KR20030022419A - 비페닐 유도체, 및 인테그린 저해제로서의 그의 용도 - Google Patents

비페닐 유도체, 및 인테그린 저해제로서의 그의 용도 Download PDF

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KR20030022419A
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Abstract

하기 화학식 I 의 신규 비페닐 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 인테그린(integrin) 저해제이며, 혈전증, 심근경색증, 관상동맥 심질환, 동맥경화증, 염증, 종양, 골다공증, 감염 및 혈관성혈술 후 재협착에의 투쟁을 위해, 또는 혈관생성에 의해 유지 또는 전파되는 병리학적 과정에서 이용될 수 있다:
[화학식 I]
(식 중, Y, R, R1, R2, R3, R4, m, o 및 p 는 청구항 1 에 정의된 바와 같다).

Description

비페닐 유도체, 및 인테그린 저해제로서의 그의 용도 {BIPHENYL DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS INTEGRIN INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I 의 비페닐 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:
(식 중,
Y 는 NHR7, -NR7-C(=NR7)-NHR7, -C(=NR7)-NHR7, -NR7-C(=NR8)-NHR7, -C(=NR8)-NHR7, Het1-NH, 또는 Het1이고,
R1은 OR 또는 N(R)2이며,
R 은 H, A, 시클로알킬, Ar, 아릴알킬, 또는 Pol 이고,
R2, R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, Hal, NO2, OR, N(R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A 또는 SR 이며,
R5는 H 또는 A 이고,
R6는 Hal 또는 NO2이며,
R7은 H, -C(O)R9, -C(O)-Ar, R9, COOR9, COO-(CH2)O-Ar, SO2-Ar, SO2R9, 또는 SO2-Het 이고,
R8은 CN 또는 NO2이며,
R9는 탄소수 1 내지 10 의 알킬 또는 탄소수 3 내지 15 의 시클로알킬이고,
A 는 탄소수 1 내지 8 의 알킬이며, 여기서 상기 알킬기는 R6에 의해 1치환 또는 다중치환될 수 있고/있거나, 그의 알킬 탄소쇄에 -O- 가 개재될 수 있고,
Ar 은 치환되지 않거나, 또는 1치환, 2치환 또는 3치환된 아릴이며,
시클로알킬은 탄소수 3 내지 15 의 시클로알킬이고,
Hal 은 F, Cl, Br, 또는 I 이며,
Het 은 고리 구성원수가 5 내지 10 인, 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 1환식 또는 2환식 복소환족 라디칼이고, 여기서 1 또는 2개 N 및/또는 1 또는 2개 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고, 상기 복소환족 라디칼은 R8에 의해 1치환 또는 2 치환될 수 있으며,
Het1은 치환되지 않거나 또는 Hal, A, 시클로알킬, OA, O-시클로알킬, CN, NHA, 이미노 또는 NO2에 의해 1치환 또는 2치환될 수 있는, N 원자수가 1 내지 4 인 1환식 또는 2환식 방향족 복소환이고,
Pol 은 말단 관능기가 없는 고체 상이며,
m 은 1, 2, 3, 또는 4 이고,
o 는 1, 2, 3, 또는 4 이며,
p 는 1, 2, 3, 4, 또는 5 이다).
부분적으로 유사한 화합물이 WO 95/32710 에 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 유용한 성질을 가진 신규한 화합물, 특히 약제 제조용으로 사용되는 것들을 발견하고자 하는 것이다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 염은 잘 허용되어지며, 매우 유용한 약리학적 성질을 가짐이 발견되었다. 특히, 이들은, 예를 들어 ανβ3 인테그린 수용체에의 비트로넥틴(vitronectin) 결합과 같은, 특히 ανβ3 또는 ανβ5 인테그린 수용체와 리간드의 상호 작용을 저해하는, 인테그린 저해제로서 작용한다. 인테그린은 α서브유닛 및 보다 작은 β서브유닛으로 이루어진 멤브레인 결합된 이형이량체식 당단백질이다. 리간드 결합에 대한 상대적인 친화성 및 특이성은 다양한 α및 β서브유닛의 재조합에 의해 결정된다. 인테그린 ανβ1, ανβ3, ανβ5,αIIbβ3, ανβ6 및 ανβ8, 바람직하게는 ανβ3, ανβ5 및 ανβ6 의 경우에서 본 발명에 따른 화합물에 의해 특정한 효능이 나타난다. 특히, 인테그린 ανβ3의 강력한 저해제가 발견되었다. ανβ3 인테그린은 다수의 세포, 예를 들어, 내피 세포, 혈관 평활근 세포, 예를 들어, 대동맥, 골기질 파괴를 위한 세포 (파골세포) 또는 종양 세포에서 발현된다.
본 발명에 따른 화합물의 작용은, 예를 들어, [J.W. Smith 등, J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271] 에 기재된 방법에 의해 증명될 수 있다.
혈관 인테그린과 세포외 기질 단백질 사이의 상호작용에 대한 혈관생성 형성의 의존성은 [P.C. Brooks, R.A. Clark 및 D.A. Cheresh, Science 1994, 264, 569-571] 에 기재되어 있다.
환식 펩티드에 의한 상기 상호작용의 저해 및 그에 따른 혈관생성 혈관 세포의 세포사멸 (프로그램화된 세포사) 개시의 가능성은 [P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier 및 D.A. Cheresh, Cell 1994, 79, 1157-1164] 에 기재되어 있다. 여기에는, 예를 들어, ανβ3 안타고니스트 또는 ανβ3 에 대한 항체가 세포사멸의 개시로 인한 종양의 축소를 야기하는 것으로 개시되어 있다.
본 발명에 따른 화합물이 또한 생존 세포가 상응하는 기질 단백질에 부착하는 것을 방지하며, 따라서, 또한 종양 세포가 기질 단백질에 부착하는 것도 방지한다는 실험적 증거가 [F. Mitjans 등, J. Cell Science 1995, 108, 2825-2838] 의 방법과 유사한 세포 부착 시험에서 제공될 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 인테그린에의 메탈로프로테나아제 결합을 저해할 수 있으며, 이에, 세포가 프로테나아제의 효소 활성을 이용할 수 있게 되는 것을 방지한다. 일례는, [P.C. Brooks 등, Cell 1996, 85, 683-693] 에 기재된 바와 같은, 비트로넥틴 수용체 ανβ3 에 대한 MMP-2 (기질-메탈로프로테나아제-2) 결합을 저해하는, 시클로-RGD 펩티드의 능력에서 발견될 수 있다.
예를 들어 피브리노겐 수용체 (당단백질 IIb/IIIa)에 대한 피브리노겐의 상호작용과 같은 인테그린 수용체와 리간드의 상호작용을 차단하는 화학식 I의 화합물은 전이에 의한 종양 세포의 확산을 안타고니스트로서 방지하며, 따라서, 종양을 외과적으로 제거하거나 공격하는 수술에서 항전이 물질로서 이용될 수 있다. 이는 하기의 관찰에 의해 확인된다:
국부 종양으로부터 혈관계 내로의 종양 세포 확산은 종양 세포와 혈소판의 상호작용으로 인한 미세응집괴 (미소혈전)의 형성을 통해 발생한다. 종양 세포는 미세응집괴 내에서의 보호에 의해 은폐되고, 면역계 세포에 의해 인식되지 않는다. 미세응집괴는 혈관벽에 부착할 수 있어, 종양 세포가 조직 중으로 한층 더 침투하는 것을 간단하게 한다. 미소혈전의 형성은 활성화된 혈소판상에서 상응하는 인테그린 수용체, 예를 들어 ανβ3 또는 αIIbβ3 에 대한 리간드 결합에 의해 촉진되기 때문에, 상응하는 안타고니스트는 효과적인 전이 저해제로서 간주될 수 있다.
ανβ5 인테그린 수용체에 대한 화합물의 작용 및 이에 따른 저해제로서의 활성은, 예를 들어 [J.W. Smith 등, J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271] 에기재된 방법에 의해 증명될 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 인간 및 수의학용 의약에서, 특히 순환 장애, 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 졸중, 협심증, 종양 질환, 예컨대 종양 발생 또는 종양 전이, 골용해성 질환, 예컨대 골다공증, 병리학적 혈관생성 질환, 예컨대 염증, 안과학적 질환, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 근시, 눈 히스토플라즈마증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 신생혈관 녹내장, 궤양성 대장염, 크론씨 병 (Crohn's disease), 죽상경화증, 건선, 혈관성형술 후 재협착, 다발성 경화증, 바이러스성 감염, 박테리아성 감염, 진균성 감염의 예방 및/또는 치료를 위한, 급성 신부전에서 및 치유 과정 보조를 위한 상처 치유에서, 약제 활성 성분으로서 이용될 수 있다.
