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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Xanthine der
allgemeinen Formel
deren Tautomere, Enantiomere,
Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesonders deren
physiologisch verträgliche
Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften
aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms
Dipeptidylpeptidase-IV
(DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention
oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit
einer erhöhten
DPP-IV Aktivität
stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert
oder gemildert werden können,
insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung
der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches
Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.
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In
der obigen Formel I bedeutet
R eine Benzyl-, 2-Fluorbenzyl-,
3-Fluorbenzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 2-Chlorbenzyl-, 3-Chlorbenzyl- oder
4-Chlorbenzyl-Gruppe,
eine 2-Trifluormethyl-benzyl-, 3-Trifluormethyl-benzyl-
oder 4-Trifluormethyl-benzyl-Gruppe,
eine
2-Cyanobenzyl-, 3-Cyanobenzyl- oder 4-Cyanobenzyl-Gruppe,
eine
2,6-Dicyanobenzyl-, 3,4-Dicyanobenzyl-, 3,5-Dicyanobenzyl-, 2-Trifluormethyl-4-cyano-benzyl-, 3-Nitro-4-cyano-benzyl-,
2-Cyano-4-methoxy-benzyl-, 2-Cyano-5-methoxy-benzyl-, 2-Cyano-4-fluor-benzyl-,
2-Cyano-5-fluor-benzyl-, 2-Cyano-6-fluor-benzyl-, 3-Cyano-4-fluor-benzyl-, 2-Fluor-4-cyano-benzyl-,
2-Cyano-3-chlorbenzyl-, 2-Chlor-4-cyano-benzyl- oder 2-Cyano-4-brombenzyl-Gruppe,
eine
2-Methoxy-benzyl-, 3-Methoxy-benzyl-, 4-Methoxy-benzyl-, 3,4-Dimethoxy-benzyl-, 3,5-Dimethoxybenzyl-
oder 3,4-Dimethoxy-6-fluor-benzyl-Gruppe,
eine (Benzo[1,3]dioxol-5-yl)methyl-Gruppe,
eine
2-(3-Cyclopropyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl-, 2-(3-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl- oder 2-(3-Cyclobutyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl-Gruppe,
eine
2-Oxo-2-[2-(pyridin-3-yl)-phenyl]-ethyl- oder 2-Oxo-2-[2-(pyridin-4-yl)-phenyl]-ethyl-Gruppe,
eine
(3-Cyano-naphthalin-1-yl)methyl-, (1,4-Dicyano-naphthalin-2-yl)methyl-
oder (2,4-Dimethoxy-naphthalin-1-yl)methyl-Gruppe,
eine (Pyridin-2-yl)methyl-,
(6-Fluor-pyridin-2-yl)methyl- oder (5-Methoxy-pyridin-2-yl)methyl-Gruppe,
eine
(3-Cyanopyridin-2-yl)methyl-, (6-Cyanopyridin-2-yl)methyl-, (5-Cyano-pyridin-2-yl)methyl-, (4-Cyano-pyridin-2-yl)methyl-,
(4-Cyano-pyridin-3-yl)methyl-, (3-Cyano-pyridin-4-yl)methyl-, (2-Cyano-pyridin-3-yl)methyl-, (2-Cyano-pyridin-4-yl)methyl-,
(5-Cyano-pyridin-3-yl)methyl-,
(6-Cyano-pyridin-3-yl)methyl- oder (5-Cyano-6-methoxy-pyridin-2-yl)methyl-Gruppe,
eine
(6-Phenyl-pyridin-2-yl)methyl- oder eine ([2,2']Bipyridinyl-6-yl)methyl-Gruppe,
eine
(2-Phenyl-pyrimidin-4-yl)methyl- oder (4-Phenyl-pyrimidin-2-yl)methyl-Gruppe,
eine
(6-Fluor-chinolin-2-yl)methyl-, (7-Fluor-chinolin-2-yl)methyl-,
(2-Methyl-chinolin-4-yl)methyl-,
(3-Cyano-chinolin-2-yl)methyl-, (3-Cyano-4-methyl-chinolin-2-yl)methyl-,
(4-Cyano-chinolin-2-yl)methyl-, (5-Cyano-chinolin-2-yl)methyl-,
(6-Amino-chinolin-2-yl)methyl-,
(8-Amino-chinolin-2-yl)methyl-, (4-Methoxy-chinolin-2-yl)methyl-,
(6-Methoxy-chinolin-2-yl)methyl-
oder (6,7-Dimethoxy-chinolin-2-yl)methyl-Gruppe,
eine (1-Cyano-isochinolin-3-yl)methyl-,
(4-Cyano-isochinolin-1-yl)methyl- oder ((4-(Pyridin-2-yl)-isochinolin-1-yl]methyl-Gruppe,
eine
(Chinazolin-6-yl)methyl-, (Chinazolin-7-yl)methyl-, (2-Methyl-chinazolin-4-yl)methyl-, (4,5-Dimethyl-chinazolin-2-yl)methyl-,
(4-Ethyl-chinazolin-2-yl)methyl-, (4-Cyclopropyl-chinazolin-2-yl)methyl-,
(2-Phenyl-chinazolin-4-yl)methyl-, (4-Cyano-chinazolin-2-yl)methyl-, (4-Phenylamino-chinazolin-2-yl)methyl-
oder (4-Benzylamino-chinazolin-2-yl)methyl-Gruppe,
eine
(Chinoxalin-5-yl)methyl- oder (2,3-Dimethyl-chinoxalin-6-yl)methyl-Gruppe,
oder
eine ([1,5]Naphthyridin-3-yl)methyl-Gruppe,
deren
Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren
Salze.
