ME02005B - Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa - Google Patents

Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa

Info

Publication number
ME02005B
ME02005B MEP-2012-155A MEP15512A ME02005B ME 02005 B ME02005 B ME 02005B ME P15512 A MEP15512 A ME P15512A ME 02005 B ME02005 B ME 02005B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
compound
pharmaceutical composition
composition according
dosage form
single dosage
Prior art date
Application number
MEP-2012-155A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Paul Covington
Ronald J Christopher
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37564046&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME02005(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of ME02005B publication Critical patent/ME02005B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
Pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje koje se koristi za inhibiciju dipeptidil peptidaze IV kao i na upotrebu takve kompozicije i kombinacija koje uključuju jedinjenje.
OPIS STANJA TEHNIKE
Dipeptidil peptidaza IV (IUBMB nomenklatura enzima EC. 3. 4. 14. 5) je membranski protein tipa II koji je u literaturi označen velikim brojem različitih imena uključujući DPP4, DP4, DAP-IV, FAPβ, protein 2 koji stvara kompleks adenozin deaminaze, vezujući protein adenozin deaminaze (ADAbp), dipeptidil aminopeptidaza IV; Xaa-Pro-dipeptidilaminopeptidaza; Gly-Pro naftilamidaza; postprolin dipeptidil aminopeptidaza IV; antigen limfocita CD26; glikoprotein GP110; dipeptidil peptidaza IV; glicilprolin aminopeptidaza; glicilprolin aminopeptidaza; X-prolil dipeptidil aminopeptidaza; pep X; antigen leukocita CD26; glicilprolil dipeptidilaminopeptidaza; dipeptidil-peptid hidrolaza; glicilprolil aminopeptidaza; dipeptidil-aminopeptidaza IV; DPP IV/CD26; amino acil-prolil dipeptidil aminopeptidaza; molekul Tpl03 koji aktivira T ćelije; X-PDAP. Dipeptidil peptidaza IV je ovde označena kao,, DPP-IV. “
DPP-IV je ne-klasična serin aminodipeptidaza koja uklanja Xaa-Pro dipeptide sa amino terminusa (N-terminusa) polipeptida i proteina. Za neke prirodne peptide takođe je zabeleženo sporo oslobađanje dipeptida tipa X-Gly ili X-Ser koje je zavisno od DPP-IV.
DPP-IV je konstitutivno eksprimiran na epitelijalnim i endotelijalnim ćelijama niza različitih tkiva (crevo, jetra, pluća, bubreg i posteljica), i takođe se nalazi u telesnim tečnostima. DPP-IV je takođe eksprimiran na cirkulišućim T-limfocitima i pokazano je daje sinoniman sa antigenom ćelijske površine, CD-26.
DPP-IV je odgovoran za metaboličko odvajanje određenih endogenih peptida (GLP-1 (7-36), glukagon) in vivo i pokazao je proteolitičku aktivnost protiv niza različitih drugih peptida (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-1 (7-36) je peptid od 29 aminokiselina izveden post-translacionom obradom proglukagona u tankom crevu. GLP-1 (7-36) ima višestruke aktivnosti in vivo uključujući stimulaciju izlučivanja insulina, inhibiciju izlučivanja glukagona, stimulaciju sitosti i usporavanje pražnjenja želudca. Na osnovu njegovog fiziološkog profila, veruje se da su aktivnosti GLP-1 (7-36) korisne u prevenciji i lečenju dijabetesa tipa II i potencijalne gojaznosti. Na primer, nađeno je daje egzogena primena GLP-1 (7-36) (kontinuirana infuzija) kod dijabetičkih pacijenata efikasna u ovoj populaciji pacijenata. Nažalost, GLP-1 (7-36) se brzo razlaže in vivo i pokazano je da ima kratak polu-život in vivo (Ua = 1. 5 minuta).
Na osnovu studije genetički uzgajanih DPP-IV „knock out“ miševa i na osnovu in vivo / in vitro studija sa selektivnim inhibitorima DPP-IV, pokazano je da je DPP-IV primaran enzim za razlaganje GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (7-36) se efikasno razlaže pomoću DPP-IV do GP-1 (9-36), za koga je spekulisano da deluje kao fiziološki antagonist za GLP-1 (7-36). Prema tome, veruje se daje inhibicija DPP-IV in vivo korisna za stimulaciju endogenih nivoa GLP-1 (7-36) i slabljenje formiranja njegovog antagonista GLP-1 (9-36). Na taj način, veruje se da su inhibitori DPP-IV korisna sredstva za prevenciju, odlaganje napredovanja i/ili lečenje stanja posredovanih preko DPP-IV, naročito dijabetesa i posebno, dijabetes melitusa tipa 2, dijabetičke dislipidemije, stanja umanjene tolerancije na glukozu (IGT), stanja umanjenog nivoa glukoze u plazmi u stanju gladovanja (IFG), metaboličke acidoze, ketoze, regulacije apetita i gojaznosti.
Nekoliko jedinjenja su pokazana da inhibiraju DPP-IV. Pored toga, i dalje postoji potreba za novim inhibitorima DPP-IV i za upotrebom takvih inhibitora za lečenje bolesti.
REZIME PRONALASKA
[0009] Jedinjenje I (definisano u daljem tekstu) može se koristiti u kombinacijama i kompozicijama prema predstavljenom pronalasku za lečenje opsega bolesti. U jednoj varijaciji, jedinjenje I se koristi za lečenje stanja bolesti dijabetesa tipa I ili tipa II kod pacijenta. U sledećoj varijaciji, jedinjenje I se koristi za lečenje pre-dijabetičkog pacijenta. U sledećoj varijaciji, jedinjenje I se koristi za lečenje inflamatome bolesti creva, Crohn-ove bolesti, enteritisa indukovanog hemoterapijom, oralnog mukozitisa ili sindroma skraćenih creva.
U sledećoj varijaciji, jedinjenje I se koristi za lečenje pacijenta koji pati od stanja posredovanih preko DPP-IV kao što je dijabetes i naročito, dijabetes melitus tip 2; dijabetička dislipidemija; umanjena tolerancija na glukozu (IGT); umanjeni nivo glukoze u plazmi u stanju gladovanja (IFG); metabolička acidoza; ketoza; regulacija apetita; gojaznost; komplikacije povezane sa dijabetesom uključujući dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju i bolest bubrega; hiperlipidemija uključujući hipertrigliceridemiju, hiperholesterolemiju, hipoHDLemiju i hiperlipidemiju posle jela; arterioskleroza; hipertenzija; infarkt miokarda, angina pektoris, moždani infarkt, cerebralna apopleksija i metabolički sindrom.
Jedinjenje I se može koristiti u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se razlikuju od jedinjenja I. Takva kombinovana terapija koristi između 1 mg/dan i 250 mg/dan jedinjenja I, na pacijenta je primenjeno izborno između 2. 5 mg i 200 mg jedinjenja I, izborno između 2. 5 mg i 150 mg jedinjenja I, i izborno između 5 mg i 100 mg jedinjenja I. U jednoj varijaciji, 2. 5 mg, 5 mg, 6. 25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ili 100 mg jedinjenja I se koristi u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se razlikuju od jedinjenja I.
Zabeleženo je da je ovde dato nekoliko različitih opsega doze za određena antidijabetička jedinjenja. Narnera je da obim predstavljenog pronalaska obuhvata kombinacije leka koje pokrivaju svaki od opisanih opsega za jedinjenje I u kombinaciji sa svakim od opsega doze koji su ovde opisani za druga antidijabetička jedinjenja.
Kombinacija jedinjenja I sa jednim ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se razlikuju od jedinjenja I daje odlične efekte kao što su 1) povećanje terapeutskih efekata jedinjenja I i/ili antidijabetičkih jedinjenja; 2) redukcija sporednih efekata jedinjenja I i/ili antidijabetičkih jedinjenja; i 3) redukcija doze jedinjenja I i/ili antidijabetičkih jedinjenja.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja primenjenih u kombinaciji sa jedinjenjem I može izborno biti izabrano iz grupe koju čine modulatori puteva prenosa signala insulina, jedinjenja koja utiču na disregulisanu proizvodnju glukoze u jetri, pojačivači osetljivosti na insulin i pojačivači izlučivanja insulina.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I mogu takođe izborno biti izabrani iz grupe koju čine inhibitori protein tirozin fosfataze, inhibitori glutamin-fruktoza-6-fosfat amidotransferaze, inhibitori glukoza-6-fosfataze, inhibitori ffuktoza-l, 6-bisfosfataze, inhibitori glikogen fosforilaze, antagonisti receptora za glukagon, inhibitori fosfoenolpiruvat karboksikinaze, inhibitori piruvat dehidrogenaza kinaze, inhibitori alfa-glukozidaze, inhibitori pražnjenja želudca, aktivatori glukokinaze, agonisti receptora za GLP-1, agonisti receptora za GLP-2, modulatori UCP, modulatori RXR, inhibitori GSK-3, modulatori PPAR, metformin, insulin i α2-adrenergični antagonisti.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I takođe mogu biti izborno izabrani iz grupe koju čine inhibitori GSK-3, agonisti receptora za retinoid X, agonisti Beta-3 AR, modulatori UCP, antidijabetički tiazolidindioni, ne-glitazon tip agonisti PPAR gama, dvostruki PPAR gama/PPAR alfa agonisti, antidijabetička jedinjenja koja sadrže vanadijum i biguanidi.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I takođe mogu biti izborno tiazolidindioni izabrani iz grupe koju čine (S)-((3, 4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-1 -benzopiran-6-il)meti! tiazolidin-2, 4-dion, 5- {[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-1 -okso-propil)-fenil]-metil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-(l-metil-cikloheksil)metoksi)-fenil] metil]-tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-(2-( 1 -indolil)etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5- {4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-etoksi)]benzil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidin-2, 4-dion, bis{4-[(2, 4-diokso-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metan, 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-2-hidroksietoksi]-benzil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5-[4-(l-fenil-l-ciklopropan-karbonilamino)-benzil]-tiazolidin-2, 4-dion, 5- {[4-(2-(2, 3 -dihidroindol-1 -il)etoksi)fenilmetil)-tiazolidin-2, 4-dion, 5-[3-(4-hloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidin-2, 4-dion, 5-[3-(4-hlorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoksi)fenil]-metil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-((3, 4-dihidro-6-hidroksi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoksi)-fenil]-metil)-tiazolidin-2, 4-dion, 5-[6-(2-fluoro-benziloksi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidin-2, 4-dion, 5-([2-(2-naftil)-benzoksazol-5-il]-metil}tiazolidin-2, 4-dion i 5-(2, 4-dioksotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoksi-N-(4-trifluorometil-benzil)benzamid, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U jednoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I obuhvata metformin. U jednoj određenog varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji sadrži jedno ili više njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. U sledećoj određenoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji sadrži metformin HC1 so. U sledećoj određenoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji se koristi u dnevnoj dozi od između 125 i 2550 mg. U sledećoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji se koristi u dnevnoj dozi od između 250 i 2550 mg.
U sledećoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I obuhvataju jedan ili više derivata sulfonil uree.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I mogu takođe biti izabrani iz grupe koju čine glisoksepid, gliburid, glibenklamid, acetoheksamid, hloropropamid, glibomurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, glikvidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid, glimepirid i gliklazid, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I obuhvataju glimepirid.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I mogu takođe biti izborno izabrani iz grupe koju čine inkretin hormoni ili supstance koje ih imitiraju, antagonisti imidazolina beta ćelija i insulinski sekretagogi sa kratkim dejstvom.
U sledećoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I obuhvataju insulin.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I mogu takođe izborno biti jedan ili više antagonista GLP-1 uključujući, na primer, ekstendatid.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I mogu takođe izborno biti jedno ili više agonista GLP-2 uključujući, na primer, humani rekombinantni GLP-2.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I mogu takođe izborno biti jedno ili više antidijabetičkih derivata D-fenilalanina.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I mogu takođe biti izborno izabrani iz grupe koju čine repaglinid, mitiglinid i nateglinid, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja primenjenih u kombinaciji sa jedinjenjem I obuhvataju mitiglinid kalcijum so hidrat.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I mogu takođe biti izborno jedan ili više inhibitora alfa-glukozidaze.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I mogu takođe biti izborno izabrani iz grupe koju čine akarboza, vogliboza i miglitol, ukljkučujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I obuhvataju voglibozu. U sledećoj varijaciji, vogliboza u ovoj kombinaciji se koristi u dnevnoj dozi od između 0. 1 i 1 mg.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I mogu takođe izborno biti rosiglitazon, uključujući sve njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj varijaciji, rosiglitazon u ovoj kombinaciji sadrži rosiglitazon maleat so.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I mogu takođe izborno biti tesaglitazar, muraglitazar ili naveglitazar, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I mogu takođe izborno biti pioglitazon, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji sadrži pioglitazon HC1 so. U sledećeoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji je korišćen u dnevnoj dozi od između 7. 5 i 60 mg. U sledećoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji se koristi u dnevnoj dozi od između 15 i 45 mg.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjem I mogu takođe izborno da sadrže metformin i pioglitazon. U jednoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji sadrži jednu ili više njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U sledećoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji sadrži pioglitazon HC1 so. U sledećoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji se koristi u dnevnoj dozi od između 7. 5 i 60 mg. U sledećoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji se koristi u dnevnoj dozi od između 15 i 45 mg. U sledećoj varijaciji svake od prethodno navedenih varijacija, metformin u ovoj kombinaciji sadrži jednu ili više njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. U jednoj određenoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji sadrži metformin HC1 so. U sledećoj određenoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji je korišćen u dnevnoj dozi od između 125 i 2550 mg. U sledećoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji je korišćen u dnevnoj dozi od između 250 i 2550 mg.
U vezi sa prethodno navedenim varijantama i njihovim varijacijama, jedinjenje I se može koristiti kao slobodna baza ili kao njena farmaceutski prihvatljiva so. U određenim varijacijama, jedinjenje I se koristi kao HC1, metansulfonat, sukcinat, benzoat, toluensulfonat, R-(-)mandelat ili benzensulfonat so jedinjenja I.
Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije.
U jednoj varijanti, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja je formulisana u pojedinačnom doznom obliku, pri čemu takav pojedinačni dozni oblik sadrži između 1 mg/dan i 250 mg/dan jedinjenja I, izborno između 2. 5 mg i 200 mg jedinjenja I, izborno između 2. 5 mg i 150 mg jedinjenja I, i izborno između 5 mg i 100 mg jedinjenja I. U naročitim varijacijama, farmaceutska kompozicija sadrži 2. 5 mg, 5 mg, 6. 25 mg, 10 mg, 20 mg, 25mg, 50 mg, 75 mg ili 100 mg jedinjenja I.
U jednoj varijanti, data je farmaceutska kompozicija koja je formulisana u pojedinačnom doznom obliku, pri čemu takav pojedinačni dozni oblik sadrži između 1 mg/nedeljno i 250 mg/nedeljno jedinjenja I, izborno između 2. 5 mg i 200 mg jedinjenja I, izborno između 2. 5 mg i 150 mg jedinjenja I, i izborno između 5 mg i 100 mg jedinjenja I. U naročitim varijacijama, farmaceutska kompozicija sadrži 2. 5 mg, 5mg, 6. 25 mg, 10 mg, 20 mg, 25mg, 50 mg, 75 mg ili 100 mg jedinjenja I na bazi odjednom nedeljno.
U sledećoj varijanti, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje I i jedno ili više antidijabetičkih ili inkretin jedinjenja koja se razlikuju od jedinjenja I u pojedinačnom doznom obliku. Jedinjenje I je prisutno u pojedinačnom doznom obliku u količini doze između 1 mg/dan i 250 mg/dan jedinjenja I, izborno između 2. 5 mg i 200 mg jedinjenja I, izborno između 2. 5 mg i 150 mg jedinjenja I, i izborno između 5 mg i 100 mg jedinjenja I. U određenim varijacijama, farmaceutska kompozicija sadrži 2. 5 mg, 5 mg, 6. 25 mg, 10 mg, 20 mg, 25mg, 50 mg, 75 mg ili 100 mg jedinjenja I.
Kombinacija jedinjenja I sa jednim ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se razlikuju od jedinjenja I daje odlične efekte kao što su 1) pojačanje terapeutskih efekata jedinjenja I i/ili antidijabetičkih jedinjenja; 2) smanjenje sporednih efekata jedinjenja I i/ili antidijabetičkih jedinjenja; i 3) smanjenje doze jedinjenja I i/ili antidijabetičkih jedinjenja.
Prema prethodnoj varijanti, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji mogu izborno biti izabrani iz grupe koju čine modulatori prenosa signala insulina, jedinjenja koja utiču na disregulisanu proizvodnju glukoze u jetri, pojačivači osetljivosti na insulin, inkretini i pojačivači izlučivanja insulina.
Takođe prema prethodnoj varijanti, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji mogu izborno biti izabrani iz grupe koju čine inhibitori protein tirozin fosfataze, inhibitori ghitaminfruktoza-6-fosfat amidotransferaze, inhibitori glukoza-6-fosfataze, inhibitori fruktoza-l, 6-bisfosfataze, inhibitori glikogen fosforilaze, antagonisti receptora za glukagon, inhibitori fosfoenolpiruvat karboksikinaze, inhibitori piruvat dehidrogenaza kinaze, inhibitori alfa-glukozidaze, inhibitori pražnjenja želudca, aktivatori glukokinaze, agonisti GLP-1 receptora, agonisti GLP-2 receptora, modulatori UCP, modulatori RXR, inhibitori GSK-3, modulatori PPAR, metformin, insulin i α2-adrenergični antagonisti.
Takođe prema prethodnoj varijanti, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji mogu izborno biti izabrani iz grupe koju čine inhibitori GSK-3, agonisti receptora za retinoid X, agonisti Beta-3 AR, modulatori UCP, antidijabetički tiazolidindioni, ne-glitazon tip agonista PPAR gama, dvostruki agonisti PPAR gama/PPAR alfa, antidijabetička jedinjenja koja sadrže vanadijum i biguanidi.
Takođe prema prethodnoj varijanti, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji mogu izborno biti tiazolidindioni izabrani iz grupe koju čine (S)-((3, 4-dihidro-2-(fenilmetil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-1 -okso-propil)-fenil]-metil} -tiazolidin-2, 4-dion, 5-{ [4-( 1 -metilciklo-heksil)metoksi)-fenil] metil] -tiazolidin-2, 4-dion, 5- {[4-(2-( 1 -indolil)etoksi)fenil]metil} -tiazolidin-2, 4-dion, 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-etoksi)]benzil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidin-2, 4-dion, bis{4-[(2, 4-diokso-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metan, 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-2-hidroksietoksi]-benzil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5-[4-(l-fenil-1 -ciklopropankarbonilamino)-benzil]-tiazolidin-2, 4-dion, 5- {[4-(2-(2, 3-dihidroindol-1 -il)etoksi)fenilmetil)-tiazolidin-2, 4-dion, 5-[3-(4-hloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil) tiazolidin-2, 4-dion, 5-[3-(4-hlorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoksi)fenil]-metil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-((3, 4-dihidro-6-hidroksi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H-1 -benzopiran-2-il)metoksi)-fenil]-metil)-tiazolidin-2, 4-dion, 5-[6-(2-fluoro-benziloksi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidin-2, 4-dion, 5-([2-(2-naftil)-benzoksazol-5-il]-metil}tiazolidin-2, 4-dion i 5-(2, 4-dioksotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoksi-N-(4-trifluorometil-benziljbenzamid, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U jednoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji obuhvataju metformin. U jednoj određenoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji sadrži jednu ili više njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. U sledećoj određenoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji sadrži metformin HC1 so. U sledećoj određenoj formulaciji, metformin u ovoj kombinaciji se koristi u dnevnoj dozi od između 125 i 2550 mg. U sledećoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji se koristi u dnevnoj dozi od između 250 i 2550 mg.
U sledećoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji obuhvataju jedan ili više derivata đulfonil uree.
U sledećoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji obuhvataju antidijabetičko jedinjenje izabrano iz grupe koju čine glisoksepid, gliburid, glibenklamid, acetoheksamid, hloropropamid, glibomurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, glikvidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid, glimepirid i gliklazid, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji obuhvataju glimepirid.
U sledećoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji obuhvataju antidijabetičko jedinjenje izabrano iz grupe koju čine inkretin hormoni ili supstance koje ih imitiraju, antagonisti receptora za imidazolin beta ćelija i insulinski sekretagogi sa kratkim dejstvom.
U sledećoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji obuhvataju insulin.
U sledećoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji obuhvataju jedan ili više agonista GLP-1.
U sledećoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji obuhvataju jedan ili više agonista GLP-2, uključujući humane rekombinantne oblike GLP-2.
U sledećoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji obuhvataju jedan ili više antidijabetičkih derivata D-fenilalanina.
U sledećoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji obuhvataju antidijabetičko jedinjenje izabrano iz grupe koju čine repaglinid i nateglinid, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji obuhvataju mitiglinid kalcij um so hidrat.
U sledećoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji obuhvataju jedan ili više inhibitora alfa-glukozidaze.
U sledećoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji obuhvataju antidijabetičko jedinjenje izabrano iz grupe koju čine akarboza, vogliboza i miglitol, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ujednoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji obuhvataju voglibozu. U sledećoj varijaciji, vogliboza u ovoj kombinaciji se koristi u dnevnoj dozi od između 0. 1 i 1 mg.
U sledećoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji obuhvataju rosiglitazon, uključujući sve njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ujednoj varijaciji, rosiglitazon u ovoj kombinaciji sadrži rosiglitazon maleat so.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji mogu takođe izborno biti tesaglitazar, muraglitazar ili naveglitazar, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U sledećoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji obuhvataju pioglitazon, uključujući sve njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj određenoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji sadrži pioglitazon HC1 so. U sledećoj određenoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji se koristi u dnevnoj dozi od između 7. 5 i 60 mg. U sledećoj određenoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji se koristi u dnevnoj dozi od između 15 i 45 mg.
U sledećoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji obuhvataju metformin i pioglitazon. U jednoj određenoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji sadrži jednu ili više svojih farmaceutski prihvatljivih soli. U sledećoj određenoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji sadrži pioglitazon HC1 so. U sledećoj određenoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji se koristi u dnevnoj dozi od između 7. 5 i 60 mg. U sledećoj određenoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji se koristi u dnevnoj dozi od između 15 i 45 mg. U sledećoj varijaciji svake od prethodnih varijacija, metformin u ovoj kombinaciji sadrži jednu ili više svojih farmaceutski prihvatljivih soli. U sledećim varijacijama, metformin u ovoj kombinaciji sadrži metformin HC1 so. U sledećoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji se koristi u dnevnoj dozi od između 125 i 2550 mg. U sledećoj varijaciji, metformin u ovoj komibnaciji se koristi u dnevnoj dozi od između 250 i 2550 mg.
U vezi sa svakom od prethodnih varijanti i njihovih varijacija koje se odnose na farmaceutske kompozicije, jedinjenje I može biti primenjeno kao slobodna baza ili kao njena farmaceutski prihvatljiva so. U određenim varijacijama, jedinjenje I se primenjuje kao HC1, metansulfonat, sukcinat, benzoat, toluensulfonat, R-(-)mandelat ili benzensulfonatna so jedinjenja I.
Takođe u vezi sa svakom od prethodnih varijanti i njihovih varijacija koje se odnose na farmaceutske kompozicije, farmaceutska kompozicija može izborno biti pojedinačni dozni oblik prilagođen za oralnu primenu, izborno čvrsta formulacija prilagođena za oralnu primenu, i izborno tableta ili kapsula prilagođena za oralnu primenu. Farmaceutska formulacija može takođe biti formulacija sa produženim oslobađanjem prilagođena za oralnu primenu.
Takođe u vezi sa svakom od prethodnih varijanti i njihovih varijacija koje se odnose na farmaceutske kompozicije, farmaceutska kompozicija može biti korišćena za prevenciju ili lečenje stanja posredovanih preko DPP-IV kao što je dijabetes i naročito, dijabetes melitus tip 2; dijabetička dislipidemija; smanjena tolerancija na glukozu (IGT); snižen nivo glukoze u plazmi u stanju gladovanja (IFG); metabolička acidoza; ketoza; regulacija apetita; gojaznost; komplikacije povezane sa dijabetesom uključujući dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju i bolest bubrega; hiperlipidemija uključujući hipertrigliceridemiju, hiperholesteremiju, hipoHDLemiju i hiperlipidemiju posle jela; arterioskleroza; hipertenzija; infarkt miokarda, angina pektoris, moždani infarkt, moždana apopleksija i metabolički sindrom.
Takođe u vezi sa svakom od prethodnih varijanti i njihovih varijacija koje se odnose na farmaceutske kompozicije, farmaceutska kompozicija može izborno biti pojedinačni dozni oblik prilagođen za parenteralnu (subkutanu, intravensku, subdermalnu ili intramuskulamu) primenu, izborno formulacija rastvora prilagođena za parenteralnu primenu, i izborno formulacija suspenzije prilagođena za parenteralnu primenu. Farmaceutska formulacija može takođe biti formulacija sa produženim oslobađanjem prilagođena za oralnu primenu.
Takođe su dati kompleti koji sadrže višestruke doze farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku.
U jednoj varijaciji, kompleti dalje sadrže uputstva koja sadrže jedan ili više oblika informacija izabranih iz grupe koju čine indikacija stanja bolesti za koju se primenjuje farmaceutska kompozicija, informacije o čuvanju za farmaceutsku kompoziciju, informacije o doziranju i uputstva u vezi s tim kako primenjivati farmaceutsku kompoziciju.
Takođe su dati proizvodni artikli koji sadrže višestruke doze farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku. U jednoj varijaciji, proizvodni artikli dalje sadrže materijal za pakovanje kao što je kontejner za smeštaj višestrukih doza farmaceutske kompozicije i/ili etiketu koja prikazuje jedan ili više članova grupe koju čine stanje bolesti za koje se jedinjenje primenjuje, informacije o čuvanju, informacije o doziranju i/ili uputstva u vezi sa tim kako primenjivati kompoziciju.
U vezi sa svim prethodnim varijantama zabeleženo je da bi varijante trebalo tumačiti kao otvorene u smislu da upotrebe mogu da sadrže dodatna delovanja izvan onih naznačenih, uključujući upotrebu drugih farmaceutski aktivnih materijala. Slično, osim ukoliko nije naznačeno drugačije, farmaceutske kompozicije, kompleti i proizvodni artikli mogu dalje da obuhvataju druge materijale uključujući druge farmaceutski aktivne materijale.
KRATAK OPIS CRTEŽA
Slika 1 ilustruje inhibiciju DPP IV u plazmi posle jedne oralne primene jedinjenja I kod majmuna.
DEFINICIJE
Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeći termini korišćeni u specifikaciji i patentnim zahtevima imaće sledeća značenja za svrhe ove prijave.
,,Bolest“ naročito obuhvata svako nezdravo stanje životinje ili njenog dela i obuhvata nezdravo stanje koje može biti uzrokovano, ili izazvano, medicinskom ili veterinarskom terapijom primenjenom na tu životinju, tj., „sporedne efekte" takve terapije.
„Farmaceutski prihvatljiv" označava onog koji je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije koja je generalno bezbedna, ne-toksična i nije biološki niti na drugi način nepoželjna i obuhvata onu koja je prihvatljiva za veterinarsku primenu kao i za humanu farmaceutsku primenu.
„Farmaceutski prihvatljive soli" označavaju soli koje su farmaceutski prihvatljive, kao što je definisano u prethodnom tekstu, i koje poseduju željenu farmakološku aktivnost. Takve soli obuhvataju, ali bez ograničenja na, kisele adicione soli formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, heptanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibama kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumama kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, o-(4-hidroksibenzoil)benzoeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-l-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4’-metilenbis(3-hidroksi-2-en-l-karboksilna kiselina), 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoeva kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično.
Farmaceutski prihvatljive soli takođe obuhvataju, ali bez ograničenja na, bazne adicione soli koje mogu biti formirane kada su prisutni kiseli protoni sposobni da reaguju sa neorganskim ili organskim bazama. Prihvatljive neorganske baze obuhvataju, ali bez ograničenja na, natrijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, aluminijum hidroksid i kalcijum hidroksid. Prihvatljive organske baze obuhvataju, ali bez ograničenja na, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin i slično.
„Terapeutski efikasna količina44 označava onu količinu jedinjenja koja, kada se primeni na životinju za lečenje bolesti, je dovoljna da se postigne takvo lečenje bolesti.
„Lečenje44 ili „tretman44 označava svaku primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja i obuhvata:
(1) prevenciju pojave bolesti kod životinje koja je predisponirana za bolest, ali još uvek ne oseća niti ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti,
(2) inhibiciju bolesti kod životinje koja oseća ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti (tj., zaustavljanje daljeg napredovanja patologije i/ili simptomatologije), ili
(3) poboljšanje bolesti kod životinje koja oseća ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti (tj., poništava patologiju i/ili simptomatologiju).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
1. 2-[6-(3-AMINO-PIPERIDIN-l-il)-3-METIL-2, 4-DIOKSO-3, 4-DIHIDRO-2H-PIRIMIDIN-l-ilMETIL]-4-FLUORO-BENZONITRIL I NJEGOVE KOMPOZICIJE
Predstavljeni pronalazak se generalno odnosi na upotrebu 2-[6-(3-Amino-piperidin-l-
il)-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrila (ovde
označen kao, jedinjenje I44) čijna struktura je data u daljem tekstu.
Primer 1 opisuje jedan postupak za sintezu jedinjenja I. Zabeleženo je da se drugi postupci za sintezu jedinjenja I mogu koristiti, kao što će to biti jasno stručnjaku iz date oblasti tehnike.
Jedinjenje I se može koristiti u njegovom obliku slobodne baze i takođe se može primenjivati u obliku soli, hidrata i prolekova koji se in vivo prevode u oblik slobodne baze jedinjenja I. Na primer, unutar obima predstavljenog pronalaska je primena jedinjenja I kao farmaceutski prihvatljive soli izvedene od različitih organskih i neorganskih kiselina i baza u skladu sa postupcima koji su dobro poznati u tehnici. Kao što je ovde korišćeno, jedinjenje I je određeno tako da obuhvata soli, hidrate i prolekove jedinjenja I osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja I poželjno daje poboljšane farmakokinetičke osobine u poređenju sa oblikom slobodne baze jedinjenja I. Farmaceutski prihvatljive soli mogu takođe početno da daju poželjne farmakokinetičke osobine jedinjenju I koje ono prethodno nije posedovalo, i mogu čak pozitivno da utiču na farmakodinamiku jedinjenja u vezi sa njegovim terapeutskim delovanjem u telu.
Određeni primeri soli, hidrata i prolekova jedinjenja I obuhvataju, ali bez ograničenja na oblike soli formirane sa neorganskim ili organskim kiselinama, npr., halogenovodonike kao što su hlorovodonik, bromovodonik, jodovodonik; druge mineralne kiseline i njihove odgovarajuće soli kao što su sulfat, nitrat, fosfat, itd.; alkil i monoarilsulfonati kao što su etansulfonat, toluensulfonat i benzensulfonat; i druge organske kiseline i njihove odgovarajuće soli kao što su acetat, trifluoroacetat, tartarat, maleat, sukcinat, citrat, benzoat, salicilat i askorbat. Dodatne kisele adicione soli obuhvataju, ali bez ograničenja na: adipat, alginat, arginat, aspartat, bisulfat, bisulfit, bromid, butirat, kamforat, kamforsulfonat, kaprilat, hlorid, hlorobenzoat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dihidrogenfosfat, dinitrobenzoat, dodecilsulfat, fumarat, galakterat (od sluzne kiseline), galakturonat, glukoheptaoat, glukonat, glutamat, glicerofosfat, hemisukcinat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hipurat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, jodid, izetionat, izo-butirat, laktat, laktobionat, malat, malonat, mandelat, metafosfat, metansulfonat, metilbenzoat, monohidrogenfosfat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, oleat, pamoat, pektinat, persulfat, fenilacetat, 3-fenilpropionat, fosfat, fosfonat i ftalat.
U određenim varijacijama, jedinjenje I se koristi kao HC1, metansulfonat, sukcinat, benzoat, toluensulfonat, R-(-)mandelat ili benzensulfonat so jedinjenja I. Primer 1 opisuje pripremu oblika sukcinatne soli jedinjenja I.
2. PRIMENAI UPOTREBA JEDINJENJA I
Predstavljeni pronalazak se generalno odnosi na upotrebu jedinjenja I kao leka u dnevnoj dozi od između 1 mg/dan i 250 mg/dan jedinjenja I, izborno između 2. 5 mg i 200 mg jedinjenja I, izborno između 2. 5 mg i 150 mg jedinjenja I, i izborno između 5 mg i 100 mg jedinjenja I (u svakom slučaju na osnovu molekulske težine oblika slobodne baze jedinjenja I). Specifične količine doze koje se mogu koristiti obuhvataju, ali bez ograničenja na 2. 5 mg, 5 mg, 6. 25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg i 100 mg jedinjenja I na dan. Zabeleženo je da ukoliko nije specifično naznačeno drugačije, jedinjenje I se može koristiti u njegovom obliku slobodne baze ili kao farmaceutski prihvatljiva so. Međutim, količine doze i opsezi koji su ovde dati uvek su zasnovani na molekulskoj težini oblika slobodne baze jedinjenja I.
Predstavljeni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja I kao leka jednom nedeljno u dozi od između 1 mg/dan i 250 mg/dan jedinjenja I, izborno između 10 mg i 200 mg jedinjenja I, izborno između 10 mg i 150 mg jedinjenja I, i izborno između 10 mg i 100 mg jedinjenja I (u svakom slučaju na bazi molekulske težine oblika slobodne baze jedinjenja I). Specifične količine doze koje se mogu koristiti obuhvataju, ali bez ograničenja na, 2. 5 mg, 5 mg, 6. 25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg i 100 mg jedinjenja I nedeljno u režimu odjednom nedeljno. Zabeleženo je da ukoliko nije specifično naznačeno drugačije, jedinjenje I se može koristiti u njegovom obliku slobodne baze ili kao farmaceutski prihvatljiva so. Međutim, količine doze i opsezi koji su ovde dati su uvek zasnovani na molekulskoj težini oblika slobodne baze jedinjenja I.
Jedinjenje I se može primenjivati preko bilo kog puta primene. U naročitim varijantama, međutim, kompozicija prema predstavljenom pronalasku je formulisana tako da se primenjuje oralno. Ovaj tip primene je povoljan po tome što je jednostavan i pacijent ga može samo-primenjivati.
Jedinjenje I može biti formulisano tako da se primenjuje jednom ili više puta na dan. Prednost predstavljenog pronalaska, međutim, je ta da jedinjenje I može biti efikasno primenjivano u nivoima doze koji su ovde naznačeni jednom na dan i takođe se može primenjivati kao pojedinačni dozni oblik jednom na dan. Po tome što je moguće primenjivati jedinjenje I u nivoima doze koji su ovde naznačeni samo jednom na dan i oralno, lakše je za pacijente da sami primenjuju jedinjenje I, na taj način poboljšavajući saglasnost među pacijentima za upotrebu leka koja zahteva in vivo inhibiciju aktivnosti DPP-IV.
Povoljno, jedinjenje I je pogodno za produženu kontinuiranu upotrebu i može se primenjivati na pacijente tokom dužeg vremenskog perioda. Prema tome, jedinjenje I može biti formulisano tako da se primenjuje na pacijenta svaki dan (izborno 1 put na dan) tokom perioda od najmanje 1 mesec, izborno najmanje 3 meseca, i, ako je neophodno, izborno tokom trajanja profila bolesti pacijenta. Zbog dugotrajnih inhibitomih efekata jedinjenja I na DPP-IV, predviđeno je da se može koristiti režim doziranja redi odjednom na dan.
Povoljno, jedinjenje I može biti formulisano tako da se primenjuje u bilo koje vreme u toku dana. Izborno, jedinjenje lje formulisano tako da se primenjuje jednom na dan, pri čemu se primena obavlja ujutru pre jela. Kako jedinjenje I može da stimuliše izlučivanje insulina kada nivo glukoze u krvi dostigne nivoe iznad 100 mg/dl, tada može biti korisno imati jedinjenje I u sistemskoj cirkulaciji pre nego što se javi povišenje nivoa glukoze u krvi posle jela.
Jedinjenje I može biti formulisano tako da se primenjuje na bilo kog pacijenta koji bi imao koristi od tretmana koji dovodi do smanjenja in vivo aktivnosti DPP-IV. Slika 1 ilustruje, a Primer 3 opisuje zabeleženi efekat koji primena jedinjenja I ima na aktivnost DPPIV u plazmi majmuna posle jedne oralne primene.
Kao što se može videti iz rezultata prikazanih na Slici 1, primenom jedinjenja I jednom na dan u nivoima doze koji su ovde naznačeni, jedinjenje I može biti efikasno korišćeno u odnosu na stanja bolesti gde je potrebno smanjiti aktivnost DPPIV u plazmi. U pogledu prikazanih rezultata, veruje se da kada se najmanje 2. 5 mg jedinjenja I primenjuje na pacijenta, aktivnost DPPIV u plazmi pacijenta može biti smanjena za više od 60% u odnosu na polaznu vrednost za period od najmanje 6 časova, 12 časova, 18 časova i čak 24 časa posle primene.
Primeri određenih primena za upotrebu jedinjenja I obuhvataju, ali bez ograničenja na, prevenciju, odlaganje napredovanja i/ili tretman stanja posredovanih preko DPP-IV, naročito dijabetesa i naročito, dijabetes melitusa tipa 2, dijabetičke dislipidemije, smanjene tolerancije na glukozu (IGT), smanjenog nivoa glukoze u plazmi u stanju gladovanja (IFG), metaboličke acidoze, ketoze, regulacije apetita, gojaznosti i komplikacija povezanih sa dijabetesom uključujući dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju, inflamatomu bolest creva, Crohn-ovu bolest, enteritis indukovan hemoterapijom, oralni mukozitis, sindrom skraćenog creva i bolest bubrega. Stanja posredovana preko DPP-IV dalje obuhvataju hiperlipidemiju kao što je hipertrigliceridemija, hiperholesteremija, hipoHDLemija i hiperlipidemija posle jela; arteriosklerozu; hipertenziju; infarkt miokarda, anginu pektoris, moždani infarkt, moždanu apopleksiju i metabolički sindrom.
Veruje se da će upotreba jedinjenja I na pacijente koji pate od dijabetesa tipa I ili tipa II posle minimalnog tretmana od najmanje 30 dana poboljšati jedno ili više kardiovaksulamih merenja. Primeri srčanih merenja koja mogu biti poboljšana obuhvataju, ali bez ograničenja na, smanjenje u srednjem sistolnom krvnom pritisku, povećanje u HDL holesterolu, poboljšanje u odnosu LDL/HDL i smanjenje triglicerida.
Takođe se veruje da će primena jedinjenja I u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičkih jedinjenja na pacijente sa dijabetesom tipa I ili tipa II posle minimalnog tretmana od najmanje 30 dana, poboljšati jedno ili više kardiovaksulamih merenja. Primeri srčanih merenja koji mogu biti poboljšani obuhvataju, ali bez ograničenja na, smanjenje u srednjem sistolnom krvom pritisku, povećanje u HDL holesterolu, poboljšanje u odnosu LDL/HDL i smanjenje u trigliceridima.
Takođe se vemje da će upotreba jedinjenja I u kombinaciji sa jednim ili više antiđijabetičnih ili inkretin jedinjenja na pacijente sa gastrointestinalnim inflamatomim poremećajima (uključujući, ali bez ograničenja na, inflamatomu bolest creva, Crohn-ovu bolest, enteristis indukovan hemoterapijom, oralni mukozitis i sindrom skraćenih creva) posle minimalnog tretmana od najmanje 30 dana, poboljšati zdravlje sluzokože gastrointestinalnog trakta. Poboljšanje zdravlja sluzokože gastrointestinalnog trakta može biti demonstrirano preko, ali bez ograničenja na, povećanja u specifičnoj površini creva, smanjene inflamacije i/ili povećanja u apsorpciji hranljivih materija.
U jednoj varijaciji, jedinjenje I se primenjuje na pacijenta sa dijabetesom tipa 2. Pacijenti koji primaju jedinjenje I mogu takođe imati grešku u sekreciji insulina iz ostrvaca pankreasa pre nego pacijenti koji su razvili rezistenciju na insulin u perifernim tkivima/organima osetljivim na insulin.
Korisno, primena jedinjenja Ijednom na dan, ili jednom nedeljno, u nivoima doze koji su ovde naznačeni takođe se može koristiti za lečenje pacijenata koji su predijabetični. Veruje se da primena jedinjenja I kod pacijenta koji je predijabetičan služi za odlaganje razvoja dijabetesa tipa II kod tog pacijenta. Stalno povećanje nivoa glukoze u krvi desenzitizuje funkciju ostrvaca pankreasa i smanjuje izlučivanje insulina. Poboljšanjem nivoa cikličnog AMP-a i dinamike kalcijuma u beta ćelijama, ćelije aktiviraju gene koji popravljaju oštećene ćelijske komponente i manje su osetljivi na toksičnost glukoze.
Očekuje se da primena jedinjenja I jednom na dan, ili jednom nedeljno, u nivoima doze koji su ovde naznačeni ima opseg poželjnih bioloških efekata in vivo. Na primer, primena jedinjenja I jednom na dan, ili jednom nedeljno, u nivoima doze koji su ovde naznačeni smanjuje nivo glukoze u krvi pacijenta u poređenju sa placebo kontrolom. Takvo smanjenje u nivoima glukoze posle jela pomaže dijabetičnim pacijentima da održavaju niže nivoe glukoze.
Takođe se očekuje da primena jedinjenja I jednom na dan, ili jednom nedeljno, u nivoima doze koji su ovde naznačeni ima efekat na povećanje nivoa insulina u pacijentu ili osetljivosti na insulin. Insulin olakšava ulazak glukoze u mišić, adipozno tkivo i nekoliko drugih tkiva. Mehanizam pomoću koga ćelije mogu da apsorbuju glukozu je putem olakšane difuzije preko stimulacije receptora za insulin. C-peptid i insulin su proteinski lanci stvoreni aktivacijom i podelom proinsulina (neaktivni prekursor insulina). C-peptid i insulin su stvoreni i čuvani u beta ćelijama pankreasa. Kada se insulin oslobađa u krvotok, takođe se oslobađaju jednake količine C-peptida. Ovo čini C-peptid korisnim kao markera proizvodnje insulina. Očekuje se da primena jedinjenja I prema predstavljenom pronalasku povećava nivo C-peptida kod pacijenta.
Takođe se očekuje da primena jedinjenja I jednom na dan u nivoima doze koji su ovde naznačeni ima efekat smanjenja nivoa Alc hemoglobina kod pacijenta za više od 0. 5% u poređenju sa placebo kontrolom posle produženog tretmana jedinjenjem I. Pored toga, primena jedinjenja I jednom nedeljno u nivoima doze koji su ovde naznačeni takođe se očekuje da ima uticaja na smanjenje nivoa Alc hemoglobina za više od 0. 2% kada je vršeno poređenje sa placebo kontrolom posle produženog tretmana jedinjenjem I. Poznato je da su Hb-Alc vrednosti direktno proporcionalne koncentraciji glukoze u krvi tokom životnog veka crvenih krvnih zrnaca. Na taj način, Hb-Alc daje indikaciju nivoa glukoze u krvi pacijenta tokom poslednjih 90 dana, sažeto na najskorijih 30 dana. Zabeleženo smanjenje u nivou Alc hemoglobina kod pacijenta na taj način potvrđuje stalno smanjenje u nivoima glukoze u krvi pacijenta kao rezultat primene jedinjenja I jednom na dan u nivoima doze koji su ovde naznačeni.
3. KOMBINOVANA TERAPIJA KOJA OBUHVATA JEDINJENJEI
Predstavljeni pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje I kao što je ovde definisano, u kombinaciji sa jednim ili više drugih antidijabetičkih jedinjenja. Primeri takvih drugih antidijabetičkih jedinjenja obuhvataju, ali bez ograničenja na, modulatore puta prenosa signala insulina, kao što su inhibitori protein tirozin fosfataze (PTPaze), i inhibitori glutamin-fruktoza-6-fosfat amidotransferaze (GFAT); jedinjenja koja utiču na disregulisanu proizvodnju glukoze u jetri, kao što su inhibitori glukoza-6-fosfataze (G6Paze), inhibitori fruktoza-l, 6-bisfosfataze (F-l, 6-BPaze), inhibitori glikogen fosforilaze (GP), antagonisti receptora za glukagon i inhibitori fosfoenolpiruvat karboksikinaze (PEPCK); inhibitori piruvat dehidrogenaza kinaze (PDHK); pojačivači osetljivosti na insulin (senzitizatori insulina); pojačivači izlučivanja insulina (sekretagogi insulina); inhibitori alfa-glukozidaze; inhibitori pražnjenja želudca; aktivatori glukokinaze, agonisti GLP-1 receptora, agonisti GLP-2 receptora, modulatori UCP, modulatori RXR, inhibitori GSK-3, modulatori PPAR, metformin, insulin; i α2-adrenergični antagonisti. Jedinjenje I može biti primenjivano sa najmanje jednim drugim antidijabetičnim jedinjenjem bilo istovremeno kao jedna doza, u isto vreme kao posebne doze ili uzastopno (tj., gde se jedna doza primenjuje pre ili posle druge doze).
Primeri inhibitora PTPaze koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem I obuhvataju, ali bez ograničenja na one koji su opisani u SAD Patentima br. 6, 057, 316, 6, 001, 867 i PCT objavama br. WO 99/58518, WO 99/58522, WO 99/46268, WO 99/46267, WO 99/46244, WO 99/46237, WO 99/46236 i WO 99/15529.
Primeri inhibitora GFAT koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem I obuhvataju, ali bez ograničenja na one opisane u Mol. Cell. Endocrinol. 1997, 135(1), 67-77.
Primeri inhibirtora G6Paze koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem I obuhvataju, ali bez ograničenja na one opisane u PCT objavama br. WO 00/14090, WO 99/40062 i WO 98/40385, Evropskoj patentnoj objavi br. EP682024 i Diabetes 1998, 47, 1630-1636.
Primeri inhibitora F-l, 6-BPaze koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem I obuhvataju, ali bez ograničenja na one navedene u PCT objavama br. WO 00/14095, WO 99/47549, WO 98/39344, WO 98/39343 i WO 98/39342.
Primeri inhibitora GP koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem I obuhvataju, ali bez ograničenja na one opisane u SAD Patentu br. 5, 998, 463, PCT objavama br. WO 99/26659, WO 97/31901, WO 96/39384 i W09639385 i Evropskim patentnim objavama br. EP 978279 i EP 846464.
Primeri antagonista receptora za glukagon koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem I obuhvataju, ali bez ograničenja na one koji su navedeni u SAD Patentima br. 5, 880, 139 i 5, 776, 954, PCT objavama br. WO 99/01423, WO 98/22109, WO 98/22108, WO 98/21957, WO 97/16442 i WO 98/04528 i one opisane u Bioorg Med. Chem. Lett 1992, 2, 915-918, J. Med. Chem. 1998, 41, 5150-5157 i J. Biol Chem. 1999, 274; 8694-8697.
Primeri inhibitora PEPCK koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem I obuhvataju, ali bez ograničenja na one navedene u SAD patentu br. 6, 030, 837 i Mol. Biol. Diabetes 1994, 2, 283-99.
Primeri inhibitora PDHK koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem I obuhvataju, ali bez ograničenja na one navedene u J. Med. Chem. 42 (1999) 2741-2746.
Primeri pojačivača osetljivosti na insulin koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem I obuhvataju, ali bez ograničenja na inhibitore GSK-3, agoniste receptora za retinoid X (RXR), agoniste Beta-3 AR, modulatore UCP, antidijabetičke tiazolidindione (glitazone), ne-glitazon tip agonista PPAR gama, dvostruke PPAR gama/PPAR alfa ponište, antidijabetička jedinjenja koja sadrže vanadijum i biguanide kao što je metformin.
Primeri inhibitora GSK-3 obuhvataju, ali bez ograničenja na, one koji su navedeni u PCT objavama br. WO 00/21927 i WO 97/41854.
Primeri modulatora RXR obuhvataju, ali bez ograničenja na one navedene u SAD Patentima br. 4, 981, 784, 5, 071, 773, 5, 298, 429 i 5, 506, 102 i PCT objavama br. WO89/05355, WO91/06677, WO92/05447, W093/11235, WO95/18380, WO94/23068 i W093/23431.
Primeri agonista Beta-3 AR obuhvataju, ali bez ograničenja na CL-316, 243 (Lederle Laboratories) i one navedene u SAD Patentu br. 5, 705, 515 i PCT objavama br. WO 99/29672, WO 98/32753, WO 98/20005, WO 98/09625, WO 97/46556 i WO 97/37646.
Primeri modulatora UCP obuhvataju agoniste UCP-1, UCP-2 i UCP-3. Primeri modulatora UCP obuhvataju, ali bez ograničenja na one navedene u Vidal-Puig et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 235(1) pp. 79-82 (1997).
Primeri antidijabetičkih, PPAR-modulirajućih tiazolidindiona (glitazona) obuhvataju, ali bez ograničenja na, (S)-((3, 4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidin-2. 4- dion (englitazon), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-l -okso-propil)-fenil]-metil}-tiazolidin-2, 4-dion (darglitazon), 5- {[4-( 1 -metilcikloheksil)metoksi)-fenil]metil] -tiazolidin-2. 4- dion (ciglitazon), 5-{[4-(2-(l-indolil)etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2, 4-dion (DRF2189), 5- {4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-etoksi)]benzil} -tiazolidin-2, 4-dion (BM-13. 1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidin-2, 4-dion (AY-31637), bis{4-[(2, 4-diokso-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metan (YM268), 5-{4-[2-(5-etil-2-fenil-4-oksazolil)-2-hidroksietoksi]-benzil}-tiazolidin-2, 4-dion (AD-5075), 5-[4-(l-fenil-l-ciklopropankarbonilamino)-benzil]-tiazolidin-2. 4- dion (DN-108) 5-{[4-(2-(2, 3-dihidroindol-l-il)etoksi)fenilmetil)-tiazolidin-2, 4-dion, 5-[3-(4-hloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidin-2, 4-dion, 5-[3-(4-hlorofenil])-2-propinil] -5 -(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidin-2, 4-dion, 5 - {[4-(2-(metil-2-piridinilamino)-etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2, 4-dion (rosiglitazon), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoksi)fenil]-metil}-tiazolidin-2, 4-dion (pioglitazon; prodaje se pod žigom ACTOS™), 5-[6-(2-fluoro-benziloksi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidin-2, 4-dion (MCC555), 5-([2-(2-naftil)-benzoksazol-5-il]-metil}tiazolidin-2, 4-dion (T-174), edaglitazon (BM-13-1258), rivoglitazon (CS-011) i 5-(2, 4-dioksotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoksi-N-(4-trifluorometil-benzil)benzamid (KRP297).
Primeri ne-glitazon tipa agonista PPAR gama obuhvataju, ali bez ograničenja na analoge N-(2-benzoilfenil)-L-tirozina, kao što je GI-262570, regliksan (JTT501) i FK-6I4 i metaglidasen (MBX-102).
Primeri dvostrukih PPAR gama/PPAR alfa agonista obuhvataju, ali bez ogreaničenja na omega-[(oksohinazolinilalkoksi)fenil]alkanoate i njihove analoge uključujući one koji su opisani u PCT objavi br. WO 99/08501 i Diabetes 2000, 49(5), 759-767; tesaglitazar, muraglitazar i naveglitazar.
Primeri antidijabetičnih jedinjenja koja sadrže vanadijum obuhvataju, ali bez ograničenja na one opisane u SAD Patentu br. 5, 866, 563.
Metformin (dimetildiguanid) i njegova hidrohloridna so se prodaju pod žigom GLUCOPHAGE™.
Primeri pojačivača izlučivanja insulina obuhvataju, ali bez ograničenja na antagoniste receptora za glukagon (kao što je opisano u prethodnom tekstu), derivate sulfonil uree, inkretin hormone ili supstance koje ih imitiraju, naročito glukagonu-sličan peptid-1 (GLP-1) ili agoniste GLP-1, antagoniste imidazolina beta ćelija i sekretagoge insulina sa kratkim delovanjem, kao što su antidijabetički derivati fenilsirćetne kiseline, antidijabetički derivati D-fenilalanina i mitiglinid i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Primeri derivata sulfonil uree obuhvataju, ali bez ograničenja na, glisoksepid, gliburid, glibenklamid, acetoheksamid, hloropropamid, glibomurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, glikvidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid; glimepirid i gliklazid. Tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, glibomurid, glikvidon, glisoksepid i glimepirid se mogu primenjivati u obliku u kome se prodaju pod žigovima RASTINON HOECHST™, AZUGLUCON™, DIAMICRONT™, GLUBORID™, GLURENORM™, PRO-DIABAN™ i AMARYL™, respektivno.
Primeri agonista GLP-1 obuhvataju, ali bez ograničenja na one koji su navedeni u SAD patentima br. 5, 120, 712, 5, 118, 666 i 5, 512, 549, i PCT objavi br. WO 91/11457. Naročito, agonisti GLP-1 obuhvataju ona jedinjenja kao što je GLP-1 (7-37) u kom jedinjenju karboksi terminalna funkcionalna grupa amida Arg36 je zamenjena sa Gly na 37-om položaju GLP-1 (7-36)NH2 molekula i njegovih varijanti i analoga uključujući GLN9-GLP-1 (7-37), D-GLN9-GLP-1 (7-37), acetil LYS9-GLP-1 (7-37), LYS18-GLP-1 (7-37) i, naročito, GLP-1 (7-37)OH, VAL8-GLP-1 (7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-37) i 4-imidazopropionil-GLP-l.
Jedan poseban primer agonista GLP-1 je ekstendatid, amid peptida od 39 aminokiselina, koji se prodaje pod žigom BYETTA™. Eksenatid ima empirijsku formulu C184H282N50O60S i molekulsku težinu od 4186. 6 Daltona. Aminokiselinska sekvenca za eksenatid je kao što sledi: H-His-GIy-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2-
Primeri glukagonu-sličnog peptida-2 (GLP-2) ili agonista GLP-2 obuhvataju, ali bez ograničenja na one navedene u SAD Patentu br. 7, 056, 886 i PCT objavama br. WO 00/53208, WO 01/49314 i WO 03/099854. Jedan poseban primer agonista GLP-2 je TEDUGLUTIDE™, amid peptida od 39 aminokiselina (NPS Pharmaceuticals, Ine. ).
Primeri antagonista receptom za imidazolin beta ćelija obuhvataju, ali bez ograničenja na one opisane u PCT objavi br. WO 00/78726 i J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996; 278; 82-89.
Primer antidijabetičkog derivata fenilsirćetne kiseline je repaglinid i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Primeri antidijabetičkih derivata D-fenilalanina obuhvataju, ali bez ograničenja na nateglinid (N-[(trans-4-izopropilcikloheksil)-karbonil]-D-fenilalanin, EP 196222 i EP 526171) i repaglinid ((S)-2-etoksi-4-{2-[[3-metil-l-[2-(l-piperidinil)fenil]butil]-amino]-2-oksoetil}benzoeva kiselina, EP 0 147 850 A2 i EP 0 207 331 Al). Nateglinid je određen tako da obuhvata određene kristalne oblike (polimorfe) navedene u SAD Patentu br. 5, 488, 510 i Evropskoj patentnoj objavi br. EP 0526171 BI. Repaglinid i nateglinid se mogu primenjivati u obliku kao da se prodaju pod žigovima NOVONORM™ i STARLDC™, respektivno.
Primeri inhibitora alfa-glukozidaze obuhvataju, ali bez ograničenja na, akarbozu, N-(l, 3-dihidroksi-2-propil)valiolamin (vogliboza) i derivat 1-deoksinojirimicina, miglitol. Akarboza je 4", 6"-dideoksi-4’-[( 1 S)-( 1, 4, 6/5)-4, 5, 6-trihidroksi-3-hidroksimetil-2-ciklo-heksenilamino)maltotrioza. Struktura akarboze može može takođe biti opisana kao 0-4, 6-đideoksi-4-{[lS, 4R, 5S, 6S]-4, 5, 6-trihidroksi-3-(hidroksimetil)-2-cikloheksen-l-il]-amino)-alfa-D-glukopiranozil-(l-4)-0-alfa-D-glukopiranozil-(l-4)-D-glukopiranoza. (SAD Patent br. 4, 062, 950 i Evropska patentna objava br. EP 0 226 121). Akarboza i miglitol se mogu primenjivati u oblicima u kojima se prodaju pod žigovima GLUCOBAY™ i DIASTABOL 50™ respektivno.
Primeri inhibitora pražnjenja želudca koji se razlikuju od GLP-1 obuhvataju, ali bez ograničenja na one koji su opisani u J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85(3), 1043-1048 i Diabetes Care 1998; 21; 897-893, naročito amilin i njegovi analozi kao što je pramlintid. Amilin je opisan u Diabetologia 39, 1996, 492-499.
Primeri α2-adrenergičnih antagonista obuhvataju, ali bez ograničenja na midaglizol koji je opisan u Diabetes 36, 1987, 216-220. Insulin koji se može koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem I obuhvata, ali bez ograničenja na životinjske insulinske preparate ekstrahovane iz pankreasa govečeta i svinje; humane preparate insulina genetički sintetisane upotrebom Escherichia coli ili kvasca; cink insulin; protamin cink insulin; fragment ili derivat insulina (npr., INS-1) i oralni preparat insulina.
U jednoj određenoj varijanti, antidijabetičko jedinjenje primenjeno u kombinaciji sa jedinjenjem I je izabrano iz grupe koju čine nateglinid, mitiglinid, repaglinid, metformin, ekstendatid, rosiglitazon, tesaglitazar, pioglitazon, glisoksepid, gliburid, glibenklamid, acetoheksamid, hloropropamid, glibomurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, glikvidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid, glimepirid i gliklazid, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Primeri preparata i formulacije inhibitora PTPaze, inhibitora GSK-3, mimetičkih jedinjenja sa ne-malim molekulom, inhibitora GFAT, inhibitora G6Paze, antagonista receptora za glukagon, inhibitora PEPCK, inhibitora F-l, 6-BPaze, inhibitora GP, modulatora RXR, agonista Beta-3 AR, inhibitora PDHK, inhibitora pražnjenja želudca i modulatora UCP navedeni su u patentima, prijavama i referencama koji su ovde dati.
U slučaju kombinovane terapije sa jedinjenjem I, drugo antidijabetičko jedinjenje se može primenjivati (npr., način i oblik doze) na način koji je sam po sebi poznat za takvo jedinjenje. Jedinjenje I i drugo antidijabetičko jedinjenje mogu se primenjivati uzastopno (tj., u posebno vreme) ili istovremeno, bilo jedno posle drugog posebno u dva odvojena oblika doze ili u jednom kombinovanom, pojedinačnom đoznom obliku. U jednoj određenoj varijanti, drugo antidijabetičko jedinjenje se primenjuje sa jedinjenjem I kao jedan, kombinovani oblik doze. Doza antidijabetičkog jedinjenja može biti izabrana iz opsega za koji je poznato da se klinički koristi za takvo jedinjenje. Svako od terapeutskih jedinjenja za dijabetičke komplikacije, antihiperlipidemijskih jedinjenja, jedinjenja protiv gojaznosti ili antihipertenzivnih jedinjenja može se koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem I na isti način kao prethodno navedena antidijabetička jedinjenja. Primeri terapeutskih jedinjenja za dijabetičke komplikacije obuhvataju, ali bez ograničenja na, inhibitore aldoza reduktaze kao što su tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112 i ranirestat; neurotrofiie faktore i njihova jedinjenja čiji broj raste kao što su NGF, NT-3, BDNF i stimulatori proizvodnje-izlučivanja neurotrofina opisani u WO 01/14372 (npr., 4-(4-hlorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoksi)propil]oksazol);
stimulatore neuranageneze kao što je Y-128; inhibitore PKC kao što je ruboksistaurin mezilat;
inhibitore AGE kao što je ALT946, pimagedin, N-fenaciltiazolijum bromid (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorin i piridoksamin; skavendžere reaktivnog kiseonika kao što je tioktovska kiselina; cerebralne vazodilatatore kao što su tiaprid i meksiletin; agoniste receptora za somatostatin kao što je BIM23190; i inhibitore kinaze-1 koja reguliše signal apoptoze (ASK-1). Primeri antihiperlipemičnih jedinjenja obuhvataju, ali bez ograničenja na, inhibitore HMG-CoA reduktaze kao što su pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin i pitavastatin; inhibitore skvalen sintaze kao što su jedinjenja opisana u WO97/10224 (npr., N-[[(3R, 5S)-l-(3-acetoksi-2, 2-dimetilpropil)-7-hloro-5-(2, 3-dimetoksifenil)-2-okso-l, 2, 3, 5-tetrahidro-4, l-benzoksazepin-3-il]acetil]piperidin-4-sirćetna kiselina); jedinjenja fibrata kao što su bezafibrat, klofibrat, simfibrat i klinofibrat; inhibitore ACAT kao što su avasimib i eflucimib; anjonsko izmenjivačke smole kao što je kolestiramin; probukol; lekove na bazi nikotinske kiseline kao što su nikomol i niceritrol; etil ikozapentat; i biljne sterole kao što su sojasterol i y-orizanol. Primeri jedinjenja protiv gojaznosti obuhvataju, ali bez ograničenja na, deksfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, amfepramon, deksamfetamin, mazindol, fenilpropanolamin, klobenzoreks; antagoniste receptora za MCH kao što su SB-568849 i SNAP-7941; antagoniste neuropeptida Y kao što je CP-422935; antagoniste kanabinoidnog receptora kao što su SR-141716 i SR-147778; antagonist grelina; inhibitore 11β-hidroksisteroid dehidrogenaze kao što je BVT-3498; inhibitore lipaze pankreasa kao što su orlistat i ATL-962; agoniste Beta-3 AR kao što je AJ-9677; peptidne anoreksiante kao što su leptin i CNTF (cilijami neurotropni faktor); agoniste holecistokinina kao što su lintitript i FPL-15849; i sredstvo za smanjenje apetita kao što je P-57. Primeri antihipertenzivnih jedinjenja obuhvataju inhibitore enzima za konverziju angiotenzina kao što su kaptopril, enalapril i delapril; antagoniste angiotenzina II kao što su kandesartan cileksetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoksomil, tasosartan i l-[[2’-(2, 5-dihidro-5-okso-4H-1, 2, 4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etoksi-1 H-benzimidazol-7-karboksilna kiselina; blokatore kalcij umovih kanala kao što su manidipin, nifedipin, nikardipin, amlodipin i efonidipin; otvarače kalij umovih kanala kao što su levkromakalim, L-27152, AL0671 i NIP-121; i klonidin.
Struktura aktivnih sredstava koja su ovde identifikovana preko brojčanih šifara, generičkih ili trgovačkih naziva može biti uzeta iz sadašnjeg izdanja standardnog pregleda "The Merck Index" ili iz baza podataka, npr. Patents International (npr. IMS World Publications). Njihov odgovarajući sadržaj je ovde obuhvaćen referencom. Svaki stručnjak iz date oblasti tehnike je u potpunosti osposobljen da identifikuje aktivna sredstva i, na osnovu ovih refrenci, takođe je osposobljen da proizvede i testira farmaceutske indikacije i osobine u standardnim test modelima, kako in vitro tako i in vivo.
4. KOMPOZICIJE KOJE SADRŽE JEDINJENJE I
Jedinjenje I može biti sadržano unutar farmaceutske kompozicije prilagođene za niz različitih načina primene. Na primer, jedinjenje I može biti sadržano unutar farmaceutske kompozicije prilagođene za primenu pomoću načina koji je izabran iz grupe koju čine oralno, parenteralno, intraperitonealno, intravenski, intraarterijski, transdermalno, sublingvalno, intramuskulamo, rektalno, transbukalno, intranazalno, lipozomalno, preko inhalacije, vaginalno, intraokulamo, preko lokalne primene (na primer pomoću katetera ili stenta), subkutano, intraadipozno, intrartikulamo, intraperitonealno i intratekalno. Kao takvo, jedinjenje I može biti formulisano u nizu različitih farmaceutski prihvatljivih kompozicija uključujući injektabilne oblike (npr. subkutane, intravenske, intramuskulame i intraperitonealne injekcije), infuzije na ukapavanje, spoljašnje oblike za primenu (npr. nazalne sprej preparate, transdermalne preparate; masti, itd. ) i supozitorije (npr. rektalne i vaginalne supozitorije). Ove različite farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu biti proizvedene pomoću poznatih tehnika koje se uobičajeno koriste u farmaceutskoj industriji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem koji se uobičajeno koristi u farmaceutskoj industriji.
Kao što je ovde korišćena, kompozicija koja sadrži jedinjenje I je određena tako da obuhvata oblik slobodne baze jedinjenja I, soli, hidrate i prolekove jedinjenja I, kao i druge materijale koji mogu biti uključeni u takvu kompoziciju za njenu nameravanu primenu, uključujući druge aktivne sastojke, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Određeni oblici soli jedinjenja I koji se mogu koristiti obuhvataju, ali bez ograničenja na, HC1, metansulfonat, sukcinat, benzoat, toluensulfonat, R-(-)mandelat ili benzensulfonat oblike soli jedinjenja I. Kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, jedinjenje I se može povoljno koristiti kada se primenjuje na pacijenta u dnevnoj dozi od između 1 mg/dan i 250 mg/dan jedinjenja I na pacijenta, izborno između 2. 5 mg i 200 mg jedinjenja I, izborno između 2. 5 mg i 150 mg jedinjenja I, i izborno između 5 mg i 100 mg jedinjenja I (u svakom slučaju na osnovu molekulske težine oblika slobodne baze jedinjenja I). Specifične količine doze koje se mogu koristiti obuhvataju, ali bez ograničenja na 2. 5 mg, 5 mg, 6. 25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg i 100 mg jedinjenja I na dan. Kao što je takođe naznačeno u prethodnom tekstu, poželjno je da se jedinjenje I primenjuje jednom na dan. Prema tome, farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku mogu biti u pojedinačnom doznom obliku koja sadrži između 1 mg/dan i 250 mg/dan jedinjenja I, izborno između 2. 5 mg i 200 mg jedinjenja I, izborno između 2. 5 mg i 150 mg jedinjenja I, i izborno između 5 mg i 100 mg jedinjenja I. U specifičnim varijantama, farmaceutska kompozicija sadrži 2. 5 mg, 5 mg, 6. 25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ili 100 mg jedinjenja I.
Kao što je takođe naznačeno u prethodnom tekstu, jedinjenje I može povoljno biti korišćeno kada se primenjuje oralno. Prema tome, kompozicije prema predstavljenom pronalasku mogu izborno biti prilagođene za oralnu primenu. U jednoj varijaciji, takva farmaceutska kompozicija je čvrsta formulacija prilagođena za oralnu primenu. U tom smislu, kompozicija, na primer, može biti u obliku tablete ili kapsule. Primer 2 obezbeđuje primere čvrstih formulacija koje sadrže jedinjenje I prilagođeno za oralnu primenu. U sledećoj varijaciji, takva farmaceutska kompozicija je tečna formulacija prilagođena za oralnu primenu.
Kao što je takođe naznačeno u prethodnom tekstu, jedinjenje I može povoljno biti korišćeno kada se primenjuje parenteralno. Prema tome, kompozicije prema predstavljenom pronalasku mogu izborno biti prilagođene za parenteralnu primenu. U jednoj varijaciji, takva farmaceutska kompozicija je formulacija rastvora prilagođena za parenteralnu primenu. U sledećoj varijaciji, takva farmaceutska kompozicija je formulacija suspenzije prilagođena za parenteralnu primenu.
Kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, jedinjenje I se može povoljno koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih antidijabetičkih jedinjenja. Prema tome, kompozicije prema predstavljenom pronalasku mogu izborno da sadrže jedinjenje I u kombinaciji sa jednim ili više drugih antidijabetičkih jedinjenja u obliku kombinovane, pojedinačne doze.
Izborno, takav kombinovan, pojedinačni dozni oblik koji sadrži jedinjenje I u kombinaciji sa jednim ili više drugih antidijabetičkih jedinjenja je prilagođen za oralnu primenu i izborno je čvrsti oralni oblik doze. Alternativno, takav kombinovan, pojedinačni dozni oblik koji sadrži jedinjenje I u kombinaciji sa jednim ili više drugih antidijabetičkih jedinjenja može biti prilagođen za parenteralnu primenu i izborno je oblik rastvora doze.
Takav kombinovan, pojedinačni dozni oblik koji sadrži jedinjenje I u kombinaciji sa jednim ili više drugih antidijabetičkih jedinjenja sadrži između 1 mg/dan i 250 mg/dan jedinjenja I na pacijenta, izborno između 2. 5 mg i 200 mg jedinjenja I, izborno između 2. 5 mg i 150 mg jedinjenja I, i izborno između 5 mg i 100 mg jedinjenja I (u svakom slučaju na osnovu molekulske težine oblika slobodne baze jedinjenja I). U specifičnim varijantama, takav kombinovani, pojedinačni dozni oblik koji sadrži jedinjenje I u kombinaciji sa jednim ili više drugih antidijabetičkih jedinjenja sadrži 2. 5 mg, 5 mg, 6. 25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg i 100 mg jedinjenja I.
Svako antidijabetičko jedinjenje, ili grupa antidijabetičkih jedinjenja mogu biti kombinovani sa jedinjenjem I tako da se formira takav kombinovani, pojedinačni dozni oblik. U naročitim varijantama, takav kombinovani, pojedinačni dozni oblik obuhvata jedinjenje I i jednog ili više članova iz grupe koju čine modulatori puteva prenosa signala insulina, kao što su inhibitori protein tirozin fosfataze (PTPaze) i inhibitori glutamin-fhiktoza-6-fosfat amidotransferaze (GFAT), jedinjenja koja utiču na disregulisanu proizvodnju glukoze u jetri, kao što su inhibitori glukoza-6-fosfataze (G6Paze), inhibitori fruktoza-l, 6-bisfosfataze (F-1, 6-BPaze), inhibitori glikogen fosforilaze (GP), antagonisti receptora za glukagon i inhibitori fosfoenolpiruvat karboksikinaze (PEPCK), inhibitori piruvat dehidrogenaza kinaze (PDHK), pojačivači osetljivosti na insulin (senzitizatori insulina), pojačivači izlučivanja insulina (sekretagogi insulina), inhibitori alfa-glukozidaze, inhibitori pražnjenja želudca, aktivatori glukokinaze, agonisti receptora za GLP-1, agonisti receptora za GLP-2, modulatori UCP, modulatori RXR, inhibitori GSK-3, modulatori PPAR, metformin, insulin i α2-adrenergični antagonisti. Jedinjenje I se može primenjivati sa najmanje jednim drugim antidijabetičkim jedinjenjem bilo istovremeno kao pojedinačna doza, u isto vreme kao posebne doze ili uzastopno (tj., gde se jedno jedinjenje primenjuje pre ili posle drugog).
U jednoj varijaciji, takav kombinovani, pojedinačni dozni oblik sadrži jedinjenje I i antidijabetičko jedinjenje tiazolidindion. Posebni primeri tiazolidindiona koji se mogu koristiti u ovoj varijaciji obuhvataju, ali bez ograničenja na (S)-((3, 4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidin-2, 4-dion (englitazon), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-1 -okso-propil)-fenil] -metil} -tiazolidin-2, 4-dion (darglitazon), 5- {[4-( 1 -metil-cikloheksil) metoksi)-fenil]metil]-tiazolidin-2, 4-dion (ciglitazon), 5-{[4-(2-(l-indolil)etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2, 4-dion (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-etoksi)]benzil}-tiazolidin-2, 4-dion (BM-13. 1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidin-2. 4- dion (AY-31637), bis{4-[(2, 4-diokso-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metan (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-2-hidroksietoksi]-benzil} -tiazolidin-2, 4-dion (AD-5075), 5-[4-(1 -fenil-1 -ciklopropankarbonilamino)-benzil] -tiazolidin-2, 4-dion (DN-108) 5- {[4-(2-(2, 3 -dihidroindol-l-il)etoksi)fenilmetil)-tiazolidin-2, 4-dion, 5-[3-(4-hloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil) tiazolidin-2, 4-dion, 5- [3 -(4-hlorofenil] )-2-propinil] -5 -(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2. 4- dion (rosiglitazon), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoksi)fenil)-metil}-tiazolidin-2, 4-dion (pioglitazon), 5-[6-(2-fluoro-benziloksi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidin-2, 4-dion (MCC555), 5-([2-(2-naftil)-benzoksazol-5-il]-metil}tiazolidin-2, 4-dion (T-174), edaglitazon (BM-13-1258), rivoglitazon (CS-011) i 5-(2, 4-dioksotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoksi-N-(4-trifluorometil-benziljbenzamid (KRP297).
U jednoj posebnoj varijaciji, tiazolidindion u takvom kombinovanom, pojedinačnom doznom obliku je 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoksi)fenil]-metil}-tiazolidin-2, 4-dion (pioglitazon) i njegova hidrohloridna so koja se prodaje pod žigom ACTOS™.
U sledećoj posebnoj varijaciji, tiazolidindion je 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2, 4-dion (rosiglitazon) i njegova maleatna so.
U sledećoj varijaciji, takav kombinovani, pojedinačni dozni oblik sadrži jedinjenje I i ne-glitazon tip agonista PPAR gama.
U sledećoj varijaciji, takav kombinovani, pojedinačni dozni oblik sadrži jedinjenje I i biguanid. Određeni primer biguanida koji se može koristiti u ovoj varijaciji je metformin (dimetildiguanid) i njegova hidrohloridna so koja se prodaje pod žigom GLUCOPHAGE™.
U sledećoj varijaciji, takav kombinovani, pojedinačni dozni oblik sadrži jedinjenje I i derivat sulfonil uree. Određeni primeri derivata sulfonil uree koji se mogu koristiti u ovoj varijaciji obuhvataju, ali bez ograničenja na glisoksepid, gliburid, glibenklamid, acetoheksamid, hloropropamid, glibomurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, glikvidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid; glimepirid i gliklazid. Tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, glibomurid, glikvidon, glisoksepid i glimepirid mogu se primenjivati u obliku u kome se prodaju pod žigovima RASTINON HOECHST™, AZUGLUCON™, DIAMICRONT™, GLUBORID™, GLURENORM™, PRO-DIABAN™ i AMARYL™, respektivno.
U sledećoj varijaciji, takav kombinovani, pojedinačni dozni oblik sadrži jedinjenje I i antidijabetički derivat D-fenilalanina. Određeni primeri antidijabetičkih derivata D-fenilalanina koji se mogu koristiti u ovoj varijaciji obuhvataju, ali bez ograničenja na repaglinid i nateglinid koji se mogu primenjivati u obliku u kome se prodaju pod žigovima NOVONORM™ i STARLDC™, respektivno.
U sledećoj varijaciji, takav kombinovani, pojedinačni dozni oblik sadrži jedinjenje I i inhibitor alfa-glukozidaze. Određeni primeri inhibitora alfa-glukozidaze koji se mogu koristiti u ovoj varijaciji obuhvataju, ali bez ograničenja na akarbozu, miglitol i voglibozu koji se mogu primenjivati u obliku u kome se prodaju pod žigovima GLUCOBAY™, DIASTABOL 50™ i BASEN™, respektivno.
U jednoj određenoj varijanti, antidijabetičko jedinjenje koje se primenjuje u kombinaciji sa jedinjenjem I u takvom kombinovanom, pojedinačnom doznom obliku je izabrano iz grupe koju čine nateglinid, repaglinid, metformin, ekstendatid, rosiglitazon, pioglitazon, glisoksepid, gliburid, glibenklamid, acetoheksamid, hloropropamid, glibomurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, glikvidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid, glimepirid i gliklazid, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U vezi sa svakom od prethodnih varijanti i varijacija koje se odnose na kombinovani, pojedinačni dozni oblik koji sadrži kombinaciju jedinjenja I i jedno ili više drugih antidijabetičkih jedinjenja, farmaceutska kompozicija može izborno biti prilagođena za oralnu primenu i u tom smislu može izborno biti čvrsta formulacija kao što je tableta ili može alternativno biti u tečnoj formulaciji prilagođenoj za oralnu primenu. Doza antidijabetičkog jedinjenja može biti izabrana iz opsega koji je poznat za kliničku potrebu za takvo jedinjenje. Svako od terapeutskih jedinjenja za dijabetičke komplikacije, antihiperlipidemijskih jedinjenja, jedinjenja protiv gojaznosti ili antihipertenzivnih jedinjenja može se koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem I na isti način kao prethodna antidijabetička jedinjenja. Primeri terapeutskih jedinjenja za dijabetičke komplikacije obuhvataju, ali bez ograničenja na, inhibitore aldoza reduktaze kao što su tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112 i ranirestat; neurotrofne faktore i njihova jedinjenja čiji broj raste kao što su NGF, NT-3, BDNF i stimulatore proizvodnje-izlučivanja neurotrofina koji su opisani u WO 01/14372 (npr., 4-(4-hlorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoksi)propil] oksazol); stimulatore neuranageneze kao što je Y-128; inhibitore PKC kao što je ruboksistaurin mezilat; inhibitore AGE kao što su ALT946, pimagedin, N-fenaciltiazolijum bromid (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorin i piridoksamin; skavendžere reaktivnog kiseonika kao što je tioktovska kiselina; cerebralne vazodilatatore kao što su tiaprid i meksiletin; agoniste receptora za somatostatin kao što je BIM23190; i inhibitore kinaze-1 koja reguliše signal apoptoze (ASK-1). Primeri antihiperlipemičnih jedinjenja obuhvataju, ali bez ograničenja na, inhibitore HMG-CoA reduktaze kao što su pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin i pitavastatin; inhibitore skvalen sintaze kao što su jedinjenja opisana u WO97/10224 (npr., N-[[(3R, 5S)-l-(3-acetoksi-2, 2-dimetilpropil)-7-hloro-5-(2, 3-dimetoksifenil)-2-okso-l, 2, 3, 5-tetrahidro-4, 1 -benzoksazepin-3-iljacetil] piperidin-4-sirćetna kiselina); jedinjenja fibrata kao što su bezafibrat, klofibrat, simfibrat i klinofibrat; inhibitore ACAT kao što su avasimib i eflucimib; anjonsko izmenjivačke smole kao što je kolestiramin; probukol; lekove na bazi nikotinske kiseline kao što su nikomol i niceritrol; etil ikozapentat; i biljne sterole kao što su sojasterol i γ-orizanol. Primeri jedinjenja protiv gojaznosti obuhvataju, ali bez ograničenja na, deksfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, amfepramon, deksamfetamin, mazindol, fenilpropanolamin, klobenzoreks;
antagonisti receptora za MCH kao što su SB-568849 i SNAP-7941; antagoniste neuropeptida Y kao što je CP-422935; antagoniste kanabinoidnog receptora kao što su SR-141716 i SR-147778; antagonist grelina; inhibitore 11 (3-hidroksisteroid dehidrogenaze kao što je BVT-3498; inhibitore lipaze pankreasa kao što su orlistat i ATL-962; agoniste Beta-3 AR kao što je AJ-9677; peptidne anoreksiante kao što su leptin i CNTF (cilijami neurotropni faktor); agoniste holecistokinina kao što su lintitript i FPL-15849; i sredstvo za smanjenje apetita kao što je P-57. Primeri antihipertenzivnih jedinjenja obuhvataju inhibitore enzima za konverziju angiotenzina kao što su kaptopril, enalapril i delapril; antagoniste angiotenzina II kao što su kandesartan cileksetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoksomil, tasosartan i 1 -[[2’-(2, 5-dihidro-5~okso-4H-1, 2, 4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etoksi-lH-benzimidazol-7-karboksilna kiselina; blokatore kalcijumovih kanala kao što su manidipin, nifedipin, nikardipin, amlodipin i efonidipin; otvarače kalij umovih kanala kao što su levkromakalim, L-27152, AL0671 i NIP-121; i klonidin.
5. KOMPLETI I PROIZVODNI ARTIKLI KOJI SADRŽE JEDINJENJE I
Predstavljeni pronalazak se takođe odnosi na komplete koji sadrže farmaceutsku kompoziciju prema predstavljenom pronalasku koja sadrži jedinjenje I (i izborno jedno ili više drugih antidijabetičkih jedinjenja), gde takav komplet dalje sadrži uputstva koja obuhvataju jedan ili više oblika informacija izabranih iz grupe koju čine indikacija stanja bolesti za koje se farmaceutska kompozicija primenjuje, informacije o čuvanju farmaceutske kompozicije, informacije o doziranju i uputstva vezana za to kako primenjivati farmaceutsku kompoziciju. Komplet može takođe da sadrži materijal za pakovanje. Materijal za pakovanje može takođe da sadrži kontejner za smeštaj farmaceutske kompozicije. Kontejner može izborno da sadrži etiketu koja označava stanje bolesti za koje se primenjuje farmaceutska kompozicija, informacije o čuvanju, informacije o doziranju i/ili uputstva vezana za to kako primenjivati kompoziciju. Komplet može takođe da sadrži dodatne komponente za čuvanje ili primenu kompozicije. Komplet može takođe da sadrži kompoziciju u obliku jedne ili višestrukih doza.
U jednoj varijanti, farmaceutska kompozicija u kompletu sadrži višestruke doze farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku gde je takva farmaceutska kompozicija u pojedinačnom doznom obliku koji sadrži jedinjenje I u jednom od opsega doze koji su ovde naznačeni.
U sledećoj varijanti, farmaceutska kompozicija u kompletu sadrži višestruke doze farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku, pri čemu je takva farmaceutska kompozicija pojedinačni dozni oblik koji sadrži jedinjenje I i jedno ili više drugih antidijabetičkih jedinjenja koja su ovde naznačena.
Predstavljeni pronalazak se takođe odnosi na proizvodne artikle koji sadrže farmaceutsku kompoziciju prema predstavljenom pronalasku koja sadrži jedinjenje I (i izborno jedno ili više drugih antidijabetičkih jedinjenja), pri čemu takvi proizvodni artikli dalje sadrže materijal za pakovanje. U jednoj varijaciji, materijal za pakovanje sadrži kontejner za smeštaj kompozicije. U sledećoj varijaciji, pronalazak daje proizvodni artikl, pri čemu kontejner sadrži etiketu koja označava jednog ili više članova grupe koju čine stanje bolesti za koje se kompozicija primenjuje, informacije o čuvanju, informacije o doziranju i/ili uputstva vezana za to kako primenjivati kompoziciju.
U jednoj varijanti, farmaceutska kompozicija u proizvodnom artiklu sadrži višestruke doze farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku gde je takva farmaceutska kompozicija pojedinačni dozni oblik koji sadrži jedinjenje I u jednom od opsega doze koji su ovde naznačeni.
U sledećoj varijanti, farmaceutska kompozicija u proizvodnom artiklu sadrži višestruke doze farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku gde je takva farmaceutska kompozicija pojedinačni dozni oblik koji sadrži jedinjenje I i jedno ili više drugih antidijabetičkih jedinjenja koja su ovde naznačena.
Naglašeno je da materijal za pakovanje koji je korišćen u kompletima i proizvodnim artiklima prema predstavljenom pronalasku može da formira veći broj podeljenih kontejnera kao što je podeljena boca ili podeljeni paket od folije. Kontejner može biti u bilo kom uobičajenom obliku ili formi kao što je poznato u tehnici, koji može biti napravljen od farmaceutski prihvatljivog materijala, na primer papirne ili kartonske kutije, ili staklene ili plastične boce ili tegle, kesice koja se može ponovo zatvoriti (na primer, za držanje „ponovnog punjenja" tableta za postavljanje u drugi kontejer), ili kao blister pakovanje sa pojedinačnim dozama za istiskivanje izvan pakovanja prema terapeutskom režimu. Kontejner koji se koristi zavisiće od uključenog tačnog oblika doze. Moguće je da se koristi više od jednog kontejnera zajedno u jednom pakovanju za prodaju pojedinačnog doznog oblika. Na primer, tablete mogu biti sadržane u boci koja se zatim postavlja u kutiju.
Jedan poseban primer kompleta prema predstavljenom pronalasku je takozvano blister pakovanje. Blister pakovanja su dobro poznata u industriji pakovanja i široko se koriste za pakovanje farmaceutskih jediničnih oblika doze (tablete, kapsule i slično). Blister pakovanja se generalno sašto je od lista od relativno tvrdog materijala (poželjno tvrdi providni plastični materijal) pokrivenog folijom. U toku postupka pakovanja u tvrdom materijalu se formiraju udubljenja. Udubljenja imaju veličinu i oblik pojedinačnih tableta ili kapsula koje će se pakovati, ali mogu imati veličinu i oblik za smeštaj višestrukih tableta i/ili kapsula koje će se pakovati. Zatim, tablete ili kapsule se postavljaju u udubljenja i list od relativno tvrdog materijala je zatvoren plastičnom folijom na strani folije koja je suprotna od pravca u kome su formirana udubljenja. Kao rezultat, tablete ili kapsule su pojedinačno zatvorene ili zajedno zatvorene, prema potrebi, u udubljenja između folije i lista. Jačina lista je poželjno takva da se tablete ili kapsule mogu ukloniti iz blister pakovanja ručnim pritiskanjem na udubljenja čime se formira otvor u foliji na mestu udubljenja. Tableta ili kapsula se zatim može ukloniti preko navedenog otvora.
PRIMERI
1. Priprema 2-[6-(3-Amino-piperidin-1-il)-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]4-fluoro-benzonitrila i farmaceutski prihvatljivih soli
4-Fluoro-2-metilbenzonitril (3)
Smeša 2-bromo-5-fluorotoluena (2) (3. 5 g, 18. 5 mmol) i CuCN (2 g, 22 mmol) u DMF (100 mL) je refluksovana 24 časa. Reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana heksanom.
Organske materije su sušene preko MgSO4 i rastvarao je uklonjen da bi se dobio proizvod 3 (prinos 60%). 1H-NMR(400 MHz, CDC13): δ 7. 60 (dd, J - 5. 6, 8. δ Hz, 1H), 6. 93-7. 06 (m, 2H), 2. 55 (s, 3H).
2-Bromometil-4-fluorobenzonitril (4)
[0159] Smeša 4-fluoro-2-metilbenzonitrila (3) (2 g, 14. 8 mmol), NBS (2. 64 g, 15 mmol) i AIBN (100 mg) u CCU je refluksovana pod azotom u trajanju od 2 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Organski rastvor je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod kao ulje, koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. 1H-NNM (400 MHz, CDC13): δ 7. 68 (dd, J= 5. 2, 8. 4 Hz, 1H), 7. 28 (dd, J= 2. 4, 8. 8 Hz, 1H), 7. 12 (m, 1H), 4. 6 (s, 2H).
2-(6-Hloro-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil)-4-fluoro-benzonitril
(6)
Smeša sirovog 3-metil-6-hlorouracila (5) (0. 6 g, 3. 8 mmol), 2-Bromometil-4-fluorobenzonitrila (0. 86 g, 4 mmol) i K2CO3 (0. 5 g, 4 mmol) u DMSO (10 mL) mešana je na 60°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organske materije su sušene preko MgSO4 i rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni. Dobijeno je 0. 66 g proizvoda (prinos: 60%). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7. 73 (dd, J=7. 2, 8. 4Hz, 1H), 7. 26 (d, J-4. 0Hz, 1H), 7. 11-7. 17 (m, 1H), 6. 94 (dd, J=2. 0, 9. 0 Hz, 1H), 6. 034 (s, 2H), 3. 39 (s, 3H).
MS (ES) [m+H] izrač. za C13H9C1FN3O2, 293. 68; zabeleženo 293. 68.
2-[6-(3-Amino-piperidin-l-iI)-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-iImetil]-4-fluoro-benzonitril, TFA so (1) (TFA so jedinjenja I)
2-(6-Hloro-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil)-4-fluoro-benzonitril (5) (300 mg, 1. 0 mmol), (R)-3-amino-piperidin dihidrohlorid (266 mg, 1. 5 mmol) i natrijum bikarbonat (500 mg, 5. 4 mmol) mešani su u zatvorenoj epruveti u EtOH (3 mL) na 100°C u trajanju od 2 časa. Krajnje jedinjenje je dobijeno kao TFA so posle HPLC prečišćavanja. 1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7. 77-7. 84 (m, 1H), 7. 16-7. 27 (m, 2H), 5. 46 (s, 1H), 5. 17-5. 34 (ABq, 2H, J = 35. 2, 15. 6 Hz), 3. 33-3. 47 (m, 2H), 3. 22 (s, 3H), 2. 98-3. 08 (m, 1H), 2. 67-2. 92 (m, 2H), 2. 07-2. 17 (m, 1H), 1. 82-1. 92 (m, 1H), 1. 51-1. 79 (m, 2H).
MS (ES) [m+H] izrač. za C18H20N5O2, 357. 38; zabeleženo, 357. 38.
2-[6-(3-Amino-piperidin-l-il)-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitril, HC1 so
TFA so jedinjenja I je suspendovana u DCM, i zatim isprana zasićenim Na2CO3. Organski sloj je sušen i uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu i dodata je HC1 u dioksanu (1. 5 ekv. ) na 0°C. HC1 so je dobijena posle uklanjanja rastvarača. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7. 77-7. 84 (m, 1H), 7. 12-7. 26 (m, 2H), δ 47 (s, 1H), δ 21-5. 32 (ABq, 2H, J = 32. 0, 16. 0 Hz), 3. 35-3, 5 (m, 2H), 3. 22 (s, 3H), 3. 01-3. 1 (m, 1H), 2. 69-2. 93 (m, 2H), 2. 07-2. 17 (m, 1H), 1. 83-1. 93 (m, 1H), 1. 55-1. 80 (m, 2H).
MS (ES) [m+H] izrač. za C18H20FN5O2, 357. 38; zabeleženo, 357. 38.
Opšti postupak za pripremu soli jedinjenja L
Benzonitrilni proizvod može biti izolovan kao slobodna baza ako se to želi, ali poželjno, proizvod može biti dalje preveden u odgovarajuću kiselu adicionu so. Naročito, benzonitrilni proizvod (približno 10 mg) u rastvoru MeOH (1 mL) tretiran je različitim kiselinama (1. 05 ekvivalenata). Rastvori su ostavljeni da odšto je tri dana otvoreni na vazduhu. Ako se formirao talog, smeša je filtrirana i so je osušena. Ako nije formirana čvrsta supstanca, smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je izolovan. Na ovaj način, soli 34 su pripremljene od sledećih kiselina: benzoeve, p-toluensulfonske, ćilibame, R-(-)-bademove i benzensulfonske.
Koraci izolacije i/ili prečišćavanja intermedijemih jedinjenja u prethodno opisanom postupku mogu izborno biti izolovani ako su intermedijeri iz reakcione smeše dobij eni kao relativno čista jedinjenja i sporedni proizvodi ili nečistoće reakcione smeše ne utiču na kasnije reakcione korake. Gde je izvodljivo, jedan ili više koraka izolacije mogu biti eliminisani da bi se obezbedila kraća vremena obrade, i eliminacija dodatne obrade takođe može da obezbedi veće ukupne reakcione prinose.
2. Primeri formulacija koje sadrže sukcinatnu so 2-[6-(3-Amino-piperidm-l-il)-3-metiI-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil[-4-fluoro-benzonitrila
Dati su primeri formulacija tablete koji se mogu koristiti za primenu sukcinatne soli 2-[6-(3 - Aminopiperidin-l-il)-3 -metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ilmetil] -4-fluoro-benzonitrila (sukcinatna so jedinjenja I) prema predstavljenom pronalasku. Zabeleženo je da se formulacije koje su ovde date mogu menjati kao što je poznato u tehnici.
Primeri formulacija teblete su sledeći:
12. 5 mg jedinjenja I (težina oblika slobodne baze) do tableti formulacija tablete
(1) 2-[6-(3-Amino-piperidin-1 -il)-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H pirimidin-1-
ilmetil]-4-fluoro-benzonitril (sukcinatna so) 17. 0 mg
(2) Laktoza monohidrat, NF, Ph, Eur 224. 6 mg
(FOREMOST 316 FAST FLO)
(3) Mikrokristalna celuloza, NF, Ph, Eur 120. 1 mg
(AVICEL PH 102)
(4) Kroskarmeloza natrijum, NF, Ph, Eur 32. 0 mg
(AC-DO-SOL)
(5) Koloidni silicijum dioksid, NF, Ph, Eur 3. 2 mg
(CAB-O-SIL M-5P)
(6) Magnezij um stearat, NF, Ph, Eur 3. 2 mg
(MALLINCKRODT, ne-goveđi Hyqual)
UKUPNO 400. 0 mg
(po tableti)
Film omotač (12. 0 mg ukupno)
(1) Opadry II 85F18422, beli-deo 1 (COLORCON)
(2) Opadry II85F18422, beli - deo 2 (COLORCON)
(3) Opadry II 85F18422, beli - deo 3 (COLORCON)
25 mg jedinjenja I (težina oblika slobodne baze) po tableti formulacija tablete
(1) 2-[6-(3-Amino-piperidin-l-il)-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H pirimidin-1-
ilmetil]-4-fluoro-benzonitril (sukcinatna so) 34. 0 mg
(2) Laktoza monohidrat, NF, Ph, Eur 207. 6 mg
(FOREMOST 316 FAST FLO)
(3) Mikrokristalna celuloza, NF, Ph, Eur 120. 1 mg
(AVICEL PH 102)
(4) Kroskarmeloza natrijum, NF, Ph, Eur 32. 0 mg
(AC-DO-SOL)
(5) Koloidni silicij um dioksid, NF, Ph, Eur 3. 2 mg
(CAB-O-SIL M-5P)
(6) Magnezijum stearat, NF, Ph, Eur 3. 2 mg
(MALLINCKRODT, ne-goveđi Hyqual)
UKUPNO 400. 0 mg
(po tableti)
Film omotač (12. 0 mg ukupno)
(1) Opadry II 85F18422, beli - deo 1 (COLORCON)
(2) Opadry II 85F18422, beli - deo 2 (COLORCON)
(3) Opadry II 85F18422, beli - deo 3 (COLORCON)
50 mg jedinjenja I (težina oblika slobodne baze) po tableti formulacija tablete
(1) 2- [6-(3 -Amino-piperidin-1 -il)-3 -metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H pirimidin-1-
ilmetil]-4-fluoro-benzonitril (sukcinatna so) 68.0 mg
(2) Laktoza monohidrat, NF, Ph, Eur 173.6 mg
(FOREMOST 316 FAST FLO)
(3) Mikrokristalna celuloza, NF, Ph, Eur 120.1 mg
(AVICEL PH 102)
(4) Kroskarmeloza natrijum, NF, Ph, Eur 32.0 mg
(AC-DO-SOL)
(5) Koloidni silicijum dioksid, NF, Ph, Eur 3.2 mg
(CAB-O-SIL M-5P)
(6) Magnezijum stearat, NF, Ph, Eur 3.2 mg
(MALLINCKRODT, ne-goveđi Hyqual)
UKUPNO 400.0 mg
(po tableti)
Film omotač (12.0 mg ukupno)
(1) Opadry II 85F18422, beli - deo 1 (COLORCON)
(2) Opadry II 85F18422, beli - deo 2 (COLORCON)
(3) Opadry II 85F18422, beli - deo 3 (COLORCON)
6. EFEKAT PRIMENE NA AKTIVNOST DPP-IV U PLAZMI
Jedna doza jedinjenja I je primenjivana oralno na majmuna u dozi od 0. 3 mg/kg. Slika 1 ilustruje zabeleženi efekat koji primena jedinjenja I ima na aktivnost DPPIV u plazmi majmuna posle doziranja. Kao što se može videti, jedinjenje I je snizilo aktivnost DPP-IV u plazmi majmuna za više od 90% u odnosu na polaznu liniju 12 časova posle doziranja. Na taj način, kao što se može videti iz podataka prikazanih na Slici 1, primenom jedinjenja I jednom na dan u nivoima doze koji su ovde naznačeni, jedinjenje I se može efikasno koristiti u vezi sa stanjima bolesti, gde je poželjno smanjenje aktivnost DPPIV u plazmi. U pogledu prikazanih rezultata, veruje se da kada je najmanje 25 mg jedinjenja I primenjeno na pacijenta, aktivnost DPPIV u plazmi pacijenta može biti smanjena za više od 60% u odnosu na polaznu vrednost tokom perioda od najmanje 6 časova, 12 časova, 18 časova i čak 24 časa posle primene.
7. EFEKAT KO-PRIMENE SA PIOGLITAZONOM NA SADRŽAJ GLUKOZE U PLAZMI
Efekat primene jedinjenja I u kombinaciji sa pioglitazonom ispitivan je merenjem nivoa glukoze u plazmi kod miševa. Mužjaci db/db (BKS. Cg-+Leprdb/+Leprdb) miševa (starosti 6 nedelja, CLEA Japan (Tokyo, Japan)) podeljeni su u 4 grupe (n = 7 u svakoj grupi) koje sadrže grupu A do grupu D. Grupa A ima slobodan pristup CE-2 hrani u prahu (CLEA Japan) tokom 21 dana. Grupa B imala je slobodan pristup CE-2 hrani u prahu (CLEA Japan) koja sadrži 0. 03% (tež. /tež. ) sukcinatne soli jedinjenja I u trajanju od 21 dana. Doza jedinjenja I u grupi B je izračunata kao 74. 8±2. 5 (srednja vrednost ± SD) mg/kg telesne težine/dan. Grupa C imala je slobodan pristup CE-2 hrani u prahu (CLEA Japan) koja sadrži 0. 0075% (tež. /tež. ) pioglitazon hidrohlorida u trajanju od 21 dana. Doza pioglitazona u Grupi C izračunata je kao 17. 7±0. 6 (srednja vrednost ± SD) mg/kg telesne težine/dan. Grupa D imala je slobodan pristup CE-2 hrani u prahu (CLEA Japan) koja sadrži 0. 03% (tež. /tež. ) sukcinatne soli jedinjenja I u kombinaciji sa 0. 0075% (tež. /tež. ) pioglitazon hidrohlorida u trajanju od 21 dana. Doze jedinjenja I i pioglitazona u Grupi D izračunate su kao 63. 1±1. 9 (srednja vrednost ± SD) mg/kg telesne težine/dan i 15. 8±0. 3 (srednja vrednost ± SD) mg/kg telesne težine/dan, respektivno. U toku 21 dana primene hrane u prahu, nije bilo značajnih razlika u količini primene hrane u prahu u prethodne 4 grupe. Posle 21 dana primene hrane u prahu, uzorci krvi su uzeti iz orbitalnih vena miševa pomoću kapilarne pipete pod uslovima hranjenja, i nivoi glukoze u plazmi su enzimatski mereni upotrebom autoanalizatora 7080 (Hitachi, Japan).
Rezultati su prikazani u Tabeli 1. Vrednosti u tabeli označavaju srednje vrednosti (n=7) ± standardna devijacija.
Kao što je prikazano u Tabeli 1, kombinacija jedinjenja I sa pioglitazonom pokazala je odlične efekte sniženja nivoa glukoze u plazmi.

Claims (48)

1. Farmaceutska kompozicija formulisana u pojedinačnom doznom obliku, pri čemu takav pojedinačni dozni oblik sadrži između 1 mg i 250 mg jedinjenja I, pri čemu jedinjenje I ima formulu
2.    Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži između 5 mg i 200 mg jedinjenja I.
3.    Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži između 5 mg i 150 mg jedinjenja I.
4.    Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži između 15 mg i 100 mg jedinjenja 1.
5.    Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži 5 mg jedinjenja I.
6.    Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži 6. 25 mg jedinjenja I.
7.    Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži 10 mg jedinjenja I.
8.    Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži 20 mg jedinjenja I.
9.    Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži 25 mg jedinjenja I.
10.    Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži 50 mg jedinjenja I.
11.    Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži 100 mg jedinjenja I.
12.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik dalje sadrži jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se razlikuju od jedinjenja I.
13.    Farmaceutska kompozicija formulisana u obliku pojedinačne doze, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži između 1 mg i 250 mg jedinjenja I i jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se razlikuju od jedinjenja I, pri čemu jedinjenje I ima formulu
14.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži jedno ili više antidijabetičkih sredstava koji su izabrani iz grupe koju čine modulatori puta prenosa signala insulina, jedinjenja koja utiču na disregulisanu proizvodnju glukoze u jetri, pojačivači osetljivosti na insulin i pojačivači izlučivanja insulina.
15.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži jedno ili više antidijabetičnih jedinjenja koja su izabrana iz grupe koju čine inhibitori protein tirozin fosfataze, inhibitori glutamin-fruktoza-6-fosfat amidotransferaze, inhibitori glukoza-6-fosfataze, inhibitori fruktoza-l, 6-bisfosfataze, inhibitori glikogen fosforilaze, antagonisti receptora za glukagon, inhibitori fosfoenolpiruvat karboksikinaze, inhibitori piruvat dehidrogenaza kinaze, inhibitori alfa-glukozidaze, inhibitori pražnjenja želudca, insulin i α2-adrenergični antagonisti.
16.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži jedno ili više antidijabetičkih sredstava izabranih iz grupe koju čine inhibitori GSK-3, agonisti receptora za retinoid X, agonisti Beta-3 AR, modulatori UCP, antidijabetički tiazolidindioni, ne-glitazon tip agonisti PPAR gama, dvostruki PPAR gama/PPAR alfa agonisti, antidijabetička jedinjenja koja sadrže vanadijum i biguanidi.
17.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži jedno ili više antidijabetičnih jedinjenja izabranih iz grupe koju čine (S)-((3, 4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-l-okso-propil)-fenil]-metil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5- {[4-( 1 -metil-cikloheksil)metoksi)-fenil]metil]-tiazolidin-2, 4-dion,     5- {[4-(2-( 1 -indolil)etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2, 4-dion, S-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-etoksi)]benzil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidin-2, 4-dion, bis(4-[(2, 4-diokso-5-tiazolidinil)-metil] fenil} metan, 5- {4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-2-hidroksietoksi]-benzil} -tiazolidin-2, 4-dion,    5-[4-(l -fenil-1 -ciklopropankarbonilamino)-benzil]-tiazolidin-2, 4-dion, S-{[4-(2-(2, 3-dihidroindol-1 -il)etoksi)fenilmetil)-tiazolidin-2, 4-dion, 5-[3-(4-hloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidin-2, 4-dion, 5-[3-(4-hlorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil) tiazolidin-2, 4-đion, 5- {[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoksi)fenil]metil} -tiazolidin-2, 4-dion, 5-([2-(2-naftil)-benzoksazol-5-il]-metil}tiazolidin-2, 4-dion i 5-(2, 4-đioksotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoksi-N-(4-trifluorometil-benzil)benzamid, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli.
18.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži metformin, uključujući sve njegove farmaceutski prihvatljive soli.
19.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži derivat sulfonil uree.
20.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja izabranih iz grupe koju čine glisoksepid, gliburid, glibenklamid, acetoheksamid, hloropropamid, glibomurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, glikvidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid, glimepirid i gliklazid, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli.
21.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja izabranih iz grupe koju čine inkretin hormoni ili jedinjenja koja ga imitiraju, antagonisti receptora za imidazolin beta ćelija i insulinski sekretagogi sa kratkim delovanjem.
22.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži insulin.
23.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži jedan ili više antagonista GLP-1.
24.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži ekstendatid.
25.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja izabranih iz grupe koju čine repaglinid, mitiglinid i nateglinid, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli.
26.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži jedan ili više inhibitora alfa-Glukozidaze.
27.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži jedno ili više antidijabetičnih jedinjenja izabranih iz grupe koju čine akarboza, vogliboza i miglitol, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli.
28.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži rosiglitazon, uključujući sve njegove farmaceutski prihvatljive soli.
29.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži pioglitazon, uključujući sve njegove farmaceutski prihvatljive soli.
30.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži metformin i pioglitazon, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli.
31.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 29 i 30, naznačena time što pioglitazon sadrži pioglitazon HC1.
32.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-31, naznačena time što je takav pojedinačni dozni oblik prilagođen za oralnu primenu.
33.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-31, naznačena time što je takav pojedinačni dozni oblik čvrsta formulacija prilagođena za oralnu primenu.
34.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-31, naznačena time što je takav pojedinačni dozni oblik tableta ili kapsula prilagođena za oralnu primenu.
35.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-31, naznačena time što takav pojedinačni dozni oblik sadrži formulaciju sa produženim oslobađanjem prilagođenu za oralnu primenu.
36.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-35, naznačena time što je jedinjenje I prisutno u farmaceutskoj kompoziciji kao slobodna baza.
37.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-35, naznačena time što je jedinjenje I prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u farmaceutski prihvatljivoj soli.
38.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-35, naznačena time što je jedinjenje I prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u sukcinatnoj soli.
39.    Komplet koji sadrži: višestruke doze farmaceutske kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1-38; i uputstva koja sadrže jedan ili više oblika informacija izabranih iz grupe koju čine indikacija stanja bolesti za koju se primenjuje farmaceutska kompozicija, informacije o čuvanju za farmaceutsku kompoziciju, informacije o doziranju i uputstva u vezi s tim kako primenjivati farmaceutsku kompoziciju.
40.    Proizvodni artikl koji sadrži: višestruke doze farmaceutske kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1-38; i materijale za pakovanje.
41.    Proizvodni artikl prema patentnom zahtevu 40, naznačen time što materijal za pakovanje sadrži kontejner za smeštaj višestrukih doza farmaceutske kompozicije.
42.    Proizvodni artikl prema patentnom zahtevu 41, naznačen time što kontejner sadrži etiketu koja ukazuje na jednog ili više članova grupe koju čine stanje bolesti za koju se jedinjenje primenjuje, informacije o čuvanju, informacije o doziranju i/ili uputstva vezana za to kako primenjivati kompoziciju.
43.    Upotreba farmaceutske kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1-38 u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičnih jedinjenja koja se razlikuju od jedinjenja I za proizvodnju leka za lečenje dijabetesa tipa II, pri čemu jedinjenje I ima formulu
44. Upotreba farmaceutske kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1-38 za proizvodnju leka koji sadrži kombinaciju jedinjenja I i jednog ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se razlikuju od jedinjenja I za lečenje dijabetesa tipa II, pri čemu jedinjenje I ima formulu
45. Upotreba jednog ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se razlikuju od jedinjenja I za proizvodnju leka koji sadrži kombinaciju farmaceutske kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1-38 i jednog ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se razlikuju od jedinjenja I za lečenje dijabetesa tipa II, pri čemu jedinjenje I ima formulu
46. Upotreba farmaceutske kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1-38 u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se razlikuju od jedinjenja I za proizvodnju leka za lečenje dijabetesa tipa I, pri čemu jedinjenje I ima formulu
47. Upotreba farmaceutske kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1-38 za proizvodnju leka koji sadrži kombinaciju jedinjenja I i jednog ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se razlikuju od jedinjenja I za lečenje dijabetesa tipa I, pri čemu jedinjenje I ima formulu
48. Upotreba jednog ili više antidijabetičnih jedinjenja koja se razlikuju od jedinjenja I za proizvodnju leka koji sadrži kombinaciju farmaceutske kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1-38 i jednog ili više antidijabetičnih jedinjenja koja se razlikuju od jedinjenja I za lečenje dijabetesa tipa I, pri čemu jedinjenje I ima formulu SLIKA 1 Inhibicija DPPIV posle jedne oralne primene jedinjenja I kod majmuna
MEP-2012-155A 2005-09-14 2006-09-13 Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa ME02005B (me)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71756005P 2005-09-14 2005-09-14
US74728006P 2006-05-15 2006-05-15
PCT/US2006/035958 WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2006-09-13 Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP06803649.0A EP1942898B2 (en) 2005-09-14 2006-09-13 Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME02005B true ME02005B (me) 2012-08-31

Family

ID=37564046

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2012-155A ME02005B (me) 2005-09-14 2006-09-13 Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
MEP-2011-472A ME01960B (me) 2005-09-14 2007-09-11 Upotreba 2-6-(3-aminopiperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidr0-2h-pirimidin-1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za lečenje dijabetesa, kancera, autoimunih poremećaja i hiv infekcije

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2011-472A ME01960B (me) 2005-09-14 2007-09-11 Upotreba 2-6-(3-aminopiperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidr0-2h-pirimidin-1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za lečenje dijabetesa, kancera, autoimunih poremećaja i hiv infekcije

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20070060530A1 (me)
EP (1) EP1942898B2 (me)
JP (1) JP5027137B2 (me)
KR (1) KR101345316B1 (me)
CN (1) CN101374523B (me)
AR (1) AR055435A1 (me)
AT (1) ATE532518T1 (me)
AU (1) AU2006290205B2 (me)
CA (1) CA2622472C (me)
CR (1) CR9874A (me)
CY (1) CY1112281T1 (me)
DK (1) DK1942898T4 (me)
EA (1) EA015169B1 (me)
ES (1) ES2376351T5 (me)
GE (1) GEP20135838B (me)
HR (1) HRP20120004T4 (me)
IL (1) IL190131A (me)
MA (1) MA29795B1 (me)
ME (2) ME02005B (me)
MY (1) MY147393A (me)
NO (1) NO340910B1 (me)
NZ (1) NZ566799A (me)
PE (1) PE20070522A1 (me)
PL (1) PL1942898T5 (me)
PT (1) PT1942898E (me)
RS (1) RS52110B2 (me)
SI (1) SI1942898T2 (me)
TW (1) TWI432200B (me)
WO (1) WO2007033350A1 (me)
ZA (2) ZA200802857B (me)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200602051B (en) 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) * 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0418639B8 (pt) 2004-03-15 2021-05-25 Takeda Pharmaceutical compostos inibidores de dipeptidil peptidase, assim como composição farmacêutica contendo os mesmos
US7931661B2 (en) * 2004-06-14 2011-04-26 Usgi Medical, Inc. Apparatus and methods for performing transluminal gastrointestinal procedures
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ZA200802857B (en) 2005-09-14 2009-09-30 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
CN101360723A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
WO2007112368A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
NZ573360A (en) 2006-05-04 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
BRPI0716971A2 (pt) * 2006-09-13 2013-10-15 Takeda Pharmaceutical Uso de 2-6(3-amino-piperini-l-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2 h-pirimidin-1ilmetil-4-fluoro-benxonitrila
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
WO2008114800A2 (en) * 2007-03-13 2008-09-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising 2- [ [6- [ (3r) -3-amino-1-piperidinyl] -3, 4-dihydro-3-methyl-2, 4-dioxo-1 (2h) -pyrimidinyl] methyl] -4-fluorobenzonitrile
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US8236760B2 (en) * 2007-04-27 2012-08-07 Cedars-Sinsai Medical Center Use of GLP-1 receptor agonists for the treatment of short bowel syndrome
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PE20090987A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
WO2009099171A1 (ja) * 2008-02-07 2009-08-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬
WO2009099172A1 (ja) * 2008-02-07 2009-08-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
WO2009128360A1 (ja) * 2008-04-18 2009-10-22 大日本住友製薬株式会社 糖尿病治療剤
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
EA031225B1 (ru) * 2008-08-15 2018-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы дпп-4 для заживления ран
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
MX2011006713A (es) 2008-12-23 2011-07-13 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compuesto organico.
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
BRPI1013640A2 (pt) 2009-02-13 2019-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh composicao farmaceutica, metodos para o tratamento e usos dos mesmos
JP2012517977A (ja) 2009-02-13 2012-08-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害剤（リナグリプチン）を任意で他の抗糖尿病薬と組み合わせて含む抗糖尿病薬
CN102307577A (zh) 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
JP5662453B2 (ja) * 2009-10-02 2015-01-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物の治療上の使用
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
WO2011079778A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 China Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
KR101927068B1 (ko) * 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8907086B2 (en) 2011-03-03 2014-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused bicyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
EP2849754B1 (en) 2012-05-14 2022-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
TWI580444B (zh) 2012-06-05 2017-05-01 武田藥品工業股份有限公司 固態製劑
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE058731T2 (hu) 2013-04-18 2022-09-28 Boehringer Ingelheim Int Gyógyászati készítmények, kezelési eljárások és ezek alkalmazásai
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN104402832A (zh) * 2014-11-04 2015-03-11 广东东阳光药业有限公司 一种二氢嘧啶衍生物的制备方法
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
CN109922813A (zh) 2016-11-10 2019-06-21 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
CN106474128A (zh) * 2016-11-15 2017-03-08 河南大学 琥珀酸曲格列汀的新应用
CN108836973B (zh) * 2018-08-28 2022-12-02 常州市阳光药业有限公司 二甲双胍格列本脲胶囊及其制备方法
CN110156750A (zh) * 2019-05-13 2019-08-23 无锡贝塔医药科技有限公司 嘧啶环14c标记的琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN114983958A (zh) * 2022-07-13 2022-09-02 青海夏都医药有限公司 一种琥珀酸曲格列汀片及其制备方法

Family Cites Families (416)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB699812A (en) 1950-11-29 1953-11-18 British Ind Solvents Ltd Manufacture of substituted pyrimidones
GB1053063A (me) 1963-05-18
DE1670912C3 (de) 1967-08-18 1981-06-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Herbizide Mittel auf Basis von 1,2,4-Triazin-5-onen
GB1377642A (en) 1971-01-14 1974-12-18 Koninklijke Gist Spiritus Penicillanic and cephalosporanic acid derivatives
US3960949A (en) * 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
DE2150686A1 (de) 1971-10-12 1973-04-19 Basf Ag 6-amino-uracil-5-carbonsaeurethioamide
BE792206A (me) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
AU5996573A (en) 1972-09-11 1975-03-06 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pyridinium salts
US3823135A (en) 1972-12-26 1974-07-09 Shell Oil Co Pyrimidone herbicides
GB1464248A (en) 1973-11-01 1977-02-09 Ici Ltd Substituted triazinediones their preparation and use as herbicides
DE2361551A1 (de) 1973-12-11 1975-06-19 Basf Ag Wasserloesliche azofarbstoffe
DE2500024A1 (de) 1975-01-02 1976-07-08 Basf Ag Wasserloesliche azofarbstoffe
JPS535180A (en) 1976-07-01 1978-01-18 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 3,4-dihydro-2 (1h) quinazoline derivatives
DE2720085A1 (de) 1977-05-05 1978-11-16 Hoechst Ag Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate
US4494978A (en) * 1976-12-30 1985-01-22 Chevron Research Company Herbicidal N-(N'-hydrocarbyloxycarbamylalkyl)-2,6-dialkyl-alpha-haloacetanilides
CH657851A5 (de) 1983-06-28 1986-09-30 Ciba Geigy Ag Chromogene chinazolonverbindungen.
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5614492A (en) * 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group P.L.C., Brentford Substituierte Thiazolidindionderivate
US4935493A (en) * 1987-10-06 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protease inhibitors
EP0422011A1 (de) 1988-05-05 1991-04-17 BASF Aktiengesellschaft Mittel auf der basis von uracil-derivaten zur wachstumsförderung und fettreduktion bei tieren
GB8900382D0 (en) 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5433955A (en) 1989-01-23 1995-07-18 Akzo N.V. Site specific in vivo activation of therapeutic drugs
IE63502B1 (en) 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
JP3262329B2 (ja) 1990-01-24 2002-03-04 アイ． バックレイ，ダグラス 糖尿病治療に有用なｇｌｐ―１アナログ
CA2075637A1 (en) 1990-02-13 1991-08-14 William J. Greenlee Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5814460A (en) 1990-02-14 1998-09-29 Diatide, Inc. Method for generating and screening useful peptides
US5366862A (en) 1990-02-14 1994-11-22 Receptor Laboratories, Inc. Method for generating and screening useful peptides
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
DE4110019C2 (de) 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5387512A (en) * 1991-06-07 1995-02-07 Merck & Co. Inc. Preparation of 3-[z-benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by biotransformation
ES2153831T3 (es) 1991-10-22 2001-03-16 New England Medical Center Inc Inhibidores de dipeptidil-aminopeptidasa de tipo iv.
US6825169B1 (en) 1991-10-22 2004-11-30 Trustees Of Tufts College Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5350752A (en) 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
DE4141788A1 (de) 1991-12-18 1993-06-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
TW229142B (me) 1992-04-15 1994-09-01 Nissan Detrochem Corp
US5602102A (en) 1992-05-29 1997-02-11 Board Of Regents, The Univ. Of Tx System Dipeptidyl peptidase-I inhibitors and uses thereof
DE4305602A1 (de) 1992-06-17 1993-12-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
AU4794393A (en) 1992-07-31 1994-03-03 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Producing increased numbers of hematopoietic cells by administering inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
IL106877A (en) 1992-09-10 1998-03-10 Lilly Co Eli Rhodanine derivatives for use as medicaments for the treatment of alzheimer's disease
IL106998A0 (en) * 1992-09-17 1993-12-28 Univ Florida Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism
US5811281A (en) 1993-07-12 1998-09-22 Cornell Research Foundation, Inc. Immortalized intestinal epithelial cell lines
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE4341453A1 (de) 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
WO1995024410A1 (en) 1994-03-08 1995-09-14 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivative
US5580979A (en) 1994-03-15 1996-12-03 Trustees Of Tufts University Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
EP0764151A2 (en) 1994-06-10 1997-03-26 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
CN1074900C (zh) 1994-06-17 2001-11-21 拉·特罗比大学 昆虫的生物控制
US5601986A (en) 1994-07-14 1997-02-11 Amgen Inc. Assays and devices for the detection of extrahepatic biliary atresia
DE4432860A1 (de) 1994-09-15 1996-03-21 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
DE69624437T2 (de) 1995-04-13 2003-08-07 Taiho Pharmaceutical Co. Ltd., Tokio/Tokyo 4,6-diarylpyrimidin-derivate und deren salze
US5614379A (en) * 1995-04-26 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing anti-obesity protein
US6265551B1 (en) 1995-06-01 2001-07-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum, antibodies thereto, and uses thereof
US6325989B1 (en) 1995-06-01 2001-12-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum
ES2157366T3 (es) 1995-06-09 2001-08-16 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidindiona, pirimidintriona, triacindiona como antagonistas de receptores alfa-1-adrenergicos.
JPH0928376A (ja) 1995-07-21 1997-02-04 Ajinomoto Co Inc 新規ジペプチジルペプチダーゼｉｖとその製造方法
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
JPH09295977A (ja) 1996-04-30 1997-11-18 Terumo Corp ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
US5965532A (en) 1996-06-28 1999-10-12 Trustees Of Tufts College Multivalent compounds for crosslinking receptors and uses thereof
US5985884A (en) 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
AU4721897A (en) 1996-10-25 1998-05-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline derivatives
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
IL130181A0 (en) 1996-12-05 2000-06-01 Amgen Inc Substituted pyrimidone and pyridone compounds and methods of use
GB9702701D0 (en) 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
US20030060434A1 (en) * 1997-02-18 2003-03-27 Loretta Nielsen Combined tumor suppressor gene therapy and chemotherapy in the treatment of neoplasms
US6100234A (en) 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
CN1227363C (zh) 1997-05-16 2005-11-16 诺沃奇梅兹生物技术有限公司 具有脯氨酰二肽氨肽酶活性的多肽和编码该多肽的核酸
EP0897012A1 (en) 1997-07-05 1999-02-17 Societe Des Produits Nestle S.A. Cloning of the prolyl-dipeptidyl-peptidase from aspergillus oryzae
US6235493B1 (en) * 1997-08-06 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue
IL125950A0 (en) 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
CA2304206A1 (en) 1997-09-29 1999-04-08 Point Therapeutics, Inc. Stimulation of hematopoietic cells in vitro
US6485955B1 (en) 1997-10-06 2002-11-26 The Trustees Of Tufts University Quiescent cell dipeptidyl peptidase: a novel cytoplasmic serine protease
AU9602198A (en) 1997-10-06 1999-04-27 Trustees Of Tufts College Cytoplasmic dipeptidylpeptidase iv from human t-cells
US6342611B1 (en) * 1997-10-10 2002-01-29 Cytovia, Inc. Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof
CN1281346A (zh) 1997-10-10 2001-01-24 西托维亚公司 新型荧光报道分子及其应用,包括对胱天肽酶的测定
EP1043328B1 (en) * 1997-11-18 2008-03-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Novel physiologically active substance sulphostin, process for producing the same, and use thereof
FR2771004B1 (fr) * 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
WO1999028474A2 (en) 1997-12-01 1999-06-10 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Of Health And Human Services Chemokine variants and methods of use
US6380357B2 (en) * 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
WO1999031226A1 (en) * 1997-12-16 1999-06-24 Novo Nordisk A/S Polypeptides having aminopeptidase activity and nucleic acids encoding same
EP1052994A2 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
WO1999046272A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
US20020061839A1 (en) * 1998-03-09 2002-05-23 Scharpe Simon Lodewijk Serine peptidase modulators
AU3357299A (en) 1998-03-20 1999-10-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Use of dipeptidyl peptidase (dpp4) for suppressing the malignant phenotype of cancer cells
CA2333927A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
EP1076655A1 (en) 1998-04-08 2001-02-21 Novartis AG N-pyridonyl herbicides
FR2777283B1 (fr) 1998-04-10 2000-11-24 Adir Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
ES2189423T3 (es) 1998-06-05 2003-07-01 Point Therapeutics Inc Compuestos ciclicos de boroprolina.
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
US6129911A (en) 1998-07-10 2000-10-10 Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner Liver stem cell
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
WO2000007617A1 (en) 1998-07-31 2000-02-17 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 and analogues for preventing type ii diabetes
JP4624558B2 (ja) 1998-08-10 2011-02-02 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ レプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ ＧＬＰ−１またはＥｘｅｎｄｉｎ−４による、非インスリン産生細胞のインスリン産生細胞への分化、およびその使用
KR20010079669A (ko) 1998-08-21 2001-08-22 바바라 피. 월너 기질 활성의 조절
CA2344246A1 (en) 1998-09-17 2000-03-23 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Combinations of chromium or vanadium with antidiabetics for glucose metabolism disorders
DE19845153A1 (de) 1998-10-01 2000-04-06 Merck Patent Gmbh Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate
US20030176357A1 (en) 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
DE19900471A1 (de) 1999-01-08 2000-07-13 Merck Patent Gmbh Imidazo[4,5c]-pyridin-4-on-derivate
IL144461A0 (en) 1999-01-22 2002-05-23 Kirin Brewery Quinoline and quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HK1045267A1 (zh) 1999-02-10 2002-11-22 Curis, Inc. 供治疗葡萄糖代谢失调的方法及试剂
AU3960400A (en) 1999-03-05 2000-09-28 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
AU4031500A (en) 1999-03-26 2000-10-16 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Edible solids for treatment of glucose metabolism disorders
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
EP1171438A1 (en) 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
PT1180121E (pt) * 1999-05-17 2004-03-31 Conjuchem Inc Peptidos insulinotropicos de longa duracao
DE19926233C1 (de) 1999-06-10 2000-10-19 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6172081B1 (en) * 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6528486B1 (en) * 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) * 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
US6881564B1 (en) 1999-09-10 2005-04-19 The University Of Sydney Dipeptidyl peptidases
US6559188B1 (en) * 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
CA2385918A1 (en) 1999-09-28 2001-04-05 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Quinazolinones
US6251391B1 (en) * 1999-10-01 2001-06-26 Klaire Laboratories, Inc. Compositions containing dipepitidyl peptidase IV and tyrosinase or phenylalaninase for reducing opioid-related symptons
US6447772B1 (en) 1999-10-01 2002-09-10 Klaire Laboratories, Inc. Compositions and methods relating to reduction of symptoms of autism
WO2001027090A1 (fr) 1999-10-08 2001-04-19 Meiji Seika Kaisha, Ltd. DERIVES D'ACIDE BENZOIQUE A SUBSTITUTION m PRESENTANT UN ANTAGONISME CONTRE L'INTEGRINE αvβ¿3?
US6261794B1 (en) 1999-10-14 2001-07-17 Saint Louis University Methods for identifying inhibitors of methionine aminopeptidases
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
CA2390231A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Paul Jackson Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US20040152745A1 (en) 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
AU2020501A (en) * 1999-12-08 2001-06-18 1149336 Ontario Inc. Chemotherapy treatment
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
PT1741445E (pt) 2000-01-21 2013-11-11 Novartis Ag Combinações incluindo inibidores de dipeptidilpeptidase-iv e agentes antidiabéticos
JP2003520849A (ja) 2000-01-24 2003-07-08 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖの阻害剤であるｎ−置換２−シアノピロールおよび−ピロリン
JP4931314B2 (ja) 2000-01-25 2012-05-16 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプタアンタゴニストおよびそれに関連した方法
AU2001232735A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-07 Eli Lilly And Company Process for solubilizing glucagon-like peptide 1 compounds
US6569901B2 (en) 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
WO2001062266A2 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Novo Nordisk A/S Use of dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6448045B1 (en) 2000-03-10 2002-09-10 The Regents Of The University Of California Inducing insulin gene expression in pancreas cells expressing recombinant PDX-1
US6608038B2 (en) 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
EP1136482A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
IL151368A0 (en) 2000-03-31 2003-04-10 Probiodrug Ag Use of a dipeptidyl peptidase iv enzyme activity effector for the production of pharmaceutical compositions
US6573096B1 (en) 2000-04-01 2003-06-03 The Research Foundation At State University Of New York Compositions and methods for inhibition of cancer invasion and angiogenesis
US6545170B2 (en) * 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US20030105118A1 (en) 2000-04-18 2003-06-05 Shuji Masumoto Tricyclic quinazolinediones
ES2527754T3 (es) 2000-04-25 2015-01-29 Icos Corporation Inhibidores de la isoforma delta de la fosfatidilinositol 3-quinasa humana
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
DE10025464A1 (de) 2000-05-23 2001-12-06 Inst Medizintechnologie Magdeb Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren zur Therapie von Autoimmunerkrankungen, bei Transplantationen und Tumorerkrankungen sowie Kombinationen von Enzyminhibitoren umfassende pharmazeutische Zubereitungen
US6783757B2 (en) * 2000-06-01 2004-08-31 Kirkman Group, Inc. Composition and method for increasing exorphin catabolism to treat autism
WO2001094597A1 (en) 2000-06-09 2001-12-13 Prozymex A/S Purified proenzyme of dipeptidyl peptidase i (pro-dppi)
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
EP1301187B1 (en) * 2000-07-04 2005-07-06 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
WO2002004610A2 (en) 2000-07-10 2002-01-17 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human dipeptidyl-peptidase iv-like enzyme
TW535080B (en) 2000-07-24 2003-06-01 Ten Square Co Ltd Method and apparatus for optimal fitting activities into customer idle time
JP2002042960A (ja) * 2000-07-25 2002-02-08 Yazaki Corp コネクタ支持機構
AU2001281083A1 (en) 2000-08-01 2002-02-13 Pharmacia Corporation Hexahydro-7-1h-azepin-2-yl-haxanoic acid derivatives as inhibitors of inducible nitric oxide synthase
CA2417942C (en) 2000-08-04 2010-06-29 Warner-Lambert Company 2-(4-pyridyl)amino-6-dialkoxyphenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
KR100817378B1 (ko) 2000-08-10 2008-03-27 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 프롤린 유도체 및 그 의약 용도
US20020165237A1 (en) 2000-08-11 2002-11-07 Fryburg David Albert Treatment of the insulin resistance syndrome
US20020037829A1 (en) 2000-08-23 2002-03-28 Aronson Peter S. Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
ATE378411T1 (de) 2000-09-08 2007-11-15 Prozymex As Ratten-spezifische cathepsin, dipeptidyl peptidase i (dppi): kristallstruktur, hemmstoffe und deren anwendungen
US20020064736A1 (en) 2000-09-27 2002-05-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Dye-forming coupler, silver halide photographic light-sensitive material, and method for producing an azomethine dye
JP2004513090A (ja) 2000-09-27 2004-04-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病及び脂質異常症の治療のためのベンゾピランカルボン酸誘導体
GB0023983D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
SE0003599D0 (sv) 2000-10-05 2000-10-05 Thomas Johansson Anordning för fuktabsorption
DK1325910T3 (da) 2000-10-06 2008-11-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Aliphatiske nitrogenholdige femleddede ringforbindelser
AU2002213138B2 (en) 2000-10-12 2006-07-20 Ferring B.V. Novel serine protease genes related to DPPIV
AU2177302A (en) 2000-10-27 2002-05-06 Probiodrug Ag Method for the treatment of neurological and neuropsychological disorders
AUPR107800A0 (en) 2000-10-27 2000-11-23 University Of Sydney, The Peptide and nucleic acid molecule ii
US6686337B2 (en) * 2000-10-30 2004-02-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising anti-diabetic and anticonvulsant agents
US6586198B2 (en) 2000-10-31 2003-07-01 Vanderbilt University Method of identifying susceptibility to angiotensin converting enzyme inhibto- and vasopeptidase-inhibitor-associated angioedema
AU2002248221B2 (en) 2000-10-31 2006-08-17 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
WO2002038742A2 (en) 2000-11-08 2002-05-16 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Dipeptidylpeptidases and methods of use
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
US20030055052A1 (en) * 2000-11-10 2003-03-20 Stefan Peters FAP-activated anti-tumor compounds
US20020155565A1 (en) 2000-11-10 2002-10-24 Pilar Garin-Chesa FAP-activated anti-tumor compounds
US20030203946A1 (en) 2000-11-17 2003-10-30 Carsten Behrens Glucagon antagonists/inverse agonists
EP1343763A1 (en) * 2000-11-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyrodone derivatives as ap2 inhibitors
NZ526622A (en) 2000-12-11 2006-07-28 Amgen Sf Llc CXCR3 antagonists
EP1354882A1 (en) 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
DE10100053A1 (de) 2001-01-02 2002-08-22 Keyneurotek Ag I G Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen
WO2002053170A2 (de) 2001-01-02 2002-07-11 Institut Für Medizintechnologie Magdeburg Gmbh (Imtm) Kombinierte verwendung von enzyminhibitoren und pharmazeutischen zubereitungen daraus zur therapie und prophylaxe der arteriosklerose, zur therapie und prävention allergischer reaktionen von typ i nach gell und coombs und zur therapie und prävention dermatologischer erkrankungen mit follikulären und epidermalen hyperkeratos
WO2002059301A1 (en) 2001-01-27 2002-08-01 K.U. Leuven Research And Development Chemokines
HUP0400058A2 (hu) 2001-02-02 2004-04-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Kondenzált heterogyűrűs vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
WO2002066627A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human dipeptidyl peptidase 8
NZ528216A (en) 2001-02-24 2006-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6337069B1 (en) * 2001-02-28 2002-01-08 B.M.R.A. Corporation B.V. Method of treating rhinitis or sinusitis by intranasally administering a peptidase
JP4178816B2 (ja) 2001-03-15 2008-11-12 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2002074042A2 (en) * 2001-03-19 2002-09-26 Novartis Ag Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative
WO2002076450A1 (en) 2001-03-27 2002-10-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
FR2822826B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE10115921A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
PE20021080A1 (es) 2001-04-12 2003-02-12 Boehringer Ingelheim Int Un anticuerpo especifico fapo bibh1 en el tratamiento del cancer
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
CA2446806A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-cd26 monoclonal antibodies as therapy for diseases associated with cells expressing cd26
FR2824825B1 (fr) * 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20030060494A1 (en) 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
IL143366A0 (en) 2001-05-24 2002-04-21 Harasit Medical Res Services & Treatment of renal fibrosis
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6794379B2 (en) * 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
ES2257555T3 (es) 2001-06-20 2006-08-01 MERCK & CO., INC. Inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento de la diabetes.
DE60224189T2 (de) 2001-06-20 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
US20030135023A1 (en) 2001-06-27 2003-07-17 Hans-Ulrich Demuth Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis
WO2003002596A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors as therapeutics for neurological disorders
HUP0400321A2 (hu) 2001-06-27 2004-08-30 Smithkline Beecham Corp. Fluorpirrolidin-származékok mint dipeptidil-dipeptidáz inhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
EP1399420B1 (en) 2001-06-27 2007-12-05 SmithKline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
EP1404675B1 (en) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
AU2002322585A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
TW569108B (en) * 2001-07-24 2004-01-01 United Microelectronics Corp Method of combining power lines to form standard logic unit database
AU2002330672A1 (en) 2001-07-25 2003-02-17 Genset S.A. Gmg-1 polynucleotides and polypeptides and uses thereof
CA2453653A1 (en) 2001-07-26 2003-02-06 Genset S.A. Gmg-2 polynucleotides and polypeptides and uses thereof
JP2004536152A (ja) 2001-07-30 2004-12-02 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規ビニルｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｌ−チロシン誘導体及び抗糖尿病剤等へのそれらの使用
HUP0401575A2 (hu) 2001-07-30 2004-11-29 Novo Nordisk A/S Új vinil-karbonsav-származékok és ezek alkalmazása cukorbetegség ellen és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ATE408414T1 (de) 2001-07-31 2008-10-15 Us Gov Health & Human Serv Glp 1 exendin 4 peptidanaloga und deren verwendungen
EP1572885A2 (en) 2001-08-08 2005-09-14 Genzyme Corporation Methods for treating diabetes and other blood sugar disorders
JP2005508891A (ja) 2001-08-13 2005-04-07 プロバイオドラッグ アーゲー レグマインの不可逆性システインプロテアーゼ阻害剤
EP1285922A1 (en) 2001-08-13 2003-02-26 Warner-Lambert Company 1-Alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors
JP2003128551A (ja) 2001-08-15 2003-05-08 Sankyo Co Ltd 新規抗糖尿病医薬組成物
DE10143840A1 (de) 2001-09-06 2003-03-27 Probiodrug Ag Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
EP1426366A4 (en) 2001-09-14 2004-12-08 Mitsubishi Pharma Corp THIAZOLIDE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
US6673829B2 (en) * 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
AU2002331311A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
HUP0401900A3 (en) 2001-09-21 2005-08-29 Sanofi Aventis 3-substituted-4-pyrimidone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
AR036604A1 (es) 2001-09-21 2004-09-22 Mitsubishi Pharma Corp Derivados de 4-pirimidona 3-sustituida
SI1427415T1 (sl) 2001-09-21 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Sestavine, ki vsebujejo laktame in njihovi derivati kot inhibitorji faktorja xa
US7019010B2 (en) 2001-09-27 2006-03-28 Novertis Ag Combinations
ES2339107T3 (es) * 2001-10-01 2010-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de espiro hidantoina utiles como agentes anti-inflamatorios.
WO2003030946A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Novartis Ag Regulation of insulin production
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
AU2002348469B2 (en) 2001-10-18 2008-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
TWI301834B (en) 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CN1604968A (zh) 2001-10-31 2005-04-06 诺瓦提斯公司 基于tcf1基因多态性治疗糖尿病和相关病症的方法
WO2003040114A1 (en) 2001-11-06 2003-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US20030125304A1 (en) 2001-11-09 2003-07-03 Hans-Ulrich Demuth Substituted amino ketone compounds
US20030089935A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-15 Macronix International Co., Ltd. Non-volatile semiconductor memory device with multi-layer gate insulating structure
WO2003045228A2 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
DE60234116D1 (de) 2001-11-26 2009-12-03 Schering Corp Piperidin mch antagonisten und ihre verwendung in der behandlung von obesität und störungen des zentralnervensystems
JP4771661B2 (ja) 2001-11-26 2011-09-14 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ Ｐｏｓｔ−プロリン開裂酵素の擬ペプチド性阻害剤
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
PL373156A1 (en) 2001-12-14 2005-08-22 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
GB0129988D0 (en) 2001-12-14 2002-02-06 Ferring Bv Imidazolidineacetic acid derivatives
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
MXPA04006048A (es) 2001-12-21 2004-09-27 Novo Nordisk As Derivados de amida como activadores de glucocinasa.
AU2002360732A1 (en) 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
ES2280596T3 (es) 2001-12-29 2007-09-16 Novo Nordisk A/S Uso combinado de un compuesto de glp-1 y un inhibidor de una aldosa reductasa.
JP2005513165A (ja) 2002-01-11 2005-05-12 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態の治療のための方法および組成物
US7101898B2 (en) 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
WO2003063903A2 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Probiodrug Ag Modulation of t lymphocytes using dp iv inhibitors
EP1474139B1 (en) 2002-02-01 2007-11-21 Merck & Co., Inc. 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia
CA2474578C (en) 2002-02-13 2009-08-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridin- and pyrimidin-derivatives
EP1476429B1 (en) 2002-02-13 2005-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine- and quinoline-derivatives
IL163659A0 (en) 2002-02-27 2005-12-18 Pfizer Prod Inc Acc inhibitors
CN1622941A (zh) 2002-02-28 2005-06-01 普罗西迪恩有限公司 基于谷氨酰胺酰基的dpiv抑制剂
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US20080070864A1 (en) 2002-03-07 2008-03-20 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Quinazolinone Modulators Of Nuclear Receptors
TW200304813A (en) 2002-03-11 2003-10-16 Novartis Ag Salts of organic acid
AP2004003152A0 (en) 2002-03-13 2004-12-31 Euro Celtique Sa Aryl substituted pyrimidines and the use thereof
DE10211555A1 (de) 2002-03-15 2003-10-02 Imtm Inst Fuer Medizintechnolo Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit sebozytärer Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen
TW200810743A (en) 2002-03-22 2008-03-01 Novartis Ag Combination of organic compounds
US7307164B2 (en) 2002-03-25 2007-12-11 Merck & Co., Inc. β-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
ES2307916T3 (es) 2002-03-25 2008-12-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nuevo derivado de alfa-amino-n-(diaminofosfinil)lactama.
US20030232761A1 (en) 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
PE20040079A1 (es) 2002-04-03 2004-04-19 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
AU2003214534B2 (en) 2002-04-08 2006-08-31 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
US20040106802A1 (en) 2002-04-08 2004-06-03 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds and therapeutic uses thereof
JP2005531540A (ja) 2002-04-30 2005-10-20 トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ セリンプロテアーゼ阻害剤のスマートプロドラッグ
TW200307667A (en) * 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
TW200407143A (en) 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
WO2003099818A1 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Chiron Corporation Substituted quinazolinone compounds
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
US6710040B1 (en) * 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
AU2003233010A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
EP1513808A2 (en) 2002-06-04 2005-03-16 Pfizer Products Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
RU2297418C9 (ru) 2002-06-06 2009-01-27 Эйсай Ко., Лтд. Новые конденсированные производные имидазола, ингибитор дипептидилпептидазы iv, фармацевтическая композиция, способ лечения и применение на их основе
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
HUP0202001A2 (hu) 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
PL374963A1 (en) 2002-06-17 2005-11-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical process
US20040009972A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-15 Ding Charles Z. Benzodiazepine inhibitors of mitochondial F1F0 ATP hydrolase and methods of inhibiting F1F0 ATP hydrolase
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040006004A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Markku Koulu Method for prevention and treatment of diseases or disorders related to excessive formation of vascular tissue or blood vessels
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US20040054171A1 (en) * 2002-07-04 2004-03-18 Jensen Anette Frost Polymorphic forms of a 4H-thieno[3,2-E]-1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide derivative
WO2004004658A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Point Therapeutics, Inc. Methods and compositions relating to isoleucine boroproline compounds
MXPA05000279A (es) 2002-07-09 2005-03-31 Squibb Bristol Myers Co Derivados heterociclicos sustituidos utiles como agentes antidiabeticos y antiobesidad y metodo.
EP1656368A4 (en) 2002-07-09 2009-08-26 Bristol Myers Squibb Co SUBSTITUTED HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS ANTIDIABETIC AGENTS AND ANTIABESITY AND THEIR MANUFACTURING PROCESS
AU2003248259A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azetidine derivative or salt thereof
AU2003251869A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
JP2004099600A (ja) 2002-07-19 2004-04-02 Sankyo Co Ltd 二環性アミノ基置換化合物を含有する医薬組成物
JP4153911B2 (ja) 2002-07-29 2008-09-24 田辺三菱製薬株式会社 ジペプチジルペプチダーゼｉｖの立体構造
WO2004014860A2 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors
PT1528931E (pt) 2002-08-09 2008-08-13 Prosidion Ltd Inibidores da dipeptidilpeptidase iv para a diminuição da taxa de aumento de peso crónico
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
SI1532149T1 (sl) 2002-08-21 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma amino piperidin il ksantini njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UA78104C2 (en) 2002-08-29 2007-02-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Benzenesulfonate salts of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives
US6998502B1 (en) 2002-09-05 2006-02-14 Sabinsa Corporation Convenient process of manufacture for difluoromethylornithine and related compounds
EP1398032A1 (en) 2002-09-10 2004-03-17 PheneX Pharmaceuticals AG 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds
JP2004123738A (ja) 2002-09-11 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤
US20060039974A1 (en) 2002-09-11 2006-02-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
EP1543023B1 (en) 2002-09-18 2010-03-17 Prosidion Limited Secondary binding site of dipeptidyl peptidase iv (dp iv)
US20040058876A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Torsten Hoffmann Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV)
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
CA2497725C (en) 2002-09-19 2012-04-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
AU2003266559B2 (en) 2002-09-26 2008-01-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination drug
US6869966B2 (en) 2002-09-30 2005-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted-2-oxodihydropyridine derivatives
EP1554280B1 (en) 2002-10-07 2007-08-15 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004033455A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
US6974815B2 (en) 2002-10-11 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
CA2502269C (en) 2002-10-18 2009-12-22 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004037176A2 (en) 2002-10-21 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors
WO2004037181A2 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
AU2003286776A1 (en) 2002-10-30 2004-06-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
WO2004043940A1 (en) 2002-11-07 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP2006508975A (ja) 2002-11-18 2006-03-16 ファイザー・プロダクツ・インク ジペプチジルペプチダーゼｉｖを阻害するフッ素化環状アミド
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2002952946A0 (en) 2002-11-27 2002-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2003297564A1 (en) 2002-12-04 2004-06-23 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
BR0316991A (pt) 2002-12-04 2005-10-25 Eisai Co Ltd Compostos de anel de 1,3-diidro-imidazol fundido
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
JP4504924B2 (ja) 2002-12-20 2010-07-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
WO2004062613A2 (en) 2003-01-13 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
WO2004064778A2 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co. Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2006516573A (ja) 2003-01-31 2006-07-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
US7345180B2 (en) 2003-01-31 2008-03-18 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Compound inhibiting dipeptidyl peptidase IV
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308356A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2004076433A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004078777A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Biorexis Pharmaceutical Corporation Dipeptidyl-peptidase protected proteins
AR043443A1 (es) 2003-03-07 2005-07-27 Merck & Co Inc Procedimiento de preparacion de tetrahidrotriazolopirazinas y productos intermedios
US20050014732A1 (en) * 2003-03-14 2005-01-20 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and an anti-diabetic agent
AR043505A1 (es) 2003-03-18 2005-08-03 Merck & Co Inc Preparacion de beta-cetoamidas e intermediarios de reaccion
WO2004085661A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
WO2004087880A2 (en) 2003-03-26 2004-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Compounds and their use to treat diabetes and related disorders
WO2004087650A2 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2004089362A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors
WO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2004-11-11 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. 縮合イミダゾール誘導体
DK1620082T3 (da) 2003-05-05 2010-08-16 Probiodrug Ag Medicinsk anvendelse af inhibitorer af glutaminyl- og glutamatcyclaser til behandling af Alzheimers sygdom og Downs syndrom
US20040229848A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Hans-Ulrich Demuth Glutaminyl based DP IV-inhibitors
ZA200508439B (en) 2003-05-05 2007-03-28 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
NZ568459A (en) * 2003-05-05 2009-06-26 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
AU2003902260A0 (en) 2003-05-09 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
AU2004240563A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2525442A1 (en) 2003-05-15 2004-11-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanofluoropyrrolidine derivatives
WO2004104215A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase 7 (dpp7)
WO2004104216A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase iv (dpp4)
CN1798556A (zh) 2003-06-06 2006-07-05 麦克公司 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
CN1809544A (zh) 2003-06-17 2006-07-26 麦克公司 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的环己基甘氨酸衍生物
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005000848A1 (en) 2003-06-20 2005-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido` 2, 1-a - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors
BRPI0411509A (pt) 2003-06-20 2006-07-25 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
DE10330842A1 (de) 2003-07-08 2005-02-10 Institut für Medizintechnologie Magdeburg GmbH, IMTM Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten
CA2533893A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
ZA200602051B (en) 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
WO2005019168A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2554809C (en) 2004-02-05 2014-04-29 Probiodrug Ag Novel n-alkyl thiourea- and thioamide-substituted imidazolyl inhibitors of glutaminyl cyclase
BRPI0418639B8 (pt) * 2004-03-15 2021-05-25 Takeda Pharmaceutical compostos inibidores de dipeptidil peptidase, assim como composição farmacêutica contendo os mesmos
PT1778236E (pt) 2004-07-02 2010-10-19 Corcept Therapeutics Inc Moduladores do receptor de glucocorticóide de pirimidina modificada
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20070060529A1 (en) 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
HRP20140091T4 (hr) 2005-09-14 2021-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Davanje inhibitora dipeptidil peptidaze
ZA200802857B (en) 2005-09-14 2009-09-30 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor

Also Published As

Publication number Publication date
NO20081592L (no) 2008-05-23
ES2376351T3 (es) 2012-03-13
ZA200802857B (en) 2009-09-30
PT1942898E (pt) 2011-12-20
CA2622472A1 (en) 2007-03-22
ME01960B (me) 2015-05-20
ES2376351T5 (es) 2014-07-15
CN101374523B (zh) 2012-04-11
TWI432200B (zh) 2014-04-01
EA200800726A1 (ru) 2008-08-29
ZA200901814B (en) 2010-06-30
MA29795B1 (fr) 2008-09-01
WO2007033350A1 (en) 2007-03-22
US8906901B2 (en) 2014-12-09
CA2622472C (en) 2013-11-19
AU2006290205A1 (en) 2007-03-22
HRP20120004T4 (hr) 2014-06-06
BRPI0616055A2 (pt) 2011-06-07
SI1942898T1 (sl) 2012-03-30
ATE532518T1 (de) 2011-11-15
GEP20135838B (en) 2013-06-10
RS52110B2 (sr) 2018-05-31
AU2006290205B2 (en) 2012-12-13
KR101345316B1 (ko) 2013-12-27
PE20070522A1 (es) 2007-07-11
DK1942898T3 (da) 2012-01-09
IL190131A0 (en) 2008-11-03
HK1119086A1 (en) 2009-02-27
SI1942898T2 (sl) 2014-08-29
DK1942898T4 (da) 2014-06-02
AR055435A1 (es) 2007-08-22
NZ566799A (en) 2011-04-29
JP5027137B2 (ja) 2012-09-19
CY1112281T1 (el) 2015-12-09
US20070060530A1 (en) 2007-03-15
IL190131A (en) 2013-08-29
RS52110B (sr) 2012-08-31
CR9874A (es) 2008-08-01
EA015169B1 (ru) 2011-06-30
TW200744602A (en) 2007-12-16
US20110192748A1 (en) 2011-08-11
MY147393A (en) 2012-11-30
NO340910B1 (no) 2017-07-10
EP1942898A1 (en) 2008-07-16
EP1942898B1 (en) 2011-11-09
CN101374523A (zh) 2009-02-25
PL1942898T3 (pl) 2012-04-30
JP2009507930A (ja) 2009-02-26
US20130172377A1 (en) 2013-07-04
KR20080055875A (ko) 2008-06-19
EP1942898B2 (en) 2014-05-14
PL1942898T5 (pl) 2014-10-31
HRP20120004T1 (en) 2012-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5027137B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の投与
AU2007296556B2 (en) Use of 2-6- (3-Amino-piperidin-1-yl) -3-methyl-2, 4-dioxo-3, 4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile
AU2006290908B2 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP2134348B1 (en) Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
HK1119086B (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
HK1131057B (en) Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection