CZ20012407A3

CZ20012407A3 - Derivát imidazol [4,5-c]pyridin-4-onu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ20012407A3
Application number: CZ20012407A
Authority: CZ
Inventors: Werner Mederski; Horst Juraszyk; Hanns Wurziger; Christos Tsaklakidis; Dieter Dorsch; Sabine Bernotat-Danielowski; Guido Melzer; Soheila Anzali
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-01-08
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2001-12-12
Also published as: EP1149099A2; AU3041700A; HUP0105054A3; DE19900471A1; CN1333772A; CA2357771A1; NO20013384D0; SK9442001A3; ZA200106454B; JP2002534429A; KR20010086085A; BR9916774A; WO2000040583A3; WO2000040583A2; NO20013384L; HUP0105054A2; AR022220A1; PL349341A1

Description

Oblast techniky kde znamená

Vynález

vzorce I

( I) atom vodíku, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skuR¹

R^a

R³ pinu se skupinu skupinu až

Ar, atom vodíku, atomy uhlíku, skupinu R, R⁴, Hal, CN, COOH, COOA nebo

CONH₂,

Ar,

Ar' vždy na sobě nezávisle skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, navzájem nezávisle nesubstituovanou nebo s jedním, se dvěma nebo se třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu R, OH, Hal, CN, NO2, CF3,

NHz,

NHR, NR2, pyrrolidin-1-ylovou, piperidin-1-ylovou, benzyloxyskupinu, skupinu SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2,

-CONHR, -CONR2, -(CH₂)n-NH₂, -(CH₂)n-NHR, -(CH2)n-NR2,

-0-(CH2)n-NH₂, -0-(CH₂)nNHR, -O-(CH₂)n-NR2 a R⁴ nebo společně - 0-(CH2)m-0-, nebo skupinu isochinolinylovou substituovanou skupinou NH2,

R⁴ skupinu -C(=NH)-NH2, která je nesubstituována nebo monosubstituována skupinou -COR, -C00R, -OH nebo běžnými skupinami chránícími aminoskupinu nebo znamená skupinu

-NH-C(=N)-NH₂, -C( =0)-N=C(NH₂)z,

Hal

nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atom fluoru, chloru, bromu nebo 2 a

0, 1, 2 nebo 3 a jejich solí a sol vátu.

atomy uhli ku, nebo jodu,

Vynález se také týká opticky aktivních forem.

racemátú, diastereomerů jakož také hydrátů a solvátů například alkoholátú těchto sloučenin.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, vhodné zvláště pro výrobu farmaceutických prostředků.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou shora definované sloučeniny obec že sloučeniny obecného vzorce snášení velmi hodnotné farmavykazují inhibiční vlastnosti • «

ného vzorce I a jejich soli.

S překvapením se zjistilo, I a jejich soli mají při dobrém kologické vlastnosti. Obzvláště pro faktor Xa a může se j ich proto použ í t k ošetřování cházení tromboembolických nemocí, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastice a bolest v lýtkových svalech při chůzi.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se také mohou používat jako inhibitory faktorů srážení krve Vila, IXa a trombinu v kaskádě srážení krve.

Aromatické deriváty amidinu s antitrombotickým působením jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP 0 540051 B1 . Cyklické guanidiny k ošetřování tromboembolických nemocí jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo W0 97/08165. Aromatické heterocyklické sloučeniny, účinné k inhibici faktoru Xa, jsou známy například ze světového patentového spisu číslo W0 96/10022. Substituované N-[(aminoiminomethyl)fenylalkyl1azaheterocyklylamidy, jakožto inhibitory faktoru Xa, jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo W0 96/40679.

Ant itrombotické a antikoagulační působení sloučenin podle vynálezu se připisuje jejich inhibičnímu působení proti aktivované proteáze srážení, známé jako faktor Xa, nebo inhibičnímu působení na jiné aktivované serinové proteázy, jako jsou faktor Vila, faktor IXa nebo trombin.

Faktor

Xa j e jednou z proteáz zahrnutých v komplexním procesu srážení krve. Faktor

Xa katalyzuje konverzi protrombinu na trombin.

Trombin štěpí fibrinogen na fibrinové mono4 ♦ 4 • ·· mery, které po zezítění elementárně přispívají k vytváření trombu. Aktivace trombinu může vést k tromboembolickým nemocem. Inhibice trombinu můše však inhibovat vytváření fibrinu zahrnuté ve vytváření thrombu. Inhibice trombinu se můše měřit například způsobem, který popsal G.F. Cousins a kol. (Circulation 94, str. 1705 aš 1712, 1996).

Inhibicí faktoru Xa se tak můše předcházet vytváření trombinu. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich soli se podílejí na procesu srážení krve inhibicí faktoru Xa a mohou proto zabraňovat vytváření trombů.

Inhibice faktoru Xa sloučenami podle vynálezu a měření antitrombotického a antikoagulačního působení sloučenin podle vynálezu in vitro a in vivo je možné způsobem, který popsal J. Hauptmann a kol. (Thrombosis and Haemostasis 63, str. 220 až 223, 1990).

