WO2001096365A1 - PYRIDIN-2-YL-AMINOALKYLCARBONYLGLYCYL-β-ALANIN UND DERIVATE - Google Patents

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WO2001096365A1
WO2001096365A1 PCT/EP2001/006661 EP0106661W WO0196365A1 WO 2001096365 A1 WO2001096365 A1 WO 2001096365A1 EP 0106661 W EP0106661 W EP 0106661W WO 0196365 A1 WO0196365 A1 WO 0196365A1
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pyridin
formula
compounds
acid
butanoylamino
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PCT/EP2001/006661
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Günter Hölzemann
Simon Goodman
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Merck Patent Gmbh
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Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 2 and R 7 are H or A
  • R 4 and R 6 each independently of one another are H, A, Hai, -OH, -OA, -CF 3 , - OCF 3 , -CN, -NH2, -A-NH 2 ;
  • R 5 each independently of one another H, A, Hai, -OH, -OA, -CF 3 , -
  • Ar is a substituent which is formed by an aromatic which is optionally mono-, di- or trisubstituted with R 5 and has 1 to 3 ring structures, which are optionally fused to a condensed ring system with other ring structures;
  • Het is a substituent which is fused by a heterocycle with 1 to 3 ring structures, each ring structure saturated, unsaturated or aromatic and optionally with other ring structures to form a condensed ring system and the heterocycle in total 1 to 4 N-, O- and / or S- Has atoms in the ring structures and is optionally substituted with R 6 , is formed;
  • WO 97/26250 and WO 97/24124 deal with compounds of a related substance class.
  • WO 97/26250 relates to compounds of the general formula
  • X represents a 5- to ⁇ -membered monocyclic aromatic ring with 0 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur atoms, which is optionally substituted by R 1 or R 2 , or a 9 to 10-membered polycyclic ring system in which at least one ring is aromatic and which has 0 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur atoms and which is optionally substituted.
  • n and m are natural numbers from 0 to 6.
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which are used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability. Above all, they act as integrin inhibitors, in particular inhibiting the interactions of the ⁇ vß3 or ⁇ vß5 integrin receptors with ligands, such as, for example, the binding of vitronectin to the ⁇ vß3 integrin receptor.
  • Integrins are membrane-bound, heterodimeric glycoproteins, which consist of an ⁇ subunit and a smaller ⁇ subunit consist. The relative affinity and specificity for ligand binding is determined by combining the different - and ß subunits.
  • the compounds according to the invention show particular activity in the case of the integrins ⁇ vßl, ⁇ vß3, ⁇ vß5, 11bß3 and ⁇ vß6 and ⁇ vß ⁇ , preferably of ⁇ vß3, ⁇ vß ⁇ and ⁇ vß6.
  • potent selective inhibitors of integrin ovß3 were found.
  • the ⁇ vß3 integrin is expressed on a number of cells, for example endothelial cells, cells of the smooth vascular muscles, for example the aorta, cells for breaking down bone matrix (osteoclasts) or tumor cells.
  • the action of the compounds according to the invention can e.g. detected using the method developed by J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271.
  • Preventing tumor cells from matrix proteins can be performed in a cell adhesion test, analogous to the method of F. Mitjans et al., J. Cell Science 1995, 108, 2825-2838.
  • the compounds of formula I can inhibit the binding of metalloproteinases to integrins and thus prevent the cells from can use enzymatic activity of proteinase.
  • An example can be found in the inhibition of the binding of MMP-2- (matrix metallo-proteinase-2) to the vitronectin receptor ⁇ v ß 3 by a cyclo-RGD peptide, as in PC Brooks et al., Cell 1996, 85, 683-693.
  • micro-aggregates microthrombi
  • the spread of tumor cells from a local tumor into the vascular system occurs through the formation of micro-aggregates (microthrombi) through the interaction of the tumor cells with platelets.
  • the tumor cells are shielded by the protection in the micro-aggregate and are not recognized by the cells of the immune system.
  • micro-aggregates can attach themselves to the vessel walls, which facilitates further penetration of tumor cells into the tissue. Since the formation of the microthrombi by ligand binding to the corresponding integrin receptors, e.g. ⁇ vß3 or ocllbß3, mediated on activated platelets, the corresponding antagonists can be regarded as effective metastasis inhibitors.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for the prophylaxis and / or therapy of diseases of the circulatory system, thrombosis, heart attack, arteriosclerosis, apoplexy, angina pectoris, tumor diseases, such as tumor development or tumor metastasis, osteolytic Diseases such as osteoporosis, pathologically angiogenic diseases such as inflammation, ophthalmological diseases, diabetic retinopathy, macular degeneration, myopia, ocular histoplasmosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rubeotic glaucoma, ulcerative colitis, Crohn's disease, atheriosisclerosis, psoriasis, psoriasis, psoriasis
  • ocvße is a relatively rare integrin (Busk et al., 1992 J. Biol. Chem.
  • ⁇ v ß ⁇ The physiological and pathological functions of ⁇ v ß ⁇ are not yet exactly known: However, it is believed that this integrin plays an important role in physiological processes and diseases (e.g. inflammation, wound healing, tumors) in which epithelial cells are involved plays.
  • ⁇ v ß 6 is expressed on keratinocytes in wounds (Haapasalmi et al., 1996, J. Invest. Dermatol.
  • ⁇ v ß 6 plays a role in the respiratory epithelium (Weinacker et al., 1995, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12 (5), 547), so that corresponding agonists / antagonists of this integrin in respiratory diseases, how bronchitis, asthma, pulmonary fibrosis and respiratory tumors could be used successfully.
  • ⁇ v ⁇ 6 also plays a role in the intestinal epithelium, so that corresponding integrin agonists / antagonists could be used in the treatment of inflammation, tumors and wounds of the stomach / intestinal tract.
  • the effect of a compound on an ⁇ v ⁇ 6 integrin receptor and thus the activity as an inhibitor can be demonstrated, for example, by the method described by JW Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271.
  • the compounds of formula I can be used as antimicrobial substances in operations where biomaterials, implants, catheters or pacemakers are used.
  • a measure of the absorption of an active pharmaceutical ingredient into an organism is its bioavailability.
  • the active pharmaceutical ingredient is added intravenously to the organism in the form of a solution for injection, its absolute bioavailability lies, i.e. the proportion of the drug that remains unchanged in the systemic blood, i.e. gets into the big cycle, at 100%.
  • the active ingredient When a therapeutic active ingredient is administered orally, the active ingredient is usually present as a solid in the formulation and must therefore first dissolve so that it blocks the entry barriers, for example the gastrointestinal tract, the oral mucosa, nasal membranes or the skin, in particular the stratum corneum, can overcome or be absorbed by the body.
  • Pharmacokinetic data i.e. bioavailability can be obtained analogously to the method of J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318.
  • the compounds of formula I have at least one chiral center and can therefore occur in several stereoisomeric forms. All of these forms (e.g. D and L forms) and their mixtures (e.g. the DL forms) are included in the formula.
  • the compounds according to the invention also include so-called prodrug derivatives.
  • prodrug derivatives are, for example, compounds of the formula I which have been modified with alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides and which are rapidly split into the active compounds according to the invention in the organism.
