CN101668756A - [6,6]和[6,7]-双环gpr119 g蛋白偶合受体激动剂 - Google Patents

[6,6]和[6,7]-双环gpr119 g蛋白偶合受体激动剂 Download PDF

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Abstract

提供了一种新化合物，其为GPR119 G蛋白－偶合受体调节剂。GPR119 G蛋白－偶合受体调节剂适用于治疗、预防或减缓需要GPR119 G蛋白－偶合受体调节剂治疗的疾病的进展。此类新颖化合物具有如下结构式：或其立体异构体或前药或医药学上可接受的盐，其中n1、n2、n3、n4、A、B、D、E、G、Y、Z、R1及R2系如本文中定义。

Description

[6，6]和[6，7]-双环GPR119 G蛋白偶合受体激动剂
相关申请
本申请要求2007年5月4日提交的美国临时申请第60/915,944号的权利，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。
发明背景
糖尿病是折磨全世界超过一亿人的严重疾病。在美国，有超过一千二百万的糖尿病患者，且每年确诊600,000例新发病例。糖尿病是以葡萄糖稳态异常从而导致血糖升高为特征的一组病症的诊断术语。存在许多类型的糖尿病，但最常见的两种类型为1型(亦称为胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)和2型(亦称为非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)。
不同类型的糖尿病的病因学不同；然而，患有糖尿病的每个人共同具有两种情况：肝过度产生葡萄糖以及极少或无法将葡萄糖从血液移至其变成身体主要燃料的细胞中。
未患有糖尿病的人依赖胰岛素(一种在胰腺中产生的激素)将葡萄糖自血液移至身体的细胞中。然而，患有糖尿病的人不产生胰岛素或不能有效使用其产生的胰岛素；因此，其不能将葡萄糖移至其细胞中。葡萄糖在血液中累积，引起称为高血糖症的病状，并且随时间会引起严重健康问题。
糖尿病是具有相互关联的代谢、血管及神经成份的综合征。通常特征为高血糖症的代谢综合征包含由缺乏胰岛素分泌或胰岛素分泌显著减少和/或无效胰岛素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢的变化。血管综合征是由血管异常导致心血管、视网膜和肾并发症组成。外周和自主神经系统的异常也是糖尿病综合征的一部分。
糖尿病还牵涉于肾病、眼病及神经系统问题的发展中。当肾″过滤机制″受损且蛋白质过量渗漏至尿中时，发生肾疾病(也称为肾病)并且最终发生肾衰竭。糖尿病还是眼睛后部视网膜损伤的主要病因，并且增加白内障及青光眼的风险。最后，糖尿病与神经损伤、特别是腿部和足部的神经损伤相关，其干扰感觉疼痛的能力并造成严重感染。总而言之，糖尿病并发症是国内引起死亡的主要病因之一。
许多患有NIDDM的人具有久坐的生活方式且较肥胖；其体重超过针对其身高及体格所推荐的体重约20％。此外，肥胖的特征为高胰岛素血症及抗胰岛素症，这是与NIDDM、高血压及动脉粥样硬化共有的特征。
在实验动物及人类中，由热量摄取与能量消耗之间的不平衡所引起的肥胖与抗胰岛素症及糖尿病高度相关。然而，肥胖-糖尿病综合征所涉及的分子机制尚不清楚。在肥胖的早期发展期间，胰岛素分泌的增加使抗胰岛素症平衡，并且防止患者患高血糖症(Le Stunff等人，Diabetes，43：696-702(1989))。然而，在约20％的肥胖群体中，β细胞的功能随时间退化并且发展为非胰岛素依赖性糖尿病(Pederson，P.，Diab.Metab.Rev.，5：505-509(1989))以及(Brancati，F.L.等人，Arch.Intern.Med.，159：957-963(1999))。已知在现代社会中肥胖的发病率高，肥胖因此变成了NIDDM的主要风险因素(Hill，J.O.等人，Science，280：1371-1374(1998))。然而，响应脂肪累积而倾向于使一小部分患者胰岛素分泌变化的因素仍然未知。伴随肥胖的最常见疾病为心血管疾病(特别是高血压)、糖尿病(肥胖加剧糖尿病的发展)、胆囊疾病(特别是癌症)及生殖疾病。研究表明即使体重适当降低也可对应于发展冠心病的风险的显著降低。
肥胖还显著增加发生心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样化疾病及心机能不全是肥胖最先诱发的心血管并发症。据估计，若整个群体均具有理想体重，则冠状动脉功能不全的风险将降低25％，并且心机能不全和脑血管意外的风险降低35％。超重30％、年龄小于50岁的个体的冠心病发病率加倍。糖尿病患者面临寿命缩短30％的风险。45岁后，糖尿病患者比未患糖尿病的人罹患重大心脏病的可能性高约3倍，且罹患中风的可能性高5倍之多。这些发现强调，NIDDM、肥胖及冠心病的风险因素之间的相互关系，以及涉及治疗肥胖与糖尿病的综合方法的潜在价值(Perry，I.J.等人，BMJ，310：560-564(1995))。
2型糖尿病是由在抗胰岛素症存在下胰腺β细胞功能的进行性损失，从而导致胰岛素输出的总体降低所引起(Prentki，M.等人，″Islet failure intype 2 diabetes″，J.Clin.Invest.，116：1802-1812(2006))。β细胞为响应血浆葡萄糖升高或响应摄取食物后来自肠的激素信号而储存及释放胰岛素的细胞类型。有证据表明在2型糖尿病患者中，β细胞的细胞死亡(细胞凋亡)的速率超过新β细胞发育的速率，从而导致β细胞数目的总体损失(Butler，A.E.等人，″β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humanswith type 2 diabetes″，Diabetes，52：102-110(2003))。β细胞的细胞凋亡可能是由血浆葡萄糖含量(葡萄糖毒性)和/或血浆脂质含量(脂毒性)的持久升高所引起。
已知β细胞上表达的G蛋白偶合受体(GPCR)响应血浆葡萄糖含量的变化而调节胰岛素的释放(Ahren，B.，″Autonomic regulation of islethormone secretion-Implications for health and disease″，Diabetologia，43：393-410(2003))。已显示通过G蛋白的Gsα亚单元与cAMP升高特异性偶合的那些GPCR增强葡萄糖刺激的从β细胞释放的胰岛素。β细胞上的环状AMP刺激GPCR包括GLP-1、GIP、β2-肾上腺素受体及GPR119。已知增加β细胞中cAMP的浓度会导致PKA的活化，据认为该PKA的活化会防止β细胞表面上钾通道的打开。K+流出的减少使β细胞去极化，从而导致Ca++流入，其将促进胰岛素的释放。
GPR119(例如人类GPR119，GenBank.RT M.寄存编号AAP72125及其对偶基因；例如小鼠GPR119，GenBank.RTM.寄存编号AY288423及其对偶基因)为位于染色体位置Xp26.1处的GPCR(Fredricksson，R.等人，″Seven evolutionarily conserved human rhodopsin G protein-coupledreceptors lacking close relatives″，FEBS Lett.，554：381-388(2003))。该受体与Gs偶合，且当受到刺激时，引起包括β细胞源性胰岛素瘤的多种细胞类型中cAMP升高(Soga，T.等人，″Lysophosphatidylcholine enhancesglucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupledreceptor″，Biochem.Biophys.Res.Comm.，326：744-751(2005)、国际申请案WO 04/065380、WO 04/076413、WO 05/007647、WO 05/007658、WO05/121121、WO 06/083491及EP 1338651)。已显示受体定位于许多物种的胰腺β细胞以及胃肠道的特定细胞类型中。以例如溶血磷脂酰胆碱的激动剂配位体活化GPR119引起主要小鼠胰岛及多种胰岛素瘤细胞株(例如NIT-1及HIT-T15)胰岛素分泌的葡萄糖依赖性增加(Soga，T.等人，″Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion viaan orphan G-protein-coupled receptor″，Biochem.Biophys.Res.Comm.，326：744-751(2005)；Chu，Z.L.等人，″A role for β-cell-expressed GPR 119 inglycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release″，Endocrinology(2007)doi：10.1210/en.2006-1608)。
在口服葡萄糖耐受性测试之前，当将GPR119的活化剂投与正常小鼠或由于遗传突变而易患糖尿病的小鼠时，观察到葡萄糖耐受性的改善。还在这些被治疗动物中观察到血浆胰高血糖素样肽-1及血浆胰岛素含量的短暂增加(Chu，Z.L.等人，″A role for β-cell-expressed GPR119 inglycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release″，Endocrinology(2007)doi：10.1210/eh.2006-1608)。除对血浆葡萄糖含量的作用外，还已证明GPR119活化剂在长期投药后引起大鼠急性食物摄取的减少并且降低了体重(Overton，H.A.等人，″Deorphanization of a Gprotein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discoveryof small-molecule hypophagic agents″，Cell Metabolism，3：167-175(2006)；WO 05/007647；WO 05/007658)。
发明概述
根据本发明，提供具有式I的通用结构的芳基及杂环基及相关化合物：
Figure G2008800140283D00041
式I
其中n1、n2、n3、n4、A、B、D、E、G、Y、Z、R1及R2在下文定义。
本发明的化合物调节G蛋白-偶合受体的活性。优选地，本发明的化合物调节GPR119G蛋白-偶合受体(″GPR119″)的活性。因此，本发明的化合物可用于治疗与GPR119相关的多种疾病或病症，例如糖尿病及相关病状、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病状、肥胖及其它疾病。根据本发明可预防、调节或治疗的与GPR119G蛋白-偶合受体的调节相关的疾病或病症的实例包括但不限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性降低、抗胰岛素症、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其续发症、心脏功能异常、心肌局部缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖、脂代谢紊乱(dislipidemia)、血脂异常、高脂质血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏局部缺血(non-cardiac ischemia)、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经退化性疾病、脂质失调、认知损伤及痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关脂质营养不良及青光眼。一般而言，本发明的测试化合物显示EC50＜10μM的GPR119的功能活性。
本发明提供式I化合物、使用此类化合物的医药组合物及使用该此类合物的方法。特别地，本发明提供一种包含单独或与医药学上可接受的载体组合的治疗有效量的式I化合物的医药组合物。
此外，根据本发明提供一种预防、调节或治疗例如上文及下文所定义的与GPR119G蛋白偶合受体活性相关的疾病或病症进展或发作的方法，其中将治疗有效量的式I化合物投与需要治疗的哺乳动物(亦即人类)患者。
本发明的化合物可单独使用，与本发明的其它化合物组合使用或与一种或多种其它药剂组合使用。
此外，本发明提供一种预防、调节或治疗如上文及下文所定义的疾病的方法，其中将治疗有效量的式I化合物与另一式I化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂的组合投与需要治疗的哺乳动物(即人类)患者。
发明详述
根据本发明，提供式I化合物
Figure G2008800140283D00061
式I
以及其对映异构体、立体异构体(例如非对映异构体)、溶剂合物及盐(特别是医药学上可接受的盐)，其中：
A、B及D各自独立地选自CR4b或N；
E为CH2、O或NH，其条件是当E为CH2时，A、B或D中的至少一个为N；
G为CH或N；
Y为-NR3、O或S；
Z不存在或为＝O；
n1为1或2；
n2及n3各自独立地选自0-2；
n4为0-3；
R1为芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自R4(更特别是1-5个R4)的取代基取代；
R2选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(＝O)R5及-C(＝O)OR5，其中环烷基、芳基、杂芳基及杂环基可任选被一个或多个R6(特别是1-5个R6)取代；
R3选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基(特别是，其中杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子)；
R4在每次出现时独立地选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基及杂环基可任选被一个或多个R6(特别是1-5个R6)取代；
R4b在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基及杂环基可任选被一个或多个R6(特别是1-5个R6)取代；
R5选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基，其各自可任选被一个或多个R6(特别是1-5个R6)取代；
R6在每次出现时独立地选自烷基、卤烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基；
R9在每次出现时独立地选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基，其中芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可各自任选被0-5个R9a取代，且杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(＝O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(＝O)OR10、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2CF3、-C(＝O)R14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O2)R8及芳基烷基；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基，其中芳基、芳基烷基、杂环基及杂环基烷基可各自任选被0-5个R10a取代，且杂环基及杂环基烷基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(＝O)NR14S(O)2R9、-S(O)2NR14C(＝O)OR9、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2CF3、-C(＝O)R14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O2)R8及芳基烷基；且
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基及芳基。
在第一具体实施方案中，提供式I化合物，其中A及D各自独立地为CR4b或N，且B为CH。
在第二具体实施方案中，提供式I化合物，其中A及D各自独立地为CR4b或N，B为CH，且E为O或NH。
在第三具体实施方案中，提供式I化合物，其中A、B及D各自为CR4b。
在第四具体实施方案中，提供式I化合物，其中A、B及D各自为CR4b，且E为O或NH。
在第五具体实施方案中，提供式I化合物，其中A及D各自为N，且B为CR4b。
在第六具体实施方案中，提供式I化合物，其中A及D各自为N，B为CR4b，且E为O或NH。
在第七具体实施方案中，提供式I化合物，其中A为N，且B及D各自为CR4b。
在第八具体实施方案中，提供式I化合物，其中A为N，B及D各自为CR4b，且E为O或NH。
在第九具体实施方案中，提供式I化合物，其中R4b为H。
在第十具体实施方案中，提供式I化合物，其中：
Y为-NR3、O或S；
Z不存在或为＝O；
n1为1或2；
n2及n3各自独立地为1或2；
n4为0-3；
R1为芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自R4的取代基取代；
R2选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(＝O)R5及-C(＝O)OR5，其中环烷基、芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R3为氢、烷基或环烷基；
R4在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R4b在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤烷基、环烷基、卤素、CN、-OH、-OR10、-SR10、芳基、杂芳基及杂环基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R5选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基，其各自可任选被一个或多个R6取代；
R6在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基；
R9在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基及杂环基，其中芳基、杂芳基及杂环基可任选被0-5个R9a取代，且杂芳基及杂环基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R9a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基及杂环基，其中芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被0-5个R10a取代，且杂芳基及杂环基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基。
在第十一具体实施方案中，提供式I化合物，其中：
Y为-NR3、O或S；
Z不存在或为＝O；
n1为1或2；
n2及n3各自独立地为1或2；
n4为0-3；
R1为芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自R4的取代基取代；
R2选自芳基、杂芳基、杂环基、-C(＝O)R5及-C(＝O)OR5，其中芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R3为氢或烷基；
R4在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R4b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、卤素、CN、-OH、-OR10及-SR10，其中烷基、环烷基及芳基可各自任选被一个或多个R6取代；
R5选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基及杂环基，其各自可任选被一个或多个R6取代；
R6在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O1)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基及杂环基；
R9在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基及杂环基，其中芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被0-5个R9a取代，且杂芳基及杂环基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R9a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基，C6-10芳基、杂芳基及杂环基，其中芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被0-5个R10a取代，且杂芳基及杂环基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；及
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C6-10芳基。
在第十二具体实施方案中，提供式I化合物，其中：
Y为-NR3、O或S；
Z不存在或为＝O；
n1为1或2；
n2及n3各自独立地为1或2；
n4为0或2；
R1为C6-10芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自R4的取代基取代；
R2选自C6-10芳基、杂芳基、-C(＝O)R5及-C(＝O)OR5，其中芳基及杂芳基可各自任选被一个或多个R6取代；
R3为氢或C1-4烷基；
R4在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R4b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、卤素、CN、-OH、-OR10及-SR10，其中烷基、环烷基及芳基可各自任选被一个或多个R6取代；
R5选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基及杂芳基，其各自可任选被一个或多个R6取代；
R6在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基及杂芳基；
R9在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基及或杂芳基，其中芳基及杂芳基可各自任选被0-5个R9a取代，且杂芳基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R9a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基，C6-10芳基及杂芳基，其中芳基及杂芳基可各自任选被0-5个R10a取代，且杂芳基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C6-10芳基。
在第十三具体实施方案中，提供式I化合物，其中：
Y为-NR3、O或S；
Z不存在或为＝O；
n1为1或2；
n2及n3独立地为1或2；
n4为0或2；
R1为C6-10芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自R4的取代基取代；
R2为杂芳基、-C(＝O)R5或-C(＝O)OR5，其中杂芳基可任选被一个或多个R6取代；
R3为氢；
R4在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R4b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基及C3-6环烷基，其中烷基、环烷基及芳基可各自任选被一个或多个R6取代；
R5选自C1-6烷基、C6-10芳基及C3-6环烷基，其各自可任选被一个或多个R6取代；
R6在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8或-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基及C6-10芳基；
R9在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基，C6-10芳基及杂芳基，其中芳基及杂芳基可各自任选被0-5个R9a取代，且杂芳基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R9a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基，C6-10芳基及杂芳基，其中芳基及杂芳基可各自任选被0-5个R10a取代，且杂芳基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C6-10芳基。
在第十四具体实施方案中，提供式I化合物，其中：
Y为-NR3、O或S；
Z不存在或为＝O；
n1为1或2；
n2及n3独立地为1或2；
n4为0；
R1为C6-10芳基或杂芳基，其各自可任选被一个或多个(例如1-5个)选自R4的取代基取代；
R2为杂芳基、-C(＝O)R5或-C(＝O)OR5，其中杂芳基可任选被一个或多个(例如1-5个)R6取代；
R3为氢；
R4在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R4b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C3-6环烷基，其中烷基及环烷基可各自任选被一个或多个R6取代；
R5为C1-6烷基、C6-10芳基或C3-6环烷基，其各自可任选被一个或多个R6取代；
R6在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为C1-6烷基或C6-10芳基；
R9在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基及C6-10芳基，其中芳基可任选被0-5个R9a取代；
R9a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基，其中芳基可任选被0-5个R10a取代；
R10a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基或C6-10芳基。
在第十五具体实施方案中，提供式I化合物，其中：
A及D各自独立地为CH或N；
B为CH；
E为O或NH；
G为CH或N；
Y为-NR3或O；
Z不存在或为＝O；
n1为1或2；
n2及n3各自为1；
n4为0；
R1为苯基或杂芳基，其各自可任选被一个或多个(例如1-5个)选自R4的取代基取代；
R2为杂芳基、-C(＝O)R5或-C(＝O)OR5，其中杂芳基可任选被一个或多个R6取代；
R3为氢；
R4在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、苯基或杂芳基可任选被一个或多个(例如1-5个)R6取代；
R4b在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基；
R5为C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其各自可任选被一个或多个(例如1-5个)R6取代；
R6在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、苯基、杂芳基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为C1-6烷基或苯基；
R9在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其中苯基可任选被0-5个R9a取代；
R9a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其中苯基可任选被0-5个R10a取代；
R10a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基或苯基。
在第十六具体实施方案中，提供式I化合物，其中：
A及D各自独立地为CH或N；
B为CH；
E为O；
G为N；
Y为-NR3或O；
Z不存在或为＝O；
n1为1或2；
n2及n3为1；
n4为0；
R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自可任选被一个或多个(例如1-5个)选自R4的取代基取代；
R2为嘧啶基、吡啶基、噁二唑基、苯并噁唑或-C(＝O)OR5，其中杂芳基可任选被一个或多个(例如1-5个)R6取代；
R3为氢；
R4在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、苯基及杂芳基可任选被一个或多个(例如1-5个)R6取代；
R4b在各次出现时为氢；
R5为C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其各自可任选被一个或多个(例如1-5个)R6取代；
R6在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为C1-6烷基或苯基；
R9在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其中苯基可任选被0-5个R9a取代；
R9a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出现时独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其中苯基可任选被0-5个R10a取代；
R10a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基。
在第十七具体实施方案中，提供式I化合物，其中n4＝O，得到式Ia化合物：
式Ia
式Ia的其它亚群包含本文所列的各具体实施方案(例如实施例1-16及18-27，但限于其中n4＝O)的亚组。
对于本发明的概述及对于本文所述的实施例1-27中的每一个而言，更特定值如下：
″C6-10芳基″具有苯基的更特定的值。
″杂芳基″具有具6个原子的单环的更特定的值(特别是对于R4及R6)，其中1-4个且甚至更特别是1-3个原子各自独立地选自O、S及N，且其余原子选自碳。杂芳基的甚至更特定的值为噁唑、三唑、咪唑及吡唑。
″一个或多个R6″具有1-5个R6的更特定的值，其独立地选自针对那个实施方案的R6所列的定义。
″杂环基″具有1-4个选自N、O及S的原子且其余原子为碳的更特定值；及如具有1-2个选自O、S及N的成员且其余原子为碳的4至6元环的甚至更特定的值。
″一个或多个选自R4的取代基″具有1-5个R4的更特定的值。
在第十八具体实施方案中，本发明的化合物选自实施例中所例示的化合物。
在第十九具体实施方案中，本发明涉及医药组合物，其包含单独或任选与医药学上可接受的载体和/或一种或多种例如胰高血糖素样肽-1受体激动剂或其片段的其它药剂组合的治疗有效量的本发明化合物(更特别是根据本文所述实施方案中的任一项化合物)。
在第二十实施方案中，本发明涉及调节GPR119G蛋白偶合受体的活性的方法，其包括向有此需要的哺乳动物患者(例如人类患者)投与单独或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的本发明化合物。
在第二十一实施方案中，本发明涉及一种预防、调节或治疗与GPR119G蛋白偶合受体的活性相关的疾病或病症的进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投与单独或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的本发明化合物。
可根据本发明来预防、调节或治疗的与GPR119G蛋白偶合受体的活性相关的疾病或病症的实例包括但不限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性降低、抗胰岛素症、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其续发症、心脏功能异常、心肌局部缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖、脂代谢紊乱(dislipidemia)、血脂异常(dylsipidemia)、高脂质血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏局部缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经退化性疾病、脂质失调、认知损伤及痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关脂质营养不良及青光眼。
在第二十二具体实施方案中，本发明涉及一种预防、调节或治疗糖尿病、高血糖症、肥胖、血脂异常、高血压及认知损伤的进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投与单独或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的本发明化合物。
在第二十三具体实施方案中，本发明涉及一种预防、调节或治疗糖尿病的进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投与单独或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的本发明化合物。
在第二十四具体实施方案中，本发明涉及一种预防、调节或治疗高血糖症的进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投与单独或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的本发明化合物。
在第二十五实施方案中，本发明涉及一种预防、调节或治疗肥胖的进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投与单独或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的本发明化合物。
在第二十六具体实施方案中，本发明涉及一种预防、调节或治疗血脂异常的进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投与单独或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的本发明化合物。
在第二十七具体实施方案中，本发明涉及一种预防、调节或治疗高血压的进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投与单独或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的本发明化合物。
在不偏离本发明的精神或基本特性的情况下，可以其它特定形式具体实施本发明。本发明还涵盖本文所述的本发明的替代方式的所有组合。应了解本发明的任何及所有实施方案可结合任何其它实施方案一起来描述本发明的其它实施方案。此外，实施方案的任何要素可与来自任何实施方案的任何及所有其它要素组合以描述其它实施方案。
定义
