DE10112771A1 - Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶ - Google Patents

Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶

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DE10112771A1
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Alfred Jonczyk
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Merck Patent GmbH
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Abstract

Neue Biphenylderivate der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 worin R·1·, R·2·, R·2'·, R·3· und n die in Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, deren stereoisomere und deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate sind neue Integrininhibitoren, die bevorzugt alphavbeta6-Integrinreptor hemmen. Die neuen Verbindungen können insbesondere als Arzneimittel verwendet werden.

Description

Die Erfindung betrifft neue Integrininhibitoren der Formel I
worin
R1 H, A, Ar, Het1, Hal, NO2, CN, OR4, COA, NHCOA, NH(CHO), NR4, COOR4, CONHR4 2
R2 A, Ar, (CH2)mXA, (CH2)mOH (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCOA, (CH2)mNO2, (CH2)mCOOR1, (CH2)mCONH2, (CH2)mX(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oCHAr2, (CH2)mX(CH2)oCAr3, (CH2)mXCOYA, (CH2)mXCOY(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oHet1, (CH2)mX(CH2)oCHHet1 2, (CH2)mX(CH2)oHet1 3, (CH2)mX(CH2)oYA, (CH2)mX(CH2)oNHCOA, (CH2)mNHCONHR2', (CH2)mCH2A, (CH2)mCHA2, (CH2)mCA3, (CH2)mAr, (CH2)mCHAr2, (CH2)mCAr3, (CH2)mHet1, (CH2)mCHHet1 2, (CH2)mCHet1 3, (CH2)mCycloalkyl, (CH2)m-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)m-(HN=)C-NH2,
wobei X und Y unabhängig voneinander S, O, S=O, SO2 oder NH sein können, wobei, wenn R2 = (CH2)mXCOYA oder (CH2)mXCOY(CH2)oAr ist, X und Y nicht S = O oder SO2 sein können
R2' H, A
R2 und R2' zusammen auch -(CH2)p- sein können
R3 H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, A-C(=NH)-NH-, Het2- oder Het2- NH-, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können,
R4 H, A, Het1, Hal, NO2, CN
A Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen
Ar unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OA, OH, CO-A, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CF3, OCF3 oder NO2 substituiertes Phenyl, Naphthyl, Anthranyl oder Biphenyl
Het1 einen aromatischen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch F, Cl, Br, A, OA, SA, OCF3, -CO-A, CN, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NA2 oder NO2 substituiert sein kann
Het2 einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch NH2 oder NHA substituiert sein kann,
m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, oder 8
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6
o 0, 1, 2 oder 3
p 2, 3, 4 oder 5
bedeutet,
deren Stereoisomere sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Verbindungen mit teilweise ähnlicher Struktur sind offenbart in WO 96/22966 A1, WO 97/08145 A1 und WO 00/48996 A2, wobei alle Verbindungen als Integrininhibitoren wirksam sind. Integrine sind membrangebundene, heterodimere Glycoproteine, die aus einer α- Untereinheit und einer kleineren β-Untereinheit bestehen. Die relative Affinität und Spezifität für eine Ligandenbindung wird durch Kombination der verschiedenen α- und β-Untereinheiten bestimmt. Gemäß der Offenbarung der genannten Patentanmeldungen hemmen die Verbindungen von WO 96/22966 A1 selektiv den α4β1-Integrinrezeptor und die Verbindungen von WO 97/08145 A1 selektiv den αvβ3-Integrinrezeptor. Die Verbindungen von WO 00/48996 A2 hemmen vornehmlich αvβ3- und αvβ5-Integrinrezeptoren.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen bevorzugt den αvβ6-Integrinrezeptor.
Den Integrinen kommen unterschiedliche physiologische und pathologische Funktionen zu, die im Einzelnen beispielsweise folgenden Übersichtsarbeiten entnommen werden kannn: Integrins and signal transduction. Dedhar-S, Curr-Opin-Hematol. 1999 Jan; 6(1): 37-43, Integrins take partners: cross-talk between integrins and other membrane receptors. Porter-JC; Hogg-N, Trends-Cell-Biol 1998 Oct; 8(10): 390-6, Regulation of integrin-mediated adhesion during cell migration. Cox-EA; Huttenlocher-A, Microsc-Res-Tech. 1998 Dec 1; 43(5): 412-9, The role of integrins in the malignant phenotype of gliomas. Uhm-JH; Gladson-CL; Rao-JS, Front-Biosci. 1999 Feb 15; 4: D188-99, oder Sperm disintegrins, egg integrins, and other cell adhesion molecules of mammalian gamete plasma membrane interactions. Evans-JP Front-Biosci 1999 Jan 15; 4: D114-31.
Eine wichtige Rolle kommt dabei den αv-Integrinen zu, wie z. B. in The role of alpha v-integrins in tumour progression and metastasis. Marshall-JF; Hart-IR Semin-Cancer-Biol. 1996 Jun; 7(3): 129-38 oder The role of alpha v-integrins during angiogenesis. Eliceiri-BP and Cheresh-DA Molecular Medicine 4: 741-750 (1998) zu finden ist.
Unter diesen Integrinen findet man auch αvβ6 Epithelial integrins. Sheppard-D Bioessays. 1996 Aug; 18(8): 655-60 und die beiden Integrine αvβ3 und αvβ5, die bekannte Adhäsionsrezeptoren darstellen, deren biologische Bedeutung z. B. in J. A. Varner et al. Cell Adhesion and Communication 3, 367-374 (1995) und in J. Samanen et al. Curr. Pharmaceutical Design, 3, 545-584 (1997) referiert wurden.
αvβ6 ist ein relativ seltenes Integrin (Busk et al., 1992 J. Biol. Chem. 267(9), 5790), das bei Reparaturvorgängen in Epithelgewebe vermehrt gebildet wird und die natürlichen Matrixmoleküle Fibronectin und Tenascin bevorzugt bindet (Wang et al., 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15(5), 664). Die physiologischen und pathologischen Funktionen von αvβ6 sind noch nicht genau bekannt, es wird jedoch vermutet, daß dieses Integrin bei physiologischen Vorgängen und Erkrankungen (z. B. Entzündungen, Wundheilung, Tumore), bei denen epitheliale Zellen beteiligt sind, eine wichtige Rolle spielt. So wird αvβ6 auf Keratinozyten in Wunden exprimiert (Haapasalmi et al., 1996, J. Invest. Dermatol. 106(1), 42), woraus anzunehmen ist, daß neben Wundheilungsprozessen und Entzündungen auch andere pathologische Ereignisse der Haut, wie z. B. Psoriasis, durch Agonisten oder Antagonisten des besagten Integrins beeinflußbar sind. Ferner spielt αvβ6 im Atemwegsepithel eine Rolle (Weinacker et al., 1995, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12(5), 547), so daß entsprechende Agonisten­ /Antagonisten dieses Integrins bei Atemwegserkrankungen, wie Bronchitis, Asthma, Lungenfibrosen und Atemwegstumoren erfolgreich eingesetzt werden könnten. Letztlich ist bekannt, daß αvβ6 auch im Darmepithel eine Rolle spielt, so daß entsprechende Integrin-Agonisten/-Antagonisten bei der Behandlung von Entzündungen, Tumoren und Wunden des Magen/Darmtraktes Verwendung finden könnten.
Die Wirkung einer Verbindung auf einen αvβ6-Integrinrezeptor und damit die Aktivität als Inhibitor kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J. W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-­ 12271 beschrieben wird.
Neben der bevorzugten Hemmung von αvβ6-Integrin-Rezeptoren wirken die Verbindungen auch als Inhibitoren der αvβ3- oder αvβ5-Integrin-Rezeptoren sowie als Inhibitoren des Glycoproteins IIb/IIIa. Das αvβ3 Integrin beispielsweise wird auf einer Reihe von Zellen, z. B. Endothelzellen, Zellen der glatten Gefäßmuskulatur beispielsweise der Aorta, Zellen zum Abbau von Knochenmatrix (Osteoclasten) oder Tumorzellen, exprimiert.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die verschiedenen Integrin-Rezeptoren kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J. W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271 beschrieben wird.
Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechselwirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrixproteinen ist von P. C. Brooks, R. A. Clark und D. A. Cheresh in Science 1994, 264, 569-571 beschrieben.
Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P. C. Brooks, A. M. Montgomery, M. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier und D. A. Cheresh in Cell 1994, 79, 1157-1164 beschrieben. Es wurden darin z. B. αvβ3-Antagonisten oder Antikörper gegen αvβ3 beschrieben, die eine Schrumpfung von Tumoren durch Einleiten von Apoptose bewirken.
Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zelladhäsionstest erbracht werden, analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 1995, 108, 2825-2838.
Die Verbindungen der Formel I können die Bindung von Metalloproteinasen an Integrine hemmen und so verhindern, daß die Zellen die enzymatische Aktivität der Proteinase nutzen können. Ein Beispiel ist in der Hemmbarkeit der Bindung von MMP-2-(Matrix-Metallo-Proteinase-2-) an den Vitronektin- Rezeptor αvβ3 durch ein Cyclo-RGD-Peptid zu finden, wie in P. C. Brooks et al., Cell 1996, 85, 683-693 beschrieben.
Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezeptoren und Liganden, wie z. B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein IIb/IIIa) blockieren, verhindern als Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase und können daher als antimetastatisch wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, bei denen Tumore chirurgisch entfernt oder angegriffen werden. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt:
Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikrothromben) durch die Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt. Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird. Da die Bildung der Mikrothromben durch Ligandenbindung an die entsprechenden Integrinrezeptoren, z. B. αvβ3 oder αIIbβ3, auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die entsprechenden Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.
Die Wirkung einer Verbindung auf einen αvβ5-Integrinrezeptor und damit die Aktivität als Inhibitor kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J. W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-­ 12271 beschrieben wird.
Ein Maß für die Aufnahme eines Arzneimittelwirkstoffs in einen Organismus ist seine Bioverfügbarkeit.
Wird der Arzneimittelwirkstoff in Form einer Injektionslösung dem Organismus intravenös zugefügt, so liegt seine absolute Bioverfügbarkeit, d. h. der Anteil des Pharmakons, der unverändert im systemischen Blut, d. h. in den großen Kreislauf gelangt, bei 100%.
