JP2004525925A - インテグリンαvβ6の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、式Iの新規なインテグリン阻害剤、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【0002】
【化1】
【0003】
[上式中、
R1、R1'およびR1"は、H、A、Ar、Het1、Hal、NO2、CN、OR4、COA、NHCOA、NH(CHO)、NR4、COOR4またはCONHR4 2であり、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2'、(CH2)mCH2A、(CH2)mCHA2、(CH2)mCA3、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mCHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであってよいが、R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは、S=OまたはSO2であってはならず、
R2'は、HまたはAであり、
R2およびR2'は、一緒になって、−(CH2)p−であってもよく、
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−、A−C(=NH)−NH−、Het2−またはHet2−NH−であり、ここで、一級アミノ基は、慣用のアミノ保護基を備えていてもよく、
R4は、H、A、Het1、Hal、NO2またはCNであり、
Aは、1から8個の炭素原子を有するアルキルであり、
Arは、フェニル、ナフチル、アントラニルまたはビフェニルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、Hal、A、OA、OH、CO−A、CN、COOA、COOH、CONH2、CONHA、CONA2、CF3、OCF3またはNO2で一置換または多置換されており、
Het1は、1から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する芳香族単環式または二環式複素環基であり、これは、非置換であるか、F、Cl、Br、A、OA、SA、OCF3、−CO−A、CN、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NA2またはNO2で一置換または二置換されていてもよく、
Het2は、1から4個のN原子を有する単環式または二環式複素環基であり、これは、非置換であるか、NH2またはNHAで一置換または二置換されていてもよく、
mは、0、1、2、3、4、5、6または8であり、
nは、1、2、3、4、5または6であり、
oは、0、1、2または3であり、
pは、2、3、4または5である]。
【背景技術】
【0004】
部分的に類似の構造を有する化合物が、WO96/22966A1、WO97/08145A1およびWO00/48996A2に開示されており、ここで、全ての化合物が、インテグリン阻害剤として有効である。インテグリンは、膜結合へテロ二量体糖タンパク質であり、これは、α−サブユニットおよびより小さいβ−サブユニットからなる。リガンド結合に関する相対親和性および特異性は、様々なα−サブユニットとβ−サブユニットとの組合せにより決まる。前記の特許出願の開示内容によると、WO96/22966A1の化合物は、α4β1インテグリン受容体を選択的に阻害し、WO97/08145A1の化合物は、αvβ3インテグリン受容体を選択的に阻害する。WO00/48996A2の化合物は主に、αvβ3およびαvβ5インテグリン受容体を阻害する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明は、価値のある特性を有する新規の化合物、特に、薬剤を調製するために使用される化合物を発見することを目的としていた。
【課題を解決するための手段】
【0006】
式Iの化合物およびその塩は、非常に価値のある薬理学的特性を有し、忍容性が良好であることが判明した。意外にも、本発明による新規の化合物は、αvβ6インテグリン受容体を優先的に阻害する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0007】
インテグリンは、様々な生理的および病理的機能をもたらし、このことは例えば、次の総説文献で詳細にされている:Integrins and signal transduction. Dedhar-S, Curr-Opin-Hematol. 1999 Jan; 6(1): 37-43、Integrins take partners: cross-talk between integrins and other membrane receptors. Porter-JC; Hogg-N, Trends-Cell-Biol. 1998 Oct, 8(10): 390-6、Regulation of integrin-mediated adhesion during cell migration. Cox-EA; Huttenlocher-A, Microsc-Res-Tech. 1998 Dec 1; 43(5): 412-9、The role of integrins in the malignant phenotype of gliomas. UhmJH; Gladson-CL; Rao-JS, Front-Biosci. 1999 Feb 15; 4: D188-99またはSperm disintegrins, egg integrins, and other cell adhesion molecules of mammalian gamete plasma membrane interactions. Evans-JP FrontBiosci. 1999 Jan 15; 4: D 114-31。
【0008】
この場合の重要な役割は、例えば、The role of alpha v-integrins in tumour progression and metastasis. Marshall-JF, Hart-IR Semin-Cancer-Biol. 1996 Jun; 7(3): 12938またはThe role of alpha v-integrins during angiogenesis. Eliceiri-BP and Cheresh-DA Molecular Medicine 4: 741-750 (1998)で見ることができるように、αvインテグリンによりもたらされる。
【0009】
これらのインテグリンはさらに、αvβ6(Epithelial integrins. Sheppard-D Bioessays. 1996 Aug; 18(8): 655-60)および知られている接着受容体である2種のインテグリンαvβ3およびαvβ5を含み、これらの生物学的重要性については例えば、J.A. Varner et al. Cell Adhesion and Communication 3, 367-374 (1995)およびJ. Samanen et al. Curr. Pharmaceutical Design, 3, 545-584 (1997)が参照される。
【0010】
αvβ6は、比較的稀なインテグリンであり(Busk et al., 1992 J. Biol. Chem. 267(9), 5790)、これは、修復プロセスの間に上皮組織で徐々に生じ、天然マトリックス分子のフィブロネクチンおよびテネイシンと優先的に結合する(Wang et al., 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15(5), 664)。加えて、ビトロネクチンも、αvβ6と結合する(Characterization of the integrin alpha v beta 6 as a fibronectin-binding protein. Busk-M; Pytela-R; Sheppard-D. J-Biol-Chem. 1992 Mar 25, 267(9): 5790-6、Restricted distribution of integrin beta 6 mRNA in primate epithelial tissues. Breuss,-JM; Gillett,-N; Lu,-L; Sheppard,-D; Pytela,-R J-Histochem-Cytochem. 1993 Oct; 41(10): 1521-7、Differential regulation of airway epithelial integrins by growth factors. Wang-A; Yokosaki-Y; Ferrando-R; Balmes-J; Sheppard-D. Am-J-Respir-Cell-Mol-Biol. 1996 Nov, 15(5): 664-72)、The integrin alphavbeta6 is critical for keratinocyte migration on both its known ligand, fibronectin, and on vitronectin. Huang,-X; Wu,-J; Spong,-S; Sheppard,-D J-Cell-Sci. 1998 Aug; 111 ( Pt 15) 2189-95)。
【0011】
αvβ6の生理的および病理的機能は、まだ正確には知られていないが、このインテグリンは、上皮細胞が関与する生理学的プロセスおよび疾患(例えば、炎症、創傷治癒および腫瘍)において重要な役割を果たしていると推測される(Expression of the beta 6 integrin subunit in development, neoplasia and tissue repair suggests a role in epithelial remodeling. Breuss,-J-M; Gallo,-J; DeLisser,-H-M; Klimanskaya,-I-V; Folkesson,-H-G; Pittet,-J-F; Nishimura,-S-L; Aldape,-K; Landers,-D-V; Carpenter,-W; et-al. J-Cell-Sci. 1995 Jun; 108 (Pt 6)2241-51)。
【0012】
したがって、αvβ6は、創傷でのケラチノサイトで発現され(Keratinocytes in human wounds express alpha v beta 6 integrin. Haapasalmi-K, Zhang-K, Tonnesen-M, Olerud-J, Sheppard-D, Salo-T, Kramer-R, Clark-RA, Uitto-VJ, Larjava-H. J-Invest-Dermatol. 1996 Jan, 106(1): 42-8、Epidermal integrin expression is upregulated rapidly in human fetal wound repair. Cass-D-L, Bullard-K-M, Sylvester-K-G, Yang-E-Y, Sheppard-D, Herlyn-M, Adzick-N-S J-Pediatr-Surg. 1998 Feb, 33(2): 312-6)、このことから、創傷治癒プロセスおよび炎症の他に、例えば乾癬などの皮膚での他の病的出現が、前記のインテグリンのアゴニストまたはアンタゴニストにより影響を受けうると推測することができる。
【0013】
さらに、皮膚の角化障害(口腔、唇、舌および性器の粘膜での)、いわゆる白斑症では、正常な比較組織に比べて、αvβ6がかなり大きく発現される。白斑症の発現の頻度およびレベルは、扁平苔癬を介して扁平上皮癌となるまで増加し、したがって、αvβ6の発現と白斑症の悪性転移との間の相関が、推測されている:Expression of alpha(v)beta6 integrin in oral leukoplakia. Hamidi-S, Salo-T, Kainulainen-T, Epstein-J, Lerner-K, Larjava-H Br-J-Cancer. 2000 Apr, 82(8): 1433-40、Stromal fibroblasts influence oral squamous-cell carcinoma cell interactions with tenascin-C. Ramos-D-M, Chen-B-L, Boylen-K, Stern-M, Kramer-R-H, heppard-D,Nishimura-S-L, Greenspan-D, Zardi-L, Pytela-R Int-J-Cancer. 1997 Jul 17, 72(2): 369-76、Expression of the alpha v beta 6 integrin promotes migration and invasion in squamous carcinoma cells Thomas-GJ, Lewis-MP, Whawell-SA, Russell-A, Sheppard-D, Hart-IR, Speight-PM, Marshall-JF JOURNAL-OF-INVESTIGATIVE-DERMATOLOGY. JUL 2001; 117 (1) : 67-73、Integrins alpha5beta1, alphavbeta1, and alphavbeta6 collaborate in squamous carcinoma cell spreading and migration on fibronectin. Koivisto,-L, Grenman-R, Heino-J, Larjava-H Exp-Cell-Res. 2000 Feb 25, 255(1): 10-7)。
【0014】
さらに、αvβ6は、呼吸器官上皮でも役割を有し(Weinacker et al., 1995, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12(5), 547-56; Expression of the human integrin beta6 subunit in alveolar type II cells and bronchiolar epithelial cells reverses lung inflammation in beta6 knockout mice. Huang X, Wu J, Zhu W, Pytela R, Sheppard D,Am-J-Respir-Cell-Mol-Biol. 1998 Oct, 19(4): 636-42、Expression of integrin cell adhesion receptors during human airway epithelial repair in vivo. Pilewski JM, Latoche JD, Arcasoy SM, Albelda-S-M Am-J-Physiol. 1997 Jul, 273(1 Pt 1): L256-63、Global analysis of gene expression in pulmonary fibrosis reveals distinct programs regulating lung inflammation and fibrosis. Kaminski,-N; Allard JD, Pittet JF, Zuo F, Griffiths MJ, Morris D, Huang X, Sheppard D, Heller RA, Proc-Natl Acad-Sci-U-S-A. 2000 Feb 15, 97(4): 1778-83)、したがって、このインテグリンの対応するアゴニスト/アンタゴニストは、気管支炎、ぜん息、肺線維症および呼吸器腫瘍などの呼吸器疾患で有効に使用することができるであろう。
【0015】
肺(気管支)の他に、線維症は、例えば皮膚、肝臓(肝硬変も含む)、腎臓および膀胱、心臓および膵臓(嚢胞性線維症)などの他の臓器でも生じうる。インテグリンαvβ6は、この病的な結合組織増殖でも役割を有し、したがって疾患の経過は、インテグリンαvβ6のアゴニスト/アンタゴニストにより影響を受けうると推測される(Mechanisms of tissue repair: from wound healing to fibrosis, Mutsaers SE, Bishop JE, Mcgrouther G, Laurent G, J Int. J. Biochem. Cell Biol. (1997) 29(1): 5-17、avb6 Integrin mediates latent TGFβ activation: Implications for cutaneous fibrosis. Dalton SL, J.Am.Acad. Dermatol (1999) 41: 457-463、Clinical significance of blood serum connective tissue components in organ fibrosis, Kropf J, Gressner AM, Z. Med. Laboratoriumsdiagn. (1991) 32(3/4): 150-8、Angiotensin II,adhesion, and cardiac fibrosis, Schnee JM, Hsueh WA, Cardiovasc. Res. (2000) 46(2): 264-268、Pulmonary fibrosis and its treatment: today and in the next millennium. Sime P, J. Curr. Opin. Anti-Inflammatory lmmunomodulatory Invest. Drugs (1999) 1(5): 423-432、Hepatic fibrosis: pathophysiology and laboratory diagnosis, Housset C, Guechot J, Pathol. Biol. (1999) 47(9): 886-894、Progressive renal disease. Fibroblasts, extracellular matrix, and integrins, Norman JT, Fine LG, Exp. Nephrol. (1999) 7(2): 167-177、Renal fibrosis: insights into pathogenesis and treatment, Nahas AM EI, Muchaneta-Kubara EC, Essawy M, Soylemezoglu O, Int. J. Biochem. Cell Biol. (1997) 29(1): 55-62)。
【0016】
さらに、αvβ6は、腸上皮でも役割を果し、したがって、対応するインテグリンアゴニスト/アンタゴニストを、胃/腸の炎症、腫瘍および創傷の治療で使用することができるであろうことが知られている。この場合に、インテグリンαvβ6は、例えばゼラチナーゼB(MMP−9)などのマトリックス金属プロテアーゼの分泌にも影響を及ぼすという効果の指摘もある:The alpha v beta 6 integrin promotes proliferation of colon carcinoma cells through a unique region of the beta 6 cytoplasmic domain, Agrez M, Chen A, Cone RI, Pytela R, Sheppard D, J Cell Biol (1994) 127(2): 547-56、Integrin-mediated signalling of gelatinase B secretion in colon cancer cells, Niu J, Gu X, Turton J, Meldrum C, Howard EW, Agrez M, Biochem Biophys Res Commun (1998) 249(1): 287-91。
【0017】
αvβ6の発現は、細胞密度およびMMP活性の変化を伴うことが判明している(The alpha v beta 6 integrin regulates its own expression with cell crowding: Implications for tumour progression, Niu J, Gu X, Ahmed N, Andrews S, Turton J, Bates R, Agrez M, INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER, (2001) 92 (1):40-48、The alpha v beta 6 integrin induces gelatinase B secretion in colon cancer cells, Agrez M, Gu X, Turton J, Meldrum C, Niu J, Antalis T, Howard EW, Int J Cancer (1999) 81(1): 90-7、alpha v beta 6 integrin upregulates matrix metalloproteinase 9 and promotes migration of normal oral keratinocytes,Thomas GJ, Poomsawat S, Lewis MP, Hart IR, Speight PM, Marshall JF,JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY (2001) 116 (6): 898-904、alpha V beta 6 integrin promotes invasion of squamous carcinoma cells through up-regulation of matrix metalloproteinase-9, Thomas GJ, Lewis MP, Hart IR, Marshall JF, Speight PM, INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER (2001) 92 (5): 641-650)。したがって、その密度の関数として、腫瘍細胞によるMMP活性(種々のMMPも可能)を調節することは、腫瘍塊の成長の間に、周囲のマトリックスをタンパク質分解することにより、増殖および移動するためのスペースを細胞が再び創出することを可能にするメカニズムであろう。
【0018】
感染プロセスでのインテグリンαvβ6の役割により、そのアゴニスト/アンタゴニストは、微生物感染でも使用することができると推測される(原生動物、微細植物、バクテリア、ウイルス、酵母およびカビ)。例えばコクサッキーウイルスに関するか、αvβ3−依存的に進行するが、αvβ6−依存的に発生もしうる手足口病ウイルス(FMDV)によるホスト細胞の感染に関して、インテグリンαvβ6との関連が記載されている(Integrin alpha v beta 6 enhances coxsackievirus B1 lytic infection of human colon cancer cells. Agrez MV, Shafren DR, Gu X, Cox K, Sheppard D, Barry RD, Virology (1997) 239(1): 71-7、The epithelial integrin alphavbeta6 is a receptor for foot-and-mouth disease virus, Jackson T, Sheppard D, Denyer M, Blakemore W, King AM, J Virol (2000) 11: 4949-56、Role of the cytoplasmic domain of the beta-subunit of integrin alpha(v)beta6 in infection by foot-and-mouth disease virus, Miller LC, Blakemore W, Sheppard D, Atakilit A, King AM, Jackson T, J Virol (2001) 75(9): 4158-64、The ability of integrin avb3 to function as a receptor for foot-and-mouth disease virus is not dependent on the presence of complete subunit cytoplasmic domains, Neff S, Baxt B, J Virol (2001) 75(1): 527-532、Foot-and-mouth disease virus virulent for cattle utilizes the integrin avb3 as its receptor, Neff S, Sa-Carvalho D, Rieder E, Mason, PW, Blystone SD, Brown EJ, Baxt B, J Virol (1998) 72(5): 3587-3594; Arginine-glycine-aspartic acid-specific binding by foot-and-mouth disease viruses to the purified integrin avb3 in vitro, Jackson T, Sharma A, Ghazaleh RA, Blakemore WE, Ellard FM, Simmons DL, Newman JWI, Stuart DI, King AMQ, J Virol (1997) 71(11): 8357-8361)。
【0019】
HIV(AIDS)の感染も、αvβインテグリンに依存していて、したがって、インテグリンαvβ6のアゴニスト/アンタゴニストを、この場合にも使用することができるであろう(A novel integrin specificity for the human immunodeficiency virus (HIV) Tat protein, Ruoslahti EI, Vogel BE, Wong-Staal FY, PCT Int. Appl (1992) WO 9214755)。
【0020】
より最近の認識では、細菌のバシラスアンスラシス(Bacillus anthracis)は、毒素を分泌し、この毒素は、3種のタンパク質からなり、そのうちの1種であるいわゆるPAすなわち保護抗原は、細胞膜の上の受容体に結合する(anthrax toxin receptor, ATR)。ATRは、ウィルブランドファクタータイプ(Willebrandt factor type)(vWF A)の細胞外ドメインを有するI型膜タンパク質である。インテグリンも、このタイプのvWF Aドメインを含有する。これは、インテグリンαvβ6(http://www.expasy.ch/cgi-bin/niceprot. pl?P18564; sequence β6(131-371))と、さらにここでは、αvβ3(http://www.expasy.ch/cgi-bin/niceprot.pl?P05106;β3(135-377))とに関するSwiss Protデータベースでの相同分析を介して理解することができる。したがって、αvβ6アゴニスト/アンタゴニストを、肺、皮膚および腸の炭疽病のために使用することができると推測される(Identification of the cellular receptor for anthrax toxin. K.A. Bradley et al. Nature 414, 225-229 (2001) [and accompanying articles]; Evolution of von Willebrand factor A (vWA) domains, Tuckwell D, Biochem Soc Trans (1999) 27(6): 835-840)。