为方便起见列出此定义章节，但其从属于说明书及实施例中别处所列的对于实施方案及实施例所给出的特定及更狭义的定义。
本文所述的化合物可具有不对称中心。含有经不对称取代的原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，例如通过将外消旋形式拆分或通过自光学活性起始物质合成进行。烯烃、C＝N双键及其类似物的许多几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，且所有此类稳定异构体均涵盖于本发明中。描述本发明的化合物的顺式及反式几何异构体，且其可以异构体混合物的形式或以经分离的异构体形式分离。除非明确指示特定立体化学或异构形式，否则结构的所有手性、非对映异构体、外消旋形式及所有几何异构形式均为预期的。
式I化合物的一种对映异构体可显示比另一种优良的活性。因此，认为所有立体化学均为本发明的一部分。需要时，外消旋物质的分离可通过使用手性柱的高效液相色谱法(HPLC)，或如Young，S.D.等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2602-2605(1995)中所述通过使用例如莰烷酸氯化物的拆分剂拆分来完成。
就式I化合物及其盐可以其互变异构形式存在的情形而言，所有此类互变异构形式均作为本发明的部分涵盖于本文中。
如本文所使用的术语″被取代″意谓指定原子或环上的任一个或多个氢被选自指定的基团置换，其条件是不超过该指定原子或环原子的正常原子价，且该取代产生稳定化合物。当取代基为酮基(亦即，＝O)时，则置换原子上的2个氢。
当任何变量(例如R4)在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，则其在每次出现时的定义与其在所有其它处出现时的定义无关。因此，举例而言，若显示基团被(R4)m取代且m为0-3，则该基团可任选被至多三个R4基团取代且R4在每次出现时独立地选自R4的定义。而且，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，可允许此类组合。
当显示与取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则该取代基可与该环上的任何原子结合。当列出取代基而未指出该取代基与给定式的化合物的其余部分结合所借助的原子，则该取代基可通过该取代基中的任何原子结合。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，可允许此类组合。
如本文所使用，″烷基″意欲包括在正链中含有1至20个碳、优选为1至10个碳、更优选为1至8个碳、甚至更优选为1至6个碳的支链及直链饱和脂族烃基，例如″低级烷基″欲包括具有1-5个碳，特别是1-3个碳的烷基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，其各种支链异构体及其类似基团。烷基可任选地包括1至4个取代基，例如卤素(例如F、Br、Cl或I)或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷基硫基、芳烷基硫基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、卤烷基、三卤烷基和/或烷基硫基。
除非另外指出，否则自身或作为另一基团的部分的如本文中所使用的术语″烯基″是指在正链中具有2至20个碳，优选2至12个碳且更优选2至8个碳，在正链中包括1至6个双键的直链或支链基团，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，且其可任选被1至4个取代基取代，即被卤素、卤烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基-氨基、硝基、氰基、硫醇、烷基硫基和/或本文所述的任何烷基取代基取代。
除非另外指出，否则自身或作为另一基团的部分的如本文中所使用的术语″炔基″是指在正链中具有2至20个碳，优选2至12个碳且更优选2至8个碳，在正链中包括1个叁键的直链或支链基团，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，且其可任选被1至4个取代基取代，即被卤素、卤烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基、羟基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷基硫基和/或本文所述的任何烷基取代基取代。
除非另外指出，否则单独或作为另一基团的部分的如本文中所使用的术语″环烷基″包括含有1至10个环，优选1至3个环，且甚至更特别是1个环的饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)环烃基团，包括单环烷基、双环烷基(二环烷基)及三环烷基。如本文中所定义的环烷基含有形成环的总共3至20个碳，优选形成环的3至15个碳，更优选3至10个碳。如本文中所定义且甚至更特别是为3-6个碳的环烷基可与如对于芳基所述的1或2个芳族环稠合。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、
任何此类基团均可任选被1至4个例如以下的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷基硫基和/或上文对于烷基所定义的任何取代基。
当如上文所定义的烷基在两个不同碳原子处具有连接其它基团的单键时，其称为″亚烷基″，且可任选如上文对于″烷基″所定义被取代。
当如上文所定义的烯基及如上文所定义的炔基分别在两个不同碳原子处具有用于连接的单键时，其分别称为″亚烯基″及″亚炔基″，且可任选如上文对于″烯基″及″炔基″所定义被取代。
如本文中所使用的″卤素″或″卤素″是指氟、氯、溴及碘(特别是氟及氯)；且″卤烷基″欲包括具有指定数量碳原子的、被1个或多个卤素取代(例如，-CvFw，其中v＝1至3且w＝1至(2v+1))的支链及直链饱和脂族烃基，例如CF3。
除非另外指出，否则单独或作为另一基团的部分的如本文中使用的术语″芳基″是指在环部分中含有6至10个碳的单环及双环芳族基团(例如苯基或萘基，包括1-萘基及2-萘基)，且可任选包括1至3个与碳环或杂环(例如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环)稠合的其它环，
例如
且可任选通过有效碳原子被1、2或3个例如以下的取代基取代：氢、卤素、卤烷基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、其中氨基包括1或2个取代基(其为烷基、芳基或定义中提及的任何其它芳基化合物)的取代的氨基、硫醇、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰-氨基羰基和/或本文陈述的任何烷基取代基。″芳基″的更特定定义为在环中仅含有碳的单环或双环基团(例如苯基)，其可任选通过有效碳原子被1、2或3个取代基取代。
除非另外指出，否则单独或作为另一基团的部分的如本文中所使用的术语″低级烷氧基″、″烷氧基″、″芳氧基″或″芳烷氧基″包括与氧原子连接的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另外指出，单独或作为另一基团的部分的如本文中所使用的术语″氨基″是指可被一个或两个可相同或不同的取代基取代的氨基，此类取代基例如烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或硫烷基。此类取代基可进一步被羧酸和/或任何R1基团或如上文陈述的R1的取代基取代。另外，氨基取代基可连同其所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂
Figure G2008800140283D00251
基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂基，其任选被烷基、烷氧基、烷基硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代。
除非另外指出，否则单独或作为另一基团的部分的如本文中所使用的术语″低级烷基硫基″、″烷基硫基″、″芳基硫基″或″芳烷基硫基″包括与硫原子连接的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另外指出，否则单独或作为另一基团的部分的如本文中所使用的术语″低级烷基氨基″、″烷基氨基″、″芳基氨基″或″芳烷基氨基″包括与氮原子连接的任何上述烷基、芳基或芳基烷基。
如本文中所使用，术语″杂环基″或″杂环系统″欲指稳定的4至14元单环、双环或三环杂环，其为饱和、部分不饱和或不饱和的(芳族)，亦称为″杂芳基″，且其是由碳原子及1、2、3或4个独立地选自N、NH、O及S的杂原子组成且包括任何双环基团，其中任何上文定义的杂环与苯环稠合。氮及硫杂原子可任选被氧化。杂环可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，产生稳定结构。若所得化合物为稳定的，则本文中所述的杂环可在碳或氮原子上被取代。若特定注明，则杂环中的氮可任选被季铵化。优选地，当杂环中的S及O原子的总数超过1时，则此类杂原子彼此不相邻。如本文中所使用，术语″芳族杂环系统″或″杂芳基″欲指稳定的5至7元单环或双环或7至10元双环杂环芳族环，其是由碳原子及1至4个独立地选自N、O及S的杂原子组成，并且性质上为芳族的。
杂环的实例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、1H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基
Figure G2008800140283D00261
啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫杂蒽基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基及呫吨基。在本发明的另一方面中，杂环包括但不限于吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基及嘧啶基。还包括含有例如上述杂环的稠环及螺环化合物。
如上所述，杂环的一种特定类型为称为″杂芳基″的基团。″杂芳基″的一种特定实例为具有单环的那些杂芳基，其1-4个(且更特别是为1-3个)成员为O、S及N，而其余者为碳。杂芳基的特定实例为1H-吲唑、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、吲哚基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷
Figure G2008800140283D00271
啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫杂蒽基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑并三嗪基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基及呫吨基。在本发明的另一方面中，杂芳基的实例为吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并三嗪基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基及四唑基。
如本文中单独或作为另一基团的部分使用的术语″杂环基烷基″或″杂环基″是指通过C原子或杂原子与烷基链连接的如上文所定义的杂环基。
如本文中单独或作为另一基团的部分使用的术语″杂芳基烷基″或″杂芳基烯基″是指通过C原子或杂原子与如上文所定义的烷基链、亚烷基或亚烯基连接的如上文所定义的杂芳基。
如本文所使用的术语″氰基″是指-CN基团。
如本文所使用的术语″硝基″是指-NO2基团。
如本文所使用的术语″羟基″是指OH基团。
短语″医药学上可接受″在本文中用于指在合理医学判断的范畴内适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症且与合理的益处/风险比率相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所使用，″医药学上可接受的盐″是指所揭示化合物的衍生物，其中母体化合物是通过制备其酸式盐或碱式盐而被修饰。医药学上可接受的盐的实例包括但不限在碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐等。医药学上可接受的盐例如包括由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或四级铵盐。举例而言，此类常规的无毒盐包括衍生自例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等无机酸的那些盐；及由例如下列酸的有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、巴莫酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等。
本发明的医药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，可通过使游离酸或碱形式的此类化合物与化学计量量的合适碱或酸在水或有机溶剂中或两者的混合物中反应来制备此类盐；通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水性介质是优选的。合适的盐的清单见于Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，第1418页(1985)中，其揭示内容以引用的方式并入本文中。
可在体内转化以提供生物活性剂(亦即式I化合物)的任何化合物是在本发明的范畴及精神内的前药。
如本文中所使用的术语″前药″包括通过使用本领域技术人员已知的程序使式I化合物的一个或多个羟基与被烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应以产生乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等所形成的酯及碳酸酯。
各种形式的前药已为本领域所熟知且在下列文献中予以描述：
a)The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.Wermuth等人，第31章，(Academic Press，1996)；
b)Design ofProdrugs，H.Bundgaard编(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，P.Krogsgaard-Larson及H.Bundgaard编，第5章，第113-191页(HarwoodAcademic Publishers，1991)；及
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Bernard Testa及Joachim M.Mayer，(Wiley-VCH，2003)。
所述参考文献以引用的方式并入本文中。
另外，式I化合物在制备后优选进行分离及纯化以获得含有以重量计等于或大于99％的式I化合物(″基本上纯″的化合物I)的组合物，接着如本文所述使用或调配。此类″基本上纯″的式I化合物亦作为本发明的部分涵盖于本文中。
涵盖混合物或者纯或基本上纯形式的本发明的化合物的所有立体异构体。本发明的化合物可在包括任一R取代基的任何碳原子处具有不对称中心和/或呈现多晶型现象。因此，式I化合物可以对映异构或非对映异构形式或其混合形式存在。制备方法可利用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始物质。当制备非对映异构或对映异构产物时，其可通过例如色谱法或分步结晶的常规方法来分离。
″稳定化合物″及″稳定结构″意欲表示足够稳定以能够经受自反应混合物中分离至有用纯度及调配成有效治疗剂的化合物。本发明意欲包含稳定化合物。
″治疗有效量″意欲包括有效调节GPR119或有效治疗或预防多种病症的单独的本发明化合物的量，或所主张化合物的组合的量，或与其它活性成份组合的本发明的化合物的量。如本发明中所使用，相信治疗有效量在每天0.1-100mg/kg的范围内。
如本文所使用，″治疗″或″治疗″涵盖对于哺乳动物，特别是人类的疾病状态的治疗，并且包括：(a)防止该疾病状态在哺乳动物体内出现，特别是当该哺乳动物有患疾病状态的倾向，但尚未确诊患病时；(b)调节疾病状态，亦即阻滞其发展；和/或(c)减轻疾病状态，亦即使得疾病状况消退。
合成
本发明的化合物可以有机合成领域技术人员所熟知的众多方法制备。本发明的化合物可使用下文所述的方法，以及合成有机化学技术中已知的合成方法，或本领域技术人员所了解的其变体来合成。优选方法包括但不限于下文所述的那些。本文引用的所有参考文献均以全文引用的方式并入本文中。
式I的新颖化合物可使用本节中所述的反应及技术来制备。此类反应是在适于所用的试剂及材料的溶剂中执行的，并且适合于实现转化。此外，在下文所述的合成方法的描述中，应理解所有所提出的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间及处理程序)均选择为此反应的标准条件，其应易于为本领域技术人员所了解。有机合成领域技术人员理解存在于公示分子的各个部分上的官能基必须与所提出的试剂及反应兼容。并非所有属于给定种类的式I化合物均可与所述的一些方法中所需的一些反应条件兼容。此类对于可与反应条件兼容的取代基的限制对于本领域技术人员将显而易见，并且因此必须使用替代方法。
为简单起见，显示下列流程中所述的关于式I化合物(其中G为N或CH，n2及n3为1，且n4为0)的合成途径，以便描述关于含有哌啶或环己烷环的那些式I化合物的合成方法。本领域技术人员将认识到，下列流程中所述的合成途径也可容易地应用于G为N或CH，n2及n3独立地为0-2且n4为0-3的式I化合物。还将认识到G为N或CH，n2及n3独立地为0-2且n4为0-3的那些式I化合物的适当的起始物质是市售的或可容易地通过本领域技术人员已知的标准程序来制备。
流程1提供制备其中A、B及D为CR4b且E为氧的式I化合物的通用路径。苯胺(1)为市售的或易于由本领域技术人员来制备。举例而言，在还原胺化条件下，例如在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，用环酮(2)处理市售苯胺(1，R4b为H)得到被取代的苯胺(3)。在例如碳酸钾或碳酸铯的碱存在下，在例如DMF的合适溶剂中，用试剂(4)，例如1，2-二溴乙烷或1-溴-2-氯乙烷(分别地，n1为1，X1为Br，X2为Br或Cl)或1，3-二溴丙烷或1-溴-3-氯丙烷(分别地，n1为2，X1为Br，X2为Br或Cl)处理(3)，得到其中Z不存在的环化产物(6)。同样地，在例如三乙胺的碱存在下，在例如二氯甲烷或THF的合适溶剂中，用试剂(5)，例如氯乙酰氯(n1为1，X3及X4为Cl)或3-氯丙酰基氯(n1为2，X3及X4为Cl)处理(3)，得到其中Z为羰基的环化产物(6)。或者，在例如氢化钠的碱存在下，在例如THF的适当溶剂中，用其中X4为OMe的试剂(5)，例如溴乙酸甲酯(n1为1，X3为Br)处理(3)，得到O-烷基化酯中间体，通过在具有或不具有例如对甲苯磺酸的酸催化剂的情况下在各种条件下加热，该中间体可产生其中Z为羰基的环化产物(6)。用其中Y＝NR3、O或S的适当试剂R1-YH(7)处理(6)，得到(8)可在本领域技术人员熟悉的多种条件下完成。举例而言，当Y为NR3时，反应可在钯催化偶合条件下，使用例如Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2等的适当钯催化剂及例如BINAP、PPh3、P(tBu)3、邻-(联苯基)P(tBu)2等的合适配位体，以及例如(但不限于)NaOtBu或Cs2CO3的碱，在例如DMF、甲苯、THF或DME的合适溶剂中，在高温下完成，以产生(8)(参见Yang，B.H.等人，J.Organomet.Chem.，576：125(1999)及Urgaonkar，S.等人，J.Org.Chem.，68：8416(2003)，及其中所引用的参考文献)。在优选程序中，在100℃下，在具有或不具有微波照射的情况下，在甲苯中，使用Pd(dppf)Cl2作为催化剂，BINAP作为配位体，NaOtBu作为碱，用适当苯胺(7)处理(6)，得到化合物(8)。当Y为O时，反应可通过各种钯催化的偶合条件来完成，得到二芳基醚(8)。举例而言，在例如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等的钯催化剂，例如DPPF、BINAP、P(tBu)3、邻-(联苯基)P(tBu)2等的配位体及例如(但不限于)K2CO3或K3PO4的碱存在下，在例如DMF、甲苯、THF或DME的合适溶剂中，在高温下用苯酚(7)处理(6)，得到醚(8)(关于二芳基醚合成的近期评论，参见Frlan，R.等人，Synthesis，2271(2006))。二芳基醚(8)也可通过Ullmann偶合反应来制备，该偶合反应涉及在例如Cu2O、CuI、CuBr、CuPF6(MeCN)等的铜(I)盐，例如Cs2CO3或NaOtBu的合适碱存在下，在具有或不具有例如1，10-啡啉、Chxn-Py-Al、PPh3等的添加配位体的情况下，在例如吡啶、甲苯、DMF、MeCN等的合适溶剂中，在高温下用苯酚(7)或其钠盐处理(6)，得到醚(8)(参见Frlan，R.等人，Synthesis，2271(2006))。当Y为S时，反应也可，例如通过使用Pd2(dba)3或Pd(OAc)2作为催化剂，例如Xantphos或DPEphos的配位体，例如胡宁氏碱(Hunig′s base)或碳酸钾的碱，在作为溶剂的二噁烷或甲苯中，在高温下通过(6)与芳基硫醇(7)的钯催化偶合来完成，得到二芳基硫醚(8)(参见Itoh，T.等人，Org.Lett.，6：4587(2006)及其中的参考文献)。或者，二芳基硫醚(8)也可通过类似于对于二芳基醚所述的Ullman偶合反应来制备。举例而言，在例如Cu2O、CuI、CuBr、CuPF6(MeCN)等的铜(I)盐，例如Cs2CO3或NaOtBu的合适碱存在下，在具有或不具有例如1，10-啡啉、Chxn-Py-Al、DDh3等的添加配位体的情况下，在例如吡啶、甲苯、DMF、MeCN等的合适溶剂中，在高温下用硫酚(7)处理(6)，得到硫醚(8)。因此，流程1提供制备其中A、B及D为CR4b且E为氧的式I化合物的通用路径。
流程1
Figure G2008800140283D00321
流程2提供制备其中A为N，B及D为CR4b且E为氧的式I化合物的通用路径。吡啶(9)为市售的或易于由本领域技术人员来制备。举例而言，市售3-羟基吡啶(9，R4b为H)可在4-位处用硝酸及硫酸选择性地硝化，提供4-硝基吡啶(10，R4b为H)(参见US 2006/0155128A1)。通过(例如但不限于)甲基醚(PG＝甲基)或各种三烷基硅烷基(PG＝R3Si)的任何基团保护(10)的酚官能基得到(11)。甲基醚可通过在例如氢化钠或碳酸钾的碱存在下，在例如THF或DMF的溶剂中用甲基碘处理(10)来制备。三烷基硅烷基保护基可通过在例如三乙胺的碱存在下，在例如THF或CH2Cl2的溶剂中用合适三烷基硅烷基氯化物或三氟甲磺酸酯处理(10)而引入。本领域技术人员将认识到，对于酚(10)而言可采用额外保护基。关于醇及酚保护基的优良参考文献，参见Greene，T.等人，Protecting Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY(1991)及其中的参考文献。(11)转化为(13)可经两种方式完成。硝基的置换可通过在例如碳酸钾的碱存在下，在例如DMF的溶剂中，在高温下，在具有或不具有微波照射的情况下用胺(12)处理(11)来完成。或者，(11)的硝基可通过本领域技术人员熟知的各种还原剂还原，例如通过Zn/NH4Cl或SnCl2还原，得到4-氨基吡啶，其随后可在例如三乙酰氧基硼氢化钠的硼氢化物还原剂存在下经历与酮(2)的还原胺化作用。或者，氨基吡啶可在例如对甲苯磺酸的酸催化剂存在下经酮(2)处理，以在移除水之后形成亚胺，其是通过例如在回流下利用Dean-Stark捕集器的甲苯方法。所得亚胺随后可在例如甲醇或THF的溶剂中，用适当硼氢化物还原剂(例如用硼氢化钠)来还原。(13)的去保护以释放酚，从而得到(14)。当PG为甲基时，去保护可使用三溴化硼、TMSI或本领域技术人员已知的其它方法来完成以提供酚(14)。本领域技术人员将认识到，当G为氮且当R2为例如BOC的酸不稳定保护基时，在酸性条件下的去保护作用也可引起氮保护基的损失。在该情况下(G＝N，R2＝BOC)，氮可使用BOC2O来再保护，得到(14)。在其中PG为三烷基硅烷基的(13)的情况下，去保护作用可使用四丁基氟化铵(TBAF)，在例如THF的溶剂中完成(参见Greene，T.等人，Protecting Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY(1991)及其中的参考文献)。(14)的环化作用可如流程1中所述，在高温下用试剂(4)及(5)及合适碱来完成，得到其中Z不存在或为羰基的化合物(15)。如流程1中所述的(15)与试剂(7)的偶合得到化合物(16)，其表示其中A为N，B及D为CR4b且E为氧的式I。
流程2
Figure G2008800140283D00341
此类化合物的替代方法描述在流程3中。硝基吡啶(10)可在例如氢化钠或碳酸钾的合适碱存在下，用例如溴烷基酯(17)的合适试剂来O-烷基化，得到(18)。如前所述，例如与Zn/NH4Cl或SnCl2的硝基还原作用提供(19)。如先前所述，在各种还原胺化条件下，用酮(2)处理(19)得到氨基酯(20)，其可通过在具有或不具有例如对甲苯磺酸的酸催化剂的情况下，在各种条件下加热而转化成内酰胺(21)。如先前所述的(21)与试剂(7)的偶合得到其中Z为羰基的(22)。(22)的内酰胺的还原作用可用各种试剂(例如用硼烷、铝烷或氢化铝锂)来完成，得到其中Z不存在的(24)。或者，该最后两个步骤的次序可颠倒，以使得(22)的还原作用(例如与硼烷的还原作用)，得到(23)，随后与(7)偶合得到(24)。
流程3
Figure G2008800140283D00351
流程4提供制备其中B为N，A及D为CR4b且E为氧的式I化合物的通用路径。吡啶(25)为市售的或易于由本领域技术人员来制备。举例而言，5-溴-3-硝基-吡啶酚(25，R4b为H)易于自3-硝基-4-羟基吡啶来制备(参见US 3,826,643)。(25)的酚官能基可通过(例如但不限于)甲基醚(PG为甲基)或各种三烷基硅烷基(PG为R3Si)的任何基团来保护，得到(26)。甲基醚可通过在例如氢化钠或碳酸钾的碱存在下，在例如THF或DMF的溶剂中，用甲基碘处理(25)来制备。三烷基硅烷基保护基可通过在例如三乙胺的碱存在下，在例如THF或CH2Cl2的溶剂中用合适三烷基硅烷基氯化物或三氟甲磺酸酯处理(25)而引入。本领域技术人员将认识到，对于酚(25)而言可采用额外保护基。关于醇及酚保护基的优良参考文献，参见Greene，T.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY(1991)及其中的参考文献。(26)的硝基可通过本领域技术人员熟知的各种还原剂(例如通过Zn/NH4Cl或SnCl2)还原，得到3-氨基吡啶，其随后可在例如三乙酰氧基硼氢化钠的硼氢化物还原剂存在下经历与酮(2)的还原胺化作用，得到(27)。或者，氨基吡啶可在例如对甲苯磺酸的酸催化剂存在下经酮(2)处理，以在移除水之后形成亚胺，其是通过例如在回流下利用Dean-Stark捕集器的甲苯方法。所得亚胺随后可在例如甲醇或THF的溶剂中，用适当硼氢化物还原剂(例如用硼氢化钠)来还原，得到(27)。(27)的去保护以释放酚，得到(28)。当PG为甲基时，去保护可使用三溴化硼、TMSI或本领域技术人员已知的其它方法来完成以提供酚(28)。本领域技术人员将认识到，当G为氮且当R2为例如BOC的酸不稳定保护基时，在酸性条件下的去保护作用也可引起氮保护基的损失。在该状况下(G为N，R2为BOC)，氮可使用BOC2O来再保护，得到(28)。在其中PG为三烷基硅烷基的(27)的情况下，去保护作用可使用四丁基氟化铵(TBAF)，在例如THF的溶剂中完成(参见Greene，T.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork，NY(1991)及其中的参考文献)。(28)的环化作用可如流程1中所述，在高温下，用试剂(4)或(5)及合适碱来完成，得到其中Z不存在或为羰基的化合物(29)。如流程1中所述，(29)与试剂(7)在各种条件下的偶合得到化合物(30)，其表示其中B为N，A及D为CR4b且E为氧的式I。
流程4
Figure G2008800140283D00371
流程5提供制备其中A及D为N，B为CR4b且E为氧的式I化合物的通用路径。嘧啶(31)为市售的或易于由本领域技术人员来制备。举例而言，在例如碳酸钾或碳酸铯的碱存在下，在例如DMF、THF或二氯甲烷的溶剂中，用1当量的胺(12)处理市售的4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶(31，R4b为H)，得到(32)。去甲基化作用可如流程2中所述，用BBr3或TMSI来完成，以提供羟基嘧啶(33)。本领域技术人员将认识到，当G为氮且当R2为例如叔丁基氧基羰基(BOC)的酸不稳定保护基时，在酸性条件下的去保护作用也可引起氮保护基的损失。在该情况下(G为N，R2为BOC)，氮可使用二碳酸二-叔丁酯(BOC2O)来再保护，得到(33)。在例如碳酸钾或碳酸铯的碱存在下，在例如DMF的合适溶剂中，用试剂(4)，例如1，2-二溴乙烷或1-溴-2-氯乙烷(分别地，n1为1，X1为Br，X2为Br或Cl)或1，3-二溴丙烷或1-溴-3-氯丙烷(分别地，n1为2，X1为Br，X2为Br或Cl)处理(33)，得到其中Z不存在的环化产物(34)。在其中n1在式I中为1的优选程序中，在室温下，在DMF中，用1-溴-2-氯乙烷及碳酸钾将(33)处理若干小时，得到N-氯乙基中间体。随后使反应混合物的温度升高至80-100℃，得到其中Z不存在的环化产物(34)。或者，在例如氢化钠或碳酸铯的碱存在下，用其中X4为OMe的试剂(5)，例如溴乙酸甲酯(n1为1，X3为Br)处理(33)，得到O-烷基化酯中间体，通过在各种条件下加热，该中间体可产生其中Z为羰基的环化产物(34)。在其中n1在式I中为1的优选程序中，在室温下，在DMF中，用溴乙酸甲酯及碳酸铯将(33)处理若干小时，得到N-烷基化酯中间体。随后使反应混合物的温度升高至60-80℃，得到其中Z为羰基的环化产物(34)。如流程1中所述，(34)与试剂(7)在各种条件下的偶合得到(35)，其表示其中A及D为N，B为CR4b且E为氧的式I。
流程5
Figure G2008800140283D00381
其中E为N的式I化合物可如流程6中所述来制备。二卤素硝基化合物(36)为市售的或易于通过本领域技术人员已知的方法来制备。举例而言，4，6-二氯-5-硝基嘧啶(36，X为Cl，A及D为N，B为CH)为市售的，而2，4-二氯-3-硝基吡啶(36，X为Cl，A为N，B及D为CH)容易得自2，4-二羟基吡啶(参见Norman，M.H.等人，J.Med.Chem.，43：4288(2000))。在例如碳酸钾或碳酸铯的碱存在下，在例如DMF、THF或二氯甲烷的溶剂中，用胺(12)处理(36)，得到(37)。硝基还原作用可如先前所述，用各种试剂(例如用Zn/NH4Cl或SnCl2)来完成，以提供二胺(38)。与试剂(4)或(5)的环化作用得到化合物(39)，其可如先前流程1中所述与试剂(7)偶合，得到(40)。
流程6
Figure G2008800140283D00391
其中Y为O或S的此类化合物的替代制备显示在流程7中。(41)与其中Y为O或S的试剂(7)的偶合可在双环形成之前进行，得到(42)。该反应可易于通过在例如碳酸钾、碳酸铯或NaH的碱存在下，在例如DMF、THF或二氯甲烷的合适溶剂中，在室温或高温下，在具有或不具有微波照射的情况下，用其中Y为O或S的(7)处理(41)来完成，得到(42)。硝基还原作用随后可如先前流程6中所述，使用Zn/NH4Cl、SnCl2、催化氢化作用或本领域技术人员已知的其它合适试剂来完成，得到二胺(43)。如先前所述，双环形成可用试剂(4)或(5)来完成，得到其中Z不存在或为羰基且Y为氧或硫的化合物(40)。
流程7
Figure G2008800140283D00401
流程8提供制备其中E为CH2且n1为1的式I化合物的通用路径。化合物(44)为市售的或易于通过本领域技术人员已知的方法来制备。举例而言，4，6-二氯-5-甲酰基嘧啶(44，X为Cl，A及D为N，B为CH)为市售的，而2，4-二氯-3-甲酰基吡啶(44，X为Cl，A为N，B及D为CH)可易于自2-4-二氯吡啶来制备(参见Radinov，R.等人，J.Org.Chem.，56：4793(1991))。在例如碳酸钾、碳酸铯或三乙胺的碱存在下，在例如DMF、THF或二氯甲烷的溶剂中，用胺(12)处理(44)得到(45)。在例如三乙胺或吡啶的碱存在下，在例如THF的溶剂中，在高温下，在具有或不具有微波照射的情况下用例如乙酸酐或乙酰氯的乙酰化剂处理(45)，通过N-乙酰化作用，继而通过分子内醇醛缩合作用而得到(46)。如流程1中所述，(46)与试剂(7)在各种条件下的偶合得到(47)。例如通过在例如甲醇或乙醇的溶剂中，经Pd/C催化剂的催化氢化作用或通过本领域技术人员已知的其它方法还原(47)的双键，得到(48)，其表示其中E为CH2，n1为1且Z为C＝O的式I化合物。另外，例如通过在例如THF或乙醚的溶剂中用硼烷或氢化铝锂处理或通过其它已知程序来还原(48)，得到(49)，其表示其中E为CH2，n1为1且Z不存在的式I化合物。
流程8
Figure G2008800140283D00411
流程9提供制备其中E为CH2的式I化合物的替代路径。在例如氢化钠或双(三甲基硅烷基)酰胺钾(KHMDS)的合适碱存在下，并在例如THF的溶剂中，用例如三乙基膦酸基乙酸酯(R为Et)的适当Horner-Emmons试剂(50)处理醛(45)得到其中m为0的烯烃(52)。同样地，(45)可在例如THF或甲苯的溶剂中，用适当同系化的Witrig试剂(例如可自相应三苯基鏻盐及例如叔丁醇钾的碱原位产生的磷烷(51))来处理，并得到其中m为1的烯烃(52)。如流程1中所述，(52)与试剂(7)在各种条件下的偶合得到(53)。例如通过在例如甲醇或乙醇的溶剂中经Pd/C催化剂的催化氢化作用或通过本领域技术人员已知的其它方法来还原烯烃，得到饱和酯。在例如甲苯的溶剂中，在具有或不具有例如对甲苯磺酸的适当酸催化剂的情况下加热该酯，引起环闭合以产生化合物(54)，其表示其中E为CH2且Z为羰基的式I。另外，在例如THF或乙醚的溶剂中，用例如(但不限于)硼烷、氢化铝锂或铝烷的还原剂还原，得到化合物(54)，其表示其中E为CH2且Z不存在的式I。
流程9
Figure G2008800140283D00421
式I中R2基团的性质可易于通过本领域技术人员已知的各种程序而变化，例如当G为氮时，如流程10中所示。当G为氮时，先前流程中的R2可表示氮保护基，例如(但不限于)叔丁基氧基羰基(BOC)或苯甲氧羰基(CBZ)氨基甲酸酯。当R2为BOC时，(55)的去保护可使用HCl或TFA来完成，得到(56)。当R2为CBZ时，去保护可通过催化氢化作用来完成，得到(56)。本领域技术人员将认识到，R2可采取各种保护基形式(参见Greene，T.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，Inc.，New York，NY(1991)及其中的参考文献)。在例如三乙胺的碱存在下，在例如THF或二氯甲烷的溶剂中，用各种烷基或芳基氯甲酸酯处理(56)，得到氨基甲酸酯(57)。或者，在例如三乙胺的碱存在下，在例如THF或二氯甲烷的溶剂中用酸氯化物处理(56)，或在例如(但不限于)1-羟基苯并三唑(HOBT)或苯并三唑-1-基氧基叁(吡咯烷基)六氟磷酸鏻(pyBOP)的合适肽偶合剂存在下，在例如THF或二氯甲烷的溶剂中用羧酸处理(56)，得到酰胺(58)。有机合成领域技术人员将认识到，已知用于进行(56)转变为(57)及(58)的多种程序。