ανβ6 는 상피 조직에서의 복구 과정중에 점점 형성되는, 천연 기질 분자 피브로넥틴 및 테나신 (Wang 등, 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15(5), 664)을 우선적으로 결합하는 비교적 드문 인테그린 (Busk 등, 1992, J. Biol. Chem. 267(9), 5790)이다. ανβ6 의 생리학적 및 병리학적 기능은 아직까지 정확하게 알려지지 않고 있지만, 이 인테그린은 상피 세포가 관련되어 있는 생리학적 과정 및 질병 (예를 들어, 염증, 상처 치유, 종양)에서 중요한 역할을 한다고 추정된다. 이에, ανβ6 는 상처 중의 각질형성세포상에서 발현되며 (Haapasalmi 등, 1996, J. Invest. Dermatol. 106(1), 42), 이로부터, 상처 치유 과정 및 염증 이외에도, 예를 들어 건선과 같은 피부에서의 기타 병리학적 사건도 또한 상기 인테그린의 아고니스트 또는 안타고니스트에 의해 영향을 받을 수 있음을 추정할 수있다. 게다가, ανβ6 는 기도 상피에서 역할을 하며 (Weinacker 등, 1995, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12(5), 547), 결과적으로, 이 인테그린의 상응하는 아고니스트/안타고니스트가 기도 질병, 예컨대 기관지염, 천식, 폐 섬유증, 및 기도 종양에서 성공적으로 이용될 수 있다. 마지막으로, ανβ6 는 또한 장 상피에서도 역할을 하며, 이는 상응하는 인테그린 아고니스트/안타고니스트가 위/장 도(tract)의 상처, 염증 및 종양의 치료에 사용될 수 있음을 의미한다는 것이 공지되어 있다.
ανβ6 인테그린 수용체에 대한 화합물의 작용, 및 이에 따른 저해제로서의 활성은 예를 들어, [J.W. Smith 등, J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271] 에 기재된 방법에 의해 증명될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 생물학적 물질, 임플란트, 카테터, 또는 심박 조율기가 사용되는 수술에서 항미생물 물질로서 이용될 수 있다. 이들은 여기에서 방부 작용을 갖는다. 항미생물 활성의 효능은 [P. Valentin-Weigund 등, Infection and Immunity, 1988, 2851-2855] 에 기재된 방법에 의해 증명될 수 있다.
유기체에서 약제 활성 성분의 흡취(uptake) 척도는 그의 생체이용률이다. 약제 활성 성분이 주사액의 형태로 유기체에 정맥내 투여될 경우, 그의 절대적 생체이용률, 즉, 전신 혈액에서 변화하지 않는, 즉, 대순환에 들어가는 제약학적 종의 비율은 100% 이다. 치료적 활성 성분의 경구 투여에서, 활성 성분은 통상적으로 제형물 중에 고체의 형태이며, 따라서, 진입 장벽, 예를 들어 위장관, 구강 점막, 비막, 또는 피부, 특히 각질층을 극복할 수 있고 신체에 흡수될 수 있게 하기위해서는 먼저 용해되어야 한다. 약동학적(pharmacokinetic) 데이터, 즉, 생체이용률은 [J. Shaffer 등, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318]의 방법과 유사하게 얻어질 수 있다. 치료적 활성 성분 흡수능의 다른 척도는 logD 값인데, 이는 상기 값이 분자의 친유성의 척도이기 때문이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄성(chirality) 중심을 가지므로, 다수의 입체 이성질 형태가 발생할 수 있다. 이들 형태(예를 들어, D 및 L 형) 및 이들의 혼합물 (예를 들어, DL 형)의 모두가 화학식 내에 포함되어 있다.
하기 청구항 1 에 따르는 본 발명에 따른 화합물은 또한 유기체 내에서 신속히 분해되어 본 발명에 따른 유효한 화합물을 생성하는, 소위 프로드러그 (prodrug) 유도체, 즉, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당, 또는 올리고펩티드로 개질된 화학식 I의 화합물도 포함한다. 또한, 유리 아미노기 또는 유리 히드록실기가 상응하는 보호기와 함께 화학식 I 의 화합물의 치환체로서 제공될 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 용매화물이란 용어는 그들의 상호 인력으로 인하여 형성되는, 화학식 I 의 화합물상에의 불활성 용매 분자 부가물을 의미하는 것으로 받아들여진다. 용매화물은 예를 들어, 1 또는 2수화물, 또는 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜과의 부가 화합물이다.
본 발명은 청구항 1 에 따르는 화학식 I 의 화합물, 및 이의 염 및 용매화물, 및 하기를 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물, 및 이의 염 및 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고:
{식 중, R, R1, R2, R3, o 및 p 는 청구항 1 에서 정의한 바와 같고(단, R 은 H 가 아님), 치환체 R2또는 R3로서의 유리 히드록실 또는 아미노기는 보호기에 의해 보호된다},
(식 중, R4, Y 및 m 은 청구항 1 에서 정의한 바와 같다),
필요한 경우, H 가 아닌 라디칼 R 을 H 인 라디칼 R 로 전환하고, R2및/또는 R3상의 보호기를 제거하거나,
또는
(b) 하기 화학식 IV 의 화합물을 하기 화학식 V 의 화합물과 반응시키고:
{식 중, R, R1, R2, R3, R4, o 및 p 는 청구항 1 에서 정의한 바와 같고(단, R 은 H 가 아님), Q 는 Cl, Br, 또는 반응성 에스테르화 OH 기이며, 치환체 R2또는 R3로서의 유리 히드록실 또는 아미노기는 보호기에 의해 보호된다},
HO-(CH2)m-Y
(식 중, Y 및 m 은 청구항 1 에서 정의한 바와 같다),
필요한 경우, H가 아닌 라디칼 R 을 H 인 라디칼 R 로 전환하고, R2및/또는 R3상의 보호기를 제거하거나,
또는
(c) 화학식 I 의 화합물에서, 하나 이상의 라디칼 R, R1, R2, R3, R4및/또는 R5를, 예를 들어 하기에 의해, 하나 이상의 라디칼 R, R1, R2, R3, R4및/또는 R5로전환시키고/시키거나,
i) 히드록실기를 알킬화함으로써,
ii) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해함으로써,
iii) 카르복실기를 에스테르화함으로써,
iv) 아미노기를 알킬화함으로써,
v) 스즈키(Suzuki) 커플링에 의해 아릴 브로마이드 또는 요오다이드를 보론산(boronic acid)과 반응시켜, 상응하는 커플링 생성물을 얻음으로써, 또는
vi) 아미노기를 아실화함으로써
화학식 I 의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기로의 처리에 의해 그의 염 또는 용매화물 중의 하나로 전환시킨다.
상기 화학식들에 있어서, A 는 알킬이며, 선형 또는 분지형이고, 탄소수가 1 내지 8, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 이다. A 는 바람직하게는 메틸, 나아가, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸, 또한 더 나아가, 펜틸, 1-, 2-, 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 헵틸 또는 옥틸이다. A 의 더욱 바람직한 구현은 상기 알킬기이나, Hal 또는 NO2에 의해 1치환 또는 다중치환될 수 있는 알킬기, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2-니트로에틸,또는 그의 탄소쇄에 -O-가 개재될 수 있는 알킬기, 바람직하게는 -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, 또는 -CH2-CH2-O-CH3이다. A 는 특히 바람직하게는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
Ar 은 치환되지 않거나, 또는 A, CF3, OH, OA, OCF3, CN, NO2, 또는 Hal 에 의해 1치환, 2치환 또는 3치환된 아릴 (여기서 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 비페닐릴이다)이다. Ar 은 바람직하게는 치환되지 않거나, 또는 A, CF3, OH, OA, OCF3, CN, NO2, 또는 Hal 에 의해 1치환, 2치환 또는 3치환된 페닐 또는 나프틸이다. Ar 은 특히 바람직하게는 페닐이다.