Měření inhibičního faktoru Xa popsal například T. Hara a kol. (Thrombosis and Haemostasis 71, str, 314 až 319, 1994).

Faktor srážení Vila iniciuje po vazbě na tkáňový faktor vlastní působící podíl kaskády srážení krve a přispívá k aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru Vila brání tak vzniku faktoru Xa a tím následujícímu vytváření thrombinu.

Inhibice faktoru Vila sloučeninami podle vynálezu a měření antikoagulačního a antitrombotického působení jsou možné obvyklými způsoby in vitro a in vivo. Běžný způsob měření inhibice faktoru Vila popsal například H.F. Ronning a kol. (Thrombosis Research 84, str. 73 aš 81, 1996).

Faktor srážení IXa se generuje ve vnitřní kaskádě srážení a podílí serovněž na aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibici faktoru IXa se proto jiným způsobem může bránit tím, že • 4 se vytváří faktor Xa.

Inhibice faktoru IXa sloučeninami podle vynálezu a měření antikoagulačního a antitrombotického působení jsou možné obvyklými způsoby in vitro a in vivó. Vhodný způsob měření popsal například J. Chang a kol. (Journal of Biological Chemistry 273, str. 12089 až 12094, 1998).

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se může používat jako léčebně účinných látek v humánní a ve veterinární medicíně, zvláště k ošetřování a k předcházení tromboembolickým nemocen, jako jsou trombóza, infark myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angiopiastice a bolest v lýtkových svalech při chůzi.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že se

a) uvolňují ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem, přičemž se

i) aaidinoskupina uvolňuje ze svého oxadiazolového derivátu nebo oxazolidinového derivátu hydrogenolýzou nebo solvolýzou, nebo i i) se běžná skupina chránící aminoskupinu nahrazuje vodíkem zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem, nebo se z aminoskupiny odstraňuje běžná skupina chránící aminoskupinu, nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I jedna nebo několik skupin R, R¹, R² a/nebo R³ převádí na jednu nebo několik jiných skupin R, R¹, R² a/nebo R³ tak, že se

i) esterová skupina hydrolyzuje na karbonylovou skupinu, i i) nitroskupina se redukuje, i i i) aminoskupina se acyluje, i v) kyanoskupina se převádí na amidinoskupinu a/nebo ♦· ·♦ *1» ·· ·· ♦ · · * · · 9 9 9 ♦ ♦· · »··« * · • » · 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 999

c) zásada nebo kyselina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl .

Jednotlivé symboly, které se v obecném vzorci vyskytují opakovaně, mají vždy na sobě nezávisle uvedený význam.

Všechny symboly a případné indexy R, R¹ , R², R³ a n mají u obecného vzorce I uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.

Symbol R znamená alkylovou skupinu, která má přímý nebo rozvětvený řetězec a 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou 1, 2, 3,

4, 5 nebo 6 atomy uhlíku. S výhodou znamená R skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropy1ovou, butylovou, isobutylovou, sek.-buty1ovou nebo terč.-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methyIbutylovou, 1,1-, 1,2nebo 2, 2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-,

2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3, 3-dimethylbutylovou, 1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl - 1-methylpropylovou, 1 - ethyl - 2-methy1propy1ovou, 1,1,2- nebo

1,2, 2-trimethylpropylovou. Symbol R znamená také cykloalkylovou skupinu a s výhodou skupinu cyk1opropy1ovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyk1ohexylovou nebo cyk1oheptylovou.

Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, nebo 4 atomy uhlíku a s výhodou znamená A skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou.

Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.

Symbol Ar a Ar' znamená skupinu fenylovou, benzodioxol-5-ylovou, naftylovou nebo bifenylovou, které jsou vždy na sobě nezávisle nesubstituovány nebo mají j eden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu R,

OH, OR, Hal,

CN,

··				··	··	4·
•	•	•	•	• ·	•	• ·	•
	•		··	• ·	·· r	• ·
•			•	• · ·	• ·	• · ·
•		•	•	• ·	• ·	• ·
·♦·	•		«·	··	··	··	•

NOs, CF3, NH₃, NHR, NR2, skupinu pyrrolidin-1-ylovou, piperidin-1-ylovou, benzy1oxyskupinu, skupinu SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, fenylsulfonamidoskupinu, skupinu -CCH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR,

-(CH₂)n-NR2, - 0-(CH2)η~NH2, -0-(CH₂)n-NHR, -0-( CH₂)n-NR3,

-0-(CH2)m-0- a R⁴, přičemž znamená s výhodou skupinu naftylΟνου nebo bifenylovou, které jsou monosubstituovaný amidinoskupinou. Výhodnými substituenty bifenylové skupiny jsou amidinoskupina, atom fluoru, skupina SO2NH2 nebo SO2NHR.

