EP1392654A1 - Integrinantagonisten - Google Patents

Integrinantagonisten

Info

Publication number
EP1392654A1
EP1392654A1 EP02742933A EP02742933A EP1392654A1 EP 1392654 A1 EP1392654 A1 EP 1392654A1 EP 02742933 A EP02742933 A EP 02742933A EP 02742933 A EP02742933 A EP 02742933A EP 1392654 A1 EP1392654 A1 EP 1392654A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
compounds
meanings given
solvates
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02742933A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Stähle
Alfred Jonczyk
Oliver Schadt
Simon Goodman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1392654A1 publication Critical patent/EP1392654A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to new compounds of formula I.
  • B tetrazolyl or an alkylsulfonylaminocarbonyl group RH, A ', C 3 -C 4 -cycloalkyl, C ⁇ -Cio-aryl, C 7 -C 4 aralkyl, which can be substituted one or more times with R 3 and their
  • Alkyl carbon chain can be interrupted by O,
  • R 1 , R r , R 1 independently of one another H, F, Cl, Br, J, NO 2 , NH 2 , NHR,
  • R, R 2 ', n R2 "independently of one another H, F, Cl, Br, J, NO 2 , NH 2 , NHR,
  • Het 1 is a mono- or dinuclear heterocycle with 1 to 4 N-
  • NHA ', NA' 2 and / or NH 2 can be substituted, A 'alkyl with 1 to 8 carbon atoms
  • Integrins are membrane-bound, heterodimeric glycoproteins that consist of an ⁇ subunit and a smaller ⁇ subunit. The relative affinity and specificity for ligand binding is determined by combining the different ⁇ and ⁇ subunits. According to the
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which are used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I, their stereoisomers and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • the compounds are particularly notable for their very high activity. They act as antagonists of integrin receptors, in particular the ⁇ v ⁇ 3 , ⁇ v ⁇ and / or the ⁇ v ⁇ 6 integrin receptors. They also have octanol / water very favorable distribution coefficients in octctanol / water (logD values).
  • an active ingredient is added to a mixture of octanol / water, it is distributed between the two phases at a given pH value according to its lipophilicity / hydrophilicity.
  • the ratio of the distribution of the active substance between the octanol and water phase is called the distribution coefficient. Absorption of active ingredients requires that they both dissolve in aqueous media and penetrate the corresponding membranes. For the latter, there is a certain lipophilicity of the
  • the integrins have different physiological and pathological functions, which can be found in detail, for example, in the following review articles: Integrins and Signal transduction. Dedhar-S, Curr-Opin-Hematol. 1999 Jan; 6 (1): 37-43, Integrins take partners: cross-talk between integrins and other membrane receptors. Porter JC; Hogg-N, Trends Cell Biol. 1998 Oct; 8 (10): 390-6, Regulation of integrin-mediated adhesion during cell migration. Cox EA; Huttenlocher-A, Microsc-Res-Tech. 1998 Dec 1; 43 (5): 412-9, The role of integrins in the malignant phenotype ofgliomas.
  • ⁇ v ß 6 epithelial integrins there are also ⁇ v ß 6 epithelial integrins. Sheppard-D bioessays. 1996 Aug; 18 (8): 655-60 and the two integrins ⁇ v ß 3 and ⁇ vßs, which represent known adhesion receptors, the biological meaning of which, for example, in JA Varner et al. Cell Adhesion and
  • ocvß ⁇ is a relatively rare integrin (Busk et al., 1992 J. Biol. Chem. 267 (9), 5790), which is increasingly formed in repair processes in epithelial tissue and preferentially binds the natural matrix molecules fibronectin and tenascin (Wang et al., 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15 (5), 664).
  • the physiological and pathological functions of ⁇ v ß ⁇ are not yet exactly known, but it is suspected that this integrin is associated with physiological processes and diseases (e.g. inflammation,
  • ⁇ v ß ⁇ is expressed on keratinocytes in wounds (Haapasalmi et al., 1996, J. Invest. Dermatol. 106 (1), 42), from which it can be assumed that in addition to wound healing processes and inflammation, other pathological events of the skin, such as, for example, , B. psoriasis
  • v ⁇ ⁇ plays a role in the respiratory epithelium (Weinacker et al., 1995, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12 (5), 547), so that corresponding agonists / antagonists of this integrin in respiratory diseases, such as bronchitis, Asthma, pulmonary fibrosis and respiratory tumors could be used successfully.
  • ⁇ v ⁇ ⁇ also in the intestinal epithelium Role plays, so that appropriate lnteghn agonists / antagonists could be used in the treatment of inflammation, tumors and wounds of the gastrointestinal tract.
  • Microorganisms and viruses also have integrin receptors, in particular ⁇ v ⁇ 6 receptors.
  • ⁇ v ß 5 receptors are receptors for example, ⁇ v ß 5 receptors are receptors for example, ⁇ v ß 5 receptors are receptors for example, ⁇ v ß 5 receptors are receptors for example, ⁇ v
  • Adenoviruses or ⁇ v ß 5 / v ßs -receptors for HIV could therefore also be used to treat infections, in particular viral infections.
  • ⁇ v ß 3 or ⁇ vßs integrin receptors are expressed on a number of cells, for example endothelial cells, cells of the smooth vascular muscles, for example the aorta, cells for breaking down bone matrix (osteoclasts) or tumor cells.
  • Antibodies against v ß 3 described that cause tumor shrinkage by inducing apoptosis.
  • Preventing matrix proteins and accordingly also preventing tumor cells from attaching to matrix proteins can be performed in a cell adhesion test, analogously to the method by F. Mitjans et al., J. Cell Science 1995, 108, 2825-2838.
  • the compounds of the formula I can inhibit the binding of metalloproteinases to integrins and thus prevent the cells from being able to use the enzymatic activity of the proteinase.
  • An example can be found in the inhibition of the binding of MMP-2- (matrix-metallo-proteinase-2) to the vitronectin receptor ⁇ v ß 3 by a cyclo-RGD peptide, as in PC Brooks et al., Cell 1996, 85, 683-693.
  • micro-aggregates can attach themselves to the vessel walls, which facilitates further penetration of tumor cells into the tissue. Since the formation of the microthrombi is mediated by ligand binding to the corresponding integrin receptors, eg ⁇ v ß 3 or ⁇ n b ß 3 , on activated platelets, the corresponding antagonists can be regarded as effective metastasis inhibitors.
  • the compounds can be administered to humans or animals locally or systemically, orally, intravenously, intraperitoneally, intramuscularly, subcutaneously, transdermally, nasally, buccally or iontophoretically.
  • a measure of the absorption of an active pharmaceutical ingredient into an organism is its bioavailability.
  • the active pharmaceutical ingredient is added intravenously to the organism in the form of a solution for injection, its absolute bioavailability lies, i.e. the proportion of the drug that remains unchanged in the systemic blood, i.e. gets into the big cycle, at 100%.
  • the active ingredient When a therapeutic active ingredient is administered orally, the active ingredient is usually present as a solid in the formulation and must therefore first dissolve in order for it to overcome the entry barriers, for example the
  • Gastrointestinal tract, the oral mucosa, nasal membranes or the Skin, especially the stratum corneum, can overcome or be absorbed by the body.
  • Data on pharmacokinetics, ie on bioavailability, can be obtained analogously to the method of J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318.
  • a measure of its resorbability can be a measure of its resorbability.
  • the compounds of formula I have at least one chiral center and can therefore occur in several stereoisomeric forms. All of these forms (e.g. D and L forms) and their mixtures (e.g. the DL-
  • Shapes are included in the formula.
  • prodrug dehvates are also included in the compounds according to the invention, i.e. with e.g. Alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of
  • Solvates of the compounds of the formula I are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or
  • Addition compounds with alcohols e.g. with methanol or ethanol.