아릴알킬은 또한 -(CH2)x-Ar (여기서, Ar 은 상기에서 나타낸 바람직한 의미들 중 하나를 가지며, x 는 1, 2, 또는 3 일 수 있다)이다. 아릴알킬은 바람직하게는 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필이며, 아릴알킬은 특히 바람직하게는 벤질이다.
탄소수 3 내지 15 의 시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다. 시클로알킬은 또한, 1환식 또는 2환식 테르펜, 바람직하게는 p-멘탄, 멘톨, 피난, 보르난 또는 캄포르 (여기서, 각 공지된 입체 이성질 형태가 포함됨), 또는 아다만틸이다. 캄포르에 있어서, 이는 L-캄포르 및 D-캄포르 모두이다.
Hal 은 바람직하게는 F, Cl, 또는 브롬이다. Hal 은 특히 바람직하게는 F또는 Cl 이다.
Het 은 바람직하게는 치환되거나 또는 치환되지 않은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2-, 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5-, 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -4-, 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3-, 또는 4-4H-티오피라닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-1H-인돌릴, 1-, 2-, 4-, 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴, 4- 또는 5-벤조티아디아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 9-카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-아크리디닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴나졸리닐이다. 상기 복소환족 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. 이에, Het 은또한 2,3-디히드로-2-, -3-, -4-, 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4-, 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4-, 또는 -5-피롤릴, 1-, 2-, 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2-, 또는 -3-피롤릴, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, 또는 -7-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4-, 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3-, 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3-, 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, 또는 -6-피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3-, 또는 4-피페리디닐, 1-, 2-, 3-, 또는 4-아제파닐, 2-, 3-, 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3-, 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, 4-, 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3-, 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4-, 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2-, 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-, 또는 -8-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-, 또는 -8-이소퀴놀릴일 수 있다.
Het 은 바람직하게는 치환되거나 또는 치환되지않은 4-피리딜 또는 4-벤조티아디아졸릴이다.
Het1는 바람직하게는 치환되거나 또는 치환되지않은 1-, 2-, 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5-, 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게는 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-1H-인돌릴, 1-, 2-, 4-, 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조피라졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-신놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴녹살리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴나졸리닐이다. 상기 복소환족 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. 이에, Het1는 또한 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4-, 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4-, 또는 -5-피롤릴, 1-, 2-, 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2-, 또는 -3-피롤릴, 테트라히드로-1-, 2-, 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, 또는 -7-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4-, 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3-, 또는 -4-피라졸릴, 1,5-디히드로이미다졸-4-온-2- 또는 -5-일, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3-, 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, 또는 -6-피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3-, 또는 -4-피페리디닐, 1-, 2-, 3-, 또는 4-아제파닐, 테트라히드로-2-, -3-, 또는 -4-피라닐, 헥사히드로-1-, -3-, 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4-, 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2-, 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-, 또는 -8-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-,-7-, 또는 -8-이소퀴놀리닐이다. 상기 복소환족 고리는 또한 =O, =NH 또는 NHA 에 의해 1치환 또는 2치환될 수 있다.
Het1은 특히 바람직하게는 2-피리딜 또는 2-이미노피리딘-1-일, 매우 특히 바람직하게는 2-이미노피리딘-1-일이다.
Het1-NH 는 바람직하게는 피롤-2- 또는 -3-일아미노, 이미다졸-2-, -4-, 또는 -5-일아미노, 피라졸-3-, -4-, 또는 -5-일아미노, 피리딜-2-, -3-, 또는 -4-일아미노, 피리미딘-2-, -4-, -5-, 또는 -6-일아미노, 피리다진-3- 또는 -4-일아미노, 피라진-2- 또는 -3-일아미노이다 (여기서, 언급된 상기 복소환족 고리는, 바람직하게는 알킬에 의해, 치환될 수 있다). Het1-NH 는 특히 바람직하게는 피리딜-2-일아미노 또는 4-메틸피리딘-2-일아미노, 매우 특히 바람직하게는 피리딜-2-일아미노이다.
Pol 은 하기에 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 말단 관능기가 없는 고체 상이다. 용어 고체 상 및 수지는 하기에서 동의어적으로 사용된다.
화학식 I 의 비페닐 유도체에서, 제 2 페닐 라디칼은 바람직하게는 제 1 페닐 고리의 3 또는 4 위치에서, 특히 바람직하게는 4 위치에서 제 1 페닐 라디칼에 커플링된다. 화학식 I 의 비페닐 유도체에서, 페닐렌은 바람직하게는 1 및 3 위치에서 또는 1 및 4 위치에서 치환된다
Y 는 바람직하게는 Het1또는 Het1-NH 이다.
R1은 OR 또는 N(R)2이다 (여기서, R 은 하기 정의한 바와 같다). R1은 특히 바람직하게는 OH 이다.
R 은 H, A, 시클로알킬, Ar, 아릴알킬, 또는 Pol 이다 (여기서, A, 시클로알킬, Ar, 및 아릴알킬은 상기 기술한 의미들 중의 하나를 가지며, Pol 은 하기 기술한 의미들 중의 하나를 가진다). R 은 특히 바람직하게는 Pol 또는 H 이다. R 은 매우 특히 바람직하게는 H 이다.
R2, R3, 및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, Hal, NO2, OR, N(R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A 또는 SR 이다 (여기서, A 및 R 은 상기 기술한 의미들 중의 하나를 가진다). R2는 특히 바람직하게는 H 이다. R3는 특히 바람직하게는 Hal, A, OA, 또는 CN 이고, R3는 매우 특히 바람직하게는 Hal 또는 A 이다. R4는 바람직하게는 H 이다.
R5는 H 또는 A 이다 (여기서, A 는 상기 주어진 의미들 중의 하나를 가진다). R5는 특히 바람직하게는 H 이다.
R6는 Hal 또는 NO2이다 (여기서, Hal 은 상기 주어진 의미들 중의 하나를 가진다). R6는 특히 바람직하게는 Hal 이다.
R7은 바람직하게는 H, -C(O)R9, -C(O)-Ar, R5, COOR9, COO-(CH2)o-Ar, SO2-Ar, SO2R9, 또는 SO2-Het 이다 (여기서, Ar 및 Het 는 상기 나타낸 의미들 중의 하나를 가지고, R9는 탄소수 1 내지 10 의 알킬, 또는 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬이다). R7은 바람직하게는 H, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이다.
R8은 CN 또는 NO2이다.
m 은 1, 2, 3, 또는 4 이다. m 은 특히 바람직하게는 2 또는 3 이다.
o 는 1, 2, 3, 또는 4, 특히 바람직하게는 1 이다.
p 는 1, 2, 3, 4, 또는 5, 특히 바람직하게는 1 이다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중의 하나 이상이 상기 나타낸 바람직한 의미들 중의 하나를 가지는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 화합물 중의 일부 바람직한 군은 하기 하위 화학식들 Ia ∼ Ie 로 표현될 수 있고, 이들은 화학식 I 에 합치하며, 거기에서 더욱 상세히 명시하지 않은 라디칼은 화학식 I 에서 나타낸 의미를 가지고, 그러나
화학식 Ia 에 있어서, R1은 OR 이고,
화학식 Ib 에 있어서, R1은 OR 이고
R 은 H 또는 A 이며,
화학식 Ic 에 있어서, R1은 OR 이고,
R2는 H 이며,
R4는 H 이고,
m 은 2 또는 3 이며;
화학식 Id 에 있어서, R1은 OR 이고,
R2는 H 이며,
R4는 H 이고,
Y 는 Het1이며,
m 은 2 또는 3 이고,
화학식 Ie 에 있어서, R1은 OR 이고,
R2는 H 이며,
R4는 H 이고,
Y 는 Het1-NH 이며,
m 은 2 또는 3 이다.
부가적으로, 청구항 1 에 따른 화학식 I 의 화합물, 및 또한 이의 제조를 위한 출발 물질은 상기 반응에 적합한 공지된 반응 조건 하에서 정확할, 문헌 {예를 들어, [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (유기 화학의 방법), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart]과 같은 표준 저술서에서}에 기재된 바와 같은 공지된 그 자체의 방법에 의해 제조된다. 그 자체로 공지되어 있으나 여기에서 더욱 상세히 언급하지는 않는 변형 방법을 여기에서 또한 사용할 수 있다.
필요한 경우, 출발 물질을 반응 혼합물에서 단리하지 않고, 대신에 즉시 청구항 1 에 따른 화학식 I 의 화합물로 한층더 전환시키기 위하여, 출발 물질을 또한 제자리에서 형성시킬 수 있다.
