SK11732001A3 - Deriváty beta-alanínu - Google Patents

Deriváty beta-alanínu Download PDF

Info

Publication number
SK11732001A3
SK11732001A3 SK1173-2001A SK11732001A SK11732001A3 SK 11732001 A3 SK11732001 A3 SK 11732001A3 SK 11732001 A SK11732001 A SK 11732001A SK 11732001 A3 SK11732001 A3 SK 11732001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ylamino
propionic acid
acetylamino
nitrophenyl
methylpyridin
Prior art date
Application number
SK1173-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
G�Nter H�Lzemann
Simon Goodman
Alfred Jonczyk
Wolfgang St�Hle
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK11732001A3 publication Critical patent/SK11732001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov β-alanínu všeobecného vzorca I
COOR6 (I) kde znamená
Q1· ®2' alebo Q4 vždy od seba nezávisle CH alebo N,
R1 H, A, Ar, Hal, OH, OA, CF3 alebo OCF3
R2 H alebo A,
R3 skupinu
R4 a R5 vždy od seba nezávisle H, A, Hal, OH, OA, CF3,
OCF3, CN, NH2, NHA, NA2 alebo NH-C(O)A,
R6 H, A, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-C(O)A alebo -(CH2)m-Ar, r r 9 · 9 · »
- 2 A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Ar arylovú skupinu nesubstituovaná alebo s jedným, s dvoma alebo s tromi substituentmi,
Hal F, Cl, Br alebo J, n 2, 3, 4, 5 alebo 6, m 1, 2, 3 alebo 4, a ich fyziologicky prijateíných solí a solvátov.
Doterajší stav techniky
Čiastočne podobné zlúčeniny sú známe zo svetových patentových spisov číslo WO 97/26250 a WO 97/24124.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, ktoré sa osobitne hodia na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú hore definované deriváty β-alanínu všeobecného vzorca I.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti veími hodnotné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým pôsobia ako inhibítory integrínu, pričom predovšetkým inhibujú vzájomné pôsobenie ανβ3- alebo c^5-integrínových receptorov s ligandami ako napríklad viazanie vitronektínu na cn^3-integrínový receptor. Integríny sú na membrány viazané, heterodimérne glykoproteíny, ktoré sa skladajú z jednej α-podjetnotky a z jednej menšej β-podjednotky. Relatívna afinita a špecifickosť pre ligandové viazanie sa určuje kombináciou rôznych a- a β-podjednotiek.
P P r r r p r «
- 3 Obzvláštnu účinnosť, vykazujú zlúčeniny podía vynálezu v prípade integrínov ανβΐ, ανβ3, ανβ5, αΙ^β3 ako tiež ανβ6 a ανβ8, predovšetkým však ανβ3 a ανβ5. Boli nájdené zvláštne mocné selektívne inhibítory integrínu ανβ3. Integrín ανβ3 sa exprimuje na radu buniek, ako sú napríklad endotelové bunky, bunky hladkého cievneho svalstva napríklad aorty, bunky na výstavbu koscových matríc (osteoklasty) alebo nádorové bunky.
Pôsobenie zlúčenín podlá vynálezu je možné doložil: napríklad spôsobom, ktorý opísal J. ,W. Smith a kol. (J.Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994) opisujú závislosť vzniku angiogenézy od vzájemného pôsobenia vaskulárneho integrínu a extracelulárnych matricových proteínov.
Možnosť inhibície tohto vzájomného pôsobenia a tým navodenia apoptózy (programované umieranie buniek) angiogénnych vaskulárnych buniek pôsobením cyklického peptidu opísal P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu,
G. Klier a D.A. Cheresh (Celí 79, str.1157 až 1164, 1994). Sú napríklad opísané <n^3-antagonisty alebo protilátky proti ανβ3, ktoré ovplyvňujú zmrštenie nádorov navodením apoptózy.
Experimentálny dôkaz, že tiež zlúčeniny podlá vynálezu bránia viazaniu žijúcich buniek na zodpovedajúce matricové proteíny a tým tiež bránia viazaniu nádorových buniek na matricové proteíny, je možné tiež odvodzovať z testu adhézie buniek, vykonávanom podobným spôsobom, ako opísali F. Mitjans a kol. (J. Celí Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu brzdiť viazaniu metaloproteináz na integríny a tak brániť, aby bunky mohli využívať enzymatickú aktivitu proteináz. Príkladom je schopnosť brániť viazaniu MMP-2-(matrica-metaloproteináza-2-) na vitro4 nektínový receptor ανβ3 cyklo-RGD-peptidom, ako opísal Brooks a kol. (Celí 85, str. 683 až 693, 1996).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré blokujú vzájomné pôsobenie integrínových receptorov a ligandov, ako napríklad fibrinogén na fibrinogénovom receptore (glykoproteín Ilb/IIIa) bránia ako antagonisty šíreniu nádorových buniek prostredníctvom metastáz a môžu sa preto používať ako antimetastatické látky pri operáciách, pri ktorých sa nádory chirurgicky odstraňujú alebo napadajú. Tento poznatok dokladajú nasledujúce pozorovania:
Šírenie nádorových buniek z jedného miestneho nádoru do vaskulárneho systému prebieha viazaním mikroagregátov (mikrotrombov) vzájomným pôsobením nádorových buniek a krvných doštičiek. Nádorové bunky sú chránením v mikroagregátoch odtienené a nie sú rozpoznané bunkami imunitného systému. Mikroagregáty sa môžu pevne zachytiť na stenách ciev, čím sa ulahčuje ďalšie prenikanie nádorových buniek do tkaniva. Pretože viazanie mikrotrombov ligandovou väzbou na zodpovedajúce integrínové receptory, napríklad ανβ3 alebo αΙΙόβ3 je sprostredkovávané na aktivovaných krvných doštičkách, môžu byť zodpovedajúce antagonisty považované za účinnú brzdu metastáz.
Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu používať ako účinné látky v humánnej a veterinárnej medicíne v profylaxii a/alebo v liečení chorcb krvného obehu, trombóz, infarktu srdca, artériosklerózy, apoplexie, angíny pektoris, nádorových ochorení, ako sú vývoj nádoru a vytváranie metastáz, osteolytických ochorení, ako je osteoporóza, patologických angiogúnnych ochorení, ako sú napríklad zápaly, oftalmologických ochorení, diabetickej retinopatie, svalovej degenerácie, myopie, očnej histoplazmózy, reumatickej artritídy, osteoartritídy, rubeotického glaukómu, nádorovej kolitídy, Crohnovej choroby, aterosklerózy, psoriázy, restenózy po angioplastii, rozptýlenej sklerózy, vírusovej infekcie, bat r r r
- 5 kteriálnej infekcie, hubovej infekcie, pri akútnom zlyhaní obličiek a pri hojení rán na podporu procesu hojenia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako antimikrobiálne účinné látky pri operáciách, keď sa používajú biologické materiály, implantáty, katétre alebo stimulátory srdca. Pôsobia totiž antiseptický. Účinnosť antimikrobiálnej aktivity sa môže doložiť spôsobom, ktorý opísal P. ValentinWeigund a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).
Vybrané zlúčeniny všeobecného vzorca I sú predovšetkým selektívne ανβ3 a ανβ6 integrínové receptorové inhibítory. Vybrané zlúčeniny všeobecného vzorca I sú najmä selektívne ανβ5 a ανββ integrínové receptorové inhibítory. Vybrané zlúčeniny všeobecného vzorca I sú najmä selektívne ανβ3, ανβ5 a ανβδ integrínové receptorové inhibítory.
Pôsobenie zlúčeniny na cn^5-integrínový receptor a tak aktivitu ako inhibítoru je možné doložiť spôsobom, ktorý opísal J.W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Pôsobenie zlúčeniny na ανββ-integrínový receptor a tak aktivitu ako inhibítoru je možné doložiť spôsobom, ktorý opísal J.W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Vybrané zlúčeniny sa hodia osobitne na terapiu alebo likvidáciu patologických procesov, ktoré sú ovplyvnitelné integrínmi ανβ3 a/alebo ανβ5 a/alebo ανβ6. Angiogénnymi patológiami sú napríklad ochorenie kože, ako je psoriáza, dlhotrvajúce pluzgierovité kožné ochorenie pemfigus, dermatitída a erytémy, ako tiež fibróza píúc, cystická fibróza, endometrióza, cirhóza pečene alebo periodontitída a sú ovplyvnitelné ανβ3 a/alebo ανβ5 inhibítormi, pričom predovšetkým karcinómy
9
9 9 9
- 6 ako tiež hore spomínané kožné ochorenia a fibróza pľúc sú tiež patológiami epitelových buniek a sú ovplyvniteľné ανβ6 inhibítormi (Healy D.L. a kol., Hum Reprod. Update 4(5), str. 736 až 740, 1998; Creamer D. a kol., Br. J. Dermatol., 137, str. 851 až 855, 1997; Norrby K., APMIS, 105, str. 417 až 437, 1997; Creamer D. a kol., Br. J. Dermatol., 136, str. 859 až 865, 1997; Polverini P.J., Crit. Rev. Oral. Biol. Med. 6, str. 230 až 247, 1995; Brown L.F. a kol., J. Invest. Dermatol. 104, str. 744 až 749, 1995; Hoyt D.G. a kol., Jún. J. Physiol. 273, str. L612 až L617, 1997; Pilewski J.M. a kol., Am. J. Physiol. 273, str. L256 až L263, 1997; alebo Goldman M. a kol. Gene. Ther. 3, str. 811 až 818, 1996). Výhodné použitie týchto vybraných zlúčenín je v terapii rakoviny.
Riešenie terapie rakoviny sa spravidla sústreďuje na boj s čiastkovou oblasťou, s oddielom, vo vývoji pevného nádoru. Oddiely sú okrem iného vývoj nádoru samotný alebo krvnej cievy vo vraštenom nádore, ktoré sú zodpovedné za prívod živín do nádoru. Ako náhle sa prívod živín do nádoru obmedzí, spúšťajú transkriptionálne aktivátory aspoň prostredníctvom hypoxických alebo hypoglykemických promotorov produkciu a sekréciu polypeptických rastových faktorov. Tie aktivujú vyrážanie krvných ciev. Aby sa mohli endotelové bunky krvných ciev deliť, sú nutné antiapoptotické signály, ktoré sa uvoľňujú z bunkových povrchových receptorov integrínov. Zodpovedné za toto uvoľňovanie sú predovšetkým integrínové receptory ανβ3 a ανβ5 (P.C. Brooks, Eur. J. Cancer, 32A, str. 2423 až 2429, 1996; P.C. Brooks a kol., Celí., 79, str. 1157 až 1164, 1994).
Inhibícia týchto integrínových receptorov ανβ3 a ανβ5 predovšetkým ανβ3 navodzuje apoptózu aktivovaných endotelových buniek krvných ciev, ktoré vrastajú do nádoru, zatiaľ čo pokojové normálne lôžko ciev zostáva nedotknuté. Nádor stráca svoj prívod živín a na tomto základe sa jeho vývoj zastavuje. Nádor ako taký, to znamená zmenené rakovinové bunky, nie sú však pri r r ρ ·»
- 7 nasadení takej terapie nepriaznivo ovplyvnené, takže rast nádoru po prerušení takého ošetrovania opát pokračuje.
Integrínové receptory na povrchu nádorových buniek sa výrazne odlišujú od buniek, ktoré sa exprimujú na normálnom tkanive. Napríklad sa na mnohých nádoroch našla vysoká de novo expresia vzácneho integrínu ανβ6 zatial čo ανβ3 je dobrý markér pre vývoj malígneho melanómu. Ďalej je známe, že ανβ6 zasahuje do mechanizmu vlastného vývoja nádorov a do mechanizmu napadnutia zdravého tkaniva zmenenými bunkami metastazovaním.
Kombinovaná terapia, ktorá je schopná súčasnej angiogenézy nádorového tkaniva a likvidácie nádorového tkaniva, bola dosial opísaná len prostredníctvom kombinovaného nasadenia ανβ3 integrínových inhibítorov s cytotoxickými látkami (chemoterapia) alebo ožiarením (rádioterapia). S prekvapením sa zistilo, že použitie selektívnych ανβ3 integrínových inhibítorov a použitie selektívnych ανβ6 integrínových inhibítorov na výrobu liečiva je vhodné pre takú kombinovanú terapiu. Pozoruje sa synergický jav. Vysokou selektivitou inhibície ανβ3 integrínových receptorov a ανβ6 integrínových receptorov sa nedostavuje ďalšia inhibícia iných integrínov, napríklad αδβΐ alebo αΙ1Ήβ3, ktoré majú napríklad v normálnom tkanive dôležitú a rozhodujúcu funkciu.
Ďalej sa zistilo, že použitie selektívnych ανβ5 integrínových inhibítorov a použitie selektívnych ανβ6 integrínových inhibítorov na výrobu liečiv na takú kombinovanú terapii je rovnako vhodné rovnako ako kombinované použitie selektívnych ανβ3, ανβ5 a ανβ6 integrínových inhibítorov. Vždy sa pozoruje synergické pôsobenie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú aspoň jedno chirálne centrum a môžu byt preto v niekolkých stereoizomérnych formách. Všetky tieto formy (napríklad D- a L-formy) a ich zmesi (napríklad DL-formy) všeobecný vzorec I zahŕňa.
r r
Vynález zahŕňa tiež takzvané prodrogové deriváty, to znamená zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú obmenené alkylovými skupinami alebo acylovými skupinami, cukrami alebo oligopeptidmi, ktoré sa v organizmu rýchlo štiepia za uvolnenia účinnej zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I.
Okrem toho môžu byt volné aminoskupiny alebo volné hydroxy lové skupiny ako substituenty zlúčenín všeobecného vzorca I, chránené zodpovedajúcimi chrániacimi skupinami.