  • the invention relates to the compounds of the formula II
  • R 1 , R 1 , R 1 , R 2 , R 2 , R 2 have the meanings given in formula I and in the case where R 1 , R 1 , R 1 " , R 2 , R 2 and / or R 2 has free hydroxyl and / or amino groups which are protected by a protective group, with a compound of formula IV
  • a and n have the meanings given in formula I and X is nothing or - (CH 2 ) - and in the case that A contains free amino groups, these are each protected by protective groups,
  • R 2 , R 2 , A and n have the meanings given there and X
  • R 1 , R 1 , R 1 " , R 2 , R 2 , R 2 have the meanings given in formula I and in the case where R 1 , R r , R 1" , R 2 , R 2 and / or R 2 has free hydroxyl and / or amino groups which are protected by a protective group,
  • the invention further relates to the compounds of the formula VIII
  • n A, X, R 1 , R 1 ' , R 1 " , R 2 , R 2' , R 2" and n have the meanings given in formula I and in the case that A, R 1 , R 1 , R 1 ' , R 2 , R 2 and / or R 2 have free hydroxyl or amino groups which are protected by a protective group,
  • R has the meanings given in formula I, to a compound of the above-mentioned general formula VIII, in which A, X, R, R 1 , R 1 , R 1 " , R 2 , R 2 , R 2 and n are those given therein Have meanings, implement and optionally split off the protective groups present on A ', R 1 , R 1' , R 1 " , R 2 , R 2 ' and / or R 2" ,
  • R 1 ' , R 1 " , R 2 , R 2' and / or R 2" into one or more radicals R 1 , R r ,
  • R 1 " , R 2 , R 2 ' and / or R 2" is converted by, for example, i) alkylating a hydroxy group or ii) alkylating an amino group
  • a ' is alkyl, is linear or branched, and has 1 to 8, preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • a ' is preferably methyl, furthermore ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-
  • Butyl or tert-butyl also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3 - or 4-
  • Methylpentyl 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1- Ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, heptyl or octyl.
  • a 1 is the alkyl groups mentioned, which, however, can be substituted one or more times by shark or NO 2 , preferably trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or 2-nitroethyl, or alkyl groups whose carbon chain is -O- can be interrupted, preferably -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -O-CH 2 -CH 3 or -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 .
  • Methyl or ethyl is particularly preferred for A '.
  • C 3 -C 4 cycloalkyl has 3 to 14 C atoms and preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, particularly preferably cyclohexyl.
  • Cycloalkyl also means mono- or bicyclic terpenes, preferably p-menthan, menthol, pinan, bornan or camphor, including any known stereoisomeric form or adamantyl. For campers, this means both L-campers and D-campers.
  • C -C-Aralkyl is preferably benzyl, phenethyl, naphth-1-yl-methyl, naphth-2-yl-methyl, naphth-1-yl-ethyl, naphth-2-yl-ethyl, particularly preferred are benzyl and phenethyl.
  • C 6 -C 1 -aryl is preferably unsubstituted or polysubstituted phenyl or naphthyl, in particular unsubstituted, mono-, di- or triple by A ⁇ OH, OA ', NH 2 , NHA', NA ' 2 , NO 2 , CF 3 , CN, F, Cl, Br, J, CO-A ', SO 3 A', SO 2 A ', SA' substituted phenyl or naphthyl.
  • Het 1 is an unsubstituted or substituted mono- or dinuclear aromatic heterocyclic ring system with 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2 N atoms. Het 1 is preferably unsubstituted or 1-, mono- or disubstituted by A ', NHA' NA ' 2 and / or NH 2 ,
  • 6-, 7- or 8-quinolyl 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or ⁇ -cinnolinyl , 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 1 H-imidazo [4,5-b] pyhdin-2-yl or 1, 8-naphthyridin-7-yl.
  • the heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • Het 1 can, for. B. also mean 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4-imidazolyl, 4,5-dihydro-imidazol-2-yl, 2,3-dihydro- 1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4- pyrazolyl, 1, 4-dihydro-1 -, -2-, -3- or -4-pyridyl, 1, 2,3,4-tetrahydro-1 -, -2-,
  • Het 1 is preferably present in A as Het 1 -NH. It is particularly preferred
  • R 1 , R 1 ' , R 1 " and R 2 , R 2' , R 2" are preferably H, F, Cl, Br, I, NO 2 , NH 2 , NHA ', NA' 2 , OA ', CO -A ', SO 3 A', SO 2 A ', SA'.
  • Amino protecting group preferably means formyl, acetyl, propionyl, butyryl, phenylacetyl, benzoyl, toluyl, POA, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl, CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr or benzyl.
  • B is preferably tetrazol-5-yl or alkylsulfonylaminocarbonyl, in which the alkyl group has the meanings given for A '.
  • Methanesulfonylaminocarbonyl is particularly preferred.
  • n is preferably 2, 3 or 4, very particularly preferably n is 2 or 3.
  • Multiple substituted means one, two, three or four times substituted.
  • Pol means a solid phase without a terminal functional group, as explained in more detail below.
  • solid phase and resin is used synonymously in the following.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la) to Ig), which the
  • Alkylsulfonylaminocarbonyl proceed RH, A ', C 6 -C -cycloalkyl, C 7 -d 4 -aralkyl, which can be mono- or disubstituted with R 3 and whose alkyl carbon chain can be interrupted by O, R 1 , R 1 , R 1 independently from each other H, F, Cl, Br, J, NO 2 , NH 2 , NHA ', NA' 2 , OA ', CO-A', SO 3 A ', SO 2 A',
  • SA ', R 2 , R 2 , R 2 independently of one another H, F, Cl, Br, J, NO 2 ,
  • Alkylsulfonylaminocarbonyl group wherein alkyl has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms
  • R H A ', cyclohexyl, benzyl, phenylethyl,
  • R 1 , R 1 ' , R 1 independently of one another H, F, Cl, Br, J, NO 2 , NHA', NA ' 2l OA',
  • R 2 , R 2 , R 2 independently of one another H, F, Cl, Br, J, NO 2 , NHA ', NA' 2 , OA ',
  • R 1 , R 1 , R 1 independently of one another H, F, Cl, Br, J, NO 2 ,
  • R 1 , R 1 , R 1 independently of one another H, F, Cl, Br, J, NO 2 ,
  • alkylsulfonylaminocarbonyl wherein alkyl has 1, 2, 3 or 4 carbon atoms
  • R 1 , R ⁇ R 1 independently of one another H, F, Cl, Br, J, NO 2 ,
  • R 2 , R 2 ' , R 2 " independently of one another H, F, Cl, Br, J, NO 2 ,
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I according to claim 1.
  • amino protecting group is well known and refers to groups which are suitable for replacing an amino group before chemical ones
  • acyl group is in particular unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is in
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl such as allyloxycarbonyl (aloe),
  • Aralkyloxycarbonyl such as CBZ (synonymous with Z), 4-methoxybenzyloxycarbonyl (MOZ), 4-nitrobenzyloxycarbonyl or 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) or arylsulfonyl such as 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl (Mtr).
  • Preferred amino protecting groups are BOC,
  • Fmoc and Aloe also CBZ, Benzyl and Acetyl.
  • Particularly preferred protective groups are BOC and Fmoc.
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions. Typical of such groups are the unsubstituted or substituted aryl, aralkyl, aroyl or acyl groups mentioned above, furthermore also alkyl groups, alkyl, aryl or aralkylsilyl groups or O, O or O, S-acetals.
  • the nature and size of the hydroxyl protective groups is not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; groups with 1-20, in particular 1-10, carbon atoms are preferred.
  • hydroxy protecting groups include aralkyl groups such as benzyl, 4-methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl, aroyl groups such as benzoyl or p-nitrobenzoyl, acyl groups such as acetyl or pivaloyl, p-toluenesulfonyl, alkyl groups such as methyl or tert-butyl, but also allyl, alkylsilyl groups such as trimethylsilyl (TMS), triisopropylsilyl (TIPS), tert-butyldimethylsilyl
  • TMS trimethylsilyl
  • TIPS triisopropylsilyl
  • TIPS triisopropylsilyl
  • TBS triethylsilyl, trimethylsilylethyl, aralkylsilyl groups such as tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclic acetals such as isopropylidene, cyclopentylidene, cyclohexylidene, benzylidene, p-methoxybenzylidene or o, p-dimethoxy-tybenzylidene acetal (acetyl) acetal (acetyl) acetyl-acetyl-acetyl-acetyl-acetanyl-acetyl-acetyl-acetyl-acetyl-acetyl-acetyl-acetyl-acetyl-acetyl-acetyl-acetyl-acetyl-acetyl-acetyl-acetyl-acetyl-acetyl-acet
  • Benzyloxymethyl (BOM) or methylthiomethyl (MTM).
  • Particularly preferred hydroxy protecting groups are benzyl, acetyl, tert-butyl or TBS.
  • the groups BOC and O-tert-butyl can e.g. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5 N HCl in dioxane at 15-30 ° C, the Fmoc group with an about 5 to 50%
  • reaction of the compounds V to the compounds of the formula II can be carried out, for example, using triethylammonium chloride and an azide, in particular sodium azide, under standard conditions.
  • a suitable method is described, for example, in The Chemistry of Heterocycles, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1995.
  • Compounds of formula VIII are obtained by condensation of compounds of formula IX with compounds of formula X, preferably in the presence of a dehydrating agent, e.g. a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethyl-carbodiimide hydrochloride (EDC) or
  • a dehydrating agent e.g. a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethyl-carbodiimide hydrochloride (EDC) or
  • DIC Diisopropylcarbodiimide
  • the coupling reaction is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example a carbodiimide such as Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or diisopropylcarbodiimide (DIC), furthermore, for example, propanephosphonic anhydride (cf. Angew. Chem. 1980, 92, 129), diphenylphosphorylazide or 2 -Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydroquinoline, in an inert solvent, for example a halogenated
  • a dehydrating agent for example a carbodiimide such as Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or diiso
  • Hydrocarbon such as dichloromethane, an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, an amide such as DMF or dimethylacetamide, a nitrile such as acetonitrile, in dimethyl sulfoxide or in the presence of these solvents, at temperatures between about -10 and 40, preferably between 0 and 30 °.
  • the reaction time is between a few minutes and several days depending on the conditions used.
  • the addition of the coupling reagent TBTU (O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate) or O- (benzotriazol-1 -yl) -N has proven particularly advantageous.
  • N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate have been proven, since only a slight racemization occurs in the presence of one of these compounds and no cytotoxic by-products arise
  • derivatives of compounds of the formula IV and / or VII preferably a preactivated carboxylic acid, or a carboxylic acid halide, a symmetrical or mixed anhydride or an active ester can also be used.
  • residues for activating the carboxy group in typical acylation reactions are described in the literature (e.g. in standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag,
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. by adding HOBt (1-hydroxybenzotriazole) or N-hydroxysuccinimide.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent
  • a carboxylic acid halide in the presence of a Acid-binding agent, preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • a Acid-binding agent preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • Alkali or alkaline earth metals preferably potassium, sodium, calcium or cesium, can be favorable.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation. So inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, sulfurous acid, dithionic acid,
  • Nitric acid hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • phosphoric acids such as e.g. Orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, especially aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g. formic acid,
  • bases for example sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • the invention also relates to the compounds of the formula I as claimed in claim 1, their stereoisomers and their physiologically acceptable salts or solvates as active pharmaceutical ingredients.
  • the invention furthermore relates to compounds of the formula I according to Claim 1, their stereoisomers and their physiologically acceptable salts or solvates as integrin receptor antagonists.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I as claimed in claim 1, their stereoisomers and their physiologically acceptable salts or solvates for use in combating diseases.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I, its stereoisomers and / or one of its physiologically acceptable salts or solvates.
  • the compounds of formula I together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and optionally in combination with one or more others
  • Active ingredients are brought into a suitable dosage form.
  • the invention therefore also relates to the use of compounds of the formula I, their stereoisomers and / or their physiologically acceptable salts or solvates for the preparation of a
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils,
  • Benzyl alcohols alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use and for parenteral use
  • Solutions preferably oily or aqueous solutions, also suspensions, emulsions or implants, for topical application of ointments, creams or powders.
  • the new compounds can also be lyophilized and the resulting lyophilisates e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, taste and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • sprays can be used which contain the active ingredient either dissolved or suspended in a propellant gas or propellant gas mixture (for example CO 2 or chlorofluorocarbons).
  • a propellant gas or propellant gas mixture for example CO 2 or chlorofluorocarbons.
  • the active ingredient is expediently used in micronized form, it being possible for one or more additional physiologically compatible solvents to be present, for example ethanol.
  • Inhalation solutions can be administered using standard inhalers.
  • the compounds of formula I, their stereoisomers and / or their physiologically acceptable salts can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for Prophylaxis and / or therapy of diseases of the circulatory system, pulmonary fibrosis, pulmonary embolism, thrombosis, in particular deep vein thrombosis, heart attack, arteriosclerosis, aneurysm dissecans, transient ischemic attacks, apoplexy, angina pectoris, in particular unstable angina pectoris, tumor diseases, such as
  • osteolytic diseases such as osteoporosis, hyperparathyroidism, Paget's disease, malignant hypercalcaemia, incompatible blood transfusion, pathologically angiogenic diseases such as e.g. Inflammation, ophthalmic diseases, diabetic retinopathy, macular degeneration, myopia,
  • the substances according to the invention are preferably administered in doses between about 0.05 and 500 mg, in particular between 0.5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.01 and 2 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, gender, on the diet, on the time and route of administration, on which
  • the compounds of the formula I contain one or more chiral centers and can therefore be present in racemic or in optically active form.
  • Racemates obtained can be separated mechanically or chemically into the enantiomers by methods known per se.
  • Diastereomers are preferably formed from the racemic mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the D- and L-
  • Enantiomer separation using a column filled with an optically active separating agent e.g. dinitrobenzoyl-phenylglycine
  • a suitable solvent is e.g. a mixture of hexane / isopropanol / acetonitrile, e.g. in the volume ratio 82: 15: 3.
  • HPLC analyzes (retention time RT) were carried out in the following
  • MS- FAB MS- FAB (M + H) + .
  • logD values given above and below are distribution coefficients of the compounds in question in octanol / water at a pH of 7.4 (logD (7.4) ).
  • Cyclohexylcarbodiimide, N'-methyl polystyrene HL are called Mixture stirred at room temperature overnight, mixed with 2.0 g of a strongly acidic ion exchanger, stirred for 2 h, suction filtered and separated by preparative HPLC. This gives ⁇ / - (1-biphenyl-4-yl-2-cyano-ethyl) -2- [5- (pyridin-2-ylamino) pentanoylamino] acetamide.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, in injection glasses filled, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2H 2 O, 28.48 g Na 2 HPO 4 • 12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double- distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation.
  • Solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • Potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate are pressed into tablets in the usual way, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules 2 kg of active ingredient of the formula I are filled into hard gelatin capsules in a conventional manner, so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Biphenylderivate der allemeinen Formel (I), worin A, X, R?1, R1', R1'', R2, R2', R2''¿ und n die in Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, deren Stereoisomere und deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate sind neue Inhibitoren von Integrinrezeptoren, insbesondere der α¿v?β3-, αvβ5- und/oder der αvβ6-Integrin-Rezeptoren. Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel verwendet werden.

Description

Integrinantagonisten
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I
worin
A NH2, -(HN=)C-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, A'-C(=NH)-NH-, Het1- oder Het1-NH- ist, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können,
B Tetrazolyl oder eine Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe R H, A', C3-Cι4-cycloalkyl, Cβ-Cio-aryl, C7-Cι4-aralkyl, die ein- oder mehrfach mit R3 substituiert sein können und deren
Alkylkohlenstoffkette durch O unterbrochen sein kann,
R1, Rr, R1" unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, NO2, NH2, NHR,
NRR, OH, OR, CO-R, SO3R, SO2R, SR,
R , R 2', n R2" unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, NO2, NH2, NHR,
NRR, OH, OR, CO-R, SO3R, SO2R, SR,
RJ F, Cl, Br, J, NO2, CF3, OH, CN, OCF3, SCF3, Methoxy,
Ethoxy,
Het1 einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-
Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A',
NHA', NA'2 und/oder NH2 substituiert sein kann, A' Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen
X nichts, O, NH oder CH2 n 2, 3 oder 4
bedeutet, deren Stereoisomere sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Verbindungen mit teilweise ähnlicher Struktur sind offenbart in WO96/22966 A1 , WO 97/08145 A1 und WO 00/48996 A2 wobei alle
Verbindungen als Integrinrezeptoreninhibitoren wirksam sind. Integrine sind membrangebundene, heterodimere Glycoproteine, die aus einer α- Untereinheit und einer kleineren ß-Untereinheit bestehen. Die relative Affinität und Spezifität für eine Ligandenbindung wird durch Kombination der verschiedenen α- und ß-Untereinheiten bestimmt. Gemäß der
Offenbarung der genannten Patentanmeldungen hemmen die Verbindungen von WO 96/22966 A1 selektiv den α4ß-ι-lntegrinrezeptor und die Verbindungen von WO 97/08145 A1 selektiv den αvß3-lntegrinrezeptor. Die Verbindungen von WO 00/48996 A2 hemmen vornehmlich αvß3- und αvßδ-lntegrinrezeptoren.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I, ihre Stereoisomere und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine sehr hohe Wirksamkeit aus. Dabei wirken sie als Antagonisten von Integrinrezeptoren, insbesondere der αvß3-, αvßs- und/oder der αvß6-lntegrin-Rezeptoren. Zudem weisen sie Oktanol/Wasser sehr günstige Verteilungskoeffizienten in Okktanol/Wasser auf (logD- Werte).
Wird ein Wirkstoff in ein Gemisch von Oktanol/Wasser gegeben, verteilt er sich bei gegebenem pH-Wert entsprechend seiner Lipophilie/Hydrophilie zwischen beiden Phasen. Das Verhältnis der Verteilung des Wirkstoffes zwischen der Oktanol- und Wasserphase wird als Verteilungskoeffizient bezeichnet. Resorption von Wirkstoffen setzt voraus dass diese sich sowohl in wässrigen Medien lösen als auch die entsprechenden Membranen durchdringen. Für letzteres ist eine gewisse Lipophilie des
Wirkstoffes erforderlich. Die erforderliche Lipophilie ergibt sich aus der Lipophilie der jeweiligen Membran. So erfordert Resorption im Darm einen logD-Wert > -1 ,50 und Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke einen logD- Wert >0,5. (Lipinski C.A: Adv. Drug Del. Rev. 23 (1997), 3-25). Ein günstiger logD-Wert ist eine wesentliche Voraussetzung für die Resorption eines Wirkstoffes.
Den Integrinen kommen unterschiedliche physiologische und pathologische Funktionen zu, die im Einzelnen beispielsweise folgenden Übersichtsarbeiten entnommen werden kannn: Integrins and Signal transdυction. Dedhar-S, Curr-Opin-Hematol. 1999 Jan; 6(1): 37-43, Integrins take partners: cross-talk between integrins and other membrane receptors. Porter-JC; Hogg-N, Trends-Cell-Biol. 1998 Oct; 8(10): 390-6, Regulation of integrin-mediated adhesion during cell migration. Cox-EA; Huttenlocher-A, Microsc-Res-Tech. 1998 Dec 1; 43(5): 412-9, The role of integrins in the malignant phenotype ofgliomas. Uhm-JH; Gladson-CL; Rao-JS, Front-Biosci. 1999 Feb 15; 4: D 188-99, oder Sperm disintegrins, egg integrins, and other cell adhesion molecules of mammalian gamete plasma membrane interactions. Evans- JP Front-Biosci. 1999 Jan 15; 4: D114-31. Eine wichtige Rolle kommt dabei den αv -Integrinen zu, wie z.B in The role ofalpha v-integrins in tumoυr progression and metastasis; Marshall-JF; Hart-IR Semin-Cancer-Biol. 1996 Jun; 7(3): 129-38 oder The role of alpha v-integrins during angiogenesis; Eliceiri-BP and Cheresh-DA Molecular Medicine 4: 741-750 (1998) beschrieben ist.
Unter diesen Integrinen findet man auch αvß6 Epithelial integrins. Sheppard-D Bioessays. 1996 Aug; 18(8): 655-60 und die beiden Integrine αvß3 und αvßs, die bekannte Adhäsionsrezeptoren darstellen, deren biologische Bedeutung z.B. in J.A. Varner et al. Cell Adhesion and
Communication 3, 367-374 (1995) und in J. Samanen et al. Curr. Pharmaceutical Design, 3, 545-584 (1997) referiert wurden.
ocvßβ ist ein relativ seltenes Integrin (Busk et al., 1992 J. Biol. Chem. 267(9), 5790), das bei Reparaturvorgängen in Epithelgewebe vermehrt gebildet wird und die natürlichen Matrixmoleküle Fibronectin und Tenascin bevorzugt bindet (Wang et al., 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15(5), 664). Die physiologischen und pathologischen Funktionen von αvßβ sind noch nicht genau bekannt, es wird jedoch vermutet, daß dieses Integrin bei physiologischen Vorgängen und Erkrankungen (z. B. Entzündungen,
Wundheilung, Tumore), bei denen epitheliale Zellen beteiligt sind, eine wichtige Rolle spielt. So wird αvßβ auf Keratinozyten in Wunden exprimiert (Haapasalmi et al., 1996, J. Invest. Dermatol. 106(1 ), 42), woraus anzunehmen ist, daß neben Wundheilungsprozessen und Entzündungen auch andere pathologische Ereignisse der Haut, wie z. B. Psoriasis, durch
Agonisten oder Antagonisten des besagten Integrins beeinflußbar sind. Ferner spielt vßδ im Atemwegsepithel eine Rolle (Weinacker et al., 1995, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12(5), 547), so daß entsprechende Agonisten / Antagonisten dieses Integrins bei Atemwegserkrankungen, wie Bronchitis, Asthma, Lungenfibrosen und Atemwegstumoren erfolgreich eingesetzt werden könnten. Letztlich ist bekannt, daß αvßδ auch im Darmepithel eine Rolle spielt, so daß entsprechende lnteghn-Agonisten/-Antagonisten bei der Behandlung von Entzündungen, Tumoren und Wunden des Magen/Darmtraktes Verwendung finden könnten. Ebenso weisen auch Mikroorganismen und Viren Integrinrezeptoren, insbesondere αvß6 - Rezeptoren auf. Beispielsweise sind αvß5-Rezeptoren Korezeptoren für
Adenoviren oder αvß5 / vßs -Rezeptoren Korezeptoren für HIV. Die lnteghn-Antagonisten/-Agoisten könnten daher auch zur Behandlung von Infektionen, insbesondere viraler Infektionen, eingesetzt werden.
Die Wirkung einer Verbindung auf einen αvß6-lntegrinrezeptor und damit die Aktivität als Inhibitor kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267- 12271 beschrieben wird.
Neben der bevorzugten Hemmung von αvß6-lntegrin-Rezeptoren wirken die
Verbindungen auch als Inhibitoren der αvß3- oder αvßs-Integrin-Rezeptoren sowie als Inhibitoren des Glycoproteins llb/llla. Das αvß3 Integrin beispielsweise wird auf einer Reihe von Zellen, z.B. Endothelzellen, Zellen der glatten Gefäßmuskulatur beispielsweise der Aorta, Zellen zum Abbau von Knochenmatrix (Osteoclasten) oder Tumorzellen, exprimiert.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die verschiedenen Integrin-Rezeptoren kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271 beschrieben wird.
Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechselwirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrixproteinen ist von P.C. Brooks, R.A. Clark und D.A. Cheresh in Science 1994, 264, 569-571 beschrieben. Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier und D.A. Cheresh in Cell 1994, 79, 1157-1164 beschrieben. Es wurden darin z.B. ocvß3-Antagonisten oder
Antikörper gegen vß3 beschrieben, die eine Schrumpfung von Tumoren durch Einleiten von Apoptose bewirken.
Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden
Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zelladhäsionstest erbracht werden, analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 1995, 108, 2825-2838.
Die Verbindungen der Formel I können die Bindung von Metalloproteinasen an Integrine hemmen und so verhindern, daß die Zellen die enzymatische Aktivität der Proteinase nutzen können. Ein Beispiel ist in der Hemmbarkeit der Bindung von MMP-2- (Matrix-Metallo-Proteinase-2-) an den Vitronektin- Rezeptor αvß3 durch ein Cyclo-RGD-Peptid zu finden, wie in P.C. Brooks et al., Cell 1996, 85, 683-693 beschrieben.
Verbindungen der Formel I die die Wechselwirkung von Integrinrezeptoren und Liganden, wie z.B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein llb/llla) blockieren, verhindern als Antagonisten die
Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase und können daher als antimetastatisch wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, bei denen Tumore chirurgisch entfernt oder angegriffen werden. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt: Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikrothromben) durch die Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt.
Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird. Da die Bildung der Mikrothromben durch Ligandenbindung an die entsprechenden Integrinrezeptoren, z.B. αvß3 oder αnbß3, auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die entsprechenden Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.
Die Wirkung einer Verbindung auf einen αvß5-lntegrinrezeptor und damit die Aktivität als Inhibitor kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-
12271 beschrieben wird.
Die Verbindungen können an Mensch oder Tier lokal oder systemisch, oral, intravenös, intraperitoneal, intramuskulär, subkutan, transdermal, nasal, buccal oder iontophoretisch verabreicht werden.
Ein Maß für die Aufnahme eines Arzneimittelwirkstoffs in einen Organismus ist seine Bioverfügbarkeit.
Wird der Arzneimittelwirkstoff in Form einer Injektionslösung dem Organismus intravenös zugefügt, so liegt seine absolute Bioverfügbarkeit, d.h. der Anteil des Pharmakons, der unverändert im systemischen Blut, d.h. in den großen Kreislauf gelangt, bei 100%.
Bei oraler Vergabe eines therapeutischen Wirkstoffs liegt der Wirkstoff in der Regel als Feststoff in der Formulierung vor und muß sich daher zuerst auflösen, damit er die Eintrittsbarrieren, beispielsweise den
Gastrointestinaltrakt, die Mundschleimhaut, nasale Membranen oder die Haut, insbesondere das Stratum corneum, überwinden kann bzw. vom Körper resorbiert werden kann. Daten zur Pharmakokinetik, d.h. zur Bioverfügbarkeit können analog zu der Methode von J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318 erhalten werden. Wie oben beschrieben, kann als Maß für dessen Resorbierbarkeit eines
Wirkstoffes dessen logD-Wert herangezogen werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chirales Zentrum und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z.B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z.B. die DL-
Formen) sind in der Formel eingeschlossen.
In die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 sind auch sogenannte Prodrug-Dehvate eingeschlossen, d.h. mit z.B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der
Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Ferner können freie Aminogruppen oder freie Hydroxygruppen als Substituenten von Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Schutzgruppen versehen sein.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder
Additionsverbindungen mit Alkoholen, wie z.B. mit Methanol oder Ethanol.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel II
nach Formel I, ihre Salze und Solvate sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II und ihrer Salze und Solvate, worin A, X, R1, R1 , R1 , R2, R2, R2 und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel
worin R1, R1 , R1 , R2, R2 , R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass R1, R1 , R1", R2, R2 und/oder R2 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen aufweisen, diese durch eine Schutzgruppe geschützt vorliegen, mit einer Verbindung der Formel IV
worin A und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X nichts oder -(CH2)- ist und worin für den Fall, dass A freie Aminogruppen enthält, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V
umsetzt, worin A, R1, R1 , R1 , R2, R2 , R2 , n, die in Formel I angegebenen
Bedeutungen haben und X -(CH2)- ist, und die erhaltene Verbindung der Formel V anschließend zu einer
Verbindung der obenstehenden Formel II, worin R1, R1 , Rr , R2,
R2 , R2 , A und n die dort angegebenen Bedeutungen haben und X
-(CH2)- ist umsetzt und gegebenenfalls die an A, R ,1 , R , R j 1 " , R , R und/oder R enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
oder
(b) eine Verbindung der Formel VI
worin R1, R1 , R1", R2, R2 , R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass R1, Rr, R1", R2, R2 und/oder R2 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen aufweisen, diese durch eine Schutzgruppe geschützt vorliegen,
mit einer Verbindung der Formel VII
worin A, X und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass A freie Aminogruppen enthält, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen, zu einer Verbindung der oben stehenden allgemeinen Formel V, worin R1, R1 , R1 , R2, R2 , R2", A und n die dort angegebenen Bedeutungen haben und X die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel V anschließend zu einer Verbindung der obenstehenden allgemeinen Formel II, worin R1, R1', R1 ", R2, R2', R2 ", A, X und n die dort angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls die an A, R1, R1', R1 ", R2, R2' und/oder R2" enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
oder
(c) in einer Verbindung der Formel II, worin R1, R1', R1 ", R2, R2', R2 ", A, X und n die dort angegebenen Bedeutungen haben, einen oder mehrere der Reste R1, R1 , R1 , R2, R2 und/oder R2 in einen oder mehrere Reste R1, R1', R1 ", R2, R2' und/oder R2" umwandelt, indem man beispielsweise i) eine Hydroxygruppe alkyliert oder ii) eine Aminogruppe alkyliert
und/oder eine basische oder saure Verbindung der Formel II durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Verbindungen der Formel VIII
nach Formel I, ihre Salze und Solvate sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII und ihrer Salze und Solvate, worin A, X, R, R1, Rr, R1 ", R2, R2', R2" und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel IX
wo n A, X, R1, R1', R1 ", R2, R2', R2" und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass A, R1, R1 , R1 ', R2, R2 und/oder R2 freie Hydroxyl- oder Aminogruppen aufweisen, diese durch eine Schutzgruppe geschützt vorliegen,
mit einer Verbindung der Formel X
o. -s I : -R I -NH, X O
worin R die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat, zu einer Verbindung der oben genannten allgemeinen Formel VIII, worin A, X, R, R1, R1 , R1", R2, R2 , R2 und n die dort angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls die an A', R1, R1', R1", R2, R2' und/oder R2" enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
oder
(b) in einer Verbindung der Formel VIII einen oder mehrere Reste R1 ,
R1', R1 ", R2, R2' und/oder R2" in einen oder mehrere Reste R1, Rr,
R1 ", R2, R2' und/oder R2" umwandelt, indem man beispielsweise i) eine Hydroxygruppe alkyliert oder ii) eine Aminogruppe alkyliert
und/oder eine basische oder saure Verbindung der Formel VIII durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt. Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A', R1, R1 , R1", R2, R2 , R2 gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A' Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 8, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A' bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-
Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-
Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2- Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl oder Octyl. Weiterhin bevorzugte Ausführungsformen von A1 sind die genannten Alkylgruppen, die jedoch ein- oder mehrfach durch Hai oder NO2 substituiert sein können, vorzugsweise Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 2-Nitroethyl, oder Alkylgruppen, deren Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein können, vorzugsweise -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 oder -CH2-CH2-O-CH3. Besonders bevorzugt für A' ist Methyl oder Ethyl.
C3-Cι4-Cycloalkyl hat 3 bis 14 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, besonders bevorzugt Cyclohexyl. Cycloalkyl bedeutet ebenfalls mono- oder bicyclische Terpene, vorzugsweise p-Menthan, Menthol, Pinan, Bornan oder Campher, wobei jede bekannte stereoisomere Form eingeschlossen ist oder Adamantyl. Für Campher bedeutet dies sowohl L- Campher als auch D-Campher.
C -Cu-aralkyl ist vorzugsweise Benzyl, Phenethyl, Naphth-1-yl-methyl, Naphth-2-yl-methyl, Naphth-1-yl-ethyl, Naphth-2-yl-ethyl, besonders bevozugt sind Benzyl und Phenethyl. C6-Cι0-aryl ist vorzugsweise unsubstituiertes oder mehrfach substituiertes Phenyl oder Naphthyl, insbesondere unsubstituiertes, ein-, zwei- oder dreifach durch A\ OH, OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CF3, CN, F, Cl, Br, J, CO-A', SO3A', SO2A', SA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl.
Het1 ist ein unsubstituiertes oder substituiertes ein- oder zweikerniges aromatisches heterocyclisches Ringsystem mit 1 , 2, 3 oder 4, vorzugsweise 1 oder 2 N-Atomen. Het1 ist vorzugsweise unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A', NHA' NA'2 und/oder NH2 substituiertes 1-,
2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-,
3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3- Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-,
6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder δ-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 1 H-lmidazo[4,5- b]pyhdin-2-yl oder 1 ,8-Naphthyridin-7-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het1 kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 4,5-Dihydro-imidazol-2-yl, 2,3- Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4- pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1 -, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 -, -2-,
-3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl oder 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 ,8-naphthyhdin-7-yl.
Hydrierte oder teilhydrierte Het1-Reste können zusätzlich durch =NH oder Carbonylsauerstoff substituiert sein. Het1 liegt in A vorzugsweise als Het1-NH vor. Besonders bevorzugt ist dabei
Ganz besonders bevorzugt ist dabei Pyhdin-2-ylamino.
R1, R1', R1" sowie R2, R2', R2" sind bevorzugt H, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NHA', NA'2, OA', CO-A', SO3A', SO2A', SA'.
Aminoschutzgruppe bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Phenylacetyl, Benzoyl, Toluyl, POA, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbonyl, CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr oder Benzyl.
B ist bevorzugt Tetrazol-5-yl oder Alkylsulfonylaminocarbonyl, worin die Alkylgruppe die für A' angegebenen Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt ist Methansulfonylaminocarbonyl.
n bedeutet vorzugsweise 2, 3 oder 4, ganz besonders bevorzugt bedeutet n 2 oder 3.
"mehrfach" substituiert bedeutet ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiert. Pol bedeutet eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe, wie nachstehend näher erläutert. Der Begriff feste Phase und Harz wird im folgenden synonym verwendet.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la) bis Ig) ausgedrückt werden, die der
Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la) A -(HN=)C-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, A'-C(=NH)- NH-, Het1, Het1-NH-, wobei die primären
Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können, und worin Het1 ein ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A', NHA', NH2, und/oder NA'2 substituiertes aromatisches oder teilweise oder vollständig hydriertes heterocyclisches Ringsystem mit 1 oder 2 N- Atomen ist, worin, wenn im Fall dass ein hydriertes oder teilhydriertes heterocyclisches Ringsystem vorliegt, dieses zusätzlich durch =NH oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Ib) A -(HN=)C-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, Het1-NH-, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können, und worin Het1-NH-
sind,
Ic) A NH2, -(HN=)C-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, A'-
C(=NH)-NH-, Het1- oder Het1-NH-, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können, B Tetrazol-5-yl oder eine
Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe R H, A', C6-C -cycloalkyl, C7-d4-aralkyl, die ein- oder zweifach mit R3 substituiert sein können und deren Alkylkohlenstoffkette durch O unterbrochen sein kann, R1, R1 , R1 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, NO2, NH2, NHA', NA'2, OA', CO-A', SO3A', SO2A',
SA', R2, R2 , R2 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, NO2,
NH2, NHA', NA'2) OA', CO-A', SO3A', SO2A', SA', R3 F, Cl, Br, J, NO2, CF3, OH, CN, OCF3, SCF3,
Methoxy, Ethoxy, Het1-NH-
A' Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen X nichts, O, NH oder CH2 n 2, 3 oder 4
Id) A -(HN=)C-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, oder Het1- NH-, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können,
B Tetrazol-5-yl oder eine
Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe, worin Alkyl 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweist
R H, A', Cyclohexyl, Benzyl, Phenylethyl,
R1, R1', R1" unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, NO2, NHA', NA'2l OA',
R2, R2 , R2 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, NO2, NHA', NA'2, OA',
Het1-NH-
A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6 C-Atomen
X nichts, NH oder CH2 n 2, 3 oder 4
le) A Het1-NH- mit
H
KL N'H /N^NH /N^ /NH /N^^NH
W //
B Tetrazolyl oder eine
Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe, R H, A', Cyclohexyl, Benzyl, Phenylethyl,
R1, R1 , R1 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, NO2,
NR2, OR, CO-R, R2, R2', R2" unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, NO2,
NR2, OR, CO-R, A" Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen,
X nichts, O, NH oder CH2 n 2, 3 oder 4,
If) A Het1-NH- mit
N'
B Tetrazol-5-yl oder eine Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe, worin Alkyl
1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweist R1, R1 , R1 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, NO2,
NHA', NA'2, OA', CO-A', R2, R2, R2 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, NO2,
NHA', NA'2, OA', CO-A', A' Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
X nichts, O, NH oder CH2 n 2, 3 oder 4,
Ig) A Het1-NH- mit
B Tetrazol-5-yl oder eine
Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe, worin Alkyl 1 , 2, 3 oder 4 Kohlenstoff atome aufweist
R1, R\ R1" unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, NO2,
NHA', NA'2, OA',
R2, R2', R2" unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, NO2,
NHA', NA'2, OA', A A'' Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
X nichts, O, NH oder CH2 n 2, 3 oder 4,
bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die nachfolgend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I /V-[1-Biphenyl-4-yl-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylaminoj-acetamid
/V-[1-Biphenyl-4-yl-2-(1 /-/-tetrazol-5-yl)-ethyl]-2-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)- propyl]-ureido}-acetamid /V-[(1-Biphenyl-4-yl-2-(methansulfonylamino-carbonyl)-ethyl]-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-acetamid
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den
Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 umsetzt.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden (vgl. dazu: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl.,
Wiley, New York 1991 oder P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New- York, 1994).
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen
Umsetzungen zu schützen (zu blockieren). Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im
Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxy- carbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxy- carbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxy-carbonyl, BOC, 2- lodethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl wie Allyloxycarbonyl (Aloe),
Aralkyloxycarbonyl wie CBZ (synonym mit Z), 4-Methoxy- benzyloxycarbonyl (MOZ), 4-Nitro-benzyloxycarbonyl oder 9- fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl wie 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl-sulfonyl (Mtr). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC,
Fmoc und Aloe, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl. Besonders bevorzugte Schutzgruppen sind BOC und Fmoc.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl-, Aroyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen, Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-silylgruppen oder O,O- oder O,S-Acetale. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Aralkylgruppen wie Benzyl, 4- Methoxybenzyl oder 2,4-Dimethoxybenzyl, Aroylgruppen wie Benzoyl oder p-Nitrobenzoyl, Acylgruppen wie Acetyl oder Pivaloyl, p-Toluolsulfonyl, Alkylgruppen wie Methyl oder tert.-Butyl, aber auch Allyl, Alkylsilylgruppen wie Trimethylsilyl (TMS), Triisopropylsilyl (TIPS), tert.-Butyldimethylsilyl
(TBS) oder Triethylsilyl, Trimethylsilylethyl, Aralkylsilylgruppen wie tert.- Butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclische Acetale wie Isopropyliden-, Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden-, p-Methoxybenzyliden- oder o,p-Dimethoxybenzylidenacetal, acyclische Acetale wie Tetrahydropyranyl (Thp), Methoxymethyl (MOM), Methoxyethoxymethyl (MEM),
Benzyloxymethyl (BOM) oder Methylthiomethyl (MTM). Besonders bevorzugte Hydroxyschutzgruppen sind Benzyl, Acetyl, tert.-Butyl oder TBS.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten ist für die jeweils benutzte Schutzgruppe aus der Literatur bekannt (z.B. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New- York, 1994). Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Gruppen BOC und O-tert.-Butyl können z.B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5 N HCI in Dioxan bei 15-30°C abgespalten werden, die Fmoc-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen
Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°C. Die Aloe-Gruppe läßt sich schonend unter Edelmetallkatalyse in Chloroform bei 20-30°C spalten. Ein bevorzugter Katalysator ist Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0).
Die Ausgangsverbindungen der Formel III, IV, VI, VII, IX und X sind teilweise bekannt. Beispielsweise können Verbindungen der Formel IX hergestellt werden wie dies in WO 0048996 A2 beschrieben ist. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel V werden durch eine peptidanaloge Kupplung der Verbindungen der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV oder durch peptidanaloge Kupplung der Verbindungen der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII unter Standardbedingungen erhalten.
Die Umsetzung der Verbindungen V zu den Verbindungen der Formel II kann beispielsweise mit Triethylammoniumchlorid und einem Azid insbesondere Natriumazid unter Standardbedingungen erfolgen. Eine geeignete Methoden wird beispielsweise beschrieben in The Chemistry of Heterocycles, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1995.
Verbindungen der Formel VIII werden durch Kondensation von Verbindungen der Formel IX mit Verbindungen der Formel X erhalten, vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z.B. eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-(3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid (EDC) oder
Diisopropylcarbodiimid (DIC), ferner z.B. Propanphosphonsäureanhydrid.
Übliche Methoden zur Herstellung von Acylsulfonamiden werden beispielweise beschrieben in Pelletier, J.C., Hesson, D.P., Synlett, 1995, 11 , 1141-1142 oder Barraclough, P., Caldwell, A.G., J. Chem. Soc, Perkin
Trans 1 , 1989, 181
Übliche Methoden der Peptidsynthese werden z.B. in Houben-Weyl, 1.c, Band 15/11, 1974, Seite 1 bis 806 beschrieben.
Die Kupplungsreaktion gelingt vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z.B. eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl- carbodiimid-hydrochlorid (EDC) oder Diisopropylcarbodiimid (DIC), ferner z.B. Propanphosphonsäureanhydrid (vgl. Angew. Chem. 1980, 92, 129), Diphenylphosphorylazid oder 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1 ,2- dihydrochinolin, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten
Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Amid wie DMF oder Dimethylacetamid, einem Nitril wie Acetonitril, in Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart dieser Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 40, vorzugsweise zwischen 0 und 30°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen. Als besonders vorteilhaft hat sich die Zugabe des Kupplungsreagenzes TBTU (O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium- tetrafluoroborat) oder O-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat erwiesen, da in Gegenwart einer dieser Verbindungen nur eine geringe Racemisierung auftritt und keine cytotoxischen Nebenprodukte entstehen.