【0021】
バクテリアおよび酵母(出芽性カビ、カンジダ)のためのその接着受容体に対する宿主細胞の感染の依存は(Cell adhesion molecules in the pathogenesis of and host defence against microbial infection, Kerr JR, Medical Microbiology, Manchester Royal Infirmary, UK, MOLECULAR PATHOLOGY (1999) 52(4): 220-30、Vitronectin-dependent invasion of epithelial cells by Neisseria gonorrhoeae involves alpha(v) integrin receptors, Dehio M, Gomez-Duarte OG, Dehio C, Meyer TF, FEBS LETTERS (1998) 424(1-2): 84-8、A natural variant of the cysteine protease virulence factor of group A Streptococcus with an arginine-glycine-aspartic acid (RGD) motif preferentially binds human integrins alphavbeta3 and alphallbbeta3, Stockbauer KE, Magoun L, Liu M, Burns EH Jr, Gubba S, Renish S, Pan X, Bodary SC, Baker E, Cobum J, Leong JM, Musser JM, PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA (1999), 96(1): 242-7、Involvement of alpha(v)beta3 integrin-like receptor and glycosaminoglycans in Candida albicans germ tube adhesion to vitronectin and to a human endothelial cell line, Santoni G, Spreghini E, Lucciarini R, Amantini C, Piccoli M, MICROBIAL PATHOGENESIS (2001) 31(4):159-72)、これらの場合にも、インテグリンαvβ6のアゴニスト/アンタゴニストを使用することができることを示している。
【0022】
インテグリンαvβ6は、TGF−βと相互作用して、その活性化をもたらす(avb6 Integrin mediates latent TGFβ activation: Implications for cutaneous fibrosis, Dalton SL, J Am Acad Dermatol (1999) 41: 457-463; The integrin avb6 binds and activates latent TGFb 1: a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis, MungerJS et al. Cell (1999) 96: 319-328)。潜在型TGFβ1(プロフォームの1種)は、インテグリンαvβ6に結合すると、タンパク分解的に活性化される。したがって本発明によるインテグリンαvβ6アゴニスト/アンタゴニストは、TGF−β(プロフォーム、LAPペプチド、LAP−TGFβ、潜在型TGF)の結合を阻害することにより、TGF−β1および他のサブタイプの活性化を阻害して、TGFβの影響を調整することができるであろう。
【0023】
現在までに3種のヒトのTGFβアイソホームが発見されていて、これらは、数多くの成長および分化プロセスで、特に炎症プロセス、線維化、創傷治癒、骨成長、免疫機能の変調、血管形成および腫瘍転移に役割を有する(Rifkin DB et al., Thrombosis and Haemostasis (1993) 70: 177-179; Hata A et al., Molecular Medicine Today (June 1998) 257-262; Integrin-mediated activation of transforming growth factor-beta(1) in pulmonary fibrosis, Sheppard DC, (2001) 120(1 Suppl): 49S-53S、Wickstom P et al., Prostate (1998) 37: 19-29)。したがって本発明によるαvβ6アゴニスト/アンタゴニストは、これらのプロセスでも使用することができるであろう。
【0024】
免疫プロセスでのαvβ6の役割を強調している他の文献に、化学的損傷後の肺への好中球の流入が記載されている(Expression of the beta6 integrin subunit is associated with sites of neutrophil influx in lung epithelium, Miller LA, Barnett NL, Sheppard D, Hyde DM, J Histochem Cytochem (2001) 49(1): 41-8)。
【0025】
αvβ6インテグリン受容体への、したがって、阻害剤としての活性に対する化合物の作用は、例えば、J.W. Smith et al.によりJ. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271に記載されている方法により証明することができる。
【0026】
αvβ6インテグリン受容体の好ましい阻害の他に、本化合物は、αvβ3またはαvβ5インテグリン受容体の阻害剤として、さらに糖タンパク質IIb/IIIaの阻害剤としても作用する。インテグリンαvβ3は例えば、いくつかの細胞の上で、例えば内皮細胞、血管平滑筋の細胞、例えば大動脈の細胞、骨マトリックス(破骨細胞)または腫瘍細胞を破壊するための細胞上で発現される。
【0027】
本発明による化合物の作用は、例えば、J.W. Smith et al.によりJ. Biol. Chem. 1990, 265,12267-12271に記載された方法により証明することができる。
【0028】
血管インテグリンおよび細胞外マトリックスタンパク質との間の相互作用への血管形成の依存性は、P.C. Brooks, R.A. Clark and D.A. Chereshにより、Science 1994, 264, 569-571に記載されている。
【0029】
環状ペプチドにより、この相互作用を阻害して、血管形成血管細胞のアポトーシス(プログラム細胞死)を開始させることができることが、P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier and D.A. Chereshにより、Cell 1994, 79, 1157-1164に記載されている。この場合、例えば、アポトーシスの開始により腫瘍の収縮をもたらす、αvβ3に対するαvβ3アンタゴニストまたは抗体が記載されている。
【0030】
本発明による化合物も、生体細胞が対応するマトリックスタンパク質に接着するのを妨げ、したがって、腫瘍細胞がマトリックスタンパク質に接着するのを妨げることの実験的証明を、F. Mitjans et al., J. Cell Science 1995, 108, 2825-2838の方法と同様の細胞接着試験で得ることができる。
【0031】
式Iの化合物は、金属プロテイナーゼがインテグリンに結合することを阻害し、したがって、細胞が、プロテイナーゼの酵素活性を利用することを妨げうる。例は、P.C. Brooks et al., Cell 1996, 85, 683-693に記載されているように、ビトロネクチン受容体αvβ3へのMMP−2(マトリックス−金属プロテイナーゼ−2)の結合を阻害するシクロ−RGDペプチドの能力に見ることができる。
【0032】
例えばフィブリノゲン受容体(糖タンパク質IIb/IIIa)へのフィブリノゲンの相互作用などの、インテグリン受容体とリガンドとの相互作用をブロックする式Iの化合物は、アンタゴニストとして、転移による腫瘍細胞の広がりを防ぎ、したがって、腫瘍を外科的に除去するか、攻撃する処置での抗転移剤として使用することができる。このことは、次の観察により確認される:
局所腫瘍から血管系への腫瘍細胞の広がりは、腫瘍細胞と血小板との相互作用による微細凝集塊(微小血栓)の形成を介して生じる。腫瘍細胞は、微細凝集塊中での保護によりマスクされて、免疫系細胞によって認識されない。微細凝集塊は、血管壁に付着して、組織への腫瘍細胞の更なる浸透を容易にすることができる。微小血栓の形成は、活性化血小板上の対応するインテグリン受容体、例えばαvβ3またはαIIbβ3へのリガンド結合により促進されるので、対応するアンタゴニストは、有効な転移阻害剤と見なすことができる。
【0033】
αvβ5インテグリン受容体への化合物の作用、したがって、阻害剤としての活性は例えば、J.W. Smith et al.によりJ. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271に記載された方法により証明することができる。
【0034】
生体への薬剤活性成分の取り込みの尺度は、その生物学的利用率である。
薬剤活性成分が、生体に注入溶液の形で静脈内投与される場合、その絶対生物学的利用率、すなわち、全身血液中で変化しない、すなわち全身循環に入る製剤学的種の割合は、100%である。治療的に活性な成分を経口投与する場合には、活性成分は通常、処方物中の固体の形であり、したがって、侵入障壁、例えば胃腸管、口腔粘膜、鼻膜または皮膚、特に角質層、を克服することができるように、初めに溶けて、体に吸収されなければならない。薬物動態データ、すなわち生物学的利用率でのデータは、J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318の方法と同様に得ることができる。
【0035】
治療的に活性な成分の吸収性の更なる尺度は、logD値である。それというのも、この値は、分子の親油性の尺度であるためである。
【0036】
式Iの化合物は、少なくとも1個のキラル中心を有し、したがって、いくつかの立体異性体形で生じうる。これらの形(例えば、DおよびL形)およびこれらの混合物(例えば、DL形)の全てが、この式に含まれる。
【0037】
請求項1に記載の本発明による化合物はさらに、いわゆるプロドラッグ誘導体、すなわち、生体中で迅速に分解して、本発明による有効な化合物をもたらす、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで改質された式Iの化合物を含む。
【0038】
さらに、遊離のアミノ基または遊離のヒドロキシル基は、式Iの化合物の置換基として対応する保護基を与えられていてよい。
【0039】
式Iの化合物の溶媒和物という用語は、式Iの化合物への不活性溶剤分子の付加を意味しており、これは、それらの相互引力により生じる。溶媒和物は例えば、一水和物または二水和物あるいは例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコールとの付加化合物である。
【0040】
本発明は式Iの化合物、その立体異性体ならびにその塩および溶媒和物ならびに式Iの化合物、その立体異性体ならびにその塩および溶媒和物を調製する方法に関し、
(a) 式IIの化合物
【0041】
【化2】
【0042】
[上式中、
Rは、保護基であり、R1、R1'およびR1"は、式Iと同様に定義され、R1、R1'および/またはR1"が遊離のヒドロキシルまたはアミノ基を有する場合、これはそれぞれ、保護基によって保護されている]を、式IIIの化合物
【0043】
【化3】
【0044】
[上式中、
R2、R2'、R3およびnは、式Iと同様に定義され、R2、R2'および/またはR3が、遊離のヒドロキシルまたはアミノ基を有する場合、これらはそれぞれ、保護基によって保護されている]と反応させて、保護基RならびにR1、R1'、R1"、R2、R2'および/またはR3の上に存在する保護基を、除去するか、
(b) 式IVの化合物
【0045】
【化4】
【0046】
[上式中、
Rは、保護基であり、
R1、R1'、R1"、R2およびR2'は、式Iと同様に定義され、R1、R1'、R1"、R2および/またはR2'が、遊離のヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含有する場合、これらはいずれも、保護基により保護されている]を、式Vの化合物
【0047】
【化5】
【0048】
[上式中、
nおよびR3は、式Iと同様に定義され、R1、R1'および/またはR1"が、遊離のヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含有する場合、これらはいずれも、保護基により保護されている]と反応させて、保護基RならびにR1、R1'、R1"、R2および/またはR3の上に存在する保護基を除去するか、
(c) 式Iの化合物中の1個または複数の基R1、R1'、R1"、R2および/またはR3を、例えば、
i) ヒドロキシル基をアルキル化するか、
ii) エステル基を加水分解して、カルボキシル基にするか、
iii) カルボキシル基をエステル化するか、
iv) アミノ基をアルキル化するか、
v) 臭化またはヨウ化アリールとボロン酸とをスズキカップリングにより反応させて、対応するカップリング生成物にするか、
vi) アミノ基をアシル化することにより、1個または複数の基R1、R1'、R1"、R2および/またはR3に変えるか、
d) 式IIの化合物を、式VIの化合物
【0049】
【化6】
【0050】
[上式中、
R2およびR2'は、式Iと同様に定義され、R2および/またはR2'が、遊離のヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含有する場合、これらは、保護基により保護されている]と反応させて、式IVの化合物を得、この式IVの化合物を、(b)に記載されている式Vの化合物と反応させて、保護基RおよびR1、R1'、R1"、R2、R2'および/またはR3の上に存在する保護基を除去し、
および/または
式Iの塩基性または酸性化合物を、酸または塩基による処理により、その塩または溶媒和物のいずれかに変えることを特徴とする。
【0051】
本発明を通して、例えばAのような、1回よりも多く現れる基は全て、同じか、または異なってよく、すなわち、相互に独立している。
【0052】
上式中、Aは、アルキルであり、直鎖または分枝鎖であり、1から8個の、好ましくは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する。Aは好ましくは、メチル、さらにエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチルまたはt−ブチル、さらに、ペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピル、ヘプチルまたはオクチルである。
【0053】
Aのさらに好ましい実施形態は、HalまたはNO2で一置換または多置換されていてもよい前記のアルキル基、好ましくはトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたは2−ニトロエチルであるか、その炭素鎖が、−O−で中断されているアルキル基、好ましくは−CH2−O−CH3、−CH2−O−CH2−CH3または−CH2−CH2−O−CH3である。Aは特に好ましくは、メチルまたはエチルである。
【0054】
R3は好ましくは例えば、ピリミジン−2−イルアミノ、ピリジン−2−イルアミノ、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イルアミノ、ベンズイミダゾール−2−イルアミノ、4,5−ジヒドロイミダゾール−2−イルアミノ、2−アミノイミダゾール−5−イルアミノ、2−アミノピリジン−6−イルアミノ、2−アミノイミダゾール−5−イルまたは2−アミノピリジン−6−イルである。
【0055】
R1は好ましくは例えば、フェニルである。
【0056】
Arは、非置換であるか、好ましくは前記のように一置換されたフェニルであり、特に好ましくはフェニル、o−、m−またはp−トリル、o−、m−またはp−エチルフェニル、o−、m−またはp−プロピルフェニル、o−、m−またはp−イソプロピルフェニル、o−、m−またはp−t−ブチルフェニル、o−、m−またはp−シアノフェニル、o−、m−またはp−メトキシフェニル、o−、m−またはp−エトキシフェニル、o−、m−またはp−フルオロフェニル、o−、m−またはp−ブロモフェニル、o−、m−またはp−クロロフェニル、o−、m−またはp−メチルチオフェニル、o−、m−またはp−メチルスルフィニルフェニル、o−、m−またはp−メチルスルホニルフェニル、o−、m−またはp−アミノフェニル、o−、m−またはp−メチルアミノフェニル、o−、m−またはp−ジメチルアミノフェニル、o−、m−またはp−ニトロフェニル、o−、m−またはp−アセチルフェニル、o−、m−またはp−メトキシカルボニルフェニル、o−、m−またはp−アミノカルボニルフェニル、さらに好ましくは、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ジフルオロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ジクロロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ジブロモフェニル、2−クロロ−3−メチル−、2−クロロ−4−メチル−、2−クロロ−5−メチル−、2−クロロ−6−メチル−、2−メチル−3−クロロ−、2−メチル−4−クロロ−、2−メチル−5−クロロ−、2−メチル−6−クロロ−、3−クロロ−4−メチル−、3−クロロ−5−メチル−または3−メチル−4−クロロフェニル、2−ブロモ−3−メチル−、2−ブロモ−4−メチル−、2−ブロモ−5−メチル−、2−ブロモ−6−メチル−、2−メチル−3−ブロモ−、2−メチル−4−ブロモ−、2−メチル−5−ブロモ−、2−メチル−6−ブロモ−、3−ブロモ−4−メチル−、3−ブロモ−5−メチル−または3−メチル−4−ブロモフェニル、2,4または2,5−ジニトロフェニル、2,5−または3,4−ジメトキシフェニル、2,3,4−、2,3,5−、2,3,6−、2,4,6−または3,4,5−トリクロロフェニル、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニル、2,5−ジメチルフェニル、p−ヨードフェニル、4−フルオロ−3−クロロフェニル、4−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル、2−フルオロ−4−ブロモフェニル、2,5−ジフルオロ−4−ブロモフェニル、2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル、3−ブロモ−6−メトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、2−メトキシ−5−メチルフェニルまたは2,4,6−トリイソプロピルフェニルである。
【0057】
3から15個の炭素原子を有するシクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、特に好ましくはシクロヘキシルである。シクロアルキルも、単環式または二環式テルペン、好ましくは、p−メンタン、メントール、ピナン、ボルナンまたは、知られている各立体異性体形が含まれるカンフルまたはアダマンチルである。カンフルでは、これは、L−カンフルおよびD−カンフルの両方である。シクロアルキルが、特に好ましい。
【0058】
Halは好ましくは、F、Cl、Brまたはヨウ素である。Halは特に好ましくは、FまたはClである。
【0059】
アミノ保護基は好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、フェニルアセチル、ベンゾイル、トリル、POA、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、BOC、2−ヨードエトキシカルボニル、CBZ(「カルボベンゾキシ」)、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、FMOC、Mtrまたはベンジルである。
【0060】
Het1は好ましくは、2,3−、2,4−、2,5−または3,4−チエニル、2,3−、2,4−、2,5−または3,4−ピロリル、2,4−、2,5−または4,5−イミダゾリル、2,3−、2,4−、2,6−または3,5−ピリジル、2,4−、2,5−、2,6−、4,5−または5,6−ピリミジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、F、Cl、Br、A、OAまたはOCF3により一置換されている。ピリジルアミノが特に好ましい。
【0061】
Het2は好ましくは、1−、2−または3−ピロリル、1−、2−、4−または5−イミダゾリル、1−、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−、−5−または6−ピリミジニル、さらに好ましくは1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または5−イル、1−または5−テトラゾリル、3−または4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、1−、2−、4−または5−ベンズイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾピラゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル、3−、4−、5−、6−、7−または8−シノリニル(cinnolinyl)、2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルまたは1,8−ナフチリジン−7−イルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはA、NHAおよび/またはNH2により一置換または二置換されている。4−ピリジルが、特に好ましい。
【0062】
複素環式基は、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。Het2はしたがって、例えば2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、1−、2−または3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−または−4−イミダゾリル、4,5−ジヒドロイミダゾール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−または−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−または−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−または−6−ピリジル、1−、2−、3−または4−ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロ−1−、−3−または−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−または−5−ピリミジニル、1−、2−または3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−イソキノリルまたは1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−7−イルであってもよい。水素化または部分水素化Het2基は付加的に、=NHまたはカルボニル酸素によって置換されていてもよい。
【0063】
nは好ましくは、2、3、4、5または6であり、nは非常に特に好ましくは、2、3または4である。mは好ましくは、0、1、2、3または4であり、mは非常に特に好ましくは、0、1または2である。oは好ましくは、0、1または2であり、oは非常に特に好ましくは、1である。
【0064】
「ポリ」置換されているとは、モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ置換されていることを意味している。
【0065】
Polは、下記で詳述するように、末端官能基を有しない固体相である。固体相および樹脂という用語を下記では、同じ意味で使用する。
【0066】
式Iの化合物がビフェニルを含有する場合、第2のフェニル基は好ましくは、第1のフェニル基と3−または4−位で、特に好ましくは第1のフェニル環の4−位に結合している。
【0067】
したがって、本発明は特に、前記の基のうちの少なくとも1個が、前記の好ましい意味のいずれかを有する式Iの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、次の二次的式IaからItにより表すことができ、これらは、式Iに一致し、詳細には説明されていない基は、式Iで示されている意味を有するが、ただし、
Ia)中では、
R3は、ピリミジン−2−イルアミノ、ピリジン−2−イルアミノ、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イルアミノ、ベンズイミダゾール−2−イルアミノ、4,5−ジヒドロイルアミノ、2−アミノピリジン−6−イルアミノ、2−アミノイミダゾール−5−イルまたは2−アミノピリジン−6−イルであり;
Ib)中では、
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−またはHet2NHであり、
Ic)中では、
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−またはHet2NHであり、ここで、
Het2は、5員または6員の芳香族または1個または2個のNおよび/またはO原子を有する飽和複素環式基であり;
Id)中では、
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−またはHet2NHであり、ここで、
Het2は、ピリジルであり;
Ie)中では、
R3は、Het2NHであり、ここで、
Het2は、ピリジルであり;
If)中では、
