WO2002016323A1 - Biphenylderivate und ihre verwendung als intigrininhibitoren - Google Patents

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WO2002016323A1
WO2002016323A1 PCT/EP2001/008514 EP0108514W WO0216323A1 WO 2002016323 A1 WO2002016323 A1 WO 2002016323A1 EP 0108514 W EP0108514 W EP 0108514W WO 0216323 A1 WO0216323 A1 WO 0216323A1
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formula
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pyridin
compounds
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PCT/EP2001/008514
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Wolfgang Staehle
Simon Goodman
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Merck Patent Gmbh
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    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Definitions

  • the invention relates to biphenyl derivatives of the formula
  • NHR 7 , -C ( NR 8 ) -NHR 7 , Het 1 -NH or Het 1 ,
  • R H A, cycloalkyl, Ar, arylalkyl or Pol,
  • R 2 , R 3 and R 4 each independently of one another H, A, Hai, NO 2 , OR, N (R) 2 ,
  • R 9 alkyl with 1 to 10 carbon atoms or cycloalkyl with 3 to 15 carbon atoms
  • alkyl with 1 to 8 carbon atoms where the alkyl groups can be substituted one or more times by R 6 and / or their
  • Alkyl carbon chain can be interrupted by -O-, Ar unsubstituted or one, two or three times substituted
  • N atoms which can be unsubstituted or mono- or disubstituted by shark, A, cycloalkyl, OA, O-cycloalkyl, CN, NHA, imino or NO 2 ,
  • Pol is a solid phase without a terminal functional group, m 1, 2, 3 or 4, o 1, 2, 3 or 4, p 1, 2, 3, 4 or 5, and their physiologically acceptable salts and solvates.
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which are used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability. Above all, they act as integrin inhibitors, in particular inhibiting the interactions of the ⁇ vß3 or ⁇ vß5 integrin receptors with ligands, such as, for example, the binding of vitronectin to the vß3 integrin receptor.
  • Integrins are membrane-bound, heterodimeric glycoproteins that consist of an ⁇ subunit and a smaller ⁇ subunit. The relative affinity and specificity for ligand binding is determined by combining the various ⁇ and ⁇ subunits.
  • the compounds according to the invention show particular activity in the case of the integrins ⁇ vßl, ⁇ vß3, ⁇ vß ⁇ , ⁇ llbß3 and ⁇ vß ⁇ and ⁇ vß8, preferably of ⁇ vß3, ⁇ vß ⁇ and ⁇ vß ⁇ .
  • potent selective inhibitors of the integrin ⁇ vß3 were found.
  • the ⁇ vß3 integrin is expressed on a number of cells, for example endothelial cells, cells of the smooth vascular muscles, for example the aorta, cells for breaking down bone matrix (osteoclasts) or tumor cells.
  • the action of the compounds according to the invention can e.g. detected using the method developed by J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271.
  • the dependence of the development of angiogenesis on the interaction between vascular integrins and extracellular matrix proteins is described by P.C. Brooks, R.A. Clark and D.A. Cheresh in Science 1994, 264, 569-571.
  • the compounds of the formula I can inhibit the binding of metalloproteinases to integrins and thus prevent the cells from being able to use the enzymatic activity of the proteinase.
  • An example can be found in the inhibibility of the binding of MMP-2- (matrix metallo-proteinase-2) to the vitronectin receptor ⁇ vß3 by a cyclo-RGD peptide, as described in P.C. Brooks et al., Cell 1996, 85, 683-693.
  • micro-aggregates The spread of tumor cells from a local tumor into the vascular system occurs through the formation of micro-aggregates (microthrombi) through the interaction of the tumor cells with platelets.
  • the tumor cells are shielded by the protection in the micro-aggregate and are not recognized by the cells of the immune system.
  • the micro-aggregates can attach themselves to the vessel walls, which facilitates further penetration of tumor cells into the tissue. Since the formation of the microthrombi is mediated by ligand binding to the corresponding integrin receptors, for example ⁇ vß3 or ⁇ llbß3, on activated platelets, the corresponding antagonists can be regarded as effective metastasis inhibitors.
  • the effect of a compound on an ⁇ vß ⁇ -innate receptor and thus the activity as an inhibitor can be demonstrated, for example, by the method described by JW Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for the prophylaxis and / or therapy of diseases of the circulatory system, thrombosis, heart attack, arteriosclerosis, apoplexy, angina pectoris, tumor diseases such as tumor development or tumor metastasis, osteolytic diseases such as Osteoporosis, pathologically angiogenic diseases such as Inflammation, ophthalmological diseases, diabetic retinopathy, macular degeneration, myopia, ocular histoplasmosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rubeotic glaucoma, ulcerative colitis, Crohn's disease, atherosclerosis, psoriasis, restenosis after angioplasty, infection, bile sclerosis, infection, biosclerotic infection, multiple infections, bile sclerosis, infection with bile sclerosis, infection with multiple sclerosis Kidney failure and wound healing to support the healing process.
  • ⁇ vß6 is a relatively rare integrin (Busk et al., 1992 J. Biol. Chem. 267 (9), 5790), which is increasingly formed in epithelial tissue during repair processes and preferentially binds the natural matrix molecules fibronectin and tenascin (Wang et al., 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15 ( ⁇ ), 664).
  • the physiological and pathological functions of ⁇ vß6 are not yet exactly known, but it is believed that this integrin plays an important role in physiological processes and diseases (e.g. inflammation, wound healing, tumors) in which epithelial cells are involved.
  • ⁇ vß ⁇ is expressed on keratinocytes in wounds (Haapasalmi et al., 1996, J. Invest. Dermatol. 106 (1), 42), from which it can be assumed that in addition to wound healing processes and inflammation, other pathological events of the skin, such as, for example, B. psoriasis Agonists or antagonists of said integrin can be influenced. Furthermore, ⁇ vß ⁇ plays a role in the respiratory epithelium (Weinacker et al., 199 ⁇ , Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.
  • ⁇ vßö also plays a role in the intestinal epithelium, so that corresponding integrin agonists / antagonists could be used in the treatment of inflammation, tumors and wounds of the gastrointestinal tract.
  • the compounds of formula I can be used as antimicrobial substances in operations where biomaterials, implants, catheters or pacemakers are used. They have an antiseptic effect.
  • the effectiveness of the antimicrobial activity can be determined by the P. Valentin-Weigund et al. methods described in Infection and Immunity, 1988, 2851-2855.
  • a measure of the absorption of an active pharmaceutical ingredient into an organism is its bioavailability.
  • the organism If the organism is added intravenously, its absolute bioavailability, i.e. the proportion of the drug that remains unchanged in the systemic blood, i.e. gets into the big cycle, at 100%.
  • the active ingredient When a therapeutic active ingredient is administered orally, the active ingredient is usually present as a solid in the formulation and must therefore first dissolve in order for it to overcome the entry barriers, for example the Gastrointestinal tract, the oral mucosa, nasal membranes or the skin, in particular the stratum corneum, can overcome or be absorbed by the body.
  • Data on pharmacokinetics, ie on bioavailability, can be obtained analogously to the method of J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318.
  • Another measure of the resorbability of a therapeutic agent is the logD value, because this value is a measure of the lipophilicity of a molecule.
  • the compounds of formula I have at least one chiral center and can therefore occur in several stereoisomeric forms. All of these forms (e.g. D and L forms) and their mixtures (e.g. the DL forms) are included in the formula.
  • prodrug derivatives are also included in the compounds according to the invention, i.e. with e.g. Alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • Solvates of the compounds of the formula I are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or addition compounds with alcohols, e.g. with methanol or ethanol.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and solvates according to claim 1 and to a process for the preparation of compounds of formula I and their salts and solvates, characterized in that
  • R, R 1 , R 2 , R 3 , o and p have the meanings given in claim 1, but R ⁇ H and in which free hydroxyl or amino groups are present as substituents R 2 or R 3 protected by protective groups, with a compound of formula III
  • R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , o and p are those specified in claim 1
  • R ⁇ H in which Q is Cl, Br or a reactive esterified OH group and in which free hydroxyl or amino groups are present as substituents R or R 3 protected by protective groups, with a compound of the formula V.
  • R 2 , R 3 , R 4 and / or R 5 into one or more radicals R, R 1 , R 2 , R 3 ,
  • R 4 and / or R 5 converts, for example
  • alkylated a hydroxy group i) hydrolyzed an ester group to a carboxy group, ii) esterified a carboxy group, v) alkylated an amino group, v) an aryl bromide or iodide through a Suzuki coupling with
  • A means alkyl, is linear or branched, and has 1 to 8, preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl, further also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2 - or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3 - or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, heptyl or octyl.
  • alkyl groups mentioned which can be substituted one or more times by shark or NO 2 , preferably trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or 2-nitroethyl, or alkyl groups whose carbon chain is interrupted by -O- can be, preferably -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -O-CH 2 -CH 3 or -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 .
  • Methyl and trifluoromethyl are particularly preferred for A.
  • Ar means unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, CF 3 , OH, OA, OCF 3 , CN, NO 2 or shark, where aryl means phenyl, naphthyl, anthryl or biphenylyl. Ar is preferably phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, CF 3 , OH, OA, OCF 3 , CN, NO 2 or shark. Ar is particularly preferred phenyl.
  • Arylalkyl also means - (CH 2 ) X -Ar, where Ar has one of the preferred meanings indicated above and where x can be 1, 2 or 3.
  • Arylalkyl is preferably benzyl, phenylethyl or phenylpropyl; benzyl is particularly preferred for arylalkyl.
  • Cycloalkyl with 3 to 15 carbon atoms preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
  • Cycloalkyl also means mono- or bicyclic terpenes, preferably p-menthan, menthol, pinan, bornan or camphor, including any known stereoisomeric form or adamantyl. For campers, this means both L-campers and D-campers.
