SK9442001A3 - Imidazo[4,5-c]-pyridine-4-on-derivatives, process for the preparation thereof, use thereof and pharmaceutical composition comprising same - Google Patents

Imidazo[4,5-c]-pyridine-4-on-derivatives, process for the preparation thereof, use thereof and pharmaceutical composition comprising same Download PDF

Info

Publication number
SK9442001A3
SK9442001A3 SK944-2001A SK9442001A SK9442001A3 SK 9442001 A3 SK9442001 A3 SK 9442001A3 SK 9442001 A SK9442001 A SK 9442001A SK 9442001 A3 SK9442001 A3 SK 9442001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
compounds
salts
physiologically acceptable
Prior art date
Application number
SK944-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Mederski
Horst Juraszyk
Hanns Wurziger
Christos Tsaklakidis
Dieter Dorsch
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Soheila Anzali
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK9442001A3 publication Critical patent/SK9442001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I kde znamená
R atóm vodíka, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka,
R1 skupinu Ar,
R2 skupinu Ar’,
R3 atóm vodíka, skupinu R, R4, Hal, CN, COOH, COOA alebo conh2,
Ar, Arz vždy od seba nezávisle skupinu fenylovú, naftylovú, alebo bifenylovú, alebo s jedným, s zo súboru, ktorý navzájom nezávisle nesubstituovanú dvoma alebo s tromi substituentami obsahuje skupinu R, OH, Hal, CN,
N02, CF3, NH2, NHR, NR2,pyrolidin-l-ylovú, piperidin-1-ylovú, benzyloxyskupinu, skupinu SO2NH2, SO2NHR,
SO2NR2,-CONHR,-CONR2,-(CH2)n“NH2 -(CH2)n~NHR,-(CH2)n~ -NR2, -O-(CH2)n“NH2,-O-(CH2)n-NHR, -O-(CH2)n~NR2 a R4 alebo spoločne -O-(CH2)Π-Ο-, alebo skupinu izochinolinylovú substituovanú skupinou NH2,
R4 skupinu -C(=NH)-NH2, ktorá je nesubstituovaná alebo inonosubstituovaná skupinou -COR, -COOR, -OH alebo bežnými skupinami chrániacimi amínoskupinu alebo znamená skupinu -NH-C(=N)-NH2, -C(=0)-N=C(NH2)2,
0 í y-NH p 0 alebo N=\ • 'N^J CH3
A skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
m 1 alebo 2 a
n 0, 1, 2 alebo 3
a ich solí a solovátov.
Vynález sa týka taktiež opticky aktívnych foriem, racemátov diastereomérov ako taktiež hydrátov a solvátov, napríklad alkoholátov týchto zlúčenín.
TJl'óhôu-v-y-náXe.zu_je vyvinút nové zlúčeniny s hodJ+otnými vlas t no s tam i_£____vhod-né—-zvias L“’'==:naIIZvýrobu^ farmaceutických ppostriedkov.
Doterajší stav techniky
Aromatické deriváty amidínu s antitrombotickým pôsobením sú známe napríklad z európskeho patentového spisu číslo EP 0 540051 BI. Cyklické guanidíny na ošetrovanie tromboembolických ochorení sú opísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo WO 97/08165. Aromatické heterocyklické zlúčeniny, účinné na inhibíciu faktora Xa, sú známe napríklad zo svetového patentového spisu číslo WO 96/10022. Substituované N[ (amínoiminometyl)fenylalkyljazaheterocyklylamídy, ako inhibítory faktora Xa, sú opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 96/40679.
Antitrombotické a antikoagulačné pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu sa pripisuje ich inhibičnému pôsobeniu proti aktivovanej proteáze zrážania, známej ako faktor Xa, alebo inhibičnému pôsobeniu na iné aktivované serínové proteázy, ako sú faktor Vila, faktor IXa alebo trombín.
Faktor Xa je jednou z proteáz zahrnutých v komplexnom procese zrážania krvi. Faktor Xa katalyzuje konverziu protrombínu na trombín. Trombín štiepi fibrinogén na fibrinové monoméry, ktoré po zosietení elementárne prispievajú na vytváranie trombu. Aktivácia trombínu môže viesť na tromboembolické choroby. Inhibícia trombínu môže však inhibovať vytváranie fibrínu zahrnuté vo vytváraní trombu. Inhibícia trombínu sa môže merať napríklad spôsobom, ktorý opísal G. F. Cousins a kol. (Circulation 94, str. 1705 až 1712, 1996).
Inhibíciou faktora Xa sa tak môže predchádzať vytváraniu trombínu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu a ich soli sa podieľajú na procese zrážania krvi inhibícou faktora Xa a môžu preto zabraňovať vytváraniu trombov.
Inhibicia faktora Xa zlúčeninami podľa vynálezu a meranie antitrombotického a antikoagulačného pôsobenia zlúčenín podľa vynálezu in vitro a in vivo je možné spôsobom, ktorý opísal J. Hauptmann a kol. (Thrombosis and Haemostasis 63, str. 220 až 223, 1990).
Meranie inhibičného faktora Xa opísal napríklad T. Hara a kol. (Thrombosis and Haemostasis 71, str. 314 až 319, 1994).
Faktor zrážania Vila iniciuje po väzbe na tkaninový faktor vlastný pôsobiaci podiel kaskády zrážania krvi a prispieva na aktiváciu faktora X na faktor Xa. Inhibicia faktora Vila bráni tak
I i vzniku faktora Xa a tým nasledujúcemu vytváraniu t.rombinu.
í i
j Inhibície faktora Vila zlúčeninami podlá vynálezu a meranie
I ; antikoagulačného a antitrombotického pôsobenia sú možné obvyklými spôsobmi in vitro a in vivo. Bežný spôsob merania inhibície faktora Vila opísal napríklad H. F. Ronning a kol. (Thrombosis Research 84, str. 73 až 81, 1996).
Faktor zrážania IXa sa generuje vo vnútornej kaskáde zrážania a podieľa sa tiež na aktivácii faktora X na faktor Xa. Inhibicia faktora IXa sa preto iným spôsobom môže brániť tým, že sa vytvára faktor Xa.
Inhibície faktora IXa zlúčeninami podľa vynálezu a meranie
X antikoagulačného a antitrombotického pôsobenia sú možné obvyklými spôsobmi in vitro a in vivo. Vhodný spôsob merania opísal napríklad J. Chang a kol. (Journal of Biological Chemistry 273, str. 12089 až 12094, 1998).
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, vhodné zvlášť na výrobu farmaceutických prostriedkov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú hore definované zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli.
