CZ424998A3 - Deriváty fenylaminu jakožto integrinové inhibitory - Google Patents

Description

Deriváty feny1 a 1 aminu jakožto integrinové inhibitory

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

kde

X chybí nebo znamená skupinu alkylenovou. arvlenovou, cykioa1ky1enovou se 4 až 8 atomy uhlíku nebo nesubstituovanou nebo jednou, dvakrát nebo třikrát skupinou A, oxo a/ nebo R⁴ substituovanou heterocvkloalkvlenovou skupinu 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry.

Y a Z vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená atom kyslíku, atom siry. skupinu NH. C(=0). CONH. NHCO, C(=S). SOsNH, NHSOi. CA=CA’ nebo -CsC-.,

R¹ skupinu H2N-C(=NH) nebo H:N-(C=NH)-NH, přičemž aminoskupina má také popřípadě běžné chránící skupiny nebo je popřípadě substituovaná jednou, dvakrát nebo třikrát skupinou A. Ar nebo R⁵ ,

NH-CH:-R⁶, NH-R⁶. NH-C(=NH)-NH-R⁶ nebo R⁶

R² skupinu A, Ar nebo ara1kylenovou.

R³ atom vodíku nebo skupinu A,

R⁴ atom vodíku. Hal, skupinu OA. NHA, NAA’, -NH-acyl, -0-a• · cyl , CN, NO2 , SA, SOA, SO2A, SChAr nebo SO3H,

R^s skupinu alkanoylovou nebo cykloalkanoylovou s 1 až 18 atomy uh1íku, .při čemž jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry,

Ar-CO- nebo Ar-alky ien-CO- , í

- A, A’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo jednou, dvakrát nebo třikrát skupinou R⁴ substituovanou skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku, přičemž jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry,

Ar nesubstituovaný nebo jednou, dvakrát nebo třikrát skupinou A a/nebo R⁴ substituovaný jednojaderný nebo dvoujaderný aromatický kruhový systém s 0, 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry,

R⁶ jednojaderný nebo dvoujaderný heterocyklícký systém s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, který je nesubstituovaný nebo jednou, dvakrát nebo třikrát Hal, skupinou A, acyl, OH, CN, COOH, COOA, CONH2 , NO2, =NH nebo =0 substi tuovaný,

Hal F, Cl, Br nebo J, * za podmínky, že alespoň jeden prvek ze skupiny X, Y, Z musí být CH2, a jejich fyziologicky vhodných solí.

Podobné sloučeniny jsou známy například z patentových spisů číslo EP 0 478363, EP 0 478328, WO 94/12181 a WO 95/32710.

• · · · • · ·# · «

• · • · · · úkolem vynál^íi je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště hodící se pro výrobu léčiv.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Především působí jako inhibitory integrinu, přičemž především inhibují vzájemné působení αν-integrinových receptorů s ligandy. Obzvláštní účinnost vykazují sloučeniny v případě integrinů ανβ3 a αν Ps . Zcela obzvláště jsou účinné sloučeniny jako antagonisty adhezních receptprů pro vitronektinový receptor αν p3 . Toto působení lze doložit například způsobem, který popsal J. W. Smith a kol. (J.Bio 1.Chem. 265, str. 11008 až 11013 a 12267 až 12271, 1990).

Inhibice vázání vitronektinu na receptory byla pro některé representativní sloučeniny obecného vzorce I experimentálně dokázána. Farmakologické hodnoty testů jsou shrnuty v tabulce I a 11.

B. Felding-Habermann a D.A. Cheresh popsali (Curr. Opin. Cell. Biol. 5, str. 864, 1993) význam integrinů jakožto receptoru adheze pro různé jevy a původce nemocí, zvláště v souvislosti s vitronektinovým receptorem ανβ3

P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994) popisují závislost vzniku angiogeneze na vzájemném působení vaskulárního integrinu a extracělulárních matricových proteinů.

Možnost inhibice tohoto vzájemného působení a tím navození apoptozy (programované umírání buněk) angiogenních vaskulárních buněk působením cyklického peptidu popsal P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeid, T.-Hu, G. Klier a D.A. Cheresh (Cell 79, str. 1157 až 1164, 1994).

• ·· · * *·· ·*·« · • · * • · ·* fe · fe • · ·· • · * · · • · ···* ·**

Experimentální důkaz, že také sloučeniny podle vynálezu brání vázání živoucích buněk ná odpovodající matricové proteiny a tím také brání vázání nádorových buněk na matricové proteiny, je možno také odvozovat z testu adheze buněk, prováděném podobným způsobem, jako popsali F. Mitjans a kol. (J. Cell Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).

P.C. Brooks a kol. (J. Clin. Invest. 96, str. 1815 až 1822, 1995) popsali αν p3-antagonisty k potírání rakoviny a k ošetřování nádorem navozených angiogenních nemocí.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se tudíž mohou používat jako účinné látky léčiv zvláště k ošetřování nádorových onemocnění, osteoporózy, osteolytických onemocnění jakož také k potlačování angiogenéze.

Sloučeniny obecného vzorce I, které blokují vzájemné působení integrinových receptorů a ligandů, jako například fib— rinogen na fibrinogenovém receptoru (glykoprotein Ilb/IIIa) brání jakožto GPIIb/IIIa antagonisty šíření nádorových buněk prostřednictvím metastáz. Tento poznatek dokládají následující pozorování:

Šíření nádorových buněk z jednoho místního nádoru do vaskulárního systému probíhá vázáním mikroagregátů (mikrothrombů) vzájemným působením nádorových buněk a krevních destiček. Nádorové buňky jsou chráněním v mikroagregátech odstíněny a nejsou rozpoznány buňkami imunního systému.

Mikroagregáty se mohou pevně zachytit na stěnách cév, čímž se usnadňuje další pronikání nádorových buněk do tkáně. Jelikož vázání mikrothrombů fibrinogenovými vazbami na fibrinogenové receptory je zprostředkováváno na aktivovaných krevních destičkách, mohou být GPI I.a/I I Ib-antagonisty považovány za účinnou brzdu metastáz.

00

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I brzdí vedle vázání fibrinogenu, fibronektinu a Wi1lebrandova faktoru na fibrinogenové receptory krevních destiček také vázání dalších adhezivních proteinů. jako vitronektinu, kolagenu a lamininu na odpovídající receptory na povrchu různých typů buněk. Brání zvláště vzniku thrombů krevních destiček a mohou se proto používat k ošetřování thrombóz, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů a arteriosklerózy.

Vlastnosti sloučenin se mohou doložit také způsoby, které jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP-A1-0 462960. Brzdění vázání filbrinogenu na fibrinogenové receptory je možno doložit také způsobem, popsaným v evropském patentovém spise číslo EP-A1-0 381033.

Experimentální důkaz, že sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I inhibují vázání fibrinogenu na odpovídající receptory, byl proveden pro některé reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I. Farmakologické hodnoty testů jsou uvedeny v tabulce III.

Agregaci thrombocytů brzdící působení lze dokázat in vitro způsobem, který popsal Born (Nátuře 4832, str. 927 až 92.9, 1962).

Podstatou vynlezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků použitelných jako inhibitory integrinů. Podstatou vynlezu jsou obzvláště sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1 a/nebo jejich fazíologicky vhodné soli, kde znamená R² kafr-10-ylovou skupinu, pro výrobu farmaceutických prostředků k boji proti patologicky angiogenním nemocem, nádorům, osteoporóze, zánětům a infekcím.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou

4*· 44 · · 4 « 4 4

4 4 * 4 · 44

4 4 4 4 44444 4

4 4 4 4 4 4

4444 444 444 4444 4* 44 používat jako účinné látky v humánní a veterinární medicíně v profylaxi a/nebo v léčení thrombos. myokardiálního infarktu, arteriosklerosv. zánětů, apoplexie, . angíny pektoris. nádorových onemocnění, osteo1ytických onemocnění jako je osteoporosa, patologických angiogenních onemocnění, jako jsou napříkad záněty, oftha 1mo1ogických onemocněni, diabetické retinopathie, svalové degenerace, myopie, oční histoplasmosv. rheumatické arthritidv, osteoarthritidy, rubeotického glaukomu, nádorové kolitidy, Crohnovy nemoci, atherosk1erosv, lupenky. restenosy po angi opi asti i, virové infekce, bakteriální infekce, houbové infekce, při akutním selhání ledvin a pří hojení ran k podpore procesu hojení .

Sloučenin obecného vzorce 1 se může používat jakožto antimikrobiáiné účinných látek při operacích, kdy se používá biologických materiálů, implantátu srdce. Působí totiž antiseptický tivity se může doložit způsobem, který popsal P . Va 1 en.t i n-We igund a kol. (Infection and ímmunitv. str. 2851 až 2855, 1988).

katheterů nebo stimulátorů Účinnost antimikrobiální akZpůsob přípravy sloučenin obecného vzorce I. kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom. že

a) se sloučenina obecného vzorce 1 uvolňuje ze svého funkčního derivátu zpracováním solvolytickým nebo hydrogenolytickým Činidlem

b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

R³ (II) ·« * · ··· v« · « * * * « • · · ·· • · · * «··· · * · · · kde R¹, R³ , R⁴ , X, Y a Z mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

R²-SO₃-L (III) kde R² má v nároku 1 uvedený význam, a L znamená Cl, Br, J, OH nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo

c) zmýdelňuje se ester obecného vzorce I, nebo

d) převádí se skupina symbolu R¹ a/nebo R³ na jinou skupinu R¹ a/nebo R³ a/nebo

e) zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I se zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno chirální centrum a mohou být proto v několika stereomerních formách. Všechny tyto formy (například D- a L-formy) a jejich směsi (například DL-formy) obecný vzorec I zahrnuje.

Vynález zahrnuje také tak zvané prodrogové deriváty, to znamená sloučeniny obecného vzorce I, které jsou obměněny alkylovými skupinami nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy, které se v organismu rychle štěpí za uvolnění účinné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I.

Používané zkratky mají následující význam: Ac acetyl

BOC terč.-butoxykarbonyl

CBZ nebo Z benzyloxykarbonyl

DCCl

DMF

EDCl

Et

Fmoc dicyk1 ohexylkarbod i imid dimethylformamid

N-ethy1-N,N’-(dimethylaminopropy1)karbodi imid ethyl

9-fluoreny1methoxykarbony 1

HOBt 1-hydroxybenzotriazol

Me methyl

Mtr 4-methoxy-2,3,6-trimethy1feny1 sulfony1

HONSu N-hydroxysukcinimid

OBn benzylester

OBut terc.-butylester

Oct oktanoyl

OMe methylester

OEt ethylester

POA fenoxyacetyl

TBTU O-(benzotriazol-l-y1)-N,N,Ν,Ν-tetramethyluroniumtetrafluoroborát

TFA trifluoroctová kyselina

Trt trityi (trifenylmethyl)

Pokud se některé zbytky vé sloučenině vyskytují několikrát, například skupina symbolu A a A’, jsou tyto zbytky stejné nebo různé, to znamená, že jsou na sobě nezávislé.

V obecném vzorci I se alkylovou skupinou míní s výhodou skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, iso-butylová, sek.-butylová, terč.-butylová, dále také skupina pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2nebo 2,2-diraethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-,

2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl-lmethylpropylová, 1-ethy1-2-methylpropylová, 1,1,2- nebo 1,2,2trimethylpropyiová, heptylová, oktylová nonylová nebo decylová.

Cykloalkylovou skupinou se míní s výhodou skupina cyklopropyiová, cykiobutylová, cyklopentylová, cyklóhexylová, cykloheptylová nebo 3-menthylová skupina. Cykloalkylovou skupinou se míní zvláště zbytek bicyklického terpenu, zcela zvláště skupina kafr-10-ylová.

• · * ·

Alkylenovou skupinou se míní s výhodou skupina methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová, pentylenová, hdxylenová, heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová. Aralkylenovou skupinou se míní s výhodou skupina alkylenfenylová například předevší skupina benzylová nebo fenethylová.

Cykloalkylenovou skupinou se míní s výhodou skupina cykíopropylenová, 1,2- nebo 1,3-cyklobutylenová, 1,2- nebo 1,3cyklopenty1enová , 1,2-, 1,3- nebo 1,4-cyklohexylenová a dále skupina 1,2-, 1,3- nebo 1,4-cykloheptylenová.

Alkanoylovou skupinou se míní s výhodou skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, pentanoy1ová, hexanoylová, heptanoylová, oktanoylová, nonanoylová, dekanoylová, undekanoylová, dodekanoylová, tridekanoyiová, tetradekanoylová, pentadekanoylová, hexadekanoy1ová, heptadekanoylová nebo oktadekanoylová skupina.

Acylovou skupinou se míní s výhodou například skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, trifluoracetylová nebo benzoylová skupina.

Jakožto výhodné substituenty skupiny alkylové, alkylenové, cykloalkylové, cykloalkylenové, alkanoylové a cykloalkanoylové se uvádějí příkladně Hal, OA, NHA, NAA’, CN, NO2 , SA, SOA, SO2A, SO2Ar a/nebo SO3H, zvláště například F, Cl, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, methylthioskupina, skupina methylsulfinylová, methylsulfonylová nebo fenylsulfonylová skupina.

Jakožto výhodné substituenty skupiny Ar a arylenové se uvádejí příkladně skupina A a/nebo Hal, OA, NHA, NAA’, CN, NO2, SA, SOA, SO2A, SOíAr a/nebo SO3H, zvláště například F, Cl, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, methylthioskupina, skupina methylsulfi10 nylová, nethylsulfonylová nebo feny1su1fony 1ová skupina.

Ve skupině alkylové, alkylenové, cykloalkylové, cykloalkylenové, alkanoylové a cykloalkanoylové mohou být vždy jedna, dvě nebo tři methylové skupiny nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry.

Ar-CO znamená aroylovou skupinu, s výhodou skupinu benzoylovou nebo naftoylovou.

Ar znamená nesubstituovanou s výhodou, jak shora uvedeno monosubstituovanou fenylovou skupinu, s výhodou skupinu fenylovou, o-, m- nebo ρ-tolylovou, o-, m- nebo ρ-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, m- nebo p-terc.-butylfenylovou, o-, m- nebo p-kyanofenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo pethoxyfenylovou, o-, m- nebo ρ-fluorfenylovou, o-, m- nebo pbromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo pmethylthiofenylovou, o-, m- nebo p-methy1su1finy1feny1ovou, o-, m- nebo p-methylsulfonylfenylovou, o-, m- nebo ρ-aminofenylovou, o-, m- nebo p-methylaminofenylovou, o-, m- nebo p-dimethylaminofenylovou, o-, m- nebo p-nitrofenylovou skupinu dále s výhodou skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-difluorfénylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dibromfenylovou, 2-chlor-3-methylfenylovou, 2-chlor-4-methylfenylovou, 2chlor-5-methy1 fenylovou, 2-chlor-6-methy1 fenylovou, 2-methyl3-chlorfenylovou, 2-methyl-4-chlorfenylovou, 2-methy1-5-chlorfenylovou, 2-methyl-ó-chlorfenylovou, 3-chlor-4-methylfenylovou, 3-chlor-5-methyIfenylovou nebo 3-methy1-4-chlorfenylovou skupinu, skupinu 2-brom-3-methylfenylovou, 2-brom-4-methylfenylovou, 2-brom-5-raethy1 fenylovou, 2-brom-6-methylfenylovou,

2-methyl-3-bromfenylovou, 2-methyl-4-bromfenylovou, 2-methyl5-bromfenylovou, 2-methyl-6-bromfenylovou, 3-brom-4-methy1fenylovou, 3-brom-5-methyÍfenylovou nebo 3-methy1-4-bromfenylo• · • · · fefe fe * fefe· · · fe · · • fefe fefe fefe vou skupinu, skupinu 2,4- nebo 2,5-dinitrofenylovou, 2,5- nebo

3.4- dimethoxyfenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- nebo 3,4,5-trichlorfenylovou, 2,4,6-tri terč.-buty1fenylovou, 2,5dimethylfenylovou, p-jodfenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou,

4- fluor-3,5-dimethy1 fenylovou, 2-fluor-4-bromfenylovou, 2,5difluor-4-bromfenylovou, 2,4-dich 1 or-5-methy1feny1ovou, 3brom-ó-methoxyfenylovou, 3-ch1or-ó-methoxyfenylovou, 2-methoxy-5-methylfenylovou, 2,4,6-triisopropy1fenylovou, naftylovou,

1,3-benzodioxo1-5-ylovou, 1,4-benzodioxan-6-ylovou, benzothiadiazol-5-ylovou nebo benzoxadiazol-5-ylovou skupinu.

Dále znamená Ar s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovóu, 2nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo

5- thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo

4- pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-trřazol-1-, 3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3-0xadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou,

1.3.4- thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazo1-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou,

3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5- benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-,

5- , 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazoly1ovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou, 2-,

4- , 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.

4 4 44

4 44«4 4 • 4 4 4

444 44 44 ♦ ··· ·

Arylen má stejný význam jako symbol Ar, přičemž je však další vazbou aromatického systému vázán na sousední skupinu,

Heterocykloalkylen znamená s výhodou skupinu 1,2-, 2,3nebo 1,3-pyrrolidinylovou, 1,2-, 2,4-, 4,5- nebo 1,5-imidazolidinyiovou, 1,2-, 2,3- nebo 1,3-pyrazolidinylovou, 2,3-, 3,4, 4,5- nebo 2,5-oxazoiidiny1ovou, 1,2-, 2,3-, 3,4, nebo 1,4-isoxazolidinylovou, 2,3-, 3,4, 4,5- nebo 2,5-thiazolidinylovou,

2.3- , 3,4, 4,5- nebo 2,5-isothíazolidiny1ovou, 1,2-, 2,3-,

3.4- , nebo 1,4-piperidinylovou, 1,4- nebo 1,2-piperazinylovou skupinu, dále s výhodou skupinu 1,2,3-tetrahydrotriazo1-1,2nebo 1,4-ylovou, 1,2,4-tetrahydrotriazo1-1,2- nebo 3,5-yiovou,

1.2- nebo 2,5-tetrahydrotetrazolylovou, 1,2,3-tetrahydrooxadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou, 1, 2,4-tetrahydrooxadiazol-2,3-, -3,4- nebo -4,5-ylovou, 1,3,4-tetrahydrothiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou, 1 ,2,4-tetrahydrothiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol2.3- , -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou, 2,3- nebo 3,4-morfo 1inylovou, 2,3-, 3,4- nebo 2,4-thiomorfolinylovou skupinu.

Symbol R^b znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo

5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-ísothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, 3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3-0xadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazo1-3- nebo -5-ylovou,

1.3.4- thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazo1-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-bénzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzotíiienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 413 • ΦΦΦ «φφφ φ φ » 4 φ φφφ φφφ φ · φ · φ φ · φφ nebo 5- benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-,

5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,

7- nebo 8-chino1ylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou, 2-,

4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazo1inylovou skupinu.

Symbol R⁶ může také znamenat například skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, 2,5-díhydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-fury1ovou, 1,3-dioxolan4-ylovou, tetrahydro-2- nebo 3-thienylovou, 2,3-di hydro-1-, 2-3-, -4- nebo 5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-1-, 2-, -3-, -4- nebo 5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrro1idinylovou, tetrahydro1-, 2- nebo 4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-l-, -2-, 3-, -4- nebo 5-pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou,

1,4-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridy1ovou, 1-, 2-, 3nebo 4-piperidinylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo 4-pyrany1ovou, 1,4-dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1-, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-,

-3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo 8-chinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-isochinolylovou skupinu.

Skupinou chránící aminoskupinu se míní s výhdou skupina acetylová, propionylová, butyrylová, fenylacetylová, benzoylová, toluylová, skupina POA, methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, BOC, 2-jodethoxykarbonylová, CBT (karbobenzoxyskupina), skupina 4-methoxybenzyloxykarbonylová, skupina FMOC, Mtr nebo benzylová skupina.

„ «V · * ·’··♦ »« · · · * * • · « · · · ·· • · * · ···*·♦· • β · · · · ·«*· ··« ··· ··· ·· *·

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až li, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci

la)	R1	H2N-C{=NH,, alkylen s 1 až 6 0, A a atom vodíku;	atomy uhlíku,
X Y R2 R3,	R4
Ib)	R1		H2N-C(=NH)-NH,
	X		alkylen s 1 až	6	atomy	uhlíku,
	Y		0,
	R2		A a
	R3 i	R4	atom vodíku;
lc)	X		alkylen s 1 až	6	atomy	uhlíku,
	Y		chybí,
	R3 ,	R4	atom vodíku a
	R2		aryl ;
Id)	Rl		H2N-C(=NH)-NH,
	X		alkylen s 1 až	6	atomy	uhlíku,
	Y		CO-NH,
	R3 ,	R4	atom vodíku a
	R2		A;
le)	X		alkylen s 1 až	6	atomy	uhlí ku,
	Y		0 nebo CO-NH,
	Z		chybí
	R2		kafr-10-yl,
	R3		atom vodíku nebo	A a
	R4		atom vodíku;

• · 4 44 • · 4*4 · · • 4 4 ·

444 4* 44

444 4 · lf) R¹ H2N-C(=NH) nebo H2N-C(=NH)-NH,

X chybí,

Y alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku,

Z O,

R² A a

R³, R⁴ atom vodí ku;

lg) R¹ H2N-C(=NH) nebo HzN-C(=NH)-NH,

X chybí ,

Y alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku,

Z O,

R² kafr-10-yl a

R³ , R⁴ atom vodíku;

lh) R¹ NH-CH2-R⁶, NH-R⁶ nebo R⁶ ,

X chybí,

Y alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku,

Z 0,

R² kafr-10-yl a R³, R⁴ atom vodíku;

li) R¹ H2N-C(=NH) nebo HzN-C(=NH)-NH, přičemž jsou primární aminoskupiny popřípadě chráněny běžnými skupinami chránícími aminoskupiny nebo jsou substituovány jednou, dvakrát nebo třikrát skupinou A, Ar nebo R⁵ , NH-CH2-R⁶, NH-R⁶ nebo R⁶ ,

X chybí,

Y alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku,

Z O,

R² kafr-10-yl a

R³, atom vodíku nebo A,

R⁴ atom vodíku

R⁵ acetylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu a

R⁶ jednojadernou nebo dvojadernou heterocyklickou skupinu s jeden až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/

4 4 ·

4 4

4

4

4·

4 • 44 nebo síry, nesubstituovanou nebo substituovánou jednou, dvakrát nebo třikrát Hal, skupinou A, acylovou, hydroxylovou, =NH nebo =0.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro 'jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobe známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolyzačními nebo hydrogenolyzačnímí činidly.

Výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedeným obecným vzorcům, mají však místo volných aminoskupin nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které místo skupiny HN mají skupinu R’-N, přičemž R’ znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR, kde R” znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo • * « • *· »· t · 4 hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.

Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstitu* ováné nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především ara1koxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkano.ylové jako acetylová, propionylová, butyrylóvá skupina; araikanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, terč.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyíoxykarbonylová, 9-fluorenyl*' methoxykarbony lová (FMOC) skupina a ary 1 su 1 f ony lová skupina jako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.

Odštěpování skupiny chránící aminoskupinu se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také ji• · · * « «· · ♦ · · · ·· ·«.*«·· · • · · * · β

»·»· nými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethy1formamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel,, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9 : 1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně O až přibližně 50 ’C, s výhodou 15 až 30 ’C (teplota místnost i).

Skupiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu pří teplotě 15 až 30 °C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 ’C.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na.uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethy1formamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibxžně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ « ·

I v • · *· · skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnost i· pal ladia na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 °C.

S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat tak·, že nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III, přičemž jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III jsou zpravidla nové. Mohou se však připravovat o sobě známými způsoby.

Ve sloučeninách obecného vzorce III znamená L s výhodou atom chloru, bromu, jodu nebo reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu jako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu) nebo ary 1su1fony 1oxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou feny 1 sulfonyloxyskupinu nebo tolylsulfonyloxyskupinu). Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí zpravidla zpravidla v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu s výhodou v přítomnosti organické zásady, jako jsou triethylamin, dimethylani 1in, pyridin nebo chinolin. Může být příznivá přísada hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia. Reaskční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, přičemž reakční teplota je přibližně -30 až 140 °C, zpravidla -10 až 90 °C a zvláště přibližně O až přibližně 70 °C.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako « · ·· ·

*4

4

44·· 444

4· 4 4

4

4 4

4 >4 4 4 44 4 ► 4 4 « • 44

44* 4 ·

4 4 • 4 44 methanol, ethanol, isopropanol, η-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (di glyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethy1su1foxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; voda nebo směsi těchto rozpouštědel.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou získat tak, že se ester sloučeniny obecného vzorce I zmýdelní. účelně se to provádí solvolýzou nebo hydrogenolázou, jak shora uvedeno, například použitím hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve směsi dioxanu a vody při teplotě O až 60 ’C, s výhodou 10 až 40 ’C.

Dále je možné převádět skupinu symbolu R¹ a/nebo R³ na jinou skupinu symbolu R¹ a/nebo R³ . Obzvláště se může karboxylová kyselina převádět na ester karboxylové kyseliny.

Převádění kyanoskupiny na amidinoskupinu se provádí reakcí například s hydroxylaminem a následnou redukcí N-hydroxyamidinu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí.

Kromě toho je možné běžnou skupinu, chránící aminoskupinu, nahrazovat atomem vodíku, přičemž se chránící skupina, jak shora uvedeno, odštěpuje solvolyticky nebo hydrogeno1yticky nebo se běžná skupina, chránící aminoskupinu, uvolňuje solvolýzou nebo hydrogenolýzou.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na • 0 • 0« 0 0 0 00 0 0 0 0 0 · · 0«0

0000 000 000 0000 00 00 příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologický nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné, kyše 1iny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické,' ara1 ifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo něko1ikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová. pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisu1fonová, 2-hydroxyethansu1fonová, benzensu1fonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a nafta 1endisu1fonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou mohou převádět na své fysiologicky vhodné solí kovové nebo amoniové. Jakožto soli přicházejí v úvahu zvláště soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amoniové, dále substituované amoniové soli, například dimethylamoniové, diethylamoniové, diisoproipylamoniové, monoethanolamoniové, diethanolamoniové, nebo diisopropylamoniové, cyklohexylamoniové, dicyklohexylamoniové, dibenzylethylendiamoniové, dále například soli s argininem nebo s lysinem.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enan22 « «

• · · · tiomery. S výhodou se vytvářejí di astcreomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsu1fonové kyseliny, jako je kyselina (3—kafr — sulfonová. výhodné je takédělení' enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoylfeny 1g1ycinem): jako eluční Činidlo je vhodná například směs hexan/isopropano1/aceton itri 1 například v objemovém poměru 82 : 15 : 3.

Je také samozřejmě možné opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I získat některým ze shora uvedených způsobů, přičemž se vychází z opticky aktivních látek.

Výsledky testů αν J3a - a αν 0? - inhibice některých representativních sloučenin obecného vzorce 1 jsou uvedeny v následující tabulce I a II. Pro test vazby vitronektinu se udávají hodnoty ICso, to znamená koncentrace v nmol/1, která inhibuje 50% vázání vitronektinu na odpovídající izolovaný receptor.

Tabulka I

Hodnoty ICso (koncentrace v ninol/1, která inhibuje 50% vázání vitronektinu na izolovaný receptor) reprezentativních sloučenin obecného vzorce I, které se získají podobným způsobem, jako popsal Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271. 1990) a naměřené hodnoty FAB sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Z vždy atom kyslíku

NH

R5	R2	R3	Y	FAb	i C5 0 αν 03	ICs o αν 05
(1)	butyl	H	propylen	471	6,50	55,00
íí	butyl	H	propylen	429	1, 10	2,10
(2)	butyl	H	propylen	563	92,00
'(2)	(A)’ ~	H	propy1en	657	61,00	136,00
H	(A)	H	propy1en	523	0,13	0,16
H	(A)	H	propy1en	551	16,00	13,00
ethyl	butyl	H	propylen	457	0,81
(2)	(A)	H	butylen	671	252,00
H	4-toly1	H	butylen	47 7	4,60
(2)	butyl	H	butylen	443	6,20
H	(A)	H	buty1en	537	0,45

(1) = acetyl (2) = benzyloxykarbonyl (A) = (S)-kafr-lO-yl »«·« ··· • ♦ · · ·♦ * · · ··· * · • · · * · II t tl»l ·« ft *

Tabulka II

Hodnoty ICso (koncentrace v nmol/I, která inhibuje 50% vázání vitronektinu na izolovaný receptor) reprezentativních sloučenin obecného vzorce I, které se získají podobným způsobem, jako popsal Smith a kol, 12271, 1990) a naměřené I (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až hodnoty FAB sloučenin obecného vzorce

Rl	R2	R3	X Y '2	FAb	I Cs 0 ctv β3
(1)	(A)	H	-	CH2	0	569	6,9
(1) '	(A)	H	-	propylen	0	597	7,0
(2)	(B)	II		propylen	0	564	82,0
(3)	(B)	H	-	propylen	0	547	33,0
(1)	(B)	H	-	CH2	0	583	25,0
(4)	(B)	H	-	propylen	0	547	0,5
(5)	(B)	H		propylen	0	577	970,0

φ φ φ ·' φ · · φ ···» « • · · · ·

Φφφφφφ φ « ·*

κι	R3	R3	X	Υ ζ	FAb	ICs o αν βύ
(6)	(Β)	Η	-	propylen	0	639	61
(4)	(Β)	ethyl	-	propy i en	0	575	100
(υ	(Β)	ethy 1	-	propy1en	0	625	98
(7)	(Β)	Η	CH:-CH:-	CÚNH	-	549	45
(4)	(Β)	Η	-	CHz	0	519	55

/^ΝΗ (6) = | VHN-<

ν-}

Η ^Η

(A) = (S)-kafr-10-y1 (Β) = (R)-kafr-lO-yl •I * ···«· • * · * ··**·· • · · · · · · • v·· ·*· ··· ··· ··

Farmakologické hodnoty dokládají antagonistické působení sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I pro vitronektinové receptory αν 03 a αν ps .

Výsledky GPIIbl11 a-inhibice pro některé representativní sloučeniny obecného vzorce I jsou v následující tabulce III. Udávají se hodnoty ICso, to znamená koncentrace v nmol/1, která inhibuje 50% vázání fibrinogenu na odpovídající izolovaný receptor.

Tabulka III

Hodnoty ICso (koncentrace v nmol/1, která inhibuje 50% vázání fibrinogenu na izolovaný receptor) reprezentativních sloučenin obecného vzorce I a naměřené hodnoty FAB sloučenin obecného vzorce I

O

Rs	R2	R3	Y	Z	FAb	IC5o GPIIblIIa
(i)	butyl	H	propylen	0	471	1860,0
H	butyl	H ·	propylen	0	429	16,0
(2)	butyl	H	propylen	0	563	5600,0
(2)	(A,	H	propylen	0	657	167,0
H	(A)	H	propylen	0	523	1,3
H	(A)	ethyl	propylen	0	551	78,0

·♦· · • · »« « ♦ ··· ··· (1) = acetyl (2) = benzyloxykarbonyl (A) = (S)-kafr-10-y1

Farmakologícké hodnoty dokládají antagonistické působení sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I pro fibrinogenové receptory GPIlblIa.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto^ léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě inhalčních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu

44 4 4·· • · 4 4 99 · « 4 444 · 4

4 4 *4 vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chufové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy. Pro podávání ve formě inhalačních sprejů se účinná látka rozpouští nebo suspenduje ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů (jako jsou například oxid uhličitý nebo fluorchlorované uh1ovodíky).V takovém případě se přitom používá účinné látky v mikronizované' formě, přičemž se může přidávat alespoň jedno fyziologické kompatibilní rozpouštědlo, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě známých zařízení k tomuto účelu.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat jakožto integrinové inhibitory v boji proti nemocem, jako jsou zvláště patologická angiogenní onemocnění, thrombosy, srdeční infarkt, koronární onemocnění srdce, arteriosklerosa, nádory, záněty a infekce.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodné soli, kde znamená R² kafr-10-ylovou skupinu k boji proti patologickým angiogenním nemocem, nádorům, osteoporoze, zánětům a infekci.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé peptidy, zvláště obdobně jako sloučeniny podle amerického patentového spisu číslo 4 472305, s výhodou v dávce přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním * ·· »« · · · * · *

I* ·· • · « stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je parenterální podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz obvyklé zpracování v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci.

Hmotová spektrometrie (MS): El (ionizace rázem elektronů) M⁺ FAB (bombardování rychlými atomy) (M+H)⁺

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok 25 g benzyloxykarbonyl-L-tyrosin-terc.-butylesteru, ml ethylesteru 4-brommáselné kyseliny, 18,7.g uhličitanu draselného a 1,8 g l8-Krone-6 ve 300 ml toluenu se míchá 12 hodin při teplotě 85 ’C. Po obvyklém zpracování se získá 25,3g (2S)-2-benzyloxykarboxamino-3-[4-(4-ethoxy-4-oxobutyloxy)feny 1]terč.-butylesteru kyseliny propionové (A) v podobě bezbarvého sirupu; FAB 486.

Roztok 10 g (A) v 70 ml ethylacetátu, 20 ml methanolu, ml vody a 2 ml TFA se nechá reagovat s 1 g 10% palladia na aktivním uhlí a hydrogenuje se 4 hodiny při teplotě místnosti

Po oddělení katalyzátoru a obvyklém zpracování se získá 8,8 g (2S)-2-amino-3-[4-{4-ethoxy-4-oxobutyloxy)f enyl]terč.-butyles-

·> « # * » • «· *·· » · * » · ·· ·· « ··' teru propionové kyseliny, trifluoracetát (B); FAB 352. Roztok 8,8 g (B) ve 100 ml dichlormethanu se nechá reagovat při teplotě místnosti s 5,5 ml triethylaminu a 3,9 ml 1-butansulfonylchloridu a směs se míchá po dobu 5 hodin. Po obvyklém zpracování se získá 7,9 g (2S)-2-buty1su1fonamido-3-[4-(4-ethoxy-4-oxobutyloxy)fenyljterc.-butylesteru propionové kyseliny; FAB 472.

Obdobně se získá reakcí B se (S)-(+)-kafr-lO-sulfonylchloridem (2S)-2-[(S)-kafr-10-su1fonamido]-3-[4-(4-ethoxy-4-oxobutyloxy)feny1]terč.-butylester propionové kyseliny; FAB 566 se 4-tolylsuifonylchloridem (2S)-2-toly1su1fonamido-3-[4-(4 ethoxy-4-oxobutyloxy)fenyi]terc.-buty1ester propionové kyseliny; FAB 506.

Roztok 7,9 g (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(4-ethoxy-4oxobutyloxy )feny 1 ]terč.-butylesteru propionové kyseliny a 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného v 75 ml methanolu se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá {2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(3-karboxypropyloxy)fenyl]t erc . butylester propionové kyseliny v podobě bezbarvého sirupu; FAB 444.

Obdobně se získá odštěpením ethylesteru z (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4-(4-ethoxy-4-oxobutyloxy)feny1]terč.-buty1esteru propionové kyseliny (2S)-2—[(S )-kafr-10-su1fonamído]-3-[4-(3-karboxypropyloxy)feny 1 ] terč.-buty 1 ester propionové kyseliny; FAB 538 a z (2S) - 2-tolylsulfonamido-3-[4-(4-et hoxy-4-oxobutyloxy)fenyl ] terč.-butylesteru propionové kyseliny (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(3-karboxypropyloxy)fenyl]terč. butylester propionové kyseliny; FAB 478.

Roztok 1,3 g (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(3-karboxypropyloxy)fenyl]terč.-butylesteru propionové kyseliny v 15 ml di• · * · »» • · * ··· · · • · · · · «·· 9999 99 99 ··« ♦ ··· methy1formamidu se nechá reagovat s 1,1 g 2-chlor-l-methylpyridiniumjodidu, se 3,9 ml ethyldiisopropylaminu a se 2,8 g Zguanidinu a míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá 1,0 g (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(4-Nbenzy loxykarbony 1guanidino-4-oxobutyloxy)fenyljterc.-butylesteru propionové kyseliny; FAB 619.

Obdobně se získá z (2s)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4(3-karboxypropy1oxy)feny 1]terč.-buty1 esteru propionové kyseliny (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4- (. 4-N-benzy loxykar bonyiguanidino-4-oxobutyloxy)fenylJterc.-butylester propionové kyseliny; FAB 713 a z (2S)—2—tolylsulfonamido-3-[4-(3-karboxypropy loxy)feny1]terc.-butylesteru propionové kyseliny (2S)-2toly1su1fonami do-3-[4-(4-N-benzy1oxykarbony 1guanidino-4-oxobutyloxy)feny 1]terč.-buty1 ester propionové kyseliny; FAB 653.

Příklad 2

Roztok 1 g (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-{4-N-benzyloxy karbony lguanidi no - 4-ox obuty loxy ) fenyl]terc.-butylesteru propionové kyseliny v 18 ml dioxanu a 2 ml vody se nechá reagovat s 250 mg palladia (10% na aktivním uhlí) a hydrogenuje se tři hodiny při teplotě místnosti. Po oddělení katalyzátoru a po obvyklém zpracování se získá 0,78 g (2S)-2-butylsulfonamido-3[4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]terc.-butylesteru propionové kyseliny; FAB 485.

Obdobně se z (2S)-2-[(S)-kafr-lO-sulfonamido]-3-[4-(4N-benzyloxykarbonylguanidino-4- oxobutyloxy)feny1]terc.-butylesteru propionové kyseliny získá (2S)-2-[(S)-kafr-lO-sulfonamido]-3-[4—(4-guanidino-4-oxobutyloxy)feny1]terč.-butylester propionové kyseliny; FAB 579 a z (2S)-2-toly1 sulfonamido-3-[4(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutyloxy)feny1]terč.-bu tylesteru propionové kyseliny se získá (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]terč.-butylester pro32 • · » · »·· • « 1 φ 9» • · · ··· 9 · · 0 0 0 ··«··· »9 99 pionové kyseliny; FAB 519.

Příklad 3

Roztok 0,78 g (2S)-2-buty1 sulfonamido-3-[4-(4-guanidino4-oxobutyloxy)fenyl]terč.-butylesteru propionové kyseliny ve 20 ml dichlormethanu se nechá reagovat s 2 ml TFA a míchá se 12 hodin. Po obvyklém zpracování a sušení vymrazováním se získá 0,87 g trifluoracetátu (2S)-2-buty1su1fonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy)fenylJpropionové kyseliny v podobě bílého amorfního prášku; FAB 429.

Obdobně se z (2S)-2-[(S)-kafr-10-su1fonamido]-3-[4-(4guanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]terč.-butylesteru propionové kyseliny získá trifluoracetát (2SJ-2—[(S)-kafr-lO-sulfonamidoJ3-[4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy)feny1Jpropionové kyseliny; FAB 523 a z (2S)-2-toly1su1fonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy ) feny 1 J- terč . -buty les t eru propionové kyseliny se získá trifl uoracetát (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-{4-guanidino-4-oxobutyloxy)fenylJpropionové kyseliny; FAB 463.

Příklad 4

Roztok 50 mg trifluoracetátu (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4(4-guanidino-4-oxobutyloxy)feny1]propionové kyseliny v 5 ml pyridinu se nechá reagovat při teplotě 0°C s 10 μΐ acetylchloridu a dvě hodiny se míchá. Po obvyklém zpracování se získá 0,027 g (2S)-2-buty1su1fonamido-3-[4-(4-N-acetylguanidino-4-oxobutyloxy)fenylJpropionové kyseliny; FAB 471.

Obdobně se z trifluoracetátu (2S,-2-[(S)-kafr-10-su1fonamido]-3-[4-{4-guanidino-4-oxobutyloxy)f enylJpropionové kyseliny získá trifluoracetát (2S )-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3[4-(4-N-acetylguanidino-4-oxobutyloxy)fenyl propionové kyseliny; FAB 565 a z trifluoracetátu (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4« · »0

0 0 ·»*· ··· « 0 • 0 00 (4-guanidino-4-oxobutyloxy)feny1]propionové kyseliny se získá tri fluoracetát (2 S) — 2-tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-acetylguanidino-4-oxobutyloxy)feny 1jpropionové kyseliny; FAB 505.

Příklad 5

Roztok 0,05 g terc.-butylesteru (2S)-2-buty1su1fonamido3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxo-butyloxy)feny 1Jpropionové kyseliny v 5 ml dichlormethanu se nechá reagovat s 1 ml TFA a míchá se 12 hodin při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá 0,045 g (2S)-2-buty1su1fonamido-3-[4-(4-Nbenzy loxykarbonylguanidino-4-oxo-butyloxy)fenyl]propionové kyseliny; FAB 563.

Obdobně se z terc.-butylesteru (2S)-2-[(S)-kafr-10-su1fonamido J-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutyloxy)fenyljpropionové kyseliny získá (2S)-2-[(S)-kafr-lO-sulfonamido]-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutyloxy)f eny 1 ]propionová kyselina; FAB 657 a z terc.-butylesteru (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutyloxy)fenyljpropionové kyseliny se získá (2SJ-2-tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutyloxy)feny1]propionová kyselina; FAB 597.

Příklad 6

Do roztoku 0,1 g trifluoracetátu (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy)f eny1propionové kyseliny v 10 ml ethanolu se přidá 5 mg p-toluensulfonové kyseliny a míchá se 72 hodin při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování a vysušení vymrazováním se získá 0,055 mg ethylesteru {2S) -2-[(S)-kafr-10-sulfonamidoJ-3-[4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy)feny1]propionové kyselin; FAB 551.

Obdobně se ze trifluoracetátu ( 2S)-2-butylsu1fonamido-3-[44 *444«

4444·«· « 4 4 4

4444·· 44 44 (4-guanidino-4-oxo-butyloxy)fenylJpropionové kyseliny získá ethylester (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxobu tyloxy)fenylJpropionové kyseliny, FAB 457 a z trifluoracetátu (2S)-2-tolylsulf onamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxobuty1oxy)f eny1propionové kyseliny se získá ethylester (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(4-guan idino-4-oxobutyloxy)feny1]propionové kyseliny; FAB 491.

Příklad 7

Obdobně jako podle příkladu 1 se reakcí terč.-butylesteru benzyloxykarbonyl-L-p-aminofeny1alaninu a 1-ch lor-4-ethoxybutandionu získá terč.-butylester (2S)-(2)-benzy1o-xykarboxamido-3-[4-(3-ethoxy-3-oxopropy 1 karboxamido)feny1Jpropionové kyseliny. Odštěpením Z-chránicí skupiny se získá terč.-buty le.ster (2S)-2-amin-3-[4-(3-ethoxy-3-oxopropylkarboxamido)f eny1]propionové kyseliny (C).

Reakcí sloučeniny C s 1-butansulfonylchloridem se získá terc.-butylester (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(3-ethoxy-3oxopropylkarboxamido)fenylJpropionové kyseliny se 4-tolylsulfonylchloridem se získá terc.-butylester (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(3-ethoxy-3-oxopropylkarboxamido)feny 1Jpropionové kyseliny a s (S)-(+)-kafr-10-sulfonylchloridem se získá terč.-butylester (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4-(3ethoxy-3-oxopropylkarboxamido)fenylJpropionové kyseliny.

Odštěpením ethylesteru se z nich získá terc.-butylester (2S)-2-buty1 sulfonamido-3-[4-(2-karboxyetylkarboxamido)fenylJpropionové kyseliny, *

000 » ·

0 0

0 00 terc.-butylester (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(2-karboxyetylkarboxamido)feny 1jpropionové kyseliny a terč.-butylester (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4-(2karboxyetylkarboxamido)fenylJpropionové kyseliny.

Obdobně jako podle příkladu 1 se reakcí se Z-guanidinem zí ská terč.-buty1 ester (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(3-N-benzyloxykarbonylguanidino-3-oxopropy1karboxamido)feny 1jpropionové kyseliny, terč.-butylester (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(3-N-benzyloxykarbonylguanidino-3-oxopropy1karboxamido)feny 1]propionové kyseliny a terč.-butylester (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4-(3N-benzy1oxykarbonylguanidino-3-oxopropy1karboxamido)feny 1] propionové kyseliny.

Odštěpením chránící Z-skupiny se obdobně jako podle příkladu 2 získají následující sloučeniny:

terč.-buty1 ester (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(3-guanidino3-oxopropylkarboxamido)feny 1jpropionové kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(3-guanidino3-oxopropylkarboxamido)fenyljpropionové kyseliny a terč.-buty lester (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4-{3guanidino-3-oxopropy1karboxamido)fenylJpropionové kyseliny.

Obdobně jako podle příkladu 3 se terc.-butylester odštěpí

TFA a získá se «

• * » » «· • 0 · 0 0 »· 0

0 00 trifluoracetát (2S)-2-buty1 sulfonamido-3-[4-(3-guan idino3-oxopropylkarboxamido)f eny1]propionové kyše líny, tri fluoracetát (2S)-2-tolylsulf onami do-3-[4-(3-guan idino3-oxopropylkarboxamido,fenylJpropionové kyseliny a trifluoracetát (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4-(3guanidino-3-oxopropylkarboxamido)feny 1]propionové kyše 1iny.

Obdobně jako podle příkladu 4 se reakcí s acetylchloridem získají následující sloučeniny:

(2S)-2-butylsulf onamido-3-[4-(3-N-acetylguanidino-3-oxopropylkarboxamido)feny1]propionová kyselina, (2S)-2-tolylsulf onamido-3-[4-(3-N-acetylguanidi no-3-oxopropy1karboxamido)feny1jpropionová kyseliny a (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4-(3—N-acetylguanidino-3oxopropylkarboxamido)fenyl]propionová kyselina.

Obdobně jako podle příkladu 5 se zpracováním s TFA terc.-butylesteru (2S)-2-butyIsu1fonamido-3-[4-(3-N-benzy1oxykarbonylguanidino-3-oxopropylkarboxamido)fenyl]propionové kyseliny terc.-butylesteru (2S)-2-tolylsu1fonamido-3-[4-(3-N-benzyloxykarbonyiguanidino-3-oxopropylkarboxamido)feny 1]propionové kyseliny a terc.-butylesteru (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4-(3N-benzy1oxykarbonylguanidino-3-oxopropylkarboxamido)feny1]propionové kyseliny fc··· ··· • · · W ww • · · · ··· · · · · · · ··· ♦*·· »4 *4 získají následující sloučeniny:

(2S)-2-buty1 sulfonamido-3-[4-(3-N-benzy1oxykarbonylguanidino3-oxopropy1 karboxamido)feny1]propionová kyselina, (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(3-N-benzyloxykarbonylguanidino-3oxopropylkarboxamido)feny1]propionová kyselina a (2S)-2-[(S)-kafr-10-suIfonamido]-3-[4-(3-N-benzyloxykarbonylguanidino-3-oxopropy1karboxamido)fenyl]propionová kyselina.

Příklad 8

Obdobně jako podle příkladu 1 se reakcí terč.-butylesteru benzyloxykarbonyI-L-p-aminofenylalaninu a l-chlor-5-ethoxypentandionu-l,5 získá terč.-butylester {2S)-(2)-benzyloxykarboxamido-3-[4-(4-ethoxy-4-oxobuty1karboxamido)fenylpropionové kyseliny. Odštěpením Z-chránicí skupiny se získá terč.-butylester (2S)-2-amino-3-[4-(4-ethoxy-4-oxobuty1 karboxamido)f enyl]propionové kyseliny (D).

Následující reakcí (D) s 1-butansulfonylchloridem se získá terč.-butylester (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-{4-ethoxy-4oxobutylkarboxamido)fenyl]propionové kyseliny, se 4-tolylsulfonylchloridem se získá terč.-butylester (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(4-ethoxy-4oxobuty1karboxamido)feny1]propionové kyseliny, a s (S)-(+)-kafr-10-sulfonylchloridem se získá terč.-butylester (2S ) -2- [ (S) -kaf r-10-su 1 f onatnido ] -3- [4 - (4ethoxy-4-oxobuty1karboxamido)fenylJpropionové kyseliny.

Odštěpením ethylesteru se z nich získá získá • 4 * · 4 · 4 ·· 4 4 4 · 4 · 4

4444 ♦* 4« • ·

44 · ··<

terc.-butyíester (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(3-karboxypropylkarboxamido)fenyl]propionové kyseliny, terc.-butyiester (2S)-2-toly1su1fonamído-3-[4-(3-karboxypropy 1karboxamido)fenyllkarboxamido)feny 1]propionové kyseliny, terc.-butyiester (2S)-2-[(S)-kafr-lO-sulfonamido}-3-[4-(3kyarboxypropylkarboxamido)fenyl]propionové kyseliny.

Reakcí se Z-guanidinem se z nich získá obdobně jako podle pří k1adu 1:

terč.-butylester (2S)-2-butylsulfonami do-3-[4-(4-N-benzy 1 oxykarbony1guanidino-4-oxobutylkarboxamido) feny1]propionové kyseliny, terc.-butyiester (2S}-2-toly1su1fonamido-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutylkarboxamido)feny 1]propionové kyseliny, terc.-butyiester (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamídol-3-[4-(4N-benzy1oxykarbony 1guanidino-4-oxobutylkarboxamido)f eny1]propionové kyseliny.

Odštěpení chránící skupiny Z probíhá podle příkladu 2 a získají se následující sloučeniny:

terc.-butyiester (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propionové kyseliny, terč.-butylester (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino4-oxobutylkarboxamido)fenylIpropionové kyseliny, terc.-butyiester (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4-(4guanidino-4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propionové kyseliny, • » ···· ···

9 9999 v 9 * ·· 9 9 9 · 9 9 9 »999*9 · 9 9«

Obdobně jako podle příkladu 3 se terč.-butylester štěpí TFA a získá se:

trifluoracetát (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino4-oxobuty1karboxamido)fenyl]propionové kyše 1 iny, trifluoracetát (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino4-oxobuty1karboxamido)feny1]propionové kyseliny, trifluóracetát (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4-(4guanidino-4-oxobuty1karboxamido)feny 1]propionové kyše 1iny.

Obdobně jako podle příkladu 4 se z nich získají reakcí s acetylchloridem následující sloučeniny:

(2S)-2-butylsulf onamído-3-[4-{4-N-acetylguanidino-4-oxobutylkarboxamido)feny 1Jpropionová kyselina, (2S )-2-tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-acetylguanidíno-4-oxobutyl.karboxamido)feny1Jpropionová kyselina (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulf onamido]-3-[4-(4-N-acetylguanidino4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propionová kyselina

Obdobně jako podle příkladu 5 se získají zpracováním TFA z terč.-butylesteru {2S)-2-butylsu1fonamido-3-[4-(4-N-benzyloxykarbony1guanidino-4-oxobuty1karboxamido)f eny1]propionové kyseliny, z terč.-butylesteru (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-{4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobuty1karboxamido)f eny1]propionové kyseliny, z terč.-butylesteru (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4-(4'· fe fe fe · fe fefefe· fe • fe fefefe • ••fefe* fefe fefe

N-benzyloxykarbony 1guanidino-4-oxobutylkarboxamido)fenyljpropionové kyseliny, následující sloučeniny:

(2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino4-oxobutylkarboxamido)fenyljpropionová kyselina (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino4-oxobutylkarboxamido)fenyljpropionová kyselina (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4-(4-N-benzy1oxykarbonylguanidino-4-oxobutylkarboxamido)fenyljpropionová kyselina.

Příklad 9

Obdobně jako podle příkladu 1 se reakcí benzyloxykarbony1L-p-aminofeny1 a lanin-1eic.-buty1 esteru a 1-ch1or-3-ethoxypropandionu-1,3 získá terc.-butylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-[4-(2-et hoxy-2-oxoethy1karboxamido)feny 1jpropionové kyseliny. Odštěpením chránící Z-skupiny se získá terc.-butylester (2S)-2-amino-3-[4-(2-ethoxy-2-oxobuty1karboxamido)feny 1]propionové kyseliny (E).

Následnou reakcí (E) s 1-butansulfonyichloridem se získá terč.-butylester (2S)-2-buty1 sulfonamido-3-[4-{2-ethoxy-2-oxoethylkarboxamido) feny 1jpropionové kyseliny, se 4-tolylsulfonylchloridem se získá terč.-butylester (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(2-ethoxy-2-oxoethylkarboxamido)fenyljpropionové kyseliny, s (S)-(+)-kafr-10-sulfony1chlořidem se získá terc.-butylester (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4-(241 • φφφ ···· ··· ··· ···· φφ ·· ethoxy-2-oxoethylkarboxamido)f eny1]propionové kyseliny.

Odštěpením ethylesteru se z nich získá terc.-butylester (2S)-2-butylsulf onamido-3-[4-(karboxyme thy 1 karboxamido)feny1]propionové kyše 1iny, terc.-buty1 ester (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[ 4 - {karboxymethy1karboxamido)feny1]propionové kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4-karboxymethylkarboxamido)feny1]propionové kyseliny.

Obdobně jako podle příkladu 1 se reakcí se Z-guanidinem získá:

terč.-butylester (2S)-2-butylsu1fonamido-3-[4-(2-N-benzyloxykarbony1guanidino-2-oxoethylkarboxamido)fenyl]propionové kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(2-N-benzy1oxykarbonylguanidino-2-oxoethy lkarboxamido)fenyl]propionové kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4-(2-Nbenzy loxykarbony 1guanidi no-2-oxoethylkarboxamido)f eny1 propionové kyseliny.

Odštěpení chránící Z-skupiny se provádí obdobně jako podle příkladu 2 a získají se následující sloučeniny:

terc.-butylester (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(2-guanidino2-oxoethylkarboxamido)fenyl]propionové kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(2-guanidíno2-oxoethylkarboxamido)fenyl]propionové kyseliny, ί 4 4 · 4 · b 4 4 44 4 4 4

4 4 4 4

1444444 4· 4* terc.-butylester (2S)-2-[(S)-kafr-lO-sulfonamido]-3-[4-(2guanidino-2-oxoethylkarboxamido)fenyl]propionové kyseliny.

Obdobně jako podle příkladu 3 se terc.-butylester odštěpí TFA a získá se trifluoracetát (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(2-guanidino-2oxoethylkarboxamido)feny1]propionové kyše 1iny, trifluoracetát (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(2-guan idino-2oxoethylkarboxamido)fenyl]propionové kyseliny, trifluoracetát (2S)-2-[(S)-kafr-lO-sulfonamido]-3-[4-(2-guanidino-2-oxoethy1 karboxamido)fenyl]propionové kyseliny.

Obdobným způsobem jako podle příkladu 4 se reakcí, s acetylchloridem získají následující sloučeniny (2 S,-2-butylsulfonamido-3-[4-(2-N-acetylguanidino-2-oxoethy1karboxamido)feny 1]propionová kyselina, {2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(2-N-acetylguanidinO“2-oxoethylkarboxamido)fenyl]propionová kyše lina, (2S)—2-[(S)-kafr-lO-sulfonamido]-3-[4-(2-N-acetylguanidino-2» oxoethylkarboxamido)fenylIpropionová kyselina.

• Obdobně jako podle příkladu 5 se zpracováním TFA získají z terc.-butylesteru (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-{2-N-benzyloxykarbonylguanidino-2-oxoethylkarboxamido)fenyl]propionové kyseliny, z terc.-butylesteru (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(2-N-benzyloxykarbonylguanidino-2-oxoethylkarboxamido)feny1]propionové • · kyseliny a z terc.-butylesteru (2S)-2-[(S)-kafr-lO-sulfonamido]-3-[4-(2N-benzy1oxykarbonyIguan id ino-2-oxoethy1 karboxamido)f eny1]propionové kyseliny následující sloučeniny:

(2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(2-N-benzyloxykarbonylguanidino2-oxoethy1karboxamido)f eny1]propionové kyše lina, (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(2-N-benzyloxykarbonylguanidino2-oxoethylkarboxamido)fenyljpropionová kyselina a (25)-2-((S)-kafr-10-su1fonamido]-3-[4-(2-N-benzyloxykarbony 1 guanidino-2-oxoethylkarboxamido)fenyljpropionová kyselina.

Příklad 10

Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí benzyloxykarbonyl-L-tyrosín-terc.-butyl.esteru a ethylesteru 5-bromvalerové kyseliny terc.-butylester (2S}-2-benzyloxykarboxamido-3[4-(5-ethoxy-5-oxopentyloxy)fenyljpropionové kyseliny. Odštěpením chránící Z-skupiny se získá terc.-butylester (2S)-2-amino-3-[4-(5-ethoxy-5-oxopenty1oxyf enyloxy)feny 1jpropionové kyseliny (F).

Následnou reakcí (F) s 1-butansulfonylchloridem se získá terc.-butylester (2S) - 2-butylsulfonamido-3-[4-(5-ethoxy-5-oxopentyloxy)fenyljpropionové kyseliny, se 4-tolylsulfonylchloridem se získá terc.-butylester (2S)-tolylsulfonamido-3-[4-(5-ethoxy-5-oxo44

W W » ·* • · · * « · ··«· · é · » · * pentyloxy)f enyl]propionové kyšeliny, s (S)-{+)-kafr-lO-sulfonylchloridem se získá terc.-butylester (2S)-2-[{S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4{5-ethoxy-5-oxopentyloxy)feny 1Jpropionové kyseliny.

štěpením ethylestru se z toho získá: terc.-butylester {2S)-2-buty1su1fonamido-3-[4-(4-karboxybutyloxy)feny 1]propionové kyseliny, terč.-butylester (2S)—2-toly1 sulfonamido-3-[4-(4-karboxybutyloxy)fenyl]propionové kyseliny, terc.-butylester (2S}-2~[(S)-kafr-10-su1fonamido]-3-[4(4-karboxybutyloxy)fenyl]propionové kyseliny.

Obdobně jako podle příkladu i se z toho reakcí se Z-guanidinem získají následující sloučeniny:

terc.-butylester (2S)-2-buty1 sulfonamido-3-[4-(5-N-benzy1oxykarbony 1guanidino-5-oxopentyloxy)fenyl]propionové kyseliny, terc.-butylester {2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(5-N-benzyloxykar bony 1guanid ino-5-oxopentyloxy)fenyl]propionové kyseliny, terc.-butylester (2S}-2-[{S)-kafr-lO-sulfonamido]-3-[4-(5-Nbenzyloxykarbony1guanidi no-5-oxopenty1oxy)feny1]propionové kyseliny.

Následuje odštěpení chránící Z-skupiny podle příkladu 2 a získají se následující sloučeniny:

terč.-buty1 ester (2S)-2-buty1 sulfonamido-3-[4-(5-guanidino-5oxopentyloxy)fenyl]propionové kyseliny, • * · ·' • · · · * * · * ** *· terc.-butylester {2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-5oxopentyloxy)fenylJpropionové kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-[(S)-kafr-10-sulfonamido]-3-[4-(5guanidino-5-oxopentyloxy)fenyl]propionové kyseliny.

Obdobně jako podle příkladu 3 se terc.-butylester odštěpí TFA a získá se:

trifluoracetát (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-5oxopentyloxy)feny1]propionové kyseliny; FAB 443, trifluoracetát (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-5oxopentyloxyjfenyljpropionové kyseliny; FAB 477, trifluoracetát (2S)-2-[(S)-kafr-lO-sulfonamido]-3-[4-(5guanidino-5-oxopentyloxy)fenyljpropionové kyseliny; FAB 537.

Obdobně jako podle příkladu 4 se reakcí s acetylchloridem získá:

(2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(5-N-acetylguanidino-5-oxopentyloxy)fenyljpropionová kyselina, (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(5-N-acetylguanidino-5-oxopentyloxy)fenyljpropionová kyselina, (2S)-2-[(S)-kaf r-10-su1fonamido]-3-[4-(5-N-acetylguanidino5-oxopentyloxy)fenyljpropionová kyselina.

Obdobně jako podle příkladu 5 se zpracováním TFA z terč.-butylesteru {2S) - 2-buty1su1fonamido-3-[4-(5-N-benzyloxykarbonylguanidino-5-oxopentyloxy)fenyl]propionové kyseliny, * ·· • · · « r *·· * * fc · fcfc · · · fcfcfcfc fcfcfc fcfcfcfcfcfcfc «· fcfc z terč.-butylesteru (2S)-2-tolyisulfonamido-3-[4-(5-N-benzyloxykarbonylguanidino-5-oxopentyloxy)fenylIpropionové kyseliny a z terc.-butylesteru (2S)-2-[(S)-kafr-10-su1fonamido]-3-[4-(5N-benzy loxykarbonylguanidino-5-oxopentyloxy)fenylIpropionové kyseliny získají následující sloučeniny:

(2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(5-N-benzyioxykarbonylguanidino-5oxopentyloxy)fenylJpropionová kyselina; FAB 577 (2S)-2-tolylsulf onamido-3-[4 - ( 5-N-benzyloxykarbonylguanidino-5oxopentyloxy)fenyl]propionová kyselina a (2S)-2-((S)-kafr-10-su1fonamido]-3-[4-(5-N-benzyloxykarbonyl guanidino-5-oxopentyloxy)fenylJpropionová kyselina; FAB 671.

Příklad 11

Obdobně jako podle příkladu 1 se reakcí benzyloxykarbonylL-tyrosin-terc.-butylesteru s 5-brom-2-oxo-valeronitrilem získá terc.-butylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-[4-(4-kyan4-oxobutyloxy)feny 1]propionové kyseliny.

Odštěpením chránící Z-skupiny se získá terc.-butylester (2S)-2-amino-3-[4-(4-kyan-4-oxobutyloxy)fenyl ]propionové kyseliny (G”).

Reakcí (G) s 1-butansulfonylchloridem se získá terc.-butylester (2S)-2-buty1su1fonamido-3-[4-(4-kyan-4-oxobutyloxy)fenylIpropionové kyseliny (H).

Při teplotě zpětného toku se 12 hodin zahřívá roztok

4ί ·♦ ·· » * « · » ·* »* (Η) a ekvímolární množství hydroxylaminu a hydrogenuhličítanu sodného v systému isopropanol/voda 6:1. Po obvyklém zpracování se získá terc.-butylester (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4(5-amino-5-N-hydroxy1imino-4-oxopentyloxy)feny1]propionové kyseliny (J).

Roztok (J) v kyselině octové se hydrogenuje za tlaku okolí dvě hodiny při teplotě místnosti za použití jako katalyzátoru palladia (10% na aktivním uhlí). Po oddělení katalyzátoru a po obvyklém zpracování se získá (2S)-2-buty1su1fonamido- 3- [ 4- (4-amidino-4-oxobutyloxy)feny1]propionová kyselina.

Příklad 12

Obdobným způsobem jako podle příkladu 1 se reakcí N-benzyloxykarbony1-N-ethylguanidinu získá s terc.-butylesterem (2S)-2-buty1su1fonamido-3-[4-(3-karboxypropy1oxy)feny1]propionové kyše 1iny terč.-butylester (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(4-N^benzyloxykarbony1-N-ethylguanidino-4-oxobutyloxy)feny 1Jpropionové kyseliny; FAB 647, s terc.-butylesterem (2S)-2-[(S)-kafr-lO-sulfonamido]-3-[4(3-karboxypropyloxy)fenyl]propionové kyseliny terč.-butylester (2S)-2-[{S)-kaf r-10-sulf onamido]-3-[4-(4-Nbenzyloxykarbony1-N-ethylguan idino-4-oxobutyloxy)fenylJpropionové kyseliny; FAB 741, s terc.-butylesterem (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(3-karboxypropyloxy)fenyl]propionové kyseliny terč.-butylester (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzy1oxykarbony1-N-ethylguanidi no-4-oxobutyloxy)fenyl]propionové kysel iny; FAB 681.

v • 0000··* • · « · · · » ···· «·· ··· ···· ·* «*

Odštěpením chránící Z-skupiny obdobně jako podle příkladu 2 se získají následující sloučeniny:

terč.butylester (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(4-N-ethylguanidino-4-oxobutyloxy)feny 1jpropionové kyseliny; FAB 513 terc.-butylester (2S)-2-[(S)-kafr-10-su1fonamido]-3-[4-(4-Nethylguanidino-4-oxobutyloxyjfenylJpropionové kyseliny; FAB 607 terc.-butylester (2S)-2-toly1su1fonamido-3-[4-(4-N-ethylguanidino-4-oxobutyloxy)fenylJpropionové kyseliny; FAB 547.

Obdobně jako podle příkladu 3 se odštěpením terč.-buty.lesteru pomocí TFA získají následující sloučeniny:

trif1uoracetát (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(4-N~ethylguanidino-4-oxobutyloxy)fenylJpropionové kyseliny; FAB 457 trifluoracetát ( 2S) - 2- [ (S ) - kaf r- 10-su 1 f onami do ] -3- [ 4 - (4-N-et..hylguanidino-4-oxobutyloxy)fenylJpropionové kyseliny; FAB 551 trifluoracetát (2S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-ethylguanidino-4-oxobutyloxy)feny 1jpropionové kyseliny; FAB 491.

Příklad 13

Roztok 3;5 g BOC-L-tyrosinbenzy1 esteru, 5,5 g terc.-butylesteru bromoctové kyseliny, 2,61 g uhličitanu draselného a 250 mg Krone-6 ve 100 ml toluenu se míchá 12 hodin při teplotě 85 °C. Po obvyklém zpracování se získá 4,35 g benzylesteru (2Sj2-terč.-butoxykarboxamido-3-(4- (terč.-butoxykarbonylmethoxy)fenyljpropionové kyseliny (K); FAB 486.

Roztok 4,3 g (K) ve 20 ml dichlormethanu a 100 ml 3n kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru se míchá 6 hodin při

Β ί » · *<;

• · ···· · • · * teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá 2,8 g benzy lesteru (2 S)-2-amino-3-(4-(terc.-butoxykarbony 1methoxy)feny 1)propionové kyseliny (L); FAB 386.

Roztok 2,8 g (L) v 50 ml dichlormethanu se nechá reagovat se 3,7 g triethylaminu a 3,64 g (R)-kafr-10-chloridu sulfonové kyseliny a míchá se 2 hodiny. Po obvyklém zpracování a po chromatografií na silikagelu (toluen:aceton 10:1) se získá 3,8 g benzylesteru (2S)-2-(R,-kafr-10-sulfonamido)-3-(4-(terč. butoxykarbonyImethoxy)feny 1)propionové kyseliny (M); FAB 600

Rozpustí se 2,5 g (M) v 5 ml trifluoroctové kyseliny a míchá se 2 hodiny. Po obvyklém zpracování se získá 1,9 g benzylesteru (2S)-2-(R)-kafr-lO-sulfonamido )-3-(4-(karboxymethoxy)fenyl) propionové kyseliny (N”); FAB 544.

Roztok 1 g N, 270 mg 2-aminoimidazolsulfátu, 770 mg TBTU 85 mg HOBt a 1,3 g triethylaminu ve 30 ml DMF se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá 1 g benzylesteru (2S)-2-((R)-kafr-lO-sulfonamído)-3-(4-N-(2-imidazolyl )-(karbamoyImethoxy)feny1)propionové kyseliny (0);

FAB 609.

Ve 45 ml dioxanu a 5 ml vody se rozpustí lg ”0 a v přítomnosti 0,5 g palladia (10% na akt ivním uhlí) se hydrogenuje 2 hodiny při teplotě místnosti. Po oddělení katalyzátoru a po obvyklém zpracování se získá po chromatografi i preparativní HPLC (RP—18; eluční gradient acetonitri1/voda + 0,3 % TFA 1:99 na 99:1 během jedné hodiny) a po následném vysušení vymrazováním 180 mg trifluoracetátu (2S)-2-((R)-kafr-10-sulfonamido)-3(4-N-(2-imidazolyl)-(karbamoylmethoxy)fenyl)propionové kyseliny; FAB 519.

		* · *	• ·'·
• · «	9	« ···	9 9
• ♦	•	• ·	« «
*«·« ·*·

Příklad 14

Obdobně jako při přípravě O se získá z terc.-butylesteru (2S)-2-((R)-kafr-10-sulfonamido )-3-(4-(3-karboxypropoxy)f eny1) propionové kyseliny (P) jako výchozí látky reakcí se 2-aminobenzimidazolem terc.-butylester (2S)-2-((R)-kafr-lO-sulfonamido)-3-(4-(3-(N-(2-benzimidazolyl)karbamoy1}propoxy)f eny1)propionové kyseliny.

Štěpením esteru TFA se získá trifluoracetát (2S)—2—((R)— kafr-10-sulfonami do )-3-(4-(3-(N-(2-benzimidazolyl)karbamoy1) propoxy)feny1)propionové kyseliny; FAB 597.

Obdobně se získá reakcí P se 2-aminoimidazolem a následným odštěpením esteru trifluoracetát (23)-2-((R)-kafr-lO-sulfonamido)—3—(4—(3—(N— (2-benzimidazolyl)karbamoy1)propoxy)feny 1)propionové kyseliny; FAB 547, s 5-aminotetrazolem a následným odštěpením esteru trifluoracetát (2S)-2-((R)-kafr-lO-sulfonamido )-3-(4-3-(N(5-tetrazolyl)karbamoy1)propoxy)fenyl)propionové kyseliny;

FAB 549, se 3-aminoimidazolem a následným odštěpením esteru trifluoracetát (2S)-2-((R)-kafr-10-sulfonamido)-3-(4-(3-(N(3-imidazolyl)karbamoy1)propoxy)fenyl)propionové kyseliny;

FAB 547, se 2-aminothiazolem a následným odštěpením esteru trifluoracetát (2S)-2-((R)-kafr-10-su1fonamido)-3-(4-(3-(N(2-thiazolyl)karbamoy1)propoxy)fenyl)propionové kyseliny;

FAB 564 a

9	9	9	9 * *	*9
9	9 9	9	9 9 999	9	9
9	9	9	9 9	9	9
9999	99 9			99

se 2-aminomethylbenzimidazo1em a následným odštěpením esteru trifluoracetát (2S)-2-((R)-kafr-lO-sulfonamido)-3-(4-(3-{N{benzimidazol-2-ylmethyl)karbamoyl)propoxy)fenylJpropionové kyseliny; FAB 583.

Příklad 15

Roztok 250 mg (2S)-2-((R)-kafr-10-su1fonamido)-3-(4-(3-(N(2-benz imidazoly1)karbamoyl)propoxy)fenyl)propionové kyseliny a 25 mg toluensulfonové kyseliny ve 25 ml ethanolu se míchá 7 dní při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá 170 mg ethylesteru {2S )-2-((R)-kafr-10-su1fonamido)-3-(4-(3-(N-(2 benzimidazolyl)karbamoy1)propoxy)fenylJpropionové kyše 1iny FAB 625.

Obdobně se získá ethylester (2S)-2-((R)-kafr-10-su1fonamido ) — 3—(4—(3—(N—(2—imidazolyl)karbamoy1)propoxy)fenylJpropio nové kyseliny.; FAB 575.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:

Příklad A. Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B. Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se

100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg ú- 52 • φ · φ φ φ ·φ * « fe φ · · ··· » φ • φ φ · φ · · «φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ činné látky.

Příklad C. Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkonium-chloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D. Mast

500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E. Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F. Dražé

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G. Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

4 4	4 Φ · * 4 4>i 4 4 4 ··♦ 4 *
- 53 -	• 4 ·
4 4 44*4 44·	4	4 4 4 4

Příklad H. Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I. Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Průmyslová využitelnost

Derivát fenylalaminu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou jakožto inhibitory integrinu využitelné pro výrobu farmaceutických prostředků

Claims (11)

1. PATENTOVÉ

   0 .

   000 0

   000 0 000

   0 · · 00 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0 0* 0· 0·00 0β «·

   NÁROKY

   Sloučeniny obecného vzorce I (I) kde

   X chybí nebo znamená skupinu alkylenovou, arylenovou, cykloaikylenovou se 4 až S atomy uhlíku nebo nesubstituovanou nebo jednou, dvakrát nebo třikrát skupinou A, oxo a/ nebo R⁴ substituovanou heterocykloalkylenovou skupinu 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry,

   Y a Z vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, C(=0), CONH, NHCO, C(=), SO2NH, NHSO2, CA=CA’ nebo -C=C-,

   R¹ skupinu H2N-C(=NH) nebo H2N-(C=NH,-NH, přičemž aminoskupina má také popřípadě běžné chránící skupiny nebo je popřípadě substituovaná jednou, dvakrát nebo třikrát skupinou A, Ar nebo R⁵ ,

   NH-CH2-R^b , NH-R⁶, NH-C(=NH)-NH-R⁰ nebo R^G

   R² skupinu A, Ar nebo aralkylenovou,

   R³ atom vodíku nebo skupinu A,

   R⁴ atom vodíku, Hal, skupinu OA, NHA, NAA’, -NH-acyl, -0-acyl, CN, NO2, SA, SOA, SO2A, S02Ar nebo SO3H, • · · 44

   4 4 4 4 4 4 *44 4 4

   4 4 4 4 4 4 «

   4444 444 444 4444 · 44

   4'

   R⁵ skupinu alkanoylovou nebo cykloalkanoylovou s 1 až 18 atomy uhlíku, přičemž jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry,

   Ar-CO- nebo Ar-alkylen-CO-,

   A, A’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo jednou, dvakrát nebo třikrát skupinou R⁴ substituovanou skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku, přičemž jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry,

   Ar nesubstituovaný nebo jednou, dvakrát nebo třikrát skupinou A a/nebo R⁴ substituovaný jednojaderný nebo dvoujaderný aromatický kruhový systém s O, 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry,

   R⁶ jednojaderný nebo dvoujaderný heterocyklický systém s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, který je nesubstituovaný nebo jednou, dvakrát nebo třikrát Hal, skupinou A, acyl, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH nebo =0 substituovaný,

   Hal F, Cl, Br nebo J, za podmínky, že alespoň jeden prvek musí být volen ze skupiny X, Y, Z a CH2 , a jejich fyziologicky vhodné soli.
2. 2. Enantiomery a diastereomery sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou . 4 4 • 4 • *
4. 4··· «4« • 4 4 4 4

   4 4 4 444 4 4

   4 4 4 4 4

   a) (2S)-2-butylsulfonamido-3-(4-(4-N-acetylguanidino-4-oxobutyloxy)fenylJpropionová kyselina,

   b) (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy)feny1Jpropionová kyselina,

   c) {2S)-2-(kaf r-10-sulfonamido-3-[4-(4-N-ethylguanidino-4oxobutyloxy)feny 1Jpropionová kyselina,

   d) (2S)-2-(kafr-10-su1fonamido-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutyloxy}fenylJpropionová kyselina,

   e) (2S)-2-(kafr-10-sulfonamido-3-[4-(4-guan idino-4-oxobuty1oxy)feny1]propionové kyselina,

   f) ethylester (2S)-2-(kafr-10-sulfonamido-3-[4-(4-guanidi no-4-oxobutyloxy,f eny1]propionové kyseliny,

   g) (2S)-2-butylsulfonami do-3-[4-(4-N-ethy1guan id ino-4-oxobuty1oxy)f enyi]propionová kyše lina,

   h) (2S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-5-oxopenty1oxy)feny1]propionová kyselina,

   i) (2S)-2-(kaf r-10-su1fonamido)-3-(4-(5-guan idino-5-oxopentyloxy)fenylJpropionová kyselina,

   j) (2S)-2-(kafr-10-sulionamido)-3-(4-(3-(lH-imidazol2-yIkarbamoy1)propoxy)feny 1Jpropionová kyselina

   k) (2S)-2-(kafr-10-sulfonamido )-3-(4-(3-(lH-benzimidazol2-yIkarbamoy1)propoxy)fenylJpropionová kyselina jakož také jejich fyziologicky vhodné soli,

   4. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, podle nároku 1, • · · « · « ,* « · · · ··««*« » * · · · · · · ·«·· ««· ·«· »**« *· « vyznačující se tím, že

   a) se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svého funkčního derivátu zpracováním solvolytickým nebo hydrogenolytickým činidlem κ>'^,!

   b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II {II ) kde R¹ , R³ , R⁴ , X, Y a Z inají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

   R³-SO2-L (III) kde R ² má v nároku 1 uvedený význam a L znamená Cl, Br, J, OH nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu,bnebó

   c) zmýdelňuje se ester obecného vzorce I, nebo

   d) převádí se skupina symbolu R¹ a/nebo R³ ňa jinou skupinu R¹ a/nebo R³ a/nebo i

   e) zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I se zprak cováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
5. 5. Způsob přípravy farmaceutického prostředku vyznačující se t í m, že se zpracovává sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její faziologicky vhodné soli s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.

   φ » φ φφφφ» • φ» «φφφφφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφφ ·φ« φφφφ Φφ φφ
6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a/nebo jeho fysiologicky vhodnou sůl
7. 7. Sloučeniny, podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jejich fyziologicky vhodná sůl jakožto GPIIb/IIla-antagonisty k potírání thrombos, srdečního infarktu, koronárních onemocnění srdce a arterioskierosy.
8. 8. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jejich fyziologicky vhodná sůl jakožto αν-integrinové inhibitory k potírání patologických angiogenních onemocnění, thrombos, srdečního infarktu, koronárních onemocnění srdce, arterioskierosy, nádorů, osteoporosy, zápalů a infekcí.
9. 9. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R² kafr-10-ylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jejich fyziologicky vhodné soli, jakožto αν integrinové inhibitory k potírání patologických angiogenních onemocnění, thrombos, srdečního infarktu, koronárních onemocnění srdce, arterioskierosy, nádorů, osteoporosy, zápalů a infekcí .
10. 10. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejich fysiologicky vhodných solí pro výrobu léčiv.
11. 11. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejich fyziologicky vhodné soli pro výrobu léčiv vhodných jako av-integrinové inhibitory