WO2000040583A2 - Imidazo[4,5-c]-pyridin-4-on-derivate - Google Patents

Imidazo[4,5-c]-pyridin-4-on-derivate Download PDF

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WO2000040583A2
WO2000040583A2 PCT/EP1999/010236 EP9910236W WO0040583A2 WO 2000040583 A2 WO2000040583 A2 WO 2000040583A2 EP 9910236 W EP9910236 W EP 9910236W WO 0040583 A2 WO0040583 A2 WO 0040583A2
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Horst Juraszyk
Hanns Wurziger
Christos Tsaklakidis
Dieter Dorsch
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Soheila Anzali
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    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • Ar, Ar ' are each independently of one another unsubstituted or mono-, di- or triple by R, OH, Hai, CN, N0 2 , CF 3 , NH 2 , NHR, NR 2 , pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl , Benzyloxy, S0 2 NH 2 , S0 2 NHR, S0 2 NR 2 , -CONHR, -CONR 2 , - (CH 2 ) n -NH 2 ,
  • the invention also relates to the optically active forms, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates, e.g. Alcohololates, these compounds.
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show factor Xa inhibitory properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication intermittently.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore be inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.
  • Aromatic amidine derivatives with antithrombotic activity are e.g. known from EP 0 540 051 B1.
  • Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic disorders are e.g. described in WO 97/08165.
  • Aromatic heterocycles with factor Xa inhibitory activity are e.g. known from WO 96/10022.
  • Substituted N - [(aminoimino-methyl) phenylalkyl] azaheterocyclylamides as factor Xa inhibitors are described in WO 96/40679.
  • the antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds according to the invention is based on the inhibitory effect on the activated coagulation protease, known under the name of factor Xa, or attributed to the inhibition of other activated serine proteases such as factor VI la, factor IXa or thrombin.
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting. Factor Xa catalyzes the conversion of prothrombin to thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers, which after cross-linking make an elementary contribution to thrombus formation. Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic disorders. However, inhibition of thrombin can inhibit fibrin formation involved in thrombus formation.
  • the measurement of the inhibition of thrombin can e.g. using the method of G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
  • Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
  • the compounds of formula I according to the invention and their salts interfere with the blood coagulation process by inhibiting factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
  • the inhibition of factor Xa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a suitable method is e.g. by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
  • the measurement of the inhibition of factor Xa can e.g. using the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
  • the coagulation factor Vlla initiates the extrinsic part of the coagulation cascade after binding to the tissue factor and contributes to the activation of the
  • Factor X to factor Xa.
  • An inhibition of factor VIIa thus prevents the development of factor Xa and thus a subsequent one
  • Activity can be determined using conventional in vitro or in vivo methods the.
  • a common method for measuring the inhibition of factor VIIa is described, for example, by HF Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
  • Coagulation factor IXa is generated in the intrinsic coagulation cascade and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor IXa can therefore otherwise prevent factor Xa from being formed.
  • the inhibition of factor IXa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods. A suitable method is e.g. by J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for combating and preventing thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication intermediate.
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication intermediate.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1 and their salts, characterized in that
  • Protecting group sets free amino group, or
  • R represents alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1 to 6, preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • R is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, further also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl.
  • R is also cycloalkyl and preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • A means alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms and preferably means methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • Shark preferably means F, CI or Br, but also I.
  • Ar and Ar 'each independently of one another are preferably unsubstituted phenyl, naphthyl or biphenyl, further preferably, for example, by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, Butoxy, pentyloxy, hexyloxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, benzyloxy, sulfonamido, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido Butylsulfonamido, dimethylsulfona
  • Ar and Ar ' are therefore, in each case independently of one another, very particularly preferably, for example, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o- , m- or p- (N-methylamino) phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphen
  • R 3 preferably denotes, for example, H, shark, COOH, COOA or CONH 2 .
  • n is preferably 0 or 1.
