CZ20011515A3 - Derivát chromenonu a chromanonu jakožto inhibitory integrinu - Google Patents
Derivát chromenonu a chromanonu jakožto inhibitory integrinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011515A3 CZ20011515A3 CZ20011515A CZ20011515A CZ20011515A3 CZ 20011515 A3 CZ20011515 A3 CZ 20011515A3 CZ 20011515 A CZ20011515 A CZ 20011515A CZ 20011515 A CZ20011515 A CZ 20011515A CZ 20011515 A3 CZ20011515 A3 CZ 20011515A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- solvates
- acid
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu chromenonu a chromanonu obecného vzorce I kde
R1
R2
skupinu
CH2OR10, COOR10, CONHR10 skupinu
SO2R10,
nebo
R10, CO-R10, COR6, COOR6,
CONHR6, CON(R6)2, CONHR10 nebo ( I)
CON(R12)2,
COOR10, SO2R6,
CON(R12)2,
R3 atom vodíku, Hal, skupinu NHR10, N(R12)2, -NH-acylovou, -O-acylovou, CN, NO2, OR10, SR10, SO2R10, SO3R10, COOR10, CONHR6, CON(R6)2, CONHR10 nebo CON(R12)2,
R4 atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až
R5 atomy uhlíku, skupinu
NH2, H2N-C(=NH) nebo H2N-CÍ= NH)-NH, přičemž primární aminoskupina má popřípadě obvyklou chránící nebo může mít jeden, dva nebo tři substituenskupinu, ty ze souboru zahrnujícího skupinu R10, CO-R10, COOR10, SO2R10 nebo R5 znamená skupinu R6-NH-, ······ ·· · ·· • · · ··· · * · • · ···· ·· • · ·· ······· · ····· ·· · ·· ···
R6 monocyklíckou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo má jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru
zahrnuj ícího | skupinu | Hal , | A, | -CO-A, OH, CN, | COOH, |
COOA, CONH2, | N02-, = NH | nebo | =0, | ||
R7, Rs vždy na sobě | nezáv i sl e | chybí | nebo | znamenaj í atom | vodí - |
ku nebo spolu dohromady znamenají
R7, Rs také vazbu,
Z chybí nebo znamená O, S, skupinu NH, NR1, C(=0), CONH,
NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO2NH, NHSO2 nebo CA=CA',
R9 atom vodíku, halogenu, skupinu OR11, NH2, NHR12,
N(R12)2, NH-acylovou, O-acylovou, CN, N02, SR11, SOR12,
SO2R12 nebo SO3H,
R10 atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až atomy uhlíku,
R11 | atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uh- 1 í ku, |
R12 | alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, |
A | atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 15 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R9 a ve které jsou jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry, |
Ar monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou skupinu s 0,
1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která stituovaná nebo trisubstituovaná skupinou je nesubstituované nebo je monosubstituovaná, disubA a/mebo R9,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m, n na sobě nezávisle číslo 0,
1, 2, nebo 4, a jejich fyziologicky přijatelných solí.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny, jako podle vynálezu, jsou popsány například ve světových patentových spisech číslo
W0 94/29273,
W0 96/00730 a W0 96/18602.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I, které mají užitečné vlastnosti a zvláště jsou vhodné pro výrobu léčiv.
Zj ist ilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejích soli a solváty mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Především působí jako inhibitory integrinu, přičemž především inhibuji vzájemné působení cív-integrinových receptorů s ligandy. Obzvláštní účinnost vykazuj í sloučeniny v případě integrinů otv/33 a ctv/35. Zcela obzvláště jsou účinné sloučeniny jako antagonisty adhezních receptprů pro vitronekti nový receptor av&3 Toto působení lze doložit například způsobem, který popsal
J. W. Smith a kol. (J.
Biol .
Chem. 265, str. 11008 až 11013 a
12267 až
12271, 1990).
B. Felding-Habermann a D.A. Chersh popsali (Curr, Opin.
Cell. Biol. 5, str. 864, 1993) význam integrinů jakožto receptorů adheze pro různé jevy a původce nemocí, zvláště v souvislosti s vítronektinovým receptorea ανβ3
P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994) popisují závislost vzniku angiogeneze na vzájemném působení vaskulárního integrinů a extracelulárnich matricových proteinů.
Možnost inhibice tohoto vzájemného působení a tím navození apoptosy (programované umírání buněk) angiogenních vasku1árnich buněk působením cyklického peptidů popsal P.C. Brooks,
A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D.A. Cheresh (Cell 79, str. 1157 až 1164, 1994).
Experimentální důkaz, že také sloučeniny podle vynálezu brání vázání živoucích buněk na odpovídající matricové proteiny a tím také brání vázání nádorových buněk na matricové proteiny, je možno také odvozovat z testu adheze buněk, prováděného podobným způsobem, jako popsali F. Mitjans a kol. (J.Cell Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).
P.C. Brooks a kol. (J. Clin. Invest. 96, str. 1815 až 1822, 1995) popsali otv03 - antagon i sty k potírání rakoviny a k ošetřování nádorem navozených angiogenních nemocí.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se tudíž mohou používat jako účinné látky léčiv zvláště k ošetřování nádorových onemocnění, osteoporózy, osteolytických onemocnění jakož také k potlačování angiogenéze.
Sloučeniny obecného vzorce I, které blokují vzájemné působení integrinových receptorů a ligandů, jako například fibrinogen na fibrinogenovém receptorů (glykoprotein Ilb/IIIa) brání jakožto GPIIb/IIIa antagonisty šíření nádorových buněk prostřednictvím metastáz. Tento poznatek dokládají následující pozorování:
Šíření nádorových buněk z jednoho místního nádoru do vaskulárního systému probíhá vázáním mikroagregátů (mikroth rombů) vzájemným působením nádorových buněk a krevních destiček. Nádorové buňky jsou chráněním v mikroagregátech odstíněny a nejsou rozpoznány buňkami imunního systému.
Mikroagregáty se mohou pevně zachytit na stěnách cév, čímž se usnadňuje další pronikání nádorových buněk do tkáně. Jelikož vázání mikrothrombů fibrinogenovými vazbami na fibrinogenové receptory je zprostředkováváno na aktivovaných krevních destičkách, mohou být GPIIa/IIlb-antagonisty považovány za úč i nnou brzdu metastáz.
vázán í
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I fibrinogenu, fibronektinu a Wi 11ebrandova brzdí vedle faktoru na fibrinogenové receptory krevních destiček také vázání dalších adhezivních proteinů, jako vitronektinu, kolagenu a lanininu na odpovídající receptory na povrchu různých typů buněk. Brání zvláště vzniku thrombů krevních destiček a mohou se proto použ í vat k ošetřování thrombóz, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů a arter i osk1erózy.
Vlastnosti sloučenin se mohou doložit také způsoby, které jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP-A1-0
462960. Brzdění vázání fibrinogenu na fibrinogenové receptory je možno doložit také způsobem, popsaným v evropském patentovém spise číslo EP-A1-0 381033.
Inhibici agregace destiček lze dokázat in vitro způsobem, který popsal Born (Nátuře 4832, str. 927 až
929, 1962).
Podstatou vynlesu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto GPIIb/ • 4 lila antagonisLy pro léčení trombóz, infarktů srdce, koronárních srdečních poruch a arteriosklerózy.
Vynález se také zvláště týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátu pro výrobu léčiv použitelných jakožto inhibitory integrinu.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I a je jich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu lé čiv k léčení patologicky angiogenních onemocnění, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou používat jako účinné farmaceuticky látky v humánní a ve veterinární medicíně v profylaxi a/nebo léčení thrombóz, infarktu myokardu, arteríosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, nádorových onemocnění, osteolytických onemocnění jako je osteoporóza, patologických angiogenních nemocí, jako jsou na příklad záněty, ofthalmologických onemocnění, diabetické retinopathie, svalové degenerace, myopie, oční histoplasmózy, reumatické arthritidy, osteoarthritidy, rubeotického glaukomu, nádorové kolitidy, Crohnovy nemoci, atherosklerózy, lupénky, restenózy po angiopiasti i, virové infekce, bakteriální infekce, houbové infekce, při akutním selhání ledvin a při hojení ran k podpoře procesu hojení.
Sloučen í n obecného vzorce I se může používat jakožto antimikrobiálně účinných látek při operacích, kdy se používá biologických materiálů, implantátů, srdce.