Bei oraler Vergabe eines therapeutischen Wirkstoffs liegt der Wirkstoff in der Regel als Feststoff in der Formulierung vor und muß sich daher zuerst auflösen, damit er die Eintrittsbarrieren, beispielsweise den Gastrointestinaltrakt, die Mundschleimhaut, nasale Membranen oder die Haut, insbesondere das Stratum corneum, überwinden kann bzw. vom Körper resorbiert werden kann. Daten zur Pharmakokinetik, d. h. zur Bioverfügbarkeit können analog zu der Methode von J. Shaffer et al. J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318 erhalten werden.
Ein weiteres Maß für die Resorbierbarkeit eines therapeutischen Wirkstoffes ist der logD-Wert, denn dieser Wert ist ein Maß für die Lipophilie eines Moleküls.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chirales Zentrum und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z. B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z. B. die DL- Formen) sind in der Formel eingeschlossen.
In die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 sind auch sogenannte Prodrug-Derivate eingeschlossen, d. h. mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Ferner können freie Aminogruppen oder freie Hydroxygruppen als Substituenten von Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Schutzgruppen versehen sein.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Additionsverbindungen mit Alkoholen, wie z. B. mit Methanol oder Ethanol.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin R eine Schutzgruppe ist und R1 die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat und worin für den Fall, dass R1 eine freie Hydroxyl- oder Aminogruppe aufweist, diese durch eine Schutzgruppe geschützt vorliegt,
    mit einer Verbindung der Formel III
    worin R2, R3 und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass R2 und/oder R3 freie Hydroxyl- oder Aminogruppen enthalten, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
    umsetzt
    und die Schutzgruppe R sowie gegebenenfalls die an R1, R2 und/oder R3 enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
    oder
  • b) eine Verbindung der Formel IV
    worin R eine Schutzgruppe ist und R1, R2 und R2' die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass R1 und/oder R2 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen enthalten, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
    mit einer Verbindung der Formel V
    worin n und R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass R1 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen enthält, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
    umsetzt
    und die Schutzgruppe R sowie gegebenenfalls die an R1, R2 und/oder R3 enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
    oder
  • c) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Reste R1, R2 und/oder R3 umwandelt,
    indem man beispielsweise
    • a) eine Hydroxygruppe alkyliert,
    • b) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
    • c) eine Carboxygruppe verestert,
    • d) eine Aminogruppe alkyliert,
    • e) ein Arylbromid oder -iodid durch eine Suzuki-Kupplung mit Boronsäuren zu den entsprechenden Kupplungsprodukten umsetzt, oder
    • f) eine Aminogruppe acyliert,
      oder
  • a) eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel VI
    worin R2 und R2' die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass R2 eine freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppe enthält, diese durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
    zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt,
    die Verbindung der Formel IV gemäß (b) mit einer Verbindung der Formel V umsetzt
    und die Schutzgruppe R sowie gegebenenfalls die an R1, R2 und/oder R3 enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
und/oder
eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. A, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 8, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.- Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4- Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2- Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl oder Octyl. Weiterhin bevorzugte Ausführungsformen von A sind die genannten Alkylgruppen, die jedoch ein- oder mehrfach durch Hal oder NO2 substituiert sein können, vorzugsweise Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 2-Nitroethyl, oder Alkylgruppen, deren Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein können, vorzugsweise -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 oder -CH2-CH2-O-CH3. Besonders bevorzugt für A ist Methyl oder Ethyl.
R3 ist vorzugsweise z. B. Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, Imidazol-1- yl, Imidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino, 4,5-Dihydro-imidazol-2- ylamino, 2-Amino-imidazol-5-ylamino, 2-Amino-pyridin-6-ylamino, 2-Amino- imidazol-5-yl oder 2-Amino-pyridin-6-yl.
R1 ist vorzugsweise z. B. Phenyl.
Ar ist unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituiertes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p- Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p- Methylthiophenyl, o-, m- oder p-Methylsulfinylphenyl, o-, m- oder p- Methylsulfonylphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p- Methylaminophenyl, o-, m- oder p-Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p- Nitrophenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p- Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Aminocarbonylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2- Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2- Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4-chlor­ phenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2-Brom-6- methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2-Methyl- 6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4-bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri-tert.-Butylphenyl, 2,5-Di­ methylphenyl, p-Iodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3,5- dimethylphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 2,4- Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxy- phenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,4,6-Triisopropylphenyl.
Cycloalkyl mit 3 bis 15 C-Atomen bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, besonders bevorzugt Cyclohexyl. Cycloalkyl bedeutet ebenfalls mono- oder bicyclische Terpene, vorzugsweise p-Menthan, Menthol, Pinan, Bornan oder Campher, wobei jede bekannte stereoisomere Form eingeschlossen ist oder Adamantyl. Für Campher bedeutet dies sowohl L-Campher als auch D-Campher. Besonders bevorzugt ist Cycloalkyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl, Br oder Jod. Besonders bevorzugt ist Hal F oder Cl.
Aminoschutzgruppe bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Phenylacetyl, Benzoyl, Toluyl, POA, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-Iodethoxycarbonyl, CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr oder Benzyl.
Het1 ist vorzugsweise unsubstituiertes oder einfach durch F, Cl, Br, A, OA oder OCF3 substituiertes 2,3-, 2,4- 2,5- oder 3,4-Thienyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Pyrrolyl, 2,4-, 2,5- oder 4,5-Imidazolyl, 2,3-, 2,4-, 2,6- oder 3,5- Pyridyl, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5- oder 5,6-Pyrimidinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Indolyl. Besonders bevorzugt ist Pyridylamino.
Het2 ist vorzugsweise unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, NHA und/oder NH2 substituiertes 1-, 2-oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5- Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4- Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5- Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 1H-Imidazo[4,5-b]pyridin- 2-yl oder 1,8-Naphthyridin-7-yl. Besonders bevorzugt ist 4-Pyridyl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het2 kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder - 5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 4,5-Dihydro-imidazol-2-yl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4- pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5- pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder - 8-isochinolyl oder 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl. Hydrierte oder teilhydrierte Het2-Reste können zusätzlich durch =NH oder Carbonylsauerstoff substituiert sein.
n bedeutet vorzugsweise 2, 3, 4, 5 oder 6, ganz besonders bevorzugt bedeutet n 2, 3 oder 4.
m bedeutet vorzugsweise 0, 1, 2, 3, oder 4, ganz besonders bevorzugt bedeutet m 0, 1 oder 2.
o bedeutet vorzugsweise 0, 1 oder 2, ganz besonders bevorzugt bedeutet o 1.
"mehrfach" substituiert bedeutet ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiert.
Pol bedeutet eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe, wie nachstehend näher erläutert. Der Begriff feste Phase und Harz wird im folgenden synonym verwendet.
Soweit die Verbindungen der Formel I Biphenyl enthalten, ist der zweite Phenylrest vorzugsweise in der 3- oder 4-Position an den ersten Phenylrest gekuppelt, besonders bevorzugt an die 4-Positon des ersten Phenylrings.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ic ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia)
R3 Pyrimidin-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-ylamino, Benzimidazol-2-ylamino, 4,5-Dihydro-ylamino, 2-Amino-pyridin-6-ylamino, 2-Amino-imidazol- 5-yl oder 2-Amino-pyridin-6-yl bedeutet;
in Ib)
R3 H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, Het2NH bedeutet,
in Ic)
R3 H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, Het2NH bedeutet, worin
Het2 einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen bedeutet;
in Id)
R3 H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, Het2NH bedeutet, worin
Het2 pyridyl bedeutet;
in Ie)
R3 Het2NH,
worin
Het2 pyridyl bedeutet;
in If)
R1 Ar, Het1 Hal, NR4, CONHR4 2,
worin
R4 H, A, Het1 bedeutet;