S prekvapením sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrom znášaní veimi hodnotné farmakologické vlastnosti. Obzvlášť vykazujú inhibičné vlastnosti pre faktor Xa a môžu sa preto použiť na ošetrovanie a predchádzanie tromboembolických chorôb, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastike a bolesť v lýtkových svaloch pri chôdzi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa tiež môžu používať .ako inhibítory faktorov zrážania krvi Vila, IXa a trombinu v kaskáde zrážania krvi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa môžu používať ako liečebne účinné látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne, zvlášť na ošetrovanie a na predchádzanie tromboembolickým chorobám, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastike a bolesť v lýtkových svaloch pri chôdzi.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú, hore uvedený význam, a ich solí spočíva podľa vynálezu v tom, že sa
a) uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom, pričom sa
i) amídinoskupina uvolňuje zo svojho oxadiazolového derivátu alebo oxazolidínového derivátu hydrogenolýzou alebo solvolýzou, alebo ii/ sa bežná skupina chrániaca aminoskupinu nahrádza vodíkom spracovaním solvolyzačným alebo hydrogénolyzačným činidlom, alebo sa z amínoskupiny odstraňuje bežná skupina chrániaca aminoskupinu, alebo b/ sa v zlúčenine všeobecného vzorca I jedna alebo niekoľko skupín R, R1, R2 alebo R3 prevádza na jednu alebo niekolko iných skupín R, R1, R2 alebo R3 tak, že sa i/ esterová skupina hydrolyzuje na karboxylovú skupinu, ii/ nitroskupna sa redukuje, iii/amínoskupina sa acyluje, iv/ kyanoskupina sa prevádza na amidínoskupinu a/lebo c/ zásada alebo kyselina všeobecného vzorca I sa prevádza na svoju soľ.
Jednotlivé symboly, ktoré sa vo všeobecnom vzorci vyskytujú opakovane, majú vždy nezávisle uvedený význam.
Všetky symboly a prípadné indexy R, R1, R2, R3 a n majú vo všeobecnom vzorci I uvedený význam, ak to nie je uvedené ináč.
Symbol R znamená alkylovú skupinu, ktorá má priamy alebo rozvetvený reťazec s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka. Výhodne znamená R skupinu metylovú, ďalej etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek.-butylovú alebo terc.-butylovú, ďalej tiež skupinu pentylovú, 1-, 2- alebo 3-metylbutylovú, 1,1-, 1,2alebo 2,2-dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú, 1-,
2-, 3- alebo 4-metylpentylovú, 1,1-, 1,2-,1,3- 2,2- 2,3- a lebo 3,3-dimetylbutylovú, 1- alebo 2-etylbutylovú, 1-etyl-l-metylpropylovú, l-etyl-2-metylpropylovú, 1,1,2- alebo 1,
2,2-trimetylpropylovú. Symbol R znamená tiež cykloalkylovú r t< r r c r CC f skupinu a výhodne skupinu cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú.
Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1, 2,3 alebo 4 atómami uhlíka a výhodne znamená A skupinu metylovú, d'alej etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek.-butylovú alebo terc.-butylovú.
Hal znamená výhodne atóm fluóru, chlóru alebo brómu, no tiež atóm jódu.
Symbol Ar a Ar* znamená skupinu fenylovú, benzodoixol-5-ylovú, naftylovú alebo bifenylovú, ktoré sú vždy nezávisle nesubstituované alebo majú jeden, dva alebo tri substituenty zo súboru, ktorý obsahuje skupinu R, OH, OR, Hal, CN, NO2,CF3, NH2, NHR, NR2, skupinu pyrolidin-l-ylovú, pipe ridin-l-ylovú, benzyloxyskupinu, skupinu SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, fenylsulfonamidoskupinu, skupinu -(CH2)n-NH2, -(CH2)n -NHR, (CH2)n -NR2, -O-(CH2)n-NH2, -0-(CH2)n~NHR, -0-(CH2)n- NR2, -0- (CH2)In-0- a R4, pričom znamená výhodne skupinu naftylovú alebo bifenylovú, ktoré sú monosubstituované amidinoskupinou, Výhodnými substituentami bifenylovej skupiny sú amidinoskupina, atóm fluóru, skupina SO2NH2 alebo SO2NHR.
Symbol Ar a Ar' znamená skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú, ktoré sú nezávislé od nesubstituované, alebo skupinu fenylovú, bifenylovú, ktoré majú výhodne jeden, seba výhodne naftylovú alebo dva alebo tri substituenty zo súboru obsahujúceho skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu, skupinu hydroxylovú, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, butyloxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, kyanoskupinu , nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, amínoskupinu, metylamínoskupinu, etylamínoskupinu, dimetylamínoskupinu, dietylamínoskupinu, skupinu pyrolidin-l-ylovú, piperidin-l-ylovú, benzyloxyskupinu, sulfonamidoskupinu, metylsulfonamidoskupinu, etylsulfonamidoskupinu, propylsulfonamidoskupinu, butylsulfonamidoskupinu, dimetylsulfonamidoskupinu, fenylsulfonamidoskupinu, skupinu amínometylovú, amínoetylovú, N-metylamínometylovú, N-etylamínometylovú, Ν,Ν-dimetyamínometylovú, amínometyloxyskupinu, amínoetyloxyskupinu a skupinu R4 a ďalej benzodioxolylovú skupinu.
