CZ2002298A3

CZ2002298A3 - Derivát fluorenu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ2002298A3
Application number: CZ2002298A
Authority: CZ
Inventors: Wolfgang Stähle; Simon Goodman
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-08-07
Filing date: 2000-07-26
Publication date: 2002-04-17
Also published as: SK1402002A3; EP1208088A2; ZA200201873B; JP2003506439A; AR025042A1; NO20020592D0; BR0013083A; PL353054A1; AU6828600A; KR20020012631A; CN1368962A; WO2001010841A3; HUP0202464A3; CA2380981A1; MXPA02001297A; DE19937394A1; WO2001010841A2; HK1049006A1; HUP0202464A2; NO20020592L

Description

Derivát fluorenu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátu fluorenu obecného vzorce I

NHR²

kde	znamená
R¹	skupinu OR⁷, NHR⁷ nebo NA2.
R²	atom H, CO-R⁷, CO-OR⁷, CONHR⁷, CONA’
R⁴.	R⁵ vždy na sobě nezávisle atom H, Hal, OR⁷, -C0-R⁷, SO3R⁷. SO2R⁷ nebo SR⁷,

'2 nebo SO2 R⁷,

NO2, NHR⁷ , NA2.

R³ NH₂, -C(=NH)-NH₂. -NH-C(=NH)-NH₂ -C(=0>-N=C(NH₂>2 nebo fc

která je nesubstituovaná -C00A, -OH nebo běžnou nebo R⁶-NH-, nebo je monosubstituovaná -COA, skupinou chránící aminoskupinu

R⁶ monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná Hal, A’', -CO-ft’, OA’, CN, COOA’,

C0NH₂, NO2, =NH nebo =0,

R⁷ atom H, A, Ar nebo aralk,

A alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 15 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R⁸ a přičemž jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry,

R⁸ Hal, N0₂, NHA’, NA''2, OA', fenoxy, CO-A’, S0₃A' , CN, NHCOA', COOA', CONA'2 nebo SO2A',

A' atom H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A'' alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Ar monocyklickou nebo bicyklickou atomatickou skupinu mající O, 1, 2, 3, nebo 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubsti tuovaná nebo trisubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a/nebo skupinou R⁸, aralk aralkylenovou skupinu se 7 až 14 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R⁸ a přičemž jedna, dvě nebo tři methylenové podíly jsou popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry,

Hal atom F, Cl, Br nebo J,

m, n na sobě nezávisle O, 1. 2, 3, nebo 4 a jeho fyziologicky přijatelných solí a solvátů.

Dosavadní stav techniky

Jiné vitronektinové antagonisty jsou posány ve světovém patentovém spise WO 97/24124. Bicyklické fibrinogenové antagonisty jsou opsány například ve světovém patentovém spise číslo WO 96/18602.

Vynález je založen na objevu nových sloučenin, které mají hodnotné vlastnosti, zvláště vlastnosti, kterých je možno využít pro výraobu léčiv.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti při dobré snášenlivosti. Především působí jako inhibitory Integrinu především inhibují vzájemné působení αν integrinových receptorů s ligandy. Sloučeniny jsou obzvláště účinné v případě integrinů «νβ3 a ανβ5- Sloučeniny jsou velmi obzvláště účinné jako adhezní receptorové antagonisty pro av@3 receptor. Toto působení se může doložit například způsobem, který popsal J.W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 11008 až 11013 a 12267 až 12271, 1990).

B. Felding-Habermann a D.A. Cheresh popisují (Curr. Opin. Cell. Biol. 5, str. 864, 1993) význam integrinů jakožto adhezní receptory pro různé jevy a symptomy nemocí zvláště se zřetelem na receptor avfo Závislost výskytu angiogeneze na vzájemném působení vaskulárních integrinů a extracelulárních matricových proteinů popisují P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264,

A. Reis1157 až • · · · · • · · · · · • · · · · • ······ · • · · · ··*· · · · · str. 569 až 571, 1994).

P-C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R. feld, T.-Hu, G. Klier a D.A. Cheresh (Cell 79, str.

1164, 1994) popsali možnost použití inhibice tohoto vzájemného působení a tím navození apoptosy (programované umírání buněk) angiogenních vaskulárních buněk působením cyklického peptidu.

Experimentální důkaz, že sloučeniny podle vynálezu také zabraňují adhezi živých buněk na odpovídajících matricových proteinech a podle toho také adhezi nádorových buněk na matricových proteinech, může být získán testem adheze na buňkách způsobem, který popsal Mitjans F. a kol. (J. Cell Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).

P.C.Brooks a kol. (J. Clin. Invest- 96, str- 1815 až 1822, 1995) popisuje antagonisty «νβ3 k léčení rakoviny a k léčení nádorem vyvolaných angiogenních poruch.

Je tedy možno používat sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jako léčebně účinných sloučenin obzvláště k léčení nádorových onemocnění, osteoporózy, osteolytických poruch a k potlačování angiogeneze.