  • prodrug derivatives Apart from the often marginal pharmacokinetic differences, the effects of prodrug derivatives are their most effective Degradation products are equivalent, so that protection is also sought for these compounds.
  • Solvates of the compounds of the formula I are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or addition compounds with alcohols, e.g. with methanol or ethanol.
  • R is preferably H, A, shark, -OH but especially a methyl radical.
  • R 1 is preferably in the para position to the pyridine nitrogen.
  • R 2 and R 7 are preferably hydrogen.
  • R 3 preferably denotes a phenyl radical substituted in the para position by Het and optionally substituted elsewhere by R 4 :
  • R 4 preferably denotes H, A or shark, but especially hydrogen.
  • R 5 preferably denotes methyl, ethyl, -OCH 3 , -CF 3 , OH, fluorine, chlorine or bromine.
  • a alkyl) is linear or branched, and has 1 to 6, preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, se / butyl or te / f-butyl, further also pentyl, 1 -, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1 -, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl,
  • A is particularly preferably methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl or tert-butyl.
  • Ar is a substituent which is formed by an aromatic which is mono-, di- or trisubstituted or substituted by R 5 and has 1 to 3 ring structures, which are optionally fused with other ring structures to form a condensed ring system.
  • the number of ring structures of an aromatic is identical to the number of ring openings that have to be made in order to convert the aromatic into an acyclic compound.
  • Ar preferably has only one ring structure.
  • Ar is preferably a phenyl, naphthyl, anthryl or biphenylyl radical which is optionally mono-, di- or trisubstituted by R 5 , in particular an optionally mono-, di- or trisubstituted phenyl or naphthyl radical.
  • Ar therefore preferably means phenyl, o-, m- or p-methylphenyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-
  • Ar is very particularly preferably phenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, m- or p-chlorophenyl, p-methylphenyl, p-trifluoromethylphenyl, 3-
  • Het is a substituent formed by an optionally substituted heterocycle having 1 to 3 ring structures; preferably the
  • Heterocycle exactly one ring structure.
  • the number of ring structures of a heterocycle is identical to the number of ring openings that have to be designed in order to convert the heterocycle into an acyclic compound.
  • the ring structures can, independently of one another, as far as this is chemically possible, be saturated, unsaturated or aromatic.
  • a ring structure can optionally be fused with other ring structures to form a condensed ring system.
  • Non-aromatic saturated or unsaturated ring structures can also be connected to one another in analogy to condensed ring systems, ie
  • the heterocycle comprises a total of 1 to 4 nitrogen, oxygen and / or S atoms, which replace the carbon atoms in the ring structures. These N, O and / or S atoms are preferably not adjacent.
  • the heterocycle is optionally substituted with R 6 .
  • Het preferably means pyridyl, quinolyl, thienyl, benzo [b] thienyl, indolyl, in particular pyridin-3-yl or pyridin-4-yl, quinolin-8-yl, thiophene-3-yl, benzo [b] thiophene-6- yl or indol-7-yl.
  • n denotes 2, 3, 4, 5 or 6, particularly preferably 3, 4 or 5, but especially 3.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • the invention also relates to a process for the preparation of compounds of the formula I and their salts and solvates, which comprises the reaction (a) of a compound of the formula II
  • Treating with an acid or base is converted into one of its salts or solvates.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group against chemical reactions. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl such as allyloxycarbonyl (aloe), aralkyloxycarbonyl such as CBZ (synonymous with Z), 4-methoxy-benzyloxycarbonyl (MOZ), 4-nitro-benzyloxycarbonyl or 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (T)
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions. Typical of such groups are the abovementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl, aroyl or acyl groups, furthermore also alkyl groups, alkyl, aryl or aralkylsilyl groups or O, O or O, S-acetals.
  • the nature and size of the hydroxy protecting groups is not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; groups with 1 to 20, in particular 1 to 10, carbon atoms are preferred.
  • hydroxy protecting groups include Aralkyl groups such as benzyl, 4-methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl, aroyl groups such as benzoyl or p-nitrobenzoyl, acyl groups such as acetyl or pivaloyl, p-toluenesulfonyl, alkyl groups such as methyl or terf-butyl, but also allyl, alkylsilyl groups such as trimethylsilyl (TMS) , Triisopropylsilyl (TIPS), ferf-butyldimethylsilyl (TBS) or triethylsilyl, trimethylsilylethyl, aralkylsilyl groups such as tetf-butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclic acetals such as isopropylidene, cyclopentylidene, cyclohexyliden- xylid
  • Dimethoxybenzylidene acetal, aclic acetals such as tetrahydropyranyl (Thp), methoxymethyl (MOM), methoxyethoxymethyl (MEM), benzyloxymethyl (BOM) or methylthiomethyl (MTM).
  • Particularly preferred hydroxy protecting groups are benzyl, acetyl, tert-butyl or TBS.
  • the groups BOC and O-ferf-butyl can, for example, preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 ° C. be cleaved, the Fmoc group with an approximately 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 ° C.
  • the aloe group can be split gently under precious metal catalysis in chloroform at 20-30 ° C.
  • a preferred catalyst is tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • the starting compounds of the formulas II to V are generally known. If they are new, they can be manufactured according to methods known per se.
  • the ⁇ -amino acids of the formula V which are protected on the acid function are coupled with a glycine derivative SG 3 -NH-CH 2 -COOH.
  • the substituent SG 3 of the glycine derivative SG 3 -NH-CH 2 -COOH means one
  • the coupling reaction is preferably accomplished in the presence of a dehydrating agent, e.g. a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide
  • DCC N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethyl-carbodiiride-hydrochloride (EDC) or diisopropylcarbodiimide (DIC), further e.g. Propanephosphonic acid anhydride (see Angew. Chem. 1980, 92, 129), diphenylphosphorylazide or 2-ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydroquinoline, in an inert solvent, e.g.
  • a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, an amide such as DMF or dimethylacetamide, a nitrile such as acetonitrile, in dimethyl sulfoxide or in the presence of these solvents, at temperatures between about -10 and 40, preferably between 0 and 30 °.
  • the reaction time is between a few minutes and several days depending on the conditions used.
  • derivatives of compounds of the formula II and / or IV preferably a preactivated carboxylic acid or a carboxylic acid halide, a symmetrical cal or mixed anhydride or an active ester can be used.
  • residues for activating the carboxy group in typical acylation reactions are described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
  • Activated esters are expediently formed in situ, for example by adding HOBt (1-hydroxybenzotriazole) or N-hydroxysuccinimide.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, when using a carboxylic acid halide in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal preferably potassium, sodium, calcium or cesium
  • a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal preferably potassium, sodium, calcium or cesium
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, sulfurous acid, dithionic acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon.
  • Sulfonic or sulfuric acids eg formic acid, acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, octanoic acid, decanoic acid, hexadecanoic acid, octadecanoic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, acetic acid, acetic acid , Gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, trimethoxybenzoic acid, adamantane carboxylic acid, p-toluenesulfonic acid, glycolic acid, embonic acid, Chlorophenoxyacetic acid, aspartic acid, glutamic acid, proline, glyoxylic acid, palmitic acid,
  • compounds of formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal or into the corresponding ammonium salts.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts or solvates as active pharmaceutical ingredients.