Anstelle von Verbindungen der Formeln IV und/oder VII können auch Derivate von Verbindungen der Formel IV und/oder VII, vorzugsweise eine voraktivierte Carbonsäure, oder ein Carbonsäurehalogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid oder ein Aktivester eingesetzt werden. Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart) beschrieben. Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z.B. durch Zusatz von HOBt (1-Hydroxybenzotriazol) oder N- Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, bei
Verwendung eines Carbonsäurehalogenids in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der
Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, schweflige Säure, Dithionsäure,
Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie z.B. Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Hexadecansäure, Octadecansäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder
Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trimethoxybenzoesäure, Adamantancarbonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Glycolsäure, Embonsäure, Chlorphenoxyessigsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin, Glyoxylsäure, Palmitinsäure, Parachlorphenoxyisobuttersäure, Cyclohexancarbonsäure, Glucose-1-phosphat, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , ihre Stereoisomere und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , ihre Stereoisomere und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Integrinrezeptorenantagonisten.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , ihre Stereoisomere und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, deren Stereoisomere und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate. Hierzu können die Verbindungen der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren
Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ebenso die Verwendung von Verbindungen der Formel I, ihrer Stereoisomere und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines
Arzneimittels. Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle,
Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung
Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacksund/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z.B. CO2 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z.B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I, ihre Stereoisomere und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Kreislaufs, Lungenfibrose, Lungenembolie, Thrombose, insbesondere tiefen Venenthrombosen, Herzinfarkt, Arteriosklerose, Aneurysma dissecans, vorübergehende ischämische Anfälle, Apoplexie, Angina pectoris, insbesondere instabile Angina pectoris, Tumorerkrankungen, wie
Tumorentwicklung oder Tumormetastasierung, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, Hyperparathyreoidismus, Morbus Paget, maligne Hypercalcämie, inkompatibler Bluttransfusion, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z.B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia,
Corneatransplantation, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose, insbesondere nach Angioplastie, Multiple Sklerose, Schwangerschaft, Absumptio placentaris, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, Maul- und Klauenseuche, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung des Heilungsprozesses. Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen, osteolytischer Erkrankungen, insbesondere der Osteoporose sowie zur Behandlung der Restenose nach Angioplastie.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der
Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen.
Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-
Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie ß-Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z.B. Dinitrobenzoyl-phenylglycin) gefüllten Säule; als Laufmittel eignet sich z.B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z.B. im Volumenverhältnis 82:15:3.
Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man
Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel, durch präparative HPLC und/oder durch Kristallisation. Die gereinigten Verbindungen werden gegebenenfalls gefriergetrocknet. Als Eluenten kommen Gradienten aus Acetonitril (B) mit 0,08 % TFA (Trifluoressigsäure) und Wasser (A) mit 0,1 % TFA zum Einsatz. Der Gradient wird in Volumenprozent Acetonitril angegeben.
Die HPLC-Analysen (Retentionszeit RT) erfolgten in den folgenden
Systemen:
Säule 3 μm Silica-Rod mit einem 210-Sekunden Gradienten von 20 bis 100
% Wasser / Acetonitril / 0,01 % Trifluoressigsäure, bei 2,2 ml/min Fluss und
Detektion bei 220 nm.
Die durch präparative HPLC gereinigten Verbindungen werden als Trifluoracetate isoliert.
Massenspektrometrie (MS) mittels FAB (Fast Atom Bombardment): MS- FAB (M+H)+.
Die Beispiele, ohne darauf beschränkt zu sein, erläutern die Erfindung.
Soweit die als Beispiele beschriebenen Verbindungen als verschiedene Stereoisomere vorliegen können und keine Angaben zur Stereochemie gegeben sind, liegen jeweils Gemische der Stereoisomere vor.
Vor- und nachstehend angegebene logD-Werte sind Verteilungskoeffizienten der betreffenden Verbindungen in Oktanol/Wasser bei einem pH-Wert von 7,4 (logD(7,4)).
Beispiel 1 :
Herstellung von Λ/-[1 -Biphenyl-4-yl-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-2-{3-[3- (pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-acetamid
0,751 g 3-Biphenyl-4-yl-3-te/t-butoxycarbonylamino-propionsäure und 0,310 ml Triethylamin werden in 20 ml Tetrahydrofuran (THF) vorgelegt, 0,209 ml Ethyl-chlorformiat zugetropft und 20 min gerührt. Anschließend wird 0,412 ml 25 %-iger Ammoniak zugegeben, auf Raumtemperatur abgekühlt und 20 min. nachgerührt. Das in kristalliner Form vorliegende Reaktionsprodukt wird abgesaugt und in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl- 3-te/f-butoxycarbonyIamino-propionsäureamid.
b 0,700 g 3-Biphenyl-4-yl-3-tert-butoxycarbonylamino-propionsäureamid und 0,582 ml Triethylamin werden in 20 ml THF vorgelegt, 0,306 ml Triflouressigsäureanhydrid unter Eiskühlung zugetropft und auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Nach 1 h werden 2 ml Wasser zugegeben, zur Trockene eingeengt, der erhaltene Rückstand in
Ethylacetat und Wasser gelöst, die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0,1 N HCI und 0,1 N NaOH gewaschen, getrocknet und zum Rückstand eingeegt. Man erhält (1-Biphenyl-4-yl-2-cyano-ethyl)- carbaminsäure-te/ -butylester.
c 0,350 g (1-Biphenyl-4-yl-2-cyano-ethyl)-carbaminsäure-ferf-butylester wird in 10 ml Dichlormethan (DCM) gelöst, mit 5 ml Triflouressigsäure (TFA) versetzt, 30 min stehen lassen und zum Rückstand eingeengt. Man erhält 3-Amino-3-biphenyl-4-yl-propionitril.
d 0,233 g 3-Amino-3-biphenyl-4-yl-propionitril, 267,4 mg {3-[3-(Pyridin- 2-ylamino)-propyl]-ureido}-essigsäure, 15 ml N,N-Dimethylformamid, 0,340 g TBTU und 0,195 ml DIPEA werden als Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend zur Trockene eingeengt, der erhaltene Rückstand über eine Kieselgelsäule (Fließmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1 ) aufgereinigt. Die Substanz wurde mit Methanol von der Säule gewaschen und über präparative HPLC getrennt. Man erhält A/-(1-Biphenyl-4-yl-2-cyano-ethyl)-2-{3-[3- (pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-acetamid.
20,0 mg Λ/-(1 -Biphenyl-4-yl-2-cyano-ethyl)-2-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)- propyl]-ureido}-acetamid, 5,0 ml N,N-Dimethyformamid, 0,012 g Natriumazid und 0,025 Triethylammoniumchlorid werden als Mischung 6 h bei 80°C gerührt, abgesaugt, zum Rückstand eingeengt und über präparative HPLC aufgereinigt. Man erhält Λ/-[1-Biphenyl-4- yl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-2-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}- acetamid, Triflouracetat (EMD 387 890), RT 1 ,058 min, logD(7,4) + 6,19, FAB-MS (M+H)+ 500,15.
Beispiel 2:
Herstellung von Λ/-[1 -Biphenyl-4-yl-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-acetamid
a 0,398 g 3-Biphenyl-4-yl-3-(2-fe/ -butoxycarbonylamino-acetylamino)- propionsäure und 0,139 ml Triethylamin werden in 20 ml Tetrahydrofuran (THF) vorgelegt, 0,095 ml Ethyl-chlorformiat zugetropft und 20 min gerührt. Anschließend wird 0,082 ml 25 %-iger Ammoniak zugegeben, auf Raumtemperatur abgekühlt und 3 h nachgerührt. Das in kristalliner Form vorliegende Reaktionsprodukt wird abgesaugt und in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält [(1 -Biphenyl-4-yl-2-carbamoyl-ethylcarbamoyl)-methyl]- carbaminsäure-fe -butylester.
b 0,360 g [(1-Biphenyl-4-yl-2-carbamoyl-ethylcarbamoyl)-methyl]- carbaminsäure-terf-butylester und 0,277 ml Triethylamin werden in 20 ml THF vorgelegt, 0,139 ml Triflouressigsäureanhydrid unter Eiskühlung zugetropft und auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Nach 1 h werden 2 ml Wasser zugegeben, zur Trockene eingeengt, der erhaltene Rückstand in Ethylacetat und Wasser gelöst, die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0,1 N HCI und 0,1 N NaOH gewaschen, getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Man erhält N- (1-Biphenyl-4-yl-2-cyano-ethyl)-2-(tert-butoxy-carbonyl-amino)- acetamid.
c 0,190 g N-(1-Biphenyl-4-yl-2-cyano-ethyl)-2-(terf-butoxy-carbonyl- amino)-acetamid wird in Dichlormethan (DCM) Triflouressigsäure (TFA) 1 :1 versetzt, 15 min gerührt und zum Rückstand eingeengt.
Man erhält 2-Amino-/V-(1-biphenyl-4-yl-2-cyano-ethyl)-acetamid.
d 0,190 g 2-Amino-Λ/-(1-biphenyl-4-yl-2-cyano-ethyl)-acetamid, 0,326 ml 5-(Pyridin-2-ylamino)-pentansäure, 2,5 ml N,N-Dimethylformamid, 2,5 ml 1 ,2-Dichlorethan 0,100 g 4-(Diethylamino)-pyridin und 0,365 g N-
Cyclohexylcarbodiimide, N'-methyl polystyrene HL werden als Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit 2,0 g eines stark sauren Ionenaustauscher versetzt, 2 h gerührt, abgesaugt und über präparative HPLC getrennt. Man erhält Λ/-(1-Biphenyl-4-yl-2- cyano-ethyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-acetamid.
e 0,041 g Λ/-(1-Biphenyl-4-yl-2-cyano-ethyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylaminoj-acetamid, 3,0 ml N,N-Dimethyformamid, 0,059 g Natriumazid und 0,124 g Triethylammoniumchlorid werden als Mischung 6 h bei 80°C gerührt, abgesaugt, zum Rückstand eingeengt und über präparative HPLC aufgereinigt. Man erhält Λ/-[1-Biphenyl-4- yl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- acetamid, Triflouracetat (EMD 389 889), RT 1 ,296 min, logD(7,4) + 6,52, FAB-MS (M+H)+ 499.
Beispiel 3:
Λ/-[(1-Biphenyl-4-yl-2-(methansulfonylamino-carbonyl)-ethyl]-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-acetamid
0,095 g 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- acetylaminoj-propionsäure, 0,019 g Methansulfonsäureamid, 0,115 g N- Cyclohexylcarbodiimid, N'-methyl-polystyrol HL, 0,080 g 4-(Dimethylamino)- pyridin, 2,0 ml 1 ,2-Dichlorethan und 2,0 ml terf-Butanol werden zusammen 24 h bei 50°C gerührt. Anschließend wird 1 ,5 g stark saurer Ionenaustauscher zugegeben, 2 h gerührt, abgesaugt und zum Rückstand eingeengt. Man erhält Λ/-[(1-Biphenyl-4-yl-2-(methansulfonylamino- carbonyl)-ethyl]-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-acetamid, Triflouracetat (EMD 387 803), RT 1 ,298 min, logD(7,4) - 0,38, FAB-MS (M+H)+ 552.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese
Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg
Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß
(etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
worin
NH2, -(HN=)C-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, A'-C(=NH)-NH-, Het1- oder Het1-NH- ist, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können,
B Tetrazolyl oder eine Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe R H, A', C6-Cι4-cycloalkyl, Cö-Cio-aryl, C7-Cι4-aralkyl, die ein- oder mehrfach mit R3 substituiert sein können und deren Alkylkohlenstoffkette durch O unterbrochen sein kann,
R1, R1', R1" unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, NO2, NH2, NHR, NRR, OH, OR, CO-R, SO3R, SO2R, SR,
R2, R2', R2" unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, NO2, NH2, NHR, NRR, OH, OR, CO-R, SO3R, SO2R, SR,
RJ F, Cl, Br, J, NO2, CF3, OH, CN, OCF3> SCF3, Methoxy, Ethoxy, Het1 einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-
Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A', NHA', NA'2 und/oder NH2 substituiert sein kann,
A' Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen X nichts, O, NH oder CH2 n 2, 3 oder 4
bedeutet, deren Stereoisomere sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass diese
Λ/-[1-Biphenyl-4-yl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylaminoj-acetamid,
Λ/-[1-Biphenyl-4-yl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-2-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)- propyl]-ureido}-acetamid ,
A/-[(1-Biphenyl-4-yl-2-(methansulfonylamino-carbonyl)-ethyl]-2-[5-
(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-acetamid sind
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II
nach Anspruch 1 , deren Stereoisomere sowie ihrer Salze und Solvate, worin A, X, R1, R1 , Rr , R2, R2, R2 und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel
worin R1, R1 , R1' ', R2, R2 , R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass R1, R1 , R1 , R2, R2 und/oder R2 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen aufweisen, diese durch eine Schutzgruppe geschützt vorliegen, mit einer Verbindung der Formel IV
worin A und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X nichts oder -(CH2)- ist und worin für den Fall, dass A Aminogruppen enthält, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V
umsetzt, worin A, R', R' , R' , R^, R*, R , n, die in Formel I angegebenen
Bedeutungen haben und X -(CH2)- ist, und die erhaltene Verbindung der Formel V anschließend zu einer Verbindung der obenstehenden Formel II, worin R1, R1 ,
R1", R2, R2, R2", A und n die dort angegebenen Bedeutungen haben und X -(CH2)- ist, umsetzt und gegebenenfalls die an A, R1, Rr, R1 ", R2, R2' und/oder R2" enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
oder
(b) eine Verbindung der Formel VI
worin R1, R1 , R1 , R2, R2 , R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass R1, R1 , R1", R2, R2 und/oder R2 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen aufweisen, diese durch eine Schutzgruppe geschützt vorliegen,
mit einer Verbindung der Formel VII
worin A, X und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass A freie Aminogruppen enthält, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen, zu einer Verbindung der oben stehenden allgemeinen Formel V, worin R1, R1 , R1", R2, R2 , R2", A und n die dort angegebenen Bedeutungen haben und X die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel V anschließend zu einer Verbindung der obenstehenden allgemeinen Formel II, worin R1, R1', R1 ", R2, R2, R2', A, X und n die dort angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls die an A, R1, R1', R1 ", R2, R2' und/oder R2" enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
oder
(c) in einer Verbindung der Formel II, worin R1, R1 , R1", R2, R2, R2 , A, X und n die dort angegebenen Bedeutungen haben, einen oder mehrere der Reste R1, R1 , R1 , R2, R2 und/oder R2 in einen oder mehrere Reste R1, R1 , R1", R2, R2 und/oder R2" umwandelt, indem man beispielsweise
i) eine Hydroxygruppe alkyliert oder ii) eine Aminogruppe alkyliert
und/oder eine basische oder saure Verbindung der Formel II durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII
nach Formel I, ihrer Salze und Solvate, worin A, A', X, R, R1, R , R1 ", R2, R2 , R2 und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel IX
worin A, X, R1, Rr, R1 ", R2, R2', R2" und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass A, R1, Rr, R1", R2, R2' und/oder R2" freie Hydroxyl- oder Aminogruppen aufweisen, diese durch eine Schutzgruppe geschützt vorliegen,
mit einer Verbindung der Formel X
O R
~s; X
II •NH, O
worin R die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat zu einer Verbindung der oben genannten allgemeinen Formel VIII, worin A, X, R, R1, R1', R1", R2, R2', R2" und n die dort angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls die an A, R1, R1', R1 ", R2, R2' und/oder R2" enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
oder
(b) in einer Verbindung der Formel VIII einen oder mehrere Reste
R1, R1', R1 ", R2, R2' und/oder R2" in einen oder mehrere Reste R1, R1', R1", R2, R2' und/oder R2" umwandelt, indem man beispielsweise i) eine Hydroxygruppe alkyliert oder ii) eine Aminogruppe alkyliert
und/oder eine basische oder saure Verbindung der Formel VIII durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, ihre Stereoisomere und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, ihre Stereoisomere und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Integrinrezeptoreninhibitoren
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, ihre Stereoisomere und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur
Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten
8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass dieses mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, deren Stereoisomere und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate enthält
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, ihrer Stereoisomere und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, ihrer Stereoisomere und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Kreislaufs, von Lungenfibrose,
Lungenembolie, Thrombose, insbesondere tiefen Venenthrombosen, Herzinfarkt, Arteriosklerose, Aneurysma dissecans, vorübergehenden ischämischen Anfällen, Apoplexie, Angina pectoris, insbesondere instabiler Angina pectoris, Tumorerkrankungen, wie Tumorentwicklung oder Tumormetastasierung, osteolytischen Krankheiten wie
Osteoporose, Hyperparathyreoidismus, Morbus Paget, maligner Hypercalcämie, inkompatibler Bluttransfusion, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z.B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, Corneatransplantation, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, uicerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose, insbesondere nach Angioplastie, Multiple Sklerose, Absumptio placentaris, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, akutem Nierenversagen sowie zur Wundheilung
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