CZ20011515A3

CZ20011515A3 - Derivát chromenonu a chromanonu jakožto inhibitory integrinu

Info

Publication number: CZ20011515A3
Application number: CZ20011515A
Authority: CZ
Inventors: Claus Fittschen; Simon Goodman; Joachim März; Peter Raddatz; Matthias Wiesner
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-10-30
Filing date: 1999-10-14
Publication date: 2001-08-15
Also published as: ZA200104411B; NO20012108L; HUP0104800A3; JP4511734B2; ES2292252T3; AR021029A1; SK5532001A3; KR20010080896A; AU754280B2; DE19850131A1; BR9914893A; US6849646B1; DE59914471D1; CN1329610A; CA2348391A1; CA2348391C; AU6471699A; PL347246A1; EP1124824A1; ATE370944T1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátu chromenonu a chromanonu obecného vzorce I kde

R¹

R²

skupinu

CH2OR¹⁰, COOR¹⁰, CONHR¹⁰ skupinu

SO2R¹⁰,

nebo

R¹⁰, CO-R¹⁰, COR⁶, COOR⁶,

CONHR⁶, CON(R⁶)₂, CONHR¹⁰ nebo ( I)

CON(R¹²)₂,

COOR¹⁰, SO2R⁶,

CON(R¹²)₂,

R³ atom vodíku, Hal, skupinu NHR¹⁰, N(R¹²)2, -NH-acylovou, -O-acylovou, CN, NO2, OR¹⁰, SR¹⁰, SO2R¹⁰, SO3R¹⁰, COOR¹⁰, CONHR⁶, CON(R⁶)2, CONHR¹⁰ nebo CON(R¹²)2,

R⁴ atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až

R⁵ atomy uhlíku, skupinu

NH2, H2N-C(=NH) nebo H2N-CÍ= NH)-NH, přičemž primární aminoskupina má popřípadě obvyklou chránící nebo může mít jeden, dva nebo tři substituenskupinu, ty ze souboru zahrnujícího skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰, SO2R¹⁰ nebo R⁵ znamená skupinu R⁶-NH-, ······ ·· · ·· • · · ··· · * · • · ···· ·· • · ·· ······· · ····· ·· · ·· ···

R⁶ monocyklíckou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo má jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru

zahrnuj ícího	skupinu	Hal ,	A,	-CO-A, OH, CN,	COOH,
COOA, CONH₂,	N0₂-, = NH	nebo	=0,
R⁷, R^s vždy na sobě	nezáv i sl e	chybí	nebo	znamenaj í atom	vodí -

ku nebo spolu dohromady znamenají

R⁷, R^s také vazbu,

Z chybí nebo znamená O, S, skupinu NH, NR¹, C(=0), CONH,

NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO₂ nebo CA=CA',

R⁹ atom vodíku, halogenu, skupinu OR¹¹, NH₂, NHR¹²,

N(R¹²)₂, NH-acylovou, O-acylovou, CN, N0₂, SR¹¹, SOR¹²,

SO₂R¹² nebo SO3H,

R¹⁰ atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až atomy uhlíku,

R¹¹	atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uh- 1 í ku,
R¹²	alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A	atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 15 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R⁹ a ve které jsou jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry,

Ar monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou skupinu s 0,

1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která stituovaná nebo trisubstituovaná skupinou je nesubstituované nebo je monosubstituovaná, disubA a/mebo R⁹,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m, n na sobě nezávisle číslo 0,

1, 2, nebo 4, a jejich fyziologicky přijatelných solí.

Dosavadní stav techniky

Podobné sloučeniny, jako podle vynálezu, jsou popsány například ve světových patentových spisech číslo

W0 94/29273,

W0 96/00730 a W0 96/18602.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I, které mají užitečné vlastnosti a zvláště jsou vhodné pro výrobu léčiv.

Zj ist ilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejích soli a solváty mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Především působí jako inhibitory integrinu, přičemž především inhibuji vzájemné působení cív-integrinových receptorů s ligandy. Obzvláštní účinnost vykazuj í sloučeniny v případě integrinů otv/33 a ctv/35. Zcela obzvláště jsou účinné sloučeniny jako antagonisty adhezních receptprů pro vitronekti nový receptor av&3 Toto působení lze doložit například způsobem, který popsal

J. W. Smith a kol. (J.

Biol .

Chem. 265, str. 11008 až 11013 a

12267 až

12271, 1990).

B. Felding-Habermann a D.A. Chersh popsali (Curr, Opin.

Cell. Biol. 5, str. 864, 1993) význam integrinů jakožto receptorů adheze pro různé jevy a původce nemocí, zvláště v souvislosti s vítronektinovým receptorea ανβ3

P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994) popisují závislost vzniku angiogeneze na vzájemném působení vaskulárního integrinů a extracelulárnich matricových proteinů.

Možnost inhibice tohoto vzájemného působení a tím navození apoptosy (programované umírání buněk) angiogenních vasku1árnich buněk působením cyklického peptidů popsal P.C. Brooks,

A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D.A. Cheresh (Cell 79, str. 1157 až 1164, 1994).

Experimentální důkaz, že také sloučeniny podle vynálezu brání vázání živoucích buněk na odpovídající matricové proteiny a tím také brání vázání nádorových buněk na matricové proteiny, je možno také odvozovat z testu adheze buněk, prováděného podobným způsobem, jako popsali F. Mitjans a kol. (J.Cell Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).

P.C. Brooks a kol. (J. Clin. Invest. 96, str. 1815 až 1822, 1995) popsali otv03 - antagon i sty k potírání rakoviny a k ošetřování nádorem navozených angiogenních nemocí.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se tudíž mohou používat jako účinné látky léčiv zvláště k ošetřování nádorových onemocnění, osteoporózy, osteolytických onemocnění jakož také k potlačování angiogenéze.

Sloučeniny obecného vzorce I, které blokují vzájemné působení integrinových receptorů a ligandů, jako například fibrinogen na fibrinogenovém receptorů (glykoprotein Ilb/IIIa) brání jakožto GPIIb/IIIa antagonisty šíření nádorových buněk prostřednictvím metastáz. Tento poznatek dokládají následující pozorování:

Šíření nádorových buněk z jednoho místního nádoru do vaskulárního systému probíhá vázáním mikroagregátů (mikroth rombů) vzájemným působením nádorových buněk a krevních destiček. Nádorové buňky jsou chráněním v mikroagregátech odstíněny a nejsou rozpoznány buňkami imunního systému.

Mikroagregáty se mohou pevně zachytit na stěnách cév, čímž se usnadňuje další pronikání nádorových buněk do tkáně. Jelikož vázání mikrothrombů fibrinogenovými vazbami na fibrinogenové receptory je zprostředkováváno na aktivovaných krevních destičkách, mohou být GPIIa/IIlb-antagonisty považovány za úč i nnou brzdu metastáz.

vázán í

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I fibrinogenu, fibronektinu a Wi 11ebrandova brzdí vedle faktoru na fibrinogenové receptory krevních destiček také vázání dalších adhezivních proteinů, jako vitronektinu, kolagenu a lanininu na odpovídající receptory na povrchu různých typů buněk. Brání zvláště vzniku thrombů krevních destiček a mohou se proto použ í vat k ošetřování thrombóz, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů a arter i osk1erózy.

Vlastnosti sloučenin se mohou doložit také způsoby, které jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP-A1-0

462960. Brzdění vázání fibrinogenu na fibrinogenové receptory je možno doložit také způsobem, popsaným v evropském patentovém spise číslo EP-A1-0 381033.

Inhibici agregace destiček lze dokázat in vitro způsobem, který popsal Born (Nátuře 4832, str. 927 až

929, 1962).

