기서, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R10이거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 결합하여, 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로환을 완성하며; R10은 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 또는 폴리시클릴이고; m은 0, 또는 1 내지 8 범위의 정수임). 특정 구현예들에서, R11 또는 R12 중 단지 하나가 카르보닐일 수 있으며, 예를 들어, R11, R12, 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 더욱 특정적인 구현예들에서, R11 및 R12 (및 선택적으로 R13)는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는-(CH2)m-R10이다. 따라서, 본원에서, 용어 "알킬아민"은 그에 부착된 치환 또는 비치환된 알킬을 갖는, 상기 정의된 아민기를 의미하며, 즉, R11 및 R12 중 적어도 하나는 알킬기이다. 특정 구현예들에서, 아미노기 또는 알킬아민은 염기성이며, 이는 pKa > 7.00을 갖는 짝산을 갖는 것을 의미하며, 즉, 이들 작용기의 양성자화된 형태는 물에 대해 약 7.00 초과의 pKa를 갖는다.
본원에서, 용어 "아미드"는 하기 기를 의미한다:

(여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌기이거나, 또는 2개의 R14가 이들이 부착된 N 원자와 결합하여 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로환을 완성함).
본원에서, 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소 (즉, 탄소환식 아릴)이거나, 하나 이상의 원자가 헤테로원자 (즉, 헤테로아릴)인 3-12원 치환 또는 비치환된 단일-고리 방향족기이다. 바람직하게는, 아릴기는 5-12원 고리, 더욱 바람직하게는 6-10원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 환형 고리를 갖는 다환 고리계로서, 여기서 2개 이상의 탄소가 2개의 인접하는 고리에 공통되며, 상기 고리들 중 적어도 하나가 방향족이며, 예를 들어, 다른 환형 고리들이 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있는 것을 포함한다. 탄소환식 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다. 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환된 방향족 3-12원 고리 구조, 보다 바람직하게는 5-12원 고리, 보다 바람직하게는 5-10원 고리를 포함하며, 여기서 이들의 고리 구조는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴기는 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 아릴 및 헤테로아릴은 단환식, 이환식 또는 다환식일 수 있다.
본원에서, 용어 "할로", "할라이드" 또는 "할로겐"은 할로겐을 의미하며, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니지만, 방사성 및 비방사성 형태 둘 모두의 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등을 포함한다. 바람직한 구현예들에서, 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭기"는 3-12원 고리 구조, 더욱 바람직하게는 5-12원 고리 구조, 더욱 바람직하게는 5-10원 고리 구조를 의미하며, 여기서 이들의 고리 구조는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로환은 단환식, 이환식, 스피로환식 또는 다환식일 수 있다. 헤테로시클릴기는 예를 들어, 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 잔텐, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 락탐, 예를 들어, 아제티디논 및 피롤리디논, 설탐, 설톤 등을 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 위치에서 상기 기술된 바와 같은 치환기, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 인산염, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 설파모일, 설피닐, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
용어 "카르보닐"은 당업계에 공지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 포함한다:

(여기서 X'는 결합이거나 또는 산소 또는 황이고, R15는 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R10, 또는 약학적으로 허용가능한 염이고, R16은 수소, 알킬, 알케닐 또는-(CH2)m-R10 (m 및 R10은 상기 정의된 바와 같음)임). X'가 산소이고, R15 또는 R16이 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. X'가 산소이고, R15가 상기 정의된 바와 같은 경우, 상기 잔기는 본원에서 카르복실기로 지칭되고, 특히 R15가 수소인 경우, 상기 화학식은 "카르복실산"을 나타낸다. X'가 산소이고, R16이 수소인 경우, 상기 화학식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 화학식의 산소 원자가 황으로 치환되는 경우, 상기 화학식은 "티오카르보닐"기를 나타낸다. X'가 황이고, R15 또는 R16이 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "티오에스테르"기를 나타낸다. X'가 황이고, R15가 수소인 경우, 상기 화학식은 "티오카르복실산"기를 나타낸다. X'가 황이고, R16이 수소인 경우에, 상기 화학식은 "티오포르메이트"기를 나타낸다. 반면에, X'가 결합이고, R15가 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "케톤"기를 나타낸다. X'가 결합이고, R15가 수소인 경우, 상기 화학식은 "알데히드"기를 나타낸다.
본원에서, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 상기 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 탄소환식 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는 예를 들어, 본원에서 상기 기술된 것들을 포함한다. 상기 허용가능한 치환기들은 적합한 유기 화합물에 대해 하나 이상일 수 있고, 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적상, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기, 및/또는 상기 헤테로원자의 원자가를 만족시키는, 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환기에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. "치환" 또는 "~로 치환된"은, 치환되는 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따라 이러한 치환이 이루어지고, 상기 치환은 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자연 발생적으로 변형하지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 함축적 단서를 포함함이 이해될 것이다.
본원에서, 용어 "니트로"는 -NO2를 의미하고; 용어 "할로겐"은-F, -Cl, -Br 또는 -I를 나타내고; 용어 "설프히드릴"은 -SH를 의미하고; 용어 "히드록실"은 -OH를 의미하고; 용어 "설포닐"은 -SO2를 의미하고; 용어 "아지도"는 -N3을 의미하고; 용어 "시아노"는 -CN을 의미하고; 용어 "이소시아네이토"는 -NCO를 의미하고; 용어 "티오시아네토"는 -SCN을 의미하고; 용어 "이소티오시아네이토"는 -NCS를 의미하고; 용어 "시아네이토"는 -OCN을 의미한다.
용어 "설파모일"은 당업계에 공지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 포함한다:

(여기서 R11 및 R12는 상기 정의된 바와 같음).
용어 "황산염"은 당업계에 공지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 포함한다:

(여기서 R15는 상기 정의된 바와 같음).
용어 "설폰아미드"는 당업계에 공지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 포함한다:

(여기서 R11 및 R16은 상기 정의된 바와 같음).
용어 "설폰산염"은 당업계에 공지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 포함한다:

(여기서 R54는 전자쌍, 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴임).
본원에서, 용어 "설폭시도" 또는 "설피닐"은 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 의미한다:

(여기서 R17은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨).
용어 "우레아"는 당업계에 공지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있다:

(여기서 각각의 R18은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌, 예를 들어, 알킬이거나, 또는 임의의 경우의 R18은 서로 및 개재 원자(들)와 함께 결합하여, 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로환을 완성함).
본원에서, 각 표현, 예를 들어, 알킬, m, n 등의 정의는, 임의의 구조에서 1회 이상 발생하는 경우, 동일한 구조 내의 다른 곳에서의 그의 정의와 독립적이도록 의도된다.
본 발명의 목적상, 화학 원소는 원소 주기율표 (CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, 속표지)에 따라 식별된다.
본 발명의 예시적인 화합물
특정 구현예들에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
A-B-C (I)
(여기서,
A는 , , 또는 이고;
B는 알킬렌, -알킬렌-(O); -알킬렌-N(R)C(O)-, -알킬렌-(헤테로시클릴)-C(O)-, -알킬렌-C(O)N(R)-, -알킬렌-C(O)-, -알킬렌-N(R)-, -알킬렌-N(R)C(O)N(R)-, -알킬렌-N(R)SO2-, -알킬렌-(아릴)-, -알킬렌-(헤테로시클릴)-, 알킬렌-(헤테로시클릴)-알킬렌-, -아릴-알킬렌-N(R)C(O)-; -아릴-C(O)N(R)-, -아릴-N(R)C(O)-, -(헤테로시클릴)-알킬렌-, -헤테로시클릴-알킬렌-N(R)C(O)-; -헤테로시클릴-C(O)N(R)-, -O-헤테로시클릴-; -알킬렌-O-; -헤테로시클릴-C(O)-; 시클로알킬렌; 또는 시클로알킬렌-O-이고;
C는 , 또는 이고;
R은 H, 알킬 또는 아릴이고;
R1은 독립적으로 H, 알킬, 할라이드, 알콕시, CF3, OH, NO2, -N(H)R 또는 NH2이고;
R2는 H, 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, -알킬렌-알콕시, 알킬렌-아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
는 하나 이상의 경우의 R1으로 치환되거나 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클로알킬렌이고;
X는 C(Rc), 또는 N이고;
두 경우 모두의 Ra는 H이거나, 또는 함께 결합하여 결합 또는 (C1-C4)알킬렌 브릿지를 형성하고;
Rc는 H, 알킬, 아릴, OH 또는 할라이드이고;
단, 상기 화합물은 ,
, , , 또는 이 아님).
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 A는 이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 A는 이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 A는 이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 A는 이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R1은 독립적으로 H, 알킬, 할라이드, 알콕시, CF3, OH, 알킬렌-OH, NO2, -N(H)R 또는 NH2이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R1은 독립적으로 알킬, 할라이드, 알콕시, CF3, OH, 알킬렌-OH, NO2 또는 NH2이다. 특정 구현예들에서, 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R1은 알킬, 할라이드, OMe, OH, 알킬렌-OH 또는 NH2이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 적어도 하나의 경우의 R1은 알킬이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 적어도 하나의 경우의 R1은 메틸이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 적어도 하나의 경우의 R1은 알킬렌-OH이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 적어도 하나의 경우의 R1은 CH2OH이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 적어도 하나의 경우의 R1은 H이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 적어도 하나의 R1은 할라이드이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 적어도 하나의 경우의 R1은 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 적어도 하나의 경우의 R1은 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로이고 다른 경우의 R1은 수소이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 모든 경우의 R1은 H이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R은 H, 알킬 또는 아릴이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R은 H이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R은 메틸이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R은 페닐이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 B는 알킬렌, -알킬렌-(O); -알킬렌-N(R)C(O)-, -알킬렌-(헤테로시클릴)-C(O)-, -알킬렌-C(O)N(R)-, -알킬렌-C(O)-, -알킬렌-N(R)-, -알킬렌-N(R)C(O)N(R)-, -알킬렌-N(R)SO2-, -알킬렌-(아릴)-, -알킬렌-(헤테로시클릴)-, 알킬렌-(헤테로시클릴)-알킬렌-, -아릴-알킬렌-N(R)C(O)-; -아릴-C(O)N(R)-, -아릴-N(R)C(O)-, -(헤테로시클릴)-알킬렌-, -헤테로시클릴-알킬렌-N(R)C(O)-; -헤테로시클릴-C(O)N(R)-, -O-헤테로시클릴-; -알킬렌-O-; -헤테로시클릴-C(O)-; 시클로알킬렌; 또는 시클로알킬렌-O-이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 B는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며; m은 0, 1, 2, 또는 3이고; n은 0 또는 1이고; p는 0, 1, 또는 2이다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 .
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 은, 하나 이상의 경우의 R1으로 치환된 3-12원 헤테로시클로알킬렌이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 은 비치환된 3-12원 헤테로시클로알킬렌이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 은 하나 이상의 경우의 R1으로 치환된 3-12원 헤테로시클로알킬렌이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 X는 N이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 두 경우 모두의 Ra는 H이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 Rb는 H이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 Rb는 (C1-C6)알킬이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 Rb는 메틸이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 Rb는 에틸이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 C는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: , , 및 .
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 X는 C(Rc)이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 Rc는 H, 알킬, 아릴, OH 또는 할라이드이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 Rc는 H이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 두 경우 모두의 Ra는 함께 결합하여 결합 또는 (C1-C4)-알킬렌 브릿지를 형성한다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 C는 , , 또는 이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 C는 이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 C는 이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R2는 H, 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, -알킬렌-알콕시, 알킬렌-아릴 또는 헤테로시클로알킬이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R2는 H, (C1-C4)알킬, 시클로프로필, CH2OMe, 페닐, -CH2Ph, 피리디닐 또는 인돌릴이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R2는 H이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R2는 Me이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R2는 비치환된 페닐이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R2는 치환된 페닐이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 상기 치환된 페닐은 하나 이상의 독립적인 경우의 알콕시, 할라이드, -C(O)NH2, 또는 -C(O)알킬로 치환된다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 상기 치환된 페닐은 적어도 하나의 할라이드로 치환된다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 상기 할라이드는 Cl이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R2는 비치환된 피리디닐이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R2는 치환된 피리디닐이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 상기 치환된 피리디닐은 NH2 또는 OH로 치환된다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R2는 이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 H, 할라이드, CF3, 알킬, 알킬렌-알콕시, 아릴, 히드록실, 또는 알콕시이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 H, 할라이드, Me, OMe, 또는 Ph이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 H이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R6은 H, 할라이드, CF3, 알킬, 알킬렌-알콕시, 아릴, 히드록실 또는 알콕시이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R6은 H이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R6은 OMe이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R6은 Me이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R7은 H, 할라이드, CF3, 알킬, 알킬렌-알콕시, 아릴, 히드록실 또는 알콕시이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R7은 H이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R7은 OMe이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R7은 Me이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R7은 CH2OH이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 H 또는 F이고, R6은 H이고, R7은 H 또는 CH2OH이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 단지 하나의 경우의 n'가 0이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 적어도 하나의 경우의 n'가 0이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 두 경우 모두의 n'가 0이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 단지 하나의 경우의 n'가 1이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 적어도 하나의 경우의 n'가 1이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 두 경우 모두의 n'가 1이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 단지 하나의 경우의 n'가 2이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 적어도 하나의 경우의 n'가 2이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 두 경우 모두의 n'가 2이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 하나의 경우의 n'는 0이고, 하나의 경우의 n'는 1이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 C는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
, , , , , , 및 .
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 존재하는 경우, 상기 선택적인 치환기는 알콕시, 알킬 에스테르, 알킬카르보닐, 히드록시알킬, 시아노, 할로, 아미노, 아미도, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 니트로, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알킬티오 및 시아노알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 염이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
, , , , , , , , , , , , , ,
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특정 구현예들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 .
특정 구현예들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 .
특정 구현예들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 .
특정 구현예들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 .
특정 구현예들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
, , , , , , , , 및 .
특정 구현예들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 .
특정 구현예들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 .
특정 구현예들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
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예시적인 약학적 조성물
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
인간을 포함하나 이에 제한되지 않는 환자는 유효량의 상기 활성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 전구 약물 또는 염을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 존재 하에 상기 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 상기 활성 물질은 임의의 적합한 경로, 예를 들어, 경구, 비경구, 정맥내, 피내, 피하 또는 국소 적으로, 액체 또는 고체 형태로 투여될 수 있다.
약물 조성물 내의 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수, 불활성화 및 배출 속도뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 인자들에 의해 결정된다. 투여량 값은 또한 완화시킬 질환의 중증도에 따라 변화할 수 있음에 주목해야 한다. 임의의 특정 대상에 대해, 특정 투여 요법은 상기 조성물을 투여하거나 또는 상기 조성물의 투여를 감독하는 사람의 개인적 필요 및 전문적 판단에 따라 시간에 따라 조절되어야 하고, 본원에 제시된 농도 범위는 단지 예시일 뿐이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하려는 것은 아님이 또한 이해되어야 한다. 상기 활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 또는 다양한 시간 간격으로 투여되도록 다수의 더 작은 용량으로 분할될 수 있다.
특정 구현예들에서, 상기 활성 화합물의 투여 방식은 경구이다. 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 밀봉되거나 정제로 압형될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적으로, 상기 활성 화합물은 부형제와 혼입되어 정제, 트로키 또는 캡슐 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 양립가능한 결합제 및/또는 보조제 물질이 상기 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
상기 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분들 중 어느 것 또는 유사한 성질을 갖는 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어, 미정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어, 전분 또는 락토스, 붕해제, 예를 들어, 알긴산, 프리모겔 (Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테라레이트 또는 스테로테스 (Sterotes); 활택제, 예를 들어, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예를 들어, 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예를 들어, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향미. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에 액체 담체, 예를 들어, 지방유를 함유할 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 다른 물질, 예를 들어 당, 셸락 또는 다른 장용제의 코팅을 함유할 수 있다.
상기 화합물은 엘릭시르 (elixir), 현탁액, 시럽, 웨이퍼 (wafer), 츄잉 검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 상기 활성 화합물(들) 이외에 감미제로서 수크로스 또는 감미료 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향미료를 함유할 수 있다.
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 전구 약물 또는 염은 또한 목적하는 작용을 방해하지 않는 다른 활성 물질 또는 목적하는 작용을 보충하는 물질, 예를 들어, 항생제, 항진균제, 항염증제, 또는 뉴클레오시드 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는, 다른 항바이러스성 화합물과 혼합될 수 있다. 비경구, 피내, 피하 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어, 주사용 수, 식염수, 불휘발성유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항세균제, 예를 들어, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들어, 아세테이트, 구연산염 또는 인산염, 및 강장 조절용 제제, 예를 들어, 염화 나트륨 또는 덱스트로스. 상기 비경구 제제는 앰풀, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 다중 투여 바이알에 넣을 수 있다.
정맥내 투여되는 경우, 담체는 생리 식염수 또는 인산염 완충 식염수 (PBS)를 포함한다.
특정 구현예들에서, 상기 활성 화합물은 신체로부터의 급속한 제거에 대항하여 화합물을 보호할 담체, 예를 들어, 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 방출 조절형 제제를 사용하여 제조될 수 있다. 생체분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 예를 들어, 위산에 의한 절단으로부터 보호하기 위해 장용 코팅된 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 적합한 물질들 또한 상업적으로 입수가능하다.
리포좀 현탁액 (바이러스성 항원에 대한 단일 클론 항체로 감염된 세포를 표적으로 하는 리포좀을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님)이 또한 약학적으로 허용가능한 담체로서 바람직하다. 이들은 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호 (원용에 의해 통합됨)에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제제는 적당한 지질(들) (예를 들어, 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린, 및 콜레스테롤)을 무기 용매에 용해시켜 제조할 수 있으며, 상기 용매는 추후에 증발되어 용기의 표면 상에 건조된 지질의 박층을 남긴다. 이어서, 상기 활성 화합물의 수용액을 용기에 도입한다. 이어서, 용기를 손으로 빙빙 돌려 용기의 측면으로부터 지질 물질을 유리시키고 지질 응집물을 분산시켜 리포좀 현탁액을 형성한다.
본 발명의 예시적인 화합물
특정 구현예들에서, 본 발명은 특발성 폐섬유증, 당뇨병성 신장병증, 국소 분절 사구체 경화증, 만성 신장 질환, 비알코올성 지방간염, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 고형 종양, 혈액 종양, 장기 이식, 알포트 증후군, 간질성 폐 질환, 방사선-유도된 섬유증, 블레오마이신-유도된 섬유증, 석면-유도된 섬유증, 독감-유도된 섬유증, 응고-유도된 섬유증, 혈관 손상-유도된 섬유증, 대동맥 협착증 및 심장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의, 전술한 화합물 중 어느 하나를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예들에서, 상기 투여되는 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: , , ,, , , , , 및 .
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 방법 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 상기 질병 또는 질환은 고형 종양 (육종, 암종 및 림프종)이다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 예시적인 종양은 예를 들어, 유윙 육종, 횡문근육종, 골육종, 골수 육종, 연골 육종, 지방 육종, 평활근육종, 연조직 육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 기관지암, 전립선암, 유방암, 췌장암, 소화기암, 대장암, 직장암, 결장 암종, 결장직장 선종, 갑상선암, 간암, 간내 담관암, 간세포암, 부신암, 위암, 위암, 신경교종 (예를 들어, 성인, 소아 뇌간, 소아 대뇌 성상세포종, 소아 시각 경로 및 시상 하부), 교모세포종, 자궁 내막암, 흑색종, 신장암, 신우암, 비뇨기 방광암, 자궁 체부, 자궁 경부암, 질암, 난소암, 다발성 골수종, 식도암, 뇌암 (예를 들어, 뇌간 신경교종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 신경교종, 뇌실막종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상 하부 신경교종), 입술 및 구강 및 인두, 후두, 소장, 흑색종, 융모 결장 선종, 신생물, 상피 형질의 신생물, 림프종 (예를 들어, AIDS-관련, 버킷, 피부 T 세포, 호지킨, 비-호지킨 및 원발성 중추 신경계), 유선 암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 광선 각화증, 종양 질환, 예를 들어 고형 종양, 두부 또는 경부 종양, 진성 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 골수 화생 골수섬유증, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 부신피질 암종, AIDS-관련 암, 소아 소뇌 성상세포종, 소아 소뇌 성상세포종, 기저 세포 암종, 간외 담관암, 악성 섬유성 조직구종 골암, 기관지 선종/카르시노이드, 카르시노이드 종양, 위장관 카르시노이드 종양, 원발성 중추 신경계, 소뇌 성상세포종, 소아암, 뇌실막종, 두개외 배세포 종양, 고환외 배세포 종양, 간외 담관암, 안구내 흑색종 안암, 망막아세포종 안암, 담낭암, 위장관 카르시노이드 종양, 배세포 종양 (예를 들어, 두개외, 고환외, 및 난소), 융모상피성 종양, 간세포암, 하인두암, 시상 하부 및 시각 경로 신경교종, 섬세포 암종 (내분비 췌장), 후두암, 골의 악성 섬유성 조직구종/골육종, 수모세포종, 중피종, 잠재 원발성, 다발성 내분비 신생물 증후군을 동반하는 전이성 편평 경부암, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상 식육종, 비강 및 부비동 암, 코인두암, 신경아세포종, 경구암, 입인두암, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 저등급 악성 잠재 종양, 섬세포 췌장암, 부갑상샘암, 크롬친화세포종, 송과체아세포종, 뇌하수체 종양, 흉막폐아세포종, 요관 이행 세포암, 망막아세포종, 횡문근육종, 타액샘암, 시자리 증후군, 비-흑색종 피부암, 메르켈 세포 암종, 편평 세포 암종, 고환암, 가슴샘종, 융모상피성 종양, 및 윌름즈 종양을 포함한다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 방법 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 상기 질병 또는 질환은 혈액 종양이다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 예시적인 혈액 종양은 예를 들어, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 및 다발성 골수종을 포함한다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 방법 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 상기 질병 또는 질환은 특발성 폐섬유증, 전신 경화증 관련 간질성 폐질환, 근염 관련 간질성 폐질환, 전신 홍반성 루푸스 관련 간질성 폐질환, 류마티스 관절염, 및 관련 간질성 폐질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 방법 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 상기 질병 또는 질환은 당뇨병성 신장병증, 국소 분절 사구체 경화증, 및 만성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 방법 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 상기 질병 또는 질환은 비알코올성 지방간염, 원발성 담즙성 담관염, 및 원발성 경화성 담관염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 방법 중 어느 하나에 관한 것으로, 여기서 상기 대상은 포유 동물이다. 특정 구현예들에서, 본 발명은 전술한 방법 중 어느 하나에 관한 것으로, 여기서 상기 대상은 인간이다.
실시예
본 발명을 일반적으로 설명하였으며, 하기의 실시예를 참조하여 본 발명을 보다 용이하게 이해할 수 있으며, 이러한 실시예는 단지 본 발명의 특정 구현예들 및 측면들을 예시하기 위한 목적으로 포함되며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반 반응식 및 절차
잔기 R 및 R1은 적합한 에스테르 보호기이고; R2, R3, R4, R5 및 R6은 H 또는 적합한 치환기이고; L은 적합한 연결기이다.
는 적합한 선택적으로 치환된 3-12원 헤테로시클로알킬렌, 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피페라지논, 피롤리딘 및 아제티딘을 나타낸다.
는 적합한 선택적으로 치환된 테트라히드로나프티리딘 또는 2-아미노피리딘을 나타낸다.
αvβ6 억제제 합성을 위한 일반 반응식






일반 절차
환원성 아민화:

DCM 또는 DCE (5-10 mL/mmole 아민) 내의 아민 (1 당량), 알데히드 또는 케톤 (1-1.2 당량), NaBH(OAc)3 (2-3 당량) 및 HCl 또는 아세트산 (0.1 내지 2 당량)의 혼합물을, LC/MS에 의해 완료될 때까지, 실온에서 1 내지 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키거나 워크업 (물로 희석하고 DCM으로 추출; 조합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축)하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 목적하는 아민 생성물을 수득하였다.
아미드 결합 형성:

DMF 또는 DCM (5-10 mL/mmole 아민) 내의 카르복실산 (1 당량), 아민 (0.5-2 당량), HATU (1-2 당량) 및 DIEA (2-5 당량)의 혼합물을, LC/MS에 의해 완료될 때까지, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 목적하는 아미드 생성물을 수득하였다.
우레아 형성:

DCM (5-10 mL/mmole 아민 1) 내의 아민 1 (1 당량) 및 트리에틸아민 (3-5 당량)의 용액에 트라이포스겐 (0.4-0.5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 30분 내지 1시간 동안 교반한 다음, DCM (1-2 mL/mmol 아민 1) 내의 아민 2 (0.5-1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2-16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 목적하는 우레아를 수득하였다.
Boc 탈보호:

Boc-보호된 아민 (1 당량)을 디옥산 (5-20 mL/mmol 아민) 내의 HCl (5-20 당량)로 실온에서 1-4시간 동안 처리하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 아민 생성물을 미정제 상태로 또는 실리카 겔 컬럼으로 정제한 후 사용하였다.
아민 알킬화:

MeCN 또는 DMF (3-10 mL/mmole 아민) 내의 아민 (1 당량) 브로모아세테이트 (1-1.5 당량) 및 K2CO3 (2-5 당량)의 혼합물을 실온에서 4-16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 목적하는 아미노 아세트산을 수득하였다.
비누화:

에스테르 (1 당량)를 MeOH (3-10 mL/mmol 에스테르) 및 물 (3-10 mL/mmol 에스테르) 내의 LiOH-H2O (3-5 당량)로 실온에서 1-16시간 동안 처리하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 카르복실산 생성물을 수득하였다.
페타시스 반응:

아민 알킬화/비누화 순서에 대한 대안으로서, 페타시스 반응을 사용하여 특정 아릴 유사체를 제조할 수 있다: MeCN 또는 DMF (2-10 mL/mmole 아민) 내의 아민 (1 당량) 아릴 보론산 또는 아릴 보로네이트 에스테르 (1-1.5 당량) 및 2-옥소아세트산 (1.5-2 당량)의 혼합물을 50-80℃에서 2-16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 아미노 아세트산을 수득하였다.
분석 방법
LCMS 분석 방법
최종 화합물을 214 nm 및 254 nm에서 모니터링하는 UV 검출기 및 ESI+ 이온화 방식으로 110-800 amu를 스캐닝하는 질량 분석을 사용하여 LC/MS 조건을 사용하여 분석하였다.
LC/MS A: 컬럼: XBridge C18, 4.6 X 50 mm, 3.5 μm; 이동상: A 물 (10 mM 탄산수소암모늄), B CH3CN; 구배: 1.4분 내 5%-95% B, 이어서 1.6분 유지; 유속: 1.8 mL/분; 오븐 온도 50℃.
LC/MS B: 컬럼: SunFire C18, 4.6 X 50 mm, 3.5 μm; 이동상: A 물 (0.01% TFA), B CH3CN; 구배: 1.5분 내 5%-95% B, 이어서 1.5분 유지; 유속: 2.0 mL/분; 오븐 온도 50℃
LC/MS C: 컬럼: XBridge C18, 4.6 X 50 mm, 3.5 μm; 이동상: A 물 (10 mM 탄산수소암모늄), B CH3CN; 구배: 1.5분 내 5%-95% B, 이어서 1.5분 유지; 유속: 1.8 mL/분; 오븐 온도 50℃.
LC/MS D: 컬럼: Poroshell 120 EC-C138, 4.6 X 30 mm, 2.7 μm; 이동상: A 물 (0.01% TFA), B CH3CN (0.01% TFA); 구배: 1.2분 내 5%-95% B, 이어서 1.8분 유지; 유속: 2.2 mL/분; 오븐 온도 50℃.
LC/MS E: 컬럼: XBridge C18, 3.0 X 30 mm, 2.5 μm; 이동상: A 물 (10 mM 탄산수소암모늄), B CH3CN; 구배: 1.5분 내 5%-95% B, 이어서 0.6분 유지; 유속: 1.5 mL/분; 오븐 온도 50℃.
LC/MS F: 컬럼: Agilent poroshell 120 EC-C18, 4.6 x 50 mm, 2.7 μm: A 물 (0.1% 포름산), B CH3CN (0.1% 포름산); 구배 4.0분 내 5%-95% B, 이어서 6.0분 유지; 유속 0.95 mL/분; 오븐 온도 50℃.
분취용 HPLC 방법
미정제 샘플을 MeOH에 용해시키고, Gilson 215 기기, 검출 파장 214 nm를 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다:
분취용 HPLC A: 컬럼: XBridge C18, 21.2 * 250 mm, 10 μm; 이동상: A 물 (10 mM 탄산수소암모늄), B CH3CN; 본문에서와 같이 구배 용리; 유속: 20 mL/분.
분취용 HPLC B: 컬럼: XBridge C18, 21.2 * 250 mm, 10 μm; 이동상: A 물 (10 mM 포름산), B CH3CN; 본문에서와 같이 구배 용리; 유속: 20 mL/분.
분취용 HPLC C: 컬럼: XBridge OBD C18, 19 * 100 mm, 5 μm; 이동상: A 물, B CH3CN; 본문에서와 같이 구배 용리; 유속: 20 mL/분.
분취용 키랄 SFC 방법
라세미 생성물을 SFC-80 (Thar, Waters) 기기, 검출 파장 214 nm를 사용하여 키랄 분취용 SFC에 의해 개별 거울상 이성질체로 분리하였다:
분취용 키랄 SFC A: 컬럼: (R,R)-Whelk-O1, 20*250mm, 5 μm (Decial), 컬럼 온도: 35℃, 이동상: CO2/메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아)= 60/40, 유속: 80 g/분, 배압: 100 bar.
분취용 키랄 SFC B: 컬럼: AD 20*250mm, 10 μm (Daicel), 컬럼 온도: 35℃, 이동상: CO2/메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아) = 60/40, 유속: 80 g/분, 배압: 100 bar.
분취용 키랄 SFC C: 컬럼: AS 20*250mm, 10 μm (Daicel), 컬럼 온도: 35℃, 이동상: CO2/메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아) = 60/40, 유속: 80 g/분, 배압: 100 bar.
분석용 키랄 SFC 방법
키랄 생성물을 SFC-80 (Thar, Waters) 기기, 검출 파장 214 nm를 사용하여 키랄 SFC에 의해 분석하였다:
키랄 SFC A: 컬럼: (R,R)-Whelk-O1, 4.6*100mm, 5 μm (Decial), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: CO2/메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아), 본문에서와 같이 등용매 용리, 유속: 4 g/분, 배압: 120 bar.
키랄 SFC B: 컬럼: AD 4.6*100mm, 5 μm (Daicel), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: CO2/메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아), 본문에서와 같이 등용매 용리, 유속: 4 g/분, 배압: 120 bar.
키랄 SFC C: 컬럼: AS 4.6*100mm, 5 μm (Daicel), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: CO2/메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아), 본문에서와 같이 등용매 용리, 유속: 4 g/분, 배압: 120 bar.
키랄 SFC D: 컬럼: OD 4.6*100mm, 5 μm (Daicel), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: CO2/메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아), 본문에서와 같이 등용매 용리, 유속: 4 g/분, 배압: 120 bar.
키랄 SFC E: 컬럼: Cellulose-SC 4.6*100mm, 5 μm (Daicel), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: CO2/메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아), 본문에서와 같이 등용매 용리, 유속: 4 g/분, 배압: 120 bar.
키랄 SFC F: 컬럼: OZ 4.6*100mm, 5 μm (Daicel), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: CO2/메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아), 본문에서와 같이 등용매 용리, 유속: 4 g/분, 배압: 120 bar.
키랄 SFC G: 컬럼: IC 4.6*100mm, 5 μm (Daicel), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: CO2/메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아), 본문에서와 같이 등용매 용리, 유속: 4 g/분, 배압: 120 bar.
키랄 SFC H: 컬럼: AD 4.6*250mm, 5 μm (SHIMADZU), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: n-헥산(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA), 본문에서와 같이 등용매 용리, 유속: 1 mL/분.
키랄 SFC I: 컬럼: IC 4.6*250mm, 5 μm (SHIMADZU), 컬럼 온도: 40℃,
이동상: n-헥산(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA), 본문에서와 같이 등용매 용리, 유속: 1 mL/분.
키랄 SFC J: 컬럼: (S,S)-Whelk-O1 4.6*250mm, 5 μm (SHIMADZU), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: n-헥산(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA), 본문에서와 같이 등용매 용리, 유속: 1 mL/분.
키랄 SFC K: 컬럼: OZ-H 4.6*250mm, 5 μm (SHIMADZU), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: n-헥산(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA), 본문에서와 같이 등용매 용리, 유속: 1 mL/분.
키랄 SFC L: 컬럼: 키랄 PAK IG 4.6*250mm, 5 μm (SHIMADZU), 컬럼 온도: 35℃, 이동상: n-헥산(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA), 본문에서와 같이 등용매 용리, 유속: 1 mL/분.
실시예 1: 2-(4-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 1)의 제조
1 단계: tert-부틸 4-(1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

EtOH (20 mL) 내의 tert-부틸 4-아세틸피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 8.80 mmol), 2-아미노니코틴알데히드 (1.1 g, 8.80 mmol) 및 L-프롤린 (2.0 g, 17.60 mmol)의 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc = 1:1)으로 정제하여 tert-부틸 4-(1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (0.8g)로서 수득하였다. 수율 30% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 314.2 (M+H)+).
2 단계: tert-부틸 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 4-(1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.8 g, 2.56 mmol)를 EtOH (20 mL) 내에서 Pd-C (100 mg, 활성탄 상에 10%) 상에서 풍선 수소 하에 실온에서 밤새 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 미정제 tert-부틸 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (800 mg)로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율 98% (95% 순도, UV = 214 nm, ESI 318.2 (M+H)+).
3 단계: 7-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 디히드로클로라이드

7-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 디히드로클로라이드 (800 mg, 2.52 mmol)을 1,4-디옥산 내의 HCl (4N, 4 mL)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 미정제 7-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 디히드로클로라이드를 백색 고체 (750 mg)로서 수득하였다. 수율 95% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 218.2 (M+H)+). 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
4 단계: tert-부틸 4-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

DCE (5 mL) 내의 7-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 디히드로클로라이드 (300 mg, 1.04 mmol) 및 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (220.6 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (437 mg, 2.06 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 tert-부틸 4-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (148 mg, 수율: 35%)를 무색 오일 (90% 순도, UV = 214 nm, ESI 415.1 (M+H)+)로서 수득하였다.
5 단계: 7-(1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 디히드로클로라이드

tert-부틸 4-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (148 mg, 0.36 mmol)를 1,4-디옥산 내의 HCl의 용액 (4N, 2mL)으로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 미정제 7-(1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 디히드로클로라이드 (135 mg 미정제)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 95% (ESI 315.2 (M+H)+). 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
6 단계: 메틸 2-(4-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트

무수 DMF (5 mL) 내의 7-(1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 디히드로클로라이드 (135 mg 미정제), 메틸 2-브로모아세테이트 (64 mg, 0.42 mmol) 및 K2CO3 (138 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC A (33-65% MeCN)로 정제하여 메틸 2-(4-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트 (54 mg, 52% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. (91% 순도, UV = 254 nm, ESI 387.2 (M+H)+)
7 단계: 2-(4-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 1)

메틸 2-(4-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트 (54 mg, 0.14 mmol)을 MeOH (3 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 LiOH (21 mg, 0.5 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (33-65% MeCN)로 정제하여 화합물 1을 백색 고체 (15 mg, 29% 수율)로서 수득하였다. LC/MS D: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 0.38분, ESI 373.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 3.53 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.06 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.08 - 2.01(m, 7H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12.2 Hz, 2H).
실시예 2: 2-(2-옥소-4-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 2)의 제조
1 단계: tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트

DMF (50 mL) 내의 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (5.00 g, 25.0 mmol)의 용액에 NaH (광유 내 60%, 1.20 g, 30.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 메틸 2-브로모아세테이트 (2.60 mL, 27.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, H2O (50 mL)로 급냉시키고, EtOAc (50 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 5:1 내지 2:1)으로 정제하여 목적하는 화합물을 무색 오일 (4.0 g)로서 수득하였다. 수율 59% (86% 순도, UV = 214 nm, ESI 217.0 (M+H) +).
2 단계: 메틸 2-(2-옥소피페라진-1-일)아세테이트

tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (2.50 g, 9.18 mmol)를 HCl/EtOAc (4.0 M, 20 mL)의 용액으로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물인 메틸 2-(2-옥소피페라진-1-일)-아세테이트를 황백색 고체 (1.50 g)로서 수득하였다. 수율 98% (88% 순도, UV = 214 nm, ESI 173.1 (M+H) +).
3 단계: 메틸 2-(2-옥소-4-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일)아세테이트

DCM (10 mL) 내의 7-(피페리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (200 mg, 0.75 mmol) 및 트리에틸아민 (300 mg, 2.96 mmol)의 혼합물에 트라이포스겐 (111 mg, 0.37 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, DCM (5.0mL) 내의 메틸 2-(2-옥소피페라진-1-일)아세테이트 (187 mg, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 황백색 고체 (300 mg)로서 수득하였다. 수율 93% (81% 순도, UV = 214 nm, ESI 430.3 (M+H) +).
4 단계: 2-(2-옥소-4-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 2)

메틸-2-(2-옥소-4-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일)아세테이트 (300 mg, 0.70 mmol)을 THF/MeOH/물 (5 mL/5 mL/5mL) 내의 LiOH-H2O (117 mg, 2.79 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC B (30-55% MeCN)로 정제하여 화합물 2를 백색 고체 (88 mg)로서 수득하였으며, 수율은 23%였다. LC/MS D: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 0.939분, ESI 416.1 (M+H) +). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (0.25 H, HCOOH), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.39-3.38 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.37-2.39 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.15-1.06 (m, 2H).
실시예 3: 2-(2-옥소-4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 3)의 제조
1 단계: 메틸 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-옥소피페리딘-4-카르복실레이트

DMF (30 mL) 내의 메틸 2-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 (2.90 g, 18.4 mmol)의 용액에 NaH (광유 내 60%, 886 mg, 22.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 2-브로모아세테이트 (4.32 g, 22.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, H2O (20 mL)로 급냉시키고, EtOAc (50 mLx5)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 4:1)으로 정제하여 메틸 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-옥소피페리딘-4-카르복실레이트를 무색 오일 (1.5 g)로서 수득하였다. 수율 30% (90% 순도, UV = 214 nm, ESI 216.1 (M+H) +).
2 단계: 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-옥소피페리딘-4-카르복실산

메틸 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 (1.00 g, 3.68 mmol)를 THF/MeOH/물 (20 mL/20 mL/20 mL) 내의 LiOH-H2O (201 mg, 4.79 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 혼합물을 수성 HCl (3.0 M, 10 mL)로 pH 약 5로 조절하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물인 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-옥소피페리딘-4-카르복실산을 담황색 오일 (900 mg)로서 수득하였다. 수율 95% (85% 순도, UV = 214 nm, ESI 202.0 (M+H) +).
3 단계: tert-부틸 2-(2-옥소-4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)아세테이트

DMF (5.0 mL) 내의 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-옥소피페리딘-4-카르복실산 (150 mg, 0.58 mmol) 및 7-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (178 mg, 0.70 mmol), DIEA (500 mg, 3.87 mmol) 및 HATU (450 mg, 1.18 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 담황색 오일 (150 mg)로서 수득하였다. 수율 56% (86% 순도, UV = 214 nm, ESI 457.4 (M+H) +).
4 단계: 2-(2-옥소-4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 3)

tert-부틸 2-(2-옥소-4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)아세테이트 (150 mg, 0.33 mmol)을 THF/MeOH/물 (5 mL/5 mL/5 mL) 내의 LiOH-H2O (69 mg, 1.64 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC B (33-50% MeCN)로 정제하여 목적하는 생성물인 화합물 3을 백색 고체 (20 mg, 15% 수율)로서 수득하였다. LC/MS D: 96% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.373분, ESI 401.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (0.15 H, HCOOH), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38-6.36 (m, 1H), 6.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 5H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 4H), 2.40-2.26 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 5H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 1H).
실시예 4: 2-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 4)의 제조
1 단계: 메틸 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복실레이트

THF (20 mL) 내의 피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1.43 g, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (2.02 g, 2 mmol)의 용액에 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.95 g, 1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 1:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 메틸 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복실레이트를 무색 오일 (0.77g)로서 수득하였다. 수율 30%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 3H), 1.94-1.77 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
2 단계: 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복실산

메틸 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (0.77 g, 3.0 mmol)의 혼합물을 MeOH (10 mL), THF (5 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 LiOH-H2O (126 mg, 3.0 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 유기 용매를 진공에서 제거하고; 이어서, 수성 HCl (1N)을 pH 약 5까지 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 원하는 생성물인 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복실산을 무색 오일 (590 mg)로서 수득하였다. 수율 81% (ESI 244 (M+H) +).
3 단계: 부틸 2-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-1-일)아세테이트

DMF (4 mL) 내의 3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로판-1-아민 히드로클로라이드 (140 mg, 0.62 mmol), 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복실산 (100 mg, 0.41 mmol), EDCI (118 mg, 0.62 mmol) 및 DIPEA (159 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 부틸 2-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-1-일)아세테이트를 황색 오일 (120 mg)로서 수득하였다. 수율 70% (95% 순도, UV = 254 nm, ESI 417.2 (M+H) +).
4 단계: 2-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 4)

부틸 2-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸카르바모일)피페리딘-1-일)아세테이트 (120 mg, 0.29 mmol)를 MeOH (4 mL), THF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 LiOH-H2O (59 mg, 1.40 mmol)로 40℃에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (30-65% MeCN)로 정제하여 화합물 4를 백색 고체 (40 mg, 39% 수율)로서 수득하였다. LC/MS C: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.36분, ESI 361(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.58-2.43 (m, 3H), 2.05-1.98 (m, 4H), 1.92-1.80 (m, 4H).
실시예 5: 2-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 5)의 제조
1 단계: 에틸 2-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페라진-1-일)아세테이트

DCM (6 mL) 내의 3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로판-1-아민 히드로클로라이드 (200 mg, 0.88 mmol) 및 트리에틸아민 (177 mg, 1.75 mmol)의 혼합물에 트라이포스겐 (157 mg, 0.52 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, DCM (2 mL) 내의 에틸 2-(피페라진-1-일)아세테이트 (151 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체 (226 mg)로서 수득하였다. 수율 66% (ESI 390.1 (M+H) +).
2 단계: 2-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 5)

에틸 2-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페라진-1-일)아세테이트 (200 mg, 0.51 mmol)을 MeOH (4 mL), THF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 LiOH-H2O (100 mg, 2.38 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (30-65% MeCN)로 정제하여 화합물 5 (MRT-A0034)를 백색 고체 (45 mg)로서 수득하였다. 수율 24%. LC/MS B: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 0.794분, ESI 362.1 (M+H) +). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 4H), 3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.75-2.65 (m, 6H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91-1.80 (m, 4H).
실시예 6: (S)-2-(3-(히드록시메틸)-2-옥소-4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 6)의 제조
1 단계: 에틸 2-(2,2-디메톡시에틸아미노)아세테이트

DMF (40 mL) 내의 2,2-디메톡시에탄아민 (5.0 g, 47.55 mmol), 에틸 2-브로모아세테이트 (7.9 g, 47.30 mmol) 및 K2CO3 (6.64 g, 48.04 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-(2,2-디메톡시에틸아미노)아세테이트를 무색 오일 (6.5 g)로서 수득하였다. 수율 71% (ESI 191.0 (M+H) +).
2 단계: (S)-에틸2-(3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미도)아세테이트

MeCN (10 mL) 내의 에틸 2-(2,2-디메톡시에틸아미노)아세테이트 (1.0 g, 5.23 mmol), (S)-3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (1.54 g, 5.23 mmol), HATU (2.98 g, 7.84 mmol) 및 DIEA (2.02 g, 15.68 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 1:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (S)-에틸 2-(3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미도)아세테이트를 무색 오일 (1.9 g)로서 수득하였다. 수율 77% (ESI 468 (M+H) +).
3 단계: (S)-tert-부틸-2-(벤질옥시메틸)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-1(2H)-카르복실레이트

DCM (10 mL) 내의 (S)-에틸 2-(3-(벤질옥시)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미도)아세테이트 (1.5 g, 3.2 mmol) 및 CF3COOH (1.09 g, 9.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 1:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (S)-tert-부틸 2-(벤질옥시메틸)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-1(2H)-카르복실레이트를 무색 오일 (700 mg)로서 수득하였다. 수율 72% (ESI 404 (M+H) +). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 6.36 - 6.13 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 49.5, 6.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 4.51 - 4.33 (m, 3H), 4.17 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 10H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 4H).
4 단계: (S)-tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-(히드록시메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트

MeOH (10 mL) 내의 (S)-tert-부틸-2-(벤질옥시메틸)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-1(2H)-카르복실레이트 (700 mg, 2.3 mmol) 및 Pd/C (140 mg, 20 중량%)를 실온에서 H2 풍선 하에 밤새 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 필터 케이크를 MeOH (10 mL x 2)로 세척하였다. 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 1:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (S)-tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-(히드록시메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 무색 오일 (540mg)로서 수득하였다. 수율 99% (ESI 316 (M+H) +).
5 단계: (S)-에틸-2-(3-(히드록시메틸)-2-옥소-4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페라진-1-일)아세테이트

DCM (8 mL) 내의 3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로판-1-아민 (212 mg, 1.11 mmol), 트라이포스겐 (137 mg, 0.46 mmol) 및 트리에틸아민 (562mg, 5.55mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. DCM (2 mL) 내의 (S)-tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-(히드록시메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.93 mmol)의 용액을 0℃에서 주사기로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:CH3OH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (S)-에틸 2-(3-(히드록시메틸)-2-옥소-4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페라진-1-일)아세테이트를 무색 오일 (250 mg)로서 수득하였다. 수율 63% (ESI 433 (M+H) +).
6 단계: (S)-2-(3-(히드록시메틸)-2-옥소-4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 6)