Solvátmi zlúčenín všeobecného vzorca I sa rozumejú adičné zlúčeniny molekúl inertných rozpúšťadiel na zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vytvárajú na základe vzájomných príťažlivých sil. Solvátmi sú napríklad monohydráty, dihydráty alebo adičné zlúčeniny s alkoholmi, napríklad s metanolom alebo s etanolom.
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli a solváty. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí a solvátov, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, spočíva podlá vynálezu v tom, že
a) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
H
O
OH (II) kde Qj, Q2, 03/ Q4, R1 a n majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
C00R6 (m)
kde R2, R3, R4, R5, padne sa R6 mení na neznamená, alebo a R6 atóm majú hore uvedený význam a prívodíka, pokial R6 atóm vodíka
b) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV
(IV) kde Qx, Q2, Q3, Q4, R1, R2 a n majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca V
COOR6 (V) kde R3, R4, R® a R® majú hore uvedený význam a prípadne sa R6 mení na atóm vodíka, pokial R6 atóm vodíka neznamená, alebo
c) v zlúčenine všeobecného vzorca I sa jedna alebo niekolko skupín symbolu R1, R2, R3, R4 a/alebo R5 mení na jednu alebo niekolko iných skupín R1, R2, R3, R4 a/alebo R5 tak, že sa napríklad • r » r
i) hydroxylová skupina alkyluje, ii) esterová skupina sa hydrolyzuje na karboxylovú skupinu, iii) karboxylová skupina sa esterifikuje, iv) aminoskupina sa alkyluje alebo
v) aminoskupina sa acyluje a/alebo sa zásaditá alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca I mení spracovaním kyselinou alebo zásadou na svoju sol alebo solvát.
V hore uvedených vzorcoch znamená A alkylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka, s výhodou 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka. Symbol A znamená najmä skupinu ako je skupina metylová, dalej etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, sek-butylová alebo terc-butylová, dfalej tiež skupina pentylová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylová, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylová, 1-etylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylová, 1- alebo 2-etylbutylová, 1-etyl-l-metylpropylová, l-etyl-2-metylpropylová, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylová skupina. Osobitne výhodne znamená A skupinu metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú alebo terc-butylovú.
Symbol Ar znamená arylovú skupinu nesubstituovanú alebo s jedným, s dvoma alebo s tromi substituentmi, zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, CF3, OH, OA, OCF3, CN, N02 a Hal, pričom arylom je fenyl, naftyl, antryl alebo bifenylyl. S výhodou znamená Ar nesubstituovanú skupinu alebo skupinu fenylovú alebo naftylovú skupinu s jedným, s dvoma alebo s tromi substituentmi, zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, CF3, OH, OA, OCF3, CN, N02 a Hal.
Ar znamená s výhodou skupinu fenylovú, o-, m- alebo p-metylfenylovú, o-, m- alebo p-etylfenylovú, o-, m- alebo p-propylfenylovú, o-, m- alebo p-izopropylfenylovú, o-, m11 alebo p-terc-butylfenylovú, o-, m- alebo p-hydroxyfenylovú, o-, m- alebo p-metoxyfenylovú, o-, m- alebo p-etoxyfenylovú, o-, m- alebo p-trifluórmetylfenylovú, o-, m- alebo p-fluórfenylovú, o—, m- alebo p-brómfenylovú, o-, m- alebo p-chlórfenylovú, ďalej s výhodou skupinu, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4alebo 3,5-dimetylfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dihydroxyfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5difluórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dichlórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dibrómfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dimetoxyfenylovú, 3-chlór-4-fluórfenylovú, 4-fluór-2-hydroxyfenylovú, naftalen-l-ylovú, naftalen-2-ylovú alebo 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- alebo 8-metylnaftalen-l-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo
8- etylnaftalen-l-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chlórnaftalen-l-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-fluórnaftalen-1-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-brómnaftalen-l-ylovú,
2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-hydroxynaftalen-l-ylovú, 1-,
3- , 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-metylnaftalen-2-ylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-etylnaftalen-2-ylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- alebo 8-chlórnaftalen-2-ylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo
8- fluórnaftalen-2-ylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-brómnaftalen-2-ylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-hydroxynaftalen-2-ylovou.
Celkom osobitne znamená Ar skupinu fenylovú, o-, m- alebo p-fluór-fenylovú, m- alebo p-chlórfenylovú, p-metylfenylovú, p-trifluórmetylfenylovú, 3-chlór-4-fluórfenylovú, 4-fluór-2-hydroxyfenylovú, naftalen-l-ylovú alebo naftalen-2-ylovú skupinu.
V skupine vzorca -(CH2)m-Ar má Ar niektorý z hore uvedených výhodných významov, pričom m znamená 1 alebo 2. Obzvláštne s výhodou znamená -(CH2)m~Ar benzylovú skupinu.
V skupine vzorca -(CH2)m-OH znamená ml, 2, 3 alebo 4.
S výhodou znamená -(CH2)m-OH skupinu hydroxymetylovú, hydroxy etylovú, hydroxypropylovú alebo hydroxybutylovú a celkom výhodne hydroxyetylovú skupinu.
V skupine vzorca -(CH2)m-O-C(O)A má A hore uvedený výhodný význam, pričom m znamená 1 alebo 2. S výhodou znamená A terc-butylovú skupinu a m číslo 1.
Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
Index n znamená 2, 3, 4, 5 alebo 6 a úplne predovšetkým 3, 4 alebo 5.
Všeobecný vzorec
znamená s výhodou skupinu 3-(trifluórmetoxy)fenylovú alebo 4-(trifluórmetoxy)fenylovú.
Všeobecný vzorec
znamená s výhodou skupinu bifenyl-4-ylovú, 4’-fluórbifenyl-4-ylovú, 4’-fluórbifenyl-3-ylovú, 3'-fluórbifenyl-4-ylovú, 2' —fluórbifenyl-4-ylovú, 4'-chlórbifenyl-4-ylovú, 3'-chlórbifenyl-4-ylovú, 4'-metylbifenyl-4-ylovú, 4'-(trifluórmetyl) bifenyl-4-ylovú, 3'-chlór-4'-fluórbifenyl-4-ylovú, 4'-fluór-2-hydroxybifenyl-4-ylovú, 4'-fluór-2'-hydroxybifenyl-413 ylovú, 4'-fluór-21-hydroxybifenyl-3-ylovú, 4-(naftalen-l-yl) fenylovú, 4-(naftalen-2-yl)fenylovú alebo 4-(naftalen-l-yl)-3-hydroxyfenylovú.
Všeobecný vzorec
znamená s výhodou skupinu 2-, 3- alebo 4-nitrofenylovú, 4-metyl-3-nitrofenylovú, 4-chlór-3-nitrofenylovú, 3-nitro-2-hydroxyfenylovú alebo 3-bróm-6-hydroxy-5-nitrofenylovú.
Symboly Qx, Q2, Q3 alebo Q4 znamenajú vždy od seba nezávisle skupinu CH alebo N. Q-^ znamená s výhodou skupinu CH alebo N, Q2 s výhodou skupinu CH, Q3 s výhodou skupinu CH a Q4 s výhodou skupinu CH, osobitne s výhodou znamenajú Qv Q2r Q3 & Q4 skupinu CH.
Symbol R1 znamená H, A, Ar, Hal, OH, OA, CF3 alebo OCF3, pričom A, Ar a Hal majú hore uvedený význam alebo osobitne výhodný význam. S výhodou znamená R1 atóm vodíka alebo skupinu A. Výhodnou polohou skupiny R1 je poloha 4 alebo 6. Osobitne výhodnou polohou skupiny R1 je poloha 4 na kruhovom systéme.
s výhodou atóm znamená
Symbol R2 vodíka.
I kde R4 a R5 znamenajú od seba nezávisle H, A, Hal, OH, OA, CF3, -OCF3, CN, NH2, NHA, NA2 alebo NH-C(O)A a Ar má hore uvedený význam.
Osobitne s výhodou znamená R4 atóm vodíka, skupinu A, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu.
Osobitne s výhodou znamená R^ atóm vodíka alebo hydroxy lovú skupinu.
Osobitne s výhodou znamená R4 a R5 atóm vodíka v skupine všeobecného vzorca
Osobitne s výhodou znamená R4 atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu a Ar nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú atómom halogénu, skupinou A alebo trifluórmetylovou skupinou alebo znamená nesubstituovanú naftylovú skupinu v skupine všeobecného vzorca
Osobitne s výhodou znamená R4 atóm vodíka, skupinu A alebo atóm halogénu a R5 atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu v skupine všeobecného vzorca
Symbol R3 znamená s výhodou skupinu 2-, 3- alebo 4-trifluórmetoxyfenylovú, 2-, 3- alebo 4-nitrofenylovú, bifenyl-3-ylovú, bifenyl-4-ylovú, 3-metyl-, 4-metyl-, 5-metylalebo 6-metyl-2-(trifluórmetoxy)fenylovú, 3-etyl-, 4-etyl-,
5- etyl- alebo 6-etyl-2-(trifluórmetoxy)fenylovú, 2-metyl-,
4- metyl-, 5-metyl- alebo 6-metyl 3-(trifluórmetoxy)fenylovú,
2- etyl, 4-etyl-, 5-etyl- alebo 6-etyl-3-(trifluórmetoxy)fenylovú, 2-metyl-, 3-metyl-, 5-metyl- alebo 6-metyl-4-
-(trifluórmetoxy)fenylovú, 2-etyl-, 3-etyl-, 5-etyl- alebo
6- etyl-4-(trifluórmetoxy)fenylovú, 3-metyl-, 4-metyl-, 5-metyl- alebo 6-metyl-2-nitrofenylovú, 3-etyl-, 4-etyl-,
5- etyl- alebo 6-etyl-2-nitrofenylovú, 2-metyl-, 4-metyl-, 5-metyl- alebo 6-metyl-3-nitrofenylovú, 2-etyl-, 4-etyl-, 5-etyl- alebo 6-etyl-3-nitrofenylovú, 2-metyl-, 3-metyl-, 5-metyl- alebo 6-metyl-4-nitrofenylovú, 2-etyl-, 3-etyl-, 5-etyl- alebo 6-etyl-4-nitrofenylovú, 3-chlór-, 4-chlór-, 5-chlór- alebo 6-chlór-2-nitrofenylovú, 2-chlór-, 4-chlór-, 5-chlór- alebo 6-chlór-3-nitrofenylovú, 2-chlór-, 3-chlór-, 5-chlór- alebo 6-chlór-4-nitrofenylovú, 3-nitro-2-hydroxyfenylovú, 3-bróm-6-hydroxy-5-nitrofenylovú, 4'-fluórbifenyl-4-ylovú, 4'-fluórbifenyl-3-ylovú, 3'-fluórbifenyl-4-ylovú,
2’-fluórbifenyl-4-ylovú, 4'-chlórbifenyl-4-ylovú, 3'-chlórbifenyl-4-ylovú, 4’-metylbifenyl-4-ylovú, 4'-(trifluórmetyl)bifenyl-4-ylovú, 3'-chlór-4'-fluórbifenyl-4-ylovú, 4'-fluór-2-hydroxybif enyl-4-ylovú, 4' -f luór-2' -hydroxybifenyl-4-ylovú, 4'-fluór-2'-hydroxybifenyl-3-ylovú, 4-(naftalen-1-yl)fenylovú, 4-(naftalen-2-yl)fenylovú alebo 4-(naftalen-1-yl)-3-hydroxyfenylovú skupinu.
Osobitne s výhodou znamená R3 skupinu 4-trifluórmetoxyfenylovú, 3-trifluórmetoxyfenylovú, 2-nitrofenylovú,
3- nitrofenylovú, 4-nitrofenylovú, bifenyl-4-ylovú, 4-metyl-3-nitrofenylovú, 4-fluór-2-hydroxyfenylovú alebo 4-chlór-3-nitrofenylovú, 4'-fluórbifenyl-4-ylovú, 4'-fluórbifenyl-3-ylovú, 3'-fluórbifenyl-4-ylovú, 2'-fluórbifenyl-4-ylovú,
4'-chlórbifenyl-4-ylovú, 3'-chlórbifenyl-4-ylovú, 4'-metyl16 bifenyl-4-ylovú, 4'-(trifluórmetyl)bifenyl-4-ylovú, 3'-chlór-4’-fluórbifenyl-4-ylovú, 4'-fluór-2-hydroxybifenyl-4-ylovú, 4'-fluór-2'-hydroxybifenyl-4-ylovú, 4'-fluór-2'-hydroxybifenyl-3-ylovú, 4-(naftalen-l-yl)fenylovú, 4-(naftalen-2-yl)fenylovú alebo 4-(naftalen-l-yl)-3-hydroxyfenylovú alebo 3-bróm-6-hydroxy-5-nitrofenylovú skupinu.
Symbol R6 znamená skupinu H, A, -(CH2)m-OH, “(CH2)m-O-C(O)A alebo -(CH2)m-Ar, pričom A, -(CH2)m-OH, ~(CH2)m-O-C(O)A a -(CH2)m-Ar majú hore uvedený výhodný alebo osobitne výhodný význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R6 znamená s výhodou skupinu A, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-C(O)A alebo -(CH2)m-Ar, a ich solváty sú takzvanými prodrogami, to znamená že pri testoch in vitro sú neaktívne, pretože ich biologicky aktívne karboxylové skupiny sú maskované. Prodrogy sa však v tele metabolický premieňajú na biologicky aktívnu formu. Zodpovedajúce volné kyseliny všeobecného vzorca I, kde znamená R6 atóm vodíka, ako tiež ich soli a solváty sú in vitro aktívne.