또한, 복수개의 (동일하거나 상이한) 보호된 아미노 및/또는 히드록실기가 출발 물질의 분자 중에 존재하는 것이 가능하다. 존재하는 보호기가 서로 상이한 경우, 많은 경우에 있어서 이들을 선택적으로 제거할 수 있다 (참조. 이 점에 있어서: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 제 2 판, Wiley, New York 1991 또는 P.J. Kocienski, Protecting Groups, 제 1 판, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994).
용어 "아미노 보호기"는 통상적으로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대하여 아미노기를 보호(블로킹)하는데 적합한 기에 관한 것이다. 대표적인 이와 같은 기는 특히, 치환되지 않거나 또는 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노 보호기는 목적하는 반응 (또는 합성 연쇄) 후에 제거되기 때문에, 이들의 유형 및 크기는 또한 중요하지 않으나, 바람직하게는 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 8 인 것들이다. 용어 "아실기"는 본 방법과 연계하여 가장 광범위한 의미로 이해될 것이다. 이것으로는 특히 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 및 특히 아르알콕시카르보닐 기 뿐만 아니라, 지방족, 방향지방족(araliphatic), 지환족, 방향족, 및 복소환족 카르복실산 또는 술폰산에서 유래한 아실기가 포함된다. 이와 같은 아실기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴; 아르알카노일, 예컨대 페닐아세틸; 아로일, 예컨대 벤조일 및 톨릴; 아릴옥시알카노일, 예컨대 페녹시아세틸; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC, 및 2-요오도에톡시카르보닐; 알케닐옥시카르보닐, 예컨대 알릴옥시카르보닐 (Aloc), 아르알콕시카르보닐, 예컨대 CBZ (Z와 동의어), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 (MOZ), 4-니트로벤질옥시카르보닐 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc); 2-(페닐술포닐)에톡시카르보닐; 트리메틸실릴에톡시카르보닐 (Teoc), 및 아릴술포닐, 예컨대 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐 (Mtr) 이다. 바람직한 아미노 보호기는 BOC, Fmoc, 및 Aloc, 나아가 CBZ, 벤질 및 아세틸이다. 특히 바람직한 보호기는 BOC 및 Fmoc 이다.
용어 "히드록실 보호기"도 또한 통상적으로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대하여 히드록실기를 보호하는데 적합한 기에 관한 것이다. 대표적인 이와 같은 기는 전술한 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴, 아르알킬, 아로일 또는 아실기, 나아가 또한 알킬기, 알킬-, 아릴- 및 아르알킬실릴기, 및 O,O- 및 O,S-아세탈이다. 히드록실 보호기는 목적하는 화학 반응 또는 합성 연쇄 이후에 다시 제거되기 때문에, 이들의 특성 및 크기는 중요하지 않으나, 바람직하게는 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 10 인 기이다. 히드록실 보호기의 예는 특히, 아르알킬기, 예컨대 벤질, 4-메톡시벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 아로일기, 예컨대 벤조일 및 p-니트로벤조일, 아실기, 예컨대 아세틸 및 피발로일, p-톨루엔술포닐, 알킬기, 예컨대 메틸 및 tert-부틸 뿐만 아니라, 알릴, 알킬실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 (TMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS), tert-부틸디메틸실릴 (TBS) 및 트리에틸실릴, 트리메틸실릴에틸, 아르알킬실릴기, 예컨대 tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 환식 아세탈, 예컨대 이소프로필리덴 아세탈, 시클로펜틸리덴 아세탈, 시클로헥실리덴 아세탈, 벤질리덴 아세탈, p-메톡시벤질리덴 아세탈 및 o,p-디메톡시벤질리덴 아세탈, 비환식(acyclic) 아세탈, 예컨대 테트라히드로피라닐 (Thp), 메톡시메틸 (MOM), 메톡시에톡시메틸 (MEM), 벤질옥시메틸 (BOM) 및 메틸티오메틸 (MTM) 이다. 특히 바람직한 히드록실 보호기는 벤질, 아세틸, tert-부틸 및 TBS 이다.
그의 관능성 유도체로부터의 화학식 I 의 화합물의 유리는 각 경우에 사용된 보호기에 대하여 문헌에 공지되어 있다 (예를 들어, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 제 2 판, Wiley, New York 1991 또는P.J. Kocienski, Protecting Groups, 제 1 판, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994). 그 자체로 공지되어 있으나 여기에서 더욱 상세히 언급하지는 않는 변형 방법을 여기에서 또한 사용할 수 있다.
기 BOC 및 O-tert-부틸은 예를 들어, 우선적으로는 디클로로메탄 중 TFA 를 사용하여 또는 15∼30℃에서 디옥산 중 대략 3 ∼ 5N HCl 을 사용하여 제거할 수 있으며, Fmoc 기는 15∼30℃에서 DMF 중 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 대략 5 ∼ 50% 용액을 사용하여 제거할 수 있다. Aloc 기는 20 ∼ 30℃에서 클로로포름 중 귀금속 촉매와의 온화한 조건 하에 제거할 수 있다. 바람직한 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
화학식 II ∼ V 및 1 ∼ 6 의 출발 화합물은 통상적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규한 경우, 이들은 공지된 그 자체의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 고체 상 상에서 합성될 수 있으며, 고체 상에 대한 결합은 R1에 대해 일어난다. 고체 상 상에서의 합성의 경우, R1은 또한 OPol, NHPol 또는 NRPol 이다 (여기서, Pol 은 말단 관능기가 없는 고체 상이다). Pol 은 중합체성 지지 물질을 나타내며, 고체 상의 앵커(anchor) 기의 모든 원자는 말단 관능기로부터 별개이다. 연결체(linker)로서도 알려져 있는 고체 상의 앵커 기는 고체 상으로의 관능화를 위한 화합물의 결합에 필수적이다. 고체 상에서의 합성 및 이 목적으로 이용될 수 있는 고체 상 및/또는 연결체에 대한 리뷰는 예를들어 [Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99, S1∼S72쪽]에 주어져 있다.
R1= OR 인 본 발명에 따른 화합물의 합성에 특히 적합한 고체 상은 말단 관능부로서 히드록실기를 가진 고체 상, 예를 들어 Wang 수지 또는 폴리스티렌 A OH 이다. R1= N(R)2인 본 발명에 따른 화합물의 합성에 특히 적합한 고체 상은 말단 관능부로서 아미노기를 가진 고체 상, 예를 들어 Rink 아미드 수지이다.
R1= OL (여기서, L 은 Pol 또는 R 이고, R 은 H 가 아님)인 화학식 II 의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 1 (여기서, SG1은 상기 기술한 바와 같은 아미노 보호기를 나타낸다)에 따라 제조된다:
브로모페닐 치환된 카르복실산 1 은 공지된 방법에 의해, 예를 들어 디이소프로필카르보디이미드와의 반응에 의해 제자리에서 활성화되고, 알콜 HO-L (여기서, L 은 상기 정의한 바와 같음)과 반응한다. 후속하는, 스즈키 조건 하에서 (R3) 치환된 페닐보론산에의 화합물 2 커플링은 비페닐 유도체 3 을 발생시킨다.공지된 조건 하에서 보호기 SG1의 제거는 화학식 II 의 화합물을 유리시킨다.
스즈키 반응은 유리하게는 팔라듐 콘트롤(control)과 함께, 바람직하게는 Pd(PPh3)4를 첨가함으로써, 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 불활성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 DMF 중에서, 0℃∼150℃, 바람직하게는 60℃∼120℃의 온도에서 수행된다. 사용되는 조건에 의존하는 반응 시간은 수분 ∼수일이다. 보론산 유도체는 통상의 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 시판된다. 상기 반응은 [Suzuki 등, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314 ff] 및 [Suzuki 등, Chem. Rev. 1995, 95, 2457 ff] 에 나타낸 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 III의 반응성 중간체, 및 이의 염 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 III]
(식 중, Y 는 Het1이고,
Het1은 2-이미노피리딘-1-일이며,
R4는 H, A, Hal, NO2, OR, N(R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A 또는 SR 이고,
m 은 1, 2, 3, 또는 4 이다).
상기 정의한 바와 같은, 청구항 6 에 따른 화학식 III의 반응성 중간체는 예를 들어 하기 반응식 2 에 따라 제조될 수 있다 (화학식 3 ∼ 6에서 A 는 상기 정의한 바와 같다).