R1、R1’およびR1”は、H、Ar、Het1Hal、NR4および/またはCONHR4 2であり、ここで、
R4は、H、AまたはHet1であり;
Ig)中では、
R1は、Arであり;
Ih)中では、
R1は、Arであり、ここで、
Arは、非置換であるか、A、OA、OH、HalまたはCF3により一置換または二置換されているフェニル基であり、
R1’およびR1”は、それぞれHであり;
Ii)中では、
R1は、Arであり、ここで、
Arは、フェニルであり、
R1’およびR1”は、それぞれHであり;
Ij)中では、
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−またはHet2NHであり、ここで、
Het2は、ピリジルであり、
R1は、Arであり、ここで、
Arは、非置換であるか、A、OA、OH、HalまたはCF3により一置換または二置換されているフェニル基であり、
nは、2、3または4であり;
Ik)中では、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCOA(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2’、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3
、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(=NH)C−NH2であり、ここで、
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは、S=OまたはSO2であってはならず;
Il)中では、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2’、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、
R2’は、Hであり、
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは、S=OまたはSO2であってはならず;
mは、1、2、3または4であり;
Im)中では、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2’、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは、S=OまたはSO2であってはならず、さらに、XおよびYが、化学的結合により相互に直接結合している場合には、これらはそれぞれ、Sであり、
R2’は、Hであり、
mは、1、2、3または4であり、
oは、0、1、2または3であり;
In)中では、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2’、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、
R2’は、Hであり、
Het1は、単環式または二環式の5員または6員の芳香族または1個または2個のN、Sおよび/またはO原子を有する飽和複素環基であり、
Arは、非置換であるか、またはA、OA、OH、HalまたはCF3により一置換または二置換されているフェニルであり、
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは相互に独立に、NHおよび/またはOであってよく、さらに、XおよびYが、化学的結合により相互に直接結合している場合には、これらはそれぞれ、Sであり、
mは、1、2、3または4であり、
oは、0、1、2または3であり;
Io)中では、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONR2’、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、
R2’は、Hであり、
Het1は、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニルまたはインドリルであり、
Arは、フェニルまたは4−OH−フェニルであり、
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、X=NHおよびY=Oであり、さらに、XおよびYが、化学的結合により相互に直接結合している場合には、これらはそれぞれ、Sであり、
mは、1、2、3または4であり、
oは、0、1、2または3であり;
Ip)中では、
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−またはHet2NHであり、
R1、R1’およびR1”は、H、Ar、Het1Hal、NR4および/またはCONHR4 2であり、ここで、
R4は、H、AまたはHet1であり、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONR2’、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは、S=OまたはSO2であってはならず;
Iq)中では、
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−またはHet2NHであり、ここで、
Het2は、5員または6員の芳香族または飽和の1個または2個のNおよび/またはO原子を有する複素環式基であり、
R1、R1’およびR1”は、H、Ar、Het1Hal、NR4および/またはCONHR4 2であり、ここで、R4=H、Aおよび/またはHet1であり、ここで、R1=Arである場合、
R1’およびR1”はそれぞれ、Hであり、かつ
Arは、非置換であるか、またはA、OA、OH、HalまたはCF3により一置換または二置換されているフェニル基であり、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONH2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは、S=OまたはSO2であってはならず、
mは、1、2、3または4であり;
Ir)中では、
R1、R1’およびR1”は、H、Ar、Hal、NR4および/またはCONHR4 2であり、ここで、R4=Hおよび/またはAであり、ここで、R1=Arである場合、
R1’およびR1”はそれぞれ、Hであり、かつ
Arは、非置換であるか、またはA、OA、OH、HalまたはCF3により一置換または二置換されているフェニルであり、
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−またはHet2NHであり、ここで、
Het2は、5員または6員の芳香族または飽和の1個または2個のNおよび/またはO原子を有する複素環式基であり、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2’、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、
R2’は、Hであり、
Het1は、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニルまたはインドリルであり、
Arは、フェニルまたは4−OH−フェニルであり、
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは相互に独立に、NHおよび/またはOであり、
mは、1、2、3または4であり、
oは、0、1、2または3であり;
Is中では、
R3は、Het2NHであり、ここで、
Het2は、ピリジルであり、
R1、R1’およびR1”は、H、Arおよび/またはHalであり、ここで、R1=Arである場合、
R1’およびR1”はそれぞれ、Hであり、かつ
Arは、フェニルであり、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONH2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mCHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、
Het1は、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニルまたはインドリルであり、
Arは、フェニルまたは4−OH−フェニルであり、
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは相互に独立に、NHおよび/またはOであり、さらに、XおよびYが、化学的結合により相互に直接結合している場合には、これらはそれぞれ、Sであり、
mは、1、2、3または4であり、
oは、0、1、2または3であり;
It)中では、
R3は、Het2NHであり、ここで、
Het2は、ピリジルであり、
R1、R1’およびR1”は、H、Arおよび/またはHalであり、ここで、
Halは、F、Clおよび/またはBrであり、ここで、R1=Arである場合、
R1’およびR1”はそれぞれ、Hであり、かつ
Arは、フェニルであり、
R2は、A、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOH、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mNHCOOA、(CH2)mNHCOO(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONH2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3
、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、
R2’は、Hであるか、もしくは、
R2およびR2’は一緒になって、−(CH2)p−であり、
Het1は、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニルまたはインドリルであり、
Arは、フェニルまたは4−OH−フェニルであり、
Xは、S、O、S=O、SO2またはNHであり、
Yは、S、OまたはNHであり、
mは、1、2、3または4であり、
nは、2または3であり、
oは、0または1であり;
pは、5であり、ここで、
XおよびYが、化学的結合により相互に直接結合している場合には、これらはそれぞれ、Sである。
【0068】
下記の一般式Iの化合物が特に好ましい。
【0069】
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチルスルファニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチルスルファニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)−(2S)−ブタノイルアミノ]ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)−(2R)−ブタノイルアミノ]ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
N−(1−ビフェニル−4−イル−2−カルボキシエチル)−3−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−スクシンアミド酸、
N−(1−ビフェニル−4−イル−2−カルボキシエチル)−3−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−スクシンアミド酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−シクロヘキシル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
4−(1−ビフェニル−4イル−2−カルボキシ−エチルカルバモイル)−4−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)−ブタノイルアミノ]−(4S)−ブタン酸、
【0070】
【化7】
【0071】
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−フェニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(4−ヒドロキシフェニル−)2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−フェニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−3−トリチルスルファニル−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−3−トリチルスルファニル−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{5−アミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{5−グアニジノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−1H−イミダゾール−4−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロピオニルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3,3−ジメチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
’3−ビフェニル−4−イル−3−{2−フェニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−エタノイルアミノ}プロピオン酸、
’3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルボキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルバモイル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{1−[1−(4−ピリジン−2−イルアミノブタノイルアミノ)シクロヘキシル]−メタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{5−アミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−3−チオフェン−2−イル−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−ピリジン−4−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−ピリジン−4−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−インドール−2−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−1H−イミダゾール−4−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロピオニルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3,3−ジメチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−シクロヘキシル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{5−グアニジノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−インドール−2−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルバモイル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{1−[1−(5−ピリジン−2−イルアミノペンタノイルアミノ]シクロヘキシル]−メタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{5−アミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−3−チオフェン−2−イル−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−ピリジン−4−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−ピリジン−4−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−インドール−2−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−1H−イミダゾール−4−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロピオニルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−1H−イミダゾール−4−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロピオニルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3,3−ジメチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−シクロヘキシル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{5−グアニジノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{5−グアニジノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−インドール−2−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−3−トリチルスルファニル−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−3−トリチルスルファニル−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{5−アミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3,3−ジメチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−フェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−エタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルボキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチルスルファニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチルスルファニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−カルボキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−カルボキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−シクロヘキシル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルボキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−フェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−フェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシフェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−フェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−エタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−チオフェン−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルバモイル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−フェニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−エタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−チオフェン−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルバモイル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−t−ブチルスルファニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−t−ブチルジスルファニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(ベンジルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(アセチルアミノメチルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(ジフェニルメチルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(メチルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−トリチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−トリチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(エチルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−4−トリチルスルファニル−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メトキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルフィニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルホニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ベンジルオキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ウレイド−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アセチルアミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アリルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−トリチルスルファニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メトキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルフィニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルホニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ベンジルオキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ウレイド−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アセチルアミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アリルオキシカルボニルアミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−トリチルスルファニル−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メトキシ−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルフィニル−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルホニル−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ベンジルオキシ−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ウレイド−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アセチルアミノ−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]プロピオニルアミノ}−3−(3−クロロフェニル)プロピオン酸、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]プロピオニルアミノ}−3−(3−ブロモフェニル)プロピオン酸、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]プロピオニルアミノ}−3−(4−クロロフェニル)プロピオン酸、
およびこれらの立体異性体およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物。
【0072】
加えて、請求項1に記載の式Iの化合物およびそれらを調製するための出発物質を、文献(例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な著述)に記載されているようなそれ自体知られている方法により、知られている前記の反応に適した反応条件下に正確であるように調製する。この場合には、それ自体は知られているが、ここでは詳細には記載しない変法を使用することもできる。
【0073】
望ましい場合には、出発物質をその場で生じさせて、これらを反応混合物から単離せずに代わりに、そのままさらに、請求項1に記載の式Iの化合物に変えることができる。
【0074】
複数の、同じか異なる保護されたアミノおよび/またはヒドロキシル基が、出発物質の分子中に存在していてもよい。存在する保護基が相互に異なる場合には、これらは多くの場合に、選択的に脱離させることができる(これに関しては、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Edn., Wiley, New York 1991またはP.J. Kocienski, Protecting Groups, 1st Edn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994参照)。