  • Shark is preferably F, Cl or bromine. Shark F or Cl is particularly preferred.
  • Het is preferably substituted or unsubstituted 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5 -Pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or ⁇ -isoxazolyl, 2-, 4- or ⁇ -thiazolyl, 3-, 4- or ⁇ -isothiazolyl, 2-, 3- or 4 -Pyridyl, 2-, 4-, ⁇ - or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazol-1-, -4- or - ⁇ -yl, 1, 2,4-triazol-1-, - 4 or - ⁇ -yl, 1- or ⁇ -tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or - ⁇ -yl 1, 2,4-oxadiazol-3- or - ⁇ -yl, 1, 3.4 -Thiadiazol-2- or - ⁇ -y
  • heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • Het can also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or - ⁇ -furyl, 2, ⁇ -dihydro-2-, -3-, -4- or - ⁇ -furyl, tetrahydro -2- or -3-furyl, 1, 3- dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or - ⁇ -pyrrolyl, 2, ⁇ -dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -3-pyrollyl, tetrahydro-1-, -2- or 4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-,
  • Het is preferably substituted or unsubstituted 4-pyridyl or 4-benzothiadiazolyl.
  • Het 1 is preferably substituted or unsubstituted 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or ⁇ -imidazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, ⁇ -, 6- or 7-1 H-indolyl, 1 -, 2-, 4- or ⁇ -benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 - or 8-quinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 1-, 4-, ⁇ -, 6-, 7- or 8-phthalazinyl, 2-, 3-, ⁇ -, 6-,
  • Het 1 can also mean 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2, ⁇ -dihydro-1-, -2-, -3-, - 4- or - ⁇ -pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -3-pyrollyl, tetrahydro-1-, -2- or 4-imidazolyl, 2,3-dihydro -1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1H-indolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4 - or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1, 5-dihydro-imidazol-4-one-2- or -5-yl, 1, 4-
  • Het 1 particularly preferably denotes 2-pyridyl or 2-imino-pyridin-1-yl; very particularly preferably 2-imino-pyridin-1-yl.
  • Het 1 -NH is preferably pyrrole-2 or pyrrole-3-ylamino, imidazole-2, imidazole-4 or imidazole- ⁇ -ylamino, pyrazole-3, pyrazole-4 or pyrazole- ⁇ -ylamino, pyridyl -2-, pyridyl-3- or pyridyl-4-ylamino, pyrimidin-2-, pyrimidin-4-, pyrimidin- ⁇ - or pyrimidin-6-ylamino, pyridazin-3- or pyridazin-4-ylamino, pyrazin-2 - or Pyrazin-3-ylamino, where the heterocyclic rings mentioned can be substituted by preferably alkyl.
  • Het 1 -NH is pyridyl-2-ylamino or 4-methyl-pyridin-2-ylamino, very particularly preferably pyridyl-2-ylamino.
  • Pol means a solid phase without a terminal functional group, as explained in more detail below.
  • the term solid phase and resin is used synonymously in the following.
  • the second phenyl radical is preferably coupled in the 3- or 4-position to the first phenyl radical, particularly preferably to the 4-position of the first phenyl ring.
  • the phenylene is preferably substituted in the 1- and 3-positions or in the 1- and 4-positions.
  • Y preferably denotes Het 1 or Het 1 -NH.
  • R 1 represents OR, N (R) 2 , where R has one of the meanings below.
  • R 1 OH is particularly preferred.
  • R represents H, A, cycloalkyl, Ar, arylalkyl or Pol, where A, cycloalkyl, Ar and arylalkyl have one of the meanings described above and Pol has one of the meanings described below.
  • R is particularly preferably Pol or H. R is particularly preferred.
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently H, A, shark, NO 2 , OR, N (R) 2 , CN, CO-R, SO 3 R, SO 2 R, NH-C (O) A or SR, where A and R have one of the meanings described above.
  • R 2 is particularly preferred.
  • R 3 is particularly preferred is shark, A, OA or CN;
  • R 3 is very particularly preferably shark or A.
  • R 4 is preferably H.
  • R 5 denotes H or A, where A has one of the meanings given above. R 5 is particularly preferred.
  • R 6 means shark or NO 2 , where shark has one of the meanings given above.
  • R 6 shark is particularly preferred.
  • R 7 is preferably H, -C (O) R 9 , -C (O) -Ar, R 5 , COOR 9 , COO- (CH 2 ) 0 -Ar, SO 2 -Ar, SO 2 R 9 or SO 2 -Het, where Ar and Het have one of the meanings given above and R 9 is alkyl with 1 to 10 C atoms or cycloalkyl with 3 to 10 C atoms.
  • R 7 is preferably H, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl.
  • R 8 means CN or NO 2 .
  • m is 1, 2, 3 or 4.
  • m is particularly preferably 2 or 3.
  • o means 1, 2, 3 or 4, particularly preferably 1.
  • p means 1, 2, 3, 4 or 5, particularly preferably 1.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to le, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R means H or A
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I according to claim 1.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group against chemical reactions.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process. It encompasses acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl such as allyloxycarbonyl (aloe), aralkyloxycarbonyl such as CBZ (synonymous with Z), 4-methoxybenzyloxycarbonyl (MOZ), 4-nitrobenzyloxycarbonyl or 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teo
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions. Typical of such groups are the unsubstituted or substituted aryl, aralkyl, aroyl or acyl groups mentioned above, furthermore also alkyl groups, alkyl, aryl or aralkylsilyl groups or O, O or O, S-acetals.
  • the nature and size of the Hydroxy protective groups are not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; groups with 1-20, in particular 1-10, carbon atoms are preferred.
  • hydroxy protecting groups include aralkyl groups such as benzyl, 4-methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl, aroyl groups such as benzoyl or p-nitrobenzoyl, acyl groups such as acetyl or pivaloyl, p-toluenesulfonyl, alkyl groups such as methyl or tert-butyl, but also allyl, Alkylsilyl groups such as trimethylsilyl (TMS), triisopropylsilyl (TIPS), tert-butyldimethylsilyl (TBS) or triethylsilyl, trimethylsilylethyl, aralkylsilyl groups such as tert.-butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclic acetals such as isopropylidene, cyclo -Methoxybenzyliden- or o, p-Dimethoxy
  • Idenacetal, acyclic acetals such as tetrahydropyranyl (Thp), methoxymethyl (MOM), methoxyethoxymethyl (MEM), benzyloxymethyl (BOM) or methylthiomethyl (MTM).
  • Particularly preferred hydroxy protecting groups are benzyl, acetyl, tert-butyl or TBS.
  • the groups BOC and O-tert-butyl can, for example, preferably be split off with TFA in dichloromethane or with about 3 to ⁇ N HCl in dioxane at 15-30 ° C., the Fmoc group with an about ⁇ to 60% solution of Dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 ° C, the Aloe group can be split gently under precious metal catalysis in chloroform at 20-30 ° C.
  • a preferred catalyst is tetrakis (triphenyl-phosphine) palladium (0).
  • the starting compounds of the formula II to V and 1 to 6 are generally known. If they are new, they can be manufactured according to methods known per se.
  • the compounds of the formula I can also be synthesized on a solid phase, the bond to the solid phase being at R.
  • R 1 also means OPol, NHPol or NRPol, Pol meaning a solid phase without a terminal functional group.
  • Pol stands for the polymeric carrier material as well as for all atoms of the anchor group of a solid phase, except for the terminal functional group.
  • the anchor groups of a solid phase also called linkers, are necessary for the connection of the connection to be functionalized to the solid phase.
  • a summary of solid phase syntheses and the solid phases and / or linkers that can be used for this purpose is given, for example, in Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99, pages S1-S72.
  • the bromophenyl-substituted carboxylic acid 1 is activated in situ by known methods, for example by reaction with diisopropylcarbodiimide, and reacted with the alcohol HO-L, where L has the meaning given above.
  • Subsequent coupling of compound 2 with a (R 3 ) -substituted phenylboronic acid under Suzuki compounds produces the biphenyl derivative 3. Elimination of the protective group SGi under known conditions releases a compound of the formula II.
  • the Suzuki reaction is advantageously carried out in a palladium-mediated manner, preferably by adding Pd (PPh 3 ), in the presence of a base such as potassium carbonate in an inert solvent or solvent mixture, for example DMF, at temperatures between 0 ° and 1 ⁇ 0 °, preferably between 60 ° and 120 °.
  • the reaction time is between a few minutes and several days depending on the conditions used.
  • the boronic acid derivatives can be prepared by conventional methods or are commercially available.
  • the reactions can be carried out analogously to those described in Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314ff. and in Suzuki et al. Chem. Rev. 199 ⁇ , 9 ⁇ , 24 ⁇ 7ff. specified methods are carried out.
  • the invention also relates to the reactive intermediates of the formula III
  • R 4 is H, A, shark, NO 2 , OR, N (F l) 2 , CN, CO-R, S0 3 or SR, m 1, 2, 3 or 4, and their salts and solvates.
  • reaction scheme 2 A in the formulas 3 to 6 has the meanings given above.
  • the hydroxybenzoate of the formula 4 is reacted in the presence of a base according to known reaction conditions for nucleophilic substitution with the dibromo compound Br- (CH 2 ) m -Br, where m has the meaning given in claim 6.
  • the subsequent reaction with 2,2,2-trifluoropyridin-2-yl-acetamide in the presence of a base and the subsequent hydrolysis under the reaction conditions known to the person skilled in the art produces the reactive intermediates of the formula III according to the invention, where Y is Het 1 and Het 1 2-Imino-pyridin-1-yl.
  • Preferred compounds of formula III according to claim 6 are the compounds a) 4- [2- (2-Imino-2H-pyridin-1-yl) ethoxy] benzoic acid and b) 3- [2- (2-imino-2H-pyridin-1-yl) ethoxy] - benzoic acid.
