CN1333772A - 咪唑并(4,5-c)吡啶-4-酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(Ⅰ)新化合物,其中R、R1、R2、R3和n具有在权利要求1中给出的含义。所述化合物是凝血因子Xa的抑制剂,并且可用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病。
Description
本发明涉及式I化合物及其盐和溶剂化物其中R是H或具有1-6的碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基,R1是Ar,R2是Ar′,R3是H、R、R4、Hal、CN、COOH、COOA或CONH2,Ar、Ar′是苯基、萘基或联苯基,所述基团分别彼此独立地未取代或者被R、OH、Hal、CN、NO2、CF3、NH2、NHR、NR2、吡咯烷-1-基、哌啶一1-基、苄氧基、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2、-CONHR、-CONR2、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NHR、-(CH2)n-NR2、-O-(CH2)n-NH2、-O-(CH2)n-NHR、-O-(CH2)n-NR2、R4单取代、二取代或三取代,或者共同被-O-(CH2)m-O-取代,或者Ar、Ar′是被NH2取代的异喹啉基,R4是-C(=NH)-NH2,该基团未取代或者被-COR、-COOR、-OH或常规氨基保护基单取代,或者R4是-NH-C(=NH)-NH2、-C(=O)-N=C(NH2)2、A是具有1-4个碳原子的烷基,Hal是F、Cl、Br或I,m是1或2,n是0或1。
本发明还涉及这些化合物的旋光形式、外消旋体、非对映异构体和水合物以及溶剂化物例如乙醇化物。
本发明的目的是基于发现新的具有有用性质的化合物、特别是可用于生产药物的化合物。
现在已经发现,式I化合物及其盐具有非常有用的药理性质以及良好的可耐受性。特别是,式I化合物及其盐表现出抑制Xa因子的性质,因此可用于控制和预防血栓栓塞性疾病,例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。
本发明式I化合物还是凝血因子-VIIa因子、IXa因子和血液凝结级联的凝血酶的抑制剂。
具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物公开在例如EP0540051B1中。用于治疗血栓栓塞性疾病的环状胍描述在例如WO97/08165中。具有Xa因子抑制活性的芳族杂环公开在例如WO96/10022中。WO96/40679中描述了用作Xa因子抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂环基酰胺。
本发明化合物的抗血栓形成和抗凝血作用是由于它们具有抗活化的凝血蛋白酶—称为Xa因子的抑制作用,或者是由于它们能抑制其它活化的丝氨酸蛋白酶例如VIIa因子、IXa因子或凝血酶。
Xa因子是参与血液凝结复杂过程的蛋白酶之一。Xa因子催化凝血酶原转化成凝血酶。凝血酶将血纤蛋白原分裂成血纤蛋白单体,血纤蛋白单体交联后初步导致血栓形成。凝血酶的激活可导致发生血栓栓塞性疾病。然而,抑制凝血酶可抑制参与血栓形成的血纤蛋白形成。
凝血酶的抑制可通过例如G.F.Cousins等人在Circulation1996,94,1705-1712中描述的方法测定。
因此,抑制Xa因子可阻止凝血酶的形成。
本发明式I化合物及其盐通过抑制Xa因子并由此抑制血栓形成来干扰血液凝结过程。
本发明化合物的Xa因子抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性可通过常规体外或体内方法测定。例如,J.Hauptmann等人在Thrombosis and Haemostatis 1990,63,220-223中描述了合适的方法。
Xa因子的抑制可通过例如T.Hara等人在Throm.Haemostas1994,71,314-319中描述的方法测定。
与组织因子结合后,凝血因子VIIa启动凝血级联的外源部分,并将X因子激活成Xa因子。因此,抑制因子VIIa可阻止形成Xa因子,并由此阻止随后的血栓形成。
本发明化合物的VIIa因子抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性可通过常规体外或体内方法测定。例如,H.F.Ronning等人在Thrombosis Research 1996,84,73-81中描述了测定VIIa因子抑制的常规方法。
凝血因子IXa是在内源凝血级联中生成的,并且参与将X因子激活成Xa因子。因此,抑制IXa因子可以以另一途径阻止形成Xa因子。
本发明化合物的IXa因子抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性可通过常规体外或体内方法测定。例如,J.Chang等人在Journal ofBiological Chemistry 1998,273,12089-12094中描述了合适的方法。
式I化合物可以在人用药物和兽药,特别是用于控制和预防下述疾病的人用药物和兽药中用作药物活性化合物:血栓栓塞性疾病,例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。
本发明涉及式I化合物及其盐,和制备依据权利要求1的式I化合物及其盐的方法,其特征在于:a)通过用溶剂分解或氢解剂处理,通过下述方式将所述化合物从一种其官能衍生物上释放出来:
i)通过氢解或溶剂分解将脒基从其噁二唑衍生物或噁唑烷酮衍生物上释放出来,
ii)通过用溶剂分解或氢解剂处理用氢替代常规氨基保护基,或者释放出被常规保护基保护的氨基,或者b)在式I化合物中,通过例如下述方法将一个或多个基团R、R1、R2和/或R3转化成一个或多个基团R、R1、R2和/或R3,
i)将酯基水解成羧基,
ii)将硝基还原,
iii)将氨基酰化,