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Erfindungsgemäß erhält man die
Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren,
beispielsweise nach folgenden Verfahren:
- a)
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R wie eingangs
erwähnt
definiert ist und
Z1 eine Austrittsgruppe
wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl-,
Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine
Methansulfonyl- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit 3-Aminopiperidin,
dessen Enantiomeren oder dessen Salzen.
Die Umsetzung wird
zweckmäßigerweise
in einem Lösungsmittel
wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether
oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder
tertiären
organischen Base, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid,
einer tertiären
organischen Base, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin
(Hünig-Base),
wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel
dienen können,
und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie
einem Alkalihalogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis
bei Temperaturen zwischen –20
und 180°C,
vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen –10 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch
auch ohne Lösungsmittel
oder in einem Überschuß des 3-Aminopiperidins
durchgeführt
werden.
- b) Entschützung
einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R wie eingangs definiert
ist.
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Die
Abspaltung des tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise
durch Behandlung mit einer Säure
wie Trifluoressigsäure
oder Salzsäure
oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder Iodtrimethylsilan
gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid,
Essigester, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Diethylether bei
Temperaturen zwischen 0 und 80°C.
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Bei
den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene
reaktive Gruppen wie Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der
Umsetzung durch übliche
Schutzgruppen geschützt
werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
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Beispielsweise
kommen als Schutzreste für
eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-,
Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-,
Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe
zusätzlich
die Phthalylgruppe in Betracht.
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Die
gegebenenfalls anschließende
Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch
in einem wässrigen
Lösungsmittel,
z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser
oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder
in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid
oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen
zwischen 0 und 120°C,
vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
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Die
Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes
erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten
Lösungsmittel
wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester
oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie
Salzsäure
bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen
zwischen 20 und 60°C,
und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von
3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt
jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
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Die
Abspaltung eines tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise
durch Behandlung mit einer Säure
wie Trifluoressigsäure
oder Salzsäure
oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter
Verwendung eines Lösungsmittels
wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
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Die
Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch
Behandlung mit einer Säure
wie Salzsäure
gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei
Temperaturen zwischen 50 und 120°C
oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart
eines Lösungsmittels
wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
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Die
Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart
von Hydrazin oder eines primären
Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel
wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei
Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
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Ferner
können
die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits
eingangs erwähnt wurde,
in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So können
beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere,
und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom
in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
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So
lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch
Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach
an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L.
in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience,
1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen
Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund
ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten
Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation,
in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer
Form anfallen, anschließend
wie oben erwähnt
in die Enantiomeren getrennt werden können.
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Die
Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung
an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch
aktiven Lösungsmittel
oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze
oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven
Substanz, insbesondere Säuren
und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf
diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates,
z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den
reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden
durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders
gebräuchliche,
optisch aktive Säuren
sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder
Chinasäure.
Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol
und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder
(–)-Menthyloxycarbonyl
in Betracht.
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Desweiteren
können
die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere
für die pharmazeutische
Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen
oder organischen Säuren, übergeführt werden.
Als Säuren
kommen hierfür
beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder
Maleinsäure
in Betracht.
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Die
als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln
II und III sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese
nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis
XX).
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Wie
bereits eingangs erwähnt,
weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen
Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere
eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV.
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Die
biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt
geprüft:
Die
Fähigkeit
der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen,
kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt
der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP IV Quelle benutzt
wird. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu
induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem
Artikel mit dem Titel "Increased
expression of intestinal cell line Caco-2" , erschienen in Proc. Natl. Acad. Sci.
Vol. 90, Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde
von in einem Puffer (10 mM Tris HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 t.i.u. Aprotinin,
0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation
bei 35,000 g für
30 Minuten bei 4°C
(zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.
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Der
DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt:
50 μl Substratlösung (AFC;
AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzentration 100 μM, wurden
in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 μl Assay Puffer (Endkonzentrationen
50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1 % DMSO) wurde zupipettiert.
Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 μl solubilisiertem Caco-2 Protein
(Endkonzentration 0.14 μg
Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Testsubstanzen wurden
typischerweise in 20 μl
vorverdünnt
zugefügt,
wobei das Assaypuffervolumen dann entsprechend reduziert wurde.
Die Reaktion wurde bei Raum temperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug
60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel
Counter gemessen, wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei
535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne
Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte
(entsprechend 100 % Aktivität)
wurden in Ansätzen
ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen,
ausgedrückt
als IC
50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs
Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei
wurden folgende Ergebnisse erhalten:
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Die
erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen sind gut verträglich,
da beispielsweise nach oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindung des
Beispiels 1(30) an Ratten keine Änderungen
im Verhalten der Tiere beobachtet werden konnten.
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Im
Hinblick auf die Fähigkeit,
die DPP-IV Aktivität
zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I und ihre entsprechenden pharma zeutisch akzeptablen Salze
geeignet, alle diejenigen Zustände
oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV
Aktivität
beeinflusst werden können.
Es ist daher zu erwarten, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Prävention oder
Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus
Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie,
Nephropathie oder Neuropathien), metabolische Azidose oder Ketose,
reaktiver Hypoglykämie,
Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster
Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas,
Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose
geeignet sind. Darüberhinaus
sind diese Substanzen geeignet, die B-Zelldegeneration wie z.B.
Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern.
Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen
Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl
und Größe von pankreatischen
B-Zellen zu erhöhen.
Zusätzlich
und begründet
durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2
und deren Verknüpfung
mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt
zu erzielen, darüberhinaus
katabole Zustände
nach Operationen oder hormonelle Stressantworten günstig zu
beeinflussen oder die Mortalität
und Morbidität
nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüberhinaus sind sie geeignet
zur Behandlung von allen Zuständen,
die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch
GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und
zur Prävention
und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Weiterhin sind
die erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Behandlung entzündlicher
Erkrankungen der Atemwege einsetzbar. Ebenso sind sie zur Prävention
und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen wie
z.B. Reizdarmsyndrom (IBS), Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ebenso
wie bei Pankreatitis geeignet. Des weiteren wird erwartet, daß sie bei
jeglicher Art von Verletzung oder Beeinträchtigung im Gastrointestinaltrakt
eingesetzt werden können
wie auch z.B. bei Kolitiden und Enteriden. Darüberhinaus wird erwartet, daß DPP-IV
Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung
der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim
Menschen oder im Säugetierorganismus
verwendet werden können,
insbesondere dann, wenn die Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit
einer Insulinresistenz oder mit dem polyzystischen Ovarialsyndrom
steht. Auf der anderen Seite sind diese Substanzen geeignet, die
Motilität
der Spermien zu beeinflussen und sind damit als Kontrazeptiva zur
Verwendung beim Mann einsetzbar. Des weiteren sind die Substanzen
geeignet, Mangelzustände
von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen,
sowie bei allen Indikationen sinnvoll eingesetzt werden können, bei
denen Wachstumshormon verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind auf Grund ihrer Hemmwirkung gegen DPP IV auch geeignet zur
Behandlung von verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide
Arthritis, Multiple Sklerose, Thyreoditiden und Basedow'scher Krankheit etc..
Darüberhinaus
können
sie eingesetzt werden bei viralen Erkrankungen wie auch z.B. bei
HIV Infektionen, zur Stimulation der Blutbildung, bei benigner Prostatahyperplasie,
bei Gingivitiden, sowie zur Behandlung von neuronalen Defekten und
neur-degenerativen
Erkrankungen wie z.B. Morbus Alzheimer. Beschriebene Verbindungen
sind ebenso zu verwenden zur Therapie von Tumoren, insbesondere
zur Veränderung
der Tumorinvasion wie auch Metastatisierung, Beispiele hier sind
die Anwendung bei T-Zell Lymphomen, akuter lymphoblastischer Leukämie, zellbasierende
Schilddrüsenkarzinome,
Basalzellkarzinome oder Brustkarzinome. Weitere Indikationen sind
Schlaganfall, Ischämien
verschiedenster Genese, Morbus Parkinson und Migräne. Darüberhinaus
sind weitere Indikationsgebiete follikuläre und epidermale Hyperkeratosen,
erhöhte Keratinozytenproliferation,
Psoriasis, Enzephalomyelitiden, Glomerulonephritiden, Lipodystrophien,
sowie psychosomatische, depressive und neuropsychiatrische Erkrankungen
verschiedenster Genese.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu
den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B.
Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid,
Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione
(z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. GI
262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP
297), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), andere
DPPIV Inhibitoren, alpha2-Anta gonisten, Insulin und Insulinanaloga,
GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben SGLT2-Inhibitoren
wie T-1095 oder KGT-1251 (869682), Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase
1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber
beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase,
der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren
der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase
oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B.
Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat),
Nikotinsäure
und deren Derivate, PPAR-alpha agonisten, PPAR-delta agonisten,
ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren
wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie
zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes,
HDL-erhöhende Verbindungen
wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1
oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder
Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannbinoid1
Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5
oder NPY2 Antagonisten oder β3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso
wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
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Daneben
ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks
wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker,
Ca-Antagonisten
und anderen oder Kombinationen daraus geeignet.
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Die
zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung
beträgt
zweckmäßigerweise bei
intravenöser
Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe
1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu
lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen
Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen
Trägerstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln,
z.B. mit Maisstärke,
Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat,
Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure,
Weinsäure, Wasser,
Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol,
Propylen glykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder
fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen,
in übliche
galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver,
Suspensionen oder Zäpfchen
einarbeiten.
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Die
nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
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Herstellung der Ausgangsverbindungen
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Beispiel I
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1-[(4-Phenylamino-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
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Ein
Gemisch aus 416 mg 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
und 456 mg Cäsiumcarbonat
in 4 ml N,N-Dimethylformamid wird bei 80°C für 10 Minuten gerührt, dann
werden 324 mg 2-Chlormethyl-4-phenyl-amino-chinazolin zugegeben und das Reaktionsgemisch wird
zwei Stunden bei 80°C
gerührt.