Působí totiž antiseptický.
katheterů nebo stimulátorů Účinnost antimikrobiální akti ví ty se může doložit způsobem, který popsal P.Valentin-Weigund kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a jejich solí a solvá• · • · • · •· •· • ·· • · tů spočívá podle vynálezu v tom, že
a) sloučeniny obecného vzorce I uvolňují ze svých funkčních derivátu zpracováním solvolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly, nebo
b) skupina vzorce R1, R2 a/nebo R5 se převádí na jinou skupinu vzorce R1, R2 a/nebo R5 například tím,
i) že se převádí aminoskupni na guanidinoskupinu reakcí s amidačním činidlem, i i) ester se hydrolyzuje iii) karboxylová kyselina se redukuje na alkohol, iv) hydrogenací se převádí hydroxyamidin na amidin a/nebo se převádí zásada nebo kyselina obecného vzorce I na některou svoj i sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno chirální centrum a mohou být proto v několika stereoizomerních formách. Všechny tyto formy (například D- a L-formy) a jejich směsi (například DL-formy) obecný vzorec I zahrnuje.
Vynález zahrnuje také tak zvané prodrogové deriváty, to znamená sloučeniny obecného vzorce I, které jsou obměněny například alkylovými skupinami nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy, které se v organizmu rychle štěpí za uvolnění účinné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I.
Vynález zahrnuje také solváty sloučenin podle vynálezu.
Solváty se míní adiční sloučeniny například s vodou (hydráty) nebo s alkoholem například s methanolem nebo s ethanolem.
······ · · · ♦ · • · ···· ··· • · ···· ·· • · ·· ······· · ····· ·· · ·· ·· ·
Používané zkratky mají následující význam-·
Ac | acetyl |
BOC | terč.-butoxykarbonyl |
CBZ nebo Z | benzy1oxykarbony1 |
DCCI | dicyklohexy1karbodiimid |
DMF | dimethylformamid |
DOPA | ( 3, 4-di hydroxyfenyl)alanin |
DPFN | 3, 5-dimethylpyrazol-1 - formámidiniumnítrát |
DMAP | d i me thy1am i nopyr i d i n |
EDCI | N-ethyl -N,Ν’ -(dimethylaminopropyl)karbodi imid |
Et | ethyl |
Fmoc | 9-fluorenylmethoxykarbonyl |
HOBt | 1 -hydroxybenzotr i azo1 |
Me | methyl |
MTB ether | methyl-terč.-butylether |
Mtr | 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonyl |
HONSu | N-hydroxysukc i n i m i d |
Np | neopentyl |
OBn | benzy1 ester |
OBut | terč.-butylester |
Oct | oktanoy1 |
OMe | methyl ester |
OEt | ethylester |
Orn | orní thin |
POA | fenoxyacetyl |
TBTU | 0- ( benzotriazol-l-yl)-N,N,N,N-tetramethyluroniumtetraf 1 uoroborát |
TFA | tr i f1uoroctová kyše1 i na |
pTSS sůl | sůl para-toluensulfonové kyseliny |
Trt | tri tyl (trifenylmethyl) |
Z nebo CBZ | benzy1oxykarbony1 |
Pokud se některé zbytky ve sloučenině vyskytují několikrát, jsou tyto zbytky stejné nebo různé, to znamená, že jsou na sobě nezávislé.
• · · · ······· · · • · · · · ··· ··«·· ·· · ·· ···
V obecném vzorci I se alkylovou skupinou míní s výhodou skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, iso-butylová, sek.-butylová, terč.-butylová, dále také skupina pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2nebo 2, 2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-,
2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3nebo 3, 3-dímethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl-lmethylpropylová, 1-ethyl-2-methylpropylová, 1,1,2- nebo 1,2,2trimethylpropylová, heptylová, oktylová nonylová nebo decylová
Cykloalkýlovou skupinou se míní s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobuty1ová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, adamantylová nebo 3-menthylová skupina. Cykloalkýlovou skupinou se míní zcela zvláště zbytek bicyklického terpenu, především skupina kafr-10-ylová.
Alkylenovou skupinou míní s výhodou skupina methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová, pentylenová, hexylenová, heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová. Aralkylenovou skupinou míní s výhodou skupina alkylenfenylová například předevší skupina benzylová nebo fenethylová.
Cykloalkylenovou skupinou se míní s výhodou skupina cyklopropylenová, 1,2- nebo 1,3-cyklobutylenová, 1,2- nebo 1,3cyklopentylenová, 1,2-, 1,3- nebo 1,4-cyklohexylenová a dále skupina 1,2-, 1,3- nebo 1,4-cykloheptylenová.
Symbol CO-A znamená alkanoylovou skupinu nebo cykloalkanoylovou skupinu, přičemž je to s výhodou skupina formylová, acetylová, propíony1ová, butyrylová, pentanoylová, hexanoylová, heptanoylová, oktanoylová, nonanoylová, dekanoylová, undekanoylová, dodekanoylová, tridekanoylová, tetradekanoylová, pentadekanoylová, hexadekanoylová, heptadekanoylová nebo oktadekanoylová skupina.
······ · · · ·· • · · < r · · · « • · ···· ·· • · ·· »······ · ····· · · · ·· ···
Acylovou skupinou míní Ci-Cy-acylová skupina, která má
1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku s výhodou například skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, trifluoracetylová nebo benzoylová skupina.
Jakožto výhodné substituenty R9 pro skupinu alkylovou, alkylenovou, cykloalkylovou, cykloalkylenovou, alkanoylovou, cykloalkanoylovou a arylovou se příkladně uvádějí atom halogenu, skupina 0R11, NHR12, N(R12)2, CN, N02, SR11, SOR12, S02R12 a/nebo SO3H a zvláště atom fluoru, chloru, skupina hydroxylová, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, methylthioskupina, skupina methylsulfinylová, methylsulfonylová nebo fenylsulfonylová skupina.
Ve skupině alkylové, alkylenové, cykloalkylová, cykloalkylenové, alkanoylové a cykloalkanoylové mohou být jedna, dvě nebo tří methylenové skupiny nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry.
Symbol Ar-CO znamená aroylovou skupinu a zvláště benzoy lovou nebo naftoylovou skupinu.
Ar znamená nesubstituovanou s výhodou, jak shora uvedeno monosubstituovanou fenylovou skupinu, s výhodou skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-tolylovou, 0-, m- nebo p-ethylfenylovou, 0-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, 0-, m- nebo p-terč.-butylfenylovou, m- nebo pkyanofenylovou, o- , m- nebo p-methoxyfenylovou, o- , mnebo
Pethoxyf enylovou, om- nebo p-fluorofenylovou, mnebo
Pbromof enylovou,
O- , m- nebo p-chlorofenylovou,
O- , mnebo pmethylthiofenylovou, o-, m- nebo p-methylsulfinylfenylovou, o-, m- nebo p-methylsulfonylfenylovou, o-, m- nebo p-aminofenylovou, o-, m- nebo p-methylaminofenylovou, 0-, m- nebo p-dimethylaminofenylovou, o-, m- nebo p-nitrofenylovou skupinu dále s výhodou skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-diflu11 •9 9999 orofenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorofenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3, 5-dibromofenylovou, 2-chloro-3-methylfenylovou, 2-chloro-4-methylfenylovou,
2-chloro-5-methylfenylovou, 2-chloro-6-methylfenylovou, 2-methyl -3-chlorofenylovou, 2-methyl-4-chlorofenylovou, 2-methyl-5-chlorofenylovou, 2-methyl-6-chlorofenylovou, 3-chloro-4-methylfenylovou, 3-chloro-5-methylfenylovou nebo 3-methyl-4-chlorofenylovou skupinu, skupinu 2-bromo-3-methylfenylovou, 2-bromo-4-methylfenylovou, 2-bromo-5-methylfenylovou, 2-bromo-6-methylfenylovou, 2-methyl-3-bromofenylovou, 2-methyl-4-bromofenylovou, 2-methyl-5-bromofenylovou, 2-methyl-6-bromofenylovou, 3-bromo-4-methylfenylovou, 3-bromo-5-methylfenylovou nebo 3-methyl-4-bromofenylovou skupinu, skupinu 2,4- nebo 2,5-dinitrofenylovou, 2,5- nebo 3,4-dimethoxyfenylovou, 2,3,4-,
2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- nebo 3,4,5-trichlorofeny1ovou, 2,4,6-triterc.-butylfenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, p-jodofenylovou, 4-f1uoro-3-chlorofeny1ovou, 4-fluoro-3,5-dimethylfenylovou, 2-fluoro-4-bromofenylovou, 2, 5-difluoro-4-bromofenylovou,
2,4-dichloro-5-methylfenylovou, 3-bromo-6-methoxyfenylovou, 3-chloro-6-methoxyfenylovou, 2-methoxy-5-methylfenylovou, 2,4-6-triisopropylfenylovou, naftylovou, 1,3-benzodi-oxol-5-ylovou, 1,4-benzodioxan-6-ylovou, benzothiadiazol-5-ylovou nebo benzoxadiazol-5-ylovou skupinu.
Dále znamená Ar s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou,
2nebo 3-thienylovou,
1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-,
4nebo 5-imidazolylovou,
1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou,
2-,
4nebo 5-oxazoly1ovou,
3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou,
2-,
4- nebo
5-thiazolylovou, 3-,
4- nebo 5-isothiazolylovou,
2- ,
3- nebo
4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo
6-pyr i m i d i ny1ovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol - 1 - ,
-4- nebo -5-ylovou,
1,2,4-triazol-1-, 3- nebo -5-ylovou, 1nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou,
1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2, 4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5-
nebo 6-2H-thiopyrany1ovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou,
3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5- benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-,
5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou, 2-,
4- , 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.
Arylen má stejný význam jako symbol Ar, přičemž je však další vazbou aromatického systému vázán na sousední skupinu.
Heterocykloalkylen znamená s výhodou skupinu 1,2-, 2,3nebo 1,3-pyrrolidinylovou, 1,2-, 2,4-, 4,5- nebo 1,5-imidazo1idinylovou, 1,2-, 2,3- nebo 1,3-pyrazolidinylovou, 2,3-, 3,4,
4,5- nebo 2, 5-oxazol idinylovou, 1,2-, 2,3-, 3,4, nebo 1,4-i- soxazolidinylovou, 2,3-, 3,4, 4,5- nebo 2,5-thiazolidinylovou,
2,3-, 3,4, 4,5- nebo 2,5-isothiazolidinylovou, 1,2-, 2,3-,
3,4, nebo 1,4-piperidinylovou, 1,4- nebo 1,2-piperazinylovou skupinu, dále s výhodou skupinu 1,2, 3-tetrahydrotriazol- 1,2nebo 1,4-ylovou, 1,2,4-tetrahydrotriazol-1,2- nebo 3,5-ylovou,
1,2- nebo 2, 5-tetrahydrotetrazolylovou, 1,2,3-tetrahydrooxadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou, 1,2,4-tetrahydro- oxadiazol-2,3-, -3,4- nebo -4,5-ylovou, 1,3,4-tetrahydrothiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou, 1,2,4-tetrahydrothiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou, 2,3- nebo 3,4-morfo1inylovou, 2,3- 3,4- nebo 2,4-thiomorfolinylovou skupinu.
Symbol R6 znamená s výhodou heterocyklickou skupinu s jedním nebo s dvěma jádry zvláště skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2• · · · • · nebo 3-thienylovou,
1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-,
2-,
4- nebo 5-imidazolylovou,
1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou,
2-, 4nebo 5-oxazoly1ovou,
3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou,
2-,
4- nebo
5-thiazolylovou, 3-,
4- nebo 5-isothiazolylovou,
3- nebo
4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dál e s výhodou skupinu 1,2,3-triazol- 1 -, -4- nebo -5-ylovou,
1,2,4- tr iazol-1-, 3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou,
1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo
-5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-2H-thiopyranylovou,
2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou,
3- nebo 4-pyridaziny1ovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzofurylovou, 2-,
3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5- benzimidazoly1ovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-,
5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-,
5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-,
6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo
8-cinnolinylovou, 2-,
4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.
Heterocyklické skupiny mohou být také částečně nebo plně hydrogenovány.
Symbol R6 muže také znamenat například skupinu 2,3-dihydro- 2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan-
4- ylovou, tetrahydro-2- nebo 3-thienylovou, 2,3-dihydro-1 - , 2-3-, -4- nebo 5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-1 -, 2-, -3-, -4- nebo 5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro1-, 2- nebo 4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-1 -, -2-, 3-, 4- nebo
5- pyrazolylovou, tetrahydro-1 -, 3- nebo 4-pyrazolylovou, 1,2-dihydro-1-, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-
-1-, -2-, -3-, -4-, -5nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, 3- nebo
4-piperidinylovou, 2-, 3nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-,
-3- nebo 4-pyranylovou,
1,4-dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4nebo -5-ylovou, hexahydro-1 - , -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyrimidinylovou, 1-,
2nebo
3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1 -, -2-, -3-,
-4-,
-5-,
-6-,
-7nebo 8-chinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1 - ,
-3-,
-4-,
-5-,
-6-, -7- nebo 8-isochinolylovou skupinu.
Heterocyklický kruh může mít také jeden, dva nebo tři subst i tuenty ze souboru zahrnujícího skupinu
A, -CO-A,
OH, CN, COOH,
COOA, CONH2, NO2-, =NH nebo =0,
Symbol R6 znamená obzvláště s výhodou například skupinu 1H-imidazol-2-ylovou, thiazol-2-ylovou, lH-benzimidazol-2-ylovou, 2H-pyrazol-2-ylovou, 1H-tetrazol-5-ylovou, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylovou, 1-alkyl - 1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyridin-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo 1,4,5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylovou skupinu.
Symbol R1 znamená obzvláště s výhodou například skupinu hydroxymethy1ovou, karboxy1ovou, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, CONH2, CONHMe, CONHEt, C0NMe2 nebo C0NEt2 skupinu. Především však symbol R1 znamená karboxy1ovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu.
Symbol R2 znamená obzvláště s výhodou například skupinu methoxykarbonylovou, ethoxykarbony1ovou, propoxykarbony1ovou, terč.-butyloxykarbonylovou, isobutyloxykarbonylovou, 2,2-dimethylpropoxykarbonylovou, methylsulfonylovou, ethylsulfonylovou, propylsulfonylovou, butylsulfonylovou, isobutylsulfony1Ονου, 2, 2-dimethylpropylsulfonylovou, fenylsulfonylovou nebo benzylsulfonylovou. Především však symbol R2 znamená skupinu 2, 2-dimethylpropoxykarbonylovou, 2,2-dimethylpropylsulfonylovou, butylsulfonylovou, fenylsulfonylovou nebo benzylsulfony1ovou.
Symbol R3 znamená obzvláště s výhodou například atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethy1am i noskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, acetamidoskupinu, roskupinu, methoxyskupinu, nylovou, fenylsulfonylovou, acetoxyskupinu, kyanoskupinu, nit ethoxyskupinu, skupinu methylsulfo p-tolylsulfonylovou, karboxy1ovou, methoxykarbony1ovou, ethoxykarbony1ovou, CONH2, CONHMe nebo C0NMe2. Především však symbol R3 znamená atom vodíku.
Symbol R4 znamená obzvláště s výhodou například atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropy1ovou nebo butylovou. Především však symbol R4 znamená atom vodíku.
Symbol R9 znamená obzvláště s výhodou například atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, acetamidoskupinu, acetoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupínu, skupinu methylsulfonylovou, fenylsulfonylovou, p-tolylsulfonylovou nebo SO3H. Především však symbol R9 znamená atom vodíku.
Symbol R11 znamená obzvláště s výhodou atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Především však symbol R11 znamená atom vodíku.
Vynález se tedy týká zvláště sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až In, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci la) R3 atom vodíku, · · ·
Ib) | R3 R3 | atom vodíku a skupinu COOR10 nebo SO2R10, |
ΙΟ | R3 | atom vodíku, |
R3 | skupinu COOR10 nebo SO2R10 a | |
R1O | atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se ? až 14 atomy uhlíku, | |
Id) | m | 0, |
Ie) | m | 0, |
R3 | atom vodíku, | |
If) | R3 | atom vodíku, |
R3 | skupinu COOR10 nebo SO2R10 a | |
m | 0, | |
ig) | R3 | atom vodíku, |
R3 | skupinu COOR10 nebo SO2R10, | |
R1O | atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až 14 atomy uhlíku a | |
m | 0, | |
Ih) | R3 | atom vodíku, |
R3 | skupinu COOR10 nebo SO2R10, | |
Ri° | atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až 14 atomy uhlíku, | |
A | atom vodíku nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou s 3 až 15 atomy uhlíku. | |
Ar | skupinu fenylovou nebo naftylovou a | |
m | 0, | |
li) | R6 | monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, která je nesubsti- |
tuovaná nebo má jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu Hal, A, -CO-A,
OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02 - , = NH nebo =0, • « · ·
Ij) R3 atom vodíku,
R2 skupinu COOR10 nebo SO2R10,
R10 atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se až 14 atomy uhlíku, m O a
R6 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, která je nesubstituovaná nebo má jeden, dva nebo tři substituen-
ty ze souboru zahrnujícího skupinu Hal, A, -CO-A, | ||||
OH, CN, COOH, COOA, | CONH2, | NO2-, =NH nebo =0, | ||
Ik) | Z | chyb í, | ||
11) | Z | chyb í, | ||
R3 | atom vodíku, | |||
Im) | Z | chyb í, | ||
R3 | atom vodíku a | |||
R2 | skupinu COOR10 nebo | SO2R10, | ||
In) | Z | chyb í, | ||
R3 | atom vodíku, | |||
R4 | atom vodíku, | |||
R2 | skupinu COOR10 nebo | SO2R10, | ||
R1O | atom vodíku, skupinu | 1 A, Ar | nebo aralkylenovou se |
až 14 atomy uhlíku,
R6 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, která je nesubstituovaná nebo má jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu Hal, A, -CO-A,
OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02-, = NH nebo =0,
A atom vodíku nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou a m O.
a)
Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou
CO RS— (CH2)m— Z— (CH2)„ kde znamená
R1 skupinu CH2OR10, COOR10, CONHR10 nebo CON(Ri2)2,
R2 skupinu COOR10 nebo SO2R10,
R5 skupinu NH2, H2N-C(=NH), H2N-CÍ=NH)-NH nebo znamená skupinu R6-NH-,
R6 skupinu 1H-imidazol-2-ylovou, lH-benzimidazol-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo pyridin-2-ylovou,
R7, Rs vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamenají atom vodíku, nebo znamenají
R7 a R8 spolu dohromady vazbu,
Z chyb í
Rto atom vodíku, skupinu A, Ar nebo skupinu benzylovou,
R11 atom vodíku,
R12 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A atom vodíku nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou se 3 až 15 atomy uhlíku,
Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, m 0, n 2, 3 nebo 4, • · a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;
b)
R5—(CH2)
kde znamená
R1
R2
R4 skupinu CH2OR10, COOR10, CONHR10 skupinu R10, CO-R10, COOR10, atom vodíku nebo skupinu R12, nebo CON(R12)2, SO2R10,
R5 skupinu NH2,
H2N-C(=NH) nebo
H2N-C(=NH)-NH, přiR6
Rs čemž primární aminoskupina má chránící skupinu, nebo může mít popř í pádě obvyk1ou jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu R1O>
CO-R10, COOR10, SO2R10 nebo znamená skupinu R6NH, skupinu 1H-imidazol-2-ylovou, lH-benzimidazol-2-ylovou, 2H-pyrazol-2-ylovou, 1H-tetrazol-5-ylovou, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylovou, 1-alkyl -1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyridin-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo
-2-ylovou skupinu.
vždy na sobě nezávisle
1,4,5,6-tetrahydropyrimidinchybí nebo znamenají atom vodíku nebo znamenají
R7 a
Rs spolu dohromady vazbu, chybí
R1O atom vodíku, skupinu A,
Ar nebo aralkylenovou se 7 až 14 atomy uhlíku,
R11 atom vodíku,
R12 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
atom vodíku nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku.
Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a n 2, 3 nebo 4, a jejich fyziologicky při jaté 1 né sol i a solváty;
R5— (CH,)m— Z— (CH2)„ kde znamená
R1 skupinu CH2OR10, COOR10, CONHR10 nebo CON(R12)2,
R2 skupinu R10, CO-R10, COOR10, S02RiO,
R4 atom vodíku nebo skupinu R12,
R5 skupinu NH2, H2N-C(=NH) nebo H2N-C(=NH)-NH, přičemž primární aminoskupina má popřípadě obvyklou chránící skupinu, nebo muže mít jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu R10, CO-R10, COOR10, S02R10 nebo znamená skupinu R6NH,
R6 skupinu 1H-imidazol-2-ylovou, ÍH-benzimidazol-2-ylovou, 2H-pyrazol-2-ylovou, 1H-tetrazol-5-ylovou, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylovou, 1-alkyl -1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyridin-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylovou skupinu.
R7, R8 vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamenají atom • · • · · · • ·
vodíku nebo znamenají
R7 a R8 spolu dohromady vazbu,
Z chybí nebo znamená atom kyslíku, skupinu C(=0) nebo
CH=CH,
R9 atom vodíku, halogenu, skupinu OR11, NH2, NHR12,
N(R13)2, NH-acylovou, 0-acylovou, CN, NO2, SR11, SOR12, SO2R12 nebo SO3H,
R10 atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až 14 atomy uhlíku,
R11 atom vodíku,
R12 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A atom vodíku nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A a/nebo R9,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodua mO n 2, 3 nebo4, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;
RS—<CH2)m—Z—(CH2)„
kde | znamená |
R1 | skupinu CH2OR10, COOR10, CONHR10 nebo CON(R12>2, |
R2 | skupinu R10, CO-R10, COOR10, SO2R10, |
R4 | atom vodíku nebo skupinu R12, |
R5 skupinu NH2, HzN-C(=NH) nebo H2N-C(=NH)-NH, přičemž primární aminoskupina má popřípadě obvyklou chránící skupinu, nebo muže mít jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu R10, CO-R10, COOR10 nebo SO2R10 nebo znamená skupinu R6-NHR6 skupinu 1H-imidazol-2-ylovou, lH-benzimidazol-2-ylovou, 2H-pyrazol-2-ylovou, 1H-tetrazol-5-ylovou, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylovou, 1-alkyl -1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyridin-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidín-2-ylovou skupinu.
R7, Rs | vždy na sobě nezávisle chybí vodíku nebo znamenají | nebo znamenaj í atom | |
R7 a Rs | spolu dohromady vazbu, | ||
Z | chyb í, | ||
R9 | atom vodíku, halogenu, skupinu | OR11, | NH2, NHR12, |
N(R12)2, NH-acylovou, O-acylovou, CN, | N02, SR11, |
SOR12, SO2R12 nebo SO3H,
R10 atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až 14 atomy uhlíku,
R1 1 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku, ,
R12 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A atom vodíku nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubst i tuovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A a/nebo R9,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m O n 1, 2, 3 nebo 4, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty;
• · • · · ·
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme
Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které j sou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchoz í látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly.
Výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedeným obecným vzorcům, mají však místo volných aminoskupin nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které místo skupiny HN mají skupinu R’ -N, přičemž R' znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR, kde R“ znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.
V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.
Výraz “skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a • · · ·
jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstrani telné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu.
Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxyIových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, ary1oxykarbony1ové a především aralkoxykarbonylové.
Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny lové jako acetylová, propiony1ová, butyrylová skupina;
alkanoyaralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; ary1oxyalkanoy1ové jako fenoxyacetylo vá skupina POA; a1koxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbony1ová, 2, 2, 2-trichlorethoxykarbony1ová, isopropoxykarbonylová, terč.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodoethoxykarbonylová; aralkyloxykarbony1ové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbony1ová, 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina; a arylsulfonylová skupina jako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.
Odštěpování skupiny chránící aminoskupinu se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou
Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichloromethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trif1uoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9 ' 1. Reakční teplota pro odštěpení je úO o čelně přibližně 0 až přibližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti).
Skupiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trif1uoroctovou v dichloromethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě
Q až 30 C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až o
100 C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě až 30 C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R5 skupinu R6-NH- se s výhodou mohou získat například podobně, jak je popsáno v reakčním schéma 1 až 3.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichloroethylen, 1,2-dichloroethan nebo tetrachoromethan, chloroform nebo dichloromethan; alkoholy jako methanol, ethanol, ísopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; voda nebo směsi těchto rozpouštědel.
Dále je možné převádět skupinu symbolu R1, R2 a/nebo R5 na jinou skupinu symbolu R1, R2 a/nebo R5. Obzvláště se muže karboxylová kyselina převádět na ester karboxylové kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou získat tak, že se hydrolyžuje ester sloučeniny obecného vzorce I. Účelně se to provádí solvolýzou nebo hydrogenolázou, jak shora uvedeno, například použitím hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného o ve směsi dioxanu a vody při teplotě 0 až 60 C, s výhodou 10 až 40 °C.
Převádění kyanoskupiny na amidinoskupinu se provádí reakcí například s hydroxy1aminem a následnou redukcí N-hydroxyamidinu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí.
Kromě toho je možné běžnou skupinu, chránící aminoskupinu, nahrazovat atomem vodíku, přičemž se chránící skupina, jak shora uvedeno, odštěpuje solvolyticky nebo hydrogenolyticky nebo se běžná skupina, chránící aminoskupinu, uvolňuje solvolýzou nebo hydrogenolýzou.
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R5 skupinu H2N-C(=NH)-NH-, se vhodná aminosloučenina nechává reagovat s amidačním činidlem. Výhodným amidačním činidlem je 1-amidino-3, 5-dimethylpyrrazol (DPFN), který se používá zvláště ve formě svého nitrátu. Reakce se vhodně provádí přidáváním zásady, jako je například triethylamin nebo ethyldiisopropylamin v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, nao příklad systému voda/dioxan, při teplotě 0 až 120 C, s výhodou 60 až 120 C.
Pro přípravu amidinu obecného vzorce I (R5 znamená skupinu -C(= NH)-NHz-) se přidává amoniak do nitrilu obecného vzorce I (R5 znamená skupinu CN). Přidávání se s výhodou provádí postupně tak, že se a) převádí ni trii o sobě známým způ sobem za použití sirovodíku na thioamid, který se převádí re akcí s alkylačním činidlem, například s methyljodidem, na odpovídající s-alkylimidothioester, který jako takový reaguje s amoniakem za získání amidinu, b) převádí se nitril za použi tí alkoholu, například ethanolu, v přítomnosti chlorovodíku na odpovídající imidoester, který se zpracovává amoniakem, nebo
c) nechává se reagovat nitril s 1 ithiumbis(trimethylsi 1y1)ami dem a získaný produkt se hydrolyzuje.
Kromě toho je možné aminoskupiny acylovat o sobě známým způsobem za použití chloridu nebo anhydridu kyseliny nebo alkyl ovát za použití nesubstituovaného nebo substituovaného alky 1 halogen i du, vhodně v inertním rozpouštědle, například vdichloromethanu nebo v tetrahydrofuranu a/nebo v přítomnosti zásady, jako je triethylamin nebo pyridin při teplotě -60 až +30
Zásada obecného vzorce I se příslušnou adi ční sůl kyselinou, lentního množství zásady jako je například ethanol • ···
může a kyseliny a následným kyselinou převádět na například reakcí ekvivav inertním rozpouštědle.
rozpouštědla.
Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny.
jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kysel i ny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyl octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot inová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandi sulfonová,
2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyše 1 i nam i, např í k1ad kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou mohou převádět na své fyziologicky přijatelné soli kovové nebo amoniové. Jakožto soli přicházejí v úvahu zvláště soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amoniové, dále substituované amoniové soli, například dimethylamoniové, diethylamoniové, diisoproipylamoniové, monoethanolamoniové, di ethanolamoniové, nebo diisopropy1amoniové, cyklohexy1amoniové, dicyklohexylamoniové, dibenzylethylendiamoniové, dále například soli s argininem nebo s lysinem.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo něko29 • · · · · ·
lik chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny, jako je kyselina β-kafrsulfonová. Výhodné je také dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoylfenylglycinem): jako eluční činidlo je vhodná například směs hexan/isopropanol/acetoni tri 1 například v objemovém poměru 82 15 : 3.
Je také samozřejmě možné opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I získat některým ze shora uvedených způsobů, přičemž se vychází z opticky aktivních látek.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředku, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými 1átkami.
Vynález se proto také týká prostředku, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky přijatelnou sul.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální
- 30 nebo topícké podávání nebo pro podávání ve formě inhalačních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, sol i k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Pro podávání ve formě inhalačních sprejů se účinná látka rozpouští nebo suspenduje ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynu (jako jsou například oxid uhličitý nebo chlorofluorované uhlovodíky). V takovém případě se přitom používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat alespoň jedno fyziologické kompatibilní rozpouštědlo, například ethaInhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě 2námých zařízení k tomuto účelu.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I jakožto terapeuticky účinných látek.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou podávat jakožto integrinové inhibitory pro léčení nemocí, jako jsou zvláště patologická angiogenní nemoci, thrombózy, srdeční infarkt, koronární onemocnění srd·· c·»» • · ce, arterioskleróza, nádory, záněty a infekce.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé peptidy, zvláště obdobně jako sloučeniny podle amerického patentového spisu číslo 4 472305, s výhodou v dávce přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je parenterální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem” v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystal i žací.
Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M+ FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H) +
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 ( 2S)-3-(2-[3-(lH-Imidazol-2-ylamino)propyl1 -4-oxo-4H-chromen• · • · · ·
-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropoxykarboxamido)propionová kyselina
Tato sloučenina se připravuje například způsobem podle schéma 1.
Suspenduje se 80 g (0,31 mol) 3-acety1 -L-tyrosinu v 1 litru bezvodého ethanolu a reakční směs se vaří pod zpětným chladío čem při teplotě 80 C po dobu 12 hodin v přítomnosti 70 g (0,37 mol) toluen-4-sulfonové kyseliny. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 500 ml MTB etheru, vysrážené krystaly se odfiltrují za odsávání a promyjí se MTB etherem a vysuší se. Získá se 99,4 g 3-acety1 -L-tyrosinethylesteru (AB) ve formě pTSS soli.
Suspenduje se 20 g (47,2 mmol) AB ve 320 ml vody a 160 ml tetrahydrofuranu a po částech se přidá 8 g (94 mmol) hydrogenuhličitanu sodného za míchání. Roztok 8,6 g (56 mmol) neopentylchloroformátu ve 160 ml tetrahydrouranu se přidá po kapkách a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a zpracuje se obvyklým způsobem. Zbytek se překrystaluje z MTB etheru.
Získá se 16,1 g (93% výtěžek) N-(2,2-dimethylpropyloxykarbony1)-3-acety1 -L-tyros i nethylesteru (AC) .
Rozpustí se 5 g (14,2 mmol) AC a 3,3 g (17 mmol) 4-benzyloxymáselné kyseliny ve 100 ml dimethylformamidu a zpracovává se při teplotě místnosti 3,1 ml (28,4 mmol) N-methylmorfolinu a 4,08 g (21,3 mmol) EDCI. Po pěti hodinách se reakční roztok přidá do 700 ml vody a zpracuje se obvyklým způsobem.
Získá se 7,4 g (2-acetyl-4-(2-karboxyethyl-2-( 2, 2-dimethylpropyl )oxykarbony1aminoethy1)fenyl-4-benzyloxybutyrátesteru (AD)
Rozpustí se 6,2 g (11,4 mmol) AD ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá se 342 mg (11,4 mmol) hydridu sodného (80% v minerálním oleji) při teplotě místnosti po • · • · · · dobu 30 minut. Roztok se neutralizuje kyselým íonexem a zkoncentruje se.
Získá se 6,2 g ethyl-(2S)-3-(2-hydroxy-2-(3-benzyloxypropyl-4-oxochroman-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropyl)oxykarbonylaminopropionátu (AE“).
Přidá se 18 ml trifluoroctové kyseliny do rozstoku 6,2 g (11,4 mmol) AE ve 180 ml dichloromethanu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se zkoncentruje a dále se zkoncentruje třikrát vždy za použití 50 ml toluenu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému toluen/methanol 20=1.
Získá se 4, 2 g ethyl -(2S)-3-(2-(3-benzyloxypropyl-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropyl)oxykarbonylamino propionátu (AF). FAB 534.
Hydrogenuje se 3,5 g (6,7 mmol) AF pří teplotě místnosti za tlaku okolí po dobu jedné hodiny v 50 ml ethanolu v přítomnosti 350 mg palladia (10% na aktivním uhlí). Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zkoncentruje. Produkt je ve formě bezbarvé amorfní látky.
Získá se 2,6 g ethy1 -(2S)-3-(2-(3-hydroxypropy1 - 4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropyl)oxykarbonylaminopropionátu (AG). FAB 434.
Přidá se 0,267 ml (1,72 mmol) diethylazodikarboxylátu (DEAD) a 450 mg (172 mmol) trifenylfosfinu do roztoku 500 mg (1,15 mmol) AG a 357 mg (1,38 mmol) 2-(2, 2, 2-trichloroethyoxykarbonyl)amino-1H-imidazolu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu a a
reakční směs se míchá při teplotě 60 C přes noc. Roztok se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu RP-8 za použití jako elučního činidla systému methaol/voda 2=1.
Získá se 560 mg ethyl-(2S)-3-(2-(3-( 1H-imidazol-2-yl)-(2,2,2-trichloroethyoxykarbonyl)amino)propyl)-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-
2-( 2, 2-dimethylpropyl)oxykarbonylaminopropionátu (AH) .
• · • ·
FAB 675.
Roztok 280 mg (4,15 mmol) AH v 5 ml tetrahydrofuranu s 0,5 ml kyseliny octové a 0,5 ml vody se zpracovává 500 mg (7,7 mmol) zinkového prachu a reakční směs se míchá pří teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Pevné podíly se odfiltrují, roztok se zkoncentruje a zbytek se vysuší.
Získá se 210 mg ethyl-(2S)-3-(2-[3-(1H-imidazol-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4H-chromen-6-yl)2-(2,2-dimethylpropoxykarboxam i do]propionátu (AI). FAB 499.
Rozpustí se 200 mg (0,4 mmol) AI ve 4 ml dioxanu a reakční o
směs se míchá při teplotě 75 C po dobu dvanácti hodin se 2 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zkoncentruje a zbytek se čistí preparativní chromatografií HPLC na silikagelu RP-18 za použití jako elučního činidla gradientu voda/acetonitri 1 99=1 až 1:99 v průběhu 60 minut. Produkt se získá vymrazovacím sušením HPLC frakcí ve formě bílého amorfního prášku.
Získá se 103 mg ( 2S)-3-(2-[3-(1H-imidazol-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropoxykarboxamido)propionové kyseliny (AK) o teplotě tání 105 až 110 C; FAB 471.
- 3S Schéma 1:
f
o • · • ·
Příklad 2 ( 2S) -3-(2-[3-(Pyridin-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl}-2-(2, 2-dimethylpropoxykarboxamido)propionová kysel ina
Tato sloučenina se připravuje například způsobem podle schéma 2.
Roztok 0, 5 g (1,37 mmol) AC a 630 mg (1,77 mmol) 4-(pyridin-2-yl)-(2,2,2-trichloroethoxykarbony1)amino) máselné kysel i ny v 10 ml dichloromethanu se zpracovává při teplotě místnosti 420 mg (2,04 mmol) DCC a 20 mg DMAP a míchá se po dobu 15 hodin. Odfiltruje se vysrážená dicyklohexylmočovina, zbytek se promyje dichloromethanem a roztok se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému toluen/aceton 20=1.
Získá se 130 g (2-acety1 -4-(2-karboxyethy1-2-( 2, 2-dimethy1propyl )oxykarbonylaminoethyl)fenyl-4-(pyridin-2-yl-(2,2,2-trichloroethoxykarbony1)amino)butyrátu (BB). FAB 704.
Nechá se reagovat 130 mg (0,185 mmol) BB při teplotě místnosti se 5,4 mg (0,18 mmol) hydridu sodného (80% v minerálním oleji) v 5 ml tetrahydrofuranu. Po 45 minutách se reakční sěs neutralizuje kyselinou octovou a zkoncentruje se.
Získá se 130 mg ethyl-(2S)-3-(2-hydroxy-2-( 3-pyridin-2-yl-(2,2,2-trichloroethoxykarbony1)amino)propyl)-4-oxo-chroman-6-yl) - 2-(2, 2-di methylpropyl)oxykarbonylaminopropi onátu (BC).
Míchá se 130 mg (0,18 mmol) “BC při teplotě místnosti po dobu 15 hodin v 5 ml dichloromethanu a 0,5 ml trifluoroctové kyseliny. Roztok se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na si1ikagelu.
Získá se 55 mg ethyl-(2S)-3-(2-(3-((pyridin-2-yl-(2,2,2-tri chloroethoxykarbonyl)amino)propyl)-4-oxo-4H-chromen-6-yl) -2- ( 2, 2-di methylpropyl)oxykarbony1aminopropionátu (BD“) .
• ·
FAB 686.
Odstranění TROC skupiny z BD se provádí podobně jako v případě sloučeniny AI a zpracováním obvyklým způsobem se získá 40 mg ethyl - ( 2S)-3-<2-[3-(pyridin-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-
6-yl)-2-( 2, 2-dimethylpropoxykarboxamido)propiononátu (BE) .
Míchá se 40 mg (78 jumol) BE při teplotě 70 C po dobu 60 hodin ve 2 ml dioxanu s 1 ml IN kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se zkoncentruje. Zbytek se čistí preparativní chromatografií HPLC na silikagelu RP-18.
Získá se 20 mg ethy1 -(2S)-3-(2-[3-(pyridin-2-y1amino) propy1]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropoxykarboxamido)propiononové kyseliny (BF) ve formě bílého amorfního prásku po o vymrazovacím sušení o teplotě tání 80 až 85 C. FAB 482.
• · · · • ·
Příklad 3 (2S)-3-(2-[3-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4Hchromen-6-yl1-2-(2,2-dimethylpropoxykarboxamido)propionová kysel ina
Tato sloučenina se připravuje například způsobem podle schéma 3.
Nechá se reagovat 6,5 g (17,8 mmol) AD s 5,2 g (35,6 mmol)
4-acetoxymáselné kyseliny v přítomnosti 7,5 g (39,1 mmol) EDCI a 5,9 ml (53,6 mmol) NMP ve ÍOO ml ml dimethylformamidu podobně jako podle příkldu 1. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému toluen/acetoni tr i 1 6 = 1.
Získá se 7,7 g (2-acety1 -4-(2-karboxyethy1 -2-(2,2-dimethylpropyl) oxykarbony 1 am i noethy 1) f eny 1-4-acetoxybutyrátu (CA ) ve formě bezbarvého oleje. FAB 494.
Způsobem jako podle příkladu 1 se nechává reagovat 7,7 g (15,7 mmol) CA při teplotě místnosti po dobu 16 hodin se 489 mg (16,3 mmol) hydridu sodného (80% v minerálním oleji) ve 200 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 7,2 g ethyl-(2S)-3-(2-hydroxy-2-(3-acetoxypropyl-4-oxochroman-6-yl)-2-(2, 2-dimethylpropyl)oxykarbonylaminopropionátu (CB) jakožto surový produkt, který se nechává dále reagovat bez čištění.
Způsobem jako podle příkladu 1 se provádí dehydrogenace 7,2 g (15,7 mmol) CB za použití 18 ml trifluoroctové kyseliny ve 180 ml dichloromethanu při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Zkoncentrováním reakčního roztoku se získá surový produkt, který se vysuší a nechává se dále přímo reagovat.
Získá se 7,0 g ethyl-(2S)-3-(2-(3-acetoxypropyl)-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropyl)oxykarbonylaminopropionátu
(CC) ve formě bezbarvého oleje.
Míchá se 7,0 g (14,7 mmol) CC při teplotě místnosti po dobu jené hodiny ve 200 ml bezvodého ethanolu s 1,9 g (28 mmol) ethodixu sodného. Reakční směs se neutralizuje kyselým ionexem. Roztok se zkoncentruje. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému toluen/aceton 2=1.
Získá se 2, 4 g ethyl -(2S)-3-(2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2, 2-dimethylpropyl)oxykarbonylaminopropionátu (CD). FAB 434.
Rozpustí se 500 mg (1,15 mmol) CD“ ve 20 ml dichloromethanu a oxiduje se při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin 370 mg (1,73 mmol) pyridiniumchlorochromátu. Reakční roztok se zfiltruje přes 30 g silikagelu, filtrační koláč se promyje ethylacetátem a roztok se zkoncentruje. Produkt se dále nechává reagovat bez čištění.
Získá se 392 mg ethyl -(2S)-3-(2-(3-oxopropyl)-4-oxo-4H-chromen-6-yl ) -2-(2,2-dimethylpropyl)oxykarbonylaminopropionátu (CE).
Surový CE (100 mg, 0,23 mmol) se rozpustí v 10 ml pyridinu a nechá se reagovat se 33 mg (0,25 mmol) 2-aminobenzimidazolu v přítomnosti 0,13 ml (0,93 mmol) triethylaminu. Když je reakce ukončena (při teplotě místnosti za tři hodiny) přidá se 18 mg (0,46 mmol) borohydridu sodného a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších tří hodin. Reakční směs se neutralizuje zředěnou kyselinou octovou. Roztok se zkoncentruje. Zbytek se čistí preparativní chromatografií HPLC na silikagelu RP-18.
Získá se 64 mg ethyl-(2S)-3-<2-[3-IH-benzimidazol-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropoxykarboxa mido)propionové kyseliny (CF) ve formě bezbarvého amorfního prášku po sušení vymrazováním. FAB 549.
• 9 · ·· · • 9 9 9 9 ·
•
9
Míchá se 50 mg (0,09 mmol) CF s 1 ml IN kyseliny chlorovodío kové při teplotě 80 C po dobu 12 hodin ve 2 ml dioxanu a reakční směs se zkoncentruje.
Získá se 45 mg ( 2S)-3-(2-[3-ÍH-benzimidazol-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropoxykarboxamido)propionové kyseliny (CG). FAB 521.
Schéma 3:
NH-COONp
NH-COONp
CE
-CF
CG o
·· ♦ ···
Příklad 4
Chromenony a chromanony obecného vzorce I, kde znamená R1 amidoskupinu se mohou připravovat například způsobem podle podle schéma 4.
Schéma 4:
H, / Pd/C / EtOH v i
Příklad 5
Chromenony obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu CH2OH, se mohou připravovat například podobně jako podle schéma 5.
·· ····
Schéma 5 =
0 | 0 | |
H | íjf | NH-R |
0 | CI-COOEt. NEt,, THF NaBH4/THF | |
C | Xjl | NH-R |
Η
Příklad 6
Chromenony obecného vzorce I, kde znamená R5 guanidinoskupinu, se mohou připravovat například podobně jako podle schéma
6.
Schénva. 6 :
cyklizace NaH, THF
štěpení esteru HC1/dioxan štěpení ftalimidu za použití hydrazinu
guanylace DPFN nebo ’’ S-methyl isothiomočovinou
• · • ·
Chromenony obecného vzorce I, kde znamená R5 amidinoskupinu, se mohou připravovat například podobně jako podle schéma 7.
Schéma 7 to
Příklad 7
Hydroxylamin , NaHCO3,
EtOH 60°
·· · ··· ♦ · · • · ···· ·· • · · · ······· ·
Příklad 8
Následující sulfonamidové deriváty se připravují podobně, jako je popsáno v příkladu 1, 2 a 3.
(2S)-3-í2-[3-(1H-imidazol-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4H-chromen-6-yl}-2-(2,2-dimethylpropylsulfonamido)propionová kyselina, (2S)-3-(2-[3-( pyridin-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropylsulfonamido)propionová kyselina, (2S)-3-(2-[3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropylsulfonamido)propionová kyselina, (2S)-3-(2-[3-( 1H-imidazol-2-ylamino)propyl1 -4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-butylsulfonamidopropionová kyselina, (2S)-3-(2-[3-(pyridin-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl}-2-butylsulfonamidopropionová kyselina, (2S)-3-(2-[3-(ΙΗ-benzimidazol-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-butylsulfonamidopropionová kyselina, (2S)-3-(2-13-( 1H-imidazol-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-fenylsulfonamidopropionová kyselina, (2S)-3-(2-L3-(pyr idi n-2-ylam i no)propyl1-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-fenylsulfonamidopropionová kyselina, (2S)-3-(2-[3-(ΙΗ-benzimidazol-2-ylamino)propyl1 -4-oxo-4H-chromen- 6-yl )-2-fenylsulfonamidopropionová kyselina, (2S)-3-(2-[3-(1H-imidazol-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-benzylsulfonamidopropionová kyselina.
(2S)-3-(2-[3-(pyridin-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-647 ······ · · · ·* • · ·«·· «· • · ···· ·· · · · ······· « • · · · ♦ · · · ··
-yl)-2-benzylsulfonamídopropionová kyselina, (2S)-3-(2-13-(ΙΗ-benzimidazol-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-benzylsulfonamido)propionová kyselina,
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Cípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C.
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce
I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatři umhydrogen fosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkonium-chloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH
roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje
se ozářením. | Tohoto roztoku je možno používat | jakožto | očn í ch | |
kapek. | ||||
Příklad | D | |||
Mast | ||||
500 mg účinné látky obecného vzorce I se vazelíny za aseptických podmínek. | smísí s | 99,5 g | ||
Př í k1ad | E | |||
Tablety | ||||
Ze zy, 1,2 | směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a | I, 4 kg 0,1 kg | laktó- stea- |
rátu horečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
• · «
• · • ·
Příklad Η
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Deriváty chromenonu a chromanonu a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty jsou jakožto inhibitory integrinu využitelné pro výrobu farmaceutických prostředků
Claims (10)
- PATENTOVÉNÁROKYDerivát chromenonu a chromanonu obecného vzorce I
kde znamená R1 skupinu CH2OR10 , COOR10, CONHR10 nebo CON(R12)2, R2 skupinu R10, CO-R10, COR6, COOR6, COOR10, SO2R6, SO2R10, CONHR6, C0N(R6)2, CONHR10 nebo CON(R12)2, R3 atom vodíku, Hal, skupinu NHR10, N(R12)2, -NH-acylovou, -0-acylovou, CN, NO2, OR10, SR10, SO2R10, SO3R10, COOR10, CONHR6, C0N(R6)2, CONHR10 nebo C0N(R12>2,R4 atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až14 atomy uhlíku,R5 skupinu NH2, H2N-C(=NH) nebo H2N-C(=NH)-NH, přičemž primární aminoskupina má popřípadě obvyklou chránící skupinu, nebo může mít jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu Rlo f CO-R10, COOR10, SO2R10 nebo R5 znamená skupinu R6-NH-,R6 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo má jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru • ·zahrnuj ícího skupinu Hal, A, - CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02-, = NH nebo =0, R7, Rs vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamenej í atom vodí - ku nebo spolu dohromady znamenajíR7 a Rs také vazbu,Z chybí nebo znamená O, S, skupinu NH, NR1, C(=0), CONH,NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO2NH, NHSO2 nebo CA=CA’,R9 atom vodíku, halogenu, skupinu OR11, NH2, NHR12,N(R12)2, NH-acylovou, 0-acylovou, CN, NO2, SR11, SOR12, SO2R13 nebo SO3H,R1Q atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až14 atomy uhlíku,R11 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uh- 1 í ku, R12 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, A atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 15 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R9 a ve které jsou jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry, Ar monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou skupinu s 0, 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubst i tuovaná nebo trisubstituovaná skupinou A a/mebo R9, ······ · · · ·· · • · · · · · ···· • · · · · · ·· · • · ·· ····«·· · · • · · · · · · · ····· · · · ·· · · ·Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m, n na sobě nezávisle číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty. - 2. Enantiomery a diastereomery derivátu chromenonu a chromanonu obecného vzorce I podle nároku 1 .
- 3. Derivát chromenonu a chromanonu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým jea) ( 2S) -3 - (2-E3-am i nopropyl1 -4-oxo-4H-chromen-6-yl1-2-(2,2--dimethylpropoxykarboxamidolpropionová kysel ina,b) (2S)-3-(2-[3-(lH-imi dazol-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4H-chromen-6-yl )-2-(2,2-dimethylpropoxykarboxamido)propionová kysel i na,c) ( 2S) - 3- ( 2-[3-(1H-imidazol-2-ylamino)propyl1-4-oxochroman-6--yl}-2- ( 2, 2-dimethylpropoxykarboxamido)propionová kysel i na,d) ( 2S)-3-(2-[3-(pyridin-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4H-chromen-6-yl ) -2- ( 2, 2-dimethylpropoxykarboxamido)propionová kyselina,e) ( 2S) - 3-(2-(3-(ΙΗ-benzi midazol-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylpropoxykarboxamido)propionová kyselina a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
- 4. Způsob přípravy derivátů chromenonu a chromanonu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jejich solí a solvátu podle nároku 1, vyznač u- • · jící se tím, žea) se sloučeniny obecného vzorce I uvolňují ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly, nebob) skupina vzorce R1, R2 a/nebo R5 se převádí na jinou skupinu vzorce R1, R2 a/nebo R5 například tím,i) že se převádí aminoskupina na guanidinoskupinu reakcí s amidačním činidlem, i i) ester se hydrolyzuje, iii) karboxylová kyselina se redukuje na alkohol, i v) hydrogenací se převádí hydroxyamidin na amidin a/nebo se převádí zásada nebo kyselina obecného vzorce I na některou svoji sůl nebo solvát.
- 5. Derivát chromenonu a chromanonu obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto antagonisty GPIIb/IIIa pro ošetřování trombózy, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce a arteriosklerózy.
- 6. Derivát chromenonu a chromanonu obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto inhibitory ofV integrinu pro ošetřování patologických angiogenních onemocnění, thrombóz, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce, arteriosk1erózy, nádorů, osteoporózy a rheumatoidní arthritidy 7
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají • · · · • · v nároku 1 uvedený význam a/nebo její fysiologicky přijtelné soli nebo solváty.
- 8. Způsob přípravy farmaceutického prostředku vyznačující se tím, že se zpracovává sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její faziologicky přijatelné soli nebo solváty s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
- 9. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejich fysiologicky přijatelných solí a solvátů jakožto terapeuticky účinných látek.
- 11. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv vhodných jako <xv- integr i nové inhibitory.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19850131A DE19850131A1 (de) | 1998-10-30 | 1998-10-30 | Chromenon- und Chromanonderivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20011515A3 true CZ20011515A3 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=7886203
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20011515A CZ20011515A3 (cs) | 1998-10-30 | 1999-10-14 | Derivát chromenonu a chromanonu jakožto inhibitory integrinu |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6849646B1 (cs) |
EP (1) | EP1124824B1 (cs) |
JP (1) | JP4511734B2 (cs) |
KR (1) | KR20010080896A (cs) |
CN (1) | CN1150189C (cs) |
AR (1) | AR021029A1 (cs) |
AT (1) | ATE370944T1 (cs) |
AU (1) | AU754280B2 (cs) |
BR (1) | BR9914893A (cs) |
CA (1) | CA2348391C (cs) |
CZ (1) | CZ20011515A3 (cs) |
DE (2) | DE19850131A1 (cs) |
ES (1) | ES2292252T3 (cs) |
HU (1) | HUP0104800A3 (cs) |
ID (1) | ID28482A (cs) |
NO (1) | NO20012108L (cs) |
PL (1) | PL347246A1 (cs) |
RU (1) | RU2234505C2 (cs) |
SK (1) | SK5532001A3 (cs) |
WO (1) | WO2000026212A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200104411B (cs) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19842415A1 (de) | 1998-09-16 | 2000-03-23 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
US6972296B2 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-06 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
KR20030061390A (ko) * | 2000-11-01 | 2003-07-18 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 안구 질환 치료용 조성물 및 방법 |
US7514098B2 (en) | 2001-05-30 | 2009-04-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Use of targeted cross-linked nanoparticles for in vivo gene delivery |
MXPA04000839A (es) | 2001-08-01 | 2004-05-14 | Merck Patent Gesellscahft Mit | Metodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades oftalmicas. |
CN1658894A (zh) * | 2002-02-14 | 2005-08-24 | 默克专利股份有限公司 | 用于治疗眼病的方法和组合物 |
PL211300B1 (pl) | 2002-04-17 | 2012-05-31 | Cytokinetics Inc | Związek i kompozycja zawierająca ten związek |
AU2003245935A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Novuspharma S.P.A. | Derivatives of chromen-2-one as inhibitors of vegf production in mammalian cells |
FR2841243B1 (fr) * | 2002-06-19 | 2004-08-20 | Servier Lab | Nouveaux derives de 3-(4-oxo-4h-chromen-2yl)-(1h)-quinolein- 4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP1539727B1 (en) | 2002-07-17 | 2009-02-18 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for treating cellular proliferative diseases |
DE10337863A1 (de) | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Chromen-4-on-Derivaten |
WO2009158426A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Array Biopharma Inc. | 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives |
WO2011156889A1 (en) * | 2010-06-14 | 2011-12-22 | Trt Pharma Inc. | Novel modulators of nrf2 and uses thereof |
RU2612875C1 (ru) * | 2015-12-14 | 2017-03-13 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека |
CN112110902B (zh) * | 2020-09-17 | 2021-12-07 | 江苏科技大学 | 1-脱氧野尻霉素-山奈酚化合物、中间体,制备方法和应用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA21528A1 (fr) * | 1988-04-06 | 1989-12-31 | Lipha | Composants substituants du flavonoide, leurs sels, leurs manufactures et produits contenant ces matieres . |
AU634994B2 (en) * | 1988-12-21 | 1993-03-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones |
US5703075A (en) | 1988-12-21 | 1997-12-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones |
WO1991019707A2 (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-26 | The Upjohn Company | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones |
FR2693196B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-12-23 | Lipha | Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant. |
US5731324A (en) | 1993-07-22 | 1998-03-24 | Eli Lilly And Company | Glycoprotein IIb/IIIa antagonists |
FR2717479B1 (fr) * | 1994-03-18 | 1996-06-07 | Pf Medicament | Nouvelles 3-(omega-benzoylpipéridino) alcoyl)-4H-Benzopyran-4-ones, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
-
1998
- 1998-10-30 DE DE19850131A patent/DE19850131A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-10-14 JP JP2000579600A patent/JP4511734B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-14 KR KR1020017005079A patent/KR20010080896A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-10-14 DE DE59914471T patent/DE59914471D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-14 AU AU64716/99A patent/AU754280B2/en not_active Ceased
- 1999-10-14 AT AT99952566T patent/ATE370944T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-14 BR BR9914893-5A patent/BR9914893A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-14 WO PCT/EP1999/007725 patent/WO2000026212A1/de active IP Right Grant
- 1999-10-14 ID IDW00200101018A patent/ID28482A/id unknown
- 1999-10-14 CN CNB998142344A patent/CN1150189C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-14 SK SK553-2001A patent/SK5532001A3/sk unknown
- 1999-10-14 ES ES99952566T patent/ES2292252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-14 CA CA002348391A patent/CA2348391C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-14 HU HU0104800A patent/HUP0104800A3/hu unknown
- 1999-10-14 RU RU2001114188/04A patent/RU2234505C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-14 CZ CZ20011515A patent/CZ20011515A3/cs unknown
- 1999-10-14 EP EP99952566A patent/EP1124824B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-14 PL PL99347246A patent/PL347246A1/xx unknown
- 1999-10-14 US US09/830,285 patent/US6849646B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-29 AR ARP990105483A patent/AR021029A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-04-27 NO NO20012108A patent/NO20012108L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-05-29 ZA ZA200104411A patent/ZA200104411B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE19850131A1 (de) | 2000-05-04 |
CN1150189C (zh) | 2004-05-19 |
WO2000026212A1 (de) | 2000-05-11 |
DE59914471D1 (de) | 2007-10-04 |
AR021029A1 (es) | 2002-06-12 |
CN1329610A (zh) | 2002-01-02 |
EP1124824B1 (de) | 2007-08-22 |
BR9914893A (pt) | 2001-07-17 |
ID28482A (id) | 2001-05-31 |
AU754280B2 (en) | 2002-11-14 |
AU6471699A (en) | 2000-05-22 |
RU2234505C2 (ru) | 2004-08-20 |
CA2348391C (en) | 2009-09-29 |
US6849646B1 (en) | 2005-02-01 |
JP4511734B2 (ja) | 2010-07-28 |
HUP0104800A2 (hu) | 2002-07-29 |
ES2292252T3 (es) | 2008-03-01 |
JP2002528544A (ja) | 2002-09-03 |
EP1124824A1 (de) | 2001-08-22 |
NO20012108D0 (no) | 2001-04-27 |
NO20012108L (no) | 2001-04-27 |
HUP0104800A3 (en) | 2003-12-29 |
SK5532001A3 (en) | 2001-12-03 |
CA2348391A1 (en) | 2000-05-11 |
KR20010080896A (ko) | 2001-08-25 |
ZA200104411B (en) | 2002-08-29 |
ATE370944T1 (de) | 2007-09-15 |
PL347246A1 (en) | 2002-03-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ424998A3 (cs) | Deriváty fenylaminu jakožto integrinové inhibitory | |
AU702487B2 (en) | Meta-guanidine, urea, thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives as integrin antagonists | |
US6326403B1 (en) | Diacylhydrazine derivatives as integrin inhibitors | |
CZ195198A3 (cs) | Derivát tyrosinu jako inhibitor alfa-v-integrinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
RU2187506C2 (ru) | Бициклические ароматические аминокислоты | |
CZ20011515A3 (cs) | Derivát chromenonu a chromanonu jakožto inhibitory integrinu | |
SK8182003A3 (en) | Urea and urethane derivative as integrin inhibitor, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition comprising same | |
SK192002A3 (en) | Diacylhydrazine derivatives, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
SK2962003A3 (en) | Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors | |
SK2272002A3 (en) | Alpha'v'beta'3' integrin inhibitors, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
US6521646B1 (en) | Dibenzoazulene derivatives for treating thrombosis, osteoporosis, arteriosclerosis | |
CZ2002298A3 (cs) | Derivát fluorenu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
SK2282002A3 (en) | Integrin alpha'v'beta'3' inhibitors, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
MXPA01004272A (en) | Chromenone and chromanone derivatives as integrin inhibitors | |
CZ2001141A3 (cs) | Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
MXPA98010586A (en) | Phenylalanin derivatives as laintegr inhibitors |