  • the invention furthermore relates to compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts or solvates as integrin inhibitors.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts or solvates for use in combating diseases.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts or solvates, which are prepared in particular by a non-chemical route.
  • the compounds of the formula I can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active compounds.
  • Suitable carrier substances are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and with the new compounds not react, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for topical use for parenteral use Ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilisates obtained used, for example, for the production of injection preparations.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins.
  • sprays can be used which contain the active ingredient either dissolved or suspended in a propellant gas or propellant gas mixture (for example CO 2 or chlorofluorocarbons).
  • a propellant gas or propellant gas mixture for example CO 2 or chlorofluorocarbons.
  • the active ingredient is expediently used in micronized form, it being possible for one or more additional physiologically compatible solvents to be present, for example ethanol.
  • Inhalation solutions can be administered using standard inhalers.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts or solvates can be used as integrin inhibitors in combating diseases, in particular thromboses, heart attacks, coronary heart diseases, arteriosclerosis, tumors, osteoporosis, inflammations and infections.
  • the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts are also used in pathological processes which are maintained or propagated by angiogenesis, in particular in tumors or rheumatoid arthritis.
  • the substances according to the invention are generally analogous to the compounds described in WO 97/26250 or WO 97/24124 administered, preferably in doses between about 0.05 and 500 mg, in particular between 0.5 and 100 mg per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.01 and 2 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination and combination of drugs and severity of the respective disease to which the therapy applies. Parenteral application is preferred.
  • the compounds of the formula I can be used as integrin ligands for the preparation of columns for affinity chromatography for the purification of integrins.
  • the ligand i.e. a compound of formula I is activated via an anchor function, e.g. the carboxy group, covalently coupled to a polymeric support.
  • Suitable polymeric carrier materials are the polymeric solid phases known per se in peptide chemistry with preferably hydrophilic properties, for example cross-linked poly sugars such as cellulose, Sepharose or Sephadex R , acrylamides, polyethylene glycol-based polymers or tentacle polymers R.
  • the materials for affinity chromatography for integrin purification are produced under conditions which are customary and known per se for the condensation of amino acids.
  • the compounds of the formula I contain one or more chiral centers and can therefore be present in racemic or in optically active form. Racemates obtained can be separated mechanically or chemically into the enantiomers by methods known per se. Diastereomers are preferably formed from the racemic mixture by reaction with an optically active release agent. Suitable release agents are, for example, optically active acids, such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid. acid or the various optically active camphorsulfonic acids such as ß-camphorsulfonic acid.
  • optically active acids such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid. acid or the various optically active camphorsulfonic acids such as ß-camphorsulfonic acid.
  • Enantiomer separation using a column filled with an optically active separating agent is also advantageous; a mixture of hexane / isopropanol / acetonitrile, for example in a volume ratio of 82: 15: 3, is suitable as the mobile phase.
  • an optically active separating agent for example dinitrobenzoylphenylglycine
  • optically active compounds of the formula I by the methods described above by using starting materials which are already optically active.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated off and dried the organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel, by preparative HPLC and / or by crystallization. The purified compounds are optionally freeze-dried.
  • RT retention time (in minutes) with HPLC in the following systems: column: Lichrosorb RP-18 (5 ⁇ m) 250 x 4 mm; (Anayl ancient)
  • Lichrosorb RP-18 (15 ⁇ m) 250 x 50 mm (preparative).
  • the Lichrosorb RP-18 (15 ⁇ m) 250 x 50 mm column is used. The individual fractions are checked analytically and summarized. The substances are then freeze-dried. The compounds purified by preparative HPLC are isolated as trifluoracetates.
  • the molecular weight is determined by mass spectrometry (MS) using FAB (Fast Atom Bombardment): hereinafter “MS-FAB (M + H) + ”.
  • the ß-amino acid is produced according to the specified literature. 110 mg of the ⁇ -amino acid 3-amino-3- (4-quinolin-8-yl-phenyl) propionic acid are obtained from 450 mg of 4-quinolin-8-yl-benzaldehyde, 200 mg of malonic acid and 300 mg of ammonium acetate.
  • an ethyl ester is used according to the usual method
  • the angiogenic blood vessels of a tumor show the ⁇ vß3 integrin conspicuously and can thus be targeted by ⁇ vß3-specific inhibitors.
  • Using an analytical method it was possible to identify cell lines which could be obtained from human tumors and which present the integrin ⁇ vß6 but not the integrin ⁇ vß3, for example Detroit 562, HT-29 and UCLA-P3, or which both present integrins ⁇ vß3 and ⁇ vß6, for example Calu-3 and Capan-2. (Analysis method: immunoprecipitation and fluorescence-activated cell sorting analysis). These identified cell lines grow in immunodeficient rodents, for example in nu / nu mice, as subcutaneous tumors.
  • Inhibitors of the c.vß3 integrin receptor block tumor growth in such a way that the blood vessels growing into the tumor are exposed to apoptotic signals and die due to programmed cell death (apoptosis).
  • apoptosis programmed cell death
  • the ⁇ vß6 integrin inhibitors directly affect tumor development.
  • the synergistic effect of the combined therapy according to the invention is analogous to the test systems of Mitjans et al., J. Cell. Be. 1995, 108, 2825-2838 documents: Tumor cells expressing ⁇ vß6 are subcutaneously e.g. implanted in nu / nu mice. Analogous to the M21 cell line from Mitjans et al. the growth of these tumor cells in the mice is observed depending on the integrin inhibitors.
  • mice After the tumor cells have been implanted, the mice thus prepared are separated and divided into groups of 10 mice each.
  • the mice are treated daily according to the invention by an intraperitoneal injection with the corresponding integrin inhibitors and the growth of the tumors is observed.
  • the control group receives injections of sterile pyrogen-free saline.
  • the tumor size is measured twice a week and the corresponding tumor / olumen is calculated.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I) wobei R<1> H, A, Ar, Hal, -OH, -OH, -O-A, -CF3 oder -OCF3; R<2> und R<7> H oder A; R<3> (a) R<4>, R<5>, R<6> jeweils unabhängig voneinander H, A, Hal, -OH, -O-A, -CF3, -OCF3 -CN, -NH2, -A-NH2; A C1-C6-Alkyl; Ar ein Substituent, der durch einen gegebenenfalls mit R<5> einfach, zweifach oder dreifach substituierten Aromaten mit 1 bis 3 Ringstrukturen, die gegebenenfalls mit anderen Ringstrukturen zu einem kondensierten Ringsystem anelliert sind, gebildet wird; Het ein Substituent, der durch einen Heterocyclus mit 1 bis 3 Ringstrukturen, wobei jede Ringstruktur gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und gegebenenfalls mit anderen Ringstrukturen zu einem kondensierten Ringsystem anelliert ist und der Heterocyclus insgesamt 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atome in den Ringstrukturen aufweist und gegebenenfalls mit R<6> substituiert ist, gebildet wird; Hal F, CI, Br oder I; n 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet und ihre Verwendung.

Description

Pyridin-2-yl-aminoalkylcarbonylglycyl-ß-alanin und Derivate
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
wobei
R1 H, A, Ar, Hai, -OH, -O-A, -CF3 oder -OCF3
R2 und R7 H oder A;
Figure imgf000003_0002
R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, A, Hai, -OH, -O-A, -CF3, - OCF3, -CN, -NH2, -A-NH2;
R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, Hai, -OH, -O-A, -CF3, -
Figure imgf000003_0003
A d-Ce-Alkyl;
Ar ein Substituent, der durch einen gegebenenfalls mit R5 einfach, zweifach oder dreifach substituierten Aromaten mit 1 bis 3 Ringstrukturen, die gegebenenfalls mit anderen Ringstrukturen zu einem kondensierten Ringsystem anelliert sind, gebildet wird;
Het ein Substituent, der durch einen Heterocyclus mit 1 bis 3 Ringstrukturen, wobei jede Ringstruktur gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und gegebenenfalls mit anderen Ringstrukturen zu einem kondensierten Ringsystem anelliert ist und der Heterocyclus insgesamt 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atome in den Ringstrukturen aufweist und gegebenenfalls mit R6 substituiert ist, gebildet wird;
Hai F, CI, Br oder I; n 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet sowie ihre verträglichen Salze und Solvate. Mit Verbindungen einer verwandten Substanzklasse befassen sich WO 97/26250 und WO 97/24124.
WO 97/26250 betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0001
und ihre Verwendung als Integrininhibitoren, wobei X, Y, m, n, R3, R4, R5 und R6 die in WO97/26250 angegebenen Bedeutungen haben. X stellt einen 5- bis βgliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit 0 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen dar, der gegebenenfalls mit R1 oder R2 substituiert ist, oder ein 9- bis 10gliedriges polycyclisches Ringsystem, in welchem mindestens ein Ring aromatisch ist und welches 0 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome aufweist und welches gegebenenfalls substituiert ist. n und m sind natürliche Zahlen von 0 bis 6.
Vitronektinrezeptorantagonisten der Formel
Figure imgf000004_0002
sind aus WO 97/24124 bekannt, wobei die Substiruenten die in WO 97/24124 angegebenen Bedeutungen haben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Vor allem wirken sie als Integrin-Inhibitoren, wobei sie insbesondere die Wechselwirkungen der αvß3- oder αvß5-lntegrin-Rezeptoren mit Liganden hemmen, wie z.B. die Bindung von Vitronectin an den αvß3- Integrinrezeptor. Integrine sind membrangebundene, heterodimere Glyco- proteine, die aus einer α-Untereinheit und einer kleineren ß-Untereinheit bestehen. Die relative Affinität und Spezifitat für eine Ligandenbindung wird durch Kombination der verschiedenen - und ß-Untereinheiten bestimmt. Besondere Wirksamkeit zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Fall der Integrine αvßl , αvß3, αvß5, llbß3 sowie αvß6 und αvßδ, bevorzugt von αvß3, αvßδ und αvß6. Es wurden insbesondere potente selektive Inhibitoren des Integrins ovß3 gefunden. Das αvß3 Integrin wird auf einer Reihe von Zellen, z.B. Endothelzellen, Zellen der glatten Gefäßmuskulatur beispielsweise der Aorta, Zellen zum Abbau von Knochenmatrix (Osteocla- sten) oder Tumorzellen, exprimiert.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271 beschrieben wird.
Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechselwirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrixproteinen ist von P.C. Brooks, R.A. Clark und D.A. Cheresh in Science 1994, 264, 569-571 beschrieben.
Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier und D.A. Cheresh in Cell 1994, 79, 1157-1164 beschrieben. Es wurden darin z.B. αvß3-Antagonisten oder Antikörper gegen αvß3 beschrieben, die eine Schrumpfung von Tumoren durch Einleiten von Apoptose bewirken.
Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden Ma- trixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von
Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zeiladhäsionstest erbracht werden, analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 1995, 108, 2825-2838.
Die Verbindungen der Formel I können die Bindung von Metallo- proteinasen an Integrine hemmen und so verhindern, daß die Zellen die enzymatische Aktivität der Proteinase nutzen können. Ein Beispiel ist in der Hemmbarkeit der Bindung von MMP-2- (Matrix-Metallo-Proteinase-2-) an den Vitronektin-Rezeptor αvß3 durch ein Cyclo-RGD-Peptid zu finden, wie in P.C. Brooks et al., Cell 1996, 85, 683-693 beschrieben.
Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezeptoren und Liganden, wie z.B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glyco- protein llb/llla) blockieren, verhindern als Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase und können daher als antimetastatisch wir- kende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, bei denen Tumore chirurgisch entfernt werden. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt:
Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskulä- re System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikrothromben) durch die Wechselwirkung der Jumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt.
Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird. Da die Bildung der Mikrothromben durch Ligandenbindung an die entsprechenden Integrinrezeptoren, z.B. αvß3 oder ocllbß3, auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die entsprechenden Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.
Die Wirkung einer Verbindung auf einen αvß5-lntegrinrezeptor und damit die Aktivität als Inhibitor kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271 beschrieben wird.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Kreislaufs, Thrombose, Herzinfarkt, Arteriosklerose, Apoplexie, Angina pectoris, Tumorerkrankungen, wie Tumorentwicklung oder Tumormetastasierung, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z.B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retino- pathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atheriosklerose, Psoriasis, Restenose nach Angioplastie,
Multiplesklerose, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nieren versagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung des Heilungsprozesses.
ocvße ist ein relativ seltenes Integrin (Busk et al., 1992 J. Biol. Chem.
267(9), 5790), das bei Reperaturvorgangen in Epithelgewebe vermehrt gebildet wird und die natürlichen Matrixmoleküle Fibronectin und Tenascin bevorzugt bindet (Wang et al., 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15(5), 664). Die physiologischen und pathologischen Funktionen von αvßβ sind noch nicht genau bekannt: Es wird jedoch vermutet, daß dieses Integrin bei physiologischen Vorgängen und Erkrankungen (z. B. Entzündungen, Wundheilung, Tumore), bei denen epitheliale Zellen beteiligt sind, eine wichtige Rolle spielt. So wird αvß6 auf Keratinozyten in Wunden exprimiert (Haapasalmi et al., 1996, J. Invest. Dermatol. 106(1), 42), woraus anzu- nehmen ist, daß neben Wundheilungsprozessen und Entzündungen auch andere pathologische Ereignisse der Haut, wie z. B. Psoriasis, durch Ago- nisten oder Antagonisten des besagten Integrins beeinflußbar sind. Ferner spielt αvß6 im Atemwegsepithel eine Rolle (Weinacker et al., 1995, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12(5), 547), so daß entsprechende Agonisten / Ant- agonisten dieses Integrins bei Atemwegserkrankungen, wie Bronchitis, Asthma, Lungenfibrosen und Atemwegstumoren erfolgreich eingesetzt werden könnten. Letztlich ist bekannt, daß αvß6 auch im Darmepithel eine Rolle spielt, so daß entsprechende lntegrin-Agonisten/-Antagonisten bei der Behandlung von Entzündungen, Tumoren und Wunden des Ma- gen/Darmtraktes Verwendung finden könnten.
Die Wirkung einer Verbindung auf einen αvß6-lntegrinrezeptor und damit die Aktivität als Inhibitor kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271 beschrieben wird. Die Verbindungen der Formel I können als antimikrobiell wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien, Implantate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden.