Ar a Ar' znamená teda v každom prípade nezávisle a predovšetkým výhodne napríklad skupinu o-, m- alebo ptolylovú, o-, m- alebo p-etylfenvlovú, o-, m- álebo ppropylfenylovú, o-, m-, alebo p-izopropylfenylovú, o-, malebo p-terc.-butylfenylovú, o-, m- alebo p-hydroxyfenylovú, o-, m- alebo p-nitrofenylovú, o-, m- alebo p-amínofenylovú, o-, m- alebo p-(N-metylamíno)fenylovú, o-, m- alebo o-, m- alebo p-N-(metylamínokarbonyl)-fenylovú, o-, malebo p-acetamidofenylovú, o-, m- alebo p-metoxyfenylovú, o-, m- alebo p-etoxyfenylovú, o-, m- alebo p-(N,N-dimetylamíno)fenylovú,o-, m- alebo p-(N,N-dimetylamínokarbonyl)fenylovú, o-, m- alebo p-(N-etylamíno)fenylovú, o-, m- alebo p-(N,N-di etylamíno)fenylovú, o-, m- alebo p-fluórfenylovú, o-, m- alebo p-brómfenylovú, o-, m- alebo p-chlórfenylovú, o-, malebo p-(metylsulfonamido)fenylovú, o-, m- alebo p-ami dinofenylovú, 7-amidino-2-naftylovú, 2'-amidinobifenyl-3ylovú, 3-fluór-27-sulfamoylbifenyl-4-ylovú, 3-fluór-2' -N-terc.-butylsulfamoylbifenyl-4-ylovú, 2* -sulfamoylbifenyl-4-ylovú, 2?-N-terc.-butylsulfamoylbifenyl-4-ylovú, o-, m- alebo p-(pyrolidin-l-yl)fenylovú, o-, m- alebo p-(piperidin-l-yl)fenylovú, o-, m- alebo p-^S-metyl£1, 2,
4_ľoxadiazol -3-yl fenylovú, 7-^5-metyl£1,2 , 4 oxodiazol 8
-3-yl) naft-2-ylovú, ο-, m- alebo p-(5-oxo 1,2,4 oxadiazol-3-yl)fenylovú, 7-^5-oxo [1,2,4joxadiazol-3-ylJnaft-2-ylovú a taktiež výhodne skupinu 2,3- 2,4- , 2,5- 2,6- 3,4- alebo 3,5-difluórfenylovú, 2,3- 2,4- 2,5- 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dichlórfenylovú, 2,3- 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5dibrómfenylovú, 2,4-, 2,5-dinitrofenylovú, 2,5- alebo 3,4-dimetoxyfenylovú, 3-nitro-4-chlórfenylovú, 3-amíno-4-chlórfenylovú, 2-amíno-3-čhlórfenylovú, 2-amíno-4-chlórfenylovú, 2-amíno-5-chlórfenylovú, alebo 2-amíno-6-chlórfenylovú, 2 nitro-4-Ν,N-dimetylamínofenylovú alebo 3-nitro-4-N,N-dimetylamínof enylovú , 2,3-diamínofenylovú, 2, 3, 4-, 2,3, 5-,
2,3,6 alebo 3,4,5-trichlórfenylovú, 2,4,6-trimetoxyfenylovú,
2- hydroxy-3,5-dichlórfenylovú, p-jódfenylovú, 3,6-dichlór-4-amínofenylovú, 4-fluór-3-chlórfenylovú, 2-fluór-4-brómfenylovú, 2,5-difluór-4-brómfenylovú, 3-bróm-6-metoxyfenylovú, 3-chlór-6-metpxyfenylovú, 3-chlór-4-acetamidofenylovú,
3- fluór-4-metoxyfenylovú, 3-amíno-6-metylfenylovú, 3-chlór-4-acetamidofenylovú alebo 2,5-dimetyl-4-chlórfenylovú skupinu.
Symbol R3 znamená výhodne napríklad atóm vodíka, Hal,
COOH, COOA alebo CONH2.
Symbol R4 znamená výhodne napríklad nesubstituovanú
skupinu -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -C(=O)-N=C-(NH2)2, ktoré sú prípadne monosubstituované hydroxylovou skupinou alebo skupinou vzorca
zvlášť výhodne nesubstituovaná alebo hydroxylovú skupinu substituovanú skupinu -C(=NH)-NH2 alebo skupinu vzorca
Index m znamená výhodne 1 alebo 2.
Index n znamená výhodne 0 alebo 1.
môže byť
(IB)
Zlúčeniny všeobecného vzorca niekolko chirálnych centier a môžu stereoizomérnych formách.
I môžu mať jedno alebo byť preto v rôznych Vynález zahŕňa všetky tieto formy.
Vynález sa teda týka zvlášť zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má vyššie uvedený význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného
vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Ii, kde zvlášť neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom znamená vo všeobecnom vzorci la) Ar skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú, ktoré sp monosubstituované skupinou R4, lb) Ar* skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú, ktoré sú monosubstituované skupinou SO2NH2 alebo R4, lc) Ar a Ar skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú, ktoré sú od seba nezávisle mnosubstituované skupinou SO2NH2 alebo R4, ld) Ar a Ar’ skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú, ktoré sú od seba nezávisle monosubstituované skupinou -CONR2, SO2NH2 alebo R4, le) R3 atóm H, skupinu R, Hal, COOH alebo COOA, lf) R4 skupinu SO2NH2 alebo -C(=NH)-NH2 alebo
M ch3 lg) R nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú
skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka,
R1 skupinu Ar,
R2 skupinu Ar',
R3 atóm H, skupinu R, Hal, COOH alebo COOA,
Ar a Ar’skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú, ktoré sú od seba nezávisle monosubstituované skupinou -CONR2, S02nh2 a-'-e^)O t
R4 skupinu -C(=NH)-NH2 alebo
ch3
A alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 alebo 2,
n 0 alebo 1,
Ih) R atóm H, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú
skupinu s 1 až 6 atómami uhlika alebo cyk-
loalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlika,
R1 skupinu Ar,
R2 skupinu kr 1,
R3 atóm H, skupinu R, Hal, COOH alebo COOA,
Ar a Ar' skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú,
ktoré sú nezávisle monosubstituované skupinou SO2NH2 alebo R4,
R4 skupinu -C(=NH)-NH2 alebo
ch3
A alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 alebo 2, n 0 alebo 1,
Ii) R atóm H, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka,
R1 skupinu Ar,
R2 skupinu Ar,
R3 atóm H, skupinu R, Hal, COOH alebo COOA,
Ar a Ar^ skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú, ktoré sú nezávisle monosubstituované skupinou SO2NHR alebo R4, alebo izochinolinylovou skupinou substituovanou NH2,
R4 nesubstituovaná alebo hydroxylovú skupinu substituovanú skupinu -C(=NH)-NH2 alebo
CH3
A alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 alebo 2, n 0 alebo 1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre ( napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu taktiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne tvoriť in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa reakčná zmes ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať tak, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou, zvlášť solvolyzačnými alebo hydrogénolyzačnými činidlami.
Východiskovými látkami hydrogénolýzu sú zlúčeniny, uvedenému všeobecnému vzorcu pre solvolýzu, prípadne pre ktoré inak zodpovedajú vyššie I, majú však namiesto volných aminoskupín alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené amínoskupiny alebo hydroxyskupiny, výhodne zlúčeniny, ktoré namiesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka majú skupinu chrániacu aminoskupinu, zvlášť zlúčeniny, ktoré majú namiesto skupiny HN skupinu Rz -X, pričom r’ znamená skupinu chrániacu aminoskupinu a/lebo zlúčeniny, ktoré namiesto atómu vodíka v hydroxylovej skupine majú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny, ktoré namiesto skupiny -COOH majú skupinu -COOR, kde R znamená skupinu ktorá chráni hydroxylovú skupinu.
Výhodnými východiskovými látkami sú tiež oxadiazolové deriváty, ktoré sa . môžu prevádzať na zodpovedajúce amidinozlúčeniny.