Symbol Ar a Ar‘ znamená skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, které jsou na sobě nezávisle s výhodou nesubstituovány nebo skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, které mají s výhodou jeden dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, ethylovou, propylo vou, isopropy1ovou, butylovou, cyklopentylovou, cyklohexylo vou, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu hydroxylovou, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butyloxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, kanoskupinu, nitrosku pinu, trif1uormethy1ovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, skupinu pyrrolidin-1-ylovou, piperidin-1-ylovou, benzyloxyskupinu, sulfonamidoskupinu, methylsulfonamidoskupinu, ethylsulfonamidoskupinu, propylsulfonamidoskupinu, butylsulfonam idoskupinu, dimethylsulfonamidoskupinu, fenylsulfonamidoskupinu, skupinu aminomethy1ovou, aminoethylovou, N-methylaminomethylovou, N-ethylaminomethylovou, N,N-dimethylaminomethylovou, aminomethy1oxyskupinu, aminoethyloxyskupinu a skupinu R⁴ a dále benzodioxolylovou skupinu.

Ar a Ar' znamená tedy v každém případě na sobě nezávisle především s výhodou například skupinu o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-,m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, 0-, m- nebo p-terč.-butylfenylovou, 0-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, 0-, m- nebo p-nitrofenylovou, 0-, m- nebo p-aminofenylovou, 0-, m- nebo p-(N-

-methylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-(N-methylaminokarbonyl)fenylovou, o-, m- nebo p-acetamidofenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-(N,N-dimethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenylovou, o-, m- nebo p-(N-ethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-(N,N-díethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p-(methylsulfonamido)fenylovou, o-, m- nebo p-amidinofenylovou, 7-amidino-2-naftylovou, 2'-amidinobifenyl-3-ylovou, 3-fluor-2'-sulfamoylbifenyl-4- ylovou ,

3-fluor-2' -N-terč.-butylsulfamoylbi fenyl-4-y1ovou, 2‘ - sulfamoylbi fenyl-4-ylovou, 2’ -N-terc. -butylsulfamoylbifenyl-4-ylovou, o-, m- nebo p-( pyrrolidin-1-yl)fenylovou, o-, m- nebo p-(piperidin-1-yl)fenylovou, o-, m- nebo p-15-methyl[1,2,4]oxadia2ol-3-yl)fenylovou, 7 - í 5-methyl[1,2,41oxadia2ol-3-yllnaft-2-ylovou , o-, m- nebo p-(5-oxo[1,2,4]oxadia2ol-3-yl1fenylovou,

7-<5-oxo[1,2,41oxadiasol-3-ylInaft-2-ylovou a také s výhodou skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dif1uorfeny1 o- vou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3, 5-dichlorfenylovou,

2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3, 5-dibromf enylovou, 2,4-,

2,5-dinitrofenylovou, 2,5- nebo 3,4-dimethoxyfenylovou, 3-nitro-4-chlorfenylovou, 3-amino-4-chlorfenylovou, 2-amino-3-chlorfenylovou, 2-amino-4-chlorfenylovou, 2-amino-5-chlorfenylovou nebo 2-ami no-6-chlorfeny1ovou, 2-nitro-4-N,N-dimethylaminofenylovou nabo 3-nitro-4-N,N-dimethy1aminofeny1ovou, 2,3-diaminofenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- 2,4,6 nebo 3,4,5-trichlorfenylovou, 2, 4, 6-trimethoxyfenylovou, 2-hydroxy-3,5-dichlorfenylovou, p-jodfenylovou, 3,6-dichlor-4-aminofenylovou, 4fluor-3-chlorfenylovou, 2-fluor-4-bromfenylovou, 2,5-difluor-4-bromfenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-4-acetamidofenylovou, 3-fluor-4-methoxyfenylovou, 3-amino-6-methylfenylovou, 3-chlor-4-acetamidofenylovou nebo 2,5-dimethyl-4-chlorfenylovou skupinu.

Symbol R³ znamená s výhodou například atom vodíku, Hal,

COOH, COOA nebo CONH2.

Symbol R⁴ znamená s výhodou například nesubstituovanou

skupinu -C(=NH)-NH₂, - NH-C( = NH) - NH₂ , -C(=0)-N=C-(NH₂)₂, které jsou popřípadě monosubstituovány hydroxylovou skupinou nebo skupinu vzorce

nebo

I zvláště s výhodou nesubstituovanou nebo hydroxylovou skupinou substituovanou skupinu -C(=NH)-NH₂ nebo skupinu vzorce

ch₃

Index m znamená s výhodou 1 nebo 2. Index n znamená s výhodou 0 nebo 1.

Sloučenina obecného vzorce I

( I) může být ve formě IA

O • · nebo ve formě IB

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v různých stereoizomerních formách. Vynález zahrnuje všechny tyto formy.