【0075】
「アミノ保護基」という用語は一般に知られていて、化学反応に対してアミノ基を保護(ブロック)するために適している基のことである。典型的なこのような基は特に、非置換か、置換されているアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応(または合成シークエンス)の後に脱離されるので、そのタイプおよびサイズは、きわめて重要なことではない;しかしながら、1〜20個、特に1〜8個の炭素原子を有するものが好ましい。「アシル基」という用語は、本プロセスに関しては、最も広い意味で理解されるべきである。これには、脂肪族、芳香脂肪族、脂環式、芳香族および複素環式カルボン酸またはスルホン酸に由来するアシル基、さらに特に、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特に、アラルコキシカルボニル基が含まれる。このようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル;フェニルアセチルなどのアラルカノイル;ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル;フェノキシアセチルなどのアリールオキシアルカノイル;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、BOCおよび2−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル;アリルオキシカルボニル(Aloc)などのアルケニルオキシカルボニル、CBZ(Zと同じ意味)、4−メトキシベンジルオキシカルボニル(MOZ)、4−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)などのアラルコキシカルボニル;2−(フェニルスルホニル)−エトキシカルボニル;トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)および4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニルスルホニル(Mtr)などのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、BOC、FmocおよびAloc、さらにCBZ、ベンジルおよびアセチルである。特に好ましい保護基は、BOCおよびFmocである。
【0076】
「ヒドロキシル保護基」という用語も一般に知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するために適している基のことである。典型的なこのような基は、前記の非置換または置換されているアリール、アラルキル、アロイルまたはアシル基、さらに、アルキル基、アルキル−、アリール−およびアラルキルシリル基、およびO,O−およびO,S−アセタールである。所望の化学反応または合成シークエンスの後に、再び脱離されるので、ヒドロキシル保護基の性質およびサイズはきわめて重要なことではないが、1〜20個の炭素原子、特に1〜10個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は特に、ベンジル、4−メトキシベンジルおよび2,4−ジメトキシベンジルなどのアラルキル基、ベンゾイルおよびp−ニトロベンゾイルなどのアロイル基、アセチルおよびピバロイルなどのアシル基、p−トルエンスルホニル、メチルおよびt−ブチルなどのアルキル基、さらに、アリル、トリメチルシリル(TMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、t−ブチルジメチルシリル(TBS)およびトリエチルシリル、トリメチルシリルエチルなどのアルキルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)などのアラルキルシリル基、イソプロピリデンアセタール、シクロペンチリデンアセタール、シクロヘキシリデンアセタール、ベンジリデンアセタール、p−メトキシベンジリデンアセタールおよびo,p−ジメトキシベンジリデンアセタールなどの環式アセタール、テトラヒドロピラニル(Thp)などの非環式アセタール、メトキシメチル(MOM)、メトキシエトキシメチル(MEM)、ベンジルオキシメチル(BOM)およびメチルチオメチル(MTM)である。特に好ましいヒドロキシル保護基は、ベンジル、アセチル、t−ブチルおよびTBSである。
【0077】
その官能性誘導体からの式Iの化合物の遊離は、各ケースで使用される保護基に関して文献から知られている(例えば、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Edn., Wiley, New York 1991またはP.J. Kocienski,Protecting Groups, 1 st Edn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994)。それ自体知られている変法もここで使用することができるが、ここで詳細に説明することはしない。
【0078】
基BOCおよびO−t−ブチルは例えば、ジクロロメタン中のTFAを使用するか、ジオキサン中約3から5NのHClを使用して、15〜30℃で優先的に脱離することができ、Fmoc基は、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約5から50%DMF溶液を使用して、15〜30℃で脱離することができる。Aloc基は、貴金属触媒を用いて、クロロホルム中、20〜30℃で穏やかな条件下に脱離することができる。好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)である。
【0079】
式IIからVIおよび1から3の出発化合物は、一般に知られている。しかしながら、これらが新規な場合には、それ自体知られている方法により調製することができる。
【0080】
式Iの化合物は、固体相上で合成することもでき、この際、固体相への結合は、カルボキシル基のOHを介して生じる。固体相上で合成する場合には、カルボキシル基は、OPolにより置換され、ここで、Polは、末端官能基を有しない固体相である。Polは、ポリマー支持物質を表し、固体相のアンカー基の全ての原子は、末端官能基からは離れている。リンカーとしても知られている固体相のアンカー基は、官能化される化合物を固体相に結合させるために必要である。固体相上での合成ならびにこの目的のために使用することができる固体相および/またはリンカーの概説は例えば、Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99、S1-S72頁で見られる。
【0081】
本発明による化合物を合成するために特に適した固体相は、末端官能基としてヒドロキシル基を有する固体相、例えば、Wang樹脂またはポリスチレンA OHである。
【0082】
R1=ArおよびR=OL(ここで、Lは、Polである)である式IIの化合物は例えば、次の反応スキーム1により調製することができ、ここで、SG1は、前記のようなアミノ保護基を示している。
【0083】
【化8】
【0084】
ブロモフェニル置換されているカルボン酸1をその場で、知られている方法により、例えば、ジイソプロピルカルボジイミドと反応させることにより活性化させ、アルコールHO−Lと反応させるが、この際、Lは、前記と同様に定義される。スズキ条件下に、化合物2と非置換または置換されているアリールボロン酸とを次いでカップリングさせると、誘導体3が生じる。知られている条件下に保護基SG1を脱離させると、式IIの化合物が遊離する。
【0085】
スズキ反応は好ましくは、パラジウム制御を用いて、好ましくは、Pd(PPh3)4を添加することにより、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、不活性の溶剤または溶剤混合物、例えばDMF中で、0℃から150℃の間の温度で、好ましくは60℃から120℃の間で実施する。反応時間は、使用される条件に応じて、数分から数日間である。ボロン酸誘導体は、慣用の方法により調製することができるか、市販されているものが利用できる。反応は、Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314 ff.およびSuzuki et al. Chem. Rev. 1995, 95, 2457 ffに示されている方法と同様に実施することができる。
【0086】
式Iの化合物は通常の条件下に、式IIの化合物と式IIIの化合物とをペプチド類似カップリングさせることにより、または式IVの化合物と式Vの化合物とをペプチド類似カップリングさせることにより得られる。式IIIの化合物は通常の条件下に、式Vの化合物とアミノ化合物H2N−C(R2,R2’)−COOSG2とをペプチド類似カップリングさせることにより得られ、ここで、SG2は、前記のようにヒドロキシル保護基を示し、これは、カップリングの後に脱離される。式IVの化合物は通常の条件下に式IIの化合物とカルボキシル化合物HOOC−C(R2,R2’)−NHSG1とをペプチド類似カップリングさせることにより得られ、ここで、SG1は、前記のようにアミノ保護基を示し、これは、カップリングの後に脱離される。ペプチド合成の慣用の方法は例えば、Houben-Weyl, 1.c., Volume 15/11, 1974, 1-806ページに記載されている。
【0087】
カップリング反応は好ましくは、脱水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)またはジイソプロピルカルボジイミド(DIC)などのカルボジイミド、さらに例えば、プロパンホスホン酸無水物(Angew. Chem. 1980, 92, 129参照)、ジフェニルホスホリルアジ化物または2−エトキシ−N−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンの存在下に、不活性溶剤、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、DMFまたはジメチルアセトアミドなどのアミド、アセトニトリルなどのニトリル中で、ジメチルスルホキシド中で、またはこの溶剤の存在中で、約−10から40℃、好ましくは0から30℃の間の温度で成功する。反応時間は、使用される条件に応じて、数分から数日間である。カップリング剤TBTU(O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)またはO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェートを加えることが特に好ましいことが判明していて、それというのも、これらの化合物の存在下では、ほんの僅かなラセミ化しか生じず、細胞毒性副生成物は生じない。
【0088】
式III、Vおよび/またはVIの化合物の代わりに、式III、Vおよび/またはVIの化合物の誘導体、好ましくは予備活性化されているカルボン酸またはカルボン酸ハロゲン化物、対称性または混合無水物または活性エステルを使用することもできる。典型的なアシル化反応でカルボキシル基を活性化するためのこのタイプの基は、文献に記載されている(例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Veriag, Stuttgartなどの標準的な文献)。好ましくは例えば、HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)またはN−ヒドロキシスクシンイミドを添加することにより、その場で、活性化エステルを生じさせる。
【0089】
反応は通常、不活性溶剤中で実施し;カルボン酸ハロゲン化物を使用する場合には、酸結合剤、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下に実施する。
【0090】
アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、もしくはアルカリまたはアルカリ土類金属の弱酸の他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの塩の添加が好都合である。
【0091】
式Iの塩基は、酸を使用して、例えば当量の塩基と酸とをエタノールなどの不活性溶剤中で反応させ、続いて蒸発させることにより、会合酸付加塩に変えることができる。この反応のための適切な酸は特に、生理学的に許容される塩をもたらすものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、二チオン酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、例えばオルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、p−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、1−リン酸グルコース、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することができる。生理学的に許容されない酸との塩、例えばピクリン酸塩を使用して、式Iの化合物を単離および/または精製することができる。
【0092】
他方で、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を使用して、式Iの化合物を、対応する金属塩に、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に変えることができる。
【0093】
本発明はさらに、薬剤活性成分としての請求項1に記載の式Iの化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物にも関する。
【0094】
本発明はさらに、インテグリン阻害剤としての請求項1に記載の式Iの化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物にも関する。
【0095】
本発明はさらに、疾患と戦う際に使用するための請求項1に記載の式Iの化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物にも関する。
【0096】
本発明は同様に、薬剤を調製するために、請求項1に記載の式Iの化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物を使用することに関する。
【0097】
本発明はさらに、特に、非化学的方法により調製された少なくとも1種の請求項1に記載の式Iの化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物を含有する医薬品に関する。式Iの化合物は、ここから、少なくとも1種の固体、液体および/または半液体賦形剤または補助剤を用いて、望ましい場合には、1種または複数の更なる活性成分と組み合わせて、適切な剤形にすることができる。
【0098】
これらの製剤は、ヒト用または動物用医薬品中で医薬剤として使用することができる。適切な賦形剤は、腸内(例えば、経口)、非経口または局所投与に適しており、新規の化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与には特に、錠剤、丸薬、コーティング錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップが適しており、直腸投与には、座薬が適しており、非経口投与には、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルションまたはインプラントが適しており、局所投与には、軟膏、クリームまたは粉末が適している。新規の化合物は、凍結乾燥することもでき、生じた凍結乾燥物を、例えば注入製剤を調製するために使用することができる。記載の製剤は滅菌されるか、および/または滑剤、防腐剤、安定剤および/または湿潤剤などの補助剤、乳化剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、染料、香料および/または複数の更なる活性成分、例えば、1種または複数のビタミンを含有してもよい。
【0099】
吸入スプレーとして投与するために、活性成分が噴射ガスまたは噴射ガス混合物(例えば、CO2またはクロロフルオロカーボン)中に溶けているか、懸濁しているスプレーを使用することができる。この場合、活性成分を有利には、超微細粉砕された形で使用することができ、この際、1種または複数の付加的な生理学的に許容される溶剤、例えばエタノールが存在してもよい。吸入溶液は、慣用の吸入器を用いて投与することができる。
【0100】
式Iの化合物、その立体異性体および/またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物は特に、循環疾患、肺線維症、肺塞栓症、血栓症、特に、深静脈血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、解離性動脈瘤、一過性脳虚血発作、卒中発作、狭心症、特に、不安定狭心症、臓器での異常結合組織増殖または線維症、特に、肺線維症、さらに嚢胞性線維症、皮膚線維症、肝線維症、肝硬変、尿道線維症、腎線維症、心臓線維症、乳児心内膜線維症、膵線維症、皮膚の角化障害、特に白斑症、扁平苔癬および扁平上皮癌、充実性腫瘍および血液または免疫系の腫瘍発生、腫瘍脈管形成または腫瘍転移などの腫瘍疾患、例えば、皮膚の腫瘍、扁平上皮癌、血管、胃腸管、肺、乳房、肝臓、腎臓、脾臓、膵臓、脳、精巣、卵巣、子宮、膣、筋肉、骨の腫瘍、喉および頭部の腫瘍、骨粗しょう症などの溶骨性疾患、上皮小体亢進症、パジェット病、悪性高カルシウム血症、不適合輸血反応、例えば炎症などの異常血管由来疾患、眼科疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、近視、角膜移植、眼ヒストプラスマ症、関節リウマチ、変形性関節症、血管新生緑内障、潰瘍性大腸炎、クローン病、アテローム硬化症、乾癬、特に血管形成術後の再狭窄、多発性硬化症、妊娠、常位胎盤早期剥離、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、手足口病(FMD)、HIV、炭疽病、寄生虫の侵入での、急性腎不全での、治癒プロセスを支持するための創傷治癒でのカンジダアルビカンスを予防および/または治療するためのヒトおよび動物用医薬品の薬剤有効成分として使用することができる。
【0101】
ウイルス感染の場合には、本発明による化合物は特に、細胞仲介インテグリン結合性タンパク質とウイルス殻とのウイルス結合を阻害または破壊することにより、またはインテグリンと認められている細胞外マトリックス成分に結合するウイルスの取り込みを防ぐことにより間接的に、またはウイルス感染に伴うインテグリン促進メカニズムを破壊することにより、作用する(J Virol 2000 Jun;74(11):4949-56, J Virol 2000 Aug;74(16):7298-306, J Virol 2001 May;75(9):4158-64, Virology. 2001 Sep 30;288(2):192-202. (FMDV), Virus Res. 2001 Jul;76(1):1-8 (エコーウイルス), J Biol Chem. 2001 Jul 13;276(28):26204-10. (HIV), Biochem Biophys Res Commun. 2001 May 11;283(3):668-73 (パピローマウイルス), Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Dec 19;97(26):14644-9 (ロタウイルス))。
【0102】
細菌感染の場合には、特に、細菌または毒素または細菌感染により誘発された毒性生成物が、インテグリン促進メカニズムを介して細胞と結合および/またはそれへ取り込まれることを阻害することにより、作用は生じる(Nature 2001: Nov 8 : 225-229 (anthrax), J Exp Med. 2001 May 7;193(9):1035-44 (pertussis), Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Feb 29;97(5):2235-40 (group A streptococcus), Infect Immun. 2000 Jan;68(1):72-9 (Pasteurella haemolytica leucotoxin), J Biol Chem. 1997 Nov 28;272(48):30463-9. (RTX leucotoxins))。
【0103】
寄生虫の侵入の場合には、特に、寄生虫または寄生虫由来または誘発された毒素が、インテグリン促進メカニズムを介して細胞と結合および/またはそれへ取り込まれること阻害することにより、作用は生じる(Infect Immun. 1999 Sep;67(9):4477-84.(leishmania))。
【0104】
本発明による物質を通常、用量単位当たり約0.05から500mg、特に0.5から100mgの用量で好ましくは投与する。1日用量は好ましくは、約0.01から2mg/体重kgである。しかしながら、各患者のための具体的な用量は、幅広いファクター、例えば、使用される具体的な化合物の有効性、年齢、体重、健康の全身状態、性別、食事、投与時間および方法、排泄速度、薬剤の組合せ、治療が適用される特定の疾患の重症度に左右される。非経口投与が好ましい。
【0105】
さらに、式Iの化合物は、インテグリンを精製するための親和性クロマトグラフィー用のカラムを製造するためのインテグリンリガンドとして使用することもできる。この方法では、リガンド、すなわち式Iの化合物は、アンカー官能基、例えばカルボキシル基を介してポリマー支持体に共有結合する。
【0106】
適切なポリマー支持体材料は、ペプチド化学で知られている好ましくは親水性特性を有するポリマー固体相、例えば、セルロース、セファロースまたはSephadex(登録商標)などの架橋された多糖類、アクリルアミド、ポリエチレングリコール−またはポリスチレンベースのポリマーまたはTentakel(登録商標)ポリマーである。
【0107】
インテグリン精製のための親和性クロマトグラフィー用の材料は、アミノ酸を濃縮するために一般的で、それ自体知られている条件下に調製する。
【0108】
式Iの化合物は、1個または複数のキラル中心を有し、したがって、ラセミ形または光学的に活性な形で存在してよい。得られたラセミ化合物を、それ自体知られている方法により機械的または化学的に鏡像異性体に分解することができる。立体異性体を好ましくは、光学的に活性な分解剤と反応させることにより、ラセミ混合物から生じさせる。適切な分解剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のDおよびL形などの光学的に活性な酸およびβ−カンフルスルホン酸などの様々な光学的に活性なカンフルスルホン酸などの光学的に活性な酸である。光学的に活性な分解剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムを用いる鏡像異性体の分解も好ましい。適切な溶離剤の例は、例えば体積比82:15:3のヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリルの混合物である。
【0109】
既に光学活性である出発物質を使用することにより、前記の方法で式Iの光学的に活性な化合物を得ることも勿論できる。
【0110】
前記および後記において、温度は全て℃で表されている。次の実施例では、「慣用の後処理」とは、必要な場合には水を添加し、必要な場合には、最終生成物の構成に応じて、pHを、2から10の値に調節し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、分取HPLCにより、および/または結晶化により精製することを意味している。精製された化合物を、望ましい場合には凍結乾燥させる。
【0111】
使用される溶離剤は、TFA(トリフルオロ酢酸)0.08%を有するアセトニトリル(B)およびTFA0.1%を有する水(A)の勾配である。勾配は、アセトニトリルの容量によりパーセントで示されている。
【0112】
HPLC分析(保持時間RT)を、次のシステムで実施した:
20から100%の水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸0.01%の210秒勾配、流速2.2ml/分および220nmでの検出を伴う、3μmシリカ−ロッドカラム、または
1から75%の0.014MのNaH2PO4/イソプロパノールの30分勾配、流速1ml/分の流速および220nmでの検出を伴う、Chromolith RP18e 100−4.6カラム。
分取HPLCにより精製される化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離される。FAB(高速原子衝撃)による質量分析(MS):MS−FAB(M+H)+。
【0113】
実施例により、本発明を説明するが、本発明がこれに制限されることはない。
実施例として記載されている化合物が、様々な立体異性体として存在することができ、立体化学的データが示されていない場合には、それぞれ、立体異性体の混合物が存在する。
【0114】
実施例1
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸の合成
【0115】
【化9】
【0116】
a
塩化2−クロロトリチル樹脂9.236g(Novabiochem)をジクロロメタン80mlに懸濁し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン3.9mlを加える。Fmoc−ジフェニルアミノプロピオン酸7.00gのジクロロメタン溶液をこの懸濁液に加え、次いで、混合物を室温で2時間攪拌する。後処理のために、固体相を濾別し、それぞれDMF、ジクロロメタンおよびメタノールで3回洗浄し、真空乾燥キャビネット中で乾燥させる。
【0117】
b
固体相をDMFに懸濁し、次いで、ピペリジンのDMF50%溶液を加え、混合物を室温で30分間攪拌する。次いで、固体相を濾別し、同じ手順を2回繰り返す。次いで、固体相をそれぞれDMF、ジクロロメタンおよびメタノールで3回洗浄し、真空乾燥キャビネット中で一晩乾燥させると、樹脂結合している3−ビフェニル−4−イル−3−アミノプロピオン酸「AB」が得られる。
【0118】
c
固体相250mgをDMF2mlに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン0.418mlを加える。次いで、Fmoc−D−ノルバリン463mg、HOBt292mgおよびジイソプロピルカルボジイミド0.287mlをDMF1ml溶液の形で加え、反応バッチを室温で一晩攪拌する。後処理のために、固体相を濾別し、それぞれDMF、ジクロロメタンおよびメタノールで3回洗浄し、真空乾燥キャビネット中で一晩乾燥させると、樹脂結合している2−アミノペンタノイルアミノ−3−(ビフェニル−4−イル)プロピオン酸「BC」が得られる。
【0119】
d