in Ig)
R1 Ar;
in Ih)
R1 Ar,
worin
Ar einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A, OA, OH, Hal, CF3 substituierten Phenylrest bedeutet;
in Ii)
R1 Ar,
worin
Ar Phenyl bedeutet;
in Ij)
R3 H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, Het2NH bedeutet, worin
Het2 pyridyl bedeutet,
R1 Ar,
worin
Ar einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A, OA, OH, Hal, CF3 substituierten Phenylrest bedeutet,
n 2, 3 oder 4 bedeutet;
in Ik)
R2 A, Ar, (CH2)mXA, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCOA (CH2)mNO2, (CH2)mCOOR1, (CH2)mCONH2, (CH2)mX(CH2)oAr, (OH2)mX(CH2)oCHAr2, (CH2)mX(CH2)oCAr3, (CH2)mXCOYA, (CH2)mXCOY(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oHet1, (CH2)mX(CH2)oCHHet1 2, (CH2)mX(CH2)oCHet1 3, (CH2)mX(CH2)oYA, (CH2)mX(CH2)oNHCOA, (CH2)mNHCONHR2', (CH2)mAr, (CH2)mCHAr2, (CH2)mCAr3, (CH2)mHet1, (CH2)mCHHet1 2, (CH2)mCHet1 3, (CH2)mCycloalkyl, (CH2)mNH-C(=NH)-NH2, (CH2)m-(HN=)C-NH2,
worin
X und Y unabhängig voneinander S, O, S=O, SO2 oder NH sein können, wobei, wenn R2 = (CH2)mXCOYA oder (CH2)mXCOY(CH2)oAr ist, X und Y nicht S=O oder SO2 sein können;
in Il)
R2 A, Ar, (CH2)mXA, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNO2, (CH2)mCOOR1, (CH2)mCONH2, (CH2)mX(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oCHAr2, (CH2)mX(CH2)oCAr3, (CH2)mXCOYA, (CH2)mXCOY(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oHet1, (CH2)mX(CH2)oCHHet1 2, (CH2)mX(CH2)oCHet1 3, (CH2)mX(CH2)oYA, (CH2)mX(CH2)oNHCOA, (CH2)mNHCONHR2', (CH2)mAr, (CH2)mCHAr2, (CH2)mCAr3, (CH2)mHet1, (CH2)mCHHet1 2, (CH2)mCHet1 3, (CH2)mCycloalkyl, (CH2)mNH-C(=NH)-NH2, (CH2)m(HN=)C-NH2,
worin
R2' H,
X und Y unabhängig voneinander S, O, S=O, SO2 oder NH sein können, wobei, wenn R2 = (OH2)mXCOYA oder (CH2)mXCOY(CH2)oAr ist, X und Y nicht S=O oder SO2 sein können,
m 1, 2, 3 oder 4 bedeutet;
in Im)
R2 A, Ar, (CH2)mXA, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNO2, (CH2)mCOOR1, (CH2)mCONH2, (CH2)mX(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oCHAr2, (CH2)mX(CH2)oCAr3, (CH2)mXCOYA, (CH2)mXCOY(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oHet1 (CH2)mX(CH2)oCHHet1 2, (CH2)mX(CH2)oCHet1 3, (CH2)mX(CH2)oYA, (CH2)mX(CH2)oNHCOA, (CH2)mNHCONHR2', (CH2)mAr, (CH2)mCHAr2, (CH2)mCAr3, CH2)mHet1, (CH2)mCHHet1 2, (CH2)mCHet1 3, (CH2)mCycloalkyl, (CH2)m-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)m-(HN=)C-NH2,
worin
X und Y unabhängig voneinander S, O, S=O, SO2 oder NH sein können, wobei, wenn R2 = (CH2)mXCOYA oder (CH2)mXCOY(CH2)oAr ist, X und Y nicht S=O oder SO2 sein können,
und für den Fall, dass X und Y direkt durch eine chemische Bindung miteinander verbunden sind, diese jeweils S sind;
R2' H,
m 1, 2, 3 oder 4,
o 0, 1, 2 oder 3 bedeutet;
in In)
R2 A, Ar, (CH2)mXA, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNO2, (CH2)mCOOR1, (CH2)mCONH2, (CH2)mX(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oCHAr2, (CH2)mX(CH2)oCAr3, (CH2)mXCOYA, (CH2)mXCOY(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oHet1, (CH2)mX(CH2)oCHHet1 2, (CH2)mX(CH2)oCHet1 3, (CH2)mX(CH2)oYA, (CH2)mX(CH2)oNHCOA, (CH2)mNHCONHR2', (CH2)mAr, (CH2)mCHAr2, (CH2)mCAr3, (CH2)mHet1, (CH2)mCHHet1 2, (CH2)mCHet1 3, (CH2)mCycloalkyl, (CH2)m-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)m(HN=)C-NH2,
worin
R2' H,
Het1 einen ein- oder zweikernigen 5- und/oder 6- gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, S- und/oder O- Atomen bedeutet,
Ar einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A, OA, OH, Hal, CF3 substituierten Phenylrest bedeutet,
X und Y unabhängig voneinander S, O, S=O, SO2 oder NH sein können,
wobei, wenn R2 = (CH2)mXCOYA oder (OH2)mXCOY(CH2)oAr ist, X und Y unabhängig voneinander NH und/oder O sind, und wobei für den Fall, dass X und Y direkt durch eine chemische Bindung miteinander verbunden sind, diese jeweils S sind;
m 1, 2, 3 oder 4,
o 0, 1, 2 oder 3 bedeutet;
in Io)
R2 A, Ar, (CH2)mXA, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNO2, (CH2)mCOOR1, (CH2)mCONH2, (CH2)mX(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oCHAr2, (CH2)mX(CH2)oCAr3, (CH2)mXCOYA, (CH2)mXCOY(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oHet1, (CH2)mX(CH2)oCHHet1 2, (CH2)mX(CH2)oCHet1 3, (CH2)mX(CH2)oYA, (CH2)mX(CH2)oNHCOA, (CH2)mNHCONR2', (CH2)mAr, (CH2)mCHAr2, (CH2)mCAr3, (CH2)mHet1, (CH2)mCHHet1 2, (CH2)mCHet1 3, (CH2)mCycloalkyl, (CH2)mNH-C(=NH)-NH2, (CH2)m-(HN=)CNH2,
worin
R2' H,
Het1 Imidazolyl-, Thiophenyl-, Pyridinyl- oder Indolyl,
Ar Phenyl oder 4-OH-Phenyl bedeutet,
X und Y unabhängig voneinander S, O, S=O, SO2 oder NH sein können,
wobei, wenn R2 = (CH2)mXCOYA oder (CH2)mXCOY(CH2)oAr ist, X = NH und Y = O ist und
wobei für den Fall, dass X und Y direkt durch eine chemische Bindung miteinander verbunden sind, diese jeweils S sind;
m 1, 2, 3 oder 4,
o 0, 1, 2 oder 3 bedeutet;
in Ip)
R3 H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, Het2NH bedeutet,
R1 Ar, Het1 Hal, NR4, CONHR4 2, worin
R4 H, A, Het1 bedeutet,
R2 A, Ar, (CH2)mXA, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNO2, (CH2)mCOOR1, (CH2)mCONH2, (CH2)mX(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oCHAr2, (CH2)mX(CH2)oCAr3, (CH2)mXCOYA, (CH2)mXCOY(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oHet1 (CH2)mX(CH2)oCHHet1 2, (CH2)mX(CH2)oCHet1 3, (CH2)mX(CH2)oYA, (CH2)mX(CH2)oNHCOA, (CH2)mNHCONR2', (CH2)mAr, (CH2)mCHAr2, (CH2)mCAr3, (CH2)mHet1, (CH2)mCHHet1 2, (CH2)mCHet1 3, (CH2)mCycloalkyl, (CH2)mNH-C(=NH)-NH2, (CH2)m-(-HN=)-C-NH2,
worin
X und Y unabhängig voneinander S, O, S=O, SO2 oder NH sein können,
wobei, wenn R2 = (CH2)mXCOYA oder (CH2)mXCOY(CH2)oAr ist, X und Y nicht S=O oder SO2 sein können;
n Iq)
R3 H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, Het2NH bedeutet, worin
Het2 einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen bedeutet;
R1 Ar,
worin
Ar einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A, OA, OH, Hal, CF3 substituierten Phenylrest bedeutet,
R2 A, Ar, (CH2)mXA, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNO2, (CH2)mCOOR1, (CH2)mCONH2, (CH2)mX(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oCHAr2, (CH2)mX(CH2)oCAr3, (CH2)mXCOYA, (CH2)mXCOY(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oHet1, (CH2)mX(CH2)oCHHet1 2, (CH2)mX(CH2)oCHet1 3, (CH2)mX(CH2)oYA, (CH2)mX(CH2)oNHCOA, ((CH2)mNHCONH2, CH2)mAr, (CH2)mCHAr2, (CH2)mCAr3, (CH2)mHet1, (CH2)mCHHet1 2, (CH2)mCHet1 3, (CH2)mCycloalkyl, (OH2)m-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)m-(HN=)C-NH2,
worin
X und Y unabhängig voneinander S, O, S=O, SO2 oder NH sein können,
wobei, wenn R2 = (CH2)mXCOYA oder (CH2)mXCOY(CH2)oAr ist, X und Y nicht S=O oder SO2 sein können,
m 1, 2, 3 oder 4 bedeutet;
in Ir)
R1 Ar,
worin
Ar einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A, OA, OH, Hal, CF3 substituierten Phenylrest bedeutet,
R3 H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, Het2NH bedeutet, worin
Het2 einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen bedeutet,
R2 A, Ar, (CH2)mXA, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNO2, (CH2)mCOOR1, (CH2)mCONH2, (CH2)mX(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oCHAr2, (CH2)mX(CH2)oCAr3, (CH2)mXCOYA, (CH2)mXCOY(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oHet1 (CH2)mX(CH2)oCHHet1 2, (CH2)mX(CH2)oCHet1 3, (CH2)mX(CH2)oYA, (CH2)mX(CH2)oNHCOA, (CH2)mNHCONHR2', (CH2)mAr, (CH2)mCHAr2, (CH2)mCAr3, (CH2)mHet1, (CH2)mCHHet1 2, (CH2)mCHet1 3, (CH2)mCycloalkyl, (CH2)m-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)m(HN=)C-NH2,
worin
R2' H,
Het1 Imidazolyl-, Thiophenyl-, Pyridinyl- oder Indolyl,
Ar Phenyl oder 4-OH-Phenyl bedeutet,
X und Y unabhängig voneinander S, O, S=O, SO2 oder NH sein können,
wobei, wenn R2 = (CH2)mXCOYA oder (CH2)mXCOY(CH2)oAr ist, X und Y unabhängig voneinander NH und/oder O sind,
m 1, 2, 3 oder 4,
o 0, 1, 2 oder 3 bedeutet;
in Is)
R3 Het2NH,
worin
Het2 pyridyl bedeutet,
R1 Ar,
worin
Ar Phenyl bedeutet,
R2 A, Ar, (CH2)mXA, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (OH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNO2, (CH2)mCOOR1, (CH2)mCONH2, (CH2)mX(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oCHAr2, (CH2)mX(CH2)oCAr3, (CH2)mXCOYA, (CH2)mXCOY(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oHet1, (CH2)mX(CH2)oCHHet1 2, (CH2)mX(CH2)oCHet1 3, (CH2)mX(CH2)oYA, (CH2)mX(CH2)oNHCOA, (CH2)mNHCONH2 (CH2)mAr, (CH2)mCHAr2, (CH2)mCAr3, (CH2)mHet1, (CH2)mCHHet1 2 (CH2)mCHet1 3, (CH2)mCycloalkyl, (CH2)m-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)m-(HN=)C-NH2,
worin
Het1 Imidazolyl-, Thiophenyl-, Pyridinyl- oder Indolyl,
Ar Phenyl oder 4-OH-Phenyl bedeutet,
X und Y unabhängig voneinander S, O, S=O, SO2 oder NH sein können,
wobei, wenn R2 = (CH2)mXCOYA oder (CH2)mXCOY(CH2)oAr ist, X und Y unabhängig voneinander NH und/oder O sind, und für den Fall, dass X und Y direkt durch eine chemische Bindung miteinander verbunden sind, diese jeweils S sind;
m 1, 2, 3 oder 4,
o 0, 1, 2 oder 3 bedeutet;
in It)
R3 Het2NH,
worin
Het2 pyridyl bedeutet,
R1 Ar,
worin
Ar Phenyl bedeutet,
R2 A, (CH2)mXA, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNO2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCONH2, (CH2)mX(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oCHAr2, (CH2)mX(CH2)oCAr3, (CH2)mNHCOOA, (CH2)mNHCOO(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oHet1, (CH2)mX(CH2)oCHHet1 2, (CH2)mX(CH2)oCHet1 3, (CH2)mX(CH2)oYA, (CH2)mX(CH2)oNHCOA, (CH2)mNHCONH2 (CH2)mAr, (CH2)mCHAr2, (CH2)mCAr3, (CH2)mHet1, (CH2)mCHHet1 3 (CH2)mCycloalkyl, (CH2)m-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)m-(HN=)C-NH2,
R2' H,
R2 und R2' zusammen auch -(CH2)p- sein können,
Het1 Imidazolyl-, Thiophenyl-, Pyridinyl- oder Indolyl,
Ar Phenyl oder 4-OH-Phenyl,
X S, O, S=O, SO2 oder NH,
Y S, O oder NH,
m 1, 2, 3 oder 4,
n 2 oder 3,
o 0 oder 1,
p 5 bedeutet,
wobei, wenn
X und Y direkt durch eine chemische Bindung miteinander verbunden sind, diese jeweils S sind.