화학식 4 의 히드록시벤조에이트는 친핵성 치환을 위해 공지된 반응 조건 하에서 염기의 존재 하에 디브로모 화합물 Br-(CH2)m-Br (여기서, m 은 청구항 6 에서 정의한 바와 같음)과 반응한다. 후속하는, 염기의 존재 하에서의 2,2,2-트리플루오로피리딘-2-일아세트아미드와의 반응, 및 이어서 당업자들에게 공지된 반응 조건 하에서의 비누화는 본 발명에 따른 화학식 III의 반응성 중간체 (여기서, Y 는 Het1이고, Het1은 2-이미노피리딘-1-일이다)를 생성시킨다.
청구항 6 에 따른 화학식 III 의 바람직한 화합물은 하기의 화합물이다:
a) 4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조산 및
b) 3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조산.
화학식 I 의 화합물은 표준 조건 하에서 화학식 II 의 화합물과 화학식 III 의 화합물의 펩티드 유사 커플링에 의해 수득된다. 화학식 III 의 화합물은 반응식 2 에서와 같이 제조될 수 있다.
화학식 IV 의 화합물은 표준 조건 하에 화학식 II 의 화합물과 상응하는 Q 치환된 벤조산과의 펩티드 유사 커플링에 의해 수득된다 (여기서, Q 는 Cl, Br, 또는 반응성 에스테르화 OH 기이다).
펩티드 합성의 통상적 방법은 예를 들어, [Houben-Weyl, 1.c., Volume 15/II, 1974, 1 ∼ 806 쪽]에 기재되어 있다.
커플링 반응은 바람직하게는 불활성 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 아미드, 예컨대 DMF 또는 디메틸아세트아미드, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 디메틸 술폭시드 중에서, 또는 이 용매의 존재 하에, 탈수제, 예를 들어 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 또는 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 나아가 예를 들어, 프로판포스폰산 무수물 (참조. Angew. Chem. 1980, 92, 129), 디페닐포스포릴 아지드 또는 2-에톡시-N-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린의 존재 하에, 약 -10 ∼ 40℃, 바람직하게는 0 ∼ 30℃ 의 온도에서 수행된다. 사용되는 조건에 의존하는 반응 시간은 수분 ∼ 수일이다. 커플링 반응물 TBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하는 것이 특히 유리함이 증명되었는데, 이는 이들 화합물 중의 하나의 존재 하에서는 오직 약간의 라세미화만이 발생하고 세포파괴성 부산물이 전혀 형성되지 않기 때문이다.
화학식 III의 화합물 대신에, 화학식 III의 유도체, 예를 들어 예비활성화된 카르복실산, 또는 카르복실산 할라이드, 대칭 또는 혼합 무수물 또는 활성 에스테르를 이용하는 것도 또한 가능하다. 대표적인 아실화 반응에서 카르복실기의 활성화를 위한 상기 유형의 잔기는 문헌에 (예를 들어, [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (유기 화학의 방법), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart]와 같은 표준 저술서에서) 기재되어 있다. 활성화된 에스테르는 유리하게는, 예를 들어 HOBt (1-히드록시벤조트리아졸) 또는 N-히드록시숙신이미드를 첨가함으로써 제자리에서 형성된다.
반응은 통상적으로 불활성 용매 중에 수행되며, 카르복실산 할라이드를 사용할 경우, 산 결합제, 바람직하게는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 존재하에 수행된다.
알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 카르보네이트 또는 비카르보네이트의 첨가, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약한 산의 다른 염의 첨가가 또한 바람직할 수 있다.
친핵성 치환, 예를 들어 화합물 IV 와 화학식 V의 화합물과의 반응을 위한 반응 조건은 당업자들에게 적절히 공지되어 있다 (참조. Organikum (실용 유기 화학), 제17판, Deutscher Verlag fur Wissenschaften, Berlin, 1988).
화학식 I 의 염기는 산을 사용하여, 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 에탄올 중에서 동일량의 상기 염기와 산을 반응시키고 이어서 증발시킴으로써, 관련 산 부가염으로 전환될 수 있다. 이 반응에 적합한 산은 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 것들이다. 이에, 무기 산, 예를 들어 황산, 아황산, 디티온산, 질산, 할라이드화수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 인산, 예컨대 오르토인산, 술팜산, 나아가, 유기산, 특히 지방족, 지환족, 방향지방족, 방향족 또는 복소환족 1염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산, 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 옥타노산, 데카노산, 헥사데카노산, 옥타데카노산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 벤젠술폰산, 트리메톡시벤조산, 아다만탄카르복실산, p-톨루엔술폰산, 글리콜산, 엠본산, 클로로페녹시아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린, 글라이옥실산, 팔미트산, 파라-클로로페녹시이소부티르산, 시클로헥산카르복실산, 글루코오스 1-포스페이트, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산 또는 라우릴황산을사용하는 것이 가능하다. 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염, 예를 들어 피크레이트는 화학식 I 의 화합물을 단리 및/또는 정제하는데 사용될 수 있다. 한편, 화학식 I 의 화합물을 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)을 사용하여, 상응하는 금속염, 특히 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속 염으로, 또는 상응하는 암모늄염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한 약제 활성 성분으로서의 청구항 1 에 따른 화학식 I 의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인테그린 저해제로서의 청구항 1 에 따른 화학식 I 의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질병에의 투쟁에 사용하기 위한 청구항 1 에 따른 화학식 I 의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 비(非)화학적인 방법에 의해 제조되는 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 함유하는 제약학적 제제에 관한 것이다. 화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 고형, 액형 및/또는 반액형 부형제 또는 보조제와 함께, 그리고 필요한 경우, 하나 이상의 추가적 활성 성분과 조합하여, 본원에서 적합한 투약 형태로 할 수 있다.
이들 제제는 인간 또는 수의학용 의약에서의 약제로서 사용될 수 있다. 적합한 부형제는 장내(예를 들어, 경구), 비경구, 또는 국소 투여에 적합하고 본 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴,탄수화물, 예컨대 락토오스 또는 전분, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 바셀린이다. 경구 투여용으로는, 특히 정제, 환제, 피복 정제, 캡슐제, 분제, 과립제, 시럽제, 즙제(juice), 또는 점적제가 적합하고, 직장 투여용으로는 좌제가 적합하고, 비경구 투여용으로는 용액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액제, 나아가 현탁액, 에멀션, 또는 임플란트가 적합하고, 국소 적용용으로는 연고, 크림, 또는 분제가 적합하다. 본 신규 화합물은 또한 동결건조될 수 있으며, 생성된 동결건조물은 예를 들어, 주사제의 제조용으로 사용된다. 나타낸 제제는 멸균될 수 있고/있거나, 보조제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제 및/또는 습윤화제, 에멀션화제, 삼투압 개질용 염, 완충 물질, 염료, 풍미제, 및/또는 복수개의 추가적 활성 성분, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 함유할 수 있다. 흡입 스프레이제로서의 투여용으로, 활성 성분을 분사 가스 또는 분사 가스 혼합물 (예를 들어, CO2또는 클로로플루오로카본) 중에 용해 또는 현탁시킨 스프레이제를 사용하는 것이 가능하다. 활성 성분은 유리하게는, 하나 이상의 부가적인 생리학적으로 허용가능한 용매, 예를 들어 에탄올이 존재할 수 있는 경우, 미분화된 형태로 여기에서 사용된다. 흡입 용액제는 통상적인 흡입기의 도움으로 투여될 수 있다.
화학식 I 의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 질병, 특히 혈전증, 심근경색증, 관상동맥 심질환, 동맥경화증, 종양, 골다공증, 염증 및 감염에의 투쟁에서 인테그린 저해제로서 사용될 수 있다.
청구항 1 에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 또한 혈관생성에 의해 유지 또는 전파되는 병리학적 과정, 특히 종양, 재협착, 당뇨병성 망막병증, 또는 류마티스양 관절염에서 사용된다.