流程10
Figure G2008800140283D00431
改变取代基R2的其它方法描述在流程11中，其中G为氮。在合适钯催化剂、配位体及碱存在下，用任选被取代的芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯(59)处理(56)(参见Yang，B.H.等人，J.Organomet.Chem.，576：125(1999))得到被芳基取代的化合物(60)。在例如三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂存在下，用环酮(61)处理胺(56)得到被环烷基取代的类似物(63)。或者，在例如碳酸钾、碳酸铯或三乙胺的碱存在下，在例如THF、DMF或二氯甲烷的溶剂中，用环状溴化物或甲磺酸酯(62)处理(56)，提供类似物(63)。胺(56)也可在合适碱存在下或在各种钯催化偶合条件下，经各种5-及6-元杂环类似物(64)或(65)来处理(参见Yang，B.H.等人，J.Organomet.Chem.，576：125(1999))，得到被杂芳基取代的类似物(66)。举例而言，在高温下，在DMF中，用2-氯嘧啶(64，V及Z为N)及碳酸钾处理(56)，得到被嘧啶取代的类似物(66，杂芳基为2-嘧啶基)。
流程11
Figure G2008800140283D00441
用途及组合
A.用途
本发明的化合物具有作为GPR119受体激动剂的活性，且因此可用于治疗与GPR119受体活性相关的疾病。通过GPR119受体的活化，可优选使用本发明的化合物增加胰岛素产生或增加GLP-1分泌或这两者。
因此，可将本发明的化合物投与哺乳动物、优选为人类，以用于治疗多种病状及病症，其包括但不限于治疗、预防或减缓糖尿病及相关病状、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病状、发炎性疾病及其它疾病的进展。因此，相信可使用本发明的化合物预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性降低、抗胰岛素症、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、创伤愈合、动脉粥样硬化及其续发症(急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌局部缺血、中风、心脏衰竭)、代谢综合征、高血压、肥胖、脂代谢紊乱(dislipidemia)、血脂异常、高脂质血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、血管再狭窄、外周动脉疾病、脂质失调、骨病(包括骨质疏松症)、PCOS、HIV蛋白酶相关脂质营养不良、青光眼及发炎性疾病(例如牛皮癣、类风湿性关节炎及骨关节炎)及治疗由皮质类固醇治疗引起的与糖尿病、脂质营养不良及骨质疏松症有关的副作用。
代谢综合征或″X综合征″在Ford等人，J.Am.Med.Assoc.，287：356-359(2002)及Arbeeny等人，Curr.Med.Chem.-Imm.，Endoc.&Metab.Agents，1：1-24(2001)中描述。
B.组合
本发明在其范畴内包括医药组合物，其包含单独或与医药载体或稀释剂组合的治疗有效量的至少一种式I化合物作为活性成份。任选地，本发明的化合物可单独使用，与本发明的其它化合物组合或者与一种或多种例如抗糖尿病药剂或其它医药活性物质的其它治疗剂组合使用。
本发明的化合物可与其它GPR119受体激动剂或一种或多种适用于治疗上述病症的其它合适治疗剂组合使用，此类治疗剂包括：抗糖尿病药剂、抗高血糖症药剂、抗高胰岛素血症药剂、抗视网膜病药剂、抗神经病药剂、抗肾病药剂、抗动脉粥样硬化药剂、抗局部缺血药剂、抗高血压药剂、抗肥胖药剂、抗血脂异常药剂、抗高脂质血症药剂、抗高甘油三酯血症药剂、抗高胆固醇血症药剂、抗再狭窄药剂、抗胰腺药剂、降脂剂、食欲抑制剂、心脏衰竭的治疗、外周动脉疾病的治疗及消炎剂。
与本发明的化合物组合使用的合适抗糖尿病药剂的实例包括：胰岛素及胰岛素类似物(例如，LysPro胰岛素、包含胰岛素的吸入型制剂)；胰高血糖素样肽；磺酰脲及类似物(例如，氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋磺环己脲(acetohexamide)、格列吡嗪(glypizide)、优降糖(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、瑞格列奈(repaglinide)、美格替耐(meglitinide))；双胍(例如，二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)、丁福明(buformin))；α2-拮抗剂及咪唑啉(例如，咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、依法克生(efaroxan)、氟洛克生(fluparoxan))；其它胰岛素促分泌剂(例如，利诺格列(linogliride)、胰岛素促生素(insulinotropin)、艾生丁-4(exendin-4)、N，N-二甲基-N′-[2-(4-吗啉基)苯基]胍(E)-2-丁烯二酸盐(BTS-675820)、(-)-N-(反-4-异丙基环己烷羰基)-D-苯丙胺酸(A-4166))；噻唑烷二酮及PPAR-γ激动剂(例如，环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))；PPAR-α激动剂(例如，非诺贝特(fenofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil))；PPAR α/γ双重激动剂(例如，莫格他唑(muraglitazar)、佩格他唑(peliglitazar))；SGLT2抑制剂(例如，3-(苯并[b]呋喃-5-基)-2′，6′-二羟基-4′-甲基苯丙酮-2′-O-(6-O-甲氧基羰基)-β-d-吡喃葡糖苷(T-1095 Tanabe Seiyaku)、根皮苷(phlorizin)、TS-033(Taisho)、达帕格列净(dapagliflozin)(BMS)、舍格列净(sergliflozin)(Kissei)、AVE 2268(Sanofi-Aventis))；11-β-羟基类固醇脱氢酶I型抑制剂(例如，AMG221、INCB13739)；二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如，萨格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)及丹格列汀(denagliptin))；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(例如，艾塞那肽(Exenatide)(ByettaTM)、NN2211(利拉糖肽(Liraglutide)，Novo Nordisk)、AVE0010(Sanofi-Aventis)、R1583(Roche/Ipsen)、SUN E7001(Daiichi/Santory)、GSK-716155(GSK/Human Genome Sciences)及艾生丁-4(PC-DACTM)；醛糖还原酶抑制剂(例如，WO 99/26659中所揭示的那些)；RXR激动剂(例如，瑞格列扎(reglitizar)(JTT-501)、5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(MCC-555)、5-[[3-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(MX-6054)、DRF2593、法格列酮(farglitazar)、(±)-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[(4-三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺(KRP-297)、6-[1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)环丙基]-3-吡啶甲酸(LG100268))；脂肪酸氧化抑制剂(例如，氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)；α-葡糖苷酶抑制剂：阿卡波糖(precose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、伏格列波糖(voglibose)、2，6-二脱氧基-2，6-亚氨基-7-O-β-D-吡喃葡糖基-D-甘油酰基-L-古洛糖-庚糖醇(MDL-25,637)、卡格列波糖(camiglibose))；β-激动剂(例如，[4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]苯氧基]-乙酸甲酯(BRL 35135)、2-[4-[(2S)-2-[[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]苯氧基]-乙酸(BRL 37344)、4-[(3R)-3-[双[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]丁基]-苯甲酰胺(Ro 16-8714)、2-[4-[2-[[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基]乙氧基]苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-乙酰胺(ICI D7114)、5-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]-3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸二钠盐(CL 316,243)、TAK-667、AZ40140)；cAMP型及cGMP型磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非(sildenafil)、9-((1S，2R)-2-氟-1-甲基丙基)-2-甲氧基-6-(1-哌嗪基)嘌呤盐酸盐(L-686398)、L-386，398)；胰淀素激动剂(amylinagonist)(例如，普兰林肽(pramlintide))；脂肪加氧酶抑制剂(例如，马索丙考(masoprocal))；生长抑素类似物(例如，兰瑞肽(lanreotide)、司格列肽(seglitide)、奥曲肽(octreotide))；升糖素拮抗剂(例如，BAY 276-9955)；胰岛素信号转导激动剂、胰岛素模拟物、PTP1B抑制剂(例如，2-[2-(1，1-二甲基-2-丙烯基)-1H-吲哚-3-基]-3，6-二羟基-5-[7-(3-甲基-2-丁烯基)-1H-吲哚-3-基]-2，5-环己二烯-1，4-二酮(L-783281)、TER17411、TER17529)；葡糖新生抑制剂(例如，GP3034)；生长抑素类似物及拮抗剂；抗脂肪分解药剂(例如，烟碱酸、阿昔莫司(acipimox)、N-环己基-2′-O-甲基-腺苷(WAG 994))；葡萄糖转运刺激剂(例如，4-氯-α-[(4-甲基苯基)磺酰基]-苯庚酸(BM-130795))；葡萄糖合成酶激酶抑制剂(例如，氯化锂、CT98014、CT98023)；促生长激素神经肽(galanin)受体激动剂；趋化因子受体拮抗剂CCR2/5(例如，NCB3284、MK-0812、INCB8696、吗拉维诺(maraviroc)(Pfizer)及维克利诺(vicriviroc))；甲状腺受体激动剂(例如，KB-2115(Karo Bio))；葡糖激酶活化剂(例如，RO-27-4375、RO-28-1675(Roche)、6-[[3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(1S)-1-甲基-2-苯基乙氧基]苄酰基]氨基]-3-吡啶甲酸(GKA-50 AstraZeneca))；GPR119激动剂(例如，4-[[3-(4-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(PSN-632408OSI Prosidion))；GDIR激动剂(例如，APD668(Arena))；GPR40调节剂(例如，(S)-4-(二甲基氨基)-3-(4-((4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸、6-氯-2-(4-氯苄基硫基)-1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑)。
与本发明的化合物组合使用的合适降脂剂及抗动脉粥样硬化药剂的实例包括：一种或多种MTP/ApoB分泌抑制剂(例如，得洛帕泰(dirlopatide)、N-(2，2，2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]羰基-]氨基]-1-哌啶基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺、甲烷磺酸酯、CP-741952(Pfizer)、SLx-4090(Surface Logix))；HMG CoA还原酶抑制剂(例如，阿托伐他汀(atorvastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin))；角鲨烯合成酶抑制剂、PPAR α激动剂及纤维酸衍生物(例如，非诺贝特、吉非罗齐)；ACAT抑制剂；脂肪加氧酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝(ezetimibe))；甲状腺受体激动剂(例如，上文所述)；回肠Na+/胆汁酸共转运体抑制剂(例如，Drugs of the Future，24，425-430(1999)中所揭示的化合物)；LDL受体活性的上调剂(例如，(3R)-3-[(13R)-13-羟基-10-氧代十四烷基]-5，7-二甲氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)及(3α，4α，5α)-4-(2-丙烯基)-二氢胆固-3-醇(Eli Lilly)；胆汁酸多价螯合剂(例如，
Figure G2008800140283D00481
Figure G2008800140283D00482
及
Figure G2008800140283D00483
及纤维酸衍生物，例如
Figure G2008800140283D00484
Figure G2008800140283D00485
及
Figure G2008800140283D00486
)；胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如，托彻普(torcetrapib)及(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇)；烟碱酸及其衍生物(例如，烟酸、阿昔莫司(acipimox))；PCSK9抑制剂；LXR激动剂(例如，美国专利申请公开案第2003/01814206号、第2005/0080111号及第2005/0245515号中所揭示的那些)；脂肪加氧酶抑制剂(例如，如WO 97/12615中所揭示的苯并咪唑衍生物、如WO 97/12613中所揭示的15-LO抑制剂、如WO96/38144中所揭示的异噻唑酮及如Sendobry等人，″Attenuation ofdiet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties″，Brit.J.Pharmacology，120：1199-1206(1997)及Cornicelli等人，″15-Lipoxygenase and its Inhibition：A Novel Therapeutic Target forVascular Disease″，Current Pharmaceutical Design，5：11-20(1999)中所揭示的15-LO抑制剂)。
优选降血脂药剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿他伐他汀(atavastatin)及罗素他汀。
与本发明的化合物组合使用的合适抗高血压药剂的实例包括β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂(L型及T型；例如，地尔硫
Figure G2008800140283D00491
(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)及mybefradil)、利尿剂(例如，氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟噻嗪(flumethiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸替尼酸(ethacrynic acidtricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、呋喃苯胺酸、姆索明(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、三安奇尼(triamtrenene)、氨氯吡脒(amiloride)、螺内酯(spironolactone))、肾素抑制剂(例如，阿利吉仑(aliskiren))、ACE抑制剂(例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、柯仁普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril))、AT-1受体拮抗剂(例如，氯沙坦(losartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、缬沙坦(valsartan))、ET受体拮抗剂(例如，西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)及美国专利第5,612,359号及第6,043,265号中所揭示的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如，WO 00/01389中所揭示的化合物)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如，奥马曲拉(omapatrilat)及格马曲拉(gemopatrilat))、硝酸酯、中枢性α激动剂(例如，可乐定(clonidine))、α1阻断剂(例如，哌唑嗪(prazosine))、动脉血管扩张剂(例如，敏乐定(minoxidil))、交感神经抑制剂(例如，resperine)、肾素抑制剂(例如，阿利吉仑(Aliskiren)(Novartis))。
与本发明的化合物组合使用的合适抗肥胖药剂的实例包括：大麻素受体1拮抗剂或反向激动剂(例如，利莫纳班(rimonabant)、(4S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5-二氢-N′-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-羰酰亚胺酰胺(SLV 319)、CP-945598(Pfizer)、苏利本(Surinabant)(SR-147778，Sanofi-Aventis)、N-[(1S，2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙酰胺(Merck)及Hertzog，D.L.，Expert Opin.Ther.Patents，14：1435-1452(2004)中所论述的那些)；β3肾上腺素能激动剂(例如，拉法葛隆(rafabegron)(AJ9677，Takeda/Dainippon)、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-羟基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺酰胺(L750355，Merck)或CP331648(Pfizer)或其它已知β3激动剂，如美国专利第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号及第5,488,064号中所揭示，其中拉法葛隆(rafabegron)、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-羟基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺酰胺及CP331648为优选)；脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他(orlistat)或西替利司他(cetilistat)，其中奥利司他为优选)；血清素及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，西布曲明(sibutramine)(Abbott)及特索芬辛(tesofensine)(Neurosearch)，其中西布曲明为优选)；多巴胺再摄取抑制剂(例如，丁胺苯丙酮(buproprion)，GSK)；或5-HT2C激动剂(例如，氯卡色林盐酸盐(lorcaserin hydrochloride)(Arena)、WAY-163909[(7bR，10aR)-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊-[b][1，4]二氮杂卓并[6，7，1hi]吲哚]，其中氯卡色林盐酸盐为优选)；5-HT6受体拮抗剂(SUVEN，BIOVITRUM，EPIX)、抗癫痫药托吡酯(topiramate)(Johnson&Johnson)及唑尼沙胺(zonisamide)、睫状神经营养因子激动剂(例如阿索开(axokine)(REGENERON)；源自大脑的神经营养因子(BDNF)、阿立新(orexin)拮抗剂、组织胺受体-3(H3)调节剂、黑色素浓集激素受体(MCHR)拮抗剂(例如，GSK-856464(GlaxoSmithKline)、T-0910792(Amgen))；二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂(例如，BAY-74-4113(Bayer))；乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(例如，N-(4-(4-(4-异丙氧基苯氧基)苯基)丁-3-炔-2-基)乙酰胺(A-80040，Abbott)、(R)-蒽-9-基(3-(吗啉-4-羰基)-1，4′-联哌啶-1′-基)甲酮(CP-640186，Pfizer))、如Jiang等人，Diabetes 2004，53所述的SCD-1抑制剂(abs 653-p)；胰淀素受体激动剂(例如，WO 2005/025504中所揭示的化合物)；甲状腺受体激动剂(例如，如上文所述)；生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂(例如，A-778193(Abbott)、来普汀(leptin)及来普汀模拟物(例如，OB-3(Aegis/Albany Medical College)、来普汀类似物A-100及A-200(Amgen)、CBT-001452(Cambridge Biotechnology)、ML-22952(Millennium))、PYY受体激动剂(例如，AC-162352(Amylin)、PYY-3-36(Emishere)、PYY(3-36)NH2(Unigene))、NPY-Y4激动剂(7TMPharma WO 2005/089786(A2，A3-1)、NPY-5拮抗剂(例如，NPY5RA-972(AstraZeneca)、GW-594884A(GlaxoSmithKline)、J-104870(Banyu))；MTP/apoB分泌抑制剂(如上文所述)和/或厌食药。
可任选地与本发明的化合物组合使用的厌食药包括右旋安非他命(dexamphetamine)、苯丁胺(phentermine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)或马吲哚(mazindol)，其中以右旋安非他命为优选。
可与本发明的化合物组合使用的其它化合物包括CCK受体激动剂(例如，SR-27895B)；促生长激素神经肽受体拮抗剂；MCR-4拮抗剂(例如，N-乙酰基-L-正亮氨酰基-L-谷氨酰胺酰基-L-组氨酰基-D-苯丙氨酰基-L-精氨酰基-D-色氨酰基-甘氨酰胺(HP-228))；尿皮质素(urocortin)模拟物、CRF拮抗剂及CRF结合蛋白(例如，米非司酮(mifepristone)(RU-486)、尿皮质素)。
此外，本发明的化合物可与包括但不限于
Figure G2008800140283D00511
及
Figure G2008800140283D00512
的HIV蛋白酶抑制剂组合使用。
与本发明的化合物组合使用的合适的记忆增强剂、抗痴呆药剂或认知促进剂的实例包括但不限于
Figure G2008800140283D00513
多奈哌齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)、美曲磷脂(metrifonate)、毒蕈碱(muscarine)、赞诺美林(xanomelline)、塞利吉林(deprenyl)及毒扁豆碱(physostigmine)。
与本发明的化合物组合使用的合适消炎剂的实例包括但不限于NSAIDS、泼尼松(prednisone)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿斯匹林(aspirin)、可待因(codeine)、芬他尼(fentanyl)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、吗啡(morphine)、奈普生(naproxen)、非那西丁(phenacetin)、吡罗昔康(piroxicam)、舒芬太尼(sufentanyl)、苏林酸(sunlindac)、α干扰素、泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethazone)、氟卡替松(flucatisone)、倍他米松(betamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、倍氯米松(beclomethasone)、
Figure G2008800140283D00514
及
Figure G2008800140283D00515
上述专利及专利申请案是以引用的方式并入本文中。
上述其它治疗剂在与本发明的化合物组合使用时可例如以Physician′s Desk Reference中，如上文所述的专利中所指出的那些量或如另外由本领域技术人员所确定的那些量来使用。
对于本文所述的任何用途而言，式I化合物可以任何合适的方式投药，例如，例如以片剂、胶囊、颗粒或散剂的形式经口投药；经舌下投药；经颊投药；例如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)非经肠投药；例如通过吸入喷雾经鼻投药，包括投药至鼻膜；例如以乳膏或软膏的形式局部投药；或例如以栓剂的形式经直肠投药；以含有无毒、医药学上可接受的媒剂或稀释剂的单位剂量制剂形式投药。
在进行用于治疗糖尿病及相关疾病的本发明的方法中，将在有或无与医药媒剂或稀释剂组合的其它抗糖尿病药剂和/或抗高脂质血症药剂和/或其它类型治疗剂的情况下使用含有式I化合物的医药组合物。可使用常规固体或液体媒剂或稀释剂及适合于所需投药方式的类型的医药添加剂(例如医药学上可接受的载体、赋形剂、黏合剂及其类似物)来调配医药组合物。此类化合物可例如以片剂、胶囊、珠粒、颗粒或散剂形式经口服途径投与包括人类、猴子、狗等哺乳动物患者。成人的剂量优选介于每日1mg与2,000mg之间，其可以单一剂量形式投与或以个别剂量的形式每日投与1-4次。
用于经口投药的典型胶囊含有结构I的化合物(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸镁(15mg)。使该混合物通过60目筛且将其装入1号明胶胶囊中。
通过将250mg结构I的化合物在无菌条件下置于小瓶中，在无菌条件下冻干并密封来制造典型可注射制剂。为了使用，将该小瓶的内含物与2mL生理盐水混合以制成可注射制剂。
GPR119G蛋白-偶合受体活性的检定
如下测定GPR119的体外调节。
HIT-T15cAMP检定
HIT-T15仓鼠胰岛素瘤细胞株系购自ATCC，且使其生长于ATCC所推荐的培养基(亦即，生长培养基：F12K培养基(Invitrogen 21127-022；10％D-马血清；及2.5％FBS))中。
为进行cAMP检定，将细胞以每孔约4.5×104个细胞的密度涂于96孔板(例如，BD Falcon：REF 353948，黑色侧面、透明底部、TC表面)中的生长培养基中，且培养过夜。培养后，从孔中移除该生长培养基，接着用来自Hit Hunter cAMP试剂盒的检定缓冲剂(100微升/孔)冲洗一次。冲洗后，将20μl检定缓冲剂添加至各孔中，接着添加10μl的3倍浓度的化合物操作溶液。接着将该溶液充分混合。化合物的最终浓度范围为约10-5M至约10-11M。将反应物在37℃下在5％CO2中培养1小时。培养后，根据制造商的方案使用Hit Hunter cAMP试剂盒测定cAMP浓度。
人类Tet可诱导的cAMP检定
将使用Flp-In-T-REx 293四环素可诱导基因表达系统的细胞株培养于包含下列组份的培养基中：DMEM#11965、10％FBS、2mM L-谷氨酰胺、200μg/ml潮霉素B(Hygromycin B)及15μg/ml灭瘟素(blasticidin)。
进行cAMP检定时，将细胞以每孔约4.5×104个细胞的密度涂于96孔板(例如，BD Falcon：REF 353948，黑色侧面、透明底部、TC表面)中的含有1.0μg/ml四环素(1.0mg/ml原料)的生长培养基中。接着将细胞在37℃下培养48小时。
培养后，从孔中移除生长培养基，并用Hit Hunter cAMP试剂盒中所包括的检定缓冲剂(100微升/孔)冲洗此类孔(一次)。洗涤后，将20μl检定缓冲剂添加至各孔中，接着添加10μl的3倍浓度的化合物操作溶液。接着混合该溶液。化合物的最终浓度范围为约10-5M至约10-11M。接着将试剂在37℃下在5％CO2下培养1小时。
可按照制造商的方案进行cAMP测定。该Hit Hunter cAMP试剂盒方案概述上述HIT-T15cAMP检定。
荧光素酶检定
可将HEK 293细胞以约3×104个细胞/孔的密度涂于经聚-D-赖氨酸处理的96孔BD黑色侧面/透明底板上的生长培养基中。该生长培养基可包含下列物质：具有高葡萄糖及10％胎牛血清的D-MEM(目录号12430)。
可使用市售载体(例如，Stratagene)及转染试剂用包含天然或非天然GPR119序列的载体转染细胞。可按照标准制造商方案来转染细胞。转染后，可移除转染培养基且将检定培养基添加至检定板的孔中。
制备检定板后，可制备化合物稀释液板。为此，使用在DMSO中稀释至约1mM的10mM所关注的化合物来制备第一化合物的稀释液板。接着使用自动液体处理机制备化合物(在DMSO中)的12点半对数(half-log)稀释液。接着，使用检定培养基通过将第一板中的孔稀释十倍(10×)来制备第二稀释液板。完成此类板后，最高剂量为约10μM并且最低剂量为约0.03nM。
完成稀释板后，人们可将约10μl的10倍化合物稀释液添加至含有经检定培养基瞬间转染的细胞的检定板中。轻敲该板以混合试剂，并将板在37℃、95％O2及5％CO2下在恒温箱中培养过夜。
培养后，可根据制造商的说明书使用荧光素酶检定系统(例如，来自Promega的Stead-Glo荧光素酶检定系统)。完成反应后，立即使用Topcount光度计来量测检定的读数。
一般而言，已鉴别本发明的优选化合物(例如下列实例中所揭示的特定化合物)在等于或大于10μM、优选5μM、更优选1μM且仍然更优选0.1μM的浓度下调节GPR119G蛋白-偶合受体的功能活性，从而表明本发明的化合物为GPR119G蛋白-偶合受体的特别有效的调节剂。可计算效力且将其以EC50值表示，且其是指利用上述检定系统测量的活性。
缩写
在实施例中及本文其它地方使用下列缩写：
EtOAc＝乙酸乙酯
DMF＝二甲基甲酰胺
THF＝四氢呋喃
K2CO3＝碳酸钾
Na2CO3＝碳酸钠
MgSO4＝硫酸镁
SiO2＝二氧化硅
CH2Cl2＝二氯甲烷
MeOH＝甲醇
HCl＝盐酸
Cs2CO3＝碳酸铯
KOH＝氢氧化钾
DME＝1，2-二甲氧基乙烷
Pd(dppf)Cl2＝[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
t-BuONa＝叔丁醇钠
Pd2(dba)3＝叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)
BINAP＝外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基
min＝分钟
h或hr＝小时
mL或ml＝毫升
g＝克
mg＝毫克
mmol＝毫摩尔
μM＝微摩尔浓度
nM＝纳摩尔浓度
LRMS＝低分辨率质谱法
NMR＝核磁共振
实施例
下列操作实施例用于更好地说明(但非限制)本发明的一些优选实施方案。除非另有指示，否则使用本文所揭示的方法对其进行制备、分离及表征。本文所使用的缩写及术语在上文定义。化学符号具有其常用和习惯的意义。
实施例1
4-(8-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00551
实施例1A.4-(3-溴-2-羟基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00561
向2-氨基-6-溴苯酚(4.18g，22.35mmol)及叔丁基-4-氧代-1-哌啶甲酸酯(4.45g，22.35mmol)在120mL二氯甲烷中的溶液中逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.19g，24.59mmol)。完成添加后，在环境温度下使反应混合物搅拌60min。该时间后，通过
Figure G2008800140283D00562
545助滤剂垫过滤反应混合物，再浓缩以产生粗产物。通过硅胶快速色谱法(以0-50％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物，得到5.60g(68％)呈固体状的实施例1A。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.40(m，2H)，1.47(s，9H)，2.05(m，2H)，2.93(m，2H)，3.42(m，1H)，4.11(m，2H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，6.70(dd，J＝7.7，8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)。LRMS(ESI)：315.2./317.2[M+H]+。
实施例1B.4-(8-溴-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00563
向DMF(25mL)中的实施例1A(0.89g，2.4mmol)及K2CO3(4.6g，7.2mmol)中添加1，2-二溴乙烷(0.31mL，3.4mmol)。完成添加后，在环境温度下使反应混合物搅拌5h，随后在80℃下搅拌2h。该时期结束时，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶快速色谱法(以0-25％EtOAc/己烷洗脱)纯化所得残余物，得到0.67g(70％)呈固体状的实施例1B。LRMS(ESI)：355.0[M+H]+。
实施例1.