Dann werden erneut 50 mg Cäsiumcarbonat
und 50 mg Chlormethyl-4-phenylamino-chinazolin
zugegeben und das Gemisch wird weitere 1.5 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wird
das Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand
zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird
mit verdünnter
Zitronensäure,
Wasser und gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit
Essigester/Petrolether (8:2 auf 10:0) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute:
425 mg (65 % der Theorie)
Rf-Wert:
0.33 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 650 [M+H]+
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Analog
Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1)
1-[(4-Benzylamino-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 664 [M+H]+
- (2) 1-[(2-Methyl-chinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol
= 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
572 [M+H]+
- (3) 1-[(3-Cyano-naphthalin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol
= 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z
= 582 [M+H]+
- (4) 1-[(2-Phenyl-chinazolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester
= 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
635 [M+H]+
- (5) 1-[(4-Cyano-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 583 [M+H]+
- (6) 1-[(4-Cyano-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 583 [M+H]+
- (7) 1-[2-(3-Cyclopropyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester
= 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
591 [M+H]+
- (8) 1-[2-(3-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester
= 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
605 [M+H]+
- (9) 1-[2-(3-Cyclobutyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester
= 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
605 [M+H]+
- (10) 1-[(1-Cyano-isochinolin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 583 [M+H]+
- (11) 1-[(2,4-Methoxy-naphthalin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 617 [M+H]+
- (12) 1-[(2,3-Dimethyl-chinoxalin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 587 [M+H]+
- (13) 1-[(6-Nitro-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester/Petrolether
= 7:3)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
603 [M+H]+
- (14) 1-[(Chinoxalin-5-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 559 [M+H]+
- (15) 1-[(6-Methoxy-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 588 [M+H]+
- (16) 1-[(6-Phenyl-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol
= 96:4)
Massenspektrum (ESI+): m/z
= 584 [M+H]+
- (17) 1-{[(4-(Pyridin-2-yl)-isochinolin-1-yl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
- (18) 1-[(7-Fluor-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Essigester/Petrolether
= 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
576 [M+H]+
- (19) 1-[(8-Nitro-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol
= 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z
= 603 [M+H]+
- (20) 1-[(6-Fluor-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol
= 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z
= 576 [M+H]+
- (21) 1-[2-Oxo-2-(2-brom-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester
= 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
613, 615 [M+H]+
- (22) 1-Cyanomethyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 456 [M+H]+
- (23) 1-[(4-Methoxy-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 588 [M+H]+
- (24) 1-((2-Phenyl-pyrimidin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol
= 96:4)
Massenspektrum (ESI+): m/z
= 585 [M+H]+
- (25) 1-[([1,5]Naphthyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 559 [M+H]+
- (26) 1-[(3-Cyano-4-methyl-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester
= 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
597 [M+H]+
- (27) 1-[(4,5-Dimethyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 587 [M+H]+
- (28) 1-[(5-Cyano-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Petrolether/Essigester
= 1:2)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
583 [M+H]+
- (29) 1-[(3-Cyano-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester
= 1:1)
- (30) 1-[(4-Phenyl-pyrimidin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester)
- (31) 1-[2-(2-Nitro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 580 [M+H]+
- (32) 1-[(1,4-Dicyano-naphthalin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol
= 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z
= 607 [M+H]+
- (33) 1-[(6,7-Dimethoxy-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 618 [M+H]+
- (34) 1-[(Chinazolin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 559 [M+H]+
- (35) 1-[(4-Cyano-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester
= 7:3)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
584 [M+H]+
- (36) 1-[(Chinazolin-7-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 559 [M+H]+
- (37) 1-(2-Cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester
= 7:3)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
532 [M+H]+
- (38) 1-(3-Cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester
= 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
532 [M+H]+
- (39) 1-(4-Cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester
= 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
532 [M+H]+
- (40) 1-[(Pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 508 [M+H]+ (41)
1-Benzyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester
= 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
507 [M+H]+
- (42) 1-(4-Methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 537 [M+H]+
- (43) 1-(2-Chlor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 541, 543 [M+H]+
- (44) 1-(2,6-Dicyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 557 [M+H]+
- (45) 1-(2-Cyano-4-brom-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 610, 612 [M+H]+
- (46) 1-(3-Fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 525 [M+H]+
- (47) 1-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 567 [M+H]+
- (48) 1-(2-Fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 525 [M+H]+
- (49) 1-[(6-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester
= 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
533 [M+H]+
- (50) 1-[(3-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester
= 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
533 [M+H]+
- (51) 1-(2-Cyano-3-chlor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 566, 568 [M+H]+
- (52) 1-(4-Fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 525 [M+H]+
- (53) 1-(4-Chlor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 541, 543 [M+H]+
-
Beispiel II
-
3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
-
Zu
15.00 g 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin und 16.00 g Kaliumcarbonat
in 100 ml Dimethylsulfoxid werden 11.00 g (R)-3-tert.-Butyloxycarbonylamino-piperidin
gegeben und die dicke hellbeige Suspension wird vier Stunden mit
einem mechanischen Rührer
bei ca. 114°C
gerührt.
Dann werden nochmals 900 mg (R)-3-tert.-Butyloxycarbonylamino-piperidin,
gelöst
in 10 ml Dimethylsulfoxid, zum Reaktionsgemisch gegeben und dieses
wird weitere zwei Stunden bei 114°C
gerührt.
Nach Abkühlung
auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit reichlich Wasser
verdünnt.