Podstatou vynlesu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto GPIIb/ • 4 lila antagonisLy pro léčení trombóz, infarktů srdce, koronárních srdečních poruch a arteriosklerózy.

Vynález se také zvláště týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátu pro výrobu léčiv použitelných jakožto inhibitory integrinu.

Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I a je jich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu lé čiv k léčení patologicky angiogenních onemocnění, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou používat jako účinné farmaceuticky látky v humánní a ve veterinární medicíně v profylaxi a/nebo léčení thrombóz, infarktu myokardu, arteríosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, nádorových onemocnění, osteolytických onemocnění jako je osteoporóza, patologických angiogenních nemocí, jako jsou na příklad záněty, ofthalmologických onemocnění, diabetické retinopathie, svalové degenerace, myopie, oční histoplasmózy, reumatické arthritidy, osteoarthritidy, rubeotického glaukomu, nádorové kolitidy, Crohnovy nemoci, atherosklerózy, lupénky, restenózy po angiopiasti i, virové infekce, bakteriální infekce, houbové infekce, při akutním selhání ledvin a při hojení ran k podpoře procesu hojení.

Sloučen í n obecného vzorce I se může používat jakožto antimikrobiálně účinných látek při operacích, kdy se používá biologických materiálů, implantátů, srdce.

Působí totiž antiseptický.

katheterů nebo stimulátorů Účinnost antimikrobiální akti ví ty se může doložit způsobem, který popsal P.Valentin-Weigund kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a jejich solí a solvá• · • · • · •· •· • ·· • · tů spočívá podle vynálezu v tom, že

a) sloučeniny obecného vzorce I uvolňují ze svých funkčních derivátu zpracováním solvolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly, nebo

b) skupina vzorce R¹, R² a/nebo R⁵ se převádí na jinou skupinu vzorce R¹, R² a/nebo R⁵ například tím,

i) že se převádí aminoskupni na guanidinoskupinu reakcí s amidačním činidlem, i i) ester se hydrolyzuje iii) karboxylová kyselina se redukuje na alkohol, iv) hydrogenací se převádí hydroxyamidin na amidin a/nebo se převádí zásada nebo kyselina obecného vzorce I na některou svoj i sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno chirální centrum a mohou být proto v několika stereoizomerních formách. Všechny tyto formy (například D- a L-formy) a jejich směsi (například DL-formy) obecný vzorec I zahrnuje.

Vynález zahrnuje také tak zvané prodrogové deriváty, to znamená sloučeniny obecného vzorce I, které jsou obměněny například alkylovými skupinami nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy, které se v organizmu rychle štěpí za uvolnění účinné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I.

Vynález zahrnuje také solváty sloučenin podle vynálezu.

Solváty se míní adiční sloučeniny například s vodou (hydráty) nebo s alkoholem například s methanolem nebo s ethanolem.

······ · · · ♦ · • · ···· ··· • · ···· ·· • · ·· ······· · ····· ·· · ·· ·· ·

Používané zkratky mají následující význam^-·

Ac	acetyl
BOC	terč.-butoxykarbonyl
CBZ nebo Z	benzy1oxykarbony1
DCCI	dicyklohexy1karbodiimid
DMF	dimethylformamid
DOPA	( 3, 4-di hydroxyfenyl)alanin
DPFN	3, 5-dimethylpyrazol-1 - formámidiniumnítrát
DMAP	d i me thy1am i nopyr i d i n
EDCI	N-ethyl -N,Ν’ -(dimethylaminopropyl)karbodi imid
Et	ethyl
Fmoc	9-fluorenylmethoxykarbonyl
HOBt	1 -hydroxybenzotr i azo1
Me	methyl
MTB ether	methyl-terč.-butylether
Mtr	4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonyl
HONSu	N-hydroxysukc i n i m i d
Np	neopentyl
OBn	benzy1 ester
OBut	terč.-butylester
Oct	oktanoy1
OMe	methyl ester
OEt	ethylester
Orn	orní thin
POA	fenoxyacetyl
TBTU	0- ( benzotriazol-l-yl)-N,N,N,N-tetramethyluroniumtetraf 1 uoroborát
TFA	tr i f1uoroctová kyše1 i na
pTSS sůl	sůl para-toluensulfonové kyseliny
Trt	tri tyl (trifenylmethyl)
Z nebo CBZ	benzy1oxykarbony1

Pokud se některé zbytky ve sloučenině vyskytují několikrát, jsou tyto zbytky stejné nebo různé, to znamená, že jsou na sobě nezávislé.

• · · · ······· · · • · · · · ··· ··«·· ·· · ·· ···

V obecném vzorci I se alkylovou skupinou míní s výhodou skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, iso-butylová, sek.-butylová, terč.-butylová, dále také skupina pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2nebo 2, 2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-,

2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3nebo 3, 3-dímethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl-lmethylpropylová, 1-ethyl-2-methylpropylová, 1,1,2- nebo 1,2,2trimethylpropylová, heptylová, oktylová nonylová nebo decylová

Cykloalkýlovou skupinou se míní s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobuty1ová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, adamantylová nebo 3-menthylová skupina. Cykloalkýlovou skupinou se míní zcela zvláště zbytek bicyklického terpenu, především skupina kafr-10-ylová.

Alkylenovou skupinou míní s výhodou skupina methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová, pentylenová, hexylenová, heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová. Aralkylenovou skupinou míní s výhodou skupina alkylenfenylová například předevší skupina benzylová nebo fenethylová.

Cykloalkylenovou skupinou se míní s výhodou skupina cyklopropylenová, 1,2- nebo 1,3-cyklobutylenová, 1,2- nebo 1,3cyklopentylenová, 1,2-, 1,3- nebo 1,4-cyklohexylenová a dále skupina 1,2-, 1,3- nebo 1,4-cykloheptylenová.

Symbol CO-A znamená alkanoylovou skupinu nebo cykloalkanoylovou skupinu, přičemž je to s výhodou skupina formylová, acetylová, propíony1ová, butyrylová, pentanoylová, hexanoylová, heptanoylová, oktanoylová, nonanoylová, dekanoylová, undekanoylová, dodekanoylová, tridekanoylová, tetradekanoylová, pentadekanoylová, hexadekanoylová, heptadekanoylová nebo oktadekanoylová skupina.

······ · · · ·· • · · < r · · · « • · ···· ·· • · ·· »······ · ····· · · · ·· ···

Acylovou skupinou míní Ci-Cy-acylová skupina, která má

1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku s výhodou například skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, trifluoracetylová nebo benzoylová skupina.

Jakožto výhodné substituenty R⁹ pro skupinu alkylovou, alkylenovou, cykloalkylovou, cykloalkylenovou, alkanoylovou, cykloalkanoylovou a arylovou se příkladně uvádějí atom halogenu, skupina 0R¹¹, NHR¹², N(R¹²)2, CN, N02, SR¹¹, SOR¹², S02R¹²a/nebo SO3H a zvláště atom fluoru, chloru, skupina hydroxylová, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, methylthioskupina, skupina methylsulfinylová, methylsulfonylová nebo fenylsulfonylová skupina.

Ve skupině alkylové, alkylenové, cykloalkylová, cykloalkylenové, alkanoylové a cykloalkanoylové mohou být jedna, dvě nebo tří methylenové skupiny nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry.

Symbol Ar-CO znamená aroylovou skupinu a zvláště benzoy lovou nebo naftoylovou skupinu.