Dabei wirken sie antiseptisch. Die Wirksamkeit der antimikrobiellen Aktivität kann durch das von P. Valentin-Weigund et al. in Infection and Immunity, 1988, 2851 -2855 beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.
Ein Maß für die Aufnahme eines Arzneimittelwirkstoffs in einen Organismus ist seine Bioverfügbarkeit.
Wird der Arzneimittelwirkstoff in Form einer Injektionslösung dem Organismus intravenös zugefügt, so liegt seine absolute Bioverfügbarkeit, d.h. der Anteil des Pharmakons, der unverändert im systemischen Blut, d.h. in den großen Kreislauf gelangt, bei 100%.
Bei oraler Vergabe eines therapeutischen Wirkstoffs liegt der Wirkstoff in der Regel als Feststoff in der Formulierung vor und muß sich daher zuerst auflösen, damit er die Eintrittsbarrieren, beispielsweise den Gastrointesti- naltrakt, die Mundschleimhaut, nasale Membranen oder die Haut, insbesondere das Stratum corneum, überwinden kann bzw. vom Körper resorbiert werden kann. Daten zur Pharmakokinetik, d.h. zur Bioverfügbarkeit können analog zu der Methode von J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318 erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chirales Zentrum und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z.B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z.B. die DL- Formen) sind in der Formel eingeschlossen.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören auch sogenannte Pro- drug-Derivate. Dies sind z.B. mit Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Wenn man von den häufig marginalen pharmakokinetischen Unterschieden absieht, ist die Wirkung der Prodrug-Derivate ihren wirksamen Abbauprodukten äquivalent, so daß auch für diese Verbindungen Schutz begehrt wird.
Ferner können freie Aminogruppen oder freie Hydroxygruppen als Substi- tuenten von Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Schutzgruppen versehen sein.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstan- den, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Sol- vate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Additionsverbindungen mit Alkoholen, wie z.B. mit Methanol oder Ethanol.
Die Bedeutungen und bevorzugten Bedeutungen der Substituenten R1, R 2, R3, R4, R5, R6, R7, A, Ar, Het, Hai und n werden in Ergänzung der vorgenannten Definitionen im folgenden näher erläutert.
R ist bevorzugt H, A, Hai, -OH insbesondere aber ein Methyl-Rest. R1steht bevorzugt in para-Stellung zum Pyridin-Stickstoff.
R2 und R7 bedeuten bevorzugt Wasserstoff.
R3 bedeutet bevorzugt ein in para-Stellung durch Het und gegebenenfalls an anderer Stelle durch R4 substituiertes Phenyl-Rest:
Figure imgf000009_0001
R4 bedeutet bevorzugt H, A oder Hai, insbesondere aber Wasserstoff.
R5 bedeutet bevorzugt Methyl, Ethyl, -OCH3, -CF3, OH, Fluor, Chlor oder Brom. A Alkyl) ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, se/ -Butyl oder te/f-Butyl, ferner auch Pentyl, 1 -, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1 -, 1 ,2- oder 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl,
1 ,1 -, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1 - oder 2- Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl. Besonders bevorzugt für A ist Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n- Butyl oder tert-Butyl.
Ar ein Substituent, gebildet durch einen gegebenenfalls mit R5 einfach, zweifach oder dreifach substituierten Aromaten mit 1 bis 3 Ringstrukturen, die gegebenenfalls mit anderen Ringstrukturen zu einem kondensierten Ringsystem anelliert sind. Die Anzahl der Ringstrukturen eines Aromaten ist mit der Anzahl der Ringöffnungen, die gedanklich ausgeführt werden müssen, um den Aromaten in eine acy- clische Verbindung zu überführen, identisch. Bevorzugt weist Ar nur eine Ringstruktur auf. Vorzugsweise ist Ar ein mit R5 gegebenenfalls einfach, zweifach oder dreifach substituiertes Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl- oder Biphe- nylyl-Radikal, insbesondere ein gegebenenfalls einfach, zweifach oder dreifach substituiertes Phenyl- oder Naphthyl- Radikal. Ar bedeutet daher bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-
Isopropylphenyl, o-, m- oder p-fe/f-Butylphenyl, o-, m- oder p- Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p- Ethoxyphenyl, o-, m-, p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p- Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl oder 3-Chlor-4- Fluorphenyl, 4-Fluor-2-hydroxyphenyl, Naphthalin-1-yl, Naphthalin-2- yl oder 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Methyl-naphthalin-1 -yl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Ethyl-naphthalin-1 -yl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chlor-naphthalin-1-yl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Fluor-naphthalin-1 - yl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Brom-naphthalin-1 -yl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Hydroxy-naphthalin-1 -yl, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Methyl- naphthalin-2-yl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Ethyl-naphthalin-2-yl, 1 -,
3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chlor-naphthalin-2-yl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Fluor-naphthalin-2-yl, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Brom-naphthalin- 2-yl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Hydroxy-naphthalin-2-yl. Ganz besonders bevorzugt ist Ar Phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, m- oder p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Trifluormethylphenyl, 3-
Chlor-4-fluorphenyl, 4-fluor-2-hydroxyphenyl, Naphthalin- 1 -yl oder Naphthalin-2-yl.
Het ein Substituent, gebildet durch einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit 1 bis 3 Ringstrukturen; bevorzugterweise weist der
Heterocyclus genau eine Ringstruktur auf. Die Anzahl der Ringstrukturen eines Heterocyclus' ist mit der Anzahl der Ringöffnungen, die gedanklich ausgeführt werden müssen, um den Heterocyclus in eine acyclische Verbindung zu überführen, identisch. Die Ring- Strukturen können unabhängig voneinander, soweit das chemisch möglich ist, gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein. Eine Ringstruktur kann gegebenenfalls mit anderen Ringstrukturen zu einem kondensierten Ringsystem anelliert sein. Auch nicht-aromatische gesättigte oder ungesättigte Ringstrukturen können in Analogie zu kondensierten Ringsystemen miteinander verbunden sein, das heißt
Bindungen miteinender teilen, wie dies zum Beispiel bei Steroiden oder bei Chroman der Fall ist. Der Heterocyclus umfaßt insgesamt 1 bis 4 Stickstoff, Sauerstoff und/oder S-Atome, welche in den Ringstrukturen die Kohlenstoff atome ersetzen. Vorzugsweise sind diese N-, O- und/oder S-Atome nicht benachbart. Der Heterocyclus ist gegebenenfalls mit R6 substituiert. Het bedeutet bevorzugt Pyridyl, Chinolyl, Thienyl, Benzo[b]thienyl, Indolyl, insbesondere Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl, Chinolin-8-yl, Thiophen-3-yl, Benzo[b]thiophen-6-yl oder lndol-7-yl.
Hai bedeutet F, CI, Brom oder lod, insbesondere F, CI, Brom. n bedeutet 2, 3, 4, 5 oder 6, besonders bevorzugt 3, 4 oder 5, vor allem aber 3.