(S)-에틸 2-(3-(히드록시메틸)-2-옥소-4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페라진-1-일)아세테이트 (250 mg, 0.58 mmol)를 MeOH (4 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 LiOH-H2O (97 mg, 2.31 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (30-65% MeCN)로 정제하여 화합물 6을 백색 고체 (25 mg, 11% 수율)로서 수득하였다. LC/MS B: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 0.58분, ESI 405.5 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 4H), 3.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 4H), 1.97 - 1.70 (m, 4H).
실시예 7: 2-(3-(1-메틸-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)우레이도)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 7-E1 및 7-E2)의 제조
1 단계: (R)-1-벤질 4-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)숙시네이트

아세톤 (500 mL) 내의 (R)-4-(벤질옥시)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소부탄산 (11.0 g, 34.0 mmol), K2CO3 (17.0 g, 123 mmol) 및 MeI (6.50 mL, 104 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고 EtOAc (200 mL x 5)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 (R)-1-벤질 4-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)숙시네이트를 황색 고체 (11.0 g)로서 수득하였다. 수율 98% (94% 순도, UV = 214 nm, ESI 238.1 (M+H) +).
2 단계: (R)-1-벤질 4-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)숙시네이트

DMF (30 mL) 내의 (R)-1-벤질 4-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)숙시네이트 (3.00 g, 8.89 mmol) 및 MeI (1.50 mL, 24.1 mmol)의 용액에 NaH (광유 내 60%, 533 mg, 13.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, H2O (20 mL)로 급냉시키고, EtOAc (50 mLx5)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 (R)-1-벤질 4-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)숙시네이트를 황색 오일 (3.00 g)로서 수득하였다. 수율 98% (88% 순도, UV = 214 nm, ESI 252.3 (M+H) +).
3 단계: (R)-벤질 2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트

무수 Et2O (150 mL) 내의 (R)-1-벤질-4-메틸-2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)숙시네이트 (3.00 g, 8.54 mmol)의 용액에 DIBAL-H (1.0 M, 17.0 mL)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 급냉시켰다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 여과하고 EtOAc (50 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물을 담황색 오일 (2.5 g)로서 수득하였다. 수율 92% (80% 순도, UV = 214 nm, ESI 222.4 (M+H) +).
4 단계: 에틸 2-(3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트

DCM (100 mL) 내의 에틸 2-아미노아세테이트 (4.42 g, 31.7 mmol), 트리에틸아민 (7.5 mL, 54.1 mmol), NaBH(OAc)3 (4.00 g, 18.8 mmol), 아세트산 (촉매) 및 (R)-벤질 2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (1.61 g, 5.01 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 급냉시키고 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 역상 C18 컬럼 (H2O 내 35%-50% MeCN (0.5% NH4HCO3))으로 정제하여 목적하는 생성물을 담황색 오일 (410 mg)로서 수득하였다. 수율 18% (95% 순도, UV = 214 nm, ESI 201.3 (M+H) +).
5 단계: 에틸 2-(3-(메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트

에틸 2-(3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트 (410 mg, 1.36 mmol)를 디옥산 내의 HCl의 용액 (4.0 M, 10 mL)으로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물을 담황색 고체 (340 mg)로서 수득하였다. 수율 95% (95% 순도, UV = 214 nm, ESI 201.3 (M+H) +).
6 단계: 에틸 2-(3-(1-메틸-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)우레이도)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트

DCM (20 mL) 내의 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민 (375 mg, 1.55 mmol) 및 트리에틸아민 (1.00 mL)의 혼합물에 트라이포스겐 (250 mg, 0.85 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, DCM (5 mL) 내의 에틸 2-(3-(메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트 (340 mg, 1.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-(3-(1-메틸-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)우레이도)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트를 담황색 고체 (300 mg)로서 수득하였다. 수율 45% (82% 순도, UV = 214 nm, ESI 432.4 (M+H) +).
7 단계: 2-(3-(1-메틸-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)우레이도)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 7-E1 및 7-E2)

에틸 2-(3-(1-메틸-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-부틸)-우레이도)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트 (300 mg, 0.70 mmol)를 MeOH (7.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 내의 LiOH-H2O (292 mg, 6.95 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (35-65% MeCN)로 정제하여 라세미 화합물 7을 백색 고체 (245 mg, 85% 수율)로서 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 거울상 이성질체 생성물인 화합물 7-E1 (118 mg) 및 화합물 7-E2 (95 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 7-E1 LC/MS A: 96% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.376분, ESI 404.3(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.38 (m, 2), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 3H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.41-1.40 (m, 2H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.91분.
화합물 7-E2 LC/MS A: 99.5% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.37분, ESI 404.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.38 (m, 2), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 3H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.41-1.40 (m, 2H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 4.02분.
실시예 8: 2-페닐-2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 8-E1 및 8-E2)의 제조
1 단계: tert-부틸 4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트

DMF (6 mL) 내의 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄산 (500 mg, 2.27 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (454 mg, 2.27 mmol), HATU (1296 mg, 3.41 mmol) 및 DIEA (879 mg, 6.81 mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (620 mg)로서 수득하였다. 수율 68% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 402.0 (M+H) +).
2 단계: N-(피페리딘-4-일)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미드

tert-부틸 4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (620 mg, 1.54 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL) 내의 HCl (4 mL, 15.4 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 40:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 N-(피페리딘-4-일)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미드를 황색 오일 (440 mg)로서 수득하였다. 수율 95% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 302 (M+H) +).
3 단계: 에틸 2-페닐-2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-일)아세테이트

MeCN (4 mL) 내의 N-(피페리딘-4-일)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미드 (200 mg, 0.66 mmol), 에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (192 mg, 0.79 mmol), DIEA (255 mg, 1.98 mmol) 및 K2CO3 (273 mg, 1.98 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-페닐-2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-일)아세테이트를 황색 오일 (160 mg)로서 수득하였다. 수율 52% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 464 (M+H) +).
4 단계: 2-페닐-2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 8-E1 및 8-E2)

에틸 2-페닐-2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-일)아세테이트 (160 mg, 0.34 mmol)를 MeOH (4 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 LiOH-H2O (58 mg, 1.38 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (33-65% MeCN)로 정제하여 라세미 화합물 8을 백색 고체 (65 mg, 44% 수율)로서 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 거울상 이성질체 생성물인 화합물 8-E1 (32 mg) 및 화합물 8-E2 (31 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 8-E1 LC/MS A: 95% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.44분, ESI 436(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.58 (m, 2H), 7.42-7.41 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 4H), 2.96-2.69 (m, 6H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86-1.28 (m, 6H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.09분.
화합물 8-E2 LC/MS A: 95.8% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.45분, ESI 436 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.58 (m, 2H), 7.42-7.41 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 4H), 2.96-2.69 (m, 6H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86-1.28 (m, 6H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.8분.
실시예 9: 2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피페리딘-1-일)프로판산 (화합물 9)의 제조
1 단계: 메틸 2-(4-옥소피페리딘-1-일)프로파노에이트

MeCN (20 mL) 내의 피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (1.0 g, 7.38 mmol), 메틸 2-브로모프로파노에이트 (1.85 g, 11.06 mmol) 및 K2CO3 (3.06 g, 22.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일 (1.2 g)로서 수득하였다. 수율 88% (80% 순도, UV = 214 nm, ESI 186.1 (M+H) +).
2 단계: 메틸 2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피페리딘-1-일)프로파노에이트

DCM (5 mL) 내의 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민 히드로클로라이드 (200 mg, 0.72 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (145 mg, 1.44 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 메틸 2-(4-옥소피페리딘-1-일)프로파노에이트 (213 mg, 0.86 mmol), NaBH(OAc)3 (457 mg, 2.16 mmol) 및 한 방울의 HOAc를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일 (240 mg)로서 수득하였다. 수율 89% (100% 순도, UV = 254 nm, ESI 375.3 (M+H) +).
3 단계: 2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피페리딘-1-일)프로판산 (화합물 9)

메틸 2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피페리딘-1-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.27 mmol)를 MeOH (4mL) 및 H2O (1mL) 내의 LiOH-H2O (42 mg, 1.0 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (30-65% MeCN)로 정제하여 화합물 9를 백색 고체 (35 mg, 36% 수율)로서 수득하였다. LC/MS C: 97.2% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.166분, ESI 361.4 (M+H) +). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.39-3.18 (m, 4H), 2.91-2.83 (m, 3H), 2.72-2.53 (m, 6H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 6H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 10: 2-페닐-2-(4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 10-E1 및 10-E2)의 제조
1 단계: tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸)피페라진-1-카르복실레이트

MeCN (30 mL) 내의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.5 g, 8.05 mmol), 메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (2.21 g, 9.66 mmol) 및 K2CO3 (3.33 g, 24.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 1:2)으로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일 (1.6 g)로서 수득하였다. 수율 60% (ESI 235 (M+H-100) +).
2 단계: 메틸 2-페닐-2-(피페라진-1-일)아세테이트 히드로클로라이드

tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.50 mmol)을 염산/디옥산의 용액 (2.0 M, 10 mL)로 실온에서 2시간 동안 처리한 후, 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물을 백색 고체 (389 mg)로서 수득하였다. 수율 96% (ESI 235 (M+H) +).
3 단계: 메틸 2-페닐-2-(4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피페라진-1-일)아세테이트

DCM (5 mL) 내의 메틸 2-페닐-2-(피페라진-1-일)아세테이트 히드로클로라이드 (150 mg, 0.55 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (112 mg, 1.11 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜타날 (120 mg, 0.55 mmol), NaBH(OAc)3 (350 mg, 1.65 mmol) 및 한 방울의 HOAc를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일 (130 mg)로서 수득하였다. 수율 54% (100% 순도, UV = 254 nm, ESI 437.3 (M+H) +).
4 단계: 2-페닐-2-(4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 10-E1 및 10-E2)

메틸 2-페닐-2-(4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피페라진-1-일)아세테이트 (130 mg, 0.30 mmol)를 MeOH (5.0 mL) 및 H2O (1.0 mL) 내의 LiOH-H2O (63 mg, 1.50 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (30-65% MeCN)로 정제하여 라세미 화합물 10을 백색 고체 (70 mg, 55% 수율)로서 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 거울상 이성질체 생성물인 화합물 10-E1 (21 mg) 및 화합물 10-E2 (18 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 10-E1 LC/MS A: 95% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.53분, ESI 423.4 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.41 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.86-2.39 (m, 14H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 4H), 1.29-1.17 (m, 2H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.93분.
화합물 10-E2 LC/MS A: 95% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.53분, ESI 423.4 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.41 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.86-2.39 (m, 14H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 4H), 1.29-1.17 (m, 2H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 95%, 체류 시간 = 2.72분.
실시예 11: 2-페닐-2-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-1,4'-피페리딘-1'-일)아세트산 (화합물 11-E1 및 11-E2)의 제조
1 단계: 메틸 2-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트

MeCN (30 mL) 내의 피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (1.0 g, 7.38 mmol), 메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (2.53 g, 11.06 mmol) 및 K2CO3 (3.06 g, 22.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 메틸 2-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트를 무색 오일 (1.3 g)로서 수득하였다. 수율 71% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 248.0 (M+H) +).
2 단계: 메틸 2-페닐-2-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-1,4'-비피페리딘-1'-일)아세테이트

DCM (5 mL) 내의 7-(피페리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (152 mg, 0.66 mmol), 메틸 2-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트 (195 mg, 0.79 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (418 mg, 1.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 메틸 2-페닐-2-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-1,4'-비피페리딘-1'-일)아세테이트를 무색 오일 (110 mg)로서 수득하였다. 수율 36% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 463 (M+H) +).
3 단계: 2-페닐-2-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-1,4'-피페리딘-1'-일)아세트산 (화합물 11-E1 및 11-E2)

메틸 2-페닐-2-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-1,4'-비피페리딘-1'-일)아세테이트 (110 mg, 0.24 mmol)를 MeOH (4 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 LiOH-H2O (42 mg, 1.0 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (33-65% MeCN)로 정제하여 라세미 화합물 11을 백색 고체 (55 mg, 52% 수율)로서 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 거울상 이성질체 생성물인 화합물 11-E1 (12 mg) 및 화합물 11-E2 (15 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 11-E1 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.5분, ESI 449.5 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54-7.52 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (br, 1H), 3.58-3.20 (m, 5H), 2.90-2.32 (m, 9H), 2.22-1.64 (m, 10H), 1.44-1.25 (m, 2H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.98분
화합물 11-E2 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.5분, ESI 449.5 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54-7.52 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95 (br, 1H), 3.58-3.20 (m, 5H), 2.90-2.32 (m, 9H), 2.22-1.64 (m, 10H), 1.44-1.25 (m, 2H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 4.15분
실시예 12: 2-페닐-2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 12-E1 및 12-E2)의 제조
1 단계: 6-브로모헥산-2-온

CHCl3 (130 mL) 내의 1-메틸시클로펜탄올 (4.00 g, 39.94 mmol) 및 K2CO3 (33.11 g, 239.6 mmol)의 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 브롬 (10.23 mL, 199.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 얼음 냉각된 포화 수성 Na2S2O3 용액 (100 mL)에 천천히 부었다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 3:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 6-브로모 헥산-2-온을 무색 오일 (4 g)로서 수득하였다. 수율 56% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 미검출). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.80 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.15 (s,3H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
2 단계: 2-(4-브로모부틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란

N2 하의 자기 교반 막대 및 딘-스타크가 장착된 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 톨루엔 (40 mL) 내의 6-브로모-헥산-2-온 (2.0 g, 11.17 mmol), 에틸렌 글리콜 (6.93 g, 111.7) 및 TsOH (384 mg, 0.22 mmol)의 용액을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (60 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 4:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 2-(4-브로모부틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란을 무색 오일 (1.6 g)로서 수득하였다. 수율 64% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 미검출). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 3H), 1.50-1.65(m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.84-1.98 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90-4.04 (m, 4H).
3 단계: tert-부틸 4-(4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부톡시)피페리딘-1-카르복실레이트

DMF (10 mL) 내의 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (866 mg, 4.31 mmol) 및 NaH (287 mg, 7.18 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF (5 mL) 내의 2-(4-브로모부틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란 (800 mg, 3.59 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 0℃에서 적가하였고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 1:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 4-(4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부톡시)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (420 mg)로서 수득하였다. 수율 36% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 243 (M+H) +).
4 단계: 6-(피페리딘-4-일옥시)헥산-2-온

tert-부틸 4-(4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (420 mg, 1.22 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 내의 4 M HCl (3.1 mL, 12.2 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 1:2)으로 정제하여 목적하는 생성물인 6-(피페리딘-4-일옥시)헥산-2-온을 무색 오일 (290 mg)로서 수득하였다. 수율 97% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 243 (M+H) +).
5 단계: 메틸 2-(4-(5-옥소헥실옥시)피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트

아세토니트릴 (8 mL) 내의 6-(피페리딘-4-일옥시)헥산-2-온 (290 mg, 1.19 mmol), K2CO3 (493 mg, 3.57 mmol) 및 메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (409 mg, 1.79)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 1:2)으로 정제하여 목적하는 생성물인 메틸 2-(4-(5-옥소헥실옥시)피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트를 무색 오일 (340 mg)로서 수득하였다. 수율 82% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 347 (M+H) +).
6 단계: 메틸 2-(4-(4-(1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트

에탄올 (8 mL) 내의 2-(4-(5-옥소헥실옥시)피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트 (340 mg, 0.98 mmol), 2-아미노니코틴알데히드 (155 mg, 1.27 mmol) 및 피롤리딘 (90 mg, 1.27 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 40:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 메틸 2-(4-(4-(1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트를 무색 오일 (220 mg)로서 수득하였다. 수율 51% (98% 순도, UV = 254 nm, ESI 434.5 (M+H) +).
7 단계: 메틸 2-페닐-2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피페리딘-1-일)아세테이트

EtOAc (30 mL) 내의 메틸 2-(4-(4-(1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트 (220 mg, 0.51 mmol) 및 Pd/C (10%, 20 mg)을 풍선 수소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 목적하는 생성물을 무색 오일 (220 mg)로서 수득하였다. 수율 99% (92% 순도, UV = 214 nm, ESI 438.4 (M+H) +).
8 단계: 2-페닐-2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 12-E1 및 12-E2) (MRT-B0103)

메틸 2-(4-(4-(1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트 (220 mg, 0.51 mmol)를 MeOH (4 mL) 및 H2O (1 mL) 내의LiOH-H2O (86 mg, 2.04 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (33-65% MeCN)로 정제하여 라세미 화합물 12를 백색 고체 (42 mg, 19% 수율)로서 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 거울상 이성질체 생성물인 화합물 12-E1 (17 mg) 및 화합물 12-E2 (20 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 12-E1 LC/MS A: 98% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.61분, ESI 423.5 (M+H) +. 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.79 (m, 7H), 1.56-1.63 (m, 5H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 96.2%, 체류 시간 = 1.88min.
화합물 12-E2 LC/MS A: 97% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.61분, ESI 423.5 (M+H) +. 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.79 (m, 7H), 1.56-1.63 (m, 5H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 99.6%, 체류 시간 = 3.05min.
실시예 13: 2-페닐-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 13-E1 및 13-E2)의 제조
1 단계: (R)-tert-부틸 3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트

DMF (5.0 mL) 내의 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (124.7 mg, 0.58 mmol), 3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로판-1-아민 (100 mg, 0.52 mmol), HATU (331 mg, 0.87 mmol) 및 DIPEA (374 mg, 2.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (110 mg)로서 수득하였다. 수율 49% (ESI 389 (M+H) +).
2 단계: (R)-N-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)피롤리딘-3-카르복스아미드

(R)-tert-부틸3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.29 mmol)를 HCl/디옥산의 용액 (4.0 M, 2 mL)으로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물을 갈색 오일 (80 mg)로서 수득하였다. 수율 98% (ESI 289.2 (M+H) +).
3 단계: 에틸 2-페닐-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)아세테이트

MeCN (2.5 mL) 내의 (R)-N-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)피롤리딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.28 mmol), 에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (68.6 mg, 0.28 mmol) 및 K2CO3 (116 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-페닐-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)아세테이트를 무색 오일 (70 mg)로서 수득하였다. 수율 71% (ESI 451.3 (M+H) +).
4 단계: 2-페닐-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 13-E1 및 13-E2)

에틸 2-페닐-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피롤리딘-1-일)아세테이트 (70 mg, 0.16 mmol)를 MeOH (2.0 mL) 및 H2O (0.5 mL) 내의 LiOH-H2O (65.1 mg, 1.55 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (30-65% MeCN)로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체인 화합물 13-E1 (6.1 mg) 및 화합물 13-E2 (6.5 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 13-E1 LC/MS B: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.23분, ESI 423.7(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.29 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.43-3.37 (m, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 2.97-2.50 (m, 8H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.05-1.73 (m, 5H).
화합물 13-E2 LC/MS B: 97% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.23분, ESI 423.7(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54-7.53 (m, 2H), 7.39-7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.05-2.83 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58-2.52 (m, 3H), 2.09-1.87 (m, 6H).
실시예 14: 2-페닐-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 14)
1 단계: 에틸 2-((R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일)-2-페닐아세테이트

MeCN (5 mL) 내의 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (200 mg, 1.07 mmol), 에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (390 mg, 1.60 mmol) 및 K2CO3 (445 mg, 3.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 3:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-((R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일)-2-페닐아세테이트를 황색 오일 (335 mg)로서 수득하였다. 수율 89% (ESI 349.0 (M+H) +).
2 단계: 에틸 2-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-2-페닐아세테이트

에틸 2-((R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일)-2-페닐아세테이트 (335 mg, 0.96 mmol)를 HCl/디옥산의 용액 (4.0 M, 4 mL)으로 실온에서 2시간 동안 처리한 후, 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물인 에틸 2-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-2-페닐아세테이트를 갈색 오일 (234 mg)로서 수득하였다. 수율 98% (ESI 249.2 (M+H) +).
3 단계: 에틸 2-페닐-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피롤리딘-1-일)아세테이트

DCM (5 mL) 내의 에틸 2-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-2-페닐아세테이트 (234 mg, 0.94 mmol), 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-yl)부타날 (191 mg, 0.94 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (598 mg, 2.82 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 15:1)으로 정제하여 목적하는 에틸 2-페닐-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피롤리딘-1-일)아세테이트를 무색 오일 (180 mg)로서 수득하였다. 수율 44% (ESI 437 (M+H) +).
4 단계: 2-페닐-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 14)

에틸 2-페닐-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피롤리딘-1-일)아세테이트 (180 mg, 0.41 mmol)를 MeOH (5.0 mL) 및 H2O (1.0 mL) 내의 LiOH-H2O (86 mg, 2.05 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (30-65% MeCN)로 정제하여 화합물 14 (52 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS E: 98% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.03분, ESI 409.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.20 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.94-2.20 (m, 9H), 1.88-1.57 (m, 8H).
실시예 15: 2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)아세트산 (화합물 15)의 제조
1 단계: tert-부틸 3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트

DMF (2 mL) 내의 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (132 mg, 0.66 mmol), HATU (251 mg, 0.66 mmol), 7-(피페리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 히드로클로라이드 (200 mg, 0.66 mmol) 및 트리에틸아민 (0.4 mL, 2.64 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 0:100)으로 정제하여 tert-부틸 3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (210 mg)로서 수득하였다. 수율 77% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 415 (M+H) +).
2 단계: 아제티딘-3-일(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)메타논

tert-부틸 3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (210 mg, 0.51 mmol)을 디옥산 (2 mL) 내의 HCl (2 mL, 8 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 아제티딘-3-일 (4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)메타논을 담황색 고체 (189 mg)로서 수득하였다. 수율 100% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 315 (M+H) +).
3 단계: 에틸 2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)아세테이트

NaBH3CN (103 mg, 6.63 mmol)을 DCE 내의 아제티딘-3-일(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)메타논 (158 mg, 0.41 mmol) 및 에틸 2-옥소아세테이트 (0.1 mL, 0.12 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (3 × 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 에틸 2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)아세테이트를 담황색 오일 (150 mg)로서 수득하였다. 수율 92% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 401 (M+H) +).
4 단계: 2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)아세트산 (화합물 15)

에틸 2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)아세테이트 (163 mg, 0.41 mmol)를 THF (4 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 LiOH-H2O (34 mg, 0.81 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (33-65% MeCN)로 정제하여 화합물 15를 백색 고체 (15 mg)로서 수득하였다. 수율 10% (LC/MS A:100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.44분, ESI 373 (M+H) +).1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 2.90 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 3H), 2.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.58 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.05 (m, 2H).
실시예 16: 2-(4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 16)의 제조
1 단계: 메틸 6-옥소헵타노에이트

농축 H2SO4 (0.2 mL)를 DCE/MeOH (50 mL/20 mL) 내의 6-옥소헵탄산 (10 g, 69 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 물, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 메틸 6-옥소헵타노에이트를 담황색 액체 (8.4 g)로서 수득하였다. 수율 76% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 159 (M+H) +).
2 단계: 메틸 5-(1,8-나프티리딘-2-일)펜타노에이트