Uvoľňovanie amidinoskupiny z oxadiazolového derivátu sa môže realizovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora ( napríklad Raneyovho niklu). Vhodné rozpúšťadlá pre túto reakciu sú ďalej uvedené, pričom sú ako rozpúšťadlá zvlášť vhodné alkoholy, ako metanol alebo etanol, organické kyseliny, ako kyselina octová alebo propionová alebo ich zmesi. Hydrogénolýza sa spravidla
C' ·' f .* T - r ' (· r realizuje pri teplote 0 až 100θ C za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 0 C ( pri teplote miestnosti) a za tlaku 0,1 až 1 MPa.
Oxadiazolová skupina sa zavázdza napríklad reakciou kyanozlúčeniny s hydroxylamínom a reakciou s fosgénom, s dialkylkarbonátom, s esterom chlórmravenčej kyseliny, s N, N'-karbonyldiimidazolom alebo s acetánhydridom.
V molekule východiskovej látky sa môže nachádzať niekolko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich amínoskupimu a/lebo hydroxylovú skupinu. Ak sú chrániace skupiny vzájomne odlišné, môžu byť v mnohých prípadoch selektívne odštepované.
Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu ( na blokovanie) amínoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však lahko odstrániteľné, keď je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly uskutočnená. Typické pre také skupiny sú zvlášť nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu,po požadovanej reakcii (alebo po slede reakcií ) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodnými sú však skupiny s 1 až 20 a zvlášť s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz acylová skupina je tu vždy chápaný v najširšom slova zmysle. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, no zvlášť skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkánoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina, aralkanoylové, ako fenylacetylová skupina, aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina, aryloxyalkánoylové, ako fenoxyacetylová skupina (POA), alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová, aral kyloxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluórfenylmetoxykarbonylová , (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina ako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chrániacimi amínoskupinu, sú skupiny BOC a Mtr, ďalej skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.
Uvolňovanie zlúčenín všeobecného vzorca I z ich funkčných derivátov sa realizuje - podlá použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, no tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami, ako kyselinou trichlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami ako kyselinou benzénsulfonovou alebo p-toluénsulfonovou. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, nie je však vždy nutná. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogénované uhľovodíky, ako je metylénchlorid, ďalej taktiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol, ako tiež voda. Do úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa výhodne používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 % kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota na štiepenie je účelne približne 0 až približne 50 0 C, výhodne 15 až 30 °C ( teplota miestnosti).
Skupiny BOC, OBut a Mtr sa môžu napríklad výhodne odštiepovať kyselinou trifluóroctovou v metylénchloride alebo približne 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 30 °C, skupina FMOC 5 až 50 % roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidinu v dimetylformamide pri teplote 15 až 30° C.
Odštepóvanie hydrogénolyticky odstrániteľnej chrániacej skupiny ( napríklad skupiny CBZ alebo skupiny benzylovej), alebo uvoľňovanie amidínoskupiny z ich oxadiazolových derivátov je možno napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora ( napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako paládium, účelne na nosiči, ako je uhlie). Ako rozpúšťadlo sa hodia vyššie uvedené rozpúšťadlá, zvlášť napríklad alkoholy, ako je metanol alebo etanol, alebo amidy ako je dimetylformamid. Hydrogenolýza sá spravidla realizuje pri teplote približne 0 až 100°C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 °C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10 % paládiu na uhli v metanole alebo amóniumformiátom ( namiesto vodíka) v prítomnosti paládia na uhlí v systéme metanol/dimetylformamid pri teplote 20 až 30 °C.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén, chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, trifluórmetylbenzén, chloroform alebo metylénchlorid, alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc.-butanol, étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán,glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter ( metylglykol alebo etylglykol), etylén17 glykoldimetyléter ( diglyme), ketóny ako acetón alebo butanón, amidy, ako acetamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón (NNP), dimetylformamid (DMF), nitrily ako acetónitril, sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO), sírouhlík, organické karboxylové kyseliny, ako je kyselina mravčia alebo octová, nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén, estery ako etylacetát, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Bifenyl -SO2NH2 skupina sa výhodne používa vo forme svojich terc.-butylových derivátov. Skupina terc.-butylová sa odstraňuje napríklad použitím trifluóroctovej kyseliny bez pridania alebo za pridania inertného rozpúšťadla, výhodne za pridania malého množstva anizolu ( objemovo 1 %).
Prevádzanie kyanoskupiny na amidinoskupinu sa realizuje reakciou napríklad s hydroxylamínom a nasledujúcou redukciou N-hydroxyamidínu vodíkom v prítomnosti katalyzátora, napríklad paládia na uhlí.
Na prípravu amidínu všeobecného vzorca I (kde znamená naprikld Ar skupinu fenylovú, ktorá je monosubstituovaná skupinou -C(=NH)-NH2) je tiež možná adícia amoniaku na nitril. Adičná reakcia sa výhodne realizuje v niekoľkých stupňoch známym spôsobom: a) nitril sa prevádza na tioamid sírovodíkom, tioamid sa prevádza alkylačným činidlom napríklad metyljodidom na zodpovedajúci S-alkylimidotioester, ktorý sa necháva reagovať s amoniakom za získania amidínu, b) nitril sa prevádza s alkohlom, napríklad s etanolom, v prítomnosti chlorovodíka na zodpovedajúci imidoester, ktorý sa spracováva amoniakom, alebo c) necháva sa reagovať nitril s lítium-bis-(trimetylsilyl)amidom a získaný produkt sa hydrolyzuje.
Skupina R1 (ak znamená n nulu) prípadne R2 sa zavádza do dihydroimidazol £4,5-cJpyridin-4-ového systému známymi spôsobmi N-arylácie (Chán a kol., Tetrahedron Letteres 39, od Str. 2933 a 2941, 1998).
Tak sa napríklad na prípravu všeobecného vzorca IA necháva reagovať: zlúčenina všeobecného vzorca II
- R3
HN (II) (CH2)n-R<
kde má R vyššie uvedený význam a R1 a R3 znamenajú vždy nealkylovatelnú skupinu, napríklad R1 znamená skupinu fenylovú, benzylovú alebo naftylovú substituovanú skupinou CH3 so zlúčeninou všeobecného vzorca III (iii)
Tak sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca IV
R3 ktoré sa ďalej nechávajú reagovať: na získanie zlúčenín pódia vynálezu.
Používajú sa vyššie uvedené rozpúšťadlá. Reakcia sa realizuje v prítomnosti napríklad acetátu meďnatého. Reakčná doba je podlá reakčných podmienok niekolko minút až 14 dní a reakčná teplota je 0 až 150° C, spravidla 15 až 80 °C.