Besonders bevorzugt sind die nachfolgend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I:
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methylsulfanyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methylsulfanyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-methyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-(2S)-butanoylamino]- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-methyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-(2R)-butanoylamino]- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- pentanoylamino}-propionsäure,
N-(1-Biphenyl-4-yl-2-carboxyethyl)-3-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-succinamidsäure,
N-(1-Biphenyl-4-yl-2-carboxyethyl)-3-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-succinamidsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-cyclohexyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
4-(1-Biphenyl-4yl-2-carboxy-ethylcarbamoyl)-4-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(4S)-butansäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-phenyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(4-hydroxy-phenyl-)2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-phenyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-methyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-3-tritylsulfanyl- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-3-tritylsulfanyl- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-amino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-amino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(4-hydroxy-phenyl)-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{5-amino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{5-guanidino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyi-4-yl-3-{3-1H-imidazol-4-yl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2R)-propionylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3,3-dimethyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-phenyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carboxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carbamoyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{1-[1-(4-pyridin-2-ylamino-butanoylamino)-cyclohexyl]- methanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{5-amino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-3-thiophen-2-yl- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-pyridin-4-yl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-pyridin-4-yl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-indol-2-yl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-1H-imidazol-4-yl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-propionylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3,3-dimethyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-cyclohexyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{5-guanidino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-indol-2-yl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carbamoyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{1-[1-(5-pyridin-2-ylamino-pentanoylamino)-cyclohexyl]- methanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{5-amino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-3-thiophen-2- yl-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-pyridin-4-yl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-pyridin-4-yl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-indol-2-yl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-1H-imidazol-4-yl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propionylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-1H-imidazol-4-yl-2-[5-(pyridin-2-ylamino- pentanoylamino]-(2R)-propionylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3,3-dimethyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-cyclohexyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{5-guanidino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{5-guanidino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-indol-2-yl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-3-tritylsulfanyl- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-3-tritylsulfanyl- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-amino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(4-hydroxy-phenyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{5-amino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3,3-dimethyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-phenyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carboxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methylsulfanyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methylsulfanyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-methyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-methyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-carboxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-carboxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-cylohexyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carboxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-phenyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-phenyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-phenyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-methyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-phenyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-thiophen-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-propanoylamino)-propionsäure,
3-Bipheny-4-yl-3-{4-carbamoyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-phenyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-thiophen-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphen-4-yl-3-{4-carbamoyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-proplonsäure,
3-Biphenyl-4-yl-{3-{6-amino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Bipheny-4-yl-3-{3-tert.-butyl-sulfanyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-prpanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-tert.-butyl-disulfanyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentamylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(benzyl-sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(acetylamino-methyl-sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(diphenyl-methyl-sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(methyl-sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-trityl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- butanoylamino)-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-trityl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- hexanoylamino)-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(ethyl-sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- butanoylamino)-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-4-tritylsulfanyl- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methoxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansulfinyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansulfonyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-benzyloxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-ureido-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-benzyloxycarbonylamino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-acetylamino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-allyloxycarbonylamino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-tritylsulfanyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methoxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansulfinyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansulfonyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-benzyloxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-ureido-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-benzyloxycarbonylamino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-acetylamino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-allyloxycarbonylamino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-tritylsulfanyl-2-[6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methoxy-2-[6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansulfinyl-2-[6-(pyridin-2-ylamino)- hexanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansulfonyl-2-[6-(pyridin-2-ylamino)- hexanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-benzyloxy-2-[6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-ureido-2-[6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-benzyloxycarbonylamino-2-[6-(pyridin-2-ylamino)- hexanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-acetylamino-2-[6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]- (25)-hexanoylamino}-propionsäure,
deren Stereoisomere sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 umsetzt.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden (vgl. dazu: T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P. J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New-York, 1994).
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren). Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxy­ carbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxy­ carbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxy-carbonyl, BOC, 2- Iodethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl wie Allyloxycarbonyl (Aloc), Aralkyloxycarbonyl wie CBZ (synonym mit Z), 4-Methoxy­ benzyloxycarbonyl (MOZ), 4-Nitro-benzyloxycarbonyl oder 9- fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl wie 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl-sulfonyl (Mtr). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, Fmoc und Aloc, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl. Besonders bevorzugte Schutzgruppen sind BOC und Fmoc.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl-, Aroyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen, Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-silylgruppen oder O,O- oder O,S-Acetale. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u. a. Aralkylgruppen wie Benzyl, 4- Methoxybenzyl oder 2,4-Dimethoxybenzyl, Aroylgruppen wie Benzoyl oder p-Nitrobenzoyl, Acylgruppen wie Acetyl oder Pivaloyl, p-Toluolsulfonyl, Alkylgruppen wie Methyl oder tert-Butyl, aber auch Allyl, Alkylsilylgruppen wie Trimethylsilyl (TMS), Triisopropylsilyl (TIPS), tert.-Butyldimethylsilyl (TBS) oder Triethylsilyl, Trimethylsilylethyl, Aralkylsilylgruppen wie tert.- Butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclische Acetale wie Isopropyliden-, Cyclopentyiiden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden-, p-Methoxybenzyliden- oder o,p-Dimethoxybenzylidenacetal, acyclische Acetale wie Tetrahydropyranyl (Thp), Methoxymethyl (MOM), Methoxyethoxymethyl (MEM), Benzyloxymethyl (BOM) oder Methylthiomethyl (MTM). Besonders bevorzugte Hydroxyschutzgruppen sind Benzyl, Acetyl, tert.-Butyl oder TBS.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten ist für die jeweils benutzte Schutzgruppe aus der Literatur bekannt (z. B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P. J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New-York, 1994). Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Gruppen BOC und O-tert.-Butyl können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5 N HCl in Dioxan bei 15-30°C abgespalten werden, die Fmoc-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°C. Die Aloc-Gruppe läßt sich schonend unter Edelmetallkatalyse in Chloroform bei 20-30°C spalten. Ein bevorzugter Katalysator ist Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0).
Die Ausgangsverbindungen der Formel II bis VI und 1 bis 3 sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch an fester Phase synthetisiert werden, wobei die Anbindung an die feste Phase über OH der Carboxylgruppe erfolgt. Bei Synthese an fester Phase ist die Carboxylgruppe substituiert mit OPol, wobei Pol eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe bedeutet. Pol steht stellvertretend für das polymere Trägermaterial sowie für alle Atome der Ankergruppe einer festen Phase, bis auf die endständige funktionelle Gruppe. Die Ankergruppen einer festen Phase, auch Linker genannt, sind für die Anbindung der zu funktionalisierenden Verbindung an die feste Phase notwendig. Eine Zusammenfassung über Synthesen an fester Phase und den dazu einsetzbaren festen Phasen und/oder Linkem wird beispielsweise in Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99, Seiten S1-S72 gegeben.
Besonders geeignete feste Phasen für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen sind feste Phasen mit einer Hydroxygruppe als endständige Funktionalität, beispielsweise das Wang- Harz oder Polystyrene A OH.
Verbindungen der Formel II mit R1 = Ar und R = OL, wobei L für Pol steht, werden beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema 1 hergestellt, wobei SG1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet, wie zuvor beschrieben.
Reaktionsschema 1
Die Bromphenyl-substituierte Carbonsäure 1 wird in situ nach bekannten Methoden aktiviert, beispielsweise durch Umsetzung mit Diisopropylcarbodiimid, und mit dem Alkohol HO-L umgesetzt, wobei L die oben angegebene Bedeutung besitzt. Die anschließende Kupplung der Verbindung 2 mit einer unsubstituierten oder substituierten Arylboronsäure unter Suzuki-Verbindungen erzeugt das Derivat 3. Die Abspaltung der Schutzgruppe SG1 unter bekannten Bedingungen setzt eine Verbindung der Formel II frei.
Man führt die Suzuki-Reaktion zweckmäßig Palladium-vermittelt durch, bevorzugt durch Zugabe von Pd(PPh3)4, in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch z. B. DMF bei Temperaturen zwischen 0° und 150°, vorzugsweise zwischen 60° und 120°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen. Die Boronsäurederivate können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden oder sind kommerziell erhältlich. Die Reaktionen können in Analogie zu den in Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314ff. und in Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457ff. angegebenen Methoden durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel I werden durch eine peptidanaloge Kupplung der Verbindungen der Formel II mit einer Verbindung der Formel III oder durch peptidanaloge Kupplung der Verbindungen der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V unter Standardbedingungen erhalten. Verbindungen der Formel III werden durch peptidanaloge Kupplung einer Verbindung der Formel V mit einer Aminoverbindung H2N-C(R2,R2')- COOSG2 unter Standardbedingungen erhalten, wobei SG27101 00070 552 001000280000000200012000285918699000040 0002010112771 00004 86982UP< eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet wie zuvor beschrieben, die nach der Kupplung abgespaltet wird. Verbindungen der Formel IV werden durch peptidanaloge Kupplung einer Verbindung der Formel II mit einer Carboxyverbindung HOOC-C(R2,R2')-NHSG1 unter Standardbedingungen erhalten, wobei SG1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet wie zuvor beschrieben, die nach der Kupplung abgespaltet wird. Übliche Methoden der Peptidsynthese werden z. B. in Houben-Weyl, 1.c., Band 15/II, 1974, Seite 1 bis 806 beschrieben. Die Kupplungsreaktion gelingt vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z. B. eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl­ carbodiimid-hydrochlorid (EDC) oder Diisopropylcarbodiimid (DIC), ferner z. B. Propanphosphonsäureanhydrid (vgl. Angew. Chem. 1980, 92, 129), Diphenylphosphorylazid oder 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1,2- dihydrochinolin, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Amid wie DMF oder Dimethylacetamid, einem Nitril wie Acetonitril, in Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart dieser Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 40, vorzugsweise zwischen 0 und 30°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen. Als besonders vorteilhaft hat sich die Zugabe des Kupplungsreagenzes TBTU (O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium- tetrafluoroborat) oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat erwiesen, da in Gegenwart einer dieser Verbindungen nur eine geringe Racemisierung auftritt und keine cytotoxischen Nebenprodukte entstehen. Anstelle von Verbindungen der Formeln III, V und/oder VI können auch Derivate von Verbindungen der Formel III, V und/oder VI, vorzugsweise eine voraktivierte Carbonsäure, oder ein Carbonsäurehalogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid oder ein Aktivester eingesetzt werden. Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben. Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt (1-Hydroxybenzotriazol) oder N- Hydroxysuccinimid. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, bei Verwendung eines Carbonsäurehalogenids in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein. Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, schweflige Säure, Dithionsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie z. B. Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Hexadecansäure, Octadecansäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trimethoxybenzoesäure, Adamantancarbonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Glycolsäure, Embonsäure, Chlorphenoxyessigsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin, Glyoxylsäure, Palmitinsäure, Parachlorphenoxyisobuttersäure, Cyclohexancarbonsäure, Glucose-1-phosphat, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, ihre Stereoisomere und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe. Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, ihre Stereoisomere und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Integrininhibitoren. Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, ihre Stereoisomere und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten. Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, ihre Stereoisomere und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, die insbesondere auf nicht-chemischem Wege hergestellt werden. Hierbei können die Verbindungen der Formel 1 zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden. Gegenstand der Erfindung ist ebenso die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, ihrer Stereoisomere und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels. Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z. B. CO2 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel I, ihre Stereoisomere und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Kreislaufs, Lungenfibrose, Lungenembolie, Thrombose, insbesondere tiefen Venenthrombosen, Herzinfarkt, Arteriosklerose, Aneurysma dissecans, vorübergehende ischämische Anfälle, Apoplexie, Angina pectoris, insbesondere instabile Angina pectoris, Tumorerkrankungen, wie Tumorentwicklung oder Tumormetastasierung, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, Hyperparathyreoldismus, Morbus Paget, maligne Hypercalcämie, inkompatibler Bluttransfusion, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z. B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, Corneatransplantation, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose, insbesondere nach Angioplastie, Multiple Sklerose, Schwangerschaft, Absumptio placentaris, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung des Heilungsprozesses. Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 2 mg/kg Körpergewicht eingesetzt. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt. Ferner können die Verbindungen der Formel I als Integrinliganden zur Herstellung von Säulen für die Affinitätschromatographie zur Reindarstellung von Integrinen verwendet werden. Der Ligand, d. h. eine Verbindung der Formel I, wird dabei über eine Ankerfunktion, z. B. die Carboxygruppe, an einen polymeren Träger kovalent gekuppelt. Als polymere Trägermaterialien eignen sich die an sich in der Peptidchemie bekannten polymeren festen Phasen mit vorzugsweise hydrophilen Eigenschaften, beispielsweise quervernetzte Polyzucker wie Cellulose, Sepharose oder Sephadex®, Acrylamide, Polymer auf Polyethylenglykol- oder Polystyrolbasis oder Tentakelpolymere® Die Herstellung der Materialien für die Affinitätschromatographie zur Integrinreinigung erfolgt unter Bedingungen, wie sie für die Kondensation von Aminosäuren üblich und an sich bekannt sind. Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L- Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie β-Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z. B. Dinitrobenzoyl-phenylglycin) gefüllten Säule; als Laufmittel eignet sich z. B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z. B. im Volumenverhältnis 82 : 15 : 3. Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind. Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel, durch präparative HPLC und/oder durch Kristallisation. Die gereinigten Verbindungen werden gegebenenfalls gefriergetrocknet. Als Eluenten kommen Gradienten aus Acetonitril (B) mit 0,08% TFA (Trifluoressigsäure) und Wasser (A) mit 0,1% TFA zum Einsatz. Der Gradient wird in Volumenprozent Acetonitril angegeben. Die HPLC-Analysen (Retentionszeit RT) erfolgten in den folgenden Systemen: Säule 3 µm Silica-Rod mit einem 210-Sekunden-Gradienten von 20 bis 100% Wasser/Acetonitril/0,01% Trifluoressigsäure, bei 2,2 ml/min Fluss und Detektion bei 220 nm. Die durch präparative HPLC gereinigten Verbindungen werden als Trifluoracetate isoliert. Massenspektrometrie (MS) mittels FAB (Fast Atom Bombardment): MS- FAB (M + H)+. Die Beispiele, ohne darauf beschränkt zu sein, erläutern die Erfindung. Soweit die als Beispiele beschriebenen Verbindungen als verschiedene Stereoisomere vorliegen können und keine Angaben zur Stereochemie gegeben sind, liegen jeweils Gemische der Stereoisomere vor.
Beispiel 1
Synthese von 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- pentanoylamino}-propionsäure
a 9.236 g 2-Chortritylchloridharz (Novabiochem) werden mit 80 ml Dichlormethan suspendiert und anschließend 3.9 ml Diisopropylethylamin zugegeben. Zu dieser Suspension wird eine Lösung von 7.00 g Fmocdiphenylaminopropionsäure in Dichormethan gegeben und anschließend 2 h bei RT geschüttelt. Zur Aufarbeitung wurde die feste Phase abfiltriert und je 3 mal mit Dichlormethan, DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet.
b Die feste Phase wird mit DMF suspendiert und anschießend mit einer 50%igen Lösung von Piperidin in DMF versetzt und 30 min bei RT geschüttelt. Anschließend wird die feste Phase abfiltried und die gleiche Vorgehensweise zweimal wiederholt. Abschließend wird die feste Phase je dreimal mit DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank über Nacht getrocknet. Man erhält harzgebundene 3-Biphenyl-4-yl-3- aminopropionsäure "AB".
c 250 mg feste Phase werden in 2 ml DMF suspendiert und mit 0.418 ml Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend werden 463 mg Fmoc-D-Norvalin, 292 mg HOBt und 0.287 ml Diisopropylcarbodiimid als Lösung in 1 ml DMF zugegeben und der Reaktionsansatz über Nacht bei RT geschüttelt. Zur Aufarbeitung wird die feste Phase abfiltriert, je dreimal mit DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen und über Nacht in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält harzgebundene 2-Amino-pentanoylamino-3- (biphenyl-4-yl)-propionsäure "BC".
d 150 mg Polymer wird mit 1 ml DMF suspendiert, mit 84 µl Diisopropylethylamin versetzt und anschießend eine Lösung von 55.7 mg 5-(2-Pyridyl)aminovaleriansäure, 63 mg HOBt und 50 µl Diisopropylcarbodiimid zugegeben. Diese Suspension wird über Nacht bei RT geschüttelt. Zur Aufarbeitung wird die feste Phase abfiltriert, je dreimal mit DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen und über Nacht in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält harzgebundene 3-Biphenyl-4yl-3-{2-[4-(pyridin- 2-ylamino)-pentanoylamino]-pentanoylamino}-propionsäure "CD".
e 150 mg des Polymers werden in 1 ml Dichlormethan suspendiert und anschließend mit 3 ml einer 50%igen Lösung von TFA in Dichlormethan versetzt und 1 h bei RT geschüttelt. Die feste Phase wurde durch Filtration entfernt und die Lösung in einer Speedvac zur Trockne eingeengt. Es resultierten 72.28 mg des gewünschten Produkts als leicht bräunliches Öl.
Beispiel 2
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Alanin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-propanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,131/1,169 min, FAB-MS (M + H)+ 475,1.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Alanin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-propanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,137/1,172 min FAB-MS (M + H)+ 475,1.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Methionin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{4-methylsulfanyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methylsulfanyl-2- [4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,264/1,362 min, FAB-MS (M + H)+ 535,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Methionin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{4-methylsulfany)-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methylsulfanyl-2- [4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,256/1,357 min, FAB-MS (M + H)+ 535,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Valin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl- 3-{3-methyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-(2S)-butanoylamino]-butanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-methyl-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,195/1,331 min, FAB-MS (M + H)+ 503,1.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Valin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl- 3-{3-methyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-(2R)-butanoylamino]-butanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-methyl-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,207/1,334 min, FAB-MS (M + H)+ 503,1.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Leucin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl- 3-{4-methyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-pentanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methyl-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-pentanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,335/1,452 min, FAB-MS (M + H)+ 517,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Leucin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{4-methyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- pentanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methyl-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-pentanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,329/1,449 min, FAB-MS (M + H)+ 517,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L- Asparaginsäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält N-(1-Biphenyl-4-yl-2-carboxyethyl)-3-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-succinamidsäure.
Durch präparative HPLC erhält man N-(1-Biphenyl-4-yl-2-carboxyethyl)-3- [4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-succinamidsäure Trifluoracetat, RT 1,118 min, FAB-MS (M + H)+ 519,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L- Asparaginsäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält N-(1-Biphenyl-4-yl-2-carboxyethyl)-3-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2R)-succinamidsäure.
Durch präparative HPLC erhält man N-(1-Biphenyl-4-yl-2-carboxyethyl)-3- [4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-succinamidsäure Trifluoracetat, RT 1,094 min FAB-MS (M + H)+ 519,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-3-cyclohexyl-propansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-cyclohexyl-2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-cyclohexyl-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,527/1,653 min, FAB-MS (M + H)+ 557,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L- Glutaminsäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 4-(1-Biphenyl-4-yl-2-carboxy-ethylcarbamoyl)-4-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(4S)-butansäure.
Durch präparative HPLC erhält man 4-(1-Biphenyl-4yl-2-carboxy­ ethylcarbamoyl)-4-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(4S)-butansäure Trifluoracetat, RT 1,142 min, FAB-MS (M + H)+ 533,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D- Phenylalanin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-phenyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-phenyl-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,378/1,500 min, FAB-MS (M + H)+ 551,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Threonin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{3-hydroxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-(2S)-butanoylamino]-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,097 min, FAB-MS (M + H)+ 505,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Tyrosin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{3-(4-hydroxyphenyl-)2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(4-hydroxy­ phenyl-)2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,241/1,300 min, FAB-MS (M + H)+ 567,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L- Phenylalanin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-phenyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-phenyl-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,380/1,501 min FAB-MS (M + H)+ 551,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem 2-Amino-2- methylpropionsäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-methyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-methyl-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,156 min, FAB-MS (M + H)+ 489,1.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Serin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl- 3-{3-hydroxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,049 min, FAB-MS (M + H)+ 491,1.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Serin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl- 3-{3-hydroxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,072 min, FAB-MS (M + H)+ 491,1.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Aminohexansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,302/1,437 min, FAB-MS (M + H)+ 517,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Aminohexansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-(2R)-hexanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,302/1,425 min, FAB-MS (M + H)+ 517,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem S-Trityl-L- Cystein und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-3-tritylsulfanyl- (2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-3-tritylsulfanyl-(2S)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1.884/1.969 min, FAB-MS (M + H)+ 750.2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem S-Trityl-D- Cystein und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-3-tritylsulfanyl- (2R)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-3-tritylsulfanyl-(2R)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1.894/1.978 min, FAB-MS (M + H)+ 750.2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Lysin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl- 3-{6-amino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{6-amino-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 0,763/0,799 min, FAB-MS (M + H)+ 266,6/532,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Lysin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl- 3-{6-amino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-hexanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{6-amino-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-hexanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 0,784/0,820 min, FAB-MS (M + H)+ 266,6/532,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (S)-2-Amino­ butansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylaminol]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,154/1,242 min, FAB-MS (M + H)+ 489,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Thyrosin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{3-(4-hydroxy-phenyl)-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(4-hydroxy­ phenyl)-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,201/1,263 min, FAB-MS (M + H)+ 567,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2,5- Diaminopentansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{5-amino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2R)-pentanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{5-amino-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-pentanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 0,772 min, FAB-MS (M + H)+ 259,6/518,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Arginin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{5-guanidino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- pentanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{5-guanidino-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-pentanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 0,341 min, FAB-MS (M + H)+ 280,6/560,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Histidin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{3-1H-imidazol-4-yl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- propionylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-1H-imidazol-4-yl- 2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-propionylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 0,735 min, FAB-MS (M + H)+ 541,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-3,3-dimethyl-butansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3,3-dimethyl-2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3,3-dimethyl-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,290/1,387 min, FAB-MS (M + H)+ 517,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-2-phenyl-essigsäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-phenyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2R)-ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-phenyl-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,286/1,392 min, FAB-MS (M + H)+ 537,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Threonin und 4-(2-Pyridmn-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{3-hydroxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2- [4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,083 min, FAB-MS (M + H)+ 505,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D- Glutaminsäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-B iphenyl-4-yl-3-{4-carboxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carboxy-2- [4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,092 min, FAB-MS (M + H)+ 533,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Glutamin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{4-carbamoyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carbamoyl- 2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,066 min, FAB-MS (M + H)+ 532,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-4-hydroxy-butansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-2- [4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,106/1,301 min, FAB-MS (M + H)+ 505,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem 1-Amino-1- carboxy-cyclohexan und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{1-[1-(4-pyridin-2-ylamino-butanoylamino)- cyclohexyl]-methanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{1-[1-(4- pyridin-2-ylamino-butanoylamino)-cyclohexyl]-methanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,284 min, FAB-MS (M + H)+ 529,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-pentansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-pentanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[4-(pyridin- 2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-pentanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,189/1,314 min, FAB-MS (M + H)+ 503,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-pentansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-pentanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[4-(pyridin- 2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-pentanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,247/1,358 min, FAB-MS (M + H)+ 503,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2,5- Diamino-pentansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{5-amino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-pentanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{5-amino-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-pentanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 0,634 min, FAB-MS (M + H)+ 518,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (28)-2- Amino-3-thiophen-2-yl-propionsäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)- butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-3-thiophen-2-yl-(2S)-propanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[4-(pyridin- 2-ylamino)-butanoylamino]-3-thiophen-2-yl-(2S)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,2861/1,416 min, FAB-MS (M + H)+ 557,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-3-pyridin-4-yl-propionsäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-pyridin-4-yl-2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-pyridin-4- yl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 0,821/0,904 min, FAB-MS (M + H)+ 276,6/552,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-3-pyridin-4-yl-propionsäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-pyridin-4-yl-2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-pyridin-4- yl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 0,875/0,936 min, FAB-MS (M + H)+ 276,6/552,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem 2-Amino-3- indol-2-yl-propionsäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-indol-2-yl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-indol-2-yl- 2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,435/1,521 min, FAB-MS (M + H)+ 590,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Histidin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{3-1H-imidazol-4-yl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- propionylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-1H-imidazol-4-yl- 2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-propionylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 0,727 min, FAB-MS (M + H)+ 541,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-3,3-dimethyl-butansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3,3-dimethyl-2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3,3-dimethyl-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,252/1,419 min, FAB-MS (M + H)+ 517,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-3-cyclohexyl-propansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-cyclohexyl-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-cyclohexyl-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,496/1,615 min, FAB-MS (M + H)+ 557,4.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Arginin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{5-guanidino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- pentanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{5-guanidino-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-pentanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 0,381 min, FAB-MS (M + H)+ 280,6/560,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-3-indol-2-yl-propionsäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-indol-2-yl-2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-indol-2-yl- 2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,421/1,515 min, FAB-MS (M + H)+ 590,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Glutamin und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{4-carbamoyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carbamoyl- 2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 0,956 min, FAB-MS (M + H)+ 546,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Serin und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4- yl-3-{4-hydroxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-2- [5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,06 min, FAB-MS (M + H)+ 519,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem 1-Amino-1- carboxy-cyclohexan und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{1-[1-(5-pyridin-2-ylamino-pentanoylamino)- cyclohexyl]-methanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{1-[1-(5- pyridin-2-ylamino-pentanoylamino)-cyclohexyl]-methanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,275 min, FAB-MS (M + H)+ 543,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-pentansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-pentanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[5-(pyridin- 2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-pentanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,147/1,253 min, FAB-MS (M + H)+ 517,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-pentansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-pentanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[5-(pyridin- 2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-pentanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,150/1,258 min, FAB-MS (M + H)+ 517,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2,5- Diaminopentansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{5-amino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2R)-pentanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{5-amino-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-pentanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 0,563 min, FAB-MS (M + H)+ 266,6/532,4.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-3-thiophen-2-yl-propionsäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)- pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-3-thiophen-2-yl-(2S)-propanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[5-(pyridin- 2-ylamino)-pentanoylamino]-3-thiophen-2-yl-(2S)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,238/1,351 min, FAB-MS (M + H)+ 571,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-3-pyridin-4-yl-propionsäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-pyridin-4-yl-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-pyridin-4- yl-245-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 0,730/0,845 min, FAB-MS (M + H)+ 283,6/566,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-3-pyridin-4-yl-propionsäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-pyridin-4-yl-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-pyridin-4- yl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 0,742/0,849 min, FAB-MS (M + H)+ 283,6/566,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-3-indol-2-yl-propionsäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-indol-2-yl-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-indol-2-yl- 2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,278/1,361 min, FAB-MS (M + H)+ 604,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Histidin und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{3-1H-imidazol-4-yl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propionylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-1H-imidazol-4-yl- 2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propionylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 0,563 min, FAB-MS (M + H)+ 278,2/555,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Histidin und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{3-1H-imidazol-4-yl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2R)-propionylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-1H-imidazol-4-yl- 2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-propionylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 0,616 min, FAB-MS (M + H)+ 278,2/555,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-3,3-dimethyl-butansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3,3-dimethyl-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Duroh präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3,3-dimethyl-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,150/1,325 min, FAB-MS (M + H)+ 531,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-3-cyclohexyl-propansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-cyclohexyl-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-cyclohexyl-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1.404/1.518 min, FAB-MS (M + H)+ 571.35.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Arginin und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{5-guanidino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- pentanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{5-guanidino-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-pentanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 0,331 min, FAB-MS (M + H)+ 287,8/574,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Arginin und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{5-guanidino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- pentanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{5-guanidino-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-pentanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 0,325 min, FAB-MS (M + H)+ 287,8/574,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-3-indol-2-yl-propionsäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-indol-2-yl-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-indol-2-yl- 2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,303/1,384 min, FAB-MS (M + H)+ 604,4.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Serin und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4- yl-3-{3-hydroxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 0,984 min, FAB-MS (M + H)+ 505,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Aminohexansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,239/1,351 min, FAB-MS (M + H)+ 531,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Aminohexansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-hexanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,241/1,354 min, FAB-MS (M + H)+ 531,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem S-Trityl-L- Cystein und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-3-tritylsulfanyl- (2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-3-tritylsulfanyl-(2S)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,841/1,901 min, FAB-MS (M + H)+ 764,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem S-Trityl-D- Cystein und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-3-tritylsulfanyl- (2R)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-3-tritylsulfanyl-(2R)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,827/1,890 min, FAB-MS (M + H)+ 764,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (R)-2,6-Di­ amino-hexansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6-amino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2R)-hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{6-amino-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-hexanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 0,323 min, FAB-MS (M + H)+ 546,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Thyrosin und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{3-(4-hydroxy-phenyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(4-hydroxy­ phenyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,138/1,197 mm, FAB-MS (M + H)+ 581,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2,5- Diamino-pentansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{5-amino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-pentanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{5-amino-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-pentanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 0,553 min, FAB-MS (M + H)+ 566,7/532,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-3,3-dimethyl-butansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3,3-dimethyl-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3,3-dimethyl-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,160/1,334 min, FAB-MS (M + H)+ 531,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-2-phenyl-essigsäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-phenyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2R)-ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-phenyl-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,274/1,344 min, FAB-MS (M + H)+ 551,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Threonin und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2- [5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 0,987/1,038 min, FAB-MS (M + H)+ 519,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D- Glutaminsäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carboxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carboxy-2- [5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,044 min, FAB-MS (M + H)+ 547,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Alanin und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4- yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin- 2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,052/1,104 min, FAB-MS (M + H)+ 489,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Alanin und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4- yl-3-{2-{5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin- 2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,007/1,068 min, FAB-MS (M + H)+ 489,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Methionin und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{4-methylsulfanyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 33-Biphenyl-4-yl-3-{4-methylsulfanyl-2- [5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,151/1,261 min, FAB-MS (M + H)+ 549,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Methionin und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{4-methylsulfanyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 33-Biphenyl-4-yl-3-{4-methylsulfanyl-2- [5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,163/1,272 min, FAB-MS (M + H)+ 549,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-3-methyl-butansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-methyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-methyl-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,148/1,280 min, FAB-MS (M + H)+ 517,4.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-3-methyl-butansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-methyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-methyl-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,248/1,278 min, FAB-MS (M + H)+ 517,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-4-methyl-pentansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-pentanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methyl-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-pentanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,225/1,351 min, FAB-MS (M + H)+ 531,4.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-4-methyl-pentansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2R)-pentanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methyl-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-pentanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,210/1,337 min, FAB-MS (M + H)+ 531,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L- Asparaginsäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-carboxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-carboxy-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,044 min, FAB-MS (M + H)+ 533,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D- Asparaginsäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-carboxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-carboxy-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,033 min, FAB-MS (M + H)+ 533,2 (EMD 388500).
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-3-cyclohexyl-propansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-cylohexyl-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-cylohexyl-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,393/1,512 min, FAB-MS (M + H)+ 571,4.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L- Glutaminsäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carboxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carboxy-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,068 min, FAB-MS (M + H)+ 547,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-3-phenyl-propionsäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-phenyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino)-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-phenyl-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,299/1,413 min, FAB-MS (M + H)+ 565,4.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-3-phenyl-propionsäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-phenyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-phenyl-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,299/1,418 min, FAB-MS (M + H)+ 565,4.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Threonin und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,005/1,054 min, FAB-MS (M + H)+ 519,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Thyrosin und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-phenyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-phenyl-2- [5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,172/1,230 min, FAB-MS (M + H)+ 581,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-butansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,103/1,187 min, FAB-MS (M + H)+ 503,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem 2-Amino-2- methyl-propansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-methyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-methyl-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,007/1,116 min, FAB-MS (M + H)+ 503,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem L-Serin und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4- yl-3-{3-hydroxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,028 min, FAB-MS (M + H)+ 505,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-2-phenyl-ethansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-phenyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-phenyl-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,274/1,377 min, FAB-MS (M + H)+ 551,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-3-thiophen-2-yl-propansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)- pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-thiophen-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-thiophen-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,291/1,404 min, FAB-MS (M + H)+ 571,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Glutamin und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{4-carbamoyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carbamoyl-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 0,983 min, FAB-MS (M + H)+ 546,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-2-phenyl-ethansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-phenyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-ethanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-phenyl-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,231/1,340 min FAB-MS (M + H)+ 537,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-3-thiophen-2-yl-propansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)- butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-thiophen-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-thiophen-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,266/1,389 min, FAB-MS (M + H)+ 557,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem D-Glutamin und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl- 4-yl-3-{4-carbamoyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carbamoyl-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,012 min, FAB-MS (M + H)+ 532,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2,6-Di­ amino-hexansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6-amino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{6-amino-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 0,334 min, FAB-MS (M + H)+ 546,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem S-tert.-butyl- L-cytein und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{3-tert.-butyl-sulfanyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-tert.-butyl- sulfanyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,323/1,444 min, FAB-MS (M + H)+ 577,4.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-3-(tert.-butyl-disulfanyl)-propansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)- pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-tert.-butyl- disulfanyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}- propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-tert.-butyl- disulfanyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino)- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,520/1,636 min, FAB-MS (M + H)+ 577,4.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem S-Benzyl-L- cystein und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{3-(benzyl-sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(benzyl- sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,467/1,583 min, FAB-MS (M + H)+ 611,4.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-3-(acetylamino-methyl-sulfanyl)-propansäure und 5-(2-Pyridin-2- ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3- (acetylamino-methyl-sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3- (acetylamino-methyl-sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,110 min, FAB-MS (M + H)+ 691,7.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem S-Diphenyl­ methyl-L-cystein und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(diphenyl-methyl-sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(diphenyl­ methyl-sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- propanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,697/1,788 min, FAB- MS (M + H)+ 687,4.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem S-Methyl-L- cytein und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{3-(methyl-sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(methyl­ sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,184/10,289 min, FAB-MS (M + H)+ 635,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-4-trityl-butansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-trityl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-trityl-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,843 min, FAB-MS (M + H)+ 745,4.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-6-trityl-hexansäure und 5-(2-Pyrid in-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6-trityl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6-trityl-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propinsäure Trifluoracetat, RT 1,973/2,005 min, FAB-MS (M + H)+ 773,4.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem S-Ethyl-L- cystein und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3- Biphenyl-4-yl-3-{3-(ethyl-sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(ethyl- sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,234/1,344 min, FAB-MS (M + H)+ 549,4.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-4-hydroxy-butansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-2- [5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,017 min, FAB-MS (M + H)+ 519,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2R)-2- Amino-4-hydroxy-butansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-2- [4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1 min, FAB-MS (M + H)+ 505,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-4-(tritylsulfanyl)-butansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-4-tritylsulfanyl-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin- 2-ylamino)-butanoylamino]-4-tritylsulfanyl-(2S)-butanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 2,130 min, FAB-MS (M + H)+ 763,6.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-4-methoxy-butansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methoxy-2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl[-3-{4-methoxy-2- [4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,188/1,256 min, FAB-MS (M + H)+ 519,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-4-methansulfinyl-butansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)- butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansulfinyl-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4- methansulfinyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(28)- butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,103 min, FAB-MS (M + H)+ 551,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-4-methansulfonyl-butansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)- butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansulfonyl-2- [4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4- methansulfonyl-2[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,195 mm, FAB-MS (M + H)+ 567,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-3-benzyloxy-propansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-benzyloxy-2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylaminol]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-benzyloxy- 2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,509 min, FAB-MS (M + H)+ 581,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-6-ureido-hexansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6-ureido-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6-ureido-2-[4- (pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,116 min, FAB-MS (M + H)+ 575,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-6-benzyloxycarbonylamino-hexansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)- butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6- benzyloxycarbonylamino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6- benzyloxycarbonylamino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,568 min, FAB-MS (M + H)+ 666,4.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-6-acetylamino-hexansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6-acetylamino-2-[4-(pyridin-2- ylamino)-butanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6- acetylamino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,146 min, FAB-MS (M + H)+ 574,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-6-allyloxycarbonylamino-hexansäure und 4-(2-Pyridin-2-ylamino)- butansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6- allyloxycarbonylamino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6- allyloxycarbonylamino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,383 min, FAB-MS (M + H)+ 616,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-4-tritylsulfanyl-butansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-tritylsulfanyl-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4- tritylsulfanyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 2,041/2,104 min, FAB-MS (M + H)+ 777,6.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-4-methoxy-butansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methoxy-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methoxy-2- [5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,199/1,269 min, FAB-MS (M + H)+ 533,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-4-methansulfinyl-butansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)- pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansulfinyl-2- [5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4- methansulfinyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,100 min, FAB-MS (M + H)+ 565,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-4-methansulfonyl-butansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)- pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansulfonyl-2- [5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4- methansulfonyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,203 min, FAB-MS (M + H)+ 581,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-3-benzyloxy-propansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-benzyloxy-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-benzyloxy- 2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,510 min, FAB-MS (M + H)+ 595,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-6-ureido-hexansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6-ureido-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6-ureido-2-[5- (pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,120 min, FAB-MS (M + H)+ 589,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-6-benzyloxycarbonylamino-hexansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)- pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6- benzyloxycarbonylamino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6- benzyloxycarbonylamino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,564 min, FAB-MS (M + H)+ 680,5.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-6-acetylamino-hexansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)-pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6-acetylamino-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6- acetylamino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,147 min, FAB-MS (M + H)+ 588,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-6-allyloxycarbonylamino-hexansäure und 5-(2-Pyridin-2-ylamino)- pentansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6- allyloxycarbonylamino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6- allyloxycarbonylamino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,400 min, FAB-MS (M + H)+ 630,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-4-tritylsulfanyl-butansäure und 6-(2-Pyridin-2-ylamino)-hexansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-tritylsulfanyl-2-[6-(pyridin-2- ylamino)-hexanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4- tritylsulfanyl-2-[6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]-(2S)-butanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 2,089/2,155 min, FAB-MS (M + H)+ 791,7.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-4-methoxy-butansäure und 6-(2-Pyridin-2-ylamino)-hexansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methoxy-2-[6-(pyridin-2- ylamino)-hexanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4- methoxy-2-[6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]-(2S)-butanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,219/1,288 min, FAB-MS (M + H)+ 547,2.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-4-methansulfinyl-butansäure und 6-(2-Pyridin-2-ylamino)- hexansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansulfinyl-2- [6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4- methansulfinyl-2-[6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,129 min, FAB-MS (M + H)+ 588,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-4-methansulfonyl-butansäure und 6-(2-Pyridin-2-ylamino)- hexansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansulfonyl-2- [6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{4- methansulfonyl-2-[6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,231 min, FAB-MS (M + H)+ 595,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-3-benzyloxy-propansäure und 6-(2-Pyridin-2-ylamino)-hexansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3-benzyloxy-2[6-(pyridin-2- ylamino)-hexanoylaminol]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{3- benzyloxy-2-[6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]-(2S)-propanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,531 min, FAB-MS (M + H)+ 609,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-6-ureido-hexansäure und 6-(2-Pyridin-2-ylamino)-hexansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6-ureido-2-[6-(pyridin-2-ylamino)- hexanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6- ureido-2-[6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,156 min, FAB-MS (M + H)+ 603,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-6-benzyloxycarbonylamino-hexansäure und 6-(2-Pyridin-2-ylamino)- hexansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6- benzyloxycarbonylamino-2-[6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6- benzyloxycarbonylamino-2-[6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT 1,605 min, FAB-MS (M + H)+ 693,3.
Analog Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit FMOC-geschütztem (2S)-2- Amino-6-acetylamino-hexansäure und 6-(2-Pyridin-2-ylamino)-hexansäure umgesetzt. Man erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6-acetylamino-2-[6-(pyridin-2- ylamino)-hexanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man erhält erhält 3-Biphenyl-4-yl-3-{6- acetylamino-2-[6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}- propionsäure Trifluoracetat, RT 1,171 min, FAB-MS (M + H)+ 602,3.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4.2H2O, 28,48 g Na2HPO4.12H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel I
worin
R1 H, A, Ar, Het1, Hal, NO2, CN, OR4, COA, NHCOA, NH(CHO), NR4, OOOR4 CONHR4 2,
R2, Ar, (CH2)mXA, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCOA, (CH2)mNO2, (CH2)mCOOR1, (CH2)mCONH2, (CH2)mX(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oCHAr2, (CH2)mX(CH2)oCAr3, (CH2)mXCOYA, (CH2)mXCOY(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oHet1, (CH2)mX(CH2)oCHHet1 2, (CH2)mX(CH2)oCHet1 3, (CH2)mX(CH2)oYA, (CH2)mX(CH2)oNHCOA, (CH2)mNHCONHR2', (CH2)mCH2A, (CH2)mCHA2, (OH2)mCA3, (CH2)mAr, (CH2)mCHAr2, (CH2)mCAr3, (CH2)mHet1, (CH2)mCHHet1 2, (CH2)mCHet1 3, (CH2)mCycloalkyl, (CH2)m-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)m-(HN=)C- NH2,
wobei X und Y unabhängig voneinander S, O, S=O, SO2 oder NH sein können, wobei, wenn R2 = (CH2)mXCOYA oder (CH2)mXCOY(CH2)oAr ist, X und Y nicht S=O oder SO2 sein können
R2' H, A
R2 und R2' zusammen auch -(CH2)p- sein können
R3 H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, A-C(=NH)-NH-, Het2- oder Het2-NH-, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können,
R4 H, A, Het1, Hal, NO2, CN
A Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen
Ar unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OA, OH, CO-A, CN, COCA, COCH, CCNH2, CONHA, CONA2, CF3, OCF3 oder NO2 substituiertes Phenyl, Naphthyl, Anthranyl oder Biphenyl
Het1 einen aromatischen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch F, Cl, Br, A, OA, SA, OCF3, -CO-A, ON, COCA, CONH2, CONHA, CONA2, NA2 oder NO2 substituiert sein kann
Het2 einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch NH2 oder NHA substituiert sein kann,
m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, oder 8
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6
o 0, 1, 2 oder 3
p 2, 3, 4 oder 5
bedeutet,
deren Stereoisomere sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylaminol-(2S)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methylsulfanyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methylsulfanyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-methyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-(2S)- butanoylamino]-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-methyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-(2R)- butanoylamino]-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-pentanoylamino}-propionsäure,
N-(1-Biphenyl-4-yl-2-carboxyethyl)-3-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-succinamidsäure,
N-(1-Biphenyl-4-yl-2-carboxyethyl)-3-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2R)-succinamidsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-cyclohexyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
4-(1-Biphenyl-4yl-2-carboxy-ethylcarbamoyl)-4-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(4S)-butansäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-phenyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(4-hydroxy-phenyl-)2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-phenyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-methyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-3- tritylsulfanyl-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-3- tritylsulfanyl-(2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-amino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-amino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(4-hydroxy-phenyl)-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{5-amino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{5-guanidino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-1H-imidazol-4-yl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2R)-propionylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3,3-dimethyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-phenyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carboxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carbamoyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{1-[1-(4-pyridin-2-ylamino-butanoylamino)-cyclohexyl]- methanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2R)- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{5-amino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-3-thiophen-2- yl-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-pyridin-4-yl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-pyridin-4-yl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-indol-2-yl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyt-4-yl-3-{3-1H-imidazol-4-yl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-propionylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3,3-dimethyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-cyclohexyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{5-guanidino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-indol-2-yl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carbamoyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (28)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{1-[1-(5-pyridin-2-ylamino-pentanoylamino)- cyclohexyl]-methanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{5-amino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-3-thiophen- 2-yl-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-pyridin-4-yl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-pyridin-4-yl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-indol-2-yl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-1H-imidazol-4-yl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propionylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-1H-imidazol-4-yl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2R)-propionylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3,3-dimethyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-cyclohexyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{5-guanidino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{5-guanidino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{-3-indol-2-yl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-3- tritylsulfanyl-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-3- tritylsulfanyl-(2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-amino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(4-hydroxy-phenyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{5-amino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3,3-dimethyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-phenyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carboxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2R)- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methyisulfanyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methylsulfanyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-methyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-methyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-pentanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-carboxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-carboxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanylamino]- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-cylohexyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carboxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-phenyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-phenyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-phenyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-methyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-hydroxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-phenyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-thiophen-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carbamoyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-phenyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-ethanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-thiophen-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-carbamoyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-amino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-tert.-butyl-sulfanyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-tert.-butyl-disulfanyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(benzyl-sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(acetylamino-methyl-sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2- ylamino)-pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(diphenyl-methyl-sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(methyl-sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-trityl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-trityl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-(ethyl-sulfanyl)-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-hydroxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2R)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-4- tritylsulfanyl-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yt-3-{4-methoxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansulfinyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansulfonyl-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-benzyloxy-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-ureido-2-[4-(pyridin-2-ylamino)-butanoylamino]-(2S)- hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-benzyloxycarbonylamino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-acetylamino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-allyloxycarbonylamino-2-[4-(pyridin-2-ylamino)- butanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-tritylsulfanyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methoxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansulfinyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansultonyl-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-benzyloxy-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-ureido-2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]- (2S)-hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-benzyloxycarbonylamino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-acetylamino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-allyloxycarbonylamino-2-[5-(pyridin-2-ylamino)- pentanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-tritylsulfanyl-2-[6-(pyridin-2-ylamino)- hexanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methoxy-2-[6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]- (25)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansulfinyl-2-[6-(pyridin-2-ylamino)- hexanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{4-methansulfonyl-2-[6-(pyridin-2-ylamino)- hexanoylamino]-(2S)-butanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{3-benzyloxy-2-[6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]- (25)-propanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-ureido-2-[6-(pyridin-2-ylamino)-hexanoylamino]- (2S)-hexanoylamino}-propionsäure,
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-benzyloxycarbonylamino-2-[6-(pyridin-2-ylamino)- hexanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure oder
3-Biphenyl-4-yl-3-{6-acetylamino-2-[6-(pyridin-2-ylamino)- hexanoylamino]-(2S)-hexanoylamino}-propionsäure sind,
deren Stereoisomere sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, deren Stereoisomere sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin R eine Schutzgruppe ist und R1 die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat und worin für den Fall, dass R1 eine freie Hydroxyl- oder Aminogruppe aufweist, diese durch eine Schutzgruppe geschützt vorliegt,
    mit einer Verbindung der Formel III
    worin R2, R3 und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass R2 und/oder R3 freie Hydroxyl- oder Aminogruppen enthalten, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
    umsetzt
    und die Schutzgruppe R sowie gegebenenfalls die an R1, R2 und/oder R3 enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
oder
  • a) eine Verbindung der Formel IV
    worin R eine Schutzgruppe ist und R1, R2 und R2' die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass R1 und/oder R2 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen enthalten, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
    mit einer Verbindung der Formel V
    worin n und R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass R1 freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppen enthält, diese jeweils durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
    und die Schutzgruppe R sowie gegebenenfalls die an R1, R2 und/oder R3 enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
oder
  • a) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Reste R1, R2 und/oder R3 umwandelt,
    indem man beispielsweise
    • a) eine Hydroxygruppe alkyliert,
    • b) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
    • c) eine Carboxygruppe verestert,
    • d) eine Aminogruppe alkyliert,
    • e) ein Arylbromid oder -iodid durch eine Suzuki-Kupplung mit Boronsäuren zu den entsprechenden Kupplungsprodukten umsetzt, oder
    • f) eine Aminogruppe acyliert,
oder
  • a) eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel VI
    worin R2 und R2' die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin für den Fall, dass R2 eine freie Hydroxyl- und/oder Aminogruppe enthält, diese durch Schutzgruppen geschützt vorliegen,
    zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt und die Verbindung der Formel IV anschließend gemäß (b) mit einer Verbindung der Formel V umsetzt
    und die Schutzgruppe R sowie gegebenenfalls die an R1, R2 und/oder R3 enthaltenen Schutzgruppen abspaltet,
und/oder
eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, ihre Stereoisomere und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, ihre Stereoisomere und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Integrininhibitoren
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, ihre Stereoisomere und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten
7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass dieses mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, deren Stereoisomere und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate enthält.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, ihrer Stereoisomere und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, ihrer Stereoisomere und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Kreislaufs, von Lungenfibrose, Lungenembolie, Thrombose, insbesondere tiefen Venenthrombosen, Herzinfarkt, Arteriosklerose, Aneurysma dissecans, vorübergehenden ischämischen Anfällen, Apoplexie, Angina pectoris, insbesondere instabiler Angina pectoris, Tumorerkrankungen, wie Tumorentwicklung oder Tumormetastasierung, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, Hyperparathyreoidismus, Morbus Paget, maligner Hypercalcämie, in kompatibler Bluttransfusion, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z. B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, Corneatransplantation, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose, insbesondere nach Angioplastie, Multiple Sklerose, Absumptio placentaris, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, akutem Nierenversagen sowie zur Wundheilung.
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