Ar znamená nesubstituovanou s výhodou, jak shora uvedeno monosubstituovanou fenylovou skupinu, s výhodou skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-tolylovou, 0-, m- nebo p-ethylfenylovou, 0-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, 0-, m- nebo p-terč.-butylfenylovou, m- nebo pkyanofenylovou, o- , m- nebo p-methoxyfenylovou, o- , mnebo

Pethoxyf enylovou, om- nebo p-fluorofenylovou, mnebo

Pbromof enylovou,

O- , m- nebo p-chlorofenylovou,

O- , mnebo pmethylthiofenylovou, o-, m- nebo p-methylsulfinylfenylovou, o-, m- nebo p-methylsulfonylfenylovou, o-, m- nebo p-aminofenylovou, o-, m- nebo p-methylaminofenylovou, 0-, m- nebo p-dimethylaminofenylovou, o-, m- nebo p-nitrofenylovou skupinu dále s výhodou skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-diflu11 •9 9999 orofenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorofenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3, 5-dibromofenylovou, 2-chloro-3-methylfenylovou, 2-chloro-4-methylfenylovou,

2-chloro-5-methylfenylovou, 2-chloro-6-methylfenylovou, 2-methyl -3-chlorofenylovou, 2-methyl-4-chlorofenylovou, 2-methyl-5-chlorofenylovou, 2-methyl-6-chlorofenylovou, 3-chloro-4-methylfenylovou, 3-chloro-5-methylfenylovou nebo 3-methyl-4-chlorofenylovou skupinu, skupinu 2-bromo-3-methylfenylovou, 2-bromo-4-methylfenylovou, 2-bromo-5-methylfenylovou, 2-bromo-6-methylfenylovou, 2-methyl-3-bromofenylovou, 2-methyl-4-bromofenylovou, 2-methyl-5-bromofenylovou, 2-methyl-6-bromofenylovou, 3-bromo-4-methylfenylovou, 3-bromo-5-methylfenylovou nebo 3-methyl-4-bromofenylovou skupinu, skupinu 2,4- nebo 2,5-dinitrofenylovou, 2,5- nebo 3,4-dimethoxyfenylovou, 2,3,4-,

2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- nebo 3,4,5-trichlorofeny1ovou, 2,4,6-triterc.-butylfenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, p-jodofenylovou, 4-f1uoro-3-chlorofeny1ovou, 4-fluoro-3,5-dimethylfenylovou, 2-fluoro-4-bromofenylovou, 2, 5-difluoro-4-bromofenylovou,

2,4-dichloro-5-methylfenylovou, 3-bromo-6-methoxyfenylovou, 3-chloro-6-methoxyfenylovou, 2-methoxy-5-methylfenylovou, 2,4-6-triisopropylfenylovou, naftylovou, 1,3-benzodi-oxol-5-ylovou, 1,4-benzodioxan-6-ylovou, benzothiadiazol-5-ylovou nebo benzoxadiazol-5-ylovou skupinu.

Dále znamená Ar s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou,

2nebo 3-thienylovou,

1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-,

4nebo 5-imidazolylovou,

1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou,

2-,

4nebo 5-oxazoly1ovou,

3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou,

2-,

4- nebo

5-thiazolylovou, 3-,

4- nebo 5-isothiazolylovou,

2- ,

3- nebo

4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo

6-pyr i m i d i ny1ovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol - 1 - ,

-4- nebo -5-ylovou,

1,2,4-triazol-1-, 3- nebo -5-ylovou, 1nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou,

1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2, 4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5-

nebo 6-2H-thiopyrany1ovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou,

3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5- benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-,

5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,

7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou, 2-,

4- , 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.

Arylen má stejný význam jako symbol Ar, přičemž je však další vazbou aromatického systému vázán na sousední skupinu.

Heterocykloalkylen znamená s výhodou skupinu 1,2-, 2,3nebo 1,3-pyrrolidinylovou, 1,2-, 2,4-, 4,5- nebo 1,5-imidazo1idinylovou, 1,2-, 2,3- nebo 1,3-pyrazolidinylovou, 2,3-, 3,4,

4,5- nebo 2, 5-oxazol idinylovou, 1,2-, 2,3-, 3,4, nebo 1,4-i- soxazolidinylovou, 2,3-, 3,4, 4,5- nebo 2,5-thiazolidinylovou,

2,3-, 3,4, 4,5- nebo 2,5-isothiazolidinylovou, 1,2-, 2,3-,

3,4, nebo 1,4-piperidinylovou, 1,4- nebo 1,2-piperazinylovou skupinu, dále s výhodou skupinu 1,2, 3-tetrahydrotriazol- 1,2nebo 1,4-ylovou, 1,2,4-tetrahydrotriazol-1,2- nebo 3,5-ylovou,

1,2- nebo 2, 5-tetrahydrotetrazolylovou, 1,2,3-tetrahydrooxadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou, 1,2,4-tetrahydro- oxadiazol-2,3-, -3,4- nebo -4,5-ylovou, 1,3,4-tetrahydrothiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou, 1,2,4-tetrahydrothiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou, 2,3- nebo 3,4-morfo1inylovou, 2,3- 3,4- nebo 2,4-thiomorfolinylovou skupinu.

Symbol R⁶ znamená s výhodou heterocyklickou skupinu s jedním nebo s dvěma jádry zvláště skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2• · · · • · nebo 3-thienylovou,

1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-,

2-,

4- nebo 5-imidazolylovou,

1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou,

2-, 4nebo 5-oxazoly1ovou,

3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou,

2-,

4- nebo

5-thiazolylovou, 3-,

4- nebo 5-isothiazolylovou,

3- nebo

4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dál e s výhodou skupinu 1,2,3-triazol- 1 -, -4- nebo -5-ylovou,

1,2,4- tr iazol-1-, 3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou,

1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo

-5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-2H-thiopyranylovou,

2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou,

3- nebo 4-pyridaziny1ovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzofurylovou, 2-,

3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5- benzimidazoly1ovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-,

5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-,

5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou,

2-, 3-, 4-, 5-, 6-,

7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-,

6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo

8-cinnolinylovou, 2-,

4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.

Heterocyklické skupiny mohou být také částečně nebo plně hydrogenovány.

Symbol R⁶ muže také znamenat například skupinu 2,3-dihydro- 2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan-

4- ylovou, tetrahydro-2- nebo 3-thienylovou, 2,3-dihydro-1 - , 2-3-, -4- nebo 5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-1 -, 2-, -3-, -4- nebo 5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro1-, 2- nebo 4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-1 -, -2-, 3-, 4- nebo

5- pyrazolylovou, tetrahydro-1 -, 3- nebo 4-pyrazolylovou, 1,2-dihydro-1-, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-

-1-, -2-, -3-, -4-, -5nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, 3- nebo

4-piperidinylovou, 2-, 3nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-,

-3- nebo 4-pyranylovou,

1,4-dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4nebo -5-ylovou, hexahydro-1 - , -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyrimidinylovou, 1-,

2nebo

3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1 -, -2-, -3-,

-4-,

-5-,

-6-,

-7nebo 8-chinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1 - ,

-3-,

-4-,

-5-,

-6-, -7- nebo 8-isochinolylovou skupinu.

Heterocyklický kruh může mít také jeden, dva nebo tři subst i tuenty ze souboru zahrnujícího skupinu

A, -CO-A,

OH, CN, COOH,

COOA, CONH₂, NO2-, =NH nebo =0,

Symbol R⁶ znamená obzvláště s výhodou například skupinu 1H-imidazol-2-ylovou, thiazol-2-ylovou, lH-benzimidazol-2-ylovou, 2H-pyrazol-2-ylovou, 1H-tetrazol-5-ylovou, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylovou, 1-alkyl - 1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyridin-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo 1,4,5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylovou skupinu.