  • the compounds of the formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to li, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • Biphenyl means; in Id Ar, Ar 'each independently independently independently independently
  • Hai F, CI, Br or l, m 1 or 2, n O or 1 means in Ih RH or unbranched or branched alkyl with 1-6 C-
  • Ar, Ar ' each independently of one another, simply substituted by S0 2 NH 2 or R 4, phenyl, naphthyl or biphenyl,

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I), worin R, R<1>, R<2>, R<3> und n die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Description

lmidazo[4,5-c]-pyridin-4-on-derivate
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
R H oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, R1 Ar,
R2 Ar',
R3 H, R, R4, Hai, CN, COOH, COOA oder CONH2,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, Hai, CN, N02, CF3, NH2, NHR, NR2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, S02NH2, S02NHR, S02NR2, -CONHR, -CONR2, -(CH2)n-NH2,
-(CH2)n-NHR, -(CH2)n-NR2, -0-(CH2)n-NH2, -0-(CH2)n-NHR, -0-(CH2)n-NR2, R4 oder zusammen durch -0-(CH2)m-O- substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, oder durch NH2 substituiertes Isochinolinyl,
R4 unsubstituiertes oder einfach durch -COR, -COOR, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2 oder -NH-C(=NH)-NH2, -C(=0)-N=C(NH2)2,
Figure imgf000003_0002
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I, m 1 oder 2, n 0 oder 1 bedeutet, sowie deren Salze und Solvate.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra- cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z.B. Alkoho- late, dieser Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoimino- methyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der akti- vierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VI la, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut- gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro- thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin ge- bildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex- trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des
Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende
Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbin- düngen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen
Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt wer- den. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird. Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun- gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. in Journal of Biolo- gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in- termittens.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz- olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle
Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
ii) eine Nitrogruppe reduziert,
iii) eine Aminogruppe acyliert,
iv) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe
und/oder
c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, R1, R2, R3 und n die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
R bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. R bedeutet vorzugsweise Me- thyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert- Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl- 1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl. R ist auch Cycloalkyl und bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. A bedeutet Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen und bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, CI oder Br, aber auch I.
Ar und Ar' bedeuten jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, OR, Hai, CN, N02, CF3, NH2, NHR, NR2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, S02NH2, S02NHA, S02NR2, Phenylsulfonamido, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR, -(CH2)n-NR2, -0-(CH2)n- NH2, -O-(CH2)n-NHR, -0-(CH2)n-NR2, -O-(CH2)m-0- oder R4 substituiertes Phenyl, Benzodioxol-5-yl, Naphthyl oder Biphenyl, wobei einfach durch Amidino substituiertes Naphthyl oder Biphenyl bevorzugt ist. Bevorzugte Substituenten für Biphenyl sind Amidino, Fluor, S02NH2 oder S02NHR.
Ar und Ar' bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyl- oxy, Hexyloxy, Cyan, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethyl- amino, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfon- amido, Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Ami- nomethyl, Aminoethyl, N-Methylaminomethyl, N-Ethylaminomethyl, N,N- Dimethylaminomethyl, Aminomethyioxy, Aminoethyloxy oder R4 mono-, dioder trisubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, ferner Benzodioxolyl.
Ar und Ar' bedeuten daher, jeweils unabhängig voneinander, ganz besonders bevorzugt z.B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Di- methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)- phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p- Amidinophenyl, 7-Amidino-2-naphthyl, 2'-Amidino-biphenyl-3-yl, 3-Fluor-2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 3-Fluor-2'-N-tert.-butyl-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'- Sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-N-tert.-Butyl-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, o-, m- oder p-(Pyrrolidin-1-yl)-phenyl, o-, m- oder p-(Piperidin-1-yl)-phenyl, o-, m- oder p-{5-Methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)}-phenyl, 7-{5-Methyl-[1 ,2,4]- oxadiazol-3-yl)}-naphth-2-yl, o-, m- oder p-{5-Oxo-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)}- phenyl, 7-{5-Oxo-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)}-naphth-2-yl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlor- phenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5- chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3- Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-
, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5- dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3- chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6- methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3- Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4- acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
R3 bedeutet vorzugsweise z.B. H, Hai, COOH, COOA oder CONH2.
R4 bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes -C(=NH)-NH2,
-NH-C(=NH)-NH2, -C(=0)-N=C(NH2)2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann,
Figure imgf000009_0001
ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder durch OH substituiertes -C(=NH)-NH2 oder
Figure imgf000010_0001
m bedeutet 1 oder 2. n bedeutet vorzugsweise 0 oder 1.
(IA)
Figure imgf000010_0002
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis li ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la Ar einfach durch R substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, bedeutet; in Ib Ar' einfach durch S02NH2 oder R4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, bedeutet; in Ic Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander einfach durch
S02NH2 oder R4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder
Biphenyl, bedeutet; in Id Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander einfach durch
-CONR2, SO2NH2 oder R4 substituiertes Phenyl,
Naphthyl oder Biphenyl, bedeutet; in le R3 H, R, Hai, COOH oder COOA, bedeutet; in If R4 S02NH2 oder -C(=NH)-NH2 oder
Figure imgf000011_0001
bedeutet; in Ig R unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen,
R1 Ar,
R2 Ar',
R3 H, R, Hai, COOH oder COOA,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander einfach durch -CONR2, S02NH2 oder R4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder
Biphenyl,
R4 -C(=NH)-NH2 oder ιy ^o
CH3
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder l, m 1 oder 2, n O oder 1 , bedeutet, in Ih R H oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-
Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, R1 Ar,
R2 Ar*,
R3 H, R, Hai, COOH oder COOA,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander einfach durch S02NH2 oder R4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
R4 -C(=NH)-NH2 oder
Figure imgf000012_0001
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder l, m 1 oder 2, n 0 oder 1 bedeutet;
in li R H oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-
Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen,
R1 Ar,
R2 Ar', R3 H, R, Hai, COOH oder COOA,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander einfach durch S02NHR oder R4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, oder durch NH2 substituiertes Isochinolinyl, R4 unsubstituiertes oder durch OH substituiertes
-C(=NH)-NH2 oder
Figure imgf000012_0002
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,

Claims

Hai F, CI, Br oder I, m 1 oder 2, n 0 oder 1 bedeutet.Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Ami- noschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B.Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Et- hanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z.B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla- 5 carbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetan- hydrid.Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden (-) sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- 5 Setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten 0 Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral- koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben- zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl- oxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo- benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben- zyl und Acetyl.Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu- ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, haiogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, fer- ner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperatu- ren für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha- nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha- πol/DMF bei 20-30°.Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylben- zol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Iso- propanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wieEthylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethyl- glykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro- benzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Die Biphenyl-S02NH2-Gruppe wird vorzugsweise in Form ihres tert-Butylderivates eingesetzt. Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe erfolgt z.B. mit TFA mit oder ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise unter Zusatz einer geringen Menge an Anisol (1 Vol %).Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z.B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Pd/C. Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (z.B. Ar = einfach durch C(=NH)-NH2 substituiertes Phenyl) kann man an ein Nitril auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl- imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.Die Einführung des Restes R1 (falls n=0) bzw. R2 in das Dihydro- imidazo[4,5-c]-pyridin-4-on-System erfolgt durch N-Aryiierung (Lit.: Chan et al., Tetrahedron Letters 1998, 39, 2933ff und 2941ff). So kann man z.B. zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IA) eine Verbindung der Formel IIworin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R ' und R3 je- weils einen s ΌoIlchen Rest bedeuten, der nicht alkylierbar ist, wie z.B. für R1einen durch substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Naphthylrest, mit einer Verbindung der Formel III umsetzen.Dabei erhält man Verbindungen der Formel IV Diese werden dann weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt.Als Lösungsmittel eignen sich die oben angeführten. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart von z.B. Cu(ll)(OAc)2. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 15° und 80°.Analog kann auch zuerst R in das Dihydro-imidazo[4,5-c]-pyridin-4-on- System eingeführt werden und anschließend eine Verbindung der Formel V worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R2 und R3 jeweils einen solchen Rest bedeuten, der nicht alkylierbar ist, mit einer Verbindung der Formel VIR -(CH2)n-L VI umgesetzt werden.In den Verbindungen der Formel VI bedeutet n 1 , R1 einen nicht alkylierba- ren Rest, wie z.B. einen durch 5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl substituierten Phenylrest und worin L CI, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktio- nell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet.L bedeutet vorzugsweise CI, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfony- loxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).Man erhält durch dieses Verfahren Verbindungen der Formel (IA) und/oder (IB).Werden Verbindungen der Formel II, worin n 0 bedeutet, mit Verbindungen der Formel VII umgesetzt, so erhält man Verbindungen der Formel VIIIDurch anschließende Umsetzung der Verbindungen der Formel VIII mit Verbindungen der Formel IX erhält man Verbindungen der Formel X Die Verbindungen der Formel I werden anschließend durch Abspaltung der tert.-Butylgruppe und Umwandlung des Oxadiazolrestes in eine Amidinogruppe erhalten.Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2, und/oder R3 umwandelt, z.B. indem man eine Aminogruppe acyliert oder Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd- Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Ami- nogruppen reduziert.Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanol- amiπ können verwendet werden.Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn- mittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch ak- tiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographischeEnantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieseigel fixierte chiral derivatisierte Methacrylat- polymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- Stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.5 Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- Q alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs- c weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklero- se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens verwendet werden.Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver- schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla- cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethyla- cetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ Beispiel 1Zu 50,0 g 3,4-Diamino-2-chlorpyridin werden 140 mL Isobuttersäure und 250 mL rauchende Salzsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 7 Tage unter Rückfluß erhitzt. Man gießt in Eiswasser, trennt den ausgefallenen Niederschlag ab und erhält 2-lsopropyl-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]- pyridin-4-on ("AB"), F. 310-311 ° (Zersetzung), El 177In der Mutterlauge befindet sich ein Gemisch aus "AB" und 4-Chloro-2- isopropyl-3H-imidazo[4,5-c]-pyridin.Eine Lösung von 0,877 g "AB" und 0,691 g Kaliumcarbonat in 30 mL DMF wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt 1 ,5 g 3-(3- Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol hinzu und rührt 16 Stunden nach und arbeitet wie üblich auf. Nach Chromatographie über Kieselgel erhält man neben den beiden regioisomeren Dialkylierungsprodukten die Verbindung 2-lsopropyl-3-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-5H- imidazo[4,5-c]pyridin-4-on ("CA").Ein alternatives Verfahren führt wie folgt zu "CA" (analog Mederski et al., J. Med. Chem. 1994, 1632 ff):Umsetzung von 3,4-Diamino-2-chlorpyhdin mit Isobutyranhydrid zu N-(4- Amino-2-chloro-pyridin-3-yl)-isobutyramid. Die anschließende Umsetzung mit 3-(3-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol führt zu einem Gemisch aus 4-Chloro-2-isopropyl-3-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin und N-(4-Amino-2-chloro-pyridin-3-yl)-N- [3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-isobutyramid. Beide Verbindungen werden zu "CA" umgesetzt.Zu einer Lösung von 0,4 g "CA" in 10 mL DMF gibt man 0,5 g der Verbindung der Formel III, 258 mg Cu(ll)(OAc)2 in 50 mL Dichlormethan gibt man 1 g Molekuiarsieb (0,4 nm) und rührt 4 Tage bei Raumtemperatur.Nach Entfernung des Molekularsiebs und üblicher Aufarbeitung erhält man die Verbindung2-lsopropyl-3-[(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-5-(3- cyanphenyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on ("BC1"), 345 mg, F. 168°, El 450330 mg BC1 werden in 20 mL Ethanol suspendiert und anschließend nacheinander 490 mg Natriumhydrogencarbonyt und 407 mg Hydroxyl- ammoniumchlorid zugegeben. Nach weiterer Zugabe von 2 mL Wasser wird das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man gibt 50 mL Eiswasser zu, arbeitet wie üblich auf und erhält 280 mg 2-lsopropyl-3-[(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-5-(3-N-hydroxy-amidinophenyl)-3,5- dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on ("BC2"), El 483.Analog erhält man durch Umsetzung der Verbindung "AB" mit 2- Bromomethyl-7-cyan-naphthalin und anschließender Aufreinigung die Ver- bindung 2-lsopropyl-3-(7-cyan-naphth-2-ylmethyl)-5H-imidazo[4,5-c]- pyridin-4-on. Durch analoge Umsetzung mit der Verbindung der Formel III wie oben beschrieben erhält man die Verbindung 2-lsopropyl-3-(7-cyan- naphth-2-ylmethyl)-5-(3-cyanphenyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4- on, El: [M+] 443 (74%), 166 (100%).Durch anschließende Umsetzung mit Hydroxylammoniumchlorid erhält man 2-lsopropyl-3-(7-N-hydroxyamidino-naphth-2-ylmethyl)-5-(3-N- hydroxyamidinophenyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on, El: [M+] 509(8%), 166 (100%).Beispiel 2Eine Lösung von 0,27 g "BC2" in 20 mL Methanol wird mit 100 mg Raney- Nickel und einem Tropfen Essigsäure versetzt und 8 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und man erhält die Verbindung2-lsopropyl-3-(3-amidinobenzyl)-5-(3-amidinophenyl)-3,5-dihydro- imidazo[4,5-c]pyridin-4-on, FAB 428.Analog den Beispielen 1 und/oder 2 erhält man die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen 2-65 der Formel IATabelle 1(1) = 3-Amidinophenyl; (2) = 2-Aminosulfonylphenyl;(3) = 7-amidino-naphth-2-yl-;S02NH2(6) = 3-[(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl;(7) = 2-(N-tert.-Butyl-aminosulfonyl)-phenyl;(8) = 3-Aminocarbonylphenyl;(9) = 3-Cyanphenyl;(10) = 7-[(5-methyl-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)-naphth-2-yl; (1 ) = 4-Bromphenyl;(12) = 3-(N-tert.-Butyl-aminosulfonyl)-phenyl; (13) = 3-Aminosulfonylphenyl;(14) = Cyclopentylmethyl;(15) = 1-Amino-isochinolin-7-yl-;(16) = 3-N-Hydroxyamidino-phenyl;Me = Methyl; Et = Ethyl; i-Pr = iso-Propyl; Bu = n-Butyl; t-Bu = tert.-Butyl; iso-Bu = Isobutyl; Pe = Pentyl Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:Beispiel A: InjektionsgläserEine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.Beispiel B: SuppositorienMan schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er- kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.Beispiel C: LösungMan bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.Beispiel D: SalbeMan mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.Beispiel E: TablettenEin Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: DrageesAnalog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Beispiel G: Kapseln2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.Beispiel H: AmpullenEine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff. Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000033_0001
worin
R H oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -6 C-
Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen,
R1 Ar,
R2 Ar',
R3 H, R, R4, Hai, CN, COOH, COOA oder CONH2,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, Hai, CN, N02, CF3, NH2, NHR, NR2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, S02NH2, S02NHR, S02NR2, -CONHR,
-CONR2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR, -(CH2)n-NR2, -0-(CH2)n-NH2, -0-(CH2)n-NHR, -0-(CH2)n-NR2, R4 oder zusammen durch -0-(CH2)m-0- substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, oder durch NH2 substituiertes Isochinolinyl, R4 unsubstituiertes oder einfach durch -COR, -COOR, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2 oder -NH-C(=NH)-NH2, -C(=0)-N=C(NH2)2,
Figure imgf000033_0002
Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hal F, CI, Br oder I, m 1 oder 2, n 0 oder 1 bedeutet, sowie deren Salze und Solvate.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1
a) 2-lsopropyl-3-(3-amidinobenzyl)-5-(3-amidinophenyl)-3,5- dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on;
sowie deren Salze und Solvate.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach An- spruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) sie aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz- olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3 umwandelt,
indem man beispielsweise i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
ii) eine Nitrogruppe reduziert,
iii) eine Aminogruppe acyliert,
iv) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe
und/oder
c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Thrombosen, myocar- dialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
8. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämp- fung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectohs, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
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