CN1368962A - 芴衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其生理可接受盐和溶剂化物,其中R1、R2、R4、R5、m和n具有权利要求(1)指出的含义,其可以用作整联蛋白抑制剂,尤其是用来预防和治疗血液循环性疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉粥样硬化、骨质疏松症、经血管发生维持或传播的病变过程以及肿瘤治疗中。

Description

芴衍生物
本发明涉及式I的化合物
Figure A0081147600051
其中：
R1是OR7、NHR7或NA″2，
R2是H、CO-R7、CO-OR7、CONHR7、CONA″2或SO2R7，
R4，R5在各种情况中彼此独立地是H、Hal、NO2、NHR7、NA″2、OR7、-CO-R7、SO3R7、SO2R7或SR7，
R3是-NH2、-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝O)-N＝C(NH2)2，
Figure A0081147600052
其是未取代或被-COA、-COOA、-OH或被常规氨基保护基单取代，或R6-NH-，
R6是具有1-4个N、O和/或S原子的单-或双环杂环，其未取代或被1、2或3个Hal、A″、-CO-A’、OA’、CN、COOA’、CONH2、NO2、＝NH或＝O取代，
R7是H、A、Ar或芳烷基(aralk)，
A是具有1-15个C原子的烷基或具有3-15个C原子的环烷基，其未取代或被R8一-、二-或三取代，而且其中1、2或3个亚烷基可以被N、O和/或S取代，
R8是Hal、NO2、NHA’、NA″2、OA’、苯氧基、CO-A’、SO3A’、CN、NHCOA’、COOA’、CONA’2或SO2A’，
A’是H或具有1-6个C原子的烷基，
A″是具有1-6个C原子的烷基，
Ar是具有0、1、2、3、或4个N、O和/或S原子的单-或双环芳族环系，其未取代或被具有1-6个C原子的烷基和/或R8一-、二-或三取代，
芳烷基是具有7-14个C原子的亚芳烷基(aralkylene)，其未取代或被R8一-、二-或三-取代，并且其中1、2或3个亚烷基可以被N、O和/或S取代，
Hal是F、Cl、Br或I，
m，n在各种情况中彼此独立地是0、1、2、3或4，
及其生理可接受盐和溶剂化物。
WO 97/24124中公开了其它玻连蛋白拮抗剂。在例如WO 96/18602中描述了双环血纤蛋白原拮抗剂。
本发明基于发现具有有价值特性的新化合物的目的，特别是那些可以用于制备药物的化合物。
业已发现式I的化合物及其盐和溶剂化物具有非常有价值的药理学特性，同时具有良好的耐受性。它们尤其可以作为整联蛋白抑制剂，特别是抑制αV整联蛋白受体与配体的相互作用的抑制剂。所述的化合物在整联蛋白αVβ3和αVβ5的情况中表现出特有的活性。该化合物作为粘着受体拮抗剂对αVβ3受体具有极其特定的作用。这种作用可以通过诸如下述方法证实：J.W.Smith等人，J.Biol.Chem.265，11008-11013和12267-12271(1990)。B.Felding-Habermann和D.A.Cheresh在Curr.Opin.Cell.Biol.5，864(1993)描述整联蛋白作为粘着受体、尤其是受体αVβ3对于多种现象和综合征的重要性。
P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science 264，569-71(1994)中描述了血管发生的起源对血管整联蛋白和细胞外基质蛋白之间的相互作用的依赖。
P.C.Brooks，A.M.Montgomery，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld，T.-Hu，G.Klier和D.A.Cheresh在Cell 79，1157-64(1994)中描述了环肽对这种相互作用的抑制的可能性和由此对血管发生性血管细胞的细胞凋亡(编程性细胞死亡)的引发。
按照类似于F.Mitjans等在J.Cell Science 108，2825-2838(1995)中所述的方法，可以在细胞粘着试验中提供本发明的化合物还能够防止活细胞与相应基质蛋白的粘附并由此阻止肿瘤细胞与基质蛋白的粘附的实验证据。
P.C.Brooks等在J.Clin.Invest.96，1815-1822(1995)描述了用于控制抗癌和用于治疗肿瘤诱导的血管发生疾病的αVβ3拮抗剂。按照本发明式I的化合物可以用作药物活性成分，特别是用于肿瘤病、骨质疏松症、骨溶性疾病和用于抑制血管发生的治疗。
那些阻断整联蛋白受体和配体，如血纤蛋白原与血纤蛋白原受体(糖蛋白IIb/IIIa)的相互作用的式I化合物可以作为糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂预防肿瘤细胞通过转移扩散。这通过下列观察加以证实：肿瘤细胞由局部肿瘤进入血管系统的扩散是经过微团聚体(微血栓)的形成是通过肿瘤细胞与血小板的相互作用而发生的。通过微团聚体内的保护作用使肿瘤细胞被屏蔽且令免疫系统的细胞无法识别。微团聚体能够附着在血管壁上，由此便于肿瘤细胞进一步渗透到组织内。由于通过血纤蛋白原与位于活化血小板上的血纤蛋白原受体结合可以介导微血栓的形成，所以GPIIb/IIIa可以被认为是有效的转移抑制剂。
除血纤蛋白原、纤连蛋白和[空白]Willebrand因子结合血小板的血纤蛋白原以外，式I的化合物还可以抑制其他粘着蛋白如玻连蛋白、胶原和层粘连蛋白与不同细胞类型的表面上的相应受体的结合。特别是，它们阻止血小板血栓的形成，并由此可以用来治疗血栓形成、中风、心肌梗塞、炎症和动脉粥样硬化。
所述化合物的特性也可以通过EP-A1-0 462 960中所述的方法加以证实。EP-A1-0 381 033中所公开的方法可以证明对血纤蛋白原结合血纤蛋白原受体的抑制作用。
利用Born的方法(Nature 4832，927-929，1962)可以体外验证血小板聚集抑制作用。
本发明涉及作为药物的式I的化合物及其生理可接受盐和溶剂化物。本发明进一步涉及该药物作为控制基于αVβ3和αVβ5整联蛋白受体的表达和病理机能的疾病的抑制剂。本发明还涉及作为GPIIb/IIIa拮抗剂用来控制血栓形成、心肌梗塞、冠心病和动脉粥样硬化的药物，和作为αV整联蛋白抑制剂用来控制病理性生血管疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉粥样硬化、肿瘤、骨质疏松症、炎症和类风湿性关节炎的药物。
式I的化合物可以在人体或兽药中作为药物活性化合物使用，用于预防和/或治疗血栓形成、心肌梗塞、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、肿瘤疾病、溶骨性疾病(如骨质疏松症)、病理性生血管疾病；例如，炎症、眼科疾病、糖尿病性视网膜病、(视网膜)黄斑变性、近视、眼组织胞浆病、类风湿性关节炎、骨关节炎、虹膜红变性青光眼、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、动脉粥样硬化、牛皮癣、血管成形术后再狭窄、病毒性感染、细菌性感染、真菌性感染；在急性肾衰和创伤愈合中用来促进愈合进程。
式I的化合物可以作为抗微生物活性物质应用在使用了生物材料、植入物、导管或心脏起搏器的手术中。它们在此具有防腐作用。抗微生物活性的效能可以通过P.Valentin-Weigund等在Infectionand Immunity，2851-2855(1988)中所述的方法加以证实。
本发明进一步涉及一种制备权利要求1的式I的化合物及其盐和溶剂化物的方法，其特征在于：
a)通过用溶剂解试剂、还原剂或氢解剂处理从其官能衍生物释放出式I的化合物，或
b)基团R1、R2和/或R3转化为另一R1、R2和/或R3基团，
通过例如：
i)通过与脒化剂反应使氨基转化为胍基，
ii)水解酯，
iii)通过氢解使羟基脒转化为脒，和/或将式I的碱或酸转化为其一种盐。
本发明进一步涉及一种制备权利要求1的式I化合物及其盐和溶剂化物的方法，其中R1是OH和R2、R3、R4、R5、m和n具有 1中所指出的含义，其特征在于水解式II的化合物且随后脱羧：
Figure A0081147600091
其中R1是具有1-6个C原子的O-烷基和R2、R3、R4、R5、m和n具有权利要求1中所指出的含义。
式I的化合物具有至少一个手性中心，因此可以发生多种立体异构形式。所有这些形式(例如D-和L-形式)及其混合物(如DL-形式)包含在式I中。
本发明的化合物也包括所谓的前药衍生物，即被例如烷基或酰基、糖或低聚肽修饰的且可以在生物体内迅速裂解为本发明的活性化合物的式I化合物。
本发明的化合物还包含所述化合物的溶剂化物。这些应理解为是指与水(水合物)或醇(如甲醇或乙醇)的加合化合物。
本发明中的符号含义如下：Ac                 酰基BOC                叔丁氧基羰基CBZ或Z             苄氧基羰基DCCI               二环己基碳二亚胺DBU                1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DMF                二甲基甲酰胺DOPA               (3，4-二羟苯基)苯胺DPFN               3，5-二甲基吡唑-1-甲脒硝酸盐DMAP               二甲基氨基吡啶EDCI               N-乙基-N，N’-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺Et                 乙基Fmoc               9-芴基甲氧基羰基HOBt               1-羟基苯并三唑Me                 甲基MTB醚              甲基叔丁基醚Mtr                4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基-磺酰基HONSu              N-羟基琥珀酰亚胺Np                 新戊基OBn                苄酯OBut               叔丁酯Oct                辛酰基OMe                甲酯OEt                乙酯Orn                鸟氨酸POA                苯氧基乙酰基TBTU               O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基-脲四氟硼酸盐TFA                三氟乙酸pTSS盐             对甲苯磺酸盐Trt                三苯甲基(三苯基甲基)Z或CBZ             苄氧基羰基
上述含义适用于本发明中出现多次的所有基团，它们可以相同或不同，即彼此独立。
优选的式I化合物是那些式I的化合物，其中-(CH2)n-R3取代在该芴环系的2位且-(CH2)m-CH(NHR2)-COR1取代在芴环系的7位。
烷基优选是：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，另外还有：戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-、1，2，2-三甲基丙基、庚基、辛基、壬基或癸基，和例如三氟甲基或五氟乙基。
A’优选是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
A″优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
环烷基优选是：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基或3-薄荷基。
亚烷基优选是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基，优选亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。芳烷基是芳亚烷基且优选亚烷基苯基，并且例如优选苄基或苯乙基。
A特别优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
CO-A’是烷酰基或环烷酰基，并且优选甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基或十八烷酰基。
对于烷基、芳基、环烷基和芳烷基来说优选的取代基R8适宜是，例如Hal，NO2，NH2；NHA″，如甲基氨基；NA″2，例如二甲基氨基；甲氧基，苯氧基；酰基，例如甲酰基或乙酰基；CN；NHCOA’，如乙酰氨基；COOA’，如COOH或甲氧基羰基；CONA’2或SO2A’；特别是，如F、Cl、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲基氨基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基或苯基磺酰基。
在烷基、亚烷基和环烷基中，1、2或3个亚烷基可以在各种情况中被N、O和/或S替代。
Ar-CO是芳酰基并且优选苯甲酰基或萘甲酰基。
Ar是苯基，其未取代，优选如上所述被一取代，尤其优选苯基、o(邻)-、m(间)-或p(对)-甲苯基、o-、m-或p-乙基苯基、o-、m-或p-丙基苯基、o-、m-或p-异丙基苯基、o-、m-或p-叔丁基苯基、o-、m-或p-氰基苯基、o-、m-或p-甲氧基苯基、o-、m-或p-乙氧基苯基、o-、m-或p-氟代苯基、o-、m-或p-溴代苯基、o-、m-或p-氯代苯基、o-、m-或p-甲硫基苯基、o-、m-或p-甲基亚磺酰基苯基、o-、m-或p-甲基磺酰基苯基、o-、m-或p-氨基苯基、o-、m-或p-甲基氨基苯基、o-、m-或p-二甲基氨基苯基、o-、m-或p-硝基苯基；进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴-苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、p-碘代苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，4，6-三异丙基苯基、萘基、1，3-苯并二噁唑-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基。
Ar进一步优选2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基；特别优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑基-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基、2-、3-或4-4-H-硫代吡喃基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基(quinolinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
R6是一-或二环杂环，优选2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，特别优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基、2-、3-或4-4-H-硫代吡喃基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基(quinolinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
杂环基团也可以部分或全部氢化。
因此，R5也可以是2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基。
上述的杂环也可以被1、2或3个Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O取代。
R6极其特别优选1H-咪唑-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亚氨基-咪唑烷-4-酮-5-基、1-烷基-1，5-二氢-咪唑-4-酮-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基。
R1特别例如是羟基、甲氧基、乙氧基、NH2、NHMe、NHEt、NMe2或NEt2。极其特别优选R1是OH或OEt。
R2优选，例如H、乙酰基、丙酰基、氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基；烷氧基羰基，如戊氧基羰基；烷基磺酰基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、2，2-二甲基丙基磺酰基、苯基磺酰基或苄磺酰基。R2特别优选2，2-二甲基丙氧基羰基或丁基磺酰基。
优选R3是，例如H2N-C(＝NH)、H2N-(C＝NH)-NH、1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、2H-吡唑-2-基氨基、2-亚氨基-咪唑烷-4-酮-5-基氨基、1-甲基-1，5-二氢咪唑-4-酮-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、嘧啶-2-基氨基或1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基。
R4和R5特别优选H。
所以，本发明特别涉及那些式I的化合物，其中至少一个上述基团具有一种上述优选的含义。化合物的一些优选基团可以表示为下列子式Ia-Ih，其相应于式I且其中没有更详细描述的基团具有式I所述的含义，而其中：在Ia)中，R1是OH；在Ib)中，R1是OH，和
     R2是CO-OR7或SO2R7；在Ic)中，R1是OH，
     R2是CO-OR7或SO2R7和
     R3是H2N-C(＝NH)、H2N-(C＝NH)-NH、1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、2H-吡唑-2-基氨基、2-亚氨基-咪唑烷-4-酮-5-基氨基、1-甲基-1，5-二氢咪唑-4-酮-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、嘧啶-2-基氨基或1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基；在Id)中，m是1；在Ie)中，m是1和
     R1是OH；在If)中，R1是OH，
     R2是CO-OR7或SO2R7和
     m是1；在Ig)中，R1是OH，
     R2是CO-OR7或SO2R7和
     R7是具有1-6个C原子的烷基和
     m是1；在Ih)中，R1是OH，
     R2是CO-OR7或SO2R7，
     R7是1-6个C原子的烷基，
     R3是H2N-C(＝NH)、H2N-(C＝NH)-NH、1H-咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、1H-苯并咪唑-2-基氨基、2H-吡唑-2-基氨基、2-亚氨基-咪唑烷-4-酮-5-基氨基、1-甲基-1，5-二氢咪唑-4-酮-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、嘧啶-2-基氨基或1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基；
     R4、R5是H，
     m是1和
     n是2、3或4；及其生理可接受盐和溶剂化物。
式I的化合物和制备它们的起始物质还可以通过本身已知的方法制备，如文献所述(例如标准著作，如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有机化学的方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；)，也就是在已知且适合上述反应的条件下进行。还可以应用已知方法的改进方案，但在此不作详细描述。
如果希望，起始物质也可以就地形成，使它们不必从反应混合物分离，而是立刻进一步转化为式I的化合物。
可以适当地通过用溶剂解试剂或氢解试剂处理使其一种官能衍生物释放出式I的化合物来获得式I的化合物。
适宜溶剂解或氢解的起始原料是那些符合式I但含有代替一个或多个游离氨基和/或羟基的相应被保护氨基和/或羟基的化合物，优选那些替代与N原子相连的H原子、带有氨基保护基的化合物，特别是那些代替HN基、带有R’N基的化合物，其中R’是氨基保护基，和/或那些替代羟基的H原子、带有羟基保护基的化合物，例如那些对应式I但带有代替-COOH基的-COOR″基的化合物，其中R″是羟基保护基。优选的起始物质也可以是噁二唑类衍生物，其可以转化为相应的脒基化合物。
例如，通过在催化剂(如阮内镍)的存在下用氢处理可以释放出其噁二唑衍生物中的脒基。适用的溶剂是下列溶剂，特别是醇，如甲醇或乙醇；有机酸，如乙酸或丙酸，或它们的混合物。通常，氢解是在约0-100℃的温度下和约1-200bar的压力下进行，优选20-30℃(室温)和1-10bar。
譬如，通过氰基化合物与羟胺的反应和与光气、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N’-羰基二咪唑或乙酸酐反应可以引入噁二唑基。
也可以有多个相同或不同的保护氨基和/或羟基存在于起始原料的分子内。如果存在的保护基彼此不同，它们可以在许多情况中有选择地脱除。
术语“氨基保护基”是已知的一般性术语，并且涉及适于保护(封阻)氨基对抗化学反应但其易于在预期化学反应之后从分子内除去的基团。此类基团的典型特别是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于在预期反应(或反应顺序)后脱去氨基保护基，其种类和大小并不是关键；然而，可取的是那些具有1-20，特别是1-8个C原子的基团。术语“酰基”在有关本发明方法中以最广义理解。它包括由脂肪族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基，而且特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基和尤其是芳烷氧基羰基。此类酰基的实例是烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基，如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯酰基(toluyl)；芳氧基烷酰基，如POA；烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，如CBZ(″苯甲氧甲酰基″)、4-甲氧基苄氧基羰基、FMOC；和芳基磺酰基，如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，另外有CBZ、Fmoc、苄基、甲酰基和乙酰基。
氨基保护基的脱除取决于所用的保护基，其可以采用如强酸，适宜使用TFA或高氯酸，但也可以使用其他强无机酸，如氢氯酸或硫酸；强有机羧酸，如三氯乙酸；或磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸。附加惰性溶剂的存在是可以的，但并不一定是必需的。适用的惰性溶剂优选是例如，有机羧酸，如乙酸；醚，如四氢呋喃或二噁烷；酰胺，如DMF；卤代烃，如二氯甲烷；还有醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。也可以使用上述溶剂的混合物。适宜使用过量的TFA而不加入其他溶剂，高氯酸采取的是比例为9∶1的乙酸和70％高氯酸的混合物的形式。裂解的反应温度适宜在约0至约50℃内，优选在15至30℃(室温)内。
BOC、OBut和Mtr可以优先被脱除，例如用存在于二氯甲烷中的TFA或用存在于二噁烷中的约3至5N HCl在15-30℃下处理；FMOC基团用约强度约5至50％的存在于DMF中的二甲胺、二乙胺或哌啶溶液在15-30℃下脱除。
氢解可脱除的保护基(如CBZ或苄基)可以通过，例如在催化剂(例如贵金属催化剂，如钯；优选用载体，如碳)的存在下用氢处理来脱除。适用的溶剂是上述那些，特别例如是醇，如甲醇或乙醇；或酰胺，如DMF。通常，氢解一般是在约0至100℃的温度和约1至200bar的压力下进行，优选20-30℃和1-10bar。CBZ的氢解在，例如5-10％Pd/C上在甲醇中或用甲酸铵(代替氢)在Pd/C上、于甲醇/DMF中、在20-30℃下顺利完成。
适用的惰性溶剂例如是：烃类化合物，如己烷，石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚类，如乙二醇一甲基或一乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)，乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；水；或这些溶剂的混合物。
可以进一步将基团R1、R2和/或R3转化为另一个R1、R2和/或R3。特别是，羧酸酯可以转化为羧酸。由此，可以水解式I的酯。这适宜通过如上所述的溶剂解或氢解反应进行，如使用存在于二噁烷/水中的NaOH或KOH在0至60℃的温度内，优选10-40℃的温度内进行。
通过与如羟胺反应并且随后用氢在催化剂(如Pd/C)存在下还原N-羟基脒可以实现氰基向脒基的转化。
通过溶剂解或氢解脱去上述保护基可以进一步用氢代替常规的氨基保护基，或通过溶剂解或氢解释放出被常规保护基保护的氨基。
为了制备其中X是H2N-C(＝NH)-NH-的式I化合物，可以用脒化试剂处理相应的氨基化合物。一种优选的脒化试剂是1-脒基-3，5-二甲基吡唑(DPFN)，特别是使用其硝酸盐的形式。上述处理适宜在碱(如三乙胺或乙基二异丙基胺)的加入、于惰性溶剂或溶剂混合物(如水/二噁烷)中、在0-120℃，优选60-120℃的温度内进行。
为了制备式I的脒(X＝-C(＝NH)-NH2)，可以在式I的腈(R3＝CN)上加合氨。该加合作用适宜在许多步骤中通过本身已知的方式实现，a)用H2S使腈转化为硫代酰胺，其用烷基化试剂如CH3I转化为相应的S-烷基-亚氨基硫代酸酯，其部分与NH3反应得到脒，b)利用醇(如乙醇)、在HCl的存在下使腈转化为相应的亚氨酸酯，并且用氨处理该化合物，或c)该腈与双(三甲基甲硅烷基)氨化锂反应且随后水解该产物。
此外，游离氨基可以按照常规方式用酰氯或酸酐酰化或用未取代或取代的烷基卤化物烷基化，这些反应适合在惰性溶剂(如二氯甲烷或THF)中和/或在碱(如三乙胺或吡啶)的存在下、于-60至+30℃下进行。
另一方面，式I的碱可以用酸转化为相关的酸加成盐，譬如通过等量的碱和等量的酸在惰性溶剂(如乙醇)中的反应且随后蒸发。适合这种反应的酸特别是那些生成生理可接受盐的酸。所以，可以使用无机酸，如硫酸、硝酸、氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、磷酸类(如正磷酸)、氨基磺酸；以及有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸类化合物，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一-和二磺酸，和月桂基硫酸。与生理不可接受酸生成的盐，如苦味酸盐，可以用来分离和/或纯化式I的化合物。
另一方面，式I的酸通过与碱反应可以转化为其一种生理可接受金属或铵盐。可用的盐特别是钠、钾、镁、钙和铵盐；进一步取代的铵盐，如二甲基-、二乙基或二异丙基铵盐；一乙醇-、二乙醇-或二异丙基铵盐，环己基-或二环己基铵盐，联苄基乙二铵盐；此外，例如与精氨酸或赖氨酸的盐。
式I的化合物含有一个或多个手性中心，由此可以以消旋或光学活性形式存在。所得的消旋体可以通过已知的机械或化学方法拆分为对映异构体。由消旋混合物、通过与旋光拆分剂反应可以生成非对映异构体。适合的拆分剂实例为：光学活性酸，如D和L型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苦杏仁酸、苹果酸、乳酸或多种光学活性樟脑磺酸类化合物，如β-樟脑磺酸。另外优选借助于填充有光学活性拆分剂(如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子进行对映异构体的拆分；适用的洗脱剂实例为己烷/异丙醇/乙腈混合物，例如体积比82∶15∶3。
显然也可以通过上述方法利用业已具有光学活性的起始原料来获得式I的光学活性化合物。
本发明进一步涉及式I的化合物和/或其生理可接受盐在制备药物组合物中的应用，特别是以非化学方式。因此，它们可以以适当的剂型结合至少一种固体、液体和/或半固体载体或赋形剂，并且如果适合，结合一种或多种其他活性化合物。
本发明进一步涉及含有至少一种药物的药物制剂，其含有至少一种式I的化合物和/或一种其生理可接受盐，并且如果适合，还含有载体和/或赋形剂和可有可无的其他活性化合物。
这些制剂可以应用在人类或兽药学中。适用的载体是有机或无机物质，它们适合肠道(如口服)或非肠道给药或局部涂敷或应用在吸入喷雾剂的形式中，并且不与新化合物反应；例如是水、植物油、苄醇、烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、凡士林。片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉末、颗粒剂、糖浆、果汁或滴剂可用于口服给药；栓剂用于直肠给药；适合非肠道给药的是溶液，优选油或水溶液，还有混悬液、乳液或植入物；并且软膏、霜剂或粉末用来局部涂敷。所述的新化合物也可以冷冻干燥，所得的冻干物用于譬如制备注射制剂。所述的制剂可以经受灭菌和/或含有赋形剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或一种或多种其他活性成分，如一种或多种维生素。
为了作为吸入喷雾剂给药，可以使用喷雾剂，其中活性成分或者溶解或者悬浮在抛射气体或抛射气体混合物(例如CO2或氯氟烃)中。在此适宜采用微粉化形式的活性成分，其中可以存在一种或多种附加的生理可耐受溶剂，如乙醇。吸入溶液可以借助于常规吸入器给药。
本发明还涉及式I的化合物和/或其生理可接受盐和溶剂化物在制备控制基于αVβ3和αVβ5整联蛋白受体的表达和病理功能的疾病的药物中的应用。
本发明进一步涉及式I的化合物和/或其生理可接受盐和溶剂化物在制备控制病理性血管发生性疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉粥样硬化、肿瘤、骨质疏松症、类风湿性关节炎、再狭窄和糖尿病型视网膜病的药物中的应用。
通常，本发明的物质一般可以类似于其他已知的市售整联蛋白抑制剂给药，而且特别类似于US-A-4 472 305所述的化合物，优选剂量为每剂量单位约0.05至500mg，特别是0.5至100mg。日剂量优选为0.01至2mg/kg体重。然而，每个患者的具体剂量取决于多种因素，譬如所用特定化合物的功效、年龄、体重、全身健康状况、性别、饮食、给药的时间和途径、排泄速率、联合药物和治疗所针对的具体疾病的严重性。优选非肠道给药。
在上下文中，所有温度以℃计。在下列实施例中，“常规处理”是指，如果必要加入水；根据终产物的组成，如果必要，调节pH至2-10；混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，分离出有机层，用硫酸钠干燥且蒸发，残余物通过色谱在硅胶上和/或通过结晶纯化。质谱(MS)：EI(电子碰撞电离)M+
      FAB(快速原子轰击)(M+H)+
      ES/MS(电子喷射MS)(M+H)+
Rf值是通过薄层色谱利用TLC薄层、硅胶60F254测定。
实施例13-{7-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-乙基]-9H-芴-2-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-丙酸
将19.8g2，7-双(溴代甲基)芴、16.3g 2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)丙二酸二乙酯和15.6g碳酸钾在300ml乙腈中的溶液在90℃下搅拌4小时并在室温下搅拌16小时。过滤和除去溶剂之后，粗产物在硅胶上层析(石油醚/二氯甲烷4∶1)。得到5.1g 2-(7-溴代甲基-9H-芴-2-基甲基)-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)丙二酸二乙酯(″AB″)，Rf 0.45。
90℃下将5.1g″AB″和0.8g氰化钠在30ml DMF中的溶液搅拌1小时。常规处理后，得到4.1g 2-(7-氰基甲基-9H-芴-2-基甲基)-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)丙二酸二乙酯(″AC″)，Rf 0.18(石油醚/乙酸乙酯4∶1)。
将4.1g″AC″在50ml甲醇中的溶液和4.6ml冰醋酸用1.05g氯化钴(II)处理。搅拌下加入3.06g硼氢化钠并且冷却，随后将该混合物搅拌16小时。以常规方式处理，在硅胶上层析(乙酸乙酯/甲醇4∶1)，得到2.0g 2-(7-氨基乙基-9H-芴-2-基甲基)-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)丙二酸二乙酯(″AD″)，Rf 0.14(甲醇)。
100℃下将0.6g″AD″、1g的2-(3，5-二甲基吡唑基)-4，5-二氢咪唑和1ml三乙胺在30ml DMF中的溶液搅拌16小时。除去溶剂且通过HPLC方式纯化之后，得到220mg 2-{7-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-乙基]-9H-芴-2-基甲基}-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-丙二酸二乙酯(″AE″)，Rf 0.69(乙酸乙酯/甲醇1∶1)。
Figure A0081147600211
室温下，将0.22g的″AE″和50mg氢氧化钾在20ml乙二醇一乙醚中的溶液搅拌4天。除去溶剂之后，将残余物溶于20ml 1N HCl和5ml乙腈，100℃下搅拌2天。除去溶剂后，残余物通过HPLC的方式纯化。得到100mg的3-{7-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-乙基]-9H-芴-2-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)丙酸。ES/MS 479.3
下列化合物按照类似方法制得。
3-{7-[2-(苯并咪唑-2-基氨基)-乙基]-9H-芴-2-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-丙酸，ES/MS 527；
3-{7-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-乙基]-9H-芴-2-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸，
3-{7-[2-(苯并咪唑-2-基氨基)-乙基]-9H-芴-2-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸。
下列实施例涉及药物制剂。
实施例A：注射瓶
100g的式I的活性化合物和5g的磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液用2N盐酸调至pH6.5，过滤灭菌，填装到注射瓶中，无菌条件下冷冻干燥且在无菌条件下密封。各注射瓶内含有5mg的活性成分。
实施例B：栓剂
将20g的式I的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾入模具中且令其冷却。各栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液
在940ml双蒸水中由1g的式I的活性化合物、9.38g的NaH2PO4.2H2O、28.48g的Na2HPO4.12H2O和0.1g苯扎氯铵制备一溶液。将溶液pH调至6.8并达到1L，照射灭菌。该溶液可以作为滴眼剂的形式使用。实施例D：软膏
将500mg的式I的化合物与99.5g矿脂在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
以常规方式压缩1kg的式I的活性化合物、4kg的乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物，得到片剂，使各片剂含有10mg活性成分。
实施例F：包衣片剂
按照类似于实施例E的方法压缩片剂，随后以常规方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄芪胶和着色剂的包衣进行涂层。
实施例G：胶囊
2kg的式I的活性化合物以常规方式填充到硬明胶胶囊内，由此各胶囊含有20mg的活性成分。
实施例H：安瓿
将1kg的式I的化合物在601双蒸水中的溶液灭菌过滤，填装到安瓿内，无菌条件下冷冻干燥且在无菌条件下密封。各安瓿含有10mg活性成分。
实施例I：吸入喷雾剂
将14g的式I的化合物溶于101的等渗NaCl溶液内，将该溶液转移到市售的喷雾容器中，该容器带有泵机械。可以将溶液喷雾到口腔或鼻内。一次喷射(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。

Claims (12)

1.I的化合物
Figure A0081147600021
其中：
R1是OR7、NHR7或NA″2，
R2是H、CO-R7、CO-OR7、CONHR7、CONA″2或SO2R7，
R4，R5在各种情况中彼此独立地是H、Hal、NO2、NHR7、NA″2、OR7、-CO-R7、SO3R7、SO2R7或SR7，
R3是-NH2、-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝O)-N＝C(NH2)2，
Figure A0081147600022
其是未取代或被-COA、-COOA、-OH或被常规氨基保护基一取代、或R6-NH-，
R6是具有1-4个N、O和/或S原子的单-或双环杂环，其未取代或被1、2或3个Hal、A″、-CO-A’、OA’、CN、COOA’、CONH2、NO2、＝NH或＝O取代，
R7是H、A、Ar或芳烷基，
A是具有1-15C原子的烷基或具有3-15C原子的环烷基，其未取代或被R8一-、二-或三取代，而且其中1、2或3个亚烷基可以被N、O和/或S取代，
R8是Hal、NO2、NHA’、NA″2、OA’、苯氧基、CO-A’、SO3A’、CN、NHCOA’、COOA’、CONA’2或SO2A’，
A’是H或具有1-6个C原子的烷基，
A″是具有1-6个C原子的烷基，
Ar是具有0、1、2、3、或4个N、O和/或S原子的单-或双环芳族环系，其未取代或被具有1-6个C原子的烷基和/或R8一-、二-或三取代，
芳烷基是具有7-14个C原子的亚芳烷基，其未取代或被R8一-、二-或三-取代，并且其中1、2或3个亚烷基可以被N、O和/或S替代，
Hal是F、Cl、Br或I，
m，n在各种情况中彼此独立地是0、1、2、3或4，
及其生理可接受盐和溶剂化物。
2.按照权利要求1的式I的化合物的对映异构体或非对映异构体。
3.按照权利要求1的式I的化合物：
a)3-{7-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-乙基]-9H-芴-2-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-丙酸；
b)3-{7-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-乙基]-9H-芴-2-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸；
及其生理可接受盐和溶剂化物。
4.权利要求1的式I化合物及其盐的制备方法，其特征在于：
a)通过用溶剂解试剂、还原剂或氢解剂处理从其官能衍生物释放出式I的化合物，或
b)基团R1、R2和/或R3转化为另一R1、R2和/或R3基团，
通过例如：
i)通过与脒化剂反应使氨基转化为胍基，
ii)水解酯，
iii)通过氢解使羟基脒转化为脒，
和/或将式I的碱或酸转化为其一种盐。
5.权利要求1的式I化合物及其盐和溶剂化物的制备方法，其中R1是OH和R2、R3、R4、R5、m和n具有权利要求1中所指出的含义，其特征在于式II的化合物：其中R1是具有1-6个C原子的O-烷基且R2、R3、R4、R5、m和n具有权利要求1中所指出的含义，水解且随后脱羧。
6.权利要求1-2的式I的化合物和权利要求3的化合物及其生理可接受盐和溶剂化物用作药物。
7.按照权利要求6的药物，其作为控制基于αVβ3和αVβ5整联蛋白受体的表达和病理性机能的疾病的抑制剂。
8.按照权利要求6的药物，作为控制血栓形成、心肌梗塞、冠心病和动脉粥样硬化的GPIIb/IIIa拮抗剂。
9.按照权利要求7的药物，作为控制病理性血管发生疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉粥样硬化、肿瘤、骨质疏松症和类风湿性关节炎的αV整联蛋白抑制剂。
10.药物制剂，其含有至少一种权利要求7-9之一所述的药物，并且如果适合，含有赋形剂和/或辅剂，并且如果适合含有其它活性成分。
11.权利要求1-3的化合物和/或其生理可接受盐和溶剂化物在制备控制基于αVβ3和αVβ5整联蛋白受体的表达和病理性机能的疾病的药物中的应用。
12.权利要求1-3的化合物和/或其生理可接受盐和溶剂化物在制备控制病理性血管发生疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉粥样硬化、肿瘤、骨质疏松症、类风湿性关节炎、再狭窄和糖尿病型视网膜病的药物中的应用。
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