Symbol R¹ znamená obzvláště s výhodou například skupinu hydroxymethy1ovou, karboxy1ovou, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, CONH2, CONHMe, CONHEt, C0NMe2 nebo C0NEt2 skupinu. Především však symbol R¹ znamená karboxy1ovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu.

Symbol R² znamená obzvláště s výhodou například skupinu methoxykarbonylovou, ethoxykarbony1ovou, propoxykarbony1ovou, terč.-butyloxykarbonylovou, isobutyloxykarbonylovou, 2,2-dimethylpropoxykarbonylovou, methylsulfonylovou, ethylsulfonylovou, propylsulfonylovou, butylsulfonylovou, isobutylsulfony1Ονου, 2, 2-dimethylpropylsulfonylovou, fenylsulfonylovou nebo benzylsulfonylovou. Především však symbol R² znamená skupinu 2, 2-dimethylpropoxykarbonylovou, 2,2-dimethylpropylsulfonylovou, butylsulfonylovou, fenylsulfonylovou nebo benzylsulfony1ovou.

Symbol R³ znamená obzvláště s výhodou například atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethy1am i noskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, acetamidoskupinu, roskupinu, methoxyskupinu, nylovou, fenylsulfonylovou, acetoxyskupinu, kyanoskupinu, nit ethoxyskupinu, skupinu methylsulfo p-tolylsulfonylovou, karboxy1ovou, methoxykarbony1ovou, ethoxykarbony1ovou, CONH2, CONHMe nebo C0NMe2. Především však symbol R³ znamená atom vodíku.

Symbol R⁴ znamená obzvláště s výhodou například atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropy1ovou nebo butylovou. Především však symbol R⁴ znamená atom vodíku.

Symbol R⁹ znamená obzvláště s výhodou například atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, acetamidoskupinu, acetoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupínu, skupinu methylsulfonylovou, fenylsulfonylovou, p-tolylsulfonylovou nebo SO3H. Především však symbol R⁹ znamená atom vodíku.

Symbol R¹¹ znamená obzvláště s výhodou atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Především však symbol R¹¹ znamená atom vodíku.

Vynález se tedy týká zvláště sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až In, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci la) R³ atom vodíku, · · ·

Ib)	R³ R³	atom vodíku a skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰,
ΙΟ	R³	atom vodíku,
	R³	skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰ a
	R1O	atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se ? až 14 atomy uhlíku,
Id)	m	0,
Ie)	m	0,
	R³	atom vodíku,
If)	R³	atom vodíku,
	R³	skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰ a
	m	0,
ig)	R³	atom vodíku,
	R³	skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰,
	R1O	atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až 14 atomy uhlíku a
	m	0,
Ih)	R³	atom vodíku,
	R³	skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰,
	Ri°	atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až 14 atomy uhlíku,
	A	atom vodíku nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou s 3 až 15 atomy uhlíku.
	Ar	skupinu fenylovou nebo naftylovou a
	m	0,
li)	R⁶	monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, která je nesubsti-

tuovaná nebo má jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu Hal, A, -CO-A,

OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N0₂ - , = NH nebo =0, • « · ·

Ij) R³ atom vodíku,

R² skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰,

R¹⁰ atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se až 14 atomy uhlíku, m O a

R⁶ monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, která je nesubstituovaná nebo má jeden, dva nebo tři substituen-

ty ze souboru zahrnujícího skupinu Hal, A, -CO-A,
	OH, CN, COOH, COOA,	CONH2,	NO2-, =NH nebo =0,
Ik)	Z	chyb í,
11)	Z	chyb í,
	R³	atom vodíku,
Im)	Z	chyb í,
	R³	atom vodíku a
	R²	skupinu COOR¹⁰ nebo	SO2R¹⁰,
In)	Z	chyb í,
	R³	atom vodíku,
	R⁴	atom vodíku,
	R²	skupinu COOR¹⁰ nebo	SO2R¹⁰,
	R1O	atom vodíku, skupinu	1 A, Ar	nebo aralkylenovou se

až 14 atomy uhlíku,

R⁶ monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, která je nesubstituovaná nebo má jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu Hal, A, -CO-A,

OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N0₂-, = NH nebo =0,

A atom vodíku nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou a m O.

a)

Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou

CO ^RS— (CH₂)_m— Z— (CH₂)„ kde znamená

R¹ skupinu CH2OR¹⁰, COOR¹⁰, CONHR¹⁰ nebo CON(Rⁱ²)₂,

R² skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰,

R⁵ skupinu NH2, H2N-C(=NH), H2N-CÍ=NH)-NH nebo znamená skupinu R⁶-NH-,

R⁶ skupinu 1H-imidazol-2-ylovou, lH-benzimidazol-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo pyridin-2-ylovou,

R⁷, R^s vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamenají atom vodíku, nebo znamenají

R⁷ a R⁸ spolu dohromady vazbu,

Z chyb í

R^to atom vodíku, skupinu A, Ar nebo skupinu benzylovou,

R¹¹ atom vodíku,

R¹² alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A atom vodíku nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou se 3 až 15 atomy uhlíku,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, m 0, n 2, 3 nebo 4, • · a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;

b)

R⁵—(CH₂)

kde znamená

R¹

R²

R⁴ skupinu CH2OR¹⁰, COOR¹⁰, CONHR¹⁰skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰, atom vodíku nebo skupinu R¹², nebo CON(R¹²)₂, SO2R¹⁰,

R⁵ skupinu NH2,

H2N-C(=NH) nebo

H₂N-C(=NH)-NH, přiR⁶

R^s čemž primární aminoskupina má chránící skupinu, nebo může mít popř í pádě obvyk1ou jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu R^1O>

CO-R¹⁰, COOR¹⁰, SO2R¹⁰ nebo znamená skupinu R⁶NH, skupinu 1H-imidazol-2-ylovou, lH-benzimidazol-2-ylovou, 2H-pyrazol-2-ylovou, 1H-tetrazol-5-ylovou, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylovou, 1-alkyl -1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyridin-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo

-2-ylovou skupinu.

vždy na sobě nezávisle

1,4,5,6-tetrahydropyrimidinchybí nebo znamenají atom vodíku nebo znamenají

R⁷ a

R^s spolu dohromady vazbu, chybí

R1O atom vodíku, skupinu A,

Ar nebo aralkylenovou se 7 až 14 atomy uhlíku,

R¹¹ atom vodíku,

R12 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

atom vodíku nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku.

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a n 2, 3 nebo 4, a jejich fyziologicky při jaté 1 né sol i a solváty;

R⁵— (CH,)_m— Z— (CH₂)„ kde znamená

R¹ skupinu CH2OR¹⁰, COOR¹⁰, CONHR¹⁰ nebo CON(R¹²)₂,

R² skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰, S0₂R^iO,

R⁴ atom vodíku nebo skupinu R¹²,

R⁵ skupinu NH2, H2N-C(=NH) nebo H2N-C(=NH)-NH, přičemž primární aminoskupina má popřípadě obvyklou chránící skupinu, nebo muže mít jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰, S02R¹⁰ nebo znamená skupinu R⁶NH,

R⁶ skupinu 1H-imidazol-2-ylovou, ÍH-benzimidazol-2-ylovou, 2H-pyrazol-2-ylovou, 1H-tetrazol-5-ylovou, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylovou, 1-alkyl -1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyridin-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylovou skupinu.