  • the coupling reaction is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or diisopropylcarbodiimide (DIC), and furthermore, for example, propanephosphonic anhydride (cf. Chem.
  • a dehydrating agent for example a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or diisopropylcarbodiimide (DIC), and furthermore, for example, propanephosphonic anhydride (cf. Chem.
  • diphenylphosphoryl azide or 2-ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline in an inert solvent, for example a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, an amide such as DMF or Dimethylacetamide, a nitrile such as acetonitrile, in dimethyl sulfoxide or in the presence of these solvents, at temperatures between about -10 and 40, preferably between 0 and 30 °.
  • the reaction time is between a few minutes and several days depending on the conditions used.
  • derivatives of compounds of the formula III preferably a preactivated carboxylic acid, or a carboxylic acid halide, a symmetrical or mixed anhydride or an active ester can also be used.
  • residues for activating the carboxy group in typical acylation reactions are described in the literature (e.g. in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. by adding HOBt (1-hydroxybenzotriazole) or N-hydroxysuccinimide.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, when using a carboxylic acid halide in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal preferably of potassium, sodium, calcium or cesium, can also be favorable.
  • reaction conditions for nucleophilic substitutions for example the reaction of a compound IV with a compound of the formula V, are sufficiently known to the person skilled in the art (Lit. Organikum, 17th edition, German Publishing House for Sciences, Berlin 1988).
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert manner Solvents such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, sulfurous acid, dithionic acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon.
  • sulfonic or sulfuric acids for example formic acid, acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, octanoic acid, decanoic acid, hexadecanoic acid, octadecanoic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid , Isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, trimethoxybenzoic acid, adamantane carboxylic acid, p-toluenesulfonic acid, glycolic acid, embonic acid, chlorophenoxyacetic acid, aspartic acid, glutamic acid, proline, glyox ylic acid, palmitic acid, par
  • the invention also relates to the compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates as active pharmaceutical ingredients.
  • the invention furthermore relates to compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates as integrin inhibitors.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates for use in combating diseases.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts or solvates, which are prepared in particular by a non-chemical route.
  • the compounds of the formula I can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active compounds.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for topical use for parenteral use Ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, taste and / or several other active ingredients, for example one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, taste and / or several other active ingredients, for example one or more vitamins.
  • sprays can be used which contain the active ingredient either dissolved or suspended in a propellant gas or propellant gas mixture (for example CO 2 or chlorofluorocarbons).
  • a propellant gas or propellant gas mixture for example CO 2 or chlorofluorocarbons.
  • the active ingredient is expediently used in micronized form, it being possible for one or more additional physiologically compatible solvents to be present, for example ethanol.
  • Inhalation solutions can be administered using standard inhalers.
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts or solvates can be used as integrin inhibitors in the control of diseases, in particular thromboses, heart attacks, coronary heart diseases, arterial sclerosis, tumors, osteoporosis, inflammations and infections.
  • the compounds of formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts are also used in pathological processes which are maintained or propagated by angiogenesis, in particular in tumors, restenoses, diabetic retinopathy or rheumatoid arthritis.
  • the substances according to the invention are generally administered in analogy to the compounds described in WO 95/32710, preferably in doses between about 0.05 and 500 mg, in particular between 0.5 and 100 mg per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.01 and 2 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a variety of factors, such as the effectiveness of the special connection used, on age, body weight, general health, gender, on the diet, on the time and route of administration, on the
  • Elimination rate, drug combination and severity of the disease to which the therapy applies are preferred.
  • the compounds of the formula I can be used as integrin ligands for the preparation of columns for affinity chromatography for the purification of integrins.
  • the ligand i.e. a compound of formula I is activated via an anchor function, e.g. the carboxy group, covalently coupled to a polymeric support.
  • Suitable polymeric carrier materials are the polymeric solid phases known per se in peptide chemistry with preferably hydrophilic properties, for example cross-linked poly sugars such as cellulose, Sepharose or Sephadex R , acrylamides, polyethylene glycol-based polymer or tentacle polymers R.
  • the materials for affinity chromatography for integrin purification are produced under conditions which are customary and known per se for the condensation of amino acids.
  • the compounds of the formula I contain one or more chiral centers and can therefore be present in racemic or in optically active form. Racemates obtained can be separated mechanically or chemically into the enantiomers by methods known per se. Diastereomers are preferably formed from the racemic mixture by reaction with an optically active release agent. Suitable release agents are, for example, optically active acids, such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, Mandelic acid, malic acid, lactic acid or the various optically active camphorsulfonic acids such as ß-camphorsulfonic acid.
  • optically active acids such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, Mandelic acid, malic acid, lactic acid or the various optically active camphorsulfonic acids such as ß-camphorsulfonic acid.
  • Enantiomer separation using a column filled with an optically active separating agent is also advantageous; a mixture of hexane / isopropanol / acetonitrile, for example in a volume ratio of 82: 15: 3, is suitable as the mobile phase.
  • an optically active separating agent for example dinitrobenzoyl-phenylglycine
  • optically active compounds of the formula I by the methods described above by using starting materials which are already optically active.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, and the mixture is dried and dried organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel, by preparative HPLC and / or by crystallization. The purified compounds are optionally freeze-dried.
  • RT retention time (in minutes) with HPLC in the following systems: Column: Lichrosorb RP Select B 250 x 4 mm 2 .
  • Mass spectrometry (MS) using FAB FAB (Fast Atom Bombardment): MS- FAB (M + H) + , El (M + ) or ESI (M + H) + .
  • the resin "CD” is mixed with 0.5 ml of 4N NaOH, 1 ml of methanol and 4 ml of dioxane.
  • the cleavage solution is neutralized and worked up as usual.
  • 3- (4'-Chlorobiphenyl-4-yl) -3- ⁇ 3- [3- (pyridin-2-ylamino) propoxy] benzoylamino ⁇ propionic acid is obtained.
  • the resin is "AB” with 3-fluoro-phenylboronic acid and then with 4- [3- (pyridin-2-ylamino) propoxyj-benzoic acid [prepared analogously to Example 1 by reacting methyl 4-hydroxybenzoate with 2- (3-hydroxypropylamino) pyridine-N- oxide and reaction with phosphorus trichloride and KOH] implemented.
  • 3- (3'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -3- ⁇ 4- [3- (pyridin-2-ylamino) propoxy] benzoylamino-propionic acid is obtained.
  • the resin "DE” (prepared by reaction of 3- (3-bromo-phenyl) -3-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid with the solid phase polystyrene A OH (Rapp, Art. No. HA 1 400 00 )]
  • the resin "EF” is mixed with 0.5 ml of 4N NaOH, 1 ml of methanol and 4 ml of dioxane.
  • the cleavage solution is neutralized and worked up as usual.
  • 3- (4'-Chlorobiphenyl-4-yl) -3- ⁇ 4- [2- (2-imino-2H-pyridin-1-yl) ethoxy] benzoylamino ⁇ propionic acid is obtained.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and ⁇ g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6, ⁇ in 3 l of double-distilled water with 2 N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains ⁇ mg of active ingredient.
  • Example B Suppositories
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Biphenylderivate der allgemeinen Formel (I), worin Y, R, R?1, R2, R3, R4¿, m, o und p die in Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate sind Integrininhibitoren und können zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Entzündungen, Tumoren, Osteoporose, Infektionen und Restenose nach Angioplastie oder bei pathologischen Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder propagiert werden, eingesetzt werden.

Description

BIPHENNYLDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS INTIGRININHIBITOREN
Die Erfindung betrifft Biphenylderivate der Formel
Figure imgf000003_0001
worin Y NHR7, -NR7-C(=NR7)-NHR7, -C(=NR7)-NHR7, -NR7-C(=NR8)-
NHR7, -C(=NR8)-NHR7, Het1-NH oder Het1,
R1 OR oder N(R)2,
R H, A, cycloalkyl, Ar, arylalkyl oder Pol,
R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, Hai, NO2, OR, N(R)2,
CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A oder SR,
Rb H oder A, R6 Hai oder NO2, R7 H, -C(O)R9, -C(O)-Ar, R9, COOR9, COO-(CH2)0-Ar, SO2-Ar,
SO2R9 oder SO2-Het, R8 CN oder NO2,
R9 Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 15 C-
Atomen, A Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach durch R6 substituiert sein können und/oder deren
Alkyl-Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein kann, Ar unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach substituiertes
Aryl, cycloalkyl Cycloalkyl mit 3 bis 15 C-Atomen, Hal F, CI, Br oder I,
Het einen gesättigten, teilweise oder vollständig ungesättigten mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, wobei 1 oder 2 N- und/oder 1 oder 2 S- oder O- Atome vorliegen können und der heterocyclische Rest ein- oder zweifach durch R8 substituiert sein kann,
Het1 einen mono- oder bicyclischen aromatischen Heterocyclus mit
1 bis 4 N-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Hai, A, cycloalkyl, OA, O-cycloalkyl, CN, NHA, imino oder NO2 substituiert sein kann,
Pol eine feste Phase ohne endständige funktioneile Gruppe, m 1 , 2, 3 oder 4, o 1 , 2, 3 oder 4, p 1 , 2, 3, 4 oder 5, bedeutet sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Teilweise ähnliche Verbindungen sind aus WO 95/32710 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Vor allem wirken sie als Integrin-Inhibitoren, wobei sie insbesondere die Wechselwirkungen der αvß3- oder αvß5-lntegrin- Rezeptoren mit Liganden hemmen, wie z.B. die Bindung von Vitronectin an den vß3-lntegrinrezeptor. Integrine sind membrangebundene, heterodimere Glycoproteine, die aus einer α-Untereinheit und einer kleineren ß-Untereinheit bestehen. Die relative Affinität und Spezifität für eine Ligandenbindung wird durch Kombination der verschiedenen α- und ß- Untereinheiten bestimmt. Besondere Wirksamkeit zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Fall der Integrine αvßl , αvß3, αvßδ, αllbß3 sowie αvßδ und αvß8, bevorzugt von αvß3, αvßδ und αvßδ. Es wurden insbesondere potente selektive Inhibitoren des Integrins αvß3 gefunden. Das αvß3 Integrin wird auf einer Reihe von Zellen, z.B. Endothelzellen, Zellen der glatten Gefäßmuskulatur beispielsweise der Aorta, Zellen zum Abbau von Knochenmatrix (Osteoclasten) oder Tumorzellen, exprimiert.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271 beschrieben wird. Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechselwirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrixproteinen ist von P.C. Brooks, R.A. Clark und D.A. Cheresh in Science 1994, 264, 569-571 beschrieben.
Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier und D.A. Cheresh in Cell 1994, 79, 1157-1164 beschrieben. Es wurden darin z.B. αvß3-Antagonisten oder Antikörper gegen αvß3 beschrieben, die eine Schrumpfung von Tumoren durch Einleiten von Apoptose bewirken.
Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zelladhäsionstest erbracht werden, analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 1995, 108, 2825-2838.
Die Verbindungen der Formel I können die Bindung von Metallo- proteinasen an Integrine hemmen und so verhindern, daß die Zellen die enzymatische Aktivität der Proteinase nutzen können. Ein Beispiel ist in der Hemmbarkeit der Bindung von MMP-2- (Matrix-Metallo-Proteinase-2-) an den Vitronektin-Rezeptor αvß3 durch ein Cyclo-RGD-Peptid zu finden, wie in P.C. Brooks et al., Cell 1996, 85, 683-693 beschrieben.
Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezeptoren und Liganden, wie z.B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein llb/llla) blockieren, verhindern als Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase und können daher als antimetastatisch wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, bei denen Tumore chirurgisch entfernt oder angegriffen werden. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt:
Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikrothromben) durch die Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt. Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird. Da die Bildung der Mikrothromben durch Ligandenbindung an die entsprechenden Integrinrezeptoren, z.B. αvß3 oder αllbß3, auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die entsprechenden Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden. Die Wirkung einer Verbindung auf einen αvßδ-lnteghnrezeptor und damit die Aktivität als Inhibitor kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267- 12271 beschrieben wird.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Kreislaufs, Thrombose, Herzinfarkt, Arteriosklerose, Apoplexie, Angina pectoris, Tumorerkrankungen, wie Tumorentwicklung oder Tumormetastasierung, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z.B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose nach Angioplastie, Multiplesklerose, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung des Heilungsprozesses.
αvß6 ist ein relativ seltenes Integrin (Busk et al., 1992 J. Biol. Chem. 267(9), 5790), das bei Reperaturvorgängen in Epithelgewebe vermehrt gebildet wird und die natürlichen Matrixmoleküle Fibronectin und Tenascin bevorzugt bindet (Wang et al., 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15(δ), 664). Die physiologischen und pathologischen Funktionen von αvß6 sind noch nicht genau bekannt, es wird jedoch vermutet, daß dieses Integrin bei physiologischen Vorgängen und Erkrankungen (z. B. Entzündungen, Wundheilung, Tumore), bei denen epitheliale Zellen beteiligt sind, eine wichtige Rolle spielt. So wird αvßδ auf Keratinozyten in Wunden exprimiert (Haapasalmi et al., 1996, J. Invest. Dermatol. 106(1), 42), woraus anzunehmen ist, daß neben Wundheilungsprozessen und Entzündungen auch andere pathologische Ereignisse der Haut, wie z. B. Psoriasis, durch Agonisten oder Antagonisten des besagten Integrins beeinflußbar sind. Ferner spielt αvßδ im Atemwegsepithel eine Rolle (Weinacker et al., 199δ, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12(δ), 547), so daß entsprechende Agonisten / Antagonisten dieses Integrins bei Atemwegserkrankungen, wie Bronchitis, Asthma, Lungenfibrosen und Atemwegstumoren erfolgreich eingesetzt werden könnten. Letztlich ist bekannt, daß αvßö auch im Darmepithel eine Rolle spielt, so daß entsprechende lntegrin-Agonisten/-Antagonisten bei der Behandlung von Entzündungen, Tumoren und Wunden des Magen/Darmtraktes Verwendung finden könnten.
Die Wirkung einer Verbindung auf einen αvßö-lntegrinrezeptor und damit die Aktivität als Inhibitor kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267- 12271 beschrieben wird.
Die Verbindungen der Formel I können als antimikrobiell wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien, Implantate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden. Dabei wirken sie antiseptisch. Die Wirksamkeit der antimikrobiellen Aktivität kann durch das von P. Valentin-Weigund et al. in Infection and Immunity, 1988, 2851-2855 beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.
Ein Maß für die Aufnahme eines Arzneimittelwirkstoffs in einen Organismus ist seine Bioverfügbarkeit.
Wird der Arzneimittelwirkstoff in Form einer Injektionslösung dem
Organismus intravenös zugefügt, so liegt seine absolute Bioverfügbarkeit, d.h. der Anteil des Pharmakons, der unverändert im systemischen Blut, d.h. in den großen Kreislauf gelangt, bei 100%.
Bei oraler Vergabe eines therapeutischen Wirkstoffs liegt der Wirkstoff in der Regel als Feststoff in der Formulierung vor und muß sich daher zuerst auflösen, damit er die Eintrittsbarrieren, beispielsweise den Gastrointestinaltrakt, die Mundschleimhaut, nasale Membranen oder die Haut, insbesondere das Stratum corneum, überwinden kann bzw. vom Körper resorbiert werden kann. Daten zur Pharmakokinetik, d.h. zur Bioverfügbarkeit können analog zu der Methode von J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318 erhalten werden. Ein weiteres Maß für die Resorbierbarkeit eines therapeutischen Wirkstoffes ist der logD-Wert, denn dieser Wert ist ein Maß für die Lipophilie eines Moleküls.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chirales Zentrum und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z.B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z.B. die DL- Formen) sind in der Formel eingeschlossen.
In die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 sind auch sogenannte Prodrug-Derivate eingeschlossen, d.h. mit z.B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Ferner können freie Aminogruppen oder freie Hydroxygruppen als Substituenten von Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Schutzgruppen versehen sein.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Additionsverbindungen mit Alkoholen, wie z.B. mit Methanol oder Ethanol.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate nach Anspruch 1 sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000010_0001
worin R, R1, R2, R3, o und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, jedoch R ≠ H ist und worin freie Hydroxy- oder Aminogruppen als Substituenten R2 oder R3 durch Schutzgruppen geschützt vorliegen, mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000010_0002
worin R , Y und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben umsetzt und gegebenenfalls den Rest R ≠ H in den Rest R = H umwandelt und die Schutzgruppen an R2 und/oder R3 abspaltet, oder (b) eine Verbindung der Formel IV 9 -
Figure imgf000011_0001
worin R, R1, R2, R3, R4, o und p die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutungen haben, jedoch R ≠ H ist, worin Q Cl, Br oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet und worin freie Hydroxy- oder Aminogruppen als Substituenten R oder R3 durch Schutzgruppen geschützt vorliegen, mit einer Verbindung der Formel V
HO— (CH2)m— Y V
worin Y und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben umsetzt und gegebenenfalls den Rest R ≠ H in den Rest R = H umwandelt und die Schutzgruppen an R2 und/oder R3 abspaltet, oder (c) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste R, R1,
R2, R3, R4 und/oder R5 in einen oder mehrere Reste R, R1, R2, R3,
R4 und/oder R5 umwandelt, ndem man beispielsweise
) eine Hydroxygruppe alkyliert, i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert, ii) eine Carboxygruppe verestert, v) eine Aminogruppe alkyliert, v) ein Arylbromid oder -iodid durch eine Suzuki-Kupplung mit
Boronsäuren zu den entsprechenden Kupplungsprodukten umsetzt.oder vi) eine Aminogruppe acyliert, und/oder eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 8, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.- Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4- Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2- Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl oder Octyl. Weiterhin bevorzugte Ausführungsformen von A sind die genannten Alkylgruppen, die jedoch ein- oder mehrfach durch Hai oder NO2 substituiert sein können, vorzugsweise Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 2-Nitroethyl, oder Alkylgruppen, deren Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein können, vorzugsweise -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 oder -CH2-CH2-O-CH3. Besonders bevorzugt für A ist Methyl und Trifluormethyl.
Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, OH, OA, OCF3, CN, NO2 oder Hai substituiertes Aryl, wobei Aryl Phenyl, Naphthyl, Anthryl oder Biphenylyl bedeutet. Vorzugsweise ist Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach druch A, CF3, OH, OA, OCF3, CN, NO2 oder Hai substituiertes Phenyl oder Naphthyl. Besonders bevorzugt ist Ar Phenyl.
Arylalkyl bedeutet auch -(CH2)X-Ar, wobei Ar eine der zuvor angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat und, wobei x 1 , 2 oder 3 sein kann. Vorzugsweise ist arylalkyl Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl; besonders bevorzugt für arylalkyl ist Benzyl. Cycloalkyl mit 3 bis 15 C-Atomen bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Cycloalkyl bedeutet ebenfalls mono- oder bicyclische Terpene, vorzugsweise p-Menthan, Menthol, Pinan, Bornan oder Campher, wobei jede bekannte stereoisomere Form eingeschlossen ist oder Adamantyl. Für Campher bedeutet dies sowohl L-Campher als auch D-Campher.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Brom. Besonders bevorzugt ist Hai F oder Cl.