Podobne sa môže tiež najskôr zavádzať skupina R2 do dihydroimidazol £4,5-cJpyridin-4-ového systému a následne sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca V
(V) p 3 kde R má vyššie uvedený význam a R a R znamena vždy nealkylovatelnú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI
R1-(CH2) n -L (VI) kde znamená n 1
R1 skupinu, ktorá nemôže byť alkylovaná, napríklad skupinou fenylovou substituovanou 5-metyl£l,2,4joxadiazol-3-ylovou skupinou a
L atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo voinú alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu.
Symbol L znamená výhodne atóm chlóru, brómu, jódu alebo νοϊηύ alebo reaktívne funkčne modifikovanú hydroxylovú skupinu napríklad skupinu aktivovanú esterovou, imidazolidovou alebo alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ( výhodne metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka ( výhodne fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).
Týmto spôsobom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca
IA alebo IB.
Reakciou zlúčenín všeobecného vzorca II, kde znamená n
nulu, so zlúčeninami všeobecného vzorca VII
ΓΤ .b(oh;2
Br^ u (VII)
sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
Následnou reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VIII so zlúčeninami vzorca IX
Χ^/Β(°Η)2 (IX)
SO.NHtBu
sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca X
R3
N
ΓΥΎ --R
N \ (X)
0 R1
^SO2NHtBu
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa následne získajú
odštiepením terc.-butyľovej skupiny a reakciou oxadiazolového
zvyšku na amidinovú skupinu.
Ďalej je možné prevádzať zlúčeninu všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I tak, že sa prevádza jedna alebo niekoľko skupín symbolu R, R , R alebo R na inú skupinu symbolu R, R1, R2 alebo R3 napríklad acyláciou amínoskupiny lebo redukciou nitroskupiny na amínoskupinu ( napríklad hydrogenáciou v prítomnosti Raneyovho niklu alebo paládia na uhlí v inertnom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol).
Estery sa môžu zmydlovať napríklad kyselinou octovou alebo hydroxidom sodným alebo draselným vo vode alebo v zmesi vody a tetrahydrofuránu aleno body a dioxánu pri teplote 0 až 100° C.
Voľné amínoskupiny sa môžu ďalej acylovať známym spôsobom chloridmi alebo anhydridmi kyselín alebo sa môžu alkylovať nesubstituovaným alebo substituovaným alkylhalogenidom vhodne v inertnom rozpúšťadle, ako sú metylénchlorid, tetrahydrofurán a/lebo v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín alebo pyridín, pri teplote -60 až +30° C.
Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou prevádzal: na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogénovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo sulfonové alebo sírové kyseliny, pivalová, fumarová, glukónová, metánsulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, naftalénmonosulfonová octová, propionová, jantárová, pimelová, jablčná, citrónová, izonikotínová, etándisulfonová, p-toluénsulfonová, fonová a laurylsulfonová kyselina. Soli niekolkosýtne karboxylové, ako sú kyselina mravčia, dietyloctová, malonová, maleinová, mliečna, vínna, askorbová nikotínová, etánsulfónová, benzénsulfonová, a naftaléndisuls fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou so zásadou ( napríklad s hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo draselným) môžu prevádzať na zodpovedajúce soli kovové, zvlášť na soli sa alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúce soli amoniové. Môžu sa používať taktiež fyziologicky prijatelné organické zásady napríklad etanolamín.
Pretože pre svoju molekulárnu štruktúru môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I chirálne, môžu byť v rôznych enantiomérnych formách. Môžu byť v racemickej alebo v opticky aktívnej forme.
Pretože sa farmaceutická účinnosť racemátov alebo stereoizomérov zlúčenín podľa vynálezu môže líšiť, môže sa požadovať používanie enantiomérov. V takých prípadoch sa knečný produkt alebo už medziprodukt môže deliť na enantiomérne zlúčeniny chemickými alebo fyzikálnymi doteraz známymi spôsobmi alebo sa enantiomérne zlúčeniny môžu používať len na syntézu.
racemických amínov sa diastereoméry môžu zo zmesi reakciou s opticky aktívnym deliacim Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú R a S formy kyseliny vínnej, kyseliny mandlovej, atóme dusíka
N-benzoylprolín rôzne opticky je chromatografické
V prípade pripravovať činidlom, opticky aktívne kyseliny, ako sú diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, alebo mliečnej, vhodne na aminokyseliny ( napríklad
N-benzénsulfonylprolín) alebo kafrsulfonové kyseliny. Výhodné jablčnej chránené alebo aktívne delenie enantiomérov pomocou opticky aktívnych deliacich činidiel ( ako sú napríklad dinitrobenzoylfenylglycín, triacetát celulózy alebo iné deriváty uhľohydrátov alebo chirálne derivatizované metakrylátové polyméry fixované na silika géli). Vhodnými mobilnými fázami sú vodné alebo alkoholové zmesi rozpúšťadiel, napríklad zmes hexán/izopropanol/acetónitril napríklad v objemovom pomere 82:15:3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, zvlášť nechemickou cestou. Preto sa môžu prevádzať na vhodnú dávkovaciu formu aspoň s jedným pevným alebo kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto taktiež týka prostriedkov, zvlášť farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo jej fyziologicky prijateľnú soť.
Tieto prostriedky podlá vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne ( napríklad orálne) alebo parenterálne alebo topické podávanie alebo na podávanie vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastik a vazelína. Na orálne použitie sa hodia zvlášť tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čipky, na parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tktiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/lebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvňovanie osmotického tlaku, pufre, farbivá, chuťové prísady a/lebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať na liečenie a prevenciu tromboembolických chorôb, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pektoris, restenóza po angioplastike a bolesť v lýtkových svaloch pri chôdzi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, zvlášť 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, od všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, strave, od okamžiku a ceste podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález vysvetľujú, vôbec však neobmedzujú nasledujúce príklady praktickej realizácie. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktickej realizácie znamená:
Prípadne sa pridáva voda, poprípade podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo ridom, robí sa oddelenie, vysušenie organickej sodným, odparenie a čistenie chromatografiou a/lebo kryštalizáciou. Hodnoty Rf sú na 2 až 10, metylénchlofázy síranom na silikagéli na silikagéli, mobilná fáza je systém etylacetát/metanol v objemovom pomere 9:1. Hmotová spektrometria (MS):EI (elektrónový ráz-ionizácia)M+
FAB(bombardovanie rýchlym atómom (M+H)+
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1
Pridá sa 140 ml izomáselnej kyseliny do 250 ml dýmavej kyseliny chlorovodíkovej a pridá sa 50,0 g 3,4-diamino-2-chlórpyridinu . Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom 7 dní. Vleje sa do ladovej vody, vylúčená zrazenina sa oddelí a získa sa 2-izopropyl-3,5-dihydroimidazof 4,5-cjLpyridin-4-on (AB) s teplotou topenia 310 až 311 0 C ( za rozkladu). EI 177.