iv)将氰基转化成脒基,
和/或c)将式I碱或酸转化成一种它的盐。
对于出现多次的所有基团,它们的含义都是彼此独立的。
在上文和下文中,除非另外指出,否则基团和参数R、R1、R2、R3和n具有在式I中指出的含义。
R是烷基,该烷基是非支链(直链)或支链烷基,并且具有1-6个、优选1、2、3、4、5或6个碳原子。R优选为甲基,还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基或3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基或4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基或3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、或1,2,2-三甲基丙基。R还可以是环烷基,并且优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基,并且优选为甲基,还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
Hal优选为F、Cl或Br,但是也可以是I。
Ar和Ar′是苯基、苯并二氧杂环戊烯-5-基、萘基或联苯基,所述基团彼此独立地未取代或者被R、OH、OR、Hal、CN、NO2、CF3、NH2、NHR、NR2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、苄氧基、SO2NH2、SO2NHA、SO2NR2、苯基氨基磺酰基、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NHR、-(CH2)n-NR2、-O-(CH2)n-NH2、-O-(CH2)n-NHR、-O-(CH2)n-NR2、-O-(CH2)m-O-或R4单取代、二取代或三取代,被脒基单取代的萘基或联苯基是优选的。对于联苯基,优选的取代基是脒基、氟、SO2NH2、或SO2NHR。
Ar和Ar′是彼此独立地未取代的苯基、萘基或联苯基,和优选为例如被下述基团单取代、二取代或三取代的苯基、萘基或联苯基:甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、苄氧基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、丁基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、苯基氨基磺酰基、氨基甲基、氨基乙基、N-甲基氨基甲基、N-乙基氨基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、氨基甲氧基、氨基乙氧基或R4,Ar和Ar′还可以是苯并二氧杂环戊烯基。
因此,Ar和Ar′非常特别优选彼此独立地为例如邻甲苯基、间甲苯基或对甲苯基、邻乙基苯基、间乙基苯基或对乙基苯基、邻丙基苯基、间丙基苯基或对丙基苯基、邻异丙基苯基、间异丙基苯基或对异丙基苯基、邻叔丁基苯基、间叔丁基苯基或对叔丁基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基或对羟基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基或对硝基苯基、邻氨基苯基、间氨基苯基或对氨基苯基、邻-(N-甲基氨基)苯基、间-(N-甲基氨基)苯基或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-(N-甲基氨基羰基)苯基、间-(N-甲基氨基羰基)苯基或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻乙酰氨基苯基、间乙酰氨基苯基或对乙酰氨基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基或对甲氧基苯基或邻乙氧基苯基、间乙氧基苯基或对乙氧基苯基或邻-(N,N-二甲基氨基)苯基、间-(N,N-二甲基氨基)苯基或对-(N,N-二甲基氨基)苯基、邻-(N,N-二甲基氨基羰基)苯基、间-(N,N-二甲基氨基羰基)苯基或对-(N,N-二甲基氨基羰基)苯基、邻-(N-乙基氨基)苯基、间-(N-乙基氨基)苯基或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-(N,N-二乙基氨基)苯基、间-(N,N-二乙基氨基)苯基或对-(N,N-二乙基氨基)苯基、邻氟苯基、间氟苯基或对氟苯基、邻溴苯基、间溴苯基或对溴苯基、邻氯苯基、间氯苯基或对氯苯基、邻-(甲基氨基磺酰基)苯基、间-(甲基氨基磺酰基)苯基或对-(甲基氨基磺酰基)苯基、邻脒基苯基、间脒基苯基或对脒基苯基、7-脒基-2-萘基、2′-脒基联苯-3-基、3-氟-2′-氨磺酰基联苯-4-基、3-氟-2′-N-叔丁基氨磺酰基联苯-4-基、2′-氨磺酰基联苯-4-基、2′-N-叔丁基氨磺酰基联苯-4-基、邻-(吡咯烷-1-基)苯基、间-(吡咯烷-1-基)苯基或对-(吡咯烷-1-基)苯基、邻-(哌啶-1-基)苯基、间-(哌啶-1-基)苯基或对-(哌啶-1-基)苯基、邻-{5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)}苯基、间-{5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)}苯基或对-{5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)}苯基、7-{5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)}萘-2-基或邻-{5-氧代[1,2,4]噁二唑-3-基)}苯基、间-{5-氧代[1,2,4]噁二唑-3-基)}苯基或对-{5-氧代[1,2,4]噁二唑-3-基)}苯基,7-{5-氧代[1,2,4]噁二唑-3-基)}萘基-2-基,此外还优选为2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基或3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基或3,5-二氯苯基、2,3-二溴苯基、2,4-二溴苯基、2,5-二溴苯基、2,6-二溴苯基、3,4-二溴苯基或3,5-二溴苯基、2,4-二硝基苯基或2,5-二硝基苯基、2,5-二甲氧基苯基或3,4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯苯基、2-氨基-3-氯苯基、2-氨基-4-氯苯基、2-氨基-5-氯苯基或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基、2,3-二氨基苯基、2,3,4-三氯苯基、2,3,5-三氯苯基、2,3,6-三氯苯基、2,4,6-三氯苯基或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3,5-二氯苯基、对碘苯基、3,6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、或2,5-二甲基-4-氯苯基。R3优选为例如H、Hal、COOH、COOA或CONH2。R4优选为例如未取代的-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NH2、-C(=O)-N=C(NH2)2,所述基团也可以被OH单取代,或者R4为非常特别优选为未取代或者被OH取代的-C(=NH)-NH2或m是1或2,n优选为0或1。
式I化合物可以有一个或多个手性中心,因此可以以多种立体异构体形式存在。式I包括所有这些形式。
因此,本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有至少一种上述指出的优选含义的式I化合物。一些优选的化合物组可通过下述子式表示,这些子式与式I一致,并且未更详细指定的基团具有在式I中指出的含义,但是其中在Ia中,Ar是苯基、萘基或联苯基,所述基团被R4单取代;在Ib中,Ar′是苯基、萘基或联苯基,所述基团被SO2NH2或R4单取代;在Ic中,Ar、Ar′是苯基、萘基或联苯基,所述基团分别彼此独立地被SO2NH2或R4单取代;在Id中,Ar、Ar′是苯基、萘基或联苯基,所述基团分别彼此独立地被-CONR2、SO2NH2或R4单取代;在Ie中,R3是H、R、Hal、COOH或COOA;在If中,R4是SO2NH2或-C(=NH)-NH2或在Ig中,R是具有1-6的碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基,
R1是Ar,
R2是Ar′,
R3是H、R、Hal、COOH或COOA,
Ar、Ar′是苯基、萘基或联苯基,所述基团分别彼此独立地被-CONR2、SO2NH2或R4单取代,
A是具有1-4个碳原子的烷基,
Hal是F、Cl、Br或I,
m是1或2,
n是0或在Ih中,R是H或具有1-6的碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基,
R1是Ar,
R2是Ar′,
R3是H、R、Hal、COOH或COOA,
Ar、Ar′是苯基、萘基或联苯基,所述基团分别彼此独立地被SO2NH2或R4单取代,
R4是-C(=NH)-NH2或
A是具有1-4个碳原子的烷基,
Hal是F、Cl、Br或I,
m是1或2,
n是0或1;
在Ii中,R是H或具有1-6的碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基,
R1是Ar,
R2是Ar′,
R3是H、R、Hal、COOH或COOA,
Ar、Ar′是苯基、萘基或联苯基,所述基团分别彼此独立地被SO2NHR或R4单取代,或者Ar、Ar′是被NH2取代的异喹啉基,
A是具有1-4个碳原子的烷基,
Hal是F、Cl、Br或I,
m是1或2,
n是0或1。
式I化合物及其制备原料是通过自身已知的方法制得的,例如在文献(例如标准作品,如Houben-Weyl,Methoden der organischenChemie[有机化学方法],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中描述的方法,即在适于所述反应的已知反应条件下进行反应。还可以使用已知的但是在此不更详细提及的方法变型。
如果需要的话,原料还可以在原位形成,例如不用将其从反应混合物中分离出来,而是直接进一步反应以生成式I化合物。
式I化合物可优选通过用溶剂分解或氢解剂处理来将式I化合物从它们中的一种其官能衍生物上释放出来而制得。
用于溶剂分解或氢解的优选原料物质是这样的化合物,它们与式I相当,但是含有相应的被保护的氨基和/或羟基来代替一个或多个游离氨基和/或羟基,优选携带氨基保护基来代替键合到氮原子上的氢原子的式I化合物,特别是携带其中R′是氨基保护基的R′-N基团来代替HN基团的式I化合物,和/或携带羟基保护基来代替羟基上的氢原子的式I化合物,例如与式I相当、但是携带其中R″是羟基保护基的-COOR″来代替-COOH的化合物。
优选的原料物质还有可转化成相应的脒基化合物的噁二唑衍生物。
可通过例如在催化剂(例如阮内镍)存在下用氢气处理来将脒基从其噁二唑衍生物上释放出来。合适的溶剂是下述溶剂,特别是醇例如甲醇或乙醇,有机酸例如乙酸或丙酸,或它们的混合物。该氢解通常在大约0-100℃温度和大约1-200巴压力下进行,优选在20-30℃(室温)和1-10巴压力下进行。
噁二唑基团是通过例如将氰基化合物与羟基胺反应,并与光气、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N,N′-羰基二咪唑或乙酸酐反应而引入的。
在原料物质中还可以存在多个相同或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果所存在的保护基彼此不同,则在很多情况下可将它们选择性地除去。
术语“氨基保护基”通常是已知的,并且涉及适于保护(阻断)氨基不受化学反应的影响、但是其当所需化学反应在该分子的其它位置进行完之后易于除去。典型的这类基团特别是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为氨基保护基在所需反应(或反应顺序)之后被除去,因此它们的性质和大小不重要;然而,具有1-20个、特别是1-8个碳原子的氨基保护基是优选的。当用于本发明方法时,术语“酰基”应当作最广义的理解。其包括由脂族羧酸、芳脂族羧酸、芳族羧酸或杂环羧酸或磺酸衍生来的酰基,特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基、和尤其是芳烷氧基羰基。这类酰基的实例有链烷酰基例如乙酰基、丙酰基、丁酰基;芳烷酰基例如苯基乙酰基;芳酰基例如苯甲酰基或甲苯酰基;芳氧基链烷酰基例如POA;烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)、2-碘乙氧基羰基;芳烷氧基羰基例如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基、FMOC;芳基磺酰基例如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr,以及CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
根据所用的保护基通过下述方法将式I化合物从其官能衍生物上释放出来:例如用强酸处理,使用TFA或高氯酸是方便的,但是也可以使用其它无机强酸例如盐酸或硫酸,强的有机羧酸例如三氯乙酸或磺酸例如苯磺酸或对甲苯磺酸。可以存在另外的惰性溶剂,但并不总是必需的。合适的惰性溶剂优选为有机溶剂,例如羧酸如乙酸,醚例如四氢呋喃或二氧杂环己烷,酰胺例如DMF,卤代烃例如二氯甲烷,以及醇例如甲醇、乙醇或异丙醇,还可以是水。上述溶剂的混合物也是合适的。优选不加入另外的溶剂而使用过量的TFA,呈乙酸与70%高氯酸的混合物(比例为9∶1)形式的高氯酸。方便起见,用于该裂解的反应温度为约0-约50℃;该反应优选在15-30℃(室温)进行。
基团BOC、OBut和Mtr可这样除去:例如优选在二氯甲烷中使用TFA或者在二氧杂环己烷中使用3-5N的HCl于15-30℃反应;对于FMOC基团,在15-30℃使用大约5-50%的二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的溶液。
可通过例如在催化剂(例如方便起见负载在载体例如碳上的贵金属催化剂例如钯)存在下用氢气处理来除去可通过氢解除去的保护基(例如CBZ、苄基)或者将脒基从其噁二唑衍生物上释放出来。合适的溶剂是上述溶剂,特别是例如醇如甲醇或乙醇或酰胺例如DMF。氢解通常在大约0-100℃温度和大约1-200巴压力下进行,优选在20-30℃和1-10巴压力下进行。CBZ基团的氢解可例如在甲醇中用5-10%Pd/C或者在甲醇/DMF中使用甲酸铵(代替氢气)和Pd/C于20-30℃方便地进行。
合适的惰性溶剂是例如烃如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯;氯代烃例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷;醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇;醚例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷;二醇醚例如乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚);酮例如丙酮或丁酮;酰胺例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF);腈例如乙腈;亚砜例如二甲亚砜(DMSO);二硫化碳;羧酸例如甲酸或乙酸;硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯;酯例如乙酸乙酯,或所述溶剂的混合物。
联苯基-SO2NH2基团优选以其叔丁基衍生物的形式采用。通过例如使用TFA、加入或不加入惰性溶剂、优选加入少量茴香醚(1%体积)来除去叔丁基。
通过与例如羟基胺反应、然后在催化剂例如Pd/C存在下用氢气将N-羟基脒还原来将氰基转化成脒基。
为了制备式I脒(例如Ar=被C(=NH)-NH2单取代的苯基),可将氨加成到腈上。该加成优选以其自身已知的方式分多步进行:a)用H2S将腈转化成硫代酰胺,用烷基化剂例如CH3I将硫代酰胺转化成相应的S-烷基亚氨酸硫酯,该亚氨酸硫酯与NH3反应以生成脒,b)在HCl存在下用醇例如乙醇将腈转化成相应的亚氨酸酯,用氨处理该亚氨酸酯,或者c)用腈与二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂反应,然后将产物水解。
通过N-芳基化作用(Lit.:Chan等人,Tetrahedron Letters1998,39,2933ff和2941ff)将基团R1(如果n=0)或R2引入到二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮系统中。
式IV化合物再进一步反应以生成本发明化合物。
合适的溶剂是上述溶剂。该反应在例如Cu(II)(OAc)2存在下进行。根据所用的反应条件,反应时间为几分钟-14天,反应温度为大约0℃-150℃、通常为15℃-80℃。
R1-(CH2)n-L VI
在式VI化合物中,n是1,R1是不能被烷基化的基团,例如被5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基取代的苯基,且L是Cl、Br、I或游离或反应性官能修饰的OH。L优选为Cl、Br、I或反应性修饰的OH,例如活化酯,咪唑烷或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
该方法生成了式(IA)和/或(IB)化合物。