将实施例1B(41mg，0.10mmol)、4-氨基苯基甲基砜(51mg，0.10mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg，0.009mmol)及t-BuONa(32mg，0.33mmol)在甲苯(2mL)中的混合物脱气，再在100℃下，在微波反应器中的密封管中照射10h。该时期结束时，通过硅胶快速色谱法(以0-50％EtOAc/己烷洗脱)纯化反应混合物，得到8mg(13％)呈固体状的实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.46(s，9H)1.58-1.66(m，2H)1.78(d，J＝12.10Hz，2H)2.79(s，2H)3.01(s，3H)3.24-3.29(m，2H)3.71-3.79(m，1H)4.22-4.31(m，4H)6.31(s，1H)6.50(d，J＝8.25Hz，1H)6.72-6.78(m，1H)6.80(t，J＝7.97Hz，1H)7.10(d，J＝8.80Hz，2H)7.73(d，J＝8.80Hz，2H)。LRMS(ESI)：488.0[M+H]+。
实施例2
4-(8-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例2A.4-(8-溴-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向实施例1A(0.65g，1.76mmol)及三乙胺(0.40mL，2.63mmol)在二氯甲烷(18mL)中的混合物中添加溴乙酰氯(0.16mL，1.93mmol)。完成添加后，在环境温度下使反应混合物搅拌2h。该时间后，浓缩反应混合物，再通过硅胶快速色谱法(以0-50％EtOAc/己烷洗脱)纯化所得残余物，得到386mg(54％)呈固体状的实施例2A。LRMS(ESI)：411.0/413.0[M+H]+。
实施例2.
将实施例2A(41mg，0.10mmol)、4-氨基苯基甲基砜(17mg，0.10mmol)、Pd2(dba)3(1.2mg，0.002mmol)、BINAP(4.3mg，0.006mmol)及t-BuONa(10mg，0.10mmol)在甲苯(2mL)中的混合物脱气并在110℃下搅拌约16h。该时期结束时，通过硅胶快速色谱法(以0-75％EtOAc/己烷洗脱)纯化反应混合物，得到48mg(94％)呈固体状的实施例2。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.59(s，9H)，1.66-1.80(m，4H)，2.56(m，2H)，2.81(m，2H)，3.05(s，3H)，4.37(m，4H)，4.56(s，2H)，6.42(s，1H)，6.84(d，1H，J＝7.5Hz)，7.00(dd，1H，J＝7.9，18.4Hz)，7.15(m，4H)，7.80(m，2H)。LRMS(ESI)：402.0[M+H-C5H8O2]+。
实施例3
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00581
实施例3A.4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶(5.34g，30mmol)及4-氨基-1-BOC-哌啶(6.30g，31.5mmol)在THF(150mL)中的混合物中添加K2CO3(6.22g，45mmol)。完成添加后，在环境温度下使反应混合物搅拌约16h。该时间后，将反应混合物通过SiO2凝胶垫过滤，再浓缩，得到9.83g(96％)呈灰白色固体状的实施例3A。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.40(m，2H)，1.47(s，9H)，2.04(m，2H)，2.92(宽峰s，2H)，3.86(s，3H)，4.12(m，3H)，5.33(d，1H，J＝1.7Hz)，8.13(s，1H)。LRMS(ESI)：343.1[M+H]+。
实施例3B.4-(6-氯-5-羟基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00591
在环境温度下，向实施例3A(16.40g，47.8mmol)在CH2Cl2(480mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼(22.6mL，239.2mmol)。将所得悬浮液回流2h。该时间后，在真空中蒸发反应混合物以移除大多数溶剂。向所得残余物中缓慢添加200mL的MeOH，将所得混合物回流3h。该时期结束时，将反应混合物在真空中充分蒸发以产生残余物。将残余物溶解于200mL的MeOH及100mL的CH2Cl2中。通过添加三乙胺将所得溶液的pH调整至11-12。一旦处于指定pH值，即逐份添加二碳酸二叔丁酯(9.40g，43.06mmol)。完成添加后，在环境温度下使反应混合物搅拌30min。该时间后，将反应混合物浓缩且在CH2Cl2与水之间分离。将有机层洗涤，经MgSO4干燥，再在真空中浓缩以产生残余物。通过硅胶快速色谱法(以0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化残余物，得到11.41g(67％)呈苍白色固体状的实施例3B。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(m，2H)，1.27(s，9H)，1.82(m，2H)，2.75(宽峰s，2H)，3.88(m，3H)，4.18(宽峰s，1H)，7.71(s，1H)。LRMS(ESI)：329.1[M+H]+。
实施例3C.4-(4-氯-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00592
向实施例3B(2.35g，7.0mmol)及K2CO3(2.90g，21.0mmol)在DMF(35mL)中的混合物中添加1-溴-2-氯乙烷(0.87mL，10.5mmol)。完成添加后，在环境温度下使反应混合物搅拌约16小时，随后在100℃下搅拌3h。该时期结束时，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶快速色谱法(以0-50％EtOAc/己烷洗脱)纯化所得残余物，得到1.78g(70％)呈灰白色固体状的实施例3C。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.48(s，9H)，1.60-1.72(m，4H)，2.88(宽峰s，2H)，3.49(t，2H)，4.28(m，4H)，4.86(m，1H)，8.03(s，1H)。LRMS(ESI)：355.1[M+H]+。
实施例3.
将实施例3C(605mg，1.71mmol)、2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺(323mg，1.71mmol)、Pd(dppf)Cl2(37mg，0.051mmol)、BINAP(53mg，0.085mmol)及t-BuONa(164mg，1.71mmol)在甲苯(20mL)中的混合物脱气并在100℃下搅拌3h。该时间后，浓缩反应混合物，再通过硅胶快速色谱法(以0-75％EtOAc/己烷洗脱)纯化所得残余物，得到711mg(82％)呈苍白色固体状的实施例3。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.48(s，9H)，1.60-1.72(m，4H)，2.88(宽峰s，2H)，3.05(s，3H)，3.47(t，2H，J＝4.4Hz)，4.28(t，4H，J＝4.4Hz)，4.84(m，1H)，7.23(d，1H，J＝4.4Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.2，10.4Hz)，7.70(dd，1H，J＝2.2，8.2Hz)，8.09(s，1H)，8.90(dd，1H，J＝7.9，8.6Hz)。LRMS(ESI)：508.1[M+H]+。
实施例4
4-(4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用与上文关于实施例3所述类似的方法制备实施例4，不同之处在于以2-氟-4-甲基苯胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.47(s，9H)，1.60-1.72(m，4H)，2.31(s，3H)，2.88(宽峰s，2H)，3.44(dd，2H，J＝4.1，4.7Hz)，4.24(t，4H，J＝4.4Hz)，4.83(m，1H)，6.83-6.94(m，3H)，8.05(s，1H)，8.21(t，1H，J＝8.2Hz)。LRMS(ESI)：444.1[M+H]+。
实施例5
4-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00611
使用与上文关于实施例3所述类似的方法制备实施例5，不同之处在于以2-氟-4-甲氧基苯胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.42-1.49(m，9H)1.60(d，J＝14.30Hz，2H)1.66-1.72(m，2H)2.86(s，2H)3.38-3.44(m，2H)3.77(s，3H)4.14-4.31(m，4H)4.73-4.84(m，1H)6.57(s，1H)6.64-6.71(m，2H)8.00(s，1H)8.12(t，J＝9.35Hz，1H)。LRMS(ESI)：460.1[M+H]+。
实施例6
4-(4-(4-氰基-2-氟苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00612
使用与上文关于实施例3所述类似的方法制备实施例6，不同之处在于以4-氨基-3-氟苯甲腈置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.47(s，9H)，1.60-1.72(m，4H)，2.88(宽峰s，2H)，3.47(dd，2H，J＝8.2，9.3Hz)，4.26(dd，4H，J＝4.4，4.7Hz)，4.84(m，1H)，7.22(d，1H，J＝3.3Hz)，7.35(dd，1H，J＝1.7，11.0Hz)，7.42(d，1H，J＝8.8Hz)，8.09(s，1H)，8.84(dd，1H，J＝8.0.8.5Hz)。LRMS(ESI)：455.1[M+H]+。
实施例7
4-(4-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00621
使用与上文关于实施例3所述类似的方法制备实施例7，不同之处在于以2-氯-4-(甲基磺酰基)苯胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.48(s，9H)，1.60-1.72(m，4H)，2.88(宽峰s，2H)，3.05(s，3H)，3.48(t，2H，J＝4.4Hz)，4.30(m，4H)，4.85(m，1H)，7.65(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝2.2，9.3Hz)，7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，8.10(s，1H)，8.96(d，1H，J＝9.3Hz)。LRMS(ESI)：524.0[M+H]+。
实施例8
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00622
实施例8A.N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-8-(哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺，HCl盐
Figure G2008800140283D00623
在环境温度下将实施例3(95mg，0.19mmol)在4mL的4M HCl/1，4-二噁烷中的混合物搅拌3h。该时间后，在真空中蒸发反应混合物，得到实施例8A，其不经进一步纯化即使用。408.1[M+H]+。
实施例8.
向实施例8A(95mg，0.19mmol)及三乙胺(0.65mL，0.47mmol)在3mL的CH2Cl2中的混合物中逐滴添加氯甲酸异丙酯(0.19mL，在甲苯中，1M，0.19mmol)。完成添加后，在环境温度下使反应混合物搅拌0.5h。该时期结束时，在真空中蒸发反应混合物，再通过硅胶快速色谱法(以0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化所得残余物，得到68mg(对于2个步骤而言，70％)呈灰白色固体状的实施例8。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(d，6H，J＝6.6Hz)，1.63-1.76(m，4H)，2.91(宽峰s，2H)，3.05(s，3H)，3.49(d，2H，J＝3.3Hz)，4.29(s，4H)，4.93(m，2H)，7.65(宽峰s，1H)，7.66(d，1H，J＝10.4Hz)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，8.14(s，1H)，8.83(宽峰s，1H)。LRMS(ESI)：494.1[M+H]+。
实施例9
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸对甲苯酯
Figure G2008800140283D00631
使用与上文关于实施例8所述类似的方法制备实施例9，不同之处在于以氯甲酸对甲苯酯置换氯甲酸异丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.80(m，4H)，2.34(s，3H)，3.05(s，3H)，3.15(m，2H)，3.51(dd，2H，J＝4.4，4.8Hz)，4.30(t，2H，J＝4.1Hz)，4.45(宽峰s，2H)，4.92(m，1H)，7.00(d，2H，J＝8.2Hz)，7.16(d，2H，J＝8.8Hz)，7.24(d，1H，J＝4，4Hz)，7.65(d，1H，J＝10.5Hz)，7.71(m，1H)，8.11(s，1H)，8.91(t，1H，J＝8.2Hz)。LRMS(ESI)：542.1[M+H]+。
实施例10
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸4-氯苯酯
Figure G2008800140283D00641
使用与上文关于实施例8所述类似的方法制备实施例10，不同之处在于以氯甲酸4-氯苯酯置换氯甲酸异丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.80(m，4H)，3.05(s，3H)，3.18(m，2H)，3.51(m，2H)，4.30(t，2H，J＝4.4Hz)，4.32(m，2H)，4.93(m，1H)，7.07(m，2H)，7.24(d，1H，J＝3.8Hz)，7.33(dd，2H，J＝3.2，6.6Hz)，7.65(dd，1H，J＝1.6，10.5Hz)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，8.11(s，1H)，8.91(t，1H，J＝8.2Hz)。LRMS(ESI)：562.0[M+H]+。
实施例11
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸4-氟苯酯
Figure G2008800140283D00642
使用与上文关于实施例8所述类似的方法制备实施例11，不同之处在于以氯甲酸4-氟苯酯置换氯甲酸异丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.80(m，4H)，3.05(s，3H)，3.17(m，2H)，3.51(t，2H，J＝4.4Hz)，4.30(t，2H，J＝4.4Hz)，4.32(m，2H)，4.93(m，1H)，7.07(m，4H)，7.24(d，1H，J＝3.8Hz)，7.65(dd，1H，J＝1.6，10.5Hz)，7.71(dd，1H，J＝1.6，7.2Hz)，8.11(s，1H)，8.91(dd，1H，J＝7.3，8.2Hz)。LRMS(ESI)：546.0[M+H]+。
实施例12
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸4-甲氧基苯酯
使用与上文关于实施例8所述类似的方法制备实施例12，不同之处在于以氯甲酸4-甲氧基苯酯置换氯甲酸异丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.80(m，4H)，3.05(s，3H)，3.15(m，2H)，3.51(t，2H，J＝4.4Hz)，3.80(s，3H)，4.30(dd，2H，J＝3.8，4.4Hz)，4.44(宽峰s，2H)，4.92(m，1H)，6.89(m，2H)，7.03(m，2H)，7.24(d，1H，J＝3.8Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.2，10.4Hz)，7.71(dd，1H，J＝1.6，8.8Hz)，8.11(s，1H)，8.91(dd，1H，J＝7.7，8.2Hz)。LRMS(ESI)：558.1[M+H]+。
实施例13
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸2-氯苯酯
Figure G2008800140283D00652
使用与上文关于实施例8所述类似的方法制备实施例13，不同之处在于以氯甲酸2-氯苯酯置换氯甲酸异丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.83(宽峰s，4H)，3.05(s，3H)，3.08-3.20(m，2H)，3.50(dd，2H，J＝4.4，4.9Hz)，4.30(t，2H，J＝4.4Hz)，4.40-4.60(m，2H)，4.96(m，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.43(m，1H)，7.65(dd，1H，J＝1.6，10.5Hz)，7.71(dd，1H，J＝1.6，8.8Hz)，8.11(s，1H)，8.92(dd，1H，J＝8.0，8.5Hz)。LRMS(ESI)：562.0[M+H]+。
实施例14
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸环戊酯
Figure G2008800140283D00661
使用与上文关于实施例8所述类似的方法制备实施例14，不同之处在于以氯甲酸环戊酯置换氯甲酸异丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.56-1.73(m，10H)，1.85(m，2H)，2.90(m，2H)，3.05(s，3H)，3.46(t，2H，J＝8.8Hz)，4.27(m，4H)，4.85(m，1H)，5.12(m，1H)，7.23(d，1H，J＝4.4Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.2，10.5Hz)，7.70(dd，1H，J＝1.7，8.8Hz)，8.10(s，1H)，8.90(dd，1H，J＝8.0，8.5Hz)。LRMS(ESI)：520.1[M+H]+。
实施例15
4-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00662
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例5制备实施例15。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(d，6H，J＝6.6Hz)，1.60-1.72(m，4H)，2.88(m，2H)，3.43(t，2H，J＝4.4Hz)，3.78(s，3H)，4.25(m，4H)，4.80-4，94(m，2H)，6.59(s，1H)，6.70(m，2H)，8.01(s，1H)，8.13(m，1H)。LRMS(ESI)：446.1[M+H]+。
实施例16
4-(4-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00671
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例7制备实施例16。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.27(m，6H)，1.60-1.74(m，4H)，2.91(d，2H，J＝3.3Hz)，3.05(s，3H)，3.30(t，4H，J＝4.4Hz)，4.84-4，96(m，2H)，7.65(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，7.94(d，1H，J＝2.2Hz)，8.10(s，1H)，8.96(d，1H，J＝9.4Hz)。LRMS(ESI)：510.0[M+H]+。
实施例17
8-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基)-N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺
Figure G2008800140283D00672
在160℃下，在微波中，在密封小瓶中，将实施例8A(30mg，0.068mmol)、2-氯苯并噁唑(13mg，0.082mmol)及K2CO3(19mg，0.14mmol)在1mL的DMF中的反应混合物加热60min。该时期结束时，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，洗涤，经MgSO4干燥，浓缩以产生残余物。通过硅胶快速色谱法(以0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到10mg(28％)呈苍白色固体状的实施例17。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.85(m，4H)，3.05(s，3H)，3.24-3.30(m，2H)，3.47(t，2H，J＝4.4Hz)，4.28(dd，2H，J＝3.9，4.9Hz)，4.49(m，2H)，5.00(m，1H)，7.05(m，1H)，7.18(dd，1H，J＝6.6，7.7Hz)，7.23(d，1H，J＝3.9Hz)，7.26(m，1H)，7.37(d，1H，J＝7.2Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.2，10.5Hz)，7.71(dd，1H，J＝1.6，8.8Hz)，8.11(s，1H)，8.91(dd，1H，J＝8.2，8.8Hz)。LRMS(ESI)：525.0[M+H]+。
实施例18
8-(1-(苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-基)-N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺
Figure G2008800140283D00681
使用与上文关于实施例17所述类似的方法制备实施例18，不同之处在于以2-氯苯并噻唑置换2-氯苯并噁唑。LRMS(ESI)：541.1[M+H]+。
实施例19
N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-8-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺
Figure G2008800140283D00682
使用与上文关于实施例17所述类似的方法制备实施例19，不同之处在于以2-氯嘧啶置换2-氯苯并噁唑。LRMS(ESI)：485.1[M+H]+。
实施例20
4-(4-(4-氰基-2-氟苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00683
实施例20A.4-(4-氯-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00691
在环境温度下将实施例3C(1.90g，5.35mmol)在50mL的4MHCl/1，4-二噁烷中的混合物搅拌1h。该时间后，将反应混合物在真空中蒸发以产生残余物。将残余物溶于50mL二氯甲烷中，随后添加三乙胺以将pH调整至pH 10-11。一旦处于指定pH值，即逐滴添加5.35mL氯甲酸异丙酯(1M在甲苯中)，随后在环境温度下将反应搅拌0.5h。该时期结束时，在真空中蒸发反应混合物，再通过硅胶快速色谱法(以0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化所得残余物，得到1.71g(86％)呈白色固体状的实施例20A。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.27(d，6H，J＝6.6Hz)，1.63(d，2H，J＝9.4Hz)，1.72(d，2H，J＝10.5Hz)，2.90(d，2H，J＝6.0Hz)，3.48(dd，2H，J＝4.1，4.7Hz)，4.28(m，4H)，4.92(m，2H)，8.03(s，1H)。LRMS(ESI)：255.1[M+H]+。
实施例20.
将实施例20A(62mg，0.18mmol)、4-氨基-3-氟苯甲腈(25mg，0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.3mg，0.0073mmol)、BINAP(6.7mg，0.011mmol)及t-BuONa(17.5mg，0.18mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物脱气，且在110℃下，在微波中，在密封小瓶中加热30min。该时间后，通过硅胶快速色谱法(以0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化反应混合物，得到47mg(59％)呈灰白色固体状的实施例20。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.48(s，9H)，1.60-1.72(m，4H)，2.88(宽峰s，2H)，3.05(s，3H)，3.47(t，2H，J＝4.4Hz)，4.28(t，4H，J＝4.4Hz)，4.84(m，1H)，7.23(d，1H，J＝4.4Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.2，10.4Hz)，7.70(dd，1H，J＝2.2，8.2Hz)，8.09(s，1H)，8.90(dd，1H，J＝7.9，8.6Hz)。LRMS(ESI)：441.1[M+H]+。
实施例21
4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00701
使用与上文关于实施例20所述类似的方法制备实施例21，不同之处在于以4-(甲基磺酰基)苯胺置换4-氨基-3-氟苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.27(m，6H)，1.60-1.80(m，4H)，2.90(d，2H，J＝59.9Hz)，3.03(s，3H)，3.46(s，2H)，4.26(m，4H)，4.85(m，1H)，4.94(m，1H)，7.01(s，1H)，7.84(m，4H)，8.09(d，1H，J＝2.7Hz)。LRMS(ESI)：476.1[M+H]+。
实施例22
4-(4-(4-氰基-2-氯苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00702
使用与上文关于实施例20所述类似的方法制备实施例22，不同之处在于以4-氨基-3-氯苯甲腈置换4-氨基-3-氟苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.27(m，6H)，1.60-1.73(m，4H)，2.91(宽峰s，2H)，3.46(dd，2H，J＝4.1，4.7Hz)，4.26(m，4H)，4.85(m，1H)，4.93(m，1H)，7.80(s，1H)，7.86(dd，1H，J＝4.4，17.6Hz)，8.09(s，1H)，8.49(s，1H)，8.65(d，1H，J＝8.6Hz)。LRMS(ESI)：457.1[M+H]+。
实施例23
4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00711
使用与上文关于实施例20所述类似的方法制备实施例23，不同之处在于以3-氨基-2-甲基吡啶置换4-氨基-3-氟苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(d，6H，J＝6.0Hz)，1.60-1.73(m，4H)，2.55(s，3H)，2.90(宽峰s，2H)，3.46(dd，2H，J＝4.1，4.7Hz)，4.27(m，4H)，4.84(m，1H)，4.93(m，1H)，6.50(s，1H)，7.15(dd，2H，J＝8.8，16.5Hz)，8.02(s，1H)，8.18(dd，2H，J＝1.7，5.0Hz)，8.47(dd，1H，J＝1.7，8.3Hz)。LRMS(ESI)：413.1[M+H]+。
实施例24
4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00712
在150℃下，在微波中，在密封小瓶中，将实施例20A(34mg，0.10mmol)、4-甲基磺酰基苯酚(19mg，0.10mmol)及Cs2CO3(65mg，0.20mmol)在甲苯(1mL)中的混合物加热7h。该时期结束时，将反应混合物用EtOAc稀释，通过水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，随后在真空中浓缩以产生残余物。通过硅胶快速色谱法(以0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到19mg(42％)呈苍白色固体状的实施例24。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(m，6H)，1.60-1.76(m，4H)，2.90(宽峰s，2H)，3.05(s，3H)，3.51(t，2H，J＝4.4Hz)，4.28(m，4H)，4.94(m，2H)，7.31(m，2H)，7.95(m，3H)。LRMS(ESI)：477.0[M+H]+。
实施例25
4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00721
在150℃下，在微波中，在密封小瓶中，将实施例20A(52mg，0.15mmol)、3-羟基-2-甲基吡啶(25mg，0.23mmol)及KOH粉末(17mg，0.30mmol)在DME(1.5mL)中的混合物加热1.5h。该时间后，通过快速色谱法(以0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化反应混合物，得到19mg(30％)呈苍白色固体状的实施例25。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure G2008800140283D00722
1.26(m，6H)，1.60-1.76(m，4H)，2.47(s，3H)，2.90(宽峰s，2H)，3.51(t，2H，J＝4.4Hz)，4.30(m，4H)，4.85-4.95(m，2H)，7.18(dd，1H，J＝4.4，7.7Hz)，7.40(d，1H，J＝8.2Hz)，7.90(s，1H)，8.38(s，1H)。LRMS(ESI)：414.1[M+H]+。
实施例26
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00723
实施例26A.4-(4-氯-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00724
向实施例3B(1.48g，4.50mmol)及Cs2CO3(1.76g，5.40mmol)在DMF(25mL)中的混合物中添加溴乙酸甲酯(0.50mL，5.40mmol)。完成添加后，在环境温度下使反应混合物搅拌3h，随后在65℃下搅拌约16h。该时期结束时，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，随后浓缩以产生残余物。通过硅胶快速色谱法(以0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到0.44g(27％)呈苍白色固体状的实施例26A。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.49(s，9H)，1.63(m，2H)，2.70(m，2H)，2.80(宽峰s，2H)，4.25(宽峰s，2H)，4.79(s，2H)，5.04(m，1H)，8.39(s，1H)。LRMS(ESI)：369.1/313.1[M+H]+。
实施例26.
使用与上文关于实施例3所述类似的方法自实施例26A制备实施例26。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50(s，9H)，1.65(d，2H，J＝11.6Hz)，2.66-2.90(m，4H)，3.05(s，3H)，4.29(m，1H)，4.76(s，2H)，5.03(m，1H)，7.40(d，1H，J＝4.3Hz)，7.70(dd，1H，J＝2.2，10.4Hz)，7.75(dd，1H，J＝1.6，8.8Hz)，8.34(s，1H)，8.97(dd，1H，J＝8.3，8.8Hz)。LRMS(ESI)：522.1[M+H]+。
实施例27
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00731
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例26制备实施例27。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.27(m，6H)，1.69(d，2H，J＝11.5Hz)，2.70(m，2H)，2.85(宽峰s，2H)，3.07(s，3H)，4.33(宽峰s，2H)，4.76(s，2H)，4.94(m，1H)，5.05(m，1H)，7.40(d，1H，J＝3.9Hz)，7.70(dd，1H，J＝2.2，10.4Hz)，7.75(dd，1H，J＝1.6，8.8Hz)，8.34(s，1H)，8.93(dd，1H，J＝7.9，8.6Hz)。LRMS(ESI)：508.0[M+H]+。
实施例28
4-(4-(4-氰基-2-氟苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸2-甲氧基苯酯
实施例28A.3-氟-4-(8-(哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯甲腈，HCl盐
在环境温度下，将实施例6(540mg，1.19mmol)在10mL的4MHCl/1，4-二噁烷中的混合物搅拌1h。该时间后，在真空中蒸发反应混合物，得到实施例28A，其不经进一步纯化即使用。355.1[M+H]+。
实施例28.
向实施例28A(30mg，0.077mmol)及三乙胺(32μL，0.23mmol)在2mL的CH2Cl2中的混合物中添加氯甲酸2-甲氧基苯酯(12μL，0.077mmol)。完成添加后，在环境温度下使反应混合物搅拌10min。该时期结束时，通过快速色谱法(以0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化反应混合物，得到23mg(59％)呈灰白色固体状的实施例28。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.80(宽峰s，4H)，3.03(宽峰s，1H)，3.18(宽峰s，1H)，3.51(dd，2H，J＝3.8，5.0Hz)，3.85(s，3H)，4.30(dd，2H，J＝3.9，4.4Hz)，4.40(m，2H)，4.95(m，1H)，6.95(m，1H)，7.09(dd，2H，J＝1.6，8.2Hz)，7.20(m，3H)，7.35(dd，1H，J＝1.7，11.0Hz)，7.44(d，1H，J＝8.2Hz)，8.10(s，1H)，8.86(dd，1H，J＝8.2，8.6Hz)。LRMS(ESI)：505.1[M+H]+。
实施例29
4-(4-(4-氰基-2-氟苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸对甲苯酯
Figure G2008800140283D00751
使用与上文关于实施例28所述类似的方法制备实施例29，不同之处在于以氯甲酸对甲苯酯置换氯甲酸2-甲氧基苯酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.78(m，4H)，2.34(s，3H)，3.00(宽峰s，1H)，3.15(宽峰s，1H)，3.51(d，2H，J＝4.4Hz)，4.30(t，2H，J＝4.4Hz)，4.45(宽峰s，2H)，4.91(m，1H)，6.99(d，2H，J＝8.2Hz)，7.16(d，2H，J＝8.3Hz)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35(dd，1H，J＝1.7，11.0Hz)，7.44(d，1H，J＝8.8Hz)，8.10(s，1H)，8.86(dd，1H，J＝8.3，8.8Hz)。LRMS(ESI)：489.1[M+H]+。
实施例30
4-(4-(4-氰基-2-氟苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸环戊酯
Figure G2008800140283D00752
使用与上文关于实施例28所述类似的方法制备实施例30，不同之处在于以氯甲酸环戊酯置换氯甲酸2-甲氧基苯酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.60-1.80(m，10H)，1.90(m，2H)，2.90(m，2H)，3.46(n，2H)，4.27(m，4H)，4.85(m，1H)，5.12(m，1H)，7.20(d，1H，J＝3.8Hz)，7.35(dd，1H，J＝1.6，11.0Hz)，7.43(d，1H，J＝8.8Hz)，8.08(s，1H)，8.85(t，1H，J＝8.2Hz)。LRMS(ESI)：467.1[M+H]+。
实施例31
4-(4-(4-氰基-2-氟苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸4-甲氧基苯酯
Figure G2008800140283D00761
使用与上文关于实施例28所述相同的方法制备实施例31，不同之处在于以氯甲酸4-甲氧基苯酯置换氯甲酸2-甲氧基苯酯。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.70-1.83(m，4H)3.00(s，1H)3.14(s，1H)3.46-3.52(m，2H)3.76-3.81(m，3H)4.25-4.30(m，2H)4.43(s，2H)4.86-4.95(m，1H)6.83-6.91(m，2H)6.99-7.04(m，2H)7.21(d，J＝4.40Hz，1H)7.31-7.37(m，1H)7.43(d，J＝8.80Hz，1H)8.09(s，1H)8.85(t，J＝8.52Hz，1H)。LRMS(ESI)：505.5[M+H]+。
实施例32
3-氟-4-(8-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯甲腈
Figure G2008800140283D00762
在160℃下，在微波中，在密封小瓶中，将来自实施例29A的3-氟-4-(8-(哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯甲腈、HCl盐(65mg，0.167mmol)、2-氯嘧啶(23mg，0.20mmol)及K2CO3(35mg，0.25mmol)在1mL的DMF中的反应混合物加热30min。通过硅胶快速色谱法(以0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化反应，得到26mg(36％)呈苍白色固体状的实施例32。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.68(dd，J＝12.65，4.40Hz，2H)1.80(d，J＝9.90Hz，2H)2.98-3.08(m，2H)3.40-3.48(m，2H)4.20-4.28(m，2H)4.88-5.05(m，3H)6.48(t，J＝4.67Hz，1H)7.19(d，J＝3.85Hz，1H)7.34(d，J＝11.00Hz，1H)7.42(d，J＝8.80Hz，1H)8.09(s，1H)8.31(d，J＝4.95Hz，2H)8.85(t，J＝8.52Hz，1H)。LRMS(ESI)：433.1[M+H]+。
实施例33
3-氟-4-(8-(1-(4-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯甲腈
Figure G2008800140283D00771
使用与上文关于实施例32所述相同的方法制备实施例33，不同之处在于以2-氯-4-甲基嘧啶置换2-氯嘧啶。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.68(dd，J＝12.10，4.40Hz，2H)1.79(d，J＝9.35Hz，2H)2.32(s，3H)2.93-3.05(m，2H)3.41-3.48(m，2H)4.21-4.28(m，2H)4.97(dd，J＝12.65，3.30Hz，3H)6.37(d，J＝4.95Hz，1H)7.19(d，J＝4.40Hz，1H)7.34(dd，J＝11.00，2.20Hz，1H)7.42(d，J＝8.80Hz，1H)8.10(s，1H)8.16(d，J＝4.95Hz，1H)8.85(t，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：447.5[M+H]+。
实施例34
4-(8-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)-3-氟苯甲腈
Figure G2008800140283D00772
使用与上文关于实施例32所述相同的方法制备实施例34，不同之处在于以2-氯苯并噁唑置换2-氯嘧啶。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.77-1.89(m，4H)3.21-3.30(m，2H)3.41-3.50(m，2H)4.22-4.30(m，2H)4.47(d，J＝13.20Hz，2H)4.91-5.03(m，1H)7.03(t，J＝7.15Hz，1H)7.18-7.21(m，1H)7.25-7.28(m，1H)7.31-7.37(m，2H)7.43(d，J＝8.80Hz，1H)8.06-8.12(m，1H)8.85(t，J＝8.52Hz，1H)。LRMS(ESI)：472.5[M+H]+。
实施例35
4-(4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00781
使用与上文关于实施例20所述相同的方法制备实施例35，不同之处在于以2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯胺置换4-氨基-3-氟苯甲腈。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.19-1.30(m，6H)1.58-1.73(m，4H)2.90(s，2H)3.40-3.48(m，2H)3.75(s，3H)4.20-4.35(m，4H)4.83(s，1H)4.89-4.96(m，1H)6.94(s，1H)7.03(d，J＝3.85Hz，1H)7.09(s，1H)7.35(d，J＝8.80Hz，1H)7.41-7.47(m，1H)8.07(s，1H)8.64(t，J＝8.52Hz，1H)。LRMS(ESI)：496.2[M+H]+。
实施例36
N-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-8-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺
Figure G2008800140283D00782
使用与上文关于实施例32所述相同的方法制备实施例36，不同之处在于以N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-8-(哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺HCl盐置换3-氟-4-(8-(哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯甲腈HCl盐。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.65-1.72(m，2H)1.81(d，J＝9.35Hz，2H)3.01-3.08(m，5H)3.42-3.50(m，2H)4.23-4.32(m，2H)4.91-5.01(m，3H)6.48(t，J＝4.67Hz，1H)7.63(s，1H)7.74-7.81(m，1H)7.93(d，J＝2.20Hz，1H)8.11(s，1H)8.30(d，J＝4.40Hz，2H)8.96(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：502.1[M+H]+。
实施例37
4-(4-(4-氰基苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00791
使用与上文关于实施例20所述相同的方法制备实施例37，不同之处在于以4-氨基苯甲腈置换4-氨基-3-氟苯甲腈。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.23(d，J＝6.05Hz，6H)1.60(d，J＝9.90Hz，2H)1.65-1.72(m，2H)2.87(s，2H)3.39-3.47(m，2H)4.15-4.35(m，4H)4.81(t，J＝4.12Hz，1H)4.87-4.95(m，1H)6.93(s，1H)7.53(d，J＝8.80Hz，2H)7.74(d，J＝8.80Hz，2H)8.03(s，1H)。LRMS(ESI)：423.2[M+H]+。
实施例38
4-(4-(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00792
使用与上文关于实施例20所述相同的方法制备实施例38，不同之处在于以4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯置换4-氨基-3-氟苯甲腈。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.24(d，J＝6.05Hz，6H)1.61(s，2H)1.67-1.78(m，2H)2.90(s，2H)3.41-3.49(m，2H)3.88(s，3H)4.19-4.40(m，4H)4.79-4.87(m，1H)4.89-4.96(m，1H)7.59(s，1H)7.92(d，J＝8.80Hz，1H)8.04(s，1H)8.08(s，1H)8.79(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：490.2[M+H]+。
实施例39
4-(4-(2-氯-4-(二甲基胺甲酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00801
使用与上文关于实施例3所述相同的方法制备实施例39，不同之处在于以4-氨基-3-氯-N，N-二甲基苄酰胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.46(s，9H)1.61(d，J＝9.35Hz，2H)1.65-1.74(m，2H)2.86(s，2H)3.05(s，6H)3.45(s，2H)4.26(d，J＝3.30Hz，4H)4.81(s，1H)7.32(d，J＝8.25Hz，1H)7.42(s，1H)7.49(s，1H)8.06(s，1H)8.68(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：517.3[M+H]+。
实施例40
4-(4-(2-氯-4-(二甲基胺甲酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例39制备实施例40。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.24(d，J＝6.05Hz，6H)1.59-1.66(m，2H)1.67-1.74(m，2H)2.89(s，2H)3.05(s，6H)3.39-3.46(m，2H)4.19-4.37(m，4H)4.83(s，1H)4.87-4.96(m，1H)7.32(d，J＝10.45Hz，1H)7.43(s，1H)7.49(s，1H)8.06(s，1H)8.69(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：503.2[M+H]+。
实施例41
4-(4-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00811
使用与上文关于实施例20所述相同的方法制备实施例41，不同之处在于以2，6-二氟-4-甲氧基苯胺置换4-氨基-3-氟苯甲腈。NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.24(t，J＝6.32Hz，6H)1.60(s，2H)1.65-1.74(m，2H)2.88(s，2H)3.36-3.44(m，2H)3.76(s，3H)4.17-4.35(m，4H)4.79(s，1H)4.86-4.94(m，1H)5.92(s，1H)6.52(d，J＝8.80Hz，2H)7.93(s，1H)。LRMS(ESI)：464.2[M+H]+。
实施例42
4-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00812
使用与上文关于实施例20所述相同的方法制备实施例42，不同之处在于以3-氟-4-甲氧基苯胺置换4-氨基-3-氟苯甲腈。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.24(t，J＝6.05Hz，6H)1.60(s，2H)1.69(d，J＝10.45Hz，2H)2.88(s，2H)3.36-3.44(m，2H)3.84(s，3H)4.17-4.36(m，4H)4.80(s，1H)4.87-4.96(m，1H)6.55(s，1H)6.89(t，J＝9.07Hz，1H)7.13(d，J＝8.80Hz，1H)7.53(dd，J＝13.20，2.75Hz，1H)8.00(s，1H)。LRMS(ESI)：446.2[M+H]+。
实施例43
4-(4-(2，6-二氯-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00821
使用与上文关于实施例3所述相同的方法制备实施例43，不同之处在于以2，6-二氯-4-(甲基磺酰基)苯胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.46(s，9H)1.57-1.65(m，2H)1.68-1.75(m，2H)2.85(s，2H)3.07(s，3H)3.44-3.53(m，2H)4.17-4.31(m，4H)4.74-4.86(m，1H)6.53(s，1H)7.88-7.98(m，3H)。LRMS(ESI)：558.2[M+H]+。
实施例44
4-(4-(2，6-二氯-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00822
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例43制备实施例44。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.21-1.29(m，6H)1.64(s，2H)1.69-1.78(m，2H)2.89(s，2H)3.08(s，3H)3.42-3.50(m，2H)4.23-4.37(m，4H)4.79-4.86(m，1H)4.89-4.96(m，1H)6.55(s，1H)7.89-7.96(m，3H)。LRMS(ESI)：544.2[M+H]+。
实施例45
4-(4-(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00831
使用与上文关于实施例3所述相同的方法制备实施例45，不同之处在于以4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.42(s，9H)1.53-1.61(m，2H)1.63-1.69(m，2H)2.82(s，2H)3.36-3.41(m，2H)3.82(s，3H)4.14-4.26(m，4H)4.70-4.82(m，1H)7.53(s，1H)7.85(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.97(s，1H)8.02(s，1H)8.75(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：504.3[M+H]+。
实施例46
4-(8-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)-3-氯苯甲酸
Figure G2008800140283D00832
向THF(5ml)及水(5ml)中的来自实施例45的4-(4-(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(315mg，0.625mmol)中添加LiOH(29.9mg，1.250mmol)。在室温下将反应搅拌过夜。将反应用1M NaOH水溶液稀释，用EtOAc洗涤。将水性层用1M HCl水溶液调整至pH＝5～6，随后用EtOAc萃取，将有机层在真空中蒸发且干燥过夜以产生302mg(99％)呈灰白色固体状的粗实施例46。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.48(s，9H)1.66(dd，J＝12.37，8.52Hz，2H)2.91(s，2H)3.44-3.60(m，2H)4.00-4.16(m，2H)4.18-4.42(m，4H)4.71-4.90(m，1H)7.90-8.00(m，1H)8.02-8.23(m，2H)8.67-8.87(m，1H)。LRMS(ESI)：490.3[M+H]+。
实施例47
4-(4-(4-胺甲酰基-2-氯苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在DCM(2ml)中的来自实施例46的4-(8-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)-3-氯苯甲酸(34mg，0.069mmol)及TEA(0.029ml，0.208mmol)中添加氯甲酸异丙酯(1M，在甲苯中，0.15mL，0.15mmol)，在室温下将混合物搅拌15分钟，添加2M在甲醇中的NH3(0.22ml，0.44mmol)，在室温下将所得悬浮液搅拌30分钟，在真空中蒸发反应，再通过快速柱(以0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物以产生13mg(38％)呈白色固体状的实施例47。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.46(s，9H)1.58-1.66(m，2H)1.66-1.74(m，2H)2.86(s，2H)3.41-3.50(m，2H)4.15-4.32(m，4H)4.77-4.89(m，1H)7.55(s，1H)7.64(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.91(d，J＝2.20Hz，1H)8.08(s，1H)8.78(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：489.2[M+H]+。
实施例48
4-(4-(2-氯-4-(甲基胺甲酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00851
向在DCM(2ml)中的来自实施例46的4-(8-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)-3-氯苯甲酸(33mg，0.067mmol)及TEA(0.028ml，0.202mmol)中添加氯甲酸异丙酯(1M，在甲苯中，0.15mL，0.15mmol)，在室温下将混合物搅拌30分钟，添加40％在水中的甲胺(15.69mg，0.202mmol)，在室温下将所得悬浮液搅拌30分钟，将反应负载在快速柱上，并通过0-100％EtOAc/己烷洗脱，以产生12mg(35％)呈灰白色固体状的实施例48。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.46(s，9H)1.59-1.64(m，2H)1.66-1.73(m，2H)2.81-2.93(m，2H)2.99(d，J＝4.95Hz，3H)3.41-3.48(m，2H)4.18-4.32(m，4H)4.75-4.88(m，1H)6.08(d，J＝4.95Hz，1H)7.50(s，1H)7.58(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.86(d，J＝2.20Hz，1H)8.07(s，1H)8.74(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：503.3[M+H]+。
实施例49
4-(4-(4-胺甲酰基-2-氯苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00852
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例47制备实施例49。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.25(d，J＝6.05Hz，6H)1.62(s，2H)1.66-1.76(m，2H)2.90(t，J＝12.10Hz，2H)3.40-3.50(m，2H)4.22-4.36(m，4H)4.80-4.87(m，1H)4.89-4.97(m，1H)7.55(s，1H)7.61-7.68(m，1H)7.91(d，J＝2.20Hz，1H)8.08(s，1H)8.78(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：475.3[M+H]+。
实施例50
4-(4-(2-氯-4-(甲基胺甲酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00861
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例48制备实施例50。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.19-1.29(m，6H)1.57-1.67(m，2H)1.67-1.76(m，2H)2.89(t，J＝11.27Hz，2H)2.99(d，J＝4.95Hz，3H)3.40-3.50(m，2H)4.23-4.36(m，4H)4.80-4.85(m，1H)4.88-4.95(m，1H)6.09(d，J＝4.95Hz，1H)7.50(s，1H)7.54-7.62(m，1H)7.86(d，J＝2.20Hz，1H)8.07(s，1H)8.74(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：489.3[M+H]+。
实施例51
4-(4-(2-氯-4-(2-吗啉基乙基胺甲酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00862
使用与上文关于实施例48所述相同的方法制备实施例51，不同之处在于以2-吗啉基乙胺置换甲胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.46(s，9H)1.64-1.70(m，2H)1.75(s，2H)2.50(s，4H)2.59(t，J＝6.05Hz，2H)2.86(s，2H)3.43-3.48(m，2H)3.53(q，J＝5.50Hz，2H)3.69-3.76(m，4H)4.18-4.32(m，4H)4.76-4.87(m，1H)6.71(t，J＝4.67Hz，1H)7.59(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.88(d，J＝2.20Hz，1H)8.07(s，1H)8.75(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：602.4[M+H]+。
实施例52
4-(4-(2-氯-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙基胺甲酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00871
使用与上文关于实施例48所述相同的方法制备实施例52，不同之处在于以3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺置换甲胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.34-1.43(m，9H)1.54-1.63(m，2H)1.68(d，J＝9.90Hz，2H)1.98-2.10(m，2H)2.11-2.19(m，2H)3.05-3.13(m，8H)3.15(t，J＝6.60Hz，2H)3.32(q，J＝6.23Hz，2H)3.41-3.49(m，2H)3.62(q，J＝6.05Hz，2H)4.23-4.32(m，2H)4.75-4.88(m，1H)7.50(s，1H)7.93(d，J＝8.80Hz，1H)8.02-8.11(m，1H)8.31(t，J＝5.77Hz，1H)8.76(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：600.4[M+H]+。
实施例53
4-(4-(2-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基胺甲酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00872
使用与上文关于实施例48所述相同的方法制备实施例53，不同之处在于以2-(吡咯烷-1-基)乙胺置换甲胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm1.45(s，9H)1.55-1.63(m，2H)1.65-1.72(m，2H)2.07-2.19(m，4H)3.09(q，J＝7.33Hz，8H)3.35(s，2H)3.41-3.48(m，2H)3.61(d，J＝4.95Hz，1H)3.87(s，1H)4.22-4.29(m，2H)4.77-4.91(m，1H)7.51(s，1H)8.00(d，J＝8.25Hz，1H)8.05(s，1H)8.13(s，1H)8.57(s，1H)8.79(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：586.4[M+H]+。
实施例54
4-(4-(2-氯-4-(2-吗啉基乙基胺甲酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例51制备实施例54。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.21-1.31(m，6H)1.67-1.74(m，2H)1.79(s，2H)2.51(s，4H)2.60(t，J＝6.05Hz，2H)2.90(s，2H)3.41-3.49(m，2H)3.53(q，J＝5.50Hz，2H)3.73(t，J＝4.40Hz，4H)4.20-4.39(m，4H)4.79-4.87(m，1H)4.88-4.98(m，1H)6.73(s，1H)7.51(s，1H)7.60(d，J＝8.80Hz，1H)7.88(s，1H)8.07(s，1H)8.75(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：588.3[M+H]+。
实施例55
4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00882
使用与上文关于实施例3所述相同的方法制备实施例55，不同之处在于以3，5-二氯吡啶-4-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.46(s，9H)1.56-1.67(m，2H)1.70(s，2H)2.85(s，2H)3.44-3.51(m，2H)4.15-4.29(m，4H)4.75-4.88(m，1H)6.53(s，1H)7.95(s，1H)8.46(s，2H)。LRMS(ESI)：481.2[M+H]+。
实施例56
4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00891
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例55制备实施例56。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.19-1.30(m，6H)1.59-1.67(m，2H)1.69-1.75(m，2H)2.89(t，J＝11.55Hz，2H)3.42-3.51(m，2H)4.19-4.38(m，4H)4.80-4.87(m，1H)4.89-4.95(m，1H)6.52(s，1H)7.96(s，1H)8.46(s，2H)。LRMS(ESI)：467.2[M+H]+。
实施例57
4-(4-(4-(甲基硫基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00892
使用与上文关于实施例3所述相同的方法制备实施例57，不同之处在于以4-(甲基硫基)苯胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.40-1.48(m，9H)1.54-1.62(m，2H)1.65-1.71(m，2H)2.43(s，3H)2.84(s，2H)3.35-3.43(m，2H)4.14-4.30(m，4H)4.74-4.82(m，1H)6.63(s，1H)7.21-7.26(m，2H)7.51(d，J＝8.80Hz，2H)8.01(s，1H)。LRMS(ESI)：458.3[M+H]+。
实施例58
4-(4-(2-氯-4-(甲基亚磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00901
在室温下，向在THF(2mL)中的来自实施例57的4-(4-(4-(甲基硫基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(112mg，0.245mmol)中添加NCS(39.2mg，0.294mmol)，在室温下将反应混合物搅拌15min。在真空中浓缩反应，将残余物通过硅胶快速柱纯化，通过20-100％EtOAc/己烷洗脱，得到33mg(26.5％)呈灰白色固体状的实施例58。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.46(s，9H)1.54-1.65(m，2H)1.67-1.74(m，2H)2.71(s，3H)2.86(d，J＝9.35Hz，2H)3.40-3.51(m，2H)4.17-4.33(m，4H)4.76-4.87(m，1H)7.45(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.49(s，1H)7.72(d，J＝2.20Hz，1H)8.04-8.10(m，1H)8.84(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：508.3[M+H]+。
实施例59
4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00902
使用与上文关于实施例3所述相同的方法制备实施例59，不同之处在于以2-甲基吡啶-3-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.45(s，9H)1.58-1.65(m，2H)1.66-1.72(m，2H)2.53(s，3H)2.86(d，J＝2.20Hz，2H)3.43(d，J＝3.30Hz，2H)4.14-4.29(m，4H)4.72-4.86(m，1H)6.47(s，1H)7.13(dd，J＝7.97，4.67Hz，1H)8.00(s，1H)8.16(d，J＝4.40Hz，1H)8.45(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：427.2[M+H]+。
实施例60
4-(4-(4-甲基吡啶-3-基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用与上文关于实施例3所述相同的方法制备实施例60，不同之处在于以4-甲基吡啶-3-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.45(s，9H)1.55-1.73(m，4H)2.27(s，3H)2.85(s，2H)3.38-3.48(m，2H)4.16-4.30(m，4H)4.73-4.86(m，1H)6.33(s，1H)7.10(d，J＝4.95Hz，1H)7.96(s，1H)8.21(d，J＝4.95Hz，1H)9.02(s，1H)。LRMS(ESI)：427.3[M+H]+。
实施例61
(S)-4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸仲丁酯
在室温下，向THF(1.5mL)中的(S)-丁-2-醇(9.02mg，0.122mmol)及光气(60.2mg，0.122mmol)逐滴添加TEA(0.034mL，0.243mmol)，将反应搅拌15分钟，随后添加来自实施例8A的N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-8-(哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺，HCl(45mg，0.101mmol)，在室温下将所得反应混合物搅拌15分钟。将反应以EtOAc稀释，以水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中蒸发。将残余物通过硅胶快速柱纯化，通过0-50％EtOAc/己烷洗脱以产生44mg(82％)呈苍白色固体状的实施例61。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 0.90(t，J＝7.42Hz，3H)1.18-1.24(m，3H)1.51-1.64(m，4H)1.67-1.75(m，2H)2.90(s，2H)3.02(s，3H)3.39-3.49(m，2H)4.22-4.35(m，4H)4.68-4.78(m，1H)4.84(s，1H)7.20(d，J＝4.40Hz，1H)7.63(d，J＝11.00Hz，1H)7.68(d，J＝8.80Hz，1H)8.07(s，1H)8.88(t，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：508.2[M+H]+。
实施例62
(R)-4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸仲丁酯
Figure G2008800140283D00921
使用与上文关于实施例61所述相同的方法制备实施例62，不同之处在于以(R)-丁-2-醇置换(S)-丁-2-醇。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm0.90(t，J＝7.42Hz，3H)1.17-1.26(m，3H)1.49-1.64(m，4H)1.70(d，J＝13.20Hz，2H)2.86-2.91(m，2H)3.02(s，3H)3.40-3.48(m，2H)4.20-4.37(m，4H)4.69-4.77(m，1H)4.83(t，J＝4.12Hz，1H)7.20(d，J＝3.85Hz，1H)7.63(d，J＝10.45Hz，1H)7.68(d，J＝8.80Hz，1H)8.07(s，1H)8.88(t，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：508.2[M+H]+。
实施例63
4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用与上文关于实施例26所述相同的方法制备实施例63，不同之处在于以2-甲基吡啶-3-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.42-1.53(m，9H)1.59-1.70(m，2H)2.55(s，3H)2.64-2.86(m，4H)4.25(d，J＝3.85Hz，2H)4.72(s，2H)4.96-5.04(m，1H)6.69(s，1H)7.19(dd，J＝8.25，4.95Hz，1H)8.20(s，1H)8.27(d，J＝4.40Hz，1H)8.39(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：441.1[M+H]+。
实施例64
4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00931
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例63制备实施例64。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.20-1.32(m，6H)1.65(d，J＝11.55Hz，2H)2.56(s，3H)2.65-2.77(m，2H)2.82(s，2H)4.32(s，2H)4.72(s，2H)4.88-4.97(m，1H)4.97-5.06(m，1H)6.69(s，1H)7.20(dd，J＝7.97，4.67Hz，1H)8.20(s，1H)8.27(d，J＝3.30Hz，1H)8.41(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：427.2[M+H]+。
实施例65
4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在140℃下，在微波中，在密封小瓶中，将实施例26A(74mg，0.2mmol)、3-羟基-2-甲基嘧啶(26mg，0.24mmol)及K2CO3(33mg，0.24mmol)在1.5mL的DMF中的反应混合物加热10min。通过硅胶快速色谱法(以0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化反应，得到25mg(28％)呈苍白色泡沫状的实施例65。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.42-1.52(m，9H)1.65(d，J＝11.55Hz，2H)2.39-2.45(m，3H)2.64-2.88(m，4H)4.22(s，2H)4.76(s，2H)4.97-5.05(m，1H)7.20(s，1H)7.40(d，J＝6.60Hz，1H)8.12(s，1H)8.42(d，J＝3.30Hz，1H)。LRMS(ESI)：442.1[M+H]+。
实施例66
4-(4-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00941
使用与上文关于实施例26所述相同的方法制备实施例66，不同之处在于以2-氯-4-(甲基磺酰基)苯胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.38-1.45(m，9H)1.60(d，J＝11.00Hz，2H)2.55-2.69(m，2H)2.75(s，2H)2.98-3.06(m，3H)3.22(s，2H)4.17(s，2H)4.68-4.78(m，2H)4.90-5.01(m，1H)7.74-7.81(m，1H)7.91(d，J＝2.20Hz，1H)8.26(s，1H)8.92(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：538.1[M+H]+。
实施例67
4-(4-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00942
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例66制备实施例67。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.26(d，J＝5.50Hz，6H)1.66(d，J＝11.55Hz，2H)2.64-2.76(m，2H)2.83(s，2H)3.06(s，3H)4.34(s，2H)4.77(s，2H)4.89-4.97(m，1H)4.98-5.09(m，1H)7.78-7.89(m，2H)7.98(d，J＝2.20Hz，1H)8.33(s，1H)8.99(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：524.1[M+H]+。
实施例68
4-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-8-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
使用与上文关于实施例32所述相同的方法制备实施例68，不同之处在于以4-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-8-(哌啶-4-基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮HCl盐置换3-氟-4-(8-(哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯甲腈HCl盐。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.64-1.75(m，2H)1.81(d，J＝9.35Hz，2H)3.00-3.07(m，3H)3.41-3.50(m，2H)4.24-4.33(m，2H)4.89-5.04(m，3H)6.48(t，J＝4.95Hz，1H)7.63(s，1H)7.75-7.82(m，1H)7.93(d，J＝2.20Hz，1H)8.11(s，1H)8.30(d，J＝4.40Hz，2H)8.96(d，J＝9.35Hz，1H)。LRMS(ESI)：516.1[M+H]+。
实施例69
4-(4-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用与上文关于实施例26所述相同的方法制备实施例69，不同之处在于以6-甲基吡啶-3-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.47(s，9H)1.56-1.67(m，2H)2.51(s，3H)2.62-2.71(m，2H)2.72-2.90(m，2H)4.28(s，2H)4.68(s，2H)4.91-5.04(m，1H)6.88(s，1H)7.14(d，J＝8.25Hz，1H)8.13(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)8.20(s，1H)8.53(d，J＝2.75Hz，1H)。LRMS(ESI)：441.3[M+H]+。
实施例70
4-(4-(5-甲基吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00961
使用与上文关于实施例26所述相同的方法制备实施例70，不同之处在于以5-甲基吡啶-3-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.47(s，9H)1.59-1.67(m，2H)2.36(s，3H)2.63-2.73(m，2H)2.82(d，2H)4.27(d，J＝17.05Hz，2H)4.69(s，2H)4.94-5.04(m，1H)6.89(s，1H)8.10(s，1H)8.15(s，1H)8.24(s，1H)8.49(d，J＝2.75Hz，1H)。LRMS(ESI)：441.3[M+H]+。
实施例71
4-(4-(2，6-二甲基吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用与上文关于实施例26所述相同的方法制备实施例71，不同之处在于以2，6-二甲基吡啶-3-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.43-1.50(m，9H)1.59-1.67(m，2H)2.50(s，6H)2.62-2.74(m，2H)2.75-2.89(m，2H)4.29(s，2H)4.71(s，2H)4.92-5.04(m，1H)6.57(s，1H)7.04(d，J＝8.25Hz，1H)8.09(d，J＝7.70Hz，1H)8.16(s，1H)。LRMS(ESI)：455.3[M+H]+。
实施例72
4-(4-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例69制备实施例72。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.24(t，J＝7.15Hz，6H)1.66(s，2H)2.72(d，J＝20.89Hz，3H)2.82(s，2H)4.26(s，2H)4.61-4.89(m，2H)4.88-5.07(m，4H)7.29-7.57(m，2H)8.23(s，2H)8.78(s，1H)。LRMS(ESI)：427.2[M+H]+。
实施例73
4-(4-(2，6-二甲基吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00972
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例71制备实施例73。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.20-1.29(m，6H)1.66(d，J＝9.90Hz，2H)2.45-2.55(m，6H)2.63-2.77(m，2H)2.83(s，2H)4.27(dd，J＝12.10，4.40Hz，2H)4.71(s，2H)4.87-4.96(m，1H)4.96-5.05(m，1H)6.58(s，1H)7.05(d，J＝8.25Hz，1H)8.09(d，J＝8.25Hz，1H)8.17(s，1H)。LRMS(ESI)：441.2[M+H]+。
实施例74
4-(8-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00981
使用与上文关于实施例1所述相同的方法制备实施例74，不同之处在于以2-氯-4-(甲基磺酰基)苯胺置换4-氨基苯基甲基砜。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.45-1.52(m，9H)1.60-1.67(m，2H)1.80(d，J＝12.65Hz，2H)2.81(s，2H)2.99-3.07(m，3H)3.25-3.32(m，2H)3.71-3.82(m，1H)4.21-4.37(m，4H)6.59(d，J＝8.25Hz，1H)6.66-6.75(m，2H)6.84(t，J＝8.25Hz，1H)7.30(d，J＝8.80Hz，1H)7.59-7.66(m，1H)7.89(d，J＝2.20Hz，1H)。LRMS(ESI)：538.1[M+H]+。
实施例75
4-(8-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00982
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例74制备实施例75。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.20-1.28(m，6H)1.61(d，J＝8.80Hz，2H)1.79(d，J＝12.10Hz，2H)2.83(t，J＝12.37Hz，2H)3.01(s，3H)3.22-3.30(m，2H)3.72-3.81(m，1H)4.19-4.40(m，4H)4.85-4.97(m，1H)6.57(d，J＝7.70Hz，1H)6.65-6.72(m，2H)6.82(t，J＝7.97Hz，1H)7.28(d，J＝8.80Hz，1H)7.60(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.87(d，J＝2.20Hz，1H)。LRMS(ESI)：524.1[M+H]+。
实施例76
4-(8-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D00991
使用与上文关于实施例1所述相同的方法制备实施例76，不同之处在于以2-甲基吡啶-3-胺置换4-氨基苯基甲基砜。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.48(s，9H)1.63-1.70(m，2H)1.80(d，J＝12.10Hz，2H)2.53(s，3H)2.80(s，2H)3.25-3.34(m，2H)3.76(t，J＝3.30Hz，1H)4.18-4.34(m，4H)5.75(s，1H)6.40(d，J＝8.25Hz，1H)6.48(d，J＝7.70Hz，1H)6.75(t，J＝7.97Hz，1H)7.05(dd，J＝8.25，4.40Hz，1H)7.58(d，J＝7.15Hz，1H)8.10(d，J＝3.30Hz，1H)。LRMS(ESI)：425.2[M+H]+。
实施例77
4-(8-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D00992
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例76制备实施例77。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.25(d，J＝6.60Hz，6H)1.58-1.69(m，2H)1.79(d，J＝12.10Hz，2H)2.51(s，3H)2.82(t，J＝12.37Hz，2H)3.22-3.31(m，2H)3.72-3.81(m，1H)4.22-4.39(m，4H)4.86-4.97(m，1H)5.74(s，1H)6.39(d，J＝8.25Hz，1H)6.46(d，J＝8.25Hz，1H)6.73(t，J＝8.25Hz，1H)7.04(dd，J＝7.97，4.67Hz，1H)7.56(d，J＝7.15Hz，1H)8.08(d，J＝3.30Hz，1H)。LRMS(ESI)：411.3[M+H]+。
实施例78
N-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-胺
Figure G2008800140283D01001
使用与上文关于实施例32所述相同的方法制备实施例78，不同之处在于以N-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(哌啶-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-胺HCl盐置换3-氟-4-(8-(哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯甲腈HCl盐。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.65-1.75(m，2H)1.91(d，J＝12.10Hz，2H)2.53(s，3H)2.90-3.01(m，2H)3.26-3.34(m，2H)3.93(t，J＝3.57Hz，1H)4.24-4.32(m，2H)4.97(d，J＝13.75Hz，2H)5.75(s，1H)6.43-6.54(m，3H)6.77(t，J＝7.97Hz，1H)7.05(dd，J＝8.25，4.95Hz，1H)7.59(d，J＝8.25Hz，1H)8.10(d，J＝3.30Hz，1H)8.32(d，J＝4.95Hz，2H)。LRMS(ESI)：403.3[M+H]+。
实施例79
4-(8-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01002
使用与上文关于实施例1所述相同的方法制备实施例79，不同之处在于以3，5-二氯吡啶-4-胺置换4-氨基苯基甲基砜。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.46(s，9H)1.55-1.64(m，2H)1.78(d，J＝12.10Hz，2H)2.79(s，2H)3.22-3.30(m，2H)3.68-3.80(m，1H)4.17-4.35(m，4H)6.15(d，J＝7.70Hz，1H)6.34(s，1H)6.52(d，J＝7.70Hz，1H)6.72(t，J＝7.97Hz，1H)8.32(s，2H)。LRMS(ESI)：479.2[M+H]+。
实施例80
4-(8-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01011
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例79制备实施例80。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.25(d，J＝6.60Hz，6H)1.61(d，J＝9.90Hz，2H)1.79(d，J＝12.10Hz，2H)2.75-2.88(m，2H)3.20-3.32(m，2H)3.69-3.82(m，1H)4.21-4.39(m，4H)4.86-4.97(m，1H)6.15(d，J＝7.70Hz，1H)6.34(s，1H)6.52(d，J＝8.25Hz，1H)6.72(t，J＝7.97Hz，1H)8.32(s，2H)。LRMS(ESI)：465.2[M+H]+。
实施例81
4-(8-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用与上文关于实施例2所述相同的方法制备实施例81，不同之处在于以2-甲基吡啶-3-胺置换4-氨基苯基甲基砜。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.48(s，9H)1.76(d，J＝11.42Hz，2H)2.47-2.54(m，3H)2.53-2.63(m，2H)2.78(d，J＝7.91Hz，2H)3.46(t，J＝7.03Hz，1H)4.20-4.42(m，2H)4.57(s，2H)5.76(s，1H)6.69(t，J＝9.45Hz，2H)6.89(t，J＝8.35Hz，1H)7.10(dd，J＝7.91，4.83Hz，1H)7.55(d，J＝7.91Hz，1H)8.20(d，J＝4.39Hz，1H)。LRMS(ESI)：439.3[M+H]+。
实施例82
4-(8-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01021
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例81制备实施例82。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.21-1.31(m，6H)1.78(d，J＝12.10Hz，2H)2.52(s，3H)2.56(dd，J＝12.65，4.40Hz，2H)2.82(s，2H)4.21-4.44(m，3H)4.57(s，2H)4.86-4.99(m，1H)5.77(s，1H)6.69(dd，J＝14.30，8.25Hz，2H)6.89(t，J＝8.25Hz，1H)7.10(dd，J＝7.97，4.67Hz，1H)7.55(d，J＝6.60Hz，1H)8.20(d，J＝4.95Hz，1H)。LRMS(ESI)：425.3[M+H]+。
实施例83
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01022
实施例83A.4-(4-氯-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01031
向在DMF(13ml)中的实施例3B(440mg，1.34mmol)及K2CO3(555mg，4.01mmol)中添加1-溴-3-氯丙烷(421mg，2.68mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌60分钟，随后在50℃下搅拌过夜，随后在100℃下搅拌直至完成。将反应用EtOAc稀释，以水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。通过快速柱层析(以0-25％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到208mg(42％)呈苍白色固体状的实施例83A。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.46(s，9H)1.58(d，J＝8.25Hz，2H)1.72(d，J＝10.45Hz，2H)2.02-2.11(m，2H)2.82(s，2H)3.51-3.59(m，2H)4.20(t，2H)4.31(t，J＝6.60Hz，2H)4.59-4.70(m，1H)8.05(s，1H)。LRMS(ESI)：369.2[M+H]+。
实施例83B.4-(4-氯-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01032
使用与上文关于实施例20A所述相同的方法制备实施例83B，不同之处在于以实施例83A置换实施例3C。ES+：实验值355.2
实施例83.4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用与上文关于实施例3所述相同的方法制备实施例83，不同之处在于以实施例83B置换实施例3C。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.46(s，9H)1.58(d，J＝7.15Hz，2H)1.74(d，J＝10.45Hz，2H)2.03-2.12(m，2H)2.77-2.93(m，2H)3.03(s，3H)3.54(t，J＝5.77Hz，2H)4.21(s，2H)4.36(t，J＝6.60Hz，2H)4.56-4.68(m，J＝12.03，12.03，3.99，3.85Hz，1H)7.53(d，J＝3.85Hz，1H)7.64(dd，J＝10.45，2.20Hz，1H)7.69(d，J＝8.80Hz，1H)8.08(s，1H)8.90(t，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：522.2[M+H]+。
实施例84
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01042
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例83制备实施例84。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.24(t，J＝6.32Hz，6H)1.59(d，J＝9.90Hz，2H)1.76(d，J＝10.45Hz，2H)2.03-2.10(m，2H)2.80-2.94(m，2H)2.99-3.06(m，3H)3.53(t，J＝5.77Hz，2H)4.31(s，2H)4.36(t，J＝6.60Hz，2H)4.61-4.69(m，1H)4.86-4.96(m，1H)7.52(t，J＝4.40Hz，1H)7.63(dd，J＝10.45，2.20Hz，1H)7.68(d，J＝8.80Hz，1H)8.08(s，1H)8.90(t，J＝8.52Hz，1H)。 LRMS(ESI)：508.2[M+H]+。
实施例85
4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01051
使用与上文关于实施例83所述相同的方法制备实施例85，不同之处在于以2-甲基吡啶-3-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.42-1.49(m，9H)1.58(d，J＝9.35Hz，2H)1.75(d，J＝12.10Hz，2H)2.01-2.11(m，2H)2.53(s，3H)2.83(s，2H)3.53(t，J＝6.05Hz，2H)4.21(s，2H)4.36(t，J＝6.32Hz，2H)4.56-4.65(m，1H)6.82(s，1H)7.15(dd，J＝8.25，4.95Hz，1H)8.01(s，1H)8.17(d，J＝3.30Hz，1H)8.46(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：441.2[M+H]+。
实施例86
4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01052
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例85制备实施例86。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.25(t，J＝6.87Hz，6H)1.59(s，2H)1.76(d，J＝11.55Hz，2H)2.00-2.10(m，2H)2.53(s，3H)2.87(s，2H)3.53(t，J＝6.05Hz，2H)4.27(d，J＝18.15Hz，2H)4.35(t，J＝6.32Hz，2H)4.56-4.67(m，1H)4.84-4.96(m，1H)6.82(s，1H)7.14(dd，J＝7.97，4.67Hz，1H)8.00(s，1H)8.16(d，J＝3.30Hz，1H)8.46(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：427.3[M+H]+。
实施例87
4-(4-(2，6-二甲基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01061
使用与上文关于实施例83所述相同的方法制备实施例87，不同之处在于以2，6-二甲基吡啶-3-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.47(s，9H)1.58(d，J＝8.80Hz，2H)1.68(s，2H)1.99-2.14(m，2H)2.48(d，J＝6.60Hz，6H)2.84(s，2H)3.53(t，J＝5.77Hz，2H)4.21(t，2H)4.35(t，J＝6.32Hz，2H)4.52-4.69(m，1H)6.68(s，1H)7.00(d，J＝8.25Hz，1H)7.98(s，1H)8.17(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：455.3[M+H]+。
实施例88
4-(4-(2，6-二甲基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01062
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例87制备实施例88。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.25(d，J＝6.05Hz，6H)1.59(d，J＝8.80Hz，2H)1.76(d，J＝10.45Hz，2H)2.00-2.14(m，2H)2.53(d，J＝8.25Hz，6H)2.87(s，2H)3.53(t，J＝5.77Hz，2H)4.15-4.41(m，4H)4.56-4.70(m，1H)4.85-4.99(m，1H)6.72(s，1H)7.04(d，J＝8.25Hz，1H)7.98(s，1H)8.27(d，J＝7.70Hz，1H)。LRMS(ESI)：441.3[M+H]+。
实施例89
4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01071
使用与上文关于实施例83所述相同的方法制备实施例89，不同之处在于以3，5-二氯吡啶-4-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.47(s，9H)1.60(s，4H)2.04-2.18(m，2H)2.83(s，2H)3.50-3.64(m，2H)4.21(s，2H)4.36(t，J＝6.60Hz，2H)4.55-4.70(m，1H)6.77(s，1H)7.96(s，1H)8.48(s，2H)。LRMS(ESI)：495.2[M+H]+。
实施例90
4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01072
实施例90A N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-9-(哌啶-4-基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-4-胺，HCl盐
Figure G2008800140283D01073
使用与上文关于实施例8A所述相同的方法，从实施例89制备实施例90A。LRMS(ESI)：395.1[M+H]+。
实施例90.4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01081
使用与上文关于实施例8所述相同的方法，从实施例90A制备实施例90。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.25(d，J＝6.60Hz，6H)1.63(s，2H)1.76(d，J＝11.00Hz，2H)2.04-2.18(m，2H)2.87(s，2H)3.52-3.60(m，2H)4.24(t，2H)4.36(t，J＝6.60Hz，2H)4.58-4.71(m，1H)4.86-4.99(m，1H)6.77(s，1H)7.96(s，1H)8.48(s，2H)。LRMS(ESI)：481.2[M+H]+。
实施例91
4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸4-甲氧基苯酯
Figure G2008800140283D01082
使用与上文关于实施例31所述相同的方法，从实施例90A制备实施例91。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.73(d，J＝8.80Hz，2H)1.85(s，2H)2.11(s，2H)2.97(d，1H)3.12(d，2H)3.62(d，J＝3.30Hz，2H)3.79(s，3H)4.30-4.51(m，4H)4.73(s，1H)6.87(d，J＝9.35Hz，2H)7.02(d，J＝9.35Hz，2H)8.00(s，1H)8.49(s，2H)。LRMS(ESI)：545.2[M+H]+。
实施例92
4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)-N，N-二乙基哌啶-1-甲酰胺
Figure G2008800140283D01091
向在DCM(0.5mL)中的三光气(20.78mg，0.070mmol)及TEA(0.039mL，0.280mmol)中添加2，2，2-三氟乙醇(21.02mg，0.210mmol)，在室温下将反应混合物搅拌30min，随后添加实施例90A(21mg，纯度72％，0.035mmol)。在室温下将所得溶液搅拌30分钟。在真空中移除溶剂。通过PREP-HPLC纯化残余物。将洗脱份用K2CO3中和，用水稀释并用AcOEt萃取，将有机层经MgSO4干燥，蒸发，产生14mg(81％)呈白色固体状的实施例92。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.12(t，J＝6.87Hz，6H)1.60-1.79(m，4H)2.04-2.14(m，2H)2.83-2.94(m，2H)3.20(q，J＝7.15Hz，4H)3.52-3.62(m，2H)3.73(d，J＝13.20Hz，2H)4.35(t，J＝6.60Hz，2H)4.61(s，1H)6.78(s，1H)7.96(s，1H)8.47(s，2H)。LRMS(ESI)：494.2[M+H]+。
实施例93
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-9-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-4-胺
Figure G2008800140283D01092
使用与上文关于实施例32所述相同的方法制备实施例93，不同之处在于以实施例90A置换实施例29A，且以2-氯-5-丙基嘧啶置换2-氯嘧啶。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 0.93(t，J＝7.15Hz，3H)1.50-1.61(m，2H)1.61-1.77(m，2H)1.85(d，J＝9.90Hz，2H)1.99-2.08(m，2H)2.39(t，J＝7.42Hz，2H)2.99(t，J＝11.82Hz，2H)3.49-3.61(m，2H)4.36(t，J＝6.32Hz，2H)4.77(s，1H)4.86(d，J＝13.75Hz，2H)6.78(s，1H)7.99(s，1H)8.15(s，2H)8.48(s，2H)。LRMS(ESI)：515.2[M+H]+。
实施例94
4-(4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01101
使用与上文关于实施例83所述相同的方法制备实施例94，不同之处在于以3-氨基吡啶-2(1H)-酮置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.48(s，9H)1.68(s，2H)1.76(d，J＝11.00Hz，2H)2.02-2.08(m，2H)2.86(s，2H)3.53(t，J＝5.77Hz，2H)4.24(s，2H)4.38(t，J＝6.60Hz，2H)4.54-4.72(m，1H)6.30-6.42(m，1H)6.98(d，J＝5.50Hz，1H)8.08(s，1H)8.23(s，1H)8.66(d，J＝7.70Hz，1H)。LRMS(ESI)：443.3[M+H]+。
实施例95
4-(4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01102
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例94制备实施例95。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.21-1.27(m，6H)1.61(s，2H)1.76(d，J＝11.00Hz，2H)2.00-2.09(m，2H)2.88(s，2H)3.52(t，J＝5.77Hz，2H)4.25(t，2H)4.36(t，J＝6.32Hz，2H)4.56-4.66(m，1H)4.86-4.96(m，1H)6.29-6.38(m，1H)6.94(d，J＝4.95Hz，1H)8.06(s，1H)8.22(s，1H)8.64(d，J＝5.50Hz，1H)。LRMS(ESI)：429.3[M+H]+。
实施例96
4-(4-(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01111
使用与上文关于实施例83所述相同的方法制备实施例96，不同之处在于以5-氨基-6-甲基2-氰基吡啶(5-amino-6-methylpicolinonitrile)置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.42-1.51(m，9H)1.60(s，2H)1.75(d，J＝11.00Hz，2H)2.04-2.20(m，2H)2.57(s，3H)2.84(s，2H)3.55(t，J＝6.05Hz，2H)4.23(s，2H)4.38(t，J＝6.60Hz，2H)4.56-4.73(m，1H)7.19(s，1H)7.53(d，J＝8.80Hz，1H)8.06(s，1H)8.97(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：466.4[M+H]+。
实施例97
4-(4-(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01112
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例96制备实施例97。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.21-1.30(m，6H)1.55-1.66(m，2H)1.76(d，J＝10.45Hz，2H)2.04-2.14(m，2H)2.57(s，3H)2.87(s，2H)3.55(t，J＝5.77Hz，2H)4.26(t，2H)4.38(t，J＝6.60Hz，2H)4.58-4.70(m，1H)4.85-4.99(m，1H)7.20(s，1H)7.53(d，J＝8.80Hz，1H)8.06(s，1H)8.96(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：452.3[M+H]+。
实施例98
4-(4-(4-甲基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01121
使用与上文关于实施例83所述相同的方法制备实施例98，不同之处在于以4-甲基吡啶-3-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.44-1.52(m，9H)1.58-1.66(m，2H)1.77(d，J＝10.45Hz，2H)2.01-2.12(m，2H)2.29(s，3H)2.86(s，2H)3.50-3.58(m，2H)4.23(t，2H)4.36(t，J＝6.32Hz，2H)4.56-4.71(m，1H)6.65(s，1H)7.13(d，J＝4.95Hz，1H)7.99(s，1H)8.24(d，J＝4.95Hz，1H)9.04(s，1H)。LRMS(ESI)：441.4[M+H]+。
实施例99
4-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01122
使用与上文关于实施例83所述相同的方法制备实施例99，不同之处在于以2-甲氧基吡啶-3-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.46(s，9H)1.58(d，J＝10.45Hz，2H)1.74(d，J＝10.45Hz，2H)1.99-2.13(m，2H)2.84(s，2H)3.52(t，J＝5.77Hz，2H)4.03(s，3H)4.13-4.30(m，2H)4.35(t，J＝6.32Hz，2H)4.53-4.68(m，1H)6.88(dd，J＝7.70，4.95Hz，1H)7.54(s，1H)7.72(d，J＝3.30Hz，1H)8.05(s，1H)8.78(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：457.4[M+H]+。
实施例100
4-(4-(吡啶-4-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01131
使用与上文关于实施例83所述相同的方法制备实施例100，不同之处在于以吡啶-4-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.46(s，9H)1.57(d，J＝12.10Hz，2H)1.70-1.78(m，2H)1.98-2.14(m，2H)2.84(s，2H)3.52(t，J＝5.77Hz，2H)4.20(t，2H)4.33(t，J＝6.60Hz，2H)4.56-4.69(m，1H)7.16(s，1H)7.59(d，J＝6.60Hz，2H)8.08(s，1H)8.40(d，J＝6.60Hz，2H)。LRMS(ESI)：427.3[M+H]+。
实施例101
4-(4-(3-氟吡啶-4-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用与上文关于实施例83所述相同的方法制备实施例101，不同之处在于以3-氟吡啶-4-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.47(s，9H)1.58(d，J＝9.90Hz，2H)1.74(d，J＝11.00Hz，2H)1.99-2.14(m，2H)2.84(s，2H)3.53(t，J＝5.77Hz，2H)4.22(s，2H)4.35(t，J＝6.32Hz，2H)4.56-4.70(m，1H)7.47(d，J＝3.30Hz，1H)8.09(s，1H)8.26(d，J＝5.50Hz，1H)8.33(d，J＝2.75Hz，1H)8.63-8.72(m，1H)。LRMS(ESI)：445.3[M+H]+。
实施例102
4-(4-(3-氟吡啶-4-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01141
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例101制备实施例102。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.24(t，J＝6.05Hz，6H)1.60(s，2H)1.76(dd，J＝11.55Hz，2H)1.99-2.11(m，2H)2.88(s，2H)3.54(t，J＝5.77Hz，2H)4.24(t，2H)4.36(t，J＝6.60Hz，2H)4.59-4.70(m，1H)4.85-4.97(m，1H)7.48(d，J＝3.30Hz，1H)8.10(s，1H)8.26(d，J＝5.50Hz，1H)8.34(d，J＝2.75Hz，1H)8.62-8.74(m，1H)。LRMS(ESI)：431.3[M+H]+。
实施例103
4-(4-(3-氯吡啶-4-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01142
使用与上文关于实施例83所述相同的方法制备实施例103，不同之处在于以3-氯吡啶-4-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.43-1.50(m，9H)1.58(d，J＝7.70Hz，2H)1.75(d，J＝10.45Hz，2H)2.04-2.16(m，2H)2.85(d，J＝13.20Hz，2H)3.55(t，J＝5.77Hz，2H)4.23(t，2H)4.37(t，J＝6.60Hz，2H)4.58-4.70(m，1H)7.89(s，1H)8.10(s，1H)8.32(d，J＝5.50Hz，1H)8.43(s，1H)8.70(d，J＝5.50Hz，1H)。LRMS(ESI)：461.3[M+H]+。
实施例104
4-(4-(3-氯吡啶-4-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01151