Het ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder δ-lsoxazolyl, 2-, 4- oder δ- Thiazolyl, 3-, 4- oder δ-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, δ- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -δ-yl, 1 ,2,4- Triazol-1-, -4 oder -δ-yl, 1- oder δ-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -δ-yl 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -δ-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -δ-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -δ-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -δ-yl, 2-, 3-, 4-, δ- oder 6- 2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, δ-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, δ-, 6- oder 7- Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, δ-, 6- oder 7-1 H-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder δ- Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, δ-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, δ-, 6- oder 7- Benzoxazolyl, 3-, 4-, δ-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, δ-, 6- oder 7- Benzthiazolyl, 4- oder δ-Benzothiadiazolyl, 2-, 4-, δ-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, δ-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, δ-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, δ-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, δ-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 3-, 4-, δ-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, δ-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -δ-furyl, 2,δ-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -δ-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3- Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -δ-pyrrolyl, 2,δ-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -3-pyrollyl, Tetrahydro-1-, -2- oder 4- imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4-, -δ-, -6-, -7-1 H-indolyl, 2,3-Dihydro-1- , -2-, -3-, -4- oder -δ-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4- Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-1-, -2-, -3, -4-, -δ- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Azepanyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -δ- yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -δ- pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -δ- , -6-, -7- oder -8-chinolinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -δ-, -6-, -7- oder -8-isochinolinyl.
Het ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes 4-Pyridyl oder 4- Benzothiadiazolyl.
Het1 ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes 1-, 2- oder 3- Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder δ-lmidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 3- oder 4- Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, δ-, 6- oder 7-1 H-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder δ-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolinyl, 3-, 4-, 5-, 6- , 7- oder 8-Cinnolinyl, 1-, 4-, δ-, 6-, 7- oder 8-Phthalazinyl, 2-, 3-, δ-, 6-, 7- oder 8-Chinoxalinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het1 kann also auch bedeuten 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,δ-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -δ-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -3-pyrollyl, Tetrahydro-1-, -2- oder 4- imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1H-indolyl, 2,3-Dihydro-1- , -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,5- Dihydro-imidazol-4-on-2- oder -5-yl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-1- , -2-, -3, -4-, -δ- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Azepanyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, Hexahydro-1-, -3- oder -4- pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyτimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8- chinolinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8- isochinolinyl.
Die genannten heterocyclischen Ringe können auch ein- oder zweifach durch =O, =NH oder NHA substituiert sein.
Het1 bedeutet besonders bevorzugt 2-Pyridyl oder 2-lmino-pyridin-1-yl; ganz besonders bevorzugt 2-lmino-pyridin-1-yl.
Het1-NH ist vorzugsweise Pyrrol-2- oder Pyrrol-3-ylamino, lmidazol-2-, lmidazol-4- oder Imidazol-δ-ylamino, Pyrazol-3-, Pyrazol-4- oder Pyrazol-δ- ylamino, Pyridyl-2-, Pyridyl-3- oder Pyridyl-4-ylamino, Pyrimidin-2-, Pyrimidin-4-, Pyrimidin-δ- oder Pyrimidin-6-ylamino, Pyridazin-3- oder Pyridazin-4-ylamino, Pyrazin-2- oder Pyrazin-3-ylamino, wobei die erwähnten heterocyclischen Ringe durch bevorzugt Alkyl substituiert sein können.
Besonders bevorzugt für Het1-NH ist Pyridyl-2-ylamino oder 4-Methyl- pyridin-2-ylamino, ganz besonders bevorzugt Pyridyl-2-ylamino.
Pol bedeutet eine feste Phase ohne endständige funktioneile Gruppe, wie nachstehend näher erläutert. Der Begriff feste Phase und Harz wird im folgenden synonym verwendet.
Bei den Biphenylderivaten der Formel I ist der zweite Phenylrest vorzugsweise in der 3- oder 4-Position an den ersten Phenylrest gekuppelt, besonders bevorzugt an die 4-Positon des ersten Phenylrings.
Bei den Biphenylderivaten der Formel I ist das Phenylene vorzugsweise in der 1- und 3-Position oder in der 1- und 4-Position substituiert. Y bedeutet bevorzugt Het1 oder Het1-NH.
R1 bedeutet OR, N(R)2, wobei R eine der nachstehenden Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt ist R1 OH.
R bedeutet H, A, cycloalkyl, Ar, arylalkyl oder Pol, wobei A, cycloalkyl, Ar und arylalkyl eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen haben und Pol eine der nachstehend beschriebenen Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt ist R Pol oder H. Ganz besonders bevorzugt ist R H.
R2, R3 und R4 sind jeweils unabhängig voneinander H, A, Hai, NO2, OR, N(R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A oder SR, wobei A und R eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen haben. Besonders bevorzugt ist R2 H. Besonders bevorzugt ist R3 Hai, A, OA oder CN; ganz besonders bevorzugt ist R3 Hai oder A. R4 ist bevorzugt H.
R5 bedeutet H oder A, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt ist R5 H.
R6 bedeutet Hai oder NO2, wobei Hai eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt ist R6 Hai.
R7 ist vorzugsweise H, -C(O)R9, -C(O)-Ar, R5, COOR9, COO-(CH2)0-Ar, SO2-Ar, SO2R9 oder SO2-Het, wobei Ar und Het eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben und R9 Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen bedeutet. R7 ist bevorzugt H, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl.
R8 bedeutet CN oder NO2. m bedeutet 1 , 2, 3 oder 4. Besonders bevorzugt ist m 2 oder 3.
o bedeutet 1 , 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt 1. p bedeutet 1 , 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt 1.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis le ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R' OR bedeutet,
in lb R1 OR und
R H oder A bedeutet,
in Ic R1 OR,
R2 H,
R4 H und m 2 oder 3;
Figure imgf000017_0001
in Id R1 OR,
R^ H, R4 H,
Y Het1 und m 2 oder 3;
Figure imgf000018_0001
R2 H,
R4 H,
Y Het1-NH und m 2 oder 3.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 umsetzt.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden (vgl. dazu: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New- York, 1994). Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren). Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxy- carbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxy- carbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxy-carbonyl, BOC, 2- lodethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl wie Allyloxycarbonyl (Aloe), Aralkyloxycarbonyl wie CBZ (synonym mit Z), 4-Methoxy- benzyloxycarbonyl (MOZ), 4-Nitro-benzyloxycarbonyl oder 9- fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl wie 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl-sulfonyl (Mtr). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, Fmoc und Aloe, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl. Besonders bevorzugte Schutzgruppen sind BOC und Fmoc.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl-, Aroyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen, Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-silylgruppen oder O,O- oder O,S-Acetale. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Aralkylgruppen wie Benzyl, 4- Methoxybenzyl oder 2,4-Dimethoxybenzyl, Aroylgruppen wie Benzoyl oder p-Nitrobenzoyl, Acylgruppen wie Acetyl oder Pivaloyl, p-Toluolsulfonyl, Alkylgruppen wie Methyl oder tert.-Butyl, aber auch Allyl, Alkylsilylgruppen wie Trimethylsilyl (TMS), Triisopropylsilyl (TIPS), tert.-Butyldimethylsilyl (TBS) oder Triethylsilyl, Trimethylsilylethyl, Aralkylsilylgruppen wie tert.- Butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclische Acetale wie Isopropyliden-, Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden-, p-Methoxybenzyliden- oder o,p-Dimethoxybenzy!idenacetal, acyclische Acetale wie Tetrahydropyranyl (Thp), Methoxymethyl (MOM), Methoxyethoxymethyl (MEM), Benzyloxymethyl (BOM) oder Methylthiomethyl (MTM). Besonders bevorzugte Hydroxyschutzgruppen sind Benzyl, Acetyl, tert.-Butyl oder TBS.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktioneilen Derivaten ist für die jeweils benutzte Schutzgruppe aus der Literatur bekannt (z.B. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New- York, 1994). Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Gruppen BOC und O-tert.-Butyl können z.B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis δN HCI in Dioxan bei 15-30°C abgespalten werden, die Fmoc-Gruppe mit einer etwa δ- bis 60%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°C, Die Aloe-Gruppe läßt sich schonend unter Edelmetallkatalyse in Chloroform bei 20-30°C spalten. Ein bevorzugter Katalysator ist Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0). Die Ausgangsverbindungen der Formel II bis V und 1 bis 6 sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch an fester Phase synthetisiert werden, wobei die Anbindung an die feste Phase an R erfolgt. R1 bedeutet bei Synthese an fester Phase ebenfalls OPol, NHPol oder NRPol, wobei Pol eine feste Phase ohne endständige funktioneile Gruppe bedeutet. Pol steht stellvertretend für das polymere Trägermaterial sowie für alle Atome der Ankergruppe einer festen Phase, bis auf die endständige funktionelle Gruppe. Die Ankergruppen einer festen Phase, auch Linker genannt, sind für die Anbindung der zu funktionalisierenden Verbindung an die feste Phase notwendig. Eine Zusammenfassung über Synthesen an fester Phase und den dazu einsetzbaren festen Phasen und/oder Linkern wird beispielsweise in Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99, Seiten S1-S72 gegeben.
Besonders geeignete feste Phasen für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen mit R1 = OR sind feste Phasen mit einer Hydroxygruppe als endständige Funktionalität, beispielsweise das Wang- Harz oder Polystyrene A OH. Besonders geeignete feste Phasen für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen mit R1 = N(R)2 sind feste Phasen mit einer Aminogruppe als endständige Funktionalität, beispielsweise Rink Amide-Harz.
Verbindungen der Formel II mit R1 = OL, wobei L für Pol oder R steht und R ≠ H ist, werden beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema 1 hergestellt, wobei SGi eine Aminoschutzgruppe bedeutet, wie zuvor beschrieben. Reaktionsschema 1 :
Figure imgf000022_0001
Die Bromphenyl-substituierte Carbonsäure 1 wird in situ nach bekannten Methoden aktiviert, beispielsweise durch Umsetzung mit Diisopropylcarbodiimid, und mit dem Alkohol HO-L umgesetzt, wobei L die oben angegebene Bedeutung besitzt. Die anschließende Kupplung der Verbindung 2 mit einer (R3)-substituierten Phenylboronsäure unter Suzuki- Verbindungen erzeugt das Biphenylderivat 3. Die Abspaltung der Schutzgruppe SGi unter bekannten Bedingungen setzt eine Verbindung der Formel II frei. Man führt die Suzuki-Reaktion zweckmäßig Palladium-vermittelt durch, bevorzugt durch Zugabe von Pd(PPh3) , in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch z.B. DMF bei Temperaturen zwischen 0° und 1δ0°, vorzugsweise zwischen 60° und 120°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen. Die Boronsäurederivate können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden oder sind kommerziell erhältlich. Die Reaktionen können in Analogie zu den in Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111 , 314ff. und in Suzuki et al. Chem. Rev. 199δ, 9δ, 24δ7ff. angegebenen Methoden durchgeführt werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch die reaktiven Zwischenprodukte der Formel III
Figure imgf000023_0001
worin
Y Het1,
Het1 2-lmino-pyridin-1-yl,
R4 H, A, Hai, NO2, O R, N(F l)2, CN , CO-R, S03 oder SR, m 1 , 2, 3 oder 4, bedeutet sowie deren Salze und Solvate.
Die reaktiven Zwischenverbindungen der Formel III nach Anspruch 6, wie zuvor definiert, können beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema 2 hergestellt werden, wobei A in den Formeln 3 bis 6 die zuvor angeführten Bedeutungen hat. Reaktionsschema 2:
Figure imgf000024_0001
6
III
Das Hydroxybenzoat der Formel 4 wird in Gegenwart einer Base nach bekannten Reaktionsbedingungen zur nucleophilen Substitution mit der Dibromverbindung Br-(CH2)m-Br umgesetzt, wobei m eine in Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat. Die nachfolgende Umsetzung mit 2,2,2- Trifluor-pyridin-2-yl-acetamid in Gegenwart einer Base und die sich anschließende Verseifung unter den dem Fachmann bekannten Reaktionsbedingungen erzeugt die erfindungsgemäßen reaktiven Zwischenprodukte der Formel III, wobei Y Het1 und Het1 2-lmino-pyridin-1-yl bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen der Formel III nach Anspruch 6 sind die Verbindungen a) 4-[2-(2-lmino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoesäure und b) 3-[2-(2-lmino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoesäure.
Verbindungen der Formel I werden durch eine peptidanaloge Kupplung der Verbindungen der Formel II mit einer Verbindung der Formel III unter Standardbedingungen erhalten. Die Verbindungen der Formel III können wie in Reaktionsschema 2 hergestellt werden.
Verbindungen der Formel IV werden durch peptidanaloge Kupplung einer Verbindung der Formel II mit einer entsprechenden mit Q substituierten Benzoesäure unter Standardbedingungen erhalten, wobei Q Cl, Br oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet.
Übliche Methoden der Peptidsynthese werden z.B. in Houben-Weyl, 1.c, Band 15/11, 1974, Seite 1 bis 806 beschrieben.
Die Kupplungsreaktion gelingt vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z.B. eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl- carbodiimid-hydrochlorid (EDC) oder Diisopropylcarbodiimid (DIC), ferner z.B. Propanphosphonsäureanhydrid (vgl. Angew. Chem. 1980, 92, 129), Diphenylphosphorylazid oder 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1 ,2- dihydrochinolin, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Amid wie DMF oder Dimethylacetamid, einem Nitril wie Acetonitril, in Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart dieser Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 40, vorzugsweise zwischen 0 und 30°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen. Als besonders vorteilhaft hat sich die Zugabe des Kupplungsreagenzes TBTU (0-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium- tetrafluoroborat) oder 0-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat erwiesen, da in Gegenwart einer dieser Verbindungen nur eine geringe Racemisierung auftritt und keine cytotoxischen Nebenprodukte entstehen.
Anstelle von Verbindungen der Formeln III können auch Derivate von Verbindungen der Formel III, vorzugsweise eine voraktivierte Carbonsäure, oder ein Carbonsäurehalogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid oder ein Aktivester eingesetzt werden. Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben. Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z.B. durch Zusatz von HOBt (1-Hydroxybenzotriazol) oder N-Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, bei Verwendung eines Carbonsäurehalogenids in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionsbedingungen für nucleophile Substitutionen, beispielsweise die Reaktion einer Verbindung IV mit einer Verbindung der Formel V, sind dem Fachmann hinreichend bekannt (Lit. Organikum, 17. Auflage, Deutscher Verlag für Wissenschaften, Berlin 1988).
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, schweflige Säure, Dithionsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie z.B. Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Hexadecansäure, Octadecansäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trimethoxybenzoesäure, Adamantancarbonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Glycolsäure, Embonsäure, Chlorphenoxyessigsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin, Glyoxylsäure, Palmitinsäure, Parachlorphenoxyisobuttersäure, Cyclohexancarbonsäure, Glucose-1-phosphat, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe. Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Integrininhibitoren.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, die insbesondere auf nicht-chemischem Wege hergestellt werden. Hierbei können die Verbindungen der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacksund/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z.B. CO2 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z.B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate können als Integrininhibitoren bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arte osklerose, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze finden auch Verwendung bei pathologischen Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder propagiert werden, insbesondere bei Tumoren, Restenosen, diabetischer Retinopathie oder rheumatoider Arthritis.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu den in WO 95/32710 beschriebenen Verbindungen verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der
Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
Ferner können die Verbindungen der Formel I als Integrinliganden zur Herstellung von Säulen für die Affinitätschromatographie zur Reindarstellung von Integrinen verwendet werden. Der Ligand, d.h. eine Verbindung der Formel I, wird dabei über eine Ankerfunktion, z.B. die Carboxygruppe, an einen polymeren Träger kovalent gekuppelt.
Als polymere Trägermaterialien eignen sich die an sich in der Peptidchemie bekannten polymeren festen Phasen mit vorzugsweise hydrophilen Eigenschaften, beispielsweise quervernetzte Polyzucker wie Cellulose, Sepharose oder SephadexR, Acrylamide, Polymer auf Polyethylenglykolbasis oder TentakelpolymereR.
Die Herstellung der Materialien für die Affinitätschromatographie zur lntegrinreinigung erfolgt unter Bedingungen, wie sie für die Kondensation von Aminosäuren üblich und an sich bekannt sind.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L- Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie ß-Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z.B. Dinitrobenzoyl-phenylglycin) gefüllten Säule; als Laufmittel eignet sich z.B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z.B. im Volumenverhältnis 82:15:3.
Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel, durch präparative HPLC und/oder durch Kristallisation. Die gereinigten Verbindungen werden gegebenenfalls gefriergetrocknet.
RT = Retentionszeit (in Minuten) bei HPLC in den folgenden Systemen: Säule: Lichrosorb RP Select B 250 x 4 mm2.
Als Eluenten kommen Gradienten aus Acetonitril (B) mit 0,08 % TFA (Trifluoressigsäure) und Wasser (A) mit 0,1 % TFA zum Einsatz. Der Gradient wird in Volumenprozent Acetonitril angegeben. Bevorzugter Gradient: linear, t = 0 min, A:B = 80:20, t = 15 min, A:B = 0:100 (t = Zeit).
Gradient(steil): linear t = 0, A:B = 80:20 , t = 5-15min A:B = 0:100 Detektion bei 2δ4 nm. Die durch präparative HPLC gereinigten Verbindungen werden als Trifluoracetate isoliert.
Massenspektrometrie (MS) mittels FAB (Fast Atom Bombardment): MS- FAB (M+H)+, El (M+) oder ESI (M+H)+.
Beispiel 1 :
(1 ) Zu einer Lösung von 11 ,4 g 3-(4-Brom-phenyl)-3-tert- butoxycarbonylamino-propionsäure in 100 ml N,N-Dimethylformamid werden 4,2 g Diisopropylcarbodiimid (DIC) und 14,1 g der festen Phase Polystyrene A OH (Rapp, Art. Nr. HA 1 400 00) zugegeben und mit 100 mg Dimethylaminopyridin (DMAP) versehen. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt und dann abfiltriert. Das Harz wird dreimal mit je 1 δ0 ml DMF, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält die harzgebundene Verbindung "AB", wobei Pol die feste Phase Polystyrene A OH bedeutet, ohne die funktioneile OH- Gruppe.
Figure imgf000032_0001
(2) Zu einer Suspension von δ g der Verbindung "AB" in 40 g Ethylenglycoldimethylether werden unter Inertgasatmosphäre 2δ0 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) und 1 ,7 g 4-Chlorphenylboronsäure gegeben. Es wird 12 h auf Siedetemperatur erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung werden 100 ml einer 2δ%igen Ammoniumacetatlösung zugegeben und das Harz abfiltriert. Anschließend wird das Harz mit jeweils 20 ml der folgenden Lösungsmittel oder Säuren gewaschen: zweimal mit Dimethoxyethan (DME), einmal mit Wasser, einmal mit 0,2 N Salzsäure, zweimal mit DME, zweimal mit Dichlormethan und zweimal mit Methanol. Man erhält harzgebundene 3-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4'-chloro-biphenyl-4-yl)-propionsäure "BC",
Figure imgf000033_0001
(3) Zu einer Lösung von 3 g 3-Hydroxybenzoesäuremethylester, 3 g 2-(3-Hydroxy-propylamino)-pyridin-N-oxid und δ,8 g Triphenylphosphin in 100 ml Dimethylformamid werden 3 ml Diethylazodicarboxylat unter Inertgasbedingungen zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 60 h gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-[3-(1-Oxo-pyridin-2-ylamino)-propoxy]- benzoesäuremethylester. HPLC: RT : 3.16 min (Säule Purospher Star RP- 18e, 55mm x 4mm ; Gradient: linear t = 0, A:B = 80:20, t = 6 min, A:B = 0:100. MS(ESI): (M+H)+: 331.
(4) Zu einer Lösung von 1 ,7 g 3-[3-(1-Hydroxy-pyridin-3-ylamino)- propoxyj-benzoesäuremethylester in 50 ml Chloroform werden 2 g Phosphortrichlorid zugegeben und die Lösung 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxy]- benzoesäuremethylester. HPLC: RT = 9.63 min (steiler Gradient) MS(EI): M+: 314.
(5) Zu einer Lösung von 0,8 g 3-[3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxy]- benzoesäuremethylester in 20 ml 1 ,4-Dioxan werden 6 ml 1 N KOH zugegeben und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend mit Salzsäure angesäuert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-[3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoesäure; Rf: 0.62 (Laufmittel: Essigester (100%) (DC-Platten: Kieselgel 60 (MerckKGaA)). MS(ESI): (M+H)+: 287.
(6) Zu einer Suspension von 250 mg der festen Phase "BC" in 2 ml Dichlormethan werden 2 ml Trifluoressigsäure zugegeben und 30 min zur Abspaltung der Aminoschutzgruppe gerührt. Das Harz wird filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und anschließend mit 10 ml Dimethylformamid (DMF) versetzt. Zu dieser Suspension werden 0,4 g DIC, 1 g 3-[3-(Pyridin- 2-ylamino)-propoxy]-benzoesäure und eine 20 mg DMAP zugegeben und 4-5 h gerührt. Das Harz wird abfiltriert und mit DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen. Man erhält harzgebundene 3-(4'-Chlor-biphenyl-4- yl)-3-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure "CD";
Figure imgf000034_0001
Zur Abspaltung wird das Harz "CD" mit 0,5 ml 4N NaOH, 1 ml Methanol und 4 ml Dioxan versetzt. Die Abspaltlösung wird neutralisiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{3-[3-(pyridin-2- ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{3-[3- (pyhdin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 10.8 min, FAB-MS (M+H)+ 531.
Beispiel 2:
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit
2-Fluorphenylboronsäure und anschließend mit 3-[3-(Pyridin-2-ylamino)- propoxyj-benzoesäure umgesetzt. Man erhält 3-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-
{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{3-[3-
(pyhdin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT
10.2 min, FAB-MS (M+H)+ 514.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit
3-Chlor-phenylboronsäure und anschließend mit 3-[3-(Pyridin-2-ylamino)- propoxyj-benzoesäure umgesetzt. Man erhält 3-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-
{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{3-[3-
(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT
10.75 min, FAB-MS (M+H)+ 531.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit
3-Fluor-phenylboronsäure und anschließend mit 3-[3-(Pyridin-2-ylamino)- propoxyj-benzoesäure umgesetzt. Man erhält 3-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-
{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{3-[3-
(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT
10.27 min, FAB-MS (M+H)+ 514.
Beispiel 3:
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit 3-Fluor-phenylboronsäure und anschließend mit 4-[3-(Pyridin-2-ylamino)- propoxyj-benzoesäure [hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 4-Hydroxybenzoesäuremethylester mit 2-(3-Hydroxy-propylamino)-pyridin- N-oxid und Reaktion mit Phosphortrichlorid und KOH] umgesetzt. Man erhält 3-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]- benzoylaminoj-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[3- (pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 10.45 min, FAB-MS (M+H)+ 514.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit
2-Fluor-phenylboronsäure und anschließend mit 4-[3-(Pyridin-2-ylamino)- propoxyj-benzoesäure umgesetzt. Man erhält 3-(2'-F!uor-biphenyl-4-yl)-3-
{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[3-
(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT
9.95 min, FAB-MS (M+H)+ 514.
Beispiel 4:
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "DE" (hergestellt durch Reaktion von 3- (3-Brom-phenyl)-3-tert-butoxycarbonylamino-propionsäure mit der festen Phase Polystyrene A OH (Rapp, Art. Nr. HA 1 400 00)]
Figure imgf000036_0001
mit 3-Fluor-phenylboronsäure und anschließend mit 4-[3-(Pyridin-2- ylamino)-propoxy]-benzoesäure umgesetzt. Man erhält 3-(3'-Fluor-biphenyl-
3-yl)-3-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-(3'-Fluor-biphenyl-3-yl)-3-{4-[3- (pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "DE" mit
2-Fluor-phenylboronsäure und anschließend mit 4-[3-(Pyridin-2-ylamino)- propoxyj-benzoesäure umgesetzt. Man erhält 3-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-3- {4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-3-{4-[3- (pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat.
Beispiel 5:
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit
4-Ethoxyphenylboronsäure und anschließend mit 3-[3-(Pyridin-2-ylamino)- propoxyj-benzoesäure umgesetzt. Man erhält 3-(4'-Ethoxy-biphenyl-4-yl)-3-
{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Ethoxy-biphenyl-4-yl)-3-{3-[3-
(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit
3-Cyano-phenylboronsäure und anschließend mit 3-[3-(Pyridin-2-ylamino)- propoxyj-benzoesäure umgesetzt. Man erhält 3-(3'-Cyano-biphenyl-4-yl)-3-
{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(3'-Cyano-biphenyl-4-yl)-3-{3-[3-
(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat.
Beispiel 6:
(1) Zu einer Lösung von 11 ,4 g 3-(4-Brom-phenyl)-3-tert- butoxycarbonylamino-propionsäure in 100 ml N,N-Dimethylformamid werden 4,2 g Diisopropylcarbodiimid (DIC) und 14,1 g der festen Phase Polystyrene A OH (Rapp, Art. Nr. HA 1 400 00) zugegeben und mit 100 mg Dimethylaminopyridin (DMAP) versehen. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt und dann abfiltriert. Das Harz wird dreimal mit je 150 ml DMF, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält die harzgebundene Verbindung "AB", wobei Pol die feste Phase Polystyrene A OH bedeutet, ohne die funktioneile OH- Gruppe.
Figure imgf000038_0001
(2) Zu einer Suspension von 5 g der Verbindung "AB" in 40 g Ethylenglycoldimethylether werden unter Inertgasatmosphäre 260 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) und 1 ,7 g 4-Chlorphenylboronsäure gegeben. Es wird 12 h auf Siedetemperatur erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung werden 100 ml einer 2δ%igen Ammoniumacetatlösung zugegeben und das Harz abfiltriert. Anschließend wird das Harz mit jeweils 20 ml der folgenden Lösungsmittel oder Säuren gewaschen: zweimal mit Dimethoxyethan (DME), einmal mit Wasser, einmal mit 0,2 N Salzsäure, zweimal mit DME, zweimal mit Dichlormethan und zweimal mit Methanol. Man erhält harzgebundene 3-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4'-chloro-biphenyl-4-yl)-propionsäure "BC".
Figure imgf000039_0001
(3) Zu einer Lösung von 18 g Methyl-4-hydroxybenzoat in 300 ml Dimethylformamid werden 52 ml 1 ,2-Dibromethan und 83 g Kaliumcarbonat unter Inertgasbedingungen zugegeben. Die Lösung wird 16 h unter Rückfluß gerührt. Anschließend wird die Lösung filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 4-(2- Brom-ethoxy)-benzoesäuremethylester; RT = 12.91 min, MS(EI): (M+H)+: 258, 260
(4) Zu einer Lösung von 15,5 g 4-(2-Brom-ethoxy)- benzoesäuremethylester in 300 ml Acetonitril werden 11 g 2,2,2-Trifluor-N- pyridin-2-yl-acetamid und 8 g Kaliumcarbonat zugegeben und die Lösung 16 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird filtriert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 4-{2-[2-(2,2,2-Trifluor-acetylimino)-2H-pyridin-1- yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester.
(5) Zu einer Lösung von 2 g 4-{2-[2-(2,2,2-Trifluor-acetylimino)-2H- pyridin-1-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester in 30 ml Ethylenglycolmonoethylether werden 3 ml NaOH (32%) zugegeben und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird anschließend abedestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Essigester gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure bis zu einem pH 4 angesäuert. Das Produkt wird abfiltriert und man erhält 4-[2-(2-lmino-2H- pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoesäure; RT : 0.46 min (Säule Chromolith Speed Rod, RP-18e, δOmm x 4.6mm ; Gradient: linear t = 0, A:B = 80:20, t = 3.5-4 min, A:B = 0:100. MS(ESI): (M+H)+: 259.
(6) Zu einer Suspension von 250 mg der festen Phase "BC" in 2 ml Dichlormethan werden 2 ml Trifluoressigsäure zugegeben und 30 min zur Abspaltung der Aminoschutzgruppe gerührt. Das Harz wird filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und anschließend mit 10 ml Dimethylformamid (DMF) versetzt. Zu dieser Suspension werden 0,4 g DIC, 1 g 4-[2-(2-lmino- 2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoesäure und 20 mg DMAP zugegeben und 4-5 h gerührt. Das Harz wird abfiltriert und mit DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen. Man erhält harzgebundene 3-(4'-Chlor-biphenyl-4- yl)-3-{4-[2-(2-imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure
EF";
Figure imgf000040_0001
Zur Abspaltung wird das Harz "EF" mit 0,5 ml 4N NaOH, 1 ml Methanol und 4 ml Dioxan versetzt. Die Abspaltlösung wird neutralisiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[2-(2-imino- 2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[2-(2- imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 8.8 min, FAB-MS (M+H)+ 516.
Beispiel 7:
Analog zu Beispiel 6 wird das Harz "AB" mit
3-Fluor-phenylboronsäure und anschließend mit 4-[2-(2-Imino-2H-pyridin-1- yl)-ethoxy]-benzoesäure umgesetzt. Man erhält 3-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-
{4-[2-(2-imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[2-(2- imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat,
RT 8.3 min, FAB-MS (M+H)+ 500.