O
Matečný lúh obsahuje zmes AB a 4-chlóro-2-izopropyl-3H-imidazo 4,5-clpyridínu. Roztok 0,877 g AB a 0,691 g uhličitanu draselného v 30 ml dimetylformamidu sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa 1,5 g 3-(3-bromometylfenyl)-5-metyl £1,2,4J oxadiazolu a zmes sa mieša 16 hodín, potom sa spracuje známym spôsobom. Chromátografiou na silikagéli sa okrem oboch regioizomérnych dialkylačných produktov získa 2-izopropyl-3- 3-(5-metyl 1,2,4 oxadiazol-3-yl)benzyl -5H-imidazo-£4,5-clpyridin-4-on (CA).
K zlúčenine CA vedie ešte iný spôsob ( podobne ako opísal Mederski a kol., J,Med.Chem., od str. 1632, 1994): reakciou 3,4-diamíno-2-chlórpyridínu s anhydridom kyseliny izomaselnej sa získa N-(4-amino-2-chlórpyridin-3-yl)izobutyramid. Nasledujúca reakcia s 3-(3-brómmetylfenyl)-5-me tyl[1,2, 4Joxadiazolom vedie ku zmesi 4-chlór-2-izpropyl-3C3-(5-metyl £1,2,4 J oxadiazol-3-yl )benzylj -3H-imidazo £4,5,c/ pyridínu a N-(4-amíno-2-chlórpyridin-3-yl)-N-£3-(5-metyl£l,2, 4joxadiazol-3-yl)benzylj izobutyramidu. Obidve zlúčeniny reagujú za získania CA.
Do roztoku 0,4 g CA v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 0,5 g zlúčeniny vzorca III, 258 mg octanu meďnatého v 50 ml dichlórmetáne sa pridá 1 g molekulového sita (0,4 nm) a mieša sa štyri dni pri teplote miestnosti.
Po odstránení molekulového sita sa obvyklým spracovaním získa 2-izopropyl-3-[(5-metyl[1,2,4 oxadiazol-3-yl)benzylj -5-(3-kyanfenyl)-3,5-dihydroimidazo[4,5-cJpyridín-4-on (BC1) v množstve 345 mg o teplote topenia 168° C. EI 450.
Suspenduje sa 330 mg BC1 v 20 ml etanolu a hneď sa postupne pridá 490 mg hydrogénuhličitanu sodného a 407 mg hydroxylamíniumchloridu. Po ďalšom pridaní 2 ml vody sa zmes varí pod spätným chladičom počas 5 hodín. Pridá sa 50 ml ladovej vody, spracuje sa obvyklým spôsobom, a tak sa získa 280 mg 2-i28 zopropyl-3-£(5-metyl£1,2,4joxadiazol-3-yl)benzy]J -5-(3-N-hydroxyamidinofenyl)-3,5-dihydroimidazo /T4,5-cJ pyridin-4-onu (BC2). EI 483.
Podobne sa získa reakciou AB a 2-brómmetyl-7-kyannaftalénu a nasledovným čistením 2-izopropyl-3-(7-kyannaft-2-ylmetyl)-5H-imidazol /4,5-cJJ pyridin-4.on. Podobnou reakciou so zlúčeninou vzorca III, ako je vyššie opísané, sa získa 2-izopropyl-3-(7-kyannaft-2-ylmetyl)-5-(3-kyanfenyl)3,5-dihydroimidazo£4,5-cJ pyridin-4-on. EI /M+ / 443 (74 %),
166 (100 %).
Následnou reakciou s hydroxylamóniumchloridom sa získa
2-izopropyl-3-(7-N-hydroxyamidinonaft-2-ylmetyl)-5-(3-N-hydroxyamidinofenyl)-3,5-dihydroimidazo£4,5-c3Jpyridin-4.on. EI /M+/ 509 (8%), 166 (100 %).
Príklad 2
Do roztoku 0,27 g BC2 v 20 ml metanolu sa pridá 100 mg Raneyovho niklu a jedna kvapka kyseliny octovej a hydrogénuje sa počas ôsmich hodín pri teplote miestnosti. Kaatalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odstráni a tak sa získa 2-izopropyl-3-(3-amidinobenzyl)-5-(3-amidinofenyl)-3,5-dihydroimidazo£4,5-cJpyridin-4-on. FAB 428.
Podobne ako. podía príkladu 1 zlúčeniny 2 až 65 všeobecného vzorca IA, ( v stĺpci I tabulky je uvedené číslo topenia sa uvádzajú v stupňoch C).