Der entstandene Niederschlag wird gründlich verrieben, bis keine
Klumpen mehr vorhanden sind, und absaugt. Der helle Feststoff wird
erneut mit Wasser aufgeschlämmt, abgesaugt,
mit Wasser und Diethylether nachgewaschen und im Umlufttrockenschrank
bei 60°C
getrocknet.
Ausbeute: 19.73 g (94 % der Theorie)
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 417 [M+H]+
-
Analog
Beispiel II wird folgende Verbindung erhalten:
- (1)
3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Schmelzpunkt:
235-237°C
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 417 [M+H]+
-
Beispiel III
-
3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin
-
Zu
30.17 g 3-Methyl-8-brom-xanthin und 27.00 ml Hünigbase in 370 ml N,N-Dimethylformamid
werden 17.06 g 1-Brom-2-butin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird
zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird nochmals 1 ml
1-Brom-2-butin nachgesetzt
und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird
das Reaktionsgemisch mit ca. 300 ml Wasser verdünnt. Der entstandene helle
Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Der Filterkuchen
wird mit wenig Ethanol und Diethylether gewaschen und im Umlufttrockenschrank
bei 60°C
getrocknet.
Ausbeute: 30.50 g (84 % der Theorie)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol
= 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z
= 297, 299 [M+H]+
-
Beispiel IV
-
2-Chlormethyl-4-phenylamino-chinazolin
-
Hergestellt
durch Umsetzung von 500 mg 4-Chlor-2-chloromethyl-chinazolin mit
438 mg Anilin in 12 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur.
Ausbeute:
518 mg (82 % der Theorie)
Rf-Wert:
0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 270, 272 [M+H]+
-
Analog
Beispiel IV wird folgende Verbindung erhalten:
- (1)
2-Chlormethyl-4-benzylamino-chinazolin
Rf-Wert:
0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 284, 286 [M+H]+
-
Beispiel V
-
1-Brommethyl-4-cyano-isochinolin
-
Hergestellt
durch Bromierung von 1-Methyl-4-cyano-isochinolin mit N-Bromsuccinimid
in Gegenwart von Azobisisobutyronitril in Tetrachlorkohlenstoff
bei 80°C.
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Methylenchlorid)
Massenspektrum
(EI): m/z = 246, 248 [M]+
-
Analog
Beispiel V werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1)
2-Brommethyl-4-cyano-chinolin
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 247, 249 [M+H]+
- (2) 3-Brommethyl-1-cyano-isochinolin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 247, 249 [M+H]+
- (3) 1-Brommethyl-4-(pyridin-2-yl)-isochinolin
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol
= 9:1)
- (4) 2-Brommethyl-4-methoxy-chinolin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 252, 254 [M+H]+
- (5) 3-Brommethyl-[1,5]naphthyridin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+
- (6) 2-Brommethyl-5-cyano-chinolin
Rf-Wert:
0.28 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 247, 249 [M+H]+
- (7) 2-Brommethyl-3-cyano-chinolin
Rf-Wert:
0.65 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:1)
- (8) 2-Brommethyl-4-phenyl-pyrimidin
Rf-Wert:
0.88 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 249, 251 [M+H]+
- (9) 2-Brommethyl-1,4-dicyano-naphthalin
Rf-Wert:
0.48 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)
Massenspektrum
(EI+): m/z = 270, 272 [M]+
- (10) 2-Brommethyl-6,7-dimethoxy-chinolin
Rf-Wert:
0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 282, 284 [M+H]+
- (11) 2-Brommethyl-4-cyano-chinazolin
Rf-Wert:
0.85 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 99:1)
Massenspektrum
(EI+): m/z = 247, 249 [M]+
- (12) 7-Brommethyl-chinazolin Rf-Wert:
0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 99:1)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 223, 235 [M+H]+
-
Beispiel VI
-
2-Brom-1-(3-cyclopropyloxy-phenyl)-ethanon
-
Hergestellt
durch Bromierung von 1-(3-Cyclopropyloxy-phenyl)-ethanon mit Phenyltrimethylammoniumtribromid
in Methylenchlorid unter Rückfluss.
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester
= 3:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
255, 257 [M+H]+
-
Analog
Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 2-Brom-1-(3-cyclopropylmethoxy-phenyl)-ethanon
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester
= 3:1)
- (2) 2-Brom-1-(3-cyclobutyloxy-phenyl)-ethanon
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester
= 3:1)
-
Beispiel VII
-
1-(3-Cyclopropyloxy-phenyl)-ethanon
-
Hergestellt
durch Umsetzung von 3-Hydroxyacetophenon mit Bromcyclopropan in
Gegenwart von Kaliumiodid und Kalium-tert.-butylat in N,N-Dimethylformamid
in der Mikrowelle bei 220°C.
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester
= 3:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
177 [M+H]+
-
Analog
Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-(3-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-ethanon
Rf-Wert:
0.70 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:1)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 191 [M+H]+
- (2) 1-(3-Cyclobutyloxy-phenyl)-ethanon
Rf-Wert:
0.65 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:1)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 191 [M+H]+
-
Beispiel VIII
-
1-Chlormethyl-2,4-dimethoxy-naphthalin
-
Hergestellt
durch Chlorierung von 1-Hydroxymethyl-2,4-dimethoxy-naphthalin mit
Thionylchlorid in Methylenchlorid bei Raumtemperatur.
Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester
= 1:1)
Massenspektrum (EI): m/z = 236, 238 [M]+
-
Beispiel IX
-
1-Hydroxymethyl-2,4-dimethoxy-naphthalin
-
Hergestellt
durch Reduktion von 2,4-Dimethoxy-naphthalin-1-carboxaldehyd mit
Natriumborhydrid in einem Gemisch aus Dioxan und Wasser (3:1) bei
Raumtemperatur.
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel,
Cyclohexan/Essigester = 1:1)
-
Beispiel X
-
1-[(6-Amino-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxy-carbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
-
Hergestellt
durch Behandlung von 1-[(6-Nitro-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
mit Natriumdithionit in einem Gemisch aus Ethanol/Wasser (5:2) bei
55-60°C.
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol
= 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z
= 573 [M+H]+
-
Beispiel XI
-
1-Methyl-4-(pyridin-2-yl)-isochinolin
-
Hergestellt
durch Umsetzung von 4-Brom-1-methyl-isochinolin mit Lithium-Triiisopropoxy-2-pyridinyl-boronat
in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Triphenylphosphin,
Natriumcarbonat und Kupfer(I)iodid in 1,4-Dioxan unter Rückfluss.
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol
= 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z
= 221 [M+H]+
-
Beispiel XII
-
1-[(8-Amino-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yll-xanthin
-
Hergestellt
durch Behandlung von 1-[(8-Nitro-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
mit Eisenpulver in einem Gemisch aus Eisessig, Ethanol und Wasser
(2:20:5) unter Rückfluss.
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol
= 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z
= 573 [M+H]+
-
Beispiel XIII
-
1-{2-Oxo-2-[2-(pyridin-3-yl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
-
Hergestellt
durch Umsetzung von 1-[2-Oxo-2-(2-brom-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
mit Pyridin-3- boronsäure in Gegenwart von
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Tetra-n-butylammoniumbromid
und Natriumcarbonat in einem Gemisch aus Toluol/Ethanol (1:1) bei
105°C.
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 612 [M+H]+
-
Analog
Beispiel XII wird folgende Verbindung erhalten:
- (1) 1-{2-Oxo-2-[2-(pyridin-4-yl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl)-xanthin
(Die
Umsetzung erfolgt mit 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin.)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 612 [M+H]+
-
Beispiel XIV
-
1-[(4-Ethyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
-
Hergestellt
durch Behandlung von 1-Cyanomethyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
mit Kalium-tert.-butylat in Methanol und anschließende Umsetzung
des entstandenen Iminoesters mit 2-Aminopropiophenon in Gegenwart
von Eisessig.
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel,
Essigester)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 587 [M+H]+
-
Analog
Beispiel XIV wird folgende Verbindung erhalten:
- (1) 1-[(4-Cyclopropyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 599 [M+H]+
-
Beispiel XV
-
2-Chlormethyl-3-cyano-4-methyl-chinolin
-
Hergestellt
durch Umsetzung von 3-Cyano-2,4-dimethyl-1-oxy-chinolin mit Benzosulfonsäurechlorid
in Toluol bei 80°C.
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester
= 2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
217, 219 [M+H]+
-
Beispiel XVI
-
3-Cyano-2,4-dimethyl-1-oxy-chinolin
-
Hergestellt
durch Behandlung von 3-Cyano-2,4-dimethyl-chinolin mit wässriger
Wasserstoffperoxidlösung
(35 %) in Eisessig bei 60°C.
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 199 [M+H]+
-
Beispiel XVII
-
2-Chlormethyl-4,5-dimethyl-chinazolin
-
Hergestellt
durch Umsetzung von 1-(2-Amino-6-methyl-phenyl)-ethanon mit Chloracetonitril
in Dioxan unter Einleitung von Chlorwasserstoff bei 30-38°C.
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 207, 209 [M+H]+
-
Beispiel XVIII
-
1-[(2-Methyl-chinazolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
-
Hergestellt
durch Umsetzung von 1-[2-(2-Acetylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
mit ethanolischem Ammoniak (6 M) und Ammoniumchlorid im Autoklaven
bei 150°C.
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 573 [M+H]+
-
Beispiel XIX
-
1-[2-(2-Acetylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
-
Hergestellt
durch Umsetzung von 1-[2-(2-Amino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
mit Acetylchlorid in Gegenwart von Pyridin in Methylenchlorid bei
Raumtemperatur.
Rf-Wert: 0.79 (Kieselgel,
Essigester)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 592 [M+H]+
-
Beispiel XX
-
1-[2-(2-Amino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
-
Hergestellt
durch Reduktion von 1-[2-(2-Nitro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
mit Zinn(II)chlorid-dihydrat in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur.
Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 550 [M+H]+
-
Herstellung der Endverbindungen
-
Beispiel 1
-
1-[(4-Phenylamino-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
-
Ein
Gemisch aus 400 mg 1-[(4-Phenylamino-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
in 10 ml Methylenchlorid wir mit 2 ml isopropanolischer Salzsäure (5-6
M) versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, mit Eiswasser versetzt
und mit 3 M Kaliumcarbonatlösung alkalisch
gestellt. Die wässrige
Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand
wird mit Diethylether verrührt,
abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute:
274 mg (81 % der Theorie)
Rf-Wert:
0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges
Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 550 [M+H]+
-
Analog
Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1)
1-[(4-Benzylamino-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 564 [M+H]+
- (2) 1-[(2-Methyl-chinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 472 [M+H]+
- (3) 1-[(3-Cyano-naphthalin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 482 [M+H]+
- (4) 1-[(2-Phenyl-chinazolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte
(E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 535 [M+H]+
- (5) 1-[(4-Cyano-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 483 [M+H]+
- (6) 1-[(4-Cyano-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 483 [M+H]+
- (7) 1-[2-(3-Cyclopropyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte
(E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 491 [M+H]+
- (8) 1-[2-(3-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.35 (Reversed Phase DC-Fertigplatte
(E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 505 [M+H]+
- (9) 1-[2-(3-Cyclobutyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.40 (Reversed Phase DC-Fertigplatte
(E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 505 [M+H]+
- (10) 1-[(1-Cyano-isochinolin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 483 [M+H]+
- (11) 1-[(2,4-Methoxy-naphthalin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 517 [M+H]+
- (12) 1-[(2,3-Dimethyl-chinoxalin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 487 [M+H]+
- (13) 1-[(6-Amino-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 473 [M+H]+
- (14) 1-[(Chinoxalin-5-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin-hydrochlorid
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 459 [M+H]+
- (15) 1-[(6-Methoxy-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 488 [M+H]+
- (16) 1-[(6-Phenyl-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 484 [M+H]+
- (17) 1-{[(4-(Pyridin-2-yl)-isochinolin-1-yl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 80:20:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 535 [M+H]+
- (18) 1-[(7-Fluor-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 476 [M+H]+
- (19) 1-[(8-Amino-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 473 [M+H]+
- (20) 1-[(6-Fluor-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 476 [M+H]+
- (21) 1-{2-Oxo-2-[2-(pyridin-3-yl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte
(E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 512 [M+H]+
- (22) 1-[(4-Ethyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 487 [M+H]+
- (23) 1-[(4-Cyclopropyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 499 [M+H]+
- (24) 1-[(4-Methoxy-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 488 [M+H]+
- (25) 1-[(2-Phenyl-pyrimidin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 485 [M+H]+
- (26) 1-[([1,5]Naphthyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 459 [M+H]+
- (27) 1-[(3-Cyano-4-methyl-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte
(E. Merck), Acetonitril/Wasser/
Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 497 [M+H]+
- (28) 1-[(4,5-Dimethyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 487 [M+H]+
- (29) 1-[(5-Cyano-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 483 [M+H]+
- (30) 1-[(3-Cyano-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte
(E. Merck), Acetonitril/Wasser/
Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 483 [M+H]+
- (31) 1-[(4-Phenyl-pyrimidin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 485 [M+H]+
- (32) 1-[(2-Methyl-chinazolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 473 [M+H]+
- (33) 1-[(1,4-Dicyano-naphthalin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin-hydrochlorid
Rf-Wert: 0.86 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 507 [M+H]+
- (34) 1-{2-Oxo-2-[2-(pyridin-4-yl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte
(E. Merck), Acetonitril/Wasser/
Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 512 [M+H]+
- (35) 1-[(6,7-Dimethoxy-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 518 [M+H]+
- (36) 1-[(Chinazolin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin-hydrochlorid
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 459 [M+H]+
- (37) 1-[(4-Cyano-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 484 [M+H]+
- (38) 1-[(Chinazolin-7-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 459 [M+H]+
- (39) 1-(2-Cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 432 [M+H]+
- (40) 1-(3-Cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 432 [M+H]+
- (41) 1-(4-Cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 432 [M+H]+
- (42) 1-[(Pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 408 [M+H]+
- (43) 1-Benzyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Schmelzpunkt:
207-209°C
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 407 [M+H]+
- (44) 1-(4-Methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin-hydrochlorid
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 437 [M+H]+
- (45) 1-(2-Chlor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 441, 443 [M+H]+
- (46) 1-(2,6-Dicyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin x Trifluoressigsäure
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 457 [M+H]+
- (47) 1-(2-Cyano-4-brom-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin x Trifluoressigsäure
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
- (48) 1-(3-Fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 425 [M+H]+
- (49) 1-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 467 [M+H]+
- (50) 1-(2-Fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.