R⁷, R⁸ vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamenají atom • · • · · · • ·

vodíku nebo znamenají

R⁷ a R⁸ spolu dohromady vazbu,

Z chybí nebo znamená atom kyslíku, skupinu C(=0) nebo

CH=CH,

R⁹ atom vodíku, halogenu, skupinu OR¹¹, NH2, NHR¹²,

N(R¹³)2, NH-acylovou, 0-acylovou, CN, NO2, SR¹¹, SOR¹², SO2R¹² nebo SO3H,

R¹⁰ atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až 14 atomy uhlíku,

R¹¹ atom vodíku,

R¹² alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A atom vodíku nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A a/nebo R⁹,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodua mO n 2, 3 nebo4, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;

^RS—<^CH2)m—Z—(CH₂)„

kde	znamená
R¹	skupinu CH2OR¹⁰, COOR¹⁰, CONHR¹⁰ nebo CON(R¹²>2,
R²	skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰, SO2R¹⁰,
R⁴	atom vodíku nebo skupinu R¹²,

R⁵ skupinu NH2, HzN-C(=NH) nebo H2N-C(=NH)-NH, přičemž primární aminoskupina má popřípadě obvyklou chránící skupinu, nebo muže mít jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰ nebo znamená skupinu R⁶-NHR⁶ skupinu 1H-imidazol-2-ylovou, lH-benzimidazol-2-ylovou, 2H-pyrazol-2-ylovou, 1H-tetrazol-5-ylovou, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylovou, 1-alkyl -1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyridin-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidín-2-ylovou skupinu.

R⁷, R^s	vždy na sobě nezávisle chybí vodíku nebo znamenají	nebo znamenaj í atom
R⁷ a R^s	spolu dohromady vazbu,
Z	chyb í,
R⁹	atom vodíku, halogenu, skupinu	OR¹¹,	NH₂, NHR¹²,
	N(R¹²)₂, NH-acylovou, O-acylovou, CN,	N0₂, SR¹¹,

SOR¹², SO2R¹² nebo SO3H,

R^{1 1} atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku, ,

R¹² alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A atom vodíku nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubst i tuovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A a/nebo R⁹,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m O n 1, 2, 3 nebo 4, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;

• · • · · ·

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme

Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které j sou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchoz í látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly.

Výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedeným obecným vzorcům, mají však místo volných aminoskupin nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které místo skupiny HN mají skupinu R’ -N, přičemž R' znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR, kde R“ znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.

Výraz “skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a • · · ·

jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstrani telné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu.

Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxyIových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, ary1oxykarbony1ové a především aralkoxykarbonylové.

Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny lové jako acetylová, propiony1ová, butyrylová skupina;

alkanoyaralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; ary1oxyalkanoy1ové jako fenoxyacetylo vá skupina POA; a1koxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbony1ová, 2, 2, 2-trichlorethoxykarbony1ová, isopropoxykarbonylová, terč.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodoethoxykarbonylová; aralkyloxykarbony1ové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbony1ová, 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina; a arylsulfonylová skupina jako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.

Odštěpování skupiny chránící aminoskupinu se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou

Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichloromethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trif1uoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9 ' 1. Reakční teplota pro odštěpení je úO o čelně přibližně 0 až přibližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti).

Skupiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trif1uoroctovou v dichloromethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě

Q až 30 C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 °C.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až o

100 C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě až 30 C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R⁵ skupinu R⁶-NH- se s výhodou mohou získat například podobně, jak je popsáno v reakčním schéma 1 až 3.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichloroethylen, 1,2-dichloroethan nebo tetrachoromethan, chloroform nebo dichloromethan; alkoholy jako methanol, ethanol, ísopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; voda nebo směsi těchto rozpouštědel.

Dále je možné převádět skupinu symbolu R¹, R² a/nebo R⁵na jinou skupinu symbolu R¹, R² a/nebo R⁵. Obzvláště se muže karboxylová kyselina převádět na ester karboxylové kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou získat tak, že se hydrolyžuje ester sloučeniny obecného vzorce I. Účelně se to provádí solvolýzou nebo hydrogenolázou, jak shora uvedeno, například použitím hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného o ve směsi dioxanu a vody při teplotě 0 až 60 C, s výhodou 10 až 40 °C.

Převádění kyanoskupiny na amidinoskupinu se provádí reakcí například s hydroxy1aminem a následnou redukcí N-hydroxyamidinu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí.

Kromě toho je možné běžnou skupinu, chránící aminoskupinu, nahrazovat atomem vodíku, přičemž se chránící skupina, jak shora uvedeno, odštěpuje solvolyticky nebo hydrogenolyticky nebo se běžná skupina, chránící aminoskupinu, uvolňuje solvolýzou nebo hydrogenolýzou.

Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R⁵skupinu H2N-C(=NH)-NH-, se vhodná aminosloučenina nechává reagovat s amidačním činidlem. Výhodným amidačním činidlem je 1-amidino-3, 5-dimethylpyrrazol (DPFN), který se používá zvláště ve formě svého nitrátu. Reakce se vhodně provádí přidáváním zásady, jako je například triethylamin nebo ethyldiisopropylamin v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, nao příklad systému voda/dioxan, při teplotě 0 až 120 C, s výhodou 60 až 120 C.

Pro přípravu amidinu obecného vzorce I (R⁵ znamená skupinu -C(= NH)-NHz-) se přidává amoniak do nitrilu obecného vzorce I (R⁵ znamená skupinu CN). Přidávání se s výhodou provádí postupně tak, že se a) převádí ni trii o sobě známým způ sobem za použití sirovodíku na thioamid, který se převádí re akcí s alkylačním činidlem, například s methyljodidem, na odpovídající s-alkylimidothioester, který jako takový reaguje s amoniakem za získání amidinu, b) převádí se nitril za použi tí alkoholu, například ethanolu, v přítomnosti chlorovodíku na odpovídající imidoester, který se zpracovává amoniakem, nebo

c) nechává se reagovat nitril s 1 ithiumbis(trimethylsi 1y1)ami dem a získaný produkt se hydrolyzuje.

Kromě toho je možné aminoskupiny acylovat o sobě známým způsobem za použití chloridu nebo anhydridu kyseliny nebo alkyl ovát za použití nesubstituovaného nebo substituovaného alky 1 halogen i du, vhodně v inertním rozpouštědle, například vdichloromethanu nebo v tetrahydrofuranu a/nebo v přítomnosti zásady, jako je triethylamin nebo pyridin při teplotě -60 až +30

Zásada obecného vzorce I se příslušnou adi ční sůl kyselinou, lentního množství zásady jako je například ethanol • ···

může a kyseliny a následným kyselinou převádět na například reakcí ekvivav inertním rozpouštědle.

rozpouštědla.

Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny.

jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kysel i ny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyl octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot inová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandi sulfonová,

2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyše 1 i nam i, např í k1ad kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou mohou převádět na své fyziologicky přijatelné soli kovové nebo amoniové. Jakožto soli přicházejí v úvahu zvláště soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amoniové, dále substituované amoniové soli, například dimethylamoniové, diethylamoniové, diisoproipylamoniové, monoethanolamoniové, di ethanolamoniové, nebo diisopropy1amoniové, cyklohexy1amoniové, dicyklohexylamoniové, dibenzylethylendiamoniové, dále například soli s argininem nebo s lysinem.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo něko29 • · · · · ·

lik chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny, jako je kyselina β-kafrsulfonová. Výhodné je také dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoylfenylglycinem): jako eluční činidlo je vhodná například směs hexan/isopropanol/acetoni tri 1 například v objemovém poměru 82 15 : 3.

Je také samozřejmě možné opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I získat některým ze shora uvedených způsobů, přičemž se vychází z opticky aktivních látek.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředku, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými 1átkami.

Vynález se proto také týká prostředku, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky přijatelnou sul.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální

- 30 nebo topícké podávání nebo pro podávání ve formě inhalačních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, sol i k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Pro podávání ve formě inhalačních sprejů se účinná látka rozpouští nebo suspenduje ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynu (jako jsou například oxid uhličitý nebo chlorofluorované uhlovodíky). V takovém případě se přitom používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat alespoň jedno fyziologické kompatibilní rozpouštědlo, například ethaInhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě 2námých zařízení k tomuto účelu.

Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I jakožto terapeuticky účinných látek.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou podávat jakožto integrinové inhibitory pro léčení nemocí, jako jsou zvláště patologická angiogenní nemoci, thrombózy, srdeční infarkt, koronární onemocnění srd·· c·»» • · ce, arterioskleróza, nádory, záněty a infekce.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé peptidy, zvláště obdobně jako sloučeniny podle amerického patentového spisu číslo 4 472305, s výhodou v dávce přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je parenterální podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem” v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystal i žací.

Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M⁺FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H) ⁺

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 ( 2S)-3-(2-[3-(lH-Imidazol-2-ylamino)propyl1 -4-oxo-4H-chromen• · • · · ·

-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropoxykarboxamido)propionová kyselina

Tato sloučenina se připravuje například způsobem podle schéma 1.

Suspenduje se 80 g (0,31 mol) 3-acety1 -L-tyrosinu v 1 litru bezvodého ethanolu a reakční směs se vaří pod zpětným chladío čem při teplotě 80 C po dobu 12 hodin v přítomnosti 70 g (0,37 mol) toluen-4-sulfonové kyseliny. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 500 ml MTB etheru, vysrážené krystaly se odfiltrují za odsávání a promyjí se MTB etherem a vysuší se. Získá se 99,4 g 3-acety1 -L-tyrosinethylesteru (AB) ve formě pTSS soli.

Suspenduje se 20 g (47,2 mmol) AB ve 320 ml vody a 160 ml tetrahydrofuranu a po částech se přidá 8 g (94 mmol) hydrogenuhličitanu sodného za míchání. Roztok 8,6 g (56 mmol) neopentylchloroformátu ve 160 ml tetrahydrouranu se přidá po kapkách a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a zpracuje se obvyklým způsobem. Zbytek se překrystaluje z MTB etheru.

Získá se 16,1 g (93% výtěžek) N-(2,2-dimethylpropyloxykarbony1)-3-acety1 -L-tyros i nethylesteru (AC) .

Rozpustí se 5 g (14,2 mmol) AC a 3,3 g (17 mmol) 4-benzyloxymáselné kyseliny ve 100 ml dimethylformamidu a zpracovává se při teplotě místnosti 3,1 ml (28,4 mmol) N-methylmorfolinu a 4,08 g (21,3 mmol) EDCI. Po pěti hodinách se reakční roztok přidá do 700 ml vody a zpracuje se obvyklým způsobem.

Získá se 7,4 g (2-acetyl-4-(2-karboxyethyl-2-( 2, 2-dimethylpropyl )oxykarbony1aminoethy1)fenyl-4-benzyloxybutyrátesteru (AD)

Rozpustí se 6,2 g (11,4 mmol) AD ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá se 342 mg (11,4 mmol) hydridu sodného (80% v minerálním oleji) při teplotě místnosti po • · • · · · dobu 30 minut. Roztok se neutralizuje kyselým íonexem a zkoncentruje se.

Získá se 6,2 g ethyl-(2S)-3-(2-hydroxy-2-(3-benzyloxypropyl-4-oxochroman-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropyl)oxykarbonylaminopropionátu (AE“).

Přidá se 18 ml trifluoroctové kyseliny do rozstoku 6,2 g (11,4 mmol) AE ve 180 ml dichloromethanu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se zkoncentruje a dále se zkoncentruje třikrát vždy za použití 50 ml toluenu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému toluen/methanol 20=1.

Získá se 4, 2 g ethyl -(2S)-3-(2-(3-benzyloxypropyl-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropyl)oxykarbonylamino propionátu (AF). FAB 534.

Hydrogenuje se 3,5 g (6,7 mmol) AF pří teplotě místnosti za tlaku okolí po dobu jedné hodiny v 50 ml ethanolu v přítomnosti 350 mg palladia (10% na aktivním uhlí). Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zkoncentruje. Produkt je ve formě bezbarvé amorfní látky.

Získá se 2,6 g ethy1 -(2S)-3-(2-(3-hydroxypropy1 - 4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropyl)oxykarbonylaminopropionátu (AG). FAB 434.

Přidá se 0,267 ml (1,72 mmol) diethylazodikarboxylátu (DEAD) a 450 mg (172 mmol) trifenylfosfinu do roztoku 500 mg (1,15 mmol) AG a 357 mg (1,38 mmol) 2-(2, 2, 2-trichloroethyoxykarbonyl)amino-1H-imidazolu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu a a

reakční směs se míchá při teplotě 60 C přes noc. Roztok se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu RP-8 za použití jako elučního činidla systému methaol/voda 2=1.

Získá se 560 mg ethyl-(2S)-3-(2-(3-( 1H-imidazol-2-yl)-(2,2,2-trichloroethyoxykarbonyl)amino)propyl)-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-

2-( 2, 2-dimethylpropyl)oxykarbonylaminopropionátu (AH) .

• · • ·

FAB 675.

Roztok 280 mg (4,15 mmol) AH v 5 ml tetrahydrofuranu s 0,5 ml kyseliny octové a 0,5 ml vody se zpracovává 500 mg (7,7 mmol) zinkového prachu a reakční směs se míchá pří teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Pevné podíly se odfiltrují, roztok se zkoncentruje a zbytek se vysuší.

Získá se 210 mg ethyl-(2S)-3-(2-[3-(1H-imidazol-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4H-chromen-6-yl)2-(2,2-dimethylpropoxykarboxam i do]propionátu (AI). FAB 499.

Rozpustí se 200 mg (0,4 mmol) AI ve 4 ml dioxanu a reakční o

směs se míchá při teplotě 75 C po dobu dvanácti hodin se 2 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zkoncentruje a zbytek se čistí preparativní chromatografií HPLC na silikagelu RP-18 za použití jako elučního činidla gradientu voda/acetonitri 1 99=1 až 1:99 v průběhu 60 minut. Produkt se získá vymrazovacím sušením HPLC frakcí ve formě bílého amorfního prášku.

Získá se 103 mg ( 2S)-3-(2-[3-(1H-imidazol-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropoxykarboxamido)propionové kyseliny (AK) o teplotě tání 105 až 110 C; FAB 471.

- 3S Schéma 1:

f

o • · • ·

Příklad 2 ( 2S) -3-(2-[3-(Pyridin-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl}-2-(2, 2-dimethylpropoxykarboxamido)propionová kysel ina

Tato sloučenina se připravuje například způsobem podle schéma 2.

Roztok 0, 5 g (1,37 mmol) AC a 630 mg (1,77 mmol) 4-(pyridin-2-yl)-(2,2,2-trichloroethoxykarbony1)amino) máselné kysel i ny v 10 ml dichloromethanu se zpracovává při teplotě místnosti 420 mg (2,04 mmol) DCC a 20 mg DMAP a míchá se po dobu 15 hodin. Odfiltruje se vysrážená dicyklohexylmočovina, zbytek se promyje dichloromethanem a roztok se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému toluen/aceton 20=1.

Získá se 130 g (2-acety1 -4-(2-karboxyethy1-2-( 2, 2-dimethy1propyl )oxykarbonylaminoethyl)fenyl-4-(pyridin-2-yl-(2,2,2-trichloroethoxykarbony1)amino)butyrátu (BB). FAB 704.

Nechá se reagovat 130 mg (0,185 mmol) BB při teplotě místnosti se 5,4 mg (0,18 mmol) hydridu sodného (80% v minerálním oleji) v 5 ml tetrahydrofuranu. Po 45 minutách se reakční sěs neutralizuje kyselinou octovou a zkoncentruje se.

Získá se 130 mg ethyl-(2S)-3-(2-hydroxy-2-( 3-pyridin-2-yl-(2,2,2-trichloroethoxykarbony1)amino)propyl)-4-oxo-chroman-6-yl) - 2-(2, 2-di methylpropyl)oxykarbonylaminopropi onátu (BC).

Míchá se 130 mg (0,18 mmol) “BC při teplotě místnosti po dobu 15 hodin v 5 ml dichloromethanu a 0,5 ml trifluoroctové kyseliny. Roztok se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na si1ikagelu.

Získá se 55 mg ethyl-(2S)-3-(2-(3-((pyridin-2-yl-(2,2,2-tri chloroethoxykarbonyl)amino)propyl)-4-oxo-4H-chromen-6-yl) -2- ( 2, 2-di methylpropyl)oxykarbony1aminopropionátu (BD“) .

• ·

FAB 686.

Odstranění TROC skupiny z BD se provádí podobně jako v případě sloučeniny AI a zpracováním obvyklým způsobem se získá 40 mg ethyl - ( 2S)-3-<2-[3-(pyridin-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-

6-yl)-2-( 2, 2-dimethylpropoxykarboxamido)propiononátu (BE) .

Míchá se 40 mg (78 jumol) BE při teplotě 70 C po dobu 60 hodin ve 2 ml dioxanu s 1 ml IN kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se zkoncentruje. Zbytek se čistí preparativní chromatografií HPLC na silikagelu RP-18.

Získá se 20 mg ethy1 -(2S)-3-(2-[3-(pyridin-2-y1amino) propy1]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropoxykarboxamido)propiononové kyseliny (BF) ve formě bílého amorfního prásku po o vymrazovacím sušení o teplotě tání 80 až 85 C. FAB 482.

• · · · • ·

Příklad 3 (2S)-3-(2-[3-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4Hchromen-6-yl1-2-(2,2-dimethylpropoxykarboxamido)propionová kysel ina

Tato sloučenina se připravuje například způsobem podle schéma 3.

Nechá se reagovat 6,5 g (17,8 mmol) AD s 5,2 g (35,6 mmol)

4-acetoxymáselné kyseliny v přítomnosti 7,5 g (39,1 mmol) EDCI a 5,9 ml (53,6 mmol) NMP ve ÍOO ml ml dimethylformamidu podobně jako podle příkldu 1. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému toluen/acetoni tr i 1 6 = 1.

Získá se 7,7 g (2-acety1 -4-(2-karboxyethy1 -2-(2,2-dimethylpropyl) oxykarbony 1 am i noethy 1) f eny 1-4-acetoxybutyrátu (CA ) ve formě bezbarvého oleje. FAB 494.

Způsobem jako podle příkladu 1 se nechává reagovat 7,7 g (15,7 mmol) CA při teplotě místnosti po dobu 16 hodin se 489 mg (16,3 mmol) hydridu sodného (80% v minerálním oleji) ve 200 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 7,2 g ethyl-(2S)-3-(2-hydroxy-2-(3-acetoxypropyl-4-oxochroman-6-yl)-2-(2, 2-dimethylpropyl)oxykarbonylaminopropionátu (CB) jakožto surový produkt, který se nechává dále reagovat bez čištění.

Způsobem jako podle příkladu 1 se provádí dehydrogenace 7,2 g (15,7 mmol) CB za použití 18 ml trifluoroctové kyseliny ve 180 ml dichloromethanu při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Zkoncentrováním reakčního roztoku se získá surový produkt, který se vysuší a nechává se dále přímo reagovat.

Získá se 7,0 g ethyl-(2S)-3-(2-(3-acetoxypropyl)-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropyl)oxykarbonylaminopropionátu

(CC) ve formě bezbarvého oleje.

Míchá se 7,0 g (14,7 mmol) CC při teplotě místnosti po dobu jené hodiny ve 200 ml bezvodého ethanolu s 1,9 g (28 mmol) ethodixu sodného. Reakční směs se neutralizuje kyselým ionexem. Roztok se zkoncentruje. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému toluen/aceton 2=1.

Získá se 2, 4 g ethyl -(2S)-3-(2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2, 2-dimethylpropyl)oxykarbonylaminopropionátu (CD). FAB 434.

Rozpustí se 500 mg (1,15 mmol) CD“ ve 20 ml dichloromethanu a oxiduje se při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin 370 mg (1,73 mmol) pyridiniumchlorochromátu. Reakční roztok se zfiltruje přes 30 g silikagelu, filtrační koláč se promyje ethylacetátem a roztok se zkoncentruje. Produkt se dále nechává reagovat bez čištění.

Získá se 392 mg ethyl -(2S)-3-(2-(3-oxopropyl)-4-oxo-4H-chromen-6-yl ) -2-(2,2-dimethylpropyl)oxykarbonylaminopropionátu (CE).

Surový CE (100 mg, 0,23 mmol) se rozpustí v 10 ml pyridinu a nechá se reagovat se 33 mg (0,25 mmol) 2-aminobenzimidazolu v přítomnosti 0,13 ml (0,93 mmol) triethylaminu. Když je reakce ukončena (při teplotě místnosti za tři hodiny) přidá se 18 mg (0,46 mmol) borohydridu sodného a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších tří hodin. Reakční směs se neutralizuje zředěnou kyselinou octovou. Roztok se zkoncentruje. Zbytek se čistí preparativní chromatografií HPLC na silikagelu RP-18.

Získá se 64 mg ethyl-(2S)-3-<2-[3-IH-benzimidazol-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropoxykarboxa mido)propionové kyseliny (CF) ve formě bezbarvého amorfního prášku po sušení vymrazováním. FAB 549.

• 9 · ·· · • 9 9 9 9 ·

•

9

Míchá se 50 mg (0,09 mmol) CF s 1 ml IN kyseliny chlorovodío kové při teplotě 80 C po dobu 12 hodin ve 2 ml dioxanu a reakční směs se zkoncentruje.

Získá se 45 mg ( 2S)-3-(2-[3-ÍH-benzimidazol-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropoxykarboxamido)propionové kyseliny (CG). FAB 521.

Schéma 3:

NH-COONp

CE

-CF

CG o

·· ♦ ···

Příklad 4

Chromenony a chromanony obecného vzorce I, kde znamená R¹amidoskupinu se mohou připravovat například způsobem podle podle schéma 4.

Schéma 4:

H, / Pd/C / EtOH v ⁱ

Příklad 5

Chromenony obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu CH2OH, se mohou připravovat například podobně jako podle schéma 5.

·· ····

Schéma 5 =

	0	0
H	íjf	NH-R
0	CI-COOEt. NEt,, THF NaBH₄/THF

C	Xjl	NH-R

Η

Příklad 6

Chromenony obecného vzorce I, kde znamená R⁵ guanidinoskupinu, se mohou připravovat například podobně jako podle schéma

6.

Schénva. 6 :

cyklizace NaH, THF

štěpení esteru HC1/dioxan štěpení ftalimidu za použití hydrazinu

guanylace DPFN nebo ’’ S-methyl isothiomočovinou

• · • ·

Chromenony obecného vzorce I, kde znamená R⁵ amidinoskupinu, se mohou připravovat například podobně jako podle schéma 7.

