EA007485B1 - Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения - Google Patents

Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
EA007485B1
EA007485B1 EA200300803A EA200300803A EA007485B1 EA 007485 B1 EA007485 B1 EA 007485B1 EA 200300803 A EA200300803 A EA 200300803A EA 200300803 A EA200300803 A EA 200300803A EA 007485 B1 EA007485 B1 EA 007485B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
group
xanthine
esi
mass spectrum
Prior art date
Application number
EA200300803A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300803A1 (ru
Inventor
Франк Химмельсбах
Мишаэль Марк
Маттиас Экхардт
Эльке Лангкопф
Роланд Майер
Ральф Лотц
Original Assignee
Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27437939&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007485(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2001109021 external-priority patent/DE10109021A1/de
Priority claimed from DE2001117803 external-priority patent/DE10117803A1/de
Priority claimed from DE10140345A external-priority patent/DE10140345A1/de
Priority claimed from DE2002103486 external-priority patent/DE10203486A1/de
Application filed by Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200300803A1 publication Critical patent/EA200300803A1/ru
Publication of EA007485B1 publication Critical patent/EA007485B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Abstract

Изобретение относится к новым азотсодержащим бициклическим соединениям с биологической активностью, более конкретно к производным ксантина общей формулы (I)которые получают, исходя из соединений формул (III), (V) и (VI). Соединения общей формулы (I) могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, ингибирующей активность энзима ДПП-IV.

Description

Изобретение относится к новым азотсодержащим бициклическим соединениям с биологической активностью, более конкретно к производным ксантина общей формулы (I)
К2 способу их получения, фармацевтической композиции на их основе и способу ее получения.
Производные ксантина общей формулы (I) обладают ингибирующим действием на активность энзима дипептидилпептидазы-ΐν (ДПП-ΐν), и их можно применять для предупреждения или лечения болезней или состояний, которые связаны с повышенной активностью ДПП-ΐν или которым можно воспрепятствовать или которые можно ослабить в результате уменьшения ДПП-ΐν активности, особенно, сахарный диабет типа I или типа II, что позволяет применять производные ксантина общей формулы (I) или их физиологически переносимые соли в фармацевтических композицих.
Производные ксантина с биологической активностью известны, например, из международной заявки АО 2002/02560.
Задачей изобретения является расширение ассортимента производных ксантина с биологической активностью, а также фармацевтических композиций на их основе.
Поставленная задача решается соединениями общей формулы
где
К1 означает водород,
С1-4-алкилгруппу,
С3-5-алкенилгруппу,
2-пропен-1-ил-группу, замещенную метоксикарбонилгруппой,
С3-5-алкинилгруппу, фенил-С1-4-алкилгруппу, замещенную в фенильном кольце одним или двумя атомами фтора, одним или двумя атомами хлора, бромом, одной-тремя метилгруппами, бутил-, трифторметил-, гидрокси-, метокси-, нитро-, амино-, карбокси- или этоксикарбонилгруппой,
2-фенилэтилгруппу, замещенную в этильном радикале во 2-положении гидрокси-, метокси- или гидроксииминогруппой, фенилкарбонилметилгруппу, незамещенную или замещенную в фенильном кольце фтором или метил-, аминокарбонил-, аминосульфонил-, циан-, гидрокси-, метокси-, фенокси-, бензилокси-, 2-пропен-1ил-окси-, 2-пропин-1-ил-окси-, цианметокси-, (метоксикарбонил)метокси-, (аминокарбонил)метокси-, (метиламинокарбонил)метокси-, (диметиламинокарбонил)метокси-, метилсульфонилокси-, фенилсульфонилокси-, нитро-, амино-, (метоксикарбонил)метиламино-, ацетиламино-, метоксикарбониламино, метилсульфониламино-, бис-(метилсульфонил)амино-, аминокарбониламино-, диметиламинокарбониламино-, (метиламино)тиокарбониламино-, (этоксикарбониламино)карбониламино- или цианметиламиногруппой, фенилкарбонилметилгруппу, замещенную в фенильном кольце двумя метоксигруппами или бромом, или диметиламиногруппой,
2-(фенилкарбонил)этилгруппу,
2-фенилэтенилгруппу,
2-(фенокси)этилгруппу, фенилсульфанилметил- или фенилсульфинилметил группу, нафтилметил- или нафтилэтилгруппу, изоксазолилметил-, тиазолилметил-, пиридилметил-, бензо [б]изоксазолилметил-, бензо [б]изотиазолилметил-, (1Н-индазол-3-ил)метил-, хинолинилметил- или изохинолинилметилгруппу, причем, гетероцикл в каждом случае может быть замещен метилгруппой, изохинолинилметилгруппу, замещенную в изохинолиниловом радикале нитро- или аминогруппой, (1,2-дигидро-2-оксохинолин-4-ил)метилгруппу, хромен-4-он-3-ил-группу, пирролилэтил-, триазолилэтил-, тиенилэтил-, тиазолилэтил- или пиридилэтилгруппу, причем гете
- 1 007485 роцикл в каждом случае может быть замещен метилгруппой, тиенилкарбонилметилгруппу, метилгруппу, замещенную циклопропил-, циан-, карбокси-, аминокарбонил- или метоксикарбонилгруппой, этилгруппу, замещенную во 2-положении гидрокси-, метокси-, диметиламино-, карбокси- или метоксикарбонилгруппой, пропилгруппу, замещенную в 3-положении гидрокси-, метокси-, диметиламино-, карбокси- или метоксикарбонилгруппой,
2-оксопропилгруппу или амино- или бензоиламиногруппу,
К2 означает водород,
С1-6-алкилгруппу, этенилгруппу, 2-пропен-1-ил- или 2-пропин-1-илгруппу, фенилгруппу, фенил-С1-4-алкилгруппу, причем фенильное кольцо может быть замещено фтором, метил- или метоксигруппой, фенилкарбонилметилгруппу,
2-фенилэтенилгруппу, метилгруппу, замещенную циклопропил-, циан-, карбокси- или метоксикарбонилгруппой, или этилгруппу, замещенную во 2-положении циан-, гидрокси-, метокси- или диметиламиногруппой, К3 означает С4-6-алкенилгруппу,
1- циклопентен-1-ил-метил- или 1-циклогексен-1-ил-метилгруппу,
2- пропин-1-ил-, 2-бутин-1-ил- или 2-пентин-1-илгруппу, фенилгруппу, незамещенную или замещенную фтором или циан-, метил- или трифторметилгруппой, фенилгруппу, замещенную двумя метилгруппами, бензилгруппу, которая может быть замещена у фенильного кольца одним или двумя атомами фтора, йодом или циан-, нитро- или аминогруппой, фуранилметил- или тиенилметилгруппу, циклопропилметилгруппу,
К4 означает азетидин-1-илгруппу, замещенную аминометилгруппой, пирролидин-1-илгруппу, замещенную аминометилгруппой, пиперидин-1-илгруппу, замещенную в 3 положении амино-, метиламино-, или [(2-цианпирролидин-1-ил)карбонилметил] аминогруппой, причем пиперидин-1-илгруппа может быть дополнительно замещена метил- или этилгруппой,
3- аминопиперидин-1-илгруппу, в которой пиперидин-1-илгруппа в 4 положении дополнительно замещена гидроксигруппой,
3-аминопиперидин-1-илгруппу, в которой атом водорода во 2 положении вместе с атомом водорода в 5 положении заменены -СН2-СН2-мостиком, пиперидин-1-илгруппу, замещенную аминометилгруппой, пиперидин-3-илгруппу, гексагидроазепин-1-илгруппу, замещенную в 3 положении аминогруппой, [1,4]диазепан-1-илгруппу, замещенную в 6 положении аминогруппой,
3-аминопропилгруппу, циклогексилгруппу, замещенную аминогруппой,
2-аминоциклопентиламино- или 3-аминоциклопентиламиногруппу,
2-аминоциклогексиламино-, 2-(метиламино)циклогексиламино- или 3-аминоциклогексиламиногруппу,
Ы-(2-аминоциклогексил)метиламиногруппу, аминогруппу, замещенную радикалами К15 или К16, где К15 означает метил- или этилгруппу,
К16 означает 2-аминоэтилгруппу, причем этильный радикал незамещен или замещен одной или двумя метилгруппами или аминокарбонил-, метиламинокарбонил-, диметиламинокарбонил- или пирролидин-1-ил-карбонилгруппой, или означает амино- или метиламиногруппу, в которой атом азота замещен пирролидин-3-ил- или пиперидин-3-илгруппой, причем, если особо не оговорено, вышеназванные алкил- и алкенилгруппы могут быть линейными или разветвленными, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Карбоксигруппы в вышеприведенных радикалах могут быть заменены группами, переводимыми ίηνίνο в карбоксигруппу, или группами, отрицательно заряженными при физиологических условиях.
Далее амино- и иминогруппы в вышеприведенных радикалах могут быть замещены радикалом, от
- 2 007485 щепляемым ίη-νίνο. Такого рода группы описаны, например, в АО 98/46576 и Ν.Μ. Νίοίδοη с1 а1., в !п1егиайоиа1 1оигпа1 οί Рйагтасеийск 39, 75-85 (1987).
Под группой, переводимой ίη-νίνο в карбоксигруппу, имеют, например, в виду гидроксиметил-, карбоксигруппу, ^тарифицированную спиртом, у которой спиртовая группа предпочтительно представляет собой С1-6алканол, фенил-С1-3-алканол, С3-9-циклоалканол, причем С5-8циклоалканол дополнительно может быть замещен одной или двумя С1-3-алкилгруппами, С5-8циклоалканол, у которого метиленгруппа в 3- или 4-положении заменена атомом кислорода или иминогруппой, незамещенной или замещенной С1-3-алкил-, фенил-С1-3-алкил-, фенил-С1-3-алкилоксикарбонил- или С2-6 алканоилгруппой, и циклоалканольный радикал дополнительно может быть замещен одной или двумя С1-3-алкилгруппами, С4_7-циклоалкенол, С3-5-алкенол, фенил-С3-5-алкенол, С3-5 алкинол или фенил-С3-5-алкинол, при условии, что нет связи между атомом кислорода и атомом углерода, образующим двойную или тройную связь, С3-8-циклоалкил-С1-3-алканол, бициклоалканол с 8-10 атомами углерода, который дополнительно может быть замещен у бицикла одной или двумя С1-3-алкил-группами, 1,3-дигидро-3оксо-1-изобензфуранол или спирт формулы
Кр-СО-О-(КчСКг)-ОН, где
Кр означает С1-8-алкил-, С5-7-циклоалкил-, С1-8-алкилокси-, С5-7-циклоалкилокси-, фенил- или фенилС1-3-алкилгруппу,
К.,, означает водород, С1-3-алкил-, С5-7-циклоалкил- или фенилгруппу и
Кг означает водород или С1-3-алкилгруппу, под группой, отрицательно заряженной при физиологических условиях, понимают такие группы, как тетразол-5-ил-, фенилкарбониламинокарбонил-, трифторметилкарбониламинокарбонил-, С1-6алкилсульфониламино-, фенилсульфониламино-, бензилсульфониламино-, трифторметилсульфониламино-, С1-6-алкилсульфониламинокарбонил-, фенилсульфониламинокарбонил-, бензилсульфониламинокарбонилили перфтор-С1-6-алкилсульфониламинокарбонилгруппа и под радикалом, отщепляемым ίη-νίνο от амино- и иминогруппы, имеют в виду, например, гидрокси-, ацил-, фенилкарбонилгруппу, незамещенную или моно- и ди-замещенную фтором, хлором, бромом или йодом, С1-3-алкил- или С1-3-алкилоксигруппой, причем заместители могут быть одинаковыми или различными, имеют в виду пиридиноилгруппу или С1-16-алканоилгруппу, такую как формил-, ацетил-, пропиноил-, бутаноил-, пентаноил- или гексаноилгруппа, 3,3,3трихлорпропионил- или аллилоксикарбонилгруппа, имеют в виду С1-16-алкилоксикарбонил- или С1-16алкилкарбонилоксигруппу, у которых атомы водорода полностью или частично могут быть заменены атомами фтора или хлора, такие как метоксикарбонил-, этоксикарбонил-, пропоксикарбонил-, изопропоксикарбонил-, бутоксикарбонил-, трет-бутоксикарбонил-, пентоксикарбонил-, гексоксикарбонил-, октилоксикарбонил-, нонилоксикарбонил-, децилоксикарбонил-, ундецилоксикарбонил-, додецилоксикарбонил-, гексадецилоксикарбонил-, метилкарбонилокси-, этилкарбонилокси-, 2,2,2-трихлор-этилкарбонилокси-, пропилкарбонилокси-, изопропилкарбонилокси-, бутилкарбонилокси-, третбутилкарбонилокси-, пентилкарбонилокси-, гексилкарбонилокси-, октилкарбонилокси-, нонилкарбонилокси-, децилкарбонилокси-, ундецилкарбонилокси-, додецилкарбонилокси- или гексадецилкарбонилоксигруппа, имеют в виду фенил-С1-6-алкилоксикарбонилгруппу, такую как бензилкарбонил-, фенилэтоксикарбонил- или фенилпропоксикарбонилгруппа, имеют ввиду 3-аминопропионилгруппу, у которой аминогруппа может быть моно- или дизамещена С1-6-алкил- или С3-7-циклоалкилгруппой и заместители одинаковы или различны, имеют в виду С1-3-алкилсульфонил-С2-4-алкилоксикарбонил, С1-3алкилокси-С2-4-алкилокси-С2-4-алкилоксикарбонил-, Кр-СО-О-(КЧСКГ)-О-СО-, С|-6-алкил-СО^Н-(к,СК|)О-СО- или С1-6-алкил-СО-О-(К8СК1)-(К8СК1)-О-СО-группу, у которых Кр-Кг имеют значения, указанные выше,
К и К которые одинаковы или различны, означают водород или С1-3-алкилгруппу.
Наряду с этим значения насыщенных алкил- и алкилоксизаместителей, приведенные выше и ниже, которые содержат больше 2 атомов углерода, включают, если особо не оговорено, и их разветвленные изомеры, например, изопропил-, трет-бутил-, изобутил-группу и так далее.
Для К1 и К2 имеют, например, в виду значения: водород, метил-, этил-, пропил-, 2-пропил-, бутил-, 2-бутил, 2-метилпропил-, 2-пропен-1-ил-, 2-пропин-1-ил-, циклопропилметил-, бензил-, 2-фенилэтил-, фенилкарбонилметил-, 3-фенилпропилгруппа, 2-гидроксиэтил-, 2-метоксиэтил-, 2-этоксиэтил-, 2-(диметиламино)этил-, 2(диэтиламино)этил-, 3-гидроксипропил-, 3-метоксипропил-, 3-(диметиламино)пропил-, карбоксиметил-, (метоксикарбонил)метил-, 2-карбоксиэтил-, 2-(метоксикарбонил)этил-, 3-карбоксипропил-, 3-(метоксикарбонил)пропил-, (аминокарбонил)метилгруппа.
Для К3 имеют в виду, например, значения:
2- бутен-1-ил-, 3-бутен-1-ил-, 2-метил-2-бутен-1-ил-, 3-метил-2-бутен-1-ил-, 2,3-диметил-2-бутен-1ил-, 3 -метил-3-бутен-1 --ил-группа,
1-циклопентен-1-илметил-, 1-циклогексен-1-ил-метил-, 2-пропин-1-ил-, 2-бутин-1-ил-, фенил-, метилфенил-, бензилгруппа, фторбензил-, 2-фуранилметил-, 3-фуранилметил-, 2-тиенилметил- или 3тиенилметилгруппа.
Для К4 имеют, например, в виду значения:
3- аминопиперидин-1-ил-, 3 -(метиламино)пиперидин-1-ил-,
- 3 007485
3- [(2-цианпирролидин-1 -илкарбонилметил)амино] пиперидин-1 -ил-,
3-амино-2-метилпиперидин-1 -ил-,
3-амино-3 -метилпиперидин-1 -ил-,
3-амино-4-метилпиперидин-1 -ил-,
3-амино-5 -метилпиперидин-1 -ил-,
3-амино-6-метилпиперидин-1 -ил-, 3-амино-гексагидроазепин-1-ил-, (2-аминоциклопентил)амино-, (3-аминоциклопентил)амино-, (2-аминоциклогексил)амино- или (3-аминоциклогексил)аминогруппа.
Подгруппа, которую следует особо упомянуть, относится к таким соединениям общей формулы I, где Я1 -Я4 имеют значения, указанные выше, к их таутомерам, энантиомерам, диастереомерам, к их смесям и к их солям при дополнительном условии, что исключены соединения, где Я4 означает замещенную [1,4] диазепан-1 -ил-группы.
Предпочтительными согласно изобретению являются соединения общей формулы (I), где
Я1 означает водород, С1-4-алкилгруппу, С3-5-алкенилгруппу, 2-пропен-1-ил-группу, замещенную метоксикарбонилгруппой, Сз-5-алкинилгруппу, фенил-С1-4-алкилгруппу, в которой фенильное кольцо может быть замещено одним или двумя атомами фтора, одним или двумя атомами хлора, бромом, одной - тремя метилгруппами, трифторметил-, гидрокси-, метокси-, нитро-, амино-, карбокси- или этоксикарбонилгруппой, 2-фенилэтилгруппу, в которой этильный радикал во 2-положении замещен гидрокси-, метоксиили гидроксииминогруппой, фенилкарбонилметилгруппу, в которой фенильное кольцо может быть замещено фтором или метил-, аминокарбонил-, аминосульфонил-, циан-, гидрокси-, метокси-, фенокси-, бензилокси-, 2-пропен-1-ил-окси-, 2-пропин-1-ил-окси-, цианметокси-, (метоксикарбонил)метокси-, (аминокарбонил)метокси-, (метиламинокарбонил)метокси-, (диметиламинокарбонил)метокси-, метилсульфонилокси-, фенилсульфонилокси-, нитро-, амино-, (метоксикарбонил)метиламино-, ацетиламино-, метоксикарбониламино-, метилсульфониламино-, бис-(метилсульфонил)амино-, аминокарбониламино-, диметиламинокарбониламино-, (метиламино)тиокарбониламино-, (этоксикарбониламино)карбониламино- или цианметиламиногруппой, фенилкарбонилметилгруппу, в которой фенильное кольцо замещено двумя метоксигруппами или бромом, или диметиламиногруппой,
2-(фенилкарбонил)этилгруппу,
2-фенилэтенилгруппу,
2-(фенокси)этилгруппу, фенилсульфанилметил- или фенилсульфинилметилгруппу, нафтилметил- или нафтилэтилгруппу, изоксазолилметил-, тиазолилметил-, пиридилметил-, бензо [й]изоксазолилметил-, бензо [й]изотиазолилметил-, (1Н-индазол-3-ил)метил-, хинолинилметил- или изохинолинилметилгруппу, причем гетероцикл в каждом случае может быть замещен метилгруппой, изохинолинилметилгруппу, в которой изохинолинилгруппа замещена нитро- или аминогруппой, (1,2-дигидро-2-оксохинолин-4-ил)метилгруппу, пирролилэтил-, триазолилэтил-, тиенилэтил-, тиазолилэтил- или пиридилэтилгруппу, причем гетероцикл в каждом случае может быть замещен метилгруппой, тиенилкарбонилметилгруппу, метилгруппу, замещенную циклопропил-, циан-, карбокси-, аминокарбонил- или метоксикарбонилгруппой, этилгруппу, замещенную во 2-положении гидрокси-, метокси-, диметиламино-, карбокси- или метоксикарбонилгруппой, или означает пропилгруппу, замещенную в 3-положении гидрокси-, диметиламино-, карбокси- или метоксикарбонилгруппой,
2-оксопропилгруппу или амино- или бензоиламиногруппу,
Я2 означает водород, С1-6-алкилгруппу, этенилгруппу,
2-пропен-1-ил- или 2-пропин-1-ил-группу, фенилгруппу, фенил-С1-4-алкилгруппу, причем фенильное кольцо может быть замещено фтором, метил- или метокси-группой, фенилкарбонилметилгруппу,
2-фенилэтенилгруппу, метилгруппу, замещенную циклопропил-, циан-, карбокси- или метоксикарбонилгруппой, этилгруппу, замещенную во 2-положении циан-, гидрокси-, метокси- или диметиламиногруппой, Я3 означает С4-6алкенилгруппу,
1-циклопентен-1-ил-метил или 1-циклогексен-1-ил-метилгруппу,
- 4 007485
2- пропин-1-ил-, 2-бутин-1-ил- или 2-пентин-1-ил-группу, фенилгруппу, незамещенную или замещенную фтором или циан-, метил- или трифторметилгруппой, фенилгруппу, замещенную двумя метилгруппами, бензилгруппу, в которой фенильное кольцо незамещено или замещено одним или двумя атомами фтора, йодом или циан-, нитро- или аминогруппой, фуранилметил- или тиенилметилгруппу или циклопропилметилгруппу и
Я4 означает пиперидин-1-ил-группу, замещенную в 3-положении аминогруппой, причем пиперидин-1-ил-группа может быть дополнительно замещена метилгруппой,
3- аминопиперидин-1-ил-группу, в которой пиперидин-1-ил-группа в 4-положении дополнительно замещена гидроксигруппой,
3-аминопиперидин-1-ил-группу, в которой атом водорода во 2-положении вместе с атомом водорода в 5-положении заменены -СН2-СН2-мостиком, гексагидроазепин-1-ил-группу, замещенную в 3-положении аминогруппой, [1,4]диазепан-1-ил-группу, замещенную в 6-положении аминогруппой, циклогексилгруппу, замещенную в 3-положении аминогруппой,
2- аминоциклогексиламиногруппу, или аминогруппу, замещенную радикалами Я15 и Я16, где
Я15 означает метил- или этилгруппу,
Я16 означает 2-аминоэтилгруппу, причем этильный радикал незамещен или замещен одной или двумя метилгруппами или аминокарбонил-, метиламинокарбонил-, диметил-амино-карбонил- или пирролидин-1-ил-карбонилгруппой, причем, если другое особо не оговорено, вышеупомянутые алкил- и алкенилгруппы могут быть линейными или разветвленными, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Более предпочтительными согласно изобретению являются соединения формулы (I), где
Я1, Я2 и Я3 имеют значения, указанные в п. 2, и
Я4 означает пиперидин-1-ил-группу, которая в 3-положении замещена аминогруппой, причем пиперидин-1-ил-группа может быть дополнительно замещена метилгруппой,
3- аминопиперидин-1-ил-группу, в которой пиперидин-1-ил-группа дополнительно замещена в 4положении гидроксигруппой,
3-аминопиперидин-1-ил-группу, в которой атом водорода во 2-положении вместе с атомом водорода в 5-положении заменены -СН2-СН2-мостиком, гексагидроазепин-1-ил-группу, замещенную в 3-положении аминогруппой, циклогексилгруппу, замещенную в 3-положении аминогруппой, 2-аминоциклогексиламиногруппу, аминогруппу, замещенную радикалами Я15 и Я16, где
Я15 означает метил- или этилгруппу и
Я16 означает 2-аминоэтилгруппу, причем этильный радикал может быть замещен одной или двумя метилгруппами или аминокарбонил-, метиламинокарбонил-, диметиламинокарбонил- или пирролидин-1ил-карбонилгруппой, причем, если особо не оговорено, вышеназванные алкил- или алкенилгруппы могут быть линейными или разветвленными, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
В качестве примера можно привести следующие предпочтительные соединения общей формулы (I):
(1) 1,3-диметил-7-бензил-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (2) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(транс-2-аминоциклогексил)амино]ксантин, (3) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (4) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[цис-2-аминоциклогексил)амино]ксантин, (5) 1,3-диметил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (6) 1,3-диметил-7 -[(1 -циклопентен-1-ил)метил]-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (7) 1,3-диметил-7-(2-тиенилметил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (8) 1,3-диметил-7-(3-фторбензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (9) 1,3-диметил-7-(2-фторбензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (10) 1,3-диметил-7 - (4-фторбензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (11) 1,3-диметил-7-(2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (12) 1,3-бис-(циклопропилметил)-7-бензил-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (13) (Я)-1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (14) (8)-1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (15) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминогексагидроазепин-1-ил)ксантин, (16) гидрохлорид 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(цис-3 -аминоциклогексил)ксантина, (17) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -метил-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (18) 1 -(2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (19) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[Ы-(2-аминоэтил)метиламино ] ксантин,
- 5 007485 (20) 1-[2-(тиофен-2-ил)-этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (21) 1-[2-(тиофен-3-ил)-этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (22) 1-[2-(2-метилфенил)-этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (23) 1- [2-(3-метилфенил)-этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-- 1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (24) 1-[2-(3-метоксифенил)-этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (25) 1-((Е)-2-фенилвинил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (26) 1 -(2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3 -аминопиперидин-1-ил) ксантин, (27) 1-(2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (28) 1 -[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (29) 1-[2-(тиофен-3-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (30) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((8)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (31) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (32) 1-[(изохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (33) 1 - [(изохинолин-1 -ил)метил ]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (34) 1-[(1-нафтил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, а также их соли.
Соединения общей формулы I получают, согласно изобретению, тремя нижеследующими способами.
Первый способ
Соединение общей формулы (III)
где кЗ-к3 имеют значения, указанные в п.1, и
Ζ1 означает отщепляемую группу, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (IV)
Н-К4', (IV) где
К4' означает один из радикалов, указанных в п.1 для радикала К4, связанных через атом азота с ксантиновым ядром общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят ацилированием или сульфонилированием в соответствующее ациламино- или сульфониламиносоединение общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят алкилированием или восстановительным алкилированием в соответствующее алкильное соединение общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее нитрогруппу, при необходимости переводят восстановлением в соответствующее аминосоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее иминогруппу, при необходимости переводят нитрозированием и последующим восстановлением в соответствующее Ν-аминоиминосоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее С1-3-алкилоксикарбонилгруппу, при необходимости переводят путем расщепления сложноэфирной группы в соответствующее карбоксисоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), у которого К1 содержит карбонильную группу, при необходимости подвергают взаимодействию, например, с гидроксиламином, с получением соответствующего оксима общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную группу, при необходимости переводят этерификацией в соответствующий сложный эфир общей формулы (I) или полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную или сложноэфирную группу, при необходимости подвергают взаимодействию с амином с получением соответст
- 6 007485 вующего амида общей формулы (I).
Взаимодействие целесообразно осуществляют в таком растворителе, как изопропанол, бутанол, терагидрофуран, диоксан, толуол, хлорбензол, диметилформамид, диметилсульфоксид, метиленхлорид, этиленгликольмонометиловый эфир, этиленгликольдиэтиловый эфир или сульфолан, при необходимости, в присутствии неорганического или третичного органического основания, например карбонат натрия или гидроокись калия, третичного органического основания, например триэтиламин, или в присутствии Ν-этилдиизопропиламина (основание Хюнига), причем органические основания одновременно могут являться растворителем, и, при необходимости, в присутствии ускорителя реакции, такого как галогенид щелочного металла или катализатор на основе палладия при температуре между -20 и 180°С, предпочтительно при температуре между -10 и 120°С. Однако взаимодействие можно осуществлять и без растворителя или при избытке используемого соединения общей формулы IV.
Второй способ
В соединении общей формулы (V)
где К1, К2 и К3 имеют значения, указанные в п.1, и
К4 содержит Ν-трет-бутилоксикарбониламиногруппу или №трет-бутилоксикарбонил-№ алкиламиногруппу, причем алкильная группа №трет-бутилоксикарбонил-№алкиламиногруппы может быть замещена указанным в п.1 образом, удаляют защитную группу, полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят ацилированием или сульфонилированием в соответствующее ациламино- или сульфониламиносоединение общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят алкилированием или восстановительным алкилированием в соответствующее алкильное соединение общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее нитрогруппу, при необходимости переводят восстановлением в соответствующее аминосоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее иминогруппу, при необходимости переводят нитрозированием и последующим восстановлением в соответствующее Ν-аминоиминосоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее С1-3алкилоксикарбонилгруппу, при необходимости переводят путем расщепления сложноэфирной группы в соответствующее карбоксисоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), у которого К1 содержит карбонильную группу, при необходимости подвергают взаимодействию, например, с гидроксиламином, с получением соответствующего оксима общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную группу, при необходимости переводят этерификацией в соответствующий сложный эфир общей формулы (I) или полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную или сложноэфирную группу, при необходимости подвергают взаимодействию с амином с получением соответствующего амида общей формулы (I).
Отщепление трет-бутилоксикарбонилгруппы проводят предпочтительно при обработке кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота или при обработке бромтриметилсиланом или йодтриметилсиланом, при необходимости, с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, уксусный эфир, диоксан, метанол или диэтиловый эфир при температуре между 0 и 80°С.
где К1, К3 и К4 имеют значения, указанные в п.1 и
- 7 007485
Я2' означает защитную группу, удаляют защитную группу, полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят ацилированием или сульфонилированием в соответствующее ациламино- или сульфониламиносоединение общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят алкилированием или восстановительным алкилированием в соответствующее алкильное соединение общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее нитрогруппу, при необходимости переводят восстановлением в соответствующее аминосоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее иминогруппу, при необходимости переводят нитрозированием и последующим восстановлением в соответствующее Ν-аминоиминосоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее С1-3алкилоксикарбонилгруппу, при необходимости переводят путем расщепления сложноэфирной группы в соответствующее карбоксисоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), у которого Я1 содержит карбонильную группу, при необходимости подвергают взаимодействию, например, с гидроксиламином, с получением соответствующего оксима общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную группу, при необходимости переводят этерификацией в соответствующий сложный эфир общей формулы (I) или полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную или сложноэфирную группу, при необходимости подвергают взаимодействию с амином с получением соответствующего амида общей формулы (I).
Отщепление защитной группы проводят, например, с помощью кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, соляная кислота, серная кислота или с помощью кислого ионообменника в растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран, метанол, этанол или изопропанол или их смеси, причем, 2-(триметилсилил)этилоксиметилгруппа может быть отщеплена и с помощью фтористоводородной кислоты или с помощью соли фтористоводородной кислоты, такой как тетрабутиламмонийфторид.
Последующую этерификацию осуществляют, при необходимости, в растворителе или в смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, особенно предпочтительно в соответствующем спирте, при необходимости, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, или в присутствии средства, отбирающего воду, например, в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, треххлористого фосфора, пятиокиси фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид/№гидроксисукцинимида или 1-гидроксибензтриазола и, при необходимости, дополнительно в присутствии 4-диметиламинопиридина, Ν,Ν'-карбонилимидазола или трифенилфосфин/четыреххлористого углерода, целесообразно при температуре между 0 и 150°С, предпочтительно при температуре между 0 и 80°С.
Последующее образование эфиров может происходить и при взаимодействии соединения, содержащего карбоксигруппу с соответствующим алкилгалоидом.
Последующее ацилирование или сульфонирование осуществляют, при необходимости, в растворителе или в смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан с соответствующим ацильным или сульфонильным производным, при необходимости, в присутствии третичного органического основания или в присутствии неорганического основания, или в присутствии средства, отбирающего воду, например, в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, треххлористого фосфора, пятиокиси фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, П№-дициклогексилкарбодиимид/Ы-гидроксисукцинимида или 1-гидрокси-бензтриазола и, при необходимости, дополнительно в присутствии 4диметиламино-пиридина,
Ν,Ν'-карбонилимидазола или трифенилфосфин/четыреххлористого углерода, целесообразно при температуре между 0 и 150°С, предпочтительно, при температуре между 0 и 80°С.'