Sloučeniny obecného vzorce I, které blokují interakci receptorů integrinu a ligandů, jako například fibrinogenu s fibrinogenovým receptorem (glykoprotein IlblIIa), inhibují jako GPIIb/IIIa antagonisty rozptyl nádorových buněk metastázováním. Je to dokládáno následujícími poznatky:

nádorové buňky se rozšiřují z 1oka1 izovaného nádoru do cévního systému vytvářením mikroagregátů Cmikrotrombů) interakcí nádorových buněk s krevními destičkami. Chráněny v mikroagregátech jsou nádorové buňky zastíněny a nejsou poznány buňkami imunitního systému. Tyto mikroagregáty se mohou usadit na stěnách krevních cév, čímž usnadní další pronikání nádorových buněk do tkáně. Jelikož je vytváření mikrotrombů zprostředkováváno fibrinogenovou vazbou k receptářům fibrinogenu na aktivované krevní destičky, je možno považovat antagonisty GPIIb/IIIa za účinné inhibitory metastáz.

Vedle vázání fibrinogenů, fibronektinu a [lacunal Willebrandova faktoru na fibrinogenový receptor krevních destiček inhibují sloučeniny obecného vzorce I také vázání dalších adhezivních proteinů, jako je vitronektin, kolagen a laminin, na odpovídající receptory na povrchu různých buněčných typů. Inhibují zejména tvoření trombů krevních destiček a může jich být proto používáno k léčení trombóz, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů a arteriosklerózy.

Vlastnosti sloučenin podle vynálezu se mohou doložit způsoby popsanými v evropském patentovém spise číslo ΕΡ-Ά1-0 462960. Inhibice fibrinogenové vazby na fibrinogenový receptor se může doložit způsoby popsanými v evropském patentovém spise číslo EP-fll-0 381033.

Inhibiční účinek agregace trombocytů lze předvést in vitro způsobem, který popsal Born (Nátuře 4832, str. 927 až 929, 1962).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je shora charakterizovaná sloučenina obecného vzorce I a její fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto léčiva.

Vynález se dále týká uvedených léčiv jako inhibitorů pro léčení poruch, které jsou založeny na expresi a na patologické funkci a «νβ5 integrinových receptorů. Vynález se také týká léčiv jakožto GPIIb/IIIa antagonistů pro léčení thrombóz, infarktu srdce, koronárních onemocnění srdce a arteriosklerózy

a léčiv jakožto <zv integrinových inhibitorů pro léčení patologických angiogenních nemocí, jako jsou thrombózy, infarkty srdce, koronární onemocnění srdce, arterioskleróza, nádory, osteoporóza a rheumatoidní artritida.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto účinná léčiva v humánní a veterinární medicíně zvláště k profylaxi a/nebo k ošetřování thrombóz, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, nádorových onemocnění, osteolytických nemocí, jako je zvláště osteoporóza, patologicky angiogenních nemocí, jako jsou například záněty, oftalmologických onemocnění, diabetické retinopathie, rohovkové degenerace, krátkozrakosti, oční histoplasmózy, reumatické arthritidy, osteoarthritidy, rhubeotického glaukomu, vředovité kolitidy, Crohnovy nemoci, atherosklerózy, lupénky, restenózy po angioplastice, virových infekcí, bakteriálních infekcí, plísňových infekcí, akutního selhání ledvin a při podpore procesů hojení ran a při podpore léčivých procesů.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto antimikrobiálně působící látky při operacích, při kterých se používá biologického materiálu, implantátů, katheteru nebo srdečních stimulátorů. Přitom tyto sloučeniny působí antiseptický. Účinnost antimikrobiální aktivity se může doložit způsobem, který popsal P. Valentin-Veigund a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo jejich soli spočívá podle vynálezu v tom, že

a) se uvolňuje sloučenina obecného vzorce I ze svého funkčního derivátu zpracováním solvolyzačním, redukčním nebo hydrogenolyzačním činidlem nebo,

b) skupina symbolu R¹, R² a/nebo R³ se převádí na jinou skupi7

• · · · · · · • · · · · · • ······ · · • · · · · ···· · ·· · · · nu symbolu R¹, R² a/nebo R³ tak. že 1) se převádí aminoskupina na guanidinoskupinu reakcí s amidinačním činidlem, i i) hydrolyzuje se ester, iii) převádí se hydroxyamidin na amidin hydrogenaci, a/nebo se zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.

Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R¹ hydroxylovou skupinu a R², R³, R⁴ R⁵, man mají shora uvedený význam a jejich solí a solvátfl, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

kde znamená R¹ O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R² , R³ , R⁴ R⁵, m a n mají shora uvedený význam, hydrolyzuje a následně dekarboxyluje.

Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno chirální centrum a mohou být proto v několika stereoizomerních formách. Vynález zahrnuje všechny tyto formy (například D- a L-formy) a jejich směsi (například DL-formy).

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují také tak zvané prodrogové deriváty, to znamená například a1kýlovými nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy obměněné sloučeniny obecné8 ho vzorce I, které se v organismu rychle štěpí na účinné sloučeniny podle vynálezu.

Vynález zahrnuje také solváty sloučenin obecného vzorce I. Solváty se míní adiční sloučeniny například s vodou Chydráty) nebo s alkoholy, například s methanolem nebo s ethanolem.

Používané zkratky mají následující význam:

Ac	acety1
BOC	terc-butoxykarbonyl
CBz nebo Z	benzyloxykarbonyl
DCCI	d i cyk1ohexy1karbod i i m i d
DBU	1,8-diazabicykloES.4.01undec-7-en
DMF	d i methy1f ormam i d
DOPA	(3,4-dihydroxyfeny1)alanin
DPFN	3,5-dimethylpyrazol-l-formamidiniumnitrát
DMAP	d i methy1am i nopyr i d i n
EDCI	N-ethyl-N,N -(dimethylaminopropyl)karbodi imid
Et	ethyl
Fmoc	9-fluorenylraethoxykarbony1
HOBt	1-hydroxybenzotr i azo1
HONSu	N-hydroxys ukcinimid
Me	methyl
MTB ether	methy1terč-buty1ether
Mtr	4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfony1
Np	neopenty1
OBn	benzylester
OBut	terč-buty1ester
Oct	oktanoy1
OEt	ethylester
OMe	methy1ester
Orn	ornítin
POA	f enoxyacety1
TBTU	0-(benzotriazol-1-y1)-N,N,N,N-tetramethy1- uron i umtetraf uorborát

·· · »· · • · • ·

TFA trifluoroctové kyselina pTSS sfil sfll para-toluensulionové Trt trityl (trifenylmethyl)

Z nebo CBZ benzyloxykarbony1 kyseliny

Všechny skupiny, které jsou obsaženy ve sloučenině více než jednou mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.

Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, které mají skupinu -(CH2)n-R³ v poloze 2 a skupinu -(CH2)m-CHCNHR²j-COR¹v poloze 7 fluorenového kruhového systému.

Alkylovou skupinou je zvláště skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová, dále také pentylová, 1-, 2- nebo 3-methy1butylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylová, 1-ethyl propyl ová , hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpěntylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl-l-methylpropylová, 1-ethy1-2-methylpropylová a 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylová, heptylová, okt-ylová, nonylová nebo decylová a také například trifluormethylová nebo pentafluorethylová skupina.

Symbol A' znamená s výhodou atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek-butylovou nebo terc-butylová, pentylovou nebo hexy1ovou.

Symbol A’' znamená s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek-butylovou nebo terc-butylová, pentylovou nebo hexylovou.

Cykloalkylovou skupinou je s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, adamantylová nebo 3-menthylová.

»* φ « φ φ · φ · φ φ φ φφφφ φ ·

Alkylenovou skupinou je s výhodou skupina methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová, pentylenová, s výhodou skupina hexylenová, heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová.

Symbol aralk znamená skupinu aralaikylenovou a s výhodou skupinu alkylenfenylovou a například s výhodou skupinu benzylovou nebo fenethylovou.

Především znamená A skupinu methylovou, ethylovou, propy lovou, isopropylovou, butylovou nebo terc-butylovou.

CO-A' zanmená alkanoylovou nebo cykloalkanoylovou skupinu a s výhodou je to skupina formylová, acetylová, propionylová, but-yrylová, pentanoylová, hexanoylová, heptanoylová, oktanoylová, nonanoylová, dekanoylová, undekanoylová, dodekanoylová, tridekanoylová, tetradekanoylová, pentadekanoylová, hexadekanoylová, heptadekanoylová nebo oktadekanoylová skupina.

Jakožto výhodné substituenty R⁸ pro alkyl, Ar, cykloalkyl a aralk se uvádějí například Hal, NO2 , NH2 , NHA'', jako je methylaminoskupina, NA’'2, jako je například dimethylaminoskupina, methoxyskupina, fenoxyskupina, acylová skupina, jako je například skupina formylová nebo acetylová, CN, NHCOA', jako je například acetamidoskupina, COOA’, jako je například COOH nebo methoxykarbonylová skupina, CONA’2 nebo SO2A', zvláště například atom fluoru, chloru, hydroxylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, dimethalaminoskupina, methylthioskupina, skupina methylsulfinylová, methy1sulfonylová mebo fenylsulfonylová skupina.

Ve skupině alkylove, alkylenové a cykloalkýlové mohou být jedna, dvě nebo tři methylenové podíly nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry.

• a flr-CO znamená skupinu aroylovou a s výhodou benzoylovou nebo naftoylovou skupinu.

flr znamená nesubst1tuovanou, s výhodou, jak naznačeno monosubstituovanou skupinu fenylovou, zvláště s výhodou skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropy1fenylovou, o-, m- nebo p-terc-butylfeny1ovou, o-, m- nebo p-kyanof enyl ovou, o-, m- nebo p-methoxyf enyl ovou, o-, πιnebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, mnebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p-methy1thiofenylovou, o-, m- nebo p-methy1sulfiny1fenylovou, o-, m- nebo p-methylsulfonylfenylovou, o-, m- nebo p-aminofenylovou, o-, m- nebo p-methylam1nořenylovou, o-, m- nebo p-dimethylarainofenylovou, o-, m- nebo p-nitrofenylovou, dále s výhodou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dibromfenylovou, 2-chlor-3-methylfenylovou, 2-chlor-4-methy1fenylovou, 2-chlor-5-methy1fenylovou, 2-chlor-6-methy1fenylovou, 2-methy1-3-chlorfenylovou, 2-methyl-4-chlorfenylovou, 2-methyl-5-chlorfenylovou, 2-methyl-6-chlorfenylovou, 3-chlor-4-methylfenylovou, 3-chlor-5-methy1fenylovou, 3-methyl-4-chlorfenylovou, 2-brom-3-methylfenylovou, 2-brom-4-methylfenylovou, 2-brom-5-methy1fenylovou, 2-brom-6-methylfenylovou, 2-methy1-3-bromfenylovou, 2-methyl-4-bromfenylovou, 2-methyl-5-bromfenylovou,

2-methyl-6-bromfenylovou, 3-brom-4-methy1fenylovou, 3-brom-5-methy1fenylovou, 3-methyl-4-bromfenylovou, 2,4-, 2,5-dinitrofenylovou, 2,5-, 3,4-dimethoxyfenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- nebo 3,4,5-trichlorfenylovou, 2,4,6-triterc-butylfenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, p-jodfenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 4-fluor-3,5-dimethylfenylovou, 2-fluor-4-bromfenylovou, 2,5-difluor-4-bromfenylovou, 2,4-dichlor-5-methy1fenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-6-methoxyfenylovou, 2-methoxy-5-methylfenylovou, 2,4,6-triisopropyl12 &

• »

9999 fenylovou, naftylovou, 1,3-benzodioxol-5-ylovou, 1,4-benzodioxan-6-ylovou, benzothiadiazol-5-ylovou nebo benzoxadiazol-5-ylovou skupinu.

Ar znamená dále s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo

3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 1.2.3-Οxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou,

1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou,

3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-,

5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,

7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinylovou nebo 2-,

4- , 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.

Symbol R⁶ znamená monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu, s výhodou skupinu 2- nebo 3-fůrylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo

5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výho13 « · • »

94 4 dou skupinu 1,2,3-triazol-1-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou,

3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 63-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothieny6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-,

7- nebo 8-chinolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinylovou nebo

2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.

nebo 7-benzofurylovou, 2lovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5Heterocyklické skupiny nohou být také popřípadě částečně nebo plně hydrogenovány.

Symbol R⁵ tak znamená například také skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou,

1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranylovou, 1,4-dioxanylovou,

1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1-, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylo14 • · • ······ · · ·· • · · · · · •··· · φφ · φ φ vou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolylovou, 1,2,3,4t.et.rahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-isochinolylovou skupinu.

Heterocyklleká jádra mohou být také monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituována Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, C0NH₂, N0₂, =NH nebo =0.

Symbol R⁶ znamená obzvláště výhodně skupinu lH-imidazol-2-ylovou, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylovou, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylovou, t-hiazol-2-y lovou, lH-benzimidazol-2ylovou, 2H-pyrazol-2-ylovou, ΙΗ-tetrazol-5-ylovou, 2-iminoimidazolidln-4-on-5-ylovou, 1-alkyl-l,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyridin-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo 1,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-ylovou skupinu.

Symbol R¹ znamená zvláště například hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, skupinu NH2 , NHMe, NHEt, NMe nebo NET. Především R¹ znamená hydroxylovou skupinu nebo sku pinu OEt.

Symbol R² znamená s výhodou například atom vodíku, skupinu acetylovou, propionylovou, aminokarbonylovou, Ν,N-dimethy1aminokarbonylovou, alkoxykarbonylovou, jako je například skupina pentyloxykarbonylová, skupinu alkylsulfonylovou, jako je například skupina methylsulfonylová, ethylsulfonylová, propylsulfonylová, butylsulfonylová, isobutylsulfonylová, 2,2-dlmethylpropylsulfonylová, fenylsulfonylová nebo benzylsulfonylová skupina. Symbol R² znamená především skupinu 2,2-dimethylpropoxykarbonylovou nebo butylsulfonylovou.

Symbol R³ znamená s výhodou například skupinu H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH, lH-imidazol-2-ylaminoskupinu, 4,5-dihydro-lH-imldazol-2-y1aminoskupinu, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yla15 • · w w · • · · • · · · I • · • · · · 9 minoskupinu, ΙΗ-benzimidazol-2-ylaminoskupinu, 2H-pyrazol-2-ylaminoskupinu, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylaminoskupinu, 1-methyl-1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylaminoskupinu. pyridin-2ylaminoskupinu, pyrimidin-2-ylaminoskupinu nebo 1,4,5,6-tet.rahydropyrimidin-2-ylaminoskupinu.

Symbol R⁴ a R⁵ znamená zcela především atom vodíku.

Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I. ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Ih, kde zvlášť, neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci la) R¹ OH;

lb) R¹ OH a

R² CO-OR⁷ nebo SO2R⁷:

lc) R¹ OH a

R² CO-OR⁷ nebo S0₂R⁷

R³ skupinu H₂N-CC=NH), H₂N-C(=NH)-NH, IH-imidazol-2-y1aminoskupinu, 4,5-di hydro-1H-imidazol-2-ylaminoskupinu, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylaminoskupinu , ΙΗ-benz im i dazo1-2-y1am i noskupi nu, 2H-pyrazo1-2-ylaminoskupinu , 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylaminoskupinu, 1-methyl-1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylaminoskupinu , pyridin-2-ylaminoskupinu, pyrimidin-2-ylaminoskupinu nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylaminoskupinu;

Id) m

1;

Ie) m

R¹ a

OH;

• · · ·· · ·· · · ·· · ··· ··· ······· · · ·· · · • · · · · ··· * · · · · ·· ··· · · ····

If) R¹R² m

Ig) R¹R²R⁷ m

OH a

CO-OR⁷ nebo SO₂R⁷ a 1;

OH a

CO-OR⁷ nebo SO2R⁷, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 1:

Ih) R¹ OH a

R² CO-OR⁷ nebo SO2R⁷

R⁷ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R³ skupinu H₂N-C(=NH), H₂N-C(=NH)-NH, 1H-imidazol-2-y1aminoskupinu, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylaminoskupinu, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylarainoskupinu , ΙΗ-benzimidazol-2-ylaminoskupinu, 2H-pyrazol-2-ylami noskupi nu, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylaminoskupinu, 1-methy1-1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylaminoskupinu , pyri d i n-2-y1am i noskup i nu, pyr im i d i n-2-y1am i noskup i nu nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylaminoskupinu;

R⁴, R⁵ atom H, m 1 a n 2, 3 nebo 4:

a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to • 449 znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat také tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátfl solvolýzou zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.

Pro solvolýzu nebo pro hydrogenolýzu jsou jako výchozí látky vhodné sloučeniny obecného vzorce I, které mají místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxylové skupiny, s výhodou sloučeniny, které mají skupinu chránící aminoskupinu místo atomu vodíku vázaného na atom dusíku, zvláště sloučeniny, které mají skupinu R’-N, kde znamená R' skupinu chránící aminoskupinu místo skupiny HN a/nebo sloučeniny, které mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu místo atomu vodíku hydroxylové skupiny, například sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, avšak mají skupinu -COOR'', kde znamená R'’ skupinu chránící hydroxylovou skupinu místo skupiny -COOH.

Výhodnými jsou také oxadiazolové deriváty, které se mohou převádět na odpovídající amidinosloučeniny.

Amidinoskupina se mflže uvolňovat ze svých oxadiazolových derivátfl například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například Raneyova niklu). Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou níže uvedená rozpouštědla, zvláště alkoholy jako je methanol nebo ethanol, organikcé kyseliny, jako je kyselina octová nebo propionová nebo jejich směsi. Zpravidla se hydrogenolýza provádí při teplotě přibližně 0 až 100 C a za tlaku 0,1 až 20 MPA, s výhodou při teplotě 20 až 30 C a za tlaku 0,1 až 2 MPA.

Zavedení oxadiazolové skupiny je možné, například reakcí kyanosloučenin s hydroxy1aminem a reakcí s fosgenem, s dial18 kylkarbonátem [sic], s estery chlormraavenčí kyseliny, s N,N'-karbonyldiimidazolem nebo s acetanhydridem.

Je také možné, že v molekule výchozí látky je několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou se v mnoha případech selektivně odštěpovat.

Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxy karbony love, aryloxykarbonylove a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylove jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylove jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terč-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylove jako skupina benzyloxykarbonylová (karbobenzoxy-CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová (MOZ), nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylová (Fmoc) skupina; a arylsulfonylové jako skupina 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou sku19 • · • · · ···· ···· ··· ··· · · · ······· · · ·· · · • · · · · ··· • · ·· · «· · · * ·· ···· piny BOC a Mtr, dále také CBZ, Fmoc. skupina benzylová, formylová a acetylová skupina.

Odštěpování skupiny chránící aminoskupinu se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxy1ovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel a kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9 = 1- Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti).

Skupiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu, nebo použitím přibližně 3 až 5n kyseliny chlorovodíkové v dioxanu při teplotě 15 až 30 C, skupina FMOC se mfiže odštěpovat 5 až 50% roztokem sekundářích aminů, například dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 °C.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (na20 • · · příklad katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako je palladium, s výhodou na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až o

100 C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 C.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen: chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril: sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; voda nebo směsi těchto rozpouštědel.

Je také možné skupiny symbolu R¹, R² a/nebo R³ převádět na jiné skupiny symbolu R¹, R² a/nebo R³. Zvláště se ester karboxylové kyseliny může převádět na karboxylovou kyselinu. Je tedy možné hydrolyzovat ester obecného vzorce I. Vhodně se taková operace provádí solvolýzou nebo hydrogenolýou, jak shora uvedeno, například za použití hydroxidu sodného nebo draselného v systému dioxan/voda při teplotě 0 až 60 C, s výho21 dou 10 až 40 C.

Konverze kyanoskupiny na amidinoskupinu se provádí například reakcí s hydroxy1aminem a následnou redukcí N-hydroxyami dinu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru například palladia na uhlí.

Je také možné nahrazovat běžnou skupinu chránící aminoskupinu vodíkem odstraňováním chránící skupiny, jak shora popsáno. solvolýzou nebo hydrogenolýzou nebo uvolňováním aminoskupiny chráněné běžnou chránící skupinou solvolýzou nebo hydrogenolýzou .

Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R³skupinu H2N-C(=NH)-NH-. se může odpovídající aminos loučenina zpracovávat araidinačním činidlem. Jakožto výhodné amidinační činidlo se uvádí l-amidino-3.5-dimethylpyrazol (DPFN), kterého se používá zvláště v podobě jeho nitrátu. Zpracování se s výhodou provádí za přísady zásady, jako je triethylamin nebo ethyldiisopropylamin, v inertním rozpouštědle nebo v rozpouštědlové směsi například ve směsi vody a dioxanu, při teplotě 0 až 120 C, s výhodou 60 až 120 C.

Pro přípravu amidinu obecného vzorce I (kde znamená R³skupinu -C(=NH)-NH2, se mfiže amoniak adovat na nitril obecného vzorce I (R³ znamená skupinu CN). Adice se s výhodou provádí několikastupňové o sobě známým způsobem: a) převede se nitril působením sirovodíku na thioamid, který se převádí alkylačním činidlem, například methyljodidem na odpovídající S-alkylimidothioester, který se jako takový nechává reagovat s amoniakem za získání amidinu, b) převádí se nitril působením alkoholu například ethanolu v přítomnosti chlorovodíku na odpovídající imidoester, který se zpracovává amoniakem nebo c) nechává se reagovat nitril s 1ithiumbisCtrimethylsilyl)amidem a získaný produkt se následně hydrolyzuje.

Volné aminoskuplny se mohou dále acylovat o sobe známým způsobem za použití chloridu nebo anhydridu kyseliny nebo se mohou alkylovat nesubstituovaným logenidem, s výhodou v inertním chlormethan nebo tetrahydrofuran, jako jsou triethylamin nebo pyrid nebo substituovaným alkylharozpouštědle, jako jsou dia/nebo v přítomnosti zásady, o

in, při teplotě -60 až 30 C.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I mohou převádět na své fyziologicky přijatelné kovové nebo amoniové soli reakcí se zásadou. Jakožto možné soli se uvádějí zvláště soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amoniové dále substituované amoniové soli, například dimethylamoniové, diethylamoniové, diisopropy1amoniové, monoethanolamoniové, diethanol23 • · amoniové, nebo diisopropylamoniové, cyklohexylamoniové, dicyklohexy lamon i ové , dibenzylethylendiamoniové, dále například soli s argininem nebo s lysinem.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny, jako je kyselina β-kafrsulfonová. Výhodné je také dělení enantiomerfi pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoylfenylglycinem): jako eluční činidlo je vhodná například směs hexan/isopropanol/acetonitri 1 například v objemovém poměru 82 = 15 : 3.

Je rovněž možné získat opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I způsoby shora popsanými za použití výchozích látek, které jsou již opticky aktivní.

Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště nechemickým způsobem. Za tímto účelem se převádějí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, polopevným nebo kapalným nosičem nebo excipientem a popřípadě v kombineci s ještě jednou nebo s několika dalšími účinnými látkami.

Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jedno léčivo obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné • · · · · · · ···· • · · ··· · · · «······ · · · · · · • · ··· ··· ···· · ·· ··· ·· ···· soli a popřípadě nosiče a/nebo excipienty a popřípadě další liči nné látky.

Tyto prostředky se mohou používat v humánní a ve veterinární medicíně- Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě inhalčních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerlntriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, potažené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy. Pro podávání ve formě inhalačních sprejů se účinná látka rozpouští nebo suspenduje ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů (jako jsou například oxid uhličitý nebo fluorchlorované uhlovodíky). V takovém případě se přitom používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat alespoň jedno fyziologicky kompatibilní rozpouštědlo, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě známých zařízení k tomuto účelu.

Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce

I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátfl pro výrobu léčiv pro léčení nemocí, které jsou založeny na expresi a na patologické funkci «νβ3 a «νβ5 Integrinových receptoru.

Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátfl pro výrobu léčiv pro léčení patologicky angiogenních nemocí, thromboz, srdečního infarktu, koronárního onemocnění srdce, arteriosklerozy, nádorů, osteoporózy, reumatické a rtritidy restenózy a diabetické retinopatie.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé prostředky, zvláště obdobně jako obchodně dostupné integrinové inhibitory avšak zvláště jako podle amerického patentového spisu číslo US-A-4 472305, s výhodou v dávce přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrflznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je parenterální podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým zpAsobeo v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, oopřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuj⁰ ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí oddělení organické fáze a její vysušení síranem sodným, a odpaření a čištění zbytku chromatografii na silikage26 • 4

lu a/nebo krystalizací.

Hmotová spektrometrie (MS) =

El (elektronový ráz-ionizace)M⁺

FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)⁺

EM/MS (elektronový sprej MS) (M+H)⁺

Uváděné hodnoty Rf jsou stanoveny chromatografií v tenké vrstvě za použití TLC filnmů, silikagelu 60 F254Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3-<7-[2-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)ethyl]-9H-fluoren-2-y1)-2-(2,2-dimethylpropoxykarbonylamino)propionová kysel ina

Roztok 19,8 g 2,7-di(brommethy1)fluorenu, 16,3 g diethyl-2-(2,2-dimethylpropoxykarbonylamino)malonátu a 15,6 g uhličitanu draselného ve 300 ml acetonitrilu se míchá po dobu čtyř o

hodin při teplotě 90 Ca po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se surový produkt chromatografuje na silikagelu (petroleumether/dichlormethan 4=1). Získá se 5,1 g diethyl-2-(7-brommethyl-9H-fluoren-2-ylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropoxykarbonylamino)malonátu (AB) o hodnotě Rf 0,45.

Roztok 5,1 g AB a 0,8 g kyanidu sodného ve 30 ml dimeto hylformámidu se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 90 C. Obvyklám zpracováním se získá 4,1 g diethyl-2-(7-kyanomethy19H-fluoren-2-ylmethy1)-2-(2,2-dimethylpropoxykarbonylamino)malonát-u (AC) o hodnotě Rf 0,18 (petroleumether/ethylacetát 4=1).

Roztok 4,1 g AC v 50 ml methanolu a 4,6 ml ledové ky2.7 • 4

4444 seliny octové se zpracovává 1,05 g chloridu kobaltnatého, 3,06 g borhydridu sodného [sic] se přidá za míchání a chlazení a směs se následně míchá po dobu 16 hodin. Zpracuje se obvyklým způsobem a chromatografuje se na silikagelu (ethylacetát/methanol 4=1). Tak se získá 2,0 g diethyl-2-(7-aminoethyl-9H-fluoren-2-y 1 methyl )-2-(2,2-dimethy 1 propoxykarbonylamino)malonát.u (AD) o hodnotě Rf 0,14 (methanol).

Roztok 0,6 g AD , 1 g 2-(3,5-dimethylpyrazoly1)-4,5-dihydroimidazolu a 1 ml triethylaminu ve 30 ml dimethylf ormamidu o

se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 100 C. Po odstranění rozpouštědla a čištění chromatografii HPLC, se získá 220 mg diethy 1 -2-(7-[2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)ethy1]-9H f luoren-2-y 1 methyl) -2-(2,2-dimethy 1 propoxykarbony lam i no )raalonátu (AE) o hodnotě Rf 0,69 (ethylacetát/methanol 1:1).

Roztok 0,22 g AE a 50 mg hydroxidu draselného ve 20 ml ethylenglýkolmonoethyletheru se míchá po dobu čtyř dnfi při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí ve 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 5 ml acetonitrilu o

a míchá se po dobu dvou dnfi při teplotě 100 C. Po odstranění rozpouštědla a čištění chromatografii HPLC, se získá 100 mg 3-(7-[2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)ethy1]-9H -fluoren-2-yl)-2-(2,2-dimethylpropoxykarbonylamino)propionové kysel lny.

ES/MS 479,3.

Následující sloučeniny se získají obdobným způsobem:

3-(7-[2-(benzimidazol-2-ylamino)ethyl]-9H-fluoren-2-yl>-2-(2,2-dimethylpropoxykarbonylamino)propionová kysel ina,

EM/MS 527:

3-<7-[2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)ethyl ]-9H-f1uoren-2-yl)-2-but.ylsulfonamidopropionová kysel ina;

3-<7-[2-(benzImidazol-2-ylamino)ethyl]-9H-fluoren-2-y1)-2-butylsulfonamidopropionová kyselina.

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu;

Příklad fl

Injekční ampulky

Roztok 1OO g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí. za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá Injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

* · · ·» » ·· · · • · * ···· »··· • ··· · « · ·····»· * · ·· · _# • · ι«· ·»· ··♦· 4 ·· *«t «· ····

Příklad B

Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dlhydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy,

1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.

*· · ·· · »· «· • * * .··· ··,· • · · ··· . , « • ···· · · . ···« a • · · · · · · a ···· a »· «·· _l( .*«»

Příklad F

Povlečené tablety

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsoben povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad H

Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zflitruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofi lizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I

Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Průmyslová využitelnost

Derivát fluorenu je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nemocí, které jsou založeny na expresi a na patologické funkci <z_vp3 a avp5 integrinových receptorů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát fluorenu obecného vzorce I

NHR² kde znamená

R¹ skupinu OR⁷ , NHR⁷ nebo NA’'2,

R² atom H, CO-R⁷, CO-OR⁷, CONHR⁷, C0NA''₂ nebo SO2R⁷,

R⁴, R⁵ vždy na sobě nezávisle atom H, Hal, NO2 , NHR⁷, NA''2, OR⁷, -CO-R⁷, SO3R⁷, SO2R⁷ nebo SR⁷,

R³ NH₂ , -CC=NH)-NH₂, -NH-CÍ

NH)-NH₂ -CC=0)-N=C(NH2>2 nebo která je nesubstituovaná -COOA, -OH nebo běžnou nebo R⁶-NH~, nebo je monosubstituovaná -COA, skupinou chránící aminoskupinu

R⁶ monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubsti tuovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná Hal, A'', -CO-A’, OA’, CN, COOA', nebo cykloalkykterá je nesubdisubstituovaná

C0NH₂, N0₂, =NH nebo =0,

R⁷ atom H, R, Ar nebo aralk,

A alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku lovou skupinu se 3 až 15 atomy uhlíku, st-ituovaná nebo je monosubst i tuovaná, nebo trisubstituovaná skupinou R⁸ a přičemž jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry,

R⁸ Hal, N02 , NHA', NA''₂, 0A' , fenoxy, CO-A', S0₃A' , CN,

NHCOA', COOA', CONA'2 nebo S0₂A',

A' atom H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A'' alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Ar monocyklickou nebo bicyklickou atomatickou skupinu mající O, 1, 2, 3, nebo 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a/nebo skupinou R⁸ , aralk aralkylenovou skupinu se 7 až 14 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R⁸ a přičemž jedna, dvě nebo tři methylenové podíly jsou popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry,

Hal atom F, Cl, Br nebo J, m, n na sobě nezávisle 0, 1, 2, 3, nebo 4 a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.

• · · ·
2. Enantiomery nebo diastereomery sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
3. Derivát fluorenu obecného vzorce I podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího

a) 3-(7-12-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)ethyl]-9H-fluoren-2-yl)-2-(2,2-dimethylpropoxykarbonylamino)propionovou kyselinu,

b) 3-(7-12-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)ethyl1-9H-fluoren-2-yl)-2-butylsulfonamidopropionovou kysel inu a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
4. Způsob přípravy derivátu fluorenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam nebo jeho solí podle nároku 1,vyznačující se tím, že

a) se uvolňuje sloučenina obecného vzorce I ze svého funkčního derivátu zpracováním solvolyzačním, redukčním nebo hydrogenolyzačním činidlem nebo,

b) skupina symbolu R¹ , R² a/nebo R³ se převádí na jinou skupinu symbolu R¹, R² a/nebo R³ tak, že

i) se převádí aminoskupina na guanidinoskupinu reakcí s amidinačním činidlem, ii) hydrolyzuje se ester, iii) převádí se hydroxyamidin na amidin hydrogenací, a/nebo se zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí na svoj i sůl.
5. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce

I, kde znamená R¹ hydroxylovou skupinu a R², R³, R⁴ R⁵, man mají v nároku 1 uvedený význam a jejich solí a solvátů .vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II • · · · · ···· · ·· ··· kde znamená R¹ O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R², R³ , R⁴ R⁵, man mají v nároku 1 uvedený význam, hydrolyzuje a následně dekarboxyluje.
6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 3 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jako léčiva.
7. Léčivo podle nároku 6 jakožto inhibitor pro léčení poruch, které jsou založeny na expresi a na patologické funkci «νβ3 a «víte integrinových receptorfi.
8. Léčivo podle nároku 6 jakožto antagonist GPIIb/IIIa pro léčení thromboz, srdečního infarktu, koronárního onemocnění srdce a arteriosklerozy.
9. Léčivo podle nároku 7 jakožto inhibitor a_v integrinových receptorfi k léčení patologicky angiogenních nemocí, thromboz, srdečního infarktu, koronárního onemocnění srdce, arteriosklerozy, nádorfl, osteoporózy a reumatické artritidy.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í , že obsahuje jako účinnou látku alespoň jedno léčivo podle nároku 7 až 9 a popřípadě nosiče a/nebo excipienty a popřípadě další účinné sloučeniny.

• ····«· I • · · <

• · · · · · ·
11. Použití sloučenin podle nároku 1 až 3 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátfl pro výrobu léčiv pro léčení poruch, které jsou založeny na expresi a na patologické funkci ανβ3 a «vfe integrinových receptorfl.
12. Použití sloučenin podle nároku 1 až 3 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátfl pro výrobu léčiv pro léčení patologicky angiogenních nemocí, thromboz, srdečního infarktu, koronárního onemocnění srdce, arteriosklerozy, nádorů, osteoporózy, reumatické artritidy restenózy a diabetické retinopatie.