wässriges
Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 425 [M+H]+
- (51) 1-[(6-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 433 [M+H]+
- (52) 1-[(3-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 433 [M+H]+
- (53) 1-(2-Cyano-3-chlor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin x Trifluoressigsäure
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 466, 468 [M+H]+
- (54) 1-(4-Fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 425 [M+H]+
- (55) 1-(4-Chlor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(BOC-Spaltung
erfolgt mit Trifluoressigsäure)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 441, 443 [M+H]+
-
Analog
den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren
können
auch folgende Verbindungen erhalten werden:
- (1)
1-(2-Cyano-4-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (2) 1-(2-Cyano-5-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (3) 1-(2-Cyano-6-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (4) 1-(3-Cyano-4-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (5) 1-(3,5-Dicyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (6) 1-(3,4-Dicyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (7) 1-(3-Nitro-4-cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (8) 1-(2-Chlor-4-cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (9) 1-(2-Fluor-4-cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (10) 1-(2-Trifluormethyl-4-cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (11) 1-[(5-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (12) 1-[(4-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (13) 1-[(4-Cyano-pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (14) 1-[(3-Cyano-pyridin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (15) 1-[(2-Cyano-pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (16) 1-[(2-Cyano-pyridin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (17) 1-[(5-Cyano-pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (18) 1-[(6-Cyano-pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (19) 1-(2-Cyano-4-methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (20) 1-(2-Cyano-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (21) 1-[([2,2']Bipyridinyl-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (22) 1-[(5-Methoxy-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (23) 1-[(6-Fluor-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (24) 1-[(5-Cyano-6-methoxy-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (25) 1-(2-Methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (26) 1-(3-Methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (27) 1-(3-Chlor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (28) 1-(4-Trifluormethyl-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (29) 1-(3-Trifluormethyl-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (30) 1-(2-Trifluormethyl-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (31) 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (32) 1-(3,4-Dimethoxy-6-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
- (33) 1-[(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
-
Beispiel 2
-
Dragées mit 75 mg Wirksubstanz
-
1
Dragéekern
enthält:
Wirksubstanz | 75,0
mg |
Calciumphosphat | 93,0
mg |
Maisstärke | 35,5
mg |
Polyvinylpyrrolidon | 10,0
mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 15,0
mg |
Magnesiumstearat | 1,5 mg |
| 230,0
mg |
-
Herstellung:
-
Die
Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose
und der Hälfte
der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden
Preßlinge
mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf
einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite
gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt.
Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit
der gewünschten
Form gepreßt.
Kerngewicht: | 230
mg |
Stempel: | 9
mm, gewölbt |
-
Die
so hergestellten Dragéekerne
werden mit einem Film überzogen,
der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die
fertigen Filmdragées
werden mit Bienenwachs geglänzt.
Dragéegewicht:
245 mg.
-
Beispiel 3
-
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
-
Zusammensetzung:
-
1
Tablette enthält:
Wirksubstanz | 100,0
mg |
Milchzucker | 80,0
mg |
Maisstärke | 34,0
mg |
Polyvinylpyrrolidon | 4,0
mg |
Magnesiumstearat | 2,0 mg |
| 220,0
mg |
-
Herstellungverfahren:
-
Wirkstoff,
Milchzucker und Stärke
werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des
Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet.
Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen
im Hordentrockenschrank bei 50°C
wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel
zugemischt. Die preßfertige
Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: | 220
mg |
Durchmesser: | 10
mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. |
-
Beispiel 4
-
Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
-
Zusammensetzung:
-
1
Tablette enthält:
Wirksubstanz | 150,0
mg |
Milchzucker
pulv. | 89,0
mg |
Maisstärke | 40,0
mg |
Kolloide
Kieselgelsäure | 10,0
mg |
Polyvinylpyrrolidon | 10,0
mg |
Magnesiumstearat | 1,0 mg |
| 300,0
mg |
-
Herstellung:
-
Die
mit Milchzucker, Maisstärke
und Kieselsäure
gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet
und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
-
Das
bei 45°C
getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben
und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der
Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: | 300
mg |
Stempel: | 10
mm, flach |
-
Beispiel 5
-
Hartgelatine-Kapseln mit
150 mg Wirksubstanz
-
1
Kapsel enthält:
Wirkstoff | 150,0
mg |
Maisstärke getr. | ca.
180,0 mg |
Milchzucker
pulv. | ca.
87,0 mg |
Magnesiumstearat | 3,0 mg |
| ca.
420,0 mg |
-
Herstellung:
-
Der
Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von
0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen
gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: | ca.
320 mg |
Kapselhülle: | Hartgelatine-Kapsel
Größe 1. |
-
Beispiel 6
-
Suppositorien mit 150
mg Wirksubstanz
-
1
Zäpfchen
enthält:
Wirkstoff | 150,0
mg |
Polyethylenglykol
1500 | 550,0
mg |
Polyethylenglykol
6000 | 460,0
mg |
Polyoxyethylensorbitanmonostearat | 840,0 mg |
| 2000,0
mg |
-
Herstellung:
-
Nach
dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin
homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
-
Beispiel 7
-
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
-
100
ml Suspension enthalten:
Wirkstoff | 1,00
g |
Carboxymethylcellulose-Na-Salz | 0,10
g |
p-Hydroxybenzoesäuremethylester | 0,05
g |
p-Hydroxybenzoesäurepropylester | 0,01
g |
Rohrzucker | 10,00
g |
Glycerin | 5,00
g |
Sorbitlösung 70%ig | 20,00
g |
Aroma | 0,30
g |
Wasser
dest. | ad
100 ml |
-
Herstellung:
-
Dest.
Wasser wird auf 70°C
erhitzt. Hierin wird unter Rühren
p-Hydroxybenzoesäuremethylester
und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird
auf Raumtemperatur abgekühlt
und unter Rühren
der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und
Lösen des
Zuckers, der Sorbitlösung
und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5
ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
-
Beispiel 8
-
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
-
Zusammensetzung:
Wirkstoff | 10,0
mg |
0,01
n Salzsäure
s.q. | |
Aqua
bidest | ad
2,0 ml |
-
Herstellung:
-
Die
Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit
Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen
abgefüllt.
-
Beispiel 9
-
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
-
Zusammensetzung:
Wirkstoff | 50,0
mg |
0,01
n Salzsäure
s.q. | |
Aqua
bidest | ad
10,0 ml |
-
Herstellung:
-
Die
Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit
Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen
abgefüllt.