Последующее алкилирование осуществляют, при необходимости, в растворителе или в смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан с алкилирующим средством, таким как соответствующий галогенид или эфир сульфоновой кислоты, например метилйодид, этилбромид, диметилсульфат или бензилхлорид, при необходимости, в присутствии третичного органического основания или в присутствии неорганического основания целесообразно при температуре между 0 и 150°С, предпочтительно при температуре между 0 и 100°С.
Последующее восстановительное алкилирование осуществляют с соответствующими карбониль
- 8 007485 ными соединениями, такими как формальдегид, ацетальдегид, пропиональдегид, ацетон или бутиральдегид в присутствии комплексных гидридов металлов, таких как боргидрид натрия, боргидрид лития, триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, целесообразно при рН-значениях 6-7 и при комнатной температуре или в присутствии катализатора гидрирования, например, водородом в присутствии палладий/уголь, при давлении водорода от 1 до 5 бар. Метилирование можно осуществлять также в присутствии муравьиной кислоты в качестве восстановительного средства при повышенной температуре, например, при температуре между 60 и 120°С.
Последующее восстановление нитрогруппы осуществляют, например, водородом и катализатором, таким как палладий на активированном угле, двуокись платины или никель Рэнея, или с помощью других восстановительных средств, таких как железо или цинк в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота.
Последующее нитрозирование иминогруппы с последующим восстановлением до Ν-аминоиминосоединения осуществляют например, таким образом, что иминосоединение нитрозируют алкилнитритом, таким как изоамилнитрит, и образованное таким образом Ν-нитрозоиминосоединение в заключение восстанавливают непосредственно в Ν-аминоиминосоединение, для этого подходит, например, цинк в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота.
Последующее расщепление С1-3-алкилоксикарбонильной группы на карбоксигруппу, происходит, например, гидролитически с помощью кислоты, такой как соляная или серная кислота, или гидроокиси щелочного металла, такой как гидроокись лития, гидроокись натрия или гидроокись калия.
Последующее образование амида происходит при взаимодействии соответствующего реакционноспособного производного карбоновой кислоты с соответствующим амином, при необходимости, в присутствии растворителя или смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, причем используемый амин одновременно может служить растворителем, при необходимости, в присутствии третичного органического основания или в присутствии неорганического основания, или с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии средства, отбирающего воду, например, в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, треххлористого фосфора, пятиокиси фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, ^№-дициклогексилкарбодиимид/№гидроксисукцинимида или 1гидроксибензтриазола и, при необходимости, дополнительно в присутствии 4-диметиламинопиридина, Ν,Ν'-карбонилимидазола или трифенилфосфин/четыреххлористого углерода, целесообразно при температуре между 0 и 150°С, предпочтительно при температуре между 0 и 80°С.
В случае реакций взаимодействия, описанных выше, можно, при необходимости, защитить наличные реакционные группы, такие как гидрокси-, карбокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппа, во время превращения с помощью обычных защитных групп, которые после превращения опять отщепляют.
Например, в качестве защитных радикалов для гидроксигруппы подходят триметилсилил-, ацетил-, бензоил-, метил-, этил-, трет-бутил-, тритил-, бензил- или тетрагидропиранилгруппа, в качестве защитных радикалов для карбоксигруппы подходят триметилсилил-, метил-, этил-, трет-бутил- бензил- или тетрагидропиранилгруппа, в качестве защитных радикалов для амино-, алкиламино- или иминогруппы подходят формил-, ацетил-, трифторацетил-, этоксикарбонил-, трет-бутоксикарбонил-, бензилоксикарбонил-, бензил-, метоксибензил- или 2,4-диметоксибензилгруппа и для аминогруппы дополнительно подходит фталилгруппа. При необходимости, последующее отщепление использованного защитного радикала осуществляют, например, гидролитически в водном растворителе, например, в воде, изопропанол/воде уксусная кислота/воде, тетрагидрофуран/воде или диоксан/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии щелочи, такой как гидроокись натрия или гидроокись калия, или апротонно, например, в присутствии йодтриметилсилана, при температуре между 0 и 120°С, предпочтительно при температуре между 10 и 100°С.
Отщепление бензил-, метоксибензил- или бензилоксикарбонилгруппы осуществляют, например, водородолитически, например, водородом в присутствии катализатора, такого как палладий/уголь в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, при необходимости, при добавлении кислоты, такой как соляная кислота, при температуре между 0 и 100°С, однако предпочтительно при комнатной температуре между 20 и 60°С, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, предпочтительно от 3 до 5 бар. Отщепление 2,4-диметоксибензилгруппы однако происходит предпочтительно в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
Отщепление трет-бутил- или трет-бутилоксикарбонилгруппы осуществляют предпочтительно при обработке кислотой, такой как трифторуксусная или соляная кислота, или при обработке йодтриметилсиланом, при необходимости, с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, метанол или диэтиловый эфир.
Отщепление трифторацетилгруппы осуществляют предпочтительно при обработке кислотой, такой как соляная кислота, при необходимости, в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температуре между 50 и 120°С или при обработке натронным щелоком, при необходимости, в присутст
- 9 007485 вии растворителя, такого как тетрагидрофуран при температуре между 0 и 50°С.
Отщепление фталилгруппы осуществляют предпочтительно в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин или н-бутиламин в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан при температуре между 20 и 50°С.
Далее полученные соединения общей формулы I, разделяют, как упомянуто выше, на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, цис-/транс-смеси разделяют на их цис- и трансизомеры, и соединения, включающие, как минимум, один оптически активный атом углерода, разделяют на их энантиомеры.
Так, например, полученные цис-/транс-смеси можно хроматографически разделить на их цис- и транс-изомеры, полученные соединения общей формулы I, встречающиеся в виде рацематов, можно разделить известными методами (см. АШидег N. Ь. и Е1те1 Е. Ь. в Торюк ίη §1егеосйеш181гу, т. 6, \УПеу 1п1сг5с1спсс. 1971) на их оптические антиподы, и соединения общей формулы I с, как минимум, 2 асимметрическими атомами углерода, исходя из их физико-химических различий, можно разделить известными методами, например, хроматографически и/или фракционированной кристализацией на их диастереомеры, которые в том случае, если они выпадают в рацемической форме, можно разделить затем на энантиомеры, как указано выше.
Разделение на энантиомеры осуществляют предпочтительно разделением на колонках с хиральными фазами или при перекристаллизации из оптически активного растворителя, или при взаимодействии с оптически активным веществом, образующим с рацемическим соединением соли или производные, например, эфиры или амиды, в особенности, с кислотами и их активированными производными или со спиртами, и разделении полученной таким образом диастереомерной смеси солей или производных, например, исходя из их различной растворимости, причем из чистых диастереомерных солей или производных можно выделить свободные антиподы воздействием подходящих средств. К особенно используемым, оптически активным кислотам относятся, например, Ό- и Ь-формы винной кислоты или дибензоилвинная кислота, ди-о-толилвинная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, камферсульфоновая кислота, глутаминовая кислота, аспаргиновая кислота или хинная кислота. В качестве оптически активных спиртов имеют в виду, например, (+) - или (-) - ментол и в качестве оптически активного ацильного радикала в амидах, например, (+) - или (-) - ментилоксикарбонильный радикал.
Наряду с этим, полученные соединения формулы I могут быть переведены в их соли, особенно для фармацевтического применения в их физиологически переносимые соли, при взаимодействии с неорганическими или органическими кислотами. В качестве кислот имеются в виду соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или малеиновая кислота.
Используемые в качестве исходных веществ соединения общих формул III - VI или известны из литературы, или могут быть получены по способам, известным из литературы, (см. примеры I - XXXI).
Например, исходное соединение общей формулы III получают при взаимодействии теофиллинпроизводного, галоидированного в 8-положении с соответствующим образом замещенным алкилгалоидом.
Как уже отмечено вначале, соединения общей формулы I и их физиологически переносимые соли, согласно изобретению, обладают ценными фармакологическими свойствами, особенно проявляют ингибирующее действие на энзим ДПП-Γν.
Дальнейшим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, ингибирующая активность энзима ДНП-^, содержащая соединение формулы (I) или его физиологически переносимую соль, при необходимости, с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Фармацевтическую композицию по изобретению получают, совмещая соединение формулы (I) не химическим путем с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Биологические свойства новых соединений испытаны следующим образом:
Способность веществ и их соответствующих солей ингибировать активность ДНЛ-^ можно определить с помощью опыта, при котором экстракт линии клеток карциномы толстой кишки человека Сасо2 используют в качестве источника ДНПНМ Эта линия клеток получена из Ашепсап Туре Си11иге Со11есбоп (АТСС НТВ 37). Дифференциацию клеток для того, чтобы индуцировать экспрессию Д1П1-^, осуществляют, согласно описанию РеШег и др. в статье под заголовком 'Тпсгеакеб ехргекыоп о£ ш1е81ша1 се11 11пе Сасо-2 , опубликованной в Ргос. №11. Асаб. 8сг т. 90, стр. 5757-5761 (1993). Экстракт клеток получен из клеток растворенных в буфере (10 мМ трис НС1, 0,15М №С1, 0,04 1л.и. апротинина, 0,5% нонидетР40, рН 8,0) центрифугированием при 35,000 д в течение 30 мин при 4°С (для удаления осколков клеток).
Определение активности ДНЛ-Щ проводят следующим образом:
мкл раствора субстрата (АФК; АФК - это амидо-4-трифторметилкумарин), конечная концентрация 100 мкМ, помещают на черные пластины микротитра. 20 мкл буфера для определения активности (конечная концентрация 50 мМ трис НС1 рН 7,8, 50 мМ №С1, 1% ДМСО) добавляют пипеткой. Реакцию стартуют при добавлении 30 мкл растворенного Сасо-2 протеина (конечная концентрация 0,14 мкг протеина на ячейку). Тестируемые субстанции, подлежащие испытанию, предварительно разбавляют стандартным образом в 20 мкл, причем объем буфера для определения активности при этом соответственно уменьшают. Реакцию проводят при комнатной температуре, инкубационный период составляет 60 мин.
- 10 007485
После этого измеряют флуоресценцию на νΐείΟΓ 1420 Ми1Е1аЪе1 счетчике, причем длина волны возбуждающего света составляет 405 нм и длина волны излучаемого света составляет 535 нм. Холостые значения (соответствующие 0% активности) измеряют при загрузках без Сасо-2 протеина (объем заменяют буфером для измерения активности), контрольные значения, (соответствующие 100% активности) измеряют при загрузках без добавления субстанции. Эффективность действия каждой тестируемой субстанции, выраженной в виде 1С50 значения (1С50 означает такую концентрацию тестируемой субстанции, при которой активность Сасо-2 протеина подавляется на 50%), расчитывают из кривых эффективностей доз, каждая из которых содержит 11 точек. При этом получены следующие результаты.
Соединение Ингибирование ДПП IV
(№ примера) 1С50 [нМ]
1(2) 82
1 (б) 230
1 (15) 624
1 /1 70
-Ь \ -Ь / / м
1 (19) 2770
1 (21) 124
1 (25) 56
1 (27) 125
1(28) 166
1 (30) 2050
1 (34) 205
1(35) 95
1 (55) 142
1 (60) 57
1 (62) 167
1 (70) 32
1 (97) 212
1 (121) 10
2 (1) 22
2 (22) 66
2 (28) 5
2 (56) 64
О 1ПП\ η о
\ ' ! £* £*
2 (85) 17
2 (88) 6
2 (113) 20
2(119) 2
2 (127) 22
2(131) 127
2(136) 3
6 55
Соединения, полученные согласно изобретению, хорошо переносимы, например при оральном применении 30 мг/кг соединения примера 1(2) на крысах не наблюдалось никаких токсических побочных эффектов.
Если исходить из способности ингибирования активности ДПП-ΐν, то соответствующие изобретению соединения общей формулы I и их соответствующие фармацевтически приемлемые соли пригодны
- 11 007485 для лечения таких состояний и болезней, на которые может быть оказано влияние через ингибирование активности ДПП-ΐν. Поэтому следует ожидать, что соединения, согласно изобретению, подходят для предупреждения или лечения таких болезней или состояний, как сахарный диабет типа I и типа II, диабетические осложнения, метаболические ацидоз или кетоз, резистентность к инсулину, дислипидемии разного происхождения, артрит, атеросклероз и родственные заболевания, ожирение, трансплантация гомотрансплантанта и остеопорозы, вызванные кальцитонином. Кроме того, эти субстанции подходят для предотвращения дегенерации В-клеток, как, например, апоптоз или некроз панкреатических В-клеток. Далее эти субстанции подходят для улучшения функциональности панкреатических клеток или для ее восстановления, наряду с этим для увеличения числа и размеров панкреатических В-клеток. Дополнительно, что обосновано ролью подобных глюкагону пептидов (С1исадоп-Ь1ке РерОйе = СЬР), таких как, например, СЬР-1 и СЬР-2 и их связью с ДПП-ΐν ингибированием, ожидается, что соединения, согласно изобретению, подойдут среди прочего для достижения успокаивающего или снимающего страх эффекта, кроме того для положительного влияния на катаболические послеоперационные состояния или гормональные ответы на стресс или для понижения смертности и болезненности после инфаркта миокарда. Кроме того, они пригодны для лечения всех состояний, которые связаны со всеми упомянутыми выше эффектами и проявляются через СЬР-1 или СЬР-2. Соединения, согласно изобретению, применимы также в качестве диуретиков или антигипертензивных средств и для предупреждения и лечения острого отказа почек. Эти соединения также пригодны для предупреждения и лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника. Кроме того, ожидается, что ингибиторы ДПП-ΐν, а значит и соединения, согласно изобретению, могут оказаться пригодными для лечения бесплодия или для улучшения репродуктивной способности у человека или в организме млекопитающих животных, особенно в том случае, если бесплодие связано с резистентностью к инсулину или с поликистозным яичниковым синдромом. Далее эти вещества способны влиять на состояния с нехваткой гормона роста, которые связаны с малым ростом.
Соединения, согласно изобретению, могут применяться и в комбинации с другими активными веществами. К терапевтическим средствам, пригодным для такой комбинации, относятся, например, антидиабетики, такие как метформил, сульфонилмочевины (например, глибенкламид, толбутамид, глимепирид), натеглиниды, репаглиниды, тиазолидиндионы (например, розиглитазон, пиоглитазон), РРЛКгамма-агонисты (например, С1 262570), ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза), альфа-2-антагонисты, инсулин и аналоги инсулина, СЬР-1 и СЬР-1 аналоги (например, эксендин-4) или амулин. Наряду с этим, ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1, субстанции, которые влияют на дерегулированние производства глюкозы в печени, такие как, например, ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы или фруктоза-1,6-бисфосфатазы, гликогенфосфорилазы, антагонисты глюкагонрецептора и ингибиторы фосфоэнолпируват-карбоксикиназы, гликогенсинтазекиназы или пируватдегидрокиназы, средств, понижающих содержание липида в крови, таких как ингибитор НМС-СоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин), фибраты (например, безафибрат, фенофибрат), никотиновая кислота и ее производные, ингибиторы ресорбции холестерола, такие как, например, эзетимиб, субстанции, образующие желчную кислоту, например, колестирамин, вещества, повышающие НОЬ, такие как, например, ингибиторы СЕТР или регуляторы АВС1 или активные вещества для лечения ожирения, такие как сибутрамин или тетрагидролипстатин или ββ-агонистин, такие как 8В-418790 или АО-9677.
Наряду с этим, подходят комбинации с медикаментами оказывающими влияние на высокое кровяное давление, такими как, например, АН антагонисты или АСЕ ингибиторы, диуретики, β-блокираторы и другие или комбинации из них.
Дозировка, необходимая для достижения соответствующего эффекта, составляет целесообразно при внутривенном введении от 1 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг, а при оральном введении от 1 до 1000 мг, предпочтительно, от 1 до 100 мг, в каждом случае от 1 до 4х ежедневно. Кроме того, соединения формулы I, полученные согласно изобретению, при необходимости, в комбинации с другими активными веществами можно переработать вместе с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например, кукурузным крахмалом, молочным сахаром, сахаром-сырцом, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, вода/этанолом, вода/глицерином, вода/сорбитом, вода/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или субстанциями, содержащими жир, такими как твердый жир или присущие ему смеси, в обычные галеновые готовые формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии или хлопья.
Примеры, приведенные ниже, подробнее поясняют изобретение.
Получение исходных соединений:
Пример I. 1,3-диметил-7-бензил-8-хлорксантин
Смесь из 20 г 8-хлортеофилина, 150 мл диметилформамида, 10,2 мл бензилбромида и 15,5 мл Νэтил-диизопропиламина перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
Реакционную смесь выливают в 600 мл воды. Твердое вещество отсасывают под вакуумом, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат.
- 12 007485
Выход: 14,6 г (51% от теор.).
Температура плавления: 155°С.
Яг -значение: 0,84 (силикагель, эфир уксусной кислоты/метанол = 9:1).
Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:
(1) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин, температура плавления: 104°С, масс-спектр (ЭУ = электронный удар): т/ζ = 282, 284 [М]+.
(2) 1,3-диметил-7-(2-бутин-1-ил)-8-хлорксантин, температура плавления: 105-108°С,
Ягзначение: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 20:1).
(3) 1,3-диметил-7 -[(1 -циклопентен-1-ил)метил]-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 20:1).
(4) 1,3-диметил-7-(2-тиенилметил)-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 50:1), масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 310, 312 [М]+.
(5) 1,3-диметил-7-(3-фторбензил)-8-хлорксантин,
Яг-значение: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 20:1).
(6) 1,3-диметил-7-(2-фторбензил)-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 322, 324 [М]+.
(7) 1,3 -диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(цис-3 -трет-бутил-оксикарбониламиноциклогексил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ') : т/ζ = 446 [М+Н] + .
(ЭСИ = электроспрей ионизация = с1се1го8ргау ίοηίδαΐίοη = Ε8Ι).
(8) 1,3-диметил-7-(4-фторбензил)-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 20:1).
(9) 1,3-диметил-7-(2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 10:1).
(10) 3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин, температура плавления: 226-228°С,
Ягзначение: 0,66 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 269, 271 [М+Н] + .
(11) 3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 313, 315 [М+Н]+
Ягзначение: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 10:1), (12) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пропил] ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 406 [М+Н] + .
(13) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-ил]ксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната калия в диметилформамиде при 60°С, масс- спектр (ЭСИ) : т/ζ = 432 [М+Н]+.
(14) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[транс-2-(трет-бутилоксикарбониламино)циклогексил]ксанин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ - 446 [М+Н]+.
(15) 1,3-диметил-7-(2-пентин-1-ил)-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 281, 283 [М+Н]+.
(16) 3 -метил-7-бензил-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 291, 293 [М+Н]+.
(17) 3 -метил-7-циклопропилметил-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 254, 256 [М+Н]+.
(18) 3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 253, 255 [М+Н]+.
(19) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 327,329 [М+Н]+.
(20) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)циклогексил]ксантин (цис/транс-смесь), масс-спектр (ЭСИ) : т/ζ = 446 [М+Н]+.
(21) 1,3-диметил-7- [(тиофен-3 -ил)метил]-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,42 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1).
(22) 1,3-диметил-7-[(тиофен-2-ил)метил]-8-хлорксантин, 'Н-ЯМР (300 Мгц, СЭС13): характеристические сигналы у 3,40 и 3,52 мд (в каждом случае 8, в каждом случае 3Н), 5,70 мд (8, 2Н), 6,95 мд (т, 1Н), 7,25 мд (т, 2Н).
(23) 1,3-диметил-7- [(фуран-3 -ил)метил]-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,44 (силикагель, уксусный эфир/гексан = 1:1).
(24) 1,3-диметил-7-[(фуран-2-ил)метил]-8-хлорксантин,
- 13 007485
Назначение: 0,50 (силикагель, уксусный эфир/гексан = 1:1).
(25) 1,3-диметил-7-(2-пропин-1ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,33 (силикагель, уксусный эфир/гексан = 1:1).
(26) 1,3-диметил-7-(2,3-диметил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,51 (силикагель, уксусный эфир/гексан = 1:1).
(27) 1,3-диметил-7-((Е)-2-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,57 (силикагель, уксусный эфир/гексан = 1:1).
(28) 1,3-диметил-7-[(циклогексен-1 -ил)-метил]-8-хлорксантин,
Назначение: 0,62 (силикагель, уксусный эфир/гексан = 1:1).
(29) 1,3-диметил-7-[(циклопентен-1 -ил)-метил]-8-хлорксантин,
Назначение: 0,54 (силикагель, уксусный эфир/гексан = 1:1).
(30) 1,3-диметил-7-((2)-2-метил-2-бутен-1-ил)-8-(пиперазин-1-ил)ксантин,
Нгзначение: 0,51 (силикагель, уксусный эфир/гексан = 1:1).
(31) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3-ил]-ксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната калия, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 432 [М+Н]+.
(32) 1,3-диметил-7 -[(2-нафтил)метил]-8-хлорксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната калия,
Назначение: 0,60 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 377, 379 |Μ+Να|'.
(33) 1,3-диметил-7 -[(1 -нафтил)метил]-8-хлорксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната калия,
Назначение: 0,60 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 355, 357 [М+Н]+.
(34) 1,3-диметил-7-(2-циано-бензил)-8-хлорксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната калия,
Нгзначение: 0,60 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 330, 332 [М+Н]+.
(35) 1,3-диметил-7-(3 -цианобензил)-8-хлорксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната калия,
Назначение: 0,60 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 330, 332 [М+Н]+.
(36) 1,3-диметил-7-(3,5-дифторбензил)-8-хлорксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната калия,
Назначение: 0,60 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 340, 342 [М]+.
(37) 1,3-диметил-7-(4-цианобензил)-8-хлорксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната калия,
Назначение: 0,60 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 329, 331 [М]+.
(3 8) 1,3-диметил-7-(3 -нитробензил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,60 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 350, 352 [М+Н] + .
(3 9) 1,3-диметил-7-(4-нитробензил)-8-хлорксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната калия,
Назначение: 0,60 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1).
(40) 3 -метил-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин,
Нгзначение: 0,60 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1).
масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 316, 318 [М+Н]+.
(41) 1,3-диметил-7-(2-нитробензил)-8-хлорксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната калия,
Назначение: 0,60 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1).
(42) 1,3-диметил-7-(2-йодбензил)-8-хлорксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната калия, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 431, 433 [М+Н]+.
Пример II. (Н)-1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]ксантин
Смесь из 1 г 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантина, 1,32 г (Н)-третбутилоксикарбониламинопиперидина, 1 мл триэтиламина и 10 мл диметилформамида перемешивают в течение двух с половиной дней при 50°С. Реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и в заключение экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу сушат, отгоняют растворитель и остаток перемешивают с диэтиловым эфиром. Твердое вещество отсасывают под вакуумом и сушат.
- 14 007485
Выход: 1,0 г (63% от теор.).
Температура плавления: 164°С.
Назначение: 0,36 (окись алюминия, циклогексан/уксусный эфир = 1:1).
Аналогично примеру II получены следующие соединения:
(1) (8)-1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил] ксантин, температура плавления 164°С, масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 445 [М-Н]-.
(2) 1,3 -диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)гексагидроазепин-1ил] ксантин, температура плавления 154°С, масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 459 [М-Н]-.
(3) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[4-(трет-бутилоксикарбониламино)гексагидроазепин-1ил] ксантин, масс-спектр ЭСИ-): т/ζ = 459 [М-Н]-, Назначение: 0,67 (силикагель, уксусный эфир).
(4) 1,3 -диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)-4-метилпиперидин-
1-ил] ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 461 [М+Н]+,
Назначение: 0,88 (силикагель, уксусный эфир/метанол = 5:1).
(5) 1 -метил-3 -(4-метоксибензил)-7-бензил-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил] ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 575 [М+Н]+,
Назначение: 0,74 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 95:5).
(6) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{Н-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)этил]-Ы-этиламино }ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 435 [М+Н]+.
(7) 1-метил-3-гексил-7-бензил-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, температура плавления: 152-159°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 539 [М+Н]+.
(8) 1-метил-3 -(2-триметилсиланил-этоксиметил)-7-бензил-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия при 120°С, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 485 [М+Н]+.
(9) 1 -метил-3-(2-гидроксиэтил)-7-бензил-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил] ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия при 110°С, Назначение: 0,41 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. Водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 499 [М+Н]+.
(10) 1 -(2-фенилэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]-ксантин, получение осуществляют с основанием Хюнига при 100°С, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 537 [М+Н]+.
(11) 1 -(2-фенилэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[(Н)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]-ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 537 [М+Н]+.
(12) 1,3 -диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-{2-[(трет-бутилоксикарбониламино)метил]пиперидин1-ил}-ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия и йодидом натрия в диметилсульфоксиде при 120°С,
Назначение: 0,73 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 461 [М+Н]+.
(13) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{1-[(трет-бутилоксикарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия в диметилсульфоксиде при 130°С,
Нгзначение: 0,50 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ+) : т/ζ = 433 [М+Н]+.
(14) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{Ы-[1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3-ил]-Νметиламино}ксантин, получение осуществляют с основанием Хюнига, 4-диметиламинопиридином и карбонатом натрия в диметилсульфоксиде при 150°С,
Назначение: 0,62 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 461 [М+Н]+.
(15) 3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[(8)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
Н^-значение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 433 [М+Н]+.
(16) 1,3 -диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-{[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-ил] амино} ксантин, получение осуществляют с основанием Хюнига и 4-диметиламинопиридином в диметилсульфоксиде при 100°С, Нгзначение: 0,81 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак =9:1:0,1).
(17) 1,3 -диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-{[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3 -ил] ами- 15 007485 но (ксантин, получение осуществляют с основанием Хюнига и 4-диметиламинопиридином в диметилсульфоксиде при 100°С, Кгзначение: 0,37 (силикагель, уксусный эфир/гексан = 7:3).
(18) 3 -метил-7 - (3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1- ил]ксантин,
К-значение: 0,49 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 5:4:1), масс-спектр (ЭСИ) : т/ζ = 433 [М+Н]+.
(19) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-Щ-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пирролидин-3-ил |-Νметиламино (ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия в диметилсульфоксиде при 160°С,
К-значение: 0,62 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), массспектр (ЭСИ'): т/ζ = 447 [М+Н]+.
(20) 1 -[2-(2-нитрофенил)-этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин,
Кгзначение: 0,34 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол 7:2:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 582 [М+Н]+.
(21) 1-[2-(3,5-дифторфенил)-этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин,
К-значение: 0,38 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол 7:2:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 573 [М+Н]+.
(22) 1 -[2-(2,6-дифторфенил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин,
К-значение: 0,38 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол 7:2:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 573 [М+Н]+.
(23) 3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил] ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 433 [М+Н]+.
(24) 1-[2-(3,5-диметилфенил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин, масс-спектр (ЭСИ3): т/ζ = 565 [М+Н]+.
(25) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[цис-2-(трет-бутилоксикарбониламино)циклопропиламино] ксантин,
К-значение: 0,41 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 419 [М+Н]+.
(26) 3 -метил-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия в диметилсульфоксиде, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 478 [М+Н]+.
(27) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[4-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазин-1 -ил] ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия при 100°С,
К-значение: 0,70 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир 1:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 537 [М+Н]+.
(28) 1-[2-(3-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, масс-спектр (ЭСИ') : т/ζ = 596 [М+Н]+.
(29) 1-(2-фенил-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[4-(трет-бутилоксикарбониламино)гомопиперазин-1-ил] ксантин,
Кгзначение: 0,70 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир 1:1).
(30) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-{4- [(трет-бутилоксикарбониламино)метил]-пиперидин1-ил(ксантин, получение осуществляют в 1-метилпирролидоне при 135°С, К-значение: 0,69 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 461 [М+Н]+.
(31) 1,3 -диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-{3-[(трет-бутилоксикарбониламино)метил]пиперидин1-ил(ксантин, получение осуществляют в 1-метилпирролидоне при 135°С, К-значение: 0,74 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 461 [М+Н]+.
(32) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[транс-2-(трет-бутилоксикарбониламино)циклобутиламино] ксантин, получение осуществляют в присутствии основания Хюнига в 1-метилпирролидоне при 135°С,
Кгзначение: 0,65 (силикагель, уксусный эфир/петролейный эфир = 8:2), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 433 [М+Н]+.
- 16 007485 (33) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-{Ы-[(8)-2-(трет -бутилоксикарбониламино )-1-метилэтил]-Ы-метиламино } ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия в диметилсульфоксиде, ^значение: 0,69 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 435 [М+Н]+.
(34) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{Ы-[(К)-2-(трет-бутилоксикарбониламино)-1 -метилэтил |-Ν -метиламино } ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия в диметилсульфоксиде,
Назначение: 0,32 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 435 [М+Н]+.
(35) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[цис-2-(трет-бутилоксикарбониламино)циклогексиламино] ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия в диметилсульфоксиде,
Назначение: 0,35 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир 1:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 461 [М+Н]+.
(36) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[6-(трет-бутилоксикарбониламино)[ 1,4] диазепин-1ил] ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия в диметилсульфоксиде, Назначение: 0,08 (силикагель, метиленхлорид/метанол 95:5).
(37) 1 - [(пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутил-оксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия в диметилсульфоксиде,
Назначение: 0,43 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 524 [М+Н]+.
(38) 1,3 -диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8- [транс-2-(трет-бутилоксикарбониламино)циклопентиламино] ксантин, получение осуществляют в присутствии основания Хюнига в 1-метилпирролидоне при 135°С, температура плавления: 177-179°С, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 447 [М+Н]+.
(3 9) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)циклогексиламино]ксантин (цис/транс смесь), получение осуществляют в присутствии основания Хюнига в 1-метил-2-пирролидоне при 135°С, Назначение: 0,36 (силикагель, уксусный эфир/петролейный эфир 1:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 459 [М+Н]+.
(40) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[цис-2-(трет-бутилоксикарбониламино)циклопентиламино] ксантин, температура плавления: 175-178°С, масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 445 [М-Н]-.
(41) 1 -[(изохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия в диметилсульфоксиде,
Нгзначение: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол 95:5).
(42) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[цис-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)циклопентиламино] ксантин, получение осуществляют в присутствии основания Хюнига в 1-метил-2-пирролидоне при 135°С, Назначение: 0,36 (силикагель, уксусный эфир/петролейный эфир 1:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 447 [М+Н]+.
(43) 1 - [(пиридин-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия в диметилсульфоксиде,
Назначение: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол 95:5), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 524 [М+Н]+.
(44) 1 - [(пиридин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия в диметилсульфоксиде,
Назначение: 0,28 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 524 [М+Н]+.
(45) 1 -[(изохинолин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[(Н)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилсульфоксиде,
Назначение: 0,37 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 574 [М+Н]+.
(46) 1-[(изохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(3)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилсульфоксиде,
Нгзначение: 0,37 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 574 [М+Н]+.
(47) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбонилами
- 17 007485 но)-3 -метилпиперидин-1 -ил] ксантин,
Назначение: 0,51 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир/метанол = 6:3:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 565 [3М+Н]+.
