ES2228472T3 - Derivados de beta-alanina. - Google Patents
Derivados de beta-alanina.Info
- Publication number
- ES2228472T3 ES2228472T3 ES00909151T ES00909151T ES2228472T3 ES 2228472 T3 ES2228472 T3 ES 2228472T3 ES 00909151 T ES00909151 T ES 00909151T ES 00909151 T ES00909151 T ES 00909151T ES 2228472 T3 ES2228472 T3 ES 2228472T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- acetylamino
- ylamino
- pyridin
- propionic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Compuestos de la fórmula I en la que Q1, Q2, Q3 o Q4 significan respectivamente, de manera independiente entre sí CH o N, R1 significa H, A, Ar, Hal, OH, OA, CF3 o OCF3, R2 significa H o A, R3 significa R4 significa H, A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, CN, NH2, NHA, NA2 o NH-C(O)A, R6 significa H, A, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-C(O)A o - (CH2)m-Ar, A significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, Ar significa arilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por A, CF3, OH, OA, OCF3, CN, NO2 o por Hal, donde arilo significa fenilo naftilo, antrilo o bifenilo, Hal significa F, Cl, Br o I, n significa 2, 3, 4, 5 o 6, m significa 1, 2, 3 o 4, así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
Description
Derivados de \beta-alanina.
La invención se refiere a derivados de
\beta-alanina de la fórmula I
en la
que
Q_{1},
Q_{2},
Q_{3} o Q_{4}
significan respectivamente, de manera independiente entre sí CH o
N,
- R^{1}
- significa H, A, Ar, Hal, OH, OA, CF_{3} o OCF_{3},
- R^{2}
- significa H o A,
- R^{3}
- significa
- \quad
-
15
- R^{4}
- significa H, A, Hal, OH, OA, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NH_{2}, NHA, NA_{2} o NH-C(O)A,
- R^{6}
- significa H, A, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-C(O)A o -(CH_{2})_{m}-Ar,
- A
- significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
- Ar
- significa arilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por A, CF_{3}, OH, OA, OCF_{3}, CN, NO_{2} o por Hal, donde arilo significa fenilo naftilo, antrilo o bifenilo,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 2, 3, 4, 5 ó 6,
- m
- significa 1, 2, 3 ó 4,
así como sus sales y solvatos
fisiológicamente
aceptables.
Compuestos similares son parcialmente conocidos
por las publicaciones WO 97/26250 o WO 97/24124.
La invención tenía como cometido encontrar nuevos
compuestos con valiosas propiedades, especialmente aquellos que
pudiesen emplearse para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado, que los compuestos de la
fórmula (I) y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy
valiosas con una buena compatibilidad. Ante todo actúan como
inhibidores de la integrina, inhibiendo especialmente la interacción
de los receptores de la integrina \alpha\nu\beta3 o
\alpha\nu\beta5 con ligandos, tal como por ejemplo el enlace de
vitronectina con el receptor de la integrina \alpha\nu\beta3. Las
integrinas son glicoproteínas heterodímeras enlazadas con la
membrana, que están constituidas por una subunidad \alpha y por
una subunidad \beta más pequeña. La afinidad relativa y la
especificidad para un enlace de ligando están determinadas por la
combinación de las diferentes subunidades \alpha y \beta.
Presentan una actividad particular los compuestos según la
invención en el caso de las integrinas \alpha\nu\beta1,
\alpha\nu\beta3, \alpha\nu\beta5, \alphaIIb\beta3 así como
\alpha\nu\beta6 y \alpha\nu\beta8, preferentemente de
\alpha\nu\beta3 y \alpha\nu\beta5. Se han encontrado
especialmente inhibidores selectivos potentes de la integrina
\alpha\nu\beta3. La integrina \alpha\nu\beta3 es expresada por
una serie de células, por ejemplo células endoteliales, células de
la musculatura lisa de los vasos, por ejemplo de la aorta, células
para la degradación de la matriz ósea (esteoclastos) o células
tumorales.
La actividad de los compuestos según la invención
puede demostrarse según el método que ha sido descrito por J.W.
Smith et al. en J. Biol. Chem. 1990, 265,
12267-12271.
La dependencia entre la formación de angiogenesis
y la interacción entre las integrinas vasculares y las proteínas de
la matriz extracelulares ha sido descrita por P.C. Brooks, R.A.
Clark y D.A. Cheresh en Science 1994, 264,
569-571.
La posibilidad para inhibir esta interacción y,
por lo tanto, para inducir la apuptosis (muerte celular programada)
de células vasculares angiogénicas mediante un péptido cíclico se
ha descrito por P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A.
Reisfeld, T. Hu, G. Klier y D.A. Cheresh en Cell 1994, 79,
1157-1164. En dicha publicación se han citado por
ejemplo antagonistas \alpha\nu\beta3 o anticuerpos contra
\alpha\nu\beta3, que provocan una disminución de tumores mediante
la inducción de apuptosis.
La demostración experimental de que los
compuestos según la invención impiden la adherencia de células
vivas sobre las proteínas de la matriz correspondientes y, por lo
tanto, que impiden también la adherencia de células tumorales sobre
proteínas de la matriz puede llevarse a cabo por medio de un ensayo
de adhesión celular, de manera análoga a la del método de F.
Mitjans et al., J. Cell Science 1995, 108,
2825-2838.
Los compuestos de la fórmula I pueden inhibir el
enlace de metaloproteinasas en integrinas y de ese modo impedir que
las células puedan aprovechar la actividad enzimática de la
proteinasas. Un ejemplo debe encontrarse en la inhibición del enlace
de
MMP-2(matriz-metalo-proteinasa-2-)
sobre el receptor de vitronectina \alpha_{\nu}\beta_{3} mediante
un péptido ciclo-RGD, como se ha descrito en la
publicación P.C. Brooks et al., Cell 1996, 85,
683-693.
Los compuestos de la fórmula I, que bloquean la
interacción de los receptores de la integrina y de los ligandos,
tal como por ejemplo de fibrinógeno sobre el receptor de
fibrinógeno (glicoproteína IIb/IIIa), impiden, a modo de
antagonistas, la propagación de las células tumorales por
metástasis y, por lo tanto, pueden emplearse como substancias con
acción antimetástasis en operaciones, en las cuales se retiran los
tumores, o son atacados quirúrgicamente. Esto se demuestra por
medio de las siguientes observaciones:
La propagación de las células tumorales, desde un
tumor local, a través del sistema vascular, se lleva a cabo
mediante la formación de microagregados (microtrombos), mediante la
interacción de las células tumorales con las plaquetas de la
sangre. Las células tumorales están apantalladas mediante la
protección en el microagregado y no son reconocidas por las células
del sistema inmunológico. Los microagregados pueden fijarse sobre
las paredes de los vasos, con lo cual se facilita una penetración
adicional de las células tumorales en el tejido. Puesto que la
formación de microtrombos está favorecida por el enlace de ligandos
sobre los correspondientes receptores de la integrina, por ejemplo
\alpha\nu\beta3 o \alphaIIb\beta3, sobre plaquetas sanguíneas
activadas, los correspondientes antagonistas pueden ser
considerados como inhidores eficaces de la metástasis.
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse
como productos activos farmacológicos en medicina humana y
veterinaria, especialmente para la profilaxis y/o la terapia de
enfermedades del sistema circulatorio, trombosis, infarto cardiaco,
arteriosclerosis, apoplejía, Angina pectoris, enfermedades
tumorales, tales como desarrollo del tumor o metástasis del tumor,
enfermedades osteolíticas tales como osteoporosis, enfermedades
angiogénicas patológicas tales como, por ejemplo, inflamaciones,
enfermedades oftalmológicas, retinopatías diabéticas, degeneración
macular, miopía, histioplasmosis ocular, artritis reumatoide,
osteoartritis, glaucoma rubeotico, colitis ulcerosa. Morbus Crohn,
aterosclerosis, soriasis, restenosis tras angioplastia, esclerosis
múltiple, infección vírica, infección bacteriana, infección fúngica,
en el fracaso renal agudo y en la curación de heridas para favorecer
el proceso de curación.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser
empleados como substancias de acción antimicrobiana en operaciones
donde se emplean biomateriales, implantes, catéteres o marcapasos
cardiacos. En este caso actúan como antisépticos. Se puede demostrar
la eficacia de la actividad antimicrobiana mediante el
procedimiento descrito por P. Valentin-Weigund et
al., en Infection and Immunity, 1988,
2851-2855.
Los compuestos seleccionados de la fórmula I son,
especialmente, inhibidores selectivos del receptor de la integrina
\alpha\nu\beta3 y \alpha\nu\beta6.
Los compuestos seleccionados de la fórmula I son
especialmente inhibidores selectivos del receptor de la integrina
\alpha\nu\beta5 y \alpha\nu\beta6.
Los compuestos seleccionados de la fórmula I son
especialmente inhibidores selectivos del receptor de la integrina
\alpha\nu\beta3 y \alpha\nu\beta5 y \alpha\nu\beta6.
El efecto de un compuesto sobre un receptor de la
integrina \alpha\nu\beta5 y, por lo tanto, su actividad como
inhibidor puede demostrarse, por ejemplo, según el método que ha
sido descrito por J.W. Smith et al. en J. Biol. Chem.
1990, 265, 12267-12271.
El efecto de un compuesto sobre un receptor de la
integrina \alpha\nu\beta6 y, por lo tanto, su actividad como
inhibidor puede demostrarse según el método que ha sido descrito
por J. W. Smith et al. en J. Biol.. Chem. 1990, 265,
12267-12271.
Estos compuestos elegidos son adecuados, de una
manera especial, para una terapia o para una lucha contra los
procesos patológicos, que pueden ser influenciados mediante las
integrinas \alpha\nu\beta3 y/o \alpha\nu\beta5 y
\alpha\nu\beta6. Las patologías angiógenas son, por ejemplo,
enfermedades de la piel tales como soriasis, pénfigo vesiculoso,
dermatitis y eritemas así como también fibrosis pulmonar, fibrosis
cística, endometriosis, cirrosis hepática o periodontitis y pueden
ser influenciadas a través de los inhibidores \alpha\nu\beta3 y/o
\alpha\nu\beta5, siendo también patologías de las células
hepiteliales especialmente los carcinomas así como las enfermedades
cutáneas anteriormente citadas y la fibrosis pulmonar, que pueden
influenciarse mediante los inhibidores \alpha\nu\beta6. (Lit.:
Healy D. L. et al., Hum. Reprod. Update 1998, 4(5),
736-40; Creamer D. et al., Br. J. Dermatol.
