CN102753161A - 基因型糖尿病患者利用dpp-iv抑制剂例如利拉利汀的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及预防或治疗代谢障碍和相关病症的方法，例如在某些患者群体中。

Description

基因型糖尿病患者利用DPP-IV抑制剂例如利拉利汀的治疗
发明领域
本发明涉及DPP-4抑制剂、包括本文所述的DPP-4抑制剂和任选地一种或多种其它活性物质的药物组合物或组合，其用于本文所述的治疗或预防方法，例如尤其一种或多种选自以下的病症：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常和高血糖症。
在一个具体实施方式中，本发明的治疗和/或预防方法包括鉴定对所述治疗和/或预防敏感的患者的步骤，所述鉴定包括测试所述患者是否在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异(例如所述患者是否具有本文所述的TCF7L2风险基因型)，或者所述患者是否具有各自的野生基因型(例如患者是否具有本文所述的TCF7L2野生基因型)，以及向确定为敏感的患者给药所述DPP-4抑制剂、药物组合物或组合的其它步骤。
另外，在一个实施方式中，涉及本文分别所述的DPP-4抑制剂、药物组合物、组合或药物在以下患者中用于本发明的治疗和/或预防方法或用途中的可用性：在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异的患者(例如本文所述的TCF7L2风险基因型患者)。
根据本发明的TCF7L2风险基因型患者包括(但不限于)在基因TCF7L2中携带基因风险变异体的患者(尤其是II型糖尿病患者)和经常罹患其病理影响的患者，尤其与TCF7L2rs7903146的风险T-等位基因有关的患者，例如携带TCF7L2rs7903146CT杂合风险基因型的患者或携带TCF7L2rs7903146TT纯合高风险基因型的患者。
另外，在另一个实施方式中，涉及本文分别所述的DPP-4抑制剂、药物组合物、组合或药物在携带TCF7L2野生基因型，尤其是TCF7L2rs7903146CC野生基因型的患者中用于本发明的治疗和/或预防方法或用途中的可用性。
此外，本发明提供一种诊断方法，用于鉴定受试者(尤其是II型糖尿病患者)在统计学上更可能具有对给药治疗有效量的DPP-4抑制剂(任选地与一种或多种其它活性物质(例如抗糖尿病药)组合)的有利响应(例如在实现血糖控制，例如在HbA1c变化方面)，所述方法包括确定所述受试者是否为TCF7L2风险基因型(尤其是TCF7L2rs7903146CT或TT风险基因型)或TCF7L2野生基因型(尤其是TCF7L2rs7903146CC野生基因型)，其中相对于TCF7L2rs7903146TT纯合风险基因型的受试者，具有TCF7L2rs7903146CC纯合野生基因型(并且在较小程度上，所述受试者具有TCF7L2rs7903146CT杂合风险基因型)的受试者更可能对给药DPP-4抑制剂产生有利响应。
此外，本发明涉及在需要的患者中实现以下目的方法：
-预防代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍；
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；
-预防、减缓、延迟或逆转由葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；
-预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍；
-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪；
-预防或治疗胰腺β细胞退化、和/或改善和/或恢复或保护胰腺β细胞的功能、和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；
-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪或异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
-用于保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；
-预防移植后新发作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓这些病症进展、延迟或治疗这些病症；
-预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡；
-治疗高尿酸血症和高尿酸血症相关病症；
例如在以下患者中：在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异(例如本文所述的TCF7L2风险基因型)的那些患者(尤其是II型糖尿病患者)，或具有各自的野生基因型(例如本文所述的TCF7L2野生基因型)的那些患者，其中所述方法包括：
测试所述患者是否他/她在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异(例如是否他/她具有本文所述的TCF7L2风险基因型)或者患者是否具有各自的野生基因型(例如患者是否具有本文所述的TCF7L2野生基因型)，并且
给药下文定义的DPP-4抑制剂(优选利拉利汀(linagliptin))，任选地与一种或多种其它活性物质组合。
此外，本发明涉及DPP-4抑制剂在制备用于上下文所述方法中的药物中的用途。
此外，本发明涉及用于治疗上下文所述患者(尤其是人类II型糖尿病患者)的DPP-4抑制剂。
此外，本发明涉及用于治疗或预防上下文所述的(尤其是代谢的)疾病、障碍或病症(尤其是糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及与之相关的病症，例如糖尿病并发症)的DPP-4抑制剂。
本发明还涉及本发明的药物组合物或组合在制备用于上下文所述的方法的药物中的用途。
本发明还涉及本文定义的DPP-4抑制剂，其用于上下文所述的方法，所述方法包括向所述患者给药所述DPP-4抑制剂，任选地与一种或多种其它活性物质(例如其可选自本文所述那些)组合。
发明背景
II型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著缩短。因为糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病目前为工业世界中成人发作的失明、肾衰竭和截肢的最常见起因。此外，II型糖尿病的存在与心血管疾病的风险增加2至5倍有关。
在疾病长期持续之后，大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成胰岛素依赖性，必须每天注射胰岛素且每天进行多次葡萄糖测量。
英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)证明以二甲双胍、磺酰脲或胰岛素强化治疗仅产生有限的血糖控制改善(HbA1c差异为约0.9%)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制还随时间显著恶化，这是由于β细胞功能退化所致。重要地，强化治疗不与大血管并发症(即心血管事件)的显著减少相关。因此，许多II型糖尿病患者仍不能充分治疗，部分是因为现有抗高血糖疗法的长期有效性、耐受性和给药便利性的限制。
常规用于治疗的口服和非口服抗糖尿病药物(例如一线或二线，和/或单一或(起始(initial)或追加(add-on))组合疗法)包括(但不限于)二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈(glinides)、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物。
治疗失败的高发生率为II型糖尿病患者中高比率的与长期高血糖症相关的并发症或慢性损伤(包括微血管和大血管并发症，例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病变、或心血管并发症)的主要原因。
基因相关性研究已经在与II型糖尿病风险升高有关的几种基因中鉴定出了基因变异。例如在基因TCF7L2、KCNJ11和PPARG中的变异独立地且相互地增加了从空腹葡萄糖异常和葡萄糖耐量降低(IGT)进展为显性糖尿病的风险。虽然KCNJ11中的变异可能改变胰岛素分泌以及PPARG中的变异可能改变胰岛素作用，但是TCF7L2(转录因子7类似物2)是至今为止在多个人种群(例如欧洲、印度和日本人群，墨西哥裔美国人和西非人)中鉴定的II型糖尿病的主要易感性基因。在TCF7L2中的多态性(单核苷酸多态性，称为SNP)(例如rs12255372，尤其是rs7903146)与糖尿病高度相关。与CC纯合野生基因型相比，在具有一种TCF7L2rs7903146的风险T-等位基因(CT杂合子)的携带者中，出现II型糖尿病的风险升高大约45%(优势比为1.45)；且在TT纯合型中为至少两倍(优势比为2.41)(Grant等人，Nature Genetics，Vol.38，2006，p320-323)。TCF7L2风险基因型与胰腺β细胞中TCF7L2表达升高、(葡萄糖刺激的)胰岛素分泌异常、肠降血糖素作用、肝葡萄糖生成速度加快以及将来II型糖尿病的倾向和预测有关(参考Lyssenko等人，TheJournal of Clinical Investigation，Vol.117，No 8，2007，p.2155-2163)。有证据表明TCF7L2 rs7903146风险变异体与降低肠降血糖素对胰岛素分泌的作用有关，其可能基于(至少部分地)β细胞对肠降血糖素的敏感性异常。
因此，携带TCF7L2风险变异体的糖尿病患者，尤其具有TCF7L2rs7903146的风险T-等位基因的携带者，例如携带TCF7L2 rs7903146CT基因型的患者，尤其是携带TCF7L2 rs7903146TT基因型的患者，预期难于进行抗糖尿病治疗。
因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关和与降低心血管发病率和死亡率相关的良好有效性同时显示改善的安全性状况的方法、药物和药物组合物或组合的未满足的需要。
DPP-4抑制剂代表另一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的新药物。
例如，DPP-4抑制剂及其用途公开在WO 2002/068420、WO2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769、WO2007/014886、WO2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901、WO 2005/097798、WO2006/068163、WO 2007/071738、WO 2008/017670、WO 2007/128721、WO2007/128724、WO 2007/128761或WO 2009/121945中。
发明目的
本发明的目的在于提供预防代谢障碍(尤其是II型糖尿病)、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍的药物和/或方法。
本发明的另一个目的在于提供在需要的患者中改善血糖控制的药物和/或方法，所述患者尤其是具有II型糖尿病的患者，例如在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异的那些患者(例如本文所述的TCF7L2风险基因型患者)或具有各自的野生基因型的那些患者。
本发明的另一个目的在于提供在以下患者中改善血糖控制的药物和/或方法：尽管使用抗糖尿病药物(例如二甲双胍)的单一疗法或尽管使用两种或三种抗糖尿病药物的组合疗法但血糖控制仍不足的患者，例如在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异的患者(例如本文所述的TCF7L2风险基因型患者)或具有各自的野生基因型的那些患者。
本发明的另一个目的在于提供预防、减缓或延迟由葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的进展的药物和/或方法。
本发明的另一个目的在于提供预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的药物和/或方法。
本发明的另一个目的在于提供在需要的患者中降低体重或预防体重增加的药物和/或方法，所述患者例如在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异的患者(例如本文所述的TCF7L2风险基因型患者)或具有各自的野生基因型的那些患者。
本发明的另一个目的在于提供具有高效的治疗代谢障碍的药物，这些代谢障碍尤其为糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)和/或高血糖症，该药物组合物具有良好至极佳的药理学和/或药代动力学和/或物理化学特性。
由上下文的描述和实施例，本领域技术人员将明了本发明的其它目的。
发明概述
在本发明范围内，已经发现DPP-4抑制剂(优选利拉利汀)，以及包括所述DPP-4抑制剂和任选地一种或多种其它活性物质(例如抗糖尿病药)药物组合物或组合，在TCF7L2 rs7903146CT或TT风险基因型患者中以及在TCF7L2 rs7903146CC野生基因型患者中对于改善血糖控制和治疗II型糖尿病是有治疗效果的。
尤其，已经发现所有研究的TCF7L2基因型患者(具有TCF7L2 rs7903146CT或TT风险基因型或具有TCF7L2 rs7903146CC野生基因型的患者)对给药DPP-4抑制剂(尤其利拉利汀)具有有临床意义的响应。
因此，在本发明范围内，一些糖尿病患者的亚群适合本发明的抗糖尿病治疗(包括优选地使用利拉利汀，任选地与一种或多种其它活性物质(例如本文所述的其它抗糖尿病药)组合)，所述患者例如包括(但不限于)分别携带TCF7L2 rs7903146CC或CT或TT基因型的那些患者。
在本发明范围内，还已经发现本文定义的DPP-4抑制剂以及包括本文定义的DPP-4抑制剂和任选地一种或多种其它活性物质的药物组合物或组合可用于以下方法：预防代谢障碍、减缓其进展，延迟(例如延迟其发作)或治疗代谢障碍(尤其是糖尿病，尤其是II型糖尿病和与之相关的病症，例如糖尿病并发症)；尤其是可用于在以下患者中改善血糖控制的方法：例如在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异的患者(例如本文所述的TCF7L2风险基因型患者)。
在本发明范围内，还已经发现本文定义的DPP-4抑制剂以及包括本文定义的DPP-4抑制剂和任选地一种或多种其它活性物质的药物组合物或组合可用于以下方法：预防代谢障碍、减缓其进展，延迟(例如延迟其发作)或治疗代谢障碍(尤其是糖尿病，尤其是II型糖尿病和与之相关的病症)；尤其是可用于在以下患者中改善血糖控制的方法：例如具有TCF7L2野生基因型，尤其是具有TCF7L2 rs7903146CC野生基因型的患者。
在一个实施方式中，所述方法包括鉴定对所用方法敏感的患者的步骤，例如包括测试所述患者是否在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异(例如所述患者是否具有本文所述的TCF7L2风险基因型)或所述患者是否具有本文所述的TCF7L2野生基因型，以及向确定敏感的患者给药所述DPP-4抑制剂、药物组合物或组合的步骤。
这对II型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病并发症和有关的疾病状态的治疗和预防开启了新的治疗可能，包括在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异的患者(例如本文所述的TCF7L2风险基因型患者)和具有各自的野生基因型的患者(例如本文所述的TCF7L2野生基因型患者)中。
此外，本发明提供确定来自用DPP-4抑制剂(优选利拉利汀)或所述DPP-4抑制剂与一种或多种其它活性物质(例如抗糖尿病药)组合治疗个体的有利响应的可能性(例如在提供血糖控制中)或HbA1c的有利变化的程度的概率的方法，所述方法包括确定所述受试者是否具有TCF7L2风险基因型(尤其是TCF7L2rs7903146TT风险基因型)或TCF7L2野生基因型(尤其是TCF7L2 rs7903146CC野生基因型)，其中对给药DPP-4抑制剂(优选利拉利汀)或所述DPP-4抑制剂与一种或多种其它活性物质(例如抗糖尿病药)组合响应的所述有利响应的可能性或HbA1c发生显著高度有利变化的概率如下：
在具有TCF7L2 rs7903146CC纯合野生基因型的个体中较高，且
在具有TCF7L2 rs7903146TT纯合风险基因型的个体中较低(例如，但仍临床显著或有意义)。
因此，在一个方面中提供包含以下的药物组合物或组合：
(a)DPP-4抑制剂，以及，任选地，
(b)选自组G3的第二种抗糖尿病药，所述组G3由双胍(尤其是二甲双胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物组成，以及，任选地，
(c)选自组G3的不同于(b)的第三种抗糖尿病药，所述组G3由双胍(尤其是二甲双胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物组成，
或其药学上可接受的盐。
在一个小方面中提供包含以下的药物组合物或组合：
(a)DPP-4抑制剂，以及，任选地，
(b)选自组G3的第二种抗糖尿病药，所述组G3由双胍(尤其是二甲双胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物组成，以及，任选地，
(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物，
或其药学上可接受的盐。
在另一个小方面中提供包含以下的药物组合物或组合：
(a)DPP-4抑制剂，以及，任选地，
(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物，以及，任选地，
(c)选自组G3的不同于(b)的第三种抗糖尿病药，所述组G3由双胍(尤其是二甲双胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物组成，
或其药学上可接受的盐。
在另一个小方面中提供包含以下的药物组合物或组合：
(a)DPP-4抑制剂，以及，任选地，
(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲和吡格列酮，以及，任选地，
(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物，
或其药学上可接受的盐。
在另一个小方面中提供包含以下的药物组合物或组合：
(a)DPP-4抑制剂，以及，任选地，
(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物，以及，任选地，
(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲和吡格列酮，
或其药学上可接受的盐。
在另一个小方面中提供包含以下的药物组合物或组合：
(a)DPP-4抑制剂，以及，任选地，
(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍和吡格列酮，以及，任选地，
(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲和吡格列酮，
或其药学上可接受的盐。
在另一个小方面中提供包含以下的药物组合物或组合：
(a)DPP-4抑制剂，以及，任选地，
(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲和吡格列酮，以及，任选地，
(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍和吡格列酮，
或其药学上可接受的盐。
当选择第三种抗糖尿病药时(除了第二种抗糖尿病药外)，所述第三种抗糖尿病药优选选自不同于第二种抗糖尿病药的其它类型。因此，应当理解第二种和第三种抗糖尿病药是不同的，且优选地，它们选自不同类型(例如当第二种抗糖尿病药选自双胍类，则第三种抗糖尿病药优选选自其它类)。抗糖尿病药的类型如上所述，例如双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类、GLP-1类似物类、胰岛素类等。
本发明的一个具体实施方式涉及使用本文定义的DPP-4抑制剂的单一疗法和/或涉及包含DPP-4抑制剂作为单独活性成分的药物组合物。
在本发明的组合和/或组合疗法范围内，一个具体实施方式涉及双重组合和/或双重疗法；另一个实施方式涉及三重组合和/或三重疗法。
根据另一个方面，提供在需要的患者中预防代谢障碍、减缓其进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法，所述代谢障碍选自：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症和代谢综合征，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。
根据另一个方面，提供在需要的患者中预防代谢障碍、减缓其进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法，所述代谢障碍选自胰岛素抵抗、高脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、高血压、慢性全身炎症、视网膜病变、神经病、肾病、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和骨质疏松症，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。
根据本发明的另一个方面，提供在需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。
本发明的药物组合物对于与葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征相关的疾病或病症还可具有有价值的疾病改善特性。
根据另一个方面，提供在需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转由葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。
通过使用本发明的药物组合物或组合，可在需要的患者中改善血糖控制，还可治疗与血糖水平增加有关或由该增加引起的那些病症和/或疾病。
根据另一个方面，提供在需要的患者中预防以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法：糖尿病并发症，例如白内障以及微血管和大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、学习和记忆受损、神经变性或认知障碍、心血管或脑血管疾病、动脉硬化、高血压、内皮功能障碍、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、心肌病、心力衰竭、心律失常、血管再狭窄、外周动脉阻塞性疾病、中风、组织缺血、糖尿病足或溃疡，该方法的特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。在一个或多个方面中，尤其可治疗糖尿病性肾病(例如过度灌注、蛋白尿和白蛋白尿(包括微量蛋白尿或大量蛋白尿))、减缓其进展、或延迟或预防其发作。术语“组织缺血”尤其包含糖尿病性大血管病变、糖尿病性微血管病变、伤口愈合异常和糖尿病性溃疡。术语“微血管和大血管疾病”和“微血管和大血管并发症”在本申请中可互换使用。
在一个实施方式中，通过给药本发明的药物组合物或组合未增加体重或甚至降低体重。
根据另一个方面，提供在需要的患者中降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。
在一个实施方式中，通过给药本发明的药物组合物或组合，可延迟或预防β细胞退化和β细胞功能降低，例如胰腺β细胞的细胞凋亡或坏死。此外，可改善或恢复胰腺细胞的功能，且增加胰腺β细胞的数量和大小。其显示可通过用本发明的药物组合物或组合处理，使高血糖症扰乱的胰腺β细胞的分化状态和增生正常化。
根据另一个方面，提供在需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低、和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能、和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。
在一个实施方式中，通过给药本发明的药物组合物或组合，可降低或抑制(异位)脂肪(尤其是肝脏中的异位脂肪)的异常蓄积。
根据另一个方面，提供在需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪或异位脂肪的异常蓄积引起的疾病或病症的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。由肝脏脂肪或异位脂肪的异常蓄积引起的疾病或病症尤其选自：普通脂肪肝(general fatty liver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪变性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精诱发的脂肪肝或中毒性脂肪肝，尤其是非酒精性脂肪肝症(NAFLD)，其包括肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)和/或肝纤维化。
根据本发明的另一个方面，提供在需要的患者中预防以下疾病、减缓其进展、延迟、减弱、治疗或逆转肝脏脂肪变性、(肝脏)炎症和/或肝脏脂肪的异常蓄积的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。
根据另一个方面，提供在需要的患者中保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。
根据本发明的另一个方面，提供在需要的患者中预防移植后新发作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓这些病症进展、延迟或治疗这些病症的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。
根据本发明的另一个方面，提供在需要的患者中预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症(包括微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡)的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。
根据本发明的另一个方面，提供在需要的患者中治疗高尿酸血症和高尿酸血症相关病症(例如痛风、高血压和肾衰竭)的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。
根据另一个方面，提供DPP-4抑制剂在制备用于在需要的患者中以下方法中使用的药物中的用途：
-预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症和代谢综合征；或
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；或
-预防、减缓、延迟或逆转由葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
-预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍：糖尿病并发症，例如白内障以及微血管和大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风和外周动脉阻塞性疾病；或
-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪；或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低，和/或改善和/或恢复或保护胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或
-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪或异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；或
-预防移植后新发作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓其进展、延迟或治疗这些病症；或
-预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡；或
-治疗高尿酸血症和高尿酸血症相关病症；
包括单独给药上下文定义的DPP-4抑制剂或，任选地，与第二种以及任选地第三种抗糖尿病药组合给药患者。
根据另一个方面，提供上下文定义的第二种抗糖尿病药在制备用于在需要的患者中使用以下方法的药物中的用途：
-预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症和代谢综合征；或
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；或
-预防、减缓、延迟或逆转由葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
-预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍：糖尿病并发症，例如白内障以及微血管和大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风和外周动脉阻塞性疾病；或
-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪；或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低，和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或
-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪或异位脂肪的异常蓄积引起的疾病或病症；或
-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；
包括向患者给药上下文定义的第二种抗糖尿病药与DPP-4抑制剂以及，任选地，与第三种抗糖尿病药的组合。
根据另一个方面，提供本发明的药物组合物在制备用于上下文所述的治疗和预防方法的药物中的用途。
在本发明范围内，TCF7L2风险基因型的患者(本文也称为TCF7L2风险基因型患者)是指在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)(尤其是选自rs7903146、rs12255372和rs10885406，尤其是rs7903146的SNP)的那些患者；更具体地，是指携带TCF7L2的至少一个T等位基因SNP rs7903146，即所述CT基因型或TT基因型的那些患者；尤其是指携带TCF7L2的两个T等位基因SNP rs7903146，即所述TT基因型的那些患者，这些患者处于高风险中并预期难以治疗(例如达到充分的血糖控制)。
本发明提供根据本发明的DPP-4抑制剂(优选利拉利汀)、药物组合物、组合或药物，其在一个或多个以下患者群中用于上下文所述的治疗和/或预防方法(例如治疗II型糖尿病)：
-携带TCF7L2的两个T等位基因SNP rs7903146，即TT基因型的TCF7L2高风险基因型患者(其中提供了临床有意义的响应，例如在血糖控制方面)，
-携带TCF7L2的一个T等位基因SNP rs7903146，即CT基因型的TCF7L2风险基因型患者(其中提供了临床有利的响应，例如在血糖控制方面)，
-携带TCF7L2的两个CC等位基因SNP rs7903146，即CC基因型的TCF7L2的野生基因型患者(其中提供了临床更有利的响应，例如在血糖控制方面)。
在本发明的具体方面中，本发明涉及本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物或组合，其用于上下文所述的治疗和/或预防方法或用途(例如治疗II型糖尿病)，所述方法或用途包括：
(i)鉴定对所述治疗和/或预防方法或用途敏感的患者，包括测试所述患者是否具有任一TCF7L2风险基因型，尤其是所述患者是否在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，尤其是选自rs7903146、rs12255372和rs10885406的SNP，例如所述患者是否携带TCF7L2的至少一个T等位基因SNP rs7903146，例如所述患者是否具有CT基因型(即所述患者是否携带TCF7L2的一个T等位基因SNP rs7903146)或者，尤其是，所述患者是否具有TT基因型(即所述患者是否携带TCF7L2的两个T等位基因SNP rs7903146)，或测试所述患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是所述患者是否携带TCF7L2的两个C等位基因SNP rs7903146(即所述患者是否具有CC野生基因型)，和
(ii)向在步骤(i)中鉴定的患者给药有效量的DPP-4抑制剂、药物组合物或组合。
在本发明的另一个具体方面中，本发明涉及本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物、组合或药物，在TCF7L2风险基因型患者中用于上下文所述的治疗和/或预防方法或用途(例如治疗II型糖尿病)，所述患者例如在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，尤其是选自rs7903146、rs12255372和rs10885406，尤其是rs7903146的SNP的那些患者；更具体地，所述患者为携带TCF7L2的至少一个T等位基因SNP rs7903146，即所述CT基因型或TT基因型的那些患者。
在本发明的另一个具体方面中，本发明涉及本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物、组合或药物，其在TCF7L2野生基因型患者中用于上下文所述的治疗和/或预防方法或用途(例如治疗II型糖尿病)，所述患者例如携带TCF7L2的两个C等位基因SNP rs7903146，即所述CC基因型的那些患者。
在上下文中，上下文所述的患者的具体亚群(例如需要本文所述的治疗或预防方法的患者)是指在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，尤其是至少一个选自rs7903146、rs12255372和rs10885406，尤其是rs7903146的SNP的那些患者，更具体地，是指携带TCF7L2的至少一个T等位基因SNP rs7903146，即所述CT基因型或TT基因型的那些患者。
更具体地，携带TCF7L2的至少一个T等位基因SNP rs7903146，即所述CT基因型或TT基因型的那些患者，尤其是携带TCF7L2的两个T等位基因SNP rs7903146，即所述TT基因型的患者，对胰腺β细胞中TCF7L2表达升高、胰岛素分泌异常、肠降血糖素作用、肝葡萄糖生成速度加快和/或糖尿病更敏感。所述TCF7L2的T等位基因rs7903146与肠降血糖素激素的促胰岛素作用异常、血浆胰岛素和高血糖素的24小时概况降低、以及肝葡萄糖生成的增加有关。
上下文所述的患者的另一个具体亚群(例如需要本文所述的治疗或预防方法的患者)是指具有TCF7L2野生基因型的那些患者，尤其具有TCF7L2rs7903146CC野生基因型的那些患者。
根据本发明的该方面的一个实施方式，提供根据本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物、组合或药物，在以下患者中用于上下文所述的治疗和/或预防方法或用途(具体地用于治疗和/或预防II型糖尿病和/或肥胖症)：具有降低的(葡萄糖刺激的)胰岛素分泌、肝糖原异生增加，和/或促胰岛素作用或肠降血糖素激素(例如GLP-1和/或GIP)的作用降低的患者，例如与TCF7L2风险基因型有关，尤其是与上述TCF7L2风险基因型有关的肠降血糖素敏感性异常患者。
根据本发明的该方面的另一个实施方式，提供确定患者对本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物、组合或药物的治疗响应的方法，所述方法包括确定所述患者是否具有本文所述的TCF7L2风险基因型的步骤，例如测试所述患者是否属于TCF7L2风险基因型携带者的具体亚群，或者确定所述患者是否具有TCF7L2野生基因型，例如测试所述患者是否在TCF7L2中的rs7903146携带野生型CC等位基因。
根据本发明的该方面的另一个实施方式，提供本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物、组合或药物，在需要的患者中用于上下文所述的治疗和/或预防方法(具体地用于治疗和/或预防II型糖尿病和/或肥胖症)，所述方法包括测试所述患者是否具有任一本文所述的TCF7L2风险基因型。
根据本发明的该方面的另一个实施方式，提供本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物、组合或药物，在需要的患者中用于上下文所述的治疗和/或预防方法(具体地用于治疗和/或预防II型糖尿病和/或肥胖症)，所述方法包括测试所述患者是否具有本文所述的TCF7L2野生基因型。
根据本发明的另一个方面，TCF7L2风险基因型的测试可用于患者分类，例如在临床试验中聚集患者群体以测试所述DPP-4抑制剂的有效性。
根据本发明的另一个方面，确定个体的治疗敏感性的方法(例如包括测试本文所述的TCF7L2风险或野生基因型)可用于确定所述患者是否可能对较低剂量响应，或可能需要更高剂量的DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性物质组合。
根据本发明的另一个方面，确定个体的治疗敏感性(包括测试本文所述的TCF7L2风险或野生基因型)可用于确定所述患者是否可以以单一疗法或以与一种或多种根据本发明的其它抗糖尿病药的组合疗法进行治疗以(例如)提供充分的血糖控制。例如，有利响应的可能性降低的那些患者可能需要组合疗法以(例如)达到充分的血糖控制。
定义
本发明的药物组合物或组合中的术语“活性成分”是指本发明的DPP-4抑制剂和/或第二种抗糖尿病药(若存在)和/或第三种抗糖尿病药(若存在)。
人类患者的术语“体重指数”或“BMI”定义为以千克计的体重除以以米计的身高的平方，如此BMI的单位为kg/m2。
术语“超重”定义为个体的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病症。术语“超重”和“肥胖前期”可互换使用。
术语“肥胖症”定义为个体的BMI大于或等于30kg/m2的病症。根据WHO定义，术语肥胖症可如下分类：术语“I级肥胖症”为BMI大于或等于30kg/m2但小于35kg/m2的病症；术语“II级肥胖症”为BMI大于或等于35kg/m2但小于40kg/m2的病症；术语“III级肥胖症”为BMI大于或等于40kg/m2的病症。
术语“内脏肥胖症”定义为测量到男性腰臀比大于或等于1.0且女性腰臀比大于或等于0.8的病症。其确定胰岛素抵抗和前期糖尿病发展的风险。
术语“腹部肥胖症”一般定义为男性腰围>40英寸或102cm和女性腰围>35英寸或94cm的病症。就日本种族(Japanese ethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖症可定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm(例如参见日本代谢综合征诊断调查委员会(investig a ting committee for the diagnosis of metaolicsyndrome in Japan))。
术语“血糖正常”定义为个体空腹血糖浓度在正常范围，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于110mg/dL(6.11mmol/L)或100mg/dL(5.6mmol/L)的情况。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。
术语“高血糖症”定义为个体空腹血糖浓度高于正常范围，即大于110mg/dL(6.11mmol/L)或100mg/dL(5.6mmol/L)的病症。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。
术语“低血糖症”定义为个体血糖浓度低于60至115mg/dL (3.3至6.3mmol/L)的正常范围，尤其小于70mg/dL(3.89mmol/L)的病症。
术语“餐后高血糖症”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。
术语“空腹血糖异常”或“IFG”定义为个体空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度在100至125mg/dl(即5.6至6.9mmol/l)范围内，尤其是大于110mg/dL且小于126mg/dl(7.00mmol/L)的病症。“正常空腹葡萄糖”个体的空腹葡萄糖浓度小于100mg/dl，即小于5.6mmol/l。
术语“葡萄糖耐量降低”或“IGT”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于140mg/dl(7.78mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。异常的葡萄糖耐量(即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度)可以以空腹后摄取75g葡萄糖之后2小时，每分升血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来度量。“正常葡萄糖耐受性”个体的餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度小于140mg/dl(7.78mmol/L)。
术语“高胰岛素血症”定义为具有胰岛素抵抗且血糖正常或血糖不正常个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度高于无胰岛素抵抗且腰臀比<1.0(男性)或<0.8(女性)的正常瘦个体的病症。
术语“胰岛素敏感”、“胰岛素抵抗改善”或“胰岛素抵抗降低”同义且可互换使用。
术语“胰岛素抵抗”定义为其中需要循环胰岛素含量超过对葡萄糖刺激的正常反应以保持正常血糖状态的状态(Ford ES等人，JAMA.(2002)287:356-9)。测定胰岛素抵抗的方法为正常血糖-高胰岛素血症性钳夹试验(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群体的25%，则认为具有胰岛素抵抗(WHO定义)。比钳夹试验简易得多的是所谓的最小模型(minimal model)，其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间，以固定的时间间隔测量血液中的胰岛素和葡萄糖浓度，且由此计算胰岛素抵抗。以此方法不可能区别肝胰岛素抵抗与外周胰岛素抵抗。
此外，可通过评定“胰岛素抵抗的稳态模型评定(HOMA-IR)”得分(胰岛素抵抗的可靠指示)来定量测量胰岛素抵抗(即具胰岛素抵抗患者对疗法的反应)、胰岛素敏感性和高胰岛素血症(Katsuki A等人，Diabetes Care 2001；24:362-5)。还参考了测定胰岛素敏感性的HOMA指数的方法(Matthews等人，Diabetologia 1985，28:412-19)、测定完整胰岛素原与胰岛素的比率的方法(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊1)：A459)和正常血糖钳夹研究。此外，可以以胰岛素敏感性的可能替代来监测血浆脂连蛋白(adiponectin)的含量。用下式计算稳态评定模型(HOMA)-IR得分对胰岛素抵抗的估算(Galvin P等人，Diabet Med 1992；9:921-8)：
HOMA-IR=[空腹血清胰岛素(μU/mL)]×[空腹血浆葡萄糖(mmol/L)/22.5]
通常，在每天临床实践中使用其它参数评定胰岛素抵抗。优选地，使用例如患者的甘油三酯浓度，因为甘油三酯含量的增加与胰岛素抵抗的存在具显著相关性。
具发展IGT或IFG或II型糖尿病倾向的患者为那些具有高胰岛素血症且定义为胰岛素抵抗的血糖正常者。具有胰岛素抵抗的典型患者一般超重或肥胖。若可检测到胰岛素抵抗，则此为出现前期糖尿病的强力指示。因此，为了保持葡萄糖稳态，该个体可能需要健康个体2-3倍的胰岛素，否则将导致任何临床症状。
研究胰腺β细胞功能的方法与上文关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素抵抗的方法类似：可例如通过测定β细胞功能的HOMA指数(Matthews等人，Diabetologia 1985，28:412-19)、完整胰岛素原与胰岛素的比率(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊1)：A459)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后胰岛素/C-肽分泌，或通过采用高血糖症钳夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后建立最小模型(Stumvoll等人，Eur J Clin Invest2001，31:380-81)来测量β细胞功能的改善。
术语“前期糖尿病”为个体倾向于发展II型糖尿病的病症。前期糖尿病扩展了葡萄糖耐量降低的定义，使其包括具有空腹血糖在高正常范围内(≥100mg/dL)(J.B.Meigs等人，diabetes 2003；52:1475-1484)且具有空腹高胰岛素血症(血浆胰岛素浓度高)的个体。美国糖尿病协会(American DiabetesAssociation)和美国国立糖尿病和消化与肾病研究所(National Institute ofDiabetes and Digestive and Kidney Diseases)在共同发布的题为“ThePrevention or Delay of Type 2Diabetes”的状况报告中阐述将前期糖尿病确定为为严重威胁健康的科学和医学基础(Diabetes Care 2002；25:742-749)。
可能具有胰岛素抵抗的个体为具有两种或多种以下特征的个体：1)超重或肥胖、2)高血压、3)高脂血症、4)一个或多个一级亲属诊断患有IGT或IFG或II型糖尿病。可通过计算HOMA-IR得分确定这些个体的胰岛素抵抗。出于本发明的目的，胰岛素抵抗定义为个体的HOMA-IR得分>4.0或HOMA-IR得分高于实验室进行葡萄糖和胰岛素分析所定义的正常上限的临床病症。
术语“II型糖尿病”定义为个体空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。若进行葡萄糖耐量试验，则糖尿病患者的每分升血浆血糖含量将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹10-12小时后向待测患者口服给药75g葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖之前和摄取葡萄糖之后1小时和2小时记录血糖含量。在健康个体中，摄取葡萄糖之前的血糖含量将为每分升血浆60mg至110mg，摄取葡萄糖后1小时，将小于200mg/dL，且摄取后2小时，将小于140mg/dL。若摄取后2小时，该值为140mg至200mg，则此被视为异常葡萄糖耐量。
术语“晚期II型糖尿病”包括继发性抗糖尿病药物失效、具胰岛素疗法适应症且进展成微血管和大血管并发症(例如糖尿病性肾病或冠心病(CHD))的II型糖尿病患者。
术语“HbA1c”是指血红蛋白B链非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其测定。在监测糖尿病的治疗时，HbA1c值尤其重要。因为HbA1c的产生基本上取决于血糖含量和红细胞的寿命，所以HbA1c在“血糖记忆”意义上反映前4-6周的平均血糖含量。由糖尿病强化治疗始终良好调节HbA1c值(即小于样品的总血红蛋白的6.5%)的糖尿病患者显著地受到更好的保护而避免糖尿病性微血管病变。例如，二甲双胍本身对糖尿病患者的HbA1c值达到的平均改善为约1.0-1.5%。此HbA1c值降低不足以使所有糖尿病患者达到HbA1c<6.5%且优选<6%的所需目标范围。
在本发明范围中，术语“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者显示HbA1c值高于6.5%、尤其是高于7.0%、甚至高于7.5%、尤其是高于8%的情况。
“代谢综合征”，还称为“X综合征”(在代谢障碍情况下使用)，还称为“代谢障碍综合征”，该综合征的主要特征为胰岛素抵抗(Laaksonen DE等人，AmJ Epidemiol2002；156:1070-7)。根据ATP III/NCEP指导方针(ExecutiveSummary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment High BloodCholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA:Journal of the AmericanMedical Association(2001)285:2486-2497)，当存在三个或三个以下如下的风险因素时，诊断为代谢综合征：
1.腹部肥胖症，其定义为男性腰围>40英寸或102cm，女性腰围>35英寸或94cm；或就日本种族或日本患者而言，定义为男性腰围≥85cm，女性腰围≥90cm；
2.甘油三酯：≥150mg/dL
3.男性HDL-胆固醇<40mg/dL
4.血压≥130/85mm Hg (SBP≥130或DBP≥85)
5.空腹血糖≥110mg/dL或≥100mg/dL。
已验证NCEP定义(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol.(2002)156:1070-7)。还可由医学分析中和例如Thomas L(编)：“Labor und Diagnose”，TH-Books Verlagsgesellschaft mbH，Frankfurt/Main，2000中描述的标准药物分析方法测定血液中的甘油三酯和HDL胆固醇。
根据常用定义，若收缩压(SBP)超过140mm Hg且舒张压(DBP)超过90mm Hg，则诊断为高血压。若患者患有显性糖尿病(manifest diabetes)，则目前推荐收缩压降至低于130mm Hg且舒张压降至低于80mm Hg的程度。
NODAT(new onset diabetes after transplantation,移植后新发作的糖尿病)和PTMS(post-transplant metabolic syndrome,移植后的代谢综合征)的定义密切遵循美国糖尿病协会(American Diabetes Association)关于II型糖尿病诊断标准的定义以及国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation，IDF)和美国心脏协会/美国国家心脏、肺和血液研究所(American HeartAssociation/National Heart，Lung，and Blood Institute)关于代谢综合征的定义。NODAT和/或PTMS与微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡的风险增加有关。已鉴定多种与NODAT和/或PTMS相关的潜在风险因子的预测因子，包括移植时较高的年龄、男性性别、移植前体重指数、移植前糖尿病，以及免疫抑制。
术语“高尿酸血症”表示高血清总尿酸盐含量的病症。在人类血液中，美国医学会(American Medical Association)认为3.6mg/dL(约214μmol/L)至8.3mg/dL(约494μmol/L)的尿酸浓度为正常。高血清总尿酸盐含量或高尿酸血症通常与多种疾病有关。例如，高血清总尿酸盐含量可在关节中产生一类称为痛风的关节炎。痛风是由血流中的高浓度总尿酸盐含量引起的在关节的关节软骨、腱和周围组织上形成尿酸单钠或尿酸晶体所产生的病症。在这些组织上形成尿酸盐或尿酸激发这些组织的炎症反应。当尿酸或尿酸盐在肾脏中结晶时，尿液中饱和含量的尿酸可导致形成肾结石。此外，高血清总尿酸盐含量通常与所谓的代谢综合征(包括心血管疾病和高血压)相关。
本发明范围内的术语“DPP-4抑制剂”是指对二肽基肽酶IV(DPP-4)显示抑制活性的化合物。该抑制活性可由IC50值表征。DPP-4抑制剂所显示的IC50值优选低于10000nM，优选低于1000nM。一些DPP-4抑制剂所显示的IC50值低于100nM，或甚至≤50nM。DPP-4抑制剂的IC50值一般大于0.01nM，或甚至大于0.1nM。DPP-4抑制剂可包括生物和非生物化合物，尤其是非肽化合物。可由文献中已知的方法测定对DPP-4的抑制作用，尤其是如申请WO 02/068420或WO 2004/018468(第34页)(将其全文引入本文作为参考)中所述的方法。术语“DPP-4抑制剂”还包含任何其药学上可接受的盐、其水合物和溶剂合物，包括各别结晶形式。
术语“治疗”或类似术语具体包含治疗性处理已出现该病症(尤其显性形式)的患者。治疗性处理可为减轻具体适应症的症状的症状治疗，或逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓疾病进展的病因治疗。因此，本发明组合物和方法可用作例如一段时间的治疗性处理以及长期疗法。
术语“预防性处理”、“预防性治疗”和“预防”或类似术语可互换使用，且包含处理处于发展上文所述病症的风险中的患者，从而降低该风险。
发明详述
在本发明的各方面中，尤其是药物化合物、组合物、组合、方法和用途，涉及上下文定义的DPP-4抑制剂、第二种和/或第三种抗糖尿病药。
在第一个实施方式(实施方式A)中，在本发明上下文中DPP-4抑制剂为以下DPP-4抑制剂中的任一种：
式(I)
Figure BDA00001941041300231
或式(II)
Figure BDA00001941041300232
或式(III)
或式(IV)
Figure BDA00001941041300234
其中R1表示([1,5]二氮杂萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-苄基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基，且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基，或其药学上可接受的盐。
在第二实施方式(实施方式B)中，在本发明上下文中DPP-4抑制剂为选自以下的DPP-4抑制剂：西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、gemigliptin，
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-
Figure BDA00001941041300235
唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，
(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，
(S)-1-((2S,3S，11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮，
(1((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮，
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]-乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，
(R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈，
5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚三烯-2,8-二甲酸双-二甲酰胺，
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，
[(2R)-1-{[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-基]硼酸，
(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈，
2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苄腈，和
6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5-二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮，和
(S)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸{2-[(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基]-2-甲基丙基}酰胺，
或其药学上可接受的盐。
关于第一个实施方式(实施方式A)，优选的DPP-4抑制剂为以下化合物中的任一种或全部及其药学上可接受的盐：
·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2004/018468，实施例2(142))：
Figure BDA00001941041300251
·1-[([1,5]二氮杂萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2004/018468，实施例2(252))：
Figure BDA00001941041300252
·1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2004/018468，实施例2(80))：
Figure BDA00001941041300253
·2-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3,5-二氢-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-酮(参照WO 2004/050658，实施例136)：
Figure BDA00001941041300254
·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(参照WO 2006/029769，实施例2(1))：
Figure BDA00001941041300261
·1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(30))：
Figure BDA00001941041300262
·1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(39))：
Figure BDA00001941041300263
·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(参照WO 2006/029769，实施例2(4))：
Figure BDA00001941041300264
·1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(52))：
·1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(81))：
Figure BDA00001941041300272
·1-[(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(82))：
Figure BDA00001941041300273
·1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(83))：
Figure BDA00001941041300274
在本发明实施方式A的上述DPP-4抑制剂中，更优选的DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，特别是其游离碱(其还称为利拉利汀或BI 1356)。
作为其它DPP-4抑制剂，可以提及以下化合物：
-西他列汀(MK-0431)，其具有以下结构式A，其为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，还称为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺，
Figure BDA00001941041300281
在一个实施方式中，西他列汀呈其磷酸二氢盐的形式，即磷酸西他列汀。在另一个实施方式中，磷酸西他列汀呈结晶无水合物或单水合物的形式。此类实施方式的一种为磷酸西他列汀单水合物。西他列汀游离碱及其药学上可接受的盐公开在美国专利6,699,871中和公开在WO 03/004498的实施例7中。结晶磷酸西他列汀单水合物公开在WO 2005/003135和WO 2007/050485中。
因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文献。
西他列汀的片剂制剂可以商品名
Figure BDA00001941041300282
购得。西他列汀/二甲双胍组合的片剂制剂可以商品名
Figure BDA00001941041300283
购得。
-维格列汀(LAF-237)，其具有以下结构式B，其为(2S)-{[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，还称为(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，
Figure BDA00001941041300284
维格列汀具体公开在美国专利6,166,063中和公开在WO 00/34241的实施例1中。维格列汀的具体盐公开在WO 2007/019255中。维格列汀的结晶形式以及维格列汀片剂制剂公开在WO 2006/078593中。维格列汀可如WO00/34241或WO 2005/067976中所述配制。改良释放的维格列汀制剂公开在WO 2006/135723中。
因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文献。
维格列汀的片剂制剂可以商品名
Figure BDA00001941041300291
购得。维格列汀/二甲双胍组合的片剂制剂可以商品名购得。
-沙格列汀(BMS-477118)，其具有以下结构式C，其为(1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基}-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈，还称为(S)-3-羟基金刚烷基甘氨酸-L-顺式-4,5-亚甲基吡咯烷-2-甲腈(methanoprolinenitrile)，
Figure BDA00001941041300293
沙格列汀具体公开在美国专利6,395,767和WO 01/68603的实施例60中。
在一个实施方式中，沙格列汀呈其HCl盐或其单苯甲酸盐形式，如WO2004/052850中所公开。在另一个实施方式中，沙格列汀呈游离碱形式。在另一个实施方式中，沙格列汀呈游离碱的单水合物形式，如WO 2004/052850中所公开。沙格列汀的HCl盐和游离碱的结晶形式公开在WO 2008/131149中。制备沙格列汀的方法还公开在WO 2005/106011和WO 2005/115982中。沙格列汀可以片剂形式配方，如WO 2005/117841中所述。
因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文献。
-阿格列汀(SYR-322)，其具有以下结构式E，其为2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}甲基)苄腈
Figure BDA00001941041300301
阿格列汀具体公开在US 2005/261271、EP 1586571和WO 2005/095381中。
在一个实施方式中，阿格列汀呈其苯甲酸盐、其盐酸盐或其甲苯磺酸盐的形式，各如WO 2007/035629中所公开。此类实施方式的一种为苯甲酸阿格列汀。苯甲酸阿格列汀的多晶型公开在WO 2007/035372中。制备阿格列汀的方法公开在WO 2007/112368中且特别公开在WO 2007/035629中。阿格列汀(即其苯甲酸盐)可以片剂形式配制并给药，如WO 2007/033266中所述。阿格列汀/吡格列酮的固体制剂及其制备和用途公开在WO 2008/093882中。阿格列汀/二甲双胍的固体制剂及其制备和用途公开在WO 2009/011451中。
因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文献。
-(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-
Figure BDA00001941041300302
唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈或其药学上可接受的盐，优选为甲磺酸盐，或
(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈或其药学上可接受的盐：
这些化合物及其制备方法公开在WO 03/037327中。
前一化合物的甲磺酸盐以及其结晶多晶型公开在WO 2006/100181中。后一化合物的富马酸盐以及其结晶多晶型公开在WO 2007/071576中。这些化合物可以药物组合物形式配制，如WO 2007/017423中所述。
因此，例如关于有关这些化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文献。
-(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮(还称为卡格列汀(carmegliptin))或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00001941041300311
该化合物及其制备方法公开在WO 2005/000848中。制备此化合物(尤其是其二盐酸盐)的方法还公开在WO 2008/031749、WO 2008/031750和WO2008/055814中。此化合物可以药物组合物形式配制，如WO 2007/017423中所述。
因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文献。
-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮(还称为戈塞列汀(gosogliptin))或其药学上可接受的盐：
该化合物及其制备方法公开在WO 2005/116014和US 7291618中。
因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文献。
-(1((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00001941041300312
该化合物及其制备方法公开在WO 2007/148185和US 20070299076中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文献。
-(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]-乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈(也称为美格列汀(melogliptin))或其药学上可接受的盐：
该化合物及其制备方法公开在WO 2006/040625和WO 2008/001195中。具体要求保护的盐包括甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文献。
-(R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00001941041300322
该化合物及其制备方法和用途公开在WO 2005/095381、US2007060530、WO 2007/033350、WO 2007/035629、WO 2007/074884、WO2007/112368、WO 2008/033851、WO 2008/114800和WO 2008/114807中。具体要求保护的盐包括琥珀酸盐(WO 2008/067465)、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(R)-扁桃酸盐和盐酸盐。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文献。
-5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚三烯-2,8-二甲酸双-二甲酰胺或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00001941041300331
该化合物及其制备方法公开在WO 2006/116157和US 2006/270701中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文献。
-3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷(还称为特力列汀(teneligliptin))或其药学上可接受的盐：
该化合物及其制备方法公开在WO 02/14271中。具体盐公开在WO2006/088129和WO 2006/118127中(尤其包括盐酸盐、氢溴酸盐)。使用此化合物的组合疗法公开在WO 2006/129785中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文献。
-[(2R)-1-{[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-基]硼酸(还称为度格列汀(dutogliptin))或其药学上可接受的盐：
该化合物及其制备方法公开在WO 2005/047297、WO 2008/109681和WO 2009/009751中。具体盐公开在WO 2008/027273中(包括柠檬酸盐、酒石酸盐)。该化合物的制剂公开在WO 2008/144730中。度格列汀(作为酒石酸盐)与二甲双胍的制剂公开在WO 2009/091663中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文献。
-(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈或其药学上可接受的盐：
该化合物及其制备方法公开在WO 2005/075421、US 2008/146818和WO2008/114857中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文献。
-2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苄腈或其药学上可接受的盐，或6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5-二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮或其药学上可接受的盐：
这些化合物及其制备方法分别公开在WO 2009/084497和WO2006/068163中。使用后者化合物的组合疗法公开在WO 2009/128360中。因此，例如关于有关这些化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文献。
-(S)-2-甲基吡咯并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸{2-[(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基]-2-甲基丙基}酰胺(也称为anagliptin)或其药学上可接受的盐：
该化合物及其制备方法公开在WO 2004/067509中。使用该化合物的组合疗法公开在WO 2009/139362中。因此，例如关于有关这些化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文献。
优选地，所述DPP-4抑制剂选自组G2，其由利拉利汀、西他列汀、维格列汀、阿格列汀、沙格列汀、卡格列汀(carmegliptin)、戈塞列汀、特力列汀、美格列汀和度格列汀，或上述一种DPP-4抑制剂的药学上可接受的盐，或其前药组成。
更优选的DPP-4抑制剂选自组G2，其由利拉利汀、西他列汀、维格列汀、阿格列汀、沙格列汀、特力列汀和度格列汀，或上述一种DPP-4抑制剂的药学上可接受的盐，或其前药组成。
本发明尤其优选的DPP-4抑制剂为利拉利汀。如本文所用的术语“利拉利汀”是指利拉利汀及其药学上可接受的盐，包括其水合物和溶剂合物，及其结晶形式。结晶形式描述于WO 2007/128721中。制备利拉利汀的方法描述于例如专利申请WO 2004/018468和WO 2006/048427中。利拉利汀与结构上相当的DPP-4抑制剂不同，因为其在单一疗法中和/或当其与本发明的第二种以及任选地第三种抗糖尿病药组合使用时，合并了特殊效能和长效作用与有利的药理学特性、受体选择性和有利的副作用性质或产生出乎意料的治疗优势或改善。
为避免任何疑问，上文引用的与具体DPP-4抑制剂相关的前述各文献的公开内容以其全文引入本文作为参考。
在本发明的一个方面中，本发明的药物组合物、方法和用途涉及包含DPP-4抑制剂作为单一活性成分(即同时不存在第二种和第三种抗糖尿病药)的那些组合物，和/或，涉及单独使用DPP-4抑制剂的单一疗法。
在本发明的另一个方面，本发明的药物组合物、组合、方法和用途涉及包含DPP-4抑制剂和第二种抗糖尿病药作为单独活性成分(即不存在第三种抗糖尿病药)的那些组合物或组合，和/或，涉及使用DPP-4抑制剂和第二种抗糖尿病药的双重组合治疗。
在本发明的另一个方面，本发明的药物组合物、组合、方法和用途涉及包含DPP-4抑制剂、第二种和第三种抗糖尿病药的组合物或组合，和/或，涉及使用DPP-4抑制剂、第二种和第三种抗糖尿病药的三重组合治疗。
另外，本发明的DPP-4抑制剂进一步的特征在于：所述DPP-4抑制剂不显著损伤具有慢性肾功能不全(例如轻度、中度或重度肾损伤或末期肾病)的II型糖尿病患者的肾小球和/或肾小管的功能，和/或所述DPP-4抑制剂不需要在具有肾功能损伤(例如轻度、中度或重度肾损伤或末期肾病)的II型糖尿病患者中调整剂量。
所述第二种抗糖尿病药和(若存在的)第三种抗糖尿病药选自组G3，其由双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物，或其药学上可接受的盐组成。在下面公开了关于第二种和/或第三种抗糖尿病药的优选实施方式。
组G3包括双胍。双胍的实例为二甲双胍、苯乙双胍和丁福明。优选的双胍为二甲双胍。DPP-4抑制剂组合双胍，尤其是二甲双胍，可提供更有效的血糖控制和/或可与双胍一起作用以(例如)降低体重，其具有例如通常与II型糖尿病有关的对代谢综合征的总体有益作用。
如本文所用的术语“二甲双胍”是指二甲双胍或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐、二甲双胍(2:1)富马酸盐和二甲双胍(2:1)琥珀酸盐、氢溴酸盐、对氯苯氧基乙酸盐或双羟萘酸盐(embonate)，及其它已知的一元或二元羧酸的二甲双胍盐。本文所用的二甲双胍优选二甲双胍盐酸盐。
G3组包含噻唑烷二酮。噻唑烷二酮(TZD)的实例为吡格列酮和罗格列酮。TZD疗法与体重增加和脂肪再分布相关。此外，TZD引起体液潴留且禁用于充血性心力衰竭患者。以TZD长期治疗还与骨折风险增加相关。DPP-4抑制剂组合噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)可提供更有效的血糖控制和/或可使TZD治疗的副作用降至最小。
如本文所用的术语“吡格列酮”是指吡格列酮，包括其对映异构体、其混合物和其外消旋体，或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐。
如本文所用的术语“罗格列酮”是指罗格列酮，包括其对映异构体、其混合物及其外消旋体，或其药学上可接受的盐，例如马来酸盐。
G3组包含磺酰脲。磺酰脲的实例为格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲、格列本脲、格列派特和格列齐特。优选的磺酰脲为甲苯磺丁脲、格列喹酮、格列本脲和格列美脲，尤其是格列本脲和格列美脲。因为磺酰脲的有效性随治疗过程而耗尽，所以DPP-4抑制剂与磺酰脲的组合就更佳的血糖控制而言可向患者提供额外的益处。另外，以磺酰脲治疗通常使得体重随治疗过程逐渐增加，且DPP-4抑制剂可使磺酰脲的治疗的此副作用降至最小和/或改善代谢综合征。而且，DPP-4抑制剂与磺酰脲的组合可将高血糖症降至最低，而这是磺酰脲的另一不需要的副作用。磺酰脲还可导致较轻微的低血糖症，而该组合还使得磺酰脲的剂量降低。
如本文所用的组“格列本脲”、“格列美脲”、“格列喹酮”、“格列波脲”、“格列齐特”、“格列派特”、“甲苯磺丁脲”和“格列吡嗪”的各术语分别指各活性药物或其药学上可接受的盐。
G3组包含列奈。列奈的实例为那格列奈、瑞格列奈和米格列奈。因为其有效性随治疗过程而耗尽，所以DPP-4抑制剂与美格列奈的组合就更佳的血糖控制而言可向患者提供额外的益处。另外，以美格列奈治疗通常使得体重随治疗过程逐渐增加，且DPP-4可使美格列奈的治疗的此副作用降至最小和/或改善代谢综合征。而且，DPP-4抑制剂与美格列奈的组合可将高血糖症降至最低，而这是美格列奈的另一不需要的副作用。美格列奈还可导致较轻微和低血糖症，而该组合还使得美格列奈的剂量降低。
如本文所用的术语“那格列奈”是指那格列奈，包括其对映异构体、其混合物及其外消旋体，或其药学上可接受的盐和酯。
如本文所用的术语“瑞格列奈”是指瑞格列奈，包括其对映异构体、其混合物及其外消旋体，或其药学上可接受的盐和酯。
G3组包含α-葡萄糖苷酶抑制剂。α-葡萄糖苷酶抑制剂的实例为阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。DPP-4抑制剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂的组合的额外益处可能与例如在较低剂量的各别药物下更有效的血糖控制有关，和/或与降低α-葡萄糖苷酶抑制剂的不需要的肠胃副作用有关。
如本文所用的组“阿卡波糖”、“伏格列波糖”和“米格列醇”的各术语分别指各活性药物或其药学上可接受的盐。
G3组包含GLP-1类似物的抑制剂。GLP-1类似物的实例为艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、塞马鲁肽(semaglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)和利司那肽(lixisenatide)。DPP-4抑制剂和GLP-1类似物的组合可在例如各别药物的较低剂量下实现良好的血糖控制。此外，GLP-1类似物降低体重的能力可与DPP-4抑制剂的性质积极地共同作用。另一个方面，当低剂量的GLP-1类似物组合DPP-4抑制剂时，可减小副作用(例如恶心、胃肠道副作用如呕吐)。
如本文所用的组“艾塞那肽”、“利拉鲁肽”、“他司鲁肽”、“塞马鲁肽”、“阿必鲁肽”和“利司那肽”的各术语分别指各活性药物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式(实施方式E1)中，本发明药物组合物、组合、方法和用途涉及其中DPP-4抑制剂和第二种抗糖尿病药的组合，其优选选自表1的那些组合。
表1
  DPP-4抑制剂   第二种抗糖尿病药
  选自实施方式B   选自组G3
  选自实施方式B   二甲双胍
  选自实施方式B   吡格列酮
  选自实施方式B   罗格列酮
  选自实施方式B   格列本脲
  选自实施方式B   格列美脲
  选自实施方式B   格列喹酮
  选自实施方式B   那格列奈
  选自实施方式B   瑞格列奈
  选自实施方式B   阿卡波糖
  选自实施方式B   伏格列波糖
  选自实施方式B   米格列醇
  选自实施方式B   艾塞那肽
  选自实施方式B   利拉鲁肽
  选自实施方式B   他司鲁肽
  选自实施方式B   塞马鲁肽
  选自实施方式B   阿必鲁肽
  选自实施方式B   利司那肽
  利拉利汀   选自组G3
  利拉利汀   二甲双胍
  利拉利汀   吡格列酮
  利拉利汀   罗格列酮
  利拉利汀   格列本脲
  利拉利汀   格列美脲
  利拉利汀   格列喹酮
  利拉利汀   那格列奈
  利拉利汀   瑞格列奈
  利拉利汀   阿卡波糖
  利拉利汀   伏格列波糖
  利拉利汀   米格列醇
  利拉利汀   艾塞那肽
  利拉利汀   利拉鲁肽
  利拉利汀   他司鲁肽
  利拉利汀   塞马鲁肽
  利拉利汀   阿必鲁肽
  利拉利汀   利司那肽
  西他列汀   选自组G3
  西他列汀   二甲双胍
  西他列汀   吡格列酮
  西他列汀   罗格列酮
  西他列汀   格列本脲
  西他列汀   格列美脲
  西他列汀   格列喹酮
  西他列汀   那格列奈
  西他列汀   瑞格列奈
  西他列汀   阿卡波糖
  西他列汀   伏格列波糖
  西他列汀   米格列醇
  西他列汀   艾塞那肽
  西他列汀   利拉鲁肽
  西他列汀   他司鲁肽
  西他列汀   塞马鲁肽
  西他列汀   阿必鲁肽
  西他列汀   利司那肽
  维格列汀   选自组G3
  维格列汀   二甲双胍
  维格列汀   吡格列酮
  维格列汀   罗格列酮
  维格列汀   格列本脲
  维格列汀   格列美脲
  维格列汀   格列喹酮
  维格列汀   那格列奈
  维格列汀   瑞格列奈
  维格列汀   阿卡波糖
  维格列汀   伏格列波糖
  维格列汀   米格列醇
  维格列汀   艾塞那肽
  维格列汀   利拉鲁肽
  维格列汀   他司鲁肽
  维格列汀   塞马鲁肽
  维格列汀   阿必鲁肽
  维格列汀   利司那肽
  阿格列汀   选自组G3
  阿格列汀   二甲双胍
  阿格列汀   吡格列酮
  阿格列汀   罗格列酮
  阿格列汀   格列本脲
  阿格列汀   格列美脲
  阿格列汀   格列喹酮
  阿格列汀   那格列奈
  阿格列汀   瑞格列奈
  阿格列汀   阿卡波糖
  阿格列汀   伏格列波糖
  阿格列汀   米格列醇
  阿格列汀   艾塞那肽
  阿格列汀   利拉鲁肽
  阿格列汀   他司鲁肽
  阿格列汀   塞马鲁肽
  阿格列汀   阿必鲁肽
  阿格列汀   利司那肽
  沙格列汀   选自组G3
  沙格列汀   二甲双胍
  沙格列汀   吡格列酮
  沙格列汀   罗格列酮
  沙格列汀   格列本脲
  沙格列汀   格列美脲
  沙格列汀   格列喹酮
  沙格列汀   那格列奈
  沙格列汀   瑞格列奈
  沙格列汀   阿卡波糖
  沙格列汀   伏格列波糖
  沙格列汀   米格列醇
  沙格列汀   艾塞那肽
  沙格列汀   利拉鲁肽
  沙格列汀   他司鲁肽
  沙格列汀   塞马鲁肽
  沙格列汀   阿必鲁肽
  沙格列汀   利司那肽
  卡格列汀   选自组G3
  卡格列汀   二甲双胍
  卡格列汀   吡格列酮
  卡格列汀   罗格列酮
  卡格列汀   格列本脲
  卡格列汀   格列美脲
  卡格列汀   格列喹酮
  卡格列汀   那格列奈
  卡格列汀   瑞格列奈
  卡格列汀   阿卡波糖
  卡格列汀   伏格列波糖
  卡格列汀   米格列醇
  卡格列汀   艾塞那肽
  卡格列汀   利拉鲁肽
  卡格列汀   他司鲁肽
  卡格列汀   塞马鲁肽
  卡格列汀   阿必鲁肽
  卡格列汀   利司那肽
  美格列汀   选自组G3
  美格列汀   二甲双胍
  美格列汀   吡格列酮
  美格列汀   罗格列酮
  美格列汀   格列本脲
  美格列汀   格列美脲
  美格列汀   格列喹酮
  美格列汀   那格列奈
  美格列汀   瑞格列奈
  美格列汀   阿卡波糖
  美格列汀   伏格列波糖
  美格列汀   米格列醇
  美格列汀   艾塞那肽
  美格列汀   利拉鲁肽
  美格列汀   他司鲁肽
  美格列汀   塞马鲁肽
  美格列汀   阿必鲁肽
  美格列汀   利司那肽
  度格列汀   选自组G3
  度格列汀   二甲双胍
  度格列汀   吡格列酮
  度格列汀   罗格列酮
  度格列汀   格列本脲
  度格列汀   格列美脲
  度格列汀   格列喹酮
  度格列汀   那格列奈
  度格列汀   瑞格列奈
  度格列汀   阿卡波糖
  度格列汀   伏格列波糖
  度格列汀   米格列醇
  度格列汀   艾塞那肽
  度格列汀   利拉鲁肽
  度格列汀   他司鲁肽
  度格列汀   塞马鲁肽
  度格列汀   阿必鲁肽
  度格列汀   利司那肽
  戈塞列汀   选自组G3
  戈塞列汀   二甲双胍
  戈塞列汀   吡格列酮
  戈塞列汀   罗格列酮
  戈塞列汀   格列本脲
  戈塞列汀   格列美脲
  戈塞列汀   格列喹酮
  戈塞列汀   那格列奈
  戈塞列汀   瑞格列奈
  戈塞列汀   阿卡波糖
  戈塞列汀   伏格列波糖
  戈塞列汀   米格列醇
  戈塞列汀   艾塞那肽
  戈塞列汀   利拉鲁肽
  戈塞列汀   他司鲁肽
  戈塞列汀   塞马鲁肽
  戈塞列汀   阿必鲁肽
  戈塞列汀   利司那肽
  特力列汀   选自组G3
  特力列汀   二甲双胍
  特力列汀   吡格列酮
  特力列汀   罗格列酮
  特力列汀   格列本脲
  特力列汀   格列美脲
  特力列汀   格列喹酮
  特力列汀   那格列奈
  特力列汀   瑞格列奈
  特力列汀   阿卡波糖
  特力列汀   伏格列波糖
  特力列汀   米格列醇
  特力列汀   艾塞那肽
  特力列汀   利拉鲁肽
  特力列汀   他司鲁肽
  特力列汀   塞马鲁肽
  特力列汀   阿必鲁肽
  特力列汀   利司那肽
在具体实施方式(实施方式E2)中，本发明药物组合物、组合、方法和用途涉及其中DPP-4抑制剂为利拉利汀的那些组合。根据实施方式E2，所述第二种抗糖尿病药优选选自表2。
表2
  实施方式   第二种抗糖尿病药
  E2.1   选自组G3
  E2.2   二甲双胍
  E2.3   吡格列酮
  E2.4   罗格列酮
  E2.5   格列本脲
  E2.6   格列美脲
  E2.7   格列喹酮
  E2.8   那格列奈
  E2.9   瑞格列奈
  E2.10   阿卡波糖
  E2.11   伏格列波糖
  E2.12   米格列醇
  E2.13   艾塞那肽
  E2.14   利拉鲁肽
  E2.15   他司鲁肽
  E2.16   塞马鲁肽
  E2.17   阿必鲁肽
  E2.18   利司那肽
  E2.19   胰岛素或胰岛素类似物
  E2.20   GLP-1或GLP-1类似物
与单独使用DPP-4抑制剂或第二种或第三种抗糖尿病药的单一疗法(例如二甲双胍单一疗法)或使用第二种和第三种抗糖尿病药的双重疗法相比，DPP-4抑制剂与第二种以及任选地第三种抗糖尿病药的组合可改善血糖控制，尤其在本文所述患者中的血糖控制。此外，与使用DPP-4抑制剂和第二种或第三种抗糖尿病药之一或使用第二种和第三种抗糖尿病药的组合疗法相比，本发明的DPP-4抑制剂和第二种和第三种抗糖尿病药的三重组合可改善血糖控制，尤其在本文所述患者中的血糖控制。血糖控制改善定义为血糖降低增加和HbA1c减少增加。对于患者(尤其本文所述的患者)中的单一疗法，通过给药高于特定最高剂量的药物不能进一步显著地改善血糖控制。此外，鉴于潜在的副作用，可能不希望长期使用最高剂量治疗。因此，通过使用DPP-4抑制剂或第二种或第三种抗糖尿病药之一的单一疗法不能在所有患者中达到令人满意的血糖控制。当单一疗法不能取得完全血糖控制时，可能需要双重疗法。甚至仅使用两种选自DPP-4抑制剂和第二种和第三种抗糖尿病药的药物的组合疗法还不能在所有患者中产生完全血糖控制和/或长期产生完全血糖控制。当双重疗法不能取得完全血糖控制时，可能需要三重疗法。在这些血糖控制仍不足的患者中，糖尿病可能继续进展且可能出现与糖尿病有关的并发症，例如大血管并发症。与单一疗法或分别使用一种或两种组合伴用药物(combination partner)的双重疗法相比，本发明的药物组合物或组合以及本发明的方法使更多患者的HbA1c值降低至所需目标范围，例如<7%且优选<6.5%，且治疗性处理时间更长，例如在双重或三重组合治疗的情况下。
此外，本发明DPP-4抑制剂和第二种以及任选地第三种治疗剂的组合允许降低DPP-4抑制剂或第二种或第三种抗糖尿病药或甚至两种或三种活性成分的剂量。剂量降低对患者有益，否则其可能遭受使用较高剂量的一种或多种活性成分的疗法的副作用、尤其是第二种和/或第三种抗糖尿病药引起的副作用。因此，本发明的药物组合以及本发明的方法可显示较少副作用，因此使疗法更耐受且改善患者对治疗的顺应性。
本发明的DPP-4抑制剂可(通过升高活性GLP-1的含量)降低患者中高血糖素的分泌。因此，这将限制肝葡萄糖的生成。另外，通过DPP-4抑制剂产生的GLP-1含量的活性升高将对β细胞再生和新生具有有益作用。DPP-4抑制剂的所有这些特征可使本发明的药物组合物或组合或方法十分有用和在治疗上相关。
当本发明提及需要治疗或预防的患者时，其主要指人的治疗和预防，但药物组合物还可相应用于哺乳动物的兽医学中。在本发明范围中，成人患者优选年龄为18岁或以上的人。同样在本发明范围中，患者为青少年，即年龄为10至小于18岁、优选年龄为13至小于18岁的人。
在一个实施方式中，需要本文所述的治疗或预防的患者可以通过确定他们是否在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异(例如多态性)和/或他们是否在一个或多个选自TCF7L2、KCNJ11、PPARG和GLP1R的基因中具有变异(例如多态性)，尤其是确定他们是否具有本文所述的TCF7L2风险基因型。
在另一个实施方式中，需要本文所述的治疗或预防的患者可以通过确定他们是否具有各自的野生基因型，尤其是确定他们是否具有本文所述的TCF7L2野生基因型。
需要本文所述的治疗或预防的患者的具体亚群，是指在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，尤其是选自rs7903146、rs12255372和rs10885406，尤其是rs7903146的SNP的那些患者，更具体地，指携带TCF7L2的至少一个T等位基因SNP rs7903146，即所述CT基因型或TT基因型的那些患者。
需要本文所述的治疗或预防的患者另一具体亚群，是指携带TCF7L2rs7903146CC野生基因型的那些患者。
因此，在本发明的一个方面中，本发明的治疗或预防适合需要该治疗或预防的那些患者，所述患者被诊断为在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异(例如多态性)和/或在一个或多个选自TCF7L2、KCNJ11、PPARG和GLP1R的基因中具有变异(例如SNP)，尤其具有本文所述的TCF7L2风险基因型。
在本发明的另一个方面中，本发明的治疗或预防尤其适合需要该治疗或预防的那些患者，所述患者被诊断为具有本文所述的TCF7L2野生基因型。
在本发明的有关小方面中，本发明的治疗或预防适合需要该治疗或预防的那些患者，所述患者被诊断为在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如至少一个选自rs7903146、rs12255372和rs10885406，例如rs7903146的SNP，具体地，携带至少一个rs7903146的T等位基因(即CT或TT基因型)，其中，更具体地，携带一个rs7903146的T等位基因(即CT风险基因型)或，次之，携带两个rs7903146的T等位基因(即TT高风险基因型)。
在本发明的另一个小方面中，本发明的治疗或预防尤其有利于需要该治疗或预防的那些患者，所述患者被诊断携带两个野生型TCF7L2的rs7903146的C等位基因(即CC基因型)。
在本发明的一个实施方式中，本发明的治疗或预防适于需要该治疗或预防的患者，这些患者经诊断具有一种或多种选自以下的病症：超重和肥胖症，尤其是I级肥胖症、II级肥胖症、III级肥胖症、内脏肥胖症和腹部肥胖症。此外，本发明的治疗或预防有利地适于禁忌体重增加的患者。例如由于给药第二种和/或第三种抗糖尿病药，疗法的任何增加体重的效应可能因此而减弱或甚至消除。
在本发明的另一个实施方式中，本发明的药物组合物或组合显示极佳的血糖控制有效性，尤其是在降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白(HbA1c)方面。通过给药本发明的药物组合物或组合，可达到的HbA1c降低大于或等于优选1.0%，更优选大于或等于2.0%，甚至更优选大于或等于3.0%，且降低尤其在1.0%至3.0%的范围内。
此外，本发明的方法和/或用途可用于显示一种、两种或多种如下病症的患者：
(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL或大于100mg/dL，尤其是大于125mg/dL；
(b)餐后血浆葡萄糖大于或等于140mg/dL；
(c)HbA1c值大于或等于6.5%，尤其是大于或等于7.0%，尤其是大于或等于7.5%，甚至更尤其是大于或等于8.0%。
本发明还公开药物组合物或组合在用于改善患II型糖尿病或显示前期糖尿病的第一病征的患者的血糖控制中的用途。因此，本发明还包括糖尿病预防。因此，若在上述一种前期糖尿病病征出现后立即使用本发明的药物组合物或组合以改善血糖控制，则可延迟或预防显性II型糖尿病发作。
此外，本发明的药物组合物或组合尤其适于治疗具有胰岛素依赖性的患者，即正在或将要经胰岛素或胰岛素衍生物或胰岛素替代物或包含胰岛素或其衍生物或替代物的制剂治疗或需要该治疗的患者。这些患者包括II型糖尿病患者和I型糖尿病患者。
因此，根据本发明的一个实施方式，提供在需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血色素HbA1c的方法，所述患者经诊断患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗、代谢综合征和/或II型或I型糖尿病，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。
根据本发明的另一个实施方式，提供作为饮食和运动的辅助手段的改善II型糖尿病患者、尤其成人患者的血糖控制的方法。
此外，在本发明的具体实施方式中，本发明的治疗或预防方法和/或用途适于在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异(例如多态性)的那些患者和/或在一个或多个选自TCF7L2、KCNJ11、PPARG和GLP1R的基因中具有变异(例如多态性)的患者。
在上下文中，上下文所述的患者的亚群是指TCF7L2风险基因型患者，例如指在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，尤其是至少一个选自rs7903146、rs12255372和rs10885406，尤其是rs7903146的SNP的那些患者。更具体地，携带TCF7L2的至少一个T等位基因SNPrs7903146，即所述CT基因型或TT基因型的那些患者，尤其是携带TCF7L2的两个T等位基因SNP rs7903146，即所述TT基因型的患者，对胰腺β细胞中TCF7L2表达升高、胰岛素分泌异常、肠降血糖素作用、肝葡萄糖生成速度加快和/或糖尿病具有更强敏感性。所述rs7903146 TCF7L2的T等位基因与肠降血糖素激素的促胰岛素作用异常、降低血浆胰岛素和高血糖素的24小时概况、以及增加肝葡萄糖产生有关。
因此，本发明还包括本发明的化合物、药物组合物或组合，其用于在以下患者中治疗和/或预防本文提及的那些疾病、障碍或病症：在编码TCF7L2的基因具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，尤其是至少一个选自rs7903146、rs12255372和rs10885406，尤其是rs7903146的SNP的患者；更具体地，携带TCF7L2的至少一个T等位基因SNP rs7903146，即所述CT基因型或TT基因型的那些患者，尤其是携带TCF7L2的一个T等位基因SNPrs7903146，即所述CT基因型的那些患者，或者携带TCF7L2的两个T等位基因SNP rs7903146，即所述TT基因型的患者。
本文所述的TCF7L2风险基因型患者包括(但不限于)高加索人、北欧人，东亚人，印度人和/或非洲后裔的患者。
本发明还包括在需要的患者中应用本发明的治疗和/或预防方法或用途，所述方法或用途包括确定所述患者是否在一个或多个选自TCF7L2、KCNJ11、PPARG和GLP1R的基因中具有变异(例如多态性)，尤其确定所述患者是否具有本文所述的TCF7L2风险基因型的步骤。
所述确定或诊断所述患者是否在一个或多个选自TCF7L2、KCNJ11、PPARG和GLP1R的基因中具有变异(例如多态性)，尤其是所述患者是否具有本文所述的TCF7L2风险基因型，或者所述患者是否具有野生基因型，尤其是所述患者是否具有本文所述的TCF7L2野生基因型，可以用于在上下文所述的治疗和/或预防方法或用途(例如治疗糖尿病或改善血糖控制)中确定患者对使用DPP-4抑制剂(或使用本文定义的DPP-4抑制剂与第二种和/或第三种抗糖尿病药的组合)的治疗具有的有利治疗和/或预防响应的可能性(例如，可能性增加、降低，或无可能性)，因此鉴定对该治疗敏感的受试者。
因此，进一步地，在本发明的另一个实施方式中，提供在受试者(尤其是糖尿病患者)中确定对给药药学上可接受量的DPP-4抑制剂(或本文所述的DPP-4抑制剂与第二种和/或第三种抗糖尿病药的组合)的有利响应的可能性(例如，增加、降低，或无可能性)的概率的方法，所述方法包括确定所述受试者是否在一个或多个选自TCF7L2、KCNJ11、PPARG和GLP1R的基因中具有变异(例如多态性)，尤其是所述受试者是否具有本文所述的TCF7L2风险基因型，或者确定所述受试者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是测试所述受试者是否具有所述TCF7L2 rs7903146CC野生基因型的步骤。
根据本发明的另一具体实施方式，本发明提供本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物或组合，其用于上下文所述的治疗或预防方法(尤其用于治疗或预防II型糖尿病和/或肥胖症)，所述方法包括：
(i)鉴定对该治疗或预防方法敏感的受试者，所述鉴定包括测试所述受试者是否在一个或多个选自TCF7L2、KCNJ11、PPARG和GLP1R的基因中具有变异(例如多态性)，尤其是所述受试者是否具有任一本文所述的TCF7L2风险基因型，更具体地为他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，尤其是至少一个选自rs7903146、rs12255372和rs10885406，尤其是rs7903146的SNP，例如所述受试者是否携带TCF7L2的至少一个T等位基因SNP rs7903146，例如所述受试者是否具有CT基因型(即所述患者是否携带TCF7L2的两个T等位基因SNP rs7903146)或所述受试者是否具有TT基因型(即所述患者是否携带TCF7L2的两个T等位基因SNP rs7903146)，或者测试所述受试者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是所述受试者是否具有TCF7L2 rs7903146CC野生基因型；并因此确定用DPP-4抑制剂、药物组合物或组合治疗性或预防性治疗所述受试者产生的有利响应(例如HbA1c中的有利变化)的可能性的概率；
和
(ii)向所述受试者给药有效量的所述DPP-4抑制剂、药物组合物或组合，其中所述受试者确定为具有因用DPP-4抑制剂、药物组合物或组合治疗性或预防性治疗所述受试者产生的有利响应(例如HbA1c中的有利变化)的可能性的高概率。
本发明还提供在需要的患者中应用的本发明的治疗和/或预防方法或用途，所述方法或用途包括以下步骤：
-获得并分析来自具有II型糖尿病的个体的核酸样品，
-确定用DPP-4抑制剂(优选利拉利汀)，或所述DPP-4抑制剂与一种或多种其它活性物质(例如抗糖尿病药)的组合治疗的有效性和/或，任选地，其有利响应(例如在提供血糖控制方面，例如HbA1c中的有利变化)的可能性的概率，包括在患者的样品中检测在TCF7L2基因的rs7903146中的任一TT或CT或CC等位基因基因型，
其中所述TT、CT或CC基因型的存在预示对所述治疗的有效性，和/或，任选地，
其中所述TT基因型的存在预示对治疗的有利响应的可能性降低和/或所述CC基因型的存在预示对治疗的有利响应的可能性升高，并且
-向所述个体给药治疗有效量的所述DPP-4抑制剂(优选利拉利汀)，或者所述DPP-4抑制剂与一种或多种其它活性物质(例如抗糖尿病药)的组合。
还发现，通过使用本发明的药物组合物或组合，可以达到血糖控制的改善，甚至在尤其是尽管使用第二种或第三种抗糖尿病药或第二种与第三种抗糖尿病药的组合疗法但血糖控制仍不足的那些患者中达到，例如尽管使用最大耐受剂量的二甲双胍、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)或磺酰脲的口服单一疗法，或最大耐受剂量的二甲双胍与噻唑烷二酮(例如吡格列酮)的组合、二甲双胍与磺酰脲的组合、或者噻唑烷二酮(例如吡格列酮)与磺酰脲的组合而血糖控制仍不足的那些患者。
还发现，通过使用本发明的组合，可以达到血糖控制的改善，甚至在尤其是尽管使用DPP-4抑制剂或DPP-4抑制剂与第二种或第三种抗糖尿病药的组合疗法但血糖控制仍不足的那些患者中达到，例如尽管使用最大耐受剂量的DPP-4抑制剂口服单一疗法，或最大耐受剂量的DPP-4抑制剂与第二种或第三种抗糖尿病药的双重组合而血糖控制仍不足的那些患者。
二甲双胍的最大耐受剂量为例如2000mg/天，1500mg/天(例如在亚洲国家)或850mg，每天三次或任意同等剂量。
因此，本发明的方法和/或用途在显示一种、两种或多种如下病症的那些患者中应用：
(a)单独使用饮食和运动疗法但血糖控制仍不足；
(b)尽管使用二甲双胍、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)、磺酰脲、GLP-1或GLP-1类似物，或胰岛素或胰岛素类似物的单一疗法，尤其尽管以最大耐受剂量的二甲双胍、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)或磺酰脲的口服单一疗法但血糖控制仍不足；
(c)尽管使用两种选自二甲双胍、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)、磺酰脲、GLP-1或GLP-1类似物，以及胰岛素或胰岛素类似物的药物，例如尽管使用选自二甲双胍/吡格列酮、二甲双胍/磺酰脲、二甲双胍/胰岛素、磺酰脲/吡格列酮、磺酰脲/胰岛素以及吡格列酮/胰岛素的双重组合的组合疗法但血糖控制仍不足；
本发明的双重或三重组合方法和/或用途还在分别显示如下病症(d)或(e)的那些患者中应用：
(d)尽管使用DPP-4抑制剂的口服单一疗法，尤其尽管以最大耐受剂量的DPP-4抑制剂的口服单一疗法但血糖控制仍不足；
(e)尽管使用DPP-4抑制剂与第二种或第三种抗糖尿病药(口服)组合治疗，尤其尽管以至少一种所述伴用组合药物的最大耐受剂量使用口服双重疗法但血糖控制仍不足。
在本发明的一个实施方式中，药物组合物或组合适于治疗经诊断患有一种或多种如下病症的患者：
-胰岛素抵抗，
-高胰岛素血症，
-前期糖尿病，
-II型糖尿病，尤其晚期II型糖尿病，
-I型糖尿病。
此外，本发明的药物组合物或组合尤其适于治疗经诊断患有一种或多种如下病症的患者：
(a)肥胖症(包括I级、II级和/或III级肥胖症)、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，
(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL，
(c)女性患者HDL-胆固醇血液含量<40mg/dL和男性患者<50mg/dL，
(d)收缩压≥130mm Hg且舒张压≥85mm Hg，
(e)空腹血糖含量≥110mg/dL或≥100mg/dL。
认为经诊断患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征的患者遭受心血管疾病(例如心肌梗塞、冠心病、心脏功能不全、血栓栓塞事件)形成的风险增加。本发明的血糖控制可使得心血管风险降低。
此外，本发明的药物组合物和方法尤其适于治疗器官移植后的患者，尤其诊断具有一种或多种以下情形的患者：
(a)年龄较高，尤其是高于50岁，
(b)男性性别，
(c)超重、肥胖症(包括I级、II级和/或III级肥胖症)、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，
(d)移植前糖尿病，
(e)免疫抑制疗法。
本发明的药物组合物或组合，尤其归因于其中的DPP-4抑制剂，显示良好的安全性状况。因此，本发明的治疗或预防可能用于禁忌使用另一抗糖尿病药(例如二甲双胍)的单一疗法和/或对治疗剂量的这些药物不耐受的患者。本发明的治疗或预防尤其对显示一种或多种如下病症或具有风险增加的一种或多种如下病症的患者可能有利：肾功能不全或肾病、心脏病、心力衰竭、肝病、肺病、乳酸性酸中毒的分解代谢状态(catabolytic state)和/或危险、或怀孕期或哺乳期女性患者。
此外，可发现给药本发明的药物组合物或组合无低血糖症风险或低血糖症风险低。因此，本发明的治疗或预防还对显示低血糖症或患低血糖症的风险增加的患者有利。
本发明的药物组合物或组合尤其适于在II型糖尿病患者中长期治疗或预防上下文所述的疾病和/或病症，尤其适于其长期血糖控制。
如上下文所用的术语“长期”表示对患者的治疗或向患者给药的时间长于12周，优选长于25周，甚至更优选长于1年。
因此，本发明的一个具体实施方式提供改善(尤其是长期改善)II型糖尿病患者、尤其是晚期II型糖尿病患者、尤其是还经诊断患有超重、肥胖症(包括I级、II级和/或III级肥胖症)、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症的患者的血糖控制的治疗方法(优选口服疗法)。
当DPP-4抑制剂和第二种以及任选地第三种抗糖尿病药一起给药(例如以单个制剂或以两个或三个独立的制剂同时给药)时和/或当其交替给药(例如以两个或三个独立的制剂依次给药)时，均观察到上述作用。
在本发明内，应当理解组合或组合的用途认为是分别(separate)、依次(sequential)、同时(simultaneous)、并行(concurrent)、按时间顺序交叉(chronologically staggered)或交替(alternate)地给药成分。应当理解所述DPP-4抑制剂和所述其它活性物质可在单一剂型或分别在不同剂型中给药。
在本文中，本发明含义内的“组合”或“组合的”还包括(但不限于)固定和非固定的形式和用途。
应当理解，欲向患者给药且在本发明治疗或预防中需要使用的本发明的药物组合物的量将随给药途径、需要治疗或预防的病症的性质和严重程度、患者年龄、体重和身体状况、伴用药物而变化，且最终将由主治医生决定。然而，一般而言，药物组合物、组合或剂型中所包括的本发明DPP-4抑制剂以及任选地第二种和/或任选地第三种抗糖尿病药的量足以在给药时改善待治疗患者的血糖控制。
公开了本发明的药物组合物和本发明的方法和用途中欲采用的DPP-4抑制剂、第二种和/或第三种抗糖尿病药的量的以下优选范围。这些范围是指就成人患者(尤其例如体重为约70kg的人)而言每天给药的量且可根据每天给药2、3、4次或4次以上及其它给药途径和患者年龄相应加以调整。剂量和量的范围针对各别活性部分计算。本发明的组合疗法中所使用的各别DPP-4抑制剂，和/或各别第二种和/或第三种抗糖尿病药的剂量宜低于单一疗法或常规疗法中所使用的剂量，从而避免那些药物用作单一疗法时引起的可能的毒性和不良副作用。
在本发明范围内，药物组合物或组合优选口服给药。其它给药形式也可能且描述于下文中。一种或多种包含DPP-4抑制剂和/或第二种和/或第三种抗糖尿病药的剂型优选为口服剂型或一般熟知的剂型。
一般而言，本发明的组合、组合方法和组合用途的DPP-4抑制剂的量优选在一般针对使用该DPP-4抑制剂的单一疗法推荐的量的1/5至1/1范围内。
口服给药时，利拉利汀的优选剂量范围为每天0.5mg至10mg，优选每天2.5mg至10mg，最优选每天1mg至5mg。药物组合物中的量的优选范围为0.5至10mg，尤其是1至5mg。具体剂量规格的实例为1、2.5、5或10mg。活性成分的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。合适的利拉利汀制剂可为申请WO 2007/128724中所公开的那些制剂，将该申请的公开内容全文引入本文作为参考。
利拉利汀/二甲双胍IR(快速释放)的双重固定剂量复方(片剂)的典型剂量规格为2.5/500mg、2.5/850mg和2.5/1000mg，其可每天给药1-3次，尤其是每天两次。
利拉利汀/二甲双胍XR(延长释放)的双重固定剂量复方(片剂)的典型剂量规格为5/500mg、5/1000mg和5/1500mg，其可每天给药1-2次，尤其是每天一次，优选在晚间伴餐服用，或者2.5/500mg、2.5/750mg和2.5/1000mg，其可每天给药1-2次，优选每天一次两片，优选在晚间伴餐服用
口服给药时，西他列汀的优选剂量范围为每天10至200mg，尤其是每天25至150mg。西他列汀的推荐剂量以活性部分(游离碱无水物)计算为每天一次100mg或每天两次50mg。药物组合物中的量的优选范围为10至150mg，尤其是25至100mg。实例为25、50、75或100mg。活性成分的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。可相应计算西他列汀的盐、尤其是磷酸盐单水合物的等效量。肾衰竭患者优选使用调整剂量的西他列汀，例如25和50mg。
口服给药时，维格列汀的优选剂量范围为每天10至150mg，尤其是每天25至150mg、25至100mg、或25至50mg、或50至100mg。例如，维格列汀的每天给药为50或100mg。药物组合物中的量的优选范围为10至150mg，尤其是25至100mg。实例为25、50、75或100mg。活性成分的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
口服给药时，阿格列汀的优选剂量范围为每天5至250mg，尤其是每天10至150mg。药物组合物中的量的优选范围为5至150mg，尤其是10至100mg。实例为10、12.5、20、25、50、75和100mg。活性成分的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
口服给药时，沙格列汀的优选剂量范围为每天2.5至100mg，尤其是每天2.5至50mg。药物组合物中的量的优选范围为2.5至100mg，尤其是2.5至50mg。实例为2.5、5、10、15、20、30、40、50和100mg。活性成分的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
口服给药时，度格列汀的优选剂量范围为每天50至400mg，尤其是每天100至400mg。药物组合物中的量的优选范围为50至400mg。实例为50、100、200、300和400mg。活性成分的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
本发明DPP-4抑制剂的具体实施方式涉及口服给药的那些DPP-4抑制剂，其在低剂量水平为治疗有效的，例如在每患者每天<100mg或<70mg，优选<50mg，更优选<30mg或<20mg，甚至更优选1mg至10mg (需要时，分为1至4个单一剂量，优选1或2个单一剂量，其可为相同大小)，尤其是1mg至5mg(更具体为5mg)的剂量水平，优选地，每天一次口服给药，更优选地在一天中任何时候，伴随或不伴随食物给药。因此，例如，在一天中任何时候，伴随或不伴随食物给药，日口服剂量5mg的BI 1356可以以每天一次给药方案给药(即5mg BI 1356，每天一次)或以每天两次给药方案给药(即2.5mg BI 1356，每天两次)。
一般而言，本发明的组合、组合方法和组合用途中的第二种和/或第三种抗糖尿病药的量优选在一般针对使用该抗糖尿病药的单一疗法推荐的量的1/5至1/1范围内。使用低于单一疗法的剂量的各别第二种和/或第三种抗糖尿病药可使那些药物用作单一疗法时可能引起的毒性和不良副作用得以避免或最小化。
口服给药时，二甲双胍的优选剂量范围为每天250至3000mg，尤其是每天500至2000mg。药物组合物中的量的优选范围相应为250至1000mg，尤其是500至1000mg或250至850mg。实例为500、750、850或1000mg。这些量的给药优选为每天一次、每天两次或每天三次。例如，500、750和850mg的量优选需要每天一次、每天两次或每天三次给药，且1000mg的量优选需要每天一次或每天两次给药。某些控释或持续释放制剂允许每天一次给药。二甲双胍可例如呈以商标GLUCOPHAGETM、GLUCOPHAGE-DTM或GLUCOPHAGE-XRTM的市售形式给药。
口服给药时，吡格列酮的优选剂量范围为每天5至50mg。药物组合物中的量的优选范围相应分别为5至50mg、10至45mg和15至45mg。实例为15、30或45mg。这些量的给药优选为每天一次或每天两次，尤其为每天一次。吡格列酮可呈以例如商标ACTOSTM的市售形式给药。
口服给药时，罗格列酮的优选剂量范围为每天1mg至10mg。药物组合物中的量的优选范围为1至10mg、2至8mg、4至8mg和1至4mg。实例为1、2、4或8mg。这些量的给药优选为每天一次或每天两次。剂量优选应每天不超过8mg。罗格列酮可呈以例如商标AVANDIATM的市售形式给药。
口服给药时，噻唑烷二酮(除如上文所述的吡格列酮或罗格列酮以外)的优选剂量范围为每天2至100mg。每天给药一次、两次或三次的药物组合物的量的优选范围分别为2至100mg、1至50mg和1至33mg。
口服给药时，格列本脲的优选剂量范围为每天0.5至15mg，尤其是每天1至10mg。药物组合物中的量的优选范围为0.5至5mg，尤其是1至4mg。实例为1.0、1.75和3.5mg。这些量的给药优选为每天一次、每天两次或每天三次。格列本脲可呈以例如商标EUGLUCONTM的市售形式给药。
口服给药时，格列美脲的优选剂量范围为每天0.5至10mg，尤其是每天1至6mg。药物组合物中的量的优选范围为0.5至10mg，尤其是1至6mg。实例为1、2、3、4和6mg。这些量的给药优选为每天一次、每天两次或每天三次，优选每天一次。格列美脲可呈以例如商标AMARYLTM的市售形式给药。
口服给药时，格列喹酮的优选剂量范围为每天5至150mg，尤其是每天15至120mg。药物组合物中的量的优选范围为5至120mg，尤其是5至30mg。实例为10、20、30mg。这些量的给药优选为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。格列喹酮可呈以例如商标GLURENORMTM的市售形式给药。
口服给药时，格列波脲的优选剂量范围为每天5至75mg。药物组合物中的量的优选范围为5至75mg，尤其是10至50mg。这些量的给药优选为每天一次、每天两次或每天三次。
口服给药时，格列齐特的优选剂量范围为每天20至300mg，尤其是每天40至240mg。药物组合物中的量的优选范围为20至240mg，尤其是20至80mg。实例为20、30、40和50mg。这些量的给药优选为每天一次、每天两次或每天三次。
口服给药时，格列派特的优选剂量范围为每天1至20mg，尤其是每天1至16mg。药物组合物中的量的优选范围为1至8mg，尤其是1至4mg。这些量的给药优选为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。
口服给药时，甲苯磺丁脲的优选剂量范围为每天100至3000mg，优选每天500至2000mg。药物组合物中的量的优选范围为100至1000mg。这些量的给药优选为每天一次或每天两次。
口服给药时，格列吡嗪的优选剂量范围为每天1至50mg，尤其是每天2.5至40mg。每天给药一次、两次或三次的药物组合物的量的优选范围分别为1至50mg、0.5至25mg和0.3至17mg。
口服给药时，那格列奈的优选剂量范围为每天30至500mg，尤其是每天60至360mg。药物组合物中的量的优选范围为30至120mg。实例为30、60和120mg。这些量的给药优选为每天一次、每天两次或每天三次。那格列奈可呈以例如商标STARLIXTM的市售形式给药。
口服给药时，瑞格列奈的优选剂量范围为每天0.1至16mg，尤其是每天0.5至6mg。药物组合物中的量的优选范围为0.5至4mg。实例为0.5、1、2或4mg。这些量的给药优选为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。瑞格列奈可呈以例如商标NOVONORMTM的市售形式给药。
口服给药时，阿卡波糖的优选剂量范围为每天50至1000mg，尤其是每天50至600mg。药物组合物中的量的优选范围为50至150mg。实例为50和100mg。这些量的给药优选为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。阿卡波糖可呈以例如商标GlucobayTM的市售形式给药。
口服给药时，伏格列波糖的优选剂量范围为每天100至1000mg，尤其是每天200至600mg。药物组合物中的量的优选范围为50至300mg。实例为50、100、150、200和300mg。这些量的给药优选为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。伏格列波糖可呈以例如商标BasenTM或VoglisanTM的市售形式给药。
口服给药时，米格列醇的优选剂量范围为每天25至500mg，尤其是每天25至300mg。药物组合物中的量的优选范围为25至100mg。实例为25、50和100mg。这些量的给药优选为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。米格列醇可呈以例如商标GlysetTM的市售形式给药。
GLP-1类似物(尤其艾塞那肽)的优选剂量范围为每天5至30μg，尤其每天5至20μg。药物组合物中的量的优选范围为5至10μg。实例为5和10μg。这些量的给药优选为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次皮下注射。艾塞那肽可呈以例如商标ByettaTM的市售形式给药。长效制剂(优选用于每周一次皮下注射)包含0.1至3.0mg、优选0.5至2.0mg的量的艾塞那肽。实例为0.8mg和2.0mg。艾塞那肽长效制剂的实例为Byetta LARTM。
利拉鲁肽的优选剂量范围为每天0.5至3mg，尤其是每天0.5至2mg。药物组合物中的量的优选范围为0.5至2mg。实例为0.6、1.2和1.8mg。这些量的给药优选为每天一次或每天两次皮下注射。
本发明的药物组合物和本发明的方法和用途中的DPP-4抑制剂和第二种和/或第三种治疗剂的量对应于上文提供的各别剂量范围。例如，本发明的药物组合物、组合、方法和用途中的优选剂量范围为0.5至10mg (尤其是1至5mg，尤其是2.5mg或5mg)的量的利拉利汀和/或，任选地，250至1000mg(尤其是500mg、850mg或1000mg)的量的二甲双胍。优选每天口服给药一次或两次。
在本发明组合方法和组合的用途中，所述DPP-4抑制剂和所述第二种和/或第三种治疗剂组合给药，包括(但不限于)所述活性成分同时给药，即同时或基本上同时，或所述活性成分交替给药，即给药第一种或两种活性成分且在一段时间后给药其它两种或一种活性成分，即三种活性成分中至少两种依次给药。所述一段时间可为30分钟至12小时。组合或交替给药可每天一次、两次、三次或四次，优选每天一次或两次。
关于DPP-4抑制剂和第二种和/或第三种抗糖尿病药的给药，所有三种活性成分可存在于单一剂型中，例如一个片剂或胶囊中，或一种或两种活性成分可存在于独立的剂型中，例如两个不同或相同剂型中。
关于交替给药，一或两种活性成分存在于独立的剂型中，例如两个不同或相同剂型中。
因此，本发明的药物组合可以以单一剂型存在，其包含DPP-4抑制剂和第二种以及任选地第三种抗糖尿病药。或者，本发明的药物组合可以以两个独立的剂型存在，其中一个剂型包含DPP-4抑制剂且另一剂型包含第二种加任选地第三种抗糖尿病药，或在三重组合的情况下，一个剂型包含DPP-4抑制剂加第二种或第三种抗糖尿病药中的一种且另一剂型分别包含第三种或第二种抗糖尿病药。或者，在三重组合的情况下，本发明药物组合可以以三个独立的剂型存在，其中一个剂型包含DPP-4抑制剂且第二个剂型包含第二种抗糖尿病药且第三个剂型包含第三种抗糖尿病药。或者，在双重组合的情况下，本发明药物组合可以以两个独立的剂型存在，其中一个剂型包含DPP-4抑制剂且第二个剂型包含第二种抗糖尿病药。
可能出现一种活性成分必须比另一活性成分(例如需要每天一次给药)更频繁给药(例如每天两次)的状况。因此，“组合给药”还包括首先组合给药所有活性成分，且一段时间后再仅给药一种活性成分的给药方案，反之亦然。
因此，本发明还包括呈独立的剂型的药物组合，其中一个剂型包含DPP-4抑制剂和第二种和/或任选地第三种治疗剂，且另一剂型仅包含第二种和/或任选地第三种治疗剂。
因此，本发明还包括用于分别、依次、同时、并行、交替或按时间顺序交叉使用活性成分或组分的药物组合物或组合。
呈各别或多个剂型、优选呈试剂盒的药物组合物适用于组合疗法中，以灵活地满足患者的各别治疗需要。
根据第一个实施方式，试剂盒包含：
(a)第一容器，其含有包含DPP-4抑制剂和至少一种药学上可接受的载体的剂型，和
(b)第二容器，其含有包含第二种抗糖尿病药和至少一种药学上可接受的载体的剂型，以及任选地
(c)第三容器，其含有包含第三种抗糖尿病药和至少一种药学上可接受的载体的剂型。
根据第二个实施方式，试剂盒包含：
(a)第一容器，其含有包含DPP-4抑制剂和第二种或第三种抗糖尿病药和至少一种药学上可接受的载体的剂型，和
(b)第二容器，其含有包含第三种或第二种抗糖尿病药和至少一种药学上可接受的载体的剂型。
根据第三个实施方式，试剂盒包含：
(a)第一容器，其含有包含DPP-4抑制剂和至少一种药学上可接受的载体的剂型，和
(b)第二容器，其含有包含第二种和第三种抗糖尿病药和至少一种药学上可接受的载体的剂型。
本发明的另一个方面为一种制品，其包含本发明的呈独立的剂型的药物组合和标签或药品说明书，该标签或药品说明书包含独立的剂型以组合给药的说明。
根据第一个实施方式，制品包含(a)包含本发明DPP-4抑制剂的药物组合物；和(b)标签或药品说明书，其包括所述药物可以或将以组合给药的说明，例如与包含本发明的第二种抗糖尿病药的药物组合，或与包含本发明的第二种抗糖尿病药和第三种抗糖尿病药的固定或自由组合(例如药物)组合。
根据第二个实施方式，制品包含(a)包含本发明的第二种抗糖尿病药和(b)标签或药品说明书，其包括所述药物可以或将以组合给药的说明，例如与包含本发明的DPP-4抑制剂的药物组合，或与包含本发明的DPP-4抑制剂和第三种抗糖尿病药的固定或自由组合(例如药物)组合。
根据第三个实施方式，制品包含(a)包含本发明DPP-4抑制剂和第二种抗糖尿病药的药物组合物和(b)标签或药品说明书，其包括所述药物可以或将以组合给药的说明，例如与包含本发明第三种抗糖尿病药的药物组合。
本发明的药物组合物的所需剂量方便地以每天一次提供或以适当间隔给药的分次剂量(例如每天两次、三次或三次以上剂量)提供。
药物组合物可经配方以用于呈液体或固体形式或呈适于通过吸入或吹入给药的形式口服、经直肠、经鼻、局部(包括含服和舌下)、经皮、经阴道或肠胃外(包括肌肉内、皮下和静脉内)给药。优选口服给药。若适宜，则制剂宜呈不连续剂量单元，且可由药物领域中熟知的任何方法制备。所有方法均包括以下步骤：使活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(如液体载体或细分的固体载体或两者)结合，且接着在需要时使产品成形为所需制剂。
药物组合物可经配方呈以下形式：片剂、颗粒剂、细颗粒剂、散剂、胶囊、小胶囊、软胶囊、丸剂、口服溶液、糖浆、干糖浆、咀嚼片、糖衣片、泡腾片、滴剂、悬浮液、速溶片、口服快速分散片等。
药物组合物和剂型优选包含一种或多种药学上可接受的载体。优选载体必须“可接受”，意思是指与制剂的其它成分相容且对其接受者无害。药学上可接受的载体的实例为本领域技术人员所知。
适于口服给药的药物组合物宜呈不连续单元形式，例如胶囊，包括各含有预定量的活性成分的软明胶胶囊、扁囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；溶液、悬浮液或乳液，例如糖浆、酏剂或自乳化递送系统(SEDDS)。活性成分还可呈大丸剂(bolus)、药糖剂(electuary)或糊剂形式。用于口服给药的片剂和胶囊可含有常规赋形剂，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或润湿剂。可根据此项技术中熟知的方法包衣片剂。口服液体制剂可呈以下形式，例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂；或可呈在使用前与水或其它合适的媒介组合的干燥产品。这些液体制剂可含有常规添加剂，例如助悬剂、乳化剂、非水性媒介(其可包括食用油)或防腐剂。
本发明的药物组合物还可配方用于肠胃外给药(例如通过注射，例如推注或连续输注)，且可呈添加防腐剂的安瓿、预填充注射器、小体积输注或多剂量容器中的单位剂型。组合物可采用例如于油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液的形式且可含有例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂的配方剂。或者，活性成分可呈通过无菌分离无菌固体或通过自溶液冻干获得的散剂形式，其在使用前与合适的媒介(例如无菌无热原水)组合。
其中载体为固体的适于直肠给药的药物组合物最优选呈单位剂量的栓剂形式。合适的载体包括可可脂和本领域中通常使用的其它材料，且栓剂宜通过混合活性化合物与软化或熔融载体，随后冷却且在模具中成型而形成。
对于在温血脊椎动物(特别是人类)中的医药应用而言，本发明化合物通常以0.001-100mg/kg体重、优选地以0.1-15mg/kg的剂量使用，在每一情形下每天使用1-4次。出于此目的，任选地与其它活性物质组合的化合物可与一种或多种常规的惰性载体和/或稀释剂一起掺入，例如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质(例如，硬脂肪)或其适宜混合物一起掺入到常规的盖仑制剂(例如，素片或包衣片、胶囊、粉剂、悬浮液或栓剂)中。
因此，包含如本文所定义DPP-4抑制剂的本发明药物组合物由技术人员使用如本领域所述药学上可接受的制剂赋形剂制备。这些赋形剂的实例包括(但不限于)稀释剂、粘合剂、载体、填充剂、润滑剂、流动促进剂、结晶延缓剂、崩解剂、增溶剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂和乳化剂。
用于实施方式A化合物的适宜稀释剂的实例包括纤维素粉末、磷酸氢钙、赤藻糖醇、低取代的羟丙基纤维素、甘露糖醇、预胶化淀粉或木糖醇。在这些稀释剂中，甘露糖醇、低取代的羟丙基纤维素和预胶化淀粉尤其优选。
用于实施方式A化合物的适宜润滑剂的实例包括滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油或硬脂酸镁。在这些润滑剂中，硬脂酸镁尤其优选。
用于实施方式A化合物的适宜粘合剂的实例包括共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)、预胶化淀粉，或低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)。在这些粘合剂中，共聚维酮和预胶化淀粉尤其优选。
用于实施方式A化合物的适宜崩解剂的实例包括玉米淀粉或交聚维酮。在这些崩解剂中，玉米淀粉尤其优选。
制备本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的药物制剂的适宜方法为：
●将与适宜压片赋形剂呈粉末混合物形式的活性物质直接压片；
●用适宜赋形剂制粒，随后与适宜赋形剂混合，随后压片以及薄膜包衣；或
●将粉末混合物或颗粒包装成胶囊。
适宜制粒方法为：
●在强力混合器中湿法制粒，随后通过流化床干燥；
●一釜式制粒(one-pot granulation)；
●流化床制粒；或
●用适宜赋形剂干法制粒(例如，通过滚筒压制)且随后压片或包装成胶囊。
本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的示例性组合物包含第一稀释剂甘露糖醇、具有额外粘合剂特性的作为第二稀释剂的预胶化淀粉、粘合剂共聚维酮、崩解剂玉米淀粉，以及作为润滑剂的硬脂酸镁，其中共聚维酮和/或玉米淀粉为任选的。
关于本发明DPP-4抑制剂的剂型、制剂和给药细节，可参考科学文献和/或公开的专利文件、特别是那些本文所引用的文件。
这些药物组合物(或制剂)可以以多种方式包装。通常地，用于分配的对象(article for distribution)包括以恰当形式包含药物组合物的容器。片剂典型包装在易于处理、分配和保存的合适外包装内，且在保存期间与环境长时间接触时确保组合物的适当稳定性。片剂的外包装可为瓶或泡罩包装。
例如用于包含本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的药物组合物或组合的合适的瓶可由玻璃或聚合物(优选聚丙烯(PP)或高密度聚乙烯(HD-PE))制成，并用螺旋帽密封。螺旋帽可提供防儿童开启安全封口(child resistant safetyclosure)(例如按压旋转封口，press-and-twist closure)，用于防止或阻止儿童接触内容物。若需要(例如在高湿度地区)，提供额外使用干燥剂(例如膨润土、分子筛、或优选硅胶)，可以延长包装的组合物的贮存期限。
例如用于包含本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的药物组合物或组合的合适的泡罩包装包括顶箔(top foil)(其可被片剂撕裂)和底部(其包括用于片剂的口袋)，或由其组成。顶箔包括金属箔片，特别是铝箔或铝合金箔片(例如具有20μm至45μm，优选20μm至25μm的厚度)，并在其内侧(密封侧)通过热封聚合物层包覆。底部可包括用聚偏氯乙烯(PVDC)包覆的多层聚合物箔片(例如聚氯乙烯(PVC))；或用聚三氟氯乙烯(PCTFE)压层的PVC箔片或多层聚合物-金属-聚合物箔片(例如冷成形的(cold-formable)压层的PVC/铝-聚酰胺组合物)。
对象可能还包括标签或包装说明书，其参考通常包括在治疗产品的商用包装内的说明书，其可包含适应症、用法、用量、给药、禁忌症和/或使用该治疗产品的注意事项等信息。在一个实施方式中，标签或包装说明书指出该组合物可用于本文所述的任何目的。
本发明的药物组合物和方法在治疗和预防上述那些疾病和病症中显示了有利的作用。与活性成分的单一疗法相比，双重组合显示了有利的作用。与三种活性成分中的一种或两种的双重疗法相比，三重组合显示了有利的作用。有利的作用可见于例如有效性、剂量规格、给药频率、药效学性质、药代动力学性质、较少副作用、便利性、顺应性等。
关于利拉利汀，合成方法为技术人员所知且如文献中所述，尤其如WO2002/068420、WO 2004/018468或WO 2006/048427中所述，将这些文献的公开内容并入本文中。具体DPP-4抑制剂的多晶型晶体变形和制剂分别公开在WO 2007/128721和WO 2007/128724中，将这些文献的公开内容引入本文作为参考。具体DPP-4抑制剂与二甲双胍或其它组合药物的制剂公开在WO 2009/121945中，将其公开内容并入本文中。
其它DPP-4抑制剂的合成方法描述于科学文献和/或公开的专利文献中，尤其是上文引用的文献中。
活性成分、尤其DPP-4抑制剂和/或第二种和/或第三种抗糖尿病药，可呈药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐包括(但不限于)例如无机酸的盐，该无机酸如盐酸、硫酸和磷酸；有机羧酸的盐，该有机羧酸如草酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸和谷氨酸，和有机磺酸的盐，该有机磺酸如甲烷磺酸和对甲苯磺酸。可通过在溶剂和分解剂中混合适当量和比例的化合物与酸形成盐。其还可通过与其它盐形式进行阳离子或阴离子交换获得。
活性成分或其药学上可接受的盐可呈例如水合物或醇加合物(alcoholadduct)的溶剂合物形式。
由于不同代谢功能病症通常同时发生，因此经常需要使多种不同活性成分相互组合。因此，视所诊断的功能性病症而定，若使DPP-4抑制剂与常规用于各个病症的活性物质组合，可获得经改善的治疗结果，这些活性物质为例如一种或多种选自其它抗糖尿病物质中的活性物质，尤其是降低血液中血糖浓度或脂质浓度、升高血液中HDL浓度、降低血压或用于治疗动脉粥样硬化或肥胖所需的活性物质。
上述DPP-4抑制剂除其用于单一疗法外还可与其它活性物质结合使用，借此可获得经改善的治疗结果。此组合治疗可作为这些物质的自由组合或以固定组合(例如以片剂或胶囊)的形式给药。为此所需组合配伍药物的药物制剂可以药物组合物购得或者可通过技术人员使用常规的方法来配方。可以药物组合物购得的活性物质在现有技术的许多地方皆有阐述，例如联邦制药工业协会(federal association of the pharmaceutical industry)的“Rote Liste
Figure BDA00001941041300641
”每年出版的药物目录中，或每年更新的关于处方药的制造商信息汇编(compilationof manufacturers’information on prescription drugs)(称为“医生案头参考”(Physician’s Desk Reference))中。
抗糖尿病组合药物的实例为二甲双胍；磺酰脲类，例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲和格列齐特；那格列奈；瑞格列奈；噻唑烷二酮类，例如罗格列酮和吡格列酮；PPARγ调节剂，例如美塔格列生(metaglidase)；PPAR-γ激动剂，例如利格列酮(rivoglitazone)、mitoglitazone、INT-131或巴格列酮(balaglitazone)；PPAR-γ拮抗剂；PPAR-γ/α调节剂，例如替格列扎(tesaglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、阿格列扎(aleglitazar)、indeglitazar和KRP297；PPAR-γ/α/δ调节剂，例如洛贝格列酮(lobeglitazone)；AMPK-激活剂，例如AICAR；乙酰基-CoA羧化酶(ACC1和ACC2)抑制剂；二酰甘油-乙酰基转移酶(DGAT)抑制剂；胰腺β细胞GCRP激动剂，例如SMT3-受体-激动剂和GPR119，例如GPR119激动剂5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶或5-[1-(3-异丙基-[1,2,4]
Figure BDA00001941041300642
二唑-5-基)-哌啶-4-基甲氧基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶；11β-HSD-抑制剂；FGF19激动剂或类似物；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇；α2-拮抗剂；胰岛素和胰岛素类似物，例如人胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素(insulin glusilin)、r-DNA-门冬胰岛素(insulin aspart)、NPH胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素(insulin degludec)、insulin tregopil、锌胰岛素悬浮液和甘精胰岛素(insulin glargin)；肠抑胃肽(GIP)；白糊精和白糊精类似物(例如普兰林肽或达瓦林肽(davalintide))；或GLP-1和GLP-1类似物，例如Exendin-4，例如艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽(liraglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、利司那肽(AVE-0010)、LY-2428757、dulaglutide(LY-2189265)、塞马鲁肽(semaglutide)或阿必鲁肽(albiglutide)；SGLT2-抑制剂，例如达格列净、舍格列净(KGT-1251)、阿格列净或坎格列净(canagliflozin)、ipragliflozin或tofogliflozin；蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂(例如，trodusquemine)；葡萄糖-6-磷酸酶的抑制剂；果糖-1,6-双磷酸酶调节剂；糖原磷酸化酶调节剂；胰高血糖素受体拮抗剂；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见，EP-A-564409、WO98/35958、US 5093330、WO 2004/005281、和WO 2006/041976)或丝氨酸/苏氨酸激酶；葡糖激酶/调节蛋白调节剂，包括葡糖激酶激活剂；糖原合酶激酶抑制剂；含有SH2结构域的肌醇5-磷酸酶2型(SHIP2)的抑制剂；IKK抑制剂，例如高剂量水杨酸酯；JNK1抑制剂；蛋白激酶C-θ抑制剂；β3激动剂，例如利托贝隆(ritobegron)、YM 178、索拉贝隆(solabegron)、他利贝隆(talibegron)、N-5984、GRC-1087、雷法贝隆(rafabegron)、FMP825；醛糖还原酶抑制剂，例如AS 3201、折那司他、非达司他、依帕司他、然尼司他(ranirestat)、NZ-314、CP-744809和CT-112；SGLT-1或SGLT-2抑制剂，例如达格列净、舍格列净、阿格列净、坎格列净或(1S)-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇；KV 1.3通道抑制剂，例如[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸；SCD-1抑制剂；CCR-2拮抗剂；多巴胺受体激动剂(甲磺酸溴隐亭(bromocriptine mesylate)[Cycloset])；4-(3-(2,6-二甲基苄基氧基)苯基)-4-氧代丁酸；去乙酰化酶刺激剂及其它DPP-4抑制剂。
二甲双胍每天的剂量通常在约500mg至2000mg、至多2500mg/天的范围内变化，使用约100mg至500mg或200mg至850mg(每天1-3次)、或约300mg至1000mg(每天一次或两次)的各种给药方案给药，或者以约100mg至1000mg或优选500mg至1000mg(每天一次或两次)或约500mg至2000mg(每天一次)的剂量给药缓释二甲双胍。具体剂量规格可为250、500、625、750、850和1000mg盐酸二甲双胍。
对于10至16岁的儿童，二甲双胍的推荐起始剂量为500mg，每天一次。如果该剂量不能得到充分的结果，则增加剂量至500mg，每天两次。可进一步增加每周500mg的增量至最大2000mg的每天剂量，分几次给药(例如分2或3次的剂量)。二甲双胍可以伴随食物给药，以减少恶心。
吡格列酮的剂量通常为约1-10mg、15mg、30mg或45mg，每天一次。
罗格列酮通常以4mg至8mg剂量给药，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为2、4和8mg)。
格列本脲通常以2.5-5至20mg的剂量给药，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为1.25、2.5和5mg)，或微粉化格列本脲以0.75-3至12mg的剂量给药，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为1.5、3、4.5和6mg)。
格列吡嗪通常以2.5至10-20mg的剂量每天给药一次(或至多40mg，分两次)(典型剂量规格为5mg和10mg)，或延长释放的格列吡嗪以5-10mg(至多20mg)的剂量每天给药一次(典型剂量规格为2.5、5和10mg)。
格列美脲通常以1-2至4mg(至多8mg)的剂量给药，每天一次(典型剂量规格为1、2和4mg)。
格列本脲/二甲双胍双重组合物通常以1.25/250mg(每天一次)至10/1000mg(每天两次)的剂量给药(典型剂量规格为1.25/250、2.5/500和5/500mg)。
格列吡嗪/二甲双胍双重组合通常以2.5/250至10/1000mg的剂量给药，每天两次(典型剂量规格为2.5/250、2.5/500和5/500mg)。
格列美脲/二甲双胍双重组合通常以1/250至4/1000mg的剂量给药，每天两次。
罗格列酮/格列美脲双重组合通常以4/1mg(每天一次或两次)至4/2mg(每天两次)的剂量给药(典型剂量规格为4/1、4/2、4/4、8/2和8/4mg)。
吡格列酮/格列美脲双重组合通常以30/2至30/4mg(每天一次)的剂量给药(典型剂量规格为30/4和45/4mg)。
罗格列酮/二甲双胍双重组合通常以1/500至4/1000mg(每天两次)的剂量给药(典型剂量规格为1/500、2/500、4/500、2/1000和4/1000mg)。
吡格列酮/二甲双胍双重组合通常以15/500mg(每天一次或两次)至15/850mg(每天三次)的剂量给药(典型剂量规格为15/500和15/850mg)。
非磺酰脲类胰岛素促泌剂那格列奈通常以60至120mg的剂量伴餐给药(至多360mg/天，典型剂量规格为60和120mg)；瑞格列奈通常以0.5至4mg的剂量伴餐给药(至多16mg/天，典型剂量规格为0.5、1和2mg)。瑞格列奈/二甲双胍双重组合可以1/500和2/850mg的剂量规格使用。
阿卡波糖通常以25至100mg的剂量伴餐给药。米格列醇通常以25至100mg的剂量伴餐给药。
降低血液中脂质浓度的组合药物实例为HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀和罗苏伐他汀；贝特类，例如苯扎贝特、非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、依托贝特和益多酯(etofyllinclofibrate)；烟酸及其衍生物，例如阿昔莫司；PPAR-α激动剂；PPAR-δ激动剂；乙酰-辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT；EC 2.3.1.26)的抑制剂，例如阿伐麦布；胆固醇重吸收抑制剂，例如依折麦布(ezetimib)；结合至胆汁酸的物质，例如考来烯胺、考来替泊和考来维仑；胆汁酸转运抑制剂；HDL调节活性物质，例如D4F、反向D4F(reverse D4F)、LXR调节活性物质和FXR调节活性物质；CETP抑制剂，例如托彻普(torcetrapib)、JTT-705/达彻普(dalcetrapib)或来自WO 2007/005572的化合物12(anacetrapib)；LDL受体调节剂；MTP抑制剂(例如lomitapide)和ApoB100反义RNA。
阿托伐他汀的剂量通常为1mg至40mg或10mg至80mg，每天一次。
降低血压的伴用组合药物的实例为β-阻断剂，例如阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔和卡维地洛；利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺内酯、依普利酮、阿米洛利和氨苯蝶啶；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、乐卡地平(lercanipidine)、马尼地平、伊拉地平、尼伐地平、维拉帕米、戈洛帕米和地尔硫卓；ACE抑制剂，例如雷米普利、赖诺普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、福辛普利和群多普利；以及血管紧张素II受体阻断剂(ARB)，例如替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦(azilsartan)和依普罗沙坦。
替米沙坦的剂量通常为每天20mg至320mg、或40mg至160mg。
升高血液中HDL浓度的伴用组合药物实例为胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂；内皮脂酶抑制剂；ABC1调节剂；LXRα拮抗剂；LXRβ激动剂；PPAR-δ激动剂；LXRα/β调节剂和增加载脂蛋白A-I的表达和/或血浆浓度的物质。
用于治疗肥胖的伴用组合药物实例为西布曲明；四氢尼泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(奥利司他)；阿利茨默(alizyme)(西替利司他(cetilistat))；右芬氟拉明；阿索开(axokine)；大麻素受体1拮抗剂，例如CB1拮抗剂利莫纳班(rimonobant)；MCH-1受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5以及NPY2拮抗剂(例如韦利贝特(velneperit))；β3-AR激动剂，例如SB-418790和AD-9677；5HT2c受体激动剂，例如APD 356/氯卡色林(lorcaserin)；筒箭毒碱抑制剂；Acrp30和脂连素；硬脂酰基CoA去饱和酶(SCD1)抑制剂；脂肪酸合酶(FAS)抑制剂；CCK受体激动剂；多肽格那啉(Ghrelin)受体调节剂；Pyy 3-36；阿立新受体拮抗剂；和特索芬辛(tesofensine)；以及布普品(bupropion)/纳曲酮，布普品/唑尼沙胺，托吡酯/芬特明和普兰林肽/美曲普汀的双重组合。
治疗动脉粥样硬化的伴用组合药物实例为磷脂酶A2抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见EP-A-564409、WO98/35958、US 5093330、WO 2004/005281和WO 2006/041976)；oxLDL抗体和oxLDL疫苗；apoA-1Milano；ASA；和VCAM-1抑制剂。
本发明的范围并不限于本文所述的具体实施方式。除本文所述的那些以外，那些技术人员由本发明公开内容应可明了本发明的各种修改。这些修改意欲包括于随附的权利要求的范围内。
本文所引用的所有专利申请的全文均在此引入作为参考。
由以下实施例可明了本发明其它实施方式、特征和优点。以下实施例用于以实施例方式示例性地说明本发明的原理，而非对其加以限制。
实施例
实施例1：强效且选择性DPP-4抑制剂BI 1356对尽管接受二甲双胍治疗但血糖控制仍不足的II型糖尿病患者是安全且有效的
在经二甲双胍治疗(MET，每天≥1g)但控制不足的II型糖尿病患者(T2DM；基线HbA1c为7.5%至10.0%)中检测强效且选择性二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂BI 1356(1mg、5mg、或10mg，每天一次)的有效性和安全性。在12周的随机、双盲试验中，比较追加安慰剂(PBO)或开放标记的格列美脲(GLIM；1至3mg，每天一次)的效果。二甲双胍以外的抗糖尿病药物需停用6周(34.7%的患者)。
主要终点为基线HbA1c的变化(已根据先前抗糖尿病药物调整)。将333名患者(平均基线HbA1c为8.3%；空腹血糖[FPG]为185ml/dL)随机分至BI1356组、PBO组或开放标记GLIM组。12周后，BI 1356治疗使的HbA1c经安慰剂校正的平均值显著降低(BI 13561mg，n=65，-0.39%；5mg，n=66，-0.75%；10mg，n=66，-0.73%)。接受GLIM的患者在第12周显示HbA1c经PBO校正的平均值降低稍大(n=64，-0.90%)。经BI 1356治疗的FPG在第12周自基线降低的程度具有统计学显著性(1mg；-19mg/dL；5mg，-35mg/dL；10mg，-30mg/dL)。因此，利用剂量-响应关系证明HbA1c与FPG在BI 13565mg下达到效应平台。在此剂量下，在第12周时，>80%的波谷期患者获得>80%的DPP-4抑制作用。
总计106名患者(43.1%)出现不良事件(AE)，在所有治疗组中均具有相似的发生率。最常出现的症状为鼻咽炎(7.5%)、腹泻(3.3%)和恶心(3.0%)。在BI 1356组或PBO组中没有出现与用药有关的低血糖，但在GLIM组中有3名患者出现。10名患者(3.7%)出现严重AE但认为这些反应与药物无关。
在经二甲双胍单独疗法但血糖控制仍不足的II型糖尿病患者中，将BI1356加入二甲双胍中，可使HbA1c达到具临床相关性和统计学显著性的降低。使用1mg、5mg及10mg的BI 1356与二甲双胍的组合治疗具有良好耐受性且未出现低血糖。AE发生率与BI 1356和PBO相当。
实施例2：
可以使用临床试验测试本发明的DPP-4抑制剂或组合在本发明的目的(例如对血糖控制的有益作用)中的可用性。
例如，在一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验中，在以下患者中测试了本发明的DPP-4抑制剂(例如每天一次口服给药5mg利拉利汀)的安全性和有效性，所述患者具有尽管使用一种或两种常规抗高血糖药治疗但血糖控制仍不足(HbA1c为7.0%至10%或7.5%至10%或7.5%至11%)的II型糖尿病，所述常规抗高血糖药例如选自二甲双胍、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物，以及胰岛素或胰岛素类似物。
在使用磺酰脲药物的研究中，研究了将本发明的DPP-4抑制剂(对比安慰剂)加入磺酰脲的背景治疗中的有效性和安全性(2周的安慰剂导入期；18周的双盲治疗期，然后是研究药物终止后的1周随访期；使用磺酰脲药物的背景治疗在整个试验期间(包括安慰剂导入期)以不变的剂量给药)。
通过确定HbA1c值并比较初始值和/或安慰剂组的值来确定所述治疗的成功性。与初始值和/或安慰剂值相比，HbA1c值的显著变化证明了DPP-4抑制剂对于治疗的有效性。还可通过确定空腹血浆葡萄糖值并比较初始值和/或安慰剂组的值来确定所述治疗的成功性。空腹葡萄糖浓度的显著下降证明了所述治疗的有效性。另外，治疗出现目标响应(即治疗下的HbA1c<7%)证明了所述治疗的有效性。
所述治疗的安全性和耐受性通过评估患者的状况和自基线的有关变化进行了研究，例如不良事件(例如低血糖发作等)的发生率和严重性或体重增加。
实施例3：治疗前期糖尿病
可使用临床研究测试本发明的药物组合物或组合在治疗以病理性空腹葡萄糖和/或葡萄糖耐量降低为特征的前期糖尿病中的有效性。在较短时期(例如2-4周)的研究中，通过在研究的治疗时期结束后测定空腹葡萄糖值和/或餐后或负荷测试(在既定进餐后的口服葡萄糖耐量试验或食物耐受性测试)后的葡萄糖值，且将其与研究开始之前的这些值和/或安慰剂组的这些值比较来检验治疗成功性。此外，可在治疗前后测定果糖胺(fructosamine)值，且与初始值和/或安慰剂值比较。空腹或非空腹葡萄糖含量的显著降低证明了治疗有效性。在较长时期(12周或12周以上)的研究中，通过测定HbA1c值、与初始值和/或安慰剂组值比较来测试治疗成功性。与初始值和/或安慰剂值相比，HbA1c值的显著变化证明了本发明的DPP-4抑制剂或组合用于治疗前期糖尿病的有效性。
实施例4：预防显性II型糖尿病
治疗病理性空腹葡萄糖和/或葡萄糖耐量降低(前期糖尿病)患者还追求预防转变成显性II型糖尿病的目标。可在比较性临床研究中调查治疗有效性，其中以本发明的药物组合物或组合或安慰剂或非药物或其它药物经超长时期(例如1-5年)的治疗前期糖尿病患者。在治疗期间和治疗结束时，通过测定空腹葡萄糖和/或负荷测试(例如oGTT)进行检验，以确定多少患者显示显性II型糖尿病，即空腹葡萄糖含量>125mg/dl和/或根据oGTT的2小时值>199mg/dl。与一种其它形式的治疗相比，以本发明的DPP-4抑制剂或组合治疗时，显示显性II型糖尿病患者数量的显著减少，证明了预防自前期糖尿病转变成显性糖尿病的有效性。
实施例5：治疗II型糖尿病
以本发明的药物组合物或组合治疗II型糖尿病患者，除了对葡萄糖代谢状况产生快速改善外，还长期预防代谢状况恶化。可在以本发明的药物组合物或组合治疗较长时期(例如3个月至1年或甚至1至6年)以及与以其它抗糖尿病药物治疗的患者比较的患者中观察到此结果。若观察到空腹葡萄糖和/或HbA1c值未增加或仅略有增加，则证据表明与以其它抗糖尿病药物治疗的患者相比，治疗成功。若与以其它药物治疗的患者相比，显著较小百分比的以本发明的药物组合物或组合治疗的患者的葡萄糖代谢状况恶化(例如HbA1c值增至>6.5%或>7%)至指示需要以额外的口服抗糖尿病药物或胰岛素或胰岛素类似物治疗的程度，则进一步获得证据表明治疗成功。
实施例6：治疗胰岛素抵抗
在不同时间长度(例如2周至12个月)的临床研究中，使用高胰岛素血症性-正常血糖钳夹研究来检验治疗成功性。与初始值或安慰剂组、或给药不同疗法的组相比，在研究结束时葡萄糖输注速率显著升高，证明了本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物或组合治疗胰岛素抵抗的有效性。
实施例7：治疗高血糖症
在不同时间长度(例如1天至24个月)的临床研究中，通过测定空腹葡萄糖或非空腹葡萄糖(例如餐后或oGTT负荷测试后或限定进餐后)检验在高血糖症患者中的治疗成功性。与初始值或安慰剂组、或给药不同疗法的组相比，在研究期间或研究结束时这些葡萄糖值显著降低，证明了本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物或组合治疗高血糖症的有效性。
实施例8：预防微血管或大血管并发症
以本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物或组合治疗II型糖尿病或前期糖尿病患者，预防或减少了微血管并发症(例如糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病足、糖尿病性溃疡)或大血管并发症(例如心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常、血管再狭窄)或降低了发展这些并发症的风险。以本发明的药物组合物或组合长期(例如1-6年)治疗II型糖尿病或前期糖尿病患者，且与已经以其它抗糖尿病药物或安慰剂治疗的患者比较。与以其它抗糖尿病药物或安慰剂治疗的患者相比，单发性或多发性并发症的数量较少，表明治疗成功。在大血管事件、糖尿病足和/或糖尿病性溃疡的情形中，通过既往病史和多种测试方法计算数量。在糖尿病性视网膜病变的情形中，通过对眼底进行电脑控制的照明和评估或其它眼科方法来确定治疗成功性。在糖尿病性神经病变的情形中，除了既往病史和临床检验之外，还可使用例如校准的音叉测量神经传导速率。关于糖尿病性肾病，可在研究开始之前、研究期间和研究结束时研究以下参数：白蛋白分泌、肌酸酐清除率、血清肌酸酐值、血清肌酸酐值加倍所用的时间、直至必须透析所用的时间。
实施例9：治疗代谢综合征
可在不同时间长度(例如12周至6年)的临床研究中通过测定空腹葡萄糖或非空腹葡萄糖(例如餐后或oGTT负荷测试后或限定进餐后)或HbA1c值来测试本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物或组合的有效性。与初始值或安慰剂组、或给药不同疗法的组相比，在研究期间或研究结束时这些葡萄糖值或HbA1c值显著降低，证明了活性物质或活性物质的组合治疗代谢综合征的有效性。其实例为与研究开始时的初始值或以安慰剂或不同疗法治疗的患者组相比，收缩压和/或舒张压降低、血浆甘油三酯降低、总胆固醇或LDL胆固醇降低、HDL胆固醇升高或体重降低。
实施例10：对DPP-4抑制剂治疗的治疗响应
获得在DPP-4抑制剂(例如利拉利汀，例如每天口服量为5mg，任选地与一种或多种其它抗糖尿病药组合)的临床试验(例如本文所述的临床研究)中招募的个体患者的基因组DNA样品，并在一个或多个选自TCF7L2、KCNJ11、PPARG和GLP1R的候选基因尤其如本文所述的TCF7L2风险基因型中的变异(例如多态性)进行基因分型，并在临床试验(参考例如，实施例21)中对相对于各患者的响应进行评估。有利的DPP-4抑制剂治疗响应(例如HbA1c值的有利变化)的可能性(例如，可能性增加、降低，或无可能性)与基因变异(例如TCF7L2风险基因型)或参照之间的相关性可以通过对基因分型的结果应用统计分析而进行研究。
由使用DPP-4抑制剂治疗所述个体产生的个体的有利响应的可能性的概率可因此通过对个体的核酸样品进行基因分型而确定，例如通过在TCF7L2基因内检测一个或多个单核苷酸多态性，例如选自rs7903146、rs12255372和rs10885406的SNP，或通过检测各自的野生基因型(参考，例如，实施例21)进行。
基因分型的方法，即确定患者的核酸样品的基因变异体(例如多态性，尤其本文所述的那些)的方法在本领域中是已知的。例如在TCF7L2基因内检测单核苷酸多态性的分子基因方法，可以基于基因测序、微阵列或PCR分析。
实施例11：利拉利汀单一疗法在II型糖尿病中改善血糖控制和调节β-细胞功能
在一项多中心、24周、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究中，在未使用过药物或先前经过治疗的II型糖尿病(T2DM)患者(基线HbA1c4.9-10.6%)中比较利拉利汀(LI)单一疗法(5mg，每天一次)与安慰剂(PBO)的作用。随机分组为LI(n=336)或PBO(n=167)，然后进行2-周的PBO导入(先前经过治疗的患者在导入之前清除药物4周)。平均基线人口统计数据(HbA1c，8.0%[SD 0.87]；空腹血浆葡萄糖(FPG)，166.0mg/dL[41.1]；体重指数(BMI)，29.05kg/m2[4.81]；年龄，55.7岁[10.2])在两组中相似。主要终点为治疗24周后HbA1c自基线的变化。LI显示HbA1c自基线的经PBO-调整的变化为-0.69%(p<0.0001)，伴有随时间的连续HbA1c降低(从6周的-0.46%降至24周的-0.69%(两者p<0.0001))。LI患者在24周达到HbA1c降低≥0.5%的可能性比PBO大4倍多(47.1%vs.19.0%；p<0.0001)。对于基线HbA1c≥7.0%的患者，与PBO-治疗的患者相比，显著更多的LI-治疗的患者在24周达到目标HbA1c降低至<7.0%(25.2%vs.11.6%；优势比为2.9，p=0.0006)。基线HbA1c浓度≥9.0%的患者显示HbA1c自基线的最大降低(-0.86%)。与PBO相比，FPG改善-23.3mg/dL(p<0.0001)。在膳食耐量试验中，与PBO相比，对于餐后2小时葡萄糖(PPG)，LI患者在第24周显示的自基线的经调整的平均变化降低更大(-58.4mg/dL；p<0.0001)。LI提高了胰岛素分泌(p<0.05)，如HOMA-%B指数变化(LI，5.02vs.PBO，-17.2[(mU/L)/(mmol/L)])、胰岛素原/胰岛素比(LI，-0.015vs.PBO，0.024)和处置指数(LI，3.05vs.PBO，-0.68)所示。报道至少一个不良事件(AE)的患者比例在两组中相似(LI，52.4%；PBO，58.7%)。罕有出现低血糖症，每组仅在1名患者中发生。在两组中均报道了严重AE(LI，3.0%；PBO，4.2%)，但认为与药物无关。轻度和中度肾损伤患者中的利拉利汀波谷浓度与正常肾功能患者相似。
结论：利拉利汀单一疗法显示了显著的、临床有意义的和持续的血糖控制改善(反映为FPG和HbA1c的变化)并伴随β-细胞功能的改善。利拉利汀安全且良好耐受，并且体重或腰围没有临床显著的变化。轻度和中度肾损伤患者中的利拉利汀波谷浓度与正常肾功能患者相似，支持了在肾损伤患者中不需要进行剂量调整。
实施例12：利拉利汀在二甲双胍单一疗法不能充分控制的II型糖尿病中的有效性和安全性
一项多中心、24-周、随机、安慰剂对照、双盲、平行组研究检查了利拉利汀(LI)作为二甲双胍(MET)的追加治疗给药血糖控制不足(对于先前使用二甲双胍治疗的患者，HbA1c≥7至≤10.0%；对于先前使用其它口服抗高血糖药物治疗的患者，或≥6.5至≤9.0%)的II型糖尿病(T2DM)高血糖患者的有效性和安全性。进入筛选期的受试者停用之前的MET(≥1500mg/天)以外的抗糖尿病药物共6周(在最后2周中包括安慰剂(PBO)导入期)，然后随机分组为LI(n=524)或PBO(n=177)。平均基线特征和人口统计数据(HbA1c，8.1%；空腹血浆葡萄糖[FPG]，168.8mg/dL；年龄，56.5岁；BMI，29.9kg/m2)在两组中相似。主要终点为治疗24周后HbA1c自基线的变化(根据基线HbA1c和之前的抗糖尿病药物调整)，用协方差分析(ANCOVA)评估。治疗24周后，LI+MET与PBO+MET之间的经调整的平均治疗差异为-0.64%(p<0.0001)，LI+MET对于HbA1c的改变(%)有利。接受LI+MET的基线HbA1c≥7.0%的患者与接受安慰剂+MET的那些患者相比更可能达到HbA1c≤7.0%(分别为26.2%vs.9.2%；优势比4.4；p=0.0001)。在第24周，在降低自基线的平均空腹血浆葡萄糖(FPG)方面，LI+MET优于PBO+MET(-21.1mg/dL；p<0.0001)。在研究结束时，相比于PBO+MET组，LI+MET治疗组在膳食耐量试验中分析的餐后2小时葡萄糖(PPG)显示出显著更大的自基线的平均降低(-67.1mg/dL，p<0.0001)。报道至少一个不良事件(AE)的患者比例在LI+MET和PBO+MET组中相似(分别为52.8%和55.4%)。罕有出现低血糖症，其发生在5名PBO+MET患者(2.8%)和3名LI+MET患者(0.6%)中，所有发作均为轻度。至24周体重自基线的变化在2个治疗组中相似(-0.5kg PBO+MET；-0.4kgLI+MET)。
结论：利拉利汀5mg(每天一次)作为追加治疗在二甲双胍不能充分控制的T2DM患者中良好耐受并产生显著和临床有意义的血糖控制改善(HbA1c、FPG和2h PPG降低，但不增加体重)。利拉利汀作为二甲双胍的追加治疗在血糖控制仍不足的T2DM患者中良好耐受，且不良事件的发生率与安慰剂相当。
实施例13：利拉利汀在二甲双胍和磺酰脲不能充分控制的II型糖尿病患者中改善血糖控制且不增加体重或引起低血糖症
一项多中心、24-周、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究检验了DPP-4抑制剂利拉利汀(LI；5mg，每天一次)在使用二甲双胍(MET)加磺酰脲(SU)的组合治疗但血糖控制仍不足的II型糖尿病(T2DM)患者(HbA1c 7.0–10.0%)中的有效性和安全性。将LI作为追加药物的作用与安慰剂(PBO)比较。所有患者具有2-周PBO导入，然后随机分组为LI+MET+SU(n=793)或PBO+MET+SU(n=265)。平均基线特征为：HbA1c，8.14%(SD 0.8)；空腹血浆葡萄糖(FPG)，160.1mg/dL(36.6)；年龄，58.1岁(9.8)；BMI，28.3kg/m2(4.7)。大多数患者(73.3%)在征集前患有T2DM超过5年。主要终点为治疗24周后HbA1c自基线的变化(根据基线HbA1c调整)。治疗24周后，LI+MET+SU的平均HbA1c比PBO+MET+SU的平均HbA1c低0.62%(p<0.0001)。在第12周观察到LI+MET+SU的最大平均HbA1c降低(-0.84%)。在24周，使用LI+MET+SU(29.2%)治疗时基线HbA1c≥7.0%的患者达到<7.0%的目标HbA1c的可能性比使用PBO+MET+SU(8.1%，优势比5.5，p<0.0001)治疗时大5倍多。在第24周，对于FPG的变化，观察到LI+MET+SU与BPBO+MET+SU之间自基线的统计学显著的(p<0.0001)经调整的平均差异为-12.7mg/dL。对于β-细胞功能(空腹血浆胰岛素和HOMA-%B)以及HOMA-IR的调节，与PBO+MET+SU相比，使用LI+MET+SU得到显著的(p≤0.05)改善。报道严重不良事件(AE)的患者比例在LI+MET+SU和PBO+MET+SU组中均较低(分别为2.4%vs.1.5%)。LI+MET+SU组比PBO+MET+SU组更常报道的最频繁的AE为低血糖症(分别为22.7%vs.14.8%)。预期这是由于与SU组合造成的。任一治疗组均未注意到体重的显著变化。
结论：使用利拉利汀加至二甲双胍和磺酰脲的组合对T2DM患者进行治疗产生血糖控制的显著和临床有意义的改善方面是有效和安全的。在许多使用二甲双胍加磺酰脲药物不能充分控制血糖过高的患者中，利拉利汀可以在胰岛素治疗前提供额外的选择。利拉利汀显示出具有有利的安全性和耐受性概况。然而，当将利拉利汀加至正在使用的磺酰脲治疗中时，可能发生低血糖症。
实施例14：在不能充分控制的II型糖尿病患者中，使用利拉利汀和吡格列酮的初始组合疗法的有效性和安全性
一项多中心、24-周、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究检查了使用DPP-4抑制剂利拉利汀(LI)和吡格列酮(PIO)的初始组合疗法的有效性和安全性。将未使用过药物或先前使用任一口服抗高血糖药物(OAD)治疗的具有II型糖尿病(T2DM)且血糖控制仍不足(HbA1c 7.5–11.0%)的患者，随机分组为接受5mg LI加30mg PIO，每天一次(n=259)或30mg PIO加安慰剂(PBO)，每天一次(n=130)。随机分组前患者不服用任一OAD达至少6周。平均基线特征(HbA1c 8.6%；空腹血浆葡萄糖[FPG]190mg/dL；年龄57.5岁；BMI 29.0kg/m2)在两组中相似。主要终点为治疗24周后HbA1c自基线的变化(根据基线HbA1c和之前抗糖尿病药调整)。治疗24周后，LI+PIO组(全分析集，末次观测值结转)中患者的HbA1c的经调整的平均变化为-1.06%(标准误差(SE)±0.06)。LI+PIO组与PBO+PIO相比，调整的平均HbA1c的差异为-0.51%(p<0.0001；95%置信区间(CI)，-0.71，-0.30)。在24周，与PBO+PIO相比，LI+PIO组的FPG降低显著更大，且治疗差异为-14.2mg/dL(p<0.0001；95%置信区间(CI)，-21.1，-7.3)。LI+PIO组中的患者比PBO+PIO组中的患者更可能得到<7%的目标HbA1c(分别为42.9%vs.30.5%，优势比2.1；p=0.0051)，以及得到HbA1c降低≥0.5%(分别为75%vs.50.8%，优势比3.8；p<0.001)。经历至少一个不良事件(AE)的患者比例在LI+PIO组与PBO+PIO组中相似(136,52.5%vs.53.1%，分别为)。罕有出现低血糖症，在LI+PIO组中的3名患者(1.2%)中观察到，未在PBO+PIO组中观察到。所有低血糖事件为轻度。
结论：与单用PIO相比，使用利拉利汀和吡格列酮的初始组合疗法显示出显著和临床有意义的FPG和HbA1c水平的改善，以及更大的β-细胞功能改善。显示共同给药利拉利汀和吡格列酮是安全和良好耐受的。使用利拉利汀和吡格列酮的组合疗法可以为具有血糖控制不充分或具有肾损伤且禁用二甲双胍的T2DM患者提供了重要的协同初始治疗选择。
实施例15：12周利拉利汀单一疗法在日本II型糖尿病患者中改善血糖控制
一项多中心、12-周、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究检查了DPP-4抑制剂利拉利汀(LI)的有效性和安全性。在未使用过药物或之前治疗过的日本II型糖尿病(T2DM)患者(若未使用过药物，基线HbA1c 7.0–10.0%；若之前治疗过，其为7.0–9.0%)中，将LI单一疗法(5mg，每天一次和10mg，每天一次)的作用与安慰剂(PBO)比较。所有患者经历2-周的PBO导入(接受过抗高血糖药物的患者在导入之前的2周不接受药物)，然后随机分组为LI 5mg(n=159)或10mg(n=160)或PBO(n=80)组。平均[SD]基线特征和人口统计数据(HbA1c，8.0%[0.68]；空腹血浆葡萄糖(FPG)，163.5mg/dL[32.4]；BMI，24.97kg/m2[3.86]；年龄，60.0岁[9.7])在所有组中相似。主要终点为12周后HbA1c自基线的变化。在第12周，HbA1c自基线的经调整的平均变化的差异，LI 5mg相对PBO为-0.87%(p<0.0001)，LI 10mg相对PBO为-0.88%(p<0.0001)。12周后，到达HbA1c<7.0%的患者比例，LI 5mg为26.4%，LI 10mg为35.7%，PBO为10.0%。HbA1c水平降低至少0.5%的患者比例，LI 5mg为57.2%，LI 10mg为59.9%，PBO为8.8%。与PBO相比，LI 5mg和10mg两组均显示出统计学显著的差异(p<0.0001)。与PBO相比，LI 5和10mg均显著改善FPG：12周后自基线的经调整的平均变化的差异，LI 5mg相对PBO为-19.7mg/dL(p<0.0001)，和LI 10mg相对PBO为-20.4mg/dL(p<0.0001)。如胰岛素原/胰岛素比(LI 5mg，p=0.0065；LI 10mg，p=0.0004)的变化所示，LI还显著改善胰岛素分泌。经历至少一个不良事件(AE)的患者比例在三组中相似(56.0%LI 5mg、53.1%LI 10mg和56.3%PBO)。其中分别有9.4%、8.8%和10.0%评价为与药物有关。不存在研究者定义的低血糖症发作。LI 5mg和10mg组中体重无变化，分别为-0.39和-0.06kg，其对比PBO(-0.04kg)没有显著差异。
结论：在日本T2DM患者中，利拉利汀证明了显著和临床有意义的血糖控制改善，反映为HbA1c和FPG的变化。利拉利汀5和10mg剂量二者在降低HbA1c方面具有相似的效力，并在该人群中良好耐受。5mg利拉利汀为日本患者的治疗剂量，其与高加索人的治疗剂量相同。
实施例16：与伏格列波糖作为单一疗法相比，利拉利汀在日本II型糖尿病患者中提供更好的血糖控制
一项多中心、26-周、随机、双盲、活性药物对照、平行组研究比较了DPP-4抑制剂利拉利汀(LI)和α-葡萄糖苷酶抑制剂伏格列波糖(VB)的效力和安全性，其在未使用过药物或之前治疗过的日本II型糖尿病(T2DM)患者(若未使用过药物，基线HbA1c为7.0–10.0%；若先前使用口服抗高血糖药物(OAD)治疗过，其为7.0–9.0%)中进行。
2-周的PBO导入后，将患者随机分组为LI 5(n=159)或10mg(n=160)组，每天一次给药，或VB组(0.2mg，每天三次给药；n=162)。任一之前的OAD治疗在导入前停止2周。平均基线[SD]特征和人口统计数据(HbA1c，8.01%[0.68]；空腹血浆葡萄糖(FPG)，163.5mg/dL[32.4]；BMI，24.97kg/m2[3.86]；年龄，60.0岁[9.7])在各组之间相似。主要终点为26周后HbA1c自基线的变化。在第26周HbA1c自基线的经调整的平均变化的差异，LI 5mg相比VB为-0.32%(p=0.0003)，LI 10mg相比VB为-0.39%(p<0.0001)。在26周后达到HbA1c<7.0%的患者比例，LI 5mg为30.2%，LI 10mg为34.4%，VB为22.2%。HbA1c水平降低≥0.5%的患者比例，LI 5和10mg分别为57.2%和53.5%，VB为37.7%。与VB相比，LI 5和10mg两组均显著改善FPG：自基线的经调整的平均变化的差异，LI 5mg相比VB为-6.9mg/dL(p=0.02)，LI 10mg相比VB为-9.8mg/dL(p=0.0015)。在先前使用1种OAD治疗过的患者中，与VB相比，LI 5mg和10mg两组均显示出HbA1c的显著降低(分别为p=0.003和p=0.0011)。≥1个不良事件(AE)的发生率在各组之间相似(LI 5mg 72.3%，LI 10mg77.5%，VB 71.6%)。在AE中，分别有11.3%、10.6%和18.5%评价为与药物有关。药物有关的胃肠道障碍在VB组中(14.2%)比在LI(5mg，8.2%；10mg，8.1%)组中更常见。在VB组，报道了1个低血糖发作，而LI组中未出现。
结论：在日本T2DM患者中，利拉利汀单一疗法显示出对血糖控制的改善比VB更大的效力。26周后，与VB相比，利拉利汀5mg和利拉利汀10mg具有相当的效力，并显示HbA1c和FPG统计学自基线显著地降低。与VB相比，利拉利汀在日本T2DM患者中良好耐受，具有更少的胃肠道AE，且可以为该人群提供有价值的可用治疗选择。5mg利拉利汀为日本患者的治疗剂量，其与高加索人的治疗剂量相同。
实施例17：利拉利汀在人离体胰岛中恢复β-细胞功能和存活：
在糖尿病动物模型中的研究显示二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂逆转高血糖症并增加β-细胞质量。在此，研究了利拉利汀(DPP-4抑制剂)对人β-细胞功能的作用：将人离体胰岛暴露于浓度递增的葡萄糖(5.5–33.3mM)、0.5mM棕榈酸、2ng/mL IL-1β或1,000U/mL IFN-γ的混合物4天，或暴露于50μMH2O28小时。将胰岛用500ng/mL白介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra，其已经显示恢复β-细胞功能)、100nM利拉利汀或溶剂预先处理1小时，然后暴露于糖尿病刺激，并在整个4天的治疗期间暴露于糖尿病刺激。在对照条件下，与在2.8mM葡萄糖相比，在16.7mM葡萄糖时胰岛分泌3.8倍的胰岛素。不同的是，当胰岛暴露于11.1mM和33.3mM葡萄糖时，刺激指数分别降低1.9和2.4倍(P<0.05)。将胰岛暴露于棕榈酸盐、细胞因子混合物或H2O2分别使葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)降低2.1、2.2和1.9倍(P<0.05)。利拉利汀在所有条件下显著恢复β-细胞功能(在11.1或33.3mM葡萄糖、棕榈酸、细胞因子或H2O2中，GSIS分别增加1.9、2.5、3.3、1.9和3.7倍，P<0.05)。在高葡萄糖、棕榈酸和细胞因子条件下，IL-1Ra在恢复β-细胞功能方面同样有效，但IL-1Ra不能在经H2O2处理诱导的氧化应激条件下恢复β-细胞功能。由于功能的丧失是由氧化应激所介导的，因此在胰岛溶胞产物中测量了硝基酪氨酸浓度。在所有糖尿病条件下，在人胰岛中硝基酪氨酸浓度高度升高(在11.1或33.3mM葡萄糖、棕榈酸、细胞因子或H2O2中分别升高13、14、6、14和8倍，P<0.05)，而在使用利拉利汀处理的胰岛中未观察到硝基酪氨酸生成的增加。
总之，DPP-4抑制剂利拉利汀显示出具有与IL-1Ra相当的对葡萄糖毒性、脂毒性和细胞因子毒性的保护作用，此外，可以在氧化应激条件下改善β-细胞功能并阻止(H2O2处理诱导的)凋亡。该研究提供了证明利拉利汀对β-细胞存活和胰岛素分泌的直接保护作用的证据。
实施例18：在大鼠中，慢性肾病不改变利拉利汀的药代动力学但增加西他列汀和阿格列汀的暴露：
肾损伤为T2DM的常见并发症。在慢性肾功能不全(5/6肾切除，5/6N)大鼠模型中研究了慢性肾病对二肽基肽酶-4抑制剂(利拉利汀、西他列汀、阿格列汀)的作用：手术8周后，将大鼠用抑制剂口服治疗4天。5/6N造成肾小球滤过率的显著(P<0.001)降低(通过肌酐清除率(假手术组：2510±210mL/24小时；5/6N：1665±104.3mL/24小时)测量)，并升高胱抑蛋白C浓度(假手术：700±35.7ng/mL；5/6N:1434±77.6ng/mL)。肾小管功能显著(P<0.001)受损，其通过血浆中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白(NGAL)(假手术组：286±23ng/ml；5/6N：680±56.3ng/ml)和β2微球蛋白(假手术组：20.4±2.4μg/mL；5/6N：33.3±1.34μg/mL)证明。DPP-4活性在各组之间相似。
向5/6N大鼠给药利拉利汀(0.5和7μmol/kg)未显示AUC(0–∞)的显著变化：分别为假手术组：316±54.7nmol*h/L；5/6N：257±21.54nmol*h/L；P=0.771，假手术组：1252±372nmol*h/L；5/6N：748±74.5nmol*h/L；P=0.284。不同的是，西他列汀和阿格列汀(7μmol/kg)均具有显著(P=0.0001和P=0.039)更高的(41%和28%)的AUC(0–∞)：西他列汀假手术组：3690±103nmol*h/L；5/6N：6238±423nmol*h/L，阿格列汀假手术组：1772±225nmol*h/L；5/6N：2445±166nmol*h/L)。此外，未观察到肾小管和肾小球功能的标记与利拉利汀AUC的相关性。不同的是，西他列汀与肌酐清除率(r2=0.374，P<0.05)、胱抑蛋白C(r2=0.499，P<0.01)、NGAL(r2=0.604，P<0.01)和β2微球蛋白(r2=0.543，P<0.01)显著相关。阿格列汀与胱抑蛋白C(r2=0.376，P<0.05)和β2微球蛋白(r2=0.391，P<0.05)较不显著相关但与肌酐清除率和NGAL不相关。
这些结果证明肾损伤不影响利拉利汀的药代动力学，而肾损伤增加西他列汀和阿格列汀的暴露。因此，与西他列汀和阿格列汀不同，利拉利汀在具有T2DM和肾损伤或糖尿病肾病的患者中不需要调整剂量。
此外，利拉利汀在尿毒症大鼠的心脏中显著抑制促纤维化因子(例如TGF-β1、T1MP-1和胶原蛋白(Col3α1))的mRNA表达，所述因子为心脏纤维化的组织纤维化标记并且在尿毒症心脏中增加。具有肠道扩张(intestinalexpansion)和纤维化的特征性心肌病常常在尿毒症中发展。因此，DPP-4抑制剂的这些抗纤维化性质可以在II型糖尿病患者中用于治疗与尿毒症有关的心脏和肾脏损伤、尿毒症心脏、心脏纤维化和/或具有肠道扩张和纤维化的心肌病。利拉利汀的抗纤维化作用可以为具有慢性肾病和/或心脏病(其经常伴随II型糖尿病)的患者带来额外益处。
实施例19：利拉利汀在啮齿动物模型中改善肝脏脂肪变性：
肝脏脂肪变性为II型糖尿病患者和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的标志。利拉利汀为选择性和非肾脏排泄的二肽基肽酶4(DPP-4)的抑制剂。
在饮食诱导的肥胖症模型(DIO，喂食2和3个月)中，研究了使用利拉利汀(3和30mg/kg/天，n=10)治疗4周的作用。肝脏脂质含量通过在体内核磁共振波谱(MRS)和通过在体外分析肝脏的甘油三酯检测。与对照相比，利拉利汀显著(P<0.001)抑制DPP-4活性达67%至80%和79%至89%(分别为3和30mg/kg/天)。OGTT后血糖浓度(AUC)显著(P<0.01)降低，范围为16%至20%(3mg/kg/天)和20%至26%(30mg/kg/天)。同样，肝脏脂肪含量(MRS检测)显著降低。肝脏脂肪含量的变化早在治疗的第2周即可见到。通过MRS测量的肝脏脂质含量与在体外测量的肝脏的甘油三酯含量的相关性为r2=0.565(p<0.0001)。
此外，利拉利汀(3mg/kg/天或对照)治疗14天后分析ob/ob小鼠，并进行盲法组织学评分(脂肪含量的严重性和等级、炎症标记)。DPP-4活性被抑制80%且血糖AUC降低25%(P<0.05)。组织学评分揭示了与对照(3±0.18，n=10)相比，利拉利汀组(2.2±0.13，n=9，P<0.01)中的肝脏脂肪变性和炎症较少。
总之，利拉利汀在高脂肪膳食模型中显著降低肝脏脂肪含量和组织学NAFLD。利拉利汀逆转肝脏甘油三酯含量和肝脏脂肪变性(当肝脏脂肪变性更显著时具有更大的治疗影响)。肝脏脂肪变性的逆转支持了利拉利汀在II型糖尿病患者中以及肝脏相关疾病(NAFLD)患者中的使用。
实施例20：利拉利汀在功能上消除DPP-4在糖尿病患者受损的伤口中的表达失调：
伤口愈合受损是糖尿病的主要并发症。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂利拉利汀改善伤口愈合(如ob/ob小鼠所示)。在受伤的皮肤中检查了利拉利汀对炎症标记的影响，并提供了利拉利汀对伤口愈合的有益作用的理论：
通过核糖核酸酶保护测试研究了利拉利汀(3mg/kg/天)和模拟-治疗的ob/ob小鼠的伤口的炎症标记COX-2和MIP(它们不具显著差异)。此外，利拉利汀不增加凋亡浸润的F4/80-阳性巨噬细胞的数量。因此，评估了DPP-4在糖尿病和非-糖尿病动物的皮肤中的表达。免疫组织化学(IHC)和免疫印迹揭示了DPP-4在健康和糖尿病(ob/ob小鼠皮肤中的强表达，以及角质形成细胞作为该酶的主要细胞来源。同样，在[3H]-标记的利拉利汀治疗后，得到DPP-4蛋白在皮肤中的定位与全身放射自显影术极度相关。在接受全层切除伤口的小鼠中分析DPP-4表达，发现在健康小鼠中，DPP-4蛋白表达在受伤3天后降低，且所述酶在恢复的后期仍然不存在。有意思的是，在再生的伤口边缘角质形成细胞中，皮肤受伤导致DPP-4表达的高度下调(IHC)。不同的是，在糖尿病小鼠的急性伤口中，未观察到任何DPP-4表达。然而，DPP-4蛋白在伤口修复的后期表达。DPP-4蛋白在糖尿病皮肤相比于非糖尿病皮肤中的逆转调节，为利拉利汀在伤口愈合过程中积极作用提供了功能基础。因此，通过合适的DPP-4抑制剂(例如利拉利汀)介导的伤口愈合过程的改善取决于糖尿病伤口中失调的DPP-4的代偿(抑制)，而非其将血糖或免疫调节作用。因此，适于改善伤口愈合的DPP-4抑制剂为可有效地与皮肤中的DPP-4结合的DPP-4抑制剂，例如与糖尿病伤口中的失调的DPP-4结合，优选地以其治疗剂量浓度。
此外，在上下文中，适于改善伤口愈合(尤其在II型糖尿病患者中)的DPP-4抑制剂为可局部地施用于伤口的DPP-4抑制剂，例如包含在伤口敷料或贴剂或霜剂或软膏剂中。因此，本发明还提供伤口用的局部装置，例如伤口敷料或贴剂，其包括利拉利汀以及，任选地，一种或多种药学上可接受的载剂和/或赋形剂。
实施例21：相关性研究(基因分型TCF7L2，治疗响应)
在表i中描绘的基因TCF7L2的多态性和变异体可按照以下操作进行分析：
表i：基因、变异核苷酸和rs号
Figure BDA00001941041300831
样品
使用在96孔板中的患者样品(浓度：50ng/μl)用于应用的分析方法。
通过直接Sanger测序进行基因分型
使用gDNA作为模板，通过聚合酶链反应(PCR)扩增位点特异性DNA片段。
使用ABI
Figure BDA00001941041300832
Tetrad PCR系统进行PCR。通过琼脂糖凝胶电泳分析PCR产物的量。使用纯化的PCR-产物作为测序反应中的模板。根据Sanger等人(1977)的链终止方法，DNA序列的分析基于终止的生长的DNA链，因为通过DNA聚合酶掺入了染料-标记的2',3'-双脱氧核苷三磷酸(ddNTP)。使用ABI
Figure BDA00001941041300833
3730基因分析仪分析纯化的测序产物。
测序数据使用原始ABI软件产生。随后的KB-碱基识别以及组装使用Staden软件包进行。利用KB-碱基识别错误概率，KB-碱基识别将质量值分配至所有自动测序仪测序峰图(automated sequencer trace)的识别的碱基。这些质量值在组装单个读数期间使用，且为计算序列准确性的基本要求(AppliedBiosystems,3730/3730xl/DNA Analyzer Sequencing Analysis SoftwareTraining)。
质量值(q)为20，对应错误概率(ep)为1/100，值为30则对应ep为1/1000，以此类推。在组装期间，各值针对彼此而设定。一般而言，测序持续至每个共有序列碱基具有50或更大的质量值(q)。这对应于错误概率(ep)为1/100000。由于大多数共有序列碱基具有甚至比最小质量分数更高的质量分数的事实，最终序列的计算的累积错误概率显著更低。
上传测序数据并使用来自jsi-medical systems(version Seq Pilot 3.3.2，JSImedical systems GmbH，Friedhofstr.5，77971 Kippenheim，Germany)的软件进行分析。
只有满足内部质量方面的测序峰图继续进行进一步的基因型分析。
基因分型在单多态性的分析中进行，而不是在整个基因的分析中进行。因此，基因分型结果仅涉及表i中描绘的变异位置。
通过TaqMan PCR进行基因分型
Figure BDA00001941041300841
技术包括扩增PCR片段，同时检测标记的探针的降解。探针在两端分别用等位基因-特异的染料和淬灭剂标记。在扩增反应期间，所述特异性杂交的探针被DNA聚合酶置换。该置换按以下方式发生：当与探针完美匹配时通过聚合酶的5'核酸外切酶活性发生降解，或者当不匹配时不发生降解。一旦降解，所述淬灭剂和染料被分离，荧光信号得以增强。荧光信号的增强指示各自的等位基因存在。荧光信号用ABI PRISM 7700系统(AppliedBiosystems)记录。
详细地，制备含有所有PCR反应组分的Master Mix，并等份分配至合适数量的孔中。然后，根据板布局向各孔加入DNA；不加入无模板的对照(NTC)。
AB分析ID(rs7903146)C_29347861_10
SNP背景序列(context sequence)：
TAGAGAGCTAAGCACTTTTTAGATA[C/T]TATATAATTTAATTGCCGTATGAGG
所述Mastermix预样品包括：
Figure BDA00001941041300842
循环条件为：
Figure BDA00001941041300843
AD的
Figure BDA00001941041300844
预先和之后的读数在7900HT Fast Real系统上进行。用SDS软件V2.3版计算板读数期间的荧光测量，并根据来自各孔的信号对Rn值绘图。使用所述软件，可以确定各样品中存在哪个SNP等位基因。NTC应当作为未测定给出。
统计分析
为了评估治疗效果对TCF7L2 SNP rs7903146基因型定义的基因型亚型中24周后HbA1c的自基线的变化的均一性，对我们四个研究中集合的数据应用了协方差分析(ANCOVA)模型，该模型包括治疗与协变量基因型交互作用。所述统计模型包括‘治疗’、‘基因型’、‘研究’、‘之前口服抗糖尿病药物的清除期(是/否)’、‘种族’，并且交互作用术语‘治疗*基因型’作为固定效应和‘HbA1c基线’作为线性协变量。所述ANCOVA模型提供了对于不同基因型的治疗24周后HbA1c自基线的平均变化的估计，其考虑到了基线临床和人口统计信息。
进行了对利拉利汀或组合疗法(利拉利汀+吡格列酮、利拉利汀+二甲双胍、利拉利汀+二甲双胍+磺酰脲)的野生型纯合(基因型CC)与杂合(基因型CT)或罕见纯合(基因型TT)个体之间的基于模型的配对比较。
此外，为所研究的整个患者群体(全分析集，FAS)以及进行了基因分析的亚群(遗传药理学分析的全分析集，FASG)给出了不含‘基因型’和‘治疗*基因型’固定效应的相应ANCOVA模型的结果，以证明所观察效应的可比性。
使用软件包SAS版本9.2(SAS Institute Inc.，Cary，North Carolina，USA)和
Figure BDA00001941041300851
8.0(Insightful Corp.，Seattle，Washington，USA)进行统计学评估。
图1显示了以下群体的基线HbA1c值的平均值和95%置信区间：所研究的整个患者群体(全分析集，FAS)、进行了基因分析的亚群(遗传药理学分析的全分析集，FASG)，以及该亚群的基因型(CC、CT、TT)定义的亚组。安慰剂对照和利拉利汀治疗的患者数在括号中给出。
图2显示了TCF7L2SNP rs7903146基因型与CC/CT基因型携带者对给药治疗有效量的利拉利汀或利拉利汀与其它口服抗糖尿病治疗的组合的有利响应的可能性之间的统计学相关性。
结果显示为24周后HbA1c自基线的平均变化[%]的点估计和95%置信区间，其通过ANCOVA模型进行估计。对所研究的整个患者群体(全分析集，FAS)、进行了基因分析的亚群(遗传药理学分析的全分析集，FASG)，以及该亚群的基因型(CC、CT、TT)定义的亚组给出结果。安慰剂对照和利拉利汀治疗的患者数在括号中给出。
也给出了对利拉利汀治疗或组合疗法(利拉利汀+吡格列酮、利拉利汀+二甲双胍、利拉利汀+二甲双胍+磺酰脲)对以下的HbA1c自基线变化的差异[%]的点估计和95%置信区间进行的比较：野生型纯合(基因型CC)和杂合(基因型CT)或罕见纯合(基因型TT)个体之间的比较。它们在TT与CC之间产生统计学显著的差异(p值=0.0192)。(其它配对比较：CT对比CC：p=0.4359；CT对比TT：p=0.0712)。
这表明野生型纯合基因型与治疗降低HbA1c之间的显著的相关性。
附图说明
图1为所研究的整个患者群体(全分析集，FAS)、进行了基因分析的亚群(遗传药理学分析的全分析集，FASG)，以及该亚群的TCF7L2中的SNPrs7903146基因型(CC、CT、TT)定义的亚组的极限HbA1c值。
图2为TCF7L2中的SNP rs7903146与对利拉利汀的响应之间的关系
制剂实施例
可类似于本领域中已知方法获得的以下制剂的实施例用于更详细地说明本发明，而非将本发明局限于这些实施例的内容中。术语“活性物质”表示一种或多种本发明化合物，即表示本发明的DPP-4抑制剂或第二种或第三种抗糖尿病化合物或两种或三种这些活性成分的组合，例如选自如表1或2中所列的组合。DPP-4抑制剂利拉利汀的其它合适的制剂可如申请WO2007/128724中所公开的制剂，将该申请的公开内容引入本文作为参考。其它DPP-4抑制剂的其它合适的制剂为可市售购得的制剂，或上文“现有技术”段落中引用的专利申请中所述的制剂，或文献中所述的那些制剂，例如现刊“Rote
Figure BDA00001941041300861
”(Germany)或“Physician's Desk Reference”中所公开的制剂。
实施例1：每10ml含有75mg活性物质的干燥安瓿
组成：
活性物质75.0mg
甘露糖醇50.0mg
注射用水补足10.0ml
制备：
将活性成分和甘露糖醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。为了制得即用型溶液，将产物溶解于注射用水中。
实施例2：每2ml含有35mg活性物质的干燥安瓿组成：
活性物质            35.0mg
甘露糖醇            100.0mg
注射用水补足        2.0ml
制备：
将活性物质和甘露糖醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。
为了制得即用型溶液，将产物溶解于注射用水中。
实施例3：含有50mg活性物质的片剂
组成：
Figure BDA00001941041300871
制备：
将(1)、(2)和(3)与(4)的水溶液混合在一起且制粒。向经干燥的制粒材料中添加(5)。由此混合物压制片剂，这些片剂为双平面的、双侧有刻面且在一侧上有分割凹痕。
片剂直径：9mm。
实施例4：含有350mg活性物质的片剂
制剂：
Figure BDA00001941041300881
将(1)、(2)和(3)与(4)的水溶液混合在一起且制粒。向经干燥的制粒材料中添加(5)。由此混合物压制片剂，这些片剂为双平面的、双侧有刻面且在一侧上具有分割凹痕。
片剂直径：12mm。
实施例5：含有50mg活性物质的胶囊
组成：
Figure BDA00001941041300882
制备：
以(3)研磨(1)。在剧烈混合下，将此研磨物添加至(2)与(4)的混合物中。在胶囊填充机中将此粉末混合物封装至3号硬明胶胶囊中。
实施例6：含有350mg活性物质的胶囊
组成：
Figure BDA00001941041300891
制备：
以(3)研磨(1)。在剧烈混合下，将此研磨物添加至(2)与(4)的混合物中。在胶囊填充机中将此粉末混合物封装至0号硬明胶胶囊中。

Claims (39)

1.药物化合物、组合物或组合，其包含：
(a)DPP-4抑制剂，
以及，任选地，
(b)选自组G3的第二种抗糖尿病药，所述组G3由双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物组成，以及，任选地，
(c)选自组G3的不同于(b)的第三种抗糖尿病药，所述组G3由双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物组成，
或其药学上可接受的盐；
尤其用于治疗或预防方法，例如治疗II型糖尿病，所述方法包括：
测试患者是否在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异，例如患者是否在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rs12255372和rs10885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2 rs7903146野生基因型，
并且
向所述患者给药所述药物化合物、组合物或组合。
2.权利要求1的药物组合物或组合，其包含：
(a)DPP-4抑制剂，
以及，任选地，
(b)选自组G3的第二种抗糖尿病药，所述组G3由双胍(尤其是二甲双胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物组成，以及，任选地，
(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物，
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的药物组合物或组合，其包含：
(a)DPP-4抑制剂，
以及，任选地，
(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物，以及，任选地，
(c)选自组G3的不同于(b)的第三种抗糖尿病药，所述组G3由双胍(尤其是二甲双胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物组成，
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1、2或3的药物组合物或组合，其包含
(a)DPP-4抑制剂，
以及，任选地，
(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲和吡格列酮，以及，任选地，
(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物，
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1-4中任一项的药物组合物或组合，其包含
(a)DPP-4抑制剂，
以及，任选地，
(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍和吡格列酮，以及，任选地，
(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲和吡格列酮，
或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1、2或3的药物组合物或组合，其中所述第二种和/或第三种抗糖尿病药独立地选自二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、甲磺二冰脲、降糖灵、格列派特、格列齐特、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、艾塞那肽和利拉鲁肽，或一种上述治疗剂的药学上可接受的盐。
7.权利要求1-6中任一项的药物组合物或组合，其中所述DPP-4抑制剂选自组G2，所述组G2由下列物质组成：利拉利汀、西他列汀、维格列汀、阿格列汀、沙格列汀、特力列汀和度格列汀，或上述DPP-4抑制剂之一的药学上可接受的盐，或其前药。
8.上述权利要求中任一项的药物组合物，其还包括一种或多种药学上可接受的载体。
9.权利要求1-8中任一项的药物组合物或组合，其特征在于所述成分(a)和(b)存在，且所述成分(c)不存在。
10.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其特征在于所述成分(a)存在，且所述成分(b)和(c)不存在。
11.权利要求1-9中任一项的药物组合物或组合，其特征在于其适于同时或依次使用所述活性成分。
12.权利要求1-9中任一项的药物组合物或组合，其特征在于所述活性成分存在于一个单一剂型中或各存在于独立的剂型中。
13.权利要求1-8中任一项的药物组合物或组合，其特征在于所述DPP-4抑制剂和所述第二种抗糖尿病药存在于单一剂型中且所述第三种抗糖尿病药存在于独立的剂型中。
14.在需要的患者中预防代谢障碍、减缓其进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法，所述代谢障碍选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症和代谢综合征，例如在以下患者中进行：在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如SNP)的患者或具有各自的野生基因型的患者，
所述方法包括：
测试所述患者是否在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rs12255372和rs10885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2 rs7903146野生基因型，
并且
向患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第二种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。
15.在需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法，例如在以下患者中进行：在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如SNP)的患者或具有各自的野生基因型的患者，
所述方法包括：
测试所述患者是否在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rs12255372和rs10885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2 rs7903146野生基因型，
并且
向患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第二种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。
16.在需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转由葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、胰岛素抵抗和/或由代谢综合征进展为II型糖尿病的进展的方法，例如在以下患者中进行：在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如SNP)的患者或具有各自的野生基因型的患者，
所述方法包括：
测试所述患者是否在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rs12255372和rs10885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2 rs7903146野生基因型，
并且
特征在于向所述患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第二种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。
17.在需要的患者中预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法：糖尿病并发症，例如白内障以及微血管和大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常和血管再狭窄，例如在以下患者中进行：在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如SNP)的患者或具有各自的野生基因型的患者，
所述方法包括：
测试所述患者是否在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rs12255372和rs10885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2 rs7903146野生基因型，
并且
向患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第二种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。
18.在需要的患者中降低体重或预防体重增加或促进降低体重的方法，例如在以下患者中进行：在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如SNP)的患者或具有各自的野生基因型的患者，
所述方法包括：
测试所述患者是否在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rs12255372和rs10885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2 rs7903146野生基因型，
并且
向患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第二种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。
19.在需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低、和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能、和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能的方法，例如在以下患者中进行：在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如SNP)的患者或具有各自的野生基因型的患者，
所述方法包括：
测试所述患者是否在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rs12255372和rs10885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2 rs7903146野生基因型，
并且
向患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第二种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。
20.在需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症的方法，例如在以下患者中进行：在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如SNP)的患者或具有各自的野生基因型的患者，
所述方法包括：
测试所述患者是否在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rs12255372和rs10885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2 rs7903146野生基因型，
并且
向患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第二种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。
21.在需要的患者中保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗的方法，例如在以下患者中进行：在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如SNP)的患者或具有各自的野生基因型的患者，
所述方法包括：
测试所述患者是否在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rs12255372和rs10885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2 rs7903146野生基因型，
并且
向患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第二种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。
22.权利要求1-13中任一项的药物组合物在制备用于在需要的患者中以下方法中使用的药物中的用途：
-预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征、胰岛素抵抗、高脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、高血压、慢性全身炎症、视网膜病变、神经病、肾病、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和骨质疏松症；或
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；或
-预防、减缓、延迟或逆转由葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗和/或由代谢综合征进展成II型糖尿病的进展；或
-预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍：糖尿病并发症，例如白内障以及微血管和大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常和血管再狭窄；或
-降低体重或预防体重增加或促进降低体重；或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低，和/或改善和/或恢复或保护胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或
-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；
尤其是
在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异的患者中，
尤其在一个或多个选自TCF7L2和GLP1R的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)的患者中，
更尤其在在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)的患者中，例如具有选自rs7903146、rs12255372和rs10885406的SNP的患者，
或
在具有各自的野生基因型的患者中，
尤其在具有TCF7L2野生基因型的患者中，
更尤其在TCF7L2的rs7903146为野生基因型的患者中。
23.权利要求14-21中任一项的方法或权利要求22的用途，其中所述患者为诊断患有一种或多种选自超重、肥胖症、内脏肥胖症和腹部肥胖症的病症的个体。
24.权利要求14-21中任一项的方法或权利要求22的用途，其中所述患者为显示一种、两种或多种如下病症的个体：
(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL，尤其是大于125mg/dL；
(b)餐后血浆葡萄糖大于或等于140mg/dL；
(c)HbA1c值大于或等于6.5%，尤其是大于或等于7.0%。
25.权利要求14-21中任一项的方法或权利要求22的用途，其中所述患者为存在一种、两种、三种或多种如下病症的个体：
(a)肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，
(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL，
(c)女性患者HDL-胆固醇血液含量<40mg/dL和男性患者<50mg/dL，
(d)收缩压≥130mm Hg且舒张压≥85mm Hg，
(e)空腹血糖含量≥110mg/dL。
26.权利要求14-21中任一项的方法或权利要求22的用途，其中所述患者尽管已进行饮食和运动治疗或尽管已进行所述第二种或第三种抗糖尿病药的单一疗法，但血糖控制仍不充分。
27.权利要求14-21中任一项的方法或权利要求22的用途，其中所述患者尽管已进行饮食和运动治疗或尽管已进行所述第二种和第三种抗糖尿病药的双重疗法，但血糖控制仍不充分。
28.权利要求14-21中任一项的双重组合方法或权利要求22的双重组合的用途，其中所述患者尽管已进行饮食和运动治疗或尽管已进行所述DPP-4抑制剂或第二种或第三种抗糖尿病药中任一种的单一疗法或尽管已进行所述第二种和第三种抗糖尿病药的双重疗法，但血糖控制仍不充分。
29.权利要求14-21中任一项的三重组合方法或权利要求22的三重组合的用途，其中所述患者尽管已进行饮食和运动治疗或尽管已进行所述DPP-4抑制剂或第二种或第三种抗糖尿病药中任一种的单一疗法或尽管已进行选自所述DPP-4抑制剂、第二种和第三种抗糖尿病药中两种药物的组合疗法，但血糖控制仍不充分。
30.上述权利要求中任一项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途，其中所述患者在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，尤其是至少一个选自rs7903146、rs12255372和rs10885406，尤其是rs7903146的SNP。
31.上述权利要求中任一项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途，其中所述患者被诊断为、已经诊断为或携带TCF7L2的至少一个T等位基因SNP rs7903146，即CT基因型或TT基因型。
32.权利要求1-31中任一项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途，其中所述患者被诊断为、已经诊断为或携带TCF7L2的两个T等位基因SNPrs7903146，即TT基因型。
33.权利要求1-31中任一项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途，其中所述患者被诊断为、已经诊断为或携带TCF7L2的一个T等位基因SNPrs7903146，即CT基因型。
34.权利要求1-29中任一项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途，其中所述患者被诊断为、已经诊断为或携带TCF7L2野生基因型，尤其在TCF7L2的rs7903146的野生基因型。
35.权利要求1-29中任一项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途，其中所述患者被诊断为、已经诊断为或携野生基因型，尤其是被诊断为或携带TCF7L2的两个C等位基因SNP rs7903146，即CC基因型的患者。
36.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其用于在需要的患者中的下列方法：
-预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症和代谢综合征；或
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；或
-预防、减缓、延迟或逆转由葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗和/或由代谢综合征进展成II型糖尿病的进展；或
-预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍：糖尿病并发症，例如白内障以及微血管和大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常和血管再狭窄；或
-降低体重或预防体重增加或促进降低体重；或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低，和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或
-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；和/或
-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；
在需要的患者中，所述方法包括
(i)测试所述患者是否具有任一TCF7L2风险基因型，尤其是所述患者是否在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，尤其是至少一个选自rs7903146、rs12255372和rs10885406的SNP，例如所述患者是否携带TCF7L2的至少一个T等位基因SNP rs7903146，例如所述患者是否具有CT基因型(即所述患者是否携带TCF7L2的一个T等位基因SNPrs7903146)或所述患者是否具有TT基因型(即所述患者是否携带TCF7L2的两个T等位基因SNP rs7903146)，
或测试所述患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是所述患者是否具有TCF7L2 rs7903146野生基因型，例如所述患者是否具有CC基因型(即所述患者是否携带TCF7L2的两个C等位基因SNP rs7903146)，
以及，任选地，
(ii)向所述患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第二种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。
37.上述权利要求中任一项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途，其中所述DPP-4抑制剂为利拉利汀。
38.上述权利要求中任一项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途，其中所述DPP-4抑制剂为利拉利汀，且所述第二种抗糖尿病药为二甲双胍或吡格列酮。
39.上述权利要求中任一项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途，其中所述患者罹患或已经被诊断为II型糖尿病。
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US (4) US9457029B2 (zh)
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MX (2) MX364651B (zh)
NZ (1) NZ599298A (zh)
WO (1) WO2011064352A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104894250A (zh) * 2015-05-26 2015-09-09 北京大学人民医院 rs492594的基因型的检测方法及其应用
CN111423408A (zh) * 2014-10-17 2020-07-17 现代药品株式会社 代谢性疾病的预防或治疗用复合制剂
CN114423461A (zh) * 2019-07-09 2022-04-29 杰尼西斯制药有限公司 组合

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
UY32177A (es) * 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
CN102307577A (zh) 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
DK3133070T3 (da) 2009-11-27 2019-11-11 Genzyme Corp Eliglustat (genz 112638) som inhibitor af glucosylceramidsyntase til anvendelse i en fremgangsmåde til behandling af fabrys eller gauchers sygdom, hvilken fremgangsmåde omfatter justering af den individuelle terapeutiske dosis i forhold til patientens p-450-metabolisme
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2022-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
AU2013204252B2 (en) * 2010-11-15 2016-05-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
AU2016202261B2 (en) * 2010-11-15 2017-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TR201010683A1 (tr) * 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Vildagliptin formülasyonları.
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
JP2014520841A (ja) * 2011-07-12 2014-08-25 アイピーシーエー ラボラトリーズ リミテッド 医薬配合物
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
US20130172244A1 (en) * 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9233102B2 (en) 2012-03-07 2016-01-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
EP2849755A1 (en) * 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
TWI588153B (zh) * 2012-05-18 2017-06-21 中國醫藥大學 多胜肽、編碼該多胜肽之核酸分子、以及該多胜肽之應用
WO2013174768A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854824A1 (en) * 2012-05-25 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
BR112015020209A2 (pt) * 2013-03-15 2017-07-18 Boehringer Ingelheim Int uso de linagliptina em terapia antidiabética de proteção cardíaca e renal
KR101598612B1 (ko) * 2013-08-29 2016-02-26 재단법인 아산사회복지재단 Dpp-4 억제제를 포함하는 혈관 또는 심장판막 석회화의 예방 또는 치료용 조성물
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
WO2016034710A1 (en) * 2014-09-05 2016-03-10 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of sitagliptin
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
MX2019005572A (es) * 2016-11-15 2019-08-14 Lg Chemical Ltd Complejo medicinal para tratar diabetes tipo 2 y dislipidemia diabetica.
BR112018010759A2 (pt) * 2017-02-03 2018-12-04 Glenmark Pharmaceuticals Ltd composições farmacêuticas, processo para preparação de composição farmacêutica, e, método de tratamento curativo ou profilático
BR112020014596A2 (pt) 2018-01-23 2020-12-08 Gila Therapeutics, Inc. Formulações, composições e métodos farmacêuticos de peptídeo yy
WO2019170157A1 (zh) 2018-03-09 2019-09-12 中国科学院上海药物研究所 一种噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物的药物新用途
KR102020031B1 (ko) * 2019-03-15 2019-09-09 한국생명공학연구원 Tcf7l2를 유효성분으로 함유하는 비알코올성 지방간의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR102289381B1 (ko) * 2020-03-17 2021-08-17 주식회사 대웅테라퓨틱스 당뇨치료제 및 고지혈증 치료제를 포함하는 약학적 조성물
AU2021362692A1 (en) * 2020-10-14 2023-05-25 Brightseed, Inc. Methods for reversing hepatic steatosis

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101238222A (zh) * 2005-06-20 2008-08-06 解码遗传学私营有限责任公司 作为2型糖尿病风险诊断标记物的tcf7l2基因的遗传变异体
WO2008093882A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
CN101394848A (zh) * 2006-01-06 2009-03-25 诺瓦提斯公司 维达利汀用于治疗糖尿病的用途
WO2009121945A2 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New formulations, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation

Family Cites Families (488)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (zh) 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
GB2084580B (en) 1980-10-01 1984-07-04 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
JPS6130567A (ja) 1984-07-23 1986-02-12 Shiseido Co Ltd 尿素の安定化法
JPS61124383A (ja) 1984-11-16 1986-06-12 Unitika Ltd 固定化線維素溶解活性酵素の安定化法
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
CA1242699A (en) 1985-02-01 1988-10-04 Bristol-Myers Company Cefbuperazone and derivatives thereof
US4741898A (en) 1985-04-01 1988-05-03 Fisher Scientific Company Stabilized stain composition
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
EP0223403B1 (en) 1985-10-25 1993-08-04 Beecham Group Plc Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament
US5034225A (en) 1985-12-17 1991-07-23 Genentech Inc. Stabilized human tissue plasminogen activator compositions
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
EP0237608B1 (de) 1986-03-21 1992-01-29 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
EP0587255A1 (en) 1986-05-05 1994-03-16 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
JPS6440433A (en) 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
ES2070142T3 (es) 1988-05-19 1995-06-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Nuevos derivados del acido quinolonacarboxilico.
US5329025A (en) 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
JPH0374895A (ja) 1989-08-15 1991-03-29 Toshiba Chem Corp 多層銅張積層板
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE19675036I2 (de) 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
DE69104453T2 (de) 1990-09-13 1995-03-16 Akzo Nv Stabilisierte feste chemische Zusammensetzungen.
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5614519A (en) 1991-02-06 1997-03-25 Karl Thomae Gmbh (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
TW225528B (zh) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5300298A (en) 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
ATE165360T1 (de) 1992-07-31 1998-05-15 Shionogi & Co Triazolylthiomethylthiocephalosporin- hydrochlorid, sein kristallines hydrat und seine herstellung
TW252044B (zh) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5624926A (en) 1993-02-18 1997-04-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidinyl-dioxoquinazolines as adenosine reuptake inhibitors
JP3726291B2 (ja) 1993-07-05 2005-12-14 三菱ウェルファーマ株式会社 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5545745A (en) 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410191A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
WO1996011917A1 (en) 1994-10-12 1996-04-25 Euro-Celtique, S.A. Novel benzoxazoles
GB9501178D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
US5821366A (en) 1995-05-19 1998-10-13 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
JPH08333339A (ja) 1995-06-08 1996-12-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 光学活性なピペリジン酢酸誘導体の製造法
GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PT888293E (pt) 1995-12-26 2002-07-31 Alteon Inc N-acilaminoalquilhidrazinocarboximidamidas
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW518219B (en) 1996-04-26 2003-01-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
US5965555A (en) 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
WO1997046526A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
US5958951A (en) 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
WO1998011893A1 (en) 1996-09-23 1998-03-26 Eli Lilly And Company Olanzapine dihydrate d
EP0937056A1 (en) 1996-10-28 1999-08-25 Novo Nordisk A/S A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
ATE366584T1 (de) 1996-11-12 2007-08-15 Novo Nordisk As Verwendung von glp-1 peptiden
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
PT948358E (pt) 1996-12-24 2004-10-29 Biogen Idec Inc Formulacoes de interferao liquidas e estaveis
DE19705233A1 (de) 1997-02-12 1998-08-13 Froelich Juergen C Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
ZA982155B (en) 1997-03-13 1998-12-01 Hexal Ag Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino acid/cyclodextrin combinations
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
PE79099A1 (es) 1997-06-13 1999-08-24 Lilly Co Eli Formulaciones de insulina estables
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
EE200000318A (et) 1997-12-05 2001-08-15 Astrazeneca Uk Limited Uudsed ühendid
ID21411A (id) 1997-12-10 1999-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd Agen untuk mengobati daya tahan glukosa yang berisiko tinggi rusak
JPH11193270A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
DE69815554T2 (de) 1998-01-05 2004-05-06 Eisai Co., Ltd. Purinderivate und antagonisten des adenosin-a2-rezeptors, welche zur vorsorge oder heilung von diabetes dienen
EP2574336A1 (en) 1998-02-02 2013-04-03 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
IL138521A0 (en) 1998-03-31 2001-10-31 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridazinone hydrochloride compound and method for producing the same
CA2268621A1 (en) 1998-04-13 1999-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-pipirazinone-1-acetic acid derivative, production and use thereof
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
WO2000003735A1 (fr) 1998-07-15 2000-01-27 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Excipient
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
AU4431000A (en) 1999-05-12 2000-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel use
US20040152659A1 (en) 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
AU5294100A (en) 1999-05-27 2000-12-18 University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
EP1180368B1 (en) 1999-05-31 2007-04-18 Mitsubishi Chemical Corporation Freeze dried hgf preparations
EP1185371B2 (en) 1999-06-01 2008-11-12 Elan Pharma International Limited Small-scale mill and method thereof
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
UA71976C2 (en) 1999-06-21 2005-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
CA2393083C (en) 1999-12-23 2010-01-26 Novartis Ag Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
MXPA02006660A (es) 2000-01-07 2002-12-13 Transform Pharmaceuticals Inc Formacion, identificacion y analisis de diversas formas solidas de alto rendimiento.
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
JP2003520226A (ja) 2000-01-21 2003-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
WO2001056993A2 (en) 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
WO2001062295A1 (fr) 2000-02-24 2001-08-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicaments contenant des ingredients actifs combines
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2001278812A (ja) 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
EP1273306A4 (en) 2000-03-31 2005-06-22 Kirin Brewery POWDER PREPARATION INTENDED FOR MUCOUS MEMBRANES COMPRISING A POLYMERIC MEDICAMENT HAVING IMPROVED STORAGE STABILITY
ATE419036T1 (de) 2000-03-31 2009-01-15 Prosidion Ltd Verbesserung der aktivität der inselzellen bei diabetes mellitus und dessen prävention
JP2001292388A (ja) 2000-04-05 2001-10-19 Sharp Corp 再生装置
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US6962998B2 (en) 2000-06-14 2005-11-08 Toray Industries, Inc. Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
AU2001268958B2 (en) 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
EP1950199B1 (en) 2000-08-10 2009-12-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Proline derivatives and use thereof as drugs
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
US20040180925A1 (en) 2000-12-27 2004-09-16 Kenji Matsuno Dipeptidylpeptidase-IV inhibitor
FR2818906B1 (fr) 2000-12-29 2004-04-02 Dospharma Association medicamenteuse d'une biguanine et d'un transporteur, par exemple de metformine et d'arginine
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CZ20032321A3 (en) 2001-02-02 2004-03-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds
US6649187B2 (en) 2001-02-16 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of polyalkylamine polymers in controlled release devices
PT1953162E (pt) 2001-02-24 2012-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como produto farmacêutico
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
WO2003002553A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1990469A (zh) 2001-06-27 2007-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
ATE388951T1 (de) 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
MXPA04000224A (es) 2001-07-10 2005-07-25 4Sc Ag Novedosos compuestos como agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiproliferativos.
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
EP1463727A2 (en) 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
EP1585956A4 (en) 2001-09-24 2009-10-21 Univ Oregon Health & Science EVALUATIONS OF NEURONS IN THE ARQUE CORE FOR THE SCREENING OF AGENTS OF MODIFICATION OF FOOD BEHAVIOR
DE10294792D2 (de) 2001-10-15 2004-09-16 Hemoteq Gmbh Beschichtung von Stents zur Verhinderung von Restenose
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
EP2769715A3 (en) 2001-11-26 2014-09-17 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
WO2003053929A1 (fr) 2001-12-21 2003-07-03 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. Procede de production de derives de cis-piperidine optiquement actifs
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
AU2002359949A1 (en) 2001-12-28 2003-07-24 Nrl Pharma, Inc. Compositions for improving lipid metabolism
WO2003057235A2 (en) 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Modification of feeding behavior
AU2003201274A1 (en) 2002-01-11 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
US20070197552A1 (en) 2002-01-11 2007-08-23 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
MXPA04006997A (es) 2002-01-16 2004-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Comprimido farmaceutico de dos capas que comprende telmisartan y un diuretico y su preparacion.
EP2543385A1 (en) 2002-01-21 2013-01-09 NRL Pharma, Inc. Novel analgesics
EP1333033A1 (en) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
JP2005517690A (ja) 2002-02-01 2005-06-16 ファイザー・プロダクツ・インク 固体薬物分散物を含有する即時放出剤形
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
MXPA04008100A (es) 2002-02-21 2005-06-17 Biovail Lab Int Srl Formulaciones de liberacion modificada de al menos una forma de tramadol.
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
EP1496982A4 (en) 2002-04-16 2006-07-19 Merck & Co Inc SOLID FORMS OF SALTS WITH TYROSINE KINASE EFFECT
AU2003231517A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Ajinomoto Co., Inc. Preventive/remedy for diabetes
WO2003094909A2 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
DE60307628T2 (de) 2002-05-31 2007-08-09 Schering Corporation Verfahren zur herstellung von xanthin phosphodiesterase v inhibitoren und deren vorstufen
BR0311697A (pt) 2002-06-06 2005-03-22 Eisai Co Ltd Novos derivados condensados de imidazol
ES2199061B1 (es) 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040002615A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US20040023981A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
EP1532149B9 (de) 2002-08-21 2011-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-amino-piperidin-1-yl] -xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
EP1537880A4 (en) 2002-09-11 2009-07-01 Takeda Pharmaceutical PREPARATION FOR PROLONGED RELEASE
EP1545474A1 (en) 2002-09-16 2005-06-29 Wyeth Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same
BR0314655A (pt) 2002-09-26 2005-08-02 Eisai Co Ltd Droga de combinação
WO2004033455A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
EP1558218A1 (en) 2002-10-08 2005-08-03 Ranbaxy Laboratories Limited Gabapentin tablets and methods for their preparation
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
NZ538897A (en) 2002-10-18 2007-02-23 Merck & Co Inc Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2004161749A (ja) 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
WO2004048379A1 (ja) 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
BR0315796A (pt) 2002-11-07 2005-09-13 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar diabetes, para tratar hiperglicemia, e para tratar obesidade em um mamìfero
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
PT1572196E (pt) 2002-12-10 2008-11-20 Novartis Ag Combinação de um inibidor da dpp-iv e um composto ppar alfa
DE10351663A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
US20040152720A1 (en) 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
US20040224886A1 (en) 2003-01-08 2004-11-11 Chiron Corporation Stabilized compositions comprising tissue factor pathway inhibitor protein or tissue factor pathway inhibitor variant proteins
ATE374766T1 (de) 2003-01-14 2007-10-15 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
CN100434420C (zh) 2003-01-31 2008-11-19 株式会社三和化学研究所 阻碍二肽基肽酶ⅳ的化合物
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP2004250336A (ja) 2003-02-18 2004-09-09 Kao Corp コーティング錠及び糖衣錠の製造法
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
JP2006519852A (ja) 2003-03-12 2006-08-31 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティー オブ アリゾナ 弱塩基の塩
NZ541516A (en) 2003-03-18 2008-05-30 Novartis Ag Compositions comprising fatty acids and amino acids
ES2528669T3 (es) 2003-04-08 2015-02-11 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones farmacéuticas que contienen metilnaltrexona
WO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2004-11-11 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. 縮合イミダゾール誘導体
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ES2355105T3 (es) 2003-06-20 2011-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirido(2,1-a)isoquinolina como inhibidores de la dpp-iv.
RU2339636C2 (ru) 2003-06-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
MXPA06000554A (es) 2003-07-14 2006-07-03 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo fusionados como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos.
US20050027012A1 (en) 2003-07-16 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tablets containing ambroxol
ATE457166T1 (de) 2003-07-24 2010-02-15 Wockhardt Ltd Orale zusammensetzungen zur behandlung von diabetes
RU2355687C2 (ru) 2003-08-01 2009-05-20 Дженелэбс Текнолоджиз, Инк Бициклические производные имидазола в качестве средства против вирусов семейства flaviviridae
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
CN102872451A (zh) 2003-08-14 2013-01-16 诺和诺德医疗保健公司 因子vii多肽类的含水液体药物组合物
WO2005023179A2 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Aton Pharma, Inc. Combination methods of treating cancer
US7790734B2 (en) 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE534404T1 (de) 2003-10-03 2011-12-15 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren zur behandlung von diabetes-patienten mit sekundärversagen durch sulfonylharnstoffe
BR0304443B1 (pt) 2003-10-28 2012-08-21 processo para obtenção de concentrados de titánio com elevado teor de tio2 e baixo teor de radionuclìdeos a partir de concentrados mecánicos de anatásio.
US7107714B2 (en) 2003-11-10 2006-09-19 Marketing Displays, Inc. Portable snap-fit sign stand
EP1689757B1 (en) 2003-11-12 2014-08-27 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070219178A1 (en) 2003-12-04 2007-09-20 Eisai Co., Ltd. Preventive or therapeutic agents for multiple sclerosis
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
RU2381224C2 (ru) 2003-12-18 2010-02-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Пиперидинаминобензимидазольные производные как ингибиторы репликации респираторного синцитиального вируса
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1898235A (zh) 2003-12-24 2007-01-17 普罗西迪恩有限公司 作为gpcr受体激动剂的杂环衍生物
DK3366283T3 (da) 2004-01-20 2021-11-22 Novartis Ag Direkte sammenpresningsformulering og fremgangsmåde
JP4994043B2 (ja) 2004-01-21 2012-08-08 エランコ・アニマル・ヘルス・アイルランド・リミテッド ミトラタピデ経口用溶液
SI1712547T1 (sl) 2004-02-05 2012-04-30 Kyorin Seiyaku Kk Bicikloestrski derivat
SE0400234D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New compounds, methods for their preparation and use thereof
PL1758905T3 (pl) 2004-02-18 2009-10-30 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-Aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyna, jej wytwarzanie i jej zastosowanie jako inhibitora DPP-IV
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
GEP20094679B (en) 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2295422A3 (de) 2004-03-16 2012-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosylsubstituierte Benzolderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
EP1740589A1 (de) 2004-04-10 2007-01-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050244502A1 (en) 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
RS51106B (sr) 2004-05-12 2010-10-31 Pfizer Products Inc. Derivati prolina i njihova upotreba kao inhibitora dipeptidil peptidaze iv
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
US7214702B2 (en) 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
MXPA06014079A (es) 2004-06-01 2007-02-15 Ares Trading Sa Metodo para estabilizar proteinas.
WO2005117861A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2005120576A2 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Yasoo Health Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
BRPI0513384A (pt) 2004-07-14 2008-05-06 Novartis Ag combinação de inibidores de dpp-iv e compostos que modulam receptores de 5-ht3 e/ou 5-ht4
JP2006045156A (ja) 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
EP1782832A4 (en) 2004-08-26 2009-08-26 Takeda Pharmaceutical MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
AU2005289881A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
KR20070099527A (ko) 2004-10-08 2007-10-09 노파르티스 아게 유기 화합물의 조합물
NZ554515A (en) 2004-10-12 2009-12-24 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JP2008517921A (ja) 2004-10-25 2008-05-29 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、ｐｐａｒ抗糖尿病薬およびメトホルミンの組合わせ剤
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
JP2006137678A (ja) 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
TW200635930A (en) 2004-12-24 2006-10-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Bicyclic pyrrole derivatives
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
CN102372704B (zh) 2005-02-18 2014-10-08 田边三菱制药株式会社 脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法
CA2600203C (en) 2005-03-22 2012-12-04 F.Hoffmann-La Roche Ag New salt and polymorphs of a dpp-iv inhibitor
WO2006111169A1 (en) 2005-04-21 2006-10-26 Gastrotech Pharma A/S Pharmaceutical preparations of a glp-1 molecule and an anti-emetic drug
MX2007011453A (es) 2005-04-22 2008-02-12 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv.
EP1875862B1 (en) 2005-04-25 2015-07-15 Hitachi, Ltd. Inspection equipment employing magnetic resonance
ATE486604T1 (de) 2005-04-26 2010-11-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prophylaktisches/therapeutisches mittel für abweichungen im fettstoffwechsel
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
JP2008545688A (ja) 2005-05-25 2008-12-18 ワイス 置換３−シアノキノリン並びにその中間体を合成する方法
CA2610361C (en) 2005-06-03 2013-11-26 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combination of 3-{(2s,4s)-4-[4-(3-methyl-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-ylcarbonyl}thiazolidine and a second active agent and use thereof for plasma glucose control
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
EP1901741B1 (en) 2005-07-01 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for synthesizing a cetp inhibitor
DE602006017373D1 (de) 2005-07-08 2010-11-18 Pfizer Ltd Madcam-antikörper
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2009503108A (ja) 2005-08-04 2009-01-29 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ビルダグリプチン塩
CN101232873A (zh) 2005-08-11 2008-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
US20070060528A1 (en) 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
RS52110B2 (sr) 2005-09-14 2018-05-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
DE602006006461D1 (de) 2005-09-16 2009-06-04 Arena Pharm Inc Stoffwechselmodulatoren und behandlung damit verbundener erkrankungen
US8143217B2 (en) 2005-09-20 2012-03-27 Novartis Ag Use of DPP-IV inhibitor to reduce hypoglycemic events
WO2007038979A1 (en) 2005-09-22 2007-04-12 Swissco Development Ag Effervescent metformin composition and tablets and granules made therefrom
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
AU2006306420A1 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
WO2007052964A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Ls Cable Ltd. Synthesis of mdh-polymer hybrid particles
EP1962827A4 (en) 2005-12-16 2011-02-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF COMBINATIONS OF DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4-INHIBITORS WITH METFORMIN
ES2351471T3 (es) 2005-12-21 2011-02-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Nueva sal y polimorfo de inhibidores de dpp-iv.
WO2007071738A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Novartis Ag Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
MY152172A (en) 2005-12-28 2014-08-15 Takeda Pharmaceutical Therapeutic agent for diabetes
CA2635399A1 (en) 2006-01-06 2007-10-25 Novartis Ag Use.of vildagliptin for the treatment of diabetes
US7745414B2 (en) 2006-02-15 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
JP2009531456A (ja) 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
ATE534377T1 (de) 2006-05-16 2011-12-15 Gilead Sciences Inc Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von hämatologischen erkrankungen
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
WO2007137107A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
KR100858848B1 (ko) 2006-05-23 2008-09-17 한올제약주식회사 메트포르민 서방정
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
WO2008001195A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel processes for the preparation of dpp iv inhibitors
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EP2057160A1 (en) 2006-08-08 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolo [3, 2 -d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
EP2054426A1 (en) 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
CA2661293A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment for metabolic disorders
CL2007002499A1 (es) 2006-08-30 2008-03-14 Phenomix Corp Sales citrato y tartrato de compuestos derivados de acido pirrolidinilaminoacetilpirrolidinboronico, inhibidores de dpp-iv; metodo de preparacion; forma solida; combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de diabetes.
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
EA017799B1 (ru) 2006-09-13 2013-03-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение 2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2н-пиримидин-1-илметил]-4-фторбензонитрила
ES2371369T3 (es) 2006-09-15 2011-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la preparación de derivados pirido[2,1-a]isoquinolina, que comprende la resolución óptica de una enamina.
WO2008031750A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives by catalytic asymmetric hydrogenation of an enamine
US7879806B2 (en) 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
NZ598778A (en) 2006-11-09 2013-09-27 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy with SGLT-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
MX2009005935A (es) 2006-12-06 2009-06-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos biciclicos y su uso como anti-diabeticos.
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CL2008000017A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
EP2124901B1 (en) 2007-02-01 2017-07-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble
EP2118051B1 (en) 2007-02-06 2011-05-04 Chelsea Therapeutics, Inc. New compounds, methods for their preparation and use thereof
EP2173709A2 (en) 2007-03-08 2010-04-14 Phenomix Corporation Methods and intermediates for synthesis of selective dpp-iv inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2680684A1 (en) 2007-03-13 2008-09-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1 (2h)-pyrimidinyl]methyl]-4-fluorobenzonitrile
CA2681092A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
ATE550319T1 (de) 2007-03-22 2012-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats
KR101361427B1 (ko) 2007-04-03 2014-02-10 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
EP2508141A1 (en) 2007-04-16 2012-10-10 Smith & Nephew, Inc. Powered surgical system
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
CN101668756A (zh) 2007-05-04 2010-03-10 百时美施贵宝公司 [6,6]和[6,7]-双环gpr119 g蛋白偶合受体激动剂
CA2688721A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Phenomix Corporation Stable pharmaceutical formulation for a dpp-iv inhibitor
EP2178493B2 (en) 2007-07-09 2015-12-09 Symrise AG Stable soluble salts of phenylbenzimidazole sulfonic acid at pH 6.0 to below 6.8
US20100204484A1 (en) 2007-07-12 2010-08-12 Phenomix Corporation Crystalline synthetic intermediate for preparation of a dpp-iv inhibitor and method of purification thereof
NZ583346A (en) 2007-07-19 2012-02-24 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20090987A1 (es) 2007-08-16 2009-08-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
US20110112069A1 (en) 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
US8338450B2 (en) 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
PL2597103T3 (pl) 2007-11-16 2017-04-28 Novo Nordisk A/S Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec
TW200938200A (en) 2007-12-28 2009-09-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Methyl-substituted piperidine derivative
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
WO2009091663A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Phenomix Corporation Stable pharmaceutical formulation of a dpp-iv inhibitor with metformin
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
AU2009210641A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
CN101959406A (zh) 2008-03-04 2011-01-26 默沙东公司 二甲双胍和二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的组合的药物组合物
AU2009220615B2 (en) 2008-03-05 2013-12-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
KR20100134659A (ko) 2008-03-31 2010-12-23 메타볼렉스, 인코포레이티드 옥시메틸렌 아릴 화합물 및 그것의 사용
WO2009128360A1 (ja) 2008-04-18 2009-10-22 大日本住友製薬株式会社 糖尿病治療剤
PT2275108E (pt) 2008-05-14 2014-09-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Preparação farmacêutica que compreende inibidor de dpp-iv e outro agente terapêutico de diabetes na forma concomitante ou combinada
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
MX2011001525A (es) 2008-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
US20120094894A1 (en) 2009-02-13 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
CN102307577A (zh) 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2010106457A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
WO2010140111A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
US20120059011A1 (en) 2009-06-15 2012-03-08 Nicholas Birringer Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
AU2010276242B2 (en) 2009-07-21 2014-05-29 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Ferric citrate dosage forms
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
ES2942185T3 (es) 2009-10-02 2023-05-30 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que comprenden BI-1356 y metformina
JP5446716B2 (ja) 2009-10-21 2014-03-19 大正製薬株式会社 アルギニン及びカルニチン含有錠剤の製造方法
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
JP2010070576A (ja) 2009-12-28 2010-04-02 Sato Pharmaceutical Co Ltd 速溶解性錠剤
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
AR082091A1 (es) 2010-05-05 2012-11-14 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas que comprenden pioglitazona y linagliptina y procedimiento de preparacion
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011154496A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Poxel Treatment of type 1 diabetes
JP2013533241A (ja) 2010-06-22 2013-08-22 ティダブリューアイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 食物効果が減少した制御放出組成物
KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2022-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US20130224296A1 (en) 2010-09-03 2013-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Drug Formulations Using Water Soluble Antioxidants
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
WO2012088682A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
JP2014504639A (ja) 2011-02-01 2014-02-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アミン化合物を含む医薬製剤
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
CA2835332C (en) 2011-05-10 2019-03-26 Sandoz Ag Polymorph of linagliptin benzoate
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
US8849828B2 (en) 2011-09-30 2014-09-30 International Business Machines Corporation Refinement and calibration mechanism for improving classification of information assets
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9139802B2 (en) 2012-01-04 2015-09-22 The Procter & Gamble Company Active containing fibrous structures with multiple regions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2013174768A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
EP2854824A1 (en) 2012-05-25 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
WO2013179307A2 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Mylan Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin
US20140100292A1 (en) 2012-10-09 2014-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of moisture-conditioned disintegrants or expanding agents in tablet manufacture for the selective adjustment of the mechanical properties, the dissolving kinetics and/or the water loading of the tablets
EP2908806A1 (en) 2012-10-09 2015-08-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets
US9050302B2 (en) 2013-03-01 2015-06-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters
BR112015020209A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Boehringer Ingelheim Int uso de linagliptina em terapia antidiabética de proteção cardíaca e renal
PL2986304T3 (pl) 2013-04-18 2022-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna, sposoby leczenia i jej zastosowania
EP2996724A1 (en) 2013-05-17 2016-03-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a dpp-4 inhibitor and an alpha-glucosidase inhibitor
CA2914791A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dpp-4 inhibitors for treating diabetes and its complications
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
WO2016059219A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101238222A (zh) * 2005-06-20 2008-08-06 解码遗传学私营有限责任公司 作为2型糖尿病风险诊断标记物的tcf7l2基因的遗传变异体
CN101394848A (zh) * 2006-01-06 2009-03-25 诺瓦提斯公司 维达利汀用于治疗糖尿病的用途
WO2008093882A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
WO2009121945A2 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New formulations, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOSE C. FLOREZ ET AL.: "TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program", 《THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE》 *
SATHANANTHAN A ET AL.: "Personalized pharmacotherapy for Type 2 diabetes mellitus", 《PERSONALIZED MEDICINE》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111423408A (zh) * 2014-10-17 2020-07-17 现代药品株式会社 代谢性疾病的预防或治疗用复合制剂
CN104894250A (zh) * 2015-05-26 2015-09-09 北京大学人民医院 rs492594的基因型的检测方法及其应用
CN104894250B (zh) * 2015-05-26 2018-02-02 北京大学人民医院 rs492594的基因型的检测方法及其应用
CN114423461A (zh) * 2019-07-09 2022-04-29 杰尼西斯制药有限公司 组合

Also Published As

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