Verbindungen der Formel I, bei denen R7 ungleich Wasserstoff ist sowie deren Solvate, sind sogenannte Prodrugs, d.h. sie sind in in vitro Versuchen inaktiv, da sie die biologisch aktive Carboxylgruppe maskieren. Prodrugs werden jedoch im Körper in die biologisch aktive Form metabolisch umgewandelt. Die entsprechende freie Säure, die einer Verbindung der Formel I mit R7 = H entspricht sowie ihre Salze und Solvate, ist in vitro aktiv.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze und Solvate, welches die Umsetzung (a) einer Verbindung der Formel II
Figure imgf000012_0001
wobei R1 und n die vorgenannten Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000012_0002
wobei R2, R3 und R7 die vorgenannten Bedeutungen haben, umfaßt, wobei gegebenenfalls der Rest R7 ≠ H in den Rest R7 = H umgewandelt wird, oder die Umsetzung
(b) einer Verbindung der Formel IV
Figure imgf000013_0001
wobei R1, R2 und n die vorgenannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000013_0002
wobei R3 und R7 die vorgenannten Bedeutungen haben, umfaßt und gegebenenfalls Rest R7 ≠ H in den Rest R7 = H umgewandelt wird, oder (c) die Umwandlung eines oder mehrerer Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6 und/oder R7 einer Verbindung der Formel I in einen oder mehrere Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6 und/oder R7 einschließt, indem i) eine Hydroxygruppe alkyliert und/oder ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert und/oder iii) eine Carboxygruppe verestert und/oder iv) eine Aminogruppe alkyliert und/oder v) eine Aminogruppe aeyliert und/oder vi) eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch
Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umgewandelt wird.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden (vgl. dazu: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl.,
Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994, H. Kunz, H. Waldmann in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6 (Hrsg. B.M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamon, Oxford, 1991, S. 631-701).
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren). Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxy-carbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Arylo- xycarbonyl- und vor allem Aralkoxy-carbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie Pheno- xyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2- Trichlorethoxy-carbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl wie Allyloxycarbonyl (Aloe), Aralkyloxycarbonyl wie CBZ (synonym mit Z), 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl (MOZ), 4-Nitro-benzyloxycarbonyl oder 9- fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl; Tri- methylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl wie 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl-sulfonyl (Mtr). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, Fmoc und Aloe, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl-, Aroyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen, Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl- silylgruppen oder O,O- oder O,S-Acetale. Die Natur und Größe der Hydro- xyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1 -20, insbesondere 1 -10 C-Atomen. Beispiele für Hydro- xyschutzgruppen sind u.a. Aralkylgruppen wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 2,4-Dimethoxybenzyl, Aroylgruppen wie Benzoyl oder p-Nitrobenzoyl, Acylgruppen wie Acetyl oder Pivaloyl, p-Toluolsulfonyl, Alkylgruppen wie Methyl oder terf-Butyl, aber auch Allyl, Alkylsilylgruppen wie Trimethylsilyl (TMS), Triisopropylsilyl (TIPS), ferf-Butyldimethylsilyl (TBS) oder Triethylsi- lyl, Trimethylsilylethyl, Aralkylsilylgruppen wie tetf-Butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclische Acetale wie Isopropyliden-, Cyclopentyliden-, Cyclohe- xyliden-, Benzyliden-, p-Methoxybenzyliden- oder o,p-
Dimethoxybenzylidenacetal, aeyclische Acetale wie Tetrahydropyranyl (Thp), Methoxymethyl (MOM), Methoxyethoxymethyl (MEM), Benzyloxy- methyl (BOM) oder Methylthiomethyl (MTM). Besonders bevorzugte Hydro- xyschutzgruppen sind Benzyl, Acetyl, terf-Butyl oder TBS.
Das Freisetzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktioneilen Derivaten ist für die jeweils benutzte Schutzgruppe aus der Literatur bekannt (z.B. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New- York, 1994). Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Gruppen BOC und O-ferf-Butyl können z.B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5N HCI in Dioxan bei 15-30°C ab- gespalten werden, die Fmoc-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°C. Die Aloe-Gruppe läßt sich schonend unter Edelmetallkatalyse in Chloroform bei 20-30°C spalten. Ein bevorzugter Katalysator ist Tetra- kis(triphenyl-phosphin)palladium(0).
Die Ausgangsverbindungen der Formel II bis V sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbidungen der Formel II werden beispielsweise aus einer Kupplung des entsprechenden 2-Amino-Pyridinderivats mit den entsprechenden n- Bromcarbonsäureestem (Br-[CH ]n-COOSG1, wobei SG1 eine Hydroxy- schutzgruppe bedeutet wie zuvor beschrieben) in Gegenwart einer Base und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe unter Standardbedingungen erhalten.
Verbindungen der Formel IV werden durch eine peptidanaloge Kupplung der Verbindungen der Formel II mit einem Glycinderivat H2N-CH2- COOSG2, wobei SG2 eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet wie zuvor beschrieben, unter Standardbedingungen erhalten.
Verbindungen der Formel V (ß-Aminosäuren) können analog zu Skihner et al., J. Org. Chem. 1960, 25, 1756 hergestellt werden. Die Umsetzung des entsprechenden Aldehyds R3-CHO mit Malonsäure und Ammoniumacetat in einem geeigneten Lösungsmittel, besonders bevorzugt sind Alkohole wie z.B. Ethanol, erzeugt die ß-Aminosäure der Formel V, wobei R7 H bedeutet. Eine Veresterung dieser freien Säure der Formel V unter Standardbedingungen ergibt Verbindungen der Formel V, wobei R7 A bedeutet.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel III werden die an der Säurefunktion geschützten ß-Aminosäuren der Formel V (entweder ist die Verbindung durch eine entsprechende Schutzgruppe geschützt oder R7 bedeutet A), mit einem Glycinderivat SG3-NH-CH2-COOH gekuppelt. Der Substituent SG3 des Glycinderivats SG3-NH-CH2-COOH bedeutet eine
Aminoschutzgruppe, wie zuvor beschrieben, die anschließend abgespalten wird. Übliche Methoden der Peptidsynthese werden z.B. in Houben-Weyl, 1.α, Band 15/11, 1974, Seite 1 bis 806 beschrieben.
Verbindungen der Formel I können erhalten werden, indem man eine Ver- bindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt und anschließend eine Schutzgruppe abspaltet oder den Rest R7, der A bedeutet, in den Rest R7 = H umwandelt.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V umsetzt und anschließend eine Schutzgruppe abspaltet oder den Rest R7, der A bedeutet, in den Rest R7 = H umwandelt.
Die Kupplungsreaktion gelingt vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydra- tisierungsmittels, z.B. eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiir iid-hydrochlorid (EDC) oder Diisopropylcarbodiimid (DIC), ferner z.B. Propanphosphonsäureanhy- drid (vgl. Angew. Chem. 1980, 92, 129), Diphenylphosphorylazid oder 2- Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1 ,2-dihydrochinolin, in einem inerten Lösungs- mittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Amid wie DMF oder Dimethylacetamid, einem Nitril wie Acetonitril, in Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart dieser Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 40, vorzugsweise zwischen 0 und 30°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen.
Als besonders vorteilhaft hat sich die Zugabe des Kupplungsreagenzes TBTU (O-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium- tetrafluoroborat) oder O-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat erwiesen, da in Gegenwart einer dieser Verbindungen nur eine geringe Racemisierung auftritt und keine cytotoxischen Nebenprodukte entstehen.