a/lebo 2 sa získajú uvedené v tabulke I zlúčeniny, teploty
Tabúlka I
R R1 R2 R3 n Teplota top. EI (FAB
2 H ( 1) (1) H 1 119 až 120
3 He ( 1) (1) H 1
4 Et ( 1) ( 1) H 1
5 t - Bu ( 1) (1) H 1 >300
6 H (1) ( 1 ) H 0
7 Me ( 1) ( 1) H 0
8 Et ( 1) ( 1 ) H 0
9 i - Pr ( 1) (1) H 0
10 t-Bu ( 1) ( 1) H 0
11 H ( 1 ) (2) H 0
12 Me ( 1) (2) H 0
13 Et ( 1) (2) H 0
14 i - Pr ( 1) ( 2) H 0
15 t-Bu ( 1) ( 2) H 0
16 Η ( 1) (2) H 1 149 až 150
17 Me ( 1) (2) H 1
18 Et ( 1) (2) H 1
19 i - Pr ( 1) (2) H 1
20 t-Bu ( 1) (2) H 1
21 H ( 3) ( 1) H 1 [M+H] 437 (2%) 131 (100%)
22 Me ( 3) ( 1) H 1
23 Et ( 3) ( 1) H 1 [M + H] 464 (8%) 91 (100%)
24 i - Pr (3) ( 1) H 1 [M+H] 478 (9%) 131 (100%)
25 t-Bu (3) ( 1) H 1
26 H ( 1) (4) H 0
27 Me ( 1) (4) H' 0
23 Et ( 1) ( 4) H 0
29 i - Pr ( 1 ) ( 4) H 0
30 t - Bu ( 1 ) ( 4) H 0
31 Η ( 1) (4) H 1
32 He (1) (4) H 1
33 Et ( 1) (4) H 1
34 i - Pr ( 1) (4) H 1
35 t-Bu ( 1) (4) H 1
36 H ( 1) (5) H 0
37 Me ( 1) (5) H 0
38 Et ( 1) (5) H 0
39 i - Pr ( 1) (5) H 0
40 t-Bu ( 1) (5) H 0
41 H ( 1) (5) H 1
42 Ne ( 1) (5) H 1
43 Et ( 1 ) (5) H ' 1
44 i - Pr ( 1) (5) H 1
45 t-Bu ( 1) (5) H 1
46 H ( 3) (2) H 1
47 He (3) (2) H 1
48 Et (3) (2) H 1
49 i - Pr (3) ( 2) H 1
50 t-Bu (3) (2) H 1
51a izo ,_Bu ( 10) (9) H 1 IM+H] '514 (16%) 223 (100%)
51b izo-Bu ( 10) ( 16) H 1 [M+H] 548 (38%) 166 ( 100%)
51c izo -Bu ( 3) ( 1) H 1 244
52 i - Pr ( 6) ( 7) H 1 188 [M+H] 560 (52%) 424 (100%)
53 Bu ( 1) ( 1) H 1 214 až 215
54 BU ( 6) ( 8) H' 1 220 až 221
55 Bu (9) ( 9) H 1 166 až o 167
56 Bu ( 3) ( 1 ) H 1 244 až 245
57 Bu ( 10) (8) H 1 169 až 170
58 Bu ( 1) (4) H 1 128 (rozk1, [M+HJ 555 (94%) .) 91 (100%)
59 Bu ( 6) (11) H 1 a 175
60 Pe ( 1) ( 1 ) H 1 o 191
61 Bu ( 12) ( 8) H 1 187 až 188
62 Bu ( 13) ( 8) H 1 120 až 121
63 Bu ( 13) ( 1 ) H 1 137 až 138
64 ( 14) ( 15) ( 1) H 1 88 až 89
65 Pe ( 15) ( 1 ) H 1 o 145
Poznámky:
(rozkl) znamená za rozkladu (1) = 3-amidinofenyl, (2) = 2-amínosulfonylfenyl, (3) = 7-amidinonaft-2-yl, (4) =
(6) = 3-[(5-metyl [1,2,4j-oxadiazol -3-yl)fenyl, (7) = 2-(N-terc.-butylamínosulfonyl)fenyl, (8) = 3-amínokarbonylfenyl, (9) = 3-kyanfenyl, (10) = 7-[(5-metyl[1,2,4j-oxadiazol-3-yl)naft-2-yl, (11) = 4-brómfenyl, (12) = 3-(N-terc.-butylamínosulfonyl)fenyl, (13) = 3-amínosulfonylfenyl, (14) = cyklopentylmetyl, (15) = l-amínoizochinolin-7-yl, (16) = 3-N-hydroxyamidinofenyl,
Me = metyl, Et = etyl, i-Pr - izopropyl, Bu = n-butyl, t-Bu = terc.-butyl, izo-Bu = izobutyl, Pe = pentyl.
Nasledujúce prostriedkov.
príklady sa týkajú farmaceutických
Príklad A. Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 • r g dinatriumhydrogénfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzavrú. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B. Čipky
Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čípok obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C. Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogénfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogénfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkonium-chlóridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok možno používať ako očné kvapky.
Príklad D. Masť
500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I sa zmiesi s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E. Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca 1, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastika a 0,1 kg stearátu horečnatého sa známym spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F. Dražé
Podobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastika, tragantu a farbiva.
Príklad G. Kapsuly
Známym spôsobom sa plní do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H. Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampuly uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát imidazo [4,5-cJpyridin-4-onu a jeho farmaceutický vhodné soli sú ako inhibítory koagúlačného faktora Xa vhodné na výrobu liečiv na liečenie a predchádzanie tromboembolických chorôb, ako sú trombóza, infarkt myokardu, aretrioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pektoris, restenóza po angioplastike a bolesť v lýtkových svaloch pri chôdzi.
7½

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I kde znamená
R atóm vodíka, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka,
R1 skupinu Ar,
R2 skupinu Ar'
R3 atóm vodíka, skupinu R, R4, Hal, CN, COOH, COOA alebo CONH2,
Ar, Ar1 vždy nezávisle skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú, navzájom nezávisle nesubstituovanú alebo s jedným, s dvoma alebo s tromi substituentami zo súboru obsahujúceho skupinu R, OH, Hal, CN, N02, CF3, NH2, NHR, NR2, pyrolidin-1-ylovú, piperidin-1-ylovú, benzyloxyskupinu, skupinu SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, -CONHR, -CONR2,-(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR, _(CH2)nNR2' “°(CH2>n“NH2> ~0-(CH2)n~NHR,
-0- (CH2)n-NR2 a R4 alebo spoločne -0-(CH2) m-0-, alebo skupinu izochinolinylovú substituovanú skupinou NH2,
R4 skupinu -C(=NH)-NH2, ktorá je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná skupinou -COR, -COOR, -OH alebo bežnými skupinami chrániacimi aminoskupinu alebo skupinu -NH-C(=N)-NH2, -C(=O)-N=C(NH2)2 , alebo
A alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m' 1 alebo 2,
n 0,1,2 alebo 3 a ich soli a solváty.
2. Zlúčeniny podlá nároku 1 a ) 2-izopropyl-3- ( 3-amidinobenzyl )-5-( 3-amidinof enyl )-3,5dihydroimidazo f 4,5-cJ pyridin-4-on, a jeho soli a solváty.
3. Spôsob prípravy zlúčenín podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam a ich soli, vyznačujúci sa tým, že sa
a) uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov spracovaním solvolyzačným alebo hydrogénolyzačným činidlom, pričom sa r p-
i) amidinoskupina uvoľňuje zo svojho oxadiazolového derivátu hydrogenolýzou alebo solvolýzou, alebo ii) sa bežná skupina chrániaca aminoskupinu nahrádza vodíkom spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom, alebo sa z amínoskupiny odstraňuje bežná skupina chrániaca aminoskupinu, alebo
b) sa v zlúčenine všeobecného vzorca I jedna alebo niekoľko skupín R, R1, R 2 alebo R3 prevádza na jednu alebo niekolko iných skupín R, R1, R2 alebo R3 tak, že sa
i) esterová skupina hydrolyzuje na karboxylovú skupinu, ii) nitroskupina sa redukuje, iii) aminoskupina sa acyluje, iv) kyanoskupina sa prevádza na amidinoskupinu alebo
c) zásada alebo kyselina všeobecného vzorca i sa prevádza na svoju sol.
4. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa zúčenina podľa nároku 1 všeobewcného vzorca I a/lebo jej fyziologicky prijateľná sol spracúva na dávkovaciu formu aspoň s jedným pevným, kvapalným alebo polopevným nosičom alebo s pomocnou látkou.
5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I a/lebo jej fyziologicky prijateľnú soľ.
6. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a jej fyziologicky prijateľné soli alebo solváty ako farmaceutický účinné látky.
tenoza po angiop chôdzi.
-5^_^Zlúčenina podľa nároku 1 a jej fýZ'iQlogicky prijateľné predchádzanie t infarkt myokardu pektoris zorca I na ošetrovanie a chorôb, ako sú trombóza, eróza, zápaly, apoplexia , angína bolesť v lýtkových
y. Liečivá všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a ich fyziologicky prijateľné soli ako inhibítory koagulačného faktora Xa.
Použitie zlúčenín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo ich fyziologicky prijateľných solí na výrobu liečiv.
angíny ésti v lýtkových svaloch pri
I a/lebo trombózy,
ĽjaTeľných solí na myokardu, artériosklerózy, restenózy po zi.
zorca liečenie zápalov, angioplastike a
SK944-2001A 1999-01-08 1999-12-21 Imidazo[4,5-c]-pyridine-4-on-derivatives, process for the preparation thereof, use thereof and pharmaceutical composition comprising same SK9442001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19900471A DE19900471A1 (de) 1999-01-08 1999-01-08 Imidazo[4,5c]-pyridin-4-on-derivate
PCT/EP1999/010236 WO2000040583A2 (de) 1999-01-08 1999-12-21 Imidazo[4,5-c]-pyridin-4-on-derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9442001A3 true SK9442001A3 (en) 2002-05-09

Family

ID=7893790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK944-2001A SK9442001A3 (en) 1999-01-08 1999-12-21 Imidazo[4,5-c]-pyridine-4-on-derivatives, process for the preparation thereof, use thereof and pharmaceutical composition comprising same

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1149099A2 (sk)
JP (1) JP2002534429A (sk)
KR (1) KR20010086085A (sk)
CN (1) CN1333772A (sk)
AR (1) AR022220A1 (sk)
AU (1) AU3041700A (sk)
BR (1) BR9916774A (sk)
CA (1) CA2357771A1 (sk)
CZ (1) CZ20012407A3 (sk)
DE (1) DE19900471A1 (sk)
HU (1) HUP0105054A3 (sk)
NO (1) NO20013384D0 (sk)
PL (1) PL349341A1 (sk)
SK (1) SK9442001A3 (sk)
WO (1) WO2000040583A2 (sk)
ZA (1) ZA200106454B (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100340559C (zh) 1998-12-23 2007-10-03 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为凝血因子xa抑制剂的含氮杂双环
IL152916A0 (en) 2000-06-23 2003-06-24 Bristol Myers Squibb Co Heteroaryl-phenyl heterobicyclic factor xa inhibitors
US6878710B2 (en) 2001-05-22 2005-04-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bicyclic inhibitors of factor Xa
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
GB0225399D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7479502B2 (en) 2002-12-03 2009-01-20 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors
EP2161273B1 (en) 2003-12-22 2015-04-15 K.U.Leuven Research & Development Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
DK1841765T5 (da) 2004-12-21 2009-12-21 Gilead Sciences Inc Imidazo[4,5-C]pyridinforbindelse og fremgangsmåde til antiviral behandling
EP1907388A1 (en) * 2005-07-15 2008-04-09 F. Hoffmann-Roche AG Novel heteroaryl fused cyclic amines
ME02005B (me) 2005-09-14 2012-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4958974B2 (ja) 2006-07-07 2012-06-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 新規ピリダジン化合物およびそれらの使用
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
JP6689821B2 (ja) * 2014-08-12 2020-04-28 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 硫黄含有置換基を有する殺有害生物的に活性な複素環式誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW219935B (sk) * 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
EP1039907A4 (en) * 1997-12-01 2001-09-19 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
AU3041700A (en) 2000-07-24
AR022220A1 (es) 2002-09-04
DE19900471A1 (de) 2000-07-13
HUP0105054A2 (hu) 2002-05-29
NO20013384L (no) 2001-07-06
CA2357771A1 (en) 2000-07-13
ZA200106454B (en) 2002-11-06
PL349341A1 (en) 2002-07-15
CN1333772A (zh) 2002-01-30
WO2000040583A3 (de) 2000-09-21
JP2002534429A (ja) 2002-10-15
NO20013384D0 (no) 2001-07-06
CZ20012407A3 (cs) 2001-12-12
WO2000040583A2 (de) 2000-07-13
BR9916774A (pt) 2001-10-30
KR20010086085A (ko) 2001-09-07
HUP0105054A3 (en) 2002-12-28
EP1149099A2 (de) 2001-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK9442001A3 (en) Imidazo[4,5-c]-pyridine-4-on-derivatives, process for the preparation thereof, use thereof and pharmaceutical composition comprising same
AU752574B2 (en) Imidazo(4,5-C-)-pyridine-4-one derivatives with factor XA inhibiting effect
JP4624982B2 (ja) 血栓症の処置のための凝固因子Ｘａ阻害剤としての１−Ｎ−（フェニル）−２−Ｎ−（フェニル）ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド誘導体
KR20060023154A (ko) 혈전증 치료용 응고 인자 ｘａ 및 ｖｉｉａ의 저해제로서의피롤리딘-１,２-디카르복실산-１-[(４-에티닐-페닐)-아미드]-２-[(페닐)-아미드] 유도체
JP2004527514A (ja) フェニル誘導体３
SK12152001A3 (sk) Derivát pyrazol-3-ónu ako faktor Xa inhibítorov, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
AU2002363366B2 (en) Derivatives of phenoxy-N- 4-(isothiazolidin-1,1-dioxid-2YL)pheny!-valerian- acid amide and other compounds as inhibitors of the coagulation factor XA in the treatment of thromboembolic diseases and tumors
JP4409941B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのフェニル誘導体
JP4699985B2 (ja) カルボキサミド誘導体及びその第Ｘａ因子の阻害剤としての使用
JP4567439B2 (ja) カルボン酸アミド
JP2005530754A (ja) 血栓塞栓症に有効なセミカルバジド誘導体
SK2652001A3 (en) 2-oxo-i(2h)-quinoline derivatives
JP2004525119A (ja) フェニル誘導体および血栓塞栓性疾患または腫瘍の処置におけるこれらの使用
MXPA01006942A (en) Imidazo[4,5-c]-pyridine-4-on-derivatives
KR20040095256A (ko) 세미카르바자이드 유도체 및 항혈전제로서의 이의 용도
CZ2001680A3 (cs) Derivát 2-oxo-2H-chinoIinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2004505106A (ja) アセトアミド誘導体並びに凝固第Ｘａおよび第ＶＩＩａ因子の阻害剤としてのその使用
SK492004A3 (en) Carbohydrate derivatives