Analog zu Beispiel 6 wird das Harz "AB" mit
2-Fluor-phenylboronsäure und anschließend mit 4-[2-(2-lmino-2H-pyridin-1- yl)-ethoxy]-benzoesäure umgesetzt. Man erhält 3-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-
{4-[2-(2-imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[2-(2- imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat,
RT 8.2 min, FAB-MS (M+H)+ 600.
Analog zu Beispiel 6 wird das Harz "AB" mit
3-Chlor-phenylboronsäure und anschließend mit 4-[2-(2-lmino-2H-pyridin-
1-yl)-ethoxy]-benzoesäure umgesetzt. Man erhält 3-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-
3-{4-[2-(2-imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[2-(2- imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat,
RT 8.9 min, FAB-MS (M+H)+ 516.
Analog zu Beispiel 6 wird das Harz "AB" mit 4-Methyl-phenylboronsäure und anschließend mit 4-[2-(2-lmino-2H-pyridin- 1-yl)-ethoxy]-benzoesäure umgesetzt. Man erhält 3-(4'-Methyl-biphenyl-4- yl)-3-{4-[2-(2-imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-3-{4-[2-(2- imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoyIamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 8.9 min, FAB-MS (M+H)+ 496.
Analog zu Beispiel 6 wird das Harz "AB" mit
4-Trifluormethyl-phenylboronsäure und anschließend mit 4-[2-(2-lmino-2H- pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoesäure umgesetzt. Man erhält 3-(4'-
Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-3-{4-[2-(2-imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]- benzoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-3-{4-
[2-(2-imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure
Trifluoracetat, RT 9.2 min, FAB-MS (M+H)+ 5δ0.
Beispiel 8:
Analog zu Beispiel 6 wird das Harz "AB" mit
3-Fluor-phenylboronsäure und anschließend mit 3-[2-(2-lmino-2H-pyridin-1- yl)-ethoxy]-benzoesäure [hergestellt durch Umsetzung von Methyl-3- hydroxybenzoat mit 1 ,2-Dibromethan und Reaktion mit 2,2,2-Trifluor-N- pyridin-2-yl-acetamid und NaOH] umgesetzt. Man erhält 3-(3'-Fluor- biphenyl-4-yl)-3-{3-[2-(2-imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{3-[2-(2- imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat,
RT 8.7 min, FAB-MS (M+H)+ 600.
Analog zu Beispiel 6 wird das Harz "AB" mit
2-Fluor-phenylboronsäure und anschließend mit 3-[2-(2-lmino-2H-pyridin-1- yl)-ethoxy]-benzoesäure umgesetzt. Man erhält 3-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-
{3-[2-(2-imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{3-[2-(2- imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 8.9 min, FAB-MS (M+H)+ δOO.
Analog zu Beispiel 6 wird das Harz "AB" mit
4-Chlor-phenylboronsäure und anschließend mit 3-[2-(2-lmino-2H-pyridin-
1-yl)-ethoxy]-benzoesäure [hergestellt durch Umsetzung von Methyl-3- hydroxybenzoat mit 1 ,2-Dibromethan und Reaktion mit 2,2,2-Trifluor-N- pyridin-2-yl-acetamid und NaOH] umgesetzt. Man erhält 3-(4'-Chlor- biphenyl-4-yl)-3-{3-[2-(2-imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{3-[2-(2- imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat,
RT 9.04 min, FAB-MS (M+H)+ 518.
Analog zu Beispiel 6 wird das Harz "AB" mit
3-Chlor-phenylboronsäure und anschließend mit 3-[2-(2-lmino-2H-pyridin-
1-yl)-ethoxy]-benzoesäure [hergestellt durch Umsetzung von Methyl-3- hydroxybenzoat mit 1 ,2-Dibromethan und Reaktion mit 2,2,2-Trifluor-N- pyridin-2-yl-acetamid und NaOH] umgesetzt. Man erhält 3-(3'-Chlor- biphenyl-4-yl)-3-{3-[2-(2-imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{3-[2-(2- imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat,
RT 8.96 min, FAB-MS (M+H)+ 518.
Analog zu Beispiel 6 wird das Harz "AB" mit
4-Methyl-phenylboronsäure und anschließend mit 3-[2-(2-lmino-2H-pyridin- 1-yl)-ethoxy]-benzoesäure [hergestellt durch Umsetzung von Methyl-3- hydroxybenzoat mit 1 ,2-Dibromethan und Reaktion mit 2,2,2-Trifluor-N- pyridin-2-yl-acetamid und NaOH] umgesetzt. Man erhält 3-(4'-Methyl- biphenyl-4-yl)-3-{3-[2-(2-imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-3-{3-[2-(2- imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat,
RT 8.8 min, FAB-MS (M+H)+ 496.
Analog zu Beispiel 6 wird das Harz "AB" mit
4-TrifluormethyI-phenylboronsäure und anschließend mit 3-[2-(2-lmino-2H- pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoesäure umgesetzt. Man erhält 3-(4'-
Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-3-{3-[2-(2-imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]- benzoylaminoj-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-3-{3-
[2-(2-imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure
Trifluoracetat, RT 9.25 min, FAB-MS (M+H)+ 5δ0.
Analog zu Beispiel 6 wird das Harz "AB" mit
4-Fluor-phenylboronsäure und anschließend mit 3-[2-(2-lmino-2H-pyridin-1- yl)-ethoxy]-benzoesäure umgesetzt. Man erhält 3-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-
{3-[2-(2-imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{3-[2-(2- imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]-benzoylamino}-propionsäure Trifluoracetat,
RT 8.4δ min, FAB-MS (M+H)+ δOO.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und δ g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,δ eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält δ mg Wirkstoff. Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt δOO mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99, δ g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält. Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel l: Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000047_0001
worin
Y NHR7, -NR7-C(=NR7)-NHR7, -C(=NR7)-NHR7, -NR7-C(=NR8)-
NHR7, -C(=NR8)-NHR7, Het1-NH oder Het1, R1 OR oder N(R)2,
R H, A, cycloalkyl, Ar, arylalkyl oder Pol,
R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, Hai, NO2, OR, N(R)2,
CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A oder SR,
R° H oder A, R6 Hai oder NO2, R7 H, -C(0)R9, -C(O)-Ar, R9, COOR9, COO-(CH2)0-Ar, SO2-Ar,
SO2R9 oder SO2-Het,
CN oder NO2,
Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 15 C-
Atomen,
A Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach durch R6 substituiert sein können und/oder deren
Alkyl-Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein kann,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach substituiertes
Aryl, cycloalkyl Cycloalkyl mit 3 bis 15 C-Atomen, Hai F, Cl, Br oder I, Het einen gesättigten, teilweise oder vollständig ungesättigten mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, wobei 1 oder 2 N- und/oder 1 oder 2 S- oder O- Atome vorliegen können und der heterocyclische Rest ein- oder zweifach durch R8 substituiert sein kann,
Het1 einen mono- oder bicyclischen aromatischen Heterocyclus mit
1 bis 4 N-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Hai, A, cycloalkyl, OA, O-cycloalkyl, CN, NHA, imino oder NO2 substituiert sein kann,
Pol eine feste Phase ohne endständige funktioneile Gruppe, m 1 , 2, 3 oder 4,
0 1 , 2, 3 oder 4 und p 1 , 2, 3, 4 oder δ, bedeutet sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 a) 3-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]- benzoylamino}-propionsäure, b) 3-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]- benzoylaminoj-propionsäure, c) 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[2-(2-imino-2H-pyridin-1-yl)-ethoxy]- benzoylamino}-propionsäure sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel l nach Anspruch
1 sowie ihrer Salze und Solvate dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000049_0001
worin R, R1, R2, R3, o und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, jedoch R ≠ H ist und worin freie Hydroxy- oder Aminogruppen als Substituenten R2 oder R3 durch Schutzgruppen geschützt vorliegen, mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000049_0002
worin R , Y und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben umsetzt und gegebenenfalls den Rest R ≠ H in den Rest R = H umwandelt und die Schutzgruppen an R2 und/oder R3 abspaltet, oder
(b) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000049_0003
worin R, R1, R2, R3, R4, o und p die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, jedoch R ≠ H ist, worin Q Cl, Br oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet und worin freie Hydroxy- oder Aminogruppen als Substituenten R2 oder R3 durch Schutzgruppen geschützt vorliegen, mit einer Verbindung der Formel V
HO— (CH2)m— Y V
worin Y und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben umsetzt und gegebenenfalls den Rest R ≠ H in den Rest R = H umwandelt und die Schutzgruppen an R2 und/oder R3 abspaltet, oder (c) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste R, R1,
R2, R3 und/oder R4 in einen oder mehrere Reste R, R1, R2, R3 und/oder R4 umwandelt, indem man beispielsweise vii) eine Hydroxygruppe alkyliert, viii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert, ix) eine Carboxygruppe verestert, x) eine Aminogruppe alkyliert, xi) ein Arylbromid oder -iodid durch eine Suzuki-Kupplung mit Boronsäuren zu den entsprechenden Kupplungsprodukten umsetzt.oder xii) eine Aminogruppe acyliert, und/oder eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
δ. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Integrininhibitoren.
6. Reaktive Zwischenprodukte der Formel III
Figure imgf000051_0001
worin
Y Het1,
Het1 2-lmino-pyridin-1-yl,
R4 H, A, Hai, NO2, OR, N(R)2, CN, CO-R, S03R, SO2R, NH-C(O)A oder SR und m 1 , 2, 3 oder 4, bedeutet sowie deren Salze und Solvate.
7. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet duch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Entzündungen, Tumoren, Osteoporose, Infektionen, rheumatischer Arthritis, diabetischer Retinopathie und Restenose nach Angioplastie.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate bei pathologischen Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder propagiert werden.
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