Anstelle von Verbindungen der Formeln II und/oder IV können auch Deri- vate von Verbindungen der Formel II und/oder IV, vorzugsweise eine voraktivierte Carbonsäure, oder ein Carbonsäurehalogenid, ein symmetri- sches oder gemischtes Anhydrid oder ein Aktivester eingesetzt werden. Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylie- rungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Hou- ben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben. Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z.B. durch Zusatz von HOBt (1-Hydroxybenzotriazol) oder N- Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, bei Verwendung eines Carbonsäurehalogenids in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie Triethylamin, Di- methylanilin, Pyridin oder Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calci- ums oder Cäsiums kann günstig sein.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureaddi- tionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Etha- nol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, schweflige Säure, Dithionsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie z.B. Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäu- ren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octan- säure, Decansäure, Hexadecansäure, Octadecansäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäu- re, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glu- consäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trimethoxybenzoesäure, Adaman- tancarbonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Glycolsäure, Embonsäure, Chlorphenoxyessigsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin, Glyoxyl- säure, Palmitinsaure, Parachlorphenoxyisobuttersaure, Cyclohexancarbon- säure, Glucose-1-phosphat, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säu- ren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Integrininhibito- ren.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, die insbesondere auf nicht-chemischem Wege hergestellt werden. Hierbei können die Verbindungen der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kom- bination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin- dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal- kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Ly- ophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z.B. CO2 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z.B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Sal- ze oder Solvate können als Integrininhibitoren bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze finden auch Verwendung bei pathologischen Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder propagiert werden, insbesondere bei Tumoren oder rheumatoider Arthritis.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu den in WO 97/26250 oder WO 97/24124 beschriebenen Verbindungen verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver- schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die pa- renterale Applikation ist bevorzugt.
Ferner können die Verbindungen der Formel I als Integrinliganden zur Herstellung von Säulen für die Affinitätschromatographie zur Reindarstellung von Integrinen verwendet werden. Der Ligand, d.h. eine Verbindung der Formel I, wird dabei über eine Ankerfunktion, z.B. die Carboxygruppe, an einen polymeren Träger kovalent gekuppelt.
Als polymere Trägermaterialien eignen sich die an sich in der Peptidchemie bekannten polymeren festen Phasen mit vorzugsweise hydrophilen Eigenschaften, beispielsweise quervernetzte Polyzucker wie Cellulose, Sepharo- se oder SephadexR, Acrylamide, Polymer auf Polyethylenglykolbasis oder TentakelpolymereR.
Die Herstellung der Materialien für die Affinitätschromatographie zur Inte- grinreinigung erfolgt unter Bedingungen, wie sie für die Kondensation von Aminosäuren üblich und an sich bekannt sind.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milch- säure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie ß- Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z.B. Dinitrobenzoyl- phenylglycin) gefüllten Säule; als Laufmittel eignet sich z.B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z.B. im Volumenverhältnis 82:15:3.
Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dich- lormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel, durch präpara- tive HPLC und/oder durch Kristallisation. Die gereinigten Verbindungen werden gegebenenfalls gefriergetrocknet.
RT = Retentionszeit (in Minuten) bei HPLC in den folgenden Systemen: Säule: Lichrosorb RP-18 (5 μm) 250 x 4 mm; (anayltisch)
Lichrosorb RP-18 (15 μm) 250 x 50 mm (präparativ).
Analytische HPLC:
Als Eluenten kommen Gradienten aus (A) 0.1% TFA und (B) 0.1 % TFA in 9 Teilen Acetonitril und 1 Teil Wasser zum Einsatz. Der Gradient wird in Volumenprozent Acetonitril angegeben. Der Gradient läuft 5 min bei 20 % B und dann in 50 min auf 90 % B. Die erhaltenen Retentionszeiten in be- zug auf die Säule Lichrosorb RP-18 (5 μm) 250 x 4 mm werden in min angegeben. Bei sehr polaren Substanzen wird ein anderer Gradient benutzt: 5 min bei 5 % B und dann in 50 min auf 75 % B. Die Retentionszeiten bei diesem Gradienten sind mit * angegeben. Die Detektion erfolgt bei 225 nm. Präparative HPLC:
Es wird die Säule Lichrosorb RP-18 (15 μm) 250 x 50 mm eingesetzt. Die einzelnen Fraktionen werden analytisch überprüft und zusammengefaßt. Danach werden die Substanzen gefriergetrocknet. Die durch präparative HPLC gereinigten Verbindungen werden als Trifluo- racetate isoliert.
Die Molekulargewichtsbestimmung erfolgt durch Massenspektrometrie (MS) mittels FAB (Fast Atom Bombardment): im folgenden „MS-FAB (M+H)+".
Abkürzungen:
TBTU: (2-(1 H-Benzotriazol-1 -yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium tetrafluorobo- rat) HOBt: (1 -Hydroxybenzotriazol)
Beispiel 1
Herstellung von 4-Chinolin-8-yl-benzaldehyd:
1g 8-Bromchinolin, 720 mg 4-Formylphenylboronsäure und 166 mg Tetra- kis(triphenylphosphin)-palladium(0) werden in Toluol gelöst und mit einer wässrigen Lösung von Natriumcarbonat (1 g in 3ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die organische Phase wurde abgetrennt und 2x mit Wasser gewaschen.
Die organische Phase wurde dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde am Rotavapor abgezogen. Zur Reinigung wird eine Kieselgel-Chromatographie in Dichloro- methan/Methanol 9/1 durchgeführt. Die das Produkt enthaltenen Fraktionen werden mit mit Diethylether verrieben. Man erhält 450 mg hell rosa Kristalle. DC in Chloroform/Methanol/Eis Essig 85/10/5: Rf= 0,75
Beispiel 2
Herstellung der ß-Aminosäuren: Die Herstellung der ß-Aminosäure erfolgt nach der angegebenen Lieratur. Aus 450 mg 4-Chinolin-8-yl-benzaldehyd, 200 mg Malonsäure und 300 mg Ammoniumacetat werden 110 mg der ß-Aminosäure 3-Amino-3-(4-chinolin- 8-yl-phenyl)-propionsäure erhalten.
Analog dazu werden die anderen ß-Aminosäuren hergestellt.
Zur weiteren Umsetzung wird ein Ethylester nach der üblichen Methode
(Kochen mit Thionylchlorid/Ethanol) hergestellt.
Literatur:
Skinner et al.; J. Org. Chem. 25,1756 (1960 )
E. Profft, F.-J. Becker; Journal für Praktische Chemie 30, 18-38 (1965)
Beispiel 3
Synthese von 3-{2-[4-(4-Methyl-pyridin-2-ylamino)~butanoylamino]- ethanoylamino}-3-(4-quinoiin-8-yl-phenyl)-propionsäure:
30 mg 3-Amino-3-(4-chinolin-8-yl-phenyl)-propionsäureethylester Hydro- chlorid werden in 5 ml DMF gelöst und 63 mg [4-(4-Methyl-pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-essigsäure hinzugegeben. Das Ganze wird auf ca. 0 °C gekühlt und bei dieser Temperatur 30 mg TBTU und 4.3 mg HOBt hinzugegeben. Man neutralisiert mit ca 0.4 ml N-Methylmorpholin. Das Gemisch rührt über Nacht bei Raumtemperatur.
Die klare Lösung wurde zum Rückstand abgezogen. Der Rückstand wurde dann mit 30 ml Ethylacetat versetzt, zweimal mit 20 ml halbkonzentrierter Bicarbonatlösung extrahiert und noch einmal mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat ge- trocknet, filtiriert und eingeengt.
Das erhaltene Rohmaterial von 50 mg wird in 4.5 ml Ethanol gelöst und 0.5 ml NaOH (2 mol/l) zugegeben. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird einrotiert und über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 22 mg der vorgenannten Substanz. FAB-MS (M+H+) 526; Retentionszeit (RT) 13.88 min Beispiel 4:
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie in Beispiel 1 bis 3 beschrieben hergestellt.
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
35
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20
25
30
35 Svntheseschema für die Verbindungen d) und e)
Figure imgf000028_0001
Syntheseschema für die Verbindung f)
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Figure imgf000029_0002
Beispiel 5
Assays
Die angiogenen Blutgefäße eines Tumors zeigen auffällig das αvß3- Integrin und können so durch αvß3-spezifische Inhibitoren gezielt aufgespürt werden. Es konnten mit Hilfe eines Analyseverfahrens Zelllinien identifiziert werden, die aus humanen Tumoren gewonnen werden konnten und die das Integrin αvß6 aber nicht das Integrin αvß3 präsentieren, beispielsweise Detroit 562, HT-29 und UCLA-P3, oder die beide Integrine αvß3 und αvß6 präsentieren, beispielsweise Calu-3 und Capan-2. (Analyseverfahren: immunoprecipitati- on and fluorescence-activated cell sorting analysis). Diese identifizierten Zelllinien wachsen in immungeschwächten Nagetieren, z.B. in nu/nu Mäusen, als subkutane Tumoren.
Inhibitoren des c.vß3-lntegrinrezeptors blockieren das Tumorwachstum in der Art, wie bereits beschrieben, daß die in den Tumor einwachsenden Blutgefäße apoptotischen Signalen ausgesetzt sind und durch den programmierten Zelltod (Apoptose) sterben. (Lit: P.C. Brooks, Eur. J. Cancer 1996, 32A, 2423-2429, P.C. Brooks et al., Cell 1994, 79, 1157-1164 oder S. Stomblad et al., J. Clin. Invest 1996, 98, 426-433.)
Die αvß6-lntegrininhibitoren beeinträchtigen direkt die Tumorentwicklung. Der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen kombinierten Therapie wird durch die folgende Versuchsreihe analog zu den Testsystemen von Mitjans et al., J. Cell. Sei. 1995, 108, 2825-2838 dokumentiert: αvß6-exprimierende Tumorzellen werden subkutan z.B. in nu/nu Mäusen implantiert. Analog zur M21 -Zelllinie von Mitjans et al. wird das Wachstum dieser Tumorzellen in den Mäusen in Abhängigkeit der Integrininhibitoren beobachtet.
Nach der Implantation der Tumorzellen werden die so präparierten Mäuse separiert und in jeweils Gruppen von 10 Mäusen aufgeteilt. Die Mäuse werden täglich erfindungsgemäß durch eine intraperitoneale Injektion mit den entsprechenden Integrininhibitoren behandelt und das Wachstum der Tumoren beobachtet. Die Kontrollgruppe erhält Injektionen von sterilem py- rogenfreier Salzlösung. Die Tumorgröße wird zwei Mal in der Woche gemessen und das entsprechende Tumon/olumen berechnet.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen: Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogen phosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel e: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 ■ 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
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wobei
R1 H, A, Ar, Hai, -OH, -O-A, -CF3 oder -OCF3;
R2 und R7 H oder A;
Figure imgf000033_0002
R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, A, Hai, -OH, -O-A, - CF3, -OCF3 * -CN, -NH2, -A-NH2;
A Ci-Ce-Alkyl; Ar ein Substituent, der durch einen gegebenenfalls mit R5 einfach, zweifach oder dreifach substituierten Aromaten mit 1 bis 3 Ringstrukturen, die gegebenenfalls mit anderen Ringstrukturen zu einem kondensierten Ringsystem anelliert sind, gebildet wird;
Het ein Substituent, der durch einen Heterocyclus mit 1 bis 3 Ringstrukturen, wobei jede Ringstruktur gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und gegebenenfalls mit anderen Ringstrukturen zu einem kondensierten Ringsystem anelliert ist und der Heterocyclus insgesamt 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atome in den Ringstrukturen aufweist und gegebenenfalls mit R6 substituiert ist, gebildet wird;
Hai F, CI, Br oder I; n 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet sowie ihre verträglichen Salze und Solvate.
2. Verbindung nach Anspruch 1 , ausgewählt aus a) 3-{2-[4-(Pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-ethanoylamino}-3-(4- pyridin-4-yl-phenyl)-propionsäure b) 3-{2-[4-(4-Methyl-pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- ethanoylamino}-3-(4-pyridin-4-yl-phenyl)-propionsäure c) 3-{2-[4-(Pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-ethanoylamino}-3-(4- pyridin-3-yl-phenyl)-propionsäure d) 3-{2-[4-(4-Methyl-pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- ethanoylamino}-3-(4-quinolin-8-yl-phenyl)-propionsäure e) 3-{2-[4-(Pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-ethanoylamino}-3-(4- quinolin-8-yl-phenyl)-propionsäure f) 3-[4-(1 H-lndol-7-yl)-phenyl]-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-ethanoylamino}-propionsäure g) 3-{2-[4-(4-Methyl-pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- ethanoylamino}-3-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-propionsäure h) 3-{2-[4-(Pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-ethanoylamino}-3-(4- thiophen-3-yl-phenyl)-propionsäure i) 3-{2-[4-(4-Methyl-pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- ethanoylamino}-3-(4-pyridin-3-yl- 3-(4-Benzo[b!]thiophen-6-yl- phenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- ethanoylamino}-propionsäure sowie ihre verträglichen Salze und Solvate.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß'An- spruch 1 oder Anspruch 2 sowie ihrer Salze und Solvate dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000034_0001
wobei R1 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000035_0001
wobei R2, R3, R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls den Rest R6 ≠ H in den Rest R6 = H umwandelt, oder
(b) eine Verbind
Figure imgf000035_0002
wobei R1, R2 und n die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000035_0003
wobei R3 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls den Rest R7 ≠ H in den Rest R7 = H umwandelt, oder (c) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6 und/oder R7 in einen oder mehrere Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6 und/oder R7 umwandelt, indem man vii) eine Hydroxygruppe alkyliert und/oder viii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert und/oder ix) eine Carboxygruppe verestert und/oder x) eine Aminogruppe alkyliert und/oder xi) eine Aminogruppe acyliert und/oder xii) eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
4. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder An- spruch 2.
5. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet duch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2.
6. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimittels. 0
7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 als Integrininhibitoren.
8. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 als Inhibitoren der Integrine αvßl , αvß3, αvßδ, αvß6, αllbß3.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 als 5 Inhibitoren der Integrine αvß3, αvßδ, αvß6.
10.Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Therapie von pathologischen Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder propagiert werden.
11.Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 0 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen,
Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Entzündungen, Tumoren, Osteoporose, Infektionen und Restenose nach Angio- plastie.
δ
0
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