ポリマー150mgをDMF1mlに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン84μlを加え、次いで、5−(2−ピリジル)アミノ吉草酸55.7mg、HOBt63mgおよびジイソプロピルカルボジイミド50μlからなる溶液を加える。この懸濁液を、室温で一晩攪拌する。後処理のために、固体相を濾別し、それぞれDMF、ジクロロメタンおよびメタノールで3回洗浄し、真空乾燥キャビネット中で一晩乾燥させると、樹脂結合している3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]ペンタノイルアミノ}プロピオン酸「CD」が得られる。
【0120】
e
ポリマー150mgをジクロロメタン1mlに懸濁し、次いで、TFAの50%ジクロロメタン溶液3mlを加え、混合物を室温で1時間攪拌する。固体相を濾過により除去し、溶液をSpeedvac中で真空蒸発させると、所望の生成物72.28mgが淡茶色系のオイルとして得られる。
【0121】
実施例2
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−アラニンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.131/1.169分、FAB−MS(M+H)+475.1。
【0122】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−アラニンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.137/1.172分、FAB−MS(M+H)+475.1。
【0123】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−メチオニンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチルスルファニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチルスルファニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.264/1.362分、FAB−MS(M+H)+535.2。
【0124】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−メチオニンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチルスルファニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチルスルファニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.256/1.357分、FAB−MS(M+H)+535.2。
【0125】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−バリンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)−(2S)−ブタノイルアミノ]ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.195/1.331分、FAB−MS(M+H)+503.1。
【0126】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−バリンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)−(2R)−ブタノイルアミノ]ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.207/1.334分、FAB−MS(M+H)+503.1。
【0127】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−ロイシンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.335/1.452分、FAB−MS(M+H)+517.2。
【0128】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−ロイシンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−−4−イル−3−{4−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.329/1.449分、FAB−MS(M+H)+517.2。
【0129】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−アスパラギン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、N−(1−ビフェニル−4−イル−2−カルボキシエチル)−3−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−スクシンアミド酸が得られる。
分取HPLCで、N−(1−ビフェニル−4−イル−2−カルボキシエチル)−3−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−スクシンアミド酸トリフルオロ酢酸塩、RT 1.118分、FAB−MS(M+H)+519.2。
【0130】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−アスパラギン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、N−(1−ビフェニル−4−イル−2−カルボキシエチル)−3−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−スクシンアミド酸が得られる。
分取HPLCで、N−(1−ビフェニル−4−イル−2−カルボキシエチル)−3−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−スクシンアミド酸トリフルオロ酢酸塩、RT 1.094分、FAB−MS(M+H)+519.2。
【0131】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシル−プロパン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)−ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−シクロヘキシル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−シクロヘキシル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.527/1.653分、FAB−MS(M+H)+557.3。
【0132】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−グルタミン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、4−(1−ビフェニル−4−イル−2−カルボキシ−エチルカルバモイル)−4−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(4S)−ブタン酸が得られる。
分取HPLCで、4−(1−ビフェニル−4−イル−2−カルボキシ−エチルカルバモイル)−4−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(4S)−ブタン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.142分、FAB−MS(M+H)+533.2。
【0133】
【化10】
【0134】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−フェニルアラニンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−フェニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−フェニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.378/1.500分、FAB−MS(M+H)+551.2。
【0135】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−トレオニンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)−(2S)−ブタノイルアミノ]ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.097分、FAB−MS(M+H)+505.2。
【0136】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−チロシンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(4−ヒドロキシ−フェニル−)2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(4−ヒドロキシ−フェニル−)2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.241/1.300分、FAB−MS(M+H)+567.2。
【0137】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−フェニルアラニンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−フェニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−フェニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.380/1.501分、FAB−MS(M+H)+551.2。
【0138】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護2−アミノ−2−メチルプロピオン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.156分、FAB−MS(M+H)+489.1。
【0139】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−セリンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.049分、FAB−MS(M+H)+491.1。
【0140】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−セリンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.072分、FAB−MS(M+H)+491.1。
【0141】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノヘキサン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.302/1.437分、FAB−MS(M+H)+517.2。
【0142】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノヘキサン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.302/1.425分、FAB−MS(M+H)+517.2。
【0143】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護S−トリチル−L−システインおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−3−トリチルスルファニル−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−3−トリチルスルファニル−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.884/1.969分、FAB−MS(M+H)+750.2。
【0144】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護S−トリチル−D−システインおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−3−トリチルスルファニル−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−3−トリチルスルファニル−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.894/1.978分、FAB−MS(M+H)+750.2。
【0145】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−リジンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.763/0.799分、FAB−MS(M+H)+266.6/532.2。
【0146】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−リジンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.784/0.820分、FAB−MS(M+H)+266.6/532.2。
【0147】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(S)−2−アミノブタン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.154/1.242分、FAB−MS(M+H)+489.2。
【0148】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−チロシンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(4−ヒドロキシフェニル〜2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.201/1.263分、FAB−MS(M+H)+567.2。
【0149】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2,5−ジアミノペンタン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{5−アミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{5−アミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.772分、FAB−MS(M+H)+259.6/518.2。
【0150】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−アルギニンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{5−グアニジノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{5−グアニジノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.341分、FAB−MS(M+H)+280.6/560.3。
【0151】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−ヒスチジンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−1H−イミダゾール−4−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)プロピオニルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−1H−イミダゾール−4−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロピオニルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.735分、FAB−MS(M+H)+541.2。
【0152】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3,3−ジメチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノプロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3,3−ジメチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.290/1.387分、FAB−MS(M+H)+517.2。
【0153】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノ−2−フェニル酢酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−フェニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−エタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−フェニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−エタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.286/1.392分、FAB−MS(M+H)+537.2。
【0154】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−トレオニンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.083分、FAB−MS(M+H)+505.2。
【0155】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−グルタミン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル4−イル−3−{4−カルボキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルボキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.092分、FAB−MS(M+H)+533.2。
【0156】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−グルタミンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルバモイル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルバモイル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.066分、FAB−MS(M+H)+532.2。
【0157】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.106/1.301分、FAB−MS(M+H)+505.2。
【0158】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護1−アミノ−1−カルボキシシクロヘキサンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{1−[1−(4−ピリジン−2−イルアミノブタノイルアミノ)シクロヘキシル]メタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{1−[1−(4−ピリジン−2−イルアミノブタノイルアミノ)シクロヘキシル]メタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.284分、FAB−MS(M+H)+529.2。
【0159】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノペンタン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.189/1.314分、FAB−MS(M+H)+503.2。
【0160】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノペンタン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)ペンタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.247/1.358分、FAB−MS(M+H)+503.2。
【0161】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2,5−ジアミノペンタン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{5−アミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{5−アミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.634分、FAB−MS(M+H)+518.2。
【0162】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−3−チオフェン−2−イルプロピオン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−3−チオフェン−2−イル−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−3−チオフェン−2−イル−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.286/1.416分、FAB−MS(M+H)+557.2。
【0163】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−3−ピリジン−4−イルプロピオン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−ピリジン−4−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−ピリジン−4−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.821/0.904分、FAB−MS(M+H)+276.6/552.2。
【0164】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノ−3−ピリジン−4−イルプロピオン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−ピリジン−4−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−ピリジン−4−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.875/0.936分、FAB−MS(M+H)+276.6/552.2。
【0165】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護2−アミノ−3−インドール−2−イルプロピオン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−インドール−2−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−インドール−2−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.435/1.521分、FAB−MS(M+H)+590.2。
【0166】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−ヒスチジンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−1H−イミダゾール−4−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロピオニルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−1H−イミダゾール−4−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロピオニルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.727分、FAB−MS(M+H)+541.2。
【0167】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3,3−ジメチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3,3−ジメチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.252/1.419分、FAB−MS(M+H)+517.2。
【0168】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロパン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−シクロヘキシル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−シクロヘキシル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.496/1.615分、FAB−MS(M+H)+557.4。
【0169】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−アルギニンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{5−グアニジノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{5−グアニジノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.381分、FAB−MS(M+H)+280.6/560.3。