之后通过裂解掉叔丁基,并把噁二唑基转化成脒基来制得式I化合物。
此外,可通过将一个或多个基团R、R1、R2和/或R3转化成一个或多个基团R、R1、R2和/或R3,例如通过将氨基酰化或者将硝基还原成(例如在惰性溶剂如甲醇或乙醇中在阮内镍或披钯炭存在下通过氢化进行还原)氨基,来将一种式I化合物转化成另一种式I化合物。
可用例如乙酸或用NaOH或KOH在水、水-THF或水-二氧杂环己烷中于0-100℃将酯水解。
此外,可通过常规方法使用酰氯或酸酐将游离氨基酰化,或者使用未取代或取代的烷基卤在惰性溶剂例如二氯甲烷或THF中和/或在碱例如三乙胺或吡啶存在下于-60-+30℃将游离氨基烷基化。
可用酸将式I碱转化成酸加成盐,例如通过将等当量的碱与酸在惰性溶剂例如乙醇中反应、然后蒸发来获得酸加成盐。适用于该反应的酸特别是能生成生理可接受盐的酸。因此,可使用无机酸,例如硫酸、硝酸、氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、磷酸例如正磷酸、氨基磺酸,和有机酸,特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸,例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸、萘二磺酸、和月桂基磺酸。与非生理可接受酸形成的盐例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I化合物。
另一方面,可用碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或碳酸钾)将式I化合物转化成相应的金属盐,特别是碱金属盐或碱土金属盐,或者转化成相应的铵盐。也可以使用生理可接受有机碱例如乙醇胺。
由于分子结构的原因,本发明式I化合物可以是手性的,并因此可以以多种对映异构体形式存在。因此它们可以以外消旋体或旋光形式存在。
因为本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能不同,因此使用对映异构体是可取的。对于这些情况,可通过本领域技术人员已知的化学或物理方法将终产物或甚至中间体分离成对映异构化合物,或者在合成中使用对映异构化合物。
对于外消旋胺,非对映异构体是通过与旋光拆分剂反应从混合物中形成的。合适的拆分剂是例如旋光酸,例如R和S形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当地N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸、N-苯磺酰基脯氨酸)或各种旋光樟脑磺酸。借助于旋光拆分剂(例如连接在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素、或碳水化合物的其它衍生物或手性衍生的异丁烯酸酯聚合物)的对映异构体色谱拆分也是适用的。对于色谱拆分,合适的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物,例如己烷/异丙醇/乙腈(例如比例为82∶15∶3)。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理可接受盐在制备药物制剂、特别是以非化学方法制备药物制剂中的应用。在这一点上,可将式I化合物与至少一种固体、液体和/或半固体赋形剂或辅料制成合适的剂型,如果适当的话,可以与一种或多种其它活性化合物联合使用。
本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或其生理可接受盐的药物制剂。
这些制剂可用作人用药物或兽药。可使用的赋形剂是适用于肠内(例如口服)或非胃肠道给药或局部施用、并且不与新化合物反应的有机物或无机物,例如水、植物油、苯甲醇类、烷二醇类、聚乙二醇类、甘油三乙酸酯类、明胶、碳水化合物类例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石、凡士林。片剂、丸剂、糖包衣片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、糖浆剂、汁液剂或滴剂可特别用于口服给药,栓剂用于直肠给药,溶液剂、优选油或水溶液、以及悬浮剂、乳剂或植入剂可用于非胃肠道给药,软膏剂、霜剂或粉剂可用于局部施用。还可将本发明新化合物冷冻干燥,所得冷冻干燥物可用于例如制备注射剂。所述制剂可进行灭菌,和/或可含有辅料例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或一种或多种另外的活性化合物例如一种或多种维生素。
式I化合物和其生理可接受盐可用于控制和预防血栓栓塞性疾病,例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。
在这一点上,本发明活性物质通常优选以约1-500mg/剂量单位、特别是5-100mg/剂量单位的剂量给药。该日剂量优选为大约0.02-10mg/kg体重。然而,每一患者的具体剂量取决于所有因素,例如取决于所用具体化合物的效力、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和途径、分泌速度、药物联合、和所治疗的特定病症的严重程度。口服给药是优选的。
在上下文中,所有温度的单位都是℃。在下述实施例中,“常规后处理”是指:如果需要的话加入水,如果需要的话根据终产物的组成将混合物的pH调节至2-10,并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取,分离出萃取液,将有机相用硫酸钠干燥并蒸发,并通过硅胶色谱法和/或通过结晶纯化残余物。Rf值是在硅胶上的值;洗脱剂:乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS):EI(电子碰撞电离)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
实施例1
将140ml异丁酸和250ml发烟盐酸加到50.0g 3,4-二氨基-2-氯吡啶中。将该反应混合物加热回流7天。将其倒入冰水中,分离出沉积的沉淀物,获得了2-异丙基-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“AB”),熔点为310-311℃(分解温度),EI177。在母液中发现了“AB”与4-氯-2-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶的混合物。
将0.877g“AB”与0.691g碳酸钾在30ml DMF中的溶液在室温搅拌30分钟。加入1.5g 3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑,将该混合物搅拌16小时,通过常规方法进行后处理。通过硅胶色谱法纯化后,除了两种区域异构二烷基化产物以外,还获得了化合物2-异丙基-3-[3-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)苄基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“CA”)。
获得“CA”的另一方法如下所述(类似于Mederski等人,J.Med.Chem.1994,1632ff的方法):
将3,4-二氨基-2-氯吡啶与异丁酸酐反应,以生成N-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)异丁酰胺。然后与3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑反应,获得了4-氯-2-异丙基-3-[3-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)苄基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶与N-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-N-[3-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)苄基]异丁酰胺的混合物。这两种化合物都反应生成“CA”。
将0.4g“CA”在10ml DMF中的溶液与0.5g式III化合物、在50ml二氯甲烷中的258mg Cu(II)(OAc)2、和1g分子筛(0.4nm)混合,然后将该混合物在室温搅拌4天。
除去分子筛,进行常规后处理,获得了化合物2-异丙基-3-[(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)苄基]-5-(3-氰基苯基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BC1”),345mg,熔点为168℃,EI450。
将330mg BC1悬浮在20ml乙醇中,然后依次加入490mg碳酸氢钠和407mg氯化羟基铵。再加入2ml水后,将该混合物回流煮沸5小时。加入50ml冰水,进行常规后处理,获得了280mg 2-异丙基-3-[(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)苄基]-5-(3-N-羟基脒基苯基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BC2”),EI483。
类似地,将化合物“AB”与2-溴甲基-7-氰基萘反应,然后后处理,获得了化合物2-异丙基-3-(7-氰基萘-2-基甲基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。如上所述与式III化合物进行类似反应,获得了化合物2-异丙基-3-(7-氰基萘-2-基甲基)-5-(3-氰基苯基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,EI:[M+]443(74%),166(100%)。
然后与氯化羟基铵反应,获得了2-异丙基-3-(7-N-羟基脒基萘-2-基甲基)-5-(3-N-羟基脒基苯基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,EI:[M+]509(8%),166(100%)。
实施例2
将0.27g“BC2”在20ml甲醇中的溶液与100mg阮内镍和一滴乙酸混合,将该混合物在室温氢化8小时。滤除催化剂,除去溶剂,获得了化合物2-异丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(3-脒基苯基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,FAB428。
在表1中列出的式IA化合物2-65是按照类似于实施例1和/或2的方法获得的。
表1
(1)=3-脒基苯基;(2)=2-氨基磺酰基苯基;(3)=7-脒基萘-2-基;(6)=3-[(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)]苯基;(7)=2-(N-叔丁基氨基磺酰基)苯基;(8)=3-氨基羰基苯基;(9)=3-氰基苯基;(10)=7-[(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)]萘-2-基;(11)=4-溴苯基;(12)=3-(N-叔丁基氨基磺酰基)苯基;(13)=3-氨基磺酰基苯基;(14)=环戊基甲基;(15)=1-氨基异喹啉-7-基;(16)=3-N-羟基脒基苯基;Me=甲基;Et=乙基;i-Pr=异丙基;Bu=正丁基;t-Bu=叔丁基;iso-Bu=异丁基;Pe=戊基
编号 | R | R1 | R2 | R3 | n | 溶点 | EI(EAB) |
2 | H | (1) | (1) | H | 1 | 119-120° | |
3 | Me | (1) | (1) | H | 1 | ||
4 | Et | (1) | (1) | H | 1 | ||
5 | t-Bu | (1) | (1) | H | 1 | >300° | |
6 | H | (1) | (1) | H | 0 | ||
7 | Me | (1) | (1) | H | 0 | ||
8 | Et | (1) | (1) | H | 0 | ||
9 | i-Pr | (1) | (1) | H | 0 | ||
10 | t-Bu | (1) | (1) | H | 0 | ||
编号 | R | R1 | R2 | R3 | n | 溶点 | EI(FAB) |
11 | H | (1) | (2) | H | 0 | ||
12 | Me | (1) | (2) | H | 0 | ||
13 | Et | (1) | (2) | H | 0 | ||
14 | i-Pr | (1) | (2) | H | 0 | ||
15 | t-Bu | (1) | (2) | H | 0 | ||
16 | H | (1) | (2) | H | 1 | 149-150° | |
17 | Me | (1) | (2) | H | 1 | ||
18 | Et | (1) | (2) | H | 1 | ||
19 | i-Pr | (1) | (2) | H | 1 | ||
20 | t-Bu | (1) | (2) | H | 1 | ||
21 | H | (3) | (1) | H | 1 | [M+H]437(2%)131(100%) | |
22 | Me | (3) | (1) | H | 1 | ||
23 | Et | (3) | (1) | H | 1 | [M+H]464(8%)91(100%) | |
24 | i-Pr | (3) | (1) | H | 1 | [M+H]478(9%)131(100%) | |
25 | t-Bu | (3) | (1) | H | 1 | ||
26 | H | (1) | (4) | H | 0 | ||
27 | Me | (1) | (4) | H | 0 | ||
28 | Et | (1) | (4) | H | 0 | ||
29 | i-Pr | (1) | (4) | H | 0 | ||
30 | t-Bu | (1) | (4) | H | 0 | ||
31 | H | (1) | (4) | H | 1 | ||
32 | Me | (1) | (4) | H | 1 | ||
33 | Et | (1) | (4) | H | 1 | ||
34 | i-Pr | (1) | (4) | H | 1 | ||
35 | t-Bu | (1) | (4) | H | 1 | ||
36 | H | (1) | (5) | H | 0 | ||
37 | Me | (1) | (5) | H | 0 | ||
38 | Et | (1) | (5) | H | 0 | ||
39 | i-Pr | (1) | (5) | H | 0 |
编号 | R | R1 | R2 | R3 | n | 溶点 | EI(FAB) |
40 | t-Bu | (1) | (5) | H | 0 | ||
41 | H | (1) | (5) | H | 1 | ||
42 | Me | (1) | (5) | H | 1 | ||
43 | Et | (1) | (5) | H | 1 | ||
44 | i-Pr | (1) | (5) | H | 1 | ||
45 | t-Bu | (1) | (5) | H | 1 | ||
46 | H | (3) | (2) | H | 1 | ||
47 | Me | (3) | (2) | H | 1 | ||
48 | Et | (3) | (2) | H | 1 | ||
49 | i-Pr | (3) | (2) | H | 1 | ||
50 | t-Bu | (3) | (2) | H | 1 | ||
51a | iso-Bu | (10) | (9) | H | 1 | [M+H]514(16%)223(100%) | |
51b | iso-Bu | (10) | (16) | H | 1 | [M+H]548(38%)166(100%) | |
51c | iso-Bu | (3) | (1) | H | 1 | 244° | |
52 | i-Pr | (6) | (7) | H | 1 | 188° | [M+H]560(52%)424(100%) |
53 | Bu | (1) | (1) | H | 1 | 214-215° | |
54 | Bu | (6) | (8) | H | 1 | 220-221° | |
55 | Bu | (9) | (9) | H | 1 | 166-167° | |
56 | Bu | (3) | (1) | H | 1 | 244-245° | |
57 | Bu | (10) | (8) | H | 1 | 169-170° | |
58 | Bu | (1) | (4) | H | 1 | 128°(decomp.) | [M+H]555(94%)91(100%) |
59 | Bu | (6) | (11) | H | 1 | 175° | |
60 | Pe | (1) | (1) | H | 1 | 191° | |
61 | Bu | (12) | (8) | H | 1 | 187-188° | |
62 | Bu | (13) | (8) | H | 1 | 120-121° | |
63 | Bu | (13) | (1) | H | 1 | 137-138° | |
64 | (14) | (15) | (1) | H | 1 | 88-89° | |
65 | Pe | (15) | (1) | H | 1 | 145° |
下述实施例涉及药物制剂:
实施例A:瓶装注射剂
用2N盐酸将100g式I活性化合物与5g磷酸氢二钠在3升双重蒸馏水中的溶液的pH调节至6.5,无菌过滤,并分配到注射瓶中,在无菌条件下冷冻干燥,并无菌密封。每个注射瓶含有5mg活性化合物。
实施例B:栓剂
将20g式I活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g椰子油熔化,倒入模子中,并冷却。每个栓剂含有20mg活性化合物。
实施例C:溶液剂
制备1g式I活性化合物、9.38g NaH2PO4.2H2O、28.48gNa2HPO4.12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双重蒸馏水中的溶液。将其调节至pH6.8,补足至1升,并通过放射灭菌。该溶液可以作为滴眼剂使用。
实施例D:软膏剂
将500g式I活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E:片剂
将1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方法压制成片,获得了每片含10mg活性化合物的片剂。
实施例F:糖包衣片剂
按照与实施例E类似的方法压制片剂,然后用由蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和着色剂组成的包衣材料以常规方法包衣。
实施例G:胶囊剂
通过常规方法将2kg式I活性化合物填充到硬明胶胶囊内,获得了每粒含20mg活性化合物的胶囊。
实施例H:安瓿剂
将1kg式I活性化合物在60升双重蒸馏水中的溶液无菌过滤,填充到安瓿中,在无菌条件下冷冻干燥,并无菌密封。每个安瓿含有10mg活性化合物。
Claims (10)
1.式I化合物及其盐和溶剂化物其中R是H或具有1-6的碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基,R1是Ar,R2是Ar′,R3是H、R、R4、Hal、CN、COOH、COOA或CONH2,Ar、Ar′是苯基、萘基或联苯基,所述基团分别彼此独立地未取代或者被R、OH、Hal、CN、NO2、CF3、NH2、NHR、NR2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、苄氧基、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2、-CONHR、-CONR2、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NHR、-(CH2)n-NR2、-O-(CH2)n-NH2、-O-(CH2)n-NHR、-O-(CH2)n-NR2、R4单取代、二取代或三取代,或者共同被-O-(CH2)m-O-取代,或者Ar、Ar′是被NH2取代的异喹啉基,R4是-C(=NH)-NH2,该基团未取代或者被-COR、-COOR、-OH或常规氨基保护基单取代,或者R4是-C(=NH)-NH2或-NH-C(=NH)-NH2、-C(=O)-N=C(NH2)2、A是具有1-4个碳原子的烷基,Hal是F、Cl、Br或I,m是1或2,n是0或1。
2.权利要求1的化合物,其中所述化合物是2-异丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(3-脒基苯基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮及其盐和溶剂化物。
3.制备权利要求1的式I化合物及其盐的方法,其特征在于a)通过用溶剂分解或氢解剂处理,通过下述方式将所述化合物从一种其官能衍生物上释放出来:
i)通过氢解或溶剂分解将脒基从其噁二唑衍生物或噁唑烷酮衍生物上释放出来,
ii)通过用溶剂分解或氢解剂处理用氢替代常规氨基保护基,或者释放出被常规保护基保护的氨基,或者b)在式I化合物中,通过例如下述方法将一个或多个基团R、R1、R2和/或R3转化成一个或多个基团R、R1、R2和/或R3,
i)将酯基水解成羧基,
ii)将硝基还原,
iii)将氨基酰化,
iv)将氰基转化成脒基,和/或c)将式I碱或酸转化成一种它的盐。
4.制备药物制剂的方法,其特征在于,将权利要求1的式I化合物和/或一种其生理可接受盐与至少一种固体、液体或半固体赋形剂或辅料一起制成合适的剂型。
5.药物制剂,其特征在于,所述药物制剂含有至少一种权利要求1的式I化合物和/或一种其生理可接受盐。
6.用作药物活性化合物的权利要求1的式I化合物及其生理可接受盐。
7.用于控制血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行的权利要求1的式I化合物及其生理可接受盐。
8.用作凝血因子Xa的抑制剂的权利要求1的式I药物及其生理可接受盐。
9.权利要求1的式I化合物和/或其生理可接受盐在制备药物中的应用。
10.权利要求1的式I化合物和/或其生理可接受盐在控制血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行中的应用。
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Cited By (2)
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GB0225399D0 (en) * | 2002-10-31 | 2002-12-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
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NZ548074A (en) | 2003-12-22 | 2010-08-27 | Gerhard Puerstinger | Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
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Cited By (3)
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