Schéma 7 to

Příklad 7

Hydroxylamin , NaHCO₃,

EtOH 60°

·· · ··· ♦ · · • · ···· ·· • · · · ······· ·

Příklad 8

Následující sulfonamidové deriváty se připravují podobně, jako je popsáno v příkladu 1, 2 a 3.

(2S)-3-í2-[3-(1H-imidazol-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4H-chromen-6-yl}-2-(2,2-dimethylpropylsulfonamido)propionová kyselina, (2S)-3-(2-[3-( pyridin-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropylsulfonamido)propionová kyselina, (2S)-3-(2-[3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropylsulfonamido)propionová kyselina, (2S)-3-(2-[3-( 1H-imidazol-2-ylamino)propyl1 -4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-butylsulfonamidopropionová kyselina, (2S)-3-(2-[3-(pyridin-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl}-2-butylsulfonamidopropionová kyselina, (2S)-3-(2-[3-(ΙΗ-benzimidazol-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-butylsulfonamidopropionová kyselina, (2S)-3-(2-13-( 1H-imidazol-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-fenylsulfonamidopropionová kyselina, (2S)-3-(2-L3-(pyr idi n-2-ylam i no)propyl1-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-fenylsulfonamidopropionová kyselina, (2S)-3-(2-[3-(ΙΗ-benzimidazol-2-ylamino)propyl1 -4-oxo-4H-chromen- 6-yl )-2-fenylsulfonamidopropionová kyselina, (2S)-3-(2-[3-(1H-imidazol-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-benzylsulfonamidopropionová kyselina.

(2S)-3-(2-[3-(pyridin-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-647 ······ · · · ·* • · ·«·· «· • · ···· ·· · · · ······· « • · · · ♦ · · · ··

-yl)-2-benzylsulfonamídopropionová kyselina, (2S)-3-(2-13-(ΙΗ-benzimidazol-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-benzylsulfonamido)propionová kyselina,

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:

Příklad A

Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B

Cípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C.

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce

I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatři umhydrogen fosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkonium-chloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH

roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje

se ozářením.	Tohoto roztoku je možno používat	jakožto	očn í ch
kapek.
Příklad	D
Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se vazelíny za aseptických podmínek.	smísí s	99,5 g
Př í k1ad	E
Tablety
Ze zy, 1,2	směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a	I, 4 kg 0,1 kg	laktó- stea-

rátu horečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F

Dražé

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

• · «

• · • ·

Příklad Η

Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I

Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Průmyslová využitelnost

Deriváty chromenonu a chromanonu a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty jsou jakožto inhibitory integrinu využitelné pro výrobu farmaceutických prostředků

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

Derivát chromenonu a chromanonu obecného vzorce I

kde znamená R¹ skupinu CH2OR¹⁰ , COOR¹⁰, CONHR¹⁰ nebo CON(R¹²)₂, R² skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COR⁶, COOR⁶, COOR¹⁰, SO2R⁶, SO2R¹⁰, CONHR⁶, C0N(R⁶)2, CONHR¹⁰ nebo CON(R¹²)₂,

R³ atom vodíku, Hal, skupinu NHR¹⁰, N(R¹²)2, -NH-acylovou, -0-acylovou, CN, NO2, OR¹⁰, SR¹⁰, SO2R¹⁰, SO3R¹⁰, COOR¹⁰, CONHR⁶, C0N(R⁶)2, CONHR¹⁰ nebo C0N(R¹²>2,

R⁴ atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až

14 atomy uhlíku,

R⁵ skupinu NH2, H₂N-C(=NH) nebo H2N-C(=NH)-NH, přičemž primární aminoskupina má popřípadě obvyklou chránící skupinu, nebo může mít jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu R^lo _f CO-R¹⁰, COOR¹⁰, SO2R¹⁰ nebo R⁵ znamená skupinu R⁶-NH-,

R⁶ monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo má jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru • ·

zahrnuj ícího skupinu Hal, A, - CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N0₂-, = NH nebo =0, R⁷, R^s vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamenej í atom vodí -

ku nebo spolu dohromady znamenají

R⁷ a R^s také vazbu,

Z chybí nebo znamená O, S, skupinu NH, NR¹, C(=0), CONH,

NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO2NH, NHSO2 nebo CA=CA’,

R⁹ atom vodíku, halogenu, skupinu OR¹¹, NH2, NHR¹²,

N(R¹²)2, NH-acylovou, 0-acylovou, CN, NO2, SR¹¹, SOR¹², SO2R¹³ nebo SO3H,

R^1Q atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až

14 atomy uhlíku,

R¹¹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uh- 1 í ku, R¹² alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, A atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 15 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R⁹ a ve které jsou jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry, Ar monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou skupinu s 0, 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubst i tuovaná nebo trisubstituovaná skupinou A a/mebo R⁹,

······ · · · ·· · • · · · · · ···· • · · · · · ·· · • · ·· ····«·· · · • · · · · · · · ····· · · · ·· · · ·

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m, n na sobě nezávisle číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
2. Enantiomery a diastereomery derivátu chromenonu a chromanonu obecného vzorce I podle nároku 1 .
3. Derivát chromenonu a chromanonu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je

a) ( 2S) -3 - (2-E3-am i nopropyl1 -4-oxo-4H-chromen-6-yl1-2-(2,2-

-dimethylpropoxykarboxamidolpropionová kysel ina,

b) (2S)-3-(2-[3-(lH-imi dazol-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4H-chromen-6-yl )-2-(2,2-dimethylpropoxykarboxamido)propionová kysel i na,

c) ( 2S) - 3- ( 2-[3-(1H-imidazol-2-ylamino)propyl1-4-oxochroman-6-

-yl}-2- ( 2, 2-dimethylpropoxykarboxamido)propionová kysel i na,

d) ( 2S)-3-(2-[3-(pyridin-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4H-chromen-6-yl ) -2- ( 2, 2-dimethylpropoxykarboxamido)propionová kyselina,

e) ( 2S) - 3-(2-(3-(ΙΗ-benzi midazol-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropoxykarboxamido)propionová kyselina a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
4. Způsob přípravy derivátů chromenonu a chromanonu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jejich solí a solvátu podle nároku 1, vyznač u- • · jící se tím, že

a) se sloučeniny obecného vzorce I uvolňují ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly, nebo

b) skupina vzorce R¹, R² a/nebo R⁵ se převádí na jinou skupinu vzorce R¹, R² a/nebo R⁵ například tím,

i) že se převádí aminoskupina na guanidinoskupinu reakcí s amidačním činidlem, i i) ester se hydrolyzuje, iii) karboxylová kyselina se redukuje na alkohol, i v) hydrogenací se převádí hydroxyamidin na amidin a/nebo se převádí zásada nebo kyselina obecného vzorce I na některou svoji sůl nebo solvát.
5. Derivát chromenonu a chromanonu obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto antagonisty GPIIb/IIIa pro ošetřování trombózy, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce a arteriosklerózy.
6. Derivát chromenonu a chromanonu obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto inhibitory of_V integrinu pro ošetřování patologických angiogenních onemocnění, thrombóz, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce, arteriosk1erózy, nádorů, osteoporózy a rheumatoidní arthritidy ⁷
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají • · · · • · v nároku 1 uvedený význam a/nebo její fysiologicky přijtelné soli nebo solváty.
8. Způsob přípravy farmaceutického prostředku vyznačující se tím, že se zpracovává sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její faziologicky přijatelné soli nebo solváty s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
9. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejich fysiologicky přijatelných solí a solvátů jakožto terapeuticky účinných látek.
11. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv vhodných jako <xv- integr i nové inhibitory.