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例103制备实施例104。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.24(t，J＝6.05Hz，6H)1.60(s，2H)1.70-1.81(m，2H)2.04-2.17(m，2H)2.87(s，2H)3.54(t，J＝5.77Hz，2H)4.24(t，2H)4.37(t，J＝6.60Hz，2H)4.58-4.72(m，1H)4.84-5.02(m，1H)7.89(s，1H)8.10(s，1H)8.32(d，J＝5.50Hz，1H)8.43(s，1H)8.70(d，J＝5.50Hz，1H)。LRMS(ESI)：447.2[M+H]+。
实施例105
4-(4-(3，5-二氟吡啶-4-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01152
使用与上文关于实施例83所述相同的方法制备实施例105，不同之处在于以3，5-二氟吡啶-4-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.46(s，9H)1.58(d，J＝8.25Hz，2H)1.74(d，J＝10.45Hz，2H)1.99-2.14(m，2H)2.83(s，2H)3.54(t，J＝6.05Hz，2H)4.21(s，2H)4.35(t，J＝6.32Hz，2H)4.57-4.69(m，1H)6.60(s，1H)7.99(s，1H)8.32(s，2H)。LRMS(ESI)：463.3[M+H]+。
实施例106
N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-9-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-4-胺
Figure G2008800140283D01161
使用实施例8A及32中所述的方法，从实施例105制备实施例106。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 0.93(t，J＝7.42Hz，3H)1.57-1.69(m，4H)1.84(d，J＝9.35Hz，2H)1.99-2.10(m，2H)2.34-2.45(m，2H)2.90-3.08(m，2H)3.50-3.58(m，2H)4.36(t，J＝6.60Hz，2H)4.76(s，1H)4.86(d，J＝13.75Hz，2H)6.61(s，1H)8.02(s，1H)8.15(s，2H)8.32(s，2H)。LRMS(ESI)：483.3[M+H]+。
实施例107
4-(4-(3-甲基吡啶-4-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01162
使用与上文关于实施例83所述相同的方法制备实施例107，不同之处在于以3-甲基吡啶-4-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.47(s，9H)1.59(s，2H)1.75(d，J＝11.00Hz，2H)1.99-2.13(m，2H)2.25(s，3H)2.84(s，2H)3.54(t，J＝6.05Hz，2H)4.22(s，2H)4.36(t，J＝6.60Hz，2H)4.56-4.70(m，1H)7.12(s，1H)8.09(s，1H)8.27(s，1H)8.34(d，J＝5.50Hz，1H)8.45(d，J＝6.05Hz，1H)。LRMS(ESI)：441.3[M+H]+。
实施例108
4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01171
使用与上文关于实施例83所述相同的方法制备实施例108，不同之处在于以2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.46(s，9H)1.74(d，J＝10.45Hz，2H)2.05-2.18(m，2H)2.60(s，3H)2.84(s，2H)3.15(s，3H)3.55(t，J＝5.77Hz，2H)4.10(q，J＝7.15Hz，2H)4.23(t，2H)4.38(t，J＝6.60Hz，2H)4.57-4.69(m，1H)7.18(s，1H)7.92(d，J＝8.25Hz，1H)8.06(s，1H)9.01(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：519.3[M+H]+。
实施例109
4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01181
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例108制备实施例109。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.25(d，J＝6.15Hz，6H)1.60(s，2H)1.76(d，J＝10.11Hz，2H)2.02-2.13(m，2H)2.61(s，3H)2.79-2.94(m，2H)3.11-3.19(m，3H)3.55(t，J＝5.71Hz，2H)4.38(t，J＝6.37Hz，4H)4.58-4.70(m，1H)4.85-5.00(m，1H)7.18(s，1H)7.92(d，J＝8.79Hz，1H)8.07(s，1H)9.02(d，J＝8.79Hz，1H)。LRMS(ESI)：505.3[M+H]+。
实施例110
4-(4-(2-氯吡啶-3-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01182
使用与上文关于实施例83及实施例8所述相同的方法从实施例83A制备实施例110，不同之处在于以2-氯吡啶-3-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.25(d，J＝6.05Hz，6H)1.63(s，2H)1.76(d，J＝11.55Hz，2H)2.01-2.12(m，2H)2.80-2.95(m，2H)3.54(t，J＝5.50Hz，2H)4.25(t，2H)4.37(t，J＝6.32Hz，2H)4.58-4.69(m，1H)4.85-4.97(m，1H)7.22(dd，J＝7.97，4.67Hz，1H)7.66(s，1H)7.96(d，J＝4.95Hz，1H)8.05(s，1H)9.00(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：447.1[M+H]+。
实施例111
4-(4-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01191
使用与上文关于实施例83及实施例8所述相同的方法从实施例83A制备实施例111，不同之处在于以2-氯-4-甲基吡啶-3-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.25(d，J＝6.60Hz，6H)1.59(d，J＝7.15Hz，2H)1.76(d，J＝12.10Hz，2H)2.05-2.14(m，2H)2.33(s，3H)2.86(s，2H)3.50-3.60(m，2H)4.24(t，2H)4.36(t，J＝6.60Hz，2H)4.57-4.68(m，1H)4.87-4.98(m，1H)6.59(s，1H)7.15(d，J＝4.40Hz，1H)7.90(s，1H)8.12(d，J＝4.95Hz，1H)。LRMS(ESI)：461.1[M+H]+。
实施例112
4-(4-(2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01192
使用与上文关于实施例83所述相同的方法制备实施例112，不同之处在于以2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.46(s，9H)1.58(d，J＝6.60Hz，2H)1.69-1.80(m，2H)2.03-2.12(m，2H)2.55(s，3H)2.84(s，2H)3.54(t，J＝5.77Hz，2H)4.14-4.28(m，2H)4.37(t，J＝6.60Hz，2H)4.56-4.69(m，1H)6.88(s，1H)7.71(d，J＝8.80Hz，1H)8.02(s，1H)8.05(s，1H)8.68(d，J＝8.80Hz，1H)9.07(s，1H)。LRMS(ESI)：508.3[M+H]+。
实施例113
4-(4-(2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01201
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例112制备实施例113。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.25(d，J＝6.60Hz，6H)1.61(s，2H)1.77(d，J＝11.00Hz，2H)2.04-2.12(m，2H)2.55(s，3H)2.88(s，2H)3.54(t，J＝5.77Hz，2H)4.26(t，2H)4.37(t，J＝6.60Hz，2H)4.64(s，1H)4.86-4.97(m，1H)6.88(s，1H)7.71(d，J＝8.80Hz，1H)8.03(s，1H)8.05(s，1H)8.69(d，J＝8.80Hz，1H)9.08(s，1H)。LRMS(ESI)：494.2[M+H]+。
实施例114
4-(4-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01202
使用与上文关于实施例83所述相同的方法制备实施例114，不同之处在于以2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 1.47(s，9H)1.58(d，J＝7.15Hz，2H)1.75(d，J＝11.00Hz，2H)2.03-2.12(m，2H)2.59(s，3H)2.84(s，2H)3.54(t，J＝5.77Hz，2H)4.13-4.29(m，2H)4.37(t，J＝6.32Hz，2H)4.56-4.68(m，1H)7.07(s，1H)7.51(d，J＝8.80Hz，1H)8.04(s，1H)8.86(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：509.1[M+H]+。
实施例115
4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-b][1，4]氧氮杂环庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01211
使用与上文关于实施例65所述相同的方法制备实施例115，不同之处在于以实施例83A置换实施例26A。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm1.47(s，9H)1.57-1.66(m，2H)1.76(d，J＝10.45Hz，2H)2.04-2.15(m，2H)2.43(s，3H)2.76-2.86(m，2H)3.56-3.67(m，2H)4.23(t，2H)4.37(t，J＝6.60Hz，2H)4.64(s，1H)7.18(dd，J＝8.25，4.95Hz，1H)7.37(d，J＝9.35Hz，1H)7.90(s，1H)8.36(d，J＝3.30Hz，1H)。LRMS(ESI)：442.3[M+H]+。
实施例116
4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01212
实施例116A.(Z)-3-(4，6-二氯嘧啶-5-基)丙烯酸甲酯
Figure G2008800140283D01213
在-78℃下，向2-(双(2，2，2-三氟乙氧基)磷酰基)乙酸甲酯(2.460mL，11.63mmol)在70mL的THF中的溶液中添加18-冠-6(9.14g，34.6mmol)。经15min逐滴添加KHMDS (23.05mL，11.53mmol)，并在-78℃下，使所得混合物搅拌30min。随后在20mL的THF中添加4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(1.7g，9.61mmol)，并在-78℃下，使所得混合物搅拌1.5h。将反应用约25mL饱和NH4Cl中止，使其温至室温，随后通过旋转蒸发器移除大多数THF。将所得混合物用1∶1己烷/乙酸乙酯稀释，用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，通过硅胶垫过滤，再在真空中浓缩，得到油(2.8g)。通过硅胶色谱法(80g ISCO滤筒，0-80％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到呈油状的实施例116A(1.55g，69％)，其污染有约10％的(E)烯烃异构体。该物质不经进一步纯化即使用。LRMS(ESI)：233.1[M+H]+。
实施例116B.4-(4-氯-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
Figure G2008800140283D01221
向来自实施例116A的(Z)-3-(4，6-二氯嘧啶-5-基)丙烯酸甲酯(1.2g，5.15mmol)在40mL的THF中的溶液中添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.08g，5.41mmol)及三乙胺(1.08mL，7.72mmol)。在65℃下，使所得混合物搅拌18h。将反应冷却，用1∶1己烷/乙酸乙酯稀释，用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，通过硅胶垫过滤，再在真空中浓缩，得到油(1.5g)。将残余物溶于15mL的DMF中，随后添加碳酸钾(1.42g，10.3mmol)，且在100℃下将反应混合物搅拌1.5h。将反应冷却，用1∶2己烷/乙酸乙酯稀释，用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，通过硅胶垫过滤，再在真空中浓缩，得到油。通过硅胶色谱法(80g ISCO滤筒，0-100％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的实施例116B(0.30g，16％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，9H)1.57(m，2H)2.78-2.96(m，4H)4.12-4.39(m，2H)5.51-5.63(m，1H)6.77(d，J＝9.90Hz，1H)7.95(d，J＝9.35Hz，1H)8.76(s，1H)。LRMS(ESI)：309.2[M+H-C4H8]+，265.2[M+H-BOC]+。
实施例116C.4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
Figure G2008800140283D01231
向来自实施例116B的4-(4-氯-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(76mg，0.21mmol)在2mL的DMF中的溶液中添加2-甲基吡啶-3-醇(23mg，0.21mmol)及碳酸钾(58mg，0.42mol)。在100℃下，在密封小瓶中，使所得混合物搅拌1h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，通过硅胶垫过滤，再浓缩。用乙醚研磨残余物，得到20mg(21％)呈浅黄色固体状的实施例116C。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)1.57-1.64(m，2H)2.42(s，3H)2.74-2.99(m，4H)4.10-4.38(m，2H)5.54-5.67(m，1H)6.74(d，J＝9.90Hz，1H)7.26(dd，J＝8.25，4.95Hz，1H)7.45(d，J＝8.25Hz，1H)8.07(d，J＝9.90Hz，1H)8.47(d，J＝3.30Hz，1H)8.50(s，1H)。LRMS(ESI)：438.3[M+H]+。
实施例116.4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯。
Figure G2008800140283D01232
向来自实施例116C的4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(56mg，0.13mmol)在4mL二氯甲烷中的溶液中添加4mL三氟乙酸。在室温下将所得混合物搅拌1h，随后在真空中浓缩。将残余物溶于4mL二氯甲烷中，随后添加三乙胺(0.054mL，0.38mmol)及氯甲酸异丙酯(0.13mL的在甲苯中的1M溶液，0.13mmol)。在室温下，使所得混合物搅拌18h。将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，通过硅胶垫过滤，再浓缩。通过硅胶色谱法(12g ISCO滤筒，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到28mg(49％)呈灰白色固体状的实施例116。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.21(d，J＝6.05Hz，6H)1.55-1.61(m，2H)2.37(s，3H)2.80-2.93(m，4H)4.20-4.36(m，2H)4.85-4.92(m，1H)5.57(s，1H)6.70(d，J＝9.35Hz，1H)7.21(dd，J＝7.97，4.67Hz，1H)7.40(d，J＝6.60Hz，1H)8.02(d，J＝9.35Hz，1H)8.42(d，J＝4.95Hz，1H)8.46(s，1H)。LRMS(ESI)：424.3[M+H]+。
实施例117
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01241
通过实施例3及实施例116中所述的程序，将来自实施例116B的4-(4-氯-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯转化成实施例117。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.21(d，J＝5.50Hz，6H)1.53-1.59(m，2H)2.79-2.95(m，4H)3.02(s，3H)4.20-4.36(m，2H)4.86-4.92(m，1H)5.54-5.69(m，1H)6.68(d，J＝9.35Hz，1H)7.45(d，J＝3.30Hz，1H)7.66-7.70(m，2H)7.73(d，J＝8.80Hz，1H)8.61(s，1H)8.71-8.76(m，1H)。LRMS(ESI)：504.2[M+H]+。
实施例118
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-7-氧代-6，7-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(5H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01251
向来自实施例117的4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(53mg，0.105mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中添加20％Pd(OH)2/C(20mg，0.057mmol)。使用三通旋塞，交替抽空反应混合物并用来自气球的氢净化若干次。随后，在环境温度下，在1atm的H2下，将反应混合物搅拌18h。通过
Figure G2008800140283D01252
545助滤剂垫过滤混合物，再浓缩成油。通过快速色谱法(12g ISCO柱，以0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化残余物，得到5mg(9％)呈灰白色固体状的实施例118。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.25(d，J＝5.50Hz，6H)1.54-1.61(m，4H)2.65-2.81(m，6H)3.05(s，3H)4.18-4.32(m，2H)，4.87-4.95(m，1H)5.02-5.09(m，1H)6.83(s，1H)7.69(d，J＝10.45Hz，1H)7.74(d，J＝8.80Hz，1H)8.53(s，1H)8.76-8.81(m，1H)。LRMS(ESI)：506.2[M+H]+。
实施例119
4-(4-(2-氯-4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01253
实施例119A.2-氯-4-(噁唑-5-基)苯胺
Figure G2008800140283D01254
向4-(噁唑-5-基)苯胺(1.2g，7.49mmol)在25mL乙腈中的溶液中添加呈在15mL乙腈中的溶液形式的N-氯丁二酰亚胺(1.25g，9.36mmol)。在回流下，将所得混合物搅拌4h。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液(2×)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，通过硅胶垫过滤，再浓缩。通过硅胶色谱法(40g ISCO滤筒，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到0.53g(36％)呈黄色固体状的实施例119A。LRMS(ESI)：195.1/197.1[M+H]+。
实施例119.4-(4-(2-氯-4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01261
通过实施例3中所述的程序，不同之处在于，使用实施例119A替代2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺，将来自实施例20A的4-(4-氯-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯转化成实施例119。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.27(d，J＝6.05Hz，6H)1.59-1.76(m，4H)2.88-2.98(m，2H)3.46-3.49(m，2H)4.28-4.31(m，4H)4.83-4.90(m，1H)4.90-4.97(m，1H)7.29(s，1H)7.44(s，1H)7.55(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.68(d，J＝2.20Hz，1H)7.90(s，1H)8.10(s，1H)8.73(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：499.2/501.2[M+H]+。
实施例120
4-(4-(3-氯吡啶-4-基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01262
通过实施例3中所述的程序，不同之处在于，使用3-氯-4-氨基吡啶替代2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺，将来自实施例20A的4-(4-氯-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯转化成实施例120。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.24(d，J＝6.60Hz，6H)1.59-1.64(m，2H)1.66-1.74(m，2H)2.85-2.93(m，2H)3.44-3.47(m，2H)4.25-4.29(m，4H)4.80-4.87(m，1H)4.87-4.94(m，1H)7.60(s，1H)8.09(s，1H)8.31(d，J＝6.05Hz，1H)8.44(s，1H)8.75(d，J＝5.50Hz，1H)。LRMS(ESI)：433.3/435.2[M+H]+。
实施例121
4-(4-(3-氟吡啶-4-基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
通过实施例3中所述的程序，不同之处在于，使用3-氟-4-氨基吡啶替代2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺，将来自实施例20A的4-(4-氯-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯转化成实施例121。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.23(d，J＝6.60Hz，6H)1.62(s，2H)1.66-1.73(m，2H)2.84-2.93(m，2H)3.43-3.46(m，2H)4.23-4.31(m，4H)4.79-4.87(m，1H)4.87-4.94(m，1H)7.19(d，J＝3.30Hz，1H)8.08(s，1H)8.25(d，J＝6.05Hz，1H)8.33(d，J＝2.20Hz，1H)8.65-8.70(m，1H)。LRMS(ESI)：417.2[M+H]+。
实施例122
4-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)-6H-嘧啶并[5][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01281
通过实施例3中所述的程序，不同之处在于，使用3-三氟甲基-4-氨基吡啶替代2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺，将来自实施例20A的4-(4-氯-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯转化成实施例122。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.19(d，J＝6.60Hz，6H)1.53-1.61(m，2H)1.62-1.69(m，2H)2.79-2.89(m，2H)3.40-3.43(m，2H)4.21-4.25(m，4H)4.76-4.82(m，1H)4.82-4.89(m，1H)7.57(宽峰s，1H)8.05(s，1H)8.47-8.51(m，1H)8.62(宽峰s，1H)8.86(d，J＝5.50Hz，1H)。LRMS(ESI)：467.3[M+H]+。
实施例123
4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01282
通过实施例3中所述的程序，不同之处在于，使用2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-胺替代2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺，将来自实施例3C的4-(4-氯-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯转化成实施例123。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，9H)1.55-1.65(m，2H)1.66-1.72(m，2H)2.61(s，3H)2.82-2.90(m，2H)3.15(s，3H)3.45-3.48(m，2H)4.25-4.28(m，4H)4.79-4.88(m，1H)6.86-7.00(m，1H)7.91(d，J＝8.25Hz，1H)8.06(s，1H)8.91(m，1H)。LRMS(ESI)：505.3[M+H]+。
实施例124
4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01291
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例123制备实施例124。1HNMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.26(d，J＝6.60Hz，6H)1.69-1.76(m，4H)2.59(s，3H)2.86-2.99(m，2H)3.19(s，3H)3.54-3.57(m，2H)4.23-4.31(m，4H)4.84-4.87(m，2H)7.88-7.91(m，2H)8.54(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：491.2[M+H]+。
实施例125
4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01292
实施例125A.4-(4-氯-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯。
Figure G2008800140283D01293
按照实施例116中所述的程序，从实施例26A制备实施例125A。LRMS(ESI)：355.1[M+H]+。
实施例125.4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01301
向来自实施例125A的4-(4-氯-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(33mg，0.093mmol)在脱气甲苯(2mL)中的溶液中添加2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-胺(17.32mg，0.093mmol)、Cs2CO3(42.4mg，0.130mmol)、Xantphos(8.07mg，0.014mmol)及Pd2(dba)3(8.52mg，9.30μmol)。用氩气流净化2min，在110℃下，在密封小瓶中搅拌18h。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，通过硅胶垫过滤，再在真空中浓缩，得到油。通过硅胶色谱法(12g ISCO滤筒，0-80％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到8mg(17％)呈浅黄色固体状的实施例125。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.00(1H，d，J＝8.35Hz)，8.29(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.35Hz)，6.97(1H，s)，4.96-5.06(1H，m)，4.93(1H，五重峰，J＝6.15Hz)，4.76(2H，s)，4.19-4.41(2H，m)，3.18(3H，s)，2.75-2.89(2H，m)，2.65-2.75(2H，m)，2.64(3H，s)，1.61-1.69(2H，m)，1.25(6H，d，J＝5.71Hz)。LRMS(ESI)：505.1[M+H]+。
实施例126
4-(4-(2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01302
按照实施例125中所述的程序从实施例125A制备实施例126，不同之处在于使用2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-胺替代2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-胺。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.10(1H，s)，8.60(1H，d，J＝8.25Hz)，8.22(1H，s)，8.06(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.80Hz)，6.71(1H，s)，4.96-5.04(1H，m)，4.89-4.96(1H，m)，4.73(2H，s)，4.20-4.40(2H，m)，2.76-2.88(2H，m)，2.69(2H，qd，J＝12.28，4.40Hz)，2.57(3H，s)，1.62-1.69(2H，m)，1.25(6H，d，J＝6.05Hz)。LRMS(ESI)：494.1[M+H]+。
实施例127
4-(4-(2-氯吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01311
按照实施例125中所述的程序从实施例125A制备实施例126，不同之处在于使用2-氯吡啶-3-胺替代2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.00(1H，dd，J＝8.13，1.54Hz)，8.26(1H，s)，8.05(1H，dd，J＝4.61，1.54Hz)，7.50(1H，s)，7.27(1H，dd，J＝8.13，4.61Hz)，4.95-5.04(1H，m)，4.89-4.95(1H，m)，4.75(2H，s)，4.21-4.40(2H，m)，2.75-2.88(2H，m)，2.62-2.75(2H，m)，1.60-1.69(2H，m)，1.25(6H，d，J＝6.15Hz)。LRMS(ESI)：447.2/449.2[M+H]+。
实施例128至138
通过以下程序，以库存格式从来自实施例20A的4-(4-氯-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯制备实施例128至138。直接在0.5-2mL BIOTAGE微波小瓶中称重所需苯胺试剂(1.0当量)。将来自实施例20A的4-(4-氯-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(688mg，2.02mmol，1当量)溶解于20.2mL甲苯中且搅动。向该核心溶液中添加BINAP(59mg，0.06当量)及NaOt-Bu(192mg，1.0当量)。向每一试剂小瓶中添加1.0mL核心溶液。将Pd2(dba)2(大约4mg，0.04当量)添加至各小瓶中。在微波下，将反应加热至130℃历时15分钟。浓缩反应，将残余物再溶解在1ml的DMF中，并通过0.45微米注射器过滤器过滤。使用制备型LCMS将其纯化。
实施例128
4-(4-(4-甲氧基苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01321
LRMS(ESI)：428.1[M+H]+。
实施例129
4-(4-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
LRMS(ESI)：465.1[M+H]+。
实施例130
4-(4-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01331
LRMS(ESI)：495.3[M+H]+。
实施例131
4-(4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01332
LRMS(ESI)：464.2[M+H]+。
实施例132
4-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01333
LRMS(ESI)：442.2[M+H]+。
实施例133
4-(4-(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01341
LRMS(ESI)：470.2[M+H]+。
实施例134
4-(4-(4-氰基-2-甲基苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01342
LRMS(ESI)：437.2[M+H]+。
实施例135
4-(4-(4-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01343
LRMS(ESI)：442.2[M+H]+。
实施例136
4-(4-(2，6-二氟苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01351
LRMS(ESI)：434.1[M+H]+。
实施例137
4-(4-(2-氯-5-氰基苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01352
LRMS(ESI)：457/459[M+H]+。
实施例138
4-(4-(3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
LRMS(ESI)：470.2[M+H]+。
实施例139
N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-8-(1-(5-甲基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺
按照实施例17中所述的程序从实施例8A制备实施例139，不同之处在于以2-氯-5-甲基苯并[d]噁唑置换2-氯苯并[d]噁唑。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.89(t，J＝8.1Hz，1H)8.10(s，1H)7.67-7.75(m，1H)7.64(dd，J＝10.3，2.0Hz，1H)7.25(s，1H)7.19-7.24(m，1H)7.14(d，J＝8.4Hz，1H)6.86(d，J＝7.5Hz，2H)4.91-5.03(m，1H)4.51(d，J＝12.7Hz，2H)4.22-4.31(m，2H)3.42-3.50(m，2H)3.23-3.36(m，2H)3.03(s，3H)2.39(s，3H)1.83-1.93(m，3H)。
实施例140
N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-8-(1-(4-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺
Figure G2008800140283D01362
按照类似于实施例17中所述的程序从实施例8A制备实施例140，不同之处在于以2-氯-4-甲基嘧啶置换2-氯苯并[d]噁唑。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.90(t，J＝8.1Hz，1H)8.20(d，J＝5.3Hz，1H)8.11(s，1H)7.70(d，J＝8.8Hz，1H)7.62-7.68(m，1H)7.24(d，J＝4.0Hz，1H)6.46(d，J＝4.8Hz，1H)4.93-5.13(m，3H)4.21-4.30(m，2H)3.42-3.48(m，2H)3.05-3.16(m，2H)3.04(s，3H)2.38-2.49(m，3H)1.86(d，J＝11.0Hz，2H)1.65-1.80(m，2H)。
实施例141
8-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺
Figure G2008800140283D01371
按照类似于实施例17中所述的程序从实施例8A制备实施例141，不同之处在于以2-氯-5-乙基嘧啶置换2-氯苯并[d]噁唑。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.88(t，J＝8.4Hz，1H)8.22(s，2H)8.10(s，1H)7.69(d，J＝8.8Hz，1H)7.63(dd，J＝10.6，1.8Hz，1H)7.22(d，J＝4.4Hz，1H)4.86-5.02(m，3H)4.21-4.27(m，2H)3.40-3.48(m，2H)3.03-3.15(m，2H)3.03(s，3H)2.49(q，J＝7.8Hz，2H)1.78-1.87(m，2H)1.62-1.77(m，2H)1.20(t，J＝7.8Hz，3H)。
实施例142
1，1，1-三氟丙-2-基4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸酯TFA盐
Figure G2008800140283D01372
实施例142A.1，1，1-三氟丙-2-基氯甲酸酯
在-40℃下，向1，1，1-三氟-2-丙醇(114.1mg，1.0mmol，MatrixScientific)及三光气(98mg，0.33mmol，Aldrich)在乙醚(10mL)中的混合物中逐滴添加在乙醚(1.0mL)中的吡啶(80μL，1.0mmol，EMD)。将反应混合物温热至0℃并搅拌6h。将含有上述反应混合物的烧瓶放入冰箱中过夜，随后过滤。将滤液在冰中在真空中浓缩，得到无色油，其直接用于下一步骤中。
实施例142.1，1，1-三氟丙-2-基4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸酯
向来自实施例8A的N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-8-(哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺盐酸盐(35.5mg，0.08mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的悬浮液中添加DIEP(70μL，0.40mmol，Aldrich)，继而添加在CH2Cl2(0.5mL)中的1，1，1-三氟丙-2-基氯甲酸酯(来自步骤A的物质的1/3，0.33mmol)。将反应混合物搅拌30min，随后在减压下蒸发以产生粗产物，将其通过制备型HPLC(C18柱；在含有0.05％三氟乙酸的水中的10-100％乙腈)纯化以在冻干后得到所要产物(33.9mg，灰白色固体，51％)。1H NMR(500MHz，CDCl3，50℃).δ8.42(t，J＝8.25Hz，1H)，8.31(brs，1H)，8.14(s，1H)，7.59-7.78(m，2H)，5.18-5.34(m，1H)，4.78-4.93(m，1H)，4.22-4.41(m，4H)，3.47-3.55(m，2H)，3.04(s，3H)，2.88-3.07(m，2H)，1.79(m，2H)，1.60-1.75(m，2H)，1.42(d，J＝6.60Hz，3H)。LRMS(ESI)548(M+H)+。
实施例143
1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸酯
根据实施例142中所述的程序，以2-(三氟甲基)丙-2-醇取代1，1，1-三氟-2-丙醇来制备实施例143。通过硅胶快速色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.87-8.94(m，1H)，8.10(s，1H)，7.71(d，J＝8.80Hz，1H)，7.66(dd，J＝10.45，2.20Hz，1H)，7.23(d，J＝4.40Hz，1H)，4.79-4.94(m，1H)，4.22-4.37(m，3H)，4.09-4.22(m，1H)，3.43-3.52(m，2H)，3.05(s，3H)，2.83-3.04(m，2H)，1.61-1.81(m，10H)。LRMS(ESI)562(M+H)+。
实施例144
1，3-二氟-2-甲基丙-2-基4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸酯
Figure G2008800140283D01391
根据实施例141中所述的程序，以1，3-二氟-2-甲基丙-2-醇取代1，1，1-三氟-2-丙醇来制备实施例144。通过硅胶快速色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.90(t，J＝8.52Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.71(d，J＝8.80Hz，1H)，7.66(dd，J＝10.45，2.20Hz，1H)，7.23(d，J＝3.85Hz，1H)，4.78-4.92(m，1H)，4.67-4.79(m，1H)，4.63(d，J＝7.70Hz，1H)，4.54(d，J＝7.70Hz，1H)，4.14-4.33(m，4H)，2.83-3.08(m，2H)，1.60-1.80(m，4H)，1.55(d，J＝15.40Hz，3H)。LRMS(ESI)544(M+H)+。
实施例145
2，2，2-三氟乙基4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸酯，TFA盐
Figure G2008800140283D01392
根据实施例142中所述的程序，以2，2，2-三氟乙醇取代1，1，1-三氟-2-丙醇来制备实施例145。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.95(brs，1H)，8.19-8.29(m，1H)，8.15(s，1H)，7.63-7.75(m，2H)，4.81-4.96(m，1H)，4.51-4.62(m，1H)，4.41-4.51(m，1H)，4.33-4.41(m，1H)，4.24-4.33(m，1H)，4.21(t，J＝4.40Hz，2H)，3.52(t，J＝4.40Hz，2H)，3.07(s，1H)，2.82-3.11(m，2H)，1.78-1.86(m，2H)，1.70(s，2H)。LRMS(ESI)534(M+H)+。
实施例146
(±)-4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸仲丁酯，TFA盐
Figure G2008800140283D01401
根据实施例142中所述的程序，以(±)-2-丁醇取代1，1，1-三氟-2-丙醇来制备实施例146。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.05(brs，1H)，8.19(t，J＝7.97Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.64-7.74(m，2H)，4.81-4.92(m，1H)，4.71-4.81(m，1H)，4.33(app brs，2H)，4.19(t，J＝4.40Hz，2H)，3.52(t，J＝4.40Hz，2H)，3.07(s，3H)，2.85-2.99(m，2H)，1.72-1.83(m，2H)，1.50-1.72(m，4H)，1.24(d，J＝6.60Hz，3H)，0.92(t，J＝7.42Hz，3H)。LRMS(ESI)508(M+H)+。
实施例147
1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸酯，TFA盐
Figure G2008800140283D01402
根据实施例142中所述的程序，以1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-醇取代1，1，1-三氟-2-丙醇制备实施例147。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.13(brs，1H)，8.11-8.22(m，2H)，7.70(dd，J＝15.40，9.35Hz，2H)，6.49(s，1H)，4.84-4.98(m，1H)，4.37-4.52(m，2H)，4.21(t，J＝4.40Hz，2H)，-3.92(s，3H)，3.55(t，J＝4.40Hz，2H)，3.17(m，1H)，3.07(s，3H)，2.99-3.09(m，1H)，1.73-1.89(m，4H)。LRMS(ESI)600(M+H)+。
实施例148
4-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01411
向来自实施例20A的4-(4-氯-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(10.0mg，0.029mmol)及3-氟-4-羟基苯甲腈(12.07mg，0.088mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液中添加K2CO3(12.17mg，0.088mmol)。在120℃下，在密封小瓶中将反应混合物搅拌3天。使反应混合物冷却至室温。将反应混合物用MeOH稀释，过滤，再通过反相HPLC(H2O/CH3CN)纯化，得到呈灰白色固体状的作为实施例148的4-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(1.0mg，2.265μmol，产率7.72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.27(d，J＝6.05Hz，6H)1.55-1.79(m，4H)2.85-2.95(m，2H)3.44-3.54(m，2H)4.05-4.15(m，2H)4.24-4.35(m，2H)4.84-4.95(m，2H)7.29-7.40(m，1H)7.45-7.52(m，2H)7.88(s，1H)。LRMS(ESI)：442.5[M+H]+。
实施例149
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸3-甲氧基苯酯，TFA盐
Figure G2008800140283D01412
实施例149A.4-硝基苯基碳酸3-甲氧基苯酯
向3-甲氧基苯酚(0.11mL，1.0mmol)在CH2Cl2(4.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.21mL，1.2mmol)，继而添加氯甲酸4-硝基苯酯(241.8mg，1.2mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌30min，用CH2Cl2稀释，再用饱和NaHCO3溶液、饱和NH4Cl溶液及盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，再在减压下蒸发，得到呈黄色固体状的所要产物(0.294g)，其直接用于下一步骤中。MS(ESI)290(M+H)+。
实施例149.4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸3-甲氧基苯酯，TFA盐
Figure G2008800140283D01421
向来自实施例8A的N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-8-(哌啶-4-基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺盐酸盐(35.5mg，0.08mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的悬浮液中添加DIEA(42μL，0.24mmol，Aldrich)，继而添加来自实施例149A的4-硝基苯基碳酸3-甲氧基苯酯(27.8mg，0.096mmol)。将反应混合物搅拌2hr，用CH2Cl2稀释并用0.5N NaOH水溶液及盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，再在减压下蒸发以产生粗产物，将其通过制备型HPLC(C18柱；于含有0.05％三氟乙酸的水中的0-100％乙腈)纯化，在冻干后得到实施例149(22.6mg，灰白色固体，50％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.75(brs，1H)，8.27-8.41(m，1H)，8.15(s，1H)，7.61-7.80(m，2H)，7.19-7.37(m，1H)，6.77(dd，J＝8.25，2.20Hz，1H)，6.71(d，J＝7.15Hz，1H)，6.68(d，J＝2.20Hz，1H)，4.87-4.98(m，1H)，4.46(appbrs，2H)，4.24(t，J＝4.12Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.56(t，J＝4.12Hz，2H)，3.12-3.23(m，1H)，3.07(s，3H)，2.97-3.12(m，1H)，1.71-1.92(m，4H)。LRMS(ESI)558(M+H)+。
实施例150
4-(4-(2，4-二氯吡啶-3-基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01431
向在DMF(1.5mL)中的2，4-二氯吡啶-3-胺(19.20mg，0.118mmol)添加NaH(4.28mg，0.107mmol)，在室温下将反应搅拌30分钟，随后添加来自实施例3C的4-(4-氯-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(38mg，0.107mmol)，在140℃下、在微波照射下将反应混合物加热60分钟。无反应。添加额外2当量的NaH，在140℃下、在微波照射下将反应混合物加热60分钟。将反应通过硅胶垫过滤，浓缩，通过硅胶快速柱纯化，通过0-50％EtOAc/己烷洗脱，得到呈苍白色固体状的实施例150(6mg，0.012mmol，产率11.06％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.62(d，J＝15.95Hz，2H)1.69(s，2H)2.86(s，2H)3.42-3.51(m，2H)4.14-4.31(m，4H)4.74-4.87(m，1H)6.28(s，1H)7.36(d，J＝4.95Hz，1H)7.92(s，1H)8.16(d，J＝5.50Hz，1H)。LRMS(ESI)481.1(M+H)+。
实施例151
4-(4-(2，6-二氯吡啶-3-基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过实施例150中所述的程序从实施例3C制备实施例151，不同之处在于以2，6-二氯吡啶-3-胺置换2，4-二氯吡啶-3-胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.57-1.63(m，2H)1.68(s，2H)2.86(s，2H)3.42-3.49(m，2H)4.16-4.33(m，4H)4.75-4.87(m，1H)7.23-7.28(m，2H)8.03(s，1H)9.05(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)481.1(M+H)+。
实施例152
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-甲基-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01441
实施例152A.5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4，6-二醇
Figure G2008800140283D01442
在冰浴冷却下将MeOH(100mL)添加至叔丁醇钠(12.22g，127mmol)中。当混合物已冷却至低于20℃时，添加2-甲氧基丙二酸二甲酯(8.25g，50.9mmol)，随后添加固体乙酰胺酰胺，HCl(4.81g，50.9mmol)，在冰浴中将混合物搅拌30分钟，随后回流1小时。在冷水浴中将混合物冷却，随后添加浓HCl(约35ml)直至混合物在pH试纸上呈强酸性。将沉淀物过滤，悬浮于冷水(约50ml)中，随后再次过滤。在真空中干燥白色粉末，不经进一步纯化即可继续进行(7.22g，46.2mmol，产率91％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ2.33(s，3H)，3.72(s，3H)。LRMS(ESI)：157.1[M+H]+。
实施例152B.4，6-二氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶
Figure G2008800140283D01443
在100℃下，在微波照射下，将实施例152A(3.80g，24.34mmol)及N，N-二乙基苯胺(1.5mL，24.34mmol)在POCl3(20ml，215mmol)中的混合物加热60分钟。过滤反应，再在真空中浓缩液体。将残余物通过硅胶快速柱纯化并通过0-30％EtOAc/己烷洗脱，得到呈针状晶体状的实施例152B(2.24g，11.60mmol，产率47.7％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ2.63(s，3H)，3.92(s，3H)。LRMS(ESI)：193/195[M+H]+。
实施例152C.4-(6-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01451
使用与上文关于实施例3A所述相同的方法制备实施例152C，不同之处在于以实施例152B置换4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.43(s，9H)1.90-2.04(m，2H)2.41(s，3H)2.89(s，2H)3.77(s，3H)3.98-4.16(m，4H)5.15(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：357.1[M+H]+。
实施例152D.4-(6-氯-5-羟基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01452
使用与上文关于实施例3B所述相同的方法制备实施例152D，不同之处在于以实施例152C置换实施例3A。LRMS(ESI)：343.1[M+H]+。
实施例152E.4-(4-氯-2-甲基-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01461
使用与上文关于实施例3C所述相同的方法制备实施例152E，不同之处在于以实施例152D置换实施例3B。LRMS(ESI)：369.1[M+H]+。
实施例152.4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-甲基-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01462
使用与上文关于实施例3所述相同的方法制备实施例152，不同之处在于以实施例152E置换实施例3C。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.46(s，9H)1.53-1.74(m，4H)2.43(s，3H)2.87(d，J＝11.55Hz，2H)3.02(s，3H)3.36-3.45(m，2H)4.12-4.31(m，4H)4.85(t，J＝4.12Hz，1H)7.16(d，J＝4.40Hz，1H)7.55-7.64(m，1H)7.68(d，J＝8.80Hz，1H)8.94(t，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)：522.2[M+H]+。
实施例153
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-甲基-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure G2008800140283D01463
使用实施例8A及8中所述的方法，从实施例152制备实施例153。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.17-1.30(m，6H)1.50-1.75(m，4H)2.44(s，3H)2.89(s，2H)3.02(s，3H)3.35-3.46(m，2H)4.12-4.38(m，4H)4.82-4.97(m，2H)7.16(d，J＝4.39Hz，1H)7.61(dd，J＝10.55，2.20Hz，1H)7.68(dd，J＝8.79，2.64Hz，1H)8.93(t，J＝8.35Hz，1H)。LRMS(ESI)：508.2[M+H]+。
实施例154
4-(4-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01471
实施例154A.2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺
Figure G2008800140283D01472
向DMF(5ml)中的4-(1H-咪唑-1-基)苯胺(800mg，5.03mmol)中添加NCS(671mg，5.03mmol)，在室温下将反应混合物搅拌1小时，随后在50℃下搅拌过夜，随后在100℃下搅拌过夜。将反应用EtOAc稀释，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，再在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速柱纯化且通过0-40％EtOAc/己烷洗脱，得到呈浅黄色固体状的实施例154A(121mg，0.625mmol，产率12.43％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.31(s，2H)6.79(d，J＝8.80Hz，1H)7.04(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.12(d，J＝3.85Hz，2H)7.25(t，J＝3.02Hz，1H)7.68(s，1H)。LRMS(ESI)：194.1[M+H]+。
实施例154.4-(4-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800140283D01481
使用与上文关于实施例3所述相同的方法从实施例3C制备实施例154，不同之处在于以来自实施例154A的2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺置换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.39(s，9H)1.50-1.57(m，2H)1.58-1.66(m，2H)2.80(s，2H)3.35-3.42(m，2H)4.08-4.25(m，4H)4.68-4.82(m，1H)7.12(d，J＝8.79Hz，2H)7.17-7.21(m，1H)7.25(s，1H)7.33(d，J＝2.20Hz，1H)7.71(s，1H)7.98(s，1H)8.68(d，J＝8.79Hz，1H)。LRMS(ESI)：512.3[M+H]+。
数据实施例
与本发明化合物的活性范围相关的数据包括表1中的以下数据。
表1
Figure G2008800140283D01482
Figure G2008800140283D01511

Claims (20)

1.式I的化合物及其对映异构体、非对映异构体及药学上可接受盐：
Figure A2008800140280002C1
式I
其中：
A、B及D各自独立地选自CR4b或N；
E为CH2、O或NH，其条件是当E为CH2时，A、B或D中的至少一个为N；
G为CH或N；
Y为-NR3、O或S；
Z不存在或为＝O；
n1为1或2；
n2及n3各自独立地选自0-2；
n4为0-3；
R1为芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自R4的取代基取代；
R2选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(＝O)R5及-C(＝O)OR5，其中该环烷基、芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R3选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R4b在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R5选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基，其各自可任选被一个或多个R6取代；
R6在每次出现时独立地选自烷基、卤烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基；
R9在每次出现时独立地选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基，其中该芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基可各自任选被0-5个R9a取代，且该杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R9a在每次出现时独立地选自烷基、卤烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(＝O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(＝O)OR10、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2CF3、-C(＝O)R14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O2)R8及芳基烷基；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基，其中该芳基、芳基烷基、杂环基及杂环基烷基可各自任选被0-5个R10a取代，且该杂环基及杂环基烷基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自烷基、卤烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(＝O)NR14S(O)2R9、-S(O)2NR14C(＝O)OR9、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2CF3、-C(＝O)R14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O2)R8及芳基烷基；且
R14在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基及芳基。
2.权利要求1的化合物，其中A及D各自独立地为CR4b或N，且B为CH。
3.权利要求2的化合物，其中A及D各自独立地为CR4b或N，B为CH，且E为O或NH。
4.权利要求1的化合物，其选自：
a)权利要求1的化合物，其中A、B及D各自为CR4；
b)权利要求1的化合物，其中A、B及D各自为CR4b，且E为O或NH；
c)权利要求1的化合物，其中A及D各自为N，且B为CR4b；
d)权利要求1的化合物，其中A及D各自为N，B为CR4b，且E为O或NH；
e)权利要求1的化合物，其中A为N，且B及D各自为CR4b；及
f)权利要求1的化合物，其中A为N，B及D各自为CR4b，且E为O或NH。
5.权利要求1的化合物，其中：
Y为-NR3、O或S；
Z不存在或为＝O；
n1为1或2；
n2及n3各自独立地为1或2；
n4为0-3；
R1为芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自R4的取代基取代；
R2选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(＝O)R5及-C(＝O)OR5，其中该环烷基、芳基、杂芳基及杂环基可任选被一个或多个R6取代；
R3为氢、烷基或环烷基；
R4在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R4b在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤烷基、环烷基、卤素、CN、-OH、-OR10、-SR10、芳基、杂芳基及杂环基，其中该烷基、环烷基、芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R5为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，其各自可任选被一个或多个R6取代；
R6在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基；
R9在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基及杂环基，其中该芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被0-5个R9a取代，且该杂芳基及杂环基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R9a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基及杂环基，其中该芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被0-5个R10a取代，且该杂芳基及杂环基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基及C6-10芳基。
6.权利要求1的化合物，其中：
Y为-NR3、O或S；
Z不存在或为＝O；
n1为1或2；
n2及n3各自独立地为1或2；
n4为0-3；
R1为芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自R4的取代基取代；
R2为芳基、杂芳基、杂环基、-C(＝O)R5或-C(＝O)OR5，其中该芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R3为氢或烷基；
R4在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R4b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、卤素、CN、-OH、-OR10及-SR10，其中该烷基、环烷基及芳基可各自任选被一个或多个R6取代；
R5选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基及杂环基，其各自可任选被一个或多个R6取代；
R6在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基及杂环基；
R9在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基及杂环基，其中该芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被0-5个R9a取代，且该杂芳基及杂环基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R9a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基，C6-10芳基、杂芳基及杂环基，其中该芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被0-5个R10a取代，且该杂芳基及杂环基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C6-10芳基。
7.权利要求1的化合物，其中：
Y为-NR3、O或S；
Z不存在或为＝O；
n1为1或2；
n2及n3独立地为1或2；
n4为0或2；
R1为C6-10芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自R4的取代基取代；
R2为C6-10芳基、杂芳基、-C(＝O)R5或-C(＝O)OR5，其中该芳基及杂芳基可各自任选被一个或多个R6取代；
R3为氢或C1-4烷基；
R4在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R4b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、卤素、CN、-OH、-OR10及-SR10，其中该烷基、环烷基及芳基可各自任选被一个或多个R6取代；
R5为C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基或杂芳基，其各自可任选被一个或多个R6取代；
R6在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基及杂芳基；
R9在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基，C6-10芳基及杂芳基，其中该芳基及杂芳基可各自任选被0-5个R9a取代，且该杂芳基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R9a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基，C6-10芳基及杂芳基，其中该芳基及杂芳基可各自任选被0-5个R10a取代，且该杂芳基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C6-10芳基。
8.权利要求1的化合物，其中：
Y为-NR3、O或S；
Z不存在或为＝O；
n1为1或2；
n2及n3独立地为1或2；
n4为0或2；
R1为C6-10芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自R4的取代基取代；
R2为杂芳基、-C(＝O)R5或-C(＝O)OR5，其中该杂芳基可任选被一个或多个R6取代；
R3为氢；
R4在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R4b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基及C3-6环烷基，其中该烷基、环烷基及芳基可各自任选被一个或多个R6取代；
R5为C1-6烷基、C6-10芳基或C3-6环烷基，其各自可任选被一个或多个R6取代；
R6在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为C1-6烷基或C6-10芳基；
R9在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基或杂芳基，其中该芳基及杂芳基可各自任选被0-5个R9a取代，且该杂芳基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R9a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基，C6-10芳基及杂芳基，其中该芳基及杂芳基可各自任选被0-5个R10a取代，且该杂芳基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；
R10a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C6-10芳基。
9.权利要求1的化合物，其中：
Y为-NR3、O或S；
Z不存在或为＝O；
n1为1或2；
n2及n3独立地为1或2；
n4为0；
R1为C6-10芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自R4的取代基取代；
R2为杂芳基、-C(＝O)R5或-C(＝O)OR5，其中该杂芳基可任选被一个或多个R6取代；
R3为氢；
R4在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中该烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；
R4b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C3-6环烷基，其中该烷基及环烷基可各自任选被一个或多个R6取代；
R5为C1-6烷基、C6-10芳基或C3-6环烷基，其各自可任选被一个或多个R6取代；
R6在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为C1-6烷基或C6-10芳基；
R9在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基，其中该芳基可任选被0-5个R9a取代；
R9a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基，其中该芳基可任选被0-5个R10a取代；
R10a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C6-10芳基。
10.权利要求1的化合物，其中：
A及D独立地为CH或N；
B为CH；
E为O或NH；
G为CH或N；
Y为-NR3或O；
Z不存在或为＝O；
n1为1或2；
n2及n3为1；
n4为0；
R1为苯基或杂芳基，其各自可任选被1-5个R4取代；
R2为杂芳基、-C(＝O)R5或-C(＝O)OR5，其中该杂芳基可任选被1-5个R6取代；
R3为氢；
R4在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中该烷基、苯基及杂芳基可各自任选被1-5个R6取代；
R4b在每次出现时独立地选自氢及C1-6烷基；
R5为C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其各自可任选被1-5个R6取代；
R6在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为C1-6烷基或苯基；
R9在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其中该苯基可任选被0-5个R9a取代；
R9a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其中该苯基可任选被0-5个R10a取代；
R10a在每次出现时独立地选自C 1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及苯基。
11.权利要求1的化合物，其中：
A及D独立地为CH或N；
B为CH；
E为O；
G为N；
Y为-NR3或O；
Z不存在或为＝O；
n1为1或2；
n2及n3为1；
n4为0；
R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自可任选被1-5个R4取代；
R2为-C(＝O)OR5或选自以下的杂芳基：嘧啶基、吡啶基、噁二唑基及苯并噁唑，其中该杂芳基可任选被1-5个R6取代；
R3为氢；
R4在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基、苯基、具有6个原子且其中1-3个原子选自O、S及N的单环的杂芳基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中该烷基、苯基及杂芳基可各自任选被1-5个R6取代；
R4b在各次出现时为氢；
R5为C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其各自可任选被1-5个R6取代；
R6在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出现时独立地为C1-6烷基或苯基；
R9在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其中该苯基可任选被0-5个R9a取代；
R9a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基及苯基，其中该苯基可任选被0-5个R10a取代；
R10a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出现时独立地选自氢及C1-6烷基。
12.权利要求11的化合物，其中A及D各自为N。
13.权利要求1的化合物，其选自：
Figure A2008800140280014C1
Figure A2008800140280016C1
Figure A2008800140280017C1
Figure A2008800140280018C1
Figure A2008800140280019C1
Figure A2008800140280020C1
Figure A2008800140280021C1
Figure A2008800140280022C1
Figure A2008800140280023C1
Figure A2008800140280024C1
Figure A2008800140280025C1
Figure A2008800140280027C1
Figure A2008800140280028C1
Figure A2008800140280029C1
Figure A2008800140280030C1
Figure A2008800140280031C1
Figure A2008800140280032C1
Figure A2008800140280033C1
Figure A2008800140280034C1
Figure A2008800140280035C1
Figure A2008800140280037C1
14.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求14的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体。
16.权利要求14的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的治疗活性剂。
17.权利要求16的药物组合物，其中该另外的治疗活性剂为胰高血糖素样肽-1受体激动剂或其片段。
18.一种调节GPR119G蛋白-偶合受体的活性的方法，其包括向有需要的哺乳动物患者投与治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物及任选的至少一种其它治疗剂。
19.权利要求18的方法，其中可预防或治疗与调节GPR119G蛋白偶合受体的活性相关的疾病或病症选自：糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性降低、抗胰岛素症、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其续发症、心脏功能异常、心肌局部缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖、脂代谢紊乱、血脂异常、高脂质血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏局部缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经退化性疾病、脂质失调、认知损伤及痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关脂质营养不良及青光眼。
20.一种预防、调节或治疗选自糖尿病、高血糖症、肥胖、血脂异常、高血压及认知损伤的疾病或病状的进展或发作的方法，其包括向需要所述预防、调节或治疗的哺乳动物患者投与治疗有效量的权利要求1的化合物及任选的治疗有效量的另外的治疗剂。
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