【0170】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−3−インドール−2−イルプロピオン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−インドール−2−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−(−3−インドール−2−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.421/1.515分、FAB−MS(M+H)+590.2。
【0171】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−グルタミンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルバモイル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルバモイル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.956分、FAB−MS(M+H)+546.2。
【0172】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−セリンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.06分、FAB−MS(M+H)+519.2。
【0173】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護1−アミノ−1−カルボキシシクロヘキサンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{1−[1−(5−ピリジン−2−イルアミノペンタノイルアミノ)シクロヘキシル]メタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{1−[1−(5−ピリジン−2−イルアミノペンタノイルアミノ)シクロヘキシル]メタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.275分、FAB−MS(M+H)+543.2。
【0174】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノペンタン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.147/1.253分、FAB−MS(M+H)+517.2。
【0175】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノペンタン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)ペンタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.150/1.258分、FAB−MS(M+H)+517.2。
【0176】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2,5−ジアミノペンタン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{5−アミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{5−アミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.563分、FAB−MS(M+H)+266.6/532.4。
【0177】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−3−チオフェン−2−イルプロピオン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−3−チオフェン−2−イル−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−3−チオフェン−2−イル−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.238/1.351分、FAB−MS(M+H)+571.2。
【0178】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−3−ピリジン−4−イルプロピオン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−ピリジン−4−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−ピリジン−4−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.730/0.845分、FAB−MS(M+H)+283.6/566.2。
【0179】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノ−3−ピリジン−4−イルプロピオン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−ピリジン−4−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−ピリジン−4−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.742/0.849分、FAB−MS(M+H)+283:6/566.2。
【0180】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノ−3−インドール−2−イルプロピオン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−インドール−2−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−インドール−2−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.278/1.361分、FAB−MS(M+H)+604.3。
【0181】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−ヒスチジンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−1H−イミダゾール−4−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロピオニルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−1H−イミダゾール−4−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロピオニルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.563分、FAB−MS(M+H)+278.2/555.2。
【0182】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−ヒスチジンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−1H−イミダゾール−4−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)プロピオニルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−1H−イミダゾール−4−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロピオニルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.616分、FAB−MS(M+H)+278.2/555.2。
【0183】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3,3−ジメチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3,3−ジメチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.150/1.325分、FAB−MS(M+H)+531.3。
【0184】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロパン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−シクロヘキシル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−シクロヘキシル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.404/1.518分、FAB−MS(M+H)+571.35。
【0185】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−アルギニンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{5−グアニジノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{5−グアニジノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.331分、FAB−MS(M+H)+287.8/574.3。
【0186】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−アルギニンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{5−グアニジノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{5−グアニジノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.325分、FAB−MS(M+H)+287.8/574.3。
【0187】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−3−インドール−2−イルプロピオン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−インドール−2−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−インドール−2−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.303/1.384分、FAB−MS(M+H)+604.4。
【0188】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−セリンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.984分、FAB−MS(M+H)+505.2。
【0189】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノヘキサン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.239/1.351分、FAB−MS(M+H)+531.2。
【0190】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノヘキサン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.241/1.354分、FAB−MS(M+H)+531.2。
【0191】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護S−トリチル−L−システインおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−3−トリチルスルファニル−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−3−トリチルスルファニル−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.841/1.901分、FAB−MS(M+H)+764.2。
【0192】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護S−トリチル−D−システインおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−3−トリチルスルファニル−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−3−トリチルスルファニル−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.827/1.890分、FAB−MS(M+H)+764.2。
【0193】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(R)−2,6−ジアミノヘキサン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.323分、FAB−MS(M+H)+546.2。
【0194】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−チロシンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.138/1.197分、FAB−MS(M+H)+581.3。
【0195】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2,5−ジアミノペンタン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{5−アミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{5−アミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.553分、FAB−MS(M+H)+566.7/532.2。
【0196】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3,3−ジメチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3,3−ジメチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.160/1.334分、FAB−MS(M+H)+531.3。
【0197】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノ−2−フェニル酢酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−フェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−エタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−フェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−エタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.274/1.344分、FAB−MS(M+H)+551.2。
【0198】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−トレオニンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.987/1.038分、FAB−MS(M+H)+519.3。
【0199】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−グルタミン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルボキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルボキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.044分、FAB−MS(M+H)+547.2。
【0200】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−アラニンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.052/1.104分、FAB−MS(M+H)+489.2。
【0201】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−アラニンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.007/1.068分、FAB−MS(M+H)+489.2。
【0202】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−メチオニンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル4−イル−3−{4−メチルスルファニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチルスルファニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.151/1.261分、FAB−MS(M+H)+549.2。
【0203】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−メチオニンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル4−イル−3−{4−メチルスルファニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチルスルファニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.163/1.272分、FAB−MS(M+H)+549.2。
【0204】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−3−メチルブタン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.148/1.280分、FAB−MS(M+H)+517.4。
【0205】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノ−3−メチルブタン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.248/1.278分、FAB−MS(M+H)+517.2。
【0206】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−4−メチルペンタン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.225/1.351分、FAB−MS(M+H)+531.4。
【0207】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノ−4−メチルペンタン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.210/1.337分、FAB−MS(M+H)+531.3。
【0208】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−アスパラギン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−カルボキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−カルボキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.044分、FAB−MS(M+H)+533.2。
【0209】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−アスパラギン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−カルボキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−カルボキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.033分、FAB−MS(M+H)+533.2(EMD 388500)
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロパン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−シクロヘキシル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−シクロヘキシル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.393/1.512分、FAB−MS(M+H)+571.4。
【0210】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−グルタミン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルボキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルボキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.068分、FAB−MS(M+H)+547.2。
【0211】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−フェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−フェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.299/1.413分、FAB−MS(M+H)+565.4。
【0212】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−フェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−フェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.299/1.418分、FAB−MS(M+H)+565.4。
【0213】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−トレオニンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.005/1.054分、FAB−MS(M+H)+519.3。
【0214】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−チロシンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシフェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシフェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.172/1.230分、FAB−MS(M+H)+581.2。
【0215】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノブタン酸および5−(2−pyrジn−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.103/1.187分、FAB−MS(M+H)+503.2。
【0216】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護2−アミノ−2−メチルプロパン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.007/1.116分、FAB−MS(M+H)+503.2。
【0217】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護L−セリンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.028分、FAB−MS(M+H)+505.2。
【0218】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−2−フェニルエタン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−フェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−エタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−フェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−エタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.274/1.377分、FAB−MS(M+H)+551.2。
【0219】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノ−3−チオフェン−2−イルプロパン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−チオフェン−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−チオフェン−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.291/1.404分、FAB−MS(M+H)+571.2。
【0220】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−グルタミンおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルバモイル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルバモイル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.983分、FAB−MS(M+H)+546.3。
【0221】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−2−フェニルエタン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−フェニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−エタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−フェニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−エタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.231/1.340分、FAB−MS(M+H)+537.2。
【0222】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノ−3−チオフェン−2−イルプロパン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−チオフェン−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−チオフェン−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.266/1.389分、FAB−MS(M+H)+557.2。
【0223】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護D−グルタミンおよび4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルバモイル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルバモイル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.012分、FAB−MS(M+H)+532.2。
【0224】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2,6−ジアミノヘキサン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 0.334分、FAB−MS(M+H)+546.2。
【0225】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護S−tert−ブチル−L−システインおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−tert−ブチルスルファニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−tert−ブチルスルファニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.323/1.444分、FAB−MS(M+H)+577.4。
【0226】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−3−(tert−ブトフェニルエタノイック)プロパン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−tert−ブトフェニルエタノイック−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−tert−ブトフェニルエタノイック−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.520/1.636分、FAB−MS(M+H)+577.4。
【0227】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護S−ベンジル−L−システインおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(ベンジルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(ベンジルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.467/1.583分、FAB−MS(M+H)+611.4。
【0228】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−3−(アセチルアミノメチルスルファニル)プロパン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(アセチルアミノメチルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(アセチルアミノメチルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.110分、FAB−MS(M+H)+691.7。
【0229】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護S−ジフェニルメチル−L−システインおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(ジフェニルメチルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(ジフェニルメチルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.697/1.788分、FAB−MS(M+H)+687.4。
【0230】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護S−メチル−L−システインおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(メチルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(メチルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.184/1.289分、FAB−MS(M+H)+635.3。
【0231】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−4−トリチルブタン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−トリチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−トリチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.843分、FAB−MS(M+H)+745.4。
【0232】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−6−トリチルヘキサン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−トリチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−トリチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.973/2.005分、FAB−MS(M+H)+773.4。
【0233】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護S−エチル−L−システインおよび5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(エチルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(エチルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.234/1.344分、FAB−MS(M+H)+549.4。
【0234】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.017分、FAB−MS(M+H)+519.3。
【0235】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2R)−2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1分、FAB−MS(M+H)+505.2。
【0236】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−4−(トリチルスルファニル)ブタン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)−ブタノイルアミノ]−4−トリチルスルファニル−(2S)−ブタノイルアミノプロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−4−トリチルスルファニル−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT2.130分、FAB−MS(M+H)+763.6。
【0237】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−4−メトキシブタン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メトキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メトキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.188/1.256分、FAB−MS(M+H)+519.2。
【0238】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−4−メタンスルフィニルブタン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルフィニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルフィニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.103分、FAB−MS(M+H)+551.2。
【0239】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−4−メタンスルホニルブタン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルホニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルホニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.195分、FAB−MS(M+H)+567.2。
【0240】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−3−ベンジルオキシプロパン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ベンジルオキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ベンジルオキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.509分、FAB−MS(M+H)+581.2。
【0241】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−6−ウレイドヘキサン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ウレイド−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ウレイド−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.116分、FAB−MS(M+H)+575.2。
【0242】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−6−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.568分、FAB−MS(M+H)+666.4。
【0243】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−6−アセチルアミノヘキサン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アセチルアミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アセチルアミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.146分、FAB−MS(M+H)+574.3。
【0244】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−6−アリルオキシカルボニルアミノヘキサン酸および4−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ブタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アリルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アリルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.383分、FAB−MS(M+H)+616.3。
【0245】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−4−トリチルスルファニルブタン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−トリチルスルファニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−トリチルスルファニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT2.041/2.104分、FAB−MS(M+H)+777.6。
【0246】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−4−メトキシブタン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メトキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メトキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.199/1.269分、FAB−MS(M+H)+533.2。
【0247】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−4−メタンスルフィニルブタン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルフィニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルフィニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.100分、FAB−MS(M+H)+565.3。
【0248】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−4−メタンスルホニルブタン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルホニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルホニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.203分、FAB−MS(M+H)+581.3。
【0249】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−3−ベンジルオキシプロパン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ベンジルオキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ベンジルオキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.510分、FAB−MS(M+H)+595.3。
【0250】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−6−ウレイドヘキサン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ウレイド−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ウレイド−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.120分、FAB−MS(M+H)+589.3。
【0251】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−6−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.564分、FAB−MS(M+H)+680.5。
【0252】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−6−アセチルアミノヘキサン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アセチルアミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アセチルアミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.147分、FAB−MS(M+H)+588.3。
【0253】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−6−アリルオキシカルボニルアミノヘキサン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アリルオキシカルボニルアミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アリルオキシカルボニルアミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.400分、FAB−MS(M+H)+630.3。
【0254】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−4−トリチルスルファニルブタン酸および6−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−トリチルスルファニル−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−トリチルスルファニル−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT2.089/2.155分、FAB−MS(M+H)+791.7。
【0255】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−4−メトキシブタン酸および6−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メトキシ−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メトキシ−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.219/1.288分、FAB−MS(M+H)+547.2。
【0256】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−4−メタンスルフィニルブタン酸および6−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルフィニル−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルフィニル−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.129分、FAB−MS(M+H)+588.3。
【0257】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−4−メタンスルホニルブタン酸および6−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルホニル−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルホニル−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.231分、FAB−MS(M+H)+595.3。
【0258】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−3−ベンジルオキシプロパン酸および6−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ベンジルオキシ−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ベンジルオキシ−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.531分、FAB−MS(M+H)+609.3。
【0259】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−6−ウレイドヘキサン酸および6−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ウレイド−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ウレイド−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.156分、FAB−MS(M+H)+603.3。
【0260】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−6−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸および6−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3.−{6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[6(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.605分、FAB−MS(M+H)+693.3。
【0261】
実施例1と同様に、樹脂「AB」をFMOC保護(2S)−2−アミノ−6−アセチルアミノヘキサン酸および6−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサン酸と反応させると、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アセチルアミノ−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アセチルアミノ−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 1.171分、FAB−MS(M+H)+602.3。
【0262】
実施例1と同様に、FMOC保護3−アミノ−3−(3−クロロ−フェニル)プロパン酸を先ず、樹脂結合3−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロパン酸に変換し、次いでこれをFMOC保護(2S)−2−アミノ−3−ベンジルオキシプロパン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−{3−ベンジルオキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−プロピオニルアミノ}−3−(3−クロロ−フェニル)プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−{3−ベンジルオキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−プロピオニルアミノ}−3−(3−クロロフェニル)プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 13.92分(ジアステレオ異性体1)、14.83分(ジアステレオ異性体2)、FAB−MS(M+H)+553.8/554.8/555.8。
【0263】
実施例1と同様に、FMOC保護3−アミノ−3−(3−ブロモ−フェニル)プロパン酸を先ず、樹脂結合3−アミノ−3−(3−ブロモフェニル)プロパン酸に変換し、次いでこれをFMOC保護2−アミノ−3−ベンジルオキシプロパン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−{3−ベンジルオキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]プロピオニルアミノ}−3−(3−ブロモフェニル)プロピオン酸が得られる。
分取HPLCで、3−{3−ベンジルオキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]プロピオニルアミノ}−3−(3−ブロモフェニル)プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 14.69分(ジアステレオ異性体1)、15.63分(ジアステレオ異性体2)、FAB−MS(M+H)+597.2/599.2。
【0264】
実施例1と同様に、FMOC保護3−アミノ−3−(4−クロロ−フェニル)プロパン酸を先ず、樹脂結合3−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロパン酸に変換し、次いでこれをFMOC保護(2S)−2−アミノ−3−ベンジルオキシプロパン酸および5−(2−ピリジン−2−イルアミノ)ペンタン酸と反応させると、3−{3−ベンジルオキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]プロピオニルアミノ}−3−(4−クロロフェニル)プロピオン酸が得られる。
【0265】
分取HPLCで、3−{3−ベンジルオキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]プロピオニルアミノ}−3−(4−クロロフェニル)プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。RT 14.12分(ジアステレオ異性体1)、14.98分(ジアステレオ異性体2)、FAB−MS(M+H)+553.8/554.8/555.8。
【0266】
下記の実施例は、医薬品に関する:
実施例A: 注入バイアル