본 발명에 따른 물질은 기타 공지된 시판 펩티드와 유사하게, 그러나 특히는 WO 95/32710 에 기재된 화합물과 유사하게, 바람직하게는 투여 단위 당, 약 0.05 ∼ 500 mg, 특히 0.5 ∼ 100 mg 의 투여량으로 통상 투여된다. 1일 투여량은 바람직하게는 약 0.01 ∼ 2 mg/체중 1 kg 이다. 그러나, 각 환자에 대한 구체적 투여량은 매우 다양한 인자들, 예를 들어, 이용되는 구체적 화합물의 효능, 연령, 체중, 통상적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간 및 방법, 배설 비율, 약제 조합, 및 요법이 적용되는 특정 질병의 경중에 의존한다. 비경구 투여가 바람직하다.
또한, 화학식 I 의 화합물은 인테그린의 정제를 위한 친화 크로마토그래피용 칼럼의 제조를 위한 인테그린 리간드로서 사용될 수 있다. 이 방법에서, 리간드, 즉, 화학식 I 의 화합물은 앵커 관능부, 예를 들어 카르복실기를 경유하여 중합체성 지지물에 공유 커플링한다.
적합한 중합체성 지지 물질은 펩티드 화학에 공지되어있는 바람직하게는 친수성을 갖는 중합체성 고체 상, 예를 들어 가교 다당류, 예컨대 셀룰로오스, 세파로오스 또는 Sephadex, 아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜계 중합체 또는 Tentakel중합체류이다.
인테그린 정제를 위한 친화 크로마토그래피용 물질은 아미노산 축합을 위한, 일반적이고 그 자체로 공지되어 있는 바와 같은 조건 하에서 제조된다.
화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄성 중심을 가지므로, 라세미 형태 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 얻어진 라세미체는 공지된 그 자체의 방법에 의해 물리적으로 또는 화학적으로 에난티오머(enantiomer)로 분할될 수 있다. 부분입체이성질체는 바람직하게는, 광학 활성 분할화제와의 반응에 의해 라세미 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분할화제의 예는 광학 활성 산, 예컨대 D 및 L 형의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 및 각종 광학 활성 캄포르술폰산, 예컨대 β-캄포르술폰산이다. 광학 활성 분할화제 (예를 들어, 디니트로벤조일페닐글라이신)로 충전된 칼럼의 보조를 받는 에난티오머의 분할도 또한 유리하며, 적합한 용리액의 예는 부피비가 예를 들어 82:15:3 인 헥산/이소프로판올/아세토니트릴의 혼합물이다.
물론, 이미 광학 활성이 있는 출발 물질을 사용함으로써 상기 기재한 방법에 의해 화학식 I 의 광학 활성 화합물을 수득하는 것도 또한 가능하다.
상기, 그리고 하기에서, 모든 온도는 ℃ 단위이다. 하기 실시예에서, "통상적인 워크업(work-up)"이란, 필요한 경우, 물을 첨가하고, 필요한 경우, 최종 생성물의 구조에 따라 pH 를 2 ∼ 10 의 값으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시키고, 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해, 분취(preparative) HPLC 에 의해, 및/또는 결정화에 의해 정제한다는 것을 의미한다. 상기 정제된 화합물은, 필요한 경우, 동결건조된다.
RT = 체류 시간 (분 단위), 하기의 시스템에서 HPLC의 경우
칼럼: Lichrosorb RP Select B 250 ×4 ㎟.
사용된 용리액은 TFA (트리플루오로아세트산) 0.08% 와 아세토니트릴 (B) 및 TFA 0.1% 와 물 (A)의 구배이다. 상기 구배는 아세토니트릴의 부피에 의한 % 로 나타낸다.
바람직한 구배: 선형, t = 0 분, A:B = 80:20, t = 15 분, A:B = 0:100 (t = 시간).
구배 (가파름(steep)): 선형, t = 0, A:B = 80:20, t = 5∼15 분, A:B = 0:100
254 nm 에서 검출.
분취 HPLC 에 의해 정제된 화합물은 트리플루오로아세테이트로서 단리된다.
FAB (고속 원자 충격)을 이용한 질량 분광법 (MS): MS-FAB (M+H)+, EI(M+), 또는 ESI(M+H)+.
실시예 1:
(1) 디이소프로필카르보디이미드 (DIC) 4.2 g 및 고체 상 폴리스티렌 A OH (Rapp, Art. No. HA 1 400 00) 14.1 g 을 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 3-(4-브로모페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산 11.4 g 의 용액에 첨가하고, 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 100 mg 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 여과하였다. 수지를 150 ㎖의 각각의 DMF, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 건조하여, 수지에 결합된 화합물 "AB" 를 얻었다 (여기서, Pol 은 관능성 OH 기가 없는 고체 상 폴리스티렌 A OH 를 나타낸다):
(2) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 250 mg 및 4-클로로페닐보론산 1.7 g 을 불활성 가스 대기 하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 40 g 중 화합물 "AB" 5 g 의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 비점에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 25% 암모늄 아세테이트 용액 100 ㎖ 를 첨가하고, 수지를 여과하였다. 이어서, 수지를 20 ㎖의 각각의 하기 용매 또는 산으로 세척하였다: 디메톡시에탄 (DME)로 2회, 물로 1회, 0.2N 염산으로 1회, DME로 2회, 디클로로메탄으로 2회, 및 메탄올로 2회. 수지 결합된 3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4'-클로로비페닐-4-일)프로피온산 "BC" 가 얻어졌다:
(3) 디에틸 아조디카르복실레이트 3 ㎖를 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중의 메틸 3-히드록시벤조에이트 3 g, 2-(3-히드록시프로필아미노)피리딘 N-옥시드 3 g 및 트리페닐포스핀 5.8 g 의 용액에 불활성 가스 조건 하에서 첨가하였다. 상기 용액을 60시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 증류하고, 혼합물을 통상적인 워크업에 적용시켜, 메틸 3-[3-(1-옥소피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조에이트를 얻었다. HPLC: RT = 3.16 분 (칼럼 Purospher Star RP-18e, 55 ㎜ ×4 ㎜; 구배: 선형, t = 0, A:B = 80:20, t = 6 분, A:B = 0:100). MS(ESI): (M+H)+: 331.
(4) 인 트리클로라이드 2 g 을 클로로포름 50 ㎖ 중의 메틸 3-[3-(1-히드록시피리딘-3-일아미노)프로폭시]벤조에이트 1.7 g의 용액에 첨가하고, 용액을 3시간 동안 환류하였다. 통상적인 워크업에 적용하여, 메틸 3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조에이트를 얻었다. HPLC: RT = 9.63 분 (가파른 구배). MS(EI): M+: 314.
(5) 1N KOH 6 ㎖ 를 1,4-디옥산 20 ㎖ 중 메틸 3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조에이트 0.8 g 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용액을 염산을 사용하여 산성화시키고, 통상적인 워크업에 적용하여, 3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조산을 얻었다. Rf = 0.62 (용리액: 에틸 아세테이트 (100%) (TLC 판: 실리카겔 60 (Merck KGaA)). MS(ESI): (M+H)+: 287.
(6) 트리플루오로아세트산 2 ㎖ 를 디클로로메탄 2 ㎖ 중의 고체 상 "BC"250 mg 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하여 아미노 보호기를 제거하였다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 이어서 디메틸포름아미드 (DMF) 10 ㎖와 혼합하였다. DIC 0.4 g, 3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조산 1 g 및 DMAP 20 mg 을 상기 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 4 ∼ 5 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 여과하고, DMF, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하여, 수지 결합된 3-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산 "CD" 를 얻었다:
제거를 위해, 4N NaOH 0.5 ㎖, 메탄올 1 ㎖, 및 디옥산 4 ㎖를 수지 "CD"에 첨가하였다. 제거 용액을 중화하고, 통상적인 워크업에 적용하여, 3-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC 로 3-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 10.8분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+531.
실시예 2:
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 2-플루오로페닐보론산과 반응시키고, 이어서 3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조산과 반응시켜, 3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-3-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC 로 3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-3-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 10.2분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+514.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 3-클로로페닐보론산과 반응시키고, 이어서 3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조산과 반응시켜, 3-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC 로 3-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 10.75분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+531.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 3-플루오로페닐보론산과 반응시키고, 이어서 3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조산과 반응시켜, 3-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC 로 3-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 10.27분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+514.
실시예 3:
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 3-플루오로페닐보론산과 반응시키고, 이어서 4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조산 {메틸 4-히드록시벤조에이트와 2-(3-히드록시프로필아미노)피리딘 N-옥시드의 반응 및 인 트리클로라이드와 KOH의 반응에 의해 실시예 1 에서와 유사하게 제조}과 반응시켜, 3-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC 로 3-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 10.45분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+514.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 2-플루오로페닐보론산과 반응시키고, 이어서 4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조산과 반응시켜, 3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC 로 3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 9.95분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+514.
실시예 4:
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "DE" [3-(3-브로모페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산과 고체 상 폴리스티렌 A OH (Rapp, Art. No. HA 1 400 00)과의 반응에 의해 제조]를
3-플루오로페닐보론산과 반응시키고, 이어서 4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조산과 반응시켜, 3-(3'-플루오로비페닐-3-일)-3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC 로 3-(3'-플루오로비페닐-3-일)-3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻었다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "DE"를 2-플루오로페닐보론산과 반응시키고, 이어서 4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조산과 반응시켜, 3-(2'-플루오로비페닐-3-일)-3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC 로 3-(2'-플루오로비페닐-3-일)-3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻었다.
실시예 5:
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 4-에톡시페닐보론산과 반응시키고, 이어서 3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조산과 반응시켜, 3-(4'-에톡시비페닐-4-일)-3-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC 로 3-(4'-에톡시비페닐-4-일)-3-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻었다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 3-시아노페닐보론산과 반응시키고, 이어서 3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조산과 반응시켜, 3-(3'-시아노비페닐-4-일)-3-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC 로 3-(3'-시아노비페닐-4-일)-3-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻었다.
실시예 6:
(1) 디이소프로필카르보디이미드 (DIC) 4.2 g 및 고체 상 폴리스티렌 A OH (Rapp, Art. No. HA 1 400 00) 14.1 g 을 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖ 중의 3-(4-브로모페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산 11.4 g 의 용액에 첨가하고, 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 100 mg 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하였다. 수지를 각 회 150 ㎖의 DMF, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 건조시켜, 수지 결합된 화합물 "AB" 를 얻었다 (여기서, Pol 은 관능성 OH 기가 없는 고체 상 폴리스티렌 A OH 를 나타낸다):
(2) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 250 mg 및 4-클로로페닐보론산1.7 g 을 불활성 가스 대기 하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 40 g 중의 화합물 "AB" 5 g 의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 비점에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 25% 암모늄 아세테이트 용액 100 ㎖를 첨가하고, 수지를 여과하였다. 이어서, 수지를 20 ㎖의 각각의 하기 용매 또는 산으로 세척하였다: 디메톡시에탄 (DME)로 2회, 물로 1회, 0.2N 염산으로 1회, DME 로 2회, 디클로로메탄으로 2회, 및 메탄올로 2회. 수지 결합된 3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4'-클로로비페닐-4-일)프로피온산 "BC"를 얻었다:
(3) 1,2-디브로모에탄 52 ㎖ 및 탄산칼륨 83 g 을 디메틸포름아미드 300 ㎖ 중의 메틸 4-히드록시벤조에이트 18 g 의 용액에 불활성 가스 조건 하에서 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 환류하였다. 이어서, 용액을 여과하고, 용매를 증류하고, 혼합물을 통상적인 워크업에 적용하여, 메틸 4-(2-브로모에톡시)벤조에이트를 얻었다. RT = 12.91 분, MS(EI): (M+H)+: 258, 260.
(4) 2,2,2-트리플루오로-N-피리딘-2-일아세트아미드 11 g 및 탄산칼륨 8 g을 아세토니트릴 300 ㎖ 중의 메틸 4-(2-브로모에톡시)벤조에이트 15.5 g 의 용액에 첨가하고, 용액을 16시간 동안 환류하였다. 용액을 여과하고, 통상적인 워크업에 적용하여, 메틸 4-{2-[2-{2,2,2-트리플루오로아세틸이미노)-2H-피리딘-1-일]에톡시}벤조에이트를 얻었다.
(5) NaOH (32%) 3 ㎖를 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 30 ㎖ 중의 메틸 4-{2-[2-(2,2,2-트리플루오로아세틸이미노)-2H-피리딘-1-일]에톡시}벤조에이트 2 g 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 증류하고, 잔류물을 물에 용해하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 상을 염산으로 pH 4 까지 산성화하였다. 생성물을 여과하고, 4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조산을 얻었다. RT: 0.45 분 (칼럼 Chromolith Speed Rod, RP-18e, 50 ㎜ ×4.6 ㎜; 구배: 선형 t = 0, A:B = 80:20, t = 3.5 ∼ 4 분, A:B = 0:100. MS(ESI): (M+H)+:259.
(6) 트리플루오로아세트산 2 ㎖ 를 디클로로메탄 2 ㎖ 중의 고체 상 "BC" 250 mg 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하여, 아미노 보호기를 제거하였다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 이어서 디메틸포름아미드 (DMF) 10 ㎖와 혼합하였다. DIC 0.4 g, 4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조산 1 g 및 DMAP 20 mg 을 상기 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 4∼5시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, DMF, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하여, 수지 결합된 3-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-{4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 "EF"를 얻었다:
제거를 위해, 4N NaOH 0.5 ㎖, 메탄올 1 ㎖, 및 디옥산 4 ㎖를 수지 "EF"에 첨가하였다. 제거 용액을 중화하고, 통상적인 워크업에 적용하여, 3-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-{4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC 로 3-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-{4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 8.8분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+516.
실시예 7:
실시예 6 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 3-플루오로페닐보론산과 반응시키고, 이어서 4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조산과 반응시켜, 3-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-{4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC 로 3-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-{4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 8.3분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+500.
실시예 6 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 2-플루오로페닐보론산과 반응시키고, 이어서 4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조산과 반응시켜, 3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-3-{4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC 로 3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-3-{4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 8.2분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+500.
실시예 6 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 3-클로로페닐보론산과 반응시키고, 이어서 4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조산과 반응시켜, 3-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-{4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC 로 3-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-{4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 8.9분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+516.
실시예 6 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 4-메틸페닐보론산과 반응시키고, 이어서 4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조산과 반응시켜, 3-(4'-메틸비페닐-4-일)-3-{4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC 로 3-(4'-메틸비페닐-4-일)-3-{4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 8.9분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+496.
실시예 6 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 4-트리플루오로메틸페닐보론산과 반응시키고, 이어서 4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조산과 반응시켜, 3-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)-3-{4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC 로 3-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)-3-{4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 9.2분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+550.
실시예 8:
실시예 6 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 3-플루오로페닐보론산과 반응시키고, 이어서 3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조산 {메틸 3-히드록시벤조에이트와 1,2-디브로모에탄의 반응 및 2,2,2-트리플루오로-N-피리딘-2-일아세트아미드와 NaOH의 반응에 의해 제조}과 반응시켜, 3-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-{3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC로 3-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-{3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 8.7분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+500.
실시예 6 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 2-플루오로페닐보론산과 반응시키고, 이어서 3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조산과 반응시켜, 3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-3-{3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC로 3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-3-{3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, (RT 8.9분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+500.
실시예 6 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 4-클로로페닐보론산과 반응시키고, 이어서 3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조산 {메틸 3-히드록시벤조에이트와 1,2-디브로모에탄의 반응 및 2,2,2-트리플루오로-N-피리딘-2-일아세트아미드와 NaOH의 반응에 의해 제조}과 반응시켜, 3-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-{3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC로 3-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-{3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 9.04분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+518.
실시예 6 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 3-클로로페닐보론산과 반응시키고, 이어서 3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조산 {메틸 3-히드록시벤조에이트와 1,2-디브로모에탄의 반응 및 2,2,2-트리플루오로-N-피리딘-2-일아세트아미드와 NaOH의 반응에 의해 제조}과 반응시켜, 3-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-{3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC로 3-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-{3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 8.96분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+518.
실시예 6 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 4-메틸페닐보론산과 반응시키고, 이어서 3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조산 {메틸 3-히드록시벤조에이트와1,2-디브로모에탄의 반응 및 2,2,2-트리플루오로-N-피리딘-2-일아세트아미드와 NaOH의 반응에 의해 제조}과 반응시켜, 3-(4'-메틸비페닐-4-일)-3-{3-[2-(2-이미노 -2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC로 3-(4'-메틸비페닐-4-일)-3-{3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 8.8분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+496.
실시예 6 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 4-트리플루오로메틸페닐보론산과 반응시키고, 이어서 3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조산과 반응시켜, 3-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)-3-{3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC로 3-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)-3-{3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 9.25분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+550.
실시예 6 에서와 유사하게, 수지 "AB"를 4-플루오로페닐보론산과 반응시키고, 이어서 3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조산과 반응시켜, 3-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-{3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산을 얻었다. 분취 HPLC로 3-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-{3-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트 (RT 8.45분)을 얻었다. FAB-MS (M+H)+500.
하기의 실시예는 제약학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알(vial)
2차 증류수 3 ℓ중 화학식 I 의 활성 성분 100 g 및 디소듐 히드로겐포스페이트 5 g 의 용액을 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결 건조하고, 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각 주사 바이알은 5 mg 의 활성 성분을 함유한다.
실시예 B: 좌제
화학식 I 의 활성 성분 20 g 의 혼합물을 대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 함께 용융시키고, 주형에 붓고, 냉각되게 하였다. 각 좌제는 20 mg의 활성 성분을 함유한다.
실시예 C: 용액제
2차 증류수 940 ㎖ 중의 화학식 I의 활성 성분 1 g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38 g, Na2HPO4ㆍ12H2O 28.48 g 및 벤잘코늄 클로라이드 0.1 g 로부터 용액제를 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ로 만들고, 조사에 의해 멸균시켰다. 상기 용액제는 점안제의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
화학식 I 의 활성 성분 500 mg 을 무균 조건 하에 바셀린 99.5 g 과 혼합하였다.
실시예 E: 정제
화학식 I 의 활성 성분 1 kg, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg, 및 스테아르산 마그네슘 0.1 kg 의 혼합물을 압착하여, 각 정제가 10 mg의 활성 성분을 함유하도록 하는 방식으로 통상적 방식에 따라 정제를 얻었다.
실시예 F: 피복 정제
정제를 실시예 E 에서와 유사하게 압착하고, 이어서, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 염료의 피복물로 통상적 방식에 따라 피복하였다.
실시예 G: 캡슐제
화학식 I 의 활성 성분 2 kg 을, 각 캡슐제가 20 mg 의 활성 성분을 함유하도록 하는 방식으로 통상적 방식에 따라, 경질 젤라틴 캡슐에 도입하였다.
실시예 H: 앰플
2차 증류수 60 ℓ중 화학식 I 의 활성 성분 1 kg 의 용액을 멸균 여과하고, 앰플에 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 각 앰플은 10 mg의 활성 성분을 함유하였다.
실시예 I: 흡입 스프레이제
화학식 I 의 활성 성분 14 g 을 등장 NaCl 용액 10 ℓ에 용해시키고, 상기 용액을 펌프 메커니즘을 가진 시판 스프레이 용기에 옮겼다. 상기 용액은 입 또는 코로 스프레이될 수 있다. 스프레이 1발 (약 0.1 ㎖)은 약 0.14 mg 의 투여량에 상응한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:
    [화학식 I]
    (식 중,
    Y 는 NHR7, -NR7-C(=NR7)-NHR7, -C(=NR7)-NHR7, -NR7-C(=NR8)-NHR7, -C(=NR8)-NHR7, Het1-NH, 또는 Het1이고,
    R1은 OR 또는 N(R)2이며,
    R 은 H, A, 시클로알킬, Ar, 아릴알킬, 또는 Pol 이고,
    R2, R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, Hal, NO2, OR, N(R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A 또는 SR 이며,
    R5는 H 또는 A 이고,
    R6는 Hal 또는 NO2이며,
    R7은 H, -C(O)R9, -C(O)-Ar, R9, COOR9, COO-(CH2)O-Ar, SO2-Ar, SO2R9, 또는 SO2-Het 이고,
    R8은 CN 또는 NO2이며,
    R9는 탄소수 1 내지 10 의 알킬 또는 탄소수 3 내지 15 의 시클로알킬이고,
    A 는 탄소수 1 내지 8 의 알킬이며, 여기서 상기 알킬기는 R6에 의해 1치환 또는 다중치환될 수 있고/있거나, 그의 알킬 탄소쇄에 -O- 가 개재될 수 있고,
    Ar 은 치환되지 않거나, 또는 1치환, 2치환 또는 3치환된 아릴이며,
    시클로알킬은 탄소수 3 내지 15 의 시클로알킬이고,
    Hal 은 F, Cl, Br, 또는 I 이며,
    Het 은 고리 구성원수가 5 내지 10 인, 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 1환식 또는 2환식 복소환족 라디칼이고, 여기서 1 또는 2개 N 및/또는 1 또는 2개 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고, 상기 복소환족 라디칼은 R8에 의해 1치환 또는 2 치환될 수 있으며,
    Het1은 치환되지 않거나 또는 Hal, A, 시클로알킬, OA, O-시클로알킬, CN,NHA, 이미노 또는 NO2에 의해 1치환 또는 2치환될 수 있는, N 원자수가 1 내지 4 인 1환식 또는 2환식 방향족 복소환이고,
    Pol 은 말단 관능기가 없는 고체 상이며,
    m 은 1, 2, 3, 또는 4 이고,
    o 는 1, 2, 3, 또는 4 이며,
    p 는 1, 2, 3, 4, 또는 5 이다).
  2. 제 1 항에 있어서, 하기의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:
    a) 3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-3-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산,
    b) 3-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조일아미노}프로피온산,
    c) 3-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-{4-[2-(2-이미노-2H-피리딘-1-일)에톡시]벤조일아미노}프로피온산.
  3. 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 및 이의 염 및 용매화물의 제조 방법으로서, 하기를 특징으로 하는 방법:
    (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고:
    [화학식 II]
    {식 중, R, R1, R2, R3, o 및 p 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고(단, R 은 H 가 아님), 치환체 R2또는 R3로서의 유리 히드록실 또는 아미노기는 보호기에 의해 보호된다},
    [화학식 III]
    (식 중, R4, Y 및 m 은 제 1 항에서 정의한 바와 같다),
    필요한 경우, H 가 아닌 라디칼 R 을 H 인 라디칼 R 로 전환하고, R2및/또는 R3상의 보호기를 제거하거나,
    또는
    (b) 하기 화학식 IV 의 화합물을 하기 화학식 V 의 화합물과 반응시키고:
    [화학식 IV]
    {식 중, R, R1, R2, R3, R4, o 및 p 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고(단, R 은 H 가 아님), Q 는 Cl, Br, 또는 반응성 에스테르화 OH 기이며, 치환체 R2또는 R3로서의 유리 히드록실 또는 아미노기는 보호기에 의해 보호된다},
    [화학식 V]
    HO-(CH2)m-Y
    (식 중, Y 및 m 은 제 1 항에서 정의한 바와 같다),
    필요한 경우, H가 아닌 라디칼 R 을 H 인 라디칼 R 로 전환하고, R2및/또는 R3상의 보호기를 제거하거나,
    또는
    (c) 화학식 I 의 화합물에서, 하나 이상의 라디칼 R, R1, R2, R3, R4및/또는 R5를, 예를 들어 하기에 의해, 하나 이상의 라디칼 R, R1, R2, R3, R4및/또는 R5로전환시키고/시키거나,
    vii) 히드록실기를 알킬화함으로써,
    viii) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해함으로써,
    ix) 카르복실기를 에스테르화함으로써,
    x) 아미노기를 알킬화함으로써,
    xi) 스즈키(Suzuki) 커플링에 의해 아릴 브로마이드 또는 요오다이드를 보론산(boronic acid)과 반응시켜, 상응하는 커플링 생성물을 얻음으로써, 또는
    xii) 아미노기를 아실화함으로써
    화학식 I 의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기로의 처리에 의해 그의 염 또는 용매화물 중의 하나로 전환시킴.
  4. 제 1 항에 있어서, 약제 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제 1 항에 있어서, 인테그린(integrin) 저해제로서의 화학식 I의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 하기 화학식 III의 반응성 중간체, 및 이의 염 및 용매화물:
    [화학식 III]
    (식 중,
    Y 는 Het1이고,
    Het1은 2-이미노피리딘-1-일이며,
    R4는 H, A, Hal, NO2, OR, N(R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A 또는 SR 이고,
    m 은 1, 2, 3, 또는 4 이다).
  7. 제 1 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중의 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 제제.
  8. 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  9. 혈전증, 심근경색증, 관상동맥 심질환, 동맥경화증, 염증, 종양, 골다공증,감염, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막병증, 및 혈관성형술 후 재협착에의 투쟁용 약제 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  10. 혈관생성에 의해 유지 또는 전파되는 병리학적 과정에서의, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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