EA010854B1 - 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, их получение и их применение в качестве ингибиторов dpp-iv - Google Patents

8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, их получение и их применение в качестве ингибиторов dpp-iv Download PDF

Info

Publication number
EA010854B1
EA010854B1 EA200601496A EA200601496A EA010854B1 EA 010854 B1 EA010854 B1 EA 010854B1 EA 200601496 A EA200601496 A EA 200601496A EA 200601496 A EA200601496 A EA 200601496A EA 010854 B1 EA010854 B1 EA 010854B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
xanthine
butyn
group
mass spectrum
Prior art date
Application number
EA200601496A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601496A1 (ru
Inventor
Франк Химмельсбах
Эльке Лангкопф
Маттиас Эккхардт
Мохаммад Тадайон
Лео Томас
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34922894&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA010854(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE102004008112A external-priority patent/DE102004008112A1/de
Priority claimed from DE102004012921A external-priority patent/DE102004012921A1/de
Priority claimed from DE102004032263A external-priority patent/DE102004032263A1/de
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200601496A1 publication Critical patent/EA200601496A1/ru
Publication of EA010854B1 publication Critical patent/EA010854B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

В изобретении описаны замещенные ксантины общей формулы (I)в которой R имеет указанные в п.1 формулы изобретения значения, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли, которые обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на активность дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV).

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным ксантинам общей формулы
их таутомерам, энантиомерам, диастереомерам, их смесям и их солям, прежде всего их физиологически совместимым солям с неорганическими или органическими кислотами, обладающим ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на активность такого фермента, как дипептидилпептидаза-ΐν (ΌΡΡ-ΐν), к их получению, их применению для профилактики или лечения заболеваний или состояний, которые взаимосвязаны с повышенной активностью ΌΡΡ-ΐν или которые можно предупредить или облегчить за счет уменьшения активности ΌΡΡ-ΐν, прежде всего сахарного диабета типа ΐ или типа ΐΐ, к содержащим соединение общей формулы (ΐ) или его физиологически совместимую соль лекарственным средствам, а также к их получению.
Производные ксантинов, обладающие ингибирующим действием на ΌΡΡ-ΐν, уже известны из АО 02/068420, АО 02/02560, АО 03/004496, АО 03/024965, АО 04/018468, АО 04/048379, 1Ρ 2003300977 и ЕР 1338595.
В приведенной выше общей формуле ΐ
К обозначает бензильную, 2-фторбензильную, 3-фторбензильную, 4-фторбензильную, 2,6-дифторбензильную, 3,4-дифторбензильную, 2-хлорбензильную, 3-хлорбензильную или 4-хлорбензильную группу,
2- трифторметилбензильную, 3-трифторметилбензильную или 4-трифторметилбензильную группу,
3- трифторметоксибензильную или 4-трифторметоксибензильную группу, 2-цианобензильную, 3-цианобензильную или 4-цианобензильную группу, 2,6-дицианобензильную, 3,4-дицианобензильную, 3,5-дицианобензильную, 2-трифторметил-4-циа- нобензильную, 3-нитро-4-цианобензильную, 2-циано-3-метоксибензильную, 2-циано-4-метоксибензильную, 2-циано-5-метоксибензильную, 2-циано-4-фторбензильную, 2-циано-5-фторбензильную, 2-циано-6фторбензильную, 3-циано-4-фторбензильную, 4-циано-3-фторбензильную, 2-фтор-4-цианобензильную, 2-циано-3-хлорбензильную, 2-хлор-4-цианобензильную или 2-циано-4-бромбензильную группу,
2-метоксибензильную, 3-метоксибензильную, 4-метоксибензильную, 2-фтор-3-метоксибензильную, 2-фтор-4-метоксибензильную, 2-фтор-5-метоксибензильную, 3-фтор-4-метоксибензильную, 3,4-диметоксибензильную, 3,5-диметоксибензильную или 3,4-диметокси-6-фторбензильную группу, (бензо [1,3] диоксол-5-ил)метильную группу, [(4-цианобензо [1,3] диоксол-5-ил)метильную группу,
2-(3-циклопропилоксифенил)-2-оксоэтильную, 2-(3-циклопропилметоксифенил)-2-оксоэтильную или 2-(3 -циклобутилоксифенил)-2-оксоэтильную группу,
2-оксо-2-[2-(пиридин-3-ил)фенил]этильную или 2-оксо-2-[2-(пиридин-4-ил)фенил]этильную группу, (3-цианонафталин-1-ил)метильную, (1,4-дицианонафталин-2-ил)метильную или (2,4-диметоксинафталин-1-ил)метильную группу, (фуран-2-ил)метильную, (фуран-3-ил)метильную, (5-бромфуран-2-ил)метильную, (5-метилфуран-2ил)метильную, (5-цианофуран-2-ил)метильную или (5-метоксикарбонилфуран-2-ил)метильную группу, (пиридин-2-ил)метильную, (6-фторпиридин-2-ил)метильную или (5-метоксипиридин-2-ил)метильную группу, (3-цианопиридин-2-ил)метильную, (6-цианопиридин-2-ил)метильную, (5-цианопиридин-2-ил)метильную, (4-цианопиридин-2-ил)метильную, (4-цианопиридин-3-ил)метильную, (3-цианопиридин-4-ил) метильную, (2-цианопиридин-3-ил)метильную, (2-цианопиридин-4-ил)метильную, (5-цианопиридин-3ил)метильную, (6-цианопиридин-3-ил)метильную или (5-циано-6-метоксипиридин-2-ил)метильную группу, (6-фенилпиридин-2-ил)метильную или ([2,2']бипиридинил-6-ил)метильную группу, (пиримидин-2-ил)метильную, (4-метилпиримидин-2-ил)метильную или (4,6-диметилпиримидин-2ил)метильную группу, (2-фенилпиримидин-4-ил)метильную или (4-фенилпиримидин-2-ил)метильную группу, [(1-метил-1Н-бензотриазол-5 -ил)метильную] группу, (6-фторхинолин-2-ил)метильную, (7-фторхинолин-2-ил)метильную, (2-метилхинолин-4-ил)метильную, (3-цианохинолин-2-ил)метильную, (3-циано-4-метилхинолин-2-ил)метильную, (4-цианохинолин-2ил)метильную, (5-цианохинолин-2-ил)метильную, (8-цианохинолин-2-ил)метильную, (6-аминохинолин-
2- ил)метильную, (8-аминохинолин-2-ил)метильную, (4-метоксихинолин-2-ил)метильную, (6-метоксихинолин-2-ил)метильную, (6,7-диметоксихинолин-2-ил)метильную или (8-цианохинолин-7-ил)метильную группу, (1 -цианоизохинолин-3-ил)метильную, (4-цианоизохинолин-1 -ил)метильную, (4-цианоизохинолин-
3- ил)метильную или [(4-(пиридин-2-ил)изохинолин-1-ил]метильную группу,
- 1 010854 (хиназолин-б-ил)метильную, (хиназолин-7-ил)метильную, (2-метилхиназолин-4-ил)метильную, (4,5-диметилхиназолин-2-ил)метильную, (4-этилхиназолин-2-ил)метильную, (4-циклопропилхиназолин2-ил)метильную, (2-фенилхиназолин-4-ил)метильную, (4-цианохиназолин-2-ил)метильную, (4-фениламинохиназолин-2-ил)метильную или (4-бензиламинохиназолин-2-ил)метильную группу, (хиноксалин-5-ил)метильную, (хиноксалин-б-ил)метильную или (2,3-диметилхиноксалин-б-ил)метильную группу либо ([1,5] нафтиридин-3-ил) метильную группу.
Предпочтительны соединения общей формулы
в которой К имеет указанные выше значения, а также их таутомеры и соли. Равным образом предпочтительны соединения общей формулы
в которой К имеет указанные выше значения, а также их таутомеры и соли.
Соединения общей формулы I получают согласно изобретению известными способами, например описанными ниже способами.
а) В этом варианте соединение общей формулы
в которой К имеет указанные в начале описания значения, а Ζ1 обозначает уходящую группу, такую как атом галогена, замещенная гидрокси-, меркапто-, сульфинильная, сульфонильная или сульфонилоксигруппа, например атом хлора или брома, метансульфонильная или метансульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с 3-аминопиперидином, его энантиомерами или его солями.
Описанное выше взаимодействие целесообразно проводить в растворителе, таком как изопропанол, бутанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, монометиловый эфир этиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля или сульфолан, необязательно в присутствии неорганического основания, например карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида калия, третичного органического основания, например триэтиламина, или в присутствии Ν-этилдиизопропиламина (основания Хюнига), при этом указанные органические основания одновременно могут также служить растворителем, и необязательно в присутствии катализатора, например галогенида щелочного металла или катализатора на основе палладия, при температуре от -20 до +180°С, предпочтительно, однако, при температуре от -10 до +120°С. Вместе с тем, реакцию можно проводить и без растворителя или в избытке 3аминопиперидина.
б) В этом варианте в соединении общей формулы
в которой К имеет указанные в начале описания значения, удаляют защитную группу. трет-Бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, либо обработкой бромтриметилсиланом или иодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, этилацетат, диоксан, метанол, изопропанол или диэтиловый эфир, при температуре от 0 до 80°С.
При проведении описанных выше реакций присутствующие при определенных условиях реакцион
- 2 010854 носпособные группы, такие как амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно защищать на время протекания реакции обычными защитными группами и вновь отщеплять их по завершении реакции.
В качестве примера защитной группы для амино-, алкиламино- или иминогруппы можно назвать формильную, ацетильную, трифторацетильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную, метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу, а для аминогруппы - дополнительно фталильную группу.
При необходимости последующее отщепление используемой защитной группы можно осуществлять, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, или апротонным путем, например в присутствии иодтриметилсилана, при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно от 10 до 100°С.
Однако бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, в частности под действием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в приемлемом растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре от 0 до 100°С, но предпочтительно при комнатных температурах в пределах от 20 до 60°С, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, предпочтительно, однако, от 3 до 5 бар. 2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно, однако, отщеплять в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
трет-Бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, либо обработкой иодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, этилацетат или диэтиловый эфир.
Трифторацетильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как соляная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температуре от 50 до 120°С, либо обработкой едким натром, необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре от 0 до 50°С.
Фталильную группу предпочтительно отщеплять в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин, этаноламин или н-бутиламин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан, при температуре от 20 до 50°С.
Кроме того, полученные соединения общей формулы I можно разделять, как уже указывалось в начале описания, на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, цис-/транс-смеси можно разделять на их отдельные цис- и транс-изомеры, а соединения по меньшей мере с одним оптически активным атомом углерода можно разделять на их энантиомеры.
Так, в частности, полученные цис-/транс-смеси можно разделять путем хроматографии на их отдельные цис- и транс-изомеры, полученные соединения общей формулы I, которые образуются в виде рацематов, можно разделять по известным методам (см. ЛШидег Ы.Ь. и Е1те1 Е.Ь., Торюк ίη §1егеосйет15йу, т. 6, изд-во ^УПеу Шегкшепсе, 1971) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы I по меньшей мере с 2 асимметрическими атомами углерода можно на основании различий их физикохимических свойств разделять по известным методам, например хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией, на их диастереомеры, которые при их образовании в рацемической форме в последующем можно разделять, как это описано выше, на энантиомеры.
Разделение на энантиомеры предпочтительно осуществлять путем колоночного разделения на хиральных фазах либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или взаимодействием с образующим с рацемическим соединением соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды, оптически активным веществом, прежде всего с кислотами и их активированными производными или спиртами, и разделением полученной в результате смеси диастереомерных солей или производного, например, на основе различий в растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных можно высвобождать свободные антиподы воздействием пригодными для этой цели средствами. В качестве примера наиболее часто используемых в вышеуказанных целях оптически активных кислот можно назвать Ό- и Ь-формы винной либо дибензоилвинной кислоты, ди-О-п-толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. Примером оптически активного спирта служит (+)- или (-)-ментол, а в качестве примера оптически активного ацильного фрагмента в амидах можно назвать (+)- или (-)ментилоксикарбонил.
Помимо этого полученные соединения формулы I можно переводить в их соли, прежде всего, для фармацевтического применения в их пригодные физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту.
Используемые в качестве исходных веществ соединения общих формул II и III либо известны из
- 3 010854 литературы, либо их получают по известным из литературы методам (см. примеры 1-ХХУ).
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I и их физиологически совместимые соли обладают, как уже указывалось выше, ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на фермент ΌΡΡ-ΐν.
Биологические свойства новых соединений исследовали по описанной ниже методике.
Способность предлагаемых в изобретении соединений и их соответствующих солей подавлять активность ΌΡΡ-ΐν можно продемонстрировать экспериментально с использованием в качестве источника ΌΡΡ-ΐν экстракта человеческих клеток рака толстой кишки линии Сасо-2. Для дифференцировки клеток с целью индуцировать экспрессию ΌΡΡ-ΐν использовали метод, описанный у Кетег и др. в статье 'Чпсгеакеб ехргеккюи о! т1екйиа1 се11 1те Сасо-2, опубликованной в Ρτοο. Νη11. Асаб. 8сг, т. 90, 1993, сс. 5757-5761. Клеточный экстракт получали из солюбилизированных в буфере (10 мМ трис-НС1, 0,15М №С1, апротинин в количестве, соответствующем 0,04 ед. ингибирования трипсина (ЕИТ), 0,5% №шбе1Ρ40, рН 8,0) клеток путем центрифугирования при 35000д в течение 30 мин при 4°С (для удаления клеточного дебриса).
Ниже рассмотрена методика проведения опыта по исследованию подавления активности ΌΡΡ-ΐν.
В черные титрационные микропланшеты вносили 50 мкл раствора субстрата (амидо-4-трифторметилкумарина, конечная концентрация 100 мкМ). Далее с помощью пипетки добавляли 20 мкл буфера для анализа (конечные концентрации: 50 мМ трис-НС1 с рН 7,8, 50 мМ №С1, 1% ДМСО). Реакцию инициировали добавлением 30 мкл солюбилизированного белка из клеток линии Сасо-2 (конечная концентрация 0,14 мкг белка на лунку). Анализируемые тестируемые вещества обычно добавляли в предварительно разведенном в 20 мкл виде, уменьшая в этом случае на соответствующую величину объем используемого буфера для анализа. Реакцию проводили при комнатной температуре при продолжительности инкубации, равной 60 мин. По истечении этого промежутка времени измеряли интенсивность флуоресценции в приборе типа Ую1ог 1420 Ми1Р1аЬе1 Соии1ег при длине волны возбуждения 405 нм и длине волны испускания 535 нм. Холостые значения (соответствуют активности, равной 0%) получали в смесях без белка из клеток линии Сасо-2 (недостающий объем восполняли добавлением соответствующего количества буфера для анализа), а контрольные значения (соответствуют активности, равной 100%) получали в смесях, к которым не добавляли анализируемые вещества. Степень проявляемого каждым из тестируемых веществ действия, выраженную в виде значений ингибирующей концентрации 1С50, рассчитывали на основании кривых зависимости эффекта от дозы, каждую из которых строили по 11 экспериментальным точкам. При этом были получены следующие результаты.
Соединение(пример №) Ингибирующее действие на ΟΡΡ-ΐν, Ю50 [нМ]
1 6
КЗ) 6
1(4) 9
Кб) 2
1(7) 5
К12)........ 2
1(21) 2
1(26) 2
1(30) 2
1(31) 3
К38) 1
К39) 2
Предлагаемые в изобретении соединения обладают хорошей переносимостью, поскольку, например, после перорального введения крысам соединения из примера 1(30) в дозе 10 мг/кг не наблюдалось никаких изменений в поведении животных.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы ΐ и их соответствующие фармацевтически приемлемые соли с учетом их способности подавлять активность ΌΡΡ-ΐν позволяют влиять на все те состояния или заболевания, на которые можно воздействовать за счет подавления активности ΌΡΡ-ΐν. Поэтому можно ожидать, что предлагаемые в изобретении соединения пригодны для профилактики или лечения таких заболеваний или состояний, как сахарный диабет типа 1 и типа 2, преддиабет, снижение толерантности к глюкозе или изменения уровня сахара в крови натощак, диабетические осложнения (например, ретинопатия, нефропатия или невропатия), метаболический ацидоз или кетоз, реактивная гипогликемия, резистентность к инсулину, метаболический синдром, дислипидимии различного генеза, артрит, атеросклероз и родственные заболевания, ожирение, отторжение аллотрансплантата и вызванный кальцитонином остеопороз. Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения позволяют предупреждать дегенерацию В-клеток, например апоптоз или некроз панкреатических В-клеток. Предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее для улучшения или восстановления функциональной ак
- 4 010854 тивности панкреатических клеток и наряду с этим для увеличения количества и размера панкреатических В-клеток. Кроме того, исходя из той роли, которую играют глюкагоноподобные пептиды, такие, например, как СЬР-1 и СЬР-2, и с учетом их связи с ингибированием ИРР-ΐν, ожидается, что предлагаемые в изобретении соединения пригодны помимо прочего для достижения седативного или устраняющего состояние страха эффекта и, кроме того, способны благоприятно влиять на катаболические состояния после хирургических операций или на гормональные стрессовые реакции или позволяют снизить смертность и заболеваемость после инфаркта миокарда. Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения пригодны для лечения всех состояний, взаимосвязанных с вышеописанными эффектами и опосредуемых пептидом СЬР-1 или СЬР-2. Предлагаемые в изобретении соединения равным образом могут использоваться в качестве мочегонных или гипотензивных средств и пригодны для предупреждения и лечения острой почечной недостаточности. Предлагаемые в изобретении соединения могут далее использоваться для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей. Равным образом они пригодны для предупреждения и терапии хронических воспалительных заболеваний кишечника, таких, например, как синдром раздраженного кишечника (СРК), болезнь Крона или язвенный колит, а также для применения при панкреатите. Помимо этого ожидается, что они могут использоваться при любом типе повреждений или нарушений в желудочно-кишечном тракте, в том числе и, например, при колитах и энтеритах. Кроме того, ожидается, что ингибиторы ИРР-ΐν, а, тем самым, и предлагаемые в изобретении соединения могут применяться для лечения бесплодия или для улучшения репродуктивной способности человека или млекопитающих, и прежде всего в том случае, когда бесплодие взаимосвязано с резистентностью к инсулину или с синдромом поликистоза яичников. С другой стороны, эти соединения способны влиять на подвижность сперматозоидов и поэтому могут использоваться в качестве мужских контрацептивов. Такие соединения способны помимо этого положительно влиять на состояния, связанные с дефицитом соматотропных гормонов и проявляющиеся в карликовом росте, а также их целесообразно использовать при всех показаниях, при которых допускается применение соматотропных гормонов. Предлагаемые в изобретении соединения благодаря их ингибирующему действию на ИРР-ΐν пригодны также для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких, например, как ревматоидный артрит, множественный склероз, тиреоидиты, базедова болезнь и другие. Помимо этого они могут использоваться при вирусных заболеваниях, в том числе, например, и при ВИЧ-инфекциях, для стимуляции гемопоэза, при доброкачественной гиперплазии простаты, при гингивитах, а также для лечения нейронных нарушений и нейродегенеративных заболеваний, таких, например, как болезнь Альцгеймера. Предлагаемые в изобретении соединения можно использовать и для терапии опухолей, прежде всего для изменения процесса инвазии опухоли, в том числе и метастазирования. В качестве примера при этом можно назвать применение при Т-клеточных лимфомах, остром лимфобластном лейкозе, клеточном раке щитовидной железы, базалиоме или раке молочной железы. К числу других показаний относятся апоплексический удар, ишемии различного генеза, болезнь Паркинсона и мигрень. Помимо этого к другим показаниям относятся фолликулярный и эпидермолитический гиперкератозы, повышенная пролиферация кератиноцитов, псориаз, энцефаломиелиты, гломерулонефриты, липодистрофии, а также психосоматические, депрессивные и нейропсихические заболевания различного генеза.
Предлагаемые в изобретении соединения можно также использовать в сочетании с другими действующими веществами. К подобного рода терапевтическим средствам, которые могут использоваться в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями, относятся, например, антидиабетические средства, такие как метформин, сульфонилмочевины (например, глибенкламид, толбутамид, глимепирид), натеглинид, репаглинид, тиазолидиндионы (например, росиглитазон, пиоглитазон), агонисты рецептора РРАКу (например, С1 262570) и антагонисты рецептора РРАКу, модуляторы рецептора РРАКу/α (например, ККР 297), модуляторы рецептора РРАКу/α/δ, активаторы АМРК, ингибиторы АСС1 и АСС2, ингибиторы ИСАТ, агонисты 8МТ3-рецептора, ингибиторы 11β-Η8Ό, агонисты или миметики ЕСЕ19, ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза), иные ингибиторы ИРР-ΐν, а2-антагонисты, инсулин и его аналоги, СЬР-1 и аналоги СЬР-1 (например, эксендин-4) или амилин. Наряду с указанными выше в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями могут также использоваться ингибиторы 8СЬТ2, такие как Т-1095 или КСТ1251 (869682), ингибиторы (белок-тирозин)фосфатазы 1, вещества, влияющие на дерегуляцию продуцирования глюкозы в печени, такие как ингибиторы глюкозо6-фосфатазы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы или гликогенфосфорилазы, антагонисты глюкагонового рецептора и ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы, киназы гликогенсинтазы (протеинкиназы) или пируватдегидрогеназы, средства, понижающие уровень липидов в крови, такие как ингибиторы НМССоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин), фибраты (например, безафибрат, фенофибрат), никотиновая кислота и ее производные, агонисты рецептора РРАКа, агонисты рецептора РРАКЗ, ингибиторы АСАТ (например, авасимиб) или ингибиторы всасывания холестерина, такие как эзетимиб, связывающие желчные кислоты вещества, такие как колестирамин, ингибиторы подвздошного транспорта желчных кислот, повышающие уровень альфа-липопротеинов высокой плотности в крови соединения, такие как ингибиторы СЕТР, или регуляторы АВС1, или же антагонисты ЬХКа, агонисты ЬХКв или регуляторы ЬХКа/β, либо действующие вещества для лечения ожирения, такие как сибутрамин, тетрагид
- 5 010854 ролипстатин, дексфенфлурамин или аксокин, антагонисты рецептора каннбиноида 1, антагонисты рецептора МСН-1, агонисты рецептора МС4, антагонисты ΝΡΥ5 либо ΝΡΥ2 или в3-агонисты, такие как 8В418790 или ΑΌ-9677, а также агонисты рецептора 5НТ2С.
Помимо этого в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями можно использовать медикаменты, влияющие на повышенное кровяное давление, такие, например, как антагонисты ΑΙΙ или ингибиторы АСЕ, диуретики, β-блокаторы, Са-антагонисты и другие или их комбинации.
Для достижения соответствующего действия предлагаемые в изобретении соединения целесообразно вводить в организм от 1 до 4 раз в день в дозе, которая при внутривенном введении составляет от 1 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг, а при пероральном введении составляет от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг. С этой целью предлагаемые в изобретении соединения формулы Ι, необязательно в сочетании с другими действующими веществами, перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах.
Получение исходных соединений
Пример I. 1 -[(4-Фениламинохиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантин.
Смесь из 416 мг 3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантина и 456 мг карбоната цезия в 4 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивают при 80°С в течение 10 мин, после чего добавляют 324 мг 2-хлорметил-4-фениламинохиназолина и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 80°С. Далее вновь добавляют 50 мг карбоната цезия и 50 мг хлорметил-4-фениламинохиназолина и смесь перемешивают еще в течение 1,5 ч при 80°С. После этого отгоняют растворитель и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают разбавленной лимонной кислотой, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/петролейный эфир (в соотношении, изменяющемся от 8:2 до 10:0).
Выход: 425 мг (65% от теории).
Значение Я£: 0,33 (силикагель, этилацетат).
Масс-спектр (Ε8Ι+): ш/х=650 [М+Н]+.
Аналогично примеру Ι получают следующие соединения:
(1) 1-[(4-бензиламинохиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,20 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): ш/х=664 [М+Н]+;
(2) 1 -[(2-метилхинолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ш/х=572 [М+Н]+;
(3) 1 - [(3 -цианонафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,67 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): ш/х=582 [М+Н]+;
(4) 1 -[(2-фенилхиназолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ш/х=635 [М+Н]+;
(5) 1 - [(4-цианоизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение К 0,75 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ш/х=583 [М+Н]+;
(6) 1 -[(4-цианохинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ш/х=583 [М+Н]+;
(7) 1 -[2-(3-циклопропилоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ш/х=591 [М+Н]+;
- 6 010854 (8) 1 - [2-(3 -циклопропилметоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Я,: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=605 [М+Н]+;
(9) 1-[2-(3-циклобутилоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Я,: 0,85 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=605 [М+Н]+;
(10) 1 -[(1 -цианоизохинолин-3-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е81+): ш/х=583 [М+Н]+;
(11) 1 -[(2,4-метоксинафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Я,: 0,70 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=617 [М+Н]+;
(12) 1 -[(2,3 -диметилхиноксалин-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Я,: 0,50 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=587 [М+Н]+;
(13) 1 -[(6-нитрохинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Я,: 0,45 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 7:3), масс-спектр (Е81+): ш/х=603 [М+Н]+;
(14) 1 - [(хиноксалин-5-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е81+): ш/х=559 [М+Н]+;
(15) 1 - [(6-метоксихинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Я,: 0,65 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=588 [М+Н]+;
(16) 1 -[(6-фенилпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Я,: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 96:4), масс-спектр (Е81+): ш/х=584 [М+Н]+;
(17) 1 -{[(4-(пиридин-2-ил)изохинолин-1 -ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин;
(18) 1-[(7-фторхинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Я,: 0,24 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=576 [М+Н]+;
(19) 1-[(8-нитрохинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Я,: 0,63 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е81+): ш/х=603 [М+Н]+;
(20) 1-[(6-фторхинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Я,: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е81+): ш/х=576 [М+Н]+;
(21) 1-[2-оксо-2-(2-бромфенил)этил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Я,: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=613. 615 [М+Н]+;
(22) 1 -цианометил-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8- [(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]ксантин:
значение Я,: 0,80 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=456 [М+Н]+;
(23) 1 - [(4-метоксихинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е81+): ш/х=588 [М+Н]+;
(24) 1-[(2-фенилпиримидин-4-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Я,: 0,39 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 96:4),
- 7 010854 масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=585 [М+Н]+;
(25) 1-[([ 1,5]нафтиридин-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Кг: 0,28 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=559 [М+Н]+;
(26) 1 - [(3 -циано-4-метилхинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Кг: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ш^=597 [М+Н]+;
(27) 1-[(4,5-диметилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=587 [М+Н]+;
(28) 1-[(5-цианохинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Кг: 0,42 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=583 [М+Н]+;
(29) 1-[(3-цианохинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Кг: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1);
(30) 1-[(4-фенилпиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Кг: 0,46 (силикагель, этилацетат);
(31) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,75 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=580 [М+Н]+;
(32) 1-[(1,4-дицианонафталин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Кг: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=607 [М+Н]+;
(33) 1-[(6,7-диметоксихинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Кг: 0,36 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=618 [М+Н]+;
(34) 1-[(хиназолин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Кг: 0,20 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=559 [М+Н]+;
(35) 1-[(4-цианохиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Кг: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 7:3), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=584 [М+Н]+;
(36) 1 - [(хиназолин-7-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Кг: 0,20 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=559 [М+Н]+;
(37) 1-(2-цианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 7:3), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=532 [М+Н]+;
(38) 1-(3 -цианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,58 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=532 [М+Н]+;
(39) 1-(4-цианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,61 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=532 [М+Н]+;
(40) 1-[(пиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=508 [М+Н]+;
(41) 1-бензил-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
- 8 010854 значение К;: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е31+): т/х=507 [М+Н]+;
(42) 1-(4-метоксибензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение К;: 0,75 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е31+): ιη/ζ=537 [М+Н]+;
(43) 1-(2-хлорбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин1-ил]ксантин:
значение К;: 0,80 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е31+): ш/х=541. 543 [М+Н]+;
(44) 1-(2,б-дицианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Е31+): ιη/ζ=557 [М+Н]+;
(45) 1-(2-циано-4-бромбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Е31+): т/х=б10, 612 [М+Н]+;
(46) 1-(3-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин1-ил]ксантин:
значение К;: 0,80 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е31+): т/х=525 [М+Н]+;
(47) 1 -(3,5-диметоксибензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение К;: 0,70 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е31+): т/х=5б7 [М+Н]+;
(48) 1-(2-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин1-ил]ксантин:
значение К;: 0,85 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е31+): т/х=525 [М+Н]+;
(49) 1 -[(б-цианопиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение К;: 0,б0 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е31+): т/х=533 [М+Н]+;
(50) 1 -[(3 -цианопиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение К;: 0,б0 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е31+): т/х=533 [М+Н]+;
(51) 1-(2-циано-3-хлорбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Е31+): т¥=5бб, 5б8 [М+Н]+;
(52) 1-(4-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин1-ил]ксантин:
значение К;: 0,80 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е31+): т/х=525 [М+Н]+;
(53) 1-(4-хлорбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин1-ил]ксантин:
значение К;: 0,80 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е31+): 111//=541, 543 [М+Н]+;
(54) 1 -(2-циано-4-фторбензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е31+): т/х=550 [М+Н]+;
(55) 1-(3-циано-4-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Е31+): т/ζ = 550 [М+Н]+;
(56) 1-(2-хлор-4-цианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Е31+): т¥=5бб, 5б8 [М+Н]+;
(57) 1-[(5-метоксикарбонилфуран-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Е31+): ιη/ζ=555 [М+Н]+;
(58) 1-(2-трифторметил-4-цианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е31+): т¥=б00 [М+Н]+;
- 9 010854 (59) 1-(3,5-дицианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Е51+): т/х=557 [М+Н]+;
(60) 1 -(3 -нитро-4-цианобензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е51+): т/х=577 [М+Н]+;
(61) 1-[(2-цианопиридин-3-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е51+): т/х=533 [М+Н]+;
(62) 1 -(2-циано-4-метоксибензил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил )-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е51+): т/х=562 [М+Н]+;
(63) 1-(2-циано-5-метоксибензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е51+): т/х=562 [М+Н]+;
(64) 1-(3 -метоксибензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,80 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е51+): т/х=537 [М+Н]+;
(65) 1 -(3 -трифторметилбензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,80 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е51+): т/х=575 [М+Н]+;
(66) 1 -(3,4-диметоксибензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,65 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е51+): т/х=567 [М+Н]+;
(67) 1-(3-хлорбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,80 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е51+): т/х=541. 543 [М+Н]+;
(68) 1 -(4-трифторметилбензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,85 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е51+): т/х=575 [М+Н]+;
(69) 1-[([2,2']бипиридинил-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,53 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 98:2), масс-спектр (Е51+): т/х=585 [М+Н]+;
(70) 1-(3,4-диметокси-6-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,65 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е51+): т/х=585 [М+Н]+;
(71) 1-[(6-фторпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е51+): т/х=526 [М+Н]+;
(72) 1-[(5-циано-6-метоксипиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Е51+): т/х=563 [М+Н]+;
(73) 1-(2,6-дифторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,62 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е51+): т/х=543 [М+Н]+;
(74) 1-(3-трифторметоксибензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,67 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е51+): т/х=591 [М+Н]+;
(75) 1 -(4-трифторметоксибензил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил )-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин:
- 10 010854 значение Вг: 0,62 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): т/х=591 [М+Н]+;
(76) 1-[(2-цианопиридин-4-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
значение В£: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): т/х=533 [М+Н]+;
(77) 1 - [(5 -цианопиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение В£: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=533 [М+Н]+;
(78) 1 - [(пиримидин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(В)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
значение В£: 0,60 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/х=509 [М+Н]+;
(79) 1 - [(4-метилпиримидин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение В£: 0,60 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/х=523 [М+Н]+;
(80) 1 -[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение В£: 0,70 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/х=537 [М+Н]+;
(81) 1-[(хиноксалин-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-бромксантин:
значение В£: 0,55 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): т/х=439. 441 [М+Н]+;
(82) 1 -(3 -фтор-4-метоксибензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
значение В£: 0,70 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): т/х=555 [М+Н]+;
(83) 1-(3,4-дифторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение В£: 0,75 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): т/х=543 [М+Н]+;
(84) 1-(2-фтор-5-метоксибензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
значение В£: 0,55 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 3:2), масс-спектр (Е81+): т/х=555 [М+Н]+;
(85) 1 -(2-фтор-3 -метоксибензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
значение В£: 0,48 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 3:2), масс-спектр (Е81+): т/х=555 [М+Н]+;
(86) 1 -[(4-цианоизохинолин-3-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение В£: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е81+): т/х=583 [М+Н]+;
(87) 1 -(2-фтор-4-метоксибензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
значение В£: 0,48 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): т/х=555 [М+Н]+;
(88) 1-[(фуран-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Е81+): т/х=497 [М+Н]+;
(89) 1 -(3,4-дицианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Е81+): т/х=557 [М+Н]+;
(90) 1-(4-циано-2-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Е81+): т/х=550 [М+Н]+;
(91) (1 -(2-циано -5 -фторбензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(В)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е81+): т/х=550 [М+Н]+;
(92) 1 - [(5-формилфуран-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)
- 11 010854 пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=525 [М+Н]+;
(93) 1-(2-циано-6-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин;
(94) 1-(4-циано-3-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=550 [М+Н]+;
(95) 1 -(2-циано-3 -метоксибензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-бромксантин:
значение К 0,85 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=442. 444 [М+Н]+;
(96) 1 -[(8-цианохинолин-7-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,70 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=583 [М+Н]+;
(97) 1 - [(4-цианопиридин-3-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Кг: 0,40 (силикагель, этилацетат/циклогексан в соотношении 3:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=533 [М+Н]+;
(98) 1-[(8-цианохинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Кг: 0,40 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 4:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=583 [М+Н]+;
(99) 1 -[(1 -метил-1Н-бензотриазол-5-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=562 [М+Н]+;
(100) 1 - [(3 -цианопиридин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Кг: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=533 [М+Н]+;
(101) 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: масс-спектр (Ε8ΐ+): т//=413, 415 [М+Н]+;
(102) 1-[(4-цианобензо[1,3]диоксол-5-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,80 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=576 [М+Н]+.
Пример ΐΐ. 3-Метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
К 15,00 г 3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантина и 16,00 г карбоната калия в 100 мл диметилсульфоксида добавляют 11,00 г (К)-3-трет-бутилоксикарбониламинопиперидина и густую светло-бежевую суспензию в течение 4 ч перемешивают механической мешалкой при температуре около 114°С. Затем к реакционной смеси вновь добавляют раствор 900 мг (К)-3-трет-бутилоксикарбониламинопиперидина в 10 мл диметилсульфоксида и перемешивают ее еще в течение 2 ч при 114°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют большим количеством воды. Образовавшийся осадок тщательно растирают до полного отсутствия комочков и отделяют вакуум-фильтрацией. Светлое твердое вещество вновь взмучивают в воде, подвергают вакуум-фильтрации, после чего промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 60°С.
Выход: 19,73 г (94% от теории).
Значение Кг: 0,64 (силикагель, этилацетат).
Масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=417 [М+Н]+.
Аналогично примеру ΐΐ получают следующие соединения:
(1) 3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин: температура плавления: 235-237°С, масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=417 [М+Н]+;
(2) 1 -[(хиноксалин-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Кг: 0,40 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=559 [М+Н]+;
(3) 1-[(5-метилфуран-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=511 [М+Н]+;
(4) 1 -(2-циано-3 -метоксибензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)
- 12 010854 пиперидин-1-ил]ксантин:
значение В£: 0,50 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): 111//=562 [М+Н]+;
(5) 1 - [(3 -цианопиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин:
значение В£: 0,50 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): ш/х=533 [М+Н]+.
Пример III. 3-Метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин.
К 30,17 г 3-метил-8-бромксантина и 27,00 мл основания Хюнига в 370 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 17,06 г 1-бром-2-бутина. Реакционную смесь в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего вновь добавляют 1 мл 1-бром-2-бутина и перемешивают еще в течение часа при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь разбавляют примерно 300 мл воды. Образовавшийся светлый осадок отделяют вакуум-фильтрацией и затем промывают водой. Осадок на фильтре промывают небольшим количеством этанола и диэтилового эфира и сушат в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 60°С.
Выход: 30,50 г (84% от теории).
Значение В£: 0,24 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5).
Масс-спектр (Ε8Ι+): 1/ζ=297, 299 [М+Н]+.
Пример IV. 2-Хлорметил-4-фениламинохиназолин.
Указанное соединение получают взаимодействием 500 мг 4-хлор-2-хлорметилхиназолина с 438 мг анилина в 12 мл метиленхлорида при комнатной температуре.
Выход: 518 мг (82% от теории).
Значение Я£: 0,60 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
Масс-спектр (Ε8Γ): 1/ζ=270, 272 [М+Н]+.
Аналогично примеру IV получают следующее соединение:
(1) 2-хлорметил-4-бензиламинохиназолин:
значение Я£: 0,60 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Γ): 1//=284, 286 [М+Н]+.
Пример V. 1-Бромметил-4-цианоизохинолин.
Указанное соединение получают бромированием 1-метил-4-цианоизохинолина Ν-бромсукцинимидом в присутствии азо-бис-изобутиронитрила в четыреххлористом углероде при 80°С.
Значение Я£: 0,51 (силикагель, метиленхлорид).
Масс-спектр (Ε^: 111//=246, 248 [М]+.
Аналогично примеру V получают следующие соединения:
(1) 2-бромметил-4-цианохинолин:
масс-спектр (Ε8Γ): 111//=247, 249 [М+Н]+;
(2) 3-бромметил-1-цианоизохинолин: масс-спектр (Ε8Γ): 111//=247, 249 [М+Н]+;
(3) 1-бромметил-4-(пиридин-2-ил)изохинолин:
значение Я£: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1);
(4) 2-бромметил-4-метоксихинолин:
масс-спектр (Ε8Γ): 111//=252, 254 [М+Н]+;
(5) 3-бромметил-[1,5]нафтиридин:
масс-спектр (Ε8Γ): 111//=223, 225 [М+Н]+;
(6) 2-бромметил-5-цианохинолин:
значение Я£: 0,28 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:1), масс-спектр (Ε8Γ): 1//=247, 249 [М+Н]+;
(7) 2-бромметил-3-цианохинолин:
значение Я£: 0,65 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:1);
(8) 2-бромметил-4-фенилпиримидин:
значение Я£: 0,88 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Γ): 1//=249, 251 [М+Н]+;
(9) 2-бромметил-1,4-дицианонафталин:
значение Я£: 0,48 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 9:1), масс-спектр (ΕΕ): 1//=270, 272 [М]+;
(10) 2-бромметил-6,7-диметоксихинолин:
значение Я£: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Γ): 1//=282, 284 [М+Н]+;
(11) 2-бромметил-4-цианохиназолин:
значение Я£: 0,85 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 99:1), масс-спектр (ΕΕ): 1//=247, 249 [М]+;
- 13 010854 (12) 7-бромметилхиназолин:
значение Яг: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 99:1), масс-спектр (Е8Т): т/х=223. 225 [М+Н]+;
(13) 2-трифторметил-4-цианобензилбромид;
(14) 2-бромметил-5-циано-6-метоксипиридин: масс-спектр (Е8Е): 111//=227, 229 [М+Н]+;
(15) 3 -бромметил-4-цианоизохинолин:
значение Кг: 0,43 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 7:3);
(16) 7-бромметил-8-цианохинолин:
значение Кг: 0,25 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 7:3), масс-спектр (Е8Е): 111//=247, 249 [М+Н]+;
(17) 2-бромметил-8-цианохинолин:
значение Кг: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 99:1), масс-спектр (Е8Е): 111//=247, 249 [М+Н]+.
Пример VI. 2-Бром-1-(3-циклопропил оксифенил)этанон.
Указанное соединение получают бромированием 1-(3-циклопропилоксифенил)этанона трибромидом фенилтриметиламмония в метиленхлориде при кипячении с обратным холодильником.
Значение Ку 0,75 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:1). Масс-спектр (Е§У): ι/ζ=255, 257 [М+Н]+.
Аналогично примеру VI получают следующие соединения:
(1) 2-бром-1-(3-циклопропилметоксифенил)этанон:
значение Кг: 0,70 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:1);
(2) 2-бром-1-(3-циклобутилоксифенил)этанон:
значение Кг: 0,70 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:1).
Пример VII. 1-(3-Циклопропилоксифенил)этанон.
Указанное соединение получают взаимодействием 3-гидроксиацетофенона с бромциклопропаном в присутствии иодида калия и трет-бутилата калия в Ν,Ν-диметилформамиде в микроволновой печи при 220°С.
Значение Кг: 0,65 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:1).
Масс-спектр (Е8Е): ι/ζ=177 [М+Н]+.
Аналогично примеру VII получают следующие соединения:
(1) 1-(3 -циклопропилметоксифенил)этанон:
значение Кг: 0,70 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:1), масс-спектр (Е8Е): ι/ζ=191 [М+Н]+;
(2) 1-(3-циклобутилоксифенил)этанон:
значение Кг: 0,65 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:1), масс-спектр (Е8Е): ι/ζ=191 [М+Н]+.
Пример VIII. 1-Хлорметил-2,4-диметоксинафталин.
Указанное соединение получают хлорированием 1-гидроксиметил-2,4-диметоксинафталина тионилхлоридом в метиленхлориде при комнатной температуре.
Значение Кг: 0,78 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
Масс-спектр (Е8У): ι/ζ=236, 238 [М]+.
Пример IX. 1-Гидроксиметил-2,4-диметоксинафталин.
Указанное соединение получают восстановлением 2,4-диметоксинафталин-1-карбоксальдегида боргидридом натрия в смеси из диоксана и воды (3:1) при комнатной температуре.
Значение Кг: 0,48 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
Пример X. 1-[(6-Аминохинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
Указанное соединение получают обработкой 1-[(6-нитрохинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-
1- ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина дитионитом натрия в смеси из этанола и воды (5:2) при 55-60°С.
Значение Кг: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5).
Масс-спектр (Е8Е): ι/ζ=573 [М+Н]+.
Пример XI. 1-Метил-4-(пиридин-2-ил)изохинолин.
Указанное соединение получают взаимодействием 4-бром-1-метилизохинолина с триизопропокси-
2- пиридинилборонатом лития в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, трифенилфосфина, карбоната натрия и иодида медиЦ) в 1,4-диоксане при кипячении с обратным холодильником.
Значение Кг: 0,22 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5). Масс-спектр (Е8Е): ι/ζ=221 [М+Н]+.
Пример XII. 1-[(8-Аминохинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Указанное соединение получают обработкой 1-[(8-нитрохинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин
- 14 010854
1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина порошковым железом в смеси из ледяной уксусной кислоты, этанола и воды (2:20:5) при кипячении с обратным холодильником.
Значение К 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5).
Масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=573 [М+Н]+.
Пример Χΐΐΐ. 1-{2-Оксо-2-[2-(пиридин-3-ил)фенил]этил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Указанное соединение получают взаимодействием 1-[2-оксо-2-(2-бромфенил)этил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина с пиридин-3-бороновой кислотой в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, тетра-н-бутил-аммонийбромида и карбоната натрия в смеси из толуола и этанола (1:1) при 105°С.
Значение К 0,55 (силикагель, этилацетат).
Масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=612 [М+Н]+.
Аналогично примеру Χΐΐ получают следующее соединение:
(1) 1-{2-оксо-2-[2-(пиридин-4-ил)фенил]этил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (взаимодействие проводят с 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридином):
значение К!: 0,40 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=612 [М+Н]+.
Пример Χΐ ν. 1 - [(4-Этилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8- [(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Указанное соединение получают обработкой 1-цианометил-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина трет-бутилатом калия в метаноле и последующим взаимодействием образовавшегося иминоэфира с 2-аминопропиофеноном в присутствии ледяной уксусной кислоты.
Значение К 0,60 (силикагель, этилацетат).
Масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=587 [М+Н]+.
Аналогично примеру Χΐν получают следующее соединение:
(1) 1 -[(4-циклопропилхиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение К!: 0,70 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=599 [М+Н]+.
Пример Χν. 2-Хлорметил-3-циано-4-метилхинолин.
Указанное соединение получают взаимодействием 3-циано-2,4-диметил-1-оксихинолина с хлорангидридом бензосульфоновой кислоты в толуоле при 80°С.
Значение К 0,55 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 2:1).
Масс-спектр (Ε8ΐ+): ™/ζ=217, 219 [М+Н]+.
Пример Χνΐ. 3-Циано-2,4-диметил-1-оксихинолин.
Указанное соединение получают обработкой 3-циано-2,4-диметилхинолина водным раствором пероксида водорода (35%-ным) в ледяной уксусной кислоте при 60°С.
Значение К!: 0,35 (силикагель, этилацетат).
Масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=199 [М+Н]+.
Пример Χνΐΐ. 2-Хлорметил-4,5-диметилхиназолин.
Указанное соединение получают взаимодействием 1-(2-амино-6-метилфенил)этанона с хлорацетонитрилом в диоксане с подачей хлористого водорода при 30-38°С.
Масс-спектр (Ε8ΐ+): ™/ζ=207, 209 [М+Н]+.
Пример Χνΐΐΐ. 1-[(2-Метилхиназолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Указанное соединение получают взаимодействием 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантина с этанольным аммиаком (6-молярным) и хлоридом аммония в автоклаве при 150°С.
Значение К 0,35 (силикагель, этилацетат).
Масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=573 [М+Н]+.
Пример ΧΐΧ. 1-[2-(2-Ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Указанное соединение получают взаимодействием 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина с ацетилхлоридом в присутствии пиридина в метиленхлориде при комнатной температуре.
Значение К!: 0,79 (силикагель, этилацетат).
Масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=592 [М+Н]+.
Пример ΧΧ. 1-[2-(2-Аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Указанное соединение получают восстановлением 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2
- 15 010854 бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина дигидратом хлорида олова(11) в тетрагидрофуране при комнатной температуре.
Значение Кг: 0,85 (силикагель, этилацетат).
Масс-спектр (Е81+): т/х=550 [М+Н]+.
Пример XXI. 1 -[(Фуран-3-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин.
Смесь из 300 мг 3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]ксантина, 95 мкл фуран-3-илметанола, 302 мг трифенилфосфина и 226 мкл диизопропилазодикарбоксилата в 4 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь смешивают с насыщенным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток в колбе хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси циклогексан/этилацетат (в соотношении, изменяющемся от 1:1 до 3:7).
Выход: 330 мг (92% от теории).
Масс-спектр (ЕЯ): т/х=497 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXI получают следующие соединения:
(1) 1- [(5-метилфуран-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-бромксантин:
масс-спектр (Е81+): т/х=391. 393 [М+Н]+;
(2) 1 - [(5 -бромфуран-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е81+): т/х=575. 577 [М+Н]+.
Пример XXII. 1-[(5-Цианофуран-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Указанное соединение получают взаимодействием 1-[(5-формилфуран-2-ил)метил]-3-метил-7-(2бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1-ил]ксантина с гидроксиламин-О-сульфоновой кислотой и пиридином в толуоле при кипячении с обратным холодильником.
Пример XXIII. 5-(Метансульфонилоксиметил)-2-фуранкарбоксальдегид.
Указанное соединение получают взаимодействием 5-(гидроксиметил)-2-фуранкарбоксальдегида с хлорангидридом метансульфоновой кислоты в присутствии триэтиламина в метиленхлориде при комнатной температуре. Сырой продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.
Пример XXIV. 2-Хлорметил-3-цианопиридин.
Указанное соединение получают из 2-(гидроксиметил)никотинамида его взаимодействием с тионилхлоридом в ацетонитриле с последующей дегидратацией полученного таким путем 2-(хлорметил)никотинамида ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии триэтиламина в метиленхлориде.
В другом варианте указанное в заголовке соединение получают также в одну стадию нагреванием 2-(гидроксиметил)никотинамида с оксихлоридом фосфора с обратным холодильником.
Значение Кг: 0,85 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
Масс-спектр (Е8С): т/х=153, 155 [М+Н]+.
Пример XXV. 8-Циано-7-метилхинолин.
Указанное соединение получают взаимодействием 8-бром-7-метилхинолина с цианидом цинка в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия в Ν-метилпирролидиноне в атмосфере защитного газа при 100-105°С.
Значение Кг: 0,35 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 7:3).
Масс-спектр (ЕЯ): т/х=169 [М+Н]+.
Пример XXVI. 2-Метил-8-цианохинолин.
Указанное соединение получают взаимодействием 2-метил-8-бромхинолина с цианидом медиД) в Ν-метилпирролидиноне в атмосфере защитного газа при 180°С.
Значение Кг: 0,40 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 7:3).
Масс-спектр (ЕЯ): т/х=169 [М+Н]+.
Получение конечных соединений
Пример 1. 1-[(4-Фениламинохиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-6утин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин1-ил)ксантин.
Смесь из 400 мг 1-[(4-фениламинохиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина в 10 мл метиленхлорида смешивают с 2 мл изопропанольной соляной кислоты (5-6-молярной) и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, смешивают со смесью воды со льдом и подщелачивают 3-молярным раствором карбоната калия. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток в колбе размешивают с диэтиловым эфиром, подвергают вакуум-фильтрации, затем промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме.
Выход: 274 мг (81% от теории).
- 16 010854
Значение Вг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1). Масс-спектр (Е81+): ш//=550 [М+Н]+.
Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:
(1) 1-[(4-бензиламинохиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Вг: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е81+): ш/х=564 [М+Н]+;
(2) 1-[(2-метилхинолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Е81+): ш/х=472 [М+Н]+;
(3) 1-[(3-цианонафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((В)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Вг: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=482 [М+Н]+;
(4) 1-[(2-фенилхиназолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Вг: 0,45 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=535 [М+Н]+;
(5) 1-[(4-цианоизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((В)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин: значение Вг: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=483 [М+Н]+;
(6) 1-[(4-цианохинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Е81+): ш/х=483 [М+Н]+;
(7) 1-[2-(3-циклопропилоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((В)-3 -аминопиперидин1-ил)ксантин:
значение Вг: 0,45 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=491 [М+Н]+;
(8) 1 -[2-(3 -циклопропилметоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3-аминопиперидин1-ил)ксантин:
значение Вг: 0,35 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=505 [М+Н]+;
(9) 1 -[2-(3-циклобутилоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((В)-3 -аминопиперидин 1-ил)ксантин:
значение Вг: 0,40 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=505 [М+Н]+;
(10) 1-[(1-цианоизохинолин-3-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Е81+): ш/х=483 [М+Н]+;
(11) 1-[(2,4-метоксинафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин:
значение Вг: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е81+): ш/х=517 [М+Н]+;
(12) 1 -[(2,3 -диметилхиноксалин-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
значение Вг: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е81+): ш/х=487 [М+Н]+;
(13) 1-[(6-аминохинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Вг: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е81+): ш/х=473 [М+Н]+;
(14) гидрохлорид 1-[(хиноксалин-5-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3-аминопиперидин1-ил)ксантина:
масс-спектр (Е81+): ш/х=459 [М+Н]+;
(15) 1-[(6-метоксихинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Вг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е81+): ш/х=488 [М+Н]+;
(16) 1-[(6-фенилпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Вг: 0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=484 [М+Н]+;
(17) 1-{[(4-(пиридин-2-ил)изохинолин-1 -ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение Вг: 0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 80:20:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=535 [М+Н]+;
(18) 1-[(7-фторхинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
- 17 010854 значение Кг: 0,58 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=476 [М+Н]+;
(19) 1-[(8-аминохинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=473 [М+Н]+;
(20) 1 -[(6-фторхинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=476 [М+Н]+;
(21) 1-{2-оксо-2-[2-(пиридин-3-ил)фенил]этил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин1-ил)ксантин:
значение Кг: 0,55 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=512 [М+Н]+;
(22) 1-[(4-этилхиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=487 [М+Н]+;
(23) 1-[(4-циклопропилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин1-ил)ксантин (бутоксикарбонильную (ВОС-) группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Кг: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=499 [М+Н]+;
(24) 1-[(4-метоксихинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=488 [М+Н]+;
(25) 1-[(2-фенилпиримидин-4-ил)метил]-3-метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=485 [М+Н]+;
(26) 1-[([1,5]нафтиридин-3-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=459 [М+Н]+;
(27) 1 -[(3 -циано-4-метилхинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Кг: 0,50 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=497 [М+Н]+;
(28) 1-[(4,5-диметилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил) ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=487 [М+Н]+;
(29) 1-[(5-цианохинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=483 [М+Н]+;
(30) 1 -[(3 -цианохинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Кг: 0,50 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=483 [М+Н]+;
(31) 1-[(4-фенилпиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=485 [М+Н]+;
(32) 1-[(2-метилхиназолин-4 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил) ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Кг: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=473 [М+Н]+;
(33) гидрохлорид 1-[(1,4-дицианонафталин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантина:
значение Кг: 0,86 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=507 [М+Н]+;
(34) 1-{2-оксо-2-[2-(пиридин-4-ил)фенил]этил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Кг: 0,55 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=512 [М+Н]+;
(35) 1-[(6,7-диметоксихинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил) ксантин:
- 18 010854 значение Яг: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): т/х=518 [М+Н]+;
(36) гидрохлорид 1 - [(хиназолин-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантина:
значение Кг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е81+): ш/х=459 [М+Н]+;
(37) 1-[(4-цианохиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Кг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ): т/х=484 [М+Н]+;
(3 8) 1-[(хиназолин-7-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕМ): ш/х=459 [М+Н]+;
(39) 1-(2-цианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Кг: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ): т/х=432 [М+Н]+;
(40) 1-(3-цианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Кг: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ): т/х=432 [М+Н]+;
(41) 1-(4-цианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Кг: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ): т/х=432 [М+Н]+;
(42) 1- [(пиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин: значение Ку 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ): т/х=408 [М+Н]+;
(43) 1-бензил-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
температура плавления: 207-209°С, масс-спектр (ЕМ): т/х=407 [М+Н]+;
(44) гидрохлорид 1 -(4-метоксибензил)-3-метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантина: значение Кг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕМ): ш/х=437 [М+Н]+;
(45) 1 -(2-хлорбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕМ): ш/х=441. 443 [М+Н]+;
(46) 1-(2,6-дицианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (ЕМ): ш/х=457 [М+Н]+;