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až li, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci

Ia)	Ar		skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou,
které jsou monosubstituovány skupinou R⁴,
Ib)	Ar'		skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, které jsou monosubstituovány skupinou SO2NH2 nebo R⁴ ,
lc)	Ar a	Ar’	skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, které jsou na sobě nezávisle monosubstituovány skupinou SO2NH2 nebo R⁴,
Id)	Ar a	Ar'	skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, které jsou na sobě nezávisle monosubstituovány skupinou -CONR2, SO2NH2 nebo R⁴,

Ie) R³ atom H, skupinu R, Hal, COOH nebo COOA,

If)

R⁴ skupinu SO2NH2 nebo -C(=NH)-NH2 nebo

Ig) s 1 až 6 atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu

R¹

R²

R³

Ar a

Ar’ se 3 až skupinu skupinu atom H, skupinu atomy uhlíku,

Ar, skupinu R, fenylovou,

Hal, COOH nebo COOA, naftylovou nebo bifenylovou, které jsou na sobě nezávisle monosubstituovány skupinou -CONR2, SO2NH2 nebo R⁴,

R⁴ skupinu -C(=NH)-NH₂ nebo

alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku,

Ih)

Hal atom fluoru, chloru, nebo nebo atom H, bromu nebo jodu,

2,

1, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou

R¹

R²

R³

Ar a

Ar’ skupinu skupinu skupinu atom H, skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,

Ar, skupinu R, fenylovou,

Hal, COOH nebo COOA, naftylovou nebo bifenylovou, které jsou na sobě skupinou SO2NH2 nebo R⁴, nezávisle monosubstituovány

R⁴ skupinu -C(=NH)-NH2 nebo

A	alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Hal	atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
m	1 nebo 2,
n	0 nebo 1,
li) R	atom H, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
R¹	skupinu Ar,
R²	skupinu Ar’ ,
R³	atom H, skupinu R, Hal, COOH nebo COOA,
Ar a	Ar’ skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, které jsou na sobě nezávisle monosubstituovány skupinou SO2NHR nebo R⁴, nebo isochino1 inylovou skupinu substituovanou skupinou NH2,
R⁴	nesubstituovanou nebo hydroxylovou skupinou substituovanou skupinu -C(=NH)-NH2 nebo ch₃
A	alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Hal	atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
m	1 nebo 2,
n	0 nebo 1.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakční ch podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

···· 4 4 4 44 •44 4 4444 4 4

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště solvolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly.

Výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogeno lýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedenému obecnému vzorci I, mají však místo volných hydroxy1ových skupin odpovídající chráněné hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které aminoskupin nebo aminoskupiny nebo místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku mají skupinu chránící ami noskupinu, zvláště sloučeniny, které mají místo skupiny HN skupinu R’-N, přičemž R' znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR, kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

Výhodnými výchozími látkami jsou také oxadiazolové deriváty, které se mohou převádět na odpovídající amidinosloučeniny.

Uvolňování amidinoskupiny z oxadiazolového derivátu se může provádět například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například Raneyova niklu). Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci jsou dále uvedena, přičemž jsou jako rozpouštědla zvláště vhodné alkoholy, jako methanol nebo ethanol, organické kyseliny, jako kyselina octová nebo propionová nebo jejich směsi. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě 0 až 100 o

C za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 C (při teplotě místnosti) a za tlaku 0,1 až 1 MPa.

Oxadiazolová skupina se zavádí například reakcí kyanoslou • · ceniny s hydroxy1aminem a reakcí s fosgenem, s dialkylkarbonátem, s esterem chlormraveněi kyseliny, s N,N'-karbonyldiimida201em nebo s acetanhydridem.

V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.

Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyk1 ických karboxy1ových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny a1koxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především ara1koxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako feny1acety1ová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylove jako fenoxyacetylová skupina (POA); alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terč.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové jako skupina benzy1oxykarbony1ová (CBZ), 4-methoxybenzy1oxykarbony1ová, 9-fluoreny1methoxykarbony1ová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina jako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a

Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.

Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejích funkčních derivátů se provádí - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trif1uoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-to 1uensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethyl formám id (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel.

Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě smě si kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9 : 1.

Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 O O bližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti až př i Skupiny BOC,

OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyše 1 nou trif1uoroctovou v methylenchloridu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě až 30 C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v di methyl formám idu při teplotě 15 až 30 °C.

Odštěpování hydrogeno1yticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny CBZ nebo skupiny benzylové), nebo uvolňování amidinoskupiny z jejích oxad i azo1ových derivátů je možné například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palla16 • · • ·

dium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol, nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně O až o

100 C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 1O% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 C.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, trif1uormethylbenzen, chloroform nebo methylenchlorid; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery j ako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan;

glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylen glykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid,

N-methylpyrroli don ( NNP), dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické kárboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí nebo octová;

ní t rosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen;

estery j ako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Bifenyl-SO2NH2 skupina se s výhodou používá ve formě svých terč.-butylových derivátů.

Skupina terč.-butylová se odstraňuj e např í klad použitím tr i f1uoroctové kyseliny bez přidání nebo za přidání inertního rozpouštědla, s výhodou za přidání malého množství anisólu (objemově

%)

Převádění kyanoskupiny na amidinoskupinu se provádí re17

akcí například s hydroxylaminem a následnou redukcí N-hydroxyamidinu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí.

Pro přípravu amidinu obecného vzorce I (kde znamená například Ar skupinu fenylovou, která je monosubstituována skupinou -C(=NH)-NH2) je také možná adice amoiaku na nitril. Adiční reakce se s výhodou provádí v několika stupních o sobě známým způsobem: a) nitril se převádí na thioamid sirovodíkem, thioamid se převádí alkylačním činidlem například methyljodidem na odpovídající S-alkylimidothioester, který se nechává reagovat s amoniakem za získání amidinu, b) nitril se převádí s alkoholem, například s ethanolem, v přítomnosti chlorovodíku na odpovídající imidoester, který se zpracovává amoniakem, nebo c) nechává se reagovat nitril s 1 ithium-bis-(trimethy1si lyl)amidem a získaný produkt se hydrolyžuje.

Skupina R¹ (pokud znamená n nulu) popřípadě R² se zavádí do dihydro imidazot4,5-c]pyri din-4-onového systému o sobě známými způsoby N-arylace (Chán a kol., Tetrahedron Letteres 39, od str. 2933 a 2941, 199S).

Tak se například pro přípravu obecného vzorce IA nechává reagovat sloučeninu obecného vzorce II

- R3

kde má R shora uvedený význam a R¹ a R³ znamenají každý nealkylovatelnou skupinu, například R¹ namená skupinu fenylovou, benzylovou nebo naftylovou substituovanou skupinou

ch₃ se sloučeninou obecného vzorce III

( III)

Tak se získají sloučeniny obecného vzorce IV

	R³	řA
		'V	--R
%		V
1	il 1	II	\
1		0	(CH₂)-R1

( IV) které se dále nechávají reagovat k získání sloučenin podle vynálezu.

Používá se shora uvedených rozpouštědel. Reakce se provádí v přítomnosti například actátu měďnatého. Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní a reakční teplota je 0 až 150 C, zpravidla 15 až 80 C.

Obdobně se může také nejdříve zavádět skupina R² do dihydroimidazot4,5-c]pyridin-4-onového systému a následně se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce V

R³

(V) kde R má shora uvedený význam a R² a R³ znamená vždy nealkylovatelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzrce VI

R¹-(CH2)_n-L (VI) kde znamená η 1

R¹ skupinu, která nemůže být alkylována, například skupinu fenylovou substituovanou 5-methy1 [ 1,2, 4]oxadiazol-3-ylovou skupinou a

L atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu.

Symbol L znamená s výhodou atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně modifikovanou hydroxylovou skupinu například skupinu aktivovanou esterovou, imidazolidovou nebo alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu) .

Tímto způsobem se získají sloučeniny obecného vzorce IA a/nebo IB.

Reakcí sloučenin obecného vzorce II, kde znamená n nlu, se sloučeninami obecného vzorce VII

(VII) se 2ískají sloučeniny obecného vzorce VIII

(VIII) • 9 9 9 9 ·· · 9 · · ·

99 9999 ·· ·

9999 ·9 99 99 99 999 • 9 • 99

Následnou reakcí sloučenin obecného vzorce VIII se sloučeniami vzorce IX

( IX) se získají sloučeniny obecného vzorce X

R³

( X)

Sloučeniny obecného vzorce I se následně získají odštěpením terč.-butylové skupiny a reakcí oxadiazolového zbytku na amidinovou skupinu.

Dále je možné převádět sloučeninu obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I tak, že se převádí jedna nebo několik skupin symbolu R, R¹, R² a/nebo R³ na jinou skupinu symbolu R, R¹, R² a/nebo R³ například acylací aminoskupiny nebo redukcí nitroskupiny na aminoskupinu (například hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu nebo palladia na uhlí v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol).

Estery se mohou zmýdelňovat například kyselinou octovou nebo hydroxidem sodným nebo draselným ve vodě nebo ve směsi vody a tetrahydrofuranu nebo vody a dioxanu při teplotě O až 100 °C.

Volné aminoskupiny se mohou dále acylovat o sobě známým způsobem chloridy nebo anhydridy kyselin nebo se mohou alkylovat nesubstituovaným nebo substituovaným a1ky1ha1ogen i dem vhodně v inertním rozpouštědle, jako jsou methylenchlorid, tetrahydrofuran a/nebo v přítomnosti zásady, triethylamin nebo pyridin, při teplotě -60 až +30 jako je například o

c.

Zásada obecného vzorce

I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyše1 i nou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyše 1 i ny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla.

Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklicara1 i fat i cké, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kysel iny, jako jsou kyše 1 ina mravenčí, octová, propionová, pivalová, di ethyl octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, v i nná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová,

2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například píkrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným) mohou převádět na odpov í daj í c í sol i kovové, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající soli amoniové. Může se používat také fyziologicky přijatelných organických zásad například ethanol«· *· ·« ·· ···· ··· ··· • · · · ··«· · · • ,··*·· · · · ·*.« ·· ·· »· ·· ··· am i nu.

Jelikož pro svoji	molekulární strukturu mohou být slouče-
niny obecného vzorce I	chirální, mohou být v různých enantio-
merních formách. Mohou	být v racemické nebo v opticky aktivní

formě.

Jel ikož se farmaceutická účinnost racemátů nebo stereoizomerů sloučenin podle vynálezu může lišit, může být žádoucí používat enant ioBierů. V takových případech se konečný produkt nebo již meziprodukt může dělit na enantiomerní sloučeniny chemickými nebo fyzikálními o sobě známými způsoby nebo se e nantiomerní sloučeniny mohou použítvat již pro syntézu.

V případě racemických aminů se diastereomery mohou připravovat ze směsi reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou R a S formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, vhodně na atomu dusíku chráněné aminokyseliny (například N-benzoylprolin nebo N-benzensulfonylprolin) nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Výhodné je chromatograf ické dělení enantiomerů pomocí opticky aktivních dělicích činidel (jako jsou například dinitrobenzoylfenylglycin, triacetát celulózy nebo jiné deriváty uhlohydrátů nebo chirálně der i vatizované methakry1átové polymery fixované na silikagelu). Vhodnými mobilními fázemi jsou vodné nebo alkoholové směsi rozpouštědel například směs hexan/isopropanol/aceton itri 1 například v objemovém poměru 82=15:3.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými 1átkam i.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě inhaladních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, g1ycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo pro parenterální použití roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných iyofilisátů se může například používat pro přípravu vstři kováte 1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla.

konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných

1átek, jako jsou například vitaminy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro léčení a prevenci tromboembolických nemocí, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastice a bolest v lýtkových svalech při chůzi.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podáván í .

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo methylenchlíridem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Hodnoty Rf jsou na silikagelu, mobilní fáze je systém ethylacetát/methanol v objemovém poměru 9=1.

Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M⁺FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)⁺

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Přidá se 140 ml isomáselné kyseliny do 250 ml dýmavé kyseliny chlorovodíkové a přidá se 50,0 g 3,4-diamino-2-chlorpyridinu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 7 dní. Vlije se do ledové vody, vyloučená sraženina se oddělí a získá • · « ·« • · • ··· se 2-isopropyl-3,5-di hydro imidazo[4,5-c]pyridin-4-on (AB) o teplotě tání 310 až 311 C (za rozkladu). El 177.

Matečný louh obsahuje směs AB a 4-chloro-2-isopropyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridi nu. Roztok 0,877 g AB a 0,691 g uhličitanu draselného ve 30 ml dimethylformamidu se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se 1,5 g 3-(3-bromomethylfeny 1 ) - 5- methy 1 [ 1 , 2, 4] oxadi azol u a směs se míchá 16 hodin, načež se zpracuje obvyklým způsobem. Chromatografií na silikagelu se kromě obou regi o isomerních dialkylačních produktů získá 2-isopropyl -3-[3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazo1-3-y1)benzyl]-5H-i m i dazo[4,5-c]pyridin-4-on (CA).

Ke sloučenině CA vede ještě jiný způsob (obdobně jako popsal Mederski a kol., J. Med. Chem., od str. 1632, 1994): reakcí 3, 4-diamino-2-chlorpyridinu s anhydridem kyseliny isomáselné se získá N-( 4-amino-2-chlorpyridin-3-yl)isobutyramid. Následující reakce se 3-(3-brommethylfenyl)-5-methyl [ 1,2, 4]oxadiazolem vede ke směsi 4-chlor-2-isopropyl-3-[3-(5-methyl[1,2, 4Joxadiazol-3-yl)benzylJ-3H-imidazo[4, 5,cJpyridinu a N- ( 4- am i no-2-chlorpyr idin-3-yl)-N-[3-(5-methyl[1,2, 4]oxadi azol-3-yl)benzyl]isobutyramidu. Obě sloučeniny reagují za získání CA .

Do roztoku 0,4 g CA“ v 10 ml dimethylformamidu se přidá

4

444 * 4 4

O, 5 g sloučeniny vzorce III, 258 mg octanu měďnatého v 50 ml dichlormethanu se přidá 1 g molekulového síta (0,4 nm) a míchá se čtyři dny při teplotě místnosti.

Po odstranění molekulového síta se obvyklým zpracováním získá 2-isopropyl-3 - [ (5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl1-5- ( 3-kyanfeny1)-3,5-d i hydro i m i dazoí 4,5-cl 1pyr i di n-4-on (BC1”) o

v množství 345 mg o teplotě tání 168 C. El 450.

N (BCl)

Suspenduje se 330 mg BCl ve 20 ml ethanolu a následně se postupně přidá 490 mg hydrogenuhličitanu sodného a 407 mg hydroxy1aminiumchloridu. Po dalším přidání 2 ml vody se směs vaří pod zpětným chladičem po dobu pěti hodin. Přidá se 50 ml ledové vody, zpracuje se obvyklým způsobem a tak se získá 280 mg 2-isopropyl- 3-[(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-yl)benzyl1-5-(3-N-hydroxyamidinofenyl)-3,5-dihydro imidazo[4, 5-clJpyridin-4-onu (“BC2). El 483.

Obdobně se získá reakcí AB a 2-brommethyl-7-kyannaftalenu a následným čištěním 2-isopropyl-3-(7-kyannaft-2-ylmethyl)-5H-imidazo[4,5-clIpyridin-4-on. Obdobnou reakcí se sloučeninou vzorce III, jako shora popsáno, se získá 2-isopropyl-

3- ( 7-kyannaft-2-ylmethyl)-5-(3-kyanfenyl)-3, 5-dihydroimidazo[4, 5-c]]pyridin-4-on. El [M⁺l 443 (74%), 166 (100%).

Následnou reakcí s hydroxylamoniumchloridem se získá 2-isopropyl -3- ( 7- N-hydroxyamidinonaft-2-ylmethyl )-5-( 3-N-hydroxyamidi 27 ·· ·· ·· 5» ·· • 5»· ··· t • ·· · · ··· · · · ·« **· ·· ··· ·· • ·· ···· » ·· ···· ·· ·· ·· ,··Ο·» nofeny1)-3,5-di hydro imidazof4, 5-c]1pyridin-4-on El [M⁺] 509 ( 8%), 166 ( 100%) .

Příklad 2

Do roztoku 0,27 g BC2 ve 20 ml methanolu se přidá 100 mg Raneyova niklu a jedna kapka kyseliny octové a hydrogenuje se po dobu osmi hodin při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odstraní a tak se získá 2-isopropy1-3-(3-ami di nobenzy1)-5-( 3-am idi nofeny1)- 3,5-di hydroim idazo[ 4, 5-c]]pyridin-4-on. FAB 428.

Obdobně jako podle příkladu 1 a/nebo 2 se získají sloučeniny 2 až 65 obecného vzorce IA uvedené v tabulce I (ve sloupci I tabulky je uvedeno číslo sloučeniny, teploty tání se uvádějí ve stupních C)

R³

Tabulka I

R	R¹	R²	R³	n	Teplota tání	El (FAB
2	H	( 1)	( 1)	H	1	119 až 120
3	Me	( 1)	(1)	H	1
4	Et	( 1)	( 1)	H	1
5	t-Bu	( 1)	( 1)	H	1	>300

6	Η	( 1)	( 1)	H
7	Me	( 1)	( 1)	H
8	Et	( 1)	( 1)	H
9	i -Pr	( 1)	( 1)	H
10	t-Bu	( 1)	( 1)	H

1 1	H	( 1)	(2)	H
12	Me	( 1)	( 2)	H
13	Et	( 1)	(2)	H
14	i - Pr	( 1)	(2)	H
15	t-Bu	( 1)	( 2)	H

16	H	( 1)	( 2)	H	1	149 aš 150
17	Me	( 1)	(2)	H	1
18	Et	( 1)	(2)	H	1
19	i - Pr	( 1)	(2)	H	1
20	t-Bu	( 1)	(2)	H	1

21	Η	(3)	( 1)	H	1	[M+H] 437 (2%) 131 (100%)
22	Me	(3)	( 1)	H	1
23	Et	(3)	(1)	H	1	[M+H] 464 (8%) 91 (100%)
24	i -Pr	(3)	( 1)	H	1	[M+H] 478 (9%) 131 (100%)
25	t-Bu	(3)	( 1)	H	1

26	H	( 1)	(4)	H
27	Me	( 1)	(4)	H
28	Et	( 1)	( 4)	H
29	i - Pr	( 1 )	(4)	H
30	t-Bu	( 1)	(4)	H

31	H	( 1)	(4)	H	1
32	Me	( 1)	(4)	H	1
33	Et	( 1)	(4)	H	1
34	i - Pr	( 1)	(4)	H	1
35	t-Bu	( 1)	(4)	H	1

36	Η	( 1)	(5)	H
37	Me	( 1 )	( 5)	H
38	Et	( 1)	(5)	H
39	i - Pr	( 1)	( 5)	H
40	t-Bu	( 1)	( 5)	H

41	H	( 1)	(5)	H	1
42	Me	< 1)	( 5)	H	1
43	Et	( 1 )	(5)	H	1
44	i - Pr	( 1)	(5)	H	1
45	t - Bu	( 1 )	(5)	H	1

46	H	( 3)	(2)	H	1
47	Me	( 3)	(2)	H	1
48	Et	(3)	(2)	H	1
49	i - Pr	(3)	(2)	H	1
50	t-Bu	(3)	(2)	H	1

51a	iso-Bu	( 10)	(9)	H	1	[M+H] 514 (16%) 223 (100%)
51b	iso-Bu	( 1O)	( 16)	H	1	[M+H] 548 (38%)
						166 (100%)
51c	iso-Bu	( 3)	( 1)	H	1	244

52	i -Pr	(6)	(7)	H	1	188	[M+H] 560 (52%) 424 (100%)
53	Bu	( 1)	( 1)	H	1	214 až	215
54	BU	(6)	(8)	H	1	220 až	221
55	Bu	(9)	( 9)	H	1	166 až	o 167

56	Bu	( 3)	( 1)	H	1	244 až	245
57	Bu	( 10)	(8)	H	1	169 až	170
58	Bu	( 1)	( 4)	H	1	128	[M+H] 555 (94%)
						(rozkl.	) 91 (100%)
59	Bu	( 6)	(11)	H	1	o 175
60	Pe	( 1)	( 1)	H	1	191

61	Bu	( 12)	( 8)	H	1	187 až	188

62	Bu	( 13)	( 8)	H	1	120	až	o 121
63	Bu	( 13)	( 1)	H	1	137	až	138

64	( 14)	( 15)	( 1)	H	1	88	až	o 89
65	Pe	( 15)	( 1)	H	1	145	o

Poznámky :