式Iの活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gからなる2回蒸留水3l溶液を、2Nの塩酸を使用してpH6.5に調節し、滅菌濾過し、注入バイアルに移し、滅菌条件下に凍結乾燥させ、滅菌条件下に密封する。各注入バイアルは、活性成分5mgを含有する。
【0267】
実施例B: 座薬
式Iの活性成分20gの混合物を、大豆レシチン100gおよびカカオ脂1400gと共に溶かし、型に注入し、冷却させる。各座薬は、活性成分20mgを含有する。
【0268】
実施例C: 溶液
2回蒸留水940ml中で、式Iの活性成分1g、NaH2PO4・2H2O 9.38g、Na2HPO4・12H2O 28.48gおよび塩化ベンザルコニウム 0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調節し、溶液を1lにし、照射により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形で使用することができる。
【0269】
実施例D: 軟膏
無菌条件下に、式Iの活性成分500mgをワセリン99.5gと混合する。
【0270】
実施例E: 錠剤
式Iの活性成分1kg、ラクトース4kg、馬鈴薯デンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1gからなる混合物を、各錠剤が活性成分10mgを含有するように慣用の方法でプレスすると、錠剤が得られる。
【0271】
実施例F: コーティング錠剤
錠剤を実施例Eと同様にプレスして、次いで、スクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被覆により慣用の方法でコーティングする。
【0272】
実施例G: カプセル
式Iの活性成分2kgを、硬質ゼラチンカプセルに、各カプセルが活性成分20mgを含有するように慣用の方法で導入する。
【0273】
実施例H: アンプル
式Iの活性成分1kgの2回蒸留水60l溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下に凍結乾燥させ、滅菌条件下に密封する。各アンプルは、活性成分10mgを含有する。
【0274】
実施例I: 吸入スプレー
式Iの活性成分14gを、等張NaCl溶液10llに溶かし、溶液を、ポンプ機構を備えた市販のスプレー容器に移す。溶液は、口腔または鼻に噴霧することができる。1回のスプレー噴射(約0.1ml)は、約0.14mgの用量に相当する。
Claims (9)
- 式Iの化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物
R1、R1'およびR1"は、H、A、Ar、Het1、Hal、NO2、CN、OR4、COA、NHCOA、NH(CHO)、NR4、COOR4またはCONHR4 2であり、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2'、(CH2)mCH2A、(CH2)mCHA2、(CH2)mCA3、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mCHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであってよいが、R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは、S=OまたはSO2であってはならず、
R2'は、HまたはAであり、
R2およびR2'は、一緒になって、−(CH2)p−であってもよく、
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−、A−C(=NH)−NH−、Het2−またはHet2−NH−であり、ここで、一級アミノ基は、慣用のアミノ保護基を備えていてもよく、
R4は、H、A、Het1、Hal、NO2またはCNであり、
Aは、1から8個の炭素原子を有するアルキルであり、
Arは、フェニル、ナフチル、アントラニルまたはビフェニルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、Hal、A、OA、OH、CO−A、CN、COOA、COOH、CONH2、CONHA、CONA2、CF3、OCF3またはNO2で一置換または多置換されており、
Het1は、1から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する芳香族単環式または二環式複素環基であり、これは、非置換であるか、F、Cl、Br、A、OA、SA、OCF3、−CO−A、CN、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NA2またはNO2で一置換または二置換されていてもよく、
Het2は、1から4個のN原子を有する単環式または二環式複素環基であり、これは、非置換であるか、NH2またはNHAで一置換または二置換されていてもよく、
mは、0、1、2、3、4、5、6または8であり、
nは、1、2、3、4、5または6であり、
oは、0、1、2または3であり、
pは、2、3、4または5である]。 - 3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチルスルファニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチルスルファニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)−(2S)−ブタノイルアミノ]ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)−(2R)−ブタノイルアミノ]ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
N−(1−ビフェニル−4−イル−2−カルボキシエチル)−3−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−スクシンアミド酸、
N−(1−ビフェニル−4−イル−2−カルボキシエチル)−3−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−スクシンアミド酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−シクロヘキシル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
4−(1−ビフェニル−4イル−2−カルボキシ−エチルカルバモイル)−4−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)−ブタノイルアミノ]−(4S)−ブタン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(4−ヒドロキシフェニル−)2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−フェニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−3−トリチルスルファニル−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−3−トリチルスルファニル−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{5−アミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{5−グアニジノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−1H−イミダゾール−4−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロピオニルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3,3−ジメチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
’3−ビフェニル−4−イル−3−{2−フェニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−エタノイルアミノ}プロピオン酸、
’3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルボキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルバモイル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{1−[1−(4−ピリジン−2−イルアミノブタノイルアミノ)シクロヘキシル]−メタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{5−アミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−3−チオフェン−2−イル−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−ピリジン−4−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−ピリジン−4−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−インドール−2−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−1H−イミダゾール−4−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロピオニルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3,3−ジメチル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−シクロヘキシル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{5−グアニジノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−インドール−2−イル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルバモイル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{1−[1−(5−ピリジン−2−イルアミノペンタノイルアミノ]シクロヘキシル]−メタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{5−アミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−3−チオフェン−2−イル−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−ピリジン−4−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−ピリジン−4−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−インドール−2−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−1H−イミダゾール−4−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロピオニルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−1H−イミダゾール−4−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロピオニルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3,3−ジメチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−シクロヘキシル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{5−グアニジノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{5−グアニジノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{−3−インドール−2−イル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−3−トリチルスルファニル−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−3−トリチルスルファニル−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{5−アミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3,3−ジメチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−フェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−エタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルボキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチルスルファニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチルスルファニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ペンタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−カルボキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−カルボキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−シクロヘキシル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルボキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−フェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−フェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシフェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−メチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−フェニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−エタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−チオフェン−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルバモイル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−フェニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−エタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−チオフェン−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−カルバモイル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−t−ブチルスルファニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−t−ブトフェニルエタノイック−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(ベンジルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(アセチルアミノメチルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(ジフェニルメチルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(メチルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−トリチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−トリチル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(エチルスルファニル)−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−ヒドロキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2R)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)−ブタノイルアミノ]−4−トリチルスルファニル−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メトキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルフィニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルホニル−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ベンジルオキシ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ウレイド−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アセチルアミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アリルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−トリチルスルファニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メトキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルフィニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルホニル−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ベンジルオキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ウレイド−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アセチルアミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アリルオキシカルボニルアミノ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−トリチルスルファニル−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メトキシ−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルフィニル−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{4−メタンスルホニル−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ブタノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−ベンジルオキシ−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ウレイド−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸または
3−ビフェニル−4−イル−3−{6−アセチルアミノ−2−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイルアミノ]−(2S)−ヘキサノイルアミノ}プロピオン酸、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]プロピオニルアミノ}−3−(3−クロロフェニル)プロピオン酸、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]プロピオニルアミノ}−3−(3−ブロモフェニル)プロピオン酸、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)ペンタノイルアミノ]プロピオニルアミノ}−3−(4−クロロフェニル)プロピオン酸、
これらの立体異性体およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の式Iの化合物、その立体異性体ならびにその塩および溶媒和物を調製する方法において、
(a) 式IIの化合物
Rは、保護基であり、R1、R1'およびR1"は、式Iと同様に定義され、R1、R1'および/またはR1"が遊離のヒドロキシルまたはアミノ基を有する場合、これはそれぞれ、保護基によって保護されている]を、式IIIの化合物
R2、R2'、R3およびnは、式Iと同様に定義され、R2、R2'および/またはR3が、遊離のヒドロキシルまたはアミノ基を有する場合、これらはそれぞれ、保護基によって保護されている]と反応させて、保護基RならびにR1、R1'、R1"、R2、R2'および/またはR3の上に存在する保護基を、除去するか、
(b) 式IVの化合物
Rは、保護基であり、
R1、R1'、R1"、R2およびR2'は、式Iと同様に定義され、R1、R1'、R1"、R2および/またはR2'が、遊離のヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含有する場合、これらはいずれも、保護基により保護されている]を、式Vの化合物
nおよびR3は、式Iと同様に定義され、R1、R1'および/またはR1"が、遊離のヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含有する場合、これらはいずれも、保護基により保護されている]と反応させて、保護基RならびにR1、R1'、R1"、R2および/またはR3の上に存在する保護基を除去するか、
(c) 式Iの化合物中の1個または複数の基R1、R1'、R1"、R2および/またはR3を、例えば、
i) ヒドロキシル基をアルキル化するか、
ii) エステル基を加水分解して、カルボキシル基にするか、
iii) カルボキシル基をエステル化するか、
iv) アミノ基をアルキル化するか、
v) 臭化またはヨウ化アリールとボロン酸とをスズキカップリングにより反応させて、対応するカップリング生成物にするか、
vi) アミノ基をアシル化することにより、1個または複数の基R1、R1'、R1"、R2および/またはR3に変えるか、
d) 式IIの化合物を、式VIの化合物
R2およびR2'は、式Iと同様に定義され、R2および/またはR2'が、遊離のヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含有する場合、これらは、保護基により保護されている]と反応させて、式IVの化合物を得、この式IVの化合物を続いて、(b)に記載されている式Vの化合物と反応させて、保護基RおよびR1、R2、R2'および/またはR3の上に存在する保護基を除去し、
および/または
式Iの塩基性または酸性化合物を、酸または塩基による処理により、その塩または溶媒和物のいずれかに変えることを特徴とする方法。 - 薬剤活性成分としての、請求項1または2に記載の式Iの化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物。
- インテグリン阻害剤としての、請求項1または2に記載の式Iの化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物。
- 疾患と戦う際に使用するための、請求項1または2に記載の式Iの化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物。
- 少なくとも1種の請求項1または2に記載の式Iの化合物、その立体異性体および/またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物のいずれかを含むことを特徴とする薬剤。
- 薬剤を調製するための、請求項1または2に記載の式Iの化合物、その立体異性体および/またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
- 循環疾患、肺線維症、肺塞栓症、血栓症、特に、深静脈血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、解離性動脈瘤、一過性脳虚血発作、卒中発作、狭心症、特に、不安定狭心症、臓器での異常結合組織増殖または線維症、特に、肺線維症、さらに嚢胞性線維症、皮膚線維症、肝線維症、肝硬変、尿道線維症、腎線維症、心臓線維症、乳児心内膜線維症、膵線維症、皮膚の角化障害、特に白斑症、扁平苔癬および扁平上皮癌、充実性腫瘍および血液または免疫系の腫瘍発生、腫瘍脈管形成または腫瘍転移などの腫瘍疾患、例えば、皮膚の腫瘍、扁平上皮癌、血管、胃腸管、肺、乳房、肝臓、腎臓、脾臓、膵臓、脳、精巣、卵巣、子宮、膣、筋肉、骨の腫瘍、喉および頭部の腫瘍、骨粗しょう症などの溶骨性疾患、上皮小体亢進症、パジェット病、悪性高カルシウム血症、不適合輸血反応、例えば炎症などの異常血管由来疾患、眼科疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、近視、角膜移植、眼ヒストプラスマ症、関節リウマチ、変形性関節症、血管新生緑内障、潰瘍性大腸炎、クローン病、アテローム硬化症、乾癬、特に血管形成術後の再狭窄、多発性硬化症、妊娠、常位胎盤早期剥離、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、手足口病(FMD)、HIV、炭疽病、寄生虫の侵入での、急性腎不全での、治癒プロセスを支持するための創傷治癒でのカンジダアルビカンスを予防および/または治療するための、請求項1または2に記載の式Iの化合物、その立体異性体および/またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
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