CZ2003670A3 - Derivát bifenylu, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu, jeho použití jako integrinových inhibitorů a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát bifenylu, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu, jeho použití jako integrinových inhibitorů a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ2003670A3
CZ2003670A3 CZ2003670A CZ2003670A CZ2003670A3 CZ 2003670 A3 CZ2003670 A3 CZ 2003670A3 CZ 2003670 A CZ2003670 A CZ 2003670A CZ 2003670 A CZ2003670 A CZ 2003670A CZ 2003670 A3 CZ2003670 A3 CZ 2003670A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
pyridin
hydrogen
acid
Prior art date
Application number
CZ2003670A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Staehle
Simon Goodman
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ2003670A3 publication Critical patent/CZ2003670A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Derivát bifenylu, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu, jeho použití jako integrinových inhibitorů a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů bifenylu obecného vzorce I
kde znamená
Y skupinu NHR7, -NR7-CC=NR7)-NHR7, -C(=NR7)-NHR7,
-NR7-C(=NR«)-NHR7, -C(=NR8)-NHR7, Het1-HH nebo Het1,
R1 skupinu OR nebo N(R)2,
R atom vodíku, skupinu A, cyk1oa1ky1ovou, Ar, arylaiky lovou nebo Pol,
R2, R3 , R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, Hal, NO2, OR, N<R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-CCO)A nebo SR,
R5 atom vodíku nebo skupinu A,
R6 Hal nebo skupinu NO2,
R7 atom vodíku, skupinu -CCOjR9 , -C(O)-Ar, R9, C00R9, • · · · • ·· · · · · ··· ·
COO-CCHz >o~Ar, SCte-Ar, SO2R9 nebo SCte-Het,
R8 skuinu CN nebo NO2,
R9 a1kýlovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cyk- loalkylovou skupinu s 3 až 15 atomy uhlíku.
A alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě monosubstiuovanou nebo polysubstituovanou skupinou
* R6 a/nebo jejíž alkyluh1íkovy řetězec je popřípadě přerušen atomem kyslíku,
» Ar nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubsti- tuovanou nebo trisubstituovanou arylovou skupinu,
cykloalkyl cykloalkýlovou skupinu se 3 až 15 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Het nasycenou, částečně nenasycenou nebo plně nenasycenou monocyklickou nebo bicykl ickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 členy v kruhu, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku a/nebo 1 nebo 2 atomy síry nebo kyslíku a popřípadě raonosubstituovanou nebo disubsti- tuovanou skupinou R8
Het1 monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou hetero- cyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku a nesubsti- tuovanou, monosubstituovanou nebo disubstituovanou atomem Hal, skupinou A, cykloalkyl, 0A, O-cykloal- kyl, CN, NHA, iminoskupinou nebo skupinou NO2,
Pol pevnou fázi prostou koncové fukční skupiny,
• · · ·
m 1, 2, 3 nebo 4,
o 1, 2, 3 nebo 4,
P 1, 2, 3 , 4 nebo 5,
a jeho fyziologicky přijatelných solí a solvátfl.
Dosavadní stav techniky
Částečně podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou popsány ve světovém patentovém spisu VO 95/32710.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované deriváty bifenylu, které mají hodnotné vlastnosti a zvláště sloučeniny, které se mohou používat pro příravu léčiv.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti spolu s dobrou snášenlivostí. Působí zvláště jako integrinové inhibitory inhibující zvláště interakce ανβ3 nebo «νβ5 integrinových receptorň s ligandy, například vazbu vitronektinu na avto integrinový receptor. Integriny jsou membránou vázané heterodimerní glykoproteiny sestávající z « sub jednotky a z menší <3 sub jednotky. Relativní afinita a specificita pro ligandovou vazbu je stanovena rekombinací různých a subjednotek a β subjednotekObzvláštní účinnost vykazují sloučeniny podle vynálezu v případě integrinů ανβι, ανβ3, «νβ5, «libte, ανββ a ανββ a především v případě integrinů ανβ3 , «νβ5 a <ζνββ - Bylo zjištěno, že jsou zvláště mocnými inhibitory integrinů <χνβ3- Integrin ανβ3 je expresován v četných buňkách, například v endotheliových buňkách, v buňkách hladkého svalstva, například v aortě, v buňkách odbourávajících kostní matrici (osteoklasty) nebo • · • · v nádorových buňkách.
Toto působení může být doloženo například způsoben, který popsal J.W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Závislost vývoje angiogeneze na interakci mezi vaskulárními integriny a extracelulárními matricovými proteiny popsali P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994).
P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D.A. Cheresh (Cell 79, str. 1157 až 1164, 1994) popsali možnost použití cyklických peptidů k inhibici tohoto vzájemného působení a tím navození apoptózy (programované umírání buněk) angiogenních vaskulárních buněk- Popsali například ανβ3 antagonisty nebo protilátky proti <zvp3 , které zmenšují rozměr nádorů iniciací apoptózy.
Experimentální důkaz, že sloučeniny podle vynálezu také zabraňují adhezi živých buněk na odpovídajících matricových proteinech a podle toho také adhezi nádorových buněk na matricových proteinech, může být získán testem adheze na buňkách způsobem, který popsal Mitjans F. a kol. (J. Cell Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).
Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopny inhibovat vazbu metalloproteináz na integriny a tak předcházet schopnosti buněk využívat enzymatickou aktivitu proteinázy. Příkladem může být schopnost cyklo-RGD peptidu inhibovat vazbu MMP-2 (matricová metaloprot.eináza-2) na v i tronekt i nový recepotor av<33 , kterou popsal P.C. Brooks a kol. (Cell 85, str. 683 až 693, 1996).
Sloučeniny obecného vzorce I, které blokují interakci receptorů integrinu a ligandů, jako například fibrinogen na fib5 rinogenový receptor (glykoprotein IlblIIa), předcházejí jako antagonisty rozptyl nádorových buněk metastázováním a mohou se proto používat jako činidla proti metastázám při operacích, při kterých se odstraňuje nádor, nebo se na něj chirurgicky působí. Je to dokládáno následujícími poznatky:
Nádorové buňky se rozšiřují z lokalizovaného nádoru do cévního systému vytvářením mikroagregátů (mikrotrorabů) interakcí nádorových buněk s krevními destičkami. Chráněny v mikroagregátech jsou nádorové buňky maskovány a nejsou poznány buňkami imunit« ního systému. Tyto mikroagregáty se mohou usadit na stěnách krevních cév, čímž usnadní další pronikání nádorových buněk do « tkáně. Jelikož je vytváření mikrotrombů zprostředkováváno ligandovou vazbou na odpovídající integrinové receptory, například <ζνβ3 nebo «ilbp3, na aktivované krevní destičky, je možno považovat odpovídající antagonisty za účinné inhibitory metastáz.
Působení sloučenin podle vynálezu na «víte integrinový receptor a tak jejich aktivita jakožto inhibitor, se může doložit například způsobem, který popsal J.V. Smith a kol. (JBiol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto účinná léčiva v humánní a veterinární medicině zvláště k profylaxi a/nebo k ošetřování oběhových chorob, thrombóz, infarktu serdce, arteriosklerózy, apoplexie, anginy pektoris, nádorových onemocnění, jako je vývoj nádoru a vývoj nádorových metastáz, osteolytických nemocí, jako je zvláště osteoporóza, » patologicky angiogenních nemocí, jako jsou například záněty, oftalmologických onemocnění, diabetické retinopathie, rohovko’ vé degenerace, krátkozrakosti, oční histoplasmózy, revmatické artritidy, osteoartritidy, rhubeotického glaukomu, vředovité kolitidy, Crohnovy nemoci, aterosklerózy, lupénky, restenózy po angioplastice, rozptýlené sklerózy, virových infekcí, bakteriálních infekcí, houbových infekcí, akutního selhání ledvin ·· ·· ·· · · · · ·· ····
a při podpoře procesů hojení ran a při podpoře léčivých procesů.
Poměrně vzácným integrinem je ανββ (Busk a kol., J. Biol. Chem. 267(9), str. 5790, 1992), který se vytváří ve zvýšeném množství ve spojení s procesy opravy v epitheliální tkáni a které přednostně váží přírodní matricové molekuly fibronektin a tenascin (Vang a kol., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol 15(5), str. 664, 1996). Fyziologické a patologické funkce «νβ6 nejsou dosud přesně známy: pravděpodobně má však tento integrin vý, znamný úkol ve fyziologických procesech a v nemocech (jako jsou například záněty, hojení ran a nádory), na kterých se » podílí epitheliální buňky. Proto se ofv@6 expresu je na keratinocytech v ranách (Haapasalmi a kol., J. Invest. Dermatol106(1), str. 42, 1996), z čehož lze soudit, že je možné pro agonisty nebo antagonisty tohoto integrinu ovlivňovat jiné patologické příhody v pokožce, jako jsou lupénka, přídavně k hojení ran a zánětů. Kromě toho má «νβ6 význam v epitelu respiračního traktu (Veinacker a kol., Am. J. Respir, Cell Mol. Biol. 12(5), str. 547, 1995), což znamená, že by bylo možné použít odpovídájícíh agonistů/antagonistů tohoto integrinu pro úspěšné ošetřování nemocí respiračního traktu, jako jsou bronchitida, astma, plicní fibrózy a nádory respiračního traktu. Je také známo, že «vř*6 má význam ve střevním epithelu, což znamená, že odpovídající integrinové agonisty/antagonisty by se mohly používat při ošetřování zánětů, nádorů a poranění žaludeční ho/střevn ího traktu.
Vliv sloučenin na «νββ integrinový receptor a následně « jeho působení jako inhibitoru, se může doložit například způsobem, který popsal J.V. Smith a kol. (J. Biol- Chem. 265, ‘ str. 12267 až 12271, 1990).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto látky mající antimikrobiální působení při operacích, při kterých se používá biologických materiálů, implantátů, kateterů • · nebo srdečních stimulátorů. Působení sloučenin obecného vzorce I je stejné jako antispetik. Účinnost anmimikrobiální aktivity se může doložit způsobem, který popsal P- Valentin-Veigund a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855. 1988).
Míra absorpce drogově aktivní sloučeniny organizmem je její biologickou dostupností.
Jestliže se drogově aktivní sloučenina podává do organizmu intravenozně ve formě injekčního roztoku, je absolutně biologicky dostupná, to znamená, že podíl drogy, který se dostává do systémové krve, to je do krevního oběhu, v nezměněné formě, je 100¾.
Jestliže se drogově aktivní sloučenina podává orálně, je účinná látka zpravidla v prostředku obsažena jako pevná látka a má se proto především rozpouštět, aby překonala vstupní bariery, například gastrointestinální trakt, ústní sliznici, nasální membrány nebo pokožku, zvláště stratům corneum, nebo se může absorbovat tělem. Hodnoty farmakokinetiké, to je biologické dost-pnosti, se mohou doložit způsobem, který popsal J- Shaffer a kol., (J. Pharm. Sciences 88, str. 313 až 318, 1999).
Další mírou absorbovatelnosti terapeuticky účinné látky je hodnota logD, jelikož tato hodnota je mírou lipofilicity molekuly.
Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno chirální centrum a mohou být proto v několika stereoisomerních formách. Všechny tyto formy (například D a L formy) a jejich směsi (například DL formy) obecný vzorec I zahrnuje.
Obecný vzorec I zahrnuje také tak zvané prodrogové deriváty, to jsou sloučeniny obecného vzorce I modifikované například a1kýlovými nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy, které se rychle štěpí v organizmu a poskytují účinné množství sloučenin podle vynálezu.
Kromě toho volné aminoskupiny a volné hydroxylové skupiny • · · · mohou nést. substituenty sloučenin obecného vzorce I, které odpovídají skupinám chránícím příslušné skupiny.
Výrazem solváty sloučenin obecného vzorce I se míní adukty molekul inertního rozpouštědla na sloučiny obecného vzorce I, které se vytvářejí vzájemnými přitažlivými silami- Solváty jsou například monohydráty nebo dihydráty nebo adiční sloučeniny s alkoholy, například s methanolem nebo s ethanolem.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů a také způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů, který spočívá podle vynálezu v tom, že
a) sloučenina obecného vzorce II -R1 (II)
(R2)o kde R, R1, R2, R3, o a p má u obecného vzorce I uvedený význam avšak R neznamená atom vodíku a volné hydroxylové skupiny nebo aminoskupiny jakožto substituenty skupiny R2 nebo R3 jsou chráněny chránícími skupinami, se nechává ragovat se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde R4 , Y a m mají u obecného vzorce I uvedený význam, a popřípadě se skupina R, neznamenající atom vodíku, převádí • · • · · ·
na skupinu R znamenající atom vodíku a chránící skupiny ze substituentu skupiny R2 nebo R3 se odstraní, nebo
kde R, R1 , R2 , R3 , R4 o a p má u obecného vzorce I uvedený význam avšak R neznamená atom vodíku, Q znamená atom chloru nebo bromu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu a volné hydroxylové skupiny nebo aminoskupiny jakožto substituenty skupiny R2 nebo R3 jsou chráněny chránícími skupinami, se nechává ragovat se sloučeninou obecného vzorce V
HO - (CH2)m - Y (V) kde Y a m mají u obecného vzorce I uvedený význam, a popřípadě se skupina R, neznamenající atom vodíku převádí na skupinu R znamenající atom vodíku a chránící skupiny ze substituentu skupiny R2 nebo R3 se odstraní,
c) ve sloučenině obecného vzorce I se jedna nebo několik skupin symbolu R, R1, R2, R3, R4 a/nebo R5 převádí na jinou skupinu R, R1, R2, R3, R4 a/nebo R5 například tím, že
i) alkyluje se hydroxylová skupina, • · · · • · • · · · ·>···· ·· · · · · • ·· ·«· · ··· · · i i) hydrolyzuje se esterová skupina za získání karboxylové skupiny, iii) esterifikuje se karboxylová skupina, iv) alkyluje se aminoskupina,
v) reakcí ary1bromidu nebo aryljodidu s boritými kyselinami kopulací, kterou popsal Suzuki, se získají odpovídající kopulační produkty, vi) acyluje se aminoskupina a/nebo se převádí zásada nebo kyselina obecného vzorce I na svoji sůl nebo solvát.
Symbol A znamená a1kýlovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8, s výhodou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, dále ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, sek-butylovou nebo terc-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2nebo 3-met.hy 1 bu ty lovou , 1,1-, 1,2- nebo 2,2-d imethy lpropy lovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylovou, 1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl-1-methylpropylovou,
1-ethyl-2-methylpropylovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylovou, heptylovou nebo oktylovou. Dále znamená A také s výhodou uvedené alkylové skupiny, které jsou však monosubstituovány nebo polysubstituovány atom halogenu nebo nitroskupinou, s výhodou skupinu trifluormethylovou, 2,2,2-trifluorethylovou nebo 2-nitroethlovou, nebo alkylové skupiny, jejichž uhlíkový řetězec mfiže být přerušen atomem kyslíku, s výhodou skupinu -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 nebo -CH2-CH2-O-CH3- Předevš ím s výhodou znamená A skupinu methylovou nebo trifluormethylovou.
Symbol Ar znamená skupinu arylovou, která je nesubstiuovaná nebo monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná A, CF3, OH, 0A, OCF3 , CN, NO2 nebo Hal, přičemž arylovou skupinou je skupina fenylová, naftylová, anthrylová nebo bife• · • · · · • · ····· · · · ·· · • · · ·«· · ··· · · nylylová. Ar znamená s výhodou skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstiuovaná nebo monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná A, CF3 , OH, OA, OCF3 , CN, NO2 nebo Hal. Především znamená Ar skupinu fenylovou.
Arylakylovou skupinou je také -<CH2)x-Ar, kde má Ar některý ze shora uvedených výhodných významů a x může znamenat 1, 2 nebo 3. Aralkylem je s výhodou skupina benzylová, fenylethylová nebo feny1propy1ová: arylaikylovou skupinou je především skupina benzylová.
Cykloakylovou skupinou se 3 až 15 atomy uhlíku je s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová nebo cyklooktylová skupina. Cykloalkýlovou skupinou je podobně skupina monocyklická nebo bicykl i cká terpenová, s výhodou skupina p-menthanová, mentholová, pinanová, bornanová nebo kafrová, přičemž je zahrnuta každá známá stereoizomerní forma nebo skupina adamantylová. Kafrovou skupinou je jak L-kafrová tak D-kafrová skupina.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, obzvláště avšak atom fluoru nebo chloru..
Symbol Het znamená s výhodou substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu 2- nebo 3-furylovou,
2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5-imidazolylovou, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, -4- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5• · · · • · • · · ···· ·· « ·· · ·· · · · · ··· · nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylwou,
3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, Ctného 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-lH-indolylovou, 1-, 2-,
4- nebo 5- benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-,
4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 4- nebo 5-benzothiadiazoly 1 , 2-, 4-, 5-,
6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 1- 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylo7- nebo 8-isochinolylovou, 1-, 2-, 3-,
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- nebo
9-akridinylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinolinylovou, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.
vou, 1-, 3-, 4-, 5-, €>4- nebo 9-karazolylovou,
Shora uvedené heterocyklické skupiny mohou být také částečně nebo plně hydrogenovány. Symbo Het proto znamená skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-f urylovou, tet.rahydro-2- nebo -3-f ury lovou , 1,3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-1-, 2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -3-pyrrolylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- nebo -7-indolylovou, 2,3-dihydro-l-. -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- nenbo -4-pyridylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou,
1,2,3,6-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylovou, 1-, 2- 3- nebo 4-azepanylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3nebo -4-pyranylovou, 1,4-dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1-, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, • · · · • · · ·
-7- nebo 8-chinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-,
-4-, -5-, -6-, -7- nebo 8-isochinolylovou skupinu.
Především znamená Het substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu 4-pyridylovou nebo 4-benzothiadiazolylovou.
Symbol Het1 znamená s výhodou substituovanou nebo nesub-
stituoanou skupinu 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo
5-i m i dazo1y1ovou, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 3- nebo 4-
-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výho-
dou skupinu 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou. 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-1H-indolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou,
1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinylovou, 1-, 3-, 4-,
5- , 6-, 7- nebo 8-isochinolinylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo
8-cinnolinylovou, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8- ftalazinylovou,
2- ,3-, 5-, 6-, 7- nebo 8- chinoxa1inylovou skupinu, 2-,4-, 5-,
6- , 7- nebo 8-chinazolinylovou.
Heterocyklické skupiny mohou být také částečně nebo plně hydrogenovány. Symbol Het1 znamená proto také skupinu 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-1-,
2- , -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, t.etrahydro-1-, -2- nebo -3-pyrroly lovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- nebo -7-IH-indoly1, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazoly lovou , t.etrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou,
1,5-dihydroimidazol-4-on-2- nebo -5-ylovou, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1,2,3,6-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylovou , 1-, 2-, 3- nebo 4-azepanylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1-, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo
3- piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, • · ·* ··» · • · · ·
-6-, -7- nebo 8-chinolinylovou, 1.2,3,4-tetrahydro-l-, -2-,
-3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo 8-isochinolinylovou skupinu.
Tyto heterocyklické skupiny mohou být také monosubstituovány nebo disubstituovány atomem =0, skupinou =NH nebo NHA.
Symbol Het1 znamená především skupinu 2-pyridylovou, nebo 2-iminopyridin-l-ylovou, hlavně však skupinu 2-iminopyridin-l-ylovou.
Symbol Het1-NH znamená s výhodou pyrrol-2- nebo -3-ylaminoskupinu, imidazol-2-, -4- nebo -5-ylaminoskupinu, pyrazol-3-, -4- nebo 5-ylaminoskupinu, pyridyl-2-. -3- nebo -4-ylaminoskupinu, pyrimidin-2-, -4-, -5- nebo -6-ylaminoskupinu, pyridazin-3- nebo -4-ylaminoskupinu, pyrazin-2- nebo 3-ylaminoskupinu, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být substituován, s výhodou alkylovou skupinou.
Symbol Het1-NH znamená především pyridyl-2-ylaminoskupinu, nebo 4-methylpyridin-2-ylaminoskupinu, hlavně však pyridyl-2-ylaminoskupinu.
Symbol Pol znamená pevnou fázi bez koncové funkční skupiny, jak bude ještě podrobně vysvětleno. Výrazy pevná fáze a pryskyřice se používají jakožto synonyma.
V bifenylových derivátech obecného vzorce I je druhá feny lová skupina s výhodou kopulována s první fenylovou skupinou v poloze 3 nebo 4, především v poloze 4 prvního fenylového kruhu.
V bifenylových derivátech obecného vzorce I je fenylenová skupina s výhodou substituována v poloze 1 a 3 nebo v poloze 1 a 4.
• · » · « » ·
Symbol Y znamená s výhodou skupinu Het1, Het1-NH.
Symbol R1 znamená skupinu OR nebo N(R>2, kde má R níže objasněný význam. Symbol R1 znamená především hydroxylovou skupinu.
Symbol R znamená atom vodíku, skupinu A, cyk1oa1ky1ovou, Ar, arylaikylovou nebo Pol, kde A, cykloalkyl, Ar a arylalkyl mají shora uvedený význam a Pol má níže uvedený význam. Symbol R znamená zvláště s výhodou Pol nebo atom vodíku. Symbol R znamená především atom vodíku.
Symboly R2 , R3 , R4 znamenjí na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, Hal, NO2 , OR, N(R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-CCO5A nebo SR, přičemž A a R mají shora uvedený význam. Symbol R2 znamená především atom vodíku, R3 především atom halogenu, skupinu A, OA nebo CN, přičemž R3 hlavně především atom halogenu nebo skupinu A a R4 především atom vodíku.
Symbol R5 znamená atom vodíku nebo skupinu A, přičemž A má shora uvedený význam. Symbol R5 znamená především atom vodíku.
Symbol R6 znamená atom Hal má shora uvedený význam. Symbol nebo skupinu NO2, přičemž Hal R6 znamená především atom Hal.
Symbol R7 znamená s výhodou atom vodíku, skupinu -CíOjR9, -C(O)-Ar, R5 , COOR9 , C00-(CH2 )o~Ar, S02~Ar, SO2R9 nebo S02-Het, kde Ar a Het mají shora uvedený význam a R9 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku. Symbol R7 znamená s výhodou atom vodíku, skupinu methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, terc-butoxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou.
Symbol R8 znamená skupinu CN nebo NO216 ·· ··· · ♦ * ··« · » * * » · ····<* * » « · * · • ·« e · · · · · ♦ » * • · · * · · * · · »· · * · «· «* · · ·* ♦ ·
Index m znamená 1, 2, 3 nebo 4, především 2 nebo 3. Index o 1, 2, 3 nebo 4, především 1 a index p 1, 2, 3, 4 nebo 5. předevš ím 1.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ie, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci
Id R1 R2 R4 Y m
OR
H,
H,
Het1 a 2 nebo 3;
·· »··· ·· »· « « * ·· · · « 4 • · · *· ·· · · · · • * * »·· · ·»· · » • · · · · · · · · · · ·
R1 OR
R2 H,
R4 H,
Y Het1-NH a
m 2 nebo 3.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thierae Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminokupinu nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, případech selektivně odštěpovány (T.V.
mohou být v mnoha Greene, P.G.M. Vuts, in Organic Chemistry,
Protéctive Groups
2. vydání, Viley, New York 1991: a P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydání, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994).
Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, ara1koxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodu• · • « · · • · · · • · • · · ·
jící význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických. aralifatických, alicyklických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylově, alkenyloxykarbony lově, aryloxykarbonylově a především aralkoxykarbonylově. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylove jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo tolylová skupina; aryloxyalkanoylově jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylově, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, tercbutoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; alkenyloxykarbonylové jako a1lyloxykarbonylová (Aloe); aralkyloxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylové (CBZ, synonym se Z), 4-methoxybenzyloxykarbonylové (MOZ), 4-nitrobenzyloxykarbonylová, 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC); 2-fenylsulfony1ethoxykarbonylová; trimethylsilylethoxykarbonylová (Teoc) a arylsulfonylové jako skupina 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonylová Mtr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, Fmoc a Aloe, dále skupina CBZ, benzylová a acetylová skupina. Především výhodnými chránícími skupinami jsou skupina BOC a Fmoc.
Výraz “skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně hydroxyskupiny před chemickými reakcemi. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkýlové, aroylové nebo acylové dále také skupiny alkylové, alkylsilylove, arylsilylové a aralkylsilylové a 0,0- a 0,S-acet.alové skupiny. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Ja• · • 9 • · • · · · ····· ·· · ·· • ·· · · · · ··« · kožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupiny aralkylově jako skupina benzylová, 4-inethoxybenzylová a 2,4-dimethoxybenzylová; aroylové jako skupina benzoylová, p-nitrobenzoylová; acylové jako acetylová a pivaloylová; p-toluensulfonylově; alkylově jako skupina methylová a terc-butylová avšak také allylová; alkylsilylové jako trimethylsilylová (TMS), triisopropylsilylová (TIPS), terc-butyldimethylsilylová (TBS) a triethylsilylová, trimethylsilylethylová; aralkylsilylové jako skupina terc-butyldifenylsilylová (TBDPS); cyklické acetalové jako skupina isopropy1 idenacetalová, cyklopenty1idenacetalová, cyklohexylidenacetalová, benzylidenacetalová, p-methoxybenzy1idenacetalová a o,p-dimethoxybenzy1idenacetalová: acyklické acetalové jako skupina tetrahydropyranylová (Thp), methoxymethylová (MOM), methoxyethoxymethylová (MEM) benzyloxymethylová (BOM) a methylthiomethylová (MTM). Obzvláště výhodnými skupinami chránícími hydroxylovou skupinu, jsou skupina benzylová, acetylová, terc-butylová a TBS.
Uvolfíování sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů je známo z literatury o chránících skupinách ((T.W. Greene, P.G.M. Vuts, Protective Groups in Organic Chemistry,
2. vydání, Wiley, New York 1991; a P-J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydání, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994). Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Skupiny BOC, OtBu a Mt-r se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 C, skupina FMOC 5 až 50¾ roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformámidu při teplotě 15 až 30 ’C.
Skupina Aloe se může odstraňovat za mírných podmínek v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu v chloro• · • · · · ···· ·· ···· ····· ·· · ·· · • ·· ··· · ··· · · formu při teplotě v rozmezí 20 až 30 C. Výhodným katalyzátorem je tetrakisítrifenylfosfin)paladium(O).
Výchozí látky obecného vzorce II až Val až 6 jsou obecně známy. Pokud jsou mové, mohou se připrvovat o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také připravovat na pevné fázi, vázáním na pevnou fázi skupiny R1 . V případě přípravy na pevné fázi znamená R1 též skupinu OPol, NHPol nebo NRPol, kde Pol je pevná fáze bez koncové funkční skupiny. Pol znamená polymerní nosičový materiál a všechny atomy kotvicí skupiny pevné fáze kromě koncové fukční skupiny. Kotvicí skupiny pevné fáze, známé také jako spojovníky, jsou nutné pro vázání sloučeniny funkcionalizované na pevné fázi. Přehled přípravy pevné fáze a pevných fází a/nebo spojovníků, kterých se může používat pro tento účel, jsou popsány v literatuře (například Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, str. S1 - S72, březen 1999)
Obzvláště výhodnou pevnou fází pro přípravu sloučenin podle vynálezu s významem symbolu R1 OR jsou pevné fáze mající hydroxylovou skupinu jako koncovou funkční skupinu, například Vangova pryskyřice nebo polystyren A OH. Obzvláště výhodné pevné fáze pro přípravu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu N(R)2 jsou pevné fáze mající aminoskupinu jako koncovou funkční skupinu, například Rink amidová pryskyřice.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R1 skupinu OL. kde znamená L Pol nebo R a R neznamená atom vodíku, se připravují například podle následujícího reakčního schéma 1, kde SGi znamená skupinu chránící aminoskupinu shora charakterizovanou.
Reakční schéma 1
Brorafenylovou skupinou substituovaná karboxylová kyselina vzorce 1 se aktivuje in šitu o sobě známými způsoby například reakcí s diisopropylkarbodiimidem a nechává se reagovat s alkoholem HO-L, kde L má shora uvedený význam. Následující kopulací sloučeniny vzorce 2 na feny1boritou kyselinu substituovanou skupinou R3 za použití Suzuki sloučenin se získá bifenylový derivát vzorce 3. Odstraněním chránící skupiny SGi za o sobě známých podmínek se získá sloučenina obecného vzorce II.
Reakce, kterou popsal Suzuki, se s výhodou provádí za řízení palladiem, s výhodou za přísady PdCPPha)^, v přítomnosti zásady, například uhličitanu draselného, v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v dimethylformámio du a při teplotě v rozmezí O až 150 C, s výhodou 60 až 120 C. Reakční doba v závislosti na reakčních podmínkách je v rozmezí několika minut až několik dní. Deriváty borité kyseliny se mohou připravovat, o sobě známými způsoby nebo jsou obchodně dostupné. Reakce se může provádět obdobným způsobem, jako popsal Suzuki a kol. CJ. Am. Chem. Soc. 111, od str. 314,
1989) a Suzuki a kol.CChem. Rev. 95, od str. 2457, 1995).
Vynález se také týká reakčních meziproduktů obecného vzorce III
HO
Clil) kde znamená
Y skupinu Het1,
Het1 skupinu 2-iminopyrIdin-l-ylovou,
R4 atom vodíku, skupinu A, Hal, NO2 , OR, NCR)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-CCO)A nebo SR, m 1,2,3 nebo 4, a jejich solí a solvát-ů.
Reaktivní meziprodukty obecného vzorce III podle nároku 6, shora definované, se mohou připravovat například reakcí podle schéma 2, kde A má u vzorců 3a 6 uvedený význam, jak shora uvedeno.
• · • · · ·
Reakční schéma 2
+ 2,2,2-trifluoro-N-pyridin2-ylacetamide zásada
zásada
III
Hydroxybenzoát vzorce 4 se nechává reagovat s dibromovou sloučeninou Br-(CH2)m-Br, kde m má význam uvedený v nároku 6, v přítomnosti zásady za reakčních podmínek známých pro nukleofilní substituci. Následnou reakcí se 2,2,2-trifluorpyridin-2-ylacetamidera v přítomnosti zásady s následným zmýdelněním za reakčních pdmínek známých pracovníkům v oboru se získají reaktivní meziprodukty obecného vzorce III podle vynálezu, kde znamená Y skupinu Het1 a Het1 skupinu 2-iminopyridin-l-ylovou.
Jakožto výhodné sloučeniny obecného vzorce III podle nároku 6 se uvádějí:
• · · · • ·
a) 4-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-yl)ethoxy3 benzoová kyselina a
b) 3-E2-¢2-imino-2H-pyridin-l-yl)ethoxy]benzoová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I se získají obdobou kopulací jako peptidy obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III za o sobě známých podmínek. Sloučeniny obecného vzorce III se mohou připravovat, podle reakční ho schéma 2Sloučeniny obecného vzorce IV se získají kopulací, obdobnou peptidové kopulaci, sloučenin obecného vzorce II s odpovídající kyselinou benzoovou substituovanou skupinou Q za o sobě známých podmínek, přičemž Q znamená atom chloru, bromu nebo reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupinuO sobě známé způsoby přípravy peptidfl jsou popsány v literatuře (například Houben-Veyl, l.c., svazek 15/11, 1974, str. 1 až 806).
Kopulační reakce se s výhodou provádí v přítomnosti dehydratačního činidla, například karbodiimidu, jako dicyklohexylkarbodíimidu (DCC) , hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimidu (EDO nebo diisopropylkarbodiimidu (DIC) dále například anhydridu propanfosfonové kyseliny (Angev. Chem. 92, str.129, 1980), difenylfosforylazidu nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbony1-1,2-dihydrochinolinu , v inertním rozpouštědle, jako jsou například halogenované uhlovodíky jako dichlormethan, ethery jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy jako dimethy1formámid nebo dimethylacetamid, nitrily jako acetonitril, dimethylsulfoxid, nebo v přítomnosti těchto rozpouštědel, při teplotě v rozmezí -10 až 40 C, s výhodou O až 30 C. Reakční doba je v závislosti na reakčních podmínkách v rozmezí měkolika minut až několika dní.
Obzváště se osvědčilo přidávání kopulačního činidla 0-Cbenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N'-tetramethyluroniumtetrafluor 25 borát. (TBTU) nebo 0-(benzotriazol-1-y1)-N,N,N',N’-tetramethy1uroniumhexafluorfosfát, jelikož v přítomnosti jedné z těchto sloučenin dochází pouze k mírné racemizaci a nevytvářejí se žádné cytotoxické vedlejší produkty.
Místo sloučenin obecného vzorce III je také možno používat derivátů sloučenin obecného vzorce III například predaktivované karboxylové kyseliny nebo halogenidu karboxylové kyseliny, symetrického nebo smíšeného anhydridu nebo aktivního esteru. Zbytky tohoto typu pro aktivaci karboxylové skupiny při typických acylačních reakcích jsou popsány v literatuře (například Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Aktivované estery se s výhodou vytvářejí in šitu, na příklad adicí
1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) nebo N-hydroxysukcinimidu.
Reakce se obecně provádí v inertním rozpouštdle; pokud se používá halogenidu karboxylové kyseliny, provádí se reakce v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou v přítomnosti organické zásady, jako je triethylamin, dimethylani 1in, pyridin nebo chinolin.
Ad ice hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia, může být rovněž příznivá .
Reakční podmnínky pro nukleofilní substituce, například pro reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V jsou přiměřeně známy pracovníkům v oboru (Re. Organikum [Practical Organic Chemistry], 17. vydání, Deutscher Verlag fiir Wissenschaften, Berlin, 1988).
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na • · příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, siřičitá, dithionová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, hexanová, oktanová, dekanová hexadekanová. oktadekanová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, trimethoxybenzoová, adamantankarboxylová, p-toluensulfonová, glykolová, embonová, chlorf enoxyoct.ová, asparagová, glutamová, prolin, glyoxalová, palmitová, p-chlorfenoxyisomáselná, cyklohexankarboxylová, glukos-l-fosfát, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátfl, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I mohou převádět na odpovídající soli kovové, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli za použití zásad (například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného).
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátfl jakožto léčebně účinných látek.
• · · · ’ΖΊ
Vynález se týká dále sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátfl jakožto inhibitorfl integrinů.
Vynález se týká dále sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátfl pro ošetřování nemoc í.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředkfl, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát, připravených zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/ nebo po1okapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Těchto prostředkfl podle vynálezu se mflže používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro ent-erální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vašelina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátfl se mflže například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředkfl. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotic28 kého tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Pro podání ve formě inhalačních sprejů se používá sprejů, které obsahují účinnou látku rozpuštěnou nebo suspendovanou ve ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů (například oxid uhličitý nebo chlorfluorované uhlovodíky). Účelně se používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat jedno nebo několik fyziologicky přijatelných rozpouštědel, jako je například ethanol. Inhalační roztoky se mohou aplikovat pomocí o sobě známých inhalátorů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty se mohou používat jakožto inhibitory integrinu pro léčení nemocí, zvláště trombóz, infarktu srdce, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty se mohou používat při zasahování do patologických procesů udržovaných a rozšiřovaných angiogenezí, zvláště v nádorech, při léčení restenózy, diabetické retinopatie nebo revmatické artritidy.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla podávají podobně jako jiné obchodně dostupné peptidy, zvláště pak obdobně jako sloučeniny popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 95/32710, s výhodou v dávkách přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rych• · · · • · · · • ·
losti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je parenterální podávání.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou používat jakožto integrinové ligandy pro výrobu sloupců pro afinitní chromaografi i pro čištění integrinů.
Při tomto způsobu se ligand, to je sloučenina obecného vzorce I, kovalentně kopuluje na polymerní nosič prostřednictvím kotvicí funkce, například prostřednictvím karboxylové skupiny.
Vhodnými polymerními nosičovými materiály jsou polymerní pevné fáze mající s výhodou hydrofilní charakteristiky, které jsou známé v chemii peptidů, například zesítěné polycukry, jako jsou celulóza, sefaróza nebo SephadexB, akrylamidy, polymery na polyethylenglykolové bázi nebo polymery TentakelRMateriály pro afinitní chromatografi i pro čištění integrinů se připravují za podmínek, které jsou běžné a o sobě známé pro kondenzaci aminokyselin.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě- Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny, jako je kyselina β-kafrsulfonová. Výhodné je také dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělícími činidly (například dinitrobenzoy1fenylglycinem); jako eluční činidlo je vhodná například směs hexan/isopropanol/acetonitri 1 například v objemovém poměru 82:15=3.
·· · · ···· ····· 9 · · ·· · • ·· · · · · ··· 9 ·
Je také možné získat opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I shora popsanými způsoby za použití již opticky aktivních výchozích látek.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia- Výraz zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanera, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu, preparátivní chromatografií HPLC a/nebo krystal ižací. Čištěné sloučeniny se popřípadě mohou sušit vymrazováním.
RT je retenční doba (v minutách) při HPLC v následujících systémech :
Sloupec: Lichrosorb RP Select B 250 x 4 mm2
Elučními činidly jsou gradienty acetonitrilu (B) s 0,08 trifluoroctové kyseliny (TFA) ve vodě (A) s 0,1 % trifluoroctové kyseliny (TFA). Gradient se uvádí objemovými procenty acetonitrilu.
Výhodný gradient: lineární, t = Omin, A = B = 80=20, t =15 min. A = B = 0=100 (t = čas).
Gradient (strmý): lineární, t =O min, A=B = 80=20, t = 5 až 15 min, A=B = 0=100 (t = čas).
Detekce při 254 nm.
Sloučeniny se čistí preparativní chromatografií a izolují se ve formě trifluoracetátů.
Hmotová spektrometrie (MS) prostřednictvím FAB (bombardování rychlým atomem): MS-FAB (M+H)4, El (M+) nebo ESI (M+H)+.
• · · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (1) Přidá se 4,2 g diisopropylkarbodiimidu (DIC) a 14,1 g polystyrenu A OH v pevné fázi (Rapp, Art. No. HA 1 400 00) do roztoku 11,4 g 3-(4-bromfenyl)-3-terc-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny ve 100 ml N,N-dimethylformámidu a 100 mg dimethylaminopyridinu (DMAP). Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Pryskyřice se promyje třikrát vždy 150 ml DMF, dichlormethanem a diethyletherem a vysuší se, čímž se získá na pryskyřici vázaná sloučenina AB , kde Pol znamená polystyren A OH v pevné fázi bez funkční hydroxylové skupiny.
2) Přidá se 250 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) a 1,7 g kyseliny 4-chlorfenylborité do suspenze 5 g sloučeninyAB ve 40 g et-hylenglykoldimethy letheru v prostředí inertního plynu. Směs se udržuje 12 hodin na teplotě varu. Po vychladnutí reakční směsi se přidá 100 ml 25¾ roztoku octanu amonného a pryskyřice se odfiltruje. Pryskyřice se promyje 20 ml každého z následujících rozpouštědel nebo kyselin: dvakrát dimethoxyethanem (DME), jednou vodou, jednou 0,2N kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát DME, dvakrát dichlormethanem a dvakrát methanolem, čímž se získá na pryskyřici vázaná kyselina 3-terc-butoxykarbonylaraino-3-(4 -chlorbifeny1)-4-yl) propionová BC.
#· · · • · · · · · · · ·· · • · · · · · · ··· ·
3) V prostředí inertního plynu se přidají 3 ml diethylazodikarboxylátu do roztou 3 g methyl-3-hydroxybenzoátu, 3 g 2-(3-hydroxypropylamino)pyridin-N-oxidu a 5,8 g trifenylfosfinu ve 100 ml dimethylformámidu. Roztok se míchá 60 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje a směs sezpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá methyl-3-I3-(l-oxopyridin-2-ylamino)propoxy]benzoát. HPLC = RTU 3,16 min (sloupec Purospher Star RP-18e. 55 mm x4 mm; gradient: lineární t=0, A = B = 80=20, t=6 min, A = B = 0=100. MSíESI)=(Ιί+Η)4= 331.
4) Přidají se 2 g chloridu fosforitého do roztoku 1,7 g methyl -3-[3-(1-hydroxypyridin-3-ylamino)propoxy]benzoátu v 50 ml chloroformu a roztok se udržuje 3 hodiny na teplotě zpětného toku. Obvyklým zpracováním se získá methyl 3-[3-pyridin-2-ylamino)propoxy]benzoát. HPLC=RT=9,63 min (strmý gradient).
MS(EI)= M+= 314.
5) Přidá se 6 ml 1N hydroxidu draselného do roztoku 0,8 g methyl-3-[3-pyridin-2-ylamino)propoxy]benzoátu ve 20 ml 1,4-dioxanu a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se kyselina 3-[3-pyridin-2-ylamino)propoxylbenzoová. Rf= 0,62 (eluent=ethylacetát (100%) (TLC destičky: silikagel 60 (MerckKGaA)). MS (ESI)=(M+H)+ 287.
·· ♦ · • · · · · · · β · · ·· · · · · » a · ·
6) Přidají se 2 ml kyseliny trifluoroctové do suspenze 250 mg pevné fáze BC ve 2 ml dichlormethanu a směs se míchá 30 minut k odstranění skupiny chránící aminoskupinu. Pryskyřice se odfiltruje, promyje se dichlormethanem a následně se smísí s 10 ml dimethylformamidu (DMF). Do této suspenze se přidá 0,4 g DIC, 1 g kyseliny 3-[3-pyridin-2-ylaminolpropoxy]benzoové a 20 mg DMftP a směs se míchá čtyři až pět hodin. Zbytek se zfiltruje a promyje se DMF, dichlormethanem a methanolem, čímž se získá na pryskyřici vázaná kyselina 3-(4 -chlorbifeny1-4-y1)-3-(3-[3-(pyr idin-2-ylamino)propoxy1benzoy1am i no)propi onová CD .
Pro odštěpení od pryskyřice se do pryskyřice CD přidá 0,5 ml 4N hydroxidu sodného, 1 ml methanolu a 4 ml dioxanu. Tento roztok se neutralizuje a podrobí se obvyklému zpracování, čímž se získá kyselina 3-C4 -chlorbifeny1-4-yl>-3-<3-[3-Cpyridin-2-y1am i no)propoxy3 benzoy1am i no)prop i onová.
Preparátivní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-C4 -chlorbifenyl-4-yl)-3-<3-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxylbenzoylaminolpropionové, RT 10,8 min, FAB-MS CM-»-H)+ 531.
Příklad 2
Obdobně jako podle příkladu 1 se nechá reagovat prysky34 ·· · · řiče “SB s kyselinou 2-fluorfenylboritou a pak s kyselinou 3-[3-<pyridin-2-ylamino)propoxy]benzoovou, čímž se získá kyselina 3-(2 -fluorbifenyl-4-yl)-3-<3-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]benzoylamino)propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-(2 -fluorbifenyl-4-yl)-3-<3-[3-(pyridin-2-ylaraino)propoxy]benzoylamino)propionové. RT 10,2 min, FAB-MS (Μ+Η)+ 514.
Obdobně jako podle příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice AB s kyselinou 3-chlorfenylboritou a pak s kyselinou 3-[3-Cpyridin-2-ylamino)propoxy]benzoovou, čímž se získá kyselina
3-(3 -chlorbifeny1-4-y1)-3-(3-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxyl benzoy1am i no)propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-C3 -chlorbifenyl-4-yl)-3-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy] benzoy lam i no) prop i onové. RT 10,75 min, FAB-MS (Μ+Η)-* 531.
Obdobně jako podle příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice “AB s kyselinou 3-f1uorfeny1boritou a pak s kyselinou 3-[3-Cpyridin-2-ylamino)propoxylbenzoovou, čímž se získá kyselina 3-(3 -fluorbifeny1-4-y1)-3-<3-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxyl benzoy1am i no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-C3 -fluorbifenyl-4-yl)-3-(3-[3-Cpyridin-2-ylamino)propoxy] benzoy lam i no) prop i onové. RT 10,27 min, FAB-MS (M-*-H)+ 514.
Příklad 3
Obdobně jako v příkladu podle se nechá reagovat pryskyřice AB s kyselinou 3-fenylboritou a následně s kyselinou 4-13-(pyridin-2-ylamino)propoxylbenzoovou [připravenou obdobně jako podle příkladu 1 reakcí methy1-4-hydroxybenzoátu s 2-(3hydroxypropylamino)pyridin-N-oxidem a reakcí s chloridem fosforitým a s hydroxidem draselným], čímž se získá kyselina 3-<3 -fluorbifeny1-4-y1)-3-<4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]35
Φ· ···· benzoylani no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-(3 -fluorbifenyl-4-yl)-3-(4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]benzoylamino)propionové. RT 10,45 min, FAB-MS (M+H)+ 514Obdobně jako podle příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice AB s kyselinou 2-fluorfenylboritou a následně s kyselinou 4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy3benzoovou, čímž se získá kyselina 3-C2 -fluorbifenyl-4-yl)-3-<4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy 1 benzoy1am i no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-C2 -fluorbifenyl-4-yl)-3-<4-[3-(pyridin-2-ylaraino)propoxy]benzoylamino)propionové. RT 9,95 min, FAB-MS (M+H)* 514.
Příklad 4
Obdobně jako podle příkladu 1, pryskyřice DE (připravená reakcí 3-(3-bromfenyl)-3-terc-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny s polystyrenem A OH v pevném stavu (Rapp, Art. No. HA 1 400 00)1
se nechá reagovat s kyselinou 3-f1uorfenylboritou a následně se 4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]benzoovou kyselinou, čímž se získá kyselina 3-(3 -f1uorbifeny1-3-yl)-3-(4-[3-Cpyridin-2-ylamino)propoxy]benzoylamino)propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-C3 -fluorbifenyl-3-yl)-3-<4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]benzoylamino)propionové.
«· ···· *· ·««» ·· ·· • · * · * ··· · • · · ·· · · · ·· · • * fe · 1 · · ··· · · • · · · · · · · ···· ·· ·* ·· »· ·· ··
Obdobně jako podle příkladu 1, pryskyřice ”DE“ se nechá reagovat s kyselinou 2-fluorfenylboritou a následně s kyselinou 4-[3-<pyridin-2-ylamino)propoxy]benzoovou, čímž se získá kysel ina 3-C2 -fluorbifeny1-3-y1)-3-<4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy1benzoy1am i no)propi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-(2 -fluorbifeny1-3-yl)-3-(4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy 1benzoy1am i no)prop i onové.
Příklad 5
Obdobně jako podle příkladu 1, pryskyřice ”AB·’ se nechá reagovat s kyselinou 4-ethoxyfenylboritou a následně s kyselinou 3-13-(pyridin-2-ylamino)propoxylbenzoovou, čímž se získá kyselina 3-C4 -ethoxybifeny1-4-y1)-3-C3-[3-Cpyridin-2-ylami no)propoxy1benzoylamino)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-C4 -ethoxybifeny1-4-yl)-3-C3-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxylbenzoylamino)propionové.
Obdobně jako podle příkladu 1, pryskyřice AB” se nechá reagovat s kyselinou 3-kyanofenylboritou a následně s kyselinou 3-[3-Cpyridin-2-ylamino)propoxylbenzoovou, čímž se získá kyselina 3-C3 -kyanobifenyl-4-yl)-3-C3-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]benzoylamino)propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-C3 -kyanobifeny1-4-y1)-3-(3-(3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]benzoylamino)propionové.
Příklad 6
Cl) Přidá se 4,2 g diisopropylkarbodiimidu CDIC) a 14,1 g polystyrenu A OH v pevné fázi CRapp, Art. No. HA 1 400 00) do roztoku 11,4 g 3-(4-bi'omf eny 1 )-3-terc-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny ve 100 ml N,N-dimethylformamidu a 100 mg dimethylaminopyridinu CDMAP). Reakční směs se míchá 12 hodin při • · • ·
teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Pryskyřice se promyje třikrát vždy 150 ml DMF, dichlormethanem a diethyletherem a vysuší se, čímž se získá na pryskyřici vázaná sloučenina AB, kde Pol znamená polystyren A OH v pevné fázi bez funkční hydroxylové skupiny.
2) Přidá se 250 mg tetrakisítrifenylfosfin)palladia(O) a 1,7 g kyseliny 4-chlorfenylborité do suspenze 5 g sloučeniny AB ve 40 g ethylenglykoldimethyletheru v prostředí inertního plynu. Směs se udržuje 12 hodin na teplotě varu. Po vychladnutí reakční směsi se přidá 100 ml 25¾ roztoku octanu amonného a pryskyřice se odfiltruje. Pryskyřice se promyje 20 ml každého z následujících rozpouštědel nebo kyselin: dvakrát dimethoxyethanem (DME), jednou vodou, jednou 0,2N kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát. DME, dvakrát dichlormethanem a dvakrát methanolem, čímž se získá na pryskyřici vázaná kyselina 3-terc-butoxykarbonylamino-3-(4 -chlorbifeny1)-4-yl)propionová “BC.
Cl • · • · · · ····· ·· · · · · • ·· ··· · · · · · ·
3) V prostředí inertního plynu se přidá 52 ml dibromethanu a 83 g uhličitanu draselného do roztou 18 g methyl-4-hydroxybenzoátu ve 300 ml dimethy1formámidu. Roztok se udržuje 16 hodin na teplotě zpětného toku. Roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje a směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá methyl-4-(2-bromethoxy)benzoát. RT = 12,91 min,
MS(EI) : (M+H)+= 258, 260.
4) Přidá se 11 g 2,2,2-trifluor-N-pyridin-2-ylacetamidu a 8 g uhličitanu draselného do roztoku 15,5 g methy1-4-(2-(bromethoxylbenzoátu ve 300 ml acetonitrilu a roztok se udržuje 16 hodin na teplotě zpětného toku. Roztok se zfiltruje, zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá methy1-4-<2-[2-(2,2,2-trifluoracety1imino)-2H-pyridin-l-y11ethoxylbenzoát.
5) Přidá se 3 ml roztoku hydroxidu sodbého (32%) do roztoku 2 g methy1-4-(2-[2-(2,2,2-trifluoracety1imino)-2H-pyridin-l-y1]ethoxylbenzoátu ve 30 ml ethylenglykolmonoethyletheru a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozpustí ve vodě a promyje se ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 4. Produkt se odfiltruje, čímž se získá kyselina 4-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-yl)ethoxybenzoová. RT = 0,45 min (sloupec Chromolit Speed Rod, RP-18e, 50 mm x 4,6 mm, gradient lineárnní t=0, AB = 80=20, t= 3,5 až 4 min, AB = 0,100.
MS (ESI) = (M+H)+ 259.
6) Přidá se 2 ml kyseliny trifluoroctové do suspenze 250 mg pevné fáze BC ve 2 ml dichlormethanu a směs se míchá 30 minut k odstranění skupiny chrániči aminoskupinu. Pryskyřice se odfiltruje, promyje se dichlormethanem a následně se smísí s 10 ml dimethylformamidu (DMF). Do této suspenze se přidá 0,4 g DIC, 1 g kyseliny 4-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-y1)ethoxylbenzoové a 20 mg DMAP a směs se míchá čtyři až pět 5 hodin. Pryskyřice se odfiltruje a promyje se DMF, dichlormethanem a met39 hanolem, čímž se získá na pryskyřici vázaná kyselina 3-C4 -chlorbifeny1-4-y1)-3-(4-12-(2-imino-2H-pyridin-l-y1)ethoxy] benzoylamino)propionová EF.
Cl
Pro odštěpení od pryskyřice se do pryskyřice EF” přidá 0,5 ml 4N roztoku hydroxidu sodného, 1 ml methanolu a 4 ml dioxanu. Tento roztok se neutralizuje a zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá kyselina 3-(4 -chlorbifeny1-4-y1)-3-<4-12-(2-imino-2H-pyridin-l-y1)ethoxylbenzoy1ami no)propionová Preparátivní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-(4 -dichlorbifenyl-4-yl)-3-(4-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-yl )ethoxy] benzoy lamino) prop i onové, RT 8,8 min, FAB-MS (M+H)+ 516.
Příklad 7
Obdobně jako podle příkladu 6 se nechá reagovat pryskyřice AB s kyselinou 3-fluorfenylboritou a následně s kyselinou 4-12-(2-imino-2H-pyridin-l-yl)ethoxy]benzoovou, čímž se získá kyselina 3-(3 -fluorbifeny1-4-yl)-3-(4-[2-(2-imino-2H-pyridin-1-y1)ethoxy]benzoylamino)propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-(3 -fluorbifenyl-4-yl)-3-<4-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-y1)ethoxy]benzoylamino)propionové. RT 8,3 min, FAB-MS (M+H)+ 500.
• ·
Obdobně jako podle příkladu 6 se nechá reagovat pryskyřice AB s kyselinou 2-fluorfenylboritou a následně s kyselinou 4-[2-<2-imino-2H-pyridin-l-y1lethoxy]benzoovou, čímž se získá kyselina 3-(2 -fluorbifeny1-4-y1)-3-í4-[2-(2-imino-2H-pyridin-1-yl )et.hoxy] benzoylamino)propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-(2 -fluorbifenyl-4-yl)-3-<4-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-yl)ethoxy]benzoylamino)propionové. RT 8,2 min, FAB-MS (M+H)* 500.
Obdobně jako podle příkladu 6 se nechá reagovat pryskyřice AB s kyselinou 3-chlorfenylboritou a následně s kyselinou 4-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-y1)ethoxy]benzoovou, čímž se získá kyselina 3-(3 -chlorbifeny1-4-y1)-3-Í4-[2-<2-imino-2H-pyridin-1-y 1 )et.hoxy] benzoy lamino)propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-C3 -chlorbifenyl-4-yl)-3-(4-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-yl jethoxy] benzoylaminolpropionové. RT 8,9 min, FAB-MS (M+H)+ 516.
Obdobně jako podle příkladu 6 se nechá reagovat pryskyřice AB s kyselinou 4-methy1fenylboritou a následně s kyselinou
4-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-yljethoxylbenzoovou, čímž se získá kyselina 3-(4 -methylbifenyl-4-y1)-3-(4-[2-(2-imino-2H-pyri din-l-y1)ethoxy]benzoylaminolpropionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-(4 -methylbifenyl-4-yl)-3-(4-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-yl jethoxy] benzoylaminolpropionové. RT 8,9 min, FAB-MS (M+H)* 496.
Obdobně jako podle příkladu 6 se nechá reagovat pryskyřice AB s kyselinou 4-trifluormethylfenylboritou a následně s kyselinou 4-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-y1)ethoxylbenzoovou, čímž se získá kyselina 3-(4 -trifluormethylbifenyl-4-yl)-3-<4-[2-(2-im i no-2H-pyi'i d i n-1 -y 1 jethoxyl benzoy lam i no) propionová 41
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-(4 -trifluormethylbifenyl-4-yl)-3-<4-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-yllethoxy]benzoylamino)propionové. RT 9,2 min, FAB-MS (M+H)+ 550.
Příklad 8
Obdobně jako podle příkladu 6 se nechá reagovat pryskyřice AB s kyselinou 3-fluorfeny1boritou a následně s kyselinou 3[2-(2-imino-2H-pyridi n-l-y 1 )et.hoxyl benzoovou , [připravenou reakcí methyl-3-hydroxybenzoátu s 1,2-dibromethanem a reakcí s 2,2,2-trifluor-N-pyridin-2-ylacetamidera a s hydroxidem sodným], čímž se získá kyselina 3-(3 -fluorbifenyl-4-yl)-3-<3-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-y1jethoxy]benzoylamino)propionová. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-(3 -fluorbifenyl-4-yl)-3-<3-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-yl)ethoxy]benzoylamino)propionové. RT 8,7 min, FAB-MS (M-«-H) + 500.
Obdobně jako podle příkladu 6 se nechá reagovat pryskyřice AB” s kyselinou 2-fluorfeny1boritou a následně s kyselinou 3-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-y1lethoxylbenzoovou, čímž se získá kysel i na 3-(2 -fluorbifenyl-4-yl)-3-(3-[2-C2-imino-2H-pyridin1-y1jethoxy)benzoylamino)propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-(2 -fluorbifenyl-4-yl)-3-(3-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-y1lethoxy]benzoylamino)propionové. RT 8,9 min, FAB-MS (M+H)+ 500.
Obdobně jako podle příkladu 6 se nechá reagovat pryskyřice AB s kyselinou 4-chlorfenylboritou a pak s kyselinou 3-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-y1lethoxy)benzoovou, [připravenou reakcí methyl-3-hydroxybenzoátu s 1,2-dibromethanem a s 2,2,2-trifluor-N-pyridin-2-ylacetamidera a s hydroxidem sodným], čímž se získá kyselina 3-C4 -chlorbifeny1-4-y1)-3-Í3-[2-(2-i 42
m i no-2H-pyr i d i η-1-y1)ethoxy]benzoylamí no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-(4 -chlorbifenyl-4-yl)-3-(3-[2-(2-imino-2H-pyridin-lyl)ethoxy]benzoylaminolpropionově. RT 9,04 min, FAB-MS (M+H)'*' 518.
Obdobně jako podle příkladu 6 se nechá reagovat pryskyřice AB s kyselinou 3-chlorfenylboritou a následně s kyselinou 3-[2-(2-lmino-2H-pyridin-l-yl)ethoxy]benzoovou [připravenou reakcí methyl-3-hydroxybenzoátu s 1,2-dibromethanem a s 2,2,2-trifluor-N-pyridin-2-ylacetamidem a s hydroxidem sodným], čímž se získá kyselina 3-C3 -chlorbifeny1-4-yl)-3-(3-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-yl)ethoxy]benzoy1am i no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-(3 -chlorbifeny1-4-yl)-3-(3-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-yl)ethoxy]benzoylaminolpropionové. RT 8,96 min, FAB-MS (M-*-H)+ 518.
Obdobně jako podle příkladu 6 se nechá reagovat pryskyřice AB s kyselinou 4-met.hylf eny lbor i tou a pak s kyselinou 3-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-y1)ethoxy]benzoovou, [připravenou reakcí methyl-3-hydroxybenzoátu s 1,2-dibromethanem a s 2,2,2-trifluor-N-pyridin-2-ylacetamidem a s hydroxidem sodným], čímž se získá kyselina 3-(4 -methylbifeny1-4-yl)-3-(3-[2-(2-i mino-2H-pyridin-l-y1)ethoxy)benzoylamino)propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1iny 3-<4 -methylbifeny1-4-yl)-3-(3-[2-(2-imi no-2H-pyridi n-1-y1)ethoxy]benzoylamino)propionové. RT 8,8 min, FAB-MS (M+H)+ 496.
Obdobně jako podle příkladu 6 se nechá reagovat pryskyřice AB s kyselinou 4-trif1uormethylfeny1bořítou a následně s kyselinou 3-[2-<2-imino-2H-pyridin-l-y1)ethoxy]benzoovou, čímž se získá kyselina 3-C4 -trifluormethylbifenyl-4-yl)-3-<3-[2-(2-lmino-2H-pyridin-l-y1)ethoxy]benzoylamino)propionová. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyše43 • ·
liny 3-(4 -trifluormethylbifeny1-4-y1)-3-í3-12-(2-imino-2H-pyridin-l-y1)ethoxy]benzoylaminoJpropionové. RT 9,25 min, FAB-MS (M+H)+ 550.
Obdobně jako podle příkladu 6 se nechá reagovat pryskyřice AB s kyselinou 4-fluorfenylboritou a následně s kyselinou 3-[2-(2-imino-2H-pyridin-l-y1lethoxy]benzoovou, čímž se získá kyselina 3-(4 -fluorbifeny1-4-y1)-3-(3-[2-(2-imino-2H-pyridin1 —y 1 )ethoxy1benzoy1am i no)propi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-(4 -fluorbifeny1-4-y1)-3-(3-[2-(2-imino-2H-pyridin-1yllethoxy]- benzoylaminolpropionové. RT 8,45 min, FAB-MS (M+H)+500.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinat44 riumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je mošno používat jakožto očních kapek.
Příklad D. Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E. Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G. Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H. Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule u45
zavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Prflmyslová využitelnost
Deriváty bifenylu a jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou jakožto inhibitory integrinu vhodné pro výrobu farmaceutických prostředkfl k ošetřování a k předcházení t-hromboembolických nemocí, zánětfl.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát, bifenylu obecného vzorce I kde znamená
    Y skupinu NHR7, -NR7-C(=NR7>-NHR7, -C(=NR7)-NHR7,
    -NR7-CC=NR8)-NHR7, -C(=NR8)-NHR7, Het1-NH nebo Het1,
    R1 skupinu OR nebo N(R)2,
    R atom vodíku, skupinu A, cykloalkylovou, Ar, arylalkylovou nebo Pol,
    R2 , R3 , R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, Hal, NO2 , OR, NCR)2, CN, CO-R, SO3R, S02R, NH-C(O)A nebo SR.
    R5 atom vodíku nebo skupinu A,
    R6 Hal nebo skupinu NO2,
    R7 atom vodíku, skupinu -CC01R9, -CCO)-Ar, R9 , C00R9 ,
    COO-CCH2 )o-Ar, S02-Ar, SO2R9 nebo SCfe-Het,
    R8 skuinu CN nebo NO2,
    R9 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cyk- 47 ····· ·· · ·· · ······· ···· ·
    Ar cykloalkyl
    Hal
    Het
    Het1
    Pol m
    o
    P loalkylovou skupinu s 3 až 15 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě monosubstiuovanou nebo polysubstituovanou skupinou R6 a/nebo jejíž alkyluhlíkový řetězec je popřípadě přerušen atomem kyslíku, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo tri substituovanou arylovou skupinu, cykloalkýlovou skupinu se 3 až 15 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nasycenou, částečně nenasycenou nebo plně nenasycenou monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 členy v kruhu, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku a/nebo 1 nebo 2 atomy síry nebo kyslíku a popřípadě monosubstituovanou nebo disubstit.uovanou skupinou R8 monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou heterocykl ickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku a nesubstituovanou, monosubstituovanou nebo disubstituovanou atomem Hal, skupinou A, cykloalkyl, 0A, 0-cykloalkyl, CN, NHA, iminoskupinou nebo skupinou NO2, pevnou fázi prostou koncové fukční skupiny,
    1, 2, 3 nebo 4,
    1, 2, 3 nebo 4,
    1, 2, 3, 4 nebo 5, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
    • · * ·
  2. 2. Derivát bifenylu podle nároku 1 obecného vzorce I volený ze souboru zahrnujícího
    a) 3-(2’-fluorbifeny1-4-y1)-3-(3-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]benzoylaminopropionovou kysel inu,
    b) 3-(3'-fluorbifeny1-4-y1)-3-{4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]benzoylaminopropionovou kysel inu,
    c) 3-(4*-chlorbifenyl-4-yl)-3-(4-[2-(2-imino-2H-pyridin-2-yl)ethoxy]benzoylaminopropionovou kysel inu,
  3. 3. Způsob přípravy derivátu bifenylu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho solí, vyznačující se tím, že ♦
    a) sloučenina obecného vzorce II (II) kde R, R1, R2 , R3 , o a p má v nároku 1 uvedený uvedený význam avšak R neznamená atom vodíku a volné hydroxylové skupiny nebo aminoskupiny jakožto substituenty skupiny R2 nebo R3 jsou chráněny chránícími skupinami, se nechává ragovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde R4 , Y a m mají v nároku 1 uvedený význam, a popřípadě se skupina R, neznamenající atom vodíku, převádí na skupinu R znamenající atom vodíku a chránící skupiny ze substituentu skupiny R2 nebo R3 se odstraní, «···· · · · ·· · • · · ··· · ··· · nebo
    b) sloučenina obecného vzorce IV (IV) v nároku 1 uvedený význam, Q znamená atom chloru nebo kde R, R1 , R2 , R3 , R4 o a p má avšak R neznamená atom vodíku, bromu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu a volné hydroxylové skupiny nebo aminoskupiny jakožto substituenty skupiny R2 nebo R3 jsou chráněny chránícími skupinami , se nechává ragovat se sloučeninou obecného vzorce V
    HO - <CH2)m - Y (V) kde Y a m mají v nároku 1 uvedený význam, a popřípadě se skupina R, neznamenající atom vodíku převádí na skupinu R znamenající at-om vodíku a chránící skupiny ze substituentu skupiny R2 nebo R3 se odstraní,
    c) ve sloučenině obecného vzorce I se jedna nebo několik skupin symbolu R, R1 , R2, R3, R4 a/nebo R5 převádí na jinou skupinu R, R1 , R2, R3, R4 a/nebo R5 například tím, že se vil) alkyluje se hydroxylová skupina, vii ijhydrolyzuje se esterová skupina za získání karboxylové skupiny, ix) esterifikuje se karboxylová skupina,
    9#
    9 9 9
    x) alkyluje se aminoskupina, xi) reakcí ary1bromidu nebo aryljodidu s boritými kyselinami kopulací, kterou popsal Suzuki, se získají odpovídající kopulační produkty, xii) acyluje se aminoskupina a/nebo se převádí zásada nebo kyselina obecného vzorce I na svoji sůl nebo solvát.
  4. 4. Derivát bifenylu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jakožto aktivní složky léčiv.
  5. 5. Derivát bifenylu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jakožto inhibitory integrinu.
  6. 6. Reakční meziprodukty obecného vzorce III
    O—(CH2)m— y (XII) kde znamená
    Y skupinu Het1,
    Het1 skupinu 2-iminopyridin-l-ylovou,
    R4 atom vodíku, skupinu A, Hal, NO2 , 0R, N<R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A nebo SR, ra 1,2,3 nebo 4, a jejich soli a solváty pro přípravu sloučenin obecného vzorce
    I
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky vhodné soli nebo solváty.
  8. 8. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí nebo solvátfl pro výrobu léčiv.
  9. 9. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí nebo solvátfl pro výrobu léčiv pro léčení thrombóz, infarktu srdce, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, zánětfl, nádorů, osteoporózy, infekcí, reumatické artritidy, diabetické retinopatie a restenózy po angioplasti i.
    ID. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí nebo solvátfl pro výrobu léčiv pro léčení patologických procesů udržovaných nebo šířených angiogenezí.
CZ2003670A 2000-08-23 2001-07-24 Derivát bifenylu, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu, jeho použití jako integrinových inhibitorů a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ2003670A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10041428A DE10041428A1 (de) 2000-08-23 2000-08-23 Biphenylderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003670A3 true CZ2003670A3 (cs) 2003-06-18

Family

ID=7653542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003670A CZ2003670A3 (cs) 2000-08-23 2001-07-24 Derivát bifenylu, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu, jeho použití jako integrinových inhibitorů a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20030187289A1 (cs)
EP (1) EP1311484A1 (cs)
JP (1) JP2004506717A (cs)
KR (1) KR20030022419A (cs)
CN (1) CN1447795A (cs)
AU (1) AU8973201A (cs)
BR (1) BR0113373A (cs)
CA (1) CA2420205A1 (cs)
CZ (1) CZ2003670A3 (cs)
DE (1) DE10041428A1 (cs)
HU (1) HUP0302822A3 (cs)
MX (1) MXPA03001556A (cs)
NO (1) NO20030812L (cs)
PL (1) PL359154A1 (cs)
SK (1) SK2952003A3 (cs)
WO (1) WO2002016323A1 (cs)
ZA (1) ZA200302253B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10127041A1 (de) * 2001-06-02 2002-12-05 Merck Patent Gmbh Integrinantagonisten
EP3510407A1 (en) 2016-09-08 2019-07-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating nephrotic syndrome

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2221227T3 (es) * 1997-11-24 2004-12-16 MERCK &amp; CO., INC. Derivados sustituidos de beta-alanina como inhibidores de la adhesion celular.
WO1999052879A1 (en) * 1998-04-14 1999-10-21 American Home Products Corporation Acylresorcinol derivatives as selective vitronectin receptor inhibitors
EP0960882A1 (en) * 1998-05-19 1999-12-01 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Thienyl substituted acylguanidines as inhibitors of bone resorption and vitronectin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DE10041428A1 (de) 2002-03-07
MXPA03001556A (es) 2003-06-06
EP1311484A1 (de) 2003-05-21
ZA200302253B (en) 2004-06-28
CN1447795A (zh) 2003-10-08
NO20030812D0 (no) 2003-02-21
HUP0302822A2 (hu) 2003-12-29
NO20030812L (no) 2003-02-21
WO2002016323A1 (de) 2002-02-28
CA2420205A1 (en) 2003-02-21
AU8973201A (en) 2002-03-04
KR20030022419A (ko) 2003-03-15
JP2004506717A (ja) 2004-03-04
HUP0302822A3 (en) 2004-07-28
US20030187289A1 (en) 2003-10-02
BR0113373A (pt) 2003-07-15
SK2952003A3 (en) 2003-06-03
PL359154A1 (en) 2004-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ424998A3 (cs) Deriváty fenylaminu jakožto integrinové inhibitory
US20040092454A1 (en) Inhibitors of integrin alphavbeta6
US7138417B2 (en) Inhibitors of integrin αvβ6
EP1343764B1 (en) Urea and urethane derivatives as integrin inhibitors
US7060707B2 (en) Isoquinoline derivatives
US20030171304A1 (en) Pyridine-2-yl-aminoalkyl carbonyl glycyl-$g(b)-alanine and derivatives thereof
CZ2003671A3 (cs) Derivát bifenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití jako integrinových inhibitorů a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6649613B1 (en) Diacylhydrazine derivatives
CZ20033000A3 (cs) Inhibitory integrinů a(v)B6
CZ2003670A3 (cs) Derivát bifenylu, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu, jeho použití jako integrinových inhibitorů a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US20040157902A1 (en) Integrin antagonists
CZ2002298A3 (cs) Derivát fluorenu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA98010586A (en) Phenylalanin derivatives as laintegr inhibitors