Preto sú podstatou vynálezu najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Ik, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom znamená vo všeobecnom vzorci la R3 skupinu všeobecného vzorca
OCF3 R4
Ib R3 skupinu všeobecného vzorca
Ic R3 skupinu všeobecného vzorca
Id Qlz Q2, Q3 a Q4 skupinu CH
COOR6 a Q4 skupinu
CH
COOR6
If
R1
R3
H alebo A a skupinu všeobecného vzorca
alebo
(Id);
(Ie);
• *
- 18 lg R1 H alebo A a
R3 skupinu všeobecného vzorca
N a Q2, Q3 a Q4 skupinu CH;
Ih R1 H alebo A,
Q]_ ! Q2 / Q3 > ®· Q4
R3 skupinu všeobecného vzorca
Ii R1 H alebo A a
R3 skupinu všeobecného vzorca
alebo
Ik
R1 H alebo A a
R3 skupinu všeobecného vzorca
alebo
Osobitne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca la sú
3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovú kyselina,
3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovú kyselina,
3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónovú kyselina,
3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónovú kyselina, a ich fyziologicky prijátelné soli a solvúty.
Osobitne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca Ib sú
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)—3—{2—[4—(pyridin-2-ylamino)butyrylamino] acetylamino} propiónovú kyselina,
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}propiónovú kyselina,
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovú kyse1ina,
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovú kyselina,
3-(2-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovú kyselina,
3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(2-nitrofenyl)propiónovú kyselina,
3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylaminoJ-3-(2-nitrofenylJpropiónová kyselina,
3-(2-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylaminoJpropiónová kyselina,
3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino] acetylamino Jpropiónová kyselina,
3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}propiónová kyselina,
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(6-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylaminoJpropiónová kyselina, metylester 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(6-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylaminoJpropiónová kyselina,
3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylaminoJpropiónová kyselina,
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylaminoJpropiónová kyselina,
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino J propiónová kyselina a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty.
Osobitne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca Ic sú
3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino J-3-(4-bifenylyl)propiónová kyselina,
3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-bifenylyl)propiónová kyselina,
3-{2-[5-(pyrimidin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino} -3-(4-bifenylyl)propiónová kyselina,
3-{2-[4-(pyrimidin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-bifenylyl)propiónová kyselina,
3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}-3-(4-bifenylyl)propiónová kyselina,
3-(2-(4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-bifenylyl)propiónová kyselina a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.
Osobitne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca Id sú
3-(2-(4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónová kyselina,
3-(2-(5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónová kyselina,
3-(2-(5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino} -3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónová kyselina,
3-(2-(4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónová kyselina,
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino J acetylamino} propiónová kyselina,
3- (4-metyl-3-nitrof enyl) -3- (2-(5-( pyridin-2-ylamino) pentanoylamino] acetylamino} propiónová kyselina, f r · ·
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónová kyselina,
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónová kyselina,
3-(2-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónová kyselina,
3—{2—[4—(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(2-nitrofenyl)propiónová kyselina,
3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}-3-(2-nitrofenyl)propiónová kyselina,
3-(2-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónová kyselina,
3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino}propiónová kyselina,
3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}propiónová kyselina,
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(6-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónová kyselina, metylester 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(6-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónová kyselina,
3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónová kyselina,
3—{2—[4—( 4-metylpyridin-2-ylamino) butyrylamino ] acetyl amino} -3-(4-bifenylyl)propiónová kyselina,
- {2 - [ 4 - (pyridin-2-ylamino) butyrylamino ] acetylamino} -3-(4-bifenylyl)propiónová kyselina,
3- {2- [ 5- (pyr idin- 2-ylamino) pentanoylamino ] acetylamino } -3-(4-bifenylyl)propiónová kyselina,
3- {2- [ 5- (4-metylpyr idin- 2-ylamino) pentanoylamino ] acetylamino} -3-(4-bifenylyl)propiónová kyselina a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty.
Osobitne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca Ie sú
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyrimidin-2-ylamino)butyrylamino] acetylamino} propiónová kyselina,
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyrimidin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}propiónová kyse1ina,
3—{2—[5—(pyr imidin- 2-ylamino) pentanoylamino ] acetylamino} -3-(4-bifenylyl)propiónová kyselina,
3- { 2- [ 4- (pyrimidin-2-ylamino) butyrylamino ] acetylamino} -3-(4-bifenylyl)propiónová kyselina a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty.
Osobitne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca If sú
3- {2- [ 4- (pyridin-2-ylamino) butyrylamino ] acetylamino} -3- (4-bifenylyl)propiónová kyselina,
- {2 - [ 5- (4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ] acetylamino} -3-(4-bifenylyl)propiónová kyselina,
3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}-3-(4-bifenylyl)propiónová kyselina,
3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-bifenylylJpropiónová kyselina a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
V molekule východiskových látok môže byť tiež jedna alebo niekoľko chránených aminoskupín a/alebo hydroxylových skupín. Pokiaľ sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu sa v mnohých prípadoch selektívne odštepovať (T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vydanie. Wiley, New York 1991; alebo P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydanie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994; H. Kunz,
H. Waldmann, Comprehensive Organic Synthesis, zväzok 6, (B.M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt) Pergamon, Oxford, str. 631 až 701, 1991).
- 25 Výraz skupina chrániaca amínoskupinu je všeobecne známy a ide < skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však lahko odstrániteľné, keď je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly uskutočnená. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace amínoskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo po slede reakcií) odstraňujú, nemá ich druh a velkost rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a predovšetkým s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz acylová skupina je sa vždy rozumie v najširšom zmysle slova. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických, alicyklických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä od skupiny alkoxykarbonylovej, alkenyloxykarbonylovej, aryloxykarbonylovej a predovšetkým aralkoxykarbonylovej. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; alkenyloxykarbonylove ako skupina alyloxkarbonylová (Aloc); aralkyloxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ, synonym s Z), 4-metoxybenzyloxyka-bonylová (MOZ), 4-nitrobenzyloxykarbonylová alebo 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina; 2-(fenylsulfonyl)etoxykarbonylová; trimetylsilyletoxykarbonylová (Teoc); alebo arylsulfonylová skupina ako skupina 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chrániacimi amínoskupinu, sú skupiny BOC, Fmoc a Aloc ďalej CBZ, benzylová a acetylová skupina.
V. -az skupina chrániaca hydroxyskupinu je všeobecne rovnako známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly uskutočnená. Typické pre také skupiny sú hore uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové, aroylové, alebo acylové ďalej tiež skupiny alkylové, alkylsilylové, arylsilylové, alebo aralkylsilylové, alebo 0,0- alebo 0,S-acetalové. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu, sa uvádzajú príkladne skupiny aralkylové ako benzylová, 4-metoxybenzylová alebo 2,4-dimetoxybenzylová; skupiny aroylové ako benzoylová alebo p-nitrobenzoylová; acylové ako acetylová alebo pivaloylová; p-toluénsulfonylová; alkylová skupiny ako skupina metylová alebo terc-butylová; avšak tiež skupina alylová; skupiny alkylsilylové ako trimetylsilylová (TMS), triizopropylsilylová (TIPS), terc-butyldimetylsilylová (TBS) alebo trietylsilylová, trimetylsilyletylová; aralkylsilylové skupiny ako terc-butyldifenylsilylová (TBDPS); cyklické acetalové skupiny ako izopropylidénacetalová, cyklopentylidénacetalová, cyklohexylidénacetalová, benzylidénacetalová, p-metoxybenzylidenacetalová alebo o,p-dimetoxybenzilidenacetalová; acyklické acetalové skupiny ako tetrahydropyranylová (Thp), metoxymetylová (MOM), metoxyetoxymetylová (MEM), benzyloxymetylová (BOM) alebo metyltiometylová (MTM). Osobitne výhodnými skupinami, chrániacimi hydroxylovú skupinu, sú skupina benzylová, acetylová, terc-butylová alebo TBS.
Uvoľňovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I z jej funkčných derivátov je pre každú použitú chrániacu skupinu z literatúry známe (napríklad (T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vydanie. Wiley, New York 1991; alebo P. J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydanie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994). Môžu sa tiež používať známe, tu bližšie nepripomínané varianty takých spôsobov.
ŕ f r * p .*
- 27 Skupiny BOC a O-terc-butylová But sa môžu napríklad s výhodou odštepovať kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 30“C, skupina FMOC 5 až 50% roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 30”C. Skupina Aloc sa môže šetrne odštepovať za katalýzy ušľachtilým kovom v chloroformu pri teplote 20 až 30”C. Výhodným katalyzátorom je tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O).
Východiskové látky všeobecného vzorca II až V sú spravidla známe. Pokiaľ sú nové, môžu sa však pripravovať známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu získať napríklad z kopulácie zodpovedajúcich 2-aminozlúčenín heterocyklu, kde Q1# Q2» Q3 alebo Q4 má hore uvedený význam so zodpovedajúcimi estermi n-brómkarboxylových kyselín (Br-[ CH2 ] n-COOSG·1·, pričom SG1 znamená skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu hore uvedenú) v prítomnosti zásady a následným odštiepením chrániacej skupiny za štandardných podmienok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripravovať obdobou peptidovej kopulácie zlúčenín všeobecného vzorca II s glycínovým derivátom H2N-CH2-COOSG2, pričom SG2 znamená skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu hore uvedenú, za štandardných podmienok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V (β-aminokyseliny) sa môžu pripravovať obdobne ako opísal Skinner a kol. (J. Org. Chem. 25, str. 1756, 1960). Reakciou zodpovedajúceho aldehydu R3-CHO s malónovou kyselinou a s octanom amónnym vo vhodnom rozpúšťadle, ktorým je predovšetkým s výhodou alkohol, napríklad etanol, sa pripravia β-aminokyseliny všeobecného vzorca V, pričom R® znamená atóm vodíka. Esterifikácia tejto voľnej kyseliny všeobecného vzorca V za štandardných podmienok poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde znamená R6 skupinu A alebo -(CH2)m“Ar.
Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca III sa kopuluje β-aminokyselina všeobecného vzorca V na kyslej skupine chránená buď zodpovedajúcou chrániacou skupinou alebo pokial R6 znamená skupinu A, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-OC(O)A alebo -(CH2)m-Ar, s derivátom glycínu SG3-NH-CH2-COOH. Substituent SG3 derivátu glycínu SG3-NH-CH2-COOH znamená skupinu chrániacu aminoskupinu, hore opísanú, ktorá sa následne odštiepi. Bežné spôsoby peptidovej syntézy sú opísané napríklad v publikácii Houben-Weyl, l.c, zväzok 15/11, str. 1 až 806, 1974.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III a následne sa chrániaca skupina odštiepi alebo sa R6 vo význame skupiny A, -(CH2)m~OH, -(CH2)m-O-C(O)A alebo -(CH2)m-Ar, mení na R6 vo význame atómu vodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu rovnako pripraviť tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca V a následne sa chrániaca skupina odštiepi alebo sa R6, ktoré znamená skupinu A, -(CH2)m-OH, -(CH2)m~O-C(O)A alebo -(CH2)m-Ar, mení na R6 vo význame atómu vodíka.
Kopulačná reakcia sa osobitne darí v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad karbodiimidu, ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), N-(3-dimetylaminopropyl)-N’-etylkarbodiimidhydrochlorid (EDC) alebo diizopropylkarbodiimid (DIC), ďalej napríklad v prítomnosti anhydridu propánfosfónovej kyseliny (Angew. Chem. 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazidu alebo 2-etoxy-N-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolínu, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v halogénovanom uhlovodíku, ako je di29 chlórmetán, v étere, ako je tetrahydrófurán alebo dioxán, v amide, ako je dimetylformamid alebo dimetylacetamid, v nitrile, ako je acetonitril, v dimetylsulfoxide alebo v prítomnosti týchto rozpúšťadiel pri teplote -10 až 40’C, s výhodou 0 až 30C. Reakčný čas je podlá použitých podmienok niekolko minút až niekolko dní. Ako osobitne výhodná sa osvedčila prísada kopulačného činidla o-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν-Ν',N'-tetrametyluróniumtetrafluórborátu (TBTU) alebo o-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu, pretože v prítomnosti týchto zlúčenín dochádza len k nepatrnej racemizácii a nevznikajú žiadne cytotoxické vedlajšie produkty.
Miesto zlúčenín všeobecného vzorca II a/alebo IV sa tiež môžu používať deriváty zlúčenín všeobecného vzorca II a/alebo IV s výhodou predaktivované karboxylové kyseliny, alebo halogenid karboxylovej kyseliny, symetrický alebo zmesový anhydrid alebo aktívny ester. Také zvyšky na aktiváciu karboxylových skupín v typických acylačných reakciách sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Aktivované estery sa účelne vytvárajú in situ, napríklad prísadou 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) alebo N-hydroxy.ukcínlmidu.
Reakcia sa spravidla uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle pri použití halogenidu karboxylovej kyseliny v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, s výhodou organickej zásady, ako je trietylamín, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín.
Priaznivá môže byť tiež prísada hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny a alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy s výhodou draslíka, sodíka, cézia alebo vápnika.
r e * r
- 30 Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, siričitá, ditiónová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, hexánová, oktánová, dekánová, hexadekánová, oktadekánová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, trimetoxybenzoová, adamantánkarboxylová, p-toluénsulfónová, glykolová, embónová, chlórfenoxyoctová, asparágová, glutamínová, prolín, glyoxylová, palmitová, parachlórfenoxyizomaslová, cyklohexánkarboxylová, glukózo-l-fosfát, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou so zásadou (napríklad s hydroxidom alebo s uhličitanom sodným alebo draselným) môžu meniť na zodpovedajúce soli kovové, predovšetkým s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúce amóniové soli.
Podstatou vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca
I a ich fyziologicky prijatelné soli alebo solváty ako účinné látky liečiv.
Okrem toho sú podstatou vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli alebo solváty ako integrinové inhibítory.