1997, 137, 851-5; Norrby K., APMIS. 1997, 105,
417-37; Creamer D. et al., Br. J. Dermatol.
1997, 136, 859-65; Polverini P.J., Crit. Rev. Oral.
Biol. Med. 1995, 6, 230-47; Brown L.F. et
al., J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744-9; Hoyt
D.G. et al., Am. J. Physiol. 1997, 273,
L612-7; Pilewski J.M. et al., ibid 1997, 273,
L256-63 o Goldman M. et al., Gene. Ther.
1996, 3, 811-8).
Una aplicación preferente de estos compuestos
seleccionados reside en la terapia del cáncer.
Los artículos clave para una terapia del cáncer
se concentran, por regla general, en la lucha de un campo parcial,
un compartimiento, en el desarrollo de un tumor sólido. Los
compartimentos son, entre otros, el desarrollo del tumor en sí
mismo o los vasos sanguíneos que crecen en el tumor. Que son
responsables del aporte de alimentación para el tumor. Tan pronto
como se limita el aporte de alimentación para el tumor, activadores
transcripcionales inician, la mayoría de las veces a través de
promotores hipóxicos o hipoglicémicos, la producción de secreción
de factores polipeptídicos del crecimiento. Estos activan la
ramificación de los vasos sanguíneos. Con el fin de que las células
endoteliales de los vasos sanguíneos puedan dividirse se necesitan
señales anti-apoptóxicas, que son liberadas por los
receptores de las superficies celulares de la familia de las
integrinas. Especialmente los receptores de la integrina
\alpha\nu\beta3 y \alpha\nu\beta5 son responsables de esta
liberación (Lit.: P.C. Brooks, Eur. J. Cancer, 1996, 32A,
2423-2429; P.C. Brooks et al., Cell, 1994,
79, 1157-1164).
Una inhibición de estos receptores de la
integrina \alpha\nu\beta3 y/o \alpha\nu\beta5, especialmente de
\alpha\nu\beta3, induce una apoptosis de las células endoteliales
activadas del vaso sanguíneo, que crece en el tumor, mientras que
permanece intacto el lecho vascular normal en reposo. El tumor
pierde su aporte de alimentación, como consecuencia de lo cual
detiene su desarrollo. El tumor en sí mismo, es decir las células
tumorales degeneradas, no son perjudicadas, sin embargo, con esta
terapia, por lo cual puede reiniciarse el crecimiento del tumor
tras interrupción del tratamiento.
Los receptores de la integrina sobre la
superficie de las células tumorales se diferencian
significativamente de aquellos que se expresan sobre el tejido
normal. De manera ejemplificativa se encuentra en muchos carcinomas
una elevada de-novo-expresión de la
integrina \alpha\nu\beta6, rara, mientras que \alpha\nu\beta3 es
un buen marcador para los melanomas malignos en desarrollo. Además
se sabe que \alpha\nu\beta6 actúa en los mecanismos del
desarrollo tumoral propiamente dicho y en los mecanismos del ataque
al tejido sano por células degeneradas, lo que constituye la
formación de
metástasis.
metástasis.
Una terapia combinada, que tenga como punto de
ataque simultáneamente la angiogenesis del tejido tumoral y la
lucha contra el tejido tumoral en sí mismo ha sido descrita hasta
ahora únicamente a través del empleo combinado de inhibidores de la
integrina \alpha\nu\beta3 con substancias citotóxicas
(quimioterapia) o mediante irradiación (radioterapia).
Sorprendentemente se ha encontrado que el empleo
de inhibidores selectivos de la integrina \alpha\nu\beta3 y el
empleo de inhibidores selectivos de la integrina \alpha\nu\beta6
para la fabricación de un medicamento es adecuado para una terapia
combinada de este tipo. Se observa un efecto sinérgico. Mediante la
elevada selectividad de la inhibición del receptor de la integrina
\alpha\nu\beta3 y \alpha\nu\beta6 se elimina otra inhibición de
las otras integrinas - tales como por
ejemplo \alpha5\beta1 o \alphaIIb\beta3-, que tienen
funciones importantes y críticas por ejemplo en el tejido
normal.
Además, se ha encontrado que el empleo de
inhibidores selectivos de la integrina \alpha\nu\beta5 y el
empleo de inhibidores selectivos, de inhibidores de la integrina
\alpha\nu\beta6 para la fabricación de medicamentos es igualmente
adecuado para una terapia combinada de ese tipo así como el empleo
combinado de inhibidores selectivos de la integrina
\alpha\nu\beta3, \alpha\nu\beta5 y \alpha\nu\beta6. En cada
caso se observa un efecto sinérgico.
Los compuestos de la fórmula I tienen, al menos,
un centro quiral y por lo tanto pueden presentarse en varias formas
estereoisómeras. Todas estas formas (por ejemplo formas D y L) y
sus mezclas (por ejemplo las formas DL) quedan incluidas en la
fórmula.
Se entenderán por solvatos de los compuestos de
la fórmula I, adiciones de moléculas inertes de disolventes sobre
los compuestos de la fórmula I, que se forman debido a su fuerza de
atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo monohidratos o
dihidratos o compuesto de adición con alcoholes, tal como por
ejemplo con metanol o con eta-
nol.
nol.
El objeto de la invención está constituido por
los compuestos de la fórmula I y por sus sales y solvatos según la
reivindicación 1, así como por un procedimiento para la obtención
de los compuestos de la fórmula I así como sus sales y solvatos,
caracterizado porque
\newpage
- (a)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
- en la que Q_{1}, Q_{2}, Q_{3},Q_{4}, R^{1} y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III
- en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y en caso dado el resto R^{6} \neq H se transforma en el resto R^{6} = H,
- o
- (b)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
- en la que Q_{1}, Q_{2}, Q_{3}, Q_{4}, R^{1}, R^{2} y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V
- en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y en caso dado, el resto R^{6}\neq H se transforma en el resto R^{6} = H,
- o
- (c)
- se transforman, en un compuesto de la fórmula I, uno o varios restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y/o R^{5} en uno o varios restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y/o R^{5},
si, por ejemplo
- i)
- se alquila un grupo hidroxi,
- ii)
- se hidroliza un grupo éster para dar un grupo carboxi,
- iii)
- se esterifica un grupo carboxi,
- iv)
- se alquila un grupo amino o
- v)
- se acila un grupo amino,
y/o
un compuesto básico o ácido de la fórmula I se
transforma en sus sales o solvatos mediante tratamiento con un
ácido o con una base.
En las fórmulas precedentes A significa alquilo,
es lineal o ramificado, y tiene desde 1 hasta 6, preferentemente
1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Preferentemente A significa
metilo, además etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec.-butilo o terc.-butilo, además
también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo,
1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo,
1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o
4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-
o 3,3-dimetilbutilo, 1- o
2-etilbutilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo.
De forma especialmente preferente A significa
metilo, etilo, isopropilo, n-propilo,
n-butilo o terc.-butilo.
Ar significa arilo insubstituido o substituido
una, dos o tres veces por A, CF_{3}, OH, OA, OCF_{3}, CN,
NO_{2} o por Hal, significando arilo, fenilo, naftilo, antrilo o
bifenilo. Preferentemente Ar significa fenilo o naftilo
insubstituido o substituido una, dos o tres veces por A, CF_{3},
OH, OA, OCF_{3}, CN, NO_{2} o por Hal.
Así pues, Ar significa, preferentemente, fenilo,
o-, m- o p-metilfenilo, o-, m-
o p-etilfenilo, o-, m- o
p-propilfenilo, o-, m- o
p-isopropilfenilo, o-, m- o
p-terc.-butilfenilo, o-, m- o
p-hidroxifenilo, o-, m- o
p-metoxifenilo, o-, m- o
p-etoxifenilo, o-, m-,
p-triflúormetilfenilo, o-, m- o
p-flúorfenilo, o-, m- o
p-clorofenilo, o-, m- o
p-bromofenilo, además, preferentemente, significa
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o
3,5-dimetilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-
o 3,5-dihidroxifenilo, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diflúorfenilo,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o
3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-
o 3,5-dibromofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- o 3,5-dimetoxifenilo o
3-cloro-4-flúorfenilo,
4-flúor-2-hidroxifenilo,
naftalin-1-ilo,
naftalin-2-ilo o 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- o
8-metil-naftalin-1-ilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-etil-naftalin-1-ilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-cloro-naftalin-1-ilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-flúor-naftalin-1-ilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-bromo-naftalin-1-ilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-hidroxi-naftalin-1-ilo,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-metil-naftalin-2-ilo,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-etil-naftalin-2-ilo,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-cloro-naftalin-2-ilo,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-flúor-naftalin-2-ilo,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-bromo-naftalin-2-ilo,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-hidroxi-naftalin-2-ilo.
De forma muy especialmente preferente Ar
significa fenilo, o-, m- o
p-flúorfenilo, m-o
p-clorofenilo, p-metilfenilo,
p-triflúormetilfenilo,
3-cloro-4-flúorfenilo,
4-flúor-2-hidroxifenilo,
naftalin-1-ilo o
naftalin-2-ilo.
En -(CH_{2})_{m}-Ar,
Ar tiene uno de los significados indicados anteriormente de manera
preferente, pudiendo ser m 1 ó 2. De forma especialmente preferente
-(CH_{2})_{m}-Ar significa bencilo.
En -(CH_{2})_{m}-OH, m
puede ser 1, 2, 3 ó 4. Preferentemente
-(CH_{2})_{m}-OH significa hidroximetilo,
hidroxietilo, hidroxipropilo o hiroxibutilo, de una manera muy
especialmente preferente significa hidroxietilo.
En
-(CH_{2})_{m}-O-C(O)A,
A tiene los significados indicados anteriormente de manera
preferente, pudiendo ser m 1 ó 2. De forma especialmente preferente
A significa terc.-butilo y m significa 1.
Preferentemente Hal significa F, Cl o bromo.
n significa 2, 3, 4,5 ó 6, de forma especialmente
preferente significa 3, 4 ó 5.
significa, preferentemente,
bifenil-4-ilo,
4'-flúorbifenil-4-ilo,
4'-flúorbifenil-3-ilo,
3'-flúorbifenil-4-ilo,
2'-flúorbifenil-4-ilo,
4'-clorobifenil-4-ilo,
3'-clorobifenil-4-ilo,
4'-metilobifenil-4-ilo,
4'-(triflúormetil)bifenil-4-ilo,
3'-cloro-4'-flúor-bifenil-4-ilo,
4'-flúor-2-hidroxi-bifenil-4-ilo,
4'-flúor-2'-hidroxi-bifenil-4-ilo,
4'-flúor-2'-hidroxi-bifenil-3-ilo,
4-(naftalin-1-il)-fenilo,
4-(naftalin-2-il)-fenilo
o
4-(naftalin-1-il)-3-hidroxifenilo.