(48) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)-3 -метилпиперидин-1ил]ксантин,
Н-значение: 0,48 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир/метанол = 6:3:1), масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 460 [М]+.
(49) 1,3 -диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-{Ы-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-диметиламино-3-оксопропил]-Ы-метиламино}ксантин, ^{-значение: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 492 [М+Н]+.
(50) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-{Ы-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-амино-3 оксопропил]-Ы-метиламино }ксантин,
Назначение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 463 [М+Н]+.
(51) 1 -[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия в диметилсульфоксиде, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 596 [М+Н]+.
(52) 1 - [(изохинолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия в диметилсульфоксиде,
Назначение: 0,48 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 574 [М+Н]+.
(53) 1-[(1 -метил-1Н-индазол-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия в диметилсульфоксиде, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 577 [М+Н]+.
(54) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{Ы-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-оксо-3-(пирролидин-1 -ил)пропил]-Ы-метиламино }ксантин, получение осуществляют с основанием Хюнига в Ν-метилпирролидиноне, температура плавления: 173-175°С, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 518 [М+Н]+.
(55) 1,3 -диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-{№[2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3 -метиламино3-оксопропил ΙΝ-метиламино }ксантин, получение осуществляют с основанием Хюнига в Ν-метилпирролидине, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 478 [М+Н]+.
(56) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 467 [М+Н]+.
(57) 1 -метил-3-[2-(4-метоксифенил)этил]-7-(2-цианобензил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната натрия в диметилсульфоксиде,
Назначение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 614 [М+Н]+.
(58) 1-метил-3-(2-фенилэтил)-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)-пиперидин-1ил]-ксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната натрия в диметилсульфоксиде, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 584 [М+Н]+.
(59) 1 - [(хинолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]-ксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната натрия в диметилсульфоксиде, Назначение: 0,50 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 574 [М+Н]+.
(60) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[эндо-6-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]ксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната калия и основания Хюнига в диметилсульфоксиде,
Назначение: 0,52 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 473 [М+Н]+.
(61) 1 - [(хинолин-8-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната натрия в диметилсульфоксиде,
- 18 007485
Ягзначение: 0,73 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 574 [М+Н]+.
(62) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[экзо-6-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]ксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната калия и основания Хюнига в диметилсульфоксиде,
Я^-значение: 0,45 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 473 [М+Н]+.
(63) 1-[2-(3-цианофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната натрия в диметилсульфоксиде,
Ягзначение: 0,33 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир =1:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 576 [М+Н]+.
(64) 1-[2-(3-аминосульфонилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната натрия в диметилсульфоксиде,
Я^-значение: 0,15 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 628 [М+Н]+.
(65) 1 -[2-(3 -аминокарбонилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната натрия в диметилсульфоксиде,
Я^-значение: 0,36 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 594 [М+Н]+.
Пример III. 3-(трет-бутилоксикарбониламино)гексагидроазепин г 1-бензил-3-(трет-бутилоксикарбониламино)гексагидроазепина в 20 мл метанола гидрируют 24 ч при комнатной температуре и давлении водорода 3 бар в присутствии 200 мг палладия на активном угле (10% Рк). После этого катализатор отсасывают под вакуумом и отгоняют растворитель из фильтрата до сухого вещества.
Выход: 1,3 г (90% от теор.), температура плавления: 78°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 215 [М+Н]+.
Аналогично примеру III получены следующие соединения:
(1) (8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин, температура плавления: 122°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 201 [М+Н]+.
(2) (Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин, исходное вещество (Я)-1-бензил-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин получают аналогично (8)-энантиомеру, известному из литературы (Мооп, 8ипд-Нтаи; Ьее 8ирп; 8уп111. Соттип.; 28; 21; 1998; 3919-3926), температура плавления: 119°С, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 201 [М+Н]+, (3) 4-(трет-бутилоксикарбониламино)гексагидроазепин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 215 [М+Н]+, Ягзначение: 0,02 (окись алюминия, циклогексан/уксусный эфир = 1:1).
(4) 3-(трет-бутилоксикарбониламино)-4-метилпиперидин, сырой продукт далее непосредственно превращают в соединение примера II (4).
(5) 6-(трет-бутилоксикарбониламино)-[1,4] диазепин, исходное вещество 1,4-дибензил-6-(трет-бутилоксикарбониламино)-[1,4]диазепин получено аналогично описанному в 1Не1егосус1. СЬет., 1995, 32, 637-642, сырой продукт далее непосредственно превращают в соединение примера 2 (36).
(6) диметиламид 2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-метиламинопропионовой кислоты, Ягзначение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 4 0:10:1, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 246 [М+Н]+.
(7) амид 2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-метиламинопропионовой кислоты,
Ягзначение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 40:10:1, масс-спектр (ЭСИ+) : т/ζ = 218 [М+Н]+.
(8) 2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-метиламино-1-(пирролидин-1 -ил)пропан-1 -он.
В качестве катализатора используют гидроокись палладия (II). Масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 272 [М+Н]+.
(9) 2-(трет-бутилоксикарбониламино)-1,3-бис(метиламино)пропан-1-он.
В качестве катализатора используют гидроокись палладия (II). Масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 232 [М+Н]+.
(10) эндо-6-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-азабицикло[2,2,2]октан,
Ягзначение: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:0,1, массспектр (ЭСИ+): т/ζ = 227 [М+Н]+.
(11) экзо-6-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-азабицикло[2,2,2]октан,
Ягзначение: 0,27 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1.
- 19 007485 (12) 1-(трет-бутилоксикарбонил)-3-амино-4-гидроксипиперидин,
Назначение: 0,17 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:0,1, массспектр (ЭСИ+): т/ζ = 217 [М+Н]+.
Пример IV. 1-бензил-3-(трет-бутилоксикарбониламино)гексагидроазепин получают при взаимодействии 1-бензил-3-аминогексагидроазепина с ди-трет-бутиловым эфиром пироуглекислоты, температура плавления: 48-50°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 305 [М+Н]+.
Аналогично примеру (IV) получают следующие соединения:
(1) 1-бензил-4-(трет-бутилоксикарбониламино)гексагидроазепин, масс-спектр (ЭСИ') : т/ζ = 305 [М+Н]+,
Назначение: 0,7 9 (окись алюминия, циклогексан/уксусный эфир = 1:1).
(2) 3-(трет-бутилоксикарбониламино)-4-метилпиридин, получение осуществляют с натрий-бис(триметилсилил)амид/ди-трет-бутиловым эфиром пироглекислоты в тетрагидрофуране при 0°С,
Нгзначение: 0,45 (силикагель, уксусный эфир).
(3) 1-(трет-бутилоксикарбонил)-3-[(2,2,2-трифторацетил)амино]пирролидин, получение осуществляют с триэтиламином в тетрагидрофуране,
Назначение: 0,77 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 281 [М+Н]+.
(4) транс-2-амино-1-(трет-бутилоксикарбониламино)циклобутан, получение осуществляют с ди-трет-бутиловым эфиром пироугольной кислоты в присутствии 1Н натрового щелока в метаноле при 0°С,
Назначение: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 187 [М+Н]+.
(5) (8)-1 -(трет-бутилоксикарбониламино)-2-метиламинопропан, получение осуществляют с ди-трет-бутиловым эфиром пироугольной кислоты в присутствии основания Хюнига в метаноле, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 189 [М+Н]+,
Нгзначение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1).
(6) (Н)-1-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-метиламинопропан, получение осуществляют с ди-трет-бутиловым эфиром пироугольной кислоты в присутствии основания Хюнига в метаноле, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 189 [М+Н]+, (7) 1,3 -диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-метилпропиламино]ксантин, получение осуществляют с ди-трет-бутиловым эфиром пироугольной кислоты в присутствии основания Хюнига в метаноле,
Н^-значение: 0,82 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1).
(8) цис-3 -амино-1 -(трет-бутилоксикарбониламино)циклопентан, получение осуществляют с ди-трет-бутиловым эфиром пироугольной кислоты в присутствии 1Н натрового щелока в метаноле,
Назначение: 0,63 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 40:10:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 201 [М+Н]+.
(9) эндо-6-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-бензил-2-аза-бицикло-[2,2,2]октан,
Назначение: 0,53 (окись алюминия, циклогексан/уксусный эфир = 9:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 317 [М+Н]+.
(10) экзо-6-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-бензил-2-азабицикло[2,2,2]октан,
Назначение: 0,37 (окись алюминия, циклогексан/уксусный эфир = 9:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 317 [М+Н]+.
Пример V.
1,3-диметил-8-(цис-3-трет-бутилоксикарбониламиноциклогексил)ксантин получают из соединения примера VI при обработке 4Н натровым щелоком в метаноле при 100°С в автоклаве, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 378 [М+Н]+.
Аналогично примеру (V) получают следующие соединения:
(1) 1,3-диметил-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пропил] ксантин,______ масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 338 [М+Н]+.
(2) 1,3-диметил-8-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-ил]ксантин.
(3) 1,3-диметил-8-[транс-2-(трет-бутилоксикарбониламино)циклогексил]ксантин,______ масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 378 [М+Н]+.
(4) 1,3-диметил-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)циклогексил]ксантин (цис/транс смесь), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 378 [М+Н]+.
(5) 1,3-диметил-8-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3-ил]ксантин,______ масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 364 [М+Н]+.
- 20 007485
Пример VI.
1.3- диметил-5-[(цис-3 -трет-бутилоксикарбониламиноциклогексил)карбониламино]-6-аминоурацил получают из 5,6-диамино-1,3-диметилурацила и цис-3-трет-бутилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты в присутствии О-(бензотриазол-1-ил)-ХХ№,№-тетраметилурониумгексафторфосфата и Ν-этилдиизопропиламина в диметилформамиде при комнатной температуре, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 396 [М+Н]+.
Аналогично примеру VI получают следующие соединения:
(1) 1,3-диметил-5-{[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пропил] карбониламино }-6-аминоурацил, (2) 1,3 -диметил-5-{[ 1 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-4-ил]карбониламино }-6-аминоурацил, получение осуществляют с О-(бензотриазол-1-ил)-ХХ№,№-тетраметилурониумтетрафтороборатом и Ν-гидроксибензотриазолом, масс-спектр (ЭСИ+) : т/ζ = 382 [М+Н]+.
(3) 1,3-диметил-5-{[транс-2-(флуорен-9-илметоксикарбонил)амино]циклогексил}-6-аминоурацил, получение осуществляют с О-(бензотриазол-1-ил)-ХХ№,№-тетраметилурониумтетрафтороборатом, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 518 [М+Н]+.
(4) 1,3 -диметил-5-{[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)циклогексил] карбониламино }-6-аминоурацил (цис/транс-смесь) получение осуществляют с О-(бензотриазол-1-ил)-ХХ№,№-тетраметилурониум-тетрафтороборатом, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 396 [М+Н]+.
(5) 1,3 -диметил-5-{[ 1 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-3 -ил] карбониламино }-6-аминоурацил, получение осуществляют с О-(бензотриазол-1-ил)-ХХ№,№-тетраметилурониумтетрафтороборатом, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 382 [М+Н]+.
(6) диметиламид 2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-(№бензил-№метиламино)пропионовой кислоты, получение осуществляют с диметиламином в присутствии О-(бензотриа,>,ол-1-ил)-№№№.№тетраметилурониум-тетрафторобората и гидроксибензотриазола в тетрагидрофуране,
К-значение: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 40:10:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 336 [М+Н]+.
(7) амид 2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-(№бензил-№метиламино)пропионовой кислоты, получение осуществляют с карбонатом аммония в присутствии О-(бензотриазол-1-ил)-ХХ№,№- тетраметилурониум-тетрафторо-бората и гидроксибензотриазола в тетрагидрофуране, К-значение: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 40:10:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 308 [М+Н]+.
(8) 2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-(№бензил-№метиламино)-1-(пирролидин-1-ил)пропан-1он, получение осуществляют с пирролидином в присутствии О-(бензотриазол-1-ил)-ХХ№,№тетраметилурониумтетрафторобората и гидроксибензотриазола в тетрагидрофуране, ^-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 362 [М+Н]'.
(9) 2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3 -(№бензил-№метиламино)-1-диметиламинопропан-1 -он, получение осуществляют с метиламином (40%-ный водный раствор) в присутствии О- (бензотриазол-1-ил)-УХ№,№-тетраметилурониумтетрафторобората и гидроксибензотриазола в тетрагидрофуране,
К-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 322 [М+Н]'.
(10) 2-(трет-бутилоксикарбонил)-3-{[(9Н-флуорен-9-илметокси)карбонил]амино}-3-(пирролидин-1илкарбонил)пиперидин, получение осуществляют с пирролидином в присутствии О-(бензотриазол-1-ил)-ХХ№,№тетраметилурониумтетрафторобората, гидроксибензотриазола и основания Хюнига в диметилформамиде.
Исходный материал 1-(трет-бутилоксикарбонил)-3-{ [(9Н-флуорен-9-илметокси)карбонил]амино}пиперидин-3-ил-карбоновую кислоту можно получит у фирмы Рйагтасоге, Шс. (США).
К-значение: 0,52 (окись алюминия, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 520 [М+Н]'.
Пример VII.
1.3- бис-(циклопропилметил)-7-бензил-8-хлорксантин получают из соединения примера VIII при взаимодействии с Ν-хлорсукцинамидом в 1,2-дихлорэтане с обратным холодильником.
Масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 407, 409 [Μ+Να]'.
Аналогично примеру VII получены соединения:
(1) 1-метил-3 -(циклопропилметил)-7-бензил-8-хлорксантин,
- 21 007485 масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 345, 347 [М+Н]+.
(2) 1,3-диэтил-7-бензил-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 355, 357 |Μ+Ν;·ι|'.
(3) 1-метил-3 -этил-7-бензил-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 341, 343 |Μ+Ν;·ι|'.
(4) 1-метил-3 -(4-метоксибензил)-7-бензил-8-хлорксантин, температура плавления 172-175°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 411, 413 [М+Н]+.
(5) 1-метил-3,7-дибензил-8-хлорксантин, ^{-значение: 0,72 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 98:2:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 381, 383 [М+Н]+.
(6) 1-метил-3-[(метоксикарбонил)-метил]-7-бензил-8-хлорксантин,
Назначение: 0,83 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 95:5:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 363, 365 [М+Н]+.
(7) 1-метил-3 -изопропил-7-бензил-8-хлорксантин,
Назначение: 0,69 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 98:2:1), масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 332, 334 [М]+.
(8) 1-метил-3 -гексил-7-бензил-8-хлорксантин,
Назначение: 0,68 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 98:2:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 375, 377 [М+Н]+.
(9) 1-метил-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-7-бензил-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭсИ+): т/ζ = 421, 423 [М+Н]+.
(10) 1 -метил-3 -(2-метоксиэтил)-7-бензил-8-хлорксантин,
Назначение: 0,84 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 349, 351 [М+Н]+.
(11) 1-метил-3-цианометил-7-бензил-8-хлорксантин,
Нгзначение: 0,90 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 95:5:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 352 [Μ+Να]+.
(12) 1 -метил-3 -(2-гидроксиэтил)-7-бензил-8-хлорксантин,
Назначение: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 335, 337 [М+Н]+.
(13) 1 -метил-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-7-бензил-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 421, 423 [М+Н]+.
(14) 1 -метил-3 -(2-триметилсиланилэтоксибензил)-7-(2-цианобензил-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ') : т/ζ = 468, 470 [Μ+Να]+.
Пример VIII.
1,3-бис-(циклопропилметил)-7-бензилксантин получают из 7-бензилксантина при взаимодействии с циклопропилметилбромидом в диметилформамиде в присутствии карбоната цезия.
Масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 351 [М+Н]+.
Аналогично примеру VIII получают следующие соединения:
(1) 3-(циклопропилметил)-7-бензилксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 297 [М+Н]+.
(2) 1,3-диэтил-7-бензилксантин, получение осуществляют с карбонатом калия, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 321 [Μ+Να]+.
(3) 3-этил-7-бензилксантин, получение осуществляют с карбонатом калия, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 293 [Μ+Να]+.
(4) 3-(4-метокси-бензил)-7-бензилксантин, получение осуществляют с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 363 [М+Н]+.
(5) 3,7-дибензилксантин, получение осуществляют с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном, температура плавления: 184-187°С, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 333 [М+Н]+.
(6) 3- [(метоксикарбонил)-метил]-7-бензилксантин, получение осуществляют с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном,
Назначение: 0,21 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 95:5: масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 315 [М+Н]+.
(7) 3-изоропил-7-дибензилксантин, получение осуществляют с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном, температура плавления: 215-218°С, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 285 [М+Н]+.
(8) 3-гексил-7-бензилксантин, получение осуществляют с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном,
Назначение: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1
- 22 007485 масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 327 [М+Н]+.
(9) 3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-7-бензилксантин, получение осуществляют с 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 373 [М+Н]+.
(10) 3-(2-метоксиэтил)-7-бензилксантин, получение осуществляют с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном,
Назначение: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 301 [М+Н]+.
(11) 3-цианометил-7-бензилксантин, получение осуществляют с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном,
КТ-значение: 0,41 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 280 [М-Н]-.
(12) 3 -(2-гидроксиэтил)-7-бензилксантин, получение осуществляют с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном, ^{-значение: 0,28 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 373 [М+Н]+.
(13) 3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-7-бензилксантин, получение осуществляют с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном,
К-значение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 98:2), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 373 [М+Н]+.
(14) 3 -[(метоксикарбонил)метил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин, получение осуществляют с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном,
К-значение: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 491 [М+Н]+.
(15) 3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-7-(2-цианобензил)ксантин, получение осуществляют с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 420 |М+№1|'.
Пример IX.
1-этил-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин получают из 3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-бромксантина при взаимодействии с этилбромидом в присутствии карбоната калия в диметилформамиде при 70°С.
Масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 341, 343 [М+Н]+.
Время удержания: 1,48 мин (ЖХВР, мультосфера 100ЕВ8, 50 мм, 50% ацетонитрил) (ЖХВР = жидкостная хроматография высокого разрешения).
Аналогично примеру IX получены следующие соединения:
(1) 1-пропил-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 355, 357 [М+Н]+.
(2) 1-бутил-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 369, 371 [М+Н]+.
(3) 1-(2-пропил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин, время удержания: 2,11 мин (ЖХВР, мультосфера 100ЕВ8, 50 мм, 50% ацетонитрил).
(4) 1-(2-метилпропил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин, время удержания: 2,46 мин (ЖХВР, мультосфера 100ЕВ8, 50 мм, 50% ацетонитрил).
(5) 1-(2-пропен-1-ил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин, время удержания: 1,55 мин (ЖХВР, мультосфера 100ЕВ8, 50 мм, 50% ацетонитрил), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 353, 355 [М+Н]+.
(6) 1-(2-пропин-1-ил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин, время удержания: 1,20 мин (ЖХВР, мультосфера 100ЕВ8, 50 мм, 50% ацетонитрил), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 351, 353 [М+Н]+.
(7) 1-(циклопропилметил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин, время удержания: 2,19 мин (ЖХВР, мультосфера 100ЕВ8, 50 мм, 50% ацетонитрил), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 367, 369 [М+Н]+.
(8) 1-бензил-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин, время удержания: 2,40 мин (ЖХВР, мультосфера 100ЕВ8, 50 мм, 50% ацетонитрил), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 403, 405 [М+Н]+.
(9) 1-(2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин, время удержания: 3,29 мин (ЖХВР, мультосфера 100ЕВ8, 50 мм, 50% ацетонитрил).
(10) 1 -(3 -фенилпропил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин, время удержания: 2,95 мин (ЖХВР, мультосфера 100ЕВ8, 50 мм, 50% ацетонитрил).
(11) 1 -(2-гидроксиэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин, время удержания: 2,35 мин (ЖХВР, мультосфера 100ЕВ8, 50 мм, 20% ацетонитрил).
- 23 007485 (12) 1 -(2-метоксиэтил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин, время удержания: 2,54 мин (ЖХВР, мультосфера 100ЕВ8, 50 мм, 30% ацетонитрил).
(13) 1-(3 -гидроксипропил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин, время удержания: 2,52 мин (ЖХВР, мультосфера 100ЕВ8, 50 мм, 20% ацетонитрил).
(14) 1- [2-(диметиламино)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин, время удержания: 2,73 мин (ЖХВР, мультосфера 100ЕВ8, 50 мм, 5% ацетонитрил).
(15) 1-[3 -(диметиламино)пропил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин, время удержания: 2,79 мин (ЖХВР, мультосфера 100ЕВ8, 50 мм, 5% ацетонитрил).
(16) 1-метил-3-(циклопропилметил)-7-бензилксантин, получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 311 [М+Н]+.
(17) 1 -метил-3 -этил-7-бензилксантин, получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре.
(18) 1 -метил-3 -(4-метоксибензил)-7-бензилксантин, получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 377 [М+Н]+.
(19) 1 -метил-3,7-дибензилксантин, получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре,
Нгзначение: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 95:5:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 347 [М+Н]+.
(20) 1 -метил-3 -[(метоксикарбонил)метил]-7-бензилксантин, получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре, температура плавления: 182°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 329 [М+Н]+.
(21) 1 -метил-3 -изопропил-7-бензилксантин, получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре,
Назначение: 0,66 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 299 [М+Н]+.
(22) 1 -метил-3 -гексил-7-бензилксантин, получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре,
Нгзначение: 0,77 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 95:5:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 341 [М+Н]+.
(23) 1 -метил-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-7-бензилксантин, получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре.
(24) 1 -метил-3 -(2-метоксиэтил)-7-бензилксантин, получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре,
Назначение: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 315 [М+Н]+.
(25) 1-метил-3-цианометил-7-бензилксантин, получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре,
Назначение: 0,74 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 296 [М+Н]+.
(26) 1 -метил-3 -(2-гидроксиэтил)-7-бензилксантин, получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре,
Назначение: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 301 [М+Н]+.
(27) 1 -метил-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-7-бензилксантин, получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре,
Нгзначение: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 95:5), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 387 [М+Н]+.
(28) 1-(2-фенилэтил)-3-метил-7-бензил-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 395, 397 [М+Н]+.
(29) 1-(2-фенилэтил)-3-метил-7-циклопропилметил-8-хлорксантин, получение осуществляют с 2-фенил-этилбромидом при 60°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 359, 361 [М+Н]+.
(30) 1 -(2-фенилэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 357, 359 [М+Н]+.
(31) 1 -(2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 395, 397 |Μ+Να|'.
(32) 1-[(метоксикарбонил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин, получение осуществляют с метиловым эфиром бромуксусной кислоты при 50°С, температура плавления: 143-145°С,
- 24 007485 масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 505 [М+Н]+ .
(33) 1 -[(метоксикарбонил)пропил]-3 -метил-7-(З-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, получение осуществляют с метиловым эфиром 4-броммасляной кислоты при 50°С, температура плавления: 130-131°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 533 [М+Н]+.
(34) 1-{2-[4-(этоксикарбонил)фенил]этил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, получение осуществляют с этиловым эфиром 4-(2-бромэтил)бензойной кислоты при 50°С, К-значение: 0,40 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 609 [М+Н]+.
(35) 1-[2-(метоксикарбонил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, получение осуществляют с метиловым эфиром 3-бромпропионовой кислоты при 50°С,
Кгзначение: 0,35 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 519 [М+Н]+.
(36) 1 -цианометил-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин,
Кгзначение: 0,58 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 6:3,5:0,5), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 352, 354 [М+Н]+.
(37) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
К-значение: 0,30 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 7:2,5:0,5), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 551 [М+Н]+.
(38) 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]-ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 581 [М+Н]+.
(3 9) 1 -[2-(2-тиофен-3-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 557 [М+Н]+.
(40) 1-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 581 [М+Н]+.
(41) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(§)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин, (42) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин, масс-спектр (ЭСИ3): т/ζ = 551 [М+Н]+.
(43) 1-(фенилсульфаниметил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониамино)пиперидин-1-ил] ксантин,
Кгзначение: 0,30 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 7:2:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 555 [М+Н]+.
(44) 1-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
К-значение: 0,30 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 7:2:1), (45) 1-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
К-значение: 0,20 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 7:2:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 565 [М+Н]+.
(46) 1-(2-метоксикарбонил-2-пропен-1-ил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин,
Кгзначение: 0,15 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 75:20:5), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 531 [М+Н]+.
(47) 1-(3 -оксо-3 -фенилпропил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 565 [М+Н]+.
(49) 1 -(2-оксопропил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
К-значение: 0,10 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 6:3:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 489 [М+Н]+.
(50) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 598 [М+Н]+.
- 25 007485 (51) 1 -(2-фенилэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил] ксантин,
Назначение: 0,50 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 584 ГМ+Н|'.
(52) 1 -(3 -метоксикарбонил-2-пропен-1-ил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 531 [М+Н]+.
(53) 1-[2-(2,5-диметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
НГ-значение: 0,31 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир/метанол = 6:3:1).
(54) 1 -[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин,
Назначение: 0,40 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 6:3:1).
(55) 1 -[2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, (получают при таком взаимодействии, как в примере II (18), с 2-бром-1-[3-(третбутилдиметилсиланилокси)фенил]этаноном в присутствии трет-бутилата калия в диметилформамиде при комнатной температуре), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 567 [М+Н]+.
(56) 1 -(3 -метоксикарбонил-2-пропен-1-ил)-3 -метил-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
НГ-значение: 0,50 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир= 1:1) масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 600 |Μ+Ναβ.
(57) 1-[(пиридин-2-ил)-метил]-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 571 [М+Н]+.
(58) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин,
Назначение: 0,68 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 609 [М+Н]+.
(59) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,55 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир/метанол = 6:3:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 387, 389 [М+Н]+.
(60) 1 - [2-(3 -аллилоксикарбониламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
НГ-значение: 0,40 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир/метанол = 6:3:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 650 [М+Н]+.
(61) 1-[2-(3-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 432, 434 [М+Н]+.
(62) 1 -[2-(2-бром-5-диметиламино-фенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
(63) 1 -[(триазол-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин,
Назначение: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 95:5), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 530 [М+Н]+.
(64) 1 - [(бензо [с 1] изотиазол-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
НГ-значение: 0,40 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 580 [М+Н]+.
(65) 1 -[(изоксазол-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин,
НГ-значение: 0,20 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 514 [М+Н]+.
(66) 1 - [(1 -нафтил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пипеидин-1-ил]ксантин,
НГ-значение: 0,41 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 595 [М+Να]'.
(67) 1 -[(бензо [с 1]изоксазол-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
НГ-значение: 0,60 (силикагель, метиленхлорил/метанол = 95:5), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 564 [М+Н]+.
- 26 007485 (68) 1-цианометил-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил] ксантин,
Назначение: 0,40 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 541 |М+№1|'.
(69) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,25 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир/метанол = 7:2:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 432, 434 [М+Н]+.
(70) 1 -[(6-метилпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)-пиперидин-1-ил] ксантин, получение осуществляют в присутствии йодида натрия,
Назначение: 0,47 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 538 [М+Н]+.
(71) 1-цианометил-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил] ксантин,
Нгзначение: 0,40 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1) .
(72) 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 417, 419 [М+Н]+.
(73) 1-метил-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-7-(2-цианобензил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 412 [М+Н]+.
(74) 1 - [(3 -метилпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин,
Назначение: 0,27 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 538 [М+Н]+.
(75) 1 - [(5 -метилпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин,
Нгзначение: 0,45 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 538 [М+Н]+.
(76) 1 - [(4-метилпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин,
Назначение: 0,2 6 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 538 [М+Н]'.
(77) 1 - [(5 -нитроизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
Н^-значение: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 95:5).
(78) 1-[(2-οксο-I,2-дигидрохинолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
Нгзначение: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 95:5), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 590 [М+Н]'.
(79) 1-[2-(3-цианофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,52 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 434, 436 [М+№]'.
(80) 1-[2-(3-аминосульфонилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,25 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 466, 468 [М+Н]'.
(81) 1-[2-(3-аминокарбонилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,10 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 430, 432 [М+Н]'.
(82) 1 -(2-феноксиэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
Нгзначение: 0,75 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:4), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 553 [М+Н]'.
1ример X.
1-бензил-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-4-метилпиперидин получают при каталитическом гидрировании 1-бензил-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-4-метилпиридинийбромида в метаноле в присутствии окиси платины и при давлении водорода 4 бар.
Масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 304 [М]'.
1ример XI.
1-бензил-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-4-метилпиридинийбромид получают при взаимодействии 3-(трет-бутилоксикарбониламино)-4-метилпиридина с бензилбромидом в толуоле.
Температура плавления: 200-201°С.
1ример XII.
1-[2-(2,4,6-триметилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин получают при взаимодействии 3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантина с 2-(2,4,6-триметилфенил)этанолом в
- 27 007485 присутствии трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата в тетрагидрофуране при комнатной температуре.
Ягзначение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/уксусный эфир = 15:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 459, 461 [М+Н]+.
Аналогично примеру XII получают следующие соединения:
(1) 1-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин,
Ягзначение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/уксусный эфир = 15:1), масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 484, 486, 488 [М]+.
(2) 1-[2-(тиофен-2-ил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин,
Ягзначение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/уксусный эфир = 15:1), масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 422, 424 [М]+.
(3) 1-[2-(тиофен-3 -ил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин, температура плавления 173,8-174,5°С, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 445, 447 [М+Н]+.
(4) 1-[2-(4-трет-бутилфенил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин,
Ягзначение: 0,85 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 30:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 473, 475 [М+Н]+.
(5) 1-[2-(4-фторфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин,
Ягзначение: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/уксусный эфир = 15:1).
(6) 1-[2-(4-метоксифенил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин, Ягзначение: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/уксусный эфир = 15:1).
(7) 1- [2-(2-фторфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/уксусный эфир = 20:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 391, 393 [М+Н]+.
(8) 1-[2-(2-метилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/уксусный эфир = 20:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 387, 389 [М+Н]+.
(9) 1- [2-(3-метилфенил)этил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/уксусный эфир = 20:1), масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 386, 388 [М]+.
(10) 1-[2-(1-нафтил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/уксусный эфир = 20:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 423, 425 [М+Н]+ .
(11) 1-[2-(2-нафтил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,72 (силикагель, метиленхлорид/уксусный эфир = 20:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 423, 425 [М+Н]+.
(12) 1 -(4-фенилбутил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 401, 403 [М+Н]+.
(13) 1-[2-(3-трифтометилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин, Ягзначение: 0,55 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 75:20:5), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 463, 465 |Μ+Να|'.
(14) 1-[2-(пиридин-2-ил)этил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 417, 419 [М+Н]+.
(15) 1-[2-(пиррол-1 -ил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,40 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 75:20:5), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 384, 386 [Μ+Να]+.
(16) 1-[2-([1,2,3]-триазол-1-ил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,22 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 7:2:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 364, 366 [М+Н]+.
(17) 1-[2-(пиридин-4-ил)этил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,15 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 7:2:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 374, 376 [М+Н]+.
(18) 1 -(3 -бутин-1-ил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин,
Ягзначение: 0,45 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир = 7:3), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 387, 389 [Μ+Να]+.
(19) 1 -(3 -бутен-1-ил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин,
Ягзначение: 0,45 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир = 7:3), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 389, 391 [М+Н]+.
(20) 1 -(4-пентин-1-ил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин,
Ягзначение: 0,37 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 80:15:5), масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 378, 380 [М]+.
(21) 1 -(4-пентен-1 -ил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин,
- 28 007485
Назначение: 0,30 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир = 8:2), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 381, 383 [М+Н]+.
(22) 1-{2-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил]этил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(8)-
3-(трет-бутилокикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
Н^-значение: 0,68 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 3:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 667 [М+Н]+.
(23) 1-{2-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил]этил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(8)3-(трет-бутилокикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин,
Н^-значение: 0,60 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 667 [М+Н]+.
(24) 1-[2-(пиридин-3-ил)этил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин,
Назначение: 0,17 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 7:2:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 418, 420 [М+Н]+.
(25) 1-[2-(4-метилтиазол-5-ил)этил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин,
Назначение: 0,55 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 5:4:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 438, 440 [М+Н]+.
(26) 1-[2-(3-метоксифенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин,
Назначение: 0,60 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 7:2,5:0,5), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 447, 449 [М+Н]'.
(27) 1-[2-(3-бромфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин,
Назначение: 0,60 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 7:2,5:0,5), масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 494, 496, 498 [М]'.
(28) 1-[2-(3-хлорфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин,
Нгзначение: 0,60 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 7:2,5:0,5), масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 450, 452, 454 [М+Н]'.
(29) 1-[2-(2-хлорфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,65 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 7:2,5:0,5), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 407, 409, 411 [М+Н]'.
(30) 1-[2-(2-метоксифенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,65 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 7:2,5:0,5), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 403, 405 [М+Н]'.
(31) 1-[2-(2-трифторметилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин,
Назначение: 0,55 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир = 8:2), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 485, 487 [М+Н]'.
(32) 1-[2-(2-бромфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Нгзначение: 0,55 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир = 8:2), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 451, 453, 455 [М+Н]'.
(33) 1-[2-(3-фторфенил)этил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,60 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир = 8:2), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 391, 393 [М+Н]'.
(34) 1-[2-(3-нитрофенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,45 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 7:2:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 440, 442 [Μ+Να]'.
(35) 1-[2-(4-метилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,50 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 7:2:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 387, 389 [М+Н]'.
(36) 1-[2-(2-нитрофенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Нгзначение: 0,85 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 6:3:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 418, 420 [М+Н]'.
(37) 1- [2-(3,5-дифторфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,50 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир = 7:3), масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 408, 410 [М]'.
(3 8) 1-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,50 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир = 7:3), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 409, 411 [М+Н]' (39) 1-[2-(3 , 5-диметилфенил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,58 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир = 7:3), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 401, 403 [М+Н]'.
(40) 1 -(2-фенилпропил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин,
Нгзначение: 0,60 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 7:2:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 387, 389 [М+Н]'.
- 29 007485 (41) 1-(2-метокси-2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,70 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 7:2:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 425, 427 |Μ+Να|'.
(42) 1-[(пиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,14 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 360, 362 [М+Н]+.
(43) 1- [(изохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,31 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 410, 412 [М+Н]+.
(44) 1-[(пиридин-3-ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,10 (силикагель, метиленхлорил/метанол = 98:2), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 360, 362 [М+Н]+.
(45) 1-[(пиридин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин,
Нгзначение: 0,24 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 95:2), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 360, 362 [М+Н]+.
(46) 1-[(изохинолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,28 (силикагель, уксусный эфир/петролейный эфир = 2:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 410, 412 [М+Н]+.
(47) 1-[(1 -метил-1Н-индазол-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 413, 415 [М+Н]+.
(48) 1-[(хинолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин,
Назначение: 0,39 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 410, 412 [М+Н]+.
(49) 1-[(хинолин-8-ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин,
Нгзначение: 0,7 4 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 410, 412 [М+Н]+.
Пример XIII.
1,3-диметил-5-{[транс-2-(трет-бутилоксикарбониламино)циклогексил]карбониламино}-6-аминоурацил получают при обработке 1,3-диметил-5-({транс-2-[(флуорен-9-илметоксикарбо- нил)амино]циклогексил}карбониламино)-6-аминоурацила пиперидином в диметилформамиде и последующем взаимодействии с ди-трет-бутиловым эфиром пироугольной кислоты.
Масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 396 [М+Н]+.
Пример XIV.
1-метил-3-(2-пропин-1-ил)-7-бензил-8-хлорксантин получают при взаимодействии 1-метил-7бензил-8-хлорксантина с пропаргилбромидом в присутствии карбоната калия в диметилформамиде при комнатной температуре.
Температура плавления: 169-172°С, масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 328, 330 [М]+.
Аналогично примеру XIV получают следующие соединения:
(1) 1-метил-3 -(2-пропен-1 -ил)-7-бензил-8-хлорксантин,
Назначение: 0,83 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 95:5), масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 330, 332 [М]+.
(2) 1-метил-3-(2-фенилэтил)-7-бензил-8-хлорксантин, температура плавления 174-179°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 395, 397 [М+Н]+.
(3) 1 -фенил-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил|ксантин,
Н^-значение: 0,66 (окись алюминия, уксусный эфир/петролейный эфир = 8:2), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 509 [М+Н]'.
(4) 1-метил-3 -(2-диметиламиноэтил)-7-бензил-8-хлорксантин,
Нгзначение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 362, 364 [М+Н]'.
(5) 1,3 -бис(2-фенилэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)-пиперидин-1-ил]-ксантин,
Назначение: 0,79 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир = 4:6), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 627 [М+Н]'.
(6) 1-(2-фенилэтил)-3-цианометил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин,
Назначение: 0,74 (силикагель, уксусный эфир/петролейный эфир = 6:4) , масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 562 [М+Н]'.
(7) 1-(2-фенилэтил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
Н^-значение: 0,65 (силикагель, уксусный эфир/петролейный эфир = 6:4),
- 30 007485 масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 595 [М+Н]+.
(8) 1 -(2-фенилэтил)-3-(2-диметиламиноэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин,
Нгзначение: 0,39 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 594 [М+Н]+.
(9) 1 -(2-фенилэтил)-3 -(2-пропин-1 -ил)-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин,
Назначение: 0,77 (силикагель, уксусный эфир/петролейный эфир = 6:4), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 561 [М+Н]+.
(10) 1-метил-3-(2-фенил-2-оксоэтил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин,
Назначение: 0,69 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 95:5:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 551 [М+Н]+.
(11) 1 -метил-3 -цианометил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин,
Назначение: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 472 [М+Н]'.
(12) 1 -метил-3 -(2-фенилэтил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин,
Κί-значение: 0,88 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 537 [М+Н]'.
(13) 1-метил-3-(2-диметиламиноэтил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин,
Назначение: 0,21 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 504 [М+Н]'.
(14) 1 -метил-3 -изопропил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]-ксантин,
Назначение: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 95:5:1).
(15) 1 -метил-3 -(2-цианоэтил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]-ксантин,
Назначение: 0,59 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1).
(16) 1 -метил-3-[2-(4-метоксифенил)этил]-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин,
Назначение: 0,88 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), массспектр (ЭСИ'): т/ζ = 567 [М+Н]'.
(17) 1 -метил-3-[2-(3 -метоксифенил)этил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин,
Нгзначение: 0,76 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 567 [М+Н]'.
(18) 1 -метил-3-[2-(2-метоксифенил)этил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин,
Назначение: 0,68 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1).
(19) 1 -метил-3 -[2-(3-метилфенил)этил]-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин,
Назначение: 0,81 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 551 [М+Н]'.
(20) 1 -метил-3 -[2-(4-метилфенил)этил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин,
Нгзначение: 0,81 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 551 [М+Н]'.
(21) 1 -метил-3 -[2-(2-метилфенил)этил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин,
Назначение: 0,72 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1).
(22) 1 -метил-3-[2-(2-фторфенил)-этил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)-пиперидин-1-ил]-ксантин,
Н^-значение: 0,89 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 555 [М+Н]'.
(23) 1-метил-3-(4-фенилбутил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
Нгзначение: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 565 [М+Н]'.
(24) 1 -метил-3 -(3-фенилпропил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пи
- 31 007485 перидин-1-ил]ксантин,
Ягзначение: 0,84 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), массспектр (ЭСИ+): т/ζ = 551 [М+Н]+.
(25) 1-метил-3-[2-(4-фторфенил)этил]-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
Я^-значение: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 98:2:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 555 [М+Н]+.
(26) 1 -метил-3 -[2-(3 -фторфенил)этил]-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин,
Ягзначение: 0,82 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 555 [М+Н]+.
(27) 1 -метил-3 -(2-фенилэтил)-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 420, 422 [М+Н]+.
Пример XV.
1-метил-7-бензил-8-хлорксантин получают при обработке 1-метил-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-7-бензил-8-хлорксантина трифторуксусной кислотой в метиленхлориде при комнатной температуре.
Ягзначение: 0,10 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 98:2).
Аналогично примеру XV получают следующие соединения:
(1) 1-метил-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 338, 340 [М+Ыа]+. Пример XVI.
1,3-диметил-7-(3-метилфенил)-8-хлорксантин получают при взаимодействии 8-хлортеофилина с 3метилфенилборной кислотой в присутствии безводного ацетата меди(П), пиридина и молекулярное сито 4А в метиленхлориде при комнатной температуре.
Масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 305, 307 [М+Н]+.
Аналогично примеру XVI получают следующие соединения:
(1) 1,3-диметил-7-((Е)-1-гексен-1-ил)-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 297, 299 [М+Н]+.
(2) 1,3-диметил-7-((Е)-2-фенилвинил)-8-хлорксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 317, 319 [М+Н]+.
(3) 1,3-диметил-7-(2-нафтил)-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,60 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир 1:1) масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 341, 343 [М+Н]+.
(4) 1,3-диметил-7-фенил-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,60 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир 1:1) масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 291, 293 [М+Н]+.
(5) 1,3-диметил-7-(3,5-диметилфенил)-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,60 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир 1:1) масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 319, 321 [М+Н]+.
(6) 1,3-диметил-7-(4-метилфенил)-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,60 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир 1:1) масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 305, 307 [М+Н]+.
(7) 1,3-диметил-7-(3-трифторметилфенил)-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,60 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир 1:1) масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 381, 383 [М+Ыа]+.
(8) 1,3-диметил-7-(3-цианофенил)-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,50 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир 1:1) масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 338, 340 [М+Ыа]+.
(9) 1,3-диметил-7-(3-фторфенил)-8-хлорксантин,
Ягзначение: 0,50 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир 1:1) масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 308, 310 [М]+.
Пример XVII.
цис-Т-метилциклогексан-1,2-диамин получают при обработке цис-Ы-(1рет-бутилоксикарбонил)циклогексан-1,2-диамина литийалюминийгидридом в тетрагидрофуране с обратным холодильником.
Ягзначение: 0,10 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 129 [М+Н]+.
Пример XVIII.
1-(трет-бутилоксикарбонил)-3-метиламинопиперидин получают при обработке 1-(третбутилоксикарбонил)-3-[Х-(2,2,2-трифторацетил)-Ы-метиламино]пиперидина 2Н натровым щелоком в метаноле при комнатной температуре.
Ягзначение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак 90:10:1) масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 215 [М+Н]+.
Аналогично примеру XVIII получают следующие соединения:
(1) 1-(трет-бутилоксикарбонил)-3 -метиламинопирролидин,
- 32 007485
К-значение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак 90:10:1) масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 201 [М+Н]'.
(2) 2-[3-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-1-ил]-3-бензил-4-этоксикарбонил-5-метиламино-3Н- имидазол, получение осуществляют с метилатом натрия в этаноле,
К-значение: 0,60 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир 1:1).
Пример XIX.
1-(трет-бутилоксикарбонил)-3-[№(2,2,2-трифторацетил)-Н-метиламино]пиперидин получают при взаимодействии 1-(трет-бутилоксикарбонил)-3-[№(2,2,2-трифторацетил)амино]пиперидина с гидридом натрия и метилйодидом в тетрагидрофуране при комнатной температуре.
К-значение: 0,78 (силикагель, метиленхлорид/метанол 95:5).
Аналогично примеру XIX получают следующие соединения:
(1) 1-(трет-бутилоксикарбонил)-3-[№(2,2,2-трифторацетил)-Ы-метиламино]пирролидин.
(2) 2-[3-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-1-ил]-3-бензил-4-этоксикарбонил-5-[Ы-(2,2,2-трифторацетил)-И-метиламино]-3Н-имидазол получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде,
К-значение: 0,60 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир 1:1).
Пример XX.
1-(трет-бутилоксикарбонил)-3-[(2,2,2-трифторацетил)амино]пиперидин получают при взаимодействии 3-амино-1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидина с метиловым эфиром трифторуксусной кислоты в метаноле при комнатной температуре.
К-значение: 0,73 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак 90:10:1) масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 295 [М+Н]'.
Аналогично соединению XX получают следующее соединение:
(1) 2-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]-3 -бензил-4-этоксикарбонил-5-[(2,2,2- трифторацетил)амино]-3Н-имидазол, получение осуществляют с ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии 4-диметиламинопиридина в метиленхлориде при комнатной температуре,
К-значение: 0,70 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир 1:1).
Пример XXI.
Дигидрохлорид (8)-2-амино-1-метиламинопропана получают при обработке гидрохлорида (8)аланинметиламида лититийалюминийгидридом в тетрагидрофуране с обратным холодильником и осаждением продукта, полученного при обработке, в виде дигидрохлорида.
К-значение: 0,08 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 159, 161, 163 [М+НС1+С1]-.
Аналогично примеру XXI получено следующее соединение:
(1) Дигидрохлорид (К)-2-амино-1-метиламинопропана, масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 88 [М]'.
Пример XXII.
1-фенил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантин получают при обработке 2-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]-3-(3-метил-2-бутен-1-ил)-
4-этоксикарбонил-5-[(фениламинокарбонил)амино]-3Н-имидазола трет-бутилатом калия в этаноле с обратным холодильником.
К-значение: 0,75 (окись алюминия, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 495 [М+Н]'.
Аналогично примеру XXII получают следующие соединения:
(1) 1 -(2-фенилэтил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил] ксантин,
К-значение: 0,71 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 523 [М+Н]'.
(2) 1 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантин получение осуществляют с метилатом натрия в этаноле при комнатной температуре, температура плавления: 182-185°С, масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 433 [М+Н]'.
(3) 1 -амино-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантин (загрязнен 1-амино-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]ксантином), получение осуществляют с метилатом натрия в этаноле при комнатной температуре,
К-значение: 0,26 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 434 [М+Н]'.
(4) 7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин К-значение: 0,24 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака = 90:10:1),
- 33 007485 масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 419 [М+Н]+.
(5) калий-{3-метил-7-бензил-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин}-2- тиоат, получение осуществляют в н-бутаноле при 105°С,
К-значение: 0,90 (окись алюминия, метиленхлорид/метанол = 10:1).
Пример XXIII.
2-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]-3-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-4-этоксикарбонил-
5-[(фениламинокарбонил)амино]-3Н-имидазол получают при взаимодействии 2-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]-4-этоксикарбонил-5-амино-3Н-имидазола с фенилизоцианатом в 1,2-диметоксиэтане с обратным холодильником, масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 541 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXIII получают следующие соединения:
(1) 2- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]-3-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-4-этоксикарбонил-5-{[(2-фенилэтил)аминокарбонил]амино}-3Н-имидазол, ^{-значение: 0,70 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 569 [М+Н]+.
(2) 2- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]-3-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-4-этоксикарбо нил-5- [(метиламинокарбонил)амино]-3 Н-имидазол, получение осуществляют при 130°С в бомбе Рота, масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 479 [М+Н]+.
(3) 2- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]-3-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-4-этоксикарбо нил-5-{[(этоксикарбониламино)карбонил]амино}-3Н-имидазол, масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 537 [М+Н]+.
(4) 1-[2-(3-{[(этоксикарбониламино)карбонил]амино}фенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин, получение осуществляют в присутствии триэтиламина в смеси метиленхлорида и диметилформамида при комнатной температуре, ^{-значение: 0,41 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир 1:2).
(5) 2-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]-3-бензил-4-этоксикарбонил-5-{Ы-[(этоксикарбониламино)тиокарбонил]-Ы-метиламино}-3Н-имидазол, получение осуществляют с этоксикарбонилизотиоцианатом в тетрагидрофуране с обратным холодильником,
Назначение: 0,35 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир 1:1).
Пример XXIV.
2-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)-пиперидин-1 -ил]-3 -(3-метил-2-бутен-1-ил)-4-этоксикарбонил5-амино-3Н-имидазол получают при взаимодействии цианимино-[М-(3-метил-2-бутен-1-ил)-М(этоксикарбонилметил)амино]-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] метана с натрием в этаноле с обратным холодильником.
Нгзначение: 0,26 (окись алюминия, уксусный эфир/петролейный эфир = 8:2), масс-спектр (ЭСИ-) : т/ζ = 422 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXIV следующее соединение:
(1) 2 - [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]-3-бензил-4-этоксикарбонил-5-амино-3Нимидазол
Н(-значение: 0,40 (силикагель, уксусный эфир/петролейный эфир = 4:1).
Пример XXV.
Цианимино-[Ы-(3-метил-2-бутен-1-ил)-М-(этоксикарбонилметил)амино]-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]метан получают при взаимодействии цианимино-(этоксикарбонилметил)амино]-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]метана с 1-бром-3-метил-2-бутеном в присутствии карбоната калия в ацетоне при коинатной температуре.
масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 422 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXV получают следующее соединение:
(1) Цианимино-[М-бензил-М-(этоксикарбонилметил)амино]-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]метан, получение осуществляют с этиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии карбоната калия в диметилформамиде, Назначение: 0,70 (силикагель, уксусный эфир/петролейный эфир 4:1).
Пример XXVI.
Цианимино -[(этоксикарбонилметил)амино]- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 ил]метан получают при взаимодействии цианимино-[(этоксикарбонилметил)амино]фенилоксиметана с 3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидином в изопропаноле при 70°С,
Нгзначение: 0,45 (окись алюминия, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 354 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXVI получают следующее соединение:
(1) Цианиминобензиламино-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]метан,
- 34 007485 получение осуществляют в диметилформамиде при 80°С,
Назначение: 0,56 (окись алюминия, метиленхлорид/метанол = 40:1).
Пример XXVII.
Цианимино-[(этоксикарбонилметил)амино]фенилоксиметан получают при взаимодействии дифенилцианокарбонимидата с гидрохлоридом этилового эфира аминоуксусной кислоты в присутствии триэтиламина в изопропаноле при комнатной температуре (аналогично Н.Веззе и др., Тс1гаНсбгоп. 1990, 46, 7803-7812).
Масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 248 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXVII получают следующее соединение:
(1) Цианиминобензиламинофенилоксиметан,
Назначение: 0,20 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир = 3:1), масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 252 [М+Н]+.
Пример XXVIII.
1-((Е)-2-фенилвинил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин получают при взаимодействии 3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантина с (Е)-2-фенилвинилборной кислотой в присутствии безводного ацетата меди(П) и пиридина в метиленхлориде при комнатной температуре. Назначение: 0,70 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 6:3:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 415,417 [М+Н]+.
Пример XXIX.
1.3- диметил-7-((Е)-2-гексен-1-ил)8-хлорксантин получают при взаимодействии 8-хлортеофилина с (Е)-2-гексен-1-олом в присутствии трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата в тетрагидрофуране при комнатной температуре.
Масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 296, 298 [М]+.
Пример XXX.
1-(фенилсульфинилметил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин получают при окислении 1-(фенилсульфанилметил)-3-метил-7-(3-метил-2бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина переисью водорода в гексафторизопропаноле.
Н^-значение: 0,40 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол = 6,5:2:1,5), масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 571 [М+Н]+.
Пример XXXI.
1.3- диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(1-нитрозопиперидин-4-ил)ксантин получают при обработке 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(пиперидин-4-ил)ксантина изоамилнитритом в тетрагидрофуране при 60°С. Полученный продукт сразу подвергают дальнейшему превращению (см. пример 8).
(1) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(1 -нитрозопиперидин-3 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 361 [М+Н]+.
Пример XXXII.
1.3- диметил-7-((Е)-1-бутен-1-ил-8-хлорксантин получают при обработке 1,3-диметил-7-(2метансульфонилоксибутил)-8-хлорксантина 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еном в диоксане с обратным холодильником.
масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 269, 271 [М-Н]+.
Пример XXXIII.
1.3- диметил-7-(2-метансульфонилоксибутил)-8-хлорксантин получают при взаимодействии 1,3диметил-7-(2-гидроксибутил)-8-хлорксантина с хлоридом метансульфоновой кислоты в метиленхлориде в присутствии триэтиламина.
масс-спектр (ЭСИ') : т/ζ = 365, 367 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXXIII получают следующие соединения:
(1) 1-[2-(3-метансульфонилоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин масс-спектр (ЭСИ+) : т/ζ = 645 [М+Н]+.
(2) 1 -(2-{ 3 -[бис(метансульфонил)амино] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
(3) 1-[2-(3-метансульфониламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин, получение осуществляют с пиридином в качестве вспомогательного основания, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 644 [М+Н]+.
(4) 1 -[2-(2-метансульфонилоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 645 [М+Н]+.
(5) 1 -(2-{2-[бис(метансульфонил)амино] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин получение осуществляют в дихлорэтане с двумя эквивалентами хлорида метансульфоновой кисло- 35 007485 ты, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 722 [М+Н]+.
Пример XXXIV.
1,3-диметил-7-(2-гидроксибутил)-8-хлорксантин получают при взаимодействии 8-хлортеофиллина с
2-этилоксираном в диметилформамиде в присутствии основания Хюнига при 65°С.
Масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 287, 289 [М+Н]+.
Пример XXXV.
1-(2-фенилэтил)-3-винил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин получают при суспендировании 135 мг 1-(2-фенил-этил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина, 84 мкл винилтриметилоксилана, 53 мг безводного ацетата меди(11) и 0,53 мл 1М раствора тетрабуламмонийфторида в тетрагидрофуране в 5 мл метиленхлорида и добавлении 200 мг молекулярного сита 4 А.
После этого добавляют 43 мкл пиридина и турецки-зеленую реакционную смесь перемешивают три дня при комнатной температуре. В заключение разбавляют метиленхлоридом и отсасывают через тальк. Из фильтрата отгоняют в вакууме растворитель и полученный продукт чистят на силикагелевой колонке с растворителем циклогексан/уксусный эфир (1:1).
Выход: 32 мг (23% от теор.), Назначение: 0,50 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 2:1), масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 548 [М]+.
Пример XXXVI.
1-(2-фенилэтил)-3-((Е)-2-фенилвинил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин получают при взаимодействии 1-(2-фенилэтил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантина с (Е)-2-фенилвинилборной кислотой в метиленхлориде в присутствии безводного ацетата меди(11), пиридина и молекулярного сита 4А при комнатной температуре.
Нгзначение: 0,71 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир = 6:4), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 625 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXXVI получают следующие соединения:
(1) 1 -метил-3 -фенил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]-ксантин,
Назначение: 0,86 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 95:5:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 509 [М+Н]+.
(2) 1-метил-3-((Е)-2-фенилвинил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин, температура плавления 201-202,5°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 535 [М+Н]+.
Пример XXXVII.
1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин получают при обработке 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина натрийборгидридом в метаноле при комнатной температуре.
Н^-значение: 0,30 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир/метанол =60:35:5).
Пример XXXVIII.
1- феникарбониламино-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 - ил]ксантин получают при взаимодействии 1-амино-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантина (загрязненного 1-амино-7-(3-метил-бутил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантином) с бензоилхлоридом в присутствии пиридина в метиленхлориде при комнатной температуре.
Полученный продукт загрязнен 1-фенилкарбониламино-7-(3-метил-бутил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантином.
Нгзначение: 0,16 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 538 [М+Н]+.
Пример XXXIX.
2- [3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]-3-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-4-этоксикарбонил-
5-гидразинокарбониламино-3Н-имидазол получают при взаимодействии 2-[3-(трет-бутилксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]-3 -(3 -метил-2-бутен-1-ил)-4-этоксикарбонил-5-этоксикарбониламино3Н-имидазола с гидразингидратом в ксилоле при 150°С. Полученный продукт загрязнен 2-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]-3-(3-метилбутил)-4-этоксикарбонил-5-гидразинокарбониламино-3Н-имидазолом.
Назначение: 0,10 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1).
Пример КБ
2-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]-3-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-4-этоксикарбонил5-этоксикарбониламино-3Н-имидазол получают при взаимодействии 2-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]-3 -(3-метил-2-бутен-1-ил)-4-этоксикарбонил-5-амино-3Н
- 36 007485 имидазола с этиловым эфиром хлормалеиновой кислоты в присутствии 0,5Н натронного щелока в метиленхлориде при 50°С.
Температура плавления: 129-131°С, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 494 [М+Н]+.
Пример ХЬ1.
1-[2-(3 -аллилоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин получают при взаимодействии 1-[2-(3-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-
3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантина с аллилбромидом в присутствии карбоната калия в диметилформамиде при комнатной температуре. Массспектр (ЭСИ): т/ζ = 607 [М+Н]+.
Аналогично примеру ХЬ1 получают следующие соединения (1) 1-{2-оксо-2-[3-(2-пропин-1-илокси)фенил]этил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 627 [М+Н]+.
(2) 1 -(2-{ 3 -[(метоксикарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 639 [М+Н]+.
(3) 1-[2-(3-цианометоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 606 [М+Н]+.
(4) 1 -[2-(3 -бензилоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 657 [М+Н]+.
(5) 1-[2-(3-фенилсульфонилоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 707 [М+Н]+.
(6) 1-(2-{2-[(метоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 639 [М+Н]+.
(7) 1 -[2-(2-цианометоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 606 [М+Н]+.
(8) 1 -(2-{ 3-[(диметиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин,
Назначение: 0,25 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир/метанол = 5:4:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 652 [М+Н]+.
(9) 1-(2-{3-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантин,
Назначение: 0,24 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир/метанол = 5:4:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 638 [М+Н]+.
(10) 1 -(2-{ 3 -[(аминокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,
Назначение: 0,30 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир/метанол = 5:4:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 624 [М+Н]+.
Пример ХЬП.
1-[2-(3 -феноксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин получают при взаимодействии 1-[2-(3-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-
3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантина с фенилборной кислотой в метиленхлориде в присутствии безводного ацетата меди(11), пиридина и молекулярного сита 4А при комнатной температуре.
Масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 643 [М+Н]+.
Пример ХЬШ
1-[2-(3 -аминофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин получают при обработке 1-[2-(3-аллилоксикарбониламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантина тетракис-(трифенилфосфин)палладием (0) и 5,5-диметил-1,3-циклогександионом в тетрагидрофуране при комнатной температуре.
Назначение: 0,22 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 60:30:10:1).
Пример ХЫУ.
1-(3-аллилоксикарбониламинофенил)-2-бромэтан-1-он и 1-(3-аллилоксикарбониламинофенил)-2хлорэтан-1-он получают при взаимодействии гидробромида 1-(3-аминофенил)-2-бромэтан-1-она с алли
- 37 007485 ловым эфиром хлормалеиновой кислоты в метиленхлориде в присутствии основания Хюнига. Получают смесь из хлор- и бромсодержащих соединений.
Назначение: 0,50 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир/метанол = 6:3:1), масс-спектр (ЭСИ-): т/ζ = 252, 254 [М1-Н]-, 296, 298 [М2-Н]-.
Пример ХЬУ.
1- [2-(3 -аминофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин получают при обработке 1-[2-(3-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина поршком железа в смеси этанола, воды и ледяной уксусной кислоты (80:25:10) при 100°С.
Назначение: 0,55 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 50:30:20:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 566 [М+Н]+.
Аналогично примеру ХЬУ получают следующие соединения:
(1) 1-[2-(2-аминофенил)-2-ок-этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 566 [М+Н]'.
(2) 1 - [(5-аминоизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин,
Назначение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), массспектр (ЭСИ') : т/ζ = 589 [М'Н]'.
Пример ХЬУ1.
2- бром-1 -(3 -диметиламинофенил)этан-1-он и 2-бром-1 -(2-бром-5-диметиламинофенил)этан-1 -он получают при обработке 1-(3-диметиламинофенил)этан-1-она бромом в присутствии уксусной кислоты в уксусном эфире с обратным холодильником. Получают смесь моно- и дибромных соединений.
Масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 242, 244 [М1+Н]', 320, 322, 324 [М2+Н]'.
Пример ХЬУП.
1-[2-(3 -метоксикарбониламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин получают при взаимодействии 1-[2-(3-аминофенил)2-оксоэтил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантина с метиловым эфиром хлормуравьной кислоты в присутствии триэтиламина в смеси метиленхлорида и диметилформамида (3:1) при комнатной температуре.
Масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 624 [М+Н]'.
Аналогично примеру ХЬУП получают следующее соединение:
(1) 1 -(2-{ 3-[(диметиламинокарбонил)амино] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин получают при взаимодействии с диметилкарбомоилхлоридом в присутствии карбоната калия в диметилформамиде при 75°С.
Нгзначение: 0,30 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир/метанол = 6:4:1), масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 636 [М]'.
Пример ХЬУШ.
1-[2-(3 -ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин получают при взаимодействии 1-[2-(3-аминофенил)-2-оксоэтил]-3метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина с ацетилхлоридом в присутствии пиридина в смеси метиленхлорида и диметилформамида (3:1) при комнатной температуре, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 608 [М+Н]'.
Аналогично примеру ХЬУШ получают следующее соединение:
(1) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 608 [М+Н]'.
Пример ХЫХ.
1-[2-(3 -цианометиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин получают при взаимодействии 1-[2-(3-аминофенил)2-оксоэтил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 ил]ксантина с бромацетонитрилом в присутствии основания Хюнига в диметилформамиде при 70°С.
Назначение: 0,18 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:2) .
Пример Ь.
1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{цис-№[2-(трет-бутилоксикарбониламино)циклогексил]-№ метиламино }ксантин получают при обработке 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[цис-2-(третбутилоксикарбониламино)циклогексиламино]ксантина гидридом натрия в диметилформамиде при 0°С и последующем взаимодействии с метилйодидом при 0°С до комнатной температуры.
Нгзначение: 0,42 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1).
Аналогично примеру Ь получают следующее соединение:
(1) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-Щ-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-метилпро
- 38 007485 пил]-№метиламино}ксантин, Назначение: 0,62 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 95:5), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 449 [М+Н]+.
Пример Ы
2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-Щ-бензил-№метиламино)пропионовая кислота получают при взаимодействии 3-(трет-бутилоксикарбониламино)оксетан-2-она с №бензил-№метиламином в ацетонитриле при комнатной температуре.
НГ-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1).
Масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 309 [М+Н]+.
Пример ЬП.
1-(2-{3-[(метиламино)тиокарбониламино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин получают при взаимодействии 1-[2-(3аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантина с метилизотиоцианатом в диметилформамиде при 90°С.
НГ-значение: 0,34 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир/метанол = 7:2:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 639 [М+Н]+.
Аналогично примеру ЬП получают следующее соединение:
(1) 1 -(2-{ 3 -[(аминокарбонил)амино] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 609 [М+Н]+ .
Пример ЬШ 1-(2-{3-[(метоксиксикарбонил)метиламино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин получают при взаимодействии 1-[2-(3аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантина с метиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии карбоната калия в диметилформамиде при 80°С.
НГ-значение: 0,38 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 3:7), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 638 [М+Н]+.
Пример ЬШ.
1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин получают при обработке 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантина бортрибромидом в метиленхлориде. Полученный продукт загрязнен около 20% 1-[2-(2-гидроксифенил)-2оксоэтил]-3-метил-7-(3-бром-3 -метилбутил)-8-хлорксантина.
Масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 403, 405 [М+Н]+.
Пример ЬУ.
1- метил-3-[2-(4-метоксифенил)этил]-3-метил-7-(цианобензил)-8-хлорксантин получают при взаимодействии 1-метил-(2-цианобензил)-8-хлорксантина с 2-(4-метоксифенил)этанолом в присутствии трифенилфосфина и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в тетрагидрофуране при комнатной температуре.
Масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 450 [М+Н].
Пример ЬУЬ
7-(2-цианобензил)ксантин получают при обработке 16,88 г 2-амино-7-(2-цианобензил)-1,7дигидропурин-6-она 17,00 г нитрита натрия в смеси 375 мл концентрированной уксусной кислоты, 84 мл воды и 5,2 мл концентрированной соляной кислоты при 50°С.
Выход: 8,46 г (50% от теор.).
Масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 268 [М+Н]+.
Пример ЬУП.
2- амино-7-(2-цианобензил)-1,7-дигидропурин-6-он получают при взаимодействии 20,00 г гуанозингидрата с 22,54 г 2-цианобензилбромида в диметисульфоксиде при 60°С и при последующей обработке 57 мл концентрированной соляной кислоты.
Выход: 18,00 г (97% от теор.).
Масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 267 [М+Н]+.
Пример ЬУШ.
1-(4-оксо-4Н-хромен-3 -ил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин получают при взаимодействии 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантина с диметилформамиддиметилацетатом в присутствии пиридина в толуоле с обратным холодильником.
Масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 577 [М+Н]+.
Пример ЫХ.
Эндо-6-амино-2-бензил-2-азабицикло[2.2.2]октан и экзо-6-амино-2-бензил-2-аза-бицикло[2.2.2]октан получают при взаимодействии 2-бензил-2-азабицикло[2.2.2]октана (Н.Р.Вогие и др., 1. Не!. СНет. 1973, 10, 241) с ацетатом аммония в присутствии ледяной уксусной кислоты и молекулярного сита 4А в метаноле и при последующей обработке натрийциано-боргидридом при комнатной температуре. Полу- 39 007485 чают смесь эндо- и экзосоединений, которые после взаимодействия с ди-трет-бутиловым эфиром пироугольной кислоты хроматографически разделяют (см. пример !У(9)).
Масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 217 [М+Н]+.
Пример ЬХ.
3-амино-3-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин х трифторуксусная кислота
Получают при обработке 1-(третбутилоксикарбонил)-3-амино-3-(пирролидин-1илкарбонил)пиперидина трифторуксусной кислотой в метиленхлориде при комнатной температуре.
Аналогично примеру ЬХ получают следующее соединение:
(1) 3-амино-4-гидроксипиперидин х трифторуксусная кислота,
Масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 116 [М]+.
Пример ЬХЬ
1-(трет-бутилоксикарбонил)-3-амино-3-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин получают при обработке 1 -(трет-бутилоксикарбонил)-3-{[(9Н-флуорен-9-илметокси)карбонил]амино }-3-пирролидин-1 илкарбонил)пиперидина диэтиламином в тетрагидрофуране при комнатной температуре.
Температура плавления: 108,5°С.
Пример ЬХП.
1-(трет-бутилоксикарбонил)-3-бензиламино-4-гидроксипиперидин и 1-(трет-бутилоксикарбонил)-4бензиламино-3-гидроксипиперидин получают при взаимодействии 3,10 г 3-(трет-бутилоксикарбонил)-7окса-3-азабицикло[4.1.0]гептана с 1,7 мл бензиламина в 30 мл этанола с обратным холодильником. Образовавшиеся изомеры по положению разделяют на силикагелевой колонке при использовании растворителя уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак (90:10:1):
1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-бензиламино-3 -гидроксипиперидин, выход: 0,68 г (14 % от теор.),
Ягзначение: 0,68 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 307 [М+Н]+.
1-(трет-бутилоксикарбонил)-3-бензиламино-4-гидроксипиперидин, выход: 1,13 г (24 % от теор.),
Ягзначение: 0,56 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 307 [М+Н]+.
Пример ЬХШ.
1,3-диметил-2-тиоксо-7-бензил-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин получают при взаимодействии калий-{3-метил-7-бензил-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]ксантин}тиолата с диметилсульфатом в смеси воды и диметилформамида.
Целевой продукт отделяют хроматографически от образованного, наряду с ним 2-метилсульфанил-
3-метил-7-бензил-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантина.
Масс-спектр (ЭУ): т/ζ = 484 [М]+.
Получение конечных соединений:
Пример 1. 1,3-диметил-7-бензил-8-(3-аминопирролидин-1-ил)ксантин
Смесь, состоящую из 200 мг 1,3-диметил-7-бензил-8-хлорксантина, 420 мг дигидрохлорида 3аминопирролидина, 0,92 мл триэтиламина и 2 мл диметилформамида, перемешивают 2 дня при 50°С. Реакционную смесь разбавляют 20 мл воды и 2 раза экстрагируют в каждом случае 10 мл уксусного эфира. Органическую фазу промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат и отгоняют растворитель. Остаток кристаллизуют из раствора диэтиловый эфир/диизопропиловый эфир (1:1). Твердое вещество отсасывают и сушат.
Выход: 92 мг (40 % от теор.).
Температура плавления: 150°С.
Масс-спектр (ЭСИ+) : т/ζ = 355 [М+Н]+.
Ягзначение: 0,08 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1).
Аналогично примеру 1 получены следующие соединения:
(1) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопирролидин-1-ил)ксантин, температура плавления: 119°С, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 333 [М+Н]+,
Ягзначение: 0,07 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1).
(2) 1,3-диметил-7-бензил-8-(3 -аминопирролидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 369 [М+Н]+,
Ягзначение: 0,06 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1).
(3) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(транс-2-аминоциклогексил)амино]ксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 361 [М+Н]+.
(4) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 347 [М+Н]+.
(5) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(4-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 347 [М+Н]+.
- 40 007485 (6) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(цис-2-аминоциклогексил)амино]ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 361 [М+Н]+.
(7) 1,3-диметил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 331 [М+Н]+,
К-значение: 0,08 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1).
(8) 1,3-диметил-7 -[(1 -циклопентен-1-ил)метил]-8 -(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 359 [М+Н]+,
К-значение: 0,09 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1).
(9) 1,3-диметил-7-(2-тиенилметил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 375 [М+Н]+,
К-значение: 0,08 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1).
(10) 1,3-диметил-7-(3 -фторбензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 387 [М+Н]+,
К-значение: 0,08 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1).
(11) 1,3-диметил-7-(2-фторбензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 387 [М+Н]+,
К-значение: 0,08 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1).
(12) 1,3-диметил-7-(4-фторбензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 387 [М+Н]+.
(13) 1,3-диметил-7-(2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 333 [М+Н]+.
(14) 1,3-бис-(циклопропилметил)-7-бензил-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 449 [М+Н]+.
(15) 3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 333 [М+Н]+.
(16) 1 -этил-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 361 [М+Н]+.
(17) 1 -пропил-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 375 [М+Н]+.
(18) 1 -бутил-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 389 [М+Н]+.
(19) 1 -(2-пропил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 375 [М+Н]+.
(20) 1 -(2-метилпропил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 389 [М+Н]+.
(21) 1 -(2-пропен-1 -ил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 373 [М+Н]+.
(22) 1 -(2-пропин-1-ил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 371 [М+Н]+.
(23) 1 -(циклопропилметил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 387 [М+Н]+.
(24) 1 -бензил-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 423 [М+Н]+.
(25) 1 -(2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 437 [М+Н]+.
(26) 1 -(3 -фенилпропил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 451 [М+Н]+.
(27) 1 -(2-гидроксиэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 377 [М+Н]+.
(28) 1 -(2-метоксиэтил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 391 [М+Н]+.
(29) 1 -(3 -гидроксипропил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 391 [М+Н]+.
(30) 1 - [2-(диметиламино)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 404 [М+Н]+.
(31) 1 - [3 -(диметиламино)пропил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 418 [М+Н]+.
(32) 1 -метил-3 -(циклопропилметил)-7-бензил-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 409 [М+Н]+.
(33) 1,3-диэтил-7-бензил-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
- 41 007485 масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 397 [М+Н]'.
(34) 1 -метил-3 -этил-7-бензил-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 383 [М+Н]'.
(35) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[№(2-аминоэтил)метиламино]ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 321 [М+Н]'.
(36) 1- [2-(2,4,6-триметилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1- ил)-ксантин, температура плавления: 153-154°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 479 [М+Н]'.
(37) 1-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, температура плавления: 130-132°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 505, 507, 509 [М+Н]'.
(3 8) 1 -[2-(тиофен-2-ил)-этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Н^-значение: 0,20 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 5:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 443 [М+Н]'.
(3 9) 1 -[2-(тиофен-3 -ил)-этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Н^-значение: 0,20 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 5:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 443 [М+Н]'.
(40) 1 -[2-(4-трет-бутилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
Н^-значение: 0,25 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 5:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 493 [М+Н]'.
(41) 1 - [2-(4-фторфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Н^-значение: 0,20 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 5:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 455 [М+Н]'.
(42) 1 -[2-(4-метоксифенил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Н^-значение: 0,18 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 5:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 467 [М+Н]'.
(43) 1-метил-3, 7-дибензил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 445 [М+Н]'.
(44) 1 -метил-3 -[(метоксикарбонил)метил]-7-бензил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, Нгзначение: 0,27 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 427 [М+Н]'.
(45) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[№(2-метиламиноэтил)-№метиламино]ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 335 [М+Н]'.
(46) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[№(2-диметиламиноэтил)-№метиламино]ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 349 [М+Н]'.
(47) 1 -метил-3 -изопропил-7-бензил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
Назначение: 0,32 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+) : т/ζ = 397 [М+Н] ' .
(48) 1,3-диметил-7-(2-пентин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 345 [М+Н]'.
(49) 1 -метил-3 -(2-метоксиэтил)-7-бензил-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Нгзначение: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 413 [М+Н]'.
(50) 1 -метил-3-цианометил-7-бензил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
Назначение: 0,24 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 394 [М+Н]'.
(51) 1 - [2-(2-фторфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Н^-значение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 10:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 455 [М+Н]'.
(52) 1-[2-(2-метилфенил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
Нгзначение: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 10:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 451 [М+Н]'.
(53) 1 -метил-3 -(2-пропин-1 -ил)-7-бензил-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
- 42 007485
К-значение: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 393 [М+Н]'.
(54) 1 -метил-3 -(2-пропен-1-ил)-7-бензил-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, ^(-значение: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 395 [М+Н]'.
(55) 1-[2-(3-метилфенил)-этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
К-значение: 0,20 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 7:3:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 451 [М+Н]'.
(56) 1-[2-(1-нафтил)-этил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, К-значение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 15:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 487 [М+Н]'.
(57) 1-[2-(1-нафтил)-этил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, К-значение: 0,25 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 7:3:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 487 [М+Н]'.
(58) 1 -(4-фенилбутил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, К-значение: 0,22 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 7:3:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 465 [М+Н]'.
(59) 1 -[2-(3 -трифторметилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
К-значение: 0,30 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 7:3:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 505 [М+Н]'.
(60) 1 -[2-(пиридин-2-ил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, температура плавления: 117-120°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 438 [М+Н]'.
(61) 1- [2-(пиррол-1 -ил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, температура плавления: 136-138,6°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 426 [М+Н]'.
(62) 1,3-диметил-7-(3 -метилфенил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр. (ЭСИ'): т/ζ = 369 [М+Н]'.
(63) 1-[2-([1,2,3]триазол-1-ил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин,
К-значение: 0,15 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 7:3:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 428 [М+Н]'.
(64) 1 -[2-(пиридин-4-ил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
К-значение: 0,12 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 7:3:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 438 [М+Н]'.
(65) 1 -(3 -бутин-1-ил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, температура плавления: 150-152°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 385 [М+Н]'.
(66) 1 -(3 -бутен-1-ил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, температура плавления: 111-112,6°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 387 [М+Н]'.
(67) 1 -(4-пентин-1-ил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8- (3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, К-значение: 0,12 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 8:2:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 399 [М+Н]'.
(68) 1 -(2-фенилэтил)-3-метил-7-бензил-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 459 [М+Н]'.
(69) 1-(2-фенилэтил)-3-метил-7-циклопропилметил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 423 [М+Н]'.
(70) 1 -метил-3 -(2-фенилэтил)-7-бензил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
К-значение: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 459 [М+Н]'.
(71) 1 -(2-фенилэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 421 [М+Н]'.
(72) 1 -(4-пентен-1 -ил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, К-значение: 0,18 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 7:3:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 401 [М+Н]'.
(73) 1,3-диметил-7-бензил-8-(гомопиперазин-1-ил)ксантин,
К-значение: 0,33 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 369 [М+Н]'.
- 43 007485 (74) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-{[(пиперидин-2-ил)метил]амино }ксантин, Назначение: 0,24 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 361 [М+Н]+.
(75) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-{(Н)-[2-(аминометил)пирролидин-1 -ил]}ксантин, Назначение: 0,27 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 347 [М+Н]+.
(76) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-{(8)-[2-(аминометил)пирролидин-1-ил]}ксантин, температура плавления: 112-115°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 347 [М+Н]+.
(77) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[цис-(2-метиламиноциклогексил)амино]ксантин, температура плавления: 172,5-175°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 375 [М+Н]+.
(78) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(гомопиперазин-1-ил)ксантин,
Нгзначение: 0,31 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 347 [М+Н]+.
(79) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-Щ-((8)-2-аминопропил)-№метиламино]ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия и основанием Хюнига в диметилсульфоксиде при
150°С в бомбе Рота,
Назначение: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 335 [М+Н]+.
(80) 1, 3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(пиперазин-1-ил)ксантин,
Назначение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 333 [М+Н]+.
(81) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-Щ-((Н)-2-аминопропил)-№метиламино]ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия и основанием Хюнига в диметилсульфоксиде при
150°С в бомбе Рота, температура плавления: 101-104,5°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 335 [М+Н]+.
(82) 1 -[2-(пиридин-3 -ил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 438 [М+Н]+,
Назначение: 0,18 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 7:3:0,1).
(83) 1-[2-(4-метилтиазол-5-ил)этил]-3-метил-7-(33-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 458 [М+Н]+,
Нгзначение: 0,14 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак =7:3:0,1).
(84) 1 -метил-3 -(2-диметиламиноэтил)-7-бензил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
Нгзначение: 0,18 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 426 [М+Н]+.
(85) 1 -цианометил-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, Назначение: 0,33 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 7:3:0,1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 372 [М+Н]+.
(86) 1 - [2-(3 -метоксифенил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, температура плавления: 118,5-119,5°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 467 [М+Н]+.
(87) 1 - [2-(3 -бромфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, температура плавления: 116,5-117,5°С, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 515, 517 [М+Н]+.
(88) 1 - [2-(3 -хлорфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Н^-значение: 0,21 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 471,473 [М+Н]+.
(89) 1,3-диметил-7-((Е)-1-гексен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 361 [М+Н]+.
(90) 1 -((Е)-2-фенилвинил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, Назначение: 0,11 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 7:3:0,1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 435 [М+Н]+.
(91) 1 - [2-(2-хлорфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Н^-значение: 0,25 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 7:3:0,1),
- 44 007485 масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 471,473 [М+Н]'.
(92) 1,3-диметил-7-((Е)-2-фенилвинил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 381 [М+Н]'.
(93) 1 -[2-(2-метоксифенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
Н^-значение: 0,15 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 7:3:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 467 [М+Н]'.
(94) 1 -[2-(2-трифторметилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
Н^-значение: 0,16 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 7:3:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 505 [М+Н]'.
(95) 1-[2-(2-бромфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
Нгзначение: 0,15 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 7:3:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 515, 517 [М+Н]'.
(96) 1 -(2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(пиперазин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 423 [М+Н]'.
(97) 1 -(2-фенил-этил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(гомопиперазин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 437 [М+Н]'.
(98) 1-[2-(3-фторфенил)этил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, температура плавления: 126,8-127,5°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 455 [М+Н]'.
(99) 1 - [2-(3 -нитрофенил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, температура плавления: 120,8-122°С, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 482 [М+Н]'.
(100) 1 -[2-(4-метилфенил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, температура плавления: 129-130,2°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 451 [М+Н]'.
(101) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминометилпирролидин-1-ил)ксантин,
Назначение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 347 [М+Н]'.
(102) 1,3-диметил-7- [(тиофен-3-ил)метил]-8-(пиперазин-1 -ил)ксантин, (получение осуществляют в тетрагидрофуране при 60°С),
Назначение: 0,14 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 361 [М+Н]'.
(103) 1,3-диметил-7- [(тиофен-2-ил)метил]-8-(пиперазин-1 -ил)ксантин, (получение осуществляют в тетрагидрофуране при 60°С),
Назначение: 0,19 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 361 [М+Н]'.
(104) 1,3-диметил-7- [(фуран-3 -ил)метил]-8-(пиперазин-1 -ил)ксантин, (получение осуществляют в тетрагидрофуране при 60°С),
Назначение: 0,13 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 345 [М+Н]'.
(105) 1,3-диметил-7-[(фуран-2-ил)метил]-8-(пиперазин-1 -ил)ксантин, (получение осуществляют в тетрагидрофуране при 60°С),
Назначение: 0,13 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 345 [М+Н]'.
(106) 1,3-диметил-7-(2-пропин-1-ил)-8-(пиперазин-1 -ил)ксантин, (получение осуществляют в тетрагидрофуране при 60°С),
Назначение: 0,16 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 303 [М+Н]'.
(107) 1,3-диметил-7-(2,3-диметил-2-бутен-1 -ил)-8-(пиперазин-1 -ил)ксантин, (получение осуществляют в тетрагидрофуране при 60°С),
Назначение: 0,24 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 347 [М+Н]'.
(108) 1,3-диметил-7-((Е)-2-метил-2-бутен-1-ил)-8-(пиперазин-1 -ил)ксантин, (получение осуществляют в тетрагидрофуране при 60°С),
Нгзначение: 0,27 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 333 [М+Н]'.
(109) 1,3-диметил-7 -[(1-циклогексен-1 -ил)метил]-8-(пиперазин-1 -ил)ксантин, (получение осуществляют в тетрагидрофуране при 60°С),
- 45 007485
Назначение: 0,17 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 359 [М+Н]+.
(110) 1,3-диметил-7-[(1-циклопентен-1 -ил)метил]-8-(пиперазин-1 -ил)ксантин, (получение осуществляют в тетрагидрофуране при 60°С),
Назначение: 0,19 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 345 [М+Н]+.
(111) 1,3-диметил-7- ( (2)-2-метил-2-бутен-1-ил)-8-(пиперазин-1-ил)ксантин, (получение осуществляют в тетрагидрофуране при 60°С),
Назначение: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 333 [М+Н]+.
(112) 1,3-диметил-7-((Е)-2-гексен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 361 [М+Н]+.
(113) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-2-аминометилазетидин-1-ил)ксантин, Нгзначение: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 333 [М'Н]'.
(114) 1,3-диметил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 333 [М'Н]'.
(115) 1,3,7-триметил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде, температура плавления: 147°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 293 [М'Н]'.
(116) 1,3-диметил-7-(2-нафтил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 405 [М'Н]'.
(117) 1,3-диметил-7-фенил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 355 [М'Н]'.
(118) 1,3-диметил-7-(3,5-диметилфенил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 383 [М'Н]'.
(119) 1,3-диметил-7 -[(2-нафтил)метил]-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 419 [М'Н]'.
(120) 1,3-диметил-7 -[(1-нафтил)метил]-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 419 [М'Н]'.
(121) 1,3-диметил-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 394 [М'Н]'.
(122) 1,3-диметил-7-(4-метилфенил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 369 [М'Н]'.
(123) 1,3-диметил-7-(3 -цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 394 [М'Н]'.
(124) 1,3-диметил-7-(3,5-дифторбензил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 405 [М'Н]'.
(125) 1,3-диметил-7-(4-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 394 [М'Н]'.
(126) 1,3-диметил-7-(3 -нитробензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 414 [М'Н]'.
(127) 1,3-диметил-7-(4-нитробензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 414 [М'Н]'.
(128) 1,3-диметил-7-(2-нитробензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 414 [М'Н]'.
(129) 1,3-диметил-7-(3 -трифторметилфенил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде,
- 46 007485 масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 423 [М+Н]+.
(130) 1,3-диметил-7-(3 -цианофенил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 380 [М+Н]+.
(131) 1-(2-фенилпропил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилсульфоксиде,
Ягзначение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 80:20:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 451 [М+Н]+.
(132) 1,3-диметил-7-(3 -фторфенил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде,
Ягзначение: 0,10 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 373 [М+Н]+.
(133) 1 -(2-метокси-2-фенилэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, получение осуществляют с карбонатом калия в диметилсульфоксиде,
Ягзначение: 0,20 (силикагель, уксусный эфир/метанол = 8:2), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 467 [М+Н]+.
(134) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(2-амино-2-метилпропиламино)ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия в диметилсульфоксиде, температура плавления: 140,5-143°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 335 [М+Н]+.
(135) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-((Я)-2-аминопропиламино)ксантин, получение осуществляют с карбонатом натрия в диметилсульфоксиде, температура плавления: 141-144°С, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 321 [М+Н]+.
(136) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-2-аминопропиламино)ксантин, получение осуществляют с трет-бутилатом калия и карбонатом натрия в диметилсульфоксиде, температура плавления: 142-145°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 321 [М+Н]+.
(137) 1,3-диметил-7-(2-цианобензил)-8-(гомопиперазин-1 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 394 [М+Н]+,
Ягзначение: 0,10 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1).
(138) 1,3-диметил-7-(2-йод-бензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 495 [М+Н]+.
(139) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-амино-3 -(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-1ил]ксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната натрия в диметилсульфоксиде, температура плавления: 159-160°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 444 [М+Н]+.
(140) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -амино-4-гидроксипиперидин-1 -ил)ксантин, получение осуществляют в присутствии карбоната натрия в диметилсульфоксиде,
Ягзначение: 0,64 (обратимая фаза ЭС-готовая пластина (Е.Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота = 50:50:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 363 [М+Н]+.
Пример 2. (Я)- 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин
К 980 мг (Я)-1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламио)пиперидин1-ил)] ксантина в 12 мл метиленхлорида добавляют 3 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. После этого разбавляют метиленхлоридом и 1М натровым щелоком создают щелочную среду. Органическую фазу отделяют, сушат и отгоняют растворитель.
Выход: 680 мг (89% от теор.), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 347 [М+Н]+,
Ягзначение: 0,20 (окись алюминия, уксусный эфир/метанол = 9:1).
Аналогично примеру 2 получены следующие соединения:
(1) (8)-1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 347 [М+Н]+.
(2) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминогексагидроазепин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 361 [М+Н]+.
(3) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(4-аминогексагидроазепин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 361 [М+Н]+.
(4) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(цис-3 -аминоциклогексил)ксантин гидрохлорид, реакцию проводят в соляной кислоте, 'Н-ЯМР (400 Мгц, 6 мг в 0,5 мл ДМСО-к6. 30°С), характеристические сигналы у 3,03 мд (1Н, м, Н
- 47 007485
1) и у 3,15 мд (1Н, м, Н-3) (мд = миллионных долей).
(5) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопропил) ксантин, реакцию проводят в соляной кислоте, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 306 [М+Н]'.
(6) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-амино-4-метилпиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ') : т/ζ = 361 [М+Н] ' .
(7) 1-метил-З-(4-метокси-бензил)-7-бензил-8-((8)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ') : т/ζ = 475 [М+Н]',
Назначение: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. Водный аммиак = 9:1:0,1).
(8) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[№(2-аминоэтил)-Ы-этиламино]ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 335 [М+Н]'.
(9) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(пиперидин-4-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 332 [М+Н]'.
(10) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(транс-2-аминоциклогексил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 346 [М+Н]'.
(11) 1 -метил-3 -гексил-7-бензил-8-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
Назначение: 0,18 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1) масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 439 [М+Н]'.
(12) 1 -метил-3 -(2-гидроксиэтил)-7-бензил-8-((8)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, Назначение: 0,19 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1). масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 399 [М+Н]'.
(13) 1 -(2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 437 [М+Н]'.
(14) 1 -(2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((Н)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 437 [М+Н]'.
(15) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[2-(аминометил)пиперидин-1-ил]ксантин, Нгзначение: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1). масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 361 [М+Н]'.
(16) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[(пирролидин-3-ил)амино] ксантин, получение осуществляют с соляной кислотой в диоксане,
Назначение: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1) масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 333 [М+Н]'.
(17) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[Ы-(пиперидин-3-ил)-Н-метиламино]ксантин, Назначение: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1) масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 361 [М+Н]'.
(18) 1 -[2-(4-гидроксифенил)-этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((8)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
Нгзначение: 0,58 (обратимая фаза ЭС-готовая пластина (ЕМегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота = 50:50:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 453 [М+Н]'.
(19) 1-[(метоксикарбонил)-метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин, температура плавления: 102-105°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 405 [М+Н]'.
(20) 1 -[(метоксикарбонил)-пропил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин,
Н^-значение: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 433 [М+Н]'.
(21) 1-{2-[4-(этоксикарбонил)фенил]этил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, температура плавления: 142-144°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 509 [М+Н]'.
(22) 1 - [2-(3 -гидроксифенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин, получение осуществляют в тетрагидрофуран/воде при 80°С, температура плавления: 168-170°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 453 [М+Н]'.
(23) 1-[2-(метоксикарбонил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин,
Нгзначение: 0,26 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 419 [М+Н]'.
(24) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[(пиперидин-4-ил)амино]ксантин, масс-спектр (ЭСИ') : т/ζ = 347 [М+Н]',
- 48 007485
К-значение: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1).
(25) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[(пиперидин-3-ил)амино]ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 347 [М+Н]+,
К-значение: 0,13 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1).
(26) 1 -фенил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ') : т/ζ = 395 [М+Н]+.
(27) 1 -фенил-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
К-значение: 0,70 (окись алюминия, метиленхлорид/метанол = 19:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 409 [М+Н]+.
(28) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
К-значение: 0,16 (силикагель, уксусный эфир/метанол/конц. водный аммиак = 7:3:0,1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 451 [М+Н]+.
(29) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[Ы-(пирролидин-3-ил)-Н-метиламино]ксантин,
К-значение: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 347 [М+Н]+.
(30) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминоциклогексил)ксантин, (смесь цис/транс-изомеров = 65:35, согласно ЯМР-спектру), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 346 [М+Н]+ (31) 1,3-бис(2-фенилэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
К-значение: 0,33 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 527 [М+Н]+.
(32) 1 -(2-фенилэтил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 423 [М+Н]+.
(33) 1 -(2-фенилэтил)-3-цианометил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
К-значение: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 462 [М+Н]+.
(34) 1-(2-фенилэтил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 495 [М+Н]+.
(35) 1 -[2-(2-нитрофенил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
К-значение: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 482 [М+Н]+.
(36) 1-[2-(3,5 -дифторфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, температура плавления: 162-163,5°С, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 473 [М+Н]+.
(37) 1 -[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 481 [М+Н]+.
(3 8) 1 -[2-(тиофен-3 -ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 457 [М+Н]+.
(3 9) 1 -[2-(2,6-дифторфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
К-значение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 473 [М+Н]+.
(40) 1 -[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 481 [М+Н]+.
(41) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((8)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 451 [М+Н]+.
(42) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 451 [М+Н]+.
(43) 1 -[2-(3,5-диметилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
К-значение: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 465 [М+Н]+.
(44) 1 -(фенилсульфанилметил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
- 49 007485
Ягзначение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 455 [М+Н]+.
(45) 1 -(фенилсульфинилметил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Яг-значение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 471 [М+Н]+.
(46) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(цис-2-аминоциклопропиламино)ксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 319 [М+Н]+,
Ягзначение: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:0,1).
(47) 1 - [2-(3 -метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
Яг-значение: 0,14 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 481 [М+Н]+.
(48) 1 -[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
Яг-значение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 465 [М+Н]+.
(49) 1-(2-метоксикарбонил-2-пропен-1-ил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин
Яг-значение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 431 [М+Н]+.
(50) 1 -(2-фенилэтил)-3 -(2-диметиламиноэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
Яг-значение: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 494 [М+Н]+.
(51) 1 -(2-фенилэтил)-3 -(пропин-1 -ил)-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Яг-значение: 0,71 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 80:20:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 461 [М+Н]+.
(52) 1 -(2-фенилэтил)-3 -((Е)-2-фенилвинил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
Яг-значение: 0,27 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 525 [М+Н]+.
(53) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(пиперидин-3-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 332 [М+Н]+.
(54) 1 -(2-фенилэтил)-3-винил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, Ягзначение: 0,26 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 449 [М+Н]+.
(55) 1-(3 -оксо-3 -фенилпропил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 465 [М+Н]+.
(56) 1 -метил-3 -(2-фенил-2-оксоэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, Ягзначение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 451 [М+Н]+.
(57) 1 -метил-3-цианометил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, Ягзначение: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 372 [М+Н]+.
(58) 1 -метил-3 -(2-фенилэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, Ягзначение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 437 [М+Н]+.
(59) 1 -метил-3-(2-диметиламиноэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Яг-значение: 0,14 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 80:20:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 404 [М+Н]+.
(60) 1 -метил-3-изопропил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, температура плавления: 115-117°С, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 375 [М+Н]+.
(61) 1 -(2-гидрокси-2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин
Яг-значение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 453 [М+Н]+.
(62) 1 -метил-3 -(2-цианоэтил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
- 50 007485 температура плавления: 146-149°С, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 386 [М+Н]+.
(63) 1-метил-3-[2-(4-метоксифенил)этил]-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
Н^-значение: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 467 [М+Н]+.
(64) 1 -метил-3-фенил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин,
Назначение: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 409 [М+Н]+.
(65) 1 -метил-3-[2-(3 -метоксифенил)этил]-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
Н^-значение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 467 [М+Н]+.
(66) 1 -метил-3-[2-(2-метоксифенил)этил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Н^-значение: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 467 [М+Н]+.
(67) 1 -метил-3 -[2-(3 -метилфенил)этил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Н^-значение: 0,13 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 451 [М+Н]+.
(68) 1 -метил-3-[2-(4-метилфенил)этил]-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Н^-значение: 0,16 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 95:5:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 451 [М+Н]+.
(69) 1 -метил-3-[2-(2-метилфенил)этил]-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Н^-значение: 0,16 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 95:5:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 451 [М+Н]+.
(70) 1 -метил-3-[2-(2-фторфенил)этил]-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Н^-значение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 455 [М+Н]+.
(71) 1 -(2-оксопропил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин х трифторуксусная кислота, (продукт выделяют в виде трифторацетата), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 389 [М+Н]+.
(72) 1 -метил-3 -(4-фенилбутил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, Назначение: 0,36 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 465 [М+Н]+.
(73) 1 -метил-3 -(3-фенилпропил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, Назначение: 0,33 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 451 [М+Н]+.
(74) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 498 [М+Н]+.
(75) 1 -(2-фенилэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 484 [М+Н]+.
(76) 1-(3 -метоксикарбонил-2-пропен-1-ил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин
Нгзначение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 80:20:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 431 [М+Н]+.
(77) 1 -метил-3-[2-(4-фторфенил)этил]-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Н^-значение: 0,28 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 455 [М+Н]+.
(78) 1 -метил-3-[2-(3-фторфенил)этил]-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Н^-значение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 455 [М+Н]+.
(79) 1-[2-(2,5-диметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
Н^-значение: 0,29 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 70:30:1),
- 51 007485 масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 511 [М+Н]+.
(80) 1 -[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
Нгзначение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 80:20:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 469 [М+Н]+.
(81) 1 -фениларбониламино -7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (загрязнен 1-фениларбониламино-7-(3 -метилбутил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантином), Назначение: 0,26 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 80:20:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 438 [М+Н]+.
(82) 1 -амино-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (загрязнен 1-амино-7-(3 -метилбутил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантином),
Назначение: 0,22 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 80:20:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 334 [М+Н]+.
(83) 1 - [2-(3 -метансульфонилоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 545 [М+Н]+.
(84) 1 -[2-(3-аллилоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 507 [М+Н]+.
(85) 1 -{2-оксо-2-[3-(2-пропин-1 -илокси)фенил]этил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 505 [М+Н]+.
(86) 1 -(3 -метоксикарбонил-2-пропен-1-ил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 478 [М+Н]+.
(87) 1 -(2-{3-[(метоксикарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 539 [М+Н]+.
(88) 1 - [2-(3 -цианометоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 506 [М+Н]+.
(89) 1 - [2-(3 -бензилоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 557 [М+Н]+.
(90) 1 - [2-(3 -фенилсульфонилоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 607 [М+Н]+.
(91) 1 - [2 - (3 -гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 467 [М+Н]+.
(92) 1-[(пиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, Назначение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 471 [М+Н]+.
(93) 1 - [2-(3 -фенилоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 543 [М+Н]+.
(94) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин
Нгзначение: 0,29 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 509 [М+Н]+.
(95) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-(пиперазин-1 -ил)ксантин
Назначение: 0,10 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 90:10), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 437 [М+Н]+.
(96) 1 - [2-(3 -аминофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин
Н^-значение: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 80:20:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 466 [М+Н]+.
(97) 1 -(2-{ 3 -[бис(метансульфонил)амино] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
Нгзначение: 0,4 5 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 80:20:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 622 [М+Н]+.
(98) 1-[2-(2-бром-5-диметиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-амино- 52 007485 пиперидин-1-ил)ксантин масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 572,574 [М+Н]+.
(99) 1 -[2-(3-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 496 [М+Н]+.
(100) 1 - [2-(3 -метоксикарбониламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 524 [М+Н]+.
(101) 1-[2-(3-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 508 [М+Н]+.
(102) 1 - [2-(3 -{[(этоксикарбониламино)карбонил]амино }фенил)-2-оксо-этил]-3-метил-7-(3 -метил-2бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 581 [М+Н]+.
(103) 1-(2-фенил)-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(гомопиперазин-1 -ил)ксантин,
Назначение: 0,10 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 90:10), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 451 [М+Н]+.
(104) 1 - [2-(3 -цианометиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
Н(-значение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 80:20:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 505 [М+Н]+.
(105) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(4-аминометилпиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде, температура плавления: 110-112°С, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 361 [М+Н]+.
(106) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминометилпиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде, Назначение: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:0,1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 361 [М+Н]+.
(107) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(транс-2-аминоциклобутиламино)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде, Назначение: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:0,1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 333 [М+Н]+.
(108) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[Ы-((§)-2-амино-1-метилэтил)-Н-метиламино]ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде, температура плавления: 109,5-113°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 335 [М+Н]+.
(109) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[Ы-((Н)-2-амино-1-метилэтил)-Н-метиламино]ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде,
Н(-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 335 [М+Н]+.
(110) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[цис-Н-(-2-аминоциклогексил)-Н-метиламино]ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде,
Нгзначение: 0,71 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 375 [М+Н]+.
(111) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(6-амино[1,4]-диазепан-1-ил)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде, Назначение: 0,41 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 362 [М+Н]+.
(112) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[Ы-(2-амино-2-метилпропил)-Н-метиламино ] ксан-тин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде, температура плавления: 156,5-159,5°С, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 349 [М+Н]+.
(113) 1 - [(пиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлори- 53 007485 де, температура плавления: 136-139,5°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 424 [М+Н]+.
(114) 1-[(тиазол-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлори- де, температура плавления: 124-127°С, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 430 [М+Н]+.
(115) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(транс-2-аминоциклопентиламино)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлори- де,
НГ-значение: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 95:5:0,1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 347 [М+Н]+.
(116) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(транс-3-аминоциклогексиламино)ксантин (загрязнен 25% цис-соединения) получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде, НГ-значение: 0,16 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 359 [М+Н]+.
(117) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(цис-3-аминоциклогексиламино)ксантин (загрязнен 21% транс-соединения), получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде, Назначение: 0,21 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 359 [М+Н]+.
(118) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(цис-2-аминоциклопентиламино)ксантин получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлори- де, Назначение: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 95:5:0,1), масс-спектр (ЭСИ') : т/ζ = 347 [М+Н] + .
(119) 1 - [(изохинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде, температура плавления: 146-149°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 474 [М+Н]+.
(120) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(цис-3 -аминоциклопентиламино)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде, температура плавления: 146-148°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 347 [М+Н]+.
(121) 1 - [(бензо [с 1] изотиазол-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин1-ил)-ксантин получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде температура плавления: 129-131°С, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 480 [М+Н]+.
(122) 1 - [(пиридин-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде,
НГ-значение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 424 [М+Н]+.
(123) 1 - [(пиридин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде,
НГ-значение: 0,4 8 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 424 [М+Н]+.
(124) 1 - [(изоксазол-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде, температура плавления: 124-127,5°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 414 [М+Н]+.
(125) 1-[(изохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((Н)3-аминопиперидин-1ил)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде, НГ-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 474 [М+Н]+.
- 54 007485 (126) 1 -[(изохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((8)3-аминопиперидин-1ил)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде, масс-спектр (ЭСИ') : т/ζ = 474 [М+Н]+.
(127) 1-[(1-нафтил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлори- де,
К-значение: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 473 [М+Н]+.
(128) 1- [(бензо [с 1] изоксазол-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
К-значение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 464 [М+Н]+.
(129) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -амино-3 -метилпиперидин-1 ил)ксантин,
К-значение: 0,18 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 465 [М+Н]+.
(130) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -амино-3 -метилпиперидин-1 -ил)ксантин, К-значение: 0,41 (окись алюминия, метиленхлорид/метанол = 20:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 361 [М+Н]+.
(131) 1,3 -диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-Щ-(2-амино-3-диметиламино-3 -оксопропил)-№метиламино] ксантин х трифторуксусная кислота,
К-значение: 0,31 (окись алюминия, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 40:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 392 [М+Н]+.
(132) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-Щ-(2,3-диамино-3-оксопропил)-№метиламино]ксантин х трифторуксусная кислота,
К-значение: 0,28 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 40:10:1), масс-спектр (ЭСИ): т/ζ = 364 [М+Н]+.
(133) 1-[(аминокарбонил)метил]-3 -метил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин получают из 1 -цианометил-3 -метил-7-(2-цианобензил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 ил)] ксантина.
При обработке трифторуксусной кислотой отщепляется защитная группа, а также цианогруппа гидролизуется в амид.
К-значение: 0,10 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:0,1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 437 [М+Н]+.
(134) 1 -[2-(3-метансульфониламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 544 [М+Н]+,
К-значение: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/триметиамин = 90:10:0,1).
(135) 1 -[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 496 [М+Н]+.
(136) 1 -[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 466 [М+Н]+.
(137) 1 -(2-{ 3-[(метиламино)тиокарбониламино]-фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
К-значение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 80:20:0,1), масс-спектр (ЭСИ ): т/ζ = 539 [М+Н]+.
(138) 1 -[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 508 [М+Н]+.
(139) 1 -[(6-метилпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде, температура плавления: 127,5-130°С, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 438 [М+Н]+.
(140) 1 - [(изохинолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлори- 55 007485 де,
Назначение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 474 [М+Н]'.
(141) 1-[(1-метил-1Н-индазол-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопипери-дин1-ил)ксантин получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде,
Н^-значение: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 477 [М+Н]'.
(142) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[№(2-амино-3 -оксо-3-(пирролидин-1 -ил)пропил)-№ метиламино] ксантин, температура плавления: 138°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 418 [М+Н]'.
(143) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[№(2-амино-3-метиламино-3-оксопропил)-№метиламино]ксантин
Н^-значение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 378 [М+Н]'.
(144) 1 -(2 - { 3 - [(метоксикарбонил)метиламино] фенил }-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
Назначение: 0,29 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 80:20:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 538 [М+Н]'.
(145) 1-цианометил-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде
Назначение: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:2), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 419 [М+Н]+.
(146) 1 -[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-
1-ил)ксантин х трифтоуксусная кислота масс-спектр (ЭсИ'): т/ζ = 467 [М+Н]'.
(147) 1-[2-(2-метансульфонилоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 545 [М+Н]'.
(148) 1-(2-{2-[(метоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 539 [М+Н]'.
(149) 1-[2-(2-цианометоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 506 [М+Н]'.
(150) 1 -(2-{ 3-[(диметиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
Назначение: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/триэтиламин = 80:20:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 552 [М+Н]'.
(151) 1 -(2 - { 3 - [(метиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин
Назначение: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/триэтиламин = 80:20:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 538 [М+Н]'.
(152) 1 -(2-{ 3 -[(аминокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 524 [М+Н]'.
(153) 1 -(2-{2-[бис(метансульфонил)амино] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 622 [М+Н]'.
(154) 1-метил-3-[2-(4-метоксифенил)этил]-7-(цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
Назначение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 514 [М+Н]'.
(155) 1-метил-3 -(2-фенилэтил)-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 484 [М+Н]'.
(156) 1-(2-{3-[(аминокарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 509 [М+Н]'.
(157) 1 -(2-{ 3 -[(диметиламинокарбонил)амино] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 537 [М+Н]'.
- 56 007485 (158) 1-метил-3 -((Е)-2-фенилвинил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, Назначение: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 435 [М+Н]'.
(159) 1 -(4-оксо-4Н-хромен-3 -ил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин х трифторуксусная кислота, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 477 [М+Н]'.
(160) 1-[(3 -метилпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде,
Н^-значение: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 438 [М+Н]'.
(161) 1-[(5 -метилпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде Назначение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 438 [М+Н]'.
(162) 1 -[(4-метилпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде,
Н^-значение: 0,39 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 438 [М+Н]'.
(163) 1 - [(хинолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде, Нгзначение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 474 [М+Н]'.
(164) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(эндо-6-амино-2-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлори- де, температура плавления: 174-179°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 373 [М+Н]'.
(165) 1 -[(хинолин-8-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде, температура плавления: 175-177°С, масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 474 [М+Н]'.
(166) 1 - [ (5 -нитроизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин1-ил)ксантин, получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде Назначение: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 519 [М+Н]'.
(167) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(экзо-6-амино-2-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)ксантин получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде Назначение: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 95:5:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 373 [М+Н]'.
(168) 1 -[(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде Назначение: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1) масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 490 [М+Н]'.
(169) 1 - [(5 -аминоизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин1-ил)-ксантин получение осуществляют с изопропанольным раствором соляной кислоты (5-6М) в метиленхлориде Назначение: 0,39 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 489 [М+Н]'.
(170) 1-[2-(3-цианофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)-ксантин,
Нгзначение: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 476 [М+Н]'.
(171) 1-[2-(3-аминосульфонилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-амино
- 57 007485 пиперидин-1-ил)ксантин
Назначение: 0,24 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 530 [М+Н]'.
(172) 1 - [2-(3 -аминокарбонилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин
Н^-значение: 0,10 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 494 [М+Н]'.
(173) 1-(2-феноксиэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 453 [М+Н]'.
(174) 1,3-диметил-2-тиоксо-7-бензил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин х трифторуксусная кислота,
Н^-значение: 0,50 (окись алюминия, метиленхлорид/метанол = 20:1), масс-спектр (ЭСИ+): т/ζ = 385 [М+Н]'.
1ример 3. 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -метиламинопиперидин-1 -ил)ксантин
К 154 мг 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина и 0,032 мл водного раствора формальдегида (37 вес./%) в 0,5 мл метанола добавляют 24 мг боргидрида натрия и перемешивают при комнатной температуре.
Добавляют еще 2 раза по 0,01 мл раствора формальдегида и 10 мг боргидрида натрия в каждом случае и продолжают перемешивать при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 1М натриевый щелок и несколько раз экстрагируют уксусным эфиром. Органические фазы объединяют, сушат и отгоняют растворитель. Остаток чистят хроматографически на колонке с окисью алюминия с уксусным эфиром/метанолом.
Выход: 160 мг (25% от теор.).
Масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 361 [М+Н]'.
Нгзначение: 0,80 (окись алюминия, уксусный эфир/метанол = 4:1).
Аналогично примеру 3 получают следующее соединение:
(1) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-диметиламинопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 375 [М+Н]',
Назначение: 0,65 (окись алюминия, метиленхлорид/метанол = 100:1).
1ример 4.
(8)-1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-{3-[(2-цианпирролидин-1 -илкарбонилметил)амино]пиперидин-1-ил}ксантин получают при взаимодействии соединения примера 1(4) с (8)-1(бромацетил)-2-цианпирролидином в тетрагидрофуране в присутствии триэтиламина при комнатной температуре.
Температура плавления: 67-68°С.
Масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 505 [М+№]'.
1ример 5.
1-метил-7-бензил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин получают при обработке 1-метил-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-7-бензил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина трифторуксусной кислотой в метиленхлориде при комнатной температуре.
Масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 355 [М+Н]'.
1ример 6.
1-метил-3-карбоксиметил-7-бензил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин получают при обработке 1метил-3-[(метоксикарбонил)метил]-7-бензил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина 1Н натриевым щелоком в метаноле.
Температура плавления: 212-215°С.
Масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 413 [М+Н]'.
Аналогично примеру 6 получают следующие соединения:
(1) 1-карбоксиметил-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
Нгзначение: 0,54 (обратимая фаза ЭС-готовая пластина (Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота = 50:50:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 391 [М+Н]'.
(2) 1 -(3-карбоксипропил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((8)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
Нгзначение: 0,42 (обратимая фаза ЭС-готовая пластина (Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота = 50:50:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 419 [М+Н]'.
(3) 1 -[2-(4-карбоксифенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин,
Нгзначение: 0,42 (обратимая фаза ЭС-готовая пластина (Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота = 50:50:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 481 [М+Н]'.
- 58 007485 (4) 1-(2-карбоксиэтил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, температура плавления: 226-228°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 405 [М'Н]'.
(5) 1 -(2-фенилэтил)-3-карбоксиметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин, температура плавления: 228-235°С, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 481 [М'Н]'.
Пример 7.
1-[2-(3 -аминофенил)этил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин получают при восстановлении 1-[2-(3-нитрофенил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина железом в смеси этанола, воды и ледяной уксусной кислоты (10:5:1).
Назначение: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водная уксусная кислота = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 452 [М'Н]'.
Аналогично примеру 7 получают следующие соединения:
(1) 1-[2-(2-аминофенил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
Н^-значение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водная уксусная кислота = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 452 [М'Н]'.
(2) 1,3-диметил-7-(3-аминобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
Назначение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водная уксусная кислота = 90:10:1), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 384 [М'Н]'.
(3) 1,3-диметил-7-(2-аминобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 384 [М'Н]'.
Пример 8.
1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(1-аминопиперидин-4-ил)ксантин получают при обработке 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(1-нитрозопиперидин-4-ил)ксантина цинком в смеси уксусной кислоты и воды (1:1,5) при 80°С.
Масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 347 [М'Н]'.
Аналогично примеру 8 получают следующее соединение:
(1) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(1-аминопиперидин-3 -ил)ксантин, масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 347 [М'Н]'.
Пример 9.
1-(гидроксиимино-2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-((Н)-3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин получают при взаимодействии 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8((Н)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантина с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии карбоната калия в этаноле при 85°С.
Нгзначение: 0,54 (обратимая фаза ОС-готовая пластина (Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота = 10:10:0,2), масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 466 [М'Н]'.
Пример 10.
1-[2-(2-метансульфониламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин получают при обработке 1-(2-{2-[бис(метансульфонил) амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина 5Н натриевым щелоком в тетрагидрофуране при комнатной температуре.
Масс-спектр (ЭСИ'): т/ζ = 544 [М'Н]'.
Аналогично приведенным выше примерам и другим способам, известным из литературы, получают следующие соединения:
(1) 7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (2) 1-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (3) 3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (4) 1-этил-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (5) 1-пропил-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (6) 1-(2-пропил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (7) 1-бутил-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (8) 1-(2-бутил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (9) 1-(2-метилпропил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (10) 1 -(2-пропен-1 -ил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (11) 1 -(2-пропин-1-ил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (12) 1 -циклопропилметил-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (13) 1 -бензил-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (14) 1 -(2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (15) 1 -(2-гидроксиэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
- 59 007485 (16) 1 -(2-метоксиэтил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (17) 1 -(2-этоксиэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (18) 1- [2-(диметиламино)этил]-3 -метил-7 -(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (19) 1- [2-(диэтиламино)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)-ксантин, (20) 1 -[2-(пирролидин-1-ил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (21) 1-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (22) 1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (23) 1-[2-(пиперазин-1-ил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (24) 1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (25) 1 -(3 -гидроксипропил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (26) 1-(3 -метоксипропил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (27) 1 -(3 -этоксипропил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (28) 1-[3-(диметиламино)пропил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (29) 1-[3-(диэтиламино)пропил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (30) 1-[3-(пирролидин-1-ил)пропил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (31) 1-[3-(пиперидин-1-ил)пропил]-3 -метил-7 -(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (32) 1-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (33) 1-[3-(пиперазин-1-ил)пропил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (34) 1 -[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (35) 1 -(карбоксиметил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (36) 1 -(метоксикарбонилметил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (37) 1 -(этоксикарбонилметил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксангин, (3 8) 1 -(2-карбоксиэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (3 9) 1 -[2-(метоксикарбонилметил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (40) 1 -[2-(этоксикарбонилметил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (41) 1 -(аминокарбонилметил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксангин, (42) 1 -(метиламинокарбонилметил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (43) 1 -(диметиламинокарбонилметил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (44) 1 -(пирролидин-1-ил-карбонилметил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин1-ил)ксантин, (45) 1 -(пиперидин-1-ил-карбонилметил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (46) 1 -(морфолин-4-ил-карбонилметил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (47) 1 -(цианметил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (48) 1 -(2-цианэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (49) 1 -метил-3-этил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (50) 1 -метил-3 -пропил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (51) 1 -метил-3 -(2-пропил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (52) 1 -метил-3 -бутил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (53) 1 -метил-3 -(2-бутил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (54) 1 -метил-3 -(2-метилпропил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (55) 1 -метил-3 -(2-пропен-1-ил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (56) 1 -метил-3 -(2-пропин-1 -ил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (57) 1 -метил-3-циклопропилметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (58) 1 -метил-3 -бензил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (59) 1 -метил-3 -(2-фенилэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (60) 1 -метил-3 -(2-гидроксиэтил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (61) 1 -метил-3 -(2-метоксиэтил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (62) 1 -метил-3 -(2-этоксиэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (63) 1 -метил-3 - [2-(диметиламино)этил]-7 -(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксашин, (64) 1 -метил-3-[2-(диэтиламино)этил] -7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксангин, (65) 1 -метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этил] -7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -шОксашин, (66) 1 -метил-3-[2-(пиперидин-1 -ил)этил] -7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксангин, (67) 1 -метил-3-[2-(морфолин-4-ил)этил] -7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (68) 1 -метил-3-[2-(пиперазин-1 -ил)этил] -7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
- 60 007485 (69) 1-метил-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (70) 1 -метил-3-(3-гидроксипропил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (71) 1 -метил-3 -(3-метоксипропил)-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (72) 1 -метил-3-(3-этоксипропил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (73) 1 -метил-3 -[3 -(диметиламино)пропил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (74) 1-метил-3 -[3 -(диэтиламино)пропил]-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (75) 1 -метил-3 -[3-(пирролидин-1-ил)пропил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (76) 1 -метил-3 - [3 -(пиперидин-1 -ил)пропил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (77) 1 -метил-3 - [3 -(морфолин-4-ил)пропил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (78) 1 -метил-3 - [3 -(пиперазин-1 -ил)пропил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (79) 1 -метил-3 -[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]-7 -(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (80) 1 -метил-3 -(карбоксиметил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (81) 1 -метил-3 -(метоксикарбонилметил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (82) 1-метил-3-(этоксикарбонилметил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (83) 1 -метил-3-(карбоксиэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -амино-пиперидин-1 -ил)ксантин, (84) 1-метил-3-[2-(метоксикарбонил)этил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (85) 1 -метил-3-[2-(этоксикарбонил)этил] -7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (86) 1 -метил-3-(аминокарбонилметил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (87) 1 -метил-3-(метиламинокарбонилметил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (88) 1 -метил-3-(диметиламинокарбонилметил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (89) 1 -метил-3-(пирролидин-1-ил-карбонилметил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (90) 1 -метил-3 -(пиперидин-1-ил-карбонилметил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (91) 1 -метил-3-(морфолин-4-ил-карбонилметил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (92) 1 -метил-3-(цианметил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (93) 1 -метил-3-(2-цианэтил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (94) 1,3,7-триметил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (95) 1,3-диметил-7-этил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (96) 1,3-диметил-7-пропил-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (97) 1,3-диметил-7-(2-пропил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (98) 1,3-диметил-7-бутил-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (99) 1,3-диметил-7-(2-бутил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (100) 1,3-диметил-7-(2-метилпропил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (101) 1,3-диметил-7-пентил-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (102) 1,3-диметил-7-(2-метилбутил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (103) 1,3-диметил-7-(3 -метилбутил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (104) 1,3-диметил-7-(2,2-диметилпропил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (105) 1,3-диметил-7-циклопропилметил-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (106) 1,3-диметил-7 -[(1-метилциклопропил)метил]-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (107) 1,3-диметил-7 -[(2-метилциклопропил)метил]-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (108) 1,3-диметил-7-циклобутилметил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (109) 1,3-диметил-7-циклопентилметил-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (110) 1,3-диметил-7-циклогексилметил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (111) 1,3-диметил-7-[2-(циклопропил)этил]-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (112) 1,3-диметил-7-(2-пропен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (113) 1,3-диметил-7-(2-метил-2-пропен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (114) 1,3-диметил-7-(3 -фенил-2-пропен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (115) 1,3-диметил-7-(2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (116) 1,3-диметил-7-(4,4,4-трифтор-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (117) 1,3-диметил-7-(3 -бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин, (118) 1,3-диметил-7-(2-хлор-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (119) 1,3-диметил-7-(2-бром-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (120) 1,3-диметил-7-(3 -хлор-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (121) 1,3-диметил-7-(3 -бром-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (122) 1,3-диметил-7-(2-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (123) 1,3-диметил-7-(2,3-диметил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
- 61 007485 (124) 1,3-диметил-7-(3 -трифторметил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (125) 1,3-диметил-7-(3 -метил-3 -бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (126) 1,3-диметил-7 -[(2-метил-1-циклопентен-1-ил)метил]-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (127) 1,3-диметил-7-(1 -циклогексен-1 -ил-метил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (128) 1,3-диметил-7 -[2-(1-циклопентен-1 -ил)этил]-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (129) 1,3-диметил-7-(2-пропин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (130) 1,3-диметил-7-(3 -бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (131) 1,3-диметил-7-(4-фторбензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (132) 1,3-диметил-7-(2-хлорбензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (133) 1,3-диметил-7-(3 -хлорбензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (134) 1,3-диметил-7-(4-хлорбензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (135) 1,3-диметил-7-(2-бромбензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (136) 1,3-диметил-7-(3 -бромбензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (137) 1,3-диметил-7-(4-бромбензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (138) 1,3-диметил-7-(2-метилбензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (139) 1,3-диметил-7-(3 -метилбензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (140) 1,3-диметил-7-(4-метилбензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (141) 1,3-диметил-7-(2-метоксибензил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (142) 1,3-диметил-7-(3 -метоксибензил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (143) 1,3-диметил-7-(4-метоксибензил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (144) 1,3-диметил-7-(2-фенилэтил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (145) 1,3-диметил-7-(3 -фенилпропил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (146) 1,3-диметил-7-(2-фуранилметил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (147) 1,3-диметил-7-(3 -фуранилметил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (148) 1,3-диметил-7-(3 -тиенилметил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (149) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -метиламинопиперидин-1-ил)ксантин, (150) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -этиламинопиперидин-1-ил)ксантин, (151) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -диметиламинопиперидин-1 -ил)ксантин, (152) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -диэтиламинопиперидин-1-ил)ксантин, (153) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-[(2-гидроксиэтил)амино]-пиперидин-1-ил}ксантин, (154) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-Щ-метил-№(2-гидроксиэтил)амино]пиперидин-1ил}ксантин, (155) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-[(3-гидроксипропил)амино]пиперидин-1-ил}ксангин, (156) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-[№-метил-№(3-гидроксипропил)амино] пиперидин-1ил}ксантин, (157) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-[(карбоксиметил)амино]пиперидин-1-ил}ксангин, (158) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-[(метоксикарбонилметил)амино]пиперидин-1-ил}ксантин, (159) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-[(этоксикарбонилметил)амино]пиперидин-1-ил}ксангин, (160) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-[№-метил-№(метоксикарбонилметил)амино]пиперидин-1ил}ксантин, (161) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-Щ-метил-№(этоксикарбонилметил)амино]пиперидин-1ил}ксантин, (162) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-[(2-карбоксиэтил)амино]пиперидин-1-ил}ксангин, (163) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-{[2-(метоксикарбонил)этил]амино}пиперидин-1ил)ксантин, (164) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-{ [2-(этоксикарбонил)этил]амино }пиперидин-1ил)ксантин, (165) 1,2-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-{№метил-№[2-(метоксикарбонил)этил]амино }пиперидин-1-ил)ксантин, (166) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-{№метил-№[2-(этоксикарбонил)этил]амино }пиперидин-1-ил)ксантин, (167) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-{3 -[(аминокарбонилметил)амино] пиперидин-1ил}ксантин, (168) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-[(метиламинокарбонилметил)амино]пиперидин-1ил}ксантин, (169) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-[(диметиламинокарбонилметил)амино]пиперидин-1-ил}ксантин, (170) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3- [(этиламинокарбонилметил)амино] пиперидин-1 ил}ксантин, (171) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-{3 - [(диэтиламинокарбонилметил)амино] пиперидин-1ил}ксантин, (172) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-[(пирролидин-1-илкарбонилметил)амино]пипери
- 62 007485 дин-1-ил}ксантин, (173) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-[(2-цианпирролидин-1-илкарбонилметил)амино]пиперидин-1 -ил}ксантин, (174) 1,3 -диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-{3-[(4-циантиазолидин-3-илкарбонилметил)амино] пиперидин-1 -ил }-ксантин, (175) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-[(2-аминокарбонилпирролидин-1-илкарбонилметил)амино] пиперидин-1 -ил}ксантин, (176) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-[(2-карбоксипирролидин-1-илкарбонилметил)амино]пиперидин-1-ил}ксантин, (177) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-[(2-метоксикарбонилпирролидин-1-илкарбонилметил)амино]пиперидин-1 -ил}ксантин, (178) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-{3-[(пиперидин-1-илкарбонилметил)амино]пиперидин-1 ил}ксантин, (179) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-[(морфолин-4-илкарбонилметил)амино]пиперидин-1-ил}ксантин, (180) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(2-метил-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (181) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -метил-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (182) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(4-метил-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (183) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(5-метил-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (184) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(6-метил-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (185) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(2-амино-8-аза-бицикло [3.2.1]окт-8-ил)ксантин, (186) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(6-амино-2-аза-бицикло [2.2.2]окт-8-ил)ксантин, (187) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминоциклопентил)ксантин, (188) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -метиламиноциклогексил)ксантин, (189) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -этиламиноциклогексил)ксантин, (190) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -диметиламиноциклогексил)ксантин, (191) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -диэтиламиноциклогексил)ксантин, (192) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(4-аминоциклогексил)ксантин, (193) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[(3-аминоциклогексил)амино]ксантин, (194) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[(2-аминоциклопентил)амино]ксантин, (195) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[(3-аминоциклопентил)амино]ксантин, (196) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[(2-аминоциклобутил)амино]ксантин, (197) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[(3-аминоциклобутил)амино]ксантин, (198) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[(2-аминоциклопропил)амино]ксантин, (199) 1 -[2-(4-гидроксифенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (200) 1- [2-(3 -фтор-4-гидроксифенил)этил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (201) 1-[2-(4-метоксифенил)этил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (202) 1-[2-(4-этоксифенил)этил]-3 -метил-7 -(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (203) 1-(2-{4-[(карбоксиметил)окси] фенил}этил)-3-метил-7 -(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин1-ил)ксантин, (204) 1-(2-{4-[(метоксикарбонил)метилокси]фенил}этил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин, (205) 1- [2-(3 -гидроксифенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (206) 1 -[2-(2-фтор-5-гидроксифенил)этил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин1-ил)ксантин, (207) 1 - [2-(3 -метоксифенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (208) 1-{2-[3-(карбоксиметилокси)фенил]этил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (209) 1 -(2-{ 3-[(этоксикарбонил)метилокси]фенил}этил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин, (210) 1 - [2-(2-гидроксифенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (211) 1 -[2-(2-метоксифенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (212) 1-{2-[2-(карбоксиметилокси)фенил]этил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (213) 1-(2-{2-[(метоксикарбонил)метилокси]фенил}этил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3амино-пиперидин-1-ил)ксантин,
- 63 007485 (214) 1 -[2-(4-метилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (215) 1 -[2-(4-гидроксиметилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (216) 1 -[2-(4-карбоксифенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (217) 1-{2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (218) 1 -{2-[4-(карбоксиметил)фенил]этил}-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (219) 1 -(2-{4-[(метоксикарбонил)метил]фенил}этил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (220) 1-{2-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]этил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (221) 1 -(2-{4-[2-(метоксикарбонил)этил] фенил}этил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (222) 1 - [2-(3 -метилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (223) 1 - [2 - (3 -карбоксифенил)-этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (224) 1-{2-[3-(этоксикарбонил)фенил]этил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (225) 1-{2-[3-(карбоксиметил)фенил]этил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (226) 1 -(2-{ 3-[2-(метоксикарбонил)этил] фенил}этил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (227) 1-{2-[3-(2-карбоксиэтил)фенил]этил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (228) 1 -(2-{ 3-[2-(метоксикарбонил)этил] фенил}этил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (229) 1 -[2-(2-метилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (230) 1 -[2-(2-карбоксифенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (231) 1-{2-[2-(метоксикарбонил)фенил]этил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (232) 1 -[2-(4-фторфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (233) 1 -[2-(4-хлорфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (234) 1 -[2-(4-бромфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (235) 1 -[2-(4-цианофенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (236) 1 -[2-(4-трифторметоксифенил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (237) 1-[2-(4-метилсульфанилфенил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин1-ил)ксантин, (238) 1 -[2-(4-метилсульфинилфенил)этил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин1-ил)ксантин, (239) 1 -[2-(4-метилсульфонилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин1-ил)ксантин, (240) 1 -[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (241) 1 -[2-(4-аминофенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (242) 1 -(2-{ 3 -[4-(метилкарбонил)амино]фенил}этил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (243) 1-(2-{ 3 -[4-(метилсульфонил)амино] фенил}этил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (244) 1 - [2-(3 -нитрофенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
- 64 007485 (245) 1 -{2-[4-(аминокарбонил)фенил]этил(-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (246) 1-{2-[4-(метиламинокарбонил)фенил]этил(-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (247) 1 -{2-[4-(диметиламинокарбонил)фенил]этил(-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (248) 1-{2-[4-(аминосульфонил)фенил]этил(-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (249) 1 -{2-[4-(метиламиносульфонил)фенил]этил(-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (250) 1-{2-[4-(диметиламиносульфонил)фенил]этил(-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (251) 1-(3 -карбоксипропил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (252) 1 -[3 -(метоксикарбонил)пропил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (253) 1 -[3 -(этоксикарбонил)пропил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (254) 1 -[2-(3,4-диметилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (255) 1 -[2-(2-фтор-5-хлорфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (256) 1 -[2-(3,5-диметоксифенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (257) 1 -[2-(нафталин-2-ил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (258) 1 -[2-(пиридин-3 -ил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (259) 1-[4-фенилбутил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (260) 1-метил-3 -(3-фенилпропил)-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-амино-пиперидин-1-ил)ксантин, (261) 1-метил-3 -(3-карбоксипропил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (262) 1 -метил-3-[(3 -(метоксикарбонил)пропил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)-ксантин, (263) 1 -метил-3-[(3 -(этоксикарбонил)пропил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (264) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -амино-1 -метилпроп-1 -ил)ксантин, (265) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -амино-1,1 -диметилпроп-1-ил)ксантин, (266) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -амино-1 -метил-бут-1 -ил)ксантин, (267) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[1 -(2-аминоэтил)циклопропил]ксантин, (268) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[1 -(аминометил)-циклопентилметил]ксантин, (269) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[2-(аминометил)циклопропил]ксантин, (270) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[2-(аминометил)-циклопентил]ксантин, (271) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(2-аминоциклопропилметил)ксантин, (272) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[(пиперидин-3-ил)метил]ксантин, (273) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[2-(пирролидин-2-ил)-этил]ксантин, (274) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[№(2-аминоэтил)-И-этиламино]ксантин, (275) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[№(2-аминоэтил)-И-изопропиламино]ксантин, (276) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[№(2-аминоэтил)-И-циклопропиламино]ксантин, (277) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[№(2-аминоэтил)-Ы-циклопропилметиламино]ксантин, (278) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[№(2-аминоэтил)-И-фениламино]ксантин, (279) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[№(2-аминоэтил)-И-бензиламино]ксантин, (280) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[№(2-амино-1 -метилэтил)-И-метиламино]ксантин, (281) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[№(2-аминопроп-1 -ил)-И-метиламино ] ксантин, (282) 1,3 -диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[№(2-амино-1 -метил-проп-1 -ил)-И-метиламино]ксантин, (283) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[№(2-амино-2-метилпропил)-Ы-метиламино]ксантин, (284) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[№(2-аминоциклопропилметил)-Ы-метиламино]ксантин, (285) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[№(2-аминоциклопропил)-Ы-метиламино]ксантин, (286) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[№(2-аминоциклобутил)-Ы-метиламино]ксантин, (287) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[№(2-аминоциклопентил)-Ы-метиламино]ксантин, (288) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[№(2-аминоциклогексил)-Ы-метиламино]ксантин,
- 65 007485 (289) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{№[(пирролидин-2-ил)метил]-№метиламино}ксантин, (290) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{№[(пирролидин-3-ил)метил]-№метиламино }ксантин, (291) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{№[(пиперидин-3-ил)метил]-№метиламино}ксантин, (292) 1-(2-фенилоксиэтил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (293) 1-(2-фенилсульфанилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксаш'ин, (294) 1-(2-фенилсульфинилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксангин, (295) 1-(2-фенилсульфонилэтил)-3-метил-7 -(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксаш'ин, (296) 1-метил-3 -(2-оксо-2-фенилэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксангин, (297) 1-метил-3 -(2-оксопропил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (298) 1-метил-3-фенил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (299) 1-метил-3 -циклопропил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (300) 1 -[2-(3 -фторфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (301) 1-[2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (302) 1-[2-(3-бромфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (303) 1-[2-(3-метилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (304) 1 -[2-(3-трифторметилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (305) 1-[2-(2-метилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (306) 1-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (307) 1 -[2-(3-дифторметоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (308) 1-[2-(3-трифторметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (309) 1 -[2-(3 -этоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (310) 1 -[2-(3 -изопропилоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (311) 1-[2-(3-циклопропилоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (312) 1 -[2-(3 -циклопентилоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (313) 1- [2-(3 -циклопропилметоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (314) 1-{2-[3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин, (315) 1 -[2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-
1-ил)ксантин, (316) 1 -[2-(3 -нитрофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (317) 1 -[2-(3 -аминофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (318) 1-{2-[3-(метилкарбониламино)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин, (319) 1 -{2-[3 -(аминокарбониламино)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин, (320) 1 -{2-[3 -(метиламинокарбониламино)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (321) 1-{2-[3-(диметиламинокарбониламино)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (322) 1-{2-[3-(метилсульфониламино)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3амино-пиперидин-1-ил)-ксантин, (323) 1-{2-[3-(аминосульфонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (324) 1-{2-[3-(метиламиносульфонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3амино-пиперидин-1-ил)ксантин,
- 66 007485 (325) 1 - { 2 - [3 -(диметиламиносульфонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин, (326) 1 - [2-(3 -этинилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (327) 1 - [2-(3 -цианофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (328) 1 - { 2 - [3 -(аминокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (329) 1-{2-[3-(метиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин, (330) 1 - { 2 - [3 -(диметиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 амино-пиперидин-1-ил)ксантин, (331) 1-{2-[3-(метилсульфанил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (332) 1-{2-[3-(метилсульфинил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (333) 1-{2-[3-(метилсульфонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (334) 1-[2-(3,5-диметилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (335) 1 - [2-(3,5-диметоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (336) 1 - [2-(3 -фтор-5-метилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (337) 1 -[2-(пиридин-3 -ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (338) 1 -[2-(фуран-2-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (3 3 9) 1-[2-(тиофен-2-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (340) 1-[2-(тиазол-2-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (341) 1-[2-(тиазол-5-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (342) 1-[2-(тиазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (343) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (344) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-[(1 -циклопентен-1-ил)-метил]-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (345) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-[(2-метил-1 -циклопентен-1 -ил)-метил]-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (346) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (347) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминоциклогексил)ксантин, (348) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-Щ-(2-аминоэтил)-№метиламино] ксантин, (349) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(пиперазин-1-ил)ксантин, (350) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(гомопиперазин-1-ил)ксантин, (351) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(4-аминометилпиперидин-1 ил)ксантин, (352) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминометилпиперидин-1 ил)ксантин, (353) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(2-аминоциклогексиламино)ксантин, (3 54) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -амино-3 -метилпиперидин-1 ил)ксантин, (355) 1 -(2-фенил-2-гидроксииминоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (3 56) 1-(2-фенил-2-метоксииминоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (357) 1-(2-оксопропил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (358) 1-(2-оксобутил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (359) 1 -(3 -метил-2-оксобутил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксан- 67 007485 тин, (360) 1 -(2-циклопропил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (361) 1 -(2-циклогексил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (362) 1 -(3 -диметиламино-2,3-диоксопропил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (363) 1-[3-(пиперидин-1-ил)-2,3-диоксопропил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (364) 1 -(2-фенил-2-гидроксиэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (365) 1-(2-фенил-2-гидроксипропил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (366) 1-(2-фенил-2-метоксиэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (367) 1-[(изохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (368) 1-[(хиназолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (369) 1-[(пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (370) 1- [ (5 -метилизоксазол-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (371) 1 - [(оксазол-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (372) 1- [(тиазол-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (373) 1 - [(1Н-индазол-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (374) 1 -[(1-метил-1Н-индазол-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин1-ил)ксантин, (375) 1 - [(бензо [й] изоксазол-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (376) 1 - [(бензо [й] изотиазол-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (377) 1-(5-фторбензо [й] изотиазол-3 -ил)метил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (378) 1-[(5-фторбензо[й]изоксазол-3-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (379) 1-[(5 -метилбензо [й] изоксазол-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (380) 1- [ (5 -метилбензо [й] изотиазол-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (381) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -иминопиперазин-1 -ил)ксантин, (3 82) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(6-амино-[1,4] диазепан-1-ил)ксантин, (383) 1-(2-циклогексилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (384) 1-[2-(2-дифторметоксифенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (3 85) 1 -[2-(2-дифторметоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (3 86) 1-[2-(2-трифторметоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (3 87) 1 -[2-(индан-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (388) 1-[2-(бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (3 89) 1 -[2-(2,2-дифторбензо [1,3] диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин, (3 90) 1-[2-(нафт-1-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (391) 1-[2-(2-изопропилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин, (3 92) 1 -[2-(2-циклопропилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (393) 1-[2-(2-циклопентилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
- 68 007485 (3 94) 1 -[2-(2-фенилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (3 95) 1 -[2-(2-циклопентилметокси-фенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (396) 1-(3 -фенил-2-оксопропил)-3-метил-7 -(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (397) 1-(3 -фенил-3 -оксопропил)-3-метил-7 -(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (398) 1-метил-3 -циклопентил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (399) 1-метил-3 -циклогексил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (400) 1-метил-3 -(2-циклопропилэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (401) 1-метил-3 -(2-циклогексилэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (402) 1-метил-3-(4-фторфенил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (403) 1-метил-3-(4-метилфенил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (404) 1-метил-3 -(4-трифторметилфенил)-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (405) 1-метил-3 -(3-метоксифенил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (406) 1 -метил-3 -(3-дифтометоксифенил)-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (407) 1 -метил-3-[2-(3-фторфенил)этил]-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (408) 1 -метил-3 -[2-(3 -метилфенил)этил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (409) 1-метил-3-[2-(4-метоксифенил)этил] -7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (410) 1 -метил-3-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин -
1-ил)ксантин, (411) 1-метил-3-[2-(4-трифторметоксифенил)-2-оксоэтил]-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (412) 1 -метил-3-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (413) 1 -метил-3-[2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-
1- ил)ксантин, (414) 1 -метил-3-[2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтил]-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (415) 1 -метил-3-[2-(пиридин-3-ил)-2-оксоэтил]-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (416) 1 -метил-3-[2-(тиофен-2-ил)-2-оксоэтил]-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (417) 1-метил-3 -[3-метил-2-оксобутил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (418) 1 -метил-3-(циклопентил-2-оксоэтил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (419) 1-метил-3 -(2-фенилоксиэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (420) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(4-фторфенил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (421) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-трифторметилфенил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (422) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метоксифенил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (423) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3 -дифторметоксифенил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (424) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3 -трифторметоксифенил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (425) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(4-амино-2-азабицикло[3.2.1]окт-
2- ил)ксантин, (426) 1 -[2-(2-метиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (427) 1-{2-[2-(К-цианометил-И-метиламино)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-ксантин, (428) 1 -[2-(2-цианометиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (429) 1-(2-{2-[(метоксикарбонил)метиламино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (430) 1 -[2-(2-метилсульфониламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин, (431) 1-(2-{3-[(метоксикарбонил)метиламино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
- 69 007485 (432) 1 - [2-(3 -метиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (433) 1-{2-[3-(№цианометил-№метиламино)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (434) 1 -(2-{ 3 -[(диметиламино)сульфониламино] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (435) 1 -(2-{ 3 -[(морфолин-4-ил)сульфониламино] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (436) 1 - [2-(3 -аминосульфониламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин, (437) 1 - [2-(3 -этилсульфониламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (438) 1 - [2-(3 -изопропилсульфониламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин, (439) 1-{2-[3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин, (440) 1-{2-[3-(3 -метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (441) 1-{2-[3-(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (442) 1 - { 2 - [3 -(3 -метил-2,4-диоксоимидазолидин-1 -ил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3 -метил-2бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (443) 1 -[(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (444) 1-[( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин, (445) 1 -[(2-оксо-1;2-дигидрохиназолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (446) 1 -[(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохиназолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3амино-пиперидин-1-ил)ксантин, (447) 1 -[(2-цианонафталин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (448) 1 -[(6-цианонафталин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (449) 1 -[(5-цианонафталин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (450) 1 -[(8-метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин1-ил)ксантин, (451) 1 - [(5 -цианоизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин 1-ил)ксантин, (452) 1 -[(5-аминоарбонилизохинолин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (453) 1-[(5-аминосульфонилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (454) 1 -[(5-метилсульфонилизохинолин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (455) 1 -[(5-метилсульфониламиноизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин, (456) 1-[(5 -метоксиизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (457) 1 -[(6-метоксиизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (458) 1 -[(7-метилсульфониламиноизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин, (459) 1 -[(7-цианоизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин1-ил)ксантин, (460) 1 - [(7-аминокарбонилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (461) 1 -[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин1-ил)ксантин, (462) 1-[2-(2-цианометоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
- 70 007485 (463) 1 -(2-{2-[(метоксикарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (464) 1-[2-(2-аллилоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (465) 1-(2-{3-[(аминокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин, (466) 1 -(2-{ 3 -[(метиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (467) 1 -(2-{ 3-[(диметиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (468) 1-[2-(3-{[(морфолин-4-ил)карбонил]метокси}фенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (469) 1 - [2-(3 -карбоксиметоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (470) 1 - [2-(3 -метилсульфанилметоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 амино-пиперидин-1-ил)ксантин, (471) 1 - [2-(3 -метилсульфинилметоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин, (472) 1-[2-(3-метилсульфонилметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)-ксантин, (473) 1-[2-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (474) 1-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (475) 1-[2-(1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (476) 1 -[2-( 1,3 -диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)-ксантин, (477) 1 -[2-( 1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (478) 1 -[2-(2-метил-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин, (479) 1 -[2-(бензооксазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (480) 1 -[2-(2-метилбензооксазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (481) 1-[2-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-5-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-
1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (482) 1 -[2-(бензо [1,3] диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (483) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -амино-3 -аминокарбонилпиперидин-1-ил)ксантин, (484) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -амино-4-аминокарбонилпиперидин-1-ил)ксантин, (485) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -амино-3-метиламинокарбонилпиперидин-1-ил)ксантин, (486) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -амино-3 -диметиламинокарбонилпиперидин-1-ил)ксантин, (487) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-{3-амино-3-[(пирролидин-1ил)карбонил]пиперидин-1-ил}ксантин, (488) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-амино-3-[(2-цианопирролидин-1-ил)карбонил]-пиперидин-1-ил}ксантин, (489) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-{3 -амино-3-[(тиазолидин-3ил)карбонил]пиперидин-1-ил}ксантин, (490) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-{3-амино-3-[(4-цианотиазолидин-
3-ил)карбонил]пиперидин-1-ил}ксантин, (491) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(5-амино-6-оксопиперидин-3 ил)ксантин, (492) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(5-амино-1 -метил-6-оксопиперидин-3 -ил)ксантин, (493) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-амино-4-гидроксипиперидин-1ил)ксантин,
- 71 007485 (494) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-амино-4-метоксипиперидин-1 ил)ксантин, (495) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-амино-5-гидроксипиперидин-1ил)ксантин, (496) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(5-амино-2-оксопиперидин-1ил)ксантин, (497) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -амино-2-оксопиперидин-1ил)ксантин, (498) 1 -(1 -метоксикарбонил-1-фенилметил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (499) 1 -(1 -карбокси-1 -фенилметил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (500) 1 -(1 -аминокарбонил-1 -фенилметил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -амино-пиперидин-
1-ил)ксантин, (501) 1-(1 -метоксикарбонил-2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -амино-пиперидин -
1-ил)-ксантин, (502) 1 -(1 -карбокси-2-фенилэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (503) 1 -(1 -аминокарбонил-2-фенилэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (504) 1-[(бензофуран-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (505) 1-[(2,3-дигидробензофуран-2-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (506) 1 -[2-(2-амино-3 -цианофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (507) 1-[2-(2-амино-3-фторфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (508) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(тетрагидрофуран-3-ил)-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (509) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(тетрагидрофуран-4-ил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (510) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-[(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (511) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-[(тетрагидрофуран-4-ил)метил]-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (512) 1 -метил-3-[2-(4-диметиламинофенил)этил]-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (513) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (514) 1-( 1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (515) 1 -(4-оксо-4Н-хромен-3 -ил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (516) 1-(1 -оксоиндан-2-ил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (517) 1 -(1 -метил-2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (518) 1-[2-оксо-2-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)-этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопилеридин-1-ил)ксантин, (519) 1-[2-оксо-2-(4-метил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]-оксазин-8-ил)-этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (520) 1 -[(циннолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-амино-пиперидин-1ил)ксантин, (521) 1 -[(2-оксо-2Н-хромен-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (522) 1-[( 1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (523) 1-[(2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (524) 1 -[(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин, (525) 1 -[(3 -метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 - аминопиперидин-1-ил)ксантин,
- 72 007485 (526) 1-[([1,5]нафтиридин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (527) 1-[([1,7]нафтиридин-8-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (528) 1 -[(хинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (529) 1-[(изохинолин-3-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (530) 1-{2-оксо-2-[3 -(2-оксо-тетрагидропиримидин-1 -ил)фенил]этил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (531) 1-{2-оксо-2-[3-(3-метил-2-оксо-тетрагидропиримидин-1-ил)фенил]этил}-3-метил-7-(3-метил-
2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)-ксантин.
Пример 11.
Драже с 75 мг активного вещества 1 ядро драже содержит
Активное вещество 75,0 мг
Фосфат кальция 93,0 мг
Кукурузный крахмал 35,5 мг
Поливинилпирролидон 10,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 15,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг
230,0 мг
Изготовление
Активное вещество смешивают с фосфатом кальция, кукурузным крахмалом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой и с половиной приведенного количества стеарата магния. На таблетирующей машине изготавливают прессованные таблетки с диаметром около 13 мм, которые на подходящей машине протирают на сите с размером ячеи 1,5 мм и смешивают с остальным стеаратом магния. Из этого гранулята прессуют на таблетирующей машине таблетки заданной формы.
Вес ядра: 230 мг.
Пуансон 9 мм, волнистый.
Ядро драже, полученное таким образом покрывают пленкой, которая в существенной мере состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы. Готовым, покрытым пленкой драже придают блеск пчелиным воском. Вес драже: 245 мг.
Пример 12. Таблетки с 100 мг активного вещества
Состав таблетки:
1 таблетка содержит: Активное вещество 100,0 мг
Молочный сахар 80,0 мг
Кукурузный крахмал 34,0 мг
Поливинилпирролидон 4,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг 220,0 м.
Способ изготовления:
Активное вещество, молочный сахар и крахмал смешивают и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После просеивания влажной массы (размер ячеи = 2 мм) и сушки в сушильном шкафу Гордена при 50°С снова просеивают (размер ячеи = 1,5 мм) и примешивают смазывающее вещество. Из смеси, готовой для прессования, изготавливают таблетки.
Вес таблетки: 220 мг.
Диаметр: 10 мм, плоская с двух сторон с двухсторонней фасетой и частичной насечкой с одной стороны.
Пример 13. Таблетки с 150 мг активного вещества
Состав таблетки таблетка содержит:
Активное вещество 150,0 мг
Молочный сахар (порошк.) 89,0 мг
Кукурузный крахмал 40,0 мг
Коллоидная кремниевая кислота 10,0 мг
Поливинилпирролидон 10,0 мг
Стеарат магния 1,0 мг
300,0 мг Способ изготовления:
Активное вещество, смешанное с молочным сахаром, кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой, увлажняют 20 %-ным водным раствором поливинилпирролидона и протирают через сито с разме
- 73 007485 ром ячеи = 1,5 мм.
Гранулят, высушенный при 45°С, снова протирают через то же сито и смешивают с приведенным количеством стеарата магния. Из смеси прессуют таблетки.
Вес таблетки: 300 мг.
Пуансон: 10 мм, плоский.
Пример 14. Твердые желатиновые капсулы с 150 мг активного вещества капсула содержит:
Активное вещество Кукурузный крахмал (сухой) Молочный сахар (порошок) Стеарат магния 150,0 мг ок.180,0 мг ок. 87,0 мг 3,0 мг ок. 420,0 мг
Способ изготовления:
К активному веществу добавляют вспомогательные вещества, протирают через сито с ячеей 0,75 мм и на соответствующей установке гомогенно перемешивают. Конечную смесь насыпают в твердые желатиновые капсулы размера 1.
Наполнение капсулы : ок. 320 мг.
Оболочка капсулы: капсула из твердой желатины размера 1.
Пример 15. Суппозитории с 150 мг активного вещества суппозиторий содержит:
Активное вещество Полиэтиленгликоль 1500 Полиэтиленгликоль 6000 Моностеарат полиоксиэтиленсорбитана 150,0 мг 550,0 мг 460,0 мг 840,0 мг 2000,0 мг
Способ изготовления:
После расплавления массы для суппозитория активное вещество гомогегенно распределяют и расплав заливают в предварительно охлажденные формы.
Пример 16. Суспензии с 50 мг активного вещества
100 мл суспензии содержит:
Активное вещество Карбоксиметилцеллюлоза, Να-соль Метиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты Пропиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты Сахар-сырец Глицерин Раствор сорбита, 70 %-ный Ароматизирующее Вода дистиллированная Способ изготовления: 1,0 г 0,10 г 0,05 г 0,01 г 10,00 г 5,00 г 20,00 г 0,30 г до 100 мл
Дестиллированную воду нагревают до 70°С. После этого в ней растворяют при перемешивании метиловый эфир и пропиловый эфир п-гидрокси-бензойной кислоты, а также глицерин и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Охлаждают до комнатной температуры и добавляют при перемешивании активное вещество и гомогенно диспергируют его. После добавления и растворения сахара, раствора сорбита и ароматизирующего суспензию при перемешивании обезгаживают в вакууме.
мл суспензии содержат 50 мг активного вещества.
Пример 17. Ампулы с 10 мг активного вещества
Состав:
Активное вещество 0,01 Н соляная кислота Бидистиллированная вода Способ изготовления: 10,0 мг до 2,0 мл
Активное вещество растворяют в необходимом количестве 0,01 Н НС1, доводят до изотоничности повареной солью, стерилизуют и заполняют в 2 мл ампулы.
Пример 18. Ампулы с 50 мг активного вещества
Состав:
Активное вещество 0,01 Н соляная кислота Бидистиллированная вода Способ изготовления: 50,0 мг до 10,0 мл
- 74 007485
Активное вещество растворяют в необходимом количестве 0,01 Н НС1, доводят до изотоничности повареной солью, стерилизуют и заполняют в 10 мл ампулы.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы где Н1 означает водород, С1-4-алкилгруппу, С3-5-алкенилгруппу, 2-пропен-1-илгруппу, замещенную метоксикарбонил- группой, С3-5-алкинил-группу, фенил-С1-4-алкилгруппу, замещенную в фенильном кольце одним или двумя атомами фтора, одним или двумя атомами хлора, бромом, одной - тремя метилгруппами, бутил-, трифторметил-, гидрокси-, метокси-, нитро-, амино-, карбокси- или этоксикарбонилгруппой, 2-фенилэтилгруппу, замещенную в этильном радикале во 2 положении гидрокси-, метокси- или гидроксииминогруппой, фенилкарбонилметилгруппу, незамещенную или замещенную в фенильном кольце фтором или метил-, аминокарбонил-, аминосульфонил-, циан-, гидрокси-, метокси-, фенокси-, бензилокси-, 2-пропен-1-ил-окси-, 2-пропин-1ил-окси-, цианметокси-, (метоксикарбонил)метокси-, (аминокарбонил)метокси-, (метиламинокарбонил)метокси-, (диметиламинокарбонил)метокси-, метилсульфонилокси-, фенилсульфонилокси-, нитро-, амино-, (метоксикарбонил)метиламино-, ацетиламино-, метоксикарбониламино-, метилсульфониламино, бис-(метилсульфонил)амино-, аминокарбониламино-, диметиламинокарбониламино-, (метиламино)тиокарбониламино-, (этоксикарбониламино)карбониламино- или цианметиламиногруппой, фенилкарбонилметилгруппу, замещенную в фенильном кольце двумя метоксигруппами или бромом, или диметиламиногруппой,
  2. 2-(фенилкарбонил)этилгруппу,
    2-фенилэтенилгруппу,
    2-(фенокси)этилгруппу, фенилсульфанилметил- или фенилсульфинилметилгруппу, нафтилметил- или нафтилэтилгруппу, изоксазолиметил-, тиазолилметил-, пиридилметил-, бензо[б]изоксазолилметил-, бензо[б]изотиазолилметил-, (1Н-индазол-3-ил)метил-, хинолинилметил- или изохинолинилметилгруппу, причем, гетероцикл в каждом случае может быть замещен метилгруппой, изохинолинилметил-группу, замещенную в изохинолиниловом радикале нитро- или аминогруппой, (1,2-дигидро-2-оксохинолин-4-ил)метилгруппу, хромен-4-он-3-илгруппу, пирролилэтил-, триазолилэтил-, тиенилэтил-, тиазолилэтил- или пиридилэтилгруппу, причем гетероцикл в каждом случае может быть замещен метилгруппой, тиенилкарбонилметилгруппу, метилгруппу, замещенную циклопропил-, циан-, карбокси-, аминокарбонил- или метоксикарбонилгруппой, этил-группу, замещенную во 2 положении гидрокси-, метокси-, диметиламино-, карбокси- или метоксикарбонилгруппой, пропилгруппу, замещенную в 3 положении гидрокси-, метокси-, диметиламино-, карбокси- или метоксикарбонилгруппой,
    2-оксопропилгруппу или амино- или бензоиламиногруппу,
    Н2 означает водород, С1-6-алкилгруппу, этенилгруппу, 2-пропен-1-ил- или 2-пропин-1-илгруппу, фенилгруппу, фенил-С1-4-алкилгруппу, причем, фенильное кольцо может быть замещено фтором, метил- или метоксигруппой, фенил карбонилметилгруппу,
    2-фенилэтенилгруппу, метилгруппу, замещенную циклопропил-, циан-, карбокси- или метоксикарбонилгруппой, или
    - 75 007485 этилгруппу, замещенную во 2 положении циан-, гидрокси-, метокси- или диметиламиногруппой,
    Н3 означает С4-6-алкенилгруппу,
    1- циклопентен-1-ил-метил- или 1-циклогексен-1-ил-метилгруппу,
    2- пропин-1-ил-, 2-бутин-1-ил- или 2-пентин-1-илгруппу, фенил-группу, незамещенную или замещенную фтором или циан-, метил- или трифторметилгруппой, фенилгруппу, замещенную двумя метилгруппами, бензилгруппу, которая может быть замещена у фенильного кольца одним или двумя атомами фтора, йодом или циан-, нитро- или аминогруппой, фуранилметил- или тиенилметилгруппу, циклопропилметилгруппу,
    Н4 означает азетидин-1-илгруппу, замещенную аминометилгруппой, пирролидин-1-илгруппу, замещенную аминометилгруппой, пиперидин-1-илгруппу, замещенную в 3 положении амино-, метиламино- или [(2-цианпирролидин1-ил)карбонилметил] аминогруппой, причем пиперидин-1-илгруппа может быть дополнительно замещена метил- или этилгруппой,
  3. 3- аминопиперидин-1-илгруппу, в которой пиперидин-1-илгруппа в 4 положении дополнительно замещена гидроксигруппой,
    3-аминопиперидин-1-илгруппу, в которой атом водорода во 2 положении вместе с атомом водорода в 5 положении заменены -СН2-СН2-мостиком, пиперидин-1-илгруппу, замещенную аминометилгруппой, пиперидин-3-илгруппу, гексагидроазепин-1-илгруппу, замещенную в 3 положении аминогруппой, [1,4]диазепан-1-илгруппу, замещенную в 6 положении аминогруппой,
    3-аминопропилгруппу, циклогексилгруппу, замещенную аминогруппой,
    2-аминоциклопентиламино- или 3-аминоциклопентиламиногруппу,
    2-аминоциклогексиламино-, 2-(метиламино)циклогексиламино- или 3-аминоциклогексиламиногруппу, №(2-аминоциклогексил)метиламиногруппу, аминогруппу, замещенную радикалами Н15 или Н16, где
    Н15 означает метил- или этилгруппу,
    Н16 означает 2-аминоэтилгруппу, причем этильный радикал незамещен или замещен одной или двумя метил-группами или аминокарбонил-, метиламинокарбонил-, диметиламинокарбонил- или пирролидин-1-илкарбонилгруппой, или означает амино- или метиламино-группу, в которой атом азота замещен пирролидин-3-ил- или пиперидин-3-илгруппой, причем, если особо не оговорено, вышеназванные алкил- и алкенилгруппы могут быть линейными или разветвленными, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
    2. Соединения общей формулы (I) по п.1, где
    Н1 означает водород,
    С1-4-алкилгруппу,
    С3-5-алкенилгруппу,
    2-пропен-1-илгруппу, замещенную метоксикарбонилгруппой,
    С3-5алкинилгруппу, фенил-С1-4-алкил-группу, в которой фенильное кольцо может быть замещено одним или двумя атомами фтора, одним или двумя атомами хлора, бромом, одной-тремя метилгруппами, трифторметил-, гидрокси-, метокси-, нитро-, амино-, карбокси- или этоксикарбонилгруппой,
    2-фенилэтилгруппу, в которой этильный радикал во 2-положении замещен гидрокси-, метокси- или гидроксииминогруппой, фенилкарбонилметилгруппу, в которой фенильное кольцо может быть замещено фтором или метил, аминокарбонил-, аминосульфонил-, циан-, гидрокси-, метокси-, фенокси-, бензилокси-, 2-пропен-1-илокси-, 2-пропин-1-ил-окси-, цианметокси-, (метоксикарбонил)метокси-, (аминокарбонил)метокси-, (метиламинокарбонил)метокси-, (диметиламинокарбонил)метокси-, метилсульфонилокси-, фенилсульфонилокси-, нитро-, амино-, (метоксикарбонил)метиламино-, ацетиламино-, метоксикарбониламино-, метилсульфониламино-, бис-(метилсульфонил)амино-, аминокарбониламино-, диметиламинокарбониламино-, (метиламино)тиокарбониламино-, (этоксикарбониламино)карбониламино- или цианметиламиногруппой, фенилкарбонилметилгруппу, в которой фенильное кольцо замещено двумя метоксигруппами или бромом, или диметиламиногруппой,
    2-(фенилкарбонил)этилгруппу,
    2-фенилэтенилгруппу,
    - 76 007485
    2-(фенокси)этилгруппу, фенилсульфанилметил- или фенилсульфинилметилгруппу, нафтилметил- или нафтилэтилгруппу, изоксазолилметил-, тиазолилметил-, пиридилметил-, бензо [й]изоксазолилметил-, бензо [й]изотиазолилметил-, (1Н-индазол-3-ил)метил-, хинолинилметил- или изохинолинилметилгруппу, причем, гетероцикл в каждом случае может быть замещен метилгруппой, изохинолинилметилгруппу, в которой изохинолинилгруппа замещена нитро- или аминогруппой, (1,2-дигидро-2-оксохинолин-4-ил)метилгруппу, пирролилэтил-, триазолилэтил-, тиенилэтил-, тиазолилэтил- или пиридилэтилгруппу, причем гетероцикл в каждом случае может быть замещен метилгруппой, тиенилкарбонилметилгруппу, метилгруппу, замещенную циклопропил-, циан-, карбокси-, аминокарбонил- или метоксикарбонилгруппой, этилгруппу, замещенную во 2 положении гидрокси-, метокси-, диметиламино-, карбокси- или метоксикарбонилгруппой, или означает пропилгруппу, замещенную в 3 положении гидрокси-, диметиламино-, карбокси- или метоксикарбонилгруппой,
    2-оксопропилгруппу или амино- или бензоиламиногруппу,
    К2 означает водород,
    С1-6-алкилгруппу, этенилгруппу,
    2-пропен-1-ил- или 2-пропин-1-илгруппу, фенилгруппу, фенил-С1-4-алкилгруппу, причем фенильное кольцо может быть замещено фтором, метил- или метоксигруппой, фенилкарбонилметилгруппу,
    2-фенилэтенилгруппу, метилгруппу, замещенную циклопропил-, циан-, карбокси- или метоксикарбонил группой, этилгруппу, замещенную во 2 положении циан-, гидрокси-, метокси- или диметиламиногруппой, К3 означает С4-6-алкенилгруппу,
    1- циклопентен-1-ил-метил или 1-циклогексен-1-илметилгруппу,
    2- пропин-1-ил-, 2-бутин-1-ил- или 2-пентин-1-илгруппу, фенилгруппу, незамещенную или замещенную фтором или циан-, метил- или трифторметилгруппой, фенилгруппу, замещенную двумя метилгруппами, бензилгруппу, в которой фенильное кольцо незамещено или замещено одним или двумя атомами фтора, йодом или циан-, нитро- или аминогруппой, фуранилметил- или тиенилметилгруппу или циклопропилметилгруппу и
    К4 означает пиперидин-1-илгруппу, замещенную в 3 положении аминогруппой, причем пиперидин1-илгруппа может быть дополнительно замещена метилгруппой,
    3- аминопиперидин-1-илгруппу, в которой пиперидин-1-илгруппа в 4 положении дополнительно замещена гидроксигруппой,
    3-аминопиперидин-1-илгруппу, в которой атом водорода во 2 положении вместе с атомом водорода в 5 положении заменены -СН2-СН2-мостиком, гексагидроазепин-1-илгруппу, замещенную в 3 положении аминогруппой, [1,4]диазепан-1-илгруппу, замещенную в 6 положении аминогруппой, циклогексилгруппу, замещенную в 3 положении аминогруппой, 2-аминоциклогексиламиногруппу, или аминогруппу, замещенную радикалами К15 и К16, где
    К15 означает метил- или этилгруппу,
    К16 означает 2-аминоэтилгруппу, причем этильный радикал незамещен или замещен одной или двумя метил-группами или аминокарбонил-, метиламинокарбонил-, диметиламинокарбонил- или пирролидин-1-илкарбонилгруппой причем, если другое особо не оговорено, вышеупомянутые алкил- и алкенилгруппы могут быть линейными или разветвленными, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
    3. Соединения по п.2, где
    К1, К2 и К3 имеют значения, указанные в п.2, и
    К4 означает пиперидин-1-илгруппу, которая в 3 положении замещена аминогруппой, причем пипе
    - 77 007485 ридин-1-илгруппа может быть дополнительно замещена метилгруппой,
    3-аминопиперидин-1-илгруппу, в которой пиперидин-1-илгруппа дополнительно замещена в 4 положении гидроксигруппой,
    3-аминопиперидин-1-ил-группу, в которой атом водорода во 2 положении вместе с атомом водорода в 5 положении заменены -СН2-СН2-мостиком, гексагидроазепин-1-илгруппу, замещенную в 3 положении аминогруппой, циклогексилгруппу, замещенную в 3 положении аминогруппой, 2-аминоциклогексиламиногруппу, аминогруппу, замещенную радикалами Н15 и Н16, где
    Н15 означает метил- или этилгруппу и
    Н16 означает 2-аминоэтилгруппу, причем этильный радикал может быть замещен одной или двумя метилгруппами или аминокарбонил-, метиламинокарбонил-, диметиламинокарбонил- или пирролидин-1илкарбонилгруппой, причем, если особо не оговорено, вышеназванные алкил- или алкенил-группы могут быть линейными или разветвленными, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
  4. 4. Соединения общей формулы (I) по п.1, представляющие собой:
    (1) 1,3-диметил-7-бензил-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (2) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(транс-2-аминоциклогексил)-мино]ксантин, (3) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (4) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[цис-2-аминоциклогексил)амино]ксантин, (5) 1,3-диметил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (6) 1,3-диметил-7 -[(1 -циклопентен-1-ил)метил]-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (7) 1,3-диметил-7-(2-тиенилметил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (8) 1,3-диметил-7-(3-фторбензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (9) 1,3-диметил-7-(2-фторбензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (10) 1,3-диметил-7-(4-фторбензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (11) 1,3 -диметил-7-(2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (12) 1,3-бис-(циклопропилметил)-7-бензил-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (13) (Н)-1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (14) (8)-1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (15) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминогексагидроазепин-1-ил)ксантин, (16) гидрохлорид 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(цис-3 -аминоциклогексил)ксантина, (17) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -метиламинопиперидин-1-ил)ксантин, (18) 1 -(2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (19) 1,3-диметил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-Щ-(2-аминоэтил)метиламино]ксантин, (20) 1-[2-(тиофен-2-ил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (21) 1-[2-(тиофен-3 -ил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (22) 1 - [2-(2-метилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (23) 1 - [2 - (3 -метилфенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (24) 1 - [2-(3 -метоксифенил)этил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (25) 1 -((Е)-2-фенилвинил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (26) 1 -(2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (27) 1 -(2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((Н)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (28) 1 -[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (29) 1 -[2-(тиофен-3 -ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил) ксантин, (30) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((8)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (31) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((Н)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (32) 1 -[(изохинолин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((Н)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (33) 1 -[(изохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3 -аминопиперидин-1-ил) ксантин, (34) 1-[(1 -нафтил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, а также их соли.
  5. 5. Физиологически переносимые соли соединений формулы (I) по одному из пп.1-4 с неорганиче
    - 78 007485 скими или органическими кислотами.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность энзима ДПП-ΐν, содержащая соединение по одному из пп.1-4 или физиологически переносимую соль по п.5, при необходимости, с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
  7. 7. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.6, отличающийся тем, что соединение по одному из пп.1-5 совмещается не химическим путем с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
  8. 8. Способ получения соединений общей формулы (I) по пп.1-5, отличающийся тем, что соединение общей формулы (III) где
    К?-К3 имеют значения, указанные в п.1, и
    Ζ1 означает отщепляемую группу, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (IV)
    Н - К4 ' (IV), где
    К4' означает один из радикалов, указанных в п.1 для радикала К4, связанных через атом азота с ксантиновым ядром общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят ацилированием или сульфонилированием в соответствующее ациламино- или сульфониламиносоединение общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят алкилированием или восстановительным алкилированием в соответствующее алкильное соединение общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее нитрогруппу, при необходимости переводят восстановлением в соответствующее аминосоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее иминогруппу, при необходимости переводят нитрозированием и последующим восстановлением в соответствующее Ν-аминоиминосоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее С1.з-алкилоксикарбонилгруппу, при необходимости переводят путем расщепления сложноэфирной группы в соответствующее карбоксисоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), у которого К1 содержит карбонильную группу, при необходимости подвергают взаимодействию, например, с гидроксиламином с получением соответствующего оксима общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную группу, при необходимости переводят этерификацией в соответствующий сложный эфир общей формулы (I) или полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную или сложноэфирную группу, при необходимости подвергают взаимодействию с амином с получением соответствующего амида общей формулы (I).
  9. 9. Способ получения соединений общей формулы (I) по пп.1-5, отличающийся тем, что в соединении общей формулы (V) где К1, К2 и К3 имеют значения, указанные в п.1, и
    К4 содержит Ν-трет-бутилоксикарбониламиногруппу или №трет-бутилоксикарбонил-№ алкиламиногруппу. причем алкильная группа №трет-бутилоксикарбонил-№алкиламиногруппы может быть замещена указанным в п.1 образом,
    - 79 007485 удаляют защитную группу, полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят ацилированием или сульфонилированием в соответствующее ациламино- или сульфониламиносоединение общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят алкилированием или восстановительным алкилированием в соответствующее алкильное соединение общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее нитрогруппу, при необходимости переводят восстановлением в соответствующее аминосоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее иминогруппу, при необходимости переводят нитрозированием и последующим восстановлением в соответствующее Ν-аминоиминосоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее С1-3-алкилоксикарбонилгруппу, при необходимости переводят путем расщепления сложноэфирной группы в соответствующее карбокси-соединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), у которого Н1 содержит карбонильную группу, при необходимости подвергают взаимодействию, например, с гидроксиламином с получением соответствующего оксима общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную группу, при необходимости переводят этерификацией в соответствующий сложный эфир общей формулы (I) или полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную или сложноэфирную группу, при необходимости подвергают взаимодействию с амином с получением соответствующего амида общей формулы (I).
  10. 10. Способ получения соединений общей формулы (I) по пп.1-5, у которых Н2 означает атом водорода, отличающийся тем, что в соединении общей формулы (VI) к (VI), где Н1, Н3 и Н4 имеют значения, указанные в п.1, и Н2 означает защитную группу, удаляют защитную группу, полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят ацилированием или сульфонилированием в соответствующее ациламино- или сульфониламиносоединение общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят алкилированием или восстановительным алкилированием в соответствующее алкильное соединение общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее нитрогруппу, при необходимости переводят восстановлением в соответствующее аминосоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее иминогруппу, при необходимости переводят нитрозированием и последующим восстановлением в соответствующее Ν-аминоиминосоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее С1-3-алкилоксикарбонилгруппу, при необходимости переводят путем расщепления сложноэфирной группы в соответствующее карбоксисоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), у которого Н1 содержит карбонильную группу, при необходимости подвергают взаимодействию, например, с гидроксиламином с получением соответствующего оксима общей формулы (I), полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную группу, при необходимости переводят этерификацией в соответствующий сложный эфир общей формулы (I) или полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную или сложноэфирную группу, при необходимости подвергают взаимодействию с амином с получением соответствующего амида общей формулы (I).
EA200300803A 2001-02-24 2002-02-21 Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения EA007485B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2001109021 DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2001-02-24 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2001117803 DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2001-04-10 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10140345A DE10140345A1 (de) 2001-08-17 2001-08-17 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2002103486 DE10203486A1 (de) 2002-01-30 2002-01-30 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2002/001820 WO2002068420A1 (de) 2001-02-24 2002-02-21 Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300803A1 EA200300803A1 (ru) 2004-02-26
EA007485B1 true EA007485B1 (ru) 2006-10-27

Family

ID=27437939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300803A EA007485B1 (ru) 2001-02-24 2002-02-21 Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения

Country Status (35)

Country Link
US (15) US20040077645A1 (ru)
EP (4) EP1953162B9 (ru)
JP (3) JP4395304B2 (ru)
KR (2) KR100883277B1 (ru)
CN (2) CN100408579C (ru)
AR (2) AR038168A1 (ru)
AT (2) ATE353900T1 (ru)
AU (2) AU2002234640B8 (ru)
BG (1) BG66318B1 (ru)
BR (1) BRPI0207767B8 (ru)
CA (1) CA2435730C (ru)
CY (4) CY1108010T1 (ru)
CZ (2) CZ301487B6 (ru)
DE (2) DE50209483D1 (ru)
DK (4) DK1953162T3 (ru)
EA (1) EA007485B1 (ru)
EE (2) EE05735B1 (ru)
ES (4) ES2444772T3 (ru)
HK (2) HK1064090A1 (ru)
HR (2) HRP20030665B1 (ru)
HU (2) HU230384B1 (ru)
IL (3) IL157471A0 (ru)
ME (1) MEP59808A (ru)
MX (1) MXPA03007349A (ru)
MY (1) MY133479A (ru)
NO (2) NO329413B1 (ru)
NZ (1) NZ528216A (ru)
PL (1) PL223161B1 (ru)
PT (4) PT1368349E (ru)
RS (2) RS50955B (ru)
SI (4) SI1757606T1 (ru)
SK (2) SK288003B6 (ru)
TW (1) TWI241300B (ru)
UY (1) UY27181A1 (ru)
WO (1) WO2002068420A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2685417C1 (ru) * 2015-05-20 2019-04-18 Гуандун Рейновент Биотек Ко., Лтд. Гидроксипуриновые соединения и их применение

Families Citing this family (190)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0014861D0 (en) * 2000-06-16 2000-08-09 Pharmacia & Upjohn Spa Novel telomerase inhibitors
MXPA02012272A (es) * 2000-07-04 2003-04-25 Novo Nordisk As Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv.
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
PT1368349E (pt) * 2001-02-24 2007-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como medicamento
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
TWI246510B (en) * 2001-09-14 2006-01-01 Mitsubishi Pharma Corp Thiazolidine derivatives and pharmaceutical uses thereof
WO2003024965A2 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2003045228A2 (en) * 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
US7074798B2 (en) * 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
DK1509525T5 (da) * 2002-05-31 2007-07-30 Schering Corp Fremgangsmåde til fremstilling af xanthin-phosphodiesterase V-inhibitorer og præcursorer derfor
BR0311697A (pt) 2002-06-06 2005-03-22 Eisai Co Ltd Novos derivados condensados de imidazol
AU2003231805A1 (en) 2002-06-17 2004-02-09 Glaxo Group Limited Purine derivatives as liver x receptor agonists
EP2070539A1 (de) * 2002-08-21 2009-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL]-Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2013202252B2 (en) * 2002-08-21 2016-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) * 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2003266559B2 (en) * 2002-09-26 2008-01-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination drug
WO2004048379A1 (ja) * 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) * 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CN1894234A (zh) * 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EA009291B1 (ru) 2003-05-05 2007-12-28 Пробиодруг Аг Применение эффекторов глутаминил- и глутаматциклаз
EP2206496B1 (en) 2003-05-05 2014-09-17 Probiodrug AG Screening of inhibitors of formation of pyroglutamic acid in amyloid beta peptide
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
MXPA06001601A (es) * 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005021550A1 (ja) * 2003-08-29 2005-03-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 二環性ピラゾール誘導体
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0415409A (pt) 2003-10-15 2006-12-05 Probiodrug Ag uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348044A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348023A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
EP1680120A2 (en) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JPWO2005053695A1 (ja) * 2003-12-04 2007-12-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 多発性硬化症予防剤または治療剤
DE10359098A1 (de) * 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PT1715893E (pt) * 2004-01-20 2009-10-20 Novartis Pharma Ag Formulação para compressão directa e processos
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
KR101100601B1 (ko) * 2004-02-14 2011-12-29 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규 화합물
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
AU2012202850B2 (en) * 2004-02-18 2015-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
PT1758905E (pt) * 2004-02-18 2009-07-16 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, sua preparação e sua utilização como inibidores de dpp-iv
DE102004008112A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102079743B (zh) * 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2005097798A1 (de) * 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
WO2005118555A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
FR2874014B1 (fr) * 2004-08-03 2010-05-14 Univ Paris Descartes Analogues d'aminoglycosides, leur utilisation et leur synthese
DE102004037554A1 (de) 2004-08-03 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkylthio-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038268A1 (de) 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038270A1 (de) 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Amino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038269A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Piperidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004039507A1 (de) 2004-08-14 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkoxi-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006030847A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規二環性ピラゾール誘導体
AU2012205240B2 (en) * 2004-11-05 2015-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0518651A2 (pt) 2004-12-24 2008-12-02 Dainippon Sumitomo Pharma composto, uma prà-droga do mesmo, ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, composiÇço farmacÊutica, inibidor de dipeptidil peptidase iv, uso de um composto, uma prà-droga do mesmo ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, e, mÉtodo para tratar diabetes
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JPWO2006112331A1 (ja) * 2005-04-13 2008-12-11 大日本住友製薬株式会社 新規縮合ピロール誘導体
AU2006239929B2 (en) 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2009504592A (ja) * 2005-08-10 2009-02-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 選択的ｈｍ７４ａアゴニストとしてのキサンチン誘導体
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
PE20070622A1 (es) * 2005-09-14 2007-08-22 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa
PL1931350T5 (pl) * 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
KR20080087852A (ko) * 2005-12-23 2008-10-01 아스트라제네카 아베 Ｇａｂａ-ｂ 수용체 조절제
WO2007104034A2 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
AR060406A1 (es) * 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
CA2663279C (en) * 2006-09-13 2016-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
BRPI0716952A2 (pt) 2006-09-15 2013-10-29 Reviva Pharmaceuticals Inc Composto, métodos para tratar e/ou prevenir obesidade ou indicação co-mórbida relacionada à obesidade, e para sintetizar derivado de cicloalquilmetilamina
DK2068886T3 (da) * 2006-10-03 2013-11-18 Tekmira Pharmaceuticals Corp Lipidholdige præparater
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP1939197A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Schwarz Pharma Ag 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists
WO2008103615A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Kalypsys, Inc. Isoquinolines useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US20110112069A1 (en) * 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
WO2009037719A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
US8138168B1 (en) 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
EP2222676A4 (en) * 2007-12-21 2011-10-26 Endacea Inc A1-adenosine receptor antagonistic
WO2009107571A1 (ja) * 2008-02-27 2009-09-03 住友化学株式会社 アルキルピペリジン－３－イルカーバメートの光学分割方法およびその中間体
JP2009256298A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
JP2009256337A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2010039289A2 (en) 2008-05-14 2010-04-08 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
WO2009140517A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
WO2010018217A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
EA029759B1 (ru) 2009-02-13 2018-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами
AU2010212867B2 (en) 2009-02-13 2013-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
WO2010132838A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Hydra Biosciences, Inc. Compounds useful for treating disorders related to trpa1
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
KR101763659B1 (ko) 2009-10-02 2017-08-01 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｂｉ―1356 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 조성물
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
CN102276627B (zh) * 2010-04-29 2013-07-31 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并杂环衍生物
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
EP2566464A1 (en) 2010-05-05 2013-03-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
WO2012035548A1 (en) * 2010-09-13 2012-03-22 Advinus Therapeutics Private Limited Purine compounds as prodrugs of a2b adenosine receptor antagonists, their process and medicinal applications
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
HUE043540T2 (hu) 2011-07-15 2019-08-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben
KR20140057604A (ko) 2011-08-12 2014-05-13 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양잇과 동물의 심부전을 치료 및 예방하는 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류 억제제
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
RU2642074C2 (ru) 2011-12-30 2018-01-24 Ревива Фармасьютикалс, Инк. Композиции, синтез и способы применения производных фенилциклоалкилметиламина
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854824A1 (en) 2012-05-25 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
CN103509023B (zh) * 2012-06-20 2014-08-27 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103509022B (zh) * 2012-06-20 2015-04-01 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103936740B (zh) * 2013-01-23 2016-06-29 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936738B (zh) * 2013-01-23 2016-11-23 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
US9359359B2 (en) 2013-03-15 2016-06-07 Hydra Biosciences, Inc. Substituted xanthines and methods of use thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
CN104211702B (zh) * 2013-05-29 2018-08-31 中国医学科学院药物研究所 取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
CN104292228B (zh) * 2013-07-16 2016-03-30 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法、用途
PT3539965T (pt) 2013-12-09 2021-04-07 Unichem Lab Ltd Processo melhorado para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamina
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN105646492B (zh) * 2014-11-14 2019-04-09 中国医学科学院药物研究所 含五元芳杂环的取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2016184313A1 (zh) 2015-05-20 2016-11-24 南京明德新药研发股份有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
CN110997675B (zh) * 2017-07-11 2022-06-07 勃林格殷格翰国际公司 新的取代的黄嘌呤衍生物
IL297543A (en) 2017-11-30 2022-12-01 Arrakis Therapeutics Inc Nucleic acid-binding photoprobes and their uses
JP2022549807A (ja) * 2019-09-25 2022-11-29 ゴールドフィンチ バイオ，インク． キサンチンｃｂ１阻害物質
CN112898303A (zh) * 2019-12-04 2021-06-04 江苏正大清江制药有限公司 一种利格列汀氯代中间体的合成方法
CN112007032B (zh) * 2020-09-16 2021-10-22 厦门大学 化合物在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物
WO2023023867A1 (en) * 2021-08-26 2023-03-02 Mcmaster University Compounds for reducing cholesterol and treating liver and kidney disease

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) * 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2223499A (en) * 1936-08-20 1940-12-03 Crown Cork & Seal Co Method of coating metal
US2375138A (en) * 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) * 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) * 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) * 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) * 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) * 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) * 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
JPS5512435B2 (ru) * 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) * 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
US4397779A (en) * 1978-08-09 1983-08-09 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Preparation of xanthine tracers
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) * 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US5329025A (en) * 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) * 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
GB8906792D0 (en) * 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) * 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
FR2654935B1 (fr) * 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
ES2084801T3 (es) * 1990-02-19 1996-05-16 Ciba Geigy Ag Acil compuestos.
US5084460A (en) * 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
DE4124150A1 (de) * 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
US5300298A (en) * 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
ATE165360T1 (de) * 1992-07-31 1998-05-15 Shionogi & Co Triazolylthiomethylthiocephalosporin- hydrochlorid, sein kristallines hydrat und seine herstellung
TW252044B (ru) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
JP2613355B2 (ja) * 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
GB9501178D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5735635A (en) 1996-01-04 1998-04-07 Northern Tier Gardens Corporation Gravity feed watering system for plants
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) * 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
DE69830577T2 (de) 1997-04-15 2006-05-04 Genentech, Inc., South San Francisco Halo-alkoxycarbonylverbindungen
TR200001603T2 (tr) * 1997-12-05 2000-10-23 Astrazeneca Uk Limited Yeni bileşikler
CA2315736A1 (en) * 1998-01-05 1999-07-15 Eisai Co., Ltd. Purine compounds and adenosine a2 receptor antagonist as preventive or therapeutic for diabetes mellitus
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
YU90901A (sh) * 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
CA2369076A1 (en) * 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
US6512523B1 (en) * 2000-03-27 2003-01-28 Intel Corporation Accurate averaging of elements using integer averaging
US7078397B2 (en) * 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
MXPA02012272A (es) 2000-07-04 2003-04-25 Novo Nordisk As Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv.
EP1950199B1 (en) * 2000-08-10 2009-12-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Proline derivatives and use thereof as drugs
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
JPWO2002051836A1 (ja) * 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
PT1368349E (pt) * 2001-02-24 2007-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como medicamento
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
EP1404675B1 (en) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
WO2003024965A2 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003057200A2 (en) * 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
JP2005517690A (ja) * 2002-02-01 2005-06-16 ファイザー・プロダクツ・インク 固体薬物分散物を含有する即時放出剤形
US7074798B2 (en) * 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
DK1509525T5 (da) * 2002-05-31 2007-07-30 Schering Corp Fremgangsmåde til fremstilling af xanthin-phosphodiesterase V-inhibitorer og præcursorer derfor
BR0311697A (pt) * 2002-06-06 2005-03-22 Eisai Co Ltd Novos derivados condensados de imidazol
US20040023981A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20060039974A1 (en) * 2002-09-11 2006-02-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
CN1688293A (zh) * 2002-09-16 2005-10-26 韦思公司 多肽治疗剂口服给药的缓释配方及其使用方法
AU2003266559B2 (en) * 2002-09-26 2008-01-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination drug
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JPWO2005053695A1 (ja) * 2003-12-04 2007-12-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 多発性硬化症予防剤または治療剤
US7217711B2 (en) * 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ATE501135T1 (de) * 2003-12-18 2011-03-15 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivate al respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20050239778A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
GEP20084421B (en) * 2004-05-12 2008-07-10 Pfizer Prod Inc Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
TWI354569B (en) * 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US6980431B1 (en) * 2004-06-30 2005-12-27 Shuttle Inc. Controlling device for controlling slot shutter
TW200613275A (en) * 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CN101203494A (zh) * 2005-05-25 2008-06-18 惠氏公司 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2685417C1 (ru) * 2015-05-20 2019-04-18 Гуандун Рейновент Биотек Ко., Лтд. Гидроксипуриновые соединения и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
ES2390061T3 (es) 2012-11-06
SI1368349T1 (sl) 2007-06-30
MY133479A (en) 2007-11-30
SK10532003A3 (sk) 2004-03-02
EE200300409A (et) 2003-12-15
CY1109271T1 (el) 2014-07-02
PT1757606E (pt) 2009-05-26
MEP59808A (en) 2011-05-10
CN100408579C (zh) 2008-08-06
US20020198205A1 (en) 2002-12-26
HU230384B1 (hu) 2016-03-29
ATE353900T1 (de) 2007-03-15
RS55023B1 (sr) 2016-11-30
US20110144095A1 (en) 2011-06-16
SI1953162T1 (sl) 2012-09-28
US20120040982A1 (en) 2012-02-16
YU65803A (sh) 2006-05-25
AU2009217435A1 (en) 2009-10-15
PL362737A1 (en) 2004-11-02
AU2009217435B2 (en) 2012-11-29
JP5189883B2 (ja) 2013-04-24
BRPI0207767B1 (pt) 2018-10-09
US20140057901A1 (en) 2014-02-27
BG108093A (bg) 2004-08-31
US20040087587A1 (en) 2004-05-06
AU2002234640B2 (en) 2009-10-08
KR20080077021A (ko) 2008-08-20
RS50955B (sr) 2010-08-31
NO335779B1 (no) 2015-02-16
NO329413B1 (no) 2010-10-18
KR20030077650A (ko) 2003-10-01
ATE430749T1 (de) 2009-05-15
EP1757606A8 (de) 2008-07-09
HK1064090A1 (en) 2005-01-21
IL157471A (en) 2016-04-21
DK1953162T3 (da) 2012-09-10
BG66318B1 (bg) 2013-04-30
NO20033726L (no) 2003-08-21
DE50209483D1 (de) 2007-03-29
NO20033726D0 (no) 2003-08-21
EA200300803A1 (ru) 2004-02-26
CN101293888B (zh) 2013-09-25
JP2012121908A (ja) 2012-06-28
DE50213536D1 (de) 2009-06-18
DK1368349T3 (da) 2007-05-21
CZ305402B6 (cs) 2015-09-02
US20100204250A1 (en) 2010-08-12
AR038168A1 (es) 2005-01-05
CY1113105T1 (el) 2016-04-13
MXPA03007349A (es) 2003-12-04
HRP20030665B1 (en) 2012-01-31
PT1953162E (pt) 2012-07-13
TWI241300B (en) 2005-10-11
CY1114761T1 (el) 2016-12-14
EP1368349B1 (de) 2007-02-14
IL191790A0 (en) 2008-12-29
CN1492870A (zh) 2004-04-28
EP1757606B1 (de) 2009-05-06
CA2435730A1 (en) 2002-09-06
CZ20032296A3 (cs) 2003-11-12
PL223161B1 (pl) 2016-10-31
HRPK20110926B3 (hr) 2013-05-31
DK2298769T3 (da) 2014-01-20
HUP0303614A3 (en) 2008-12-29
HRP20030665A2 (en) 2005-10-31
ES2390061T4 (es) 2013-04-03
EP1368349A1 (de) 2003-12-10
US20120252783A1 (en) 2012-10-04
US20130165428A1 (en) 2013-06-27
US20120035158A1 (en) 2012-02-09
US20100173916A1 (en) 2010-07-08
CY1108010T1 (el) 2013-09-04
EE05643B1 (et) 2013-04-15
NO20100784L (no) 2003-08-21
HUP0303614A2 (hu) 2004-03-01
EE05735B1 (et) 2015-01-15
EP2298769A1 (de) 2011-03-23
CA2435730C (en) 2011-03-29
US20040077645A1 (en) 2004-04-22
EP2298769B1 (de) 2013-10-30
US20060205711A1 (en) 2006-09-14
DK1757606T3 (da) 2009-09-07
JP2004522786A (ja) 2004-07-29
SI2298769T1 (sl) 2014-02-28
ES2326911T3 (es) 2009-10-21
US20120252782A1 (en) 2012-10-04
HK1123806A1 (en) 2009-06-26
HU230382B1 (hu) 2016-03-29
AU2002234640B8 (en) 2009-11-05
BRPI0207767B8 (pt) 2021-05-25
PT2298769E (pt) 2013-11-29
AR082415A2 (es) 2012-12-05
BR0207767A (pt) 2004-03-30
UY27181A1 (es) 2002-09-30
WO2002068420A1 (de) 2002-09-06
SK286975B6 (sk) 2009-08-06
CZ301487B6 (cs) 2010-03-17
EP1953162A1 (de) 2008-08-06
SI1757606T1 (sl) 2009-10-31
IL157471A0 (en) 2004-03-28
US20060247226A1 (en) 2006-11-02
JP2008247911A (ja) 2008-10-16
EP1953162B1 (de) 2012-06-20
EP1757606A1 (de) 2007-02-28
JP4395304B2 (ja) 2010-01-06
EP1953162B9 (de) 2012-10-31
KR100926247B1 (ko) 2009-11-12
HRP20110926A2 (hr) 2012-01-31
EE201300011A (et) 2013-06-17
IL191790B (en) 2018-04-30
KR100883277B1 (ko) 2009-02-12
CN101293888A (zh) 2008-10-29
US20110144083A1 (en) 2011-06-16
SK288003B6 (sk) 2012-10-02
NZ528216A (en) 2006-12-22
PT1368349E (pt) 2007-04-30
ES2282386T3 (es) 2007-10-16
RS20100100A (en) 2010-12-31
ES2444772T3 (es) 2014-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007485B1 (ru) Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
JP2007527888A (ja) イミダゾピリダジンジオン、それらの製造、及び薬剤としての使用
JP2007527888A6 (ja) イミダゾピリダジンジオン、それらの製造、及び薬剤としての使用
AU2012244386B2 (en) Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament
DE10203486A1 (de) Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10140345A1 (de) Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): BY RU