Podstatou vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli alebo solváty na použitie na liečenie chorôb.
Podstatou vynálezu je tiež použitie kombinácie selektívnych integrínových inhibítorov zo súboru zahŕňajúceho selektívne ανβ3 integrinové inhibítory kombinované so selektívnymi ανββ integrínovými inhibítormi alebo selektívne ανβ5 integrínové inhibítory kombinované so selektívnymi ανβ6 integrínovými inhibítormi alebo selektívne ανβ3 integrinové inhibítory kombinované so selektívnymi ανβδ integrínovými inhibítormi a so selektívnymi ανβ6 integrínovými inhibítormi na výrobu liečiv na liečenie patologických procesov, ktoré sú ovplyvnené integrínmi ανβ3 a/alebo ανβ5 a ανβ6.
Podstatou vynálezu je tiež použitie kombinácie selektívnych integrínových inhibítorov zo súboru zahŕňajúceho selektívne ανβ3 integrinové inhibítory kombinované so selektívnymi ανβ6 integrínovými inhibítormi alebo selektívne ανβ5 integrínove inhibítory kombinované so selektívnymi ανβ6 integrínovými inhibítormi alebo selektívne ανβ3 integrinové inhibítory kombinované so selektívnymi ανβ5 integrínovými inhibítormi a so selektívnymi ανβ6 integrínovými inhibítormi na výrobu liečiv na liečenie rakoviny, pričom sa brzdením ανβ3 integrínového receptoru a/alebo ανβ5 integrínového receptoru podväzuje jednak angiogenéza do nádoru vrastajúcich krvných ciev, jednak vývoj nádoru brzdením ανβ6 integrínového receptoru .
Podstatou vynálezu je použitie kombinácie selektívnych ανβ3 integrínových inhibítorov a/alebo selektívnych ανβ5 integrínových inhibítorov a selektívnych ανβ6 integrínových inhibítorov na výrobu liečiv na liečenie chorôb, ktoré sú spojené s rakovinou, ako sú metastázy pevných nádorov, angiofibromatóza, retrolentálna fibroplázia, hemangiom alebo Kaposi sarkóm.
Nasleduje zoznam vybraných zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú osobitne selektívnymi ανβ3 a ανβ6 integrínovými receptorovými inhibítormi
a) trifluóracetát 3—{2—[5—(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}-3-(4-chlór-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny,
b) trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
c) trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
d) trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny,
e) trifluóracetát 3-(bifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
Nasleduje zoznam vybraných zlúčenín všeobecného vzorca
I, ktoré sú osobitnými selektívnymi ανβ5 a ανβ6 integrínovými receptorovými inhibítormi
a) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino}-3-(3-trifluormetoxyfenyl)propiónovej kyseliny, • · · · f 9 · r r
- 33 - .....
b) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
Nasleduje zoznam vybraných zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú osobitnými selektívnymi ανβ3, ανβ5 a ανβ6 integrínovými receptorovými inhibítormi
a) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino)-3-(4-metyl-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny,
b) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylaminoJpropiónovej kyseliny,
c) trifluóracetát 3-(2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino)-3-(4-trifluormetoxyfenyl)propiónovej kyseliny,
d) trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylanino]acetylamino)-3-(3-trifluormetoxyfenyl)propiónovej kyseliny alebo
e) hydrochlorid 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propiónovej kyseliny.
Osobitne vhodnými inhibítormi na použitie pri výrobe liečiv na terapiu alebo potlačovanie patologických procesov, ktoré sú ovplyvnitelné ανβ3 a/alebo ανβ5 a ανβ6 integrínmi, najmä pri liečení rakoviny, ako je hore uvedené, sú integrínové inhibítory
a) trifluóracetát 3-(2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino] acetylamino )-3-( 4-chlór-3-nitrof enyl Jpropiónove j kyseliny, • f r r
b) trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino) pentanoylamino ] acetylamino} propiónove j kyseliny,
c) trifluóracetát -(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino) butyrylamino ] acetylamino}propiónovej kyseliny,
d) trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino} - 3 - (4-trifluormetoxyfenyl)propiónovej kyseliny,
e) trifluóracetát 3-(bifenyl-4-yl)—3—{2—[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
f) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(3-trifluormetoxyfenyl)propiónovej kyseliny,
g) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-
-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}propiónovej kyseliny,
h) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino}-3-(4-metyl-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny,
i) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, j ) trifluóracetát 3-{2-[ 4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-trifluormetoxyfenyl)propiónovej kyseliny,
k) trifluóracetát 3-(2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino] acetylamino }-3-(3-trifluormetoxyfenyl)propiónovej kyseliny alebo ŕ · ·» • · ee · r ·*
- 35 - .....' ”
1) hydrochlorid 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
Podstatou vynálezu je ďalej použitie selektívnych integrínových inhibítorov zo súboru zahŕňajúceho
a) trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}-3-(4-chlór-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny,
b) trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
c) trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
d) trifluóracetát 3-(2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}— 3—(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny,
e) trifluóracetát 3-(bifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyse1iny,
f) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino}-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny,
g) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[5-(4-metylpyridin-
-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
h) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino}-3-(4-metyl-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny,
i) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
j) trifluóracetát 3-(2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino] acetylamino )-3-( 4-trif luórmetoxyfenyl) propiónove j kyseliny,
k) trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny alebo
l) hydrochlorid 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propiónovej kyseliny na výrobu liečiv na potlačovanie patologických procesov, ktoré sú ovplyvnitelné integrínmi ανβ3 a/alebo ανβδ a ανβ6.
Podstatou vynálezu je tiež použitie selektívnych inhibítorov integrínov zo súboru zahŕňajúceho
a) trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)-3-(4-chlór-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny,
b) trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
c) trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
d) trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny,
e) trifluóracetát 3-(bifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, e * e r - r
f) trifluóracetát 3-(2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino] acetylamino}-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny,
g) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[5-(4-metylpyridin-
-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
h) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-metyl-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny,
i) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
j) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny,
k) trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny alebo
l) hydrochlorid 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny na výrobu liečiv na terapiu rakoviny, pričom sa brzdením ανβ3 integrínového receptoru a/alebo ανβ5 integrínového receptoru podväzuje jednak angiogenéza do nádoru vrastajúcich krvných ciev, jednak vývoj nádoru brzdením ανββ integrínového receptoru .
Podstatou vynálezu je tiež použitie selektívnych ανβ3 inteqrínových inhibítorov a/alebo selektívnych ανβ5 integrínových inhibítorov a selektívnych ανβ6 integrínových inhibítorov zo súboru zahŕňajúceho
a) trifluóracetát 3-(2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ] acetylamino} - 3 - (4 -chlór- 3 -ni trof eny 1) propiónove j kyseliny,
b) trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-y lamino) pentanoylamino ] acetylamino} propiónove j kyseliny,
c) trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
d) trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ] acetylamino} -3- (4-trifluórmetoxyfenyl) propiónove j kyseliny,
e) trifluóracetát 3-(bifenyl-4-yl)-3-(2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
f) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny,
g) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
h) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-metyl-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny,
i) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino}propiónovej kyseliny,
j) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny, • · r rr • ♦r p
9t *r
- 39 -·'
k) trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoy lamino ] acetylamino )-3-(3 -tri f luórmetoxyf enyl) propiónove j kyseliny alebo
l) hydrochlorid 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny na výrobu liečiv na liečenie chorôb, ktoré sú spojené s rakovinou, ako sú metastázy pevných nádorov, angiofibromatóza, retrolentálna fibroplázia, hemangiom alebo Kaposi sarkóm.
Osobitne vhodné na použitie na výrobu liečiva na terapiu rakoviny, pričom sa brzdením ανβ3 integrínového receptoru podväzuje jednak angiogenéza do nádoru vrastajúcich krvných ciev, jednak vývoj nádoru brzdením ανβ6 integrínovým receptorom, sú deriváty β-alanínu
a) trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino] acetylamino}-3-(4-chlór-3-nitrof enyl) propiónove j kyseliny,
b) trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[5-(4-metylpyr idin- 2-ylamino) pentanoylamino ] acetylamino} propiónove j kyseliny,
c) trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(pyridin-2-ylamino) butyrylamino ] acetylamino} propiónovej kyse 1 iny,
d) trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino)-3-(4-trifluórmetoxyfeny1)propiónove j kyseliny,
e) trifluóracetát 3-(bifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
Osobitne vhodné na použitie na výrobu liečiva na terapiu rakoviny, pričom sa brzdením ανβ5 integrínového receptoru podväzuje jednak angiogenéza do nádoru vrastajúcich krvných ciev, jednak vývoj nádoru brzdením ανβ6 integrínového receptoru, sú deriváty β-alanínu
a) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny,
b) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
Osobitne vhodné na použitie na výrobu liečiva na terapiu rakoviny, pričom sa brzdením ανβ3 a ανβ5 integr í nových receptorov podväzuje jednak angiogenéza do nádoru vrastajúcich krvných ciev, jednak vývoj nádoru brzdením ανβ6 integrínového receptoru, sú deriváty β-alanínu
a) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino} -3- (4-metyl-3-nitrofenyl)propiónove j kyseliny,
b) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
c) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-trif luórmetoxyf enyl )propiónovej kyseliny,
d) trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ] acetylamino} -3- (3-trif luórmetoxyf enyl) propiónove j kyseliny alebo
e) hydrochlorid 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
r ~
- 41 Prídavné na použitie podlá vynálezu selektívnych integrínových receptorových inhibítorov ako internej kombinovanej terapie aspoň dvoma integrínovými inhibítormi sú myslitelné tiež ďalšie kombinácie s doterajšími terapiami, ako sú rádioterapia, vakcinácia nádoru, imunoterapia a chemoterapia. Tieto kombinované interné a externé nasadené terapie by mali ďalej zvýšiť efektivitu ošetrovania, predovšetkým znížiť dávky toxických terapeutik a tak znížiť vedlajšie javy podmienené dávkou.
Podstatou vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli alebo solváty, ktoré sa vyrábajú predovšetkým nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu meniť na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Tieto prostriedky podlá vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, predovšetkým olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu dalšiu alebo ešte niekoľko dalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Na podávanie vo forme inhalačných sprejov sa účinná látka rozpúšťa alebo suspenduje v hnacom plyne alebo v zmesi hnacích plynov (ako sú napríklad oxid uhličitý alebo fluórchlórované uhľovodíky). V takom prípade sa pritom používa účinná látka v mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať aspoň jedno fyziologické kompatibilné rozpúšťadlo, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať pri použití známych inhalátorov určených na tento účel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli alebo solváty sa môžu používať ako integrínové inhibítory pri ošetrovaní chorôb najmä trombóz, infarktu srdca, koronárnych ochorení srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli alebo solváty sa môžu tiež používať pri ošetrovaní patologických procesov, ktoré sa udržujú alebo šíria angiogenézou, predovšetkým nádorov a reumatoidnej artritídy.
Vybrané zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo ich solváty, hore opísané, sa môžu tiež používať pri ošetrovaní patologických procesov, ktoré sú ovplyvniteľné integrínmi ανβ3 a/alebo ανβ5 a ανββ, pri ošetrovaní rakoviny, pričom sa brzdením ανβ3 a ανβ5 integrínových receptorov a/alebo ανβ5 integrínových receptorov podväzuje jednak angiogenéza do nádoru vrastajúcich krvných ciev, jednak vývoj nádoru brzdením ανβ6 integrínového receptoru.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako zlúčeniny podľa sveto43 vých patentových spisov číslo WO 97/26250 a WO 97/24124, s výhodou v dávke približne 0,05 až 500 mg, najmä 0,5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,01 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je parenterálne podávanie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu používať ako integrínové ligandy na výrobu stĺpcov pre afinitnú chromatografiu pri výrobe čistých integrínov.
Ligand, to znamená zlúčenina všeobecného vzorca I, sa prostredníctvom kotviacej skupiny, napríklad karboxylovej skupiny kovalentne kopuluje na polymérny nosič.
Ako polymérne nosiče sú vhodné v chémii polypeptidov známe polymérne pevné fázy, ktoré majú s výhodou hydrofilné vlastnosti, napríklad priečne zositované polycukry, ako celulóza, Sepharosa alebo SephadexR, akrylamidy, polyméry na polyetylénglykolovej báze alebo Tentakelpolyméry^.
Výroba materiálov pre afinitnú chromatografiu na čistenie integrínov sa vykonáva za známych podmienok, bežných pre kondenzáciu aminokyselín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mať jedno alebo niekoíko chiráIných center a môžu byť preto v racemickej alebo v opticky aktívnej forme. Prípadne sa získané racemáty môžu známymi spôsobmi mechanicky alebo chemicky deliť na svoje enantioméry. S výhodou sa vytvárajú diastereoméry z racemátu reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom. Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyse44 liny, ako sú D a L formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, kyseliny mandlovej, jablčnej alebo mliečnej alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny, ako je kyselina β-gáforsulfónová. Výhodné je tiež delenie enantiomérov pomocou stĺpcov plnených opticky aktívnymi deliacimi činidlami (napríklad dinitrobenzoylfenylglycínom); ako elučné činidlo je vhodná napríklad zmes hexán/izopropanol/acetonitril napríklad v objemovom pomere 82 : 15 : 3.
Je tiež samozrejme možné opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I získať niektorým z hore uvedených spôsobov, pričom sa vychádza z opticky aktívnych látok.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz obvyklé spracovanie v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie preparatívnou chromatografiou HPLC na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Vyčistené zlúčeniny sa tiež prípadne sušia vymrazovaním.