Q_{1}, Q_{2}, Q_{3} o Q_{4} significan,
independientemente entre sí, respectivamente CH o N.
Preferentemente Q_{1} es CH o N, preferentemente Q_{2} es CH,
preferentemente Q_{3} es CH y preferentemente Q_{4} es CH. De
forma muy especialmente preferente Q_{1}, Q_{2}, Q_{3} y
Q_{4} significan CH.
R^{1} significa H, A, Ar, Hal, OH, OA, CF_{3}
o OCF_{3}, donde A, Ar o Hal tienen los significados indicados
anteriormente como preferentes o como muy especialmente preferentes.
Preferentemente R^{1} significa H o A. Las posiciones preferentes
del substituyente R^{1} son la posición 4 o la posición 6. Es
especialmente preferente la posición 4 del sistema anular.
Preferentemente R^{2} significa H o A, de forma
especialmente preferente significa H.
- R^{3}
- significa
donde R^{4} significa H, A, Hal,
OH, OA, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NH_{2}, NHA, NA_{2} o
NH-C(O)A y Ar tiene uno de los
significados anteriormente indicados. De forma especialmente
preferente R^{4} significa H, A, OH o
Hal.
De forma especialmente preferente R^{4}
significa H o OH y Ar significa fenilo insubstituido o substituido
una o dos veces por Hal, por A o por CF_{3} o
significa naftilo insubstituido
en
Preferentemente R^{3} es
bifenil-3-ilo,
bifenil-4-ilo,
4'-flúorbifenil-4-ilo,
4'-flúorbifenil-3-ilo,
3'-flúorbifenil-4-ilo,
2'-flúorbifenil-4-ilo,
4'-clorobifenil-4-ilo,
3'-clorobifenil-4-ilo,
4'-metilobifenil-4-ilo,
4'-(triflúormetil)bifenil-4-ilo,
3'-cloro-4'-flúor-bifenil-4-ilo,
4'-flúor-2-hidroxi-bifenil-4-ilo,
4'-flúor-2'-hidroxi-bifenil-4-ilo,
4'-flúor-2'-hidroxibifenil-3-ilo,
4-(naftalin-1-il)-fenilo,
4-(naftalin-2-il)-fenilo
o
4-(naftalin-1-il)-3-hidroxifenilo.
Los significados especialmente preferentes para
R^{3} son bifenil-4-ilo,
4'-flúorbifenil-4-ilo,
4'-flúorbifenil-3-ilo,
3'-flúorbifenil-4-ilo,
2'-flúorbifenil-4-ilo,
4'-clorobifenil-4-ilo,
3'-clorobifenil-4-ilo,
4'-metilbifenil-4-ilo,
4'-(triflúormetil)bifenil-4-ilo,
3'-cloro-4'-flúorbifenil-4-ilo,
4'-flúor-2-hidroxi-bifenil-4-ilo,
4'-flúor-2'-hidroxi-bifenil-4-ilo,
4'-flúor-2'-hidroxi-bifenil-3-ilo,
4-(naftalin-1-il)-fenilo,
4-(naftalin-2-il)-fenilo
o
4-(naftalin-1-il)-3-hidroxifenilo.
R^{6} significa H, A,
-(CH_{2})_{m}-OH,
-(CH_{2})_{m}-O-C(O)A
o -(CH_{2})_{m}-Ar, teniendo A,
-(CH_{2})_{m}-OH,
-(CH_{2})_{m}-O-C(O)A
y -(CH_{2})_{m}-Ar uno de los
significados preferentes o especialmente preferentes indicados
anteriormente.
Los compuestos de la fórmula I, en los cuales
R^{6} significa preferentemente A,
-(CH_{2})_{m}-OH,
-(CH_{2})_{m}-O-C(O)A
o -(CH_{2})_{m}-Ar así como sus
solvatos, son los denominados pro fármacos, es decir que son
inactivos en ensayos in vitro, puesto que están enmascarados
los grupos carboxilo biológicamente activos. Sin embargo los pro
fármacos se transforman metabólicamente en el cuerpo en la forma
biológicamente activa. El ácido libre correspondiente, que
corresponde a un compuesto de la fórmula I con R^{6} = H, así
como sus sales y solvatos son activos in vitro.
Por lo tanto constituyen el objeto de la
invención especialmente aquellos compuestos de la fórmula I, en los
cuales al menos uno de los restos citados tenga uno de los
significados anteriores, indicados preferentemente. Algunos grupos
preferentes de compuestos pueden expresarse por medio de las
fórmulas parciales siguientes Ia hasta Ik, que corresponden a la
fórmula I y en las que los restos que no han sido designados con
mayor detalle tienen el significado indicado en el caso de la
fórmula I, sin embargo,
en
Ia
- R^{3}
- significa
en
Ib
Q_{1}, Q_{2}, Q_{3} y Q_{4}
de la fórmula I, significan
CH
en
Ic
- Q_{1}
- significa N y Q_{2}, Q_{3} y Q_{4}, de la fórmula I, significan CH.
en
Id
- R^{1}
- significa H o A y
- R^{3}
- significa
En
Ie
- R^{1}
- significa H o A,
- R^{3}
- significa
- \quad
- y
- Q_{1}
- significa N y Q_{2}, Q_{3} y Q_{4} significan CH.
En
If
- R^{1}
- significa H o A,
- \quad
- Q_{1}, Q_{2}, Q_{3} y Q_{4} significan CH y
- R^{3}
- significa
Los compuestos especialmente preferentes de la
fórmula Ia son
- el ácido 3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico,
- el ácido 3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico,
- el ácido 3-{2-[5-(pirimidin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico
- el ácido 3-{2-[4-(pirimidin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico,
- el ácido 3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico o
así como sus sales y solvatos
fisiológicas
aceptables.
Los compuestos especialmente preferentes de la
fórmula Ib son
- el ácido 3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico,
- el ácido 3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico,
- el ácido 3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico o
- el ácido 3-{2-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico,
así como sus sales y solvatos
fisiológicas
aceptables.
Los compuestos preferentes de la fórmula Ic
son
- el ácido 3-{2-[5-(pirimidin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico o
- el ácido 3-{2-[4-(pirimidin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico,
así como sus sales y solvatos
fisiológicas
aceptables.
Los compuestos preferentes de la fórmula Id
son
- el ácido 3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico,
- el ácido 3-{2-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico,
- el ácido 3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico o
- el ácido 3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico,
así como sus sales y solvatos
fisiológicas
aceptables.
Los compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 1, y también los productos de partida y su obtención
se preparan por lo demás según métodos en sí conocidos, como los
que están descritos en la literatura (por ejemplo en los manuales
tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart) y, concretamente, bajo condiciones de reacción que son
conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso
pueden emplearse también variantes en sí conocidas, pero que no han
sido descritas aquí con mayor detalle.
Los productos de partida pueden formarse también
in situ, en caso deseado, de manera que no se aíslan de la
mezcla de la reacción sino que se hacen reaccionar inmediatamente a
continuación para dar los compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1.
También pueden estar presentes en la molécula del
producto de partida varios grupos amino y/o hidroxi protegidos
-iguales o diferentes-. Cuando estén presentes grupos
protectores diferentes entre sí, éstos podrán disociarse de manera
selectiva (véase a este respecto: T.W. Greene, P.G.M.Wuts,
Protective Groups in Organic Chemistry, 2ª edición, Wiley,
New York 1991 o P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1ª
edición, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart-New-York, 1994, H.
Kunz, H. Waldmann in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6
(editores B.M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamon,
Oxford, 1991, páginas 631-701).
La expresión "grupo protector de amino" es
conocida en general, y se refiere a grupos que son apropiados para
proteger (bloquear) un grupo amino frente a reacciones químicas.
Para tales grupos son típicos, en especial, grupos acilo, arilo,
aralcoximetilo, o aralquilo, no substituidos o substituidos. Puesto
que los grupos protectores de amino se eliminan después de la
reacción deseada (o de la secuencia de reacciones), su tipo y
tamaño no son críticos; no obstante son preferentes aquellos con
1-20, en especial 1-8 átomos de
carbono. La expresión "grupo protector de acilo" debe
entenderse en relación con el procedimiento presente, en el sentido
más amplio. Esta abarca grupos acilo derivados de ácidos
carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, alicíclicos,
aromáticos o heterocíclicos, así como, especialmente, grupos
alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, y, ante
todo, aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales grupos acilo son
alcanoilo, como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, como
fenilacetilo; aroilo, como benzoilo o toluilo; ariloxicarbonilo,
como fenoxiacetilo; alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC,
2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo, como
aliloxicarbonilo (Aloc), aralquiloxicarbonilo tal como CBZ
(sinónimo de Z), 4-metoxibenciloxicarbonilo, (MOZ),
4-nitro-benciloxicarbonilo o
9-flúorenilmetoxicarbonilo (Fmoc),
2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo; trimetildililetoxicarbonilo
(Teoc) o arilsulfonilo tal como
4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-sulfonilo
(Mtr). Los grupos protectores de amino preferentes son BOC, Fmoc y
Aloc, además CBZ, bencilo y acetilo.
La expresión "grupo protector de hidroxi" es
igualmente conocida en general y se refiere a grupos que son
adecuados para proteger un grupo hidroxi frente a las reacciones
químicas. Para tales grupos son típicos los grupos arilo,
aralquilo, aroilo o acilo anteriormente citados, insubstituidos o
substituidos, además también grupos alquilo, grupos alquil-, aril-,
o aralquil-sililo o O,O- o
O,S-acetales. La naturaleza y el tamaño de los
grupos protectores de hidroxi no son criticos, puesto que se
eliminan de nuevo tras la reacción química o tras la serie de
reacciones; son preferentes grupos con 1 hasta 20, especialmente
con 1 hasta 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores de
hidroxi son, entre otros, grupos aralquilo tales como por ejemplo
bencilo, 4-metoxibencilo o
2,4-dimetoxibencilo, grupos aroilo tales como
benzoilo o p-nitrobenzoilo, grupos acilo tales como
acetilo o pivaloilo, p-toluenosulfonilo, grupos
alquilo tales como metilo o terc.-butilo, así como también alilo,
grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo (TMS),
triisopropilsililo (TIPS), terc.-butildimetilsililo (TBS) o
trietilsililo, trimetilsililetilo, grupos aralquilsililo tal como
terc.-butildifenilsililo (TBDPS), acetales cíclicos tales como
isopropiliden-, ciclopentiliden-, ciclohexiliden-,
becil-iden-, p-metoxibenciliden-
o o,p-dimetoxibencilidenacetal,
acetales acilados tales como tetrahidroxipiranilo (Thp),
metoximetilo (MOM), metoxietoximetilo (MEM), benciloximetilo (BOM) o
metiltiometilo (MTM). Los grupos protectores de hidroxi
especialmente preferentes son bencilo, acetilo, terc.-butilo o
TBS.