MeOH (100 mL) 내의 메틸-6-옥소헵타노에이트 (11 g, 69.53 mmol), 2-아미노니코틴알데히드 (8.5 g, 69.53 mmol) 및 L-프롤린 (4 g, 34.77 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 (EtOAc)으로 정제하여 메틸 5-(1,8-나프티리딘-2-일)펜타노에이트를 담황색 고체 (7 g)로서 수득하였다. 수율 65% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 245 (M+H) +). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (dd, J = 4.2, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H).
3 단계: 메틸 5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜타노에이트

MeOH (50 mL) 내의 메틸 5-(1,8-나프티리딘-2-일)펜타노에이트 (5 g, 20.47 mmol) 및 Pd/C (500 mg)의 혼합물을 실온에서 풍선 H2 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 메틸 5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜타노에이트를 담갈색 오일 (4.2 g)로서 수득하였다. 수율 83% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 249 (M+H) +).
4 단계: tert-부틸 7-(5-메톡시-5-옥소펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트

디옥산 (20 mL) 내의 메틸 5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜타노에이트 (2.4 g, 9.7 mmol) 및 Boc2O (11 g, 48 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc 1:1)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-메톡시-5-옥소펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트를 담황색 오일 (1.8 g)로서 수득하였다. 수율 53% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 349 (M+H) +).
5 단계: tert-부틸 7-(5-히드록시펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트

THF (10 mL) 내의 tert-부틸 7-(5-메톡시-5-옥소펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (740 mg, 2.12 mmol) 및 LiBH4 (93 mg, 4.24 mmol)의 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 농축시키고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 tert-부틸 7-(5-히드록시펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트를 담황색 오일 (500 mg)로서 수득하였다. 수율 73% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 321 (M+H) +).
6 단계: tert-부틸 7-(5-옥소펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트

IBX (1.22 g, 4.36 mmol)를 DMSO (15 mL)에 첨가하고 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. DMSO (5 mL) 내의 tert-부틸 7-(5-히드록시펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (700 mg, 2.18 mmol)를 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (80 mL)로 희석하고 DCM (300 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc 1:1)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-옥소펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트를 담황색 오일 (498 mg)로서 수득하였다. 수율 72% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 319 (M+H) +).
7 단계: tert-부틸 7-(5-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일)펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트

NaBH3CN (79 mg, 1.26 mmol)을 DCE 내의 tert-부틸 7-(5-옥소펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.31 mmol) 및 에틸 2-(피페라진-1-일)아세테이트 (81 mL, 0.47 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (3 × 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 tert-부틸 7-(5-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일)펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트를 담황색 오일 (98 mg)로서 수득하였다. 수율 65% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 475 (M+H) +).
8 단계: 에틸 2-(4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피페라진-1-일)아세테이트

tert-부틸 7-(5-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일)펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (20 mg, 0.04 mmol)를 디옥산 (2 mL) 내의 HCl (3 mL, 9 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 에틸 2-(4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피페라진-1-일)아세테이트를 담황색 고체 (10 mg)로서 수득하였다. 수율 63% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 375 (M+H) +).
9 단계: 2-(4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 16)

에틸 2-(4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피페라진-1-일)아세테이트 (10 mg, 0.03 mmol)를 THF (4 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 LiOH-H2O (3.4 mg, 0.09 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (30-65% MeCN)로 정제하여 화합물 16을 백색 고체 (5 mg)로서 수득하였다. 수율 54% (LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.45분, ESI 347 (M+H) +). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.81 - 2.56 (m, 10H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 2H).
실시예 17: 2-(2-옥소-4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 17)
1 단계: tert-부틸 7-(5-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-옥소피페라진-1-일)펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트

NaBH3CN (79 mg, 1.24 mmol)을 DCE 내의 tert-부틸 7-(5-옥소펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.31 mmol) 및 에틸 2-(2-옥소피페라진-1-일)아세테이트 (175 mg, 0.93 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 물 (20 mL)로 희석하고 DCM (3 × 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 tert-부틸 7-(5-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-옥소피페라진-1-일)펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트를 담황색 오일 (50 mg)로서 수득하였다. 수율 32% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 489 (M+H) +).
2 단계: 메틸 2-(2-옥소-4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피페라진-1-일)아세테이트

tert-부틸 7-(5-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-3-옥소피페라진-1-일)펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (50 mg, 0.11 mmol)를 디옥산 (2 mL) 내의 HCl (3 mL, 9 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 메틸 2-(2-옥소-4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피페라진-1-일)아세테이트를 담황색 고체 (34 mg)로서 수득하였다. 수율 87% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 389 (M+H) +).
3 단계: 2-(2-옥소-4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 17)

메틸 2-(2-옥소-4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피페라진-1-일)아세테이트 (38 mg, 0.10 mmol)를 THF (4 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 LiOH-H2O (13 mg, 0.30 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (33-65% MeCN)로 정제하여 화합물 17을 백색 고체 (18 mg)로서 수득하였다. 수율 48% (LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 0.95분, ESI 361 (M+H) +).1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).
실시예 18: 2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 18)의 제조
1 단계: 에틸 2-(4-옥소피페리딘-1-일)아세테이트

DMF (4 mL) 내의 피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (120 mg, 0.88 mmol), K2CO3 (245 mg, 1.76 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (147 mg, 0.88 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (15 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 에틸 2-(4-옥소피페리딘-1-일)아세테이트 (140 mg, 85% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. (89% 순도, UV = 214 nm, ESI 186.2 (M+H) +).
2 단계: 에틸 2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피페리딘-1-일)아세테이트

DCE (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 내의 에틸 2-(4-옥소피페리딘-1-일)아세테이트 (140 mg, 0.75 mmol)의 용액에 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민 (155 mg, 0.75 mmol) 및 아세트산 (1 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (190 mg, 3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (MeOH : EtOAc = 1 : 5)으로 정제하여 에틸 2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피페리딘-1-일)아세테이트 (120 mg, 42% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. (100% 순도, UV = 214 nm, ESI = 375.3 (M+H) +).
3 단계: 2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 18)

에틸 2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피페리딘-1-일)아세테이트 (120 mg, 0.32 mmol)를 THF (4 mL) 및 물 (2 mL) 내의 LiOH (23 mg, 0.96 mmol) 로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 6 N HCl로 중화시키고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC A (35-69% MeCN)로 정제하여 화합물 18을 백색 고체 (57mg)로서 수득하였다. LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.47분, ESI 347.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 4H), 3.01-2.96 (m, 3H), 2.69 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.67 (m, 6H)
실시예 19: 2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 19)의 제조
1 단계: tert-부틸 4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트

DMF (4 mL) 내의 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄산 (100 mg, 0.46 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.55 mmol), EDCI (104 mg, 0.55 mmol), HOBT (73 mg, 0.55 mmol) 및 DIEA (117 mg, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, EtOAc (15 mL, 3회)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 tert-부틸 4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 66% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. (80% 순도, UV = 254 nm, ESI 403.2 (M+H) +).
2 단계: N-(피페리딘-4-일)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미드

DCM (4 mL) 내의 tert-부틸 4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.29 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC A (30-60% MeCN)로 정제하여 N-(피페리딘-4-일)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미드 (87 mg, 98% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. (100% 순도, UV = 254 nm, ESI 303.3 (M+H) +).
3 단계: 에틸 2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-일)아세테이트

DMF (3 mL) 내의 N-(피페리딘-4-일)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미드 (87 mg, 0.29 mmol), 에틸 2-브로모아세테이트 (52 mg, 0.32 mmol) 및 K2CO3 (47 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (15 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (MeOH : EtOAc = 5 : 1)으로 정제하여 에틸 2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-일)아세테이트 (70 mg, 62% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. (100% 순도, UV = 254 nm, ESI 389.1 (M+H) +).
4 단계: 2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 19)

에틸 2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-일)아세테이트 (70 mg, 0.18 mmol)를 EtOH (4 mL) 및 물 (2 mL) 내의 LiOH (21 mg, 0.9 mmol) 로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 6 N HCl로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC A (35-69% MeCN)로 정제하여 화합물 19를 백색 고체 (47.3 mg)로서 수득하였다. LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.47분, ESI 361.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 14.9, 9.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 2.00-1.74 (m, 6H).
실시예 20: 2-(1-옥소-2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)아세트산 (화합물 20)의 제조
1 단계: 1-tert-부틸 4-에틸 4-알릴피페리딘-1,4-디카르복실레이트

THF (50 mL) 내의 1-tert-부틸 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (5 g, 19.5 mmol)의 용액에 LiHMDS (25.3 mL, THF 내 1 M/L, 25.3 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모프로프-1-엔 (3.5 g, 29.3 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기상을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르 : EtOAc = 10 : 1)으로 정제하여 1-tert-부틸 4-에틸 4-알릴피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (5 g, 86% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. (86% 순도, UV = 214 nm, ESI 242.2 (M-55) +).
2 단계: 1-tert-부틸 4-에틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트

THF (20 mL) 및 물 (10 mL) 내의 1-tert-부틸 4-에틸 4-알릴피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (1 g, 3.36 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 내의 K2OsO4 (60 mg, 0.17 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (8 mL) 내의 NaIO4 (1.44 g, 6.72 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 1-tert-부틸 4-에틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (1 g, 100% 미정제 수율)를 흑색 오일로서 수득하였다. (36% 순도, UV = 214 nm, ESI 200.2 (M-99) +).
3 단계: tert-부틸 1-옥소-2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트

DCE (10 mL) 내의 3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로판-1-아민 디히드로클로라이드 (400 mg, 1.52 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (383 mg, 3.8 mmol) 및 1-tert-부틸 4-에틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (454 mg, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (644 mg, 3.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (EtOAc : MeOH = 4 : 1)으로 정제하여 tert-부틸 1-옥소-2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (300 mg, 46% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. (60% 순도, UV = 254 nm, ESI 429.3 (M+H)+).
4 단계: 2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 디히드로클로라이드

1,4-디옥산 (4 mL) 내의 tert-부틸 1-옥소-2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (300 mg, 0.7 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 내의 HCl (6 mL, 4 M, 24 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 디히드로클로라이드 (400 mg, 100% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. (83% 순도, UV = 254 nm, ESI 329.4 (M+H)+).
5 단계: 에틸 2-(1-옥소-2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트

ACN (7 mL) 내의 2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 디히드로클로라이드 (400 mg, 1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (300 mg, 3 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (193 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (MeOH:EtOAc = 1 : 5)으로 정제하여 에틸 2-(1-옥소-2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트를 황색 고체 (180 mg, 수율 45%)로서 수득하였다. (75% 순도, UV = 254 nm, ESI 415.4 (M+H)+).
6 단계: 2-(1-옥소-2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)아세트산 (화합물 20)

에틸 2-(1-옥소-2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트 (180 mg, 0.43 mmol)를 EtOH (4 mL) 및 물 (2 mL) 내의 LiOH (92 mg, 2.17 mmol) 로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응물을 2 N HCl로 중화시키고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC A (35-65% MeCN)로 정제하여 화합물 20을 백색 고체 (70 mg)로서 수득하였다. LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.45분, ESI 387.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.14 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.50-3.33 (m, 10H), 3.01 (br, 2H), 2.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.09-2.01 (m, 4H), 1.91-1.86 (m, 4H), 1.69 (d, J = 13 Hz, 2H).
실시예 21: 2-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)아제티딘-1-일)아세트산 (화합물 21)의 제조
1 단계: tert-부틸 3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)아제티딘-1-카르복실레이트

DMF (2 mL) 내의 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄산 (100 mg, 0.45 mmol), tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (78.2 mg, 0.45 mmol), EDCI (123 mg, 0.72 mmol), HOBT (48.6 mg, 0.36 mmol) 및 DIEA (290 mg, 2.25 mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (MeOH:EtOAc 1:10)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)아제티딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (80 mg)로서 수득하였다. 수율 47% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 375 (M+H) +).
2 단계: N-(아제티딘-3-일)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미드

tert-부틸 3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.21 mmol)를 DCM (3mL) 내의 TFA (3 mL, 1.06 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM: MeOH 40:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 N-(아제티딘-3-일)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미드를 황색 오일 (205 mg)로서 수득하였다. 수율 98% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 275 (M+H) +).
3 단계: 에틸 2-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)아제티딘-1-일)아세테이트

DCM (5 mL) 내의 N-(아제티딘-3-일)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미드 (60 mg, 0.20 mmol), 에틸 2-옥소아세테이트 (82 mg, 0.80 mmol), 아세트산 (0.12 mg, 0.002 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (127.2 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM: MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 메틸 에틸 2-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)아제티딘-1-일)아세테이트를 무색 오일 (30 mg)로서 수득하였다. 수율 38% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 361 (M+H) +).
4 단계: 2-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)아제티딘-1-일)아세트산 (화합물 21)

에틸 2-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)아제티딘-1-일)아세테이트 (30 mg, 0.083 mmol)를 MeOH (1 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 LiOH-H2O (14 mg, 0.33 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (33-65% MeCN)로 정제하여 화합물 21을 백색 고체 (10 mg)로서 수득하였다. 수율 33%. LC/MS A: 98% 순도, 체류 시간 = 1.46분, ESI 333 (M+H) +). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.55 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 4H).
실시예 22: 2-(3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸아미노)아제티딘-1-일)아세트산 (화합물 22)
1 단계: tert-부틸 7-(5-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)아제티딘-3-일아미노)펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트

NaBH3CN (59 mg, 0.94 mmol)을 DCE 내의 tert-부틸 7-(5-옥소펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.31 mmol) 및 에틸 2-(3-아미노아제티딘-1-일)아세테이트 히드로클로라이드 (73 mg, 0.38 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (3 × 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 tert-부틸 7-(5-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)아제티딘-3-일아미노)펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트를 담황색 오일 (102 mg)로서 수득하였다. 수율 71% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 461 (M+H) +).
2 단계: 에틸 2-(3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸아미노)아제티딘-1-일)아세테이트

tert-부틸 7-(5-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)아제티딘-3-일아미노)펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (35 mg, 0.08 mmol)를 디옥산 (2 mL) 내의 HCl (3 mL, 9 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 에틸 2-(3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸아미노)아제티딘-1-일)아세테이트를 담황색 고체 (20 mg)로서 수득하였다. 수율 73% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 361 (M+H) +).
3 단계: 2-(3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸아미노)아제티딘-1-일)아세트산 (화합물 22)

에틸 2-(3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸아미노)아제티딘-1-일)아세테이트 (25 mg, 0.07 mmol)를 THF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 LiOH-H2O (9 mg, 0.21 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC B (33-65% MeCN)로 정제하여 화합물 22를 백색 고체 (5 mg)로서 수득하였다. 수율 26% (LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.47분, ESI 333 (M+H) +). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 2H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 16.0, 8.2 Hz, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H).
실시예 23: 2-페닐-2-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-프로필카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 23-E1 및 23-E2)
1 단계: tert-부틸 4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트

DMF (4 mL) 내의 3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로판-1-아민 (200 mg, 0.76 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (173 mg, 0.76 mmol), EDCI (234.2 mg, 1.22 mmol), HOBT (82.1 mg, 0.61 mmol) 및 DIEA (490.2 mg, 3.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (MeOH:EtOAc 1:10)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (133mg)로서 수득하였다. 수율 43% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 403.0 (M+H) +).
2 단계: N-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복스아미드

tert-부틸 4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (133 mg, 0.33 mmol)를 DCM (5 mL) 내의 TFA (5 mL, 1.65 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 40:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 N-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복스아미드를 황색 오일 (100 mg)로서 수득하였다. 수율 99% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 303 (M+H) +).
3 단계: 에틸 2-페닐-2-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-1-일)아세테이트

MeCN (4 mL) 내의 N-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복스아미드 (200 mg, 0.66 mmol), 에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (192 mg, 0.79 mmol) 및 DIEA (255 mg, 1.98 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM: MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-페닐-2-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-1-일)아세테이트를 황색 오일 (200 mg)로서 수득하였다. 수율 65% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 465 (M+H) +).
4 단계: 2-페닐-2-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-프로필카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 23-E1 및 23-E2) (MRT-C0123)

에틸 2-페닐-2-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-1-일)아세테이트 (200 mg, 0.43 mmol)를 MeOH (4 mL) 및 H2O (2 mL) 내의LiOH-H2O (88.3 mg, 2.15 mmol)로 50℃에서 3시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (30-65% MeCN)로 정제하여 라세미 화합물 23을 백색 고체 (150 mg, 44% 수율)로서 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 거울상 이성질체 생성물인 화합물 23-E1 (40 mg) 및 화합물 23-E2 (44 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 23-E1 LC/MS A: 98% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.48분, ESI 437(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.95 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 5H). 키랄 S,S-Whelk-O1 A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.17분.
화합물 23-E2 LC/MS A: 98% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.48분, ESI 437(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.01 (tt, J = 22.5, 11.2 Hz, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 5H). 키랄 S,S-Whelk-O1 A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.04분.
실시예 24: 2-페닐-2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 24-E1 및 24-E2)의 제조
1 단계: 에틸 2-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트

DMF (30 mL) 내의 피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (1.0 g, 7.38 mmol), 에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (2.53 g, 11.06 mmol) 및 K2CO3 (3.06 g, 22.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트를 무색 오일 (1.0 g)로서 수득하였다. 수율 92% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 262.0 (M+H) +).
2 단계: 에틸 2-페닐-2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피페리딘-1-일)아세테이트

DCM (10 mL) 내의 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄-1-아민 (261 mg, 1.28 mmol), 에틸 2-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트 페닐아세테이트 (400 mg, 1.5 mmol) 및 NaBH3CN (245 mg, 3.84 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM: MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-페닐-2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피페리딘-1-일)아세테이트를 무색 오일 (180 mg)로서 수득하였다. 수율 45% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 451 (M+H) +).
3 단계: 2-페닐-2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 24-E1 및 24-E2)

에틸 2-페닐-2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피페리딘-1-일)아세테이트 (50 mg, 0.11 mmol)를 EtOH (2 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 LiOH-H2O (23.4 mg, 0.56 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (30-65% MeCN)로 정제하여 화합물 24를 백색 고체 (30 mg, 60% 수율)로서 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC B로 분리하여 거울상 이성질체 생성물인 화합물 24-E1 (2.2 mg) 및 화합물 24-E2 (5.7 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 24-E1 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.623분, ESI423 (M+H) + 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 14.1, 7.1 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 3.04 - 2.91 (m, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.08 - 1.63 (m, 11H). 키랄 AD-H A (40% MeOH): ee 22.5%, 체류 시간 = 2.49분
화합물 24-E2 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.51분, ESI423 (M+H) + 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.32 (dt, J = 21.7, 7.0 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 3H), 3.05 - 2.88 (m, 3H), 2.79 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.08 - 1.61 (m, 11H). 키랄 AD-H A (40% MeOH): ee 36.3%, 체류 시간 = 0.84분
실시예 25: 2-페닐-2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)아세트산 (화합물 25)
1 단계: tert-부틸 3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트

DMF (3 mL) 내의 7-(피페리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (300 mg, 0.99 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.99 mmol), EDCI (228 mg, 3.41 mmol), HOBt (135 mg, 0.99 mmol) 및 DIEA (255 mg, 1.98 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (295 mg)로서 수득하였다. 수율 63% (ESI 415 (M+H) +).
2 단계:아제티딘-3-일(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)메타논

tert-부틸 3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (295 mg, 0.71 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL) 내의 HCl (4 mL, 15.4 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 40:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 아제티딘-3-일(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)메타논을 황색 오일 (140 mg)로서 수득하였다. 수율 62% (ESI 315 (M+H) +).
3 단계: 에틸 2-페닐-2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)아세테이트

MeCN (5 mL) 내의 피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (140 mg, 0.45 mmol), 에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (130 mg, 0.54 mmol) 및 K2CO3 (150 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-페닐-2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)아세테이트를 무색 오일 (130 mg)로서 수득하였다. 수율 71% (ESI 477 (M+H) +).
4 단계: 2-페닐-2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)아세트산 (화합물 25)

에틸 2-페닐-2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)아세테이트 (130 mg, 0.27 mmol)를 EtOH (4 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 LiOH-H2O (57 mg, 1.4 mmol)로 50℃에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (33-65% MeCN)로 정제하여 라세미 화합물 25를 백색 고체 (42 mg)로서 수득하였다. 수율 34% (ESI 449 (M+H) +).
화합물 25 LC/MS B: 체류 시간 = 1.08분, ESI 449(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 2H), 7.44 (s, 3H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.47 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 (d, J = 26.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.56 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.00 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 3H), 1.69 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
실시예 26: 2-(4-((3-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 26)의 제조
1 단계: 벤질 피페리딘-4-카르복실레이트

4-벤질 1-tert-부틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (5 g, 15.6 mmol)를 4N HCl/디옥산 (20 mL)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물인 벤질 피페리딘-4-카르복실레이트를 백색 고체 (4 g)로서 수득하였다. 수율 100% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 220 (M+H)+).
2 단계: 벤질 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복실레이트

DMF (20 mL) 내의 벤질 피페리딘-4-카르복실레이트 (4 g, 15 mmol), tert-부틸 2-브로모아세테이트 (4.3 g, 22.5 mmol) 및 K2CO3 (6.1 g, 45 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 벤질 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복실레이트를 무색 오일 (3.5 g)로서 수득하였다. 수율 67% (95% 순도, UV = 214 nm, ESI 334 (M+H) +).
3 단계: 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복실산

EtOAc (50 mL) 내의 벤질 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (3.2 g, 9.6 mmol) 및 Pd/C (400 mg)의 혼합물을 풍선 수소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복실산을 백색 고체 (2.1 g)로서 수득하였다. 수율 79% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 244(M+H) +).
4 단계: tert-부틸 3-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)프로프-2-이닐카르바메이트

DMF (30 mL) 내의 6-브로모-N-메틸피리딘-2-아민 (600 mg, 3.2 mmol), Pd(PPh3)Cl2 (141 mg, 0.3 mmol), CuI (121 mg, 0.64mmol), 트리에틸아민 (970 mg, 9.6 mmol) 및 tert-부틸프로프-2-이닐카르바메이트 (990 mg, 6.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 수소 분위기 하에 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (MeOH: DCM 1:15)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 3-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)프로프-2-이닐카르바메이트를 무색 오일 (500 mg)로서 수득하였다. 수율 60% (98% 순도, UV = 214nm, ESI 262 (M+H) +).
5 단계: tert-부틸 3-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)프로필카르바메이트

EtOAc (15 mL) 내의 tert-부틸 3-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)프로프-2-이닐카르바메이트 (500 mg, 1.91 mmol) 및 Pd/C (50 mg)의 혼합물을 풍선 수소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 tert-부틸 3-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)프로필카르바메이트를 황색 오일 (460 mg)로서 수득하였다. 수율 91% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 266(M+H) +).
6 단계: 6-(3-아미노프로필)-N-메틸피리딘-2-아민

tert-부틸 3-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)프로필카르바메이트 (460 mg, 1.73 mmol)를 4N HCl/디옥산 (10 mL)으로 실온에서 14시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM: MeOH 7:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 6-(3-아미노프로필)-N-메틸피리딘-2-아민을 황색 오일 (280 mg)로서 수득하였다. 수율 90% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 166 (M+H) +).
7 단계: tert-부틸 2-(4-(3-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-1-일)아세테이트

DMF (4 mL) 내의 6-(3-아미노프로필)-N-메틸피리딘-2-아민 (120 mg, 0.73 mmol), 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복실산 (176.7 mg, 0.73 mmol), EDCI (210 mg, 1.1mmol), HOBt(78.8 mg, 0.58 mmol) 및 DIPEA (283 mg, 2.19 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (MeOH:EtOAc 1:10)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-(4-(3-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-1-일)아세테이트를 황색 오일 (110 mg)로서 수득하였다. 수율 39% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 391(M+H) +).
8 단계: 2-(4-(3-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 26)

tert-부틸 2-(4-(3-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-1-일)아세테이트 (110 mg, 0.28 mmol)를 DCM (5 mL) 내의 TFA (3 mL)로 실온에서 4시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (30-70% MeCN)로 정제하여 화합물 26을 백색 고체로서 수득하였다. (35.5 mg, 수율 37.9%). LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.30분, ESI 335 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.40 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03 (td, J = 11.9, 4.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 4H), 1.92 - 1.84 (m, 2H).
실시예 27: 2-(4-(메틸(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 27)
1 단계: tert-부틸 3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로필(메틸)카르바메이트

건조 THF (30 mL) 내의 tert-부틸 3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바메이트 (1 g, 3.5 mmol)의 혼합물에 NaH (광유 내 60%, 0.7g, 17.5 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸요오다이드 (600 mg, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 물로 급냉시키고, 농축시키고 분취용 HPLC A로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로필(메틸)카르바메이트를 오일 (180 mg)로서 수득하였다. 수율 17% (98% 순도, UV = 214nm, ESI 302.2 (M+H) +).
2 단계: N-메틸-3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로판-1-아민

3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로필(메틸)카르바메이트 (180 mg, 0.60 mmol)를 TFA (5 mL)로 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM: MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 N-메틸-3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로판-1-아민을 황색 오일 (110 mg)로서 수득하였다. 수율 92% (93% 순도, UV = 214 nm, ESI 202.2 (M+H) +).
3 단계: tert-부틸 2-(4-((3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로필)(메틸)카르바모일)피페리딘-1-일)아세테이트

DMF (4 mL) 내의 N-메틸-3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로판-1-아민 (110 mg, 0.55 mmol), 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복실산 (134 mg, 0.55 mmol), HATU (420 mg, 1.1 mmol) 및 DIPEA (280 mg, 2.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (MeOH:EtOAc 1:10)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-(4-((3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로필)(메틸)카르바모일)피페리딘-1-일)아세테이트를 황색 오일 (120 mg)로서 수득하였다. 수율 52% (98% 순도, UV = 214 nm, ESI 427.0 (M+H) +).
4 단계: tert-부틸 2-(4-(메틸(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세테이트

EtOH (15 mL) 내의 tert-부틸 2-(4-((3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로필)(메틸)카르바모일)피페리딘-1-일)아세테이트 (120 mg, 0.28 mmol) 및 Pd/C (25 mg)의 혼합물을 실온에서 H2 (1 atm, 1 L) 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 tert-부틸 2-(4-(메틸(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세테이트를 오일 (100 mg)로서 수득하였다. 수율 83% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 431.1(M+H) +)
5 단계: 2-(4-(메틸(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 27)

2-(4-(메틸(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세테이트 (100 mg, 0.28 mmol)를 DCM (5 mL) 내의 TFA (3 mL)로 실온에서 4시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (30-65% MeCN)로 정제하여 화합물 27을 백색 고체로서 수득하였다. (9 mg, 수율 10%). LC/MS A: 99% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.41분, ESI 375.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.33 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.4 Hz,
1H), 3.61 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 4H), 3.11 - 2.80 (m, 6H), 2.70 (dd, J = 14.2, 8.1 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.76 (m, 8H).
실시예 28: 2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)프로판산 (화합물 28)
1 단계: tert-부틸 3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트

DMF (5 mL) 내의 7-(피페리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (100 mg 미정제), 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (79 mg, 0.394 mmol), HATU (149 mg, 0.394 mmol) 및 DIEA (127 mg, 0.986 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (90 mg)로서 수득하였다. 수율 61% (93% 순도, UV = 214 nm, ESI 415.2 (M+H) +).
2 단계: 아제티딘-3-일(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)메타논

tert-부틸 3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.217 mmol)를 DCM (3 mL) 내의 TFA로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 미정제 아제티딘-3-일(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)메타논을 황색 오일 (70 mg)로서 수득하였다. 수율 68.7% (100% 순도, UV = 214 nm, ESI 315.2 (M+H)+). 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
3 단계: 메틸 2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)프로파노에이트

무수 DMF (2 mL) 내의 아제티딘-3-일(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)메타논 (70 mg 미정제), 메틸 2-브로모프로파노에이트 (55 mg, 0.333 mmol) 및 K2CO3 (92 mg, 0.667 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC A (33-65% MeCN)로 정제하여 메틸 2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)프로파노에이트 (49 mg, 29% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. (91% 순도, UV = 254 nm, ESI 401.2 (M+H)+)
4 단계: 2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)프로판산 (화합물 28)

메틸 2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)프로파노에이트 (49 mg, 0.12 mmol)을 EtOH (3 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 LiOH (10 mg, 0.25 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (33-65% MeCN)로 정제하여 화합물 28을 백색 고체 (27 mg, 57% 수율)로서 수득하였다. LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.45분, ESI 387.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.04 (m, 4H), 3.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 20.6, 11.3 Hz, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.02 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 3H), 2.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 3H), 1.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 9.6 Hz, 2H).
실시예 29: 2-페닐-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 129-E1 및 129-E2)의 제조
1 단계: tert-부틸 (R)-3-(4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트

DMF (5 mL) 내의 (R)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.09 g, 5.41 mmol), 2-(4-브로모부틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란 (1.2 g, 5.41 mmol) 및 수소화 나트륨 (260 mg, 10.82 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (380 mg)로서 수득하였다. 수율 21% (ESI 330.2 (M+H) +).
2 단계: (R)-tert-부틸3-(5-옥소헥실옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트

(R)-tert-부틸3-(4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 3.95 mmol)를 HCl/디옥산 (4.0 M, 10 mL)의 용액으로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 아세톤 (10 mL) 및 H2O (1 mL)로 희석하였다. 탄산 칼륨을 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조절한 후, Boc2O (1.24 g 5.69 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 15:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸3-(5-옥소헥실옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (820 mg)로서 수득하였다. 수율 73% (ESI 186 (M-100) +, 230 (M-56) +).
3 단계: (R)-tert-부틸 3-(4-(1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트

DMF (5 mL) 내의 (R)-tert-부틸3-(5-옥소헥실옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (820 mg, 2.88 mmol), 2-아미노니코틴알데히드 (456 mg, 3.77 mmol) 및 피롤리딘 (265 mg, 3.77 mmol)의 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 15:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(4-(1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (750 mg)로서 수득하였다. 수율 70% (ESI 372.2 (M+H) +).
4 단계: (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘

EtOAc (10 mL) 내의 (R)-tert-부틸 3-(4-(1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 2.02 mmol), Pd/C (10%, 500 mg)의 혼합물을 수소 하에 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HCl/디옥산 (4.0 M, 4 mL)의 용액으로 실온에서 2시간 동안 처리하고, 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물인 (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘을 백색 고체 (600 mg)로서 수득하였다. 수율 96% (ESI 276.2 (M+H) +).
5 단계: 메틸2-페닐-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트

MeCN (3 mL) 내의 (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (200 mg, 0.576 mmol), 메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (140 mg, 0.576 mmol) 및 K2CO3 (240 mg, 1.73 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 다음 단계에 직접 사용하였다. (ESI 424.0 (M+H) +).
6 단계: 2-페닐-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 129-E1 및 129-E2)

메틸 2-페닐-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 (180 mg, 0.426 mmol)를 EtOH (4 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 LiOH-H2O (126 mg, 3.0 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (30-65% MeCN)로 정제하여 화합물 129를 백색 고체 (105 mg, 60% 수율)로서 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 거울상 이성질체 생성물인 화합물 129-E1 (38.7 mg) 및 화합물 129-E2 (37.5 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 129-E1 LC/MS ESI 410 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.53 (m, 2H), 7.43-7.41 (m,3H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 3H), 3.39 - 3.36 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 10.8 Hz , 1H), 3.01 (m, 1H), 2.72-2.69 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.56-2.52 (t, J = 15.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 5H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 89.9%, 체류 시간 = 2.14분.
화합물 129-E2 LC/MS ESI 410 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56-7.53 (m, 2H), 7.42-7.41 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.17 (m,1H), 3.47 - 3.35 (m, 6H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.70 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.57-2.53 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 4H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 94.4%, 체류 시간 = 3.46분.
실시예 30: 2-페닐-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 130-E1 및 130-E2)의 제조
1 단계: (R)-tert-부틸 3-(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

DMF (30 mL) 내의 1H-피라졸-4-카르브알데히드 (400 mg, 4.17 mmol), (S)-tert-부틸 3-(메틸설포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.21 g, 4.58 mmol) 및 Cs2CO3 (4.08 g, 12.51 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (1.0 g)로서 수득하였다. 수율 91% (ESI 266.0 (M+H) +).
2 단계: (R)-tert-부틸 3-(4-(3-옥소부트-1-에닐)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

톨루엔 (40 mL) 내의 (R)-tert-부틸 3-(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1g, 3.77mmol) 및 1-(트리페닐-포스파닐리덴)프로판-2-온 (1.2g, 5.66 mmol)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 1:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(4-(3-옥소부트-1-에닐)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (920 mg)로서 수득하였다. 수율 80% (ESI 306.0 (M+H) +).
3 단계: (R)-tert-부틸 3-(4-(3-옥소부틸)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

MeOH (20 mL) 내의 (R)-tert-부틸 3-(4-(3-옥소부트-1-에닐)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (920 mg, 3.02 mmol) 및 10% Pd/C (184 mg)의 혼합물을 40℃에서 H2 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(4-(3-옥소부틸)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (900 mg)로서 수득하였다. 수율 97% (ESI 308.0 (M+H) +).
4 단계: (R)-tert-부틸 3-(4-(3-옥소부틸)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

EtOH (30 mL) 내의 (R)-tert-부틸 3-(4-(3-옥소부틸)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 2.93 mmol), 2-아미노니코틴알데히드 (465 mg, 3.81 mmol) 및 피롤리딘 (270 mg, 3.81 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM: MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(4-(3-옥소부틸)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (650 mg)로서 수득하였다. 수율 56% (ESI 394.0 (M+H) +).
5 단계: (R)-tert-부틸 3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

MeOH (20 mL) 내의 (R)-tert-부틸 3-(4-(3-옥소부틸)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (650 mg, 1.65 mmol) 및 10% Pd/C (130 mg)의 혼합물을 40℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (610 mg)로서 수득하였다. 수율 93% (ESI 398.0 (M+H) +).
6 단계: (R)-7-(2-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘

((R)-tert-부틸 3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (610 mg, 1.54 mmol)를 HCl (1,4-디옥산 내 4M, 3.9 mL, 15.4 mmol)로 25℃에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물인 (R)-7-(2-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘을 황색 오일 (450 mg)로서 수득하였다. 수율 98% (ESI 298.0 (M+H) +).
7 단계: 메틸 2-페닐-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)아세테이트

MeCN (20 mL) 내의 (R)-7-(2-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (450 mg, 1.51 mmol), 메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (415 mg, 1.81 mmol) 및 K2CO3 (625 mg, 4.53 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM: MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 메틸 2-페닐-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)아세테이트를 황색 오일 (120 mg)로서 수득하였다. 수율 19% (ESI 446.0 (M+H) +).
8 단계: 2-페닐-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 130-E1 및 130-E2)의 제조

메틸 2-페닐-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)아세테이트 (120 mg, 0.27 mmol)를 MeOH (4 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 LiOH-H2O (45.4 mg, 1.08 mmol)로 65℃에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (30-65% MeCN)로 정제하여 화합물 130을 백색 고체 (60 mg, 52% 수율)로서 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC B로 분리하여 거울상 이성질체 생성물인 화합물 130-E1 (46 mg) 및 화합물 130-E2 (27 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 130-E1 LC/MS ESI 432 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59-7.56 (m, 3H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H),4.97 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 4H), 3.32 - 3.15 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H). 키랄 SFC B (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.34분.
화합물 130-E2 LC/MS ESI 432 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59-7.56 (m, 3H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H),4.87 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.44 - 3.26 (m, 4H), 2.92 - 2.51 (m, 8H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H). 키랄 SFC B (40% MeOH): ee 99.5%, 체류 시간 = 2.89분.
실시예 31: 2-페닐-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 131-E1 및 131-E2)의 제조
1 단계: (R)-tert-부틸 3-(요오도메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트

DCM (50 mL) 내의 트리페닐포스핀 (5.11 g, 19.5 mmol) 및 1H-이미다졸 (1.33 g, 19.5 mmol)의 용액에 요오드 (4.95 g, 19.5 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, DCM (10 mL) 내의 (R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 (50 mL)로 희석하고 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(요오도메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (3.7 g)로서 수득하였다. 수율 80%. (ESI 256 (M+H-56) +).
2 단계: (R)-((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)트리페닐포스포늄

DMF (50 mL) 내의 (R)-tert-부틸 3-(요오도메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.7 g, 12 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (4.1 g, 15.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM: MeOH 10:1)으로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 디에틸 에테르 (30 mL)를 미정제 생성물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 건조시켜 목적하는 생성물인 (R)-((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)트리페닐포스포늄을 백색 고체 (5.6 g)로서 수득하였다. 수율 84%. (ESI N/A).
3 단계: 에틸 4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부타노에이트

톨루엔 (50 mL) 내의 에틸 5-옥소헥사노에이트 (2 g, 13.9 mmol), 에틸렌 글리콜 (2.6 g, 42 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산 (478 mg, 2.78 mmol)의 용액을 딘-스타크 트랩으로 6시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부타노에이트를 무색 오일 (1.4 g, 50% 수율)로서 수득하였다. (ESI 203 (M+H) +).
4 단계: 4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부타날

DCM (10 mL) 내의 에틸 4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부타노에이트 (500 mg, 2.48 mmol)의 용액에 DIBAL-H (1 M, 3.7 mL, 3.7 mmol)를 Ar 하에 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 20 mL의 물로 급냉시키고, 실온으로 가온하고 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부타날을 무색 오일 (220 mg)로서 수득하였다. 수율 56%. (ESI 159 (M+H) +).
5 단계: (S)-tert-부틸 3-(5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)펜트-1-에닐)피롤리딘-1-카르복실레이트

DCM (30 mL) 내의 (R)-((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)트리페닐포스포늄 (2.0 g, 3.6 mmol)의 용액에 LiHMDS (1 M, 5.4 mL, 5.4 mmol)를 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부타날 (565 mg, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, MeOH (20 mL)로 급냉시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 3:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (S)-tert-부틸 3-(5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)펜트-1-에닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (500 mg)로서 수득하였다. 수율 43%.(ESI 226 (M+H-100) +).
6 단계: (R)-7-(피롤리딘-3-일)헵탄-2-온

EtOAc (20 mL) 내의 (S)-tert-부틸 3-(5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)펜트-1-에닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (440 mg, 1.35 mmol) 및 Pd/C (10%, 40 mg)의 혼합물을 수소 하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 내의 HCl 용액 (4M) 5 mL로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물인 (R)-7-(피롤리딘-3-일) 헵탄-2-온을 황색 오일 (220 mg)로서 수득하였다. 수율 89%. (ESI 184 (M+H) +).
7 단계: 메틸 2-((R)-3-(6-옥소헵틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐아세테이트

MeCN (10 mL) 내의 (R)-7-(피롤리딘-3-일)헵탄-2-온 (210 mg, 1.15 mmol), 메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (315 mg, 1.4 mmol) 및 K2CO3 (476 g, 3.45 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH = 30:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 메틸 2-((R)-3-(6-옥소헵틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐아세테이트를 황색 오일 (260 g)로서 수득하였다. 수율 68%.(ESI 331 (M+H) +).
8 단계: 메틸 2-((R)-3-(5-(1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐아세테이트

EtOH (10 mL) 내의 메틸 2-((R)-3-(6-옥소헵틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐아세테이트 (260 mg, 0.78 mmol)의 용액에 2-아미노니코틴알데히드 (144 mg,1.18 mmol) 및 피롤리딘 (28 mg,0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 가열하여 환류시킨 후, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH=20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 메틸 2-((R)-3-(5-(1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐아세테이트를 황색 오일 (260 mg)로서 수득하였다. 수율 78%. (ESI 418 (M+H) +).
9 단계: 메틸 2-페닐-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세테이트

EtOAc (10 mL) 내의 메틸 2-((R)-3-(5-(1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐아세테이트 (260 mg, 0.62 mmol) 및 Pd/C (10%, 30 mg)의 혼합물을 수소 하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물인 메틸 2-페닐-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세테이트를 황색 오일 (220 mg)로서 수득하였다. 수율 84%. (ESI 422 (M+H) +).
10 단계: 2-페닐-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 131-E1 및 131-E2)

메틸 2-페닐-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세테이트 (200 mg, 0.49 mmol)를 MeOH (10 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 LiOH-H2O (83 mg, 1.97 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 131을 백색 고체 (120 mg, 62% 수율)로서 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 거울상 이성질체 생성물인 화합물 131-E1 (35 mg) 및 화합물 131-E2 (39 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 131-E1 LC/MS ESI 408 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58-7.55 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 3H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 3H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41-2.11 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.69-1.25 (m, 9H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.04분.
화합물 131-E2 LC/MS ESI 408 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.39-3.26 (m, 3H), 2.98-2.78 (m, 3H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28-2.01 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.60-1.15 (m, 9H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.86분.
실시예 32: 2-(3-플루오로-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐아세트산 (화합물 132-E1 및 132-E2)의 제조
1 단계: tert-부틸 3-(4-(벤질옥시)부틸)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트

Et2O (20 mL) 내의 ((4-브로모부톡시)메틸)벤젠 (9.45 g, 38.87 mmol) 및 Mg (1.89 g, 77.74 mmol)의 혼합물에 I2 (202 mg, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 30 mL의 Et2O 내의 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.4 g, 12.96 mmol)의 용액에 5℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 수성 NH4Cl (10 mL)로 급냉시키고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 5:1-2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 3-(4-(벤질옥시)부틸)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (1.7 g)로서 수득하였다. 수율 38% (ESI 294 (M+H-56) +).
2 단계: tert-부틸 3-(4-(벤질옥시)부틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트

DCM (30 mL) 내의 tert-부틸 3-(4-(벤질옥시)부틸)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.7 g, 4.86 mmol) 및 BAST (10.76 g, 48.6 mmol)의 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (2 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 20:1-10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 3-(4-(벤질옥시)부틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (1.1 g)로서 수득하였다. 수율 64% (ESI 296 (M+H-56) +).
3 단계: (tert-부틸 3-플루오로-3-(4-히드록시부틸)피롤리딘-1-카르복실레이트

EtOAc (100 mL) 내의 tert-부틸 3-(4-(벤질옥시)부틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 3.13 mmol) 및 Pd/C (5%, 1.1 g)의 혼합물을 수소 하에 45℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물인 tert-부틸 3-플루오로-3-(4-히드록시부틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (780 mg)로서 수득하였다. 수율 95% (ESI 206 (M+H-56) +).
4 단계: tert-부틸 3-플루오로-3-(4-요오도부틸)피롤리딘-1-카르복실레이트

DCM (40 mL) 내의 트리페닐포스핀 (1.58 g, 6.04 mmol) 및 이미다졸 (411 mg, 6.04 mmol)의 용액에 I2 (835 mg, 3.29 mmol)를 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반한 후, DCM (15 mL) 내의 (tert-부틸 3-플루오로-3-(4-히드록시부틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (780 mg, 2.99 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 15℃에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 20:1-10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 3-플루오로-3-(4-요오도부틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (700 mg)로서 수득하였다. 수율 63% (ESI 316 (M+H-56) +).
5 단계: tert-부틸 3-(5-(1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트

THF (12 mL) 내의 (R)-tert-부틸 3-(1,1-디플루오로-4-요오도부틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 1.88 mmol) 및 2-메틸-1,8-나프티리딘 (407 mg, 2.82 mmol)의 용액에 LiHMDS (2.82 mL, 1M, 2.82 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 염화 암모늄 용액 (6 mL)으로 급냉시키고, 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 3-(5-(1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (350 mg)로서 수득하였다. 수율 48% (ESI 388 (M+H) +).
6 단계: 7-(5-(3-플루오로피롤리딘-3-일)펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘

수소 하의 EtOAc (20 mL) 내의 3-(5-(1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.516 mmol) 및 Pd/C (5%, 200 mg)의 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산 (2mL) 및 HCl/디옥산 (2mL, 4M)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물인 7-(5-(3-플루오로피롤리딘-3-일)펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘을 담황색 고체 (140 mg)로서 수득하였다. 수율 93% (ESI 292 (M+H) +).
7 단계: 2-(3-플루오로-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)-2-페닐아세트산 (화합물 132-E1 및 132-E2)

MeCN (1.5 mL) 내의 7-(5-(3-플루오로피롤리딘-3-일)펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (140 mg, 0.48 mmol), 2-옥소아세트산 (76.5 mg, 0.62 mmol) 및 페닐보론산 (75.6 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A로 정제하여 화합물 132를 백색 고체 (90 mg, 44% 수율)로서 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 화합물 132-E1 (41 mg) 및 화합물 132-E2 (36 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 132-E1 LC/MS ESI 426 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.47 - 7.45 (m, 2H), 7.31 - 7.29 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.43 - 3.27 (m, 4H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 4H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 4H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.45분.
화합물 132-E2 LC/MS ESI 426 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.57 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.46 - 3.30 (m, 4H), 3.16 - 2.93 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.31 (m, 4H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 98%, 체류 시간 = 3.92, 4.42분.
실시예 33: 2-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 133)의 제조
1 단계: 3-브로모-4-이소프로폭시피리딘

DMF (20 mL) 내의 i-PrOH (1.87 g, 31.2 mmol)의 용액에 NaH (60%, 1.25g, 31.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 3-브로모-4-클로로피리딘 (2 g, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, H2O (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 5:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 3-브로모-4-이소프로폭시피리딘을 무색 오일 (1.7 g)로서 수득하였다. 수율 76% (ESI 216.0 (M+H) +).
2 단계: 4-이소프로폭시피리딘-3-일보론산

건조 THF (20 mL) 내의 3-브로모-4-이소프로폭시피리딘 (1 g, 4.63 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 내 2.5 M, 2.8 mL)를 -78℃에서 Ar 하에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 트리메틸 보레이트 (722 mg, 6.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, MeOH (5 mL)로 급냉시키고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
3 단계: 2-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 133)

상기 잔류물을 MeCN (10 mL)으로 희석하고, (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (150 mg, 0.54 mmol) 및 글리옥실산 (물 내 50%, 161 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (30-65% MeCN)로 정제하여 화합물 133을 백색 고체 (20 mg)로서 수득하였다.
화합물 133 LC/MS ESI 469 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.48 - 3.30 (m, 8H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25-1.88 (m, 4H), 1.71 - 1.38 (m, 10H).
추가 실시예
화합물 29 내지 128 및 134 내지 201은 화합물 1 내지 28 및 129 내지 133의 제조에 사용된 방법에 기초하여 일반적인 절차를 사용하여 제조되었다.
2-(4-((4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 29)

화합물 29 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.18분, ESI 387.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.48 (m, 4H), 3.38 (dd, J = 14.9, 9.3 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.98 (m, 4H), 1.65 - 1.62 (m, 3H), 1.73 - 1.56 (m, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.33 (dd, J = 22.6, 10.5 Hz, 2H).
2-(2-옥소-4-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)아세트산 포름산염 (화합물 30)

화합물 30 LC/MS D: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.427분, ESI 415.1(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (0.73 H, HCOOH), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.39-3.15 (m, 5H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.50-2.23 (m, 5H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 3H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.13-0.96 (m, 2H).
2-(2-옥소-4-((2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 포름산염 (화합물 31)

화합물 31 LC/MS D: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.290분, ESI 361.0(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (1 H, HCOOH), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 5H), 2.62-2.53 (m, 6H), 2.32-2.29 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 3H).
2-(2-옥소-4-((2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)카르바모일)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 32)

화합물 32 LC/MS D: 97% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 0.838분, ESI 362.1(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 4H), 2.62-2.57 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 2H).
2-(2-옥소-4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 화합물 포름산염 (화합물 33)

화합물 33 LC/MS D: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.353분, ESI 375.1(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (0.27 H, HCOOH), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 4H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 3H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 6H).
2-(2-옥소-4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 34)

화합물 34 LC/MS B: 96% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.285분, ESI 376.3(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H).
2-(2-옥소-4-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 35)

화합물 35 LC/MS C: 98% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.378분, ESI 389.1(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (0.37 H, HCOOH), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 3H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H).
2-(2-옥소-4-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)카르바모일)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 36)

화합물 36 LC/MS D: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 0.999분, ESI 390.3(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 4H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
2-(4-((2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 37)

화합물 37 LC/MS A: 96.8% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.31분, ESI 347.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 4H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 4H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 6H).
2-(4-((2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)카르바모일)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 38)

화합물 38 LC/MS A: 99% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.28분, ESI 348.3(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.49 - 3.38 (m, 6H), 3.04-3.03 (m, 4H), 2.77-2.74 (m, 4H), 1.93 - 1.88 (m, 2H).
2-(4-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 39)

화합물 39 LC/MS A: 97.4% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.71분, ESI 375.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.52-3.45 (m, 4H), 3.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44-2.35 (m, 3H), 1.92-1.74 (m, 6H), 1.56-1.39 (m, 4H).
2-(4-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)카르바모일)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 40)

화합물 40 LC/MS B: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 0.82분, ESI 376.0(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 4. Hz, 4H), 3.42(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.48 (m, 4H).
(R)-2-(3-(히드록시메틸)-2-옥소-4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 41)

화합물 41 LC/MS B: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.01분, ESI 406.2(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (brs, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 4H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.68-2.49 (m, 4H), 1.85-1.63 (m, 4H).
2-(2,2-디메틸-4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 42)

화합물 42 LC/MS B: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.12분, ESI 390.2(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 4H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 4H), 1.30 (s, 6H).
2-(3-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트산 (화합물 43)

화합물 43 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.12분, ESI 387 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.88 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 6H).
2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-일)프로판산 (거울상 이성질체 화합물 44-E1 및 44-E2)

화합물 44-E1 LC/MS A: 95% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.377분, ESI 374 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.56-3.37 (m, 5H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 6H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 4.06분.
화합물 44-E2 LC/MS A: 95% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.386분, ESI 374 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.56-3.37 (m, 5H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 6H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 8.73분.
2-페닐-2-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)아제티딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 45-E1 및 45-E2)

화합물 45-E1 LC/MS A: 99% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.44분, ESI 409.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 - 7.24 (m, 5H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72-3.70 (m, 3H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 4H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.65분
화합물 45-E2 LC/MS A: 99% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.44분, ESI 409.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 - 7.24 (m, 5H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72-3.70 (m, 3H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 4H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.72분
2-페닐-2-(3-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)카르바모일)아제티딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 46-E1 및 46-E2)

화합물 46-E1 LC/MS A: 96% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.49분, ESI 423.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.62분.
화합물 46-E2 LC/MS A: 96% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.49분, ESI 423.3(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 99%, 체류 시간 = 3.17분.
2-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)아제티딘-1-일)프로판산 (화합물 47)

화합물 47 LC/MS A: 99% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.37분, ESI 347.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.89 - 3.39 (m, 3H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 2.67 - 2.38 (m, 4H), 2.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.70 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
2-페닐-2-(4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜타노일)피페라진-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 48-E1 및 48-E2)

화합물 48-E1 LC/MS A: 99% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.46분, ESI 437.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.76 - 3.46 (m, 4H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.77 - 2.36 (m, 10H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 4H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.55분.
화합물 48-E2 LC/MS A: 99% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.46분, ESI 437.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.76 - 3.46 (m, 4H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.77 - 2.36 (m, 10H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 4H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 95%, 체류 시간 = 4.31분.
2-(2-옥소-4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피페라진-1-일)-2-페닐아세트산 (거울상 이성질체 화합물 49-E1 및 49-E2)

화합물 49-E1 LC/MS A: 99% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.53분, ESI 437.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.85-3.68 (m, 1H), 3.59-3.37 (m, 3H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.91-2.50 (m, 8H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.81-1.50 (m, 6H). 키랄 SFC A (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 =3.5분.
화합물 49-E2 LC/MS A: 96.8% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.53분, ESI 437.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.85-3.68 (m, 1H), 3.59-3.37 (m, 3H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.91-2.50 (m, 8H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.81-1.50 (m, 6H). 키랄 SFC A(35% MeOH): ee 97%, 체류 시간 =4.48분.
2-(4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피페라진-1-일)프로판산 (거울상 이성질체 화합물 50-E1 및 50-E2)

화합물 50-E1 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.203분, ESI 361.0 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.03-2.68 (m, 9H), 2.56-2.51 (m, 4H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.39-1.34 (m, 6H). 키랄 SFC B (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.51분
화합물 50-E2 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.203분, ESI 361.0 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 6.36 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.88 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.71-2.49 (m, 11H), 2.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.39-1.34 (m, 6H). 키랄 SFC B (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.47분
2-(2-옥소-4-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피페라진-1-일)프로판산 (거울상 이성질체 화합물 51-E1 및 51-E2)

화합물 51-E1 LC/MS A: 97% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.45분, ESI 375.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.01-4.9 (m, 1H), 3.71-3.56 (m, 1H), 3.53-3.34 (m, 4H), 3.23 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 9.4 Hz, 2H), 2.90-2.71 (m, 4H), 2.67-2.53 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.78-1.49 (m, 6H), 1.45-1.41 (m,3H). 키랄 SFC E (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 =3.36분.
화합물 51-E2 LC/MS A: 96% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.44분, ESI 375.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.01-4.9 (m,1H), 3.71-3.56 (m, 1H), 3.53-3.34 (m, 4H), 3.23 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 9.4 Hz, 2H), 2.90-2.71 (m, 4H), 2.67-2.53 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.78-1.49 (m, 6H), 1.45-1.41 (m,3H). 키랄 SFC E (45% MeOH): ee 97%, 체류 시간 =5.29분.
2-페닐-2-(3-((5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)아미노)아제티딘-1-일)아세트산 (화합물 52)

화합물 52 LC/MS A: 98.2% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.55분, ESI 409.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.2 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m,2H).
2-페닐-2-(4-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 53-E1 및 53-E2)

화합물 53-E1 LC/MS A: 94% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.56분, ESI 477.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58-7.56 (m, 2H), 7.46-7.44(m, 3H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36-6.33 (m, 1H), 4.57-4.40 (m, 2H), 4.07-3.69 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.16-2.79 (m, 5H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17-1.59 (m, 9H), 1.26-1.00 (m, 2H). 키랄 SFC D(25% MeOH): ee 96%, 체류 시간 = 2.75분.
화합물 53-E2 LC/MS A: 99% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.56분, ESI 477.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58-7.56 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36-6.33 (m, 1H), 4.57-4.40 (m, 2H), 4.07-3.69 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.16-2.79 (m, 5H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17-1.59 (m, 9H), 1.26-1.00 (m, 2H). 키랄 SFC D (25% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.73분.
2-페닐-2-(4-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 54-E1 및 54-E2)

화합물 54-E1 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.59분, ESI 449.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.55 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.69-3.65 (brs, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.37-2.35 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 8H), 1.60-1.41 (m, 1H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.51분.
화합물 54-E2 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.59분, ESI 449.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.55 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.70-3.69 (brs, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 3H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.37-2.35 (m, 2H), 2.19-2.19 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 8H), 1.59-1.41 (m, 1H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 97%, 체류 시간 = 3.75분.
2-페닐-2-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐) 아제 제딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 55-E1 및 55-E2)

화합물 55-E1 LC/MS A: 97.7% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.0분, ESI 435.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.40 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.24-4.22 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 4H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.54-1.45 (m, 2H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.39분
화합물 55-E2 LC/MS A: 96.7% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.0분, ESI 435.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.40 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 4H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.54-1.45 (m, 2H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 4.37분.
2-페닐-2-(3-((4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 56-E1 및 56-E2)

화합물 56-E1 LC/MS A: 99% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.53분, ESI 435.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.33 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.53.57-3.39 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 4H), 2.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 3H), 1.32-1.26 (m, 2H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 51%, 체류 시간 = 2.89분
화합물 56-E2 LC/MS A: 99% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.53분, ESI 435.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.33 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.53.57-3.39 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 4H), 2.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 3H), 1.32-1.26 (m, 2H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.84분
2-페닐-2-((S)-3-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 57)

화합물 57 /MS B: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.22분, ESI 423.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1.6H, formate), 7.58-7.43 (m, 6H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 0.6H), 4.56 (s, 0.4H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 3H), 3.29-3.01 (m, 5H), 2.77 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.36-2.10 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 4H).
2-페닐-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 58-E1 및 58-E2)

화합물 58-E1 LC/MS B: 97% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.24분, ESI 449.3 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62-7.59 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 2H), 4.06 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.73-3.57 (m, 2H), 3.38 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 3.25-3.14 (m, 3H), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 2H). 키랄 SFC B (35% MeOH): ee 98%, 체류 시간 = 2.15분.
화합물 58-E2 LC/MS B: 93% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.24분, ESI 449.3 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60-7.58 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J 1=7.4 Hz, 3.1 Hz, 1H), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.08 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.38 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 4H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 4H), 1.70-1.54(m, 2H). 키랄 SFC B (35% MeOH): ee 99%, 체류 시간 = 3.15분.
2-(3-플루오로-3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)아세트산 (화합물 59)

화합물 59 LC/MS B: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.05분, ESI 391 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 4.32 - 4.10 (m, 2H), 4.03 - 3.86 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.51 - 3.34 (m, 4H), 3.05 (t, J = 15.4 Hz, 1H), 2.74-2.68 (m, 3H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.33 - 1.06 (m, 2H).
2-(3-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)카르바모일)아제티딘-1-일)아세트산 (화합물 60)

화합물 60 LC/MS B: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.06분, ESI 347.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.47 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H).
2-(3-플루오로-3-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)카르바모일)아제티딘-1-일)아세트산 (화합물 61)

화합물 61 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.49분, ESI 365.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 20.0, 10.4 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 20.6, 10.3 Hz, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 4H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 4H).
2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 62-E1 및 62-E2)

화합물 62-E1 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 =1.54분, ESI 387.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 4H), 3.58 - 3.36 (m, 5H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 3H), 2.45 (dd, J = 34.6, 7.4 Hz, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 3H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.26 - 1.11 (m, 2H). 키랄 SFC B (40% MeOH): ee 95%, 체류 시간 = 1.24분.
화합물 62-E2 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, Rt=1.54분, ESI 387.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 4H), 3.60 - 3.36 (m, 5H), 3.10 (td, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 3H), 2.51 - 2.34 (m, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.28 - 1.08 (m, 2H). 키랄 SFC B (40% MeOH): ee 96%, 체류 시간 = 2.45분
(R)-2-(3-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 63)

화합물 63 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.43분, ESI 361.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.13 (m, 7H), 3.07 - 2.97 (m, 3H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.50 (m, 3H).
(S)-2-(3-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 64)

화합물 64 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.43분, ESI 361.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 4H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 3H).
2-(3-플루오로-3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 65)

화합물 65 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.45분, ESI 405.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.11 (m, 6H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 5H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.18 - 0.96 (m, 2H).
2-(3-플루오로-3-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 66)

화합물 66 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.59분, ESI 379.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 3H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.05 (m, 4H), 2.79 - 2.68 (m, 3H), 2.61 - 2.42 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.54 (m, 4H).
2-(4-플루오로-4-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 67)

화합물 67 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.59분, ESI 419.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 2H), 3.42 - 3.25 (m, 6H), 3.08 - 2.97 (m, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 3H), 2.43 - 2.27 (m, 4H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.19 - 0.99 (m, 2H).
2-((1R,3s,5S)-3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트산 (화합물 68)

화합물 68 LC/MS B: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.05분, ESI 427.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 5.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.51 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 2H), 1.07 - 0.93 (m, 3H), 0.75 - 0.04 (m, 14H), -0.29 --0.54 (m, 2H).
2-(4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)우레이도)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 69)

화합물 69 LC/MS A: 97% 순도, UV = 254 nm, 체류 시간 = 1.34분, ESI 362.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 4H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H).
(R)-2-(3-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 70)

화합물 70 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.46분, ESI 347 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 35.1, 15.9 Hz, 2H), 3.56 - 3.31 (m,5), 3.32 - 3.08 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 4H). 키랄 SFC B (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.12분
(S)-2-(3-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 71)

화합물 71 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.45분, ESI 347.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 4H), 3.29 - 3.11 (m, 4H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 4H). 키랄 SFC B (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.77분
2-(1-옥소-2-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세트산 (화합물 72)

화합물 72 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.69분, ESI 401.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 16.7 Hz, 4H), 3.44-3.35 (m, 6H), 3.19 (s, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.96-1.81 (m, 8H), 1.81-1.69 (m, 2H).
2-(3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미도)아제티딘-1-일)아세트산 (화합물 73)

화합물 73 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.51분, ESI 347.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.58 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 4H).
2-(3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)우레이도)아제티딘-1-일)아세트산 (화합물 74)

화합물 74 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.34분, ESI 334 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 (brs, 1H), 4.36 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.41 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 1.96 - 1.82 (m, 2H).
2-(3-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)우레이도)아제티딘-1-일)아세트산 (화합물 75)

화합물 75 LC/MS C: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.49분, ESI 348.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.23 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 4H),
2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)프로판산 (거울상 이성질체 화합물 76-E1 및 76-E2)

화합물 76-E1 LC/MS A: 96% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.41분, ESI 375.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 3H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 4H), 1.93 - 1.78 (m, 4H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H). 키랄 SFC B (30% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.98분
화합물 76-E2 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 0.91분, ESI 375.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 3H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 4H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 키랄 SFC B (30% MeOH): ee 99%, 체류 시간 = 3.36분
2-(4-메틸-4-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 77)

화합물 77 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.61분, ESI 415.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.23 - 1.12 (m, 2H).
2-(4-히드록시-4-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 78)

화합물 78 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.46분, ESI 417 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.50 (brs, 1H), 3.53 (brs, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.22 (m, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.60 (brs, 1H), 2.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (brs, 1H), 1.98 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.69 (d, J = 11.9 Hz, 21H), 1.21 (brs, 2H).
2-(4-메틸-4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 79)

화합물 79 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.41분, ESI 375.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.32 - 3.17 (m, 6H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 4H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).
2-(3,3-디플루오로-4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 80)

화합물 80 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.48분, ESI 397.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 3H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.92 - 2.64 (m, 6H), 2.56 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 5H).
2-(2-프로피온아미도페닐)-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 81)

화합물 81 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.46분, ESI 508.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.40 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.96-2.25 (m, 9H), 2.15-1.69 (m, 8H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
2-(4-히드록시 페닐)-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 82)

화합물 82 LC/MS A: 99% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.45분, ESI 453(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 8H).
2-(4-메톡시페닐)-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 83)

화합물 83 LC/MS A: 98% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.49분, ESI 467.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.08 - 1.77 (m, 8H).
3-(3-(에틸카르바모일)페닐)-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)프로판산 (화합물 84)

화합물 84 LC/MS A: 98% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.45분, ESI 522.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.74 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 4H), 3.26 - 3.20 (m, 4H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.00 - 1.78 (m, 8H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
2-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 85)

화합물 85 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 0.90분, ESI 453 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.60 (brs, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 3H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.03 - 1.76 (m, 8H).
2-(4-카르바모일페닐)-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 86)

화합물 86 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 0.90분, ESI 480 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.73 (brs, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 3H), 2.62 - 2.49 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 3H), 1.88 (m, 3H), 1.82 (m, 2H).
2-(피리딘-2-일)-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 87)

화합물 87 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.54분, ESI 438 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.66 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.52 (m, 6H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 8H).
2-(피리딘-3-일)-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 88)

화합물 88 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.48분, ESI 438 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.64 - 2.48 (m, 3H), 2.39 (dd, J = 12.8, 8.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.79 (m, 8H).
2-(피리딘-4-일)-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 89)

화합물 89 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.38분, ESI 438 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.03 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 15.0, 8.9 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 3H), 1.76 - 1.54 (m, 8H).
2-(2-클로로페닐)-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 90)

화합물 90 (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.09 - 1.79 (m, 8H).
2-(3-클로로페닐)-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 91)

화합물 91 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.68분, ESI 471.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.07 - 1.80 (m, 8H).
2-(4-클로로페닐)-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 92)

화합물 92 LC/MS A: 99% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.52분, ESI 471.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 3H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 8H).
2-(3-카르바모일페닐)-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 93)

화합물 93 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.09분, ESI 480.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 2.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.08 - 1.80 (m, 8H).
2-(3-메톡시페닐)-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 94)

화합물 94 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.50분, ESI 467.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.93 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.45 (ddd, J = 14.7, 10.4, 4.2 Hz, 1H), 2.20 - 1.76 (m, 8H).
2-(2-메톡시페닐)-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 95)

화합물 95 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.49분, ESI 467.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 9.7, 8.2 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 15.7, 8.8 Hz, 3H), 3.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.3, 12.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.14 - 1.69 (m, 8H).
2-시클로프로필-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 96)

화합물 96 LC/MS A: 98% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.42분, ESI 401.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 4H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.18 - 1.07 (m, 1H), 0.88 - 0.76 (m, 1H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.62 - 0.54 (m, 1H).
2-(1H-인돌-3-일)-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 97)

화합물 97 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.52분, ESI 476 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.36 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 1H), 1.86 (ddt, J = 21.9, 14.3, 11.8 Hz, 8H).
2-(1-옥소-2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)아세트산 (화합물 98)

화합물 98 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.41분, ESI 387.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.19 (s, 4H), 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.13 (br, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H).
2-(1-옥소-2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)아세트산 (화합물 99)

화합물 99 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.36분, ESI 373.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.59 (m, 6H), 3.45-3.34 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.74 (dt, J = 12.4, 6.5 Hz, 4H), 2.00 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.71 (d, J = 14.1 Hz, 2H).
2-(4-((4-(피리딘-2-일아미노)부틸)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 100)

화합물 100 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.30분, ESI 335.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 4H), 3.25 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 4H), 1.64 (s, 4H).
2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 101)

화합물 101 LC/MS B: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.44분, ESI 375(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 4H), 1.97 - 1.87 (m, 3H), 1.82 - 1.79 (m, 1H),, 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
2-(4-(페닐(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 102)

화합물 102 LC/MS A: 100% 순도, UV = 254 nm, 체류 시간 = 1.53분, ESI 437 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.56 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 4H), 2.56 - 2.49 (m, 3H), 2.06 (dd, J = 23.5, 11.1 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 6H).
2-(3-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)카르바모일)아제티딘-1-일)프로판산 (화합물 103)

화합물 103 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.51분, ESI 361.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36-4.15 (m, 2H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.50 (dt, J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.56-1.39 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페라진-1-일)프로판산 (화합물 104)

화합물 104 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.34분, ESI 376 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.66 (m, 5H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 3.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
2-페닐-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페라진-1-일)아세트산 (화합물 105)

화합물 105 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.42분, ESI 438 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 4H), 6.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 1.95 - 1.79 (m, 4H).
2-(4-플루오로-4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)프로판산 (화합물 106)

화합물 106 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.41분, ESI 393.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.56 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.53 - 2.38 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 4H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
2-(4-플루오로-4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)-2-페닐아세트산 (화합물 107)

화합물 107 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.50분, ESI 455.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.54 - 2.30 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 5H).
2-(4-메틸-4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)프로판산 (화합물 108)

화합물 108 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.41분, ESI 389.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 6H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.31 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.88 (ddd, J = 22.2, 13.4, 6.9 Hz, 4H), 1.73 (ddd, J = 19.4, 13.3, 3.9 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H).
2-(4-메틸-4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)-2-페닐아세트산 (화합물 109)

화합물 109 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.49분, ESI 451.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (td, J = 6.6, 3.3 Hz, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.65 (m, 6H), 1.22 (s, 3H).
2-(4-히드록시-4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)프로판산 (화합물 110)

화합물 110 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.38분, ESI 391 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (td, J = 14.6, 4.2 Hz, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 6H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
2-(4-히드록시-4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)-2-페닐아세트산 (화합물 111)

(화합물 111) LC/MS A: 98% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.46분, ESI 453 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.61 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.01 (d, J = 54.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 19.3, 8.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 5H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H).
2-(4-플루오로-4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 112)

화합물 112 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.40분, ESI 379.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 4H), 3.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 4H).
2-(4-히드록시-4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 113)

화합물 113 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.38분, ESI 377 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.56 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 16.8, 9.9 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.39 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 6H).
2-(2-클로로페닐)-2-((1R,5S,6r)-6-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)아세트산 (화합물 114)

화합물 114 LC/MS A: 100% 순도, UV = 214 nm, 체류 시간 = 1.51분, ESI 469 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 3H), 3.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.92 (dt, J = 12.0, 5.8 Hz, 3H), 1.85 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H).
2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)프로판산 (화합물 115)

화합물 115 LC/MS F: 97% 순도, UV 254 nm, 체류 시간 =1.896, ESI 375.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.8-7.75 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.34 (bs, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.27-3.21 (m, 3H), 3.11-2.99 (m, 4H), 2.62-2.53 (m, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.16 (m, 3H), 1.78-1.59 (m, 8H), 1.21(d, J = 7.2 Hz, 3H)
3-메톡시-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)프로판산 (화합물 116)

화합물 116 LC/MS F: 96% 순도, UV 254 nm, 체류 시간 =1.842, ESI 437.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.72 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.28 (bs, 1H), 6.24 (d, J=7.24, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.34 (t, 1H) 3.26-3.21 (q, 5H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 3H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.79-1.59 (m, 8H)
3-페닐-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)프로판산 (화합물 117)

화합물 117 LC/MS F: 96% 순도, UV 254 nm, 체류 시간 = 3.123분, ESI 451.2(M+H). 1H NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.21 - 6.14 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 10.5, 5.3 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 3.08 - 2.90 (m, 5H), 2.86 (m, 1H), 2.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.14 - 1.87 (m, 3H), 1.74 - 1.35 (m, 8H)
2-(4-(N-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)설파모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 118)

화합물 118 LC/MS F: 96% 순도, UV 254 nm ESI 397.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.22 - 6.15 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.99-2.78 (m, 5H), 2.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 6H)
2-((1R,5S,6s)-6-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)아세트산 (화합물 119)

화합물 119 LC/MS F: 95% 순도, UV 254 nm, 체류 시간 = 2.78분, ESI 359.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.67 (bs, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H) 3.22 - 3.14 (m, 2H), 3.09 - 2.92 (m, 4H), 2.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.54 (m, 5H).
2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아미노)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 120)

화합물 120 LC/MS F: 95% 순도, UV 254 nm ESI 333.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.04 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.31 - 6.22 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.83-1.7 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 2H).
2-((1R,5S,6r)-6-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)아세트산 (화합물 121)

화합물 121 LC/MS F: 95% 순도, UV 254 nm, 체류 시간 =2.586, ESI 359.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.52 (bs, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.78 (t, J = 3.4 Hz, 1H).
2-페닐-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)아미노)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 122)

화합물 122 LC/MS F: 98% 순도, UV 254 nm, Rt=1.315분, ESI 409.3(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 - 7.28 (m, 5H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.3 - 3.22 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 3H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.27 - 2.2 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 5H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H).
2-(4-((4-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)페닐)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 123)

화합물 123 LC/MS F: 97% 순도, UV 254 nm, 체류 시간 = 3.218분, ESI 409.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.55-2.51 (m, J = 3.6 Hz, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 6H)
2-(4-((4-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)페닐)카르바모일)피페리딘-1-일)프로판산 (화합물 124)

화합물 124 LC/MS F: 99% 순도, UV 254 nm, 체류 시간 = 3.232분, ESI 423.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 6H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
2-(4-((4-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)페닐)카르바모일)피페리딘-1-일)-2-페닐아세트산 (화합물 125)

화합물 125 LC/MS F: 95% 순도, UV 254 nm, 체류 시간 = 3.399분, ESI 485.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 6H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.38 (bs, 1H), 3.31-3.26 (s, 4H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.79 - 3.72 (m, 1H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 4H), 1.84 - 1.70 (m, 6H).
2-(4-(N-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)설파모일)피페리딘-1-일)프로판산 (화합물 126)

화합물 126 LC/MS F: 99% 순도, UV 254 nm, 체류 시간 = 2.929분, ESI 411.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.49 (d, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 3H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.9 - 2.8 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 6H), 1.34 (d, J = 7.2, 3H).
2-(4-((4-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)벤질)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 127)

화합물 127 LC/MS F: 97% 순도, UV 254 nm, 체류 시간 = 3.216분, ESI 423.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.23 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.2 - 2.17 (m, 4H), 1.84 - 1.67 (m, 6H).
2-(4-((4-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)벤질)카르바모일)피페리딘-1-일)프로판산 (화합물 128)

화합물 128 LC/MS F: 99% 순도, UV 254 nm, 체류 시간 = 3.226분, ESI 437.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.48 - 6.38 (m, 2H), 4.23 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.33 - 3.21 (m, 3H), 3.05 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 4H), 1.83 - 1.65 (m, 6H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
화합물 134 내지 201은 화합물 1 내지 28 및 129 내지 133의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 일반적인 절차에 따라 제조되었다.
2-페닐-2-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)아제티딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 134-E1 및 134-E2)

화합물 134-E1 LC/MS ESI 396 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 - 7.35 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H). 키랄 SFC B (30% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.06분
화합물 134-E2 LC/MS ESI 396 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 - 7.35 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H).키랄 SFC B (30% MeOH): ee 99.5%, 체류 시간 = 2.58분
2-페닐-2-(3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)아제티딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 135-E1 및 135-E2

화합물 135-E1 LC/MS ESI 394.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51-7.41 (m, 5H),7.11 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.34(d, J = 7.2Hz, 1H), 4.67(s,1H), 4.22(s,1H), 3.77-3.33(m,5H), 2.79-2.68(m, 3H), 2.49(t, J = 7.6Hz, 2H), 1.92- 1.84 (m, 2H), 1.66- 1.58(m, 4H), 1.34 - 1.22(m, 4H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 98%, 체류 시간 = 1.96분.
화합물 135-E2 LC/MS ESI 394.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD δ 7.40-7.31 (m, 5H),7.003 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.231(d, J = 7.2Hz, 1H), 4.55(s,1H), 4.10(s,1H), 3.63-3.20(m,5H),2.68-2.56(m, 3H), 2.38(t, J = 7.6Hz, 2H), 1.80- 1.73(m, 2H), 1.55- 1.47(m, 4H), 1.22-1.11(m, 4H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 98%, 체류 시간 = 3.63분.
2-페닐-2-((R)-3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 136-E1 및 136-E2)

화합물 136-E1 LC/MS ESI 463.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.44 - 7.43 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (m, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 3H), 2.69 (m, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.43 (m,1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 3H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.19 - 1.09 (m, 2H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.16분.
화합물 136-E2 LC/MS ESI 463.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.44 - 7.43 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (m, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 3H), 2.69 (m, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.43 (m,1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 3H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.19 - 1.09 (m, 2H).키랄 SFC A (45% MeOH): ee 97%, 체류 시간 = 3.68분.
2-페닐-2-((S)-3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 137-E1 및 137-E2)

화합물 137-E1 LC/MS ESI 463.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 3H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.20 - 1.04 (m, 2H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.41분
화합물 137-E2 LC/MS ESI 463.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.46 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 3H), 3.16 (br, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.20 - 1.04 (m, 2H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.43분
2-페닐-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸아미노)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 138-E1 및 138-E2)

화합물 138-E1 LC/MS ESI 409.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 3H), 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 2.09 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 4H). 키랄 SFC F (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.6분.
화합물 138-E2 LC/MS ESI 409.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 3H), 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 4H). 키랄 SFC F (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 5.6분.
2-(2-메톡시페닐)-2-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피페리딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 139-E1 및 139-E2)

화합물 139-E1 LC/MS ESI 467.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.72 (br, 1H), 3.39 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.09 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 6H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.35분.
화합물 139-E2 LC/MS ESI 467.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (dd, J = 7.6, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.15- 7.11 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.71 (br, 1H), 3.39 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.08 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 16.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 6H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.03분.
2-페닐-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부탄아미도)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 140-E1 및 140-E2)

화합물 140-E1 LC/MS ESI 423.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 4H), 2.99(s, 2H), 2.74 - 2.71 (t, J = 15.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.55 (t, J = 19.3 Hz, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 5H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.15분
화합물 140-E2 LC/MS ESI 423.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 4H), 2.99(s, 2H), 2.74 - 2.71 (t, J = 15.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.55 (t, J = 19.3 Hz, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 5H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 4.59분
2-페닐-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 141-E1 및 141-E2)

화합물 141-E1 LC/MS ESI 433 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.69 - 3.67 (m, 1H), 3.50 - 3.23 (m, 5H), 3.03 - 3.00 (m, 1H), 2.82 - 2.80 (m, 4H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.39 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 2H).
화합물 141-E2 LC/MS ESI 433 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.78 - 3.75 (m, 2H), 3.39 - 3.23 (m, 7H), 3.03 - 3.00 (m, 1H), 2.85 - 2.83 (m, 4H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.39 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H).
2-(4-클로로페닐)-2-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-1,4'-비피페리딘-1'-일)아세트산 (화합물 142)

화합물 142 LC/MS ESI 483 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 (d, J = 8.8, 2H), 7.32 (d, J = 8.4, 2H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 5H), 2.95 - 2.69 (m, 6H), 2.47 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.37 - 1.67 (m, 11H), 1.51 - 1.38 (m, 2H).
2-(3-클로로페닐)-2-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-1,4'-비피페리딘-1'-일)아세트산 (화합물 143)

화합물 143 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.61 (s,1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.46-3.37 (m,6H), 3.01 (m,1H), 2.85(m,2H), 2.79 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.04(m.1H), 1.97 - 1.84 (m, 8H), 1.77(m,1H), 1.65(m,2H).
2-(2-클로로페닐)-2-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-1,4'-비피페리딘-1'-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 144-E1 및 144-E2)

화합물 144-E1 LC/MS ESI 483 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.82 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.48 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 2.99 (s, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 7H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 2H). 키랄 SFC I (50% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 8.05분.
화합물 144-E2 LC/MS ESI 483 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.82 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 4H), 2.99 (s, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.04 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 7H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 2H). 키랄 SFC I (50% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 11.00분.
2-페닐-2-((3R,3'R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1,3'-비피롤리딘-1'-일)아세트산 (화합물 145)

화합물 145 LC/MS ESI 435.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 6.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.15 - 2.90 (m, 2H), 2.85 - 1.85 (m, 16H), 1.80 - 1.44 (m, 6H).
2-(3-클로로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 146-E1 및 146-E2)

화합물 146-E1 LC/MS ESI 375.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 5H), 3.13(m,1H), 2.98 (m, 1H), 2.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.90 - 1.88 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 5H). 키랄 SFC A (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.81분.
화합물 146-E2 LC/MS ESI 375.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.62 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 3.27(m,2H), 3.05 (m,2H), 2.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.90 - 1.88 (m, 2H), 1.74(m,2H), 1.61 (m, 2H). 키랄 SFC A (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 5.23분.
2-(4-클로로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 147-E1 및 147-E2)

화합물 147-E1 LC/MS ESI 444 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 8.8, 2H), 7.42 (d, J = 8.8, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 5H), 3.25 - 2.91 (m, 3H), 2.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.11 - 1.61 (m, 8H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.21분
화합물 147-E2 LC/MS ESI 444 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 8.8, 2H), 7.42 (d, J = 8.8, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 4H), 3.25 - 2.95 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.15 - 1.55 (m, 8H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 4.29분
2-(2-클로로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 148-E1 및 148-E2)

화합물 148-E1 LC/MS ESI 444 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81- 7.39 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 5H), 3.22 - 3.05 (m, 3H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 2.25 - 1.55 (m, 8H). 키랄 SFC F (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 5.41분.
화합물 148-E2 LC/MS ESI 444 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81- 7.39 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 5H), 3.22 - 3.05 (m, 3H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 2.25 - 1.55 (m, 8H). 키랄 SFC F (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 7.48분.
2-(3-클로로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 149-E1 및 149-E2)

화합물 149-E1 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.08 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.40 - 2.98 (m, 6H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.38 - 1.85 (m, 6H), 1.73 - 1.55 (m, 2H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.89분
화합물 149-E2 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 5H), 3.18 - 2.84 (m, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 2.31 - 1.75 (m, 6H), 1.60 - 1.45 (m, 2H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.40분
2-(2-클로로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 150)

화합물 150 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81-7.75 (m, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40-6.35 (m, 1H), 5.24-5.10 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.71 - 2.98 (m, 8H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.38 - 1.81 (m, 6H), 1.75 - 1.55 (m, 2H).
2-(4-클로로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 151-E1 및 151-E2)

화합물 151-E1 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.39 - 6.36 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.08 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 3.40 - 2.91 (m, 6H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 2.38 - 1.82 (m, 6H), 1.72 - 1.55 (m, 2H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.96분.
화합물 151-E2 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48-7.45 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.31 (m, 5H), 3.18 - 2.85 (m, 3H), 2.70 - 2.55 (m, 4H), 2.31 - 1.72 (m, 6H), 1.60 - 1.41 (m, 2H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.71분.
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 152-E1 및 152-E2)

화합물 152-E1 LC/MS ESI 517 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80 - 7.74 (m, 4H), 7.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.42 - 2.91 (m, 6H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 2.38 - 1.82 (m, 6H), 1.72 - 1.55 (m, 2H). 키랄 SFC A (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.47분.
화합물 152-E2 LC/MS ESI 517 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 - 7.56 (m, 4H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.28 - 6.23 (m, 1H), 4.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.99 - 3.96 (m, 1H), 3.45 - 2.65 (m, 8H), 2.62 - 2.55 (m, 4H), 2.21 - 1.72 (m, 6H), 1.59 - 1.42 (m, 2H). 키랄 SFC A (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.81분.
2-(4-에틸페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 153-E1 및 153-E2)

화합물 153-E1 LC/MS ESI 438 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J=8.4, 2H), 7.26 (d, J=8.0, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.55-2.95 (m, 8H), 2.73 - 2.53 (m, 6H), 2.18 - 1.56 (m, 8H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 키랄 SFC A (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.86분.
화합물 153-E1 LC/MS ESI 438 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J=8.4, 2H), 7.26 (d, J=8.0, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.41-2.95 (m, 8H), 2.61 - 2.38 (m, 6H), 2.10 - 1.46 (m, 8H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 키랄 SFC A (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 4.99분.
2-(3-에틸페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 154-E1 및 154-E2)

화합물 154-E1 LC/MS ESI 438 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.40 - 7.25 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.53-2.95 (m, 8H), 2.72 - 2.52 (m, 6H), 2.15 - 1.56 (m, 8H), 1.35 (t, 3H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.88분.
화합물 154-E2 LC/MS ESI 438 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.30 - 7.14 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.43-2.99 (m, 8H), 2.62 - 2.42 (m, 6H), 2.15 - 1.46 (m, 8H), 1.25 (t, 3H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.59분.
2-(2-에틸페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 155-E1 및 155-E2)

화합물 155-E1 LC/MS ESI 438 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (d, J=7.6, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 4H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.53-3.15 (m, 8H), 2.91 - 2.53 (m, 6H), 2.18 - 1.56 (m, 8H), 1.35 (t, 3H). 키랄 SFC F (30% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.28분.
화합물 155-E2 LC/MS ESI 438 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (d, J=7.6, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 4H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.53-3.15 (m, 8H), 2.91 - 2.53 (m, 6H), 2.18 - 1.56 (m, 8H), 1.35 (t, 3H). 키랄 SFC F (30% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 6.54분.
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 156-E1 및 156-E2)

화합물 156-E1 LC/MS ESI 478 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 - 7.70 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.51-2.95 (m, 8H), 2.74 - 2.53 (m, 4H), 2.18 - 1.56 (m, 8H). 키랄 SFC A (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.73분
화합물 156-E2 LC/MS ESI 478 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 - 7.70 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.51-2.95 (m, 8H), 2.74 - 2.53 (m, 4H), 2.18 - 1.56 (m, 8H). 키랄 SFC A (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.72분
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 157-E1 및 157-E2)

화합물 157-E1 LC/MS ESI 478 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.49-2.85 (m, 5H), 2.75 - 2.51 (m, 7H), 2.18 - 1.56 (m, 8H). 키랄 SFC A (25% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.28분
화합물 157-E2 LC/MS ESI 478 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.93 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.50-2.95 (m, 8H), 2.73 - 2.51 (m, 4H), 2.18 - 1.56 (m, 8H). 키랄 SFC A (25% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 4.83분
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 158-E1 및 158-E2)

화합물 158-E1 LC/MS ESI 478 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.49-2.85 (m, 8H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 2.16 - 1.56 (m, 8H).
화합물 158-E2 LC/MS ESI 478 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.49-2.85 (m, 8H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 2.16 - 1.56 (m, 8H).
2-((3R)-3-(4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-페닐아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 159-E1 및 159-E2)

화합물 159-E1 LC/MS ESI 424 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 3.55 - 3.24 (m, 5H), 3.16 - 2.98 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 4H), 2.16 - 1.45 (m, 8H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 키랄 SFC A (30% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.50분.
화합물 159-E2 LC/MS ESI 424 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 3.65 - 3.20 (m, 5H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 4H), 2.21 - 1.45 (m, 8H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 키랄 SFC A (30% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 4.40분.
2-((3R)-3-(4-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-페닐아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 160-E1 및 160-E2)

화합물 160-E1 LC/MS ESI 424 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 3.58 - 3.24 (m, 5H), 3.16 - 2.91 (m, 3H), 2.78 - 2.35 (m, 4H), 2.16 - 1.45 (m, 7H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.83분.
화합물 160-E2 LC/MS ESI 424 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 3.48 - 3.24 (m, 5H), 3.16 - 2.91 (m, 3H), 2.78 - 2.35 (m, 4H), 2.16 - 1.90 (m, 4H), 1.75 - 1.50 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.84분.
2-((3R)-3-(4-(5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-페닐아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 161-E1 및 161-E2)

화합물 161-E1 LC/MS ESI 424 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.58 - 7.57 (m, 3H), 7.45 - 7.43 (m, 3H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.21 - 4.19 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 6H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.95 - 2.91 (m, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.16 - 2.14 (m, 2H), 1.96 - 1.94 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
화합물 161-E2 LC/MS ESI 424 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 3H), 7.46 - 7.44 (m, 3H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.21 - 4.19 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 5H), 3.11 - 3.09 (m, 1H), 2.93 - 2.91 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.16 - 2.14 (m, 1H), 1.96 - 1.94 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
2-페닐-2-((R)-3-((1r,4R)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)시클로헥실옥시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 162-E1 및 162-E2)

화합물 162-E1 LC/MS ESI 436.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.58 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 3H), 1.94-1.86 (m, 4H), 1.54-1.52 (m, 2H) 1.43-1.30 (m, 3H). 키랄 SFC B (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.83분.
화합물 162-E2 LC/MS ESI 436.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.57 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 3H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 4H), 1.94-1.86 (m, 4H), 1.46-1.38 (m, 2H) 1.31-1.16 (m, 3H). 키랄 SFC B (40% MeOH): ee 95.0%, 체류 시간 = 3.14분.
2-(4-시클로프로폭시페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 163-E1 및 163-E2)

화합물 163-E1 LC/MS ESI 466.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47-7.45 (m,2H), 7.16 -7.07 (m, 3H), 6.383(d, J = 7.6Hz, 1H), 4.456(s, 1H), 4.19(s, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.46 - 3.31 (m, 6H), 3.21- 3.15(m, 2H), 2.70 - 2.68(m, 2H), 2.55- 2.53(m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.95 - 1.91(m, 2H), 1.88- 1.55(m, 4H), 0.81- 0.79(m, 2H), 0.69- 0.68(m, 2H).
화합물 163-E2 LC/MS ESI 466.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.462-7.44 (m,2H), 7.16 -7.08 (m, 3H), 6.387(d, J = 7.2Hz, 1H), 4.462(s, 1H), 4.19(s, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.46 - 3.31 (m, 6H), 3.21- 3.15(m, 2H), 2.72- 2.69(m, 2H), 2.56- 2.53(m, 2H), 2.2-2.00 (m, 2H), 1.89- 1.86(m, 2H), 1.78- 1.60(m, 4H), 0.81- 0.79(m, 2H), 0.69- 0.68(m, 2H).
2-((R)-3-(4-(4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-페닐아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 164-E1 및 164-E2)

화합물 164-E1 LC/MS ESI 424.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54-7.41 (m, 5H), 6.37 (s,1H), 4.45 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.45-2.91 (m, 8H), 2.68-2.52 (m 4H), 2.17 (s, 3H), 2.15-1.55 (m, 8H). 키랄 SFC B (30% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.48분.
화합물 164-E2 LC/MS ESI 424.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.41 (m, 5H), 6.37 (s,1H), 4.41 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.45 - 3.05 (m, 8H), 2.68-2.52 (m 4H), 2.17 (s, 3H), 2.15-1.55 (m, 8H). 키랄 SFC B (30% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.66분.
2-((R)-3-(4-(3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-페닐아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 165-E1 및 165-E2)

화합물 165-E1 LC/MS ESI 424.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.54 (s, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.08 (s,1H), 4.44 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.45 (m, 3H), 3.21(m,2H), 3.18 (m,2H), 2.98 (m, 1H), 2.77-2.58 (m 4H), 2.09 (s, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 4H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.36분.
화합물 165-E2 LC/MS ESI 424.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD δ 7.54 (s, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.06 (s,1H), 4.40 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.18 (m,2H), 2.77-2.58 (m 4H), 2.09 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 4H).키랄 SFC A (40% MeOH): ee 99%, 체류 시간 = 3.55분.
2-(2-이소프로폭시페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 166-P1 및 166-P2)

화합물 166-P1 LC/MS ESI 468.3(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.38- 7.35 (m, 1H), 7.15 -6.95 (m, 3H), 6.37(d, J = 7.6Hz, 1H), 4.99(s, 1H), 4.89-4.72(m,1H),4.19 (s, 1H), 3.64-3.36(m,6H), 3.24-3.20 (m,2H), 2.72-2.68(m, 2H), 2.55-2.51(m,2H), 2.14-2.11(m,2H), 1.89-1.86(m,2H), 1.71-1.56 (m,4H), 1.38-1.35(m, 6H).
화합물 166-P2 LC/MS ESI 468.3(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51(d, J = 6.8Hz, 1H), 7.38- 7.35(m, 1H), 7.15 -6.95 (m, 3H), 6.37(d, J =6.8Hz, 1H), 5.06(s, 1H), 4.74--4.71(m,1H),4.18(s, 1H), 3.64-3.36(m,6H), 3.24-3.05 (m,2H), 2.72-2.68(m, 2H), 2.55-2.51(m,2H), 2.20-2.00(m,2H), 1.89-1.86(m,2H), 1.71-1.56 (m,4H), 1.38-1.35(m, 6H).
2-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 167-P1 및 167-P2)

화합물 167-P1 LC/MS ESI 452 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.55-3.15 (m, 10H), 2.71 - 2.52 (m, 4H), 2.20 - 1.56 (m, 8H). 키랄 SFC C (25% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 0.97분.
화합물 167-P2 LC/MS ESI 452 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.30-7.25 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.60 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.55-3.15 (m, 10H), 2.71 - 2.52 (m, 4H), 2.20 - 1.56 (m, 8H). 키랄 SFC C (25% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.73분.
2-(2-메톡시페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 168)

화합물 168 LC/MS ESI 440 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.38 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.48-6.44 (m, 1H), 4.94-4.79 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.77 - 2.95 (m, 11H), 2.58-2.50 (m, 4H), 2.15-1.49 (m, 8H).
2-(2-에톡시페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 169)

화합물 169 LC/MS ESI 454 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15-6.98 (m, 3H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 3H), 3.55 - 3.11 (m, 8H), 2.72-2.50 (m, 4H), 2.15-1.38 (m, 11H).
2-(2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 170-E1 및 170-E2)

화합물 170-E1 LC/MS ESI 452.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.18-7.15 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 4.59-4.52 (m, 3H), 4.21-4.19 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 6H), 3.29-3.20 (m, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 41.7%, 체류 시간 = 2.55분.
화합물 170-E2 LC/MS ESI 452.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.18-7.15 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 4.59-4.52 (m, 3H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.54-3.36 (m, 6H), 3.30-3.09 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.20-2.18 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 57.7%, 체류 시간 = 4.22분.
2-(2-메톡시페닐)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 171-E1 및 171-E2)

화합물 171-E1 LC/MS ESI 438.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50-7.43(m, 3H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.52(d, J=7.6Hz, 1H), 5.01 (s,1H), 3.91(s, 3H), 3.47-3.43(m, 3H), 3.33-3.00 (m, 3H), 2.80-2.77(m, 2H), 2.65-2.62(m, 2H), 2.40-2.10(m, 2H), 1.95-1.85(m, 2H), 1.75-1.68(m, 3H),1.52- 1.24(m, 6H).
화합물 171-E2 LC/MS ESI 438.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.43(m, 3H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.52(d, J=7.2Hz, 1H), 5.04(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.47-3.43(m, 4H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.80-2.63(m, 5H), 2.45-2.12(m, 2H), 1.94-1.91(m, 2H), 1.68-1.65(m, 3H),1.52- 1.24(m, 6H).
2-(4-에톡시페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 172-E1 및 172-E2)

화합물 172-E1 LC/MS ESI 454 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 - 3.11 (m, 8H), 2.72-2.52 (m, 4H), 2.20-1.55 (m, 8H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 키랄 SFC B (30% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.59분
화합물 172-E2 LC/MS ESI 454 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 - 2.95 (m, 8H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10-1.45 (m, 8H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 키랄 SFC B (30% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 4.18분
2-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 173-E1 및 173-E2)

화합물 173-E1 LC/MS ESI 508 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.95 (s,3H), 3.70 - 3.32 (m, 6H), 3.12-3.08(m, 2H), 2.64-2.54 (m, 4H), 2.13-1.49 (m, 8H).키랄 SFC A (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.34분.
화합물 173-E2 LC/MS ESI 508 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.95 (s,3H), 3.70 - 3.32 (m, 6H), 3.12-3.08(m, 2H), 2.64-2.54 (m, 4H), 2.13-1.49 (m, 8H).키랄 SFC A (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.25분.
2-(4-tert-부톡시페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (화합물 174)

화합물 174 LC/MS ESI 482 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.55 - 3.32 (m, 6H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.75-2.54 (m, 4H), 2.20-1.58 (m, 8H), 1.36 (s, 9H).
2-(4-시아노페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 175-E1 및 175-E2)

화합물 175-E1 LC/MS ESI 435 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.77-7.71 (m, 4H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.51 - 3.29 (m, 5H), 3.20 - 2.97 (m, 3H), 2.75-2.59 (m, 4H), 2.22-1.65 (m, 8H). 키랄 SFC B (30% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.26분.
화합물 175-E2 LC/MS ESI 435 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.77-7.71 (m, 4H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.51 - 3.15 (m, 7H), 2.85-2.57 (m, 5H), 2.15-1.55 (m, 8H). 키랄 SFC B (30% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.06분.
2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)피롤리딘-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 176-E1 및 176-E2)

화합물 176-E1 LC/MS ESI 464 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 4H), 3.20 - 2.89 (m, 4H), 2.72-2.59 (m, 4H), 2.20-1.85 (m, 6H). 키랄 SFC B (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 0.79분
화합물 176-E2 LC/MS ESI 464 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.44 - 3.28 (m, 5H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.78-2.55 (m, 6H), 2.10-1.85 (m, 6H). 키랄 SFC B (35% MeOH): ee 90%, 체류 시간 = 2.65분
2-(3,5-디메틸페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 177-E1 및 177-E2)

화합물 177-E1 LC/MS ESI 438 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.52 - 3.24 (m, 9H), 2.80-2.69 (m, 4H), 2.31-2.15 (m, 8H), 1.93-1.65 (m, 6H).
화합물 177-E2 LC/MS ESI 438 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.50 - 3.10 (m, 9H), 2.80-2.68 (m, 4H), 2.31-2.15 (m, 8H), 1.93-1.65 (m, 6H).
2-페닐-2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 178-E1 및 178-E2)

화합물 178-E1 LC/MS ESI 449.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.86 (M, 4H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.68 (M, 3H), 2.52 - 2.38 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.68 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.12 (M, 2H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.12분.
화합물 178-E2 LC/MS ESI 449.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.86 (M, 4H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.68 (M, 3H), 2.62 - 2.38 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.68 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.12 (M, 2H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.57분.
2-(4-(메틸(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸)아미노)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 179)

화합물 179 LC/MS ESI 361 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 6H), 2.58 - 2.48 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.90 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 4H), 1.83 - 1.55 (m, 7H).
2-(2,4-디메톡시페닐)-2-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 180)

화합물 180 LC/MS ESI 497 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 - 6.51 (m, 2H), 6.38 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.71 (dd, J = 18.0, 11.8 Hz, 3H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.00 (dd, J = 22.2, 11.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.73 (m, 8H).
2-(2-이소프로폭시페닐)-2-(4-((3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 181-E1 및 181-E2)

화합물 181-E1 LC/MS ESI 495 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 18.8, 7.8 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.75 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 3.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 1.91 - 1.70 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 키랄 SFC F (45% MeOH): ee 97%, 체류 시간 = 5.83분.
화합물 181-E2 LC/MS ESI 495 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 12.4, 5.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.76 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.20 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.3, 12.0 Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.73 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 키랄 SFC F (45% MeOH): ee 94%, 체류 시간 = 13.18분.
2-(2-이소프로폭시페닐)-2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 182-E1 및 182-E2)

화합물 182-E1 LC/MS ESI 507.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.42-7.38 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.35-6.33 (m, 1H), 5.13 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.78 - 4.52 (m, 1H), 4.75 - 4.40 (m, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 3.89 - 3.86 (m, 2H), 3.57 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 3H), 2.46 - 2.45 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 3H), 1.71 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 6H), 1.14 (s, 2H). 키랄 HPLC L (70%EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 17.25분.
화합물 182-E2 LC/MS ESI 507.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.43-7.38 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.35-6.33 (m, 1H), 5.14 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.79 - 4.52 (m, 1H), 4.76 - 4.40 (m, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 3.91 - 3.88 (m, 2H), 3.57 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 3H), 2.46 - 2.45 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 3H), 1.71 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 6H), 1.14 (s, 2H). 키랄 HPLC L (70%EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 22.66분.
2-(2-클로로페닐)-2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 183-E1 및 183-E2)

화합물 183-E1 LC/MS ESI 483.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 27.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.08 - 3.73 (m, 4H), 3.60 (s, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.42 (m, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.23 - 1.05 (m, 2H). 키랄 HPLC K (50%EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 12.44분.
화합물 183-E2 LC/MS ESI 483.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 27.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.09 - 3.75 (m, 4H), 3.62 (s, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.42 (m, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.23 - 1.05 (m, 2H). 키랄 HPLC K (50%EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 22.79분.
2-(2-시클로프로폭시페닐)-2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 184-E1 및 184-E2)

화합물 184-E1 LC/MS ESI 505 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.41 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.50 - 3.84 (m, 7H), 3.55 (s, 1H), 3.39 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.7, 12.5 Hz, 3H), 2.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 3H), 1.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.04 - 0.75 (m, 4H). 키랄 H (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 17.33분.
화합물 184-E2 LC/MS ESI 505 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.41 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.49 - 3.82 (m, 7H), 3.57 (s, 1H), 3.39 (dd, J = 11.2, 5.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.70 (dd, J = 19.2, 13.0 Hz, 3H), 2.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.74 (m, 4H). 키랄 H (45% MeOH): ee 99%, 체류 시간 = 22.42분.
2-(2-이소프로폭시페닐)-2-((R)-3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 185-E1 및 185-E2)

화합물 185-E1 LC/MS ESI 521.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 7.3, 3.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.48 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (t, J = 23.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.07 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.50 - 2.31 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 6H), 1.25 - 1.07 (m, 2H). 키랄 HPLC K (70%EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 13.9분
화합물 185-E2 LC/MS ESI 521.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 3.19 (s, 1H), 3.08 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.51 - 2.31 (m, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 6H), 1.26 - 1.08 (m, 2H). 키랄 HPLC K (70%EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 25.5분
2-(2-클로로페닐)-2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 186-E1 및 186-E2)

화합물 186-E1 LC/MS ESI 497.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.35 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 3.15 - 2.88 (m, 3H), 2.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.34 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 2H). 키랄 SFC B (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.13분.
화합물 186-E2 LC/MS ESI 497.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.78 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.14 - 2.98 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.26 - 1.09 (m, 2H). 키랄 SFC B (40% MeOH): ee 86%, 체류 시간 = 2.44분.
2-(2-이소프로폭시페닐)-2-((R)-3-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 187-E1 및 187-E2)

화합물 187-E1 LC/MS ESI 521.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.3, 4.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 7.3, 2.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 3.88 - 3.59 (m, 3H), 3.55 - 3.37 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.40 (td, J = 15.8, 8.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.06 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 1H), 1.44 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 6H). 키랄 SFC F (40% EtOH): ee 95%, 체류 시간 = 7.8분.
화합물 187-E2 LC/MS ESI 521.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.68 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 3H), 3.46 - 3.29 (m, 5H), 3.21 - 2.86 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.32 (s, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.68 (dd, J = 14.9, 7.3 Hz, 2H), 1.63 - 1.45 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 12.9, 6.0 Hz, 6H). 키랄 SFC F (40% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 9.6분.
2-(2-이소프로폭시페닐)-2-(3-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 188-E1 및 188-E2)

화합물 188-E1 LC/MS ESI 507.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.33 (dd, J = 16.8, 7.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.69 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.06 (m, 3H), 3.86 (s, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 3.31 (dt, J = 12.8, 4.8 Hz, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 6H). 키랄 SFC F (40% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 9.14분
화합물 188-E2 LC/MS ESI 507.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.33 (dd, J = 14.6, 7.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.39 - 4.07 (m, 3H), 3.90 - 3.43 (m, 4H), 3.34-3.26(m, 3H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.64 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 39.5 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.53 (d, J = 38.0 Hz, 1H), 1.37 (dd, J = 16.7, 6.0 Hz, 6H). 키랄 SFC F (40% EtOH): ee 96%, 체류 시간 = 11.57분
2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 189-E1 및 189-E2)

화합물 189-E1 LC/MS ESI 517.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 15.8, 9.5 Hz, 6H), 2.54 - 2.39 (m, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.80 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 2H), 1.46 (m, J = 92.1 Hz, 5H). 키랄 SFC F (45% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 9.14분.
화합물 189-E2 LC/MS ESI 517.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.64 (dd, J = 19.8, 13.7 Hz, 6H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.14 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 23.8, 16.9 Hz, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.55 (dd, J = 14.9, 6.8 Hz, 2H), 1.37 (dd, J = 41.3, 26.8 Hz, 3H). 키랄 SFC F (45% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 9.14분.
2-(3-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1,3'-비아제티딘-1'-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 190-E1 및 190-E2)

화합물 190-E1 LC/MS ESI 489.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.62 (s, 4H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.70 - 3.48 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 4H). 키랄 SFC B (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 0.73분.
화합물 190-E2 LC/MS ESI 489.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.66 (s, 4H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.67 (d, J = 45.8 Hz, 4H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.61 (s, 4H). 키랄 SFC B (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.85분.
2-((R)-3-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (부분입체 이성질체 191-E1 및 191-E2)

화합물 191-E1 LC/MS ESI 517.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.76-7.71 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.93 (d, J = 31.7 Hz, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 3.17 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 41.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.96-1.90 (m, 4H). 키랄 HPLC J (30% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 13.53분.
화합물 191-E2 LC/MS ESI 517.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.79-7.72 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.43-6.38 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.94 (d, J = 31.7 Hz, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 3H), 3.18 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 41.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 2H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.97-1.90 (m, 4H). 키랄 HPLC J (30% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 24.12분.
2-((R)-3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 192-E1 및 192-E2)

화합물 192-E1 LC/MS ESI 531.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.2, 7.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.15 (s, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.77- 2.72 (m, 3H), 2.57 (dd, J = 23.6, 12.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 3H), 1.89 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.20 - 0.99 (m, 2H). 키랄 SFC B (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.27분.
화합물 192-E2 LC/MS ESI 531.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.73 (s, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.04 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 3H), 3.19 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.02 (s, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.68 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 1.12 (s, 2H). 키랄 SFC B (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 4.19분.
2-(3-(4-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 193-E1 및 193-E2)

화합물 193-E1 LC/MS ESI 517.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.72 (dd, J = 20.3, 8.1 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.91 (d, J = 67.7 Hz, 4H), 3.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.00 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 3H), 1.69 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 11.3 Hz, 2H). 키랄 SFC B (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 0.93분
화합물 193-E2 LC/MS ESI 517.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.72 (dd, J = 19.2, 8.2 Hz, 4H), 7.26 (s, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.61 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.00 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 3H), 1.70 (s, 2H), 1.17 (d, J = 11.8 Hz, 2H). 키랄 SFC B (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.78분
2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 194-E1 및 194-E2)

화합물 194-E1 LC/MS ESI 492.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.81 - 7.69 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 5H), 3.21 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.56 (m, 4H), 1.54 - 1.39 (m, 2H).
화합물 194-E2 LC/MS ESI 492.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.81 - 7.70 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.53 - 3.37 (m, 5H), 2.90 (s, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 5H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.62 (m, 3H), 1.60 - 1.41 (m, 3H).
2-(3-클로로페닐-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 195-E1 및 195-E2)

화합물 195-E1 LC/MS ESI 458.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.32 (ddd, J = 29.1, 13.4, 8.3 Hz, 5H), 3.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 12.0, 8.5 Hz, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 4H), 1.39 - 1.28 (m, 2H).
화합물 195-E2 LC/MS ESI 458.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 5H), 2.76 (d, J = 65.3 Hz, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 3H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.12 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.77 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 3H), 1.49 - 1.29 (m, 3H).
2-(2-에틸페닐-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 196-E1 및 196-E2)

화합물 196-E1 LC/MS ESI 452.2.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.76 (ddd, J = 14.9, 7.4, 2.9 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 2H), 1.78 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 2H), 1.60 - 1.32 (m, 7H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
화합물 196-E2 LC/MS ESI 452.2.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.43 - 3.26 (m, 5H), 3.15 - 3.00 (m, 3H), 2.79 (ddt, J = 22.1, 14.7, 7.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 4H), 1.35 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
2-(2-메톡시페닐)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-일)아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 197-E1 및 197-E2)

화합물 197-E1 LC/MS ESI 454.2.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.4, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 2H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.82 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.54 - 3.28 (m, 5H), 3.17 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 11.5, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.58 (ddd, J = 14.0, 12.9, 7.5 Hz, 4H), 1.39 - 1.30 (m, 2H). ). 키랄 SFC F (45% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.41분.
화합물 197-E2 LC/MS ESI 454.2.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.80 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 3.48 - 3.26 (m, 6H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 4H), 1.40 - 1.28 (m, 2H). 키랄 SFC F (45% EtOH): ee 99%, 체류 시간 = 3.8분.
2-(2-에틸페닐)-2-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)아제티딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 198-E1 및 198-E2)

화합물 198-E1 LC/MS ESI 424.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.3, 5.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.29 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.46-3.40 (m, 4H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 키랄 HPLC K (50% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 5.40분.
화합물 198-E2 LC/MS ESI 424.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.28 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.45-3.40 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 키랄 HPLC K (50% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 7.56분.
2-(2-에틸-4-플루오로페닐)-2-(3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)아제티딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 199-E1 및 199-E2)

화합물 199-E1 LC/MS ESI 442.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.47 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.45- 3.40 (m, 4H), 2.95- 2.90 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 키랄 SFC B (20% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.96분
화합물 199-E2 LC/MS ESI 442.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.49 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.45- 3.42 (m, 4H), 2.98- 2.90 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 키랄 SFC B (20% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.19분.
2-(2-에틸페닐)-2-(3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)아제티딘-1-일)아세트산 (거울상 이성질체 화합물 200-E1 및 200-E2)

화합물 200-E1 LC/MS ESI 438.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 4H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H).키랄 SFC F (60% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.96분.
화합물 200-E2 LC/MS ESI 438.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.27 (m, 4H), 2.84 (dq, J = 22.2, 7.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 4H), 1.33 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H).키랄 SFC F (60% MeOH): ee 98%, 체류 시간 = 4.89분.
2-((R)-3-(메틸(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)아미노)피롤리딘-1-일)-2-페닐아세트산 (부분입체 이성질체 화합물 201-E1 및 201-E2)

화합물 201-E1 LC/MS ESI 437.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 16.2, 10.0 Hz, 3H), 2.62 - 2.49 (m, 6H), 2.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 13.5, 5.9 Hz, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.38 (dt, J = 14.2, 7.3 Hz, 2H).
화합물 201-E2 LC/MS ESI 437.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.79 (s, 4H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.13 (dd, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.74 - 1.56 (m, 4H), 1.41 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
실시예 34: αvβ6 결합에 대한 화합물의 형광 편광 분석
형광 편광 (FP) 분석을 사용하여, 형광-표지된 펩티드 GRGDLGRL과의 결합 경쟁을 통해 화합물 활성을 측정하였다. 상기 분석에서, 10 nM의 인테그린 αvβ6을 2 mM 염화 망간, 0.1 mM 염화 칼슘, pH 7.3의 20 mM HEPES 완충제, 150 mM 염화나트륨, 0.01% 트리톤 X-100, 2% DMSO 및 3 nM의 상기 형광-표지된 펩티드 내에서 시험 화합물과 함께 배양하였다. 상기 분석은 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 두 가지 분석 버전 모두에 대해, 상기 형광-표지된 펩티드를 첨가하기 전에, 상기 인테그린 단백질을 22℃에서 15분 동안 상기 시험 화합물과 함께 예비 배양하였다. 상기 형광-표지된 펩티드를 첨가한 후, 분석을 22℃에서 1시간 동안 배양하고 형광 편광을 측정하였다. IC50 값은 비선형 회귀, 4-파라미터 곡선 피팅 (도 1)에 의해 측정되었다.
원용에 의한 통합
본원에 인용된 모든 미국 특허 및 미국 특허 출원 공보는 원용에 의해 본원에 통합된다.
등가물
당업자는 본원에 기술된 발명의 특정 구현예들의 많은 등가물을 인식하거나, 통상적인 수준 이하의 실험을 사용하여 이를 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.
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Claims (52)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    A-B-C (I)
    여기서,
    A는 이고;
    B는 -알킬렌-N(R)C(O)- 또는 -알킬렌-C(O)N(R)-이고;
    C는 이고;
    R은 H, 알킬, 또는 아릴이고;
    R1은 독립적으로 H, 알킬, 할라이드, 알콕시, CF3, OH, 알킬렌-OH, NO2, -N(H)R, 또는 NH2이고;
    R2는 H, 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, -알킬렌-알콕시, 알킬렌-아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고;
    는 하나 이상의 R1으로 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클로알킬렌이고;
    X는 C(Rc) 또는 N이고;
    두 Ra 모두 H이거나, 함께 결합 또는 (C1-C4)알킬렌 브릿지를 형성하고;
    Rb는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    Rc는 H, 알킬, 아릴, OH, 또는 할라이드이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 이고;
    B는 알킬렌-N(R)C(O)- 또는 -알킬렌-C(O)N(R)-이고;
    C는 이고;
    R3, R6, 및 R7는 독립적으로 H, 할라이드, CF3, 알킬, 알킬렌-알콕시, 아릴, 또는 히드록실이고;
    n'은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    R은 H, 알킬 또는 아릴이고;
    R1은 독립적으로 H, 알킬, 할라이드, 알콕시, CF3, OH, 알킬렌-OH, NO2, -N(H)R, 또는 NH2이고;
    R2는 H, 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, -알킬렌-알콕시, 알킬렌-아릴, 또는 헤테로시클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    A는 이고;
    B는 -알킬렌-C(O)N(R)-이고;
    C는 이고;
    R3, R6, 및 R7은 독립적으로 H, 할라이드, CF3, 알킬, 알킬렌-알콕시, 아릴, 또는 히드록실이고;
    n'는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    R은 H이고;
    R1은 독립적으로 H, 알킬, 할라이드, 알콕시, CF3, OH, 알킬렌-OH, NO2, -N(H)R 또는 NH2이고;
    R2는 H, 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, -알킬렌-알콕시, 알킬렌-아릴 또는 헤테로시클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 R1은 알킬, 할라이드, OMe, OH, 알킬렌-OH 또는 NH2인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1은 알킬 또는 할라이드인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 모든 경우의 R1은 H인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, B는 다음으로 이루어진 군:
    , , 또는
    으로부터 선택되며;
    R은 Me 또는 Ph이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    p는 0, 1 또는 2인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 n'가 0이고, 적어도 하나의 경우의 n'가 1이고, 적어도 하나의 경우의 n'가 2인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, 할라이드, Me, 또는 Ph인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H이고; R7은 H 또는 CH2OH인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, C는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    , , 및 .
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H, (C1-C4)알킬, 시클로프로필, CH2OMe, 페닐, -CH2Ph, 피리디닐 또는 인돌릴인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R2는 Me인, 화합물.
  15. 제12항에 있어서, R2는 비치환된 페닐인, 화합물.
  16. 제12항에 있어서, R2는 치환된 페닐인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 치환된 페닐은 하나 이상의 독립적인 경우의 알콕시, OH, 할라이드, -N(H)C(O)알킬, -C(O)NH2, 또는 -C(O)알킬로 치환된, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 치환된 페닐은 적어도 하나의 할라이드로 치환된, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 할라이드는 Cl인, 화합물.
  20. 제12항에 있어서, R2는 비치환된 피리디닐인, 화합물.
  21. 제12항에 있어서, R2는 치환된 피리디닐인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 치환된 피리디닐은 NH2 또는 OH로 치환된, 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R2는 인, 화합물.
  24. 제1항에 있어서, A는 인, 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    , 및
    .
  26. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    ,
    , 및
    .
  27. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    ,
    ,
    ,
    , 및
    .
  30. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    ,
    ,
    , 및
    .
  31. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    , ,
    , ,
    ,,
    , ,
    , ,
    , ,
    , ,
    , ,
    , ,
    , ,
    , ,
    , ,
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  32. 제1항 내지 제4항 및 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 특발성 폐섬유증, 당뇨병성 신장병증, 국소 분절 사구체 경화증, 만성 신장 질환, 비알코올성 지방간염, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 고형 종양, 혈액 종양, 장기 이식, 알포트 증후군, 간질성 폐 질환, 방사선-유도된 섬유증, 블레오마이신-유도된 섬유증, 석면-유도된 섬유증, 독감-유도된 섬유증, 응고-유도된 섬유증, 혈관 손상-유도된 섬유증, 대동맥 협착증 및 심장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물.

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