lmidazo[4,5-c]-pyridin-4-on-derivate
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R H oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, R1 Ar,
R2 Ar',
R3 H, R, R4, Hai, CN, COOH, COOA oder CONH2,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, Hai, CN, N02, CF3, NH2, NHR, NR2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, S02NH2, S02NHR, S02NR2, -CONHR, -CONR2, -(CH2)n-NH2,
-(CH2)n-NHR, -(CH2)n-NR2, -0-(CH2)n-NH2, -0-(CH2)n-NHR, -0-(CH2)n-NR2, R4 oder zusammen durch -0-(CH2)m-O- substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, oder durch NH2 substituiertes Isochinolinyl,
R4 unsubstituiertes oder einfach durch -COR, -COOR, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2 oder -NH-C(=NH)-NH2, -C(=0)-N=C(NH2)2,
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I,
m 1 oder 2, n 0 oder 1 bedeutet, sowie deren Salze und Solvate.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra- cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z.B. Alkoho- late, dieser Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoimino- methyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der akti- vierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder
auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VI la, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut- gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro- thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin ge- bildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex- trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des
Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende
Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbin- düngen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen
Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt wer-
den. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird. Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun- gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. in Journal of Biolo- gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in- termittens.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz- olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle
Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
ii) eine Nitrogruppe reduziert,
iii) eine Aminogruppe acyliert,
iv) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe
und/oder
c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, R1, R2, R3 und n die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
R bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. R bedeutet vorzugsweise Me- thyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert- Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl- 1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl. R ist auch Cycloalkyl und bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
A bedeutet Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen und bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, CI oder Br, aber auch I.
Ar und Ar' bedeuten jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, OR, Hai, CN, N02, CF3, NH2, NHR, NR2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, S02NH2, S02NHA, S02NR2, Phenylsulfonamido, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR, -(CH2)n-NR2, -0-(CH2)n- NH2, -O-(CH2)n-NHR, -0-(CH2)n-NR2, -O-(CH2)m-0- oder R4 substituiertes Phenyl, Benzodioxol-5-yl, Naphthyl oder Biphenyl, wobei einfach durch Amidino substituiertes Naphthyl oder Biphenyl bevorzugt ist. Bevorzugte Substituenten für Biphenyl sind Amidino, Fluor, S02NH2 oder S02NHR.
Ar und Ar' bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyl- oxy, Hexyloxy, Cyan, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethyl- amino, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfon- amido, Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Ami- nomethyl, Aminoethyl, N-Methylaminomethyl, N-Ethylaminomethyl, N,N- Dimethylaminomethyl, Aminomethyioxy, Aminoethyloxy oder R4 mono-, dioder trisubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, ferner Benzodioxolyl.
Ar und Ar' bedeuten daher, jeweils unabhängig voneinander, ganz besonders bevorzugt z.B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Di- methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-
phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p- Amidinophenyl, 7-Amidino-2-naphthyl, 2'-Amidino-biphenyl-3-yl, 3-Fluor-2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 3-Fluor-2'-N-tert.-butyl-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'- Sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-N-tert.-Butyl-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, o-, m- oder p-(Pyrrolidin-1-yl)-phenyl, o-, m- oder p-(Piperidin-1-yl)-phenyl, o-, m- oder p-{5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)}-phenyl, 7-{5-Methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)}-naphth-2-yl, o-, m- oder p-{5-Oxo-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)}- phenyl, 7-{5-Oxo-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)}-naphth-2-yl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlor- phenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5- chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3- Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-
, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5- dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3- chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6- methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3- Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4- acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
R3 bedeutet vorzugsweise z.B. H, Hai, COOH, COOA oder CONH2.
R4 bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes -C(=NH)-NH2,
-NH-C(=NH)-NH2, -C(=0)-N=C(NH2)2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann,
ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder durch OH substituiertes -C(=NH)-NH2 oder
m bedeutet 1 oder 2. n bedeutet vorzugsweise 0 oder 1.
(IA)
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis li ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la Ar einfach durch R substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, bedeutet; in Ib Ar' einfach durch S02NH2 oder R4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, bedeutet;
in Ic Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander einfach durch
S02NH2 oder R4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder
Biphenyl, bedeutet; in Id Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander einfach durch
-CONR2, SO2NH2 oder R4 substituiertes Phenyl,
Naphthyl oder Biphenyl, bedeutet; in le R3 H, R, Hai, COOH oder COOA, bedeutet; in If R4 S02NH2 oder -C(=NH)-NH2 oder
bedeutet; in Ig R unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen,
R1 Ar,
R2 Ar',
R3 H, R, Hai, COOH oder COOA,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander einfach durch -CONR2, S02NH2 oder R4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder
Biphenyl,
R4 -C(=NH)-NH2 oder ιy ^o
CH3
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder l, m 1 oder 2, n O oder 1 , bedeutet,
in Ih R H oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-
Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, R1 Ar,
R2 Ar*,
R3 H, R, Hai, COOH oder COOA,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander einfach durch S02NH2 oder R4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
R4 -C(=NH)-NH2 oder
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder l, m 1 oder 2, n 0 oder 1 bedeutet;
in li R H oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-
Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen,
R1 Ar,
R2 Ar', R3 H, R, Hai, COOH oder COOA,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander einfach durch S02NHR oder R4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, oder durch NH2 substituiertes Isochinolinyl, R4 unsubstituiertes oder durch OH substituiertes
-C(=NH)-NH2 oder
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,