La liberación de las sales de los compuestos de
la fórmula I a partir de sus derivados funcionales es conocida por
la literatura para los grupos protectores usados en cada caso (por
ejemplo T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Chemistry, 2ª edición, Wiley, New York 1991 o P.J.
Kocienski, Protecting Groups, 1ª edición, Georg Thieme
Verlag, Stuttgart -
New-York, 1994). En este caso pueden
utilizarse también variantes en sí conocidas, no descritas aquí con
mayor detalle.
Los grupos BOC y O-terc.-butilo
pueden disociarse por ejemplo preferentemente con TFA en
diclorometano o con HCl aproximadamente 3 hasta 5 N en dioxano a
15-30ºC, el grupo Fmoc con una solución
aproximadamente del 5 hasta el 50% de dimetilamina, dietilamina o
piperidina en DMF a 15-30ºC. El grupo Aloc puede
disociarse de manera no agresiva mediante catálisis con metales
nobles en cloroformo a 20-30ºC. Un catalizador
preferente es el
tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0).
Los compuestos de partida de las fórmulas II
hasta V son conocidos por regla general. Cuando sean nuevos podrán
prepararse según métodos en sí conocidos.
Los compuestos de la fórmula II se obtienen por
ejemplo a partir de una copulación del correspondiente
2-amino-compuesto del heterociclo,
en el que Q_{1}, Q_{2}, Q_{3} o Q_{4} tienen los
significados indicados en la reivindicación 1, con el
correspondiente éster del ácido n-bromocarboxílico
(Br-[CH_{2}]_{n}-COOSG^{1}, donde
SG^{1} significa un grupo protector de hidroxi como se ha
descrito precedentemente) en presencia de una base y, a
continuación, disociación del grupo protector bajo condiciones
normalizadas.
Los compuestos de la fórmula IV se obtienen por
medio de una copulación similar a la de los péptidos de los
compuestos de la fórmula II con un derivado de glicina
H_{2}N-CH_{2}-COOSG^{2}, donde
SG^{2} significa un grupo protector de hidroxi tal como se ha
descrito anteriormente, bajo condiciones normalizadas.
Los compuestos de la fórmula V
(\beta-aminoácidos) pueden prepararse de manera
análoga a la descrita por Skinner et al., J. Org. Chem.
1960, 25, 1756. La reacción del aldehído correspondiente
R^{3}-CHO con ácido malónico y con acetato de
amonio en un disolvente adecuado, siendo especialmente preferentes
alcoholes tales como por ejemplo etanol, genera los
\beta-aminoácidos de la fórmula V, en la que
R^{6} significa H. Una esterificación de este ácido libre de la
fórmula V bajo condiciones normalizadas proporciona los compuestos
de la fórmula V, en los cuales R^{6} significa A o
-(CH_{2})_{m}-Ar.
Para la obtención de los compuestos de la fórmula
III se copulan los \beta-aminoácidos de la
fórmula V, protegidos en la función ácida, bien con un grupo
protector correspondiente o, cuando R^{6} signifique A,
-(CH_{2})_{m}-OH,
-(CH_{2})_{m}-O-C(O)A
o -(CH_{2})_{m}-Ar, con un derivado de
glicina
SG^{3}-NH-CH_{2}-COOH.
El substituyente SG^{3} del derivado de la glicina
SG^{3}-NH-CH_{2}-COOH
significa un grupo protector de amino, tal como se ha descrito
anteriormente, que se disocia a continuación. Los métodos usuales
de la síntesis de péptidos están descritos por ejemplo en
Houben-Weyl, 1.c., tomo 15/II, 1974, páginas
1 hasta 806.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse
sí se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II con un
compuesto de la fórmula III y a continuación se disocia un grupo
protector o se transforma el resto R^{6}, que significa A,
-(CH_{2})_{m}-OH,
-(CH_{2})_{m}-O-C(O)A
o -(CH_{2})_{m}-Ar, en el resto R^{6}
= H.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse
igualmente si se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV con
un compuesto de la fórmula V y a continuación se disocia un grupo
protector o se transforma el resto R^{6}, que significa A,
-(CH_{2})_{m}-OH,
-(CH_{2})_{m}-O-C(O)A
o -(CH_{2})_{n}-Ar, en el resto R^{6} =
H.
La reacción de copulación se consigue,
preferentemente, en presencia de un agente para la deshidratación,
por ejemplo de una carbodiimida tal como la
diciclohexilcarbodiimida (DCC), el hidrocloruro de la
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
(EDC) o diisopropilcarbodiimida (DIC), además por ejemplo anhídrido
del ácido propanofosfónico (véase la publicación Angew. Chem.
1980, 92 129), difenilfosforilazida o
2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
en un disolvente inerte, por ejemplo en un hidrocarburo halogenado
tal como diclorometano, en un éter tal como tetrahidrofurano o
dioxano, en una amida tal como DMF o dimetilacetamida, en un
nitrilo, tal como acetonitrilo, en dimetilsulfóxido o en presencia
de estos disolventes, a temperaturas comprendidas entre
-10 y 40, preferentemente entre 0 y 30ºC. El tiempo de la reacción
está comprendido, según las condiciones empleadas, entre algunos
minutos y varios días.
Se ha revelado, especialmente ventajosa la
adición del reactivo de copulación TBTU
(tetraflúor-borato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronium)
o hexaflúorfosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronium,
puesto que, en presencia de estos compuestos, se produce únicamente
una pequeña racemización y no se forman productos secundarios
citotóxicos.
En lugar de los compuestos de la fórmula II y/o
IV pueden emplearse también derivados de los compuestos de la
fórmula II y/o IV, preferentemente un ácido carboxílico previamente
activado, o un halogenuro de ácido carboxílico, un anhídrido
simétrico o mixto o un éster activo. Tales restos para la activación
del grupo carboxi en las reacciones típicas de acilación están
descritos en la literatura (por ejemplo en los manuales tales como
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Los
ésteres activados se forman preferentemente in situ, por
ejemplo mediante la adición de HOBt
(1-hidroxibenzo-triazol) o de
N-hidroxisuccinimida.
La reacción se lleva a cabo, por regla general,
en un disolvente inerte, en el caso en que se utilice un halogenuro
de carbonilo, en presencia de un agente aceptor de ácido,
preferentemente de una base orgánica tal como trietilamina,
dimetilanilina, piridina o quinolina.
También puede ser conveniente la adición de un
hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de metal
alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales
alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente del potasio, del sodio,
del calcio o del cesio.
Se puede transformar una base de la fórmula I con
un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de
ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de
ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente
concentración por evaporación. Para esta reacción entran en
consideración en especial los ácidos que proporcionan sales
inofensivas desde el punto de vista fisiológico. De este modo se
pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico,
ácido sulfuroso, ácido ditiónico, ácido nítrico, hidrácidos
halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos
fosfóricos, como por ejemplo ácido ortofosfórico, ácidos
sulfamínicos, además de ácidos orgánicos, en especial ácidos
carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos,
aralifáticos, aromáticos, o heterocíclicos, mono o polibásicos, por
ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
hexanóico, ácido octanóico, ácido decanoico, ácido hexadecanoico,
ácido octadecanoico, ácido pivalínico, ácido dietilacético, ácido
malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido
cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido
isonicotínico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido trimetoxibenzoico, ácido
adamantanocarboxílico, ácido p-toluenosulfónico,
ácido glicólico, ácido embónico, ácido clorofenoxiacético, ácido
aspártico, ácido glutámico, prolina, ácido glioxílico, ácido
palmítico, ácido paraclorofenoxiisobutírico, ácido
ciclohexanocarboxílico, 1-fosfato de glucosa, ácido
naftalin-mono- y disulfónico, o ácido
laurilsulfúrico. Se pueden emplear sales con ácidos no inocuos desde
el punto de vista fisiológico, por ejemplo picratos, para el
aislamiento y/o purificación de compuestos de la fórmula I. Por
otra parte, se pueden transformar los compuestos de la fórmula I con
bases (por ejemplo hidróxido o carbonato sódico o potásico) en las
correspondientes sales metálicas, en especial metálicas alcalinas o
alcalinotérreas, o en las correspondientes sales de amonio.
El objeto de la invención está constituido
también por los compuestos de la fórmula I según la reivindicación
1 y por sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables como
productos activos para medicamentos.
Además, el objeto de la invención está
constituido por compuestos de la fórmula I según la reivindicación
1 y sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables como
inhibidores de la integrina.
El objeto de la invención está constituido,
también, por los compuestos de la fórmula I según la reivindicación
1 y sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables para el empleo
en la lucha contra las enfermedades.
Además, el objeto de la invención está
constituido por el empleo de una combinación de inhibidores
selectivos de la integrina, elegidos entre el grupo de los
inhibidores selectivos de la integrina \alpha\nu\beta3 combinados
con inhibidores selectivos de la integrina \alpha\nu\beta6,
inhibidores selectivos de la integrina \alpha\nu\beta5 combinados
con inhibidores selectivos de la integrina \alpha\nu\beta6 o
inhibidores selectivos de la integrina \alpha\nu\beta3 combinados
con inhibidores selectivos de la integrina \alpha\nu\beta5 y
combinados con inhibidores selectivos de la integrina
\alpha\nu\beta6, para la obtención de un medicamento para la
lucha contra los procesos patológicos, que son influenciados por las
integrinas \alpha\nu\beta3 y/o \alpha\nu\beta5 y
\alpha\nu\beta6.
El objeto de la invención es el empleo de una
combinación de inhibidores selectivos de la integrina, elegidos del
grupo de los inhibidores selectivos de la integrina
\alpha\nu\beta3 combinados con inhibidores selectivos de la
integrina \alpha\nu\beta6, inhibidores selectivos de la integrina
\alpha\nu\beta5 combinados con inhibidores selectivos de la
integrina \alpha\nu\beta6 o inhibidores selectivos de la
integrina \alpha\nu\beta3 combinados con inhibidores selectivos de
la integrina \alpha\nu\beta5 y combinados con el inhibidores
selectivos de la integrina \alpha\nu\beta6, para la obtención de
un medicamento para la terapia del cáncer reprimiéndose, por un
lado, la angiogenesis de los vasos sanguíneos desarrollados en el
tumor mediante la inhibición del receptor de la integrina
\alpha\nu\beta3 y/o del receptor de la integrina
\alpha\nu\beta5 y, por otro lado, el desarrollo del tumor mediante
la inhibición el receptor de la integrina \alpha\nu\beta6.
El objeto de la invención es el empleo de una
combinación de inhibidores selectivos de la integrina
\alpha\nu\beta3 y/o de inhibidores selectivos de la integrina
\alpha\nu\beta5 y de inhibidores selectivos de la integrina
\alpha\nu\beta6 para la fabricación de un medicamento para la
lucha contra las enfermedades, que están asociadas con el cáncer,
tales como metástasis de tumores sólidos, angiofibromatosis,
fibroplasia retrolental, hemangioma o sarcoma de Kaposi.
A continuación un compuesto elegido de la fórmula
I, que es un inhibidor selectivo del receptor de la integrina
\alpha\nu\beta3 y \alpha\nu\beta6: triflúoracetato del ácido
3-(bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico.
El objeto de la invención es el empleo del
triflúoracetato del ácido
3-(bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
para la obtención de un medicamento para la lucha contra las
enfermedades, que están asociadas con el cáncer, tales como
metástasis de tumores sólidos, angiofibromatosis, fibroplasias
retrolentales, hemangioma o sarcoma de Kaposi.
El derivado de \beta-alanina
del triflúoracetato del ácido
3-(bifenil4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
es especialmente adecuado para el empleo para la fabricación de un
medicamento para la terapia del cáncer, reprimiéndose por un lado,
mediante la inhibición del receptor de la integrina
\alpha\nu\beta3, la angiogenesis de los vasos sanguíneos
desarrollados en el tumor y, por otro lado, el desarrollo del tumor
mediante la inhibición del receptor de la integrina
\alpha\nu\beta6.
Además del empleo, según la invención, de los
inhibidores selectivos del receptor de la integrina como terapia
combinada interna de al menos dos inhibidores de la integrina,
pueden imaginarse, también, otras combinaciones con terapias
tradicionales tales como radioterapia, vacuna contra los tumores,
inmunoterapia o quimioterapia. Estas terapias combinadas internas y
externas deben aumentar todavía más la eficacia del tratamiento,
ante todo deben reducir la dosificación de los productos
terapéuticos tóxicos y, por lo tanto, reducir también los efectos
secundarios relacionados con la dosis.
El objeto de la invención está constituido,
además, por preparaciones farmacéuticas, que contienen al menos un
compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales o solvatos
fisiológicamente aceptables, que especialmente se preparan por vía
no química. En este caso los compuestos de la fórmula I pueden
llevarse hasta una forma de dosificación adecuada junto con al menos
un suporte o producto auxiliar sólido, líquido y/o semisólido y, en
caso dado, en combinación con uno o varios productos activos
adicionales.
Estas preparaciones se pueden emplear como
medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Como productos de
soporte entran en consideración substancias orgánicas o
inorgánicas, que son apropiadas para la aplicación enteral (por
ejemplo oral), parenteral, o tópica o para una aplicación en forma
de un spray de inhalación y que no reaccionan con los nuevos
compuestos, a modo de ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes
bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de
glicerina, gelatinas, hidratos de carbono, tales como lactosas o
almidones, estearato de magnesio, talco, vaselinas. Para la
aplicación oral sirven en especial tabletas, píldoras, grageas,
cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la
aplicación rectal supositorios, para la aplicación parenteral
soluciones, preferentemente soluciones oleaginosas o acuosas, además
suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica
ungüentos, cremas, o polvos.. También se pueden liofilizar los
nuevos compuestos, y los liofilizados obtenidos se pueden emplear,
por ejemplo, para la obtención de preparaciones para inyección. Las
preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o contener
productos auxiliares, tales como agentes lubrificantes,
conservantes, estabilizantes, y/o humectantes, emulsionantes, sales
para influenciar sobre la presión osmótica, substancias tampón,
colorantes, productos para mejorar el sabor y/o otros productos
activos adicionales, por ejemplo una o varias vitaminas.
Para la aplicación como aerosol parea de
inhalación, pueden emplearse pulverizadores que contengan el
producto activo bien disuelto o suspendido en un gas propulsor o en
una mezcla de gases propulsores (por ejemplo CO_{2} o
flúorclorohidrocarburos). Convenientemente se emplea el producto
activo en este caso en forma micronizada, pudiéndose añadir uno o
varios disolventes adicionales fisiológicamente compatibles, por
ejemplo etanol. Las soluciones para inhalación pueden administrarse
con ayuda de inhaladores usuales.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales o
solvatos fisiológicamente aceptables pueden emplearse, como
inhibidores de la integrina, en la lucha contra enfermedades,
especialmente en trombosis, infarto cardiaco, enfermedades cardíacas
coronarias, arteriosclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones
e infecciones.
Los compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, y/o sus sales fisiológicamente aceptables
encuentran aplicación también en los procesos patológicos que estén
mantenidos o que se propaguen por angiogenesis, especialmente en
tumores o en artritis reumatoide.
Compuestos elegidos de la fórmula I y/o sus
solvatos, tales como los que se han descrito precedentemente,
encuentran aplicación en la lucha contra los procesos patológicos,
que estén influenciados por la integrina \alpha\nu\beta3 y/o
\alpha\nu\beta5 y \alpha\nu\beta6, especialmente la terapia del
cáncer, reprimiéndose, por un lado, la angiogenesis de los vasos
sanguíneos desarrollados en el tumor mediante la inhibición del
receptor de la integrina \alpha\nu\beta3 y/o del receptor de
la integrina \alpha\nu\beta5 y, por otro lado, el desarrollo del
tumor, mediante la inhibición del receptor de la integrina
\alpha\nu\beta6.
En este caso se administran las substancias según
la invención por regla general en analogía con los compuestos
descritos en las publicaciones WO 97/26250 o WO 97/24124,
preferentemente en dosis comprendidas entre aproximadamente 0,05 y
500 mg, especialmente entre 0,5 y 100 mg por unidad de
dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida
preferentemente entre aproximadamente 0,01 y 2 mg/kg de peso
corporal. La dosis especial para dada paciente depende, sin
embargo, de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad
del compuesto especialmente empleado, la edad, del peso corporal,
del estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y
de la vía de administración, de la velocidad de liberación de la
combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad
correspondiente, a la cual va dirigida la terapia. Es preferente la
aplicación parenteral.
Además, los compuestos de la fórmula I pueden
emplearse como ligandos de la integrina para la obtención de
columnas para cromatografía de afinidad para la obtención pura de
integrinas. El ligando, es decir un compuesto de la fórmula I se
copula de manera covalente en este caso a través de una función
ancla, por ejemplo el grupo carboxi, sobre un soporte polímero.
Como materiales de soporte, polímeros, son
adecuadas las fases sólidas polímeras, en si conocidas en la
química de los péptidos, preferentemente con propiedades
hidrófilas, por ejemplo poliazúcares reticuladas tales como
celulosa, sefarosa o Sephadex^{R}, acrilamidas, polímeros a base
de polietilenglicol o Tentakelpolymere^{R}.
La obtención de los materiales para la
cromatografía de afinidad para la purificación de la integrina se
lleva a cabo bajo condiciones tales como las que son usuales y en sí
conocidas para la condensación de aminoácidos.
Los compuestos de la fórmula I contienen uno o
varios centros quirales y pueden presentarse por lo tanto en forma
racémica o en forma ópticamente activa. Los racematos obtenidos
pueden separarse en los enantiómeros de manera mecánica o química
según métodos en sí conocidos. Preferentemente se formarán a partir
de la mezcla racémica los diastereómeros mediante reacción con un
agente de separación ópticamente activo. Como agentes de separación
son adecuados, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como
las formas D y L del ácido tartárico, del ácido diacetiltartárico,
del ácido dibenzoiltartárico, del ácido mandélico, del ácido málico,
del ácido láctico o los diversos ácidos canfosulfónicos ópticamente
activos tal como el ácido \beta-canfosulfónico.
También es ventajosa una separación de los enantiómeros con ayuda
de una columna cargada con un agente de separación ópticamente
activo (por ejemplo dinitrobenzoil-fenilglicina);
como eluyente es adecuada, por ejemplo, una mezcla de
hexanol/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la proporción en
volumen de 82:15:3.
Naturalmente es posible también obtener
compuestos ópticamente activos de la fórmula I según los métodos
anteriormente descritos, si se emplean productos de partida que
sean ya ópticamente activos.
En lo que antecede y a continuación se han dado
todas las temperaturas en ºC. En los ejemplos siguientes
"elaboración usual" significa: se añade, en caso necesario,
agua, se ajusta, en caso necesario, según la constitución del
producto final, a valores del pH comprendidos entre 2 y 10, se
extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca
la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por
evaporación y se purifica mediante cromatografía sobre gel de
sílice, mediante HPLC preparativa y/o mediante cristalización. Los
compuestos purificados se liofilizan en caso dado.
| RT = | tiempo de retención (en minutos) en la HPLC en los sistemas siguientes: |
| Columna: | Lichrosorb RP-18 (5 \mum) 250 x 4 mm; |
| Lichrosorb RP-18 (15 \mum) 250 x 50 mm. |
Como eluyentes se emplean gradientes de
acetonitrilo (B) con 0,1% de TFA (ácido trifluoracético) y agua (A)
con 0,1% de TFA. El gradiente se indica en porcentaje en volumen de
acetonitrilo.
Gradiente preferente: 5 minutos al 20% de B y 55
minutos al 90% de B.
Detección a 225 nm.
Los tiempos de retención caracterizados con * se
midieron con el gradiente 5 minutos al 5% de B y 40 minutos hasta
80% de B.
Los compuestos, purificados mediante HPLC
preparativa, se aíslan en forma de triflúoracetatos.
Espectrometría de masas (MS) por medio de FAB
(bombardeo atómico rápido); MS-FAB
(M+H)^{+}.
(1) Se hierven 0,06 moles de
2-nitro-benzaldehído, 5,72 g de
ácido malónico, 8,5 g de acetato de amonio y 40 ml de etanol
durante 8 horas a reflujo y se agita durante la noche a temperatura
ambiente. A continuación se separa mediante filtración por succión
la mezcla de la reacción refrigerada, se lava con etanol y con éter
y se seca al aire. Se obtiene el ácido
3-amino-3-(2-nitro-fenil)-propiónico,
punto de fusión 222º.
La esterificación subsiguiente mediante
activación con cloruro de tionilo y reacción con metanol bajo
condiciones normalizadas proporciona el
3-amino-3-(2-nitro-fenil)-propionato
de metilo.
(2) Se hace reaccionar el
3-amino-3-(2-nitro-fenil)-propionato
de metilo de manera análoga a la del ejemplo 1 (2) con glicina
protegida con BOC (BOC-Gly-OH). Tras
disociación del grupo protector de amino BOC bajo condiciones
normalizadas se obtiene el hidrocloruro del
3-(2-amino-acetilamino)-3-(2-nitro-fenil)-propionato
de metilo, FAB-MS (M+H)^{+} 317.
(3) Se disuelven 360 mg del hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(2-nitro-fenil)-propionato
de metilo en 35 ml de DMF y se añaden 190 mg del ácido
4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butírico.
Tras refrigeración a 0ºC se añaden a la mezcla de la reacción 450 mg
de TBTU y 63 mg de HOBt. Se neutraliza con 0,15 ml de
N-metilmorfolina y se agita durante la noche a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina por destilación y el
residuo se combina con 30 ml de acetato de etilo y se lava con
solución semiconcentrada de bicarbonato y con solución saturada de
sal común y se elabora de manera usual. Se obtiene el
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(2-nitro-fenil)-propionato
de metilo.
(4) Se disuelven 280 mg del
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(2-nitro-fenil)-propionato
de metilo (material en bruto) en 30 ml de dioxano y se añaden 0,61
ml de NaOH (2 moles/litro). Tras agitación durante la noche a
temperatura ambiente se elimina el disolvente por destilación y se
elabora de manera usual. Se obtiene el ácido
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(2-nitro-fenil)-propiónico.
Cuando se trabaje con un exceso de NaOH, se
obtendrá la sal de sodio del ácido
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(2-nitro-fenil)-propiónico.
Mediante HPLC preparativa se obtiene el
triflúoracetato del ácido
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(2-nitro-fenil)-propiónico
RT 16:14 min, FAB-MS (M+H)^{+} 444.
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtiene,
a partir del ácido
4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butírico
"AB"
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4-bifenilil)-propionato
de metilo
el
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propionato
de metilo.
Tras saponificación del éster de metilo de los
compuestos del ejemplo 3, de manera análoga a la del ejemplo 2 (4),
se obtienen
el ácido
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico,
el ácido
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico,
RT 25,65 min, FAB-MS (M+H)^{+} 475.
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtienen,
a partir del ácido
5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoico
"BC"
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4-naftalen-2-il-fenil)-propionato
de metilo
el
3-(4-naftalen-2-il-fenil)-3-{2-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro del
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4-bifenilil)-propionato
de metilo
el
3-bifenil-4-il-3-{2-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo; según la HPLC preparativa se obtiene el triflúoracetato
del
3-bifenil-4-il-3-{2-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo, RT 30,13 min, FAB-MS (M+H)^{+}
503.
Tras saponificación de los ésteres de metilo de
los compuestos del ejemplo 5, de manera análoga a la del ejemplo 2
(4), se obtienen
el ácido
3-(4-naftalen-2-il-fenil)-3-{2-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-{4-naftalen-2-il-fenil)-3-{2-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el ácido
3-(4-naftalen-2-il-fenil)-3-{2-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
triflúoracetato;
el ácido
3-bifenil-4-il-3-{2-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-bifenil-4-il-3-{2-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el ácido
3-bifenil-4-il-3-{2-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
triflúoracetato, RT 27,09 min, FAB-MS
(M+H)^{+} 489.
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtienen,
a partir del ácido
4-(piridin-2-ilamino)-butírico
"CD"
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4-bifenilil)-propionato
de metilo
el
3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propionato
de metilo.
Tras saponificación del éster de metilo del
compuesto del ejemplo 7, de manera análoga a la del ejemplo 2 (4),
se obtienen
el ácido
3-bifenil-4-il-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-bifenil-4-il-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-bifenil-4-il-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
RT 25,20 min, FAB-MS (M+H)^{+} 461.
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtienen,
a partir del ácido
5-(piridin-2-ilamino)-pentanoico
"DE"
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4-bifenilil)-propionato
de metilo
el
3-bifenil-4-il-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo, según la HPLC preparativa se obtiene el triflúoracetato
de
3-bifenil-4-il-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo, RT 28,88 min, FAB-MS (M+H)^{+}
489.
Tras saponificación del éster de metilo del
compuesto del ejemplo 9, de manera análoga a la del ejemplo 2 (4),
se obtienen
el ácido
3-bifenil-4-il-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-bifenil-4-il-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-bifenil-4-il-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
RT 25,84 min, FAB-MS (M+H)^{+} 475.
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtiene,
a partir del ácido
4-(pirimidin-2-ilamino)-butírico
"GH"
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4-bifenilil)-propionato
de metilo
el
3-{2-[4-(pirimidin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propionato
de metilo.
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtiene,
a partir del ácido
5-(pirimidin-2-ilamino)-pentanoico
"HK"
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4-bifenilil)-propionato
de metilo
el
3-{2-[5-(pirimidin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propionato
de metilo.
Tras saponificación de los ésteres de metilo de
los compuestos del ejemplo 13, de manera análoga a la del ejemplo 2
(4), se obtienen
el ácido
3-bifenil-4-il-3-{2-[4-(pirimidin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-bifenil-4-il-3-{2-[4-(pirimidin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-bifenil-4-il-3-{2-[4-(pirimidin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
RT 24,45 min, FAB-MS (M+H)^{+} 462;
el ácido
3-bifenil-4-il-3-{2-[5-(pirimidin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-bifenil-4-il-3-{2-[5-(pirimidin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-bifenil-4-il-3-{2-[5-(pirimidin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico.
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtienen,
a partir del ácido
5-(piridin-2-ilamino)-pentanoico
"DE"
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4'-flúor-bifenil-4-il)-propionato
de metilo
el
3-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4'-flúor-bifenil-3-il)-propionato
de metilo
el
3-(4'-flúor-bifenil-3-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(3'-flúor-bifenil-4-il)-propionato
de metilo
el
3-(3'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(2'-flúor-bifenil-4-il)-propionato
de metilo
el
3-(2'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-propionato
de metilo
el
3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-propionato
de metilo
el
3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4'-metil-bifenil-4-il)-propionato
de metilo
el
3-(4'-metil-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-[4'-(triflúormetil)-bifenil-4-il]-propionato
de metilo
el
3-[4'-(triflúormetil)-bifenil-4-il]-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-4-il)-propionato
de metilo
el
3-(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo;
con hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4-naftalin-1-il-fenil)-propionato
de metilo
el
3-(4-naftalin-1-il-fenil)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4-naftalin-2-il-fenil)-propionato
de metilo
el
3-(4-naftalin-2-il-fenil)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo
o
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4'-flúor-2-hidroxi-bifenil-4-il)-propionato
de metilo
el
3-(4'-flúor-2-hidroxi-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo.
Tras saponificación de los ésteres de metilo de
los compuestos del ejemplo 18, de manera análoga a la del ejemplo 2
(4), se obtienen
el ácido
3-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
RT 24,66 min, FAB-MS (M+H)^{+} 493;
el ácido
3-(4'-flúor-bifenil-3-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(4'-flúor-bifenil-3-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(4'-flúor-bifenil-3-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
RT 25,36 min, FAB-MS (M+H)^{+} 493;
el ácido
3-(3'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(3'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(3'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
FAB-MS (M+H)^{+} 493;
el ácido
3-(2'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(2'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(2'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
FAB-MS (M+H)^{+} 493;
el ácido
3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
FAB-MS (M+H)^{+} 510;
el ácido
3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
FAB-MS (M+H)^{+} 510;
el ácido
3-(4'-metil-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(4'-metil-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(4'-metil-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
FAB-MS (M+H)^{+} 489;
el ácido
3-[4'-(triflúormetil)-bifenil-4-il]-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-[4'-(triflúormetil)-bifenil-4-il]-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-[4'-(triflúormetil)-bifenil-4-il]-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
FAB-MS (M+H)^{+} 543;
el ácido
3-(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
FAB-MS (M+H)^{+} 527;
el ácido
3-(4-naftalin-1-il-fenil)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(4-naftalin-1-il-fenil)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(4-naftalin-1-il-fenil)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
RT* 24,91 min, FAB-MS (M+H)^{+} 525;
el ácido
3-(4-naftalin-2-il-fenil)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(4-naftalin-2-il-fenil)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(4-naftalin-2-il-fenil)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
o
el ácido
3-(4'-flúor-2-hidroxi-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(4'-flúor-2-hidroxi-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(4'-flúor-2-hidroxi-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico.
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtienen,
a partir del ácido
4-(piridin-2-ilamino)-butírico
"CD"
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4'-flúor
bifenil-4-il)-propionato
de metilo
el
3-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo,
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4'-flúor-bifenil-3-il)-propionato
de metilo
el
3-(4'-flúor-bifenil-3-il)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4-naftalin-1-il-fenil)-propionato
de metilo
el
3-(4-naftalin-1-il-fenil)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(2-hidroxi-4-naftalin-1-il-fenil)-propionato
de metilo
el
3-(4-naftalin-1-il-2-hidroxi-fenil)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo o
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(2-hidroxi-bifenil-4-il)-propionato
de metilo
el
3-(2-hidroxi-bifenil-4-il)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo.
Tras saponificación de los ésteres de metilo de
los compuestos del ejemplo 20 de manera análoga a la del ejemplo 2
(4), se obtienen
el ácido
3-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
RT 24,53, FAB-MS (M+H)^{+} 479;
el ácido
3-(4'-flúor-bifenil-3-il)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(4'-flúor-bifenil-3-il)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(4'-flúor-bifenil-3-il)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
RT 25,06, FAB-MS (M+H)^{+} 479;
el ácido
3-(4-naftalin-1-il-fenil)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(4-naftalin-1-il-fenil)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(4-naftalin-1-il-fenil)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
RT* 24,80, FAB-MS (M+H)^{+} 511;
el ácido
3-(4-naftalin-1-il-2-hidroxi-fenil)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(4-naftalin-1-il-2-hidroxi-fenil)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(4-naftalin-1-il-2-hidroxi-fenil)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico
o
el ácido
3-(2-hidroxi-bifenil-4-il)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(2-hidroxi-bifenil-4-il)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(2-hidroxi-bifenil-4-il)-3-(2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico.