RT je retenčný čas (v minútach) pri HPLC v nasledujúcich systémoch: stĺpec: Lichrosorb RP-18 (5 pm) 250 x 4 mm;
Lichrosorb RP-18 (15 pm) 250 x 50 mm;
ako elučné činidlo sa používa gradient acetonitrilu (B) s
0,1 % trifluóroctovej kyseliny (TFA) a vody (A) s 0,1 % (TFA).
Gradient sa uvádza v objemových percentách acetonitrilu. Výhodný je gradient: 5 minút pri 20 % B a 55 minút na 90 % B.
Detekcia pri 225 nm.
Hviezdičkou * označené retenčné časy sú merané pri gradiente minút pri 5 % B a 40 minút až na 80 % B.
Preparatívnou chromatografiou HPLC čistené zlúčeniny sa izolujú vo forme trifluóracetátu.
Hmotová spektrometria (MS) prostredníctvom FAB (bombardovanie rýchlymi atómami): MS FAB (M+H)+.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (1) Varí sa pod spätným chladičom 10,5 g 4-(trifluórmetoxy)benzaldehydu, 5,72 g kyseliny maIónovej, 8,5 g octanu amónneho a 40 ml etanolu počas ôsmich hodín a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Vychladnutá reakčná zmes sa odsaje, premyje sa etanolom a éterom a vysuší sa na vzduchu. Získa sa 3-amino-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny s teplotou topenia 258 až 260’C.
Aktivuje sa 7,5 g 3-amino-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny tionylchloridom (1,2 ekvivalenty) a esterifikuje sa metanolom pri teplote varu za štandardných podmienok. Po obvyklom spracovaní sa získa metylester 3-amino-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny. FAB-MS (M+H)+ 263.
(2) Rozpustí sa 0,364 g [4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]octovej kyseliny [získanej peptidickou kopuláciou 4-(pyridin-2-ylamino)maslovej kyseliny s glycínmetylesterom v prítomnosti HOBT/TBTU a následným zmydelnením metylesteru vždy za štandardných podmienok] v 30 ml dimetylformamidu a pridá sa 0,3 g metylesteru 3-amino-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny a reakčná zmes sa ochladí na teplotu -30°C. Po pridaní 0,321 g TBTU a 0,045 g HOBT sa neutralizuje 0,22 ml N46
-metylmorfolínu (NMM). Reakčná zmes sa mieša dva dni pri teplote miestnosti. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok vyberie do etylacetátu, premyje sa roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a cfalej sa spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa metylester 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino) butyrylamino ] acetylamino )-3-( 4-trifluórmetoxyfenyljpropiónovej kyseliny. FAB-MS (M+H)+ 497.
(3) Rozpustí sa 280 mg metylesteru 3—(2—[4—(4-metylpyridin-2-ylamino) butyrylamino ] acetylamino } - 3- (4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny (surový produkt) v 30 ml dioxánu a pridá sa 0,61 ml roztoku hydroxidu sodného (2 mol/l). Mieša sa cez noc pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa oddestiluje a spracuje sa obvyklým spôsobom. Získa sa 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino )butyrylamino ]acetylamino}-3-(4-trif luórmetoxyfenyl)propiónová kyselina.
Pokial sa spracováva nadbytkom hydroxidu sodného získa sa sodná sol 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino} -3- (4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny. Preparatívnou HPLC sa získa trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin- 2 -y lamino) butyrylamino ] acetylamino} - 3 - (4 -trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny. RT 24,93 min, FAB-MS (M+H)+ 483.
Príklad 2 (1) Varí sa pod spätným chladičom 0,06 mol 2-nitrobenzaldehydu, 5,72 g kyseliny malónovej, 8,5 g octanu amónneho a 40 ml etanolu počas ôsmich hodín a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Vychladnutá reakčná zmes sa odsaje, premyje sa etanolom a éterom a vysuší sa na vzduchu. Získa sa 3-amino-3-(2-nitrofenyl)propiónová kyselina s teplotou topenia 222°C.
Následnou esterifikáciou aktiváciou tionylchloridom a reakciou s metanolom za štandardných podmienok sa získa metylester 3-amino-3-(2-nitrofenylJpropiónovej kyseliny.
p r * * F (2) Metylester 3-amino-3-(2-nitrofenylJpropiónovej kyseliny sa podobne ako podlá príkladu 1 (2) nechá reagovať s glycínom chráneným BOC (BOC-Gly-OH). Po odštiepení skupiny BOC, chrániacej aminoskupiny, za štandardných podmienok sa získa hydrochlorid metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(2-nitrofenyl)propiónovej kyseliny. FAB-MS (M+H)+ 317.
(3) Rozpustí sa 360 mg hydrochloridu metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(2-nitrofenyl)propiónovej kyseliny v 35 ml dimetylf ormamidu a pridá sa 190 mg 4-(4-metylpyridin-2-ylamino)maslovej kyseliny. Ochladí sa na teplotu O’C a do reakčnej zmesi sa pridá 450 mg TBTU a 63 mg HOBT. Reakčná zmes sa neutralizuje 0,15 ml N-metylmorfolínu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok zmieša s 30 ml etylacetátu, premyje sa polonasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a ďalej sa spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa metylester 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(2-nitrofenyl)propiónovej kyseliny.
(4) Rozpustí sa 280 mg metylesteru 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino) butyrylamino ] acetylamino} -3- (2-nitrof enyl) propiónovej kyseliny (surový produkt) v 30 ml dioxánu a pridá sa 0,61 ml roztoku hydroxidu sodného (2 mol/1). Mieša sa cez noc pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa oddestiluje a spracuje sa obvyklým spôsobom. Získa sa 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino) butyrylamino ] acetylamino} - 3- (2-nitrof enyl) propiónová kyselina.
Pokial sa spracováva nadbytkom hydroxidu sodného získa sa sodná sol 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(2-nitrofenyl)propiónovej kyseliny. Preparatívnou HPLC sa získa trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(2-nitrofenyl)propiónovej kyseliny. RT 16,14 min, FAB-MS (M+H)+ 444.
Príklad 3
Podobne ako podlá príkladu 2 sa získa reakciou 4-(4-metylpyridin-2-ylamino)maslovej kyseliny AB s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(3-trifluormetoxyfenyl)propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-metyl-3-nitrofeny1)propiónovej kyseliny metylester 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino) butyrylamino]acetylamino)propiónovej kyseliny, po preparatívnej chromatografii HPLC sa získa trifluóracetát metylesteru 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino] acetylamino) propiónove j kyseliny, RT* 19,09, FAB-MS (M+H)+ 458; alebo s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-bifenylyl)propiónovej kyseliny metylester 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino] acetylamino)-3-(4-bifenyly1)propiónovej kyse1iny.
Príklad 4
Zmydelnením metylesteru zlúčenín podlá príkladu 3 obdobne ako podlá príkladu 2 (4) sa získa
3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino} -3-(3-trifluórmetoxyfeny1)propiónová kyse1ina;
r ’ - 49 sodná soľ 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino} -3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylaminoJbutyrylamino]acetylamino)-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny, RT 24,40 min, FAB-MS (M+H)+ 483;
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná soľ 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
RT 19,18 min, FAB-MS (M+H)+ 458;
3- {2- [ 4- (4-metylpyridin-2-ylamino) butyrylamino ] acetylamino} -3-(3-nitrofenyl)propiónová kyselina;
sodná soľ 3-{2-[ 4-(4-metylpyridin-2-ylamino) butyrylamino ]acetylamino}-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyse1iny;
trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny,
RT 17,68 min, FAB-MS (M+H)+ 444; alebo
3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino} -3-(4-bifenylyl)propiónová kyselina;
sodná soľ 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-bifenylyl)propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-bifenylyl)propiónovej kyseliny, RT 25,65 min, FAB-MS (M+H)+ 475.
Príklad 5
Obdobne ako podľa príkladu 2 sa získa reakciou 5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentánovej kyseliny ”BC e r e - r r p .r s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-trifluórmetoxyfenylJpropiónovej kyseliny metylester 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino J pentanoylamino]acetylamino}-3-(4-trifluórmetoxyfenyljpropiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3-trifluórmetoxyfenylJpropiónovej kyseliny metylester 3—<2—[5—(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}-3-(3-trifluórmetoxyfenyljpropiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-metyl-3-nitrofenylJpropiónovej kyseliny metylester 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; po chromatografii HPLC sa získa trifluóracetát metylesteru 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino) pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT 23,81 min, FAB-MS (M+H)+ 486;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(2-nitrofenylJpropiónovej kyseliny metylester 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylaminoJpentanoylamino]acetylamino}-3-(2-nitrofenylJpropiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3-nitrofenylJpropiónovej kyseliny metylester 3-(3-nitrofenylJ-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino J-pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-metyl-3-nitrofenylJpropiónovej kyseliny metylester 3-(4-metyl-3-nitrofenylJ-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino Jpentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-naftalen-2-ylfenylJ propiónovej kyseliny e r r ŕ r e metylester 3-(4-naftalen-2-ylfenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-chlór-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; alebo s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-bifenylyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(bifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; po preparatívnej chromatografii HPLC sa získa trifluóracetát metylesteru 3-(bifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT 30,13 min, FAB-MS (M+H)+ 503.
Príklad 6
Zmydelnením metylesteru zlúčenín podlá príkladu 5 podobne ako podlá príkladu 2 (4) sa získa
3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino } -3- ( 4-trifluórmetoxyfenylJpropiónová kyselina; sodná sol 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}-3-(4-tri fluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny, RT 24,88 min, FAB-MS (M+H)+ 497;
3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino }-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónová kyselina;
sodná sol 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny, RT 24,61 min, FAB-MS (M+H)+ 497;
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ] acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT 22,13 min, FAB-MS (M+H)+ 472;
3- {2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino }-3-(2-nitrofenyl)propiónová kyselina;
sodná sol 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino} -3- (2-nitrofenyl)propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}-3-(2-nitrofeny1)propiónovej kyse1iny, RT 16,98 min, FAB-MS (M+H)+ 458;
3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT 17,29 min, FAB-MS (M+H)+ 458;
3-(4-naftalen-2-ylfenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4-naftalen-2-ylfenyl)-3-(2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(4-naftalen-2-ylfenyl)— 3—{2—[5—(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;, trifluóracetát 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino) pentanoylamino] acetylamino) propiónovej kyseliny, RT 22,34 min, FAB-MS (M+H)+ 492; alebo
3-(bifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylaminoJpropiónová kyselina;
sodná sol 3-(bifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-(bifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
RT 27,09 min, FAB-MS (M+H)+ 489.
Príklad 7
Podobne ako podlá príkladu 2 sa získa reakciou 4-(pyridin2-ylamino)maslovej kyseliny CD s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-metyl-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(2-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(2-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino] acetylamino) propiónovej kyseliny; alebo s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-bifenylyl)propiónovej kyseliny metylester 3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-bifenylyl)propiónovej kyseliny.
Príklad 8
Zmydelnením metylesteru zlúčenín podlá príkladu 7 podobne ako podlá príkladu 2 (4) sa získa r t r r
- 54 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino}propiónová kyselina;
sodný sol 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylaminoJ acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
RT 19,12 min, FAB-MS (M+H)+ 444;
3-(2-nitrofenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(2-nitrofenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino}propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-(2-nitrofenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
RT 12,42 min, FAB-MS (M+H)+ 430; alebo
3-bifenyl-4-yl-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino} propiónová kyselina;
sodná sol 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyse1iny;
trifluóracetát 3-bifenyl-4-yl-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
RT 25,20 min, FAB-MS (M+H)+ 461.
Príklad 9
Podobne ako podlá príkladu 2 sa získa reakciou 5-(pyridin-2-ylamino)pentánovej kyseliny DE s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-metyl-3-nitrofenylJpropiónovej kyseliny metylester 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(2-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(2-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino] acetylamino} propiónove j kyseliny; alebo s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-bifenylyl)propiónovej kyseliny metylester 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino] acetylamino} propiónove j kyseliny, po preparátívnej chromatografii HPLC sa získa trifluóracetát metylesteru 3-bifenyl-4-yl-3- {2- [ 5- (pyridin-2-ylamino) pentanoylamino ] acetylamino} propiónove j kyseliny, RT 28,88 min, FAB-MS (M+H)+ 489.
Príklad 10
Zmydelnením metylesteru zlúčenín podľa príkladu 9 podobne ako podľa príkladu 2 (4) sa získa
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná soľ 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT 19,78 min, FAB-MS (M+H)+ 458;
3-(2-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná soľ 3-(2-nitrofenyl)-3-(2-[5-(pyridin-2-ylaminoJpentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-(2-nitrofenyl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
RT 12,80 min, FAB-MS (M+H)+ 444; alebo
3-bifenyl-4-yl-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino} propiónová kyselina;
sodná soľ 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}propiónovej kyseliny,
RT 25,84 min, FAB-MS (M+H)+ 475.
Príklad 11
Podobne ako podľa príkladu 2 sa získa reakciou 4-(6-metylpyridin-2-ylamino)maslovej kyseliny EF s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-metyl-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)—3—{2—[4—(6-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
Podobne ako podľa príkladu 2 sa získa reakciou 5-(6-metylpyridin-2-ylamino)pentánovej kyseliny FG s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-metyl-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(6-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
Príklad 12
Zmydelnením metylesteru zlúčenín podľa príkladu 11 podobne ako podľa príkladu 2 (4) sa získa
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(6-metylpyridin-2-ylamino) butyrylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná soľ 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(6-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(6-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; alebo
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(6-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino Jpropiónová kyselina;
sodná sol 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[5-(6-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3- (4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(6-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
Príklad 13
I
Podobne ako podlá príkladu 2 sa získa reakciou 4-(pyrimidin-2-ylamino)maslovej kyseliny GH s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-metyl-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyrimidin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4bifenylyl)propiónovej kyseliny metylester 3-{2-[4-(pyrimidin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino }-3-(4-bifenylyl)propiónovej kyseliny.
Podobne ako podlá príkladu 2 sa získa reakciou 5-(pyrimidin-2-ylamino)pentánovej kyseliny HK s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-metyl-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyrimidin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyse1iny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-bifenylyl)propiónovej kyseliny metylester 3-{2-[5-(pyrimidin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino } -3- ( 4-bifenylyl)propiónovej kyseliny.
r r*
- 58 Príklad 14
Zmydelnením metylesteru zlúčenín podlá príkladu 13 podobne ako podlá príkladu 2 (4) sa získa
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyrimidin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyrimidin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-(4-(pyrimidin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT 16,33 min, FAB-MS (M+H)+ 445;
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyrimidin-2-ylamino)butyrylamino]acety lamino} propiónová kyselina;
sodná sol 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyrimidin-2-ylamino)butyrylamino] acety lamino }propiónove j kyseliny;
trifluroacetát 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(pyrimidin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT 24,45 min, FAB-MS (M+H)+ 462;
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyrimidin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[5-(pyrimidin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyrimidin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
3-bifenyl-4-yl-3-(2-[5-(pyrimidin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[5-(pyrimidin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[5-(pyrimidin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
- 59 Príklad 15
Podobne ako podľa príkladu 2 sa získa reakciou 4-(6-metylpyridin-2-ylamino)maslovej kyseliny EF s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-metyl-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(6-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
Zmydelnením metylesteru podobne ako podľa príkladu 2 (4) sa získa
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(6-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná soľ 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(6-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(6-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT 20,10 min, FAB-MS (M+H)+ 458.
Príklad 16
Podobne ako podľa príkladu 2 sa získa reakciou 6-(4-metylhylpyritin-2-ylamino)hexánovej kyseliny KL s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-metyl-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[6-(4-metylpyridin-2-ylamino)hexanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-{2-[6-(4-metylpyridin-2-ylamino)hexanoylamino]acetylamino}-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-chlór-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[6-(4-metylpyridin-2-ylamino)hexanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
Zmydelnením hore uvedených metylestérov podobne ako podlá príkladu 2 (4) sa získa
3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-(6-(4-metylpyridin-2-ylamino)hexanoylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[6-(4-metylpyridin-2-ylamino)hexanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-(6-(4-metylpyridin-2-ylamino)hexanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT 22,10 min, FAB-MS (M+H)+ 468;
3-(2-(6-(4-metylpyridin-2-ylamino)hexanoylamino]acetylamino}-3-(3-nitrofenyl)propiónová kyselina;
sodná sol 3-{2-[6-(4-metylpyridin-2-ylamino)hexanoylamino]acetylamino}-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-{2-[6-(4-metylpyridin-2-ylamino)hexanoylamino] acety lamino} -3- ( 3-nitrof enyl) propiónove j kyseliny, RT* 18,27 min, FAB-MS (M+H)+ 472; alebo
3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[6-(4-metylpyridin-2-ylamino)hexanoylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[6-(4-metylpyridin-2-ylamino)hexanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-(6-(4-metylpyridin-2-ylamino)hexanoylamino]acetylamino}propiónovej kyse1iny, RT 23,33 min, FAB-MS (M+H)+ 506.
Príklad 17
Podobne ako podlá príkladu 2 sa získa reakciou 7-(4-metyl-pyridin-2-ylamino)hexánovej kyseliny LM s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-{2-[7-(4-metylpyridin-2-ylamino)heptanoylamino]acetylamino}-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny.
Zmydelnením metylesteru podobne ako podlá príkladu 2 (4) sa získa
3-{2-[7-(4-metylpyridin-2-ylamino)heptanoylamino]acetylamino}-3-(3-nitrofenyl)propiónová kyselina;
sodná sol 3-{2-[7-(4-metylpyridin-2-ylamino)heptanoylamino]acetylamino}-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-{2-[7-(4-metylpyridin-2-ylamino)heptanoylamino]acetylamino}-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny, RT 20,98 min, FAB-MS (M+H)+ 486.
Príklad 18
Podobne ako podlá príkladu 2 sa získa reakciou 5-(pyridin-2-ylamino)pentánovej kyseliny DE s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4chlór-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4 fluórbifenyl-4-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4'-fluórbifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
- 62 s hydrochloridom metylesteru 3- (2-aminoacetylamino) -3- (4'fluórbifenyl-3-ylJpropiónovej kyseliny metylester 3-(4'-fluór-bifenyl-3-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino J pentanoy lamino] acety lamino Jpropiónove j kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3'fluórbifenyl-4-ylJpropiónovej kyseliny metylester 3-(3’-fluórbifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino} pentanoylamino ] acetylamino} propiónove j kysel iny;, s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(2'fluórbifenyl-4-ylJpropiónovej kyseliny metylester 3- (2'-fluór-bifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylaminoJ-3-(4'chlórbifenyl-4-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4'-chlórbifenyl-4-ylJ-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylaminoJ-3-(3'chlórbifenyl-4-ylJpropiónovej kyseliny metylester 3-(3'-chlórbifenyl-4-yl)-3-{2—[5—(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylaminoJ-3-(4'metylbifenyl-4-ylJpropiónovej kyseliny metylester 3-(4'-metylbifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylaminoJ—3—[ 4 ' — (trifluórmetyl)bifenyl-4-yl]propiónovej kyseliny metylester 3-[4'-(trifluórmetyl-bifenyl-4-yl]-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3'chlór-4'-fluórbifenyl-4-ylJpropiónovej kyseliny r r metylester 3-(3'-chlór-4'-fluórbifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-naftalen-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4-naftalen-l-ylfenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-naftalen-2-ylfenyl)propiónovej kyseliny metylester 3- (4-naftalen-2-ylfenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino) pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; alebo s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4'fluór-2-hydroxybifenyl-4-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4'-fluór-2-hydroxybifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
Príklad 19
Zmydelnením metylesteru zlúčenín podlá príkladu 18 podobne ako podlá príkladu 2 (4) sa získa
3- (3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino) pentanoylamino ] acetylaminoJpropiónová kyselina;
sodná sol 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino) pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT* 16,07 min, FAB-MS (M+H)+ 444;
3- (4-chlór-3-nitrof enyl) -3- {2- [ 5- (pyridin- 2-ylamino) pentanoylamino ]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-(2-[ 5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]acetylamino)propiónovej kyseliny;
r
- 64 trifluóracetát 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT* 18,67 min, FAB-MS (M+H)+ 478;
3-(4'-fluórbifenyl-4-yl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4'-fluórbifenyl-4-yl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(4'-fluórbifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT 24,66 min, FAB-MS (M+H)+ 493;
3-(4'-fluórbifenyl-3-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino ] acetylamino} propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4’-fluórbifenyl-3-yl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, trifluóracetát 3-(4'-fluórbifenyl-3-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT 25,36 min, FAB-MS (M+H)+ 493;
3-(3'-fluórbifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(3'-fluórbifenyl-4-yl)-3-(2-[5-(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-(3'-fluórbifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyse1iny, FAB-MS (M+H)+ 493;
3-(2'-fluórbifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(2'-fluórbifenyl-4-yl)-3-(2-[5—(pyridin-2-ylamino)-pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-(2'-fluórbifenyl-4-yl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, FAB-MS (M+H)+ 493;
r f .· r e r r r ŕ·
- 65 3-(4'-chlórbifenyl-4-yl) -3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónová kyse1ina;
sodná sol 3-(4'-chlórbifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3- (4'-chlórbifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, FAB-MS (M+H)+ 510.
3-(3'-chlórbifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylaminojpropiónová kyselina;
sodná sol 3-(3'-chlórbifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, trifluóracetát 3-(3’-chlórbifenyl-4-yl)-3-{2—[5—(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, FAB-MS (M+H)+ 510;
3-(4'-metylbifenyl-4-yl)—3—{2—[5—(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4'-metylbifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-(4'-metylbifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propiónovej kyseliny, FAB-MS (M+H)+ 489;
3-[41-(trifluórmetylbifenyl-4-yl]-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylaminojpropiónová kyselina;
sodná sol 3-[4'-(trifluórmetylbifenyl-4-yl]-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-[4'-(trifluórmetylbifenyl-4-yl]-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propiónovej kyseliny,
FAB-MS (M+H)’*’ 543;
3-(3'-chlór-41-fluórbifenyl-4-yl)—3—{2—[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propiónová kyselina;
- 66 sodná sol 3-(3'-chlór-4'-fluórbifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(3'-chlór-4’-fluórbifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, FAB-MS (M+H)+ 527;
3-(4-naftalen-l-ylfenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4-naftalen-l-ylfenyl)-3-{2-[5-(pyridín-2-ylamino)-pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-(4-naftalen-l-ylfenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT* 24,91 min, FAB-MS (M+H)+ 525;
3-(4-naftalen-2-ylfenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4-naftalen-2-ylfenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, trifluóracetát 3-(4-naftalen-2-ylfenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; alebo
3-(4'-fluór-2-hydroxybifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(41-fluór-2-hydroxybifenyl-4-yl)—3—<2—[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(4'-fluór-2-hydroxybifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
Príklad 20
Podobne ako podlá príkladu 2 sa získa reakciou 4-(pyridin-2-ylamino)maslovej kyseliny CD s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino ] acetylamino } propiónove j kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4chlór-3-nitrofeny1)propiónovej kyseliny metylester 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4'fluórbifenyl-4-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4'-fluórbifenyl-4-yl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4'fluórbifenyl-3-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4'-fluórbifenyl-3-yl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-naftalen-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4-naftalen-l-ylfenyl)—3—{2—[4—(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(2hydroxy-4-naftalen-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4-naftalen-l-yl-2-hydroxyfenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; alebo s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(2hydroxybifenyl-4-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-(2-hydroxybifenyl-4-yl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
Príklad 21
Zmydelnením metylesteru zlúčenín podľa príkladu 20 podobne ako podľa príkladu 2 (4) sa získa
- 68 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[4 —(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino} propiónová kyselina;
sodná sol 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
RT* 15,50 min, FAB-MS (M+H)+ 430;
3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
RT* 18,31 min, FAB-MS (M+H)+ 464;
3—(4'-fluórbifenyl-4-yl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4'-fluórbifenyl-4-yl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(41-fluórbifenyl-4-y1)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylé .nino) butyrylamino] acetylamino} propiónove j kyseliny, RT 24,53 min, FAB-MS (M+H)+ 479;
3-(4'-fluórbifenyl-3-yl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4'-fluórbifenyl-3-yl)-3-(2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-(4’-fluórbifenyl-3-yl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
RT 25,06 min, FAB-MS (M+H)+ 479;
3-(4-naftalen-l-ylfenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4-naftalen-l-ylfenyl)-3-(2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-(4-naftalen-l-ylfenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT* 24,80 min, FAB-MS (M+H)+ 511;
3-(4-naftalen-l-yl-2-hydroxyfenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4-naftalen-l-yl-2-hydroxyfenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(4-naftalen-l-yl-2-hdroxyfenyl)-3-{2-[4-(pyridin- 2-ylamino ) butyrylamino ]acetylamino}propiónovej kyseliny;
3-(2-hydroxybifenyl-4-yl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(2-hydroxybifenyl-4-yl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-(2-hydroxybifenyl-4-yl)-3-{2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
Príklad 22
Podobne ako podlá príkladu 2 sa získa reakciou 4-(4-metylpyridin-2-ylamino)maslovej kyseliny AB s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-nitrofeny1)propiónovej kyseliny metylester 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-nitrofenyl)propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3-nitro-2-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(3-nitro-2-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4chlór-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-chlór-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4'fluórbifenyl-3-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4'-fluór-bifenyl-3-yl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylaminoJpropiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4·fluórbifenyl-4-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4'-fluór-bifenyl-4-yl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino}propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-naftalen-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-naftalen-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-naftalen-l-yl-2-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-naftalen-l-yl-2-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(5-bróm-2-hydroxy-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(5-bróm-2-hydroxy-3-nitrof enyl )propiónove j kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-naftalen-2-ylfenyl)propiónovej kyseliny metylester 3-(2-(4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-naftalen-2-ylfenyl)propiónovej kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4'fluór-2'-hydroxybifenyl-4-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4'-fluór-2'-hydroxybifenyl-4-yl) -3-{2-[4-(4-metylpyr idin- 2-ylamino) butyrylamino ] acetylamino} propiónove j kyseliny;
s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4'fluór-2'-hydroxybifenyl-3-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-(4'-fluór-2'-hydroxybifenyl-3-yl) -3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino) butyrylamino ] acetylamino Jpropiónove j kyseliny; alebo s hydrochloridom metylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(2-hydroxybifenyl-4-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-(2-hydroxybifenyl-4-yl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
Príklad 23
Zmydelnením metylesteru zlúčenín podľa príkladu 22 podobne ako podľa príkladu 2 (4) sa získa
3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-nitrofenyl)propiónová kyselina;
sodná soľ 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-nitrofenyl)propiónovej kyseliny, trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino}-3-(4-nitrofenyl)propiónovej kyseliny,
- {2- [ 4 - (4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(3-nitro-2-hydroxyfenyl)propiónová kyselina;
sodná soľ 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-( 3-nitro-2-hydroxyfenyl )propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]-acetylamino}-3-(3-nitro-2-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny;
3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-chlór-3-nitrofenyl)propiónová kyselina;
sodná sol 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino )-3-( 4-chlór-3-nitrof enyl Jpropiónove j kyseliny; trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]-acetylamino)-3-(4-chlór-3-nitrofenyl) propiónove j kyseliny, RT 21,44 min, FAB-MS (M+H)+ 478;
3-(4'-fluórbifenyl-3-yl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4'-fluórbifenyl-3-yl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propiónovej kyseliny, trifluóracetát 3-(4'-fluórbifenyl-3-yl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propiónovej kyseliny, RT 26,32 min, FAB-MS (M+H)+ 493;
3-(4'-fluórbifenyl-4-yl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propiónová kyselina;
sodná sol 3-(4,-fluórbifenyl“4-yl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(4'-fluórbifenyl-4-yl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
3-{2- [ 4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-naftalen-1-ylfeny1)propiónová kyselina;
sodná sol 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-naftalen-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino)-3-(4-naftalen-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny,
RT* 25,44 min, FAB-MS (M+H)+ 525;
3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-naftalen-l-yl-2-hydroxyfenyl)propiónová kyselina;
sodná sol 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-naftalen-l-yl-2-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino Jbutyrylamino]acetylamino}-3-( 4-naf talen-l-yl-2-hydroxyfenylJpropiónovej kyseliny;
3—{2—[4—(4-metylpyridin-2-ylamino J butyrylamino]acetylamino}-3-(5-bróm-2-hydroxy-3-nitrofenylJpropiónová kyselina;
sodná soľ 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino} -3- (5-bróm-2-hydroxy-3-nitrofenyl Jpropiónovej kyseliny; trifluóracetát 3-(2-(4-(4-metylpyridin-2-ylamino Jbutyrylamino]acetylamino}-3-(5-bróm-2-hydroxy-3-nitrof enyl Jpropiónovej kyseliny;
3—<2—[4—(4-metylpyridin-2-ylamino J butyrylamino]acetylamino}-3-(4-naftalen-2-ylfenylJpropiónová kyselina;
sodná soľ 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(4-naftalen-2-ylfenylJpropiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-(2-[4-(4-metylpyridin-2-ylaminoJbutyrylamino]acetýlamino}-3-(4-naftalen-2-ylfenylJpropiónovej kyseliny;
3-(4'-fluór-2’-hydroxybifenyl-4-ylJ-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylaminoJbutyrylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná soľ 3-(4'-fluór-2'-hydroxybifenyl-4-yl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino J butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-(4,-fluór-2'-hydroxybifenyl-4-yl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylaminoJbutyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
3-(4'-fluór-2'-hydroxybifenyl-3-y1)-3-(2-(4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná soľ 3-(4'-fluór-2'-hydroxybifenyl-3-yl)-3-(2-[4-(4metylpyridin-2-ylamino J butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
trifluóracetát 3-(4'-fluór-2'-hydroxybifenyl-3-ylJ-3-{2-(4-(4-metylpyridin-2-ylaminoJbutyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny;
3-(2-hydroxybifenyl-3-yl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino) butyrylamino]acetylamino}propiónová kyselina;
sodná sol 3-(2-hydroxybifenyl-3-yl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, trifluóracetát 3-(2-hydroxybifenyl-3-yl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
Príklad 24
1. Hydrochloridy
Rozpustí sa 1 mmol trifluóracetátu 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino} propiónovej kyseliny podlá príkladu 6 v 10 ml vody a prikvapká sa 0,1% roztok kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa suší vymrazovaním. Proces sa niekolkokrát opakuje. Získa sa hydrochlorid 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ] acetylamino}propiónovej kyseliny, RT* 17,53 min, FAB-MS (M+H)+ 458;
Obdobne sa získa z trifluóracetátu 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]-acetylamino}-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny podlá príkladu 4 hydrochlorid 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino] acetylamino}-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny, RT 15,13 min, FAB-MS (M+H)+ 444;
2. Podvojné ióny
V závislosti od zodpovedajúcej prísady sodného lúhu sa podobne ako podlá príkladu 2 (4) môžu vyzrážať tiež podvojné ióny. Pre 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovú kyselinu má zodpovedajúci podvojný ión nasledujúce analytické hodnoty: RT* 17,53 min, FAB-MS (M+H)+ 458; teplota topenia 221 až 222°C.
e ·
Pre 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino} -3-(3-nitrofenyl)propiónovú kyselinu má zodpovedajúci podvojný ión nasledujúce analytické hodnoty:
RT* 17,01 min, FAB-MS (M+H)+ 444; teplota topenia 212 až 213“C.
3. Metánsulfonáty
Rozpustí sa 1 mmol trifluóracetátu 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino} propiónovej kyseliny podlá príkladu 6 v 10 ml vody a prikvapká sa retánsulfónová kyselina. Roztok sa suší vymrazovaním. Získa sa metánsulfonát 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
Obdobne sa získa z triflvóracetátu 3-(2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino] acetylamino )-3-(3 -nitrof enyl) propiónovej kyseliny podlá príkladu 4 metánsulfonát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny, RT* 17,07 min, FAB-MS (M+H)+ 444;
Príklad 25 (1) Varí sa pod spätným chladičom 0,06 mol 3-nitrobenzaldehydu, 5,72 g kyseliny malónovej, 8,5 g octanu amónneho a 40 ml etanolu počas ôsmich hodín a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Vychladnutá reakčná zmes sa odsaje, premyje sa etanolom a éterom a vysuší sa na vzduchu. Získa sa 3-amino-3-(3-nitrofenyl)propiónová kyselina.
Následnou N-acyláciou fenylacetylchloridom za štandardných podmienok sa získa 3-(3-nitrofenyl)-3-fenylacetylaminopropiónová kyselina. Tento racemát sa rozpusti v 40 ml vody a hodnota pH roztoku sa hydroxidom draselným upraví na 7,5. Pridá sa enzým penicilínamidáza a pretrepáva sa počas troch
- 76 dní. Po oddelení enzýmu filtráciou a obvyklom spracovaní sa získa (R)-3-amino-3-(3-nitrofenyl)propiónová kyselina a (S)-3- (3-nitrofenyl)-3-fenylacetylaminopropiónová kyselina.
(R) -3-Amino-3-(3-nitrofenyl)propiónová kyselina sa obdobne ako podlá príkladu 2 aktiváciou tionylchloridom a reakciou s metanolom za štandardných podmienok esterifikuje za získania metylesteru 3-amino-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny a nechá sa reagovať s BOC-Gly-OH, 4-(4-metylpyridin-2-ylamino)maslovou kyselinou. Po odštiepení esteru sa získa (R)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(3-nitrofenylpropiónová kyselina.
Produkt sa spracováva nadbytkom hydroxidu sodného a získa sa sodná sol (R)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]-acetylamino}-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny. Preparatívnou HPLC sa získa trifluóracetát (R)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}—3—(3— -nitrofenyl)propiónovej kyseliny. RT* 16,89 min, FAB-MS (M+H)+ 444.
(S) -3-(3-Nitrofenyl)-3-fenylactylaminopropiónová kyselina sa spracováva 10 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Získa sa (S)-3-amino-3-(3-nitrofenyl)propiónová kyselina, ktorá sa necháva reagovať obdobne ako R-enantioméry. Získa sa (S)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino } -3- ( 3-nitrof enylpropiónová kyselina, sodná sol (S)-3-(2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(3-nitrofenylpropiónovej kyseliny, trifluóracetát (S)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino] acetylamino} -3- (3-nitrof enylpropiónove j kyseliny. RT* 16,89 min, FAB-MS (M+H)+ 444.
Príklad 26
Prodrogy
1. Esterifikáciou 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny aktiváciou tionylchloridom a reakciou s etanolom za štandardných podmienok sa získa hydrochlorid etylesteru 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino] acetylaminoJpropiónovej kyseliny,
RT 27,95 rnin, FAB-MS (M+H)+ 520.
Obdobne sa získa esterifikáciou a následnou preparátívnou chromatografiou HPLC z 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino Jpropiónovej kyseliny trifluóracetát etylesteru 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[4- (4-metylpyričlin-2-y lamino) butyrylamino ] acetylamino Jpropiónovej kyseliny, RT 27,57 min, FAB-MS (M+H)+ 506;
z 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylaminoJpropiónovej kyseliny trifluóracetát etylesteru 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino J propiónovej kyseliny, RT* 15,29 min, FAB-MS (M+H)+ 492;
z (R)-3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylaminoJpropiónovej kyseliny trifluóracetát etylesteru (R)-3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino J propiónove j kyseliny, RT* 20,61 min, FAB-MS (M+H)+ 472;
z (S)-3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylaminoJpropiónovej kyseliny trifluóracetát etylesteru (S)-3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(478
-metylpyridin-2-y lamino )butyrylamino ] acetylamino}propiónovej kyseliny, RT* 20,61 min, FAB-MS (M+H)+ 472;
z 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny hydrochlorid etylesteru 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4metylpyridin-2-ylamino)pentanoyamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT 27,95 min, FAB-MS (M+H)+ 520; alebo z 3-(4'-fluórbifenyl-3-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino] acetylamino} propiónove j kyseliny trifluóracetát etylesteru 3-(4'-fluórbifenyl-3-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT 30,26 min, FAB-MS (M+H)+ 521.
2. Esterifikáciou 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny aktiváciou tionylchloridom a reakciou s terc-butanolom za štandardných podmienok sa získa po preparatívnej chromatografii HPLC trifluóracetát terc-butylesteru 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino Jbutyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
RT 27,20 min, FAB-MS (M+H)+ 500.
Obdobne sa získa esterifikáciou propanolom trifluóracetát propylesteru 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT 22,24 min, FAB-MS (M+H)+ 486;
i z opropano1om trifluóracetát izopropylesteru 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyr idin-2-y lamino) butyrylamino] acety lamino} propiónove j kyseliny, RT 22,03 min, FAB-MS (M+H)+ 486; alebo r r • r ŕ r f r r r butanolom trifluóracetát butylesteru 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino) butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny, RT 24,00 min, FAB-MS (M+H)+ 500.
3. Reakciou 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino) butyrylamino] acetylamino} propiónove j kyseliny s chlórmetylesterom 2,2-dimetylpropiónovej kyseliny za štandardných podmienok sa po preparatívnej chromatografii HPLC získa 3-{2-
- [ 4- (4-metylpyridin-2-ylamino )butyrylamino]acetylamino}-3-(3-nitrof enyl Jpropiónyloxymetylestertrif luóracetát 2,2-dimetylpropiónove j kyseliny,
RT 69,68 min, FAB-MS (M+H)+ 558.
4. reakciou 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny s dietylénglykolom za štandardných podmienok sa po preparatívnej chromatografii HPLC získa trifluóracetát glykolesteru 3-{2-
- [ 4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino} - 3 -
-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny.
5. Reakciou 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny s benzylalalkolom za štandardných podmienok sa po preparatívnej chromatografii HPLC získa trifluóracetát benzylesteru 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny.
Príklad 27
Testy
Angiogénne cievy nádoru vykazujú nápadne avP3-integrín a je možné ich cielene vystopovať špecifickými inhibítormi ανβ3. Pomocou analytického postupu môžu byť identifikované bunkové línie, ktoré mohli byť získané z ludských nádorov, • · a ktoré vykazujú integrín ανβ6, ale nie integrín ανβ3, napríklad Detroit 562 HT-29 a UCLA-P3, alebo vykazujú obidva integríny ανβ6 i ανβ3, napríklad Calu-3 a Capan-2. (Analytický postup: imunoprecipitácia a fluorescenciou aktivovaná analýza triedenia buniek). Tieto identifikované bunkové línie rastú v hlodavcoch so zníženou imunitou, napríklad v nu/nu myšiach, ako subkutánne nádory.
Inhibítory receptoru ανβ3-integrínu blokujú rast nádoru tak ak je to hore opísané, pričom do nádoru vraštené cievy sú vystavené apoptickým signálom a programovým usmrtením buniek (apoptózou) odumrú. ( P.C. Brooks, Eur. J. Cancer 32A, str. 2423 až 2429, 1996; Brooks a kol., Celí 79, str. 1157 až 1164, 1994; alebo S. Stomblad a kol., J. Clin. Invest 98, str. 426 až 433 1996).
Inhibítory ανββ-integrínu vývoj nádoru znesnadňujú priamo. Synergický účinok kombinovanej terapie podlá vynálezu je dokumentovaný nasledujúcim radom testov analogických s testovacími systémami, ktoré opísal Mitjans a kol. (J. Celí. Sci. 108, str. 2825 až 2838, 1995): nádorové bunky exprimujúce ανβ6 sa implantujú subkutánne myšiam nu/nu. Obdobne s bunkovou líniou M21, ktorú použil Mitjans a kol., sa pozoruje rast týchto nádorových buniek v myšiach v závislosti od inhibítorov integrínu.
Po implantácii nádorových buniek sa takto preparované myši oddelia a rozdelia sa do skupín po 10 myšiach. Myši sa ošetrujú podlá vynálezu denne intraperitoneálnou injekciou zodpovedajúcimi inhibítormi integrínu a rast nádorov sa pozoruje. Kontrolná skupina dostáva injekcie sterilného pyrogénu prostého solného roztoku. Velkosť tumoru sa merí dvakrát týždenne a príslušný objem tumoru sa vyráta.
r r
- 81 Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A. Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B. Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C. Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať ako očné kvapky.
Príklad D. Masť
500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I sa zmieša s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E. Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F. Dražé
Obdobne ako podlá príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G. Kapsuly
Známym spôsobom sa plnia 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I do kapsúl z tvrdej želatíny tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H. Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I. Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé strieknutie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
• e r
Priemyselná využiteľnosť
Derivát β-alanínu a jeho farmaceutický vhodné soli alebo solváty sú ako inhibítory integrínu využiteľné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie trombóz, srdcového infarktu, koronárnych ochorení srdca, artériosklerózy, zápalov, nádorov, osteopoŕózy, infekcií a restenózy po angioplastii alebo patologických procesov, ktoré sa udržujú a šíria angiogenézou.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát β-alanínu všeobecného vzorca I kde znamená
    Ql# Q2/ Q3 alebo Q4 vždy od seba nezávisle CH alebo N,
    R1 H, A, Ar, Hal, OH, OA, CF3 alebo OCF3
    R2 H alebo A,
    R3
    R4 a r5 vždy od seba nezávisle H, A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, CN, NH2, NHA, NA2 alebo NH-C(O)A,
    R6 H, A, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-C(O)A alebo -(CH2)m-Ar,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Ar arylovú skupinu nesubstituovanú alebo s jedným s dvoma alebo s tromi substituentmi, Hal F, Cl, Br alebo J, n 2, 3, 4, 5 alebo 6, m 1, 2, 3 alebo 4, a jeho fyziologicky prijatelné soli a solváty.
  2. 2. Derivát β-alanínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je (a) 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylaminoJpropiónová kyselina, (b) 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylaminoJpropiónová kyselina, (c) 3- (4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylaminoJpropiónová kyselina, (d) 3-(2-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylaminoJpropiónová kyselina, (e) 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino J -3- (2-nitrof enyl Jpropiónová kyselina, (f) 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino } -3- ( 2-nitrof enyl Jpropiónová kyselina, (g) 3—(2—[4—(4-metylpyridin-2-ylaminoJbutyrylamino]acetylamino} -3-(4-trifluormetoxyfenylJpropiónová kyselina, (h) 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino Jpentanoylamino]acetylamino}-3- (4-trifluormetoxyfenylJpropiónová kyselina, r 86 (i) 3- {2- [ 5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino }-3-(3-trifluormetoxyfenyl)propiónová kyselina, (j) 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(bifenyl-4-yl)propiónová kyselina, (k) 3- (4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(6-metylpyridin-2-ylamino) pentanoylamino] acetylamino} propiónová kyselina, (l) 3-(4-chlór-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónová kyselina, (m) 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(pyrimidin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónová kyselina,
  3. 3. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a ich solí a solvátov, vyznačujúci sa tým, že
    a) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
    H (II) kde Qj, Q2, Q3, Q4, R1 a n majú hore uvedený význam so zlúčeninou všeobecného vzorca III (m)
    H.
    N tttr
    - 87 • · r * r r r • r r • - ' ♦ e r « » r ? * t r <
    kde R2, R3, R4, R5 a R6 majú hore uvedený význam a prípadne sa R6 mení na atóm vodíka, pokiaľ R6 atóm vodíka neznamená, alebo kde Qlf Q2r Q3, Q4, R1, r2 a n majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca V (V) kde R3, R4, R5 a R6 majú hore uvedený význam a prípadne sa R6 mení na atóm vodíka, pokiaľ R6 atóm vodíka neznamená , alebo
    c) v zlúčenine všeobecného vzorca I sa jedna alebo niekoľko skupín symbolu R1, R2, R3, R4 a/alebo R5 mení na jednu alebo niekoľko iných skupín R1, R2, R3, R4 a/alebo R5 tak, že sa napríklad vi) hydroxylová skupina alkyluje, vii) esterová skupina sa hydrolyzuje na karboxylovú skupinu, viii) karboxylová skupina sa esterifikuje, ix) aminoskupina sa alkyluje alebo
    x) aminoskupina sa acyluje e · r ' a/alebo sa zásaditá alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca I mení spracovaním kyselinou alebo zásadou na svoju soľ alebo solvát.
  4. 4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a ich fyziologicky prijateľné soli alebo solváty ako účinné látky liečiv.
  5. 5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a ich fyziologicky prijateľné soli alebo solváty ako integrínové inhibítory.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, a/alebo jej fyziologicky vhodné soli alebo solváty.
  7. 7. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky vhodných solí alebo solvátov na výrobu liečiv.
  8. 8. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky vhodných solí alebo solvátov na výrobu liečiv na liečenie trombóz, srdcového infarktu, koronárnych ochorení srdca, artériosklerózy, zápalov, nádorov, osteoporóz, infekcií a restenózy po angioplastii.
  9. 9. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky vhodných solí alebo solvátov pri patologických procesoch, ktoré ša udržujú alebo šíria angiogenézou.
  10. 10. Použitie selektívnych integrínových inhibítorov zo súboru zahŕňajúceho r e
    a) trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2--ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}-3-(4-chlór-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny,
    b) trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylaminoJpropiónovej kyseliny,
    c) trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
    d) trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ]acetylamino}-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny,
    e) trifluóracetát 3-(bifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
    f) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino}-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny,
    g) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-
    -2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
    h) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino)-3-(4-mety1-3-nitrofeny1)propiónovej kyseliny,
    i) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
    j) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino)-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny,
    k) trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ] acetylamino} - 3 - (3 -trifluórmetoxyf enyl) propiónove j kyseliny alebo
    l) hydrochlorid 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[5-(4-metylpyridin-
    -2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny na výrobu liečiv na ošetrovanie patologických procesov, ktoré sú ovplyvňované integrínmi ανβ3 a/alebo ανβ5 a ανβ6.
  11. 11. Použitie selektívnych integrínových inhibítorov zo súboru zahŕňajúceho
    a) trifluóracetát 3-(2-(5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino] acetylamino )-3-( 4-chlór-3-nitrof enyl) propiónove j kyseliny,
    b) trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-(2-(5-(4-metylpyridin-2-ylamino) pentanoylamino ] acetylamino} propiónove j kyseliny,
    c) trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
    d) trifluóracetát 3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ] acetylamino )-3-( 4-trif luórmetoxyf enyl) propiónove j kyseliny,
    e) trifluóracetát 3-(bifenyl-4-yl)-3-(2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
    f) trifluóracetát 3-{2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny, r r e
    g) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propiónovej kyseliny.
    h) trifluóracetát 3-(2-[4-( 4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-metyl-3-ni trofenyl)propiónovej kyseliny,
    i) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-<2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyry1am i no]acety1am i no)prop i ónove j kyse1 i ny,
    j) trifluóracetát 3-(2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-tri fluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny,
    k) trifluóracetát 3-(2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylamino)-3- (3-tri fluórmetoxyfenyl)propiónovej kyse1 i ny a1ebo
    l) hydrochlorid 3-(3-nitrofenyl)-3-<2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylamíno)propiónovej kyseliny na výrobu liečiv na terapiu rakoviny, pričom sa brzdením ctvj33 integrínového receptoru a/alebo ocv05 integrínového receptoru podväzuje jednak angiogenéza do nádoru vrastajúcich krvných ciev, jednak vývoj nádoru brzdením ctv06 integrínového receptoru.
  12. 12. Použitie selektívnych <ťv03 integr í nových inhibítorov a/alebo selektívnych otvp5 a selektívnych ctvpô integr í nových inhibítorov zo súboru zahŕňajúceho
    a) trifluóracetát 3-<2-[5-C4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)-3- ( 4-chlór-3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny.
    r r
    b) trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-(2-(5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónove j kyseliny,
    c) trifluóracetát 3-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
    d) trifluóracetát 3-(2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino ] acetylamino )-3-(4 -trif luormetoxyfenyl) propiónove j kyseliny,
    e) trifluóracetát 3-(bifenyl-4-yl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
    f) trifluóracetát 3-(2-(4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino}-3-(3-trifluormetoxyfenyl)propiónove j kyseliny,
    g) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-(5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
    h) trifluóracetát 3-(2-[4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino)-3-(4-mety1-3-nitrofeny1)propiónove j kyseliny,
    i) trifluóracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny,
    j) trifluóracetát 3-(2-(4-(4-metylpyridin-2-ylamino)butyrylamino ]acetylamino}-3-(4-trifluormetoxyfenyl)propiónove j kyseliny,
    k) trifluóracetát 3-(2-(5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino] acetylamino}-3-(3-trif luormetoxyfenyl) propiónove j kyseliny alebo r r - »
    1) hydrochlorid 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino}propiónovej kyseliny.
    na výrobu liečiv na liečenie chorôb, ktoré sú spojené s rakovinou, ako sú metastázy pevných nádorov, angiofibromatóza, retrolentálna fibroplázia, hemangiom alebo Kaposi sarkóm.
SK1173-2001A 1999-02-20 2000-02-08 Deriváty beta-alanínu SK11732001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19907370 1999-02-20
DE19957787 1999-12-01
PCT/EP2000/000969 WO2000048996A2 (de) 1999-02-20 2000-02-08 Beta-alaninderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11732001A3 true SK11732001A3 (sk) 2002-04-04

Family

ID=26051970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1173-2001A SK11732001A3 (sk) 1999-02-20 2000-02-08 Deriváty beta-alanínu

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6576637B1 (sk)
EP (1) EP1153014B1 (sk)
JP (1) JP2002537287A (sk)
KR (1) KR20010093303A (sk)
CN (1) CN1146541C (sk)
AR (1) AR022628A1 (sk)
AT (1) ATE277016T1 (sk)
AU (1) AU760246B2 (sk)
BR (1) BR0008310A (sk)
CA (1) CA2371824A1 (sk)
CZ (1) CZ20012785A3 (sk)
DE (1) DE50007899D1 (sk)
DK (1) DK1153014T3 (sk)
ES (1) ES2228472T3 (sk)
HK (1) HK1042894A1 (sk)
HU (1) HUP0105479A3 (sk)
NO (1) NO20014010L (sk)
PL (1) PL350057A1 (sk)
PT (1) PT1153014E (sk)
SK (1) SK11732001A3 (sk)
WO (1) WO2000048996A2 (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10041423A1 (de) * 2000-08-23 2002-03-07 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate
DE10112771A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-26 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
DE10118550A1 (de) * 2001-04-14 2002-10-17 Merck Patent Gmbh Liganden des Integrins alpha¶nu¶beta¶6¶
DE10127041A1 (de) * 2001-06-02 2002-12-05 Merck Patent Gmbh Integrinantagonisten
DE10139059A1 (de) * 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Thioamide
DE10204789A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6
ATE394415T1 (de) * 2003-02-06 2008-05-15 Merck Patent Gmbh Peptidische sulfonamide
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
DE602004014795D1 (de) * 2003-10-01 2008-08-14 Merck Patent Gmbh Alfavbeta3 und alfavbeta6 integrin antagonisten als antifibrotische mittel
ES2439390T3 (es) 2004-06-04 2014-01-22 The Scripps Research Institute Composiciones y procedimiento para el tratamiento de enfermedades neovasculares
EP2217238B1 (en) 2007-11-08 2014-03-12 The General Hospital Corporation Methods and compositions for the treatment of proteinuric diseases
EP2666365A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-27 Taminco Treatment of poultry, pigs or fish for reducing the feed conversion ratio.
CN104027805B (zh) * 2014-06-18 2017-02-15 北京大学 抑制整合素α5的物质在制备预防内皮细胞激活和/或动脉粥样硬化的产品中的新用途
BR112020006901A2 (pt) * 2017-11-01 2020-10-13 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. ligantes de integrina e usos dos mesmos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0906103A1 (en) 1995-12-29 1999-04-07 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
AU713676B2 (en) * 1996-01-16 1999-12-09 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB2327609A (en) 1997-07-23 1999-02-03 Merck & Co Inc A method for eliciting an avß5 or dual avß3/avß5 antagonizing effect

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010093303A (ko) 2001-10-27
EP1153014A2 (de) 2001-11-14
ES2228472T3 (es) 2005-04-16
HUP0105479A2 (hu) 2002-04-29
CA2371824A1 (en) 2000-08-24
AU3153400A (en) 2000-09-04
CN1340046A (zh) 2002-03-13
US6576637B1 (en) 2003-06-10
CN1146541C (zh) 2004-04-21
JP2002537287A (ja) 2002-11-05
PL350057A1 (en) 2002-11-04
DK1153014T3 (da) 2005-01-24
AR022628A1 (es) 2002-09-04
AU760246B2 (en) 2003-05-08
DE50007899D1 (de) 2004-10-28
WO2000048996A2 (de) 2000-08-24
HK1042894A1 (zh) 2002-08-30
EP1153014B1 (de) 2004-09-22
WO2000048996A3 (de) 2000-11-16
NO20014010L (no) 2001-10-18
PT1153014E (pt) 2005-02-28
CZ20012785A3 (cs) 2001-11-14
ATE277016T1 (de) 2004-10-15
HUP0105479A3 (en) 2002-06-28
NO20014010D0 (no) 2001-08-17
BR0008310A (pt) 2002-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6326403B1 (en) Diacylhydrazine derivatives as integrin inhibitors
EP1377540B1 (en) Inhibitors of integrin alpha-v-beta-6
KR20000022190A (ko) 인테그린 저해제로서의 페닐알라닌 유도체
US6576637B1 (en) β-alanine derivatives
AU2002254900A1 (en) Inhibitors of integrin AlphavBeta6
CZ20011515A3 (cs) Derivát chromenonu a chromanonu jakožto inhibitory integrinu
US20030171304A1 (en) Pyridine-2-yl-aminoalkyl carbonyl glycyl-$g(b)-alanine and derivatives thereof
SK8182003A3 (en) Urea and urethane derivative as integrin inhibitor, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition comprising same
CZ20033000A3 (cs) Inhibitory integrinů a(v)B6
CZ200219A3 (cs) Derivát diacylhydrazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK2962003A3 (en) Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors
RU2234496C2 (ru) Производные бета-аланина
JP2002542231A (ja) 血栓症、骨粗鬆症、動脈硬化症を処置するためのジベンゾアズレン誘導体
MXPA01008424A (en) &amp;bgr;-ALANINE DERIVATIVES
KR20030022419A (ko) 비페닐 유도체, 및 인테그린 저해제로서의 그의 용도
CZ2002298A3 (cs) Derivát fluorenu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje