DE10041423A1 - Biphenylderivate - Google Patents
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- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
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- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
Abstract
Neue Biphenylderivate der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 worin R, R·1·, R·2·, R·3·, R·4·, R·5·, m, n, o und p die in Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate sind Integrininhibitoren und können zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Entzündungen, Tumoren, Osteoporose, Infektionen und Restenose nach Angioplastie oder bei pathologischen Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten und propagiert werden, eingesetzt werden.
Description
Die Erfindung betrifft Biphenylderivate der Formel I
worin
R1 OR oder N(R)2,
R H, A, cycloalkyl, Ar, arylalkyl oder Pol,
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H, A, Hal, NO2, OR, N(R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A oder SR,
R4 einen mono- oder bicyclischen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-Atomen, der ein- oder zweifach durch Hal, R, OR, CN, N(R5)2 oder NO2 substituiert sein kann, wobei Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,3,5-, 1,2,4- und 1,2,3-Triazin und Tetrazin ausgenommen ist,
R5 H oder A,
R6 Hal oder NO2,
A Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach durch R6 substituiert sein können und/oder deren Alkyl-Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein kann,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach substituiertes Aryl,
cycloalkyl Cycloalkyl mit 3 bis 15 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder I,
Pol eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe,
n, m jeweils unabhängig voneinander 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
o 1, 2, 3 oder 4,
p 1, 2, 3, 4 oder 5,
bedeutet
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
R1 OR oder N(R)2,
R H, A, cycloalkyl, Ar, arylalkyl oder Pol,
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H, A, Hal, NO2, OR, N(R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A oder SR,
R4 einen mono- oder bicyclischen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-Atomen, der ein- oder zweifach durch Hal, R, OR, CN, N(R5)2 oder NO2 substituiert sein kann, wobei Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,3,5-, 1,2,4- und 1,2,3-Triazin und Tetrazin ausgenommen ist,
R5 H oder A,
R6 Hal oder NO2,
A Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach durch R6 substituiert sein können und/oder deren Alkyl-Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein kann,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach substituiertes Aryl,
cycloalkyl Cycloalkyl mit 3 bis 15 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder I,
Pol eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe,
n, m jeweils unabhängig voneinander 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
o 1, 2, 3 oder 4,
p 1, 2, 3, 4 oder 5,
bedeutet
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Teilweise ähnliche Verbindungen sind aus WO 97/26250 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit
wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur
Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei
guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften
besitzen. Vor allem wirken sie als Integrin-Inhibitoren, wobei sie
insbesondere die Wechselwirkungen der αvβ3- oder αvβ5-Integrin-
Rezeptoren mit Liganden hemmen, wie z. B. die Bindung von Vitronectin an
den αvβ3-Integrinrezeptor. Integrine sind membrangebundene,
heterodimere Glycoproteine, die aus einer α-Untereinheit und einer
kleineren β-Untereinheit bestehen. Die relative Affinität und Spezifität für
eine Ligandenbindung wird durch Kombination der verschiedenen α- und
β-Untereinheiten bestimmt. Besondere Wirksamkeit zeigen die
erfindungsgemäßen Verbindungen im Fall der Integrine αvβ1, αvβ3, αvβ5,
αIIbβ3 sowie αvβ6 und αvβ8, bevorzugt von αvβ3, αvβ5 und αvβ6. Es
wurden insbesondere potente selektive Inhibitoren des Integrins αvβ3
gefunden. Das αvβ3 Integrin wird auf einer Reihe von Zellen, z. B.
Endothelzellen, Zellen der glatten Gefäßmuskulatur beispielsweise der
Aorta, Zellen zum Abbau von Knochenmatrix (Osteoclasten) oder
Tumorzellen, exprimiert.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann z. B. nach der
Methode nachgewiesen werden, die von J. W. Smith et al. in J. Biol. Chem.
1990, 265, 12267-12271 beschrieben wird.
Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der
Wechselwirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären
Matrixproteinen ist von P. C. Brooks, R. A. Clark und D. A. Cheresh in
Science 1994, 264, 569-571 beschrieben.
Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum
Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer
Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P. C. Brooks, A. M. Montgomery,
M. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier und D. A. Cheresh in Cell 1994,
79, 1157-1164 beschrieben. Es wurden darin z. B. αvβ3-Antagonisten oder
Antikörper gegen αvβ3 beschrieben, die eine Schrumpfung von Tumoren
durch Einleiten von Apoptose bewirken.
Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen
Verbindungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden
Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von
Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zelladhäsionstest
erbracht werden, analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science
1995, 108, 2825-2838.
Die Verbindungen der Formel I können die Bindung von Metallo
proteinasen an Integrine hemmen und so verhindern, daß die Zellen die
enzymatische Aktivität der Proteinase nutzen können. Ein Beispiel ist in der
Hemmbarkeit der Bindung von MMP-2-(Matrix-Metallo-Proteinase-2-) an
den Vitronektin-Rezeptor αvβ3 durch ein Cyclo-RGD-Peptid zu finden, wie
in P. C. Brooks et al., Cell 1996, 85, 683-693 beschrieben.
Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezeptoren
und Liganden, wie z. B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor
(Glycoprotein IIb/IIIa) blockieren, verhindern als Antagonisten die
Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase und können daher als
antimetastatisch wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden,
bei denen Tumore chirurgisch entfernt oder angegriffen werden. Dies wird
durch folgende Beobachtungen belegt:
Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikrothromben) durch die Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt. Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird. Da die Bildung der Mikrothromben durch Ligandenbindung an die entsprechenden Integrinrezeptoren, z. B. αvβ3 oder αIIbβ3, auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die entsprechenden Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.
Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikrothromben) durch die Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt. Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird. Da die Bildung der Mikrothromben durch Ligandenbindung an die entsprechenden Integrinrezeptoren, z. B. αvβ3 oder αIIbβ3, auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die entsprechenden Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.
Die Wirkung einer Verbindung auf einen αvβ5-Integrinrezeptor und damit
die Aktivität als Inhibitor kann z. B. nach der Methode nachgewiesen
werden, die von J. W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271
beschrieben wird.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der
Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Kreislaufs,
Thrombose, Herzinfarkt, Arteriosklerose, Apoplexie, Angina pectoris,
Tumorerkrankungen, wie Tumorentwicklung oder Tumormetastasierung,
osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, pathologisch angiogenen
Krankheiten wie z. B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten,
diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer
Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem
Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis,
Restenose nach Angioplastie, Multiplesklerose, viraler Infektion,
bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der
Wuridheilung zur Unterstützung des Heilungsprozesses.
αvβ6 ist ein relativ seltenes Integrin (Busk et al., 1992 J. Biol. Chem.
267(9), 5790), das bei Reperaturvorgängen in Epithelgewebe vermehrt
gebildet wird und die natürlichen Matrixmoleküle Fibronectin und Tenascin
bevorzugt bindet (Wang et al., 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15(5),
664). Die physiologischen und pathologischen Funktionen von αvβ6 sind
noch nicht genau bekannt, es wird jedoch vermutet, daß dieses Integrin bei
physiologischen Vorgängen und Erkrankungen (z. B. Entzündungen,
Wundheilung, Tumore), bei denen epitheliale Zellen beteiligt sind, eine
wichtige Rolle spielt. So wird αvβ6 auf Keratinozyten in Wunden exprimiert
(Haapasalmi et al., 1996, J. Invest. Dermatol. 106(1), 42), woraus
anzunehmen ist, daß neben Wundheilungsprozessen und Entzündungen
auch andere pathologische Ereignisse der Haut, wie z. B. Psoriasis, durch
Agonisten oder Antagonisten des besagten Integrins beeinflußbar sind.
Ferner spielt αvβ6 im Atemwegsepithel eine Rolle (Weinacker et al., 1995,
Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12(5), 547), so daß entsprechende Agonisten/Anta
gonisten dieses Integrins bei Atemwegserkrankungen, wie Bronchitis,
Asthma, Lungenfibrosen und Atemwegstumoren erfolgreich eingesetzt
werden könnten. Letztlich ist bekannt, daß αvβ6 auch im Darmepithel eine
Rolle spielt, so daß entsprechende Integrin-Agonisten/-Antagonisten bei
der Behandlung von Entzündungen, Tumoren und Wunden des
Magen/Darmtraktes Verwendung finden könnten.
Die Wirkung einer Verbindung auf einen αvβ5-Integrinrezeptor und damit
die Aktivität als Inhibitor kann z. B. nach der Methode nachgewiesen
werden, die von J. W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271
beschrieben wird.
Die Verbindungen der Formel I können als antimikrobiell wirkende
Sub stanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien,
Implantate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden.
Dabei wirken sie antiseptisch. Die Wirksamkeit der antimikrobiellen Aktivität
kann durch das von P. Valentin-Weigund et al. in Infection and Immunity,
1988, 2851-2855 beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.
Ein Maß für die Aufnahme eines Arzneimittelwirkstoffs in einen Organismus
ist seine Bioverfügbarkeit.
Wird der Arzneimittelwirkstoff in Form einer Injektionslösung dem
Organismus intravenös zugefügt, so liegt seine absolute Bioverfügbarkeit,
d. h. der Anteil des Pharmakons, der unverändert im systemischen Blut,
d. h. in den großen Kreislauf gelangt, bei 100%.
Bei oraler Vergabe eines therapeutischen Wirkstoffs liegt der Wirkstoff in
der Regel als Feststoff in der Formulierung vor und muß sich daher zuerst
auflösen, damit er die Eintrittsbarrieren, beispielsweise den
Gastrointestinaltrakt, die Mundschleimhaut, nasale Membranen oder die
Haut, insbesondere das Stratum corneum, überwinden kann bzw. vom
Körper resorbiert werden kann. Daten zur Pharmakokinetik, d. h. zur
Bioverfügbarkeit können analog zu der Methode von J. Shaffer et al. J.
Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318 erhalten werden.
Ein weiteres Maß für die Resorbierbarkeit eines therapeutischen
Wirkstoffes ist der logD-Wert, denn dieser Wert ist ein Maß für die
Lipophilie eines Moleküls.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chirales Zentrum
und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle
diese Formen (z. B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z. B. die DL-
Formen) sind in der Formel eingeschlossen.
In die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 sind auch
sogenannte Prodrug-Derivate eingeschlossen, d. h. mit z. B. Alkyl- oder
Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der
Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen
Verbindungen gespalten werden.
Ferner können freie Aminogruppen oder freie Hydroxygruppen als
Substituenten von Verbindungen der Formel I mit entsprechenden
Schutzgruppen versehen sein.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von
inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I
verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft
ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder
Additionsverbindungen mit Alkoholen, wie z. B. mit Methanol oder Ethanol.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze und Solvate nach Anspruch 1 sowie ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der Formel II
worin R, R1, R2, R3, o und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, jedoch R ≠ H ist und worin freie Hydroxy- oder Aminogruppen als Substituenten R2 oder R3 durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
mit einer Verbindung der Formel III
worin R4, R5, n und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben umsetzt
und gegebenenfalls den Rest R ≠ H in den Rest R = H umwandelt und die Schutzgruppen an R2 und/oder R3 abspaltet,
oder - b) eine Verbindung der Formel IV
worin R, R1, R2, R3, R5, n, o und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, jedoch R ≠ H ist und worin freie Hydroxy- oder Aminogruppen als Substituenten R2 oder R3 durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
mit einer Verbindung der Formel V
worin R4, R5 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
umsetzt
und gegebenenfalls den Rest R ≠ H in den Rest R = H umwandelt und die Schutzgruppen an R2 und/oder R3 abspaltet,
oder - c) in einer Verbindung der Formel 1 einen oder mehrere Reste R, R1,
R2, R3, R4 und/oder R5 in einen oder mehrere Reste R, R1, R2, R3,
R4 und/oder R5 umwandelt,
indem man beispielsweise- a) eine Hydroxygruppe alkyliert,
- b) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
- c) eine Carboxygruppe verestert,
- d) eine Aminogruppe alkyliert,
- e) ein Arylbromid oder -iodid durch eine Suzuki-Kupplung mit Boronsäuren zu den entsprechenden Kupplungsprodukten umsetzt, oder
- f) eine Aminogruppe acyliert,
eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt,
und hat 1 bis 8, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet
vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-
Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-,
1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-
Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-
Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder
1,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl oder Octyl. Weiterhin bevorzugte
Ausführungsformen von A sind die genannten Alkylgruppen, die jedoch
ein- oder mehrfach durch Hal oder NO2 substituiert sein können,
vorzugsweise Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 2-Nitroethyl, oder
Alkylgruppen, deren Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein können,
vorzugsweise -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 oder -CH2-CH2-O-CH3.
Besonders bevorzugt für A ist Methyl oder Ethyl.
Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3,
OH, OA, OCF3, CN, NO2 oder Hal substituiertes Aryl, wobei Aryl Phenyl,
Naphthyl, Anthryl oder Biphenylyl bedeutet. Vorzugsweise ist Ar
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, OH, OA,
OCF3, CN, NO2 oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl. Besonders
bevorzugt ist Ar Phenyl.
Arylalkyl bedeutet auch -(CH2)x-Ar, wobei Ar eine der zuvor angegebenen
bevorzugten Bedeutungen hat und, wobei x 1, 2 oder 3 sein kann.
Vorzugsweise ist arylalkyl Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl;
besonders bevorzugt für arylalkyl ist Benzyl.
Cycloalkyl mit 3 bis 15 C-Atomen bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Cycloalkyl bedeutet ebenfalls mono- oder bicyclische Terpene,
vorzugsweise p-Menthan, Menthol, Pinan, Bornan oder Campher, wobei
jede bekannte stereoisomere Form eingeschlossen ist oder Adamantyl. Für
Campher bedeutet dies sowohl L-Campher als auch D-Campher.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Brom. Besonders bevorzugt ist Hal F
oder Cl.
Pol bedeutet eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe, wie
nachstehend näher erläutert. Der Begriff feste Phase und Harz wird im
folgenden synonym verwendet.
Bei den Biphenylderivaten der Formel I ist der zweite Phenylrest
vorzugsweise in der 3- oder 4-Position an den ersten Phenylrest gekuppelt,
besonders bevorzugt an die 4-Position des ersten Phenylrings.
R1 bedeutet OR oder N(R)2, wobei R eine der nachstehenden Bedeutungen
hat. Besonders bevorzugt ist R1 OH.
R bedeutet H, A, cycloalkyl, Ar, arylalkyl oder Pol, wobei A, cycloalkyl, Ar
und arylalkyl eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen haben und Pol
eine der nachstehend beschriebenen Bedeutungen hat. Besonders
bevorzugt ist R Pol oder H. Ganz besonders bevorzugt ist R H.
R2 und R3 sind jeweils unabhängig voneinander H, A, Hal, NO2, OR, N(R)2,
CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A oder SR, wobei A und R eine der zuvor
beschriebenen Bedeutungen haben. Besonders bevorzugt ist R2 H.
Besonders bevorzugt ist R3 Hal, OA oder CN; ganz besonders bevorzugt
ist R3 Hal.
R4 ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes 1-, 2- oder 3-
Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, weiterhin
bevorzugt 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-1H-Indonyl, 1-, 2-, 4- oder 5-
Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- oder 8-Cinnolinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Phthalazinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-
oder 8-Chinoxalinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl. Die
heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert
sein. Het1 kann also auch bedeuten 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-
pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-
Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -3-pyrollyl, Tetrahydro-1-, -2- oder 4-
imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1H-indolyl, 2,3-Dihydro-1-,
-2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,5-
Dihydro-imidazol-4-on-2- oder -5-yl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl,
1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1,2,3,6-Tetrahydro-1-,
-2-, -3, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 3- oder
4-Azepanyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-
pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-
Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-
chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-
isochinolinyl.
Die genannten heterocyclischen Ringe können auch ein- oder zweifach
durch =O oder NHA substituiert sein.
R4 bedeutet besonders bevorzugt Benzimidazol-2-yl, Imidazol-2-yl, 4,5-
Dihydro-Imidazol-2-yl oder 4,5-Dihydro-5-oxo-Imidazol-2-yl; ganz
besonders bevorzugt Benzimidazol-2-yl.
R5 bedeutet H oder A, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen
hat. Besonders bevorzugt ist R5 H.
R6 bedeutet Hal oder NO2, wobei Hal eine der zuvor angegebenen
Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt ist R6 Hal.
m und n bedeuten jeweils unabhängig voneinander 1, 2, 3, 4, 5 oder 6.
Besonders bevorzugt ist m 1, 2, 3 oder 4. Ganz besonders bevorzugt ist m
3.
n bedeutet bevorzugt 1 oder 2. Besonders bevorzugt ist n 1.
o bedeutet 1, 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt 1.
p bedeutet 1, 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt 1 oder 2.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere
diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der
genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten
Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können
durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ic ausgedrückt werden, die der
Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei
der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia
R1 OR bedeutet,
in Ib
R1 OR und
R H oder A bedeutet,
in Ic
R1 OR,
R H und
R4 Imidazol-2-yl oder Benzimidazol-2-yl bedeutet.
in Ia
R1 OR bedeutet,
in Ib
R1 OR und
R H oder A bedeutet,
in Ic
R1 OR,
R H und
R4 Imidazol-2-yl oder Benzimidazol-2-yl bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und auch die
Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich
bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den
Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter
Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und
geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht
näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden,
so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort
weiter zu den Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 umsetzt.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino-
und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden
sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind,
können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden (vgl. dazu: T. W.
Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl.,
Wiley, New York 1991 oder P. J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl.,
Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994).
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich
auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen
Umsetzungen zu schützen (zu blockieren). Typisch für solche Gruppen
sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-,
Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach
der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre
Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche
mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im
Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne
aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen,
alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder
Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxy
carbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxy
carbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie
Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl
oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxy-carbonyl, BOC, 2-
lodethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl wie Allyloxycarbonyl (Aloc),
Aralkyloxycarbonyl wie CBZ (synonym mit Z), 4-Methoxy
benzyloxycarbonyl (MOZ), 4-Nitro-benzyloxycarbonyl oder 9-
fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl;
Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl wie 4-Methoxy-2,3,6-
trimethylphenyl-sulfonyl (Mtr). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC,
Fmoc und Aloc, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl. Besonders bevorzugte
Schutzgruppen sind BOC und Fmoc.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und
bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor
chemischen Umsetzungen zu schützen. Typisch für solche Gruppen sind
die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl-,
Aroyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen, Alkyl-, Aryl- oder
Aralkylsilylgruppen oder O,O- oder O,S-Acetale. Die Natur und Größe der
Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten
chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden;
bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele
für Hydroxyschutzgruppen sind u. a. Aralkylgruppen wie Benzyl, 4-
Methoxybenzyl oder 2,4-Dimethoxybenzyl, Aroylgruppen wie Benzoyl oder
p-Nitrobenzoyl, Acylgruppen wie Acetyl oder Pivaloyl, p-Toluofsuifonyl,
Alkylgruppen wie Methyl oder tert.-Butyl, aber auch Allyl, Alkylsilylgruppen
wie Trimethylsilyl (TMS), Triisopropylsilyl (TIPS), tert.-Butyldimethylsilyl
(TBS) oder Triethylsilyl, Trimethylsilylethyl, Aralkylsilylgruppen wie tert.-
Butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclische Acetale wie Isopropyliden-,
Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden-, p-Methoxybenzyliden- oder
o,p-Dimethoxybenzylidenacetal, acyclische Acetale wie Tetrahydropyranyl
(Thp), Methoxymethyl (MOM), Methoxyethoxymethyl (MEM),
Benzyloxymethyl (BOM) oder Methylthiomethyl (MTM). Besonders
bevorzugte Hydroxyschutzgruppen sind Benzyl, Acetyl, tert.-Butyl oder
TBS.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren
fiunktionellen Derivaten ist für die jeweils benutzte Schutzgruppe aus der
Literatur bekannt (z. B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in
Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P. J. Kocienski,
Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York,
1994). Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher
erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Gruppen BOC und O-tert.-Butyl können z. B. bevorzugt mit TFA in
Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5 N HCl in Dioxan bei 15-30°C
abgespalten werden, die Fmoc-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen
Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°C.
Die Aloc-Gruppe läßt sich schonend unter Edelmetallkatalyse in
Chloroform bei 20-30°C spalten. Ein bevorzugter Katalysator ist
Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0).
Die Ausgangsverbindungen der Formel II bis V und 1 bis 3 sind in der
Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten
Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch an fester Phase synthetisiert
werden, wobei die Anbindung an die feste Phase an R1 erfolgt. R1 bedeutet
bei Synthese an fester Phase ebenfalls OPol, NHPol oder NRPol, wobei
Pol eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe bedeutet. Pol
steht stellvertretend für das polymere Trägermaterial sowie für alle Atome
der Ankergruppe einer festen Phase, bis auf die endständige funktionelle
Gruppe. Die Ankergruppen einer festen Phase, auch Linker genannt, sind
für die Anbindung der zu funktionalisierenden Verbindung an die feste
Phase notwendig. Eine Zusammenfassung über Synthesen an fester
Phase und den dazu einsetzbaren festen Phasen und/oder Linkem wird
beispielsweise in Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog,
March 99, Seiten S1-S72 gegeben.
Besonders geeignete feste Phasen für die Synthese der
erfindungsgemäßen Verbindungen mit R1 = OR sind feste Phasen mit einer
Hydroxygruppe als endständige Funktionalität, beispielsweise das Wang-
Harz oder Polystyrene A OH. Besonders geeignete feste Phasen für die
Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen mit R1 = N(R)2 sind feste
Phasen mit einer Aminogruppe als endständige Funktionalität,
beispielsweise Rink Amide-Harz.
Verbindungen der Formel II mit R1 = OL, wobei L für Pol oder R steht und
R ≠ H ist, werden beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema 1
hergestellt, wobei SG1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet, wie zuvor
beschrieben.
Die Bromphenyl-substituierte Carbonsäure 1 wird in situ nach bekannten
Methoden aktiviert, beispielsweise durch Umsetzung mit
Diisopropylcarbodiimid, und mit dem Alkohol HO-L umgesetzt, wobei L die
oben angegebene Bedeutung besitzt. Die anschließende Kupplung der
Verbindung 2 mit einer (R3)-substituierten Phenylboronsäure unter Suzuki-
Verbindungen erzeugt das Biphenylderivat 3. Die Abspaltung der
Schutzgruppe SG1 unter bekannten Bedingungen setzt eine Verbindung
der Formel II frei.
Man führt die Suzuki-Reaktion zweckmäßig Palladium-vermittelt durch,
bevorzugt durch Zugabe von Pd(PPh3)4, in Gegenwart einer Base wie
Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
z. B. DMF bei Temperaturen zwischen 0° und 150°, vorzugsweise zwischen
60° und 120°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten
Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen. Die
Boronsäurederivate können nach herkömmlichen Methoden hergestellt
werden oder sind kommerziell erhältlich. Die Reaktionen können in
Analogie zu den in Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314ff. und
in Suzuki et al. Chem. Rev. 1995, 95, 2457ff. angegebenen Methoden
durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel I werden durch eine peptidanaloge Kupplung der
Verbindungen der Formel II mit einer Verbindung der Formel III oder durch
peptidanaloge Kupplung der Verbindungen der Formel IV mit einer
Verbindung der Formel V unter Standardbedingungen erhalten.
Verbindungen der Formel III werden durch peptidanaloge Kupplung einer
Verbindung der Formel V mit einer Aminoverbindung H2N-[C(R5)2]n-
COOSG2 unter Standardbedingungen erhalten, wobei SG2 eine
Hydroxyschutzgruppe bedeutet wie zuvor beschrieben, die nach der
Kupplung abgespaltet wird. Verbindungen der Formel IV werden durch
peptidanaloge Kupplung einer Verbindung der Formel II mit einer
Carboxyverbindung HOOC-[C(R5)2]n-NHSG1 unter Standardbedingungen
erhalten, wobei SG1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet wie zuvor
beschrieben, die nach der Kupplung abgespaltet wird.
Übliche Methoden der Peptidsynthese werden z. B. in Houben-Weyl, 1.c.,
Band 15/II, 1974, Seite 1 bis 806 beschrieben.
Die Kupplungsreaktion gelingt vorzugsweise in Gegenwart eines
Dehydratisierungsmittels, z. B. eines Carbodiimids wie
Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl
carbodiimid-hydrochlorid (EDC) oder Diisopropylcarbodiimid (DIC), ferner
z. B. Propanphosphonsäureanhydrid (vgl. Angew. Chem. 1980, 92, 129),
Diphenylphosphorylazid oder 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1,2-
dihydrochinolin, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten
Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, einem Ether wie Tetrahydrofuran
oder Dioxan, einem Amid wie DMF oder Dimethylacetamid, einem Nitril wie
Acetonitril, in Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart dieser Lösungsmittel, bei
Temperaturen zwischen etwa -10 und 40, vorzugsweise zwischen 0 und
30°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen
zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen.
Als besonders vorteilhaft hat sich die Zugabe des Kupplungsreagenzes
TBTU (O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium
tetrafluoroborat) oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium
hexafluorophosphat erwiesen, da in Gegenwart einer dieser Verbindungen
nur eine geringe Racemisierung auftritt und keine cytotoxischen
Nebenprodukte entstehen.
Anstelle von Verbindungen der Formeln III und/oder V können auch
Derivate von Verbindungen der Formel III und/oder V, vorzugsweise eine
voraktivierte Carbonsäure, oder ein Carbonsäurehalogenid, ein
symmetrisches oder gemischtes Anhydrid oder ein Aktivester eingesetzt
werden. Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen
Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart) beschrieben. Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ
gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt (1-Hydroxybenzotriazol) oder N-
Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, bei
Verwendung eines Carbonsäurehalogenids in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie
Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats
oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der
Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums,
Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige
Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung
äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten
Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese
Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch
unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet
werden, z. B. Schwefelsäure, schweflige Säure, Dithionsäure,
Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder
Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie z. B. Orthophosphorsäure,
Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische,
alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder
mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure,
Hexadecansäure, Octadecansäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure,
Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder
Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trimethoxybenzoesäure,
Adamantancarbonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Glycolsäure, Embonsäure,
Chlorphenoxyessigsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin,
Glyoxylsäure, Palmitinsäure, Parachlorphenoxyisobuttersäure,
Cyclohexancarbonsäure, Glucose-1-phosphat, Naphthalin-mono- und
disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht
unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder
Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium-
oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-,
insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder in die
entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach
Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als
Arzneimittelwirkstoffe.
Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I nach
Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als
Integrininhibitoren.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach
Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur
Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen,
enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, die insbesondere auf
nicht-chemischem Wege hergestellt werden. Hierbei können die
Verbindungen der Formel I zusammen mit mindestens einem festen,
flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls
in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine
geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder
Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische
oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B.
orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen
Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle,
Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat,
Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen,
Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur
rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung
Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner
Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung
Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch
lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von
Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen
können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-,
Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung
des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-
und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere
Vitamine.
Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden,
die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder
Treibgasgemisch (z. B. CO2 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten.
Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form,
wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche
Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen
können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze oder Solvate können als Integrininhibitoren bei der Bekämpfung von
Krankheiten, insbesondere von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren
Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen
und Infektionen verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre
physiologisch unbedenklichen Salze finden auch Verwendung bei
pathologischen Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder
propagiert werden, insbesondere bei Tumoren, Restenosen, diabetischer
Retinopathie oder rheumatoider Arthritis.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in
Analogie zu den in WO 97/26250 beschriebenen Verbindungen
verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg,
insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche
Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 2 mg/kg
Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von
den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der
eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht,
allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom
Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der
Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der
jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale
Applikation ist bevorzugt.
Ferner können die Verbindungen der Formel I als Integrinliganden zur
Herstellung von Säulen für die Affinitätschromatographie zur
Reindarstellung von Integrinen verwendet werden.
Der Ligand, d. h. eine Verbindung der Formel I, wird dabei über eine
Ankerfunktion, z. B. die Carboxygruppe, an einen polymeren Träger
kovalent gekuppelt.
Als polymere Trägermaterialien eignen sich die an sich in der Peptidchemie
bekannten polymeren festen Phasen mit vorzugsweise hydrophilen
Eigenschaften, beispielsweise quervernetzte Polyzucker wie Cellulose,
Sepharose oder Sephadex®, Acrylamide, Polymer auf
Polyethylenglykolbasis oder Tentakelpolymere®.
Die Herstellung der Materialien für die Affinitätschromatographie zur
Integrinreinigung erfolgt unter Bedingungen, wie sie für die Kondensation
von Aminosäuren üblich und an sich bekannt sind.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren
und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen.
Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden
mechanisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden.
Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung
mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als
Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-
Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure,
Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch
aktiven Camphersulfonsäuren wie β-Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist
auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven
Trennmittel (z. B. Dinitrobenzoyl-phenylglycin) gefüllten Säule; als
Laufmittel eignet sich z. B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z. B.
im Volumenverhältnis 82 : 15 : 3.
Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I
nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man
Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den
nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls
erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit
Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase
über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an
Kieselgel, durch präparative HPLC und/oder durch Kristallisation. Die
gereinigten Verbindungen werden gegebenenfalls gefriergetrocknet.
RT = Retentionszeit (in Minuten) bei HPLC in den folgenden Systemen:
Säule: Lichrosorb RP Select B 250 × 4 mm2.
Säule: Lichrosorb RP Select B 250 × 4 mm2.
Als Eluenten kommen Gradienten aus Acetonitril (B) mit 0,08% TFA
(Trifluoressigsäure) und Wasser (A) mit 0,1% TFA zum Einsatz. Der
Gradient wird in Volumenprozent Acetonitril angegeben.
Bevorzugter Gradient: linear, t = 0 min. A : B = 80 : 20, t = 15 min. A : B = 0 : 100 (t = Zeit).
Detektion bei 225 nm.
Bevorzugter Gradient: linear, t = 0 min. A : B = 80 : 20, t = 15 min. A : B = 0 : 100 (t = Zeit).
Detektion bei 225 nm.
Die durch präparative HPLC gereinigten Verbindungen werden als
Trifluoracetate isoliert.
Massenspektrometrie (MS) mittels FAB (Fast Atom Bombardment): MS- FAB (M+H)+.
Massenspektrometrie (MS) mittels FAB (Fast Atom Bombardment): MS- FAB (M+H)+.
(1) Zu einer Lösung von 11,4 g 3-(4-Brom-phenyl)-3-tert-
butoxycarbonylamino-propionsäure in 100 ml N,N-Dimethylformamid
werden 4,168 g Diisopropylcarbodiimid (DIC) und 14,100 g der festen
Phase Polystyrene A OH (Rapp, Art. Nr. HA 1 400 00) zugegeben und mit
100 mg Dimethylaminopyridin (DMAP) versehen. Das Reaktionsgemisch
wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt und dann abfiltriert. Das Harz
wird dreimal mit je 150 ml DMF, Dichlormethan und Diethylether
gewaschen und getrocknet. Man erhält die harzgebundene Verbindung
"AB", wobei Pol die feste Phase Polystyrene A OH bedeutet, ohne die
funktionelle OH-Gruppe.
(2) Zu einer Suspension von 5 g der Verbindung "AB" in 40 g
Ethylenglycoldimethylether werden unter Inertgasatmosphäre 250 mg
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) und 1,7 g
4-Chlorphenylboronsäure gegeben. Es wird 12 h auf Siedetemperatur
erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung werden 100 ml einer
25%igen Ammoniumacetatlösung zugegeben und das Harz abfiltriert.
Anschließend wird das Harz mit jeweils 50 ml der folgenden Lösungsmittel
oder Säuren gewaschen: zweimal mit Dimethoxyethan (DME), einmal mit
Wasser, einmal mit 0,2 N Salzsäure, zweimal mit DME, zweimal mit
Dichlormethan und zweimal mit Methanol. Man erhält harzgebundene 3-
tert-Butoxycarbonylamino-3-(4'-chloro-biphenyl-4-yl)-propionsäure "BC".
(3) Zu einer Suspension von 1 g der festen Phase "BC" in 5 ml
Dichlormethan werden 5 ml Trifluoressigsäure zugegeben und 30 min zur
Abspaltung der Aminoschutzgruppe gerührt. Das Harz wird filtriert und mit
Dichlormethan gewaschen und anschließend mit 10 ml Dimethylformamid
(DMF) versetzt. Zu dieser Suspension werden 0,7 g DIC, 1,7 g FMOC-
geschütztes Glycin und 20 mg DMAP zugegeben und 4-5 h gerührt. Das
Harz wird abfiltriert und mit DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen.
Man erhält harzgebundene 3-(4'-Chloro-biphenyl-4-yl)-3-[2-(9H-fluoren-9-
ylmethoxycarbonylamino)-acetylamino]-propionsäure "CD".
(4) Eine Lösung von 2,7 g 1,1-Thiocarbonyldiimidazol und 210 mg
Imidazol in 20 ml Acetonitril wird auf 0°C gekühlt. Es werden 1,7 g 4-
Amino-butansäureethylester Hydrochlorid und eine Lösung von 1 g
Triethylamin in 10 ml Acetonitril zugegeben. Man läßt auftauen und rührt 3
h bei Raumtemperatur. Anschließend werden 2,2 g 1,2-Phenylendiamin
zugegeben und 3 h bei 50°C und 12 h bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird vom Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 20 ml
Ethanol aufgenommen. Zu dieser Lösung werden 1,5 g Quecksilber(II)-oxid
und 23 mg Schwefel zugegeben und ca. 24 h zum Rückfluß erhitzt. Die
Lösung wird filtriert und wie üblich aufgearbeitet.
Man erhält 4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butansäureethylester; RT 7.09 min. FAB-MS (M+H)+ 248.
Man erhält 4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butansäureethylester; RT 7.09 min. FAB-MS (M+H)+ 248.
Zu einer Lösung von 1,1 g 4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-
butansäureethylester in 30 ml Ethylenglycolmonoethylether wird 1 ml 4 N
NaOH zugegeben und 6 h bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wird
abdestilliert und der Rückstand mit 1 N Salzsäure auf pH 4 eingestellt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene
eingedampft. Man erhält 4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butansäure, die
ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
(5) Zu einer Suspension des Harzes "CD" in 10 ml DMF werden 2,5 ml
Piperidin zur Abspaltung der FMOC-Schutzgruppe zugegeben und 30 min.
gerilhrt. Anschließend wird filtriert und das Harz mit DMF und
Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
Nach erneutem Aufnehmen des Harzes in 5 ml DMF und Zugabe von 0,2 ml DIC, 0,6 g 4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butansäure und 20 mg DMAP wird 15 h gerührt, filtriert und gewaschen. Zur Abspaltung wird das Harz mit 0,5 ml 4 N NaOH, 1 ml Methanol und 4 ml Dioxan versetzt. Die Abspaltlösung wird neutralisiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3- {2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-3-(4'- chloro-biphenyl-4-yl)-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)- butyrylamino]-acetylamino}-3-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-propionsäure Trifluoracetat, RT 9.81 min. FAB-MS (M+H)+ 535.
Nach erneutem Aufnehmen des Harzes in 5 ml DMF und Zugabe von 0,2 ml DIC, 0,6 g 4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butansäure und 20 mg DMAP wird 15 h gerührt, filtriert und gewaschen. Zur Abspaltung wird das Harz mit 0,5 ml 4 N NaOH, 1 ml Methanol und 4 ml Dioxan versetzt. Die Abspaltlösung wird neutralisiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3- {2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-3-(4'- chloro-biphenyl-4-yl)-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)- butyrylamino]-acetylamino}-3-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-propionsäure Trifluoracetat, RT 9.81 min. FAB-MS (M+H)+ 535.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit
3-Chlor-4-fluorphenylboronsäure, anschließend mit FMOC-geschütztem
Glycin und 4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man
erhält 3-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-3-
(3'-chlor-4'-fluor-biphenyl-4-yl)-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)- butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'-chlor-4'-fluor-biphenyl-4-yl)-propionsäure Trifluoracetat, RT 8.91 min. FAB-MS (M+H)+ 552.
Durch präparative HPLC erhält man 3-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)- butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'-chlor-4'-fluor-biphenyl-4-yl)-propionsäure Trifluoracetat, RT 8.91 min. FAB-MS (M+H)+ 552.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit
3-Fluorphenylboronsäure, anschließend mit FMOC-geschütztem Glycin
und 4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-
{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'-fluor-
biphenyl-4-yl)-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)- butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'-fluor-biphenyl-4-yl)-propionsäure Trifluoracetat, RT 9.65 min. FAB-MS (M+H)+ 518.
Durch präparative HPLC erhält man 3-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)- butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'-fluor-biphenyl-4-yl)-propionsäure Trifluoracetat, RT 9.65 min. FAB-MS (M+H)+ 518.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "DE" (hergestellt durch Reaktion von 3-
(3-Brom-phenyl)-3-tertbutoxycarbonylamino-propionsäure mit der festen
Phase Polystyrene A OH (Rapp, Art. Nr. HA 1 400 00)]
mit 3-Chlor-4-fluorphenylboronsäure, anschließend mit FMOC-
geschütztem Glycin und 4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butansäure
umgesetzt. Man erhält 3-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-
butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'-chlor-4'-fluor-biphenyl-3-yl)-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)- butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'-chlor-4'-fluor-biphenyl-3-yl)-propionsäure Trifluoracetat.
Durch präparative HPLC erhält man 3-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)- butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'-chlor-4'-fluor-biphenyl-3-yl)-propionsäure Trifluoracetat.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "DE" mit
3-Fluorphenylboronsäure, anschließend mit FMOC-geschütztem Glycin
und 4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-
{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'-fluor-
biphenyl-3-yl)-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)- butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'-fluor-biphenyl-3-yl)-propionsäure Trifluoracetat.
Durch präparative HPLC erhält man 3-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)- butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'-fluor-biphenyl-3-yl)-propionsäure Trifluoracetat.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit
4-Ethoxyphenylboronsäure, anschließend mit FMOC-geschütztem Glycin
und 4-(1H-Imidazol-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-(4'-
Ethoxy-biphenyl-4-yl)-3-{2-[4-(1H-imidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-
acetylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Ethoxy-biphenyl-4-yl)-3-{2-[4-(1H- imidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-propionsäure Trifluoracetat.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Ethoxy-biphenyl-4-yl)-3-{2-[4-(1H- imidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-propionsäure Trifluoracetat.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit
3-Cyano-phenylboronsäure, anschließend mit FMOC-geschütztem Glycin
und 4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man
erhält 3-(3'-Cyano-biphenyl-4-yl)-3-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-
ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(3'-Cyano-biphenyl-4-yl)-3-{2-[4-(4,5- dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-propionsäure Trifluoracetat.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(3'-Cyano-biphenyl-4-yl)-3-{2-[4-(4,5- dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-propionsäure Trifluoracetat.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit
4-Chlorphenylboronsäure, anschließend mit FMOC-geschütztem Glycin
und 4-(4, 5-Dihydro-5-oxo-1H-Imidazol-2-ylamino)-butansäure umgesetzt.
Man erhält 3-(4'-Chloro-biphenyl-4-yl)-3-{2-(4-(5-oxo-4, 5-dihydro-1H-
imidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Chloro-biphenyl-4-yl)-3-{2-[4-(5- oxo-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}- propionsäure Trifluoracetat.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Chloro-biphenyl-4-yl)-3-{2-[4-(5- oxo-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}- propionsäure Trifluoracetat.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium
hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz
säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt,
unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In
jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit
100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt
erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g
NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkonium
chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein,
füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in
Form von Augentropfen verwendet werden.
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline
unter aseptischen Bedingungen.
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffel
stärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu
Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant
und Farbstoff überzogen werden.
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln
gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem
Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen
lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und
füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus.
Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß
(etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.
Claims (10)
1. Verbindungen der Formel I
worin
R1 OR oder N(R)2,
R H, A, cycloalkyl, Ar, arylalkyl oder Pol,
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H, A, Hal, NO2, OR, N(R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A oder SR,
R4 einen mono- oder bicyclischen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-Atomen, der ein- oder zweifach durch Hal, R, OR, CN, N(R5)2 oder NO2 substituiert sein kann, wobei Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,3,5-, 1,2,4- und 1,2,3-Triazin und Tetrazin ausgenommen ist,
R5 H oder A,
R6 Hal oder NO2,
A Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach durch R6 substituiert sein können und/oder deren Alkyl-Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein kann,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach substituiertes Aryl,
cycloalkyl Cycloalkyl mit 3 bis 15 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
Pol eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe,
n, m jeweils unabhängig voneinander 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
0 1, 2, 3 oder 4 und
p 1, 2, 3, 4 oder 5,
bedeutet
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
worin
R1 OR oder N(R)2,
R H, A, cycloalkyl, Ar, arylalkyl oder Pol,
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H, A, Hal, NO2, OR, N(R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A oder SR,
R4 einen mono- oder bicyclischen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-Atomen, der ein- oder zweifach durch Hal, R, OR, CN, N(R5)2 oder NO2 substituiert sein kann, wobei Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,3,5-, 1,2,4- und 1,2,3-Triazin und Tetrazin ausgenommen ist,
R5 H oder A,
R6 Hal oder NO2,
A Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach durch R6 substituiert sein können und/oder deren Alkyl-Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein kann,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach substituiertes Aryl,
cycloalkyl Cycloalkyl mit 3 bis 15 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
Pol eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe,
n, m jeweils unabhängig voneinander 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
0 1, 2, 3 oder 4 und
p 1, 2, 3, 4 oder 5,
bedeutet
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1
- a) 3-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-3- (4'-chloro-biphenyl-4-yl)-propionsäure,
- b) 3-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-3- (3'-chloro-4'-fluoro-biphenyl-4-yl)-propionsäure,
- c) 3-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-3- (3'-fluoro-biphenyl-4-yl)-propionsäure,
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch
1 sowie ihrer Salze und Solvate dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der Formel II
worin R, R1, R2, R3, o und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, jedoch R ≠ H ist und worin freie Hydroxy- oder Aminogruppen als Substituenten R2 oder R3 durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
mit einer Verbindung der Formel III
worin R4, R5, n und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben umsetzt
und gegebenenfalls den Rest R ≠ H in den Rest R = H umwandelt und die Schutzgruppen an R2 und/oder R3 abspaltet,
oder - b) eine Verbindung der Formel IV
worin R, R1, R2, R3, R5, n, o und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, jedoch R ≠ H ist und worin freie Hydroxy- oder Aminogruppen als Substituenten R2 oder R3 durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
mit einer Verbindung der Formel V
worin R4, R5 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
umsetzt
und gegebenenfalls den Rest R ≠ H in den Rest R = H umwandelt und die Schutzgruppen an R2 und/oder R3 abspaltet,
oder - c) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste R, R1,
R2, R3, R4 und/oder R5 in einen oder mehrere Reste R, R1, R2, R3,
R4 und/oder R5 umwandelt,
indem man beispielsweise- a) eine Hydroxygruppe alkyliert,
- b) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
- c) eine Carboxygruppe verestert,
- d) eine Aminogruppe alkyliert,
- e) ein Arylbromid oder -iodid durch eine Suzuki-Kupplung mit Boronsäuren zu den entsprechenden Kupplungsprodukten umsetzt, oder
- f) eine Aminogruppe acyliert,
eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze oder Solvate als Integrininhibitoren.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung
von Krankheiten.
7. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet duch einen Gehalt an
mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder
einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder
ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung
eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder
ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt,
koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Entzündungen, Tumoren,
Osteoporose, Infektionen, rheumatischer Arthritis, diabetischer
Retinopathie und Restenose nach Angioplastie.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder
ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate bei
pathologischen Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder
propagiert werden.
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