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtienen,
a partir del ácido
4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butírico
"AB"
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4'-flúor-bifenil-3-il)-propionato
de metilo
el
3-(4'-flúor-bifenil-3-il)-3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4'-flúor-bifenil-4-il)-propionato
de metilo
el
3-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4-naftalin-1-il-fenil)-propionato
de metilo
el
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-naftalin-1-il-fenil)-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4-naftalin-1-il-2-hidroxifenil)-propionato
de metilo
el
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-naftalin-1-il-2-hidroxi-fenil)-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4-naftalin-2-il-fenil)-propionato
de metilo
el
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-naftalin-2-il-fenil)-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4'-flúor-2'-hidroxi-bifenil-4-il)-propionato
de metilo
el
3-(4'-flúor-2'-hidroxi-bifenil-4-il)-3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo;
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(4'-flúor-2'-hidroxibifenil-3-il)-propionato
de metilo
el
3-(4'-flúor-2'-hidroxi-bifenil-3-il)-3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo o
con el hidrocloruro de
3-(2-amino-acetilamino)-3-(2-hidroxi-bifenil-4-il)-propionato
de metilo
el
3-(2-hidroxi-bifenil-4-il)-3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo.
Tras saponificación del éster de metilo de los
compuestos del ejemplo 22, de manera análoga a la del ejemplo 2
(4), se obtienen
el ácido
3-(4'-flúor-bifenil-3-il)-3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(4'-flúor-bifenil-3-il)-3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(4'-flúor-bifenil-3-il)-3-{2-[4-(4-metilpiridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
RT 26,32 min, FAB-MS (M+H)^{+} 493;
el ácido
3-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[4-(4-metilpiridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico;
el ácido
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-naftalin-1-il-fenil)-propiónico.
el ácido
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-naftalin-1-il-fenil)-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-naftalin-1-il-fenil)-propiónico,
RT* 25,44 min, FAB-MS (M+H)^{+} 525;
el
ácido3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-naftalin-1-il-2-hidroxifenil)-propiónico,
el ácido
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-naftalin-1-il-2-hidroxifenil)-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-naftalin-1-il-2-hidroxifenil)-propiónico;
el ácido
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-naftalin-2-il-fenil)-propiónico,
el ácido
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-naftalin-2-il-fenil)-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-naftalin-2-il-fenil)-propiónico;
el ácido
3-(4'-flúor-2'-hidroxi-bifenil-4-il)-3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
\newpage
el ácido
3-{4'-flúor-2'-hidroxi-bifenil-4-il)-3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(4'-flúor-2'-hidroxi-bifenil-4-il)-3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico;
el ácido
3-(4'-flúor-2'-hidroxi-bifenil-3-il)-3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(4'-flúor-2'-hidroxi-bifenil-3-il)-3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(4'-flúor-2'-hidroxi-bifenil-3-il)-3-{2-[4-(4-metilpiridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico
o
el ácido
3-(2-hidroxi-bifenil-3-il)-3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
el ácido
3-(2-hidroxi-bifenil-3-il)-3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico
sal de sodio,
el triflúoracetato del ácido
3-(2-hidroxi-bifenil-3-il)-3-{2-[4-(4-metilpiridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico.
1. La esterificación del ácido
3-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-{2-[5-(4-metilpiridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
mediante activación con cloruro de tionilo y reacción con etanol
bajo condiciones normalizadas genera el hidrocloruro del
3-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-{2-[5-(4-metilpiridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo, RT 27,95, FAB-MS (M+H)^{+}
520.
De manera análoga se genera, mediante
esterificación y subsiguiente HPLC preparativa
del ácido
3-(4'-flúor-bifenil-3-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
el triflúoracetato del
3-(4'-flúor-bifenil-3-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato
de metilo, RT 30,26, FAB-MS (M+H)^{+}
521.
Los vasos sanguíneos angiogenos de un tumor
muestran de manera llamativa la integrina \alpha\nu\beta3 y
pueden detectarse así especialmente por los inhibidores específicos
de la \alpha\nu\beta3.
Con ayuda de un procedimiento analítico pudieron
identificarse líneas celulares que se habían obtenido a partir de
tumores humanos y que presentaban la integrina \alpha\nu\beta6
pero que no presentaban la integrina \alpha\nu\beta3, por ejemplo
Detroit 562, HT-29 y UCLA-P3, o que
presentaban ambas integrinas \alpha\nu\beta3 y \alpha\nu\beta6,
por ejemplo Calu-3 u Capan-2
(procedimiento de análisis: inmunoprecipitación y análisis de
selección celular activada por fluorescencia) estas líneas
celulares identificadas crecen en roedores inmunodeprimidos, por
ejemplo en ratones nu/nu, en forma de tumores subcutáneos.
Los inhibidores del receptor de la integrina
\alpha\nu\beta3 bloquean el crecimiento del tumor de tal manera,
como ya se ha descrito, que los vasos sanguíneos desarrollados en el
tumor están sometidos a señales apoptóticas y mueren debido a la
muerte celular programada (apoptosis). (Lit: P.C. Brooks, Eur. J.
Cancer 1996, 32A, 2423-2429, P.C. Brooks et
al., Cell 1994, 79, 1157-1164 o S. Stomblad
et al., J. Clin. Invest 1996, 98,
426-433).
Los inhibidores de la integrina \alpha\nu\beta6
atacan directamente al desarrollo del tumor. El efecto sinérgico de
la terapia combinada según la invención se documenta por medio de
la serie de ensayos siguiente análoga a los sistemas de ensayo de
Mitjans et al., J. Cell. Sci. 1995, 108,
2825-2838:
se implantaron células tumorales que expresan
\alpha\nu\beta6 de manera subcutánea por ejemplo en ratones
nu/nu. De manera análoga a la de la línea celular M21 de Mitjans
et al. se observa el crecimiento de estas células tumorales
en los ratones en función de los inhibidores de la integrina.
Tras la implantación de las células tumorales se
separan los ratones preparados de este modo y se distribuyen en
grupos de 10 ratones respectivamente. Los ratones se tratan
diariamente según la invención mediante inyección intraperitoneal
con los inhibidores de la integrina correspondientes y se observa
el crecimiento de los tumores. El grupo de control recibe
inyecciones de solución salina estéril exenta de pirógenos. El
tamaño del tumor se mide dos veces por semana y se calcula el
volumen del tumor correspondiente.
Los ejemplos siguientes se refieren a
preparaciones farmacéuticas:
Se ajusta una disolución de 100 g de un producto
activo de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3
litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se
filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se
liofilizan bajo condiciones estériles, y se cierran en medio
estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto
activo.
Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo
de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca
de cacao, se cuela en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio
contiene 20 mg de producto activo.
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un
producto activo de la fórmula I, de 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}.
2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4}. 12H_{2}O, y 0,1 g de
cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH
6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación.
Esta disolución se puede emplear en forma de colirio.
Se mezcla 500 mg de un inhibidor de un producto
activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones
asépticas.
Se prensa una mezcla de 1 kg de un producto
activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de
patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo
habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga
10 mg de producto activo.
Se prensan tabletas de manera análoga a la del
ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un
revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y
colorante.
Se cargan 2 kg del producto activo de la fórmula
I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera
que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg
de un producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua
bidestilada, se envase en ampolla, se liofiliza bajo condiciones
estériles y se cierren de manera estéril. Cada ampolla contiene 10
mg de producto activo.
Se disuelve 14 g de un producto activo de la
fórmula I en 10 litros de disolución isotónica de NaCl, y se envasa
la disolución en recipientes pulverizadores usuales en el comercio,
con mecanismo de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o
en la nariz. Una embolada de pulverizado (aproximadamente 0,1 ml)
corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.
Claims (10)
1. Compuestos de la fórmula I
en la
que
Q_{1},
Q_{2},
Q_{3} o Q_{4}
significan respectivamente, de manera independiente entre sí CH o
N,
- R^{1}
- significa H, A, Ar, Hal, OH, OA, CF_{3} o OCF_{3},
- R^{2}
- significa H o A,
- R^{3}
- significa
- \quad
-
15
- R^{4}
- significa H, A, Hal, OH, OA, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NH_{2}, NHA, NA_{2} o NH-C(O)A,
- R^{6}
- significa H, A, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-C(O)A o -(CH_{2})_{m}-Ar,
- A
- significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
- Ar
- significa arilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por A, CF_{3}, OH, OA, OCF_{3}, CN, NO_{2} o por Hal, donde arilo significa fenilo naftilo, antrilo o bifenilo,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- n
- significa 2, 3, 4, 5 ó 6,
- m
- significa 1, 2, 3 ó 4,
así como sus sales y solvatos
fisiológicamente
aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1
- (a)
- el ácido 3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(bifenil-4-il)-propiónico,
- (b)
- el ácido 3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-bifenilil)-propiónico,
- (c)
- el ácido 3-bifenil-4-il-3-{2-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
- (d)
- el ácido 3-bifenil-4-il-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
- (e)
- el ácido 3-bifenil-4-il-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
- (f)
- el 3-bifenil-4-il-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propionato de metilo,
- (g)
- el ácido 3-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
- (h)
- el ácido 3-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
- (i)
- el ácido 3-(4-naftalin-1-il-fenil)-3-{2-[4-(piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-propiónico,
- (j)
- el ácido 3-{2-[4-(4-metil-piridin-2-ilamino)-butirilamino]-acetilamino}-3-(4-naftalin-1-il-fenil)-propiónico,
- (k)
- el ácido 3-(4-naftalin-1-il-fenil)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico,
- (l)
- el ácido 3-(4-naftalen-2-il-fenil)-3-{2-{5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico.
3. Procedimiento para la obtención de compuestos
de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, así como sus
sales y solvatos, caracterizado porque
- (a)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
- en la que Q_{1}, Q_{2}, Q_{3},Q_{4}, R^{1} y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III
- en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y en caso dado el resto R^{6} \neq H se transforma en el resto R^{6} = H,
- o
- (b)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
- en la que Q_{1}, Q_{2}, Q_{3}, Q_{4}, R^{1}, R^{2} y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y en caso dado, el resto R^{6}\neq H se transforma en el resto R^{6} = H,
- o
- (c)
- se transforman, en un compuesto de la fórmula I, uno o varios restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y/o R^{5} en uno o varios restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y/o R^{5},
si, por ejemplo
- i)
- se alquila un grupo hidroxi,
- ii)
- se hidroliza un grupo éster para dar un grupo carboxi,
- iii)
- se esterifica un grupo carboxi,
- iv)
- se alquila un grupo amino o
- v)
- se acila un grupo amino,
y/o
un compuesto básico o ácido de la fórmula I se
transforma en sus sales o solvatos mediante tratamiento con un
ácido o con una base.
4. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 ó 2, y sus sales o solvatos fisiológicamente
aceptables como productos activos para medicamentos.
5. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 ó 2, y sus sales o solvatos fisiológicamente
como inhibidores de la integrina.
6. Preparación farmacéutica caracterizada
porque tiene un contenido en al menos un compuesto de la fórmula I
según las reivindicaciones 1 ó 2, y/o una de sus sales o solvatos
fisiológicamente aceptables.
7. Empleo de los compuestos de la fórmula I según
las reivindicaciones 1 ó 2 y/o sus sales o solvatos
fisiológicamente aceptables para la fabricación de un
medicamento.
8. Empleo de los compuestos de la fórmula I según
las reivindicaciones 1 ó 2 y/o sus sales o solvatos
fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento
para la lucha contra la trombosis, el infarto cardiaco, las
enfermedades cardíacas coronarias, la arteriosclerosis, las
inflamaciones, los tumores, la osteoporosis, las infecciones y la
restenosis tras angioplastia.
9. Empleo de los compuestos de la fórmula I según
las reivindicaciones 1 ó 2 y/o sus sales o solvatos
fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento
para la lucha contra los procesos patológicos que están mantenidos
o propagados mediante angiogenesis.
10. Empleo del triflúoracetato del ácido
3-(bifenil-4-il)-3-{2-[5-(piridin-2-ilamino)pentanoilamino]-acetilamino}-propiónico
para la fabricación de un medicamento para la lucha contra las
enfermedades, que están asociadas con el cáncer, tales como
metástasis de tumores sólidos, angiofibromatosis, fibroplasias
retrolentales, hemangioma o sarcoma de Kaposi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19907370 | 1999-02-20 | ||
| DE19907370 | 1999-02-20 | ||
| DE19957787 | 1999-12-01 | ||
| DE19957787 | 1999-12-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2228472T3 true ES2228472T3 (es) | 2005-04-16 |
Family
ID=26051970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00909151T Expired - Lifetime ES2228472T3 (es) | 1999-02-20 | 2000-02-08 | Derivados de beta-alanina. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6576637B1 (es) |
| EP (1) | EP1153014B1 (es) |
| JP (1) | JP2002537287A (es) |
| KR (1) | KR20010093303A (es) |
| CN (1) | CN1146541C (es) |
| AR (1) | AR022628A1 (es) |
| AT (1) | ATE277016T1 (es) |
| AU (1) | AU760246B2 (es) |
| BR (1) | BR0008310A (es) |
| CA (1) | CA2371824A1 (es) |
| CZ (1) | CZ20012785A3 (es) |
| DE (1) | DE50007899D1 (es) |
| DK (1) | DK1153014T3 (es) |
| ES (1) | ES2228472T3 (es) |
| HK (1) | HK1042894A1 (es) |
| HU (1) | HUP0105479A3 (es) |
| NO (1) | NO20014010L (es) |
| PL (1) | PL350057A1 (es) |
| PT (1) | PT1153014E (es) |
| SK (1) | SK11732001A3 (es) |
| WO (1) | WO2000048996A2 (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10041423A1 (de) * | 2000-08-23 | 2002-03-07 | Merck Patent Gmbh | Biphenylderivate |
| DE10112771A1 (de) * | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Merck Patent Gmbh | Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶ |
| DE10118550A1 (de) * | 2001-04-14 | 2002-10-17 | Merck Patent Gmbh | Liganden des Integrins alpha¶nu¶beta¶6¶ |
| DE10127041A1 (de) * | 2001-06-02 | 2002-12-05 | Merck Patent Gmbh | Integrinantagonisten |
| DE10139059A1 (de) * | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Merck Patent Gmbh | Thioamide |
| DE10204789A1 (de) | 2002-02-06 | 2003-08-14 | Merck Patent Gmbh | Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6 |
| AU2004208865B2 (en) * | 2003-02-06 | 2010-06-17 | Merck Patent Gmbh | Peptidic sulfonamides |
| US20050107350A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith |
| RU2388472C2 (ru) * | 2003-10-01 | 2010-05-10 | Мерк Патент Гмбх | Антагонисты альфаvбета3 и альфаvбета6 интегринов в качестве антифибротических агентов |
| EP2484365B1 (en) | 2004-06-04 | 2013-10-02 | The Scripps Research Institute | Compositions and method for treatment of neovascular diseases |
| US9345739B2 (en) | 2007-11-08 | 2016-05-24 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for the treatment of proteinuric diseases |
| EP2666365A1 (en) * | 2012-05-22 | 2013-11-27 | Taminco | Treatment of poultry, pigs or fish for reducing the feed conversion ratio. |
| CN104027805B (zh) * | 2014-06-18 | 2017-02-15 | 北京大学 | 抑制整合素α5的物质在制备预防内皮细胞激活和/或动脉粥样硬化的产品中的新用途 |
| KR20200083523A (ko) * | 2017-11-01 | 2020-07-08 | 애로우헤드 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 인테그린 리간드 및 그의 용도 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL327626A1 (en) * | 1995-12-29 | 1998-12-21 | Smithkline Beecham Corp | Antagonists of vitronectin receptor |
| JP2000516197A (ja) | 1996-01-16 | 2000-12-05 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | インテグリンレセプターアンタゴニスト |
| GB2327609A (en) * | 1997-07-23 | 1999-02-03 | Merck & Co Inc | A method for eliciting an avß5 or dual avß3/avß5 antagonizing effect |
-
2000
- 2000-02-08 AT AT00909151T patent/ATE277016T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 PL PL00350057A patent/PL350057A1/xx unknown
- 2000-02-08 AU AU31534/00A patent/AU760246B2/en not_active Ceased
- 2000-02-08 JP JP2000599737A patent/JP2002537287A/ja not_active Withdrawn
- 2000-02-08 ES ES00909151T patent/ES2228472T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 CA CA002371824A patent/CA2371824A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-08 HU HU0105479A patent/HUP0105479A3/hu unknown
- 2000-02-08 DK DK00909151T patent/DK1153014T3/da active
- 2000-02-08 SK SK1173-2001A patent/SK11732001A3/sk unknown
- 2000-02-08 KR KR1020017009642A patent/KR20010093303A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-02-08 EP EP00909151A patent/EP1153014B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 CZ CZ20012785A patent/CZ20012785A3/cs unknown
- 2000-02-08 PT PT00909151T patent/PT1153014E/pt unknown
- 2000-02-08 US US09/913,933 patent/US6576637B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-08 CN CNB008038422A patent/CN1146541C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-08 WO PCT/EP2000/000969 patent/WO2000048996A2/de not_active Application Discontinuation
- 2000-02-08 BR BR0008310-0A patent/BR0008310A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 DE DE50007899T patent/DE50007899D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-18 AR ARP000100693A patent/AR022628A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-08-17 NO NO20014010A patent/NO20014010L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104088.3A patent/HK1042894A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2371824A1 (en) | 2000-08-24 |
| CZ20012785A3 (cs) | 2001-11-14 |
| HUP0105479A3 (en) | 2002-06-28 |
| NO20014010L (no) | 2001-10-18 |
| EP1153014B1 (de) | 2004-09-22 |
| HK1042894A1 (zh) | 2002-08-30 |
| KR20010093303A (ko) | 2001-10-27 |
| DE50007899D1 (de) | 2004-10-28 |
| JP2002537287A (ja) | 2002-11-05 |
| WO2000048996A2 (de) | 2000-08-24 |
| AU3153400A (en) | 2000-09-04 |
| BR0008310A (pt) | 2002-01-22 |
| SK11732001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| AR022628A1 (es) | 2002-09-04 |
| NO20014010D0 (no) | 2001-08-17 |
| HUP0105479A2 (hu) | 2002-04-29 |
| CN1146541C (zh) | 2004-04-21 |
| AU760246B2 (en) | 2003-05-08 |
| CN1340046A (zh) | 2002-03-13 |
| DK1153014T3 (da) | 2005-01-24 |
| EP1153014A2 (de) | 2001-11-14 |
| US6576637B1 (en) | 2003-06-10 |
| PT1153014E (pt) | 2005-02-28 |
| PL350057A1 (en) | 2002-11-04 |
| WO2000048996A3 (de) | 2000-11-16 |
| ATE277016T1 (de) | 2004-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2228472T3 (es) | Derivados de beta-alanina. | |
| RU2157379C2 (ru) | Циклопептиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| ES2316556T3 (es) | Inhibidores de la integrina alfa-v-beta-6. | |
| US6326403B1 (en) | Diacylhydrazine derivatives as integrin inhibitors | |
| ES2806276T3 (es) | Derivados de ácido aminobenzoico meta-azaciclicos como antagonistas pan-integrina | |
| TW570929B (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| ES2389300T3 (es) | Derivados de ácido 3-alcanoilamino-propiónico como inhibidores de la integrina AVSS6 | |
| ES2292252T3 (es) | Derivados de cromenona y cromanona como inhibidores de integrina. | |
| US20030171304A1 (en) | Pyridine-2-yl-aminoalkyl carbonyl glycyl-$g(b)-alanine and derivatives thereof | |
| ES2206275T3 (es) | Derivados de diacilhidrazina. | |
| CZ20033000A3 (cs) | Inhibitory integrinů a(v)B6 | |
| JP2002511872A (ja) | 血管新生効果をもつ環状アザペプチド | |
| KR20030022418A (ko) | 비페닐 유도체, 및 인테그린 저해제로서의 그의 용도 | |
| RU2234496C2 (ru) | Производные бета-аланина | |
| MXPA01008424A (es) | Derivados de beta-alanina | |
| MXPA01000437A (es) | Derivados de la diacilhidrazina | |
| MXPA99005778A (es) | Derivados de peptidos ciclicos | |
| CZ2001141A3 (cs) | Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| MXPA00001728A (es) | Derivados de peptidos ciclicos como inhibidores de la adhesion | |
| JP2001514186A (ja) | 接着インヒビターとしてのシクロペプチド誘導体 | |
| MXPA98010586A (es) | Derivados de fenilalanina como inhibidores de laintegrina |