WO1998000395A1 - Phenylalanin-derivate als integrin-inhibitoren - Google Patents

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WO1998000395A1
WO1998000395A1 PCT/EP1997/003275 EP9703275W WO9800395A1 WO 1998000395 A1 WO1998000395 A1 WO 1998000395A1 EP 9703275 W EP9703275 W EP 9703275W WO 9800395 A1 WO9800395 A1 WO 9800395A1
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phenyl
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guanidino
oxo
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Beate Diefenbach
Claus Fittschen
Simon Goodman
Joachim März
Peter Raddatz
Matthias Wiesner
Soheila Anzali
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Merck Patent Gmbh
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    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • X is absent, alkylene, arylene, cycloalkylene with 4-8 C atoms or unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, oxo and / or R 4 heterocycloalkylene with 1 to 3 N-, O- and / or S- Atoms,
  • RH shark, OA, NHA, NAA, -NH-acyl, -O-acyl, CN, N0 2 , SA, SOA, S0 2 A, S0 2 Ar or S0 3 H,
  • alkanoyl or cycloalkanoyl with 1-18 C atoms in which one, two or three methylene groups can be replaced by N, O and / or S, Ar-CO- or Ar-alkylene-CO-,
  • Methylene groups can be replaced by N, O and / or S,
  • R 4 substituted mono- or dinuclear aromatic ring system with 0, 1, 2, 3 or 4 N, O and / or S atoms,
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability. Above all, they act as integrin inhibitors, in particular inhibiting the interactions of the ov integrin receptors with ligands. Show particular activity, the compounds in the case of the integrins ⁇ v ß 3 and ß ⁇ . 5
  • the compounds are particularly effective as adhesion receptor antagonists for the vitronectin receptor ⁇ v ⁇ 3 . This effect can be demonstrated, for example, by the method described by JW Smith et al. in J. Biol. Chem. 2ß5, 11008-11013 and 12267-
  • the compounds of the formula I according to the invention can therefore be used as active pharmaceutical ingredients, in particular for the treatment of tumor diseases, osteoporoses, osteolytic diseases and for suppressing angiogenesis.
  • micro-aggregates microthrombi
  • the spread of tumor cells from a local tumor into the vascular system occurs through the formation of micro-aggregates (microthrombi) through the interaction of the tumor cells with platelets.
  • the tumor cells are shielded by the protection in the micro-aggregate and are not recognized by the cells of the immune system.
  • the micro-aggregates can attach themselves to the vessel walls, which facilitates further penetration of tumor cells into the tissue. Since the formation of the microthrombi is mediated by fibrinogen binding to the fibrinogen receptors on activated platelets, the GPIIa / IIIb antagonists can be regarded as effective metastasis inhibitors.
  • compounds of the formula I In addition to the binding of fibrinogen, fibronectin and the Willebrand factor to the fibrinogen receptor of the platelets, compounds of the formula I also inhibit the binding of further adhesive proteins, such as vitonectin, collagen and laminin, to the corresponding receptors on the surface of various cell types. In particular, they prevent the formation of platelet thrombi and can therefore be used to treat thrombosis, apoplexy, heart attack, inflammation and arteriosclerosis.
  • further adhesive proteins such as vitonectin, collagen and laminin
  • the properties of the compounds can also be demonstrated by methods which are described in EP-A1-0462 960.
  • the inhibition of fibrinogen binding to the fibrinogen receptor can be demonstrated by the method specified in EP-A1-0 381 033.
  • the experimental evidence that the compounds according to the invention also cause the inhibition of fibrinogen binding to the corresponding receptors has been provided for some representative compounds of the formula I.
  • the pharmacological test data are summarized in Table III.
  • the antiplatelet effect can be demonstrated in vitro by the method of Born (Nature 4832, 927-929, 1962).
  • the invention accordingly relates to compounds of the formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a medicament for use as integrin inhibitors.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I according to claim 1 and / or their harmless salts, in which R 2 is camphor-10-yl, for the preparation of a medicament for
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, for the prophylaxis and / or therapy of thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, tumor diseases, osteolytic diseases such as osteoporosis, pathologically angiogenic diseases such as, for . B.
  • inflammation ophthalmic diseases, diabetic retinopathy, macular degeneration, myopia, ocular histoplasmosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rubeotic glaucoma, ulcerative colitis, Crohn's disease, atherosclerosis, psoriasis, restenosis after angioplasty, infection, viral infection, viral infection in acute kidney failure and in wound healing to support the healing processes.
  • the compounds of formula I can be used as antimicrobial substances in operations where biomaterials, implants, catheters or pacemakers are used. They have an antiseptic effect.
  • the antimicrobial activity can be Weigund et al., Methods described in Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).
  • the invention furthermore relates to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1 and their salts, characterized in that
  • R 1 , R 3 , R 4 , X, Y and Z are those specified in claim 1
  • R 2 has the meaning given in Claim 1 and L denotes Cl, Br, I, OH or a reactive esterified OH group,
  • the compounds of formula I have at least one chiral center and can therefore occur in several stereoisomeric forms. All of these forms (e.g. D and L forms) and their mixtures (e.g. the DL forms) are included in Formula I. So-called prodrug derivatives are also included in the compounds according to the invention, i. H. with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • Trt trityl (triphenylmethyl).
  • alkyl preferably represents methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and also also also also
  • Pentyl 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1 -, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl , 1, 1, 2-, 1, 2,2-trimethylpropyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl.
  • Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or 3-menthyl. Cycloalkyl means in particular the residue of a bicyclic terpene, the camphor-10-yl residue is very particularly preferred.
  • Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, and also hexylene, heptylene, octylene, nonylene or decylene.
  • Aralkylene preferably means alkylenephenyl and is, for example, preferably benzyl or phenethyl.
  • Cycloalkylene preferably denotes cyclopropylene, 1, 2- or 1, 3-cyclobutylene, 1, 2- or 1, 3-cyclopentylene, 1, 2-, 1, 3- or 1, 4-cyclohexylene, furthermore 1, 2- , 1, 3- or 1, 4-cycloheptylene.
  • Alkanoyl preferably means formyl, acetyl, propionyl, butyryl,
  • Pentanoyl Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, Heptadecanoyl or Octadecanoyl.
  • Acyl preferably means e.g. Formyl, acetyl, propionyl, butyryl, trifluoroacetyl or benzoyl.
  • Preferred substituents for alkyl, alkylene, cycloalkyl, cycloalkylene, alkanoyl and cycloalkanoyl are, for example, shark, OA, NHA, NAA, CN, N0 2 , SA, SOA, S0 2 A, S0 2 Ar and / or S0 3 H, in particular, for example , Cl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl or phenylsulfonyl.
  • Preferred substituents for Ar and arylene are, for example, A and / or shark, OA, NHA, NAA ', CN, N0 2 , SA, SOA, S0 2 A, S0 2 Ar and / or S0 3 H, in particular, for example, F, Cl, Hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl or phenylsulfonyl.
  • alkyl, alkylene, cycloalkyl, cycloalkylene, alkanoyl and cycloalkanoyl radicals one, two or three methylene groups can each be replaced by N, O and / or S.
  • Ar-CO is aroyl and preferably means benzoyl or naphthoyl.
  • Ar is unsubstituted, preferably - as indicated - monosubstituted phenyl, in particular preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-cyanophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl , o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p- chlorophenyl, o-, m- or p-
  • Nitrophenyl more preferably 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-
  • Ar furthermore preferably denotes 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5 -Pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4 -Pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazoM-, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazol-1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or - 5-yl, 1, 3,4- Thiadiazol-2- or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1,2,3-thiadia
  • Benzopyrazolyl 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1, 3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 -, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl.
  • Arylene has the same meanings as for Ar, with the proviso that a further bond is formed from the aromatic system to the next bond neighbor.
  • Heterocycloalkylene is preferably 1, 2-, 2,3- or 1, 3-pyrrolidinyl
  • R 6 is preferably 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5 -Pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-
  • R 6 can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5 - pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or
  • Amino protecting group preferably means acetyl, propionyl, butyryl, phenylacetyl, benzoyl, toluyl, POA, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the abovementioned
  • Radicals has one of the preferred meanings given above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to li, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 3 , R 4 are H
  • R 2 A, R 3 , R 4 are H;
  • R 3 , R 4 H and R 2 are aryl
  • R 3 , R 4 are H and R 2 A;
  • R 2 is camphor-10-yl, R 3 H or A and R 4 H.
  • R 2 A, R 3 , R 4 are H;
  • R 2 is camphor-10-yl, R 3 , R 4 is H;
  • R 3 , R 4 are H
  • the compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; ) are described, namely under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail. If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Compounds of formula I can preferably be obtained by liberating compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenating agent.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom carry an amino protective group, in particular those which carry an R'-N group instead of an HN group, in which R 'represents an amino protective group, and / or those which have one instead of the H atom Hydroxy group carry a hydroxy protecting group, e.g. those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "in which R" denotes a hydroxyl protective group.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other locations in the molecule. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is related with the present procedure in the broadest sense.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups are
  • Alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy”), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred Preferred
  • Amino protecting groups are BOC and Mtr, also CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • the amino protective group is split off, depending on the protective group used, e.g. B. with strong acids, suitably with TFA or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • strong acids suitably with TFA or perchloric acid
  • other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • Hydrogenolytically removable protective groups e.g. CBZ or benzyl
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are the above, especially z. B. alcohols such as
  • Methanol or ethanol or amides such as DMF Methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good at 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III.
  • the starting compounds of the formula II and III are generally new. However, they can be produced by methods known per se.
  • L preferably denotes Cl, Br, I or a reactively modified OH group such as alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl or p- Tolylsulfonyloxy).
  • the compounds of the formula II are generally reacted in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as triethylamine, dimethyianiline, pyridine or quinoline.
  • an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal preferably of potassium, sodium, calcium or cesium
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days
  • the reaction temperature is between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 90 °, in particular between about 0 ° and about 70 °.
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylot; chlorinated hydrocarbons such as Trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol),
  • Ethylene glycol dimethyl ether diglyme
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulfide
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate, water or mixtures of the solvents mentioned.
  • estonify an ester of the formula I is conveniently done by solvolysis or hydrogenolysis, as indicated above, e.g. with NaOH or KOH in dioxane water at temperatures between 0 and 60 ° C, preferably between 10 and 40 ° C.
  • one radical R 1 and / or R 3 can be converted into another radical R 1 and / or R 3 .
  • a carboxylic acid can be converted into a carboxylic acid ester.
  • the conversion of a cyano group into an amidino group takes place by reaction with e.g. Hydroxylamine and subsequent reduction of the N-hydroxyamidine with hydrogen in the presence of a catalyst such as e.g. Pd / C.
  • a catalyst such as e.g. Pd / C.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids are particularly suitable, the physiologically harmless ones Deliver salts.
  • So inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polycarbonate, sulfonic or Sulfuric acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimeic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, 2-sulfonic acid, methane acid or ethanoic acid, methane or ethanoic acid, Hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p
  • an acid of formula I can be converted into one of its physiologically acceptable metal or ammonium salts by reaction with a base.
  • the sodium, potassium, magnesium, calcium and ammonium salts come in as salts
  • ammonium salts e.g. B. the dimethyl, diethyl or diisopropyl ammonium salts, monoethanol, diethanol or diisopropylammonium salts, cyclohexyl, dicyclohexylammonium salts, dibenzylethylenediammonium salts, z. B. salts with arginine or lysine.
  • the compounds of the formula I contain one or more chiral centers and can therefore be present in racemic or in optically active form. Racemates obtained can be separated mechanically or chemically into the enantiomers by methods known per se. Diastereomers are preferably formed from the racemic mixture by reaction with an optically active release agent. Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid or the various optically active camphorsulfonic acids such as ß-
  • a suitable solvent is e.g. a mixture of hexane / isopropanol / acetonitrile, e.g. in the volume ratio 82: 15: 3.
  • optically active compounds of the formula I by the methods described above by using starting materials which are already optically active.
  • test results of the ⁇ v ⁇ 3 and ⁇ vßs inhibition by some representative compounds of the formula I are summarized in Tables I and II below.
  • the IC 50 values for the vitronectin binding tests are given, ie the concentrations in nmoles / liter which inhibit 50% of the vitronectin binding to the corresponding isolated receptor.
  • IC 50 values concentration in nmoles / liter which inhibit 50% of the vitronectin binding to the isolated receptor
  • IC 50 values concentration in nmoles / liter which inhibit 50% of fibrinogen binding to the isolated receptor
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral, topical application or for application in the form of an inhalation spray and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols , Alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for parenteral use. for topical application of ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active ingredients, e.g. B. one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active ingredients, e.g. B. one or more vitamins.
  • sprays can be used which contain the active ingredient either dissolved or suspended in a propellant gas or propellant gas mixture (e.g. C0 2 or chlorofluorocarbons).
  • the active ingredient is expediently used in micronized form, with one or more additional physiologically tolerable ones
  • Solvents may be present, e.g. B. ethanol. Inhalation solutions can be administered using standard inhalers.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used as integrin inhibitors in combating diseases, in particular pathologically angiogenic diseases, thromboses,
  • Heart attack coronary heart disease, arteriosclerosis, tumors,
  • the substances according to the invention can generally be administered in analogy to other known, commercially available peptides, but in particular in analogy to the compounds described in US Pat. No. 4,472,305, preferably in doses between about 0.05 and 500 mg, in particular between 0.5 and 100 mg administered per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.01 and 2 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and severity of the respective disease to which the therapy applies. Parenteral administration is preferred.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the End product to pH values between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, the organic phase dried over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • the compound (2S) -2-benzyloxycarboxamido-3- is obtained by reacting tert-butyl benzyloxycarbonyl-L-p-amino-phenylalanine and 1-chloro-4-ethoxy-butanedione-1,4. [4- (3-ethoxy-3-oxo-propyl-carboxamido) phenyl] propionic acid tert-butyl ester. Cleavage of the Z protecting group gives tert-butyl ester ("C") (2S) -2-amino-3- [4- (3-ethoxy-3-oxo-propylcarboxamido) phenyl] propionate.
  • C tert-butyl ester
  • the compound (2S) -2-benzyloxycarboxamido-3- is obtained by reacting tert-butyl benzyloxycarbonyl-L-p-aminophenylalanine and 1-chloro-3-ethoxypropanedione-1,3. [4- (2-ethoxy-2-oxoethylcarboxamido) phenyl] propionic acid tert-butyl ester. Cleavage of the Z protecting group gives tert-butyl ester ("E") (2S) -2-amino-3- [4- (2-ethoxy-2-oxobutylcarboxamido) phenyl] propionate.
  • Example 3 Analogously to Example 3, the compounds are obtained by cleaving the tert-butyl ester with TFA
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection glass contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • Water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin X, Y, Z, R?1, R2, R3 und R4¿ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Element ausgewählt aus der Gruppe X, Y, Z CH¿2? sein muß, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze können als Integrin-Inhibitoren insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufs, bei Thrombose, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Osteoporose, bei pathologischen Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder propagiert werden und in der Tumortherapie verwendet werden.

Description

PHENYLALANIN-DERIVATE ALS INTEGRIN-INfflBITOREN
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
worin
X fehlt, Alkylen, Arylen, Cycloalkylen mit 4-8 C-Atomen oder unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Oxo und/oder R4 substituiertes Heterocycloalkylen mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen,
Y, Z jeweils unabhängig voneinander fehlt, Alkylen, O, S, NH, C(=0), CONH, NHCO, C(=S), S02NH, NHS02, CA=CA' oder -C≡C- ,
R1 H2N-C(=NH) oder H2N-(C=NH)-NH, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können, oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar oder R5 substituiert sein können, NH-CH2-R6, NH-R6, NH-C(=NH)-NH-R6 oder R6,
R^ A, Ar oder Aralkylen,
RJ H oder A,
R H, Hai, OA, NHA, NAA, -NH-Acyl, -O-Acyl, CN, N02, SA, SOA, S02A, S02Ar oder S03H,
R" Alkanoyl oder Cycloalkanoyl mit 1-18 C-Atomen, worin eine, zwei- oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können, Ar-CO- oder Ar-Alkylen-CO-,
A, A' jeweils unabhängig voneinander H oder unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R4 substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl mit 1-15 C-Atomen und worin eine, zwei- oder drei
Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder
R4 substituiertes ein- oder zweikerniges aromatisches Ringsystem mit 0, 1 , 2, 3 oder 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
R6 einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und / oder S-Atomen, der unsubs tituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, Acyl, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02, =NH oder =0 substituiert sein kann,
Hai F, Cl, Br oder I
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens ein Element ausgewählt aus der Gruppe X, Y, Z CH2 sein muß,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Ähnliche Verbindungen sind z. B. aus EP 0478 363, EP 0 478 328, WO 94/12181 und WO 95/32710 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. Vor allem wirken sie als Integrin-Inhibitoren, wobei sie insbesondere die Wechselwirkungen der ov-Integrin-Rezeptoren mit Liganden hemmen. Besondere Wirksamkeit zeigen die Verbindungen im Fall der Integrine α ß3 und αvß5. Ganz besonders wirksam sind die Verbindungen als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten für den Vitronectin-Rezeptor αvß3 . Diese Wirkung kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 2ß5, 11008-11013 und 12267-
12271 (1990) beschrieben wird.
Die Inhibierung der Vitronectin-Bindung an Rezeptoren wurde für einige repräsentative Verbindungen der Formel I experimentell bewiesen. Die pharmakologischen Testdaten sind in Tabelle I und II zusammengefaßt.
B. Felding-Habermann und D.A. Cheresh beschreiben in Curr. Opin. Cell. Biol. 5, 864 (1993) die Bedeutungen der Integrine als Adhäsionsrezeptoren für die unterschiedlichsten Phänomene und Krankheitsbilder, speziell in Bezug auf den Vitronectinrezeptor αvß3-
Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechselwirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrixproteinen ist von P.C. Brooks, R.A. Clark und D.A. Cheresh in Science 264. 569-71 (1994) beschrieben.
Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier und D.A. Cheresh in Cell Z9, 1157-64 (1994) beschrieben.
Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zelladhäsions- test erbracht werden, der analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 1Q£, 2825-2838 (1995) durchgeführt wird.
P.C. Brooks et al. beschreiben in J. Clin. Invest. 9J>. 1815-1822 (1995) αvß3 -Antagonisten zur Krebsbekämpfung und zur Behandlung tumorinduzierter angiogener Krankheiten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittelwirkstoffe insbesondere zur Behandlung von Tumorerkrankungen, Osteoporosen, osteolytischen Erkrankungen sowie zur Unterdrückung der Angiogenese eingesetzt werden.
Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezep- toren und Liganden, wie z. B. von Fibrinogen mit dem Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein llb/llla) blockieren, verhindern als GPIIb/llla-Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt:
Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikrothromben) durch Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt.
Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird. Da die Bildung der Mikrothromben durch Fibrinogenbindung an die Fibrino- genrezeptoren auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die GPIIa/lllb-Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.
Verbindungen der Formel I hemmen neben der Bindung von Fibrinogen, Fibronectin und des Willebrand-Faktors an den Fibrinogenrezeptor der Blutplättchen auch die Bindung weiterer adhäsiver Proteine, wie Vitro- nectin, Kollagen und Laminin, an die entsprechenden Rezeptoren auf der Oberflache verschiedener Zelltypen. Sie verhindern insbesondere die Entstehung von Blutplättchenthromben und können daher zur Behandlung von Thrombosen, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündungen und Arterio- Sklerose eingesetzt werden.
Die Eigenschaften der Verbindungen können auch nach Methoden nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0462 960 beschrieben sind. Die Hemmung der Fibrinogenbindung an den Fibrinogenrezeptor kann nach der Methode nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 381 033 angegeben ist. Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Inhibierung der Fibrinogen-Bindung an den entsprechenden Rezeptoren hervorrufen, wurde für einige repräsentative Verbindungen der Formel I erbracht. Die pharmakologischen Testdaten sind in Tabelle III zusammengefaßt.
Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung läßt sich in vitro nach der Methode von Born (Nature 4832, 927-929, 1962) nachweisen.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Integrin-Inhibitoren. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer unbedenklichen Salze, worin R2 die Bedeutung Campher-10-yl hat, zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, zur Prophylaxe und/oder Therapie von Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Tumorerkrankungen, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z. B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose nach Angio- plastie, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung der Heilungs- prozesse.
Die Verbindungen der Formel I können als antimikrobiell wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien, Implantate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden. Dabei wirken sie antiseptisch. Die antimikrobiellen Aktivität kann durch das von P.Valentin- Weigund et al., in Infection and Immunity, 2851-2855 (1988) beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,
a) daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
oder
b) daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000008_0001
worin R1, R3, R4, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
R -SCVL
worin
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und L Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt, oder
c) daß man einen Ester der Formel I verseift,
oder
d) daß man einen Rest R1 und/oder R3 in einen anderen Rest R1 und/oder R3 umwandelt,
und/oder
e) daß man eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrere Salze überführt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chirales Zentrum und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z. B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z. B. die DL- Formen) sind in der Formel I eingeschlossen. In die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch sogenannte Prodrug- Derivate eingeschlossen, d. h. mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Die vor- und nachstehend aufgeführten Abkürzungen stehen für:
Ac Acetyl
BOC tert.-Butoxycarbonyl CBZ oder Z Benzyloxycarbonyl
DCCI Dicyclohexylcarbodiimid
DMF Dimethylformamid
EDCI N-Ethyl-N,N'-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid
Et Ethyl Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
Figure imgf000010_0001
-8-
Me Methyl
Mtr 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-sulfonyl
HONSu N-Hydroxysuccinimid
OBn Benzylester
OBut tert.-Butylester
Oct Octanoyl
OMe Methylester
OEt Ethylester
POA Phenoxyacetyl
TBTU 0-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N,N-tetramethyluroniumtetra- fluoroborat
TFA Trifluoressigsäure
Trt Trityl (Triphenylmethyl).
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A und A', gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
In den vorstehenden Formeln steht Alkyl vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch für
Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1 -Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2-, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder 3-Menthyl. Cycloalkyl bedeutet insbesondere den Rest eines bicyclischen Terpens, ganz besonders bevorzugt ist der Campher-10-yl-Rest.
Alkylen bedeutet bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, ferner auch Hexylen, Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen. Aralkylen bedeutet vorzugsweise Alkylenphenyl und ist z.B. vorzugsweise Benzyl oder Phenethyl. Cycloalkyien bedeutet bevorzugt Cyclopropylen, 1 ,2- oder 1 ,3-Cyclo- butylen, 1 ,2- oder 1 ,3-Cyclopentylen, 1 ,2- , 1 ,3- oder 1 ,4-Cyclohexylen, ferner 1 ,2- , 1 ,3- oder 1 ,4-Cycloheptylen.
Alkanoyl bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl,
Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, Heptadecanoyl oder Octadecanoyl.
Acyl bedeutet bevorzugt z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Trifluoracetyl oder Benzoyl.
Bevorzugte Substituenten für Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalkylen, Alkanoyl und Cycloalkanoyl sind z.B. Hai, OA, NHA, NAA, CN, N02, SA, SOA, S02A, S02Ar und/oder S03H, insbesondere z.B. F, Cl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Dimethylamino, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Phenylsulfonyl.
Bevorzugte Substituenten für Ar und Arylen sind z.B. A und/oder Hai, OA, NHA, NAA', CN, N02, SA, SOA, S02A, S02Ar und/oder S03H, insbesondere z.B. F, Cl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Dimethylamino, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Phenylsulfonyl.
In den Resten Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalkylen, Alkanoyl und Cycloalkanoyl können jeweils eine, zwei- oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein.
Ar-CO ist Aroyl und bedeutet vorzugsweise Benzoyl oder Naphthoyl.
Ar ist unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituiertes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p- Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chiorphenyl, o-, m- oder p-
Methylthiophenyl, o-, m- oder p-Methylsulfinylphenyl, o-, m- oder p- Methylsulfonylphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-
Methylaminophenyl, o-, m- oder p-Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p-
Nitrophenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-
Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5- methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl- 5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3- Methyl-4-chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5- methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl- 5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3- Methyl-4-bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimeth- oxyphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri- tert.-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, p-lodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-brom- phenyl, 2,4-Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6- methoxyphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,4,6-Triisopropylphenyl, Naphthyl, 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, Benzothiadiazol-5-yl oder Benzoxadiazol-5-yl. Weiter bedeutet Ar vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-ThiazoIyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4- 4-H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- 6- oder 7- Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl. Arylen hat die gleichen Bedeutungen wie für Ar angegeben, mit der Maßgabe, daß eine weitere Bindung vom aromatischen System zum nächsten Bindungsnachbar geknüpft ist.
Heterocycloalkylen bedeutet vorzugsweise 1 ,2-, 2,3- oder 1 ,3-Pyrrolidinyl,
1 ,2-, 2,4-, 4,5- oder 1,5-lmidazolidinyl, 1 ,2-, 2,3-, oder 1 ,3-Pyrazoiidinyl, 2,3-, 3,4-, 4,5- oder 2,5-Oxazolidinyl, 1 ,2-, 2,3-, 3,4- oder 1 ,4- Isox- azolidinyl, 2,3-, 3,4-, 4,5- oder 2,5-Thiazolidinyl, 2,3-, 3,4-, 4,5- oder 2,5- Isothiazolidinyl, 1 ,2-, 2,3-, 3,4- oder 1 ,4-Piperidinyl, 1 ,4- oder 1 ,2- Piperazinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Tetrahydro-triazo ,2- oder -1 ,4-yl, 1 ,2,4-Tetrahydro-triazol-1 ,2- oder 3,5-yl, 1 ,2- oder 2,5-Tetrahydro- tetrazolyl, 1 ,2,3-Tetrahydro-oxadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- oder -1 , 5-yl, 1 ,2,4- Tetrahydro-oxadiazol-2,3-, -3,4- oder -4, 5-yl, 1 ,3,4-Tetrahydro-thiadiazol- 2,3-, -3,4-, -4,5- oder -1 ,5-yI, 1 ,2,4-Tetrahydro-thiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- oder -1 , 5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- oder -1 , 5-yl, 2,3- oder 3,4-
Morpholinyl, 2,3-, 3,4- oder 2,4-Thiomorpholinyl.
R6 ist vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-
Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4- 4-H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- 6- oder 7- Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo- pyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisox- azolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benziso- thiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl. Die heterocyciischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. R6 kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5- Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4- yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder
-5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2- , 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4- pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-
Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl.
Aminoschutzgruppe bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Phenylacetyl, Benzoyl, Toluyl, POA, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbonyl, CBZ ("Carbo- benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr oder Benzyl.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen Verbindungen der Formel l, in denen mindestens einer der genannten
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis li ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la) R1 H2N-C(=NH) ,
X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Y O,
R2 A,
R3, R4 H bedeuten;
in Ib) R1 H2N-(C=NH)-NH ,
X Alkylen mit 1-6 C-Atomen
Y 0,
R2 A, R3, R4 H bedeuten;
in Ic) X Alkylen mit 1-6 C-Atomen, Y fehlt,
5 R3, R4 H und R2 Aryl bedeuten;
in Id) R1 H2N-(C=NH)-NH, X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
10 Y CONH,
R3, R4 H und R2 A bedeuten;
in le) X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
15 Y O oder CO-NH, z fehlt,
R2 Campher-10-yl, R3 H oder A und R4 H bedeuten.
in i ) R1 H2N-C(=NH) oder H2N-(C=NH)-NH,
X fehlt,
Y Alkylen mit 1-6 C-Atomen, z O,
25 R2 A, R3, R4 H bedeuten;
in ig) R1 H2N-C(=NH) oder H2N-(C=NH)-NH, X fehlt,
30 Y Alkylen mit 1-6 C-Atomen, z O,
R2 Campher-10-yl, R3, R4 H bedeuten;
35 in Ih) R1 NH-CH2-R6, NH-R6 oder R6, X fehlt, Y Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Z O,
R2 Campher-10-yl,
R3, R4 H bedeuten;
in li) R1 H2N-C(=NH) oder H2N-(C=NH)-NH, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können, oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar oder R5 substituiert sein können,
NH-CH2-R6, NH-R6 oder R6,
X fehlt,
Y Alkylen mit 1-6 C-Atomen, z 0,
R2 Campher- 10-yl,
R3 H oder A,
R4 H
R5 Acetyl oder Benzyloxycarbonyl und
R6 einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, 0- und / oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, Acyl, OH, =NH oder =0 substituiert sein kann, bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenoiysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyciischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind
Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2- lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte
Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfon- säure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, haloge- nierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°. Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie
Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammoniumformiat (anstelle von
Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt. Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel neu. Sie können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C- Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy). Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethyianilin, Pyridin oder Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylot; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Weiterhin ist es möglich, einen Ester der Formel I zu verseifen. Zweckmäßig erfolgt dies durch Solvolyse oder Hydrogenolyse, wie oben angegeben, z.B. mit NaOH oder KOH in Dioxan-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 60° C, vorzugsweise zwischen 10 und 40° C.
Ferner ist es möglich, daß man einen Rest R1 und/oder R3 in einen anderen Rest R1 und/oder R3 umwandelt. Insbesondere kann man eine Carbonsäure in einen Carbonsäureester umwandeln.
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z.B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Pd/C.
Ferner ist es möglich, eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Wasserstoff zu ersetzen, indem die Schutzgruppe, wie oben beschrieben, solvolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten wird oder daß man eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimeiinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits kann eine Säure der Formel I durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- oder Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen dabei insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in
Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, z. B. die Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropyl-ammoniumsalze, Monoethanol-, Diethanol- oder Diiso- propylammoniumsalze, Cyclohexyl-, Dicyclohexylammoniumsalze, Di- benzylethylendiammoniumsalze, weiterhin z. B. Salze mit Arginin oder Lysin.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mecha- nisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milch- säure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie ß-
Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit -?0-
Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z.B. Dinitrobenzoyl- phenylglycin) gefüllten Säule; als Laufmittel eignet sich z.B. ein Gemisch Hexan/ Isopropanol/Acetonitril, z.B. im Volumenverhältnis 82:15:3.
Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die Testergebnisse der αvß3- und αvßs-lnhibierung durch einige repräsentative Verbindungen der Formel I sind in den nachfolgenden Tabellen I und II zusammengefaßt. Für die Vitronectin-Bindungstests sind die IC50-Werte angegeben, d.h. die Konzentrationen in nMol/Liter, die 50 % der Vitronectin-Bindung an den entsprechenden isolierten Rezeptor inhibieren.
Tabelle I
IC50-Werte (Konzentrationen in nMol/Liter, die 50 % der Vitronectin- Bindung an den isolierten Rezeptor inhibieren) repräsentativer Verbindungen der Formel I, die analog der Methode von Smith et al., J. Biol. Chem. 2£ü>, 12267-71 (1990) erhalten wurden, sowie die gemessenen FAB-Werte der Substanzen
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Figure imgf000022_0002
R5 R2 R3 Y Z FAB IC50 * ß3 IC50 αvß5
H (A) H Propylen 0 523 0,13 0,16
H (A) Ethyl Propylen 0 551 16 13
Ethyl Butyl H Propylen 0 457 0,81
(2) (A) H Butylen 0 671 252
H 4-Tolyl H Butylen 0 477 4,6
H Butyl H Butylen 0 443 6,2
H (A) H Butylen 0 537 0,45
(1) = Acetyl ; (2) = Benzyloxycarbonyl;
(A) = (S)-Campher-10-yl
Tabelle II
IC50-Werte (Konzentrationen in nMol/Liter, die 50 % der Vitronectin- Bindung an den isolierten Rezeptor inhibieren) repräsentativer Verbindungen der Formel I, die analog der Methode von Smith et al., J. Biol. Chem. 2£5, 12267-71 (1990) erhalten wurden, sowie die gemessenen FAB-Werte der Substanzen.
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Figure imgf000023_0002
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Figure imgf000024_0002
(A) = (S)-Campher-10-yl (B) = (R)-Campher-10-yl Die pharmakologischen Daten beweisen die antagonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I für die Vitronectin- Rezeptoren αvß3 und α ßs.
Die Ergebnisse der GPIIbllla-lnhibierung für einige repräsentative Verbindungen der Formel I sind in der nachfolgenden Tabelle III zusammengefaßt Angegeben sind die IC50-Werte, d.h. die Konzentrationen in nMol/Liter, die 50 % der Fibrinogen-Bindung an den entsprechenden isolierten Rezeptor inhibieren
Tabelle III
IC50-Werte (Konzentrationen in nMol/Liter, die 50 % der Fibrinogen- Bindung an den isolierten Rezeptor inhibitieren) repräsentativer Verbindungen der Formel I, sowie die gemessenen FAB-Werte.
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(1 ) = Acetyl ; (2) = Benzyloxycarbonyl;
(A) = (S)-Campher-10-yI Die pharmakologischen Daten beweisen die antagonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I für den Fibrinogenrezeptor GPIIbllla.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel l und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenen- falls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale, topische Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhalation-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylengly- kole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen An- wendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Sup- positorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z. B. C02 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche
Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können als Integrininhibitoren bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Thrombosen,
Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren,
Entzündungen und Infektionen verwendet werden.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer unbedenklichen Salze, worin R2 die Bedeutung Campher-10-yl hat, zur
Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Tumoren,
Osteoporose, Entzündungen und Infektionen.
Dabei können die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Ana- logie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen Peptiden, insbesondere aber in Analogie zu den in der US-A-4 472 305 beschriebenen Verbindungen verabreicht werden, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausschei- dungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Beispiel 1
Eine Lösung aus 25 g Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin-tert.-butylester, 29 ml 4-Brombuttersäureethylester, 18,7 g Kaliumcarbonat und 1 ,8 g 18-Krone-6 in 300 ml Toluol wird 12 Stunden bei 85° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 25,3 g (2S)-2-Benzyloxycarboxamido-3-[4-(4- ethoxy-4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester ("A") als farblosen Sirup; FAB 486.
Eine Lösung aus 10 g "A" in 70 ml Ethylacetat, 20 ml Methanol, 10 ml Wasser und 2 ml TFA wird mit 1g Palladium 10 % auf Aktivkohle versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators und üblicher Aufarbeitung erhält man 8,8 g (2S)-2-Amino-3-[4-(4-ethoxy-4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.- butylester, Trifluoracetat ("B"); FAB 352.
Eine Lösung aus 8,8 g "B" in 100 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 5,5 ml Triethylamin und 3,9 ml 1-Butaπsulfonylchlorid versetzt und 5 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 7,9 g (2S)-2-Butylsuifonamido-3-[4-(4-ethoxy-4-oxo-butyloxy)-phenyl]- propionsäure- tert.-butylester ; FAB 472.
Analog erhält man durch Umsetzung von "B"
mit (S)-(+)-Campher-10-sulfonylchlorid
(2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-ethoxy-4-oxo-butyloxy)- phenylj-propionsäure-tert.-butylester; FAB 566
mit 4-Tolylsulfonylchlorid (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-ethoxy-4-oxo-butyloxy)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester; FAB 506.
Eine Lösung aus 7,9 g (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-ethoxy-4-oxo-butyl- oxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester und 10 ml 2 N Natronlauge in 75 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-carboxy-pr opyl- oxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester als farblosen Sirup; FAB 444.
Analog erhält man durch Spaltung des Ethylesters
aus (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-ethoxy-4-oxo-butyloxy)- phenyl]-propionsäure-tert.-butylester
(2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(3-carboxy-propyloxy)- phenylj-propionsäure-tert.-butylester; FAB 538 und
aus (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-ethoxy-4-oxo-butyloxy)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester
(2S)-2-Tolylsuifonamido-3-[4-(3-carboxy-propyloxy)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester; FAB 478.
Eine Lösung aus 1 ,3 g (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-carboxy-propyl- oxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester in 15 ml DMF wird mit 1 ,1 g 2- Chlor-1-methylpyridiniumiodid, 3,9 ml Ethyldiisopropylamin und 2,8 g Z- Guanidin versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1 ,0 g (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-N- benzyloxycarbonyl-guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.- butylester; FAB 619.
Analog erhält man
aus (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(3-carboxy-propyloxy)- phenyl]-propionsäure-tert.-butylester
(2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl- guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester; FAB 713 und aus (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(3-carboxy-propyloxy)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-4- oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester; FAB 653.
Beispiel 2
Eine Lösung aus 1 g (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxy- carbonyl-guanidino-4-oxo-butyloxy)phenyl]-propionsäure-tert.-butylester in 18 ml Dioxan und 2 ml Wasser wird mit 250 mg Palladium (10 % auf
Aktivkohle) versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators und üblicher Aufarbeitung erhält man 0,78 g (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester; FAB 485.
Analog erhält man
aus (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl- guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butyl- oxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester; FAB 579
und aus (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl-guanidino- 4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester; FAB 519.
Beispiel 3
Eine Lösung aus 0,78 g (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxo- butyloxy)phenyl]-propionsäure-tert.-butylester in 20 ml Dichlormethan wird mit 2 ml TFA versetzt und 12 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung und Gefriertrocknung erhält man 0,87 g (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4- guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure, Trifluoracetat, als weißes amorphes Pulver; FAB 429. Analog erhält man
aus (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butyl- oxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butyl- oxy)-phenyl]-propionsäure, Trifluoracetat; FAB 523
und aus (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butyloxy)- phenylj-propionsäure-tert.-butylester (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]- propionsäure, Trifluoracetat; FAB 463.
Beispiel 4
Eine Lösung aus 50 mg (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxo- butyloxy)-phenyl]-propionsäure, Trifluoracetat, in 5 ml Pyridin wird bei 0° mit 10 μl Acetylchlorid versetzt und 2 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,027 g (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-N-acetyl- guanidino-4-oxo-buty!oxy)-phenyl]-propionsäure; FAB 471.
Analog erhält man
aus (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butyl- oxy)-phenyl]-propionsäure, Trifluoracetat (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-N-acetyl-guanidino-4- oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure; FAB 565
und aus (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butyloxy)- phenylj-propionsäure, Trifluoracetat (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-acetyl-guanidino-4-oxo-butyloxy)- phenylj-propionsäure; FAB 505.
Beispiel 5
Eine Lösung von 0,05 g (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxy- carbonyl-guanidino-4-oxo-butyioxy)phenyl]-propionsäure-tert.-butylester in 5 ml Dichlormethan wird mit 1 ml TFA versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,045 g (2S)-2- Butylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-4-oxo-butyloxy)- phenylj-propionsäure; FAB 563.
Analog erhält man
aus (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl- guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl- guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure; FAB 657
und aus (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl-guanidino- 4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-4- oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure; FAB 597.
Beispiel 6
Eine Lösung von 0,1 g (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4- guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure, Trifluoracetat in 10 ml Ethanol wird mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung und Gefriertrocknung erhält man 0,055 mg (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4- (4-guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester; FAB 551.
Analog erhält man
aus (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]- propionsäure, Trifluoracetat
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]- propionsäure-ethylester; FAB 457
und aus (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butyloxy)- phenylj-propionsäure, Trifluoracetat (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenylj- propionsäure-ethylester; FAB 491.
Beispiel 7
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von Benzyloxycarbonyl-L- p-amino-phenylalanin-tert.-butylester und 1-Chlor-4-ethoxy-butan-dion-1 ,4 die Verbindung (2S)-2-Benzyloxycarboxamido-3-[4-(3-ethoxy-3-oxo-pr opyl- carboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester. Durch Abspaltung der Z-Schutzgruppe erhält man (2S)-2-Amino-3-[4-(3-ethoxy-3-oxo- propylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester ("C").
Man erhält durch nachfolgende Umsetzung von "C"
mit 1-Butansulfonylchlorid
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-ethoxy-3-oxo-propylcarboxamido)- phenyl]-propionsäure-tert.-butylester,
mit 4-Tolylsulfonylchlorid
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(3-ethoxy-3-oxo-propylcarboxamido)- phenyl]-propionsäure-tert.-butylester
und mit (S)-(+)-Campher-10-sulfonylchlorid
(2S)-2-[(S)-Campher-10-suIfonamido]-3-[4-(3-ethoxy-3-oxo- propylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester.
Durch Spaltung des Ethylesters erhält man daraus
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(2-carboxy-ethylcarboxamido)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(2-carboxy-ethylcarboxamido)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(2-carboxy-ethylcarbox- amido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester.
Analog Beispiel 1 erhält man daraus durch Umsetzung mit Z-Guanidin (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-3-oxo- propylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(3-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-3-oxo- propylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(3-N-benzyloxycarbonyl- guanidino-3-oxo-propylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester.
Die Abspaltung der Z-Schutzgruppe erfolgt analog Beispiel 2 und es werden nachstehende Verbindungen erhalten
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-guanidino-3-oxo-proρylcarboxamido)- phenylj-propionsäure-tert.-butylester,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(3-guanidino-3-oxo-propylcarboxamido)- phenylj-propionsäure-tert.-butylester
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(3-guanidino-3-oxo- propylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester.
Analog Beispiel 3 wird der tert.-Butylester mit TFA gespalten und man erhält
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-guanidino-3-oxo-propylcarboxamido)- phenyl]-propionsäure, Trifluoracetat,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(3-guanidino-3-oxo-propylcarboxamido)- phenylj-propionsäure, Trifluoracetat
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(3-guanidino-3-oxo- propylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure, Trifluoracetat.
Analog Beispiel 4 werden daraus durch Umsetzung mit Acetylchlorid nachstehende Verbindungen erhalten (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-N-acetyl-guanidino-3-oxo-propylcarbox- amido)-phenyl]-propionsäure,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(3-N-acetyl-guanidino-3-oxo-propylcarbox- amido)-phenyl]-propionsäure
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(3-N-acetyl-guanidino-3- oxo-propylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure.
Analog Beispiel 5 erhält man durch Behandlung mit TFA aus
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-3-oxo- propylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(3-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-3-oxo- propylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(3-N-benzyloxycarbonyl- guanidino-3-oxo-propylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester
die nachstehenden Verbindungen
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-3-oxo- propylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(3-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-3-oxo- propylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(3-N-benzyloxycarbonyl- guanidino-3-oxo-propylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure.
Beispiel 8
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von Benzyloxycarbonyl-L- p-amino-phenylalanin-tert.-butylester und 1-Chlor-5-ethoxy-pentan-dion- 1 ,5 die Verbindung (2S)-2-Benzyloxycarboxamido-3-[4-(4-ethoxy-4-oxo- butylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester. Durch Abspaltung der Z-Schutzgruppe erhält man (2S)-2-Amino-3-[4-(4-ethoxy-4-oxo- butylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester ("D").
Man erhält durch nachfolgende Umsetzung von "D"
mit 1-Butansulfonylchlorid
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-ethoxy-4-oxo-butylcarboxamido)- phenylj-propionsäure-tert.-butylester,
mit 4-Tolylsulfonylchlorid
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-ethoxy-4-oxo-butylcarboxamido)- phenyl]-propionsäure-tert.-butylester
und mit (S)-(+)-Campher-10-sulfonylchlorid
(2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-ethoxy-4-oxo- butylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester.
Durch Spaltung des Ethylesters erhält man daraus
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-carboxy-propylcarboxamido)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(3-carboxy-propylcarboxamido)-phenyl)- propionsäure-tert.-butylester
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(3-carboxy-propylcarbox- amido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester.
Analog Beispiel 1 erhält man daraus durch Umsetzung mit Z-Guanidin
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-4-oxo- butylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-4-oxo- butylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl- guanidino-4-oxo-butylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester.
Die Abspaltung der Z-Schutzgruppe erfolgt analog Beispiel 2 und es werden nachstehende Verbindungen erhalten
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butylcarboxamido)- phenyl]-propionsäure-tert.-butylester,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butylcarboxamido)- phenyl]-propionsäure-tert.-butylester
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-guanidino-4-oxo- butylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester.
Analog Beispiel 3 wird der tert.-Butylester mit TFA gespalten und man erhält
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butylcarboxamido)- phenylj-propionsäure, Trifluoracetat,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butylcarboxamido)- phenylj-propionsäure, Trifluoracetat
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-guanidino-4-oxo- butylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure, Trifluoracetat.
Analog Beispiel 4 werden daraus durch Umsetzung mit Acetylchlorid nachstehende Verbindungen erhalten
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-N-acetyl-guanidino-4-oxo-butylcarbox- amido)-phenyl]-propionsäure,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-acetyl-guanidino-4-oxo-butylcarbox- amido)-phenyl]-propionsäure und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-N-acetyl-guanidino-4- oxo-butylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure.
Analog Beispiel 5 erhält man durch Behandlung mit TFA aus
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-4-oxo- butylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-4-oxo- butylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl- guanidino-4-oxo-butylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester
die nachstehenden Verbindungen
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-4-oxo- butylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-4-oxo- butylcarboxamido)-phenyl)-propionsäure
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl- guanidino-4-oxo-butylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure.
Beispiel 9
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von Benzyloxycarbonyl-L- p-Amino-phenylalanin-tert.-butylester und 1-Chlor-3-ethoxy-propan-dion- 1 ,3 die Verbindung (2S)-2-Benzyloxycarboxamido-3-[4-(2-ethoxy-2-oxo- ethylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester. Durch Abspaltung der Z-Schutzgruppe erhält man (2S)-2-Amino-3-[4-(2-ethoxy-2-oxo- butylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester ("E").
Man erhält durch nachfolgende Umsetzung von "E" mit 1-Butansulfonylchlorid
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(2-ethoxy-2-oxo-ethylcarboxamido)- phenyl]-propionsäure-tert.-butylester,
mit 4-Tolylsulfonylchlorid
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(2-ethoxy-2-oxo-ethylcarboxamido)- phenylj-propionsäure-tert.-butylester
und mit (S)-(+)-Campher-10-sulfonylchlorid
(2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(2-ethoxy-2-oxo- ethylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester.
Durch Spaltung des Ethylesters erhält man daraus
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(carboxy-methylcarboxamido)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(carboxy-methylcarboxamido)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(carboxy-methylcarbox- amido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester.
Analog Beispiel 1 erhält man daraus durch Umsetzung mit Z-Guanidin
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(2-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-2-oxo- ethylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(2-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-2-oxo- ethylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(2-N-benzyloxycarbonyl- guanidino-2-oxo-ethylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester. Die Abspaltung der Z-Schutzgruppe erfolgt analog Beispiel 2 und es werden nachstehende Verbindungen erhalten
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(2-guanidino-2-oxo-ethylcarboxamido)- phenylj-propionsäure-tert.-butylester,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(2-guanidino-2-oxo-ethylcarboxamido)- phenyl]-propionsäure-tert.-butylester
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(2-guanidino-2-oxo- ethylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester.
Analog Beispiel 3 wird der tert.-Butylester mit TFA gespalten und man erhält
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(2-guanidino-2-oxo-ethylcarboxamido)- phenylj-propionsäure, Trifluoracetat,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(2-guanidino-2-oxo-ethylcarboxamido)- phenylj-propionsäure, Trifluoracetat
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(2-guanidino-2-oxo- ethylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure, Trifluoracetat.
Analog Beispiel 4 werden daraus durch Umsetzung mit Acetylchlorid nachstehende Verbindungen erhalten
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(2-N-acetyl-guanidino-2-oxo-ethylcarbox- amido)-phenyl]-propionsäure,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(2-N-acetyl-guanidino-2-oxo-ethylcarbox- amido)-phenyl]-propionsäure
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(2-N-acetyl-guanidino-2- oxo-ethylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure. Analog Beispiel 5 erhält man durch Behandlung mit TFA aus
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(2-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-2-oxo- ethylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(2-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-2-oxo- ethylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(2-N-benzyloxycarbonyl- guanidino-2-oxo-ethylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester
die nachstehenden Verbindungen
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(2-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-2-oxo- ethylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(2-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-2-oxo- ethylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(2-N-benzyloxycarbonyl- guanidino-2-oxo-ethylcarboxamido)-phenyl]-propionsäure.
Beispiel 10
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von Benzyloxycarbonyl-L- tyrosin-tert.-butylester und 5-Bromvaleriansäure-ethylester die Verbindung (2S)-2-Benzyloxycarboxamido-3-[4-(5-ethoxy-5-oxo-pentyloxy)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester. Durch Abspaltung der Z-Schutzgruppe erhält man (2S)-2-Amino-3-[4-(5-ethoxy-5-oxo-pentyloxy)-phenyl]-propionsäure- tert.-butylester("F").
Man erhält durch nachfolgende Umsetzung von "F"
mit 1-Butansulfonylchlorid (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-ethoxy-5-oxo-pentyloxy)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester, mit 4-Tolylsulfonylchlorid
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(5-ethoxy-5-oxo-pentyloxy)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester
und mit (S)-(+)-Campher-10-sulfonylchlorid
(2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(5-ethoxy-5-oxo- pentyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester.
Durch Spaltung des Ethylesters erhält man daraus
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-carboxy-butyloxy)-phenyl]-propionsäure- tert.-butylester,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-carboxy-butyloxy)-phenyl]-propionsäure- tert.-butylester
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-carboxy-butyloxy)- phenyl]-propionsäure-tert.-butylester.
Analog Beispiel 1 erhält man daraus durch Umsetzung mit Z-Guanidin
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-5-oxo- pentyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(5-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-5-oxo- pentyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(5-N-benzyloxycarbonyl- guanidino-5-oxo-pentyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester.
Die Abspaltung der Z-Schutzgruppe erfolgt analog Beispiel 2 und es werden nachstehende Verbindungen erhalten
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-5-oxo-pentyloxy)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester, (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-5-oxo-pentyloxy)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(5-guanidino-5-oxo- pentyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester.
Analog Beispiel 3 wird der tert.-Butylester mit TFA gespalten und man erhält
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-5-oxo-pentyloxy)-phenyl]- propionsäure, Trifluoracetat; FAB 443
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-5-oxo-pentyloxy)-phenyl]- propionsäure, Trifluoracetat; FAB 477
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(5-guanidino-5-oxo- pentyloxy)-phenyl]-propionsäure, Trifluoracetat; FAB 537.
Analog Beispiel 4 werden daraus durch Umsetzung mit Acetylchlorid nachstehende Verbindungen erhalten
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-N-acetyl-guanidino-5-oxo-pentyloxy)- phenylj-propionsäure,
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(2-N-acetyl-guanidino-2-oxo-ethylcarbox- amido)-phenyl]-propionsäure
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(5-N-acetyl-guanidino-5- oxo-pentyloxy)-phenyl]-propionsäure.
Analog Beispiel 5 erhält man durch Behandlung mit TFA aus
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-5-oxo- pentyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester, (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(5-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-5-oxo- pentyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(5-N-benzyloxycarbonyl- guanidino-5-oxo-pentyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester
die nachstehenden Verbindungen
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-5-oxo- pentyloxy)-phenyl]-propionsäure; FAB 577
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(5-N-benzyloxycarbonyl-guanidino-5-oxo- pentyloxy)-phenyl]-propionsäure
und (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(5-N-benzyloxycarbonyl- guanidino-5-oxo-pentyloxy)-phenyl]-propionsäure; FAB 671.
Beispiel 11
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von Benzyloxycarbonyl-L- tyrosin- tert.-butylester mit 5-Brom-2-oxo-valeronitril die Verbindung (2S)-2- Benzyloxycarboxamido-3-[4-(4-cyan-4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propion- säure-tert.-butylester.
Durch Abspaltung der Z-Schutzgruppe wird die Verbindung (2S)-2-Amino-
3-[4-(4-cyan-4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester ("G") erhalten.
Durch Umsetzung von "G" mit 1-Butansulfonylchlorid erhält man (2S)-2- Butylsulfonamido-3-[4-(4-cyan-4-oxo-butyloxy)-phenylj-propionsäure-tert.- butylester ("H").
Eine Lösung von "H" und äquimolaren Mengen an Hydroxylamin- hydrochlorid und Natriumhydrogencarbonat in lsopropanol/Wasser 6:1 wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-amino-5-N-hydroxylimino-4-oxo- pentyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester ("J"). Eine Lösung von "J" in Essigsäure wird mit Palladium-Katalysator (10 % auf Aktivkohle) 2 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators und üblicher Aufarbeitung erhält man (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-amidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]- propionsäure.
Beispiel 12
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von N-Benzyloxycarbonyl- N-ethyl-guanidin
mit (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-carboxy-propyloxy)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl-N-ethyl- guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester; FAB 647
mit (2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(3-carboxy-propyloxy)- phenylj-propionsäure-tert.-butylester (2S)-2-[(S)-Campher-10-suIfonamido]-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl-N- ethyl-guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester; FAB 741
und mit (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(3-carboxy-propyloxy)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester
(2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl-N-ethyl- guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester; FAB 681.
Die Abspaltung der Z-Schutzgruppe erfolgt analog Beispiel 2 und es werden nachstehende Verbindungen erhalten
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-N-ethyl-guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]- propionsäure-tert.-butylester; FAB 513
(2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-N-ethyl-guanidino-4-oxo- butyloxy)-phenyl]-propionsäure-tert.-butylester; FAB 607 und (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-ethyl-guanidino-4-oxo-butyloxy)- phenyl]-propionsäure-tert.-butylester; FAB 547.
Analog Beispiel 3 erhält man durch Spaltung des tert.-Butylesters mit TFA daraus die Verbindungen
(2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-N-ethyl-guanldino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]- propionsäure, Trifluoracetat; FAB 457
(2S)-2-[(S)-Campher-10-sulfonamido]-3-[4-(4-N-ethyl-guanidino-4-oxo- butyloxy)-phenyl]-propionsäure, Trifluoracetat; FAB 551
und (2S)-2-Tolylsulfonamido-3-[4-(4-N-ethyl-guanidino-4-oxo-butyloxy)- phenylj-propionsäure, Trifluoracetat; FAB 491.
Beispiel 13
Eine Lösung aus 3,5 g BOC-L-tyrosin-benzylester, 5,5 g Bromessigsäure- tert.-butylester, 2,61 g Kaliumcarbonat und 250 mg 18-Krone-6 in 100 ml Toiuol wird 12 Stunden bei 85° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 4,35 g (2S)-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(4-(tert.-butoxycarbonyl- methoxy)-phenyl)-propionsäure-benzylester ("K"); FAB 486.
Eine Lösung aus 4,3 g g "K" in 20 ml Dichlormethan und 100 ml 3n HCI in
Diethylether wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2, 8 g (2S)-2-Amino-3-(4-(tert.-butoxycarbonyl- methoxy)-phenyl)-propionsäure-benzylester ("L"); FAB 386.
Eine Lösung aus 2,8 g "L" in 50 ml Dichlormethan wird mit 3,7 g Triethyl- amin und 3,64 g (R)-Campher-IO-sulfonsäurechlorid versetzt und 2 Stunden nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel (Toluo Aceton 10:1) erhält man 3,8 g (2S)-2-((R)-Campher- 10-sulfonamido)-3-(4-(tert.-butoxycarbonyl-methoxy)-phenyl)- propionsäure-benzylester ("M"); FAB 600. 2,5 g "M" werden in 5 ml Trifluoressigsäure gelost und 2 Stunden gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 1 ,9 g (2S)-2-((R)-Campher-10- sulfonamido)-3-(4-(carboxymethoxy)-phenyl)-propionsäure-benzylester ("N"); FAB 544.
Eine Lösung aus 1 g "N", 270 mg 2-Aminoimidazol-sulfat, 770 mg TBTU, 85 mg HOBt und 1 ,3 g Triethylamin in 30 ml DMF wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1 g (2S)- 2-((R)-Campher-10-sulfonamido)-3-(4-(N-(2-imidazolyl)-carbamoyl- methoxy)-phenyl)-propionsäure-benzylester ("O"); FAB 609.
1 g "O" wird in 45 ml Dioxan und 5 ml Wasser gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Palladium (10 % auf Aktivkohle) 2 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators und üblicher Aufarbeitung erhält man nach Chromatographie durch präparative HPLC (RP-18;
Elutionsgradient Acetonitril / Wasser + 0,3 % TFA 1 :99 nach 99:1 in einer Stunde) und anschließender Gefriertrocknung 180 mg (2S)-2-((R)- Campher-10-sulfonamido)-3-(4-(N-(2-imidazolyl)-carbamoylmethoxy)- phenyl)-propionsäure, Trifluoracetat; FAB 519.
Beispiel 14
Analog der Herstellung von "O" erhält man ausgehend von (2S)-2-((R)- Campher-10-sulfonamido)-3-(4-(3-carboxypropoxy)-phenyl)-propionsäure- tert.-butyles ter ("P") durch Umsetzung mit 2-Aminobenzimidazol die Verbindung
(2S)-2-((R)-Campher-10-sulfonamido)-3-(4-(3-(N-(2-benz- imidazolyl)-carbamoyl)-propoxy)-phenyl)-propionsäure-tert.-butylester.
Durch Spaltung des Esters mit TFA erhält man
(2S)-2-((R)-Campher-10-sulfonamido)-3-(4-(3-(N-(2-benz- imidazolyl)-carbamoyl)-propoxy)-phenyl)-propionsäure, Trifluoracetat; FAB 597.
Analog erhält man durch Umsetzung von "P" mit 2-Aminoimidazol und anschließender Esterspaltung
(2S)-2-((R)-Campher-10-sulfonamido)-3-(4-(3-(N-(2-imidazolyl)- carbamoyl)-propoxy)-phenyl)-propionsäure, Trifluoracetat; FAB 547;
mit 5-Aminotetrazol und anschließender Esterspaltung
(2S)-2-((R)-Campher-10-sulfonamido)-3-(4-(3-(N-(5-tetrazolyl)- carbamoyl)-propoxy)-phenyl)-propionsäure, Trifluoracetat; FAB 549;
mit 3-Aminoimidazol und anschließender Esterspaltung (2S)-2-((R)-Campher-10-sulfonamido)-3-(4-(3-(N-(3-imidazolyl)- carbamoyl)-propoxy)-phenyl)-propionsäure, Trifluoracetat; FAB 547;
mit 2-Aminothiazol und anschließender Esterspaltung
(2S)-2-((R)-Campher-10-sulfonamido)-3-(4-(3-(N-(2-thiazolyl)- carbamoyl)-propoxy)-phenyl)-propionsäure, Trifluoracetat; FAB 564 und
mit 2-Aminomethyl-benzimidazol und anschließender Esterspaltung
(2S)-2-((R)-Campher-10-sulfonamido)-3-(4-(3-(N-(benzimidazol-2- ylmethyl)-carbamoyl)-propoxy)-phenyl)-propionsäure, Trifluoracetat; FAB 583.
Beispiel 15
Eine Lösung von 250 mg (2S)-2-((R)-Campher-10-sulfonamido)-3-(4-(3-(N- (2-benzimidazolyl)-carbamoyl)-propoxy)-phenyl)-propionsäure und 25 mg
Toluol-4-sulfonsäure in 25 ml Ethanol wird 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 170 mg (2S)-2-((R)- Campher-10-sulfonamido)-3-(4-(3-(N-(2-benzimidazolyl)-carbamoyl)- propoxy)-phenyl)-propionsäure-ethy!ester; FAB 625.
Analog erhält man 2S)-2-((R)-Campher-10-sulfonamido)-3-(4-(3-(N-(2- imidazolyl)-carbamoyl)-propoxy)-phenyl)-propionsäure-ethylester; FAB 575. Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Mag nesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem
Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000052_0001
worin
fehlt, Alkylen, Arylen, Cycloalkylen mit 4-8 C-Atomen oder unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Oxo und/oder R4 substituiertes Heterocycloalkylen mit 1 bis 3 N-, 0- und/oder S-Atomen,
Y, Z jeweils unabhängig voneinander fehlt, Alkylen, O, S, NH, C(=0), CONH, NHCO, C(=S), S02NH, NHS02, CA=CÄ oder -C≡C- ,
R1 H2N-C(=NH) oder H2N-(C=NH)-NH, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutz- gruppen versehen sein können, oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar oder R5 substituiert sein können, NH-CH2-R6, NH-R6, NH-C(=NH)-NH-R6 oder R6,
R^ A, Ar oder Aralkylen,
R< H oder A,
R H, Hai, OA, NHA, NAA", -NH-Acyl, -O-Acyl, CN, N02, SA, SOA, S02A, S02Ar oder S03H, R5 Alkanoyl oder Cycloalkanoyl mit 1-18 C-Atomen, worin eine, zwei- oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können, Ar-CO- oder Ar-Alkylen-CO-,
A, Ä jeweils unabhängig voneinander H oder unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R4 substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl mit 1-15 C-Atomen und worin eine, zwei- oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder R4 substituiertes ein- oder zweikerniges aromatisches Ringsystem mit 0, 1 , 2, 3 oder 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
R6 einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4
N-, O- und / oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02, =NH oder =0 substituiert sein kann,
Hai F, Cl, Br oder I
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens ein Element ausgewählt aus der Gruppe X, Y, Z CH2 sein muß,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.
2. Enantiomere oder Diastereomere der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 a) (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-N-acetyl-guanidino-4-oxo- butyloxy)-phenyl]-propionsäure;
b) (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxo-butyloxy)- phenylj-propionsäure;
c) (2S)-2-(Campher-10-sulfonamido)-3-[4-(4-N-ethylguanidino-4-oxo- butyloxy)-phenyt]-propionsäure;
d) (2S)-2-(Campher-10-sulfonamido)-3-[4-(4-N-benzyloxycarbonyl- guanidino-4-oxo-butyloxy)-phenyl]-propionsäure;
e) (2S)-2-(Campher-10-sulfonamido)-3-[4-(4-guanidino-4-oxo- butyloxy)-phenyl]-propionsäure;
f) (2S)-2-(Campher-10-sulfonamido)-3-[4-(4-guanidino-4-oxobutyl- oxy)-phenyl]-propionsäureethylester;
g) (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-N-ethyl-guanidino-4-oxo-butyloxy)- phenylj-propionsäure;
h) (2S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-5-oxo-pentyloxy)- phenylj-propionsäure;
i) (2S)-2-(Campher-10-sulfonamido)-3-[4-(5-guanidino-5-oxo- pentyloxy)-phenyl]-propionsäure;
j) (2S)-2-(Campher-10-sulfonamido)-3-[4-(3-(1 H-imidazol-2- ylcarbamoyl)-propoxy)-phenyl]-propionsäure;
k) (2S)-2-(Campher-10-sulfonamido)-3-[4-(3-(1 H-benzimidazol-2- ylcarbamoyl)-propoxy)-phenyl]-propionsäure;
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,
a) daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
oder
b) daß man eine Verbindung der Formel
Figure imgf000055_0001
worin R1, R3, R4, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
R -S02-L III
worin
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und L Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähig veresterte
OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
oder
c) daß man einen Ester der Formel I verseift, oder
d) daß man einen Rest R1 und/oder R3 in einen anderen Rest R1 und/oder R3 umwandelt,
und/oder
e) daß man eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrere
Salze überführt.
5. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen
Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
6. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als GPIIb/ Illa-Antagonisten zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen und Arteriosklerose.
8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als αv-lntegrininhibitoren zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen.
9. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze, worin R2 die Bedeutung Campher-10-yl hat, als ct -lntegrininhibitoren zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
11. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als αv-!n tegrin-lnhibitor.
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