(47) 1 -(2-циано-4-бромбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (ЕМ): т/х=510, 512 [М+Н]+;
(48) 1 -(3 -фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Кг: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕМ): т/х=425 [М+Н]+;
(49) 1-(3,5-диметоксибензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОСгруппу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Кг: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕМ): т/х=467 [М+Н]+;
(50) 1 -(2-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Кг: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕМ): т/х=425 [М+Н]+;
(51) 1 -[(6-цианопиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой), масс-спектр (ЕМ): т/х=433 [М+Н]+;
(52) 1 -[(3 -цианопиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
- 19 010854 масс-спектр (Ε8Ι+): ш//=433 [М+Н]+;
(53) 1-(2-циано-3-хлорбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Ε8Ι+): 111//=466, 468 [М+Н]+;
(54) 1 -(4-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Ε8Ι+): ш//=425 [М+Н]+;
(55) 1 -(4-хлорбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Ε8Ι+): 111//=441, 443 [М+Н]+;
(56) 1 -(2-циано-4-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Ε8Ι+): ш//=450 [М+Н]+;
(57) 1 -(3 -циано-4-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Ε8Ι+): ш//=450 [М+Н]+;
(58) 1-(2-хлор-4-цианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Ε8Ι+): 111//=466, 468 [М+Н]+;
(59) 1 -[(5-метоксикарбонилфуран-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-
1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой): масс-спектр (Ε8Ι+): ш//=455 [М+Н]+;
(60) 1 -(2-трифторметил-4-цианобензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Ε8Ι+): ш//=500 [М+Н]+;
(61) 1-(3,5 -дицианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОСгруппу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Ε8Ι+): ш//=457 [М+Н]+;
(62) 1-(3 -нитро-4-цианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Ε8Ι+): ш//=477 [М+Н]+;
(63) 1 - [(2-цианопиридин-3-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Я£: 0,50 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ш//=433 [М+Н]+;
(64) 1 -(2-циано-4-метоксибензил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Я£: 0,50 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ш//=462 [М+Н]+;
(65) 1 -(2-циано-5-метоксибензил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Я£: 0,45 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ш//=462 [М+Н]+;
(66) 1-(3-метоксибензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Я£: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): ш//=437 [М+Н]+;
(67) 1 -(3 -трифторметилбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин (ВОСгруппу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Я£: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): ш//=475 [М+Н]+;
(68) 1-(3,4-диметоксибензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОСгруппу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Я£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): ш//=467 [М+Н]+;
(69) 1 -(3-хлорбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Я£: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1),
- 20 010854 масс-спектр (Ε8Ι+): πι/ζ=441. 443 [М+Н]+;
(70) 1 -(4-трифторметилбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин (ВОСгруппу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение В£: 0.45 (силикагель. метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0.1). масс-спектр (Ε8Ι+): πι/ζ=475 [М+Н]+;
(71) 1-[([2.2']бипиридинил-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение В£: 0.50 (силикагель. метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1). масс-спектр (Ε8Ι+): πι/ζ=485 [М+Н]+;
(72) 1-(3.4-диметокси-6-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К.)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение В£: 0.50 (силикагель. метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0.1). масс-спектр (Ε8Ι+): πι/ζ=485 [М+Н]+;
(73) 1-[(6-фторпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение В£: 0.41 (силикагель. метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1). масс-спектр (Ε8Ι+): πι/ζ=426 [М+Н]+;
(74) 1-[(5-циано-6-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3-аминопиперидин1-ил)ксантин:
значение В£: 0.40 (силикагель. метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1). масс-спектр (Ε8Ι+): πι/ζ=463 [М+Н]+;
(75) 1 -(2.6-дифторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение В£: 0.41 (силикагель. метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1). масс-спектр (Ε8Ι+): πι/ζ=443 [М+Н]+;
(76) 1 -(3 -трифторметоксибензил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((В)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение В£: 0.36 (силикагель. метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1). масс-спектр (Ε8Ι+): πι/ζ=491 [М+Н]+;
(77) 1 -(4-трифторметоксибензил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((В)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение В£: 0.38 (силикагель. метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1). масс-спектр (Ε8Ι+): πι/ζ=491 [М+Н]+;
(7 8) 1 -[(2-цианопиридин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3-аминопиперидин-1-ил) ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение В£: 0.60 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск). ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1).
масс-спектр (Ε8Ι+): πι/ζ=433 [М+Н]+;
(7 9) 1 -[(5-цианопиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3-аминопиперидин-1-ил) ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение В£: 0.60 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск). ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1).
масс-спектр (Ε8Ι+): πι/ζ=433 [М+Н]+;
(80) 1-[(пиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин (ВОСгруппу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение В£: 0.60 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск). ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1).
масс-спектр (Ε8Ι+): πι/ζ=409 [М+Н]+;
(81) 1-[(4-метилпиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение В£: 0.65 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск). ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1).
масс-спектр (Ε8Ι+): πι/ζ=423 [М+Н]+;
(82) 1 -[(4.6-диметилпиримидин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
температура плавления: 202-204°С.
масс-спектр (Ε8Ι+): πι/ζ=437 [М+Н]+;
(83) 1-[(хиноксалин-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((В)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение В£: 0.50 (силикагель. метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0.1). масс-спектр (Ε8Ι+): πι/ζ=459 [М+Н]+;
(84) 1-(3 -фтор-4-метоксибензил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((В)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение В£: 0.45 (силикагель. метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0.1). масс-спектр (Ε8Ι+): πι/ζ=455 [М+Н]+;
(85) 1-(3.4-дифторбензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((В)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение В£: 0.45 (силикагель. метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0.1). масс-спектр (Ε8Ι+): πι/ζ=443 [М+Н]+;
- 21 010854 (86) 1 -(2-фтор-5-метоксибензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Я,: 0,39 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=455 [М+Н]+;
(87) 1 -(2-фтор-3 -метоксибензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Я,: 0,41 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=455 [М+Н]+;
(88) 1 -[(4-цианоизохинолин-3 -ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Я,: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е81+): ш/х=483 [М+Н]+;
(89) 1 -(2-фтор-4-метоксибензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Я,: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=455 [М+Н]+;
(90) 1 -[(фуран-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОСгруппу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Е81+): ш/х=397 [М+Н]+;
(91) 1-(3,4-дицианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Е81+): ш/х=457 [М+Н]+;
(92) 1 -[(фуран-3-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОСгруппу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Е81+): ш/х=397 [М+Н]+;
(93) 1-[(5-метилфуран-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Е81+): ш/х=411 [М+Н]+;
(94) 1 -[(5-бромфуран-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Е81+): 111//=475, 477 [М+Н]+;
(95) 1-(4-циано-2-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОСгруппу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Е81+): т/х=450 [М+Н]+;
(96) 1-(2-циано-5-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (ВОСгруппу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Е81+): т/х=450 [М+Н]+;
(97) 1 -[(5-цианофуран-2-ил)метил]-3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-((Я)-3-аминопипериднн-1 -ил)ксангин-трифторуксусная кислота (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Е81+): т/х=422 [М+Н]+;
(98) 1-(2-цнано-6-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопипериднн-1-ил)ксангин (ВОСгруппу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Е81+): т/х=450 [М+Н]+;
(99) 1-(4-циано-3-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксангин (ВОСгруппу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Е81+): т/х=450 [М+Н]+;
(100) 1-(2-циано-3-метоксибензил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксангин: значение Я,: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е81+): т/х=462 [М+Н]+;
(101) 1 -[(8-цнанохннолин-7-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Κ)-3-аминопиперндин-1-ил)ксангин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
масс-спектр (Е81+): т/х=483 [М+Н]+;
(102) 1 -[(4-цианопнриднн-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Κ)-3-аминопиперндин-1-ил)ксангин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
температура плавления: 166°С, масс-спектр (Е81+): т/х=433 [М+Н]+;
(103) 1 -[(8-цнанохннолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Κ)-3-аминопиперндин-1-ил)ксангин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Я,: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е81+): т/х=483 [М+Н]+;
(104) 1-[(1-метил-1Н-бензотриазол-5-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-
1-ил)ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Я,: 0,60 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1),
- 22 010854 масс-спектр (Е8Е): ι/ζ=462 [М+Н]+;
(105) 1-[(3-цианопиридин-4-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Ку 0,65 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Е): ι/ζ=433 [М+Н]+;
(106) 1 -[(3 -цианопиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1-ил) ксантин (ВОС-группу отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой):
значение Кг: 0,60 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Е): ι/ζ=433 [М+Н]+;
(107) 1-[(4-цианобензо[1,3]диоксол-5-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-
1-ил)ксантин:
значение Кг: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Е): ι/ζ=476 [М+Н]+.
Аналогично рассмотренным выше примерам и иным известным из литературы методам можно также получить следующие соединения:
(1) 1 -(2-циано-4-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (2) 1-(2-циано-5-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (3) 1-(2-циано-6-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (4) 1-(3 -циано-4-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (5) 1-(3,5-дицианобензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (6) 1-(3,4-дицианобензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (7) 1-(3-нитро-4-цианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (8) 1-(2-хлор-4-цианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (9) 1-(2-фтор-4-цианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (10) 1-(2-1рифторметил-4-цианобензил)-3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксангин, (11) 1-[(5-цианопиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (12) 1-[(4-цианопиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (13) 1-[(4-цианопиридин-3-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (14) 1-[(3-цианопиридин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (15) 1-[(2-цианопиридин-3-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (16) 1-[(2-цианопиридин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (17) 1-[(5-цианопиридин-3-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (18) 1-[(6-цианопиридин-3-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (19) 1 -(2-циано-4-метоксибензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (20) 1-(2-циано-5-метоксибензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (21) 1-[([2,2']бипиридинил-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксангин, (22) 1-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (23) 1-[(6-фторпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (24) 1-[(5-циано-6-метоксипиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин1-ил)ксантин, (25) 1 -(2-метоксибензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (26) 1 -(3 -метоксибензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (27) 1 -(3 -хлорбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (28) 1 -(4-трифторметилбензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (29) 1 -(3 -трифторметилбензил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (30) 1-(2-трифторметилбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (31) 1 -(3,4-диметоксибензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (32) 1-(3,4-диметокси-6-фторбензил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксангин, (33) 1-[(бензо [1,3] диоксол-5-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин. Пример 2. Драже с содержанием действующего вещества 75 мг.
Состав из расчета на 1 ядро драже:
действующее вещество 75,0 мг
фосфат кальция 93,0 мг
кукурузный крахмал 35,5 мг
поливинилпирролидон 10,0 мг
гидроксипропилметилцеллюлоза 15,0 мг
стеарат магния 1.5 мг
230,0 мг
- 23 010854
Получение.
Действующее вещество смешивают с фосфатом кальция, кукурузным крахмалом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой и половиной от указанного количества стеарата магния. Из полученной смеси на таблетировочной машине получают прессованные продукты диаметром примерно 13 мм, которые протирают на соответствующей машине через сито с размером ячеек 1,5 мм и смешивают с остальным количеством стеарата магния. Из этого гранулята на таблетировочной машине прессуют таблетки заданной формы.
Масса ядра: 230 мг.
Пуансон: диаметр 9 мм, с вогнутой рабочей поверхностью.
На полученные таким путем ядра драже наносят пленочное покрытие, состоящее, в основном, из гидроксипропилметилцеллюлозы. Готовые драже с пленочным покрытием полируют пчелиным воском.
Масса драже: 245 мг.
Пример 3. Таблетки с содержанием действующего вещества 100 мг.
Состав из расчета на 1 таблетку:
действующее вещество 100,0 мг
лактоза 80,0 мг
кукурузный крахмал 34,0 мг
поливинилпирролидон 4,0 мг
стеарат магния 2,0 мг
220,0 мг
Получение.
Действующее вещество смешивают с лактозой и крахмалом и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После продавливания влажной массы через сито (с размером ячеек 2,0 мм) и сушки в решетчатом сушильном шкафу при 50°С продукт вновь просеивают через сито (с размером ячеек 1,5 мм) и примешивают смазывающее вещество. Готовую к прессованию смесь перерабатывают в таблетки.
Масса таблетки: 220 мг.
Диаметр таблетки: 10 мм, двоякоплоская с двусторонней фасеткой и разделительной насечкой с одной стороны.
Пример 4. Таблетки с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав из расчета на 1 таблетку:
действующее вещество 150,0 мг
лактоза, порошковая 89,0 мг
кукурузный крахмал 40,0 мг
коллоидная кремниевая кислота 10,0 мг
поливинилпирролидон 10,0 мг
стеарат магния 1.0 мг
300,0 мг
Получение.
Смесь действующего вещества с лактозой, кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой увлажняют 20%-ным водным раствором поливинилпирролидона и продавливают через сито с размером ячеек 1,5 мм. Высушенный при 45°С гранулят еще раз протирают через то же самое сито и смешивают с указанным количеством стеарата магния. Из этой смеси прессуют таблетки.
Масса таблетки: 300 мг.
Пуансон: диметр 10 мм, с плоской рабочей поверхностью.
Пример 5. Твердожелатиновые капсулы с содержанием действующего вещества 150 мг. Состав из расчета на 1 капсулу:
действующее вещество 150,0 мг кукурузный крахмал, высушенный примерно 180,0 мг лактоза, порошковая примерно 87,0 мг стеарат магния
3.0 мг примерно 420,0 мг
- 24 010854
Получение.
Действующее вещество смешивают со вспомогательными веществами, просеивают через сито с размером ячеек 0,75 мм и смешивают до гомогенности в соответствующем аппарате. Полученную смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 1.
Масса содержимого капсулы: примерно 320 мг.
Оболочка капсулы: твердожелатиновая капсула размера 1.
Пример 6. Суппозитории с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав из расчета на 1 свечу:
действующее вещество 150,0 мг
полиэтиленгликоль 1500 550,0 мг
полиэтиленгликоль 6000 460,0 мг
полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат 840.0 мг
2000,0 мг
Получение.
После расплавления массы для суппозиториев в ней гомогенно диспергируют действующее вещество и расплавленную массу разливают по предварительно охлажденным формам.
Пример 7. Суспензия с содержанием действующего вещества 50 мг.
Состав из расчета на 100 мл суспензии:
действующее вещество 1,00 г
№-соль карбоксиметилцеллюлозы 0,10 г
метиловый эфир и-гидроксибензойной кислоты 0,05 г
пропиловый эфир и-гидроксибензойной кислоты 0,01 г
тростниковый сахар 10,00 г
глицерин 5,00 г
раствор сорбита, 70%-ный 20,00 г
ароматизатор 0,30 г
вода, дистиллированная до 100 мл
Получение.
Дистиллированную воду нагревают до 70°С. Далее в ней при перемешивании растворяют метиловый и пропиловый эфиры η-гидроксибензойной кислоты, а также глицерин и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Раствор охлаждают до комнатной температуры, при перемешивании добавляют к нему действующее вещество и диспергируют до гомогенности. После добавления и растворения сахара, раствора сорбита и ароматизатора суспензию для удаления из нее воздуха вакуумируют при перемешивании.
В 5 мл суспензии содержание действующего вещества составляет 50 мг.
Пример 8. Ампулы с содержанием действующего вещества 10 мг.
Состав:
действующее вещество 10,0 мг
0,01н. соляная кислота ς.5.
дважды дистиллированная вода до 2,0 мл
Получение.
Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, раствору добавлением поваренной соли придают изотоничность, после чего стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 2 миллилитровые ампулы.
Пример 9. Ампулы с содержанием действующего вещества 50 мг.
Состав:
действующее вещество 50,0 мг
0,01н. соляная кислота ς.8.
дважды дистиллированная вода до 10,0 мл
Получение.
Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, раствору добавлением
- 25 010854 поваренной соли придают изотоничность, после чего стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 10миллилитровые ампулы.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы в которой К обозначает бензильную, 2-фторбензильную, 3-фторбензильную, 4-фторбензильную, 2,6-дифторбензильную, 3,4-дифторбензильную, 2-хлорбензильную, 3-хлорбензильную или 4-хлорбензильную группу,
  2. 2- трифторметилбензильную, 3-трифторметилбензильную или 4-трифторметилбензильную группу,
  3. 3- трифторметоксибензильную или 4-трифторметоксибензильную группу,
    2-цианобензильную, 3-цианобензильную или 4-цианобензильную группу, 2,6-дицианобензильную, 3,4-дицианобензильную, 3,5-дицианобензильную, 2-трифторметил-4-циа- нобензильную, 3-нитро-4-цианобензильную, 2-циано-3-метоксибензильную, 2-циано-4-метоксибензильную, 2-циано-5-метоксибензильную, 2-циано-4-фторбензильную, 2-циано-5-фторбензильную, 2-циано-6фторбензильную, 3-циано-4-фторбензильную, 4-циано-3-фторбензильную, 2-фтор-4-цианобензильную, 2-циано-3-хлорбензильную, 2-хлор-4-цианобензильную или 2-циано-4-бромбензильную группу,
    2-метоксибензильную, 3-метоксибензильную, 4-метоксибензильную, 2-фтор-3-метоксибензильную, 2-фтор-4-метоксибензильную, 2-фтор-5-метоксибензильную, 3-фтор-4-метоксибензильную, 3,4-диметоксибензильную, 3,5-диметоксибензильную или 3,4-диметокси-6-фторбензильную группу, (бензо[1,3]диоксол-5-ил)метильную группу, [(4-цианобензо[1,3]диоксол-5-ил)метильную группу, 2-(3-циклопропилоксифенил)-2-оксоэтильную, 2-(3-циклопропилметоксифенил)-2-оксоэтильную или 2-(3-циклобутилоксифенил)-2-оксоэтильную группу,
    2-оксо-2-[2-(пиридин-3-ил)фенил]этильную или 2-оксо-2-[2-(пиридин-4-ил)фенил]этильную группу, (3-цианонафталин-1-ил)метильную, (1,4-дицианонафталин-2-ил)метильную или (2,4-диметоксинафталин-1-ил)метильную группу, (фуран-2-ил)метильную, (фуран-3-ил)метильную, (5-бромфуран-2-ил)метильную, (5-метилфуран-2ил)метильную, (5-цианофуран-2-ил)метильную или (5-метоксикарбонилфуран-2-ил)метильную группу, (пиридин-2-ил)метильную, (6-фторпиридин-2-ил)метильную или (5-метоксипиридин-2-ил)метильную группу, (3-цианопиридин-2-ил)метильную, (6-цианопиридин-2-ил)метильную, (5-цианопиридин-2-ил)метильную, (4-цианопиридин-2-ил)метильную, (4-цианопиридин-3-ил)метильную, (3-цианопиридин-4-ил) метильную, (2-цианопиридин-3-ил)метильную, (2-цианопиридин-4-ил)метильную, (5-цианопиридин-3ил)метильную, (6-цианопиридин-3-ил)метильную или (5-циано-6-метоксипиридин-2-ил)метильную группу, (6-фенилпиридин-2-ил)метильную или ([2,2']бипиридинил-6-ил)метильную группу, (пиримидин-2-ил)метильную, (4-метилпиримидин-2-ил)метильную или (4,6-диметилпиримидин-2ил)метильную группу, (2-фенилпиримидин-4-ил)метильную или (4-фенилпиримидин-2-ил)метильную группу, [(1-метил-1Н-бензотриазол-5-ил)метильную]группу, (6-фторхинолин-2-ил)метильную, (7-фторхинолин-2-ил)метильную, (2-метилхинолин-4-ил)метильную, (3-цианохинолин-2-ил)метильную, (3-циано-4-метилхинолин-2-ил)метильную, (4-цианохинолин-2ил)метильную, (5-цианохинолин-2-ил)метильную, (8-цианохинолин-2-ил)метильную, (6-аминохинолин-
    2- ил)метильную, (8-аминохинолин-2-ил)метильную, (4-метоксихинолин-2-ил)метильную, (6-метоксихинолин-2-ил)метильную, (6,7-диметоксихинолин-2-ил)метильную или (8-цианохинолин-7-ил)метильную группу, (1 -цианоизохинолин-3-ил)метильную, (4-цианоизохинолин-1 -ил)метильную, (4-цианоизохинолин-
    3- ил)метильную или [4-(пиридин-2-ил)изохинолин-1-ил]метильную группу, (хиназолин-6-ил)метильную, (хиназолин-7-ил)метильную, (2-метилхиназолин-4-ил)метильную, (4,5-диметилхиназолин-2-ил)метильную, (4-этилхиназолин-2-ил)метильную, (4-циклопропилхиназолин2-ил)метильную, (2-фенилхиназолин-4-ил)метильную, (4-цианохиназолин-2-ил)метильную, (4-фениламинохиназолин-2-ил)метильную или (4-бензиламинохиназолин-2-ил)метильную группу, (хиноксалин-5-ил)метильную, (хиноксалин-6-ил)метильную или (2,3-диметилхиноксалин-6-ил)метильную группу либо ([1,5]нафтиридин-3-ил)метильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
    - 26 010854
    2. Соединение общей формулы в которой К имеет указанные в п.1 значения, а также их таутомеры и соли.
    3. Соединение общей формулы в которой К имеет указанные в п.1 значения, а также их таутомеры и соли.
  4. 4. Соединение общей формулы Ια по п.2, в которой К обозначает (3-цианопиридин-2-ил)метильную группу, а также его соли.
  5. 5. Физиологически совместимые соли соединений по любому из пп.1-4 с неорганическими или органическими кислотами.
  6. 6. Физиологически совместимые соли соединения формулы Ια по п.4 с неорганическими или органическими кислотами.
  7. 7. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-4 или физиологически совместимую соль по п.5 или 6 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
  8. 8. Лекарственное средство, содержащее соединение формулы Ια по п.4 или физиологически совместимую соль по п.6 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
  9. 9. Лекарственное средство, содержащее физиологически совместимую соль по п.6 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, пригодного для лечения сахарного диабета типа Ι и типа ΙΙ, артрита, ожирения, отторжения аллотрансплантата и вызванного кальцитонином остеопороза.
  11. 11. Способ получения лекарственного средства по п.7, отличающийся тем, что соединение по любому из пп.1-6 нехимическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
  12. 12. Способ получения лекарственного средства по п.8, отличающийся тем, что соединение формулы Ια по п.4 или физиологически совместимую соль по п.6 нехимическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
  13. 13. Способ получения лекарственного средства по п.9, отличающийся тем, что физиологически совместимую соль по п.6 нехимическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
  14. 14. Способ получения соединений общей формулы Ι по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что соединение общей формулы в которой К имеет указанные в п.1 значения, а Ζ1 обозначает уходящую группу, такую как атом галогена, замещенная гидроксигруппа, меркаптогруппа, сульфинильная группа, сульфонильная группа или сульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с 3-аминопиперидином, его энантиомерами или его солями и затем при необходимости отщепляют возможно использовавшиеся на время реакции защитные группы, и/или полученные таким путем соединения общей формулы Ι разделяют на их энантиомеры и/или диастереомеры, и/или полученные соединения формулы Ι переводят в их соли, прежде всего для их фармацевтического применения переводят в их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами.
  15. 15. Способ получения соединений общей формулы Ι по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в соединении общей формулы
    - 27 010854 в которой К имеет указанные в п.1 значения, удаляют защитную группу, и/или полученные таким путем соединения общей формулы ΐ разделяют на их энантиомеры и/или диастереомеры, и/или полученные соединения формулы ΐ переводят в их соли, прежде всего для их фармацевтического применения переводят в их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами.
EA200601496A 2004-02-18 2005-02-12 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, их получение и их применение в качестве ингибиторов dpp-iv EA010854B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004008112A DE102004008112A1 (de) 2004-02-18 2004-02-18 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004012921A DE102004012921A1 (de) 2004-03-17 2004-03-17 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004032263A DE102004032263A1 (de) 2004-07-03 2004-07-03 8-[3-Amino-piperidin-1yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2005/001427 WO2005085246A1 (de) 2004-02-18 2005-02-12 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601496A1 EA200601496A1 (ru) 2007-02-27
EA010854B1 true EA010854B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=34922894

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801601A EA200801601A1 (ru) 2004-02-18 2005-02-12 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, их получение и их применение в качестве ингибиторов dpp-iy
EA200601496A EA010854B1 (ru) 2004-02-18 2005-02-12 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, их получение и их применение в качестве ингибиторов dpp-iv

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801601A EA200801601A1 (ru) 2004-02-18 2005-02-12 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, их получение и их применение в качестве ингибиторов dpp-iy

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP2119717B1 (ru)
JP (2) JP4733058B2 (ru)
KR (1) KR101207224B1 (ru)
CN (1) CN102199151A (ru)
AR (1) AR047614A1 (ru)
AT (1) ATE430150T1 (ru)
AU (1) AU2005219508B2 (ru)
BR (1) BRPI0507873B8 (ru)
CA (1) CA2555050C (ru)
CY (1) CY1109284T1 (ru)
DE (1) DE502005007196D1 (ru)
DK (1) DK1758905T3 (ru)
EA (2) EA200801601A1 (ru)
EC (1) ECSP066775A (ru)
ES (1) ES2326666T3 (ru)
HK (1) HK1103402A1 (ru)
HR (1) HRP20090346T1 (ru)
IL (2) IL176920A (ru)
ME (1) ME01108B (ru)
MY (1) MY144322A (ru)
NO (1) NO20062688L (ru)
NZ (1) NZ548901A (ru)
PE (1) PE20060210A1 (ru)
PL (1) PL1758905T3 (ru)
PT (1) PT1758905E (ru)
RS (1) RS50982B (ru)
SI (1) SI1758905T1 (ru)
TW (1) TWI350756B (ru)
UY (1) UY28749A1 (ru)
WO (1) WO2005085246A1 (ru)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DK1758905T3 (da) * 2004-02-18 2009-08-24 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthiner, deres fremstilling og deres anvendelse som DPP-IV-hæmmer
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2012205240B2 (en) * 2004-11-05 2015-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
EA200802054A1 (ru) 2006-04-12 2009-04-28 Пробиодруг Аг Ингибиторы фермента
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CA2873524C (en) 2006-05-04 2018-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymeric form of 1-((4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl)-3-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-yl)xanthine
CA2660197A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
BRPI0701664A2 (pt) * 2007-05-28 2009-01-13 Fundacao Universidade Fed De Sco Carlos 4-quinolinonas e quinolinas, processo de preparaÇço, formulaÇÕes farmacÊuticas e uso das mesmas
CN101357922B (zh) * 2007-08-02 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 新的dpp-iv抑制剂
UY31291A1 (es) * 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
ES2733348T3 (es) * 2007-08-17 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP
CN101952252A (zh) 2008-02-27 2011-01-19 住友化学株式会社 哌啶-3-基氨基甲酸烷基酯的光学拆分方法及其中间体
JP2009256298A (ja) 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
US20110190322A1 (en) 2008-08-14 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
UY32177A (es) * 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
BRPI0920699A2 (pt) * 2008-10-16 2020-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de um inibidor de dpp-4 no tratamento de diabetes em pacientes com controle insuficiente da glicemia apesar de terapia com um fármaco antidiabético oral ou não-oral
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
CN102307577A (zh) 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
ES2548913T3 (es) 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
US20120219623A1 (en) 2009-10-02 2012-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
CN102753161A (zh) 2009-11-27 2012-10-24 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp-iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
JP5688745B2 (ja) 2010-03-10 2015-03-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
TW201206917A (en) 2010-05-05 2012-02-16 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
EP3124041A1 (en) 2010-06-24 2017-02-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
IT1403282B1 (it) * 2010-12-23 2013-10-17 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di linagliptin
CN102617566B (zh) * 2011-01-30 2015-03-04 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并咪唑烷衍生物
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
ES2713566T3 (es) 2011-07-15 2019-05-22 Boehringer Ingelheim Int Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II
WO2013024036A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Funny current (if) inhibitors for use in a method of treating and preventing heart failure in feline
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
JP6218811B2 (ja) * 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854824A1 (en) 2012-05-25 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
CA2903577C (en) 2013-03-15 2023-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AU2014255727B2 (en) 2013-04-18 2019-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
MX2015015103A (es) * 2013-04-29 2016-02-11 Archer Daniels Midland Co Sulfonatos de 5- (hidroximetil) furan-2-carbaldehido (hmf) y procesos para su sintesis.
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN106188058B (zh) * 2015-05-29 2020-11-06 江苏天士力帝益药业有限公司 黄嘌呤衍生物
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP3773582B1 (en) 2018-03-31 2023-10-25 Molecular International Research, Inc. Selective anti-cancer agent effective for prevention and treatment
WO2024091863A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Starrock Pharma Llc Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001268958B2 (en) 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2003004496A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
WO2003024965A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP2004043429A (ja) * 2002-02-25 2004-02-12 Eisai Co Ltd 新規キサンチン誘導体およびｄｐｐｉｖ阻害剤
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
EP1514552A4 (en) * 2002-06-06 2008-04-02 Eisai R&D Man Co Ltd NEW MILED IMIDAZOLE DERIVATIVE
WO2004048379A1 (ja) 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
DK1758905T3 (da) * 2004-02-18 2009-08-24 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthiner, deres fremstilling og deres anvendelse som DPP-IV-hæmmer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
JP4733058B2 (ja) 2011-07-27
TWI350756B (en) 2011-10-21
HK1103402A1 (ru) 2007-12-21
ME01108B (me) 2013-03-20
EA200801601A1 (ru) 2009-08-28
ATE430150T1 (de) 2009-05-15
EA200601496A1 (ru) 2007-02-27
NO20062688L (no) 2006-09-14
DK1758905T3 (da) 2009-08-24
CN102199151A (zh) 2011-09-28
BRPI0507873A (pt) 2007-07-24
DE502005007196D1 (de) 2009-06-10
ES2326666T3 (es) 2009-10-16
KR20070006780A (ko) 2007-01-11
NZ548901A (en) 2010-08-27
PT1758905E (pt) 2009-07-16
BRPI0507873B8 (pt) 2021-05-25
UY28749A1 (es) 2005-09-30
SI1758905T1 (sl) 2009-10-31
EP2119717B1 (de) 2018-01-17
EP1758905B1 (de) 2009-04-29
IL176920A (en) 2012-03-29
WO2005085246A1 (de) 2005-09-15
JP2007522251A (ja) 2007-08-09
HRP20090346T1 (hr) 2009-08-31
AU2005219508A1 (en) 2005-09-15
JP2011006437A (ja) 2011-01-13
TW200538131A (en) 2005-12-01
PL1758905T3 (pl) 2009-10-30
IL176920A0 (en) 2006-12-10
CA2555050C (en) 2017-11-28
RS50982B (sr) 2010-10-31
BRPI0507873B1 (pt) 2018-09-25
IL217268A0 (en) 2012-02-29
CA2555050A1 (en) 2005-09-15
AR047614A1 (es) 2006-01-25
EP1758905A1 (de) 2007-03-07
AU2005219508B2 (en) 2012-02-16
ECSP066775A (es) 2006-11-16
KR101207224B1 (ko) 2012-12-03
MY144322A (en) 2011-08-29
EP2119717A1 (de) 2009-11-18
PE20060210A1 (es) 2006-04-10
CY1109284T1 (el) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010854B1 (ru) 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, их получение и их применение в качестве ингибиторов dpp-iv
US7501426B2 (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7645763B2 (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical composition
JP4980069B2 (ja) 二環式イミダゾール誘導体、その製法及びその医薬組成物としての使用
EP1554278B1 (de) Neue xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JP2007522251A6 (ja) ８−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、その製造及びそのｄｐｐ−ｉｖインヒビターの形態での使用
JP2007523114A6 (ja) ８−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、それらの製造及び医薬組成物としてのそれらの使用
EA016166B1 (ru) 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
WO2008017670A1 (en) Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
DE102004008112A1 (de) 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
AU2012202850B2 (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
DE102004032263A1 (de) 8-[3-Amino-piperidin-1yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004012921A1 (de) 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA06009289A (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a dpp inhibitor
DE102004017739A1 (de) Neue 2-Amino-imidazo(4,5-d)pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004025552A1 (de) Neue 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-Amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10312353A1 (de) 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): BY