(rozkl) znamená za rozkladu (1) = 3-amidinofenyl, (2) = 2-aminosulfonylfenyl, (3) = 7-amidinonaft-2-yl,

nh₂ (6) = 3-[(5-methyl[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)fenyl, (7) = 2-(N-Lerc.-butylaminosulfonyl)fenyl, (8) = 3-aminokarbonylfenyl, (9) = 3-kyanfenyl, (10) = 7-[(5-methyl[1,2,4)-oxadiazol-3-yl)naft-2-yl, (11) = 4-bromfenyl, (12) = 3-(N-terč.-butylaminosulfonyl)fenyl, (13) = 3-aminosulfonylfenyl, (14) = cyklopentylmethyl, (15) = 1-aminoísochinolin-7-yl,

9999 ·· ·· 9 9 (16) = 3-N-hydroxyamidinofenyl,

Me = methyl, Et = ethyl, i-Pr =isopropyl, Bu = n-butyl, t-Bu = terc.-butyl, iso-Bu = isobutyl, Pe = pentyl.

Následující příklady se týkají farmaceutických prostředků.

Příklad A. Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B. Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C. Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoni um-chlor idu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D. Mast

500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptíckých podmínek.

Příklad E. Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0, 1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F. Dražé

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G. Kapsle

O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H. Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Průmyslová využitelnost

Derivát imidazoí4,5-clpyridin-4-onu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou jakožto inhibitory koagulačního faktoru Xa vhodné pro výrobu léčiv pro léčení a předcházení tromboembolických nemocí, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína paktoris, restenóza po angiopiastice a bolest v lýtkových svalech při chůzi.

Claims

Sloučeniny obecného vzorce I ( I) kde znamená

R atom vodíku, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou

skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou sku pinu se 3 až 6 atomy uhlíku, R¹ skupinu Ar, R² skupinu Ar’,

R³ atom vodíku, skupinu R, R⁴, Hal, CN, COOH, COOA nebo

CONH₂,

Ar, Ar' vždy na sobě nezávisle skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, navzájem nezávisle nesubstituovanou nebo s jedním, se dvěma nebo se třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu R, OH, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHR, NR2, pyrrolidiη-1-ylovou, piperidin-1-ylovou, benzy1oxyskupinu, skupinu SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, -CONHR, -CONR2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n*NHR, -(CH₂)n-NR₂, -0-(CHz)_n-NH2, -0-(CHz)n-NHR, -0-( CH₂)n - NR2 a R⁴ nebo společně -0-(CH2)m-0-, nebo skupinu isochinolinylovou substituovanou skupinou NH2,

R⁴ skupinu -C(=NH)-NH2. která je nesubstituována nebo monosubstituována skupinou -COR, -COOR, -OH nebo běžnými skupinami chránícími aminoskupinu nebo skupinu

-NH-C(=N)-NH₂, -C(=0)-N=C(NH₂)2,

A alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 nebo 2 a n 0,1,2 nebo 3 a jejich soli a solváty.
2. Sloučeniny podle nároku 1

a) 2-i sopropyl- 3-(3-am idinobenzyl)-5-(3-amidinof enyl)-3,5-dihydro i m i dazo[4,5-c1pyr i d i n- 4-on, a jeho soli a solváty.
3. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a jej ich solí, vyznačující se tím, že se

a) uvolňují ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem, přičemž se

i) amidinoskupina uvolňuje ze svého oxadiazolového derivátu nebo oxazolidinového derivátu hydrogenolýzou nebo solvolýzou, nebo i i) se běžná skupina chránící aminoskupinu nahrazuje vodí37 kem zpracováním solvolyzačním nebo hydrogeno1yzačním činidlem, nebo se z aminoskupiny odstraňuje běžná skupina chránící aminoskupinu, nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I jedna nebo několik skupin R, R¹, R² a/nebo R³ převádí na jednu nebo několik jiných skupin R, R¹, R² a/nebo R³ tak, že se

i) esterová skupina hydrolyzuje na karboxylovou skupinu, i i) nitroskupina se redukuje, i i i) aminoskupina se acyluje, iv) kyanoskupina se převádí na amidinoskupinu a/nebo

c) zásada nebo kyselina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl .
4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyzná č u j i c i se t í m, že se sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl zpracovává na dávkovači formu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polopevným nosičem nebo s pomocnou látkou.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m , že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl.
6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a její fysiologicky přijatelné soli nebo solváty jakožto farmaceuticky účinné látky.
7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a její fyziologicky přijatelné soli pro ošetřování a předcházení tromboembolických nemocí, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastice a bolest v lýtkových svalech při chůzi.

• ·

9 99 9
8. Léčiva obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelné soli jakožto inhibitory koagulačního faktoru Xa.
9.

Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a/ nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv.
10.

Použití sloučenin podle nároku obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro léčení thrombózy, infarktu myokardu, arter i osk1erózy, zánětů, apoplexie, ang i ny pektor i s, restenózy po angiopiastice a bolesti v lýtkových svalech při chůzi.