CN102971311B - 作为gpr119调节剂的二环杂芳基化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供具有结构式I的新颖化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中A、D、D1、E、J、L、n、Q、R2和R4如本申请中所定义，这些化合物是GPR119G蛋白偶联受体调节剂。GPR119G蛋白偶联受体调节剂可用于治疗、预防需要GPR119G蛋白偶联受体调节剂治疗的疾病或减缓其进展。因此，本发明也涉及包含这些新颖化合物的组合物，和治疗与GPR119G蛋白偶联受体活性相关的疾病或病症的方法，这些方法通过使用任何这些新颖化合物或包含任何这些新颖化合物的组合物来实施。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年5月6日提交的美国临时申请61/331,864的权益，将其全部内容引入本申请作为参考。
技术领域
本发明提供作为GPR119G蛋白偶联受体的调节剂的新颖二环化合物，优选苯并噻唑基和苯并噁唑基化合物和类似物，含有它们的组合物，和使用它们，例如用于预防和/或治疗与GPR119G蛋白偶联受体活性相关的疾病或障碍(例如糖尿病和肥胖症)的方法。
背景技术
糖尿病是累及全世界超过1亿人的严重疾病。在美国有超过一千两百万名糖尿病患者，并且每年还诊断出600,000新病例。糖尿病是特征为葡萄糖稳态异常导致血糖升高的一类障碍的诊断术语。糖尿病有许多类型，但最常见的两类为I型糖尿病(也称为胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。
不同类型糖尿病的病因也不相同；然而，每个糖尿病患者皆具有两个共同症状：肝脏葡萄糖产生过剩和几乎没有或没有能力将葡萄糖从血液转移到细胞中并在细胞中变为机体的主要燃料。
未患糖尿病者依赖胰腺产生的激素胰岛素将葡萄糖自血液转移至机体体细胞中。然而糖尿病患者不产生胰岛素或者不能有效利用其所产生的胰岛素；因此其不能有效地将葡萄糖移入其细胞中。葡萄糖在血液中积累造成称作高血糖症的病症，且随时间推移会造成严重健康问题。
糖尿病是具有相互关联的代谢组分、脉管组分和神经性组分的综合征。代谢综合征的一般特征为高血糖症，包含由胰岛素分泌缺乏或显著减少和/或胰岛素作用失效引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢变化。脉管综合征由导致心血管、视网膜和肾脏并发症的血管异常组成。外周神经系统和自主神经系统异常也是糖尿病综合征的一部分。
糖尿病也牵涉在肾脏疾病(kidney disease)、眼病和神经系统问题的发展。肾脏疾病(也称作肾病(nephropathy))发生于肾脏的“过滤机制”受损且蛋白质过量漏入尿中时且最终出现肾脏衰竭。糖尿病也是眼后侧视网膜损伤的首要原因且增加白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病与神经损伤有关，尤其在腿部和足部，其干扰感觉疼痛的能力并促使严重感染。总之，糖尿病并发症是美国主要死亡原因之一。
许多NIDDM患者有久坐的生活方式而且身材肥胖；他们的体重比相对于其身高和体格所建议的重量高约20％。此外，肥胖症的特征在于高胰岛素血症和胰岛素抵抗(NIDDM也具有此特征)、高血压和动脉粥样硬化。
在实验动物和人类中，肥胖症作为热量摄取与能量消耗间失衡的结果与胰岛素抵抗和糖尿病高度相关。然而，肥胖症-糖尿病综合征所涉及的分子机制仍不清楚。在肥胖症早期发展期间，增加胰岛素分泌可平衡胰岛素抵抗并保护患者免受高血糖症困扰(Le Stunff等人，Diabetes，43：696-702(1989))。然而，随着时间推移，β细胞功能退化且约20％肥胖人群产生非胰岛素依赖型糖尿病(Pederson，P.Diab.Metab.Rev.5，505-509(1989))和(Brancati，F.L等人Arch.Intern.Med.159：957-963(1999))。鉴于肥胖症在当代社会中非常流行，其已因此成为NIDDM的首要风险因素(Hill，J.O.等人Science 280：1371-1374(1998))。然而，使一部分患者响应于脂肪积累而易于发生胰岛素分泌变化的因素仍未可知。伴随肥胖症的最常见疾病是心血管病(具体而言为高血压)、糖尿病(肥胖症加重糖尿病发展)、胆囊疾病(具体而言为癌症)和生殖疾病。研究已表明，即使适度减少体重也可相应地显著减少罹患冠心病的风险。
肥胖也显著增加了罹患心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样硬化疾病和心机能不全位于由肥胖症引发的心血管并发症的前列。据估计若所有人均具有理想体重，则冠状动脉供血不足的风险将减少25％且心机能不全和脑血管意外的风险将减少35％。在超重30％的50岁以下个体中冠心病发病率会加倍。糖尿病患者面临寿命减少30％。45岁后，糖尿病患者患重大心脏病的可能性比未患糖尿病者高约三倍且患中风的可能性高达五倍。这些发现强调NIDDM、肥胖症和冠心病风险因素间的关联以及涉及治疗肥胖症和糖尿病二者的综合方法的潜在价值(Perry，I.J.等人，BMJ，310：560-564(1995))。
在胰岛素抵抗存在下胰腺β细胞功能的进行性丧失，引发了2型糖尿病，这导致胰岛素排出量整体下降(Prentki，M.等人，“Islet failure in type 2diabetes”，J.Clin.Invest.，116：1802-1812(2006))。β细胞为摄入食物后响应于血糖升高或响应于来自肠的激素信号储存和释放胰岛素的细胞类型。有证据表明，在2型糖尿病中β细胞的死亡(细胞凋亡)率超过新β细胞发育率，此导致β细胞数量全面降低(Butler，A.E.等人，“β-cell deficit and increasedβ-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes”，Diabetes，52：102-110(2003))。β细胞凋亡可因血浆葡萄糖水平持久性升高增强(葡萄糖毒性)和/或因血脂浓度持久性升高增强(脂质毒性)。
已知在β细胞上表达的G蛋白偶联受体(GPCR)可响应于血浆葡萄糖水平变化来调节胰岛素的释放(Ahren，B.，“Autonomic regulation of islethormone secretion-Implications for health and disease”，Diabetologia，43：393-410(2003))。那些GPCR通过G蛋白的Gsα亚单元与cAMP的升高特异性偶联，已显示其可增强葡萄糖刺激的β细胞胰岛素释放。β细胞上的环AMP刺激性GPCR包括GLP-1、GIP、β2-肾上腺素能受体和GPR119。已知提高β细胞中的cAMP浓度可导致PKA的活化，一般认为这会阻止β细胞表面上钾通道的开启。K+流出的减少使β细胞去极化，这导致Ca++流入，由此促进胰岛素的释放。
GPR119(例如人GPR119，登录号AAP72125及其等位基因；例如小鼠GPR119，登录号AY288423及其等位基因)是位于染色体位置Xp26.1位上的GPCR(Fredricksson，R.等人，“Seven evolutionarilyconserved human rhodopsin G protein-coupled receptors lacking close relatives”，FEBS Lett.，554：381-388(2003))。该受体与Gs偶联，且在受到刺激时，在包括β细胞衍生的胰岛素瘤在内的多种细胞类型中，使cAMP升高(Soga，T.等人，“Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretionvia an orphan G-protein-coupled receptor”，Biochem.Biophys.Res.Comm.，326：744-751(2005)；国际专利申请WO 04/065380、WO 04/076413、WO05/007647、WO 05/007658、WO 05/121121、WO 06/083491和EP 1338651)。已显示受体可位于多个物种胰腺的β细胞中以及胃肠道的特定细胞类型中。用诸如溶血磷脂酰胆碱等激动剂配体活化GPR119，可导致原代小鼠胰岛和各种胰岛素瘤细胞系(例如NIT-1和HIT-T15)中，引起胰岛素分泌的葡萄糖依赖性增加(Soga，T.等人，“Lysophosphatidylcholine enhancesglucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor”，Biochem.Biophys.Res.Comm.，326：744-751(2005)；Chu，Z.L.等人，“A role forβ-cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependentinsulin release”，Endocrinology，doi：10.1210/en.2006-1608(2007))。
当在口服葡萄糖耐量测试之前，将GPR119的活化剂给予至正常小鼠或因遗传突变而易患糖尿病的小鼠时，观察到葡萄糖耐量得以改良。在所述经治疗动物中也观察到血浆高血糖素样肽-1和血浆胰岛素浓度的短暂升高(Chu，Z.L.等人，“A role for β-cell-expressed GPR119 in glycemic control byenhancing glucose-dependent insulin release”，Endocrinology，doi：10.1210/en.2006-1608(2007))。除对血浆葡萄糖水平的作用外，也已证实GPR119活化剂可在长期给予后在大鼠中导致急性食物摄入的减少并降低体重(Overton，H.A.等人，“Deorphanization of a G protein-coupled receptor foroleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagicagents”，Cell Metabolism，3：167-175(2006)；和国际专利申请WO 05/007647和WO 05/007658)。
因此，活化GPR119的化合物可证实治疗炎性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病、癌症性疾病和/或心血管疾病的广泛用途。PCT公开WO 2008/137435 A1、WO 2008/137436 A1、WO 2009/012277 A1、WO2009/012275 A1(以引用方式并入本申请中并属于本申请人)和WO2010/009183 A1披露活化GPR119的化合物。这些参考文献也披露制备这些化合物的各种方法。
发明内容
根据本发明，提供具有式I的一般结构的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐：
其中A、D、D1、E、J、L、n、Q、R2和R4如下文所定义。
本发明化合物可调节G蛋白偶联受体的活性。本发明化合物优选调节GPR119G蛋白偶联受体(“GPR119”)的活性。因此，本发明化合物可用于治疗与GPR119相关的多种疾病或障碍，例如糖尿病和相关病症、与糖尿病相关的微脉管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其各种组成病症、肥胖症及其它疾病。与GPR119G蛋白偶联受体调节相关且可根据本发明来预防、调节或治疗的疾病或障碍的实例包括但不限于，糖尿病(diabetes)、高血糖症(hyperglycemia)、葡萄糖耐量受损(impairedglucose tolerance)、胰岛素抵抗(insulin resistance)、高胰岛素血症(hyperinsulinemia)、视网膜病变(retinopathy)、神经病(neuropathy)、肾病(nephropathy)、伤口愈合延迟(delayed wound healing)、动脉粥样硬化及其后遗症(atherosclerosis and its sequelae)、心脏功能异常(abnormal heart function)、心肌缺血(myocardial ischemia)、中风(stroke)、代谢综合征(MetabolicSyndrome)、高血压(hypertension)、肥胖症(obesity)、血脂异常(dyslipidemia)、高脂血症(hyperlipidemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、低HDL(low HDL)、高HDL(high LDL)、非心肌性缺血(non-cardiac ischemia)、血管再狭窄(vascular restenosis)、胰腺炎(pancreatitis)、神经变性疾病(neurodegenerative disease)、脂代谢紊乱(lipiddisorders)、认知缺损和痴呆(cognitive impairment and dementia)、骨病(bonedisease)、HIV蛋白酶相关的脂营养不良(HIV protease associated lipodystrophy)和青光眼(glaucoma)。
此外，本发明涉及配制产物，其中所选制剂是通过使用式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、Va和实施例的化合物作为唯一活性成分或通过组合以下物质来制备：(a)式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、Va和实施例的化合物(使用本申请所列的任何化合物实施方案)和(b)另外的活性成分，例如二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如选自沙格列汀(saxagliptin)、西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)和阿格列汀(alogliptin))。
此外，本发明涉及配制产物，其中所选制剂是通过使用式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、Va和实施例的化合物作为唯一活性成分或通过组合以下物质来制备：(a)式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、Va和实施例的化合物(使用本申请所列的任何化合物实施方案)和(b)二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂，其中所述DPP4抑制剂是沙格列汀。
因此，在另一实施方案中，本发明提供式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、Va和实施例的化合物、含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物的方法。具体而言，本发明提供药物组合物，其仅包含治疗有效量的式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、Va和实施例的化合物，或者组合有药用载体。
此外，在另一实施方案中，本发明提供预防、调节或治疗与GPR119G蛋白偶联受体的活性相关的疾病或障碍(例如上文和下文中所定义的)的进展或发作的方法，其中将治疗有效量的式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、Va和实施例的化合物给药于需要治疗的哺乳动物(即人类)患者。
本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物组合使用，或与一种或多种其它药剂组合使用。
此外，本发明提供预防、调节或治疗如上文和下文所定义的疾病的方法，其中将式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、Va和实施例的化合物与另一式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、Va和实施例的化合物和/或至少一种其它类型的治疗药剂的治疗有效量的组合给药于需要治疗的哺乳动物(即人类)患者。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐：
其中：
Q是
A是
D是CH、O、N或S；
D1是CH或N；条件为D和D1二者不同时为N；
E是C或N；
G是CR5或N；
J是CR2或N；
W是-S(＝O)2-R1、-S(＝O)2-NR1aR1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)-O-R1、-C(＝O)-NR1aR1、-NR1a-S(＝O)2-R1、卤素或4至10元杂芳基，所述4至10元杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子且可任选经一个或多个R20取代；
m为0、1或2；
n为0至3；
o为0至4；
p为0、1或2；条件为当m为0、G是N且A是时，p不为0；
L是键、-CR1aR1a-、-NR1a-、-O-、-NR1aCR1aR1a-、-O-CR1aR1a-或-O-CR1aR1aCR1aR1aCR1aR1aNR1a-；条件为当A是时，L是-O-或-O-CR1aR1a-；
R1a在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；所有这些基团可任选经一个或多个R20取代；
R2在每次出现时独立为H、卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、-CONR18R19或-NR18R19；其中任意烷基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
R4是(C1-C6)-烷基；其可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；或
R4是(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C3-C12)-环烷基、-CO(C6-C10)芳基、-CO-杂芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CO2(C3-C12)-环烷基、-CO2(C6-C10)芳基、-SO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C6-C10)芳基、-SO2-杂芳基、-CONR18R19、(C6-C10)芳基、杂芳基或杂环基，其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；
R5在每次出现时独立为H、卤素、-OH或(C1-C6)-烷基；
或两个R5与它们二者所连接的一个或多个原子一起形成3至8元环，其可任选含有1至4个选自N、O和S的杂原子且可任选经一个或多个R20取代；
或两个R5可与它们所连接的原子一起形成(C1-C6)-烷基桥接基团，其可任选含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R18和R19在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个R20取代；
或R18和R19与它们二者所连接的氮一起形成3至8元环，其可任选含有1至4个选自N、O和S的杂原子且任选经一个或多个R20取代；
R20在每次出现时独立为卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28COR29、-NR28CONR28R29、-NR28(C＝N)NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(＝O)(OR28)2、-O-CR1aR1a-P(＝O)(OR28)2、-P(＝O)(OR28)2、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基、-SO3H、-SO2R28、-SO2NR28R29、-NR28-SO2-R29、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、氧代、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28CO2R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
R28和R29在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、-SO3H、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
或R28和R29与它们二者所连接的氮一起形成3至8元环，其可任选含有1至4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基。
在另一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物是式Ia或Ib的化合物：
在又一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物是式IIa或IIb的化合物：
在又一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物是式IIIa或IIIb的化合物：
在再一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物是式IVa或IVb的化合物：
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物是式Ia的化合物：
在另一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物是式IIa的化合物：
在又一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物是式IIIa的化合物：
在再一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物是式IVa的化合物：
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中所述化合物是式Va的化合物：
在另一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中D是S或O。
在另一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中D是S。
在又一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中L是-O-或-O-CR1aR1a-。
在再一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是
D是CH、O或S；
E是C或N；
G是CR5或N；
J是CR2或N；
W是-S(＝O)2-R1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)-O-R1、-C(＝O)-NR1aR1、-NR1a-S(＝O)2-R1或4至10元杂芳基，所述4至10元杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子且可任选经一个或多个R20取代；
m为0、1或2；
n为0至2；
p为0、1或2；
L是键、-CR1aR1a-、-NR1a-、-O-、-NR1aCR1aR1a-或-O-CR1aR1a-；条件为
当A是时，L是-O-或-O-CR1aR1a-；
R1a在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C12)-环烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；所有这些基团可任选经一个或多个R20取代；
R2在每次出现时独立为H、卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、-CONR18R19或-NR18R19；其中任意烷基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
R4是(C1-C6)-烷基；其可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；或
R4是(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C3-C12)-环烷基、-CO(C6-C10)芳基、-CO-杂芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CO2(C3-C12)-环烷基、-CO2(C6-C10)芳基、-SO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C6-C10)芳基、-SO2-杂芳基、(C6-C10)芳基、杂芳基或杂环基，其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；
R18和R19在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个R20取代；
或R18和R19与它们二者所连接的氮一起形成3至8元环，其可任选含有1至4个选自N、O和S的杂原子且任选经一个或多个R20取代；
R20在每次出现时独立为卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-NR28COR29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(＝O)(OR28)2、-O-CR1aR1a-P(＝O)(OR28)2、-P(＝O)(OR28)2、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基、-SO3H、-SO2R28、-SO2NR28R29、-NR28-SO2-R29、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
R28和R29在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
或R28和R29与它们二者所连接的氮一起形成3至8元环，其可任选含有1至4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是
D是O或S；
E是C；
G是CH或N；
J是CR2或N；
W是-S(＝O)2-R1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)-O-R1、-C(＝O)-NR1aR1或4至10元杂芳基，所述4至10元杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子且可任选经一个或多个R20取代；
m为0、1或2；
n为0至2；
p为0、1或2；
L是键、-CR1aR1a-、-NR1a-、-O-、-NR1aCR1aR1a-或-O-CR1aR1a-；条件为当A是时，L是-O-或-O-CR1aR1a-；
R1a在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C12)-环烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；所有这些基团可任选经一个或多个R20取代；
R2在每次出现时独立为H、卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、-CONR18R19或-NR18R19；其中任意烷基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
R4是(C1-C6)-烷基；其可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；或
R4是(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C3-C12)-环烷基、-CO(C6-C10)芳基、-CO-杂芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CO2(C3-C12)-环烷基、-CO2(C6-C10)芳基、-SO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C6-C10)芳基、-SO2-杂芳基、(C6-C10)芳基、杂芳基或杂环基，其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；
R18和R19在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个R20取代；
或R18和R19与它们二者所连接的氮一起形成3至8元环，其可任选含有1至4个选自N、O和S的杂原子且任选经一个或多个R20取代；
R20在每次出现时独立为卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、-O-P(＝O)(OR28)2、-O-CR1aR1a-P(＝O)(OR28)2、-P(＝O)(OR28)2、(C6-C10)芳基氧基、-SO3H、-SO2R28、-SO2NR28R29、-NR28-SO2-R29、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、SO3H、-SO2R28、-SO2NR28R29、-NR28-SO2-R29、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
R28和R29在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
或R28和R29与它们二者所连接的氮一起形成3至8元环，其可任选含有1至4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基。
在另一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是
D是O或S；
E是C；
G是CH或N；
J是CH；
W是-S(＝O)2-R1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)-O-R1、-C(＝O)-NR1aR1或4至10元杂芳基，所述4至10元杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子且可任选经一个或多个R20取代；
m为0、1或2；
n为0至2；
p为0、1或2；
L是-CR1aR1a-、-NR1a-、-O-、-NR1aCR1aR1a-或-O-CR1aR1a-；条件为当A是时，L是-O-或-O-CR1aR1a-；
R1a在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C12)-环烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；所有这些基团可任选经一个或多个R20取代；
R2在每次出现时独立为H、卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、-CONR18R19或-NR18R19；其中任意烷基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
R4是(C1-C6)-烷基；其可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；或
R4是(C2-C6)-烯基、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C3-C12)-环烷基、-CO(C6-C10)芳基、-CO-杂芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C6-C10)芳基、-SO2-杂芳基、(C6-C10)芳基、杂芳基或杂环基，其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；
R18和R19在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个R20取代；
或R18和R19与它们二者所连接的氮一起形成3至8元环，其可任选含有1至4个选自N、O和S的杂原子且任选经一个或多个R20取代；
R20在每次出现时独立为卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(＝O)(OR28)2、-O-CR1aR1a-P(＝O)(OR28)2、-P(＝O)(OR28)2、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基、-SO3H、-SO2R28、-SO2NR28R29、-NR28-SO2-R29、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、SO3H、-SO2R28、-SO2NR28R29、-NR28-SO2-R29、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
R28和R29在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
或R28和R29与它们二者所连接的氮一起形成3至8元环，其可任选含有1至4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基。
在另一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是
D是O或S；
E是C；
G是CH或N；
J是CH；
W是-S(＝O)2-R1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)-O-R1或-C(＝O)-NR1aR1；
m为0、1或2；
n为0至2；
p为0、1或2；
L是-CR1aR1a-、-NR1a-、-O-、-NR1aCR1aR1a-或-O-CR1aR1a-；条件为当A是时，L是-O-或-O-CR1aR1a-；
R1a在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C12)-环烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；所有这些基团可任选经一个或多个R20取代；
R2在每次出现时独立为H、卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、-CONR18R19或-NR18R19；其中任意烷基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
R4是(C1-C6)-烷基；其可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；或
R4是(C2-C6)-烯基、-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C3-C12)-环烷基、-CO(C6-C10)芳基、-CO-杂芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C6-C10)芳基、-SO2-杂芳基、(C6-C10)芳基、杂芳基或杂环基，其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；
R18和R19在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个R20取代；
或R18和R19与它们二者所连接的氮一起形成3至8元环，其可任选含有1至4个选自N、O和S的杂原子且任选经一个或多个R20取代；
R20在每次出现时独立为卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基、-SO3H、-SO2R28、-SO2NR28R29、-NR28-SO2-R29、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
R28和R29在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C 1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
或R28和R29与它们二者所连接的氮一起形成3至8元环，其可任选含有1至4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C 1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基。
在另一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是
D是O或S；
E是C；
G是CH或N；
J是CH；
W是-S(＝O)2-R1、-C(＝O)-R1或-C(＝O)-O-R1；
m为0或1；
n为0至2；
p是0或1；
L是-CR1aR1a-、-O-、-NR1aCR1aR1a-或-O-CR1aR1a-；条件为当A是时，L是-O-或-O-CR1aR1a-；
R1a在每次出现时独立为氢或(C1-C6)烷基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C12)-环烷基、(C6-C10)芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基；所有这些基团可任选经一个或多个R20取代；
R2在每次出现时独立为H、卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、-CONR18R19或-NR18R19；其中任意烷基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
R4是(C1-C6)-烷基；其可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；或
R4是-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C3-C12)-环烷基、-CO(C6-C10)芳基、-CO-杂芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C6-C10)芳基、-SO2-杂芳基、(C6-C10)芳基、杂芳基或杂环基，其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；
R18和R19在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个R20取代；
或R18和R19与它们二者所连接的氮一起形成3至8元环，其可任选含有1至4个选自N、O和S的杂原子且任选经一个或多个R20取代；
R20在每次出现时独立为卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基、-SO3H、-SO2R28、-SO2NR28R29、-NR28-SO2-R29、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
R28和R29在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
或R28和R29与它们二者所连接的氮一起形成3至8元环，其可任选含有1至4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是
D是O或S；
E是C；
G是CH或N；
J是CH；
W是-S(＝O)2-R1或-C(＝O)-R1；
m为0或1；
n为0至2；
p是0或1；
L是-CR1aR1a-、-O-或-O-CR1aR1a-；条件为当A是时，L是-O-或-O-CR1aR1a-；
R1a在每次出现时独立为氢或(C1-C6)烷基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-C10)芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基；所有这些基团可任选经一个或多个R20取代；
R2在每次出现时独立为H、卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、-CONR18R19或-NR18R19；其中任意烷基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C 1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；
R4是(C1-C6)-烷基；其可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；或
R4是-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C3-C12)-环烷基、-CO(C6-C10)芳基、-CO-杂芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C6-C10)芳基、-SO2-杂芳基、(C6-C10)芳基、杂芳基或杂环基，其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；
R18和R19在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个R20取代；
R20在每次出现时独立为卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基、-SO3H、-SO2R28、-SO2NR28R29、-NR28-SO2-R29、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且
R28和R29在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基。
在另一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是
D是O或S；
G是CH或N；
W是-S(＝O)2-R1或-C(＝O)-R1；
m为0或1；
p是0或1；
L是-CR1aR1a-、-O-、-NR1a-或-O-CR1aR1a-；条件为当A是时，L是-O-或-O-CR1aR1a-；
R1a在每次出现时独立为氢或(C1-C6)烷基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C6-C10)芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基；所有这些基团可任选经一个或多个R20取代；
R4是(C1-C6)-烷基；其可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；或
R4是-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C3-C12)-环烷基、-CO(C6-C10)芳基、-CO-杂芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、杂芳基或杂环基，其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR18R19、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；
R18和R19在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个R20取代；
R20在每次出现时独立为卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(＝O)(OR28)2、-O-CR1aR1a-P(＝O)(OR28)2、-P(＝O)(OR28)2、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基、-SO3H、-SO2R28、-SO2NR28R29、-NR28-SO2-R29、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且
R28和R29在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基。
在另一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是
D是O或S；
G是CH或N；
W是-S(＝O)2-R1或-C(＝O)-R1；
m为0或1；
p是0或1；
L是-O-、-NR1a-或-O-CR1aR1a-；条件为当A是时，L是-O-或-O-CR1aR1a-；
R1a在每次出现时独立为氢或(C1-C6)烷基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基；所有这些基团可任选经一个或多个R20取代；
R4是(C1-C6)-烷基；其可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；或
R4是-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C3-C12)-环烷基、-CO(C6-C10)芳基、-CO-杂芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、杂芳基或杂环基，其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；
R18和R19在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个R20取代；
R20在每次出现时独立为卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、-O-P(＝O)(OR28)2、-O-CR1aR1a-P(＝O)(OR28)2、-P(＝O)(OR28)2、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基、-SO3H、-SO2R28、-SO2NR28R29、-NR28-SO2-R29、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且
R28和R29在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是
D是S；
G是CH或N；
W是-S(＝O)2-R1或-C(＝O)-R1；
m为0或1；
p是0或1；
L是-O-或-O-CR1aR1a-；
R1a在每次出现时独立为氢或(C1-C6)烷基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基；所有这些基团可任选经一个或多个R20取代；
R4是(C1-C6)-烷基；其可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；或
R4是-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C3-C12)-环烷基、-CO(C6-C10)芳基、-CO-杂芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、杂芳基或杂环基，其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；
R18和R19在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个R20取代；
R20在每次出现时独立为卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基、-SO3H、-SO2R28、-SO2NR28R29、-NR28-SO2-R29、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C 1-C6)-烷基、-CO2(C 1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且
R28和R29在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基。
在另一实施方案中，本发明提供化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是
D是S；
G是CH或N；
W是-S(＝O)2-R1；
m为1；
p为1；
L是-O-；
R1是(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基；所有这些基团可任选经一个或多个R20取代；
R4是(C1-C6)-烷基；其可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR18R19、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；或
R4是-CO(C1-C6)-烷基、-CO(C3-C12)-环烷基、-CO(C6-C10)芳基、-CO-杂芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C3-C12)-环烷基、-SO2(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、杂芳基或杂环基，其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR18R19、-NR18R19、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基、杂环基、经二氧代取代的杂芳基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且其中任意杂芳基和杂环基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；
R18和R19在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基，其中所述烷基可任选经一个或多个R20取代；
R20在每次出现时独立为卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、-(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-O(C＝O)NR28R29、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基CONR28R29、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基、-SO3H、-SO2R28、-SO2NR28R29、-NR28-SO2-R29、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；其中任意烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷基氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C1-C6)-烷基、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-NR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基COOH、-(C1-C6)-烷基OH、-(C1-C6)-烷基(NH2)COOH、-(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基氧基；且
R28和R29在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基。
术语“式I”、“式Ia”、“式Ib”、“式IIa”、“式IIb”、“式IIIa”、“式IIIb”、“式Iva”、“式Va”及其所有实施方案应包括其对映异构体、非对映异构体、前药、溶剂化物和盐(具体而言其对映异构体、非对映异构体和药用盐)。
在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，或其对映异构体、非对映异构体或其药用盐，其中所述化合物选自实施例，优选实施例1、3、4、5、7、18、19、32、44、49、107、109、114、115、116、118、126、127、129、131、141、147、168、177、216、221、231、241、246、294和296，更优选实施例3、4、5、7、19、32、44、49、114、118、131、141、168、177、216、221、231、241和246中的一个。
在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其中所选组合物包括式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa或Va的化合物，优选选自实施例，更优选实施例1、3、4、5、7、18、19、32、44、49、107、109、114、115、116、118、126、127、129、131、141、147、168、177、216、221、231、241、246、294和296，更优选实施例3、4、5、7、19、32、44、49、114、118、131、141、168、177、216、221、231、241和246中的一个的化合物(使用上文所列的任何化合物实施方案)和药用载体。
在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其中所选组合物包括式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa或Va的化合物，优选选自实施例，更优选实施例1、3、4、5、7、18、19、32、44、49、107、109、114、115、116、118、126、127、129、131、141、147、168、177、216、221、231、241、246、294和296，更优选实施例3、4、5、7、19、32、44、49、114、118、131、141、168、177、216、221、231、241和246中的一个的化合物(使用上文所列的任何化合物实施方案)、药用载体和一种或多种其它治疗活性剂。
对于本申请中所述实施方案中的每一个而言，可选择每一实施方案中所用术语的其它且更特定值。在这些实施方案中的任一个中，这些值可个别使用或以任一组合使用。应注意，如本领域技术人员所了解，对于任何出现的“＝O”，可对该位点处的键结构进行适当调整来使用“＝O”。
在一个实施方案中，本发明涉及调节GPR119G蛋白偶联受体的活性的方法，其包括向有此需要的哺乳动物患者(例如人类患者)给药治疗有效量的式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa或Va的化合物，优选选自实施例，更优选实施例1、3、4、5、7、18、19、32、44、49、107、109、114、115、116、118、126、127、129、131、141、147、168、177、216、221、231、241、246、294和296，更优选实施例3、4、5、7、19、32、44、49、114、118、131、141、168、177、216、221、231、241和246中的一个的化合物，其单独给药或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种另一类治疗剂组合给药。
在一个实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗与GPR119G蛋白偶联受体的活性相关的疾病或障碍进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)给药治疗有效量的式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa或Va的化合物，优选选自实施例，更优选实施例1、3、4、5、7、18、19、32、44、49、107、109、114、115、116、118、126、127、129、131、141、147、168、177、216、221、231、241、246、294和296，更优选实施例3、4、5、7、19、32、44、49、114、118、131、141、168、177、216、221、231、241和246中的一个的化合物，其单独给药或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种另一类治疗剂组合给药。
与GPR119G蛋白偶联受体活性相关且可根据本发明来预防、调节或治疗的疾病或障碍的实例包括(但不限于)糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病、肾病、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心脏功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心肌性缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂代谢紊乱、认知缺损和痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关脂营养不良和青光眼。
在另一实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂异常、高血压和认知缺损的进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)给药治疗有效量的式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa或Va的化合物，优选选自实施例，更优选实施例1、3、4、5、7、18、19、32、44、49、107、109、114、115、116、118、126、127、129、131、141、147、168、177、216、221、231、241、246、294和296，更优选实施例3、4、5、7、19、32、44、49、114、118、131、141、168、177、216、221、231、241和246中的一个的化合物，其单独给药或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种另一类治疗剂组合给药。
在另一实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗糖尿病进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)给药治疗有效量的式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa或Va的化合物，优选选自实施例，更优选实施例1、3、4、5、7、18、19、32、44、49、107、109、114、115、116、118、126、127、129、131、141、147、168、177、216、221、231、241、246、294和296，更优选实施例3、4、5、7、19、32、44、49、114、118、131、141、168、177、216、221、231、241和246中的一个的化合物，其单独给药或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种另一类治疗剂组合给药。
在又一实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗高血糖症进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)给药治疗有效量的式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa或Va的化合物，优选选自实施例，更优选实施例1、3、4、5、7、18、19、32、44、49、107、109、114、115、116、118、126、127、129、131、141、147、168、177、216、221、231、241、246、294和296，更优选实施例3、4、5、7、19、32、44、49、114、118、131、141、168、177、216、221、231、241和246中的一个的化合物，其单独给药或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种另一类治疗剂组合给药。
在再一实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗肥胖症进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)给药治疗有效量的式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa或Va的化合物，优选选自实施例，更优选实施例1、3、4、5、7、18、19、32、44、49、107、109、114、115、116、118、126、127、129、131、141、147、168、177、216、221、231、241、246、294和296，更优选实施例3、4、5、7、19、32、44、49、114、118、131、141、168、177、216、221、231、241和246中的一个的化合物，其单独给药或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种另一类治疗剂组合给药。
在一个实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗血脂异常进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)给药治疗有效量的式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa或Va的化合物，优选选自实施例，更优选实施例11、3、4、5、7、18、19、32、44、49、107、109、114、115、116、118、126、127、129、131、141、147、168、177、216、221、231、241、246、294和296，更优选实施例3、4、5、7、19、32、44、49、114、118、131、141、168、177、216、221、231、241和246中的一个的化合物，其单独给药或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种另一类治疗剂组合给药。
在另一实施方案中，本发明涉及预防、调节或治疗高血压进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)给药治疗有效量的式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa或Va的化合物，优选选自实施例，更优选实施例1、3、4、5、7、18、19、32、44、49、107、109、114、115、116、118、126、127、129、131、141、147、168、177、216、221、231、241、246、294和296，更优选实施例3、4、5、7、19、32、44、49、114、118、131、141、168、177、216、221、231、241和246中的一个的化合物，其单独给药或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种另一类治疗剂组合给药。
在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其中所选组合物通过组合以下物质制备：(a)式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa或Va的化合物，优选选自实施例，更优选实施例1、3、4、5、7、18、19、32、44、49、107、109、114、115、116、118、126、127、129、131、141、147、168、177、216、221、231、241、246、294和296，更优选实施例3、4、5、7、19、32、44、49、114、118、131、141、168、177、216、221、231、241和246中的一个的化合物(使用上文所列的任何化合物实施方案)和(b)二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如，选自沙格列汀、西格列汀、维格列汀和阿格列汀)。
在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其中所选组合物通过组合以下物质制备：(a)式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa或Va的化合物，优选选自实施例，更优选实施例1、3、4、5、7、18、19、32、44、49、107、109、114、115、116、118、126、127、129、131、141、147、168、177、216、221、231、241、246、294和296，更优选实施例3、4、5、7、19、32、44、49、114、118、131、141、168、177、216、221、231、241和246中的一个的化合物(使用上文所列的任何化合物实施方案)和(b)二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂，其中所述DPP4抑制剂是沙格列汀。
本发明可体现为其它特定形式而不偏离其精神或基本特质。本发明也涵盖本申请所述本发明的可选择方面的所有组合。应理解的是，本发明任意和所有实施方案可结合任意其它实施方案来阐述本发明的其它实施方案。此外，实施方案的任意要素可与任意实施方案的任意和所有其它要素组合来阐述其它实施方案。
定义
本申请所述化合物可具有不对称中心。可按光学活性或外消旋形式来分离含有不对称取代原子的本发明化合物。本领域已熟知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过自光学活性起始材料合成来制备。本申请所述化合物中也可存在烯烃的多种几何异构体、C＝N双键等，且所有所述稳定异构体皆涵盖于本发明中。本发明化合物的顺式和反式几何异构体在本发明中有所阐述且可分离成异构体混合物或分开的异构体形式。除非明确指出具体立体化学或异构体形式，否则意欲涵盖结构的所有手性、非对映异构、外消旋形式和所有几何异构形式。
式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、Iva或Va化合物的一种对映异构体可显示优于其它异构体的活性。因此，所有立体化学皆应视为本发明的一部分。在需要时，外消旋材料的分离可通过高效液相层析(HPLC)使用手性柱或通过使用拆分剂(例如樟脑酰氯，如Young，S.D.等人，AntimicrobialAgents and Chemotherapy，2602-2605(1995)中所述)拆分来实现。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、Va化合物及其盐可按其互变异构形式存在的范围内，所有这样的互变异构形式皆作为本发明的一部分涵盖于本申请中。
本申请所用术语“取代的”意指所指定原子或环上的任意一个或多个氢被选自指定群的所选基团替代，条件是未超过指定原子或环原子的正常化合价且取代产生稳定化合物。当取代基是酮基(即＝O)时，原子上的2个氢被替代。
当任意变量(例如R5)在化合物的任意组成或结构式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其它每个情况下出现时的定义。因此，例如，若显示基团经(R5)n取代且n为0-3，则该基团可任选被至多三个R5基团取代且R5在每次出现时独立地选自R5的定义。同样，取代基和/或变量的组合仅在该组合可产生稳定化合物时才容许存在。
当连接取代基的键显示与连接环中两个原子的键交叉时，则该取代基可连接至该环的任意原子上。当列出取代基但未指明该取代基通过哪个原子连接至所示结构式的化合物的其余部分时，则该取代基可通过该取代基的任意原子连接。取代基和/或变量的组合仅在该组合可产生稳定化合物时才容许存在。
除非另外指明，否则术语“烷基”意欲包括支链和直链的饱和脂肪族烃基，在正链中含有1至20个碳、优选1至10个碳、更优选1至8个碳，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、其各种支链异构体等，以及所述基团可任选包含1至4个取代基，例如卤素(例如F、Br、Cl或I)或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或联芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫基、芳基烷硫基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇基团、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷硫基。
除非另外说明，否则本申请所用术语“烯基”自身或作为另一基团的一部分意指正链中具有2至20个碳、优选2至12个碳、更优选2至8个碳的直链或支链基团，其在正链中包含一至六个双键，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，其可任选被1至4个取代基取代，即以下取代基：卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基-氨基、硝基、氰基、硫醇基团、烷硫基和/或本申请所述的任意烷基取代基。
除非另外说明，否则本申请所用术语“炔基”自身或作为另一基团的一部分意指正链中具有2至20个碳、优选2至12个碳、更优选2至8个碳的直链或支链基团，其在正链中包括一个三键，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，且其可任选被1至4个取代基取代，即以下取代基：卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基、羟基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇基团和/或烷硫基和/或本申请所述的任意烷基取代基。
除非另外说明，否则本申请所用术语“环烷基”单独或作为另一基团的一部分包括含有1至10个环、优选1至3个环的饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)环烃基团，包括单环烷基、二环烷基(bicyclic alkyl)(或二环烷基(bicycloalkyl))和三环烷基，其总计含有3至20个成环碳、优选3至15个成环碳、更优选3至10个成环碳，且其可稠合至1或2个如针对芳基所述的芳香族环，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、
任意所述基团可任选被1至4个诸如以下的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇基团和/或烷硫基和/或任意用于烷基的取代基。
倘若上文所定义的烷基在两个不同碳原子处以单键连接其它基团，则将其称为“亚烷基”且可任选如上文针对“烷基”所定义加以取代。
倘若上文所定义的烯基和上文所定义的炔基分别在两个不同碳原子处具有连接用单键，则可分别将其称为“亚烯基”和“亚炔基”，且可任选如上文针对“烯基”和“炔基”所定义加以取代。
本申请所用“卤素”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘；且“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且经一个或多个卤素取代(例如-CvFw，其中v＝1至3且w＝1至(2v+1))的支链和直链的饱和脂肪族烃基(例如CF3)。
除非另外说明，否则本申请所用术语“芳基”单独或作为另一基团的一部分意指环部分含有6至10个碳的单环和二环芳香族基团(例如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)且可任选包含1至3个稠合至碳环或杂环(例如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环)的额外环，例如
且可任选被1、2或3个诸如以下的取代基通过可用碳原子取代：氢、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基(其中氨基包括1或2个取代基(其是烷基、芳基或定义中所提及的任意其它芳基化合物))、硫醇基团、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰氨基羰基和/或本申请所述的任意烷基取代基。
除非另外说明，否则本申请所用术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、“芳氧基”或“芳烷氧基”单独或作为另一基团的一部分包括与氧原子连接的任意上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另外说明，否则本申请所用术语“氨基”单独或作为另一基团的一部分意指可经一个或两个相同或不同取代基取代的氨基，所述取代基例如烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或硫代烷基。此外，氨基取代基可与其所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂基，其任选被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代。
除非另外说明，否则本申请所用术语“低级烷硫基”、“烷硫基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”单独或作为另一基团的一部分包括与硫原子连接的任意上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另外说明，否则本申请所用术语“低级烷基氨基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”或“芳基烷基氨基”单独或作为另一基团的一部分包括与氮原子连接的任意上述烷基、芳基或芳基烷基。
除非另外说明，否则术语“杂环基”或“杂环基团”欲意指稳定的饱和或部分不饱和的4至14元单环、二环或三环杂环，且其由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、NH、O和S的杂原子组成且包括其中任意上文所定义杂环与苯环稠合的任意二环基团。氮与硫杂原子可任选经氧化。杂环可在任意杂原子或碳原子处与其侧基结合，从而产生稳定结构。若所得化合物稳定，则本申请所述杂环可在碳或在氮原子上经取代。若特意说明，则可任选对杂环中的氮进行季铵化。优选的是，当杂环中的S和O原子总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。
杂环的实例包括但不限于，吡咯烷酮基、4-哌啶酮基、苯并二氢吡喃基、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、八氢异喹啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吗啉基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、吡喃基、二氢吡喃基、1，4-二噁烷基和1，3-二噁烷基。也包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。
除非另外指明，否则术语“杂芳基”欲意指稳定的5至7元单环或二环或7至10元二环杂环芳香族环，其由碳原子和1至4个独立选自N、O和S的杂原子组成且具有芳香族性质。
杂芳基的实例是1H-吲唑基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、吲哚基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并-[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基萘嵌间二氮苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑并三嗪基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹噁啉基、奎宁环基、咔啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基，和呫吨基。在本发明另一方面中，杂芳基的实例是吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并三嗪基、哒嗪基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和四唑基。
本申请所用术语“杂环基烷基(heterocyclylalkyl)”或“杂环基烷基(heterocycloalkyl)”单独或作为另一基团的一部分意指通过C原子或杂原子与烷基链连接的如上文所定义的杂环基。
本申请所用术语“杂芳基烷基”或“杂芳基烯基”单独或作为另一基团的一部分意指通过C原子或杂原子与上文所定义的烷基链、亚烷基或亚烯基连接的上文所定义的杂芳基。
本申请所用术语“氰基”是指-CN基团。
本申请所用术语“硝基”是指-NO2基团。
本申请所用术语“羟基”是指OH基团。
本申请所用词组“药用”是指那些化合物、材料、组合物，和/或剂型在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物组织接触而不产生过量毒性、刺激、过敏性反应或其它问题或并发症，且具有相称的合理效益/风险比。
本申请所用“药用盐”是指所披露化合物的衍生物，其中母体化合物通过形成其酸或碱盐而改性。药用盐的实例包括但不限于，碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐等。药用盐包括用(例如)无毒性无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，所述常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；和自有机酸制备的盐，例如乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、羟乙酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘甲酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、对氨基苯磺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙烷二磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐等。
本发明的药用盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。一般而言，可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使所述化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适宜碱或酸反应来制备所述盐；一般而言，优选诸如乙醚(ether)、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。适宜盐的列表可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing公司，Easton，PA，第1418页(1985)，其披露内容以引用方式并入本申请中。
可在体内转化以提供生物活性药(即式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、Iva或Va化合物)的任意化合物是在本发明范围和精神内的前药。
本申请所用术语“前药”包括通过以下方式形成的酯和碳酸酯：采用本领域技术人员已知的操作使式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、Iva或Va化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应以生成乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。
各种形式的前药为本领域所熟知且阐述于以以下献中：
a)Wermuth，C.G.等人，The Practice of Medicinal Chemistry，Chapter 31，Academic Press(1996)；
b)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，Elsevier(1985)；
c)Bundgaard，H.，第5章，“Design and Application of Prodrugs”，ATextbook of Drug Design and Development，第113-191页，P.Krosgaard-Larsen等人编辑，Harwood Academic Publishers(1991)；和
d)Testa，B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Wiley-VCH(2003)。
所述参考文献中尤其关于前药的内容以引用方式并入本申请中。
此外，在制备式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、Iva或Va化合物后，优选对其实施分离和纯化以获得式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、Iva或Va化合物的重量含量等于或大于99％的组合物(“基本上纯”的化合物)，然后如本申请所述来使用或配制该组合物。所述“基本上纯”的式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、Iva或Va化合物也作为本发明的一部分涵盖于本申请中。
本发明涵盖本发明化合物的所有立体异构体，其呈混合物形式或呈纯净形式或呈基本上纯的形式。本发明化合物可在包括任意R取代基在内的任意碳原子处具有不对称中心和/或表现出多态性。因此，式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、Iva或Va化合物可按对映异构体或非对映异构体或其混合物形式存在。制备方法可采用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始材料。在制备非对映异构体或对映异构体产物时，可通过诸如色谱法或分级结晶等常规方法来将其分离。
本发明也包括同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子由具有相同原子数但原子量或质量数与在自然界中通常发现的原子量或质量数不同的原子替代。适合掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢同位素(例如2H和3H)、碳同位素(例如11C、13C和14C)、氯同位素(例如36Cl)、氟同位素(例如18F)、碘同位素(例如123I和125I)、氮同位素(例如13N和15N)、氧同位素(例如15O、17O和18O)、磷同位素(例如32P)和硫同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明化合物(例如结合有放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究中。放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)因其易于结合且易于检测而尤其可用于此目的。用诸如氘(2H)等较重同位素取代可因较强代谢稳定性而提供某些治疗优点，例如体内半衰期延长或剂量要求降低，因此在某些环境下可较为有利。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可在正电子发射断层扫描(PET)研究中用于检测底物受体占据情况。
同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或可通过与本申请中所述方法类似的方法使用适当同位素标记试剂代替原本采用的未标记试剂来制备。
“稳定化合物”和“稳定结构”意欲表示化合物足够坚固从而能以可用纯度从反应混合物中分离且能配制为有效治疗剂。本发明意欲体现稳定化合物。
“治疗有效量”意欲包括单独的本发明化合物的量或所主张化合物的组合的量或本发明化合物与可有效调节GPR119或可有效治疗或预防各种障碍的其它活性成份的组合的量。
本申请所用“治疗”涵盖哺乳动物(尤其人类)中的疾病状态的治疗，且包括：(a)在哺乳动物中、具体而言在该哺乳动物易患有疾病状态但尚未被诊断出患有该疾病状态时预防该疾病状态发生；(b)调节疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)减缓疾病状态，即使疾病状态减退。
合成
本发明化合物可按有机合成领域技术人员熟知的多种方式来制备。可使用下述方法以及合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员所了解的所述方法的变化形式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下述的那些方法。将本申请引用的所有参考文献的全部内容以引用的方式并入本申请中。
新颖式I化合物可使用此部分中所述的反应和技术来制备。所述反应在适于所用试剂和材料且适于所实施转化的溶剂中进行。同样，在下述合成方法的阐述中，应理解的是，所选择欲采用的所有反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和处理操作)皆为该反应的标准条件，本领域技术人员应易于了解所述条件。有机合成领域技术人员应了解，分子各部分上所存在的官能团必须与欲采用的试剂和反应相容。给定类别中某些式I化合物与某些所述方法中需要的某些反应条件不相容。本领域技术人员可容易地了解对与反应条件相容的取代基的所述限制且必须使用替代方法。
以下是贯穿方案1至11使用的符号的定义：P*是适宜氮或氧保护基团，例示为苄基、叔丁氧基羰基-[BOC]、苄氧基羰基-[CBZ]或叔丁基；X是离去基团，例示为卤素(Cl、Br、I)和OTf。
方案1
R1、R2、R4和R5具有与下面在权利要求部分中所述相同的定义。
方案1阐述制备式I-a、I-b、I-c和I-d化合物、所有式Ia化合物的方法。取代的2-卤代苯并噻唑II可购得，通过文献中已知方法或通过本领域技术人员已知的其它方法制备。可在不同温度(RT至120℃，取决于基质)下在诸如DMF等极性溶剂中在过量碱(例如Cs2CO3、K2CO3、NaH等)存在下容易地实现III与II的偶合。例示性氮保护基团和保护氮的方法类似于保护胺的那些，例如阐述于Greene，T.W.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons公司，New York(1991)中的那些。优选氮保护基团是苄氧基羰基(CBZ)和叔丁氧基羰基(BOC)。在某些条件下(例如，当P*＝BOC时，可使用在二噁烷-MeOH中的TFA或HCl；当P*＝Bn时，可使用氯甲酸氯乙酯；当P*＝CBZ时，可使用NaOH水溶液/热，等等)使IV去保护，从而可释放仲胺V，可使用方案2中概述的不同条件进一步将其转化为VI。可经由Suzuki偶合规程使氮上具有适当保护基团的硼酸或硼酸酯VII(可商购或可制备)与中间体VI偶合。关于钯催化的交叉偶合反应的综述和前沿参考文献，参见：(a)Miyaura，N.等人，Chem.Rev.，2457(1995)；(b)Yin，L.等人，Chem.Rev.，107(1)：133-173(2007)。一种该操作需要在催化性Pd(0)物质(例如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3)和适宜配体(例如PPh3、AsPh3等)，或其它该Pd(0)催化剂，和碱(例如Na2CO3、K2CO3、Ba(OH)2或Et3N)存在下在适宜溶剂(例如DMF、甲苯、THF、DME、1，4-二噁烷或诸如此类)中用官能化乙烯基硼酸处理芳基溴化物或碘化物VI，从而获得I-a。可通过本领域技术人员熟知的适当方法去除化合物I-a的保护基团以得到仲胺I-b。在诸如Et3N等碱存在下使I-b与磺酰氯R1SO2Cl(可商购或可通过本领域技术人员已知的方法制备)反应，从而获得磺酰胺I-c。可通过在H2气氛下用适当催化剂(例如Pd/C)通过有机合成领域技术人员常用的多种条件还原I-c来产生化合物I-d。
方案2
方案2阐述制备方案1中所用Suzuki偶合反应的中间体VIa-VId的方法。例如，V可与R3-C(O)-Cl或R3CO2H(可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备)反应形成酰胺VIa。V可与氯甲酸酯R3OC(O)-Cl(可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备)反应形成氨基甲酸酯VIb。V也可在诸如Et3N等碱存在下与磺酰氯R3SO2Cl(可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备)反应以获得磺酰胺VIc。此外，可经由置换或经由文献中所报告的金属催化的N-芳基化反应或本领域技术人员已知的其它方法使V与5或6元环杂芳基卤反应以获得VId。
方案3
方案3阐述制备方案1中所用Suzuki偶合反应的中间体VIe-VIj的方法。例如，可经由三步反应顺序将V转化为VId，该三步反应顺序包括本领域技术人员已知的酰胺偶合和胺保护基团的去保护。于高温(例如回流温度)下在适当溶剂(例如二甲苯)中用Lawesson试剂或其它硫基转移剂(thiotransfer)和/脱水剂处理，可获得期望噻唑VIe。在另一途径中，V可在适宜溶剂(例如Na2CO3水溶液和二氯甲烷)中与溴化氰反应形成VIf，其可通过于高温(例如60℃)下在适当溶剂(例如乙醇)中用羟胺处理而转化为VIg。可使用文献(这些转变的参考文献包括Tetrahedron Lett.，47：3629(2006)和J.Med.Chem.，47：5821(2004)，但不排除本领域技术人员已知的其它参考文献)中已知的任一规程使中间体VIg与R3-AE(其中AE代表选自-CO2H、-CO2R’等的官能团)反应，从而获得VIh。可在特定温度(例如回流温度)下在路易斯酸(Lewisacid)(例如ZnCl2)存在下使中间体VIf与R3(NH2)C＝NOH(可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备)反应，从而获得VIi。也可在高温(例如回流温度)下使中间体V与NaN3反应形成四唑，其可经由与R3-X(X是离去基团，例如Cl、Br、I等)的标准烷基化反应进一步转化为VIj。
方案4
方案4阐述制备化合物I-e、I-f和I-g(式Ia的亚群)的方法。在Pd(0)催化剂(例如Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2)和适宜配体(例如BINAP或PPh3)和碱(例如t-BuONa或Cs2CO3)存在下在适宜溶剂(例如DMF、甲苯、THF、DME或诸如此类)中用单保护的哌嗪衍生物VII(其可商购或可通过本领域已知的许多方法制备)处理芳基卤衍生物VI，从而获得I-e。随后可使中间体I-e去保护以形成I-f，其可通过遵循方案1中所述操作进一步转化为I-g。
方案5
方案5阐述制备I-h(式Ia的亚群)的方法。取代的氨基吡啶VIII(可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备)可通过于高温在极性溶剂(例如DMF或NMP)中用乙基黄原酸钾进行处理来环化。所得中间体可通过用氯化试剂(例如磺酰氯或亚硫酰氯)处理而转化为IIaa。可通过遵循方案1至3中所述操作容易地自IIaa转变为I-h。
方案6
方案6阐述制备用于方案1和方案4中的中间体VI的替代方法。在L上具有适当保护基团的取代的哌啶X(可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备)可经由方案2至3中所绘示的反应或反应顺序转化为XI。于标准条件(碱，例如Cs2CO3、K2CO3或NaH，在高温，例如100℃)下II与XI偶合可获得VI。当化合物IIaa用作起始材料时也可施用相同反应顺序以得到类似化合物。
方案7
方案7阐述制备I-j和I-k(式Ia的亚群)的方法。这里所绘示的反应顺序类似于方案1中所述的那些，只是方案1的步骤1中的起始材料III经中间体XII(可商购或可通过文献中已知的方法或通过本领域技术人员已知的其它方法制备)替换。
方案8
方案8阐述制备I-l(式Ia的亚群)的方法。这里所绘示的反应顺序类似于方案4中所述的那些，只是方案4的步骤1中的起始材料VI经中间体XV(关于制备，参见方案7)替代。
方案9
方案9阐述制备I-m和I-n(式Ia的亚群)的方法。这里所绘示的反应顺序类似于方案1中所述的那些，只是方案1的步骤1中的起始材料II经中间体IIbb(可商购或可通过文献中已知的方法或通过本领域技术人员已知的其它方法制备)替换。
方案10
方案10阐述制备I-o(式Ia的亚群)的方法。这里所绘示的反应顺序类似于方案4中所述的那些，只是方案4的步骤1中的起始材料VI经中间体XXII(关于制备，参见方案9)替代。
方案11
方案11阐述制备I-p、I-q和I-r(式Ia的亚群)的方法。中间体XXVII具有方案中所示具有二环核(其可为苯并噻唑或苯并噁唑)的通用结构。该中间体可为I-b(方案1)、I-f(方案4)、XVII(方案7)、XIX(方案8)、XXIV(方案9)、XXVI(方案10)，或方案5的仲胺中间体。XXVII可在诸如Et3N等碱存在下与羰基氯R1-C(O)-Cl(可商购或由本领域技术人员制备)反应形成酰胺I-p。或者，I-p可经由在酰胺偶合条件(例如EDCI/HOBt/DIPEA)下使XXVII与酸R1CO2H反应形成。XXVII可在诸如Et3N等碱存在下与氯甲酸酯R1O-C(O)-Cl(可商购或由本领域技术人员制备)反应形成氨基甲酸酯I-q。此外，XXVII可在诸如Et3N等碱存在下与异氰酸酯R1N＝C＝O(可商购或由本领域技术人员制备)反应形成脲I-r。
方案12
方案12阐述制备I-s(式Ia的亚群，其中连接体Y具体指含有碳的连接体，例如Y＝-CR7R8-)的方法。于高温(例如200℃)和酸性条件(例如PPA(多磷酸)或甲烷磺酸)下加热起始材料IIcc和III(可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备)，从而形成苯并噁唑和苯并噻唑中间体XXa(当保护基团P*是Boc时，分离XXa的相应仲胺)。关于该转变的参考文献，参见：(a)He，Y.等人，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，14(3)，695-699(2004)；(b)WO 2009010479。在使用上述方案中所绘示化学方法进行标准转变时，制备目标I-s。
方案13
方案13阐述制备I-t和I-u(式Ia的亚群)的方法。中间体VI(包括VIa-VIj)或XXII(包括XXIIa)具有方案中所示具有二环核(其可为苯并噻唑或苯并噁唑)的通用结构。可在标准命名反应(例如Suzuki-Miyaura反应、Stille偶合和Negish反应)和含Pd催化剂(例如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3等)下实施VI(或XXII)与芳基硼酸或硼酸芳基酯或芳基三烷基锡或芳基氯化锌或芳基氯化镁之间的交叉偶合反应。关于该转变的参考文献，参见：(a)Miyaura，N.等人，Chem.Rev.，2457(1995)；(b)Farina，V.等人，Org.Reactions，50，1-652(1997)；(c)Jana，R.等人，Chem.Rev.，1417(2011)。在标准纯化后，获得目标I-t。类似地，可使用中间体XV合成目标I-u。
方案14
方案14阐述制备I-v和I-w(式Ia的亚群)的方法。在Pd(0)催化剂(例如Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2)和适宜配体(例如BINAP或PPh3)和碱(例如t-BuONa或Cs2CO3)存在下在适宜溶剂(例如DMF、甲苯、THF、DME或诸如此类)中用单取代的哌啶(其可商购或可通过本领域已知的许多方法制备)处理芳基卤衍生物VI(或XXII或XV)，从而获得I-v或I-w。关于该转变的参考文献，参见：Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.，Org.Syn.78，(2002)。
实施例
提供以下实例来阐释本发明部分范围和具体实施方案，且其不意欲限制本发明范围。除非另外说明，否则缩写和化学符号具有其通常和常规的含义。除非另外说明，否则本申请所述化合物已使用本申请所披露方案及其它方法加以制备、分离和表征，或可使用相同方法来制备。
在适当的情况下，在干燥氮(或氩)气氛下实施反应。对于无水反应而言，采用EM的溶剂。对于其它反应而言，利用试剂级或HPLC级溶剂。除非另有说明，否则所有购得的试剂按接收样使用。
通常利用Bruker或JEOL 400MHz和500MHz仪器于指定溶剂中获得NMR(核磁共振)谱。所有化学位移以距离溶剂共振作为内标的四甲基硅烷的ppm报告。1H-NMR光谱数据通常如下报告：化学位移、多重态(s＝单峰、brs＝宽单峰、d＝二重峰、dd＝双二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、sep＝七重峰、m＝多重峰、app＝表观)、偶合常数(Hz)和积分。
本领域技术人员应了解本申请贯穿说明书采用的标准缩写。为便于参考，缩写包括(但不限于)：Ac2O＝乙酸酐；Aq＝水性；AcOH＝乙酸；BINAP＝外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘；Boc2O＝叔丁氧基羰基酐；BOC＝叔丁氧基羰基；CBZ＝苄氧基羰基；CH2Cl2(DCM)＝二氯甲烷；Cs2CO3＝碳酸铯；DAST＝二乙基氨基三氟化硫；DEA＝二乙胺；DEAD＝偶氮二甲酸二乙基酯；DIC＝N，N’-二异丙基碳化二亚胺；DIPEA＝二异丙基乙基胺；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶；DME＝二甲氧基乙烷；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；EtOAc＝乙酸乙酯；Et3N＝三乙胺；Et2O＝二乙醚；H2O2＝过氧化氢；HPLC或LC＝高效液相色谱；K2CO3＝碳酸钾；KH＝氢化钾；KOH＝氢氧化钾；LAH(或LiAlH4)＝氢化锂铝；mCPBA＝间-氯过氧苯甲酸；MeOH＝甲醇；MgSO4＝硫酸镁；MS或Mass Spec＝质谱；NaCl＝氯化钠；NaH＝氢化钠；NaHCO3＝碳酸氢钠；Na2SO4＝硫酸钠；Na2CO3＝碳酸钠；NaOH：氢氧化钠；NBS＝N-溴琥珀酰亚胺；NCS＝N-氯琥珀酰亚胺；Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；Pd(Ph3P)4＝四(三苯基膦)钯(0)；Pd(dppf)Cl2＝[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；Ph3PCl2＝三苯基膦二氯化物；P*＝保护基团；POCl3＝磷酰氯；P2O5＝五氧化二磷；PPA＝多磷酸；rt＝室温；RT＝保留时间；TBAF＝四丁基氟化铵；t-BuONa＝叔丁醇钠；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；TMS-Br＝溴三甲基硅烷；min＝分钟；h或hr＝小时；L或l.＝升；mL或ml＝毫升；μL或μl＝微升；g或gm＝克；mg＝毫克；mol＝摩尔；mmol＝毫摩尔；M(或N)＝摩尔；nM＝纳摩尔；[M+H]＝母体加上质子；且MS＝低分辨率质谱。
“α”、“β”、“R”和“S”是本领域技术人员熟悉的立体化学标识。
实施例1
2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑
化合物1A.4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
于0℃向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.02g，34.9mmol)在THF(67.1ml)中的溶液中添加NaH(0.915g，95％，36.2mmol)。在完成添加后，将反应混合物升温至室温，将其在室温搅拌30分钟。随后添加6-溴-2-氯苯并[d]噻唑(6.67g，26.8mmol)在THF(30mL)中的溶液并将所得混合物加热至50℃，将其在该温度搅拌过夜。在此时段结束时，在减压下去除溶剂以得到残余物。向残余物中添加CH3CN(167mL)，且将所得混合物搅拌20min。此后，添加H2O(233mL)，且将所得混合物在室温搅拌10min。通过过滤收集所得沉淀。将所得固体用冷CH3CN-H2O(3×20mL，1∶2，v/v)冲洗且随后在真空中干燥，得到白色固体状化合物1A(10.5g，25.3mmol，94％收率，HPLC纯度是100％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.77(d，J＝1.9Hz，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，5.35(ddd，J＝7.6，4.1，3.9Hz，1H)，3.68-3.82(m，2H)，3.31-3.43(m，2H)，2.01-2.15(m，2H)，1.88(dddd，J＝12.6，8.4，4.1，3.9Hz，2H)，1.48(s，9H)。
化合物1B.6-溴-2-(哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑
向4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(257mg，0.622mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加TFA(0.719mL，9.33mmol)。2h后，将反应混合物用DCM稀释并先后用1N NaOH和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且随后在减压下浓缩，从而获得浅黄色固体状化合物1B(190mg，0.607mmol，98％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.75(1H，d，J＝1.9Hz)，7.48-7.52(1H，m)，7.43-7.47(1H，m)，5.21-5.29(1H，m)，3.15(2H，dt，J＝12.9，4.7Hz)，2.80(2H，ddd，J＝12.7，9.5，3.2Hz)，2.10-2.22(2H，m)，1.71-1.84(2H，m)，1.47(1H，宽单峰)。
化合物1C.6-溴-2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑
向6-溴-2-(哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑(190mg，0.607mmol)和2-氯-5-丙基嘧啶(114mg，0.728mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加K2CO3(252mg，1.820mmol)。在添加完成后，将反应混合物加热至100℃，将其在该温度搅拌过夜。在此时段结束时，将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释且随后用EtOAc(3×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，且随后浓缩，从而得到粗产物。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至30％EtOAc)纯化粗产物，从而获得白色固体状化合物1C(131mg，0.302mmol，50％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.17(s，2H)，7.77(d，J＝1.9Hz，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，5.40-5.49(m，J＝7.9，7.9，4.0，3.9Hz，1H)，4.23(ddd，J＝13.4，6.8，4.0Hz，2H)，3.63-3.73(m，2H)，2.42(t，J＝7.6Hz，2H)，2.14-2.22(m，2H)，1.89-1.99(m，2H)，1.56-1.64(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
或者，也可如下文所述合成化合物1C。
步骤1：将哌啶-4-醇(5.549g，54.9mmol)、2-氯-5-丙基嘧啶(8.59g，54.9mmol)和K2CO3(22.75g，165mmol)在DMF(54.9mL)中的溶液加热至90℃，将其在该温度搅拌15hr。此后，将反应混合物冷却至室温。达到规定温度后，添加H2O(80mL)并用EtOAc(3×16mL)萃取所得混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤且随后浓缩，从而得到残余物。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至100％EtOAc)纯化残余物，从而得到白色固体状1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(11.9g，97％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.15(s，2H)，4.40(dt，J＝13.7，4.4Hz，2H)，3.95(td，J＝8.9，4.7Hz，1H)，3.27(ddd，J＝13.3，10.0，3.0Hz，2H)，2.40(t，J＝7.7Hz，2H)，1.87-2.05(m，2H)，1.44-1.65(m，5H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤2：于0℃向1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(160mg，0.724mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(36.2mg，0.905mmol)。在添加完成后，使反应混合物升温至室温且随后添加6-溴-2-氯苯并[d]噻唑(150mg，0.604mmol)。将所得混合物加热至90℃，将其在该温度搅拌过夜。在此时段结束时，将反应混合物冷却至室温，用水稀释且随后用EtOAc(3×5mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层。过滤所得混合物并在减压下浓缩，从而得到粗产物。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至50％EtOAc)纯化粗产物，从而获得化合物1C(194mg，0.448mmol，74.2％收率)。
化合物1D.4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向数次(190mg，0.438mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(163mg，0.526mmol)和K2CO3(182mg，1.315mmol)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的脱气溶液中添加Pd(Ph3P)4(25.3mg，0.022mmol)。在添加完成后，将反应混合物加热至100℃，将其在该温度搅拌过夜。在此时段结束时，将反应混合物冷却至室温，用水稀释且随后用CH2Cl2(3×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩，从而得到残余物。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至50％EtOAc)纯化残余物，从而获得白色固体状化合物1D(166mg，0.310mmol，71％收率)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.17(2H，s)，7.62-7.65(1H，m)，7.62(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，6.00-6.09(1H，m)，5.42-5.49(1H，m)，4.23(2H，ddd，J＝13.3，6.7，3.9Hz)，4.05-4.13(2H，m)，3.63-3.76(4H，m)，2.53-2.61(2H，m)，2.41(2H，t，J＝7.6Hz)，2.14-2.23(2H，m)，1.95(2H，dddd，J＝12.8，8.5，8.4，3.9Hz)，1.57-1.64(2H，m)，1.51(9H，s)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)。
化合物1E.2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑
向4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(166mg，0.310mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加TFA(0.358mL，4.65mmol)。在添加完成后，将反应混合物在室温搅拌3hr。此后，将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释并用NaOH水溶液(1N，5mL)和盐水(5mL)洗涤且随后干燥(Na2SO4)。过滤所得混合物并在减压下浓缩，从而得到浅黄色固体状化合物1E(124mg，0.285mmol，92％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.17(2H，s)，7.59-7.68(2H，m)，7.42(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，6.11-6.21(1H，m)，5.39-5.55(1H，m)，4.23(2H，ddd，J＝13.3，6.8，3.9Hz)，3.62-3.77(2H，m)，3.56(2H，q，J＝2.6Hz)，3.14(2H，t，J＝5.7Hz)，2.46-2.55(2H，m)，2.41(2H，t，J＝7.6Hz)，2.13-2.24(2H，m)，1.88-2.00(2H，m)，1.52-1.61(3H，m)，0.95(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例1
在冰浴中向2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(30mg，0.069mmol)和三乙胺(0.019mL，0.138mmol)在CH2Cl2(0.7mL)中的溶液中添加丙烷-1-磺酰氯(14.73mg，0.103mmol)。在添加完成后，将反应混合物于冰浴中搅拌15min。此后，使反应混合物升温至室温，将其在该温度搅拌3hr。在此时段结束时，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(1mL)淬灭且随后用CH2Cl2(3×2mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤且随后浓缩，从而得到残余物。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至70％EtOAc)纯化残余物，从而获得白色固体状实施例1(29mg，0.054mmol，78％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(2H，s)，7.98(1H，d，J＝1.9Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，6.21-6.27(1H，m)，5.35-5.44(1H，m)，4.14-4.25(2H，m)，3.88-3.97(2H，m)，3.51-3.60(2H，m)，3.42-3.48(2H，m)，3.06-3.11(2H，m)，2.58-2.66(2H，m)，2.35-2.42(2H，m)，2.10-2.19(2H，m)，1.67-1.81(4H，m)，1.47-1.58(2H，m)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，0.88(3H，t，J＝7.4Hz)。LC/MS(m/z)＝542(M+H)+。
实施例2
3-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丙酸甲酯
在冰浴中向化合物1E(40mg，0.092mmol)和三乙胺(0.026mL，0.184mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加3-(氯磺酰基)丙酸甲酯(25.7mg，0.138mmol)。在添加完成后，将反应混合物于冰浴中搅拌15min。此后，使反应混合物升温至室温，将其在该温度搅拌3h。在此时段结束时，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(1mL)淬灭且随后用CH2Cl2(3×2mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩，从而得到残余物。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至90％EtOAc)纯化残余物，从而获得白色固体状实施例2(42mg，78％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.24(2H，s)，7.98(1H，d，J＝1.9Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，6.20-6.26(1H，m)，5.36-5.44(1H，m)，4.15-4.23(2H，m)，3.91-3.95(2H，m)，3.62(3H，s)，3.51-3.59(2H，m)，3.46(2H，t，J＝5.6Hz)，3.40(2H，t，J＝7.2Hz)，2.74(2H，t，J＝7.2Hz)，2.57-2.66(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.4Hz)，2.09-2.19(2H，m)，1.70-1.81(2H，m)，1.47-1.58(2H，m)，0.88(3H，t，J＝7.3Hz)。LC/MS(m/z)＝586(M+H)+。
实施例3
3-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丙-1-醇
于0℃向实施例2(40mg，0.068mmol)在THF(0.7mL)中的溶液中添加LAH(0.068mL，0.137mmol)在THF中的2M溶液。在添加完成后，将反应混合物于冰浴中搅拌1h。此后，将反应混合物用HCl水溶液(1N，2mL)淬灭且随后用CH2Cl2(3×3mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩，从而得到残余物。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至90％EtOAc)纯化残余物，从而获得白色固体状实施例3(11mg，28％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.18(s，2H)，7.60-7.67(m，2H)，7.40(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，6.09(dt，J＝3.4，1.8Hz，1H)，5.46(dt，J＝7.9，3.9Hz，1H)，4.23(ddd，J＝13.3，6.9，4.0Hz，2H)，4.04(q，J＝2.8Hz，2H)，3.82(宽单峰，2H)，3.64-3.73(m，2H)，3.60(t，J＝5.6Hz，2H)，3.10-3.19(m，2H)，2.65-2.74(m，2H)，2.42(t，J＝7.6Hz，2H)，2.15-2.25(m，2H)，2.06-2.15(m，2H)，1.95(dddd，J＝12.8，8.5，8.3，4.0Hz，2H)，1.49-1.68(m，3H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS(m/z)＝558(M+H)+。
实施例4
2-甲基-4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁-2-醇
于0℃向实施例2(57mg，0.097mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加甲基溴化镁溶液(0.13mL，0.389mmol，3M，在Et2O中)。在添加完成后，将反应混合物逐渐升温至室温。在达到指定温度后，将反应混合物用HCl水溶液(1N，2mL)淬灭并用CH2Cl2(3×3mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩，从而得到残余物。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至90％EtOAc)纯化残余物，从而获得白色固体状实施例4(34mg，60％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.20(2H，s)，7.61-7.66(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，6.06-6.12(1H，m)，5.43-5.51(1H，m)，4.18-4.30(2H，m)，4.00-4.09(2H，m)，3.67-3.82(2H，m)，3.60(2H，t，J＝5.7Hz)，3.11-3.21(2H，m)，2.65-2.73(2H，m)，2.43(2H，t，J＝7.6Hz)，2.15-2.26(2H，m)，1.91-2.05(4H，m)，1.56-1.67(2H，m)，1.28(6H，s)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)。LCMS(m/z)＝586(M+H)+。
实施例5
4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁-1-醇
化合物5A.4-(氯磺酰基)丁酸甲酯
以类似于J.Org.Chem.，64(7)：2322-2330(1999)中所述操作的方式由在HCl水溶液中的4，4’-二硫烷二基二丁酸二甲酯和NCS制备化合物5A。1HNMR与文献中的报告一致。
化合物5B.4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁酸甲酯
于0℃向2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(60mg，0.138mmol)和三乙胺(0.039mL，0.275mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中添加4-(氯磺酰基)丁酸甲酯(41.5mg，0.207mmol)。在添加完成后，将反应混合物于0℃搅拌15min。在此时段结束时，使反应混合物升温至室温，将其在该温度搅拌1hr。此后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭且随后用CH2Cl2(3×2mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，从而得到粗产物。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至50％EtOAc)纯化粗产物，从而获得化合物5B(56mg，0.093mmol，68％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)ppm 8.21(2H，宽单峰)，7.62-7.66(2H，m)，7.37-7.42(1H，m)，6.06-6.10(1H，m)，5.43-5.51(1H，m)，4.18-4.29(2H，m)，4.00-4.06(2H，m)，3.67-3.82(4H，m)，3.60(2H，t，J＝5.6Hz)，3.07-3.14(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，2.54(2H，t，J＝7.0Hz)，2.43(2H，t，J＝7.6Hz)，2.12-2.26(4H，m)，1.92-2.05(2H，m)，1.50-1.65(3H，m)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)。LC/MS(m/z)＝600(M+H)+。
实施例5
通过以类似于实施例3中所述操作的方式使化合物5B与LAH反应来制备实施例5。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.20(s，2H)，7.58-7.70(m，2H)，7.40(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，6.08(宽单峰，1H)，5.47(dt，J＝7.6，3.9Hz，1H)，4.23(ddd，J＝16.7，3.7，3.4Hz，2H)，4.04(d，J＝3.0Hz，2H)，3.66-3.85(m，4H)，3.59(t，J＝5.7Hz，2H)，2.95-3.16(m，2H)，2.68(d，J＝1.8Hz，2H)，2.43(t，J＝7.6Hz，2H)，2.12-2.28(m，2H)，1.87-2.08(m，4H)，1.67-1.81(m，2H)，1.44-1.67(m，2H)，1.22-1.41(m，1H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS(m/z)＝572(M+H)+。
实施例6
2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1-(乙烯基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑
于0℃向化合物1E(0.155g，0.356mmol)在CH2Cl2(7mL)中的溶液中添加Et3N(0.198mL，1.423mmol)，之后缓慢添加2-氯乙烷磺酰氯(0.087g，0.534mmol)。将所得混合物于0℃搅拌15min且随后升温至室温，将其在该温度再搅拌2h。此后，将反应混合物用NaHCO3水溶液(1mL)淬灭且随后用CH2Cl2(3×2mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩，从而得到残余物。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至90％EtOAc)纯化残余物，从而获得浅黄色固体状实施例6(167mg，89％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.16(s，2H)，7.56-7.68(m，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，6.41-6.55(m，1H)，6.22-6.34(m，1H)，5.96-6.11(m，2H)，5.34-5.53(m，1H)，4.16-4.32(m，2H)，3.91(d，J＝2.7Hz，2H)，3.57-3.76(m，2H)，3.48(t，J＝5.5Hz，2H)，2.66(宽单峰，2H)，2.40(t，J＝7.4Hz，2H)，2.09-2.24(m，2H)，1.93(dddd，J＝12.5，8.4，8.2，3.8Hz，2H)，1.57(sxt，J＝7.4Hz，2H)，0.94(t，J＝7.1Hz，3H)。LC/MS(m/z)＝526(M+H)+。
实施例7
1-(2-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-醇
向实施例6(14.3mg，0.027mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(3.58mg，0.033mmol)在DMF(272μL)中的悬浮液中添加DIPEA(47.5μL，0.272mmol)。在添加完成后，反应混合物变得澄清。将反应混合物在室温搅拌16hr。此后，在减压下去除溶剂并经由制备性HPLC(Axia 5u C1830×100mm，流速：40mL，溶剂A：90％H2O和10％MeOH且含有0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH和10％H2O且含有0.1％TFA，在11min内15％至100％B的梯度，在第13min时停止，产物RT＝9.59min)纯化所得残余物，从而获得浅黄色固体状实施例7(15mg，92％收率)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm8.32(s，2H)，7.82(d，J＝1.9Hz，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.49(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.18(dt，J＝3.4，1.8Hz，1H)，5.45(tt，J＝7.5，3.7Hz，1H)，4.64(t，J＝5.9Hz，1H)，4.53(d，J＝7.2Hz，1H)，4.17(ddd，J＝13.4，7.4，3.7Hz，3H)，3.94-4.11(m，4H)，3.68-3.82(m，4H)，3.61(t，J＝5.6Hz，2H)，3.45(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(d，J＝1.7Hz，2H)，2.50(t，J＝7.6Hz，2H)，2.15-2.29(m，2H)，1.89-2.05(m，2H)，1.55-1.69(m，2H)，0.97(t，4H)。LC/MS(m/z)＝599(M+H)+。
实施例8
6-(1-(3-氯丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑
于0℃向2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(0.15g，0.344mmol)在CH2Cl2(6.75mL)中的溶液中添加Et3N(0.19mL，1.377mmol)，之后缓慢添加3-氯丙烷-1-磺酰氯(0.091g，0.517mmol)。在添加完成后，将反应混合物于0℃搅拌15min。此后，使反应混合物升温至室温，将其在该温度再搅拌2h。此后，将反应混合物用NaHCO3(水溶液，1mL)淬灭且随后用CH2Cl2(3×2mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至90％EtOAc)纯化残余物，从而获得浅黄色固体状实施例8(180mg，90％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.17(s，2H)，7.56-7.69(m，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，6.07(宽单峰，1H)，5.45(ddd，J＝7.6，4.1，3.9Hz，1H)，4.15-4.29(m，2H)，4.03(d，J＝1.9Hz，2H)，3.63-3.76(m，5H)，3.59(t，J＝5.6Hz，2H)，3.16(t，J＝7.3Hz，2H)，2.68(宽单峰，2H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)，2.26-2.37(m，2H)，2.18(ddd，J＝12.5，3.4，3.3Hz，2H)，1.83-2.00(m，J＝12.5，8.3，8.3，3.9Hz，2H)，1.58(sxt，J＝7.4Hz，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(126MHz，氯仿-d)δppm172.30，160.60，157.52，149.02，135.68，135.32，132.26，123.18，122.94，120.46，119.20，117.63，78.33，47.12，44.89，42.96，42.61，41.12，31.48，30.36，27.91，26.49，24.33，13.45。
实施例9
2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑
将实施例8(16.3mg，0.028mmol)和吡咯烷(18.77mg，0.264mmol)置于微波小瓶中并经由微波加热至200℃并保持5min。此后，去除溶剂并经由制备性HPLC(Axia 5u C1830×100mm，流速：40mL，溶剂A：90％H2O和10％MeOH且含有0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH和10％H2O且含有0.1％TFA，在10min内20％至100％B的梯度，在第14min时停止，产物RT＝8.95min)纯化所得残余物，从而获得浅黄色固体状实施例9(12.4mg，72％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.22(s，2H)，7.59-7.68(m，2H)，7.39(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.06(宽单峰，1H)，5.47(dt，J＝7.7，3.9Hz，1H)，4.21(ddd，J＝13.2，7.2，3.9Hz，2H)，4.01(d，J＝2.8Hz，2H)，3.85(d，J＝3.9Hz，2H)，3.66-3.78(m，2H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，3.37(宽单峰，2H)，3.14(t，J＝6.7Hz，2H)，2.85(d，J＝7.4Hz，2H)，2.68(d，J＝1.7Hz，2H)，2.31-2.49(m，4H)，2.04-2.25(m，6H)，1.90-2.03(m，2H)，1.53-1.66(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS(m/z)＝611(M+H)+。
实施例10
4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸环丁基甲酯
于0℃向2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(17mg，0.039mmol)在THF(765μL)中的溶液中添加K2CO3水溶液(2N，195μL，0.390mmol)，之后缓慢添加氯甲酸环丁基甲酯(8.70mg，0.059mmol)。在添加完成后，将反应混合物于0℃搅拌2h。在此时段结束时，通过HPLC分析反应混合物，其指示反应完全。将反应混合物用CH2Cl2(2mL)稀释，干燥(Na2SO4)，过滤且随后浓缩，从而得到残余物。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至90％EtOAc)纯化残余物，从而获得浅黄色固体状实施例10(18.2mg，84％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.12-8.23(m，2H)，7.57-7.67(m，2H)，7.39(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，6.05(宽单峰，1H)，5.44(tt，J＝7.8，3.9Hz，1H)，4.22(ddd，J＝13.3，6.9，4.0Hz，2H)，4.05-4.18(m，4H)，3.59-3.77(m，4H)，2.65(dt，J＝14.8，7.3Hz，1H)，2.57(宽单峰，2H)，2.40(t，J＝7.4Hz，2H)，2.12-2.24(m，2H)，2.01-2.12(m，2H)，1.85-2.00(m，4H)，1.74-1.85(m，2H)，1.58(sxt，J＝7.4Hz，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS(m/z)＝548(M+H)+。
实施例11
6-(1-(异丁基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑
以类似于实施例1中所述操作的方式由化合物1E和2-甲基丙烷-1-磺酰氯制备实施例11。LCMS(M+H)+＝556。
实施例12
2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑
化合物12A.4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向6-溴-2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑(360mg，0.831mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(387mg，2.077mmol)、叔丁醇钠(319mg，3.32mmol)和BINAP(10.4mg，0.017mmol)在甲苯(5.5mL)中的脱气溶液中添加Pd2(dba)3(45.6mg，0.050mmol)。在添加完成后，于80℃将反应混合物在密封小瓶中搅拌过夜。在此时段结束时，将反应混合物冷却至室温，用水稀释且随后用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，且随后浓缩，从而得到粗产物。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至60％EtOAc)纯化粗产物，从而获得白色固体状化合物12A(248mg，0.460mmol，55％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.18(2H，s)，7.54-7.61(1H，m)，7.15-7.23(1H，m)，6.99-7.07(1H，m)，5.37-5.44(1H，m)，4.17-4.27(2H，m)，3.65-3.77(2H，m)，3.55-3.65(4H，m)，3.06-3.18(4H，m)，2.42(2H，t，J＝7.6Hz)，2.13-2.22(2H，m)，1.89-2.00(2H，m)，1.56-1.64(2H，m)，1.50(9H，s)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)。LC/MS(m/z)＝539(M+H)+。
化合物12B.6-(哌嗪-1-基)-2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑
以类似于针对化合物1E所述的操作的方式由化合物12A合成化合物12B。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.17(2H，s)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，d，J＝2.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，5.36-5.44(1H，m)，4.21(2H，ddd，J＝13.3，6.8，3.9Hz)，3.62-3.73(2H，m)，3.15-3.25(4H，m)，3.05-3.15(4H，m)，2.41(2H，t，J＝7.6Hz)，2.11-2.23(2H，m)，1.93(2H，dddd，J＝12.7，8.4，8.2，4.0Hz)，1.53-1.64(2H，m)，0.92-0.98(3H，m)。LC/MS(m/z)＝439(M+H)+。
实施例12
以类似于针对实施例1所述的操作的方式由化合物12B合成实施例12。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.18(2H，s)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.23(1H，m)，6.99-7.05(1H，m)，5.38-5.45(1H，m)，4.18-4.26(2H，m)，3.63-3.76(2H，m)，3.43-3.52(4H，m)，3.21-3.29(4H，m)，2.91-2.98(2H，m)，2.42(2H，t，J＝7.4Hz)，2.14-2.22(2H，m)，1.86-2.00(4H，m)，1.54-1.64(2H，m)，1.10(3H，t，J＝7.4Hz)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz)。LC/MS(m/z)＝545(M+H)+。
实施例13
2-(4-(5-丙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-6-(1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶4-基)苯并[d]噻唑
化合物13A.4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向6-溴-2-氯苯并[d]噻唑(1g，4.02mmol)在DMF(13.4mL)中的溶液中添加K2CO3(1.390g，10.06mmol)。在添加完成后，将反应混合物在90℃油浴中搅拌过夜。在此时段结束时，将反应混合物冷却至室温。在达到指定温度后，添加水(12mL)并用EtOAc(3×5mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，从而得到残余物。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至60％EtOAc)纯化残余物，从而获得白色固体状化合物13A(1.1g，68％收率)。LC/MS(m/z)＝399(M+H)+。
化合物13B.6-溴-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑
向4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.753mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中添加TFA(0.87mL，11.30mmol)。在添加完成后，将反应混合物在室温搅拌3hr。此后，将反应混合物用CH2Cl2稀释并用NaOH水溶液(1N，5mL)和盐水(5mL)洗涤且随后干燥(Na2SO4)。过滤反应混合物且随后在减压下浓缩，从而获得浅黄色固体状化合物13B(223mg，0.748mmol，99％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.72(s，1H)，7.41(s，2H)，3.58-3.66(m，4H)，2.98-3.07(m，4H)。LC/MS(m/z)＝299(M+H)+。
化合物13C.6-溴-2-(4-(5-丙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑
以类似于针对实施例1中的化合物1C所述操作的方式由化合物13B和2-氯-5-丙基嘧啶制备化合物13C。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.20(2H，s)，7.73(1H，dd，J＝1.7，0.6Hz)，7.40-7.43(2H，m)，3.96-4.00(4H，m)，3.70-3.74(4H，m)，2.44(2H，t，J＝7.4Hz)，1.57-1.64(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)。LC/MS(m/z)＝419(M+H)+。
化合物13D.4-(2-(4-(5-丙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
以类似于针对实施例1中的化合物1D所述的操作的方式制备化合物13D。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.20(2H，s)，7.63(1H，d，J＝1.7Hz)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.5，1.4Hz)，5.96-6.12(1H，m)，4.10(2H，宽单峰)，3.93-4.03(4H，m)，3.69-3.77(4H，m)，3.61-3.69(2H，m)，2.56(2H，宽单峰)，2.44(2H，t，J＝7.6Hz)，1.57-1.64(3H，m)，1.50(9H，s)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz)。LC/MS(m/z)＝521(M+H)+。
化合物13E.2-(4-(5-丙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑
以类似于针对实施例1中的化合物1E所述的操作的方式制备化合物13E。LC/MS(m/z)＝421(M+H)+。
实施例13
以类似于实施例1中所述操作的方式制备实施例13。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.29(s，2H)，7.54-7.67(m，2H)，7.40(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.02-6.16(m，1H)，3.99-4.12(m，6H)，3.74-3.89(m，4H)，3.60(t，J＝5.6Hz，2H)，2.90-3.05(m，2H)，2.68(d，J＝1.7Hz，2H)，2.48(t，J＝7.6Hz，2H)，1.85-1.99(m，2H)，1.56-1.72(m，2H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS(m/z)＝527(M+H)+。
实施例14
2-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-6-(1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑
化合物14A.2-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-6-溴苯并[d]噻唑
向化合物1B(4.32g，13.79mmol)在THF(100mL)中的溶液中依次添加Et3N(3.84mL，27.6mmol)和(溴甲基)苯(1.64mL，13.8mmol)。在添加完成后，将反应混合物在室温搅拌过夜。此后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭且随后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤并干燥(MgSO4)。去除溶剂并从MeOH重结晶所得残余物，从而得到白色固体状化合物14A(2.12g，5.26mmol，38％收率)。LC/MS(m/z)＝404(M+H)+。
或者，可如下制备化合物14A：
于0℃向化合物1B(4.3g，13.73mmol)和K2CO3(7.59g，54.9mmol)在MeCN(275mL)中的悬浮液中缓慢添加(溴甲基)苯(2.396g，13.73mmol)。在添加完成后，随后将反应混合物升温至室温，将其在该温度搅拌3h。此后，添加水(750mL)并将所得混合物在室温搅拌20min。在此时段结束时，通过过滤收集所得固体，用水(2×50mL)洗涤，且随后在真空中干燥，从而获得白色固体状化合物14A(5.33g，12.55mmol，91％收率；HPLC纯度＞95％)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.75(d，J＝1.9Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.30-7.38(m，4H)，7.22-7.29(m，1H)，5.20(dq，J＝7.9，4.0Hz，1H)，3.54(s，2H)，2.74(d，J＝6.3Hz，2H)，2.38(宽单峰，2H)，2.12(d，J＝3.0Hz，2H)，1.87-2.02(m，2H)。13C NMR(126MHz，氯仿-d)δppm 172.34，148.49，138.41，133.41，129.20，129.05，128.24，127.05，123.67，121.83，116.03，78.60，62.94，50.41，30.76。
化合物14B.4-(2-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
以类似于针对实施例1中的化合物1D所述的操作的方式制备化合物14B，从而得到淡黄色泡沫体状化合物14B(96％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.53-7.67(m，2H)，7.30-7.44(m，6H)，6.04(宽单峰，1H)，5.22(宽单峰，1H)，4.01-4.12(m，2H)，3.66(t，J＝5.5Hz，2H)，3.55(宽单峰，2H)，2.75(宽单峰，2H)，2.56(宽单峰，2H)，2.39(宽单峰，2H)，2.07-2.21(m，2H)，1.86-2.02(m，2H)，1.44-1.54(m，9H)。LC/MS(m/z)＝506(M+H)+。
化合物14C.2-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑
向化合物14B(2.55g，5.04mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加TFA(5.83mL，76mmol)。在添加完成后，将反应混合物在室温搅拌过夜。此后，将反应混合物用CH2Cl2(15mL)稀释并用NaOH水溶液(100mL，1N)和盐水(10mL)洗涤且随后干燥(Na2SO4)。过滤所得混合物并在减压下浓缩，从而获得化合物14C(1.96g，4.83mmol，96％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.63(1H，d，J＝1.7Hz)，7.59(1H，d，J＝8.5Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.31-7.36(4H，m)，7.25-7.29(1H，m)，6.14(1H，dt，J＝3.4，1.8Hz)，5.18-5.26(1H，m)，3.53-3.61(4H，m)，3.15(2H，t，J＝5.6Hz)，2.70-2.80(2H，m)，2.51(2H，ddd，J＝7.3，3.0，2.9Hz)，2.39(3H，t，J＝8.4Hz)，2.09-2.19(2H，m)，1.90-2.01(2H，m)。LC/MS(m/z)＝406(M+H)+。
或者，可通过以下两步顺序由化合物14A制备化合物14C。
步骤1：于-78℃和氩气下向化合物14A(0.68g，1.686mmol)在无水THF(9.4ml)中的溶液中逐滴添加BuLi(0.742ml，1.855mmol)。在添加完成后，将反应混合物于-78℃搅拌1h。在此时段结束时，经由插管将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.37g，1.855mmol)在THF(1.9ml)中的溶液转移至反应混合物。搅拌所得混合物并逐渐升温至-20℃，将其在该温度再搅拌一小时。在此时段结束时，将混合物用NaHCO3水溶液(饱和，20mL)淬灭且随后用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且随后过滤。在减压下去除溶剂，通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至60％EtOAc)纯化所得残余物，从而得到白色固体状化合物14B’(0.63g，68％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.78(d，J＝1.7Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.30-7.36(m，4H)，7.24-7.29(m，1H)，5.21(tt，J＝7.9，3.9Hz，1H)，3.98(宽单峰，2H)，3.54(s，2H)，3.25(宽单峰，2H)，2.73(宽单峰，2H)，2.38(t，J＝8.7Hz，2H)，2.08-2.18(m，2H)，1.85-2.03(m，5H)，1.75(d，J＝12.1Hz，2H)，1.47-1.50(m，9H)。LC/MS(m/z)＝524(M+H)+。
步骤2：向化合物14B’(0.63g，1.197mmol)在二氯乙烷(2.4ml)中的溶液中添加TFA(2.3ml，29.9mmol)。在添加完成后，在氩气下将反应混合物在60℃油浴中加热4h。此后，在减压下去除溶剂以得到残余物。将残余物用CH2Cl2(10mL)稀释，且随后用NaOH水溶液(1N，15mL)洗涤。分离有机层并用CH2Cl2(2×5mL)反萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤且随后浓缩，从而获得浅黄色固体状化合物14C(0.48g，100％收率)。
实施例14
以类似于针对实施例1所述的操作的方式制备实施例14。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.57-7.67(2H，m)，7.31-7.43(6H，m)，6.07(1H，t，J＝1.7Hz)，5.17-5.28(1H，m)，3.97-4.08(2H，m)，3.48-3.63(4H，m)，2.92-3.02(2H，m)，2.70-2.83(2H，m)，2.61-2.71(2H，m)，2.32-2.46(2H，m)，2.08-2.22(2H，m)，1.83-2.03(4H，m)，1.08(3H，t，J＝7.6Hz)。LC/MS(m/z)＝512(M+H)+。
实施例15
4-(6-(1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
化合物15A.2-(哌啶-4-基氧基)-6-(1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑
于0℃向2-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-6-(1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(1.812g，3.54mmol)在二氯乙烷(30mL)中的溶液中添加氯甲酸1-氯乙基酯(0.497mL，4.60mmol)。在添加完成后，将反应混合物于0℃搅拌15min且随后加热回流，将其在回流下搅拌1h。在此时段结束时，在真空下去除挥发物并将所得样品溶解于MeOH(30mL)中且随后加热回流，将其在回流下搅拌1h。此后，将反应混合物冷却至室温且随后在减压下浓缩，从而得到残余物。将残余物用CH2Cl2稀释并用K2CO3水溶液(饱和，10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤且随后浓缩，从而获得化合物15A(1.405g，3.33mmol，94％收率)。LC/MS(m/z)＝422(M+H)+。
实施例15
向2-(哌啶-4-基氧基)-6-(1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(25mg，0.059mmol)在二噁烷(0.5mL)和K2CO3水溶液(饱和，0.4mL)中的溶液中添加Boc2O(0.014mL，0.059mmol)。在添加完成后，将反应混合物在室温搅拌2hr。此后，将反应混合物用水(2mL)稀释且随后用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。在减压下去除挥发物以得到粗产物。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至50％EtOAc)纯化粗产物，从而获得白色固体状实施例15(20mg，0.038mmol，65％收率)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.60-7.66(2H，m)，7.39(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，6.06-6.11(1H，m)，5.33-5.40(1H，m)，4.03(2H，q，J＝2.8Hz)，3.70-3.80(2H，m)，3.58(2H，t，J＝5.8Hz)，3.32-3.42(2H，m)，2.94-3.01(2H，m)，2.62-2.71(2H，m)，2.04-2.15(2H，m)，1.83-1.96(4H，m)，1.49(9H，s)，1.08(3H，t，J＝7.4Hz)。LC/MS(m/z)＝522(M+H)+。
实施例16
(±)-2-甲基-3-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丙酸甲酯
于0℃向2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(100mg，0.23mmol)和三乙胺(0.065mL，0.459mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中添加3-(氯磺酰基)-2-甲基丙酸甲酯(69.1mg，0.344mmol)。在添加完成后，将反应混合物于0℃搅拌15min。此后，使反应混合物升温至室温，将其在该温度搅拌30min。在此时段结束时，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤且随后用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。在减压下去除挥发物，从而得到粗产物。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至50％EtOAc)纯化粗产物，从而得到实施例16(93mg，0.155mmol，68％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm8.19(s，2H)，7.55-7.72(m，2H)，7.39(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，6.08(dt，J＝3.4，1.8Hz，1H)，5.39-5.55(m，J＝7.8，7.8，3.9，3.7Hz，1H)，4.23(ddd，J＝13.3，6.7，3.9Hz，2H)，4.00(q，J＝2.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.64-3.88(m，1H)，3.44-3.64(m，3H)，3.02-3.16(m，1H)，2.96(dd，J＝14.0，5.2Hz，1H)，2.58-2.74(m，2H)，2.42(t，J＝7.4Hz，2H)，2.10-2.26(m，2H)，1.96(d，J＝8.3Hz，2H)，1.47-1.65(m，3H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。LC/MS(m/z)＝600(M+H)+。
实施例17
(±)-2-甲基-3-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丙-1-醇
于0℃向2-甲基-3-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丙酸甲酯(93mg，0.155mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加LAH(0.155mL，2M，在THF中，0.310mmol)。在添加完成后，将反应混合物于0℃搅拌1h。此后，将反应混合物用Et2O稀释，用1N HCl和盐水洗涤，且随后经Na2SO4干燥。过滤所得混合物并在减压下浓缩，从而得到粗产物。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至100％EtOAc)纯化粗产物，从而得到实施例17(59mg，0.103mmol，67％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.20(2H，s)，7.60-7.68(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝8.5，1.6Hz)，6.04-6.13(1H，m)，5.41-5.53(1H，m)，4.23(2H，ddd，J＝13.3，7.1，3.9Hz)，4.03(2H，d，J＝2.8Hz)，3.67-3.85(3H，m)，3.50-3.63(3H，m)，3.22(1H，dd，J＝13.8，6.2Hz)，2.85(1H，dd，J＝13.8，6.7Hz)，2.64-2.74(2H，m)，2.31-2.48(3H，m)，2.13-2.26(2H，m)，1.91-2.05(2H，m)，1.83-1.91(1H，m)，1.53-1.67(2H，m)，1.17(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)。LC/MS(m/z)＝572(M+H)+。
实施例18和19
(R)-2-甲基-3-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丙-1-醇和(S)-2-甲基-3-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丙-1-醇
使实施例17的外消旋混合物的样品(40mg，0.070mmol)经受手性SFC分离(OJ-H，250×21mm ID，5μm；30％乙醇-0.1％DEA/70％CO2；流速：40mL/min，100巴BP，35℃；检测器波长：227nm)，从而获得实施例18(对映异构体I，11mg，白色固体，RT＝17.6min；e.e.＞99％)和实施例19(对映异构体II，11mg，白色固体，RT＝19.5min，e.e.95％)。对映异构体NMR数据与实施例17中所报告的那些相同。
实施例20
2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑
向2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(30mg，0.055mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液中添加10％Pd/C(35mg)。添加完成后，将反应混合物于H2气球下搅拌24hr。此后，过滤反应混合物并在减压下浓缩，从而获得白色固体状实施例20(25mg，0.046mmol，83％收率)。LC/MS(m/z)＝544(M+H)+。
实施例21
2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻唑并[4，5-b]吡啶
化合物21A.6-溴-2-氯噻唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
将3，5-二溴吡啶-2-胺(5g，19.85mmol)和O-乙基二硫代碳酸钾(7.64g，47.6mmol)在DMF(25.6mL)中的溶液加热至130℃，将其在该温度搅拌过夜。此后，将反应混合物冷却至室温。在达到指定温度后，将反应混合物用HCl(1N，150mL)稀释，且随后在室温再搅拌1小时。在此时段结束时，通过过滤收集所得固体，用水(2×15mL)洗涤，且随后空气干燥。将所得物质悬浮于CH2Cl2(26mL)中并缓慢添加磺酰氯(17.1mL，210mmol)。2hr后，缓慢添加水(50mL)以分解过量磺酰氯(冷却至0℃)。通过过滤收集所得沉淀并干燥，从而获得浅黄色固体状化合物21A(5.6g，99％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.88(d，J＝2.2Hz，1H)，8.79(d，J＝2.2Hz，1H)。LC/MS(m/z)＝250(M+H)+。
化合物21B.4-(6-溴噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
于0℃向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.88g，4.37mmol)在DMF(8.7mL)中的溶液中添加NaH(0.121g，4.81mmol)。在添加完成后，将混合物升温至室温直至混合物变为澄清溶液为止。在单独烧瓶中，将6-溴-2-氯噻唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐(0.5g，1.748mmol)悬浮于DMF(8.74mL)中并经由插管将上述钠盐溶液转移至噻唑吡啶悬浮液中。随后将所得混合物在50℃油浴中加热。4h后，通过HPLC分析反应混合物，其指示反应完全。将反应混合物冷却至室温，且随后用NaHCO3(饱和水溶液，10mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(3×5mL)萃取并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，从而得到粗产物。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至50％EtOAc)纯化粗产物，从而得到白色固体状化合物21B(150mg，21％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm8.54(d，J＝2.2Hz，1H)，8.08(d，J＝2.2Hz，1H)，5.43-5.52(m，J＝8.0，8.0，4.0，3.9Hz，1H)，3.70-3.84(m，2H)，3.24-3.34(m，2H)，2.07-2.17(m，2H)，1.80-1.92(m，J＝12.7，8.5，8.5，4.1Hz，2H)，1.46(s，9H)。LC/MS(m/z)＝415(M+H)+。
化合物21C.6-溴-2-(哌啶-4-基氧基)噻唑并[4，5-b]吡啶
以类似于针对实施例1中的化合物1B所述操作的方式由化合物21B和TFA制备化合物21C。LC/MS(m/z)＝314(M+H)+。
化合物21D.6-溴-2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)噻唑并[4，5-b]吡啶
以类似于针对实施例1中的化合物1C所述操作的方式由化合物21C和2-氯-5-丙基嘧啶制备化合物21D。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.55(d，J＝2.2Hz，1H)，8.16(s，2H)，8.08(d，J＝2.2Hz，1H)，5.58(dt，J＝8.2，4.1Hz，1H)，4.20-4.34(m，2H)，3.52-3.65(m，2H)，2.40(t，J＝7.7Hz，2H)，2.16-2.28(m，2H)，1.84-2.01(m，J＝12.9，8.7，8.7，3.8Hz，2H)，1.49-1.64(m，J＝7.5，7.5，7.5，7.3，7.1Hz，2H)，0.93(t，J＝7.1Hz，3H)。LC/MS(m/z)＝435(M+H)+。
化合物21E.4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
以类似于针对实施例1中的化合物1D所述操作的方式由化合物21D和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯制备化合物21E。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.55(d，J＝2.2Hz，1H)，8.17(s，2H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H)，6.10(宽单峰，1H)，5.52-5.66(m，1H)，4.21-4.33(m，2H)，4.12(宽单峰，2H)，3.68(t，J＝5.5Hz，2H)，3.50-3.64(m，2H)，2.56(宽单峰，2H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)，2.24(ddd，J＝9.8，6.2，3.3Hz，2H)，1.94(dddd，J＝12.8，8.8，8.7，3.8Hz，2H)，1.53-1.71(m，3H)，1.45-1.54(m，9H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。LC/MS(m/z)＝537(M+H)+。
化合物21F.2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻唑并[4，5-b]吡啶
以类似于针对实施例1中的化合物1E所述操作的方式由化合物21E和TFA制备化合物21F。LC/MS(m/z)＝437(M+H)+。
实施例21
以类似于针对实施例1中所述操作的方式由化合物21F和丙烷-1-磺酰氯制备实施例21。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.55(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16(s，2H)，7.93(d，J＝2.3Hz，1H)，6.13(宽单峰，1H)，5.60(dq，J＝8.1，4.0Hz，1H)，4.20-4.36(m，2H)，4.04(d，J＝2.8Hz，2H)，3.51-3.68(m，4H)，2.90-3.04(m，2H)，2.67(宽单峰，2H)，2.41(t，J＝7.5Hz，2H)，2.15-2.30(m，2H)，1.84-2.02(m，4H)，1.59(dt，J＝14.8，7.4Hz，2H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS(m/z)＝543(M+H)+。
实施例22
2-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基氧基)-6-(1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑
以类似于针对实施例1所述操作的方式由化合物15A和环丙烷磺酰氯制备实施例22。1H NMR(599MHz，DMSO-d6)δppm 7.93(s，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，6.23(宽单峰，1H)，5.35(ddd，J＝7.5，3.7，3.5Hz，1H)，3.96(宽单峰，2H)，3.50(t，J＝5.6Hz，4H)，3.35(m，2H)，3.00-3.14(m，2H)，2.60-2.69(m，3H)，2.15-2.26(m，2H)，1.98(d，J＝7.6Hz，2H)，1.70-1.82(m，2H)，0.94-1.10(m，7H)。LC/MS(m/z)＝526(M+H)+。
实施例23
2-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑
可按类似于实施例1中所述操作的方式通过用2-氯-5-甲基嘧啶替代2-氯-5-丙基嘧啶来制备实施例23。
或者，通过下述操作制备实施例23。
向化合物15A(25mg，0.059mmol)和2-氯-5-甲基嘧啶(11.44mg，0.089mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液中添加K2CO3(24.6mg，0.178mmol)。在添加完成后，将反应混合物加热至100℃，将其在该温度搅拌过夜。在此时段结束时，将反应混合物冷却至室温，用水稀释且随后用EtOAc(3×2mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，且随后浓缩，从而得到粗产物。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至50％EtOAc)纯化粗产物，从而获得实施例23(5mg，9.73μmol，16％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.23(宽单峰，2H)，7.61-7.66(m，2H)，7.40(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.08(ddd，J＝3.2，1.9，1.7Hz，1H)，5.47(tt，J＝7.4，3.7Hz，1H)，4.16-4.27(m，2H)，3.97-4.07(m，2H)，3.73(s，1H)，3.53-3.63(m，2H)，2.94-3.01(m，2H)，2.61-2.72(m，2H)，2.12-2.25(m，2H)，2.17(s，3H)，1.95-2.07(m，2H)，1.82-1.94(m，3H)，1.03-1.14(m，3H)。LC/MS(m/z)＝514(M+H)+。
实施例24
苯基(4-(6-(1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基氧基)哌啶-1-基)甲酮
向化合物15A(29.5mg，0.07mmol)和Et3N(20mL，0.14mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加苯甲酰氯(20.5mg)。在添加完成后，将反应混合物在室温搅拌2hr。此后，将反应混合物用CH2Cl2(2mL)稀释并用NaHCO3(饱和水溶液，2mL)和盐水(2mL)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，从而得到残余物。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至50％EtOAc)纯化残余物，从而获得白色固体状实施例24(22mg，60％收率)。1H NMR(599MHz，DMSO-d6)δppm 8.22(s，2H)，7.89(s，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35-7.48(m，4H)，6.19(宽单峰，1H)，5.35-5.44(m，1H)，3.92(宽单峰，2H)，3.45(t，J＝5.3Hz，5H)，3.20-3.40(m，2H)，2.98-3.08(m，2H)，2.60(宽单峰，2H)，1.66-1.97(m，5H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS(m/z)＝526(M+H)+。
实施例25
4-(6-(1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基氧基)哌啶-1-甲酸2-甲氧基乙基酯
以类似于实施例15中所述操作的方式由化合物15A和氯甲酸2-甲氧基乙基酯制备实施例25。1H NMR(599MHz，DMSO-d6)δppm 8.22(s，1H)，7.88(s，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，6.19(宽单峰，1H)，5.28-5.39(m，2H)，4.05-4.19(m，2H)，3.92(宽单峰，2H)，3.65-3.77(m，2H)，3.49-3.58(m，2H)，3.45(t，J＝5.6Hz，2H)，2.96-3.11(m，2H)，2.60(宽单峰，2H)，2.08(d，J＝8.8Hz，3H)，1.63-1.84(m，6H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS(m/z)＝524(M+H)+。
实施例26
2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸2-甲基-4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁-2-基酯
在室温向2-甲基-4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁-2-醇(61mg，0.104mmol)、Boc-甘氨酸(91mg，0.521mmol)和4-(吡咯烷-1-基)吡啶(23.2mg，0.156mmol)在CH2Cl2(2.1mL)中的溶液中添加DIC(81μl，0.521mmol)。在添加完成后，将混合物加热回流，将其在回流下搅拌1h。此后，将混合物冷却至室温且随后添加肼(16.3μl，0.521mmol)。添加完成后，将反应混合物在室温和氩气下搅拌2hr。此后，将反应混合物用CH2Cl2(4mL)稀释，用冷的HCl水溶液(1N，3mL)、冷的NaHCO3水溶液(10％，2mL)、水(2mL)和盐水(2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且随后浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至50％EtOAc)纯化所得残余物，从而获得白色固体状实施例26(64mg，79％收率)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.17(s，2H)，7.58-7.68(m，2H)，7.39(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，6.07(宽单峰，1H)，5.45(tt，J＝7.8，3.9Hz，1H)，5.31(宽峰，旋转异构体1，0.3H)，4.96(宽单峰，旋转异构体2，0.7H)，4.22(ddd，J＝13.2，6.9，3.9Hz，2H)，4.03(d，J＝2.8Hz，2H)，3.78(d，J＝5.5Hz，2H)，3.63-3.72(m，2H)，3.59(t，J＝5.6Hz，2H)，3.02-3.13(m，2H)，2.68(d，J＝1.7Hz，2H)，2.41(t，J＝7.6Hz，2H)，2.28(dt，J＝8.3，4.1Hz，2H)，2.13-2.23(m，2H)，1.94(dddd，J＝12.7，8.5，8.3，3.9Hz，2H)，1.54-1.64(m，2H)，1.51(s，6H)，1.44-1.48(s，9H)，0.91-0.98(m，3H)。LC/MS(m/z)＝743(M+H)+。
实施例27
2-氨基乙酸2-甲基-4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁-2-基酯盐酸盐
于0℃和氩气下向化合物26(44mg，0.059mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加TFA(123μL，1.599mmol)。在添加完成后，将反应混合物升温至23℃，将其在该温度搅拌1.5h。此后，在减压下去除溶剂以得到残余物。将残余物溶解于无水CH2Cl2(3mL)中，且随后用冷的NaHCO3水溶液(10％，1mL)淬灭。分离有机层，先后用NaHCO3水溶液(10％，3×0.5mL)、H2O(2×0.5mL)和盐水(1mL)洗涤。干燥(Na2SO4)所得混合物，过滤且随后浓缩，从而得到残余物。将残余物吸收在无水CH2Cl2(2mL)中并将所得溶液冷却至0℃。在达到指定温度后，添加HCl在Et2O中的溶液(2N，6.5μL)。将所得混合物升温至室温，将其在该温度搅拌15min。在此时段结束时，在减压下去除溶剂以得到残余物。将残余物与无水Et2O(2mL)一起研磨，且通过过滤收集所得固体，从而获得灰色固体状实施例27(30mg，75％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.24(s，2H)，8.13(宽单峰，2H)，7.98(d，J＝1.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.40(tt，J＝8.1，4.0Hz，1H)，4.10-4.25(m，2H)，3.96(d，J＝2.8Hz，1H)，3.75(q，J＝5.4Hz，2H)，3.35-3.65(m，5H)，3.22(dt，J＝8.5，4.2Hz，2H)，2.63(dd，J＝3.7，1.8Hz，2H)，2.30-2.43(m，2H)，2.05-2.24(m，3H)，1.69-1.82(m，2H)，1.48-1.59(m，2H)，1.48(s，6H)，0.81-0.93(m，3H)。LC/MS(m/z)＝643(M+H)+。
实施例28
二氢磷酸2-甲基-4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁-2-基酯
化合物28A.二(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磷酸2-甲基-4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁-2-基酯
将2-甲基-4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁-2-醇(100mg，0.171mmol)、二(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)二异丙基亚磷酰胺(250mg，0.683mmol)和1H-1，2，4-三唑(47.2mg，0.683mmol)在DCM(1.7mL)中的溶液在氩气下回流18h。在冷却至0℃之后，缓慢添加H2O2(174μl，1.707mmol)(注意-放热)，并将混合物在室温搅拌1h。将混合物用CH2Cl2稀释，依序用水和5％硫代硫酸钠洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至60％EtOAc，并且在EtOAc中含有2％MeOH)纯化粗产物，从而获得白色固体状化合物28A(105.1mg，64％收率)。LCMS(m/z)＝867(M+H)+。
实施例28.
于0℃向二(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磷酸2-甲基-4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁-2-基酯(85mg，0.098mmol)在CH2Cl2(511μl)中的溶液中添加TFA(51.1μl，0.663mmol)。搅拌混合物并逐渐升温至室温并保持4h。将其冷却至0℃并添加NaHCO3水溶液(饱和，0.5mL)。去除溶剂并经由过滤收集固体。用冷H2O和乙醚(ether)冲洗固体。在真空下干燥，从而得到白色固体状二氢磷酸2-甲基-4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁-2-基酯(53mg，0.079mmol，80％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO)δ8.17(s，2H)，7.90(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，6.14(s，1H)，5.33(s，1H)，4.12(d，J＝13.6Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.47(dd，J＝24.6，14.8Hz，4H)，2.53(s，4H)，2.35-2.24(m，3H)，2.06(m，2H)，1.90(m，2H)，1.69(m，2H)，1.46(dd，J＝14.7，7.4Hz，2H)，1.20(s，6H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(m/z)＝665(M+H)+。
实施例29
化合物29A.4-(2-(4-溴-2-羟基苯基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸(0.5g，2.055mmol)在乙腈(6mL)中的溶液中依次添加2-氨基-5-溴苯酚(0.421g，2.24mmol)和EDC(0.508g，2.65mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将其用NH4Cl(饱和水溶液，5mL)淬灭。分离有机层；用EtOAc(3×5mL)反萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至60％EtOAc)纯化残余物，从而获得浅黄色油状化合物29A(412mg，47％收率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，7.65(s，1H)，7.17(d，J＝1.9Hz，1H)，7.03-6.91(m，2H)，2.83-2.66(m，2H)，2.36(d，J＝7.1Hz，2H)，2.10(m，2H)，1.76(d，J＝12.6Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.23-1.13(m，2H)。LCMS(m/z)＝414(M+H)+。
化合物29B.6-溴-2-(哌啶-4-基甲基)苯并[d]噁唑
在氩气下将六甲基二硅氧烷(1.068g，6.58mmol)添加至P2O5(0.786g，5.54mmol)在无水1，2-二氯乙烷(2.9mL)中的溶液中并加热回流10min。添加4-(2-(4-溴-2-羟基苯基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.41g，0.992mmol)在1，2-二氯乙烷(2.9mL)中的溶液并将混合物加热回流3h。将混合物倾倒入冷水(5mL)中，用CH2Cl2(3×3mL)萃取。丢弃有机层。使用NaOH水溶液(1N)使水层和剩余固体达到pH＝12。用CH2Cl2(3×6mL)萃取混合物。将合并的有机层干燥(K2CO3)，过滤并浓缩，从而获得橙色油状期望产物(0.133g，HPLC纯度95％，43％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.65(d，J＝1.7Hz，1H)，7.48-7.56(m，1H)，7.38-7.46(m，1H)，3.01-3.15(m，2H)，2.80-2.89(m，2H)，2.63(td，J＝12.2，2.1Hz，2H)，1.96-2.14(m，J＝15.0，7.7，7.6，3.6，3.4Hz，1H)，1.74(d，J＝12.7Hz，2H)，1.57(宽单峰，1H)，1.20-1.36(m，2H)。LCMS(m/z)＝295(M+H)+。
化合物29C.6-溴-2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯并[d]噁唑
将6-溴-2-(哌啶-4-基甲基)苯并[d]噁唑(0.13g，0.440mmol)、2-氯-5-丙基嘧啶(0.083g，0.529mmol)和K2CO3(0.122g，0.881mmol)在DMF(4.4mL)中的混合物于90℃油浴中加热12h。将其冷却至室温，用H2O(5mL)淬灭，并用EtOAc-Et2O(3×4mL，1∶1v/v)萃取。将合并的有机层用H2O(3×4mL)和盐水(4mL)洗涤。蒸发溶剂以获得粗产物，通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0-60％EtOAc)对其进行纯化，从而获得无色油状期望产物(153mg，83％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(s，2H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，4.73(d，J＝13.4Hz，2H)，3.04-2.77(m，4H)，2.48-2.32(m，2H)，2.24(s，1H)，1.85(d，J＝12.6Hz，2H)，1.67-1.49(m，2H)，1.37(ddd，J＝25.0，12.4，4.2Hz，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(m/z)＝415(M+H)+。
化合物29D.4-(2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向6-溴-2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯并[d]噁唑(0.15g，0.361mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.156g，0.506mmol)和K2CO3(0.125g，0.903mmol)在二噁烷(3.7mL)和水(1.2mL)中的脱气溶液中添加Pd(Ph3P)4(0.021g，0.018mmol)。将反应混合物于100℃搅拌15h。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc/醚(10mL，1∶1v/v)稀释。用NaHCO3(饱和水溶液，6mL)和NaCl(饱和水溶液，6mL)洗涤有机层。对其进行干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至60％EtOAc)纯化残余物，从而获得浅黄色固体状期望产物(180mg，96％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.14(s，2H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(d，J＝1.3Hz，1H)，7.38-7.33(m，1H)，6.15-5.95(m，2H)，4.73(d，J＝13.4Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.67(t，J＝5.6Hz，3H)，2.99-2.79(m，3H)，2.57(s，2H)，2.46-2.33(m，2H)，2.32-2.13(m，2H)，1.87(d，J＝11.2Hz，2H)，1.63-1.53(m，1H)，1.50(s，9H)，1.37(dd，J＝12.5，4.0Hz，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(m/z)＝518(M+H)+。
化合物29E.2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噁唑
以类似于针对实施例1中的化合物1E所述操作的方式由化合物29D和TFA制备化合物29E。LCMS(m/z)＝418(M+H)+。
实施例29
以类似于针对实施例1所述操作的方式由化合物29E和丙烷-1-磺酰氯制备实施例29。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.14(s，2H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(d，J＝1.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，6.24-5.90(m，1H)，4.73(d，J＝13.4Hz，2H)，4.03(d，J＝2.9Hz，2H)，3.59(t，J＝5.6Hz，2H)，3.06-2.83(m，6H)，2.68(d，J＝1.8Hz，2H)，2.39(t，J＝7.5Hz，2H)，2.33-2.15(m，1H)，2.01-1.78(m，4H)，1.66-1.47(m，2H)，1.48-1.29(m，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(m/z)＝524(M+H)+。
实施例30
5-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)戊基膦酸二甲酯
化合物30A.硫代乙酸S-5-溴戊基酯
向NaOH(2.1g，52.6mmol)在无水THF(15.8mL)中的混合物中依次添加1，5-二溴戊烷(21.75g，95mmol)和硫代乙酸(ethanethioic S-acid)(4g，52.6mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。通过添加Et2O(20mL)将其淬灭。经由硅藻土垫过滤反应混合物，并用Et2O冲洗。浓缩滤液以获得粗产物，其未经进一步纯化即用于下一反应中。
化合物30B.5-溴戊烷-1-磺酰氯
在水浴中向10℃内温的乙腈(11.7mL)和HCl(2.35mL，4.70mmol)的混合物中添加NCS(5.1g，38.2mmol)，之后逐滴添加硫代乙酸S-5-溴戊基酯(5g，8.88mmol)在乙腈(2.4ml)中的溶液，同时保持内温低于20℃。将混合物搅拌1H，用Et2O稀释并用12％NaCl水溶液洗涤。在减压下浓缩有机层。通过色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至45％EtOAc)纯化粗产物，从而得到无色油状5-溴戊烷-1-磺酰氯(2g，8.01mmol，90％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.77-3.59(m，2H)，3.43(dd，J＝13.6，7.0Hz，2H)，2.16-2.05(m，2H)，1.99-1.90(m，2H)，1.69(td，J＝7.9，3.9Hz，2H)。
化合物30C.6-(1-(5-溴戊基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑
以类似于针对实施例1所述操作的方式由化合物21F和化合物30B制备化合物30C。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，2H)，7.63(dd，J＝5.1，3.2Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，6.07(dd，J＝4.0，2.6Hz，1H)，5.59-5.35(m，1H)，4.22(ddd，J＝13.1，6.7，3.9Hz，2H)，4.02(d，J＝3.0Hz，2H)，3.76-3.62(m，2H)，3.57(t，J＝5.7Hz，2H)，3.41(t，J＝6.6Hz，2H)，3.06-2.95(m，2H)，2.66(d，J＝1.8Hz，2H)，2.46-2.35(m，2H)，2.18(dtd，J＝10.4，7.0，3.6Hz，2H)，2.01-1.80(m，6H)，1.69-1.50(m，4H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(m/z)＝648(M+H)+。
实施例30.
将6-(1-(5-溴戊基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑(150mg，0.231mmol)和亚磷酸三甲酯(5.7g，46.2mmol)在115℃油浴中加热72h。HPLC显示起始材料消失。在减压下蒸发亚磷酸三甲酯。依次添加MeOH(2mL)和H2O(4mL)。经由过滤收集固体，并干燥，从而获得白色固体状期望产物(134mg，82％收率)。LCMS(m/z)＝678(M+H)+。
实施例31
5-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)戊基膦酸
于0℃向5-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)戊基膦酸二甲酯(64mg，0.094mmol)在DCM(944μl)中的溶液中添加TMS-Br(61.3μl，0.472mmol)。将反应混合物搅拌并升温至室温并保持0.5h。将混合物冷却至0℃并用NH4OH(水溶液，浓缩，0.5mL)淬灭。在减压下去除溶剂。将残余物在CH3CN(1mL)与水(1.5mL)之间分配，离心混合物。丢弃仅含痕量产物的上清液。收集固体。随后使用超声处理将其在MeOH(2mL)与水(3mL)之间分配，且随后再次离心。收集并干燥固体，从而获得浅黄色固体状实施例31(40mg，58％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.20(s，2H)，7.89(d，J＝1.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.43-5.30(m，1H)，4.22-4.08(m，2H)，3.91(d，J＝2.7Hz，2H)，3.65-2.96(m，5H)，2.58(m，2H)，2.38(t，J＝7.5Hz，2H)，2.18-2.05(m，2H)，1.85-1.61(m，5H)，1.59-1.32(m，10H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(m/z)＝650(M+H)+。
实施例32
溴化N，N，N-三乙基-5-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)戊烷-1-铵
于120℃将6-(1-(5-溴戊基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑(实施例30C，22.8mg，0.035mmol)在EtOH(1.5mL)和Et3N(0.75mL)中的悬浮液在微波中加热40min。将其冷却至室温，添加Et2O(2mL)。经由过滤收集固体。将固体溶解于热EtOH(0.5mL)中，密封小瓶并缓慢冷却至室温。经由过滤收集沉淀，从而获得白色固体状期望产物(15mg，51％收率)。LCMS(m/z)＝669(M+H)+。
实施例33
2-(2-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
以类似于针对实施例1所述操作的方式由化合物21F(145mg，0.33mmol)和2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙烷磺酰氯(137mg，0.499mmol)制备实施例33。获得白色固体(195mg，83％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(s，2H)，7.83(dd，J＝5.0，3.2Hz，2H)，7.67(dd，J＝5.3，3.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，6.04(s，1H)，5.54-5.38(m，1H)，4.22(ddd，J＝12.8，6.6，3.9Hz，2H)，4.16(t，J＝6.8Hz，2H)，4.03(d，J＝2.4Hz，2H)，3.75-3.63(m，2H)，3.59(t，J＝5.6Hz，2H)，3.43(t，J＝6.8Hz，2H)，2.64(s，2H)，2.41(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25-2.12(m，2H)，1.94(dtd，J＝12.4，8.2，3.8Hz，2H)，1.58(dt，J＝14.8，7.4Hz，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(m/z)＝673(M+H)+。
实施例34
2-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)乙胺
向2-(2-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.184g，0.274mmol)在DCM(9.1mL)和MeOH(9.1mL)中的悬浮液中添加肼(0.21ml，6.58mmol)。将混合物于40℃油浴中加热过夜。反应物变均质。在减压下去除溶剂。将残余物在MeOH(6mL)中研磨，从而获得白色固体状期望产物(114mg，77％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，2H)，7.64(dd，J＝6.8，5.2Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.49-5.37(m，1H)，4.28-4.11(m，2H)，4.05(d，J＝2.8Hz，2H)，3.77-3.65(m，2H)，3.61(t，J＝5.7Hz，2H)，3.48-3.36(m，6H)，2.70(s，2H)，2.42(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25-2.13(m，2H)，2.03-1.89(m，2H)，1.59(dd，J＝14.9，7.4Hz，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例35
乙酸2-氧代-2-(2-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)乙基氨基)乙基酯
向2-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)乙胺(37mg，0.068mmol)、DMAP(0.83mg，6.82μmol)和Et3N(28.5μl，0.205mmol)在CH2Cl2(682μl)中的溶液中添加乙酸2-氯-2-氧代乙基酯(18.6mg，0.136mmol)。反应在1h内完成。去除溶剂并通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至80％EtOAc)纯化残余物，从而获得白色固体状实施例35(37mg，84％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(s，2H)，7.70-7.55(m，2H)，7.38(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.02(t，J＝5.6Hz，1H)，6.15-5.95(m，1H)，5.45(tt，J＝7.7，3.7Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.22(ddd，J＝13.1，6.7，3.9Hz，2H)，4.02(d，J＝3.0Hz，2H)，3.83(dd，J＝11.5，5.9Hz，2H)，3.76-3.63(m，2H)，3.58(t，J＝5.7Hz，2H)，3.22-3.05(m，2H)，2.68(d，J＝1.7Hz，2H)，2.49-2.35(m，2H)，2.25-2.11(m，4H)，1.94(dtd，J＝12.3，8.2，3.9Hz，2H)，1.67(s，1H)，1.64-1.49(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(m/z)＝643(M+H)+。
实施例36
2-羟基-N-(2-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)乙基)乙酰胺
向乙酸2-氧代-2-(2-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)乙基氨基)乙基酯(32mg，0.05mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加LiOH(饱和水溶液，0.5mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将其用DCM(3×2mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，从而获得白色固体状期望产物(28mg，95％纯度，89％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，2H)，7.63(m，2H)，7.38(m，1H)，6.06(m，1H)，5.43(m，1H)，3.75(m，12H)，2.88-0.72(m，17H)。LCMS(m/z)＝601(M+H)+。
实施例37
2-(3-(2-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)乙基)脲基)乙磺酸
于0℃向2-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)乙胺(21mg，0.039mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中依次添加光气(0.21mL，0.387mmol)和三乙胺(0.054mL，0.387mmol)。将混合物小心升温至室温并在室温搅拌2h。在减压下去除溶剂。依次添加2-氨基乙磺酸(24.2mg，0.193mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液和N，N-二异丙基乙基胺(在甲苯中的20％溶液，0.1mL，0.580mmol)。将混合物于80℃油浴中加热30min。去除溶剂并经由制备性HPLC(Axia 5uC18 30×100mm，流速：40mL，溶剂A：90％H2O和10％MeOH且含有0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH和10％H2O且含有0.1％TFA。在11min内15％至100％B梯度，在第13min时停止)纯化残余物，从而获得浅黄色固体状实施例37(15mg，53％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(s，2H)，7.58(d，J＝1.9Hz，2H)，7.33(m，1H)，5.97(s，1H)，5.52(s，1H)，4.17-3.98(m，4H)，3.94(s，2H)，3.60(d，J＝5.6Hz，4H)，3.49(t，J＝4.5Hz，2H)，3.38(dd，J＝2.8，1.2Hz，2H)，3.20-3.12(m，3H)，3.02(宽峰，2H)，2.56(dd，J＝15.1，7.1Hz，4H)，2.20(m，4H)，1.65(dd，J＝15.0，7.5Hz，2H)，0.99(td，J＝7.3，2.3Hz，3H)。LCMS(m/z)＝694(M+H)+。
实施例38
4-氧代-4-(4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁氧基)丁酸
将4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁-1-醇(150mg，0.262mmol)、二氢呋喃-2，5-二酮(28.9mg，0.289mmol)和DMAP(38.5mg，0.315mmol)在EtOAc(1.4mL)中的溶液在氩气下加热至回流并保持24h。将其冷却至室温，用CH2Cl2(15mL)稀释，并依序用HCl(水溶液，0.1N、5mL)、水(5mL)和NaCl(饱和水溶液，5mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-MeOH梯度为0至5％MeOH)纯化残余物，从而获得白色固体状实施例38(70mg，37％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(s，2H)，7.63(dd，J＝5.1，3.2Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，6.07(d，J＝3.4Hz，1H)，5.47-5.38(m，1H)，4.21(ddd，J＝13.0，6.7，3.9Hz，2H)，4.14(t，J＝6.1Hz，2H)，4.02(d，J＝2.9Hz，2H)，3.73-3.61(m，2H)，3.58(t，J＝5.7Hz，2H)，3.06-2.98(m，2H)，2.74-2.56(m，6H)，2.41(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25-2.11(m，2H)，2.01-1.87(m，4H)，1.81(d，J＝8.0Hz，2H)，1.65-1.51(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(m/z)＝672(M+H)+。
实施例39
4-(2-甲基-4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁-2-基氧基)-4-氧代丁酸
化合物39A.4-氧代-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)丁酸
将二氢呋喃-2，5-二酮(8.0g，80mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(5g，42.3mmol)溶解于无水甲苯(80mL)中，之后添加DMAP(0.517g，4.23mmol)。将混合物加热回流14h。将混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释并用HCl水溶液(1N，3×30mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，从而获得白色半固体状粗产物(10.9g，85％纯度，如由1H NMR测定，100％收率)，其未经进一步纯化即用于下一反应。
化合物39B.琥珀酸2-甲基-4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁-2-基酯·2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
在室温向2-甲基-4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁-2-醇(250mg，0.427mmol)、4-氧代-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)丁酸(化合物39B，466mg，2.13mmol)和4-(吡咯烷-1-基)吡啶(95mg，0.640mmol)在CH2Cl2(8.6mL)中的溶液中添加DIC(332μl，2.134mmol)。将混合物加热回流5h。将混合物冷却至室温，用CH2Cl2(4mL)稀释并依序用冷的HCl水溶液(1N，3mL)、冷的NaHCO3水溶液(10％，2mL)、水(2mL)和盐水(2mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至45％EtOAc)纯化残余物，从而获得浅黄色固体状化合物39B(287mg，85％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(s，2H)，7.65-7.54(m，2H)，7.36(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.10-5.97(m，1H)，5.42(tt，J＝7.8，3.8Hz，1H)，4.26-4.09(m，4H)，4.01(d，J＝3.0Hz，2H)，3.70-3.61(m，2H)，3.56(t，J＝5.6Hz，2H)，3.11-3.01(m，2H)，2.69-2.61(m，2H)，2.56-2.45(m，4H)，2.42-2.33(m，2H)，2.28-2.18(m，2H)，2.15(m，2H)，1.91(dtd，J＝12.4，8.2，3.9Hz，2H)，1.55(dd，J＝15.0，7.4Hz，2H)，1.45(s，6H)，0.92(dd，J＝13.0，5.7Hz，4H)，0.02(m，2H)，0.00(s，9H)。LCMS(m/z)＝787(M+H)+。
实施例39.
将琥珀酸2-甲基-4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁-2-基·2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(186mg，0.237mmol)在TBAF(1N，在THF中，1.9mL，1.893mmol)中溶液在室温搅拌1h。在减压下去除溶剂。将残余物用CH2Cl2(6mL)稀释，并用冷的HCl水溶液(1N，2×4mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至100％EtOAc)纯化残余物，从而获得浅黄色固体状实施例39(100mg，纯度＞95％，58％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(s，2H)，7.62(dd，J＝5.1，3.3Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，6.05(s，1H)，5.54-5.33(m，1H)，4.27-4.15(m，2H)，4.02(d，J＝2.8Hz，2H)，3.73-3.63(m，2H)，3.58(t，J＝5.6Hz，2H)，3.13-3.01(m，2H)，2.65(s，2H)，2.61(dd，J＝7.5，4.6Hz，2H)，2.54(dd，J＝7.5，4.6Hz，2H)，2.41(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28-2.22(m，2H)，2.21-2.13(m，2H)，1.94(dtd，J＝12.3，8.1，3.8Hz，2H)，1.58(dd，J＝14.9，7.4Hz，2H)，1.48(s，6H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例40
2-甲基-4-(4-(2-(1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁-2-醇三氟乙酸盐
化合物40A.6-溴-2-(1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑
向6-溴-2-(哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑(化合物1B，600mg，1.916mmol)和2-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑(480mg，2.68mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(794mg，5.75mmol)。将反应混合物于110℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至100％EtOAc)纯化残余物，从而获得黄色固体状6-溴-2-(1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑(455mg，1.106mmol，58％收率)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.78(1H，d，J＝1.9Hz)，7.50-7.56(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)，5.40-5.52(1H，m)，3.77-3.88(2H，m)，3.54-3.66(2H，m)，2.61(3H，s)，2.19-2.29(2H，m)，2.07-2.17(2H，m)。LCMS(m/z)＝412(M+H)+。
化合物40B.4-(2-(1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向6-溴-2-(1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑(450mg，1.094mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(406mg，1.313mmol)和碳酸钾(454mg，3.28mmol)在二噁烷(9mL)和水(3.0mL)中的脱气溶液添加Pd(Ph3P)4(63mg，0.055mmol)。将反应混合物于100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为30％至100％EtOAc)纯化残余物，从而获得黄色固体状4-(2-(1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(443mg，0.862mmol，79％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.59-7.65(2H，m)，7.41(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，6.00-6.11(1H，m)，5.41-5.48(1H，m)，4.07-4.12(2H，m)，3.75-3.83(2H，m)，3.66(2H，t，J＝5.5Hz)，3.52-3.59(2H，m)，2.60(3H，s)，2.53-2.58(2H，m)，2.19-2.27(2H，m)，2.06-2.14(2H，m)，1.50(9H，s)。LCMS(m/z)＝514(M+H)+。
化合物40C.2-(1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑
在室温向4-(2-(1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(443mg，0.862mmol)在CH2Cl2(7mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL，13mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，先后用NaOH水溶液(1N，15mL)和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，从而获得黄色固体状2-(1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(357mg，0.863mmol，100％收率)。LCMS(m/z)＝414(M+H)+。
化合物40D.3-(4-(2-(1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丙酸甲酯
于0℃向2-(1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(95mg，0.230mmol)和三乙胺(0.065mL，0.459mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加3-(氯磺酰基)丙酸甲酯(64mg，0.345mmol)。将反应混合物在此温度搅拌15min，随后在室温搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至70％EtOAc)纯化残余物，从而获得黄色固体状3-(4-(2-(1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丙酸甲酯(80mg，0.142mmol，62％收率)。LCMS(m/z)＝564(M+H)+。
实施例40.
于0℃向3-(4-(2-(1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丙酸甲酯(35mg，0.062mmol)在THF(0.7mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(3M，在Et2O中，0.062mL，0.186mmol)。将反应混合物在此温度搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(2mL)稀释，先后用HCl水溶液(1N，2mL)和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。经由制备性HPLC(Axia 5u C18 30X100mm，流速：40mL，溶剂A：90％H2O和10％MeCN且含有0.1％TFA，溶剂B：90％MeCN和10％H2O且含有0.1％TFA)纯化粗产物，从而获得灰白色固体状2-甲基4-(4-(2-(1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁-2-醇三氟乙酸盐(4mg，5.49μmol，8.8％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.64(d，J＝1.9Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.08(dt，J＝3.4，1.8Hz，1H)，5.48(tq，J＝6.6，3.2Hz，1H)，4.16(s，1H)，4.04(q，J＝2.6Hz，2H)，3.88-3.80(m，2H)，3.68-3.61(m，2H)，3.59(t，J＝5.6Hz，2H)，3.18-3.11(m，2H)，2.70-2.65(m，2H)，2.34(s，2H)，2.28-2.20(m，2H)，2.19-2.10(m，2H)，2.03-1.96(m，2H)，1.28(s，6H)，1.25(宽单峰，1H)。LCMS(m/z)＝564(M+H)+。
实施例41
2-甲基-5-(4-(2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)戊-2-醇
化合物41A.6-溴-2-(哌啶-4-基甲基)苯并[d]噻唑
将2-氨基-5-溴苯硫醇(326mg，1.597mmol)、2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸(480mg，1.973mmol)、PPA(115％，呈H3PO4形式)(1637mg，6.82mmol)和环丁砜(3.9mL)置于微波小瓶中并在小瓶敞开的情况下在80℃小心加热10min。随后密封小瓶并于140℃在微波中加热20min。将混合物用MeOH稀释，并经由制备性HPLC(Axia 5u C18 30×100mm，流速：40mL，溶剂A：90％H2O和10％MeOH且含有0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH和10％H2O且含有0.1％TFA，在10min内20％至100％B的梯度，在第12min时停止，产物RT＝6.86min)纯化粗产物，从而获得橙色固体状化合物41A(380mg，76％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d3)δ8.16(d，J＝1.9Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，3.40(d，J＝12.8Hz，2H)，3.14(d，J＝7.1Hz，2H)，3.01(t，J＝12.2Hz，2H)，2.27(tdt，J＝11.2，7.3，3.5Hz，1H)，2.02(d，J＝12.6Hz，2H)，1.56(td，J＝14.9，3.7Hz，2H)。LCMS(m/z)＝311(M+H)+。
化合物41B.6-溴-2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯并[d]噻唑
向6-溴-2-(哌啶-4-基甲基)苯并[d]噻唑(380mg，1.221mmol)和2-氯-5-丙基嘧啶(249mg，1.587mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加碳酸钾(675mg，4.88mmol)。将反应混合物于110℃搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，用水(15mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至50％EtOAc)纯化粗产物，从而获得浅褐色固体状6-溴-2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯并[d]噻唑(252mg，0.584mmol，48％收率)。LCMS(m/z)＝432(M+H)+。
化合物41C.4-(2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向6-溴-2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯并[d]噻唑(252mg，0.584mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(217mg，0.701mmol)和碳酸钾(242mg，1.752mmol)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的脱气溶液中添加Pd(Ph3P)4(34mg，0.029mmol)。将反应混合物于100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至60％EtOAc)纯化残余物，从而获得浅黄色固体状4-(2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(256mg，0.456mmol，78％收率)。LCMS(m/z)＝534(M+H)+。
化合物41D.2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑
向4-(2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(253mg，0.474mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(0.45mL，5.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM(4mL)稀释，用NaOH水溶液(1N，10mL)和盐水洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，从而获得灰白色固体状2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(206mg，0.451mmol，95％收率)。LCMS(m/z)＝434(M+H)+。
化合物41E.4-(4-(2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁酸甲酯
于0℃向2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(100mg，0.231mmol)和三乙胺(0.065mL，0.461mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加4-(氯磺酰基)丁酸甲酯(70mg，0.35mmol)。将反应混合物在此温度搅拌15min，随后在室温搅拌3h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭并用CH2Cl2(3×2mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至60％EtOAc)纯化残余物，从而获得灰棕色固体状4-(4-(2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁酸甲酯(105mg，0.176mmol，76％收率)。LCMS(m/z)＝598(M+H)+。
实施例41
于0℃向4-(4-(2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁酸甲酯(52mg，0.087mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(3M，在Et2O中，0.09mL，0.27mmol)。将反应混合物在此温度搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(3mL)稀释，并依序用HCl水溶液(1N，3mL)和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至100％EtOAc)纯化粗产物，从而获得白色固体状2-甲基-5-(4-(2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)戊-2-醇(33mg，0.050mmol，57％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(s，2H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(d，J＝1.9Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.13(dt，J＝3.2，1.8Hz，1H)，4.72(d，J＝13.2Hz，2H)，4.06-4.01(m，2H)，3.60(t，J＝5.6Hz，2H)，3.08-3.05(m，2H)，3.03(d，J＝8.0Hz，1H)，2.92-2.83(m，2H)，2.73-2.66(m，2H)，2.38(t，J＝7.6Hz，2H)，2.25-2.14(m，1H)，2.02-1.92(m，2H)，1.90-1.81(m，J＝10.7Hz，2H)，1.65-1.53(m，5H)，1.36(qd，J＝12.4，4.4Hz，2H)，1.25(s，6H)，1.23(s，1H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(m/z)＝598(M+H)+。
实施例42
2-甲基-5-(4-(2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基磺酰基)戊-2-醇
向2-甲基-5-(4-(2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)戊-2-醇(实施例41，27mg，0.045mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，24mg，0.023mmol)。将混合物在H2气球下搅拌24h。经由硅藻土垫过滤混合物并浓缩滤液，从而获得白色固体状2-甲基-5-(4-(2-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基磺酰基)戊-2-醇(13mg，0.022mmol，48％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13(s，2H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝1.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，4.71(d，J＝13.2Hz，2H)，4.01-3.94(m，2H)，3.05(d，J＝7.2Hz，2H)，3.03-2.97(m，2H)，2.95-2.89(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.80-2.70(m，1H)，2.38(t，J＝7.6Hz，2H)，2.24-2.13(m，1H)，2.03-1.93(m，4H)，1.92-1.81(m，4H)，1.66-1.59(m，2H)，1.59-1.51(m，2H)，1.36(qd，J＝12.4，4.3Hz，2H)，1.27(s，6H)，1.26(s，1H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMS(m/z)＝600(M+H)+。
实施例43
4-(4-(2-(1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁酸甲酯
化合物43A.4-羟基哌啶-1-甲腈
向碳酸氢钠(8.31g，99mmol)中逐渐添加水(5mL)，同时剧烈搅拌成均匀浆液。将烧瓶置于冰浴中，并添加哌啶-4-醇(5g，49.4mmol)在CH2Cl2(12.5mL)中的溶液并在冷却的同时剧烈混合内容物。经15分钟向以上混合物中逐滴添加溴化氰(6.28g，59.3mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。在完成后，将混合物于0℃搅拌1h，随后在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加碳酸钠(1.048g，9.89mmol)以确保完全中和。添加MgSO4并将混合物剧烈搅拌15min。过滤所得悬浮液，用CH2Cl2冲洗。浓缩滤液，从而获得黄色油状4-羟基哌啶-1-甲腈(5.11g，40.5mmol，82％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.61-1.73(m，3H)1.95(dddd，J＝13.07，7.01，3.41，3.28Hz，2H)3.04-3.15(m，2H)3.42-3.51(m，2H)3.89(tq，1H)。
化合物43B.1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-4-醇
于室温和氩气下向4-羟基哌啶-1-甲腈(1g，7.93mmol)和N-羟基亚氨代异丁酰胺(N-hydroxyisobutyrimidamide)(0.972g，9.51mmol)在乙酸乙酯(40mL)中的溶液中逐滴添加氯化锌(1M，在Et2O中，9.5mL，9.5mmol)。立刻形成沉淀，且将反应混合物在室温搅拌30min。经由过滤收集固体，用乙醚冲洗数次。将固体溶解于浓HCl(4mL，132mmol)中，用乙醇(8mL)稀释，并回流1h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩至约一半体积，并用水(15mL)稀释。将溶液用固体Na2CO3碱化，之后用CH2Cl2(3×30mL)萃取。用饱和NaHCO3(60mL)和盐水洗涤合并的有机层。对其进行干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(己烷-EtOAc梯度为0-50％EtOAc)纯化残余物，从而获得透明无色油状1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-4-醇(0.59g，2.79mmol，35％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.29(d，J＝7.07Hz，6H)1.55(d，1H)1.60-1.70(m，J＝12.98，8.61，8.61，4.17Hz，2H)1.93-2.02(m，2H)2.89(spt，J＝6.95Hz，1H)3.38(ddd，J＝13.20，9.03，3.79Hz，2H)3.88-4.04(m，3H)。LCMS(m/z)＝212(M+H)+。
化合物43C.5-(4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基氧基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1，2，4-噁二唑
依次向1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-4-醇(590mg，2.79mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaH(60％，在矿物油中，142mg，3.55mmol)和6-溴-2-氯苯并[d]噻唑(631mg，2.54mmol)。将反应混合物于60℃搅拌4h。将混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至50％EtOAc)纯化残余物，从而获得白色固体状5-(4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基氧基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1，2，4-噁二唑(697mg，1.646mmol，65％收率)。
化合物43D.4-(2-(1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向5-(4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基氧基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1，2，4-噁二唑(697mg，1.646mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(764mg，2.470mmol)和碳酸钾(683mg，4.94mmol)在二噁烷(12mL)和水(4mL)中的脱气溶液中添加Pd(Ph3P)4(114mg，0.099mmol)。将混合物于100℃和氩气下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释并用CH2Cl2(3×40mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至50％EtOAc)纯化粗产物，从而获得黄色泡沫体状4-(2-(1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(238mg，0.453mmol，28％收率)。LCMS(m/z)＝526(M+H)+。
化合物43E.3-异丙基-5-(4-(6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基氧基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑
向4-(2-(1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(238mg，0.453mmol)在CH2Cl2(3.5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。将反应混合物用CH2Cl2(3mL)稀释，并先后用NaOH水溶液(1N，10mL)和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，从而获得黄色泡沫体状3-异丙基-5-(4-(6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基氧基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑(190mg，0.446mmol，99％收率)。LCMS(m/z)＝426(M+H)+。
实施例43.
于0℃向3-异丙基-5-(4-(6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基氧基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑(95mg，0.223mmol)和三乙胺(0.078ml，0.558mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液中添加4-(氯磺酰基)丁酸甲酯(67.2mg，0.335mmol)。将反应混合物于0℃搅拌15min，随后在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭并用CH2Cl2(3×3mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至50％EtOAc)纯化残余物，从而获得灰白色固体状4-(4-(2-(1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁酸甲酯(68mg，0.107mmol，48％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.64(d，J＝1.9Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.07(dt，J＝3.2，1.8Hz，1H)，5.45(tt，J＝7.0，3.6Hz，1H)，4.03(q，J＝2.8Hz，2H)，3.90-3.82(m，2H)，3.69(s，3H)，3.65(ddd，J＝13.5，7.2，4.1Hz，2H)，3.58(t，J＝5.6Hz，2H)，3.12-3.06(m，2H)，2.90(spt，J＝6.9Hz，1H)，2.67(s，2H)，2.53(t，J＝7.0Hz，2H)，2.23-2.12(m，4H)，2.06(dtd，J＝13.8，7.1，4.0Hz，2H)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H)。LCMS(m/z)＝590(M+H)+。
实施例44
4-(4-(2-(1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)-2-甲基丁-2-醇
化合物44A.3-(4-(2-(1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丙酸甲酯
于0℃向3-异丙基-5-(4-(6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基氧基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑(化合物43E，95mg，0.223mmol)和三乙胺(0.08mL，0.56mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加3-(氯磺酰基)丙酸甲酯(62.5mg，0.335mmol)。将反应混合物于0℃搅拌15min，随后在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭并用CH2Cl2(3×3mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至60％EtOAc)纯化残余物，从而获得灰白色固体状3-(4-(2-(1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丙酸甲酯(75mg，0.13mmol，58％收率)。LCMS(m/z)＝576(M+H)+。
实施例44
于0℃向3-(4-(2-(1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丙酸甲酯(35mg，0.061mmol)在THF(0.7mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(3M，在Et2O中，0.061mL，0.182mmol)。将反应混合物于0℃搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(2mL)稀释，并随后用HCl水溶液(1N，2mL)和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至100％EtOAc)纯化粗产物，从而获得灰白色固体状4-(4-(2-(1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)-2-甲基丁-2-醇(20mg，0.031mmol，51％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝1.7Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.08(dt，J＝3.4，1.8Hz，1H)，5.45(tt，J＝7.1，3.5Hz，1H)，4.04(q，J＝2.8Hz，2H)，3.90-3.82(m，2H)，3.65(ddd，J＝13.5，7.2，4.1Hz，2H)，3.59(t，J＝5.6Hz，2H)，3.18-3.12(m，2H)，2.90(spt，J＝7.0Hz，1H)，2.71-2.63(m，2H)，2.23-2.13(m，2H)，2.06(dtd，J＝13.8，7.1，4.0Hz，2H)，2.02-1.96(m，2H)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H)，1.27(s，6H)。LCMS(m/z)＝576(M+H)+。
实施例45
(1-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
化合物45A.6-溴-2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑
向6-溴-2-(哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑(10g，31.9mmol)和2-氯-5-丙基嘧啶(7.5g，47.9mmol)在DMF(150mL)中的溶液中添加碳酸钾(17.65g，128mmol)。将反应混合物于100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(300mL)稀释并用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至50％EtOAc)纯化粗产物，从而获得白色固体状6-溴-2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑(11.9g，27.5mmol，86％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.17(2H，s)，7.77(1H，d，J＝1.9Hz)，7.52-7.55(1H，m)，7.45-7.49(1H，m)，5.41-5.49(1H，m)，4.23(2H，ddd，J＝13.4，6.8，4.0Hz)，3.62-3.74(2H，m)，2.42(2H，t，J＝7.6Hz)，2.14-2.23(2H，m)，1.89-1.99(2H，m)，1.56-1.63(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例45.
向6-溴-2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑(35mg，0.081mmol)、哌啶-4-基(吡咯烷-1-基)甲酮硝酸盐(39.5mg，0.162mmol)、叔丁醇钠(31.0mg，0.323mmol)和BINAP(1.0mg，1.61μmol)在甲苯(1mL)中的脱气溶液中添加Pd2(dba)3(4.5mg，5μmol)。将反应混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(3mL)稀释并用EtOAc(3×4mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至100％EtOAc)纯化粗产物，从而获得白色固体状(1-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(6mg，10.66μmol，13％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝2.2Hz，2H)，7.57(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.23-7.18(m，1H)，7.09-7.03(m，1H)，5.47-5.37(m，1H)，4.28-4.18(m，2H)，3.78-3.62(m，4H)，3.58-3.48(m，4H)，2.77(t，J＝12.1Hz，2H)，2.55-2.46(m，1H)，2.45-2.40(m，2H)，2.24-2.14(m，2H)，2.12-1.82(m，10H)，1.64-1.58(m，2H)，0.97(td，J＝7.3，2.5Hz，3H)。LCMS(m/z)＝535(M+H)+。
实施例46
吗啉代(1-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-4-基)甲酮
向6-溴-2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑(35mg，0.081mmol)、吗啉代(哌啶-4-基)甲酮HCl盐(37.9mg，0.162mmol)、叔丁醇钠(31mg，0.323mmol)和BINAP(1.0mg，1.61μmol)在甲苯(1mL)中的脱气溶液中添加Pd2(dba)3(4.5mg，5μmol)。将反应混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(3mL)稀释并用EtOAc(3×4mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至100％EtOAc)纯化残余物，从而获得白色固体状吗啉代(1-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-4-基)甲酮(12mg，0.021mmol，26％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16(s，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(d，J＝2.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，5.39(tt，J＝7.8，3.9Hz，1H)，4.20(ddd，J＝13.3，6.9，4.0Hz，2H)，3.74-3.61(m，10H)，3.55(宽单峰，2H)，2.75(td，J＝12.2，2.5Hz，2H)，2.63-2.53(m，1H)，2.40(t，J＝7.6Hz，2H)，2.16(ddt，J＝13.0，6.8，3.4Hz，2H)，2.09-1.98(m，2H)，1.92(dtd，J＝12.7，8.4，3.9Hz，2H)，1.82(d，J＝12.9Hz，2H)，1.62-1.55(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMS(m/z)＝551(M+H)+。
实施例47
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁酰胺
化合物47A.4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁酸甲酯
于0℃向2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(150mg，0.344mmol)和三乙胺(0.120mL，0.861mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加4-(氯磺酰基)丁酸甲酯(104mg，0.517mmol)。将反应混合物于0℃搅拌15min，随后在室温搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(4mL)淬灭并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至55％EtOAc)纯化粗产物，从而获得白色固体状4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁酸甲酯(84mg，0.14mmol，41％收率)。LCMS(m/z)＝600(M+H)+。
化合物47B.4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁酸
向4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁酸甲酯(化合物47A，268mg，0.447mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加饱和氢氧化锂水溶液(1mL)。将反应混合物在室温搅拌6h。将反应混合物用冷的HCl水溶液(1N)中和并用CH2Cl2(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。从在CH3CN中的10％水重结晶粗产物，从而获得白色固体状4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁酸(218mg，0.354mmol，79％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.25(宽单峰，2H)，7.60-7.66(m，2H)，7.39(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.01-6.12(m，1H)，5.43-5.53(m，J＝7.3，3.6，3.6，3.4Hz，1H)，4.17-4.28(m，2H)，3.98-4.07(m，2H)，3.60(t，J＝5.8Hz，2H)，3.07-3.15(m，2H)，2.68(d，J＝1.7Hz，2H)，2.58-2.64(m，2H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H)，2.10-2.26(m，5H)，1.95-2.08(m，2H)，1.50-1.66(m，4H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMS(m/z)＝586(M+H)+。
实施例47.
向4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁酸(30mg，0.051mmol)、HOBT(10.2mg，0.067mmol)和EDC(12.8mg，0.067mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加1-氨基-2-甲基丙-2-醇(6.9mg，0.077mmol)，之后缓慢添加Et3N(0.03mL，0.205mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(2mL)稀释，先后用水(2mL)和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。从在CH3CN中的10％水重结晶残余物，从而获得白色固体状N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(4-(2-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丁酰胺(24mg，0.035mmol，68％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(s，2H)，7.63(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝4.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，6.06(dt，J＝3.2，1.8Hz，1H)，6.04-5.99(m，1H)，5.45(tt，J＝7.9，3.8Hz，1H)，4.22(ddd，J＝13.3，6.9，4.0Hz，2H)，4.02(q，J＝2.6Hz，2H)，3.73-3.62(m，2H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，3.28(d，J＝6.1Hz，2H)，3.10(t，J＝7.0Hz，2H)，2.70-2.64(m，2H)，2.49(t，J＝6.7Hz，2H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)，2.26-2.14(m，5H)，1.94(dtd，J＝12.8，8.3，3.9Hz，2H)，1.62-1.55(m，2H)，1.23(s，6H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(m/z)＝657(M+H)+。
实施例48
3-((4-(2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)磺酰基)丙-1-醇
化合物48A.4-(2-(哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向6-溴-2-(哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑(800mg，2.55mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.185g，3.83mmol)和碳酸钾(1.412g，10.22mmol)在二噁烷(21mL)和水(7mL)中的脱气溶液中添加Pd(Ph3P)4(148mg，0.128mmol)。将反应混合物于100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(60mL)稀释并用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-MeOH梯度为0至20％MeOH)纯化残余物，从而获得白色泡沫体状4-(2-(哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(923mg，2.221mmol，87％收率)。LCMS(m/z)＝416(M+H)+。
化合物48B.4-(2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向4-(2-(哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(450mg，1.083mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中依次添加Et3N(0.45mL，3.25mmol)和碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯·2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(281mg，1.083mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(30mL)稀释，用水(30mL)和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至35％EtOAc)纯化残余物，从而获得白色固体状4-(2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(555mg，0.991mmol，92％收率)。LCMS(m/z)＝560(M+H)+。
化合物48C.4-(2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(555mg，0.991mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，2.638g，2.48mmol)。借助H2气球向混合物通入H2并在室温搅拌过夜。经由硅藻土垫过滤反应混合物，并用EtOAc冲洗。浓缩滤液，从而获得灰色胶状4-(2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(385mg，0.685mmol，69％收率)。LCMS(m/z)＝562(M+H)+。
化合物48D.4-(2-(哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(2-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)哌啶-4-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(385mg，0.685mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加TBAF溶液(1M，在THF中，3.4mL，3.4mmol)。将混合物在室温搅拌4h。将混合物用EtOAc(8mL)稀释，先后用NaOH水溶液(1N，5mL)和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，从而获得4-(2-(哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(337mg，0.807mmol，84％纯度，100％收率)。产物未经进一步纯化即使用。LCMS(m/z)＝418(M+H)+。
化合物48E.4-(2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(2-(哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(337mg，0.807mmol)和5-氯-2-碘嘧啶(213mg，0.888mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(335mg，2.421mmol)。将反应混合物于100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。从EtOAc重结晶残余物，从而获得灰白色固体状4-(2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(133mg，0.251mmol，31％收率)。LCMS(m/z)＝531(M+H)+。
化合物48F.2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑
向4-(2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(133mg，0.251mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的溶液中添加TFA(0.2mL，2.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物用CH2Cl2(5mL)稀释，并用NaOH水溶液(1N，3mL)和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，从而获得淡黄色固体状2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑(102mg，0.237mmol，95％收率)。LCMS(m/z)＝430(M+H)+。
化合物48G.3-((4-(2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)磺酰基)丙酸甲酯
于0℃向2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑(50mg，0.116mmol)和三乙胺(0.032mL，0.233mmol)在CH2Cl2(1.2mL)中的溶液中添加3-(氯磺酰基)丙酸甲酯(32.6mg，0.174mmol)。将反应混合物于0℃搅拌15min，随后在室温搅拌3h。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭并用CH2Cl2(3×2mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至45％EtOAc)纯化粗产物，从而获得白色固体状3-((4-(2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)磺酰基)丙酸甲酯(55mg，0.095mmol，82％收率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.21(s，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(d，J＝1.7Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，5.49-5.35(m，1H)，4.18-4.08(m，2H)，3.92(d，J＝12.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.77-3.66(m，2H)，3.27(t，J＝7.6Hz，2H)，2.93-2.78(m，4H)，2.68(t，J＝12.2Hz，1H)，2.18-2.07(m，2H)，1.99-1.87(m，4H)，1.87-1.74(m，2H)。LCMS(m/z)＝579.8(M+H)+。
实施例48.
在冰浴中向3-((4-(2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)磺酰基)丙酸甲酯(27mg，0.047mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加氢化锂铝(2M，在THF中，0.023mL，0.047mmol)。将反应混合物在此温度搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(3mL)稀释，用HCl水溶液(1N，3mL)和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至100％EtOAc)纯化粗产物，从而获得白色固体状3-((4-(2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-基)磺酰基)丙-1-醇(12mg，0.021mmol，44％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.23(s，2H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(d，J＝1.7Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，5.44(tt，J＝7.5，3.6Hz，1H)，4.20-4.11(m，2H)，4.00-3.91(m，2H)，3.78-3.69(m，4H)，3.06-2.98(m，2H)，2.90(td，J＝12.3，2.3Hz，2H)，2.69(tt，J＝12.1，3.5Hz，1H)，2.20-2.10(m，2H)，2.02-1.89(m，6H)，1.83(qd，J＝12.6，3.9Hz，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.35(t，J＝5.2Hz，1H)。
实施例49
4-(2-((1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-N，N-二甲基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-磺酰胺
化合物49A.6-溴-2-(1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑
向6-溴-2-(哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑(1g，3.19mmol)和2-氯-5-氟嘧啶(0.508g，3.83mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.32g，9.58mmol)。将反应混合物于100℃搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至40％EtOAc)纯化残余物，从而获得白色固体状6-溴-2-(1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑(1.112g，2.72mmol，85％收率)。
化合物49B.4-(2-(1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向6-溴-2-(1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑(1.112g，2.72mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.26g，4.08mmol)和碳酸钾(1.127g，8.15mmol)在二噁烷(15mL)和水(5mL)中的脱气溶液中添加Pd(Ph3P)4(126mg，0.109mmol)。将混合物于100℃搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释，并用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至45％EtOAc)纯化残余物，从而获得白色固体状4-(2-(1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.27g，2.482mmol，91％收率)。LCMS(m/z)＝512(M+H)+。
化合物49C.2-(1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑
向4-(2-(1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.27g，2.482mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加TFA(1.9mL，24.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，并依序用NaOH水溶液(1N，30mL)和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，从而获得淡黄色固体状2-(1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(1.01g，2.459mmol，99％收率)。LCMS(m/z)＝412(M+H)+。
实施例49.
于0℃向2-((1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(20mg，0.049mmol)和三乙胺(0.014mL，0.097mmol)在CH2Cl2(0.7mL)中的溶液中添加二甲基氨磺酰氯(17.4mg，0.122mmol)。将反应混合物于0℃搅拌15min，随后在室温搅拌3h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(1mL)淬灭并用CH2Cl2(3×1mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至40％EtOAc)纯化粗产物，从而获得白色固体状4-(2-((1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-N，N-二甲基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-磺酰胺(15mg，0.027mmol，57％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.20(s，2H)，7.64(d，J＝1.7Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.07(dt，J＝3.2，1.8Hz，1H)，5.45(tt，J＝7.7，3.7Hz，1H)，4.17(ddd，J＝13.4，7.2，3.9Hz，2H)，3.98-3.92(m，2H)，3.70(ddd，J＝13.4，8.3，3.6Hz，2H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，2.86(s，6H)，2.69-2.61(m，2H)，2.21-2.12(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)。LCMS(m/z)＝519(M+H)+。
实施例50
3-(4-(2-(1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丙-1-醇
化合物50A.4-(2-(哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向6-溴-2-(哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑(化合物1B，400mg，1.277mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(987mg，3.19mmol)和K2CO3(706mg，5.11mmol)在二噁烷(20mL)和水(6.67mL)中的脱气混合物中添加Pd(PPh3)4(148mg，0.128mmol)并将所得混合物在95℃加热3.5h。将混合物冷却至室温，用水(15mL)稀释，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-MeOH梯度为0至15％MeOH)纯化粗产物，从而获得浅黄色固体状化合物50A(460.7mg，1.109mmol，87％收率)。LCMS(m/z)＝416(M+H)+。
化合物50B.4-(2-(1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向4-(2-(哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(119.4mg，0.287mmol)、2-溴-5-甲基吡嗪(99mg，0.575mmol)、t-BuONa(83mg，0.862mmol)和BINAP(3.58mg，5.75μmol)在甲苯(2.5mL)中的脱气溶液中添加Pd2(dba)3(15.79mg，0.017mmol)。将反应混合物在密封小瓶中于80℃搅拌过夜，随后于90℃再搅拌2.5h。将混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(8mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度为0至70％EtOAc)纯化残余物，从而获得浅橙色固体状化合物50B(86.6mg，0.171mmol，59％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.97(s，1H)，7.62(dd，J＝9.9，5.0Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，6.04(s，1H)，5.44(dt，J＝7.6，3.8Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.97-3.84(m，2H)，3.65(d，J＝5.2Hz，2H)，3.57-3.43(m，2H)，2.55(s，2H)，2.41(s，3H)，2.28-2.13(m，2H)，2.08-1.94(m，2H)，1.50(s，9H)。LCMS(m/z)＝508(M+H)+。
化合物50C.2-(1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶4-基)苯并[d]噻唑
以类似于针对实施例1中的化合物1E所述操作的方式由化合物50B和TFA制备化合物50C。LCMS(m/z)＝408(M+H)+。
化合物50D.3-(4-(2-(1-(5-甲基吡嗪2-基)哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丙酸甲酯
以类似于针对实施例16的化合物所述操作的方式由化合物50C和3-(氯磺酰基)丙酸甲酯制备化合物50D。
实施例50.
以类似于针对实施例17所述操作的方式由化合物50D和LAH制备实施例50。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝1.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.39(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.44(tt，J＝7.4，3.8Hz，1H)，4.03(q，J＝2.7Hz，2H)，3.95-3.87(m，2H)，3.81(t，J＝5.8Hz，2H)，3.59(t，J＝5.5Hz，2H)，3.55-3.47(m，2H)，3.17-3.11(m，2H)，2.71-2.64(m，2H)，2.41(s，3H)，2.27-2.17(m，2H)，2.15-2.06(m，2H)，2.05-1.96(m，2H)，1.72(宽单峰，1H)。
实施例51
4-(6-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g，7.26mmol)、4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(2.9g，14.52mmol)和K2CO3(4.01g，29.0mmol)在二噁烷(90mL)和水(30mL)中的脱气混合物中添加Pd(PPh3)4(0.839g，0.726mmol)并将所得混合物于100℃加热2.5h。将混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc(3×25mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc梯度为0至40％EtOAc)纯化残余物，从而获得黄色固体，将其进一步与Et2O一起研磨，得到浅黄色固体状4-(6-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.62g，5.36mmol，74％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)8.02(d，J＝8.5Hz，2H)，7.89(d，J＝1.7Hz，1H)，7.82-7.77(m，2H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，5.40(tt，J＝7.7，3.7Hz，1H)，3.82-3.71(m，2H)，3.43-3.33(m，2H)，3.10(s，3H)，2.16-2.05(m，2H)，1.91(ddd，J＝12.4，8.3，4.1Hz，2H)，1.48(s，9H)。LCMS(m/z)＝489(M+H)+。
实施例52
2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[d]噻唑
化合物52A.6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑
以类似于针对实施例1中的化合物1B所述的操作的方式自实施例51和TFA制备化合物52A。
实施例52.
以类似于针对实施例1中的化合物1C所述操作的方式由化合物52A和2-氯-5-乙基嘧啶制备实施例52。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.21(s，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，3H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，5.46(tt，J＝7.7，4.0Hz，1H)，4.25-4.14(m，2H)，3.75-3.66(m，2H)，3.17(s，3H)，2.52(q，J＝7.6Hz，2H)，2.27-2.17(m，2H)，2.02-1.92(m，2H)，1.23(t，J＝7.7Hz，3H)。LCMS(m/z)＝495(M+H)+。
实施例53至301
根据实施例1至52、方案中所述的操作或通过本领域技术人员已知的其它类似方法，利用其它适当试剂，合成表1中所述实施例53至301。
GPR119 G蛋白偶联受体活性的测定
如下所述来确定重组人GPR119的体外调节。
Tet可诱导cAMP测定
将编码FLAG附加表位、人GPR119的前198个氨基酸和小鼠受体的C末端137个氨基酸的3个拷贝的人-小鼠嵌合GPR119表达构建体克隆至四环素可诱导载体pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen#V6520-20)中，其包含耐潮霉素的标记物。通过将此构建体稳定整合至表达四环素抑制子的特异性宿主细胞系Flp-In-T-Rex-HEK293(Invitrogen)的基因组中，实现精密控制的受体表达。一旦产生稳定的耐潮霉素的细胞系，将细胞在37℃维持于加湿的5％CO2气氛和培养基中，该培养基由补充有2mM L-谷氨酰胺、10％胎牛血清、200μg/ml潮霉素B和15μg/ml稻瘟素(blasticidin)的达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)(DMEM；Invitrogen 11960号)组成。
在进行cAMP累积测定48小时之前，将稳定表达嵌合人/小鼠GPR119构建体的细胞以4×103细胞/孔的密度接种至384孔聚-D-赖氨酸涂布的固体白板(BD第35-6661号)中，并使其于37℃在加湿的5％CO2气氛和补充有1μg/ml四环素的培养基中生长以诱发受体表达。在测定当天，移除培养基并于37℃在加湿5％CO2气氛和20μl/孔测定缓冲液(具有Ca2+和Mg2+的磷酸盐缓冲盐水、12mM葡萄糖、0.1mM异丁基-甲基-黄嘌呤、0.1％不含脂肪酸的牛血清白蛋白)中将细胞孵育50min，该测定缓冲液具有期望浓度的从溶解在二甲亚砜(DMSO)中的浓缩储液添加的化合物以在测定中得到1％DMSO的最终浓度。使用CisBio均相时间分辨荧光(HTRF)测定试剂盒(62AM2PEC号)，遵循制造商的规程测量cAMP累积。简而言之，向每个孔中各自添加10μlcAMP-HTRF荧光检测试剂，且将样品于室温孵育40min。在320nm激发荧光且在665nm和620nm使用Envision仪器(Perkin Elmer)测量，计算665/620的荧光比并通过从cAMP标准曲线内插将其转化为每一孔中的cAMP的纳摩尔浓度。采用Excel/XLfit软件(Microsoft和IDBS)，利用四参数对数曲线拟合方程计算浓度-应答曲线和EC50值。将EC50值计算为激动剂的浓度，该激动剂将cAMP浓度增大至基线与最大值之间的中间值。
在上文刚刚阐述的Tet可诱导cAMP测定中测试本发明化合物且将所获得结果展示于下表2中。
表2
| 实施例编号 | GPR119 EC50(nM) |
| 3 | 11.1 |
| 7 | 33.9 |
| 19 | 2.3 |
| 22 | 29.1 |
| 32 | 9.7 |
| 39 | 25.0 |
| 44 | 7.2 |
| 45 | 462.8 |
| 49 | 7.5 |
| 53 | 283.4 |
| 54 | 450.4 |
| 60 | 767.3 |
| 61 | 547.2 |
| 63 | 292.1 |
| 73 | 788.0 |
| 79 | 713.4 |
| 81 | 141.6 |
| 84 | 953.0 |
| 92 | 839.2 |
| 107 | 21.5 |
| 109 | 37.0 |
| 111 | 228.0 |
| 114 | 4.4 |
| 115 | 28.4 |
| 116 | 22.1 |
| 118 | 3.6 |
| 127 | 29.0 |
| 131 | 5.0 |
| 133 | 169.2 |
| 134 | 55.6 |
| 141 | 9.5 |
| 144 | 675.0 |
| 147 | 49.3 |
| 168 | 3.0 |
| 177 | 9.7 |
| 194 | 378.2 |
| 205 | 169.2 |
| 216 | 8.3 |
| 221 | 13.9 |
| 实施例编号 | GPR119 EC50(nM) |
| 231 | 2.3 |
| 241 | 0.4 |
| 246 | 3.9 |
| 266 | 1083.0 |
| 294 | 20.4 |
| 296 | 46.1 |
| 301 | 345.3 |
小鼠口服葡萄糖耐量测试
根据进食后血糖和体重将二十四(24)只雄性C57BL/6J小鼠(8-10周龄，平均重28g)随机分为4组(1只小鼠/笼)，每组6只小鼠。在开始研究之前，将小鼠禁食过夜，在第二天早晨对其进行称重并将其置于实验室中。在该环境中30分钟后，在-60分钟时通过尾尖使小鼠流血，且立即对其实施首次口服给予媒介物(40％PEG400、10％Cremophor EL、50％水)或化合物溶液(5ml/kg)。在0时刻使小鼠流血且给予50％葡萄糖(2g/kg)以启动口服葡萄糖耐量测试(oGTT)。在葡萄糖加载后30、60和120分钟时使小鼠流血。将血液样品吸收在EDTA钾中，在研究期间置于冰上且随后在4℃以3000rpm离心10分钟。将血浆样品稀释11倍以在COBAS系统(RocheDiagnostics)中进行葡萄糖测定。根据血糖时程数据使用梯形法则计算曲线下面积，其中以空腹血糖作为基线(GraphPad Prism Software)。通过单向ANOVA来测定不同治疗所导致葡萄糖AUC变化的统计学显著性，之后使用媒介物组作为对照实施邓奈特测试(Dunnett’s test)(JMP软件，发行版5.1.2)。
在上文刚刚阐述的耐量测试中测试本发明化合物且将所获得结果展示于下表3中。
表3
| 化合物 | 最小有效剂量(mg/kg) | 葡萄糖降低(％) |
| 实施例1 | 10 | -39 |
应用和联用
A.应用
本发明化合物具有GPR119受体激动剂活性，且因此其可用于治疗与GPR119受体活性相关的疾病。通过GPR119受体的活化，本发明化合物优选可用于增强胰岛素产生或增加GLP-1分泌或同时具有该两种作用。
因此，可将本发明化合物给予哺乳动物(优选人类)以治疗各种病症和障碍，包括但不限于，治疗、预防或减缓以下疾病的进展：糖尿病和相关病症、与糖尿病相关的微脉管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其各种组成病症、炎性疾病和其它疾病。因此，本发明化合物被认为可用于预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病、肾病、伤口愈合、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管病、间歇性跛行、心肌缺血、中风、心力衰竭)、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、血管再狭窄、外周动脉疾病、脂代谢紊乱、骨病(包括骨质疏松症)、PCOS、HIV蛋白酶相关的脂营养不良和青光眼，和治疗与因皮质类固醇治疗所致的糖尿病、脂营养不良和骨质疏松症相关的副作用。
代谢综合征或“综合征X”阐述于以以下献中：Ford等人，J.Am.Med.Assoc.，287：356-359(2002)和Arbeeny等人，Curr.Med.Chem.-Imm.，Endoc.&Metab.Agents，1：1-24(2001)。
B.联用
本发明在其范围内包括药物组合物，其单独包含治疗有效量的至少一种式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、Iva或Va化合物作为活性成份，或也包含医药载体或稀释剂。任选地，本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物组合使用或与一种或多种其它治疗剂(例如抗糖尿病药或其它药物活性材料)组合使用。
本发明化合物可与一种或多种可用于治疗上述障碍的其它适宜治疗剂组合使用，所述其它适宜治疗剂包括：抗糖尿病药、抗高血糖症药、抗高胰岛素血症药、抗视网膜病变药、抗神经病药、抗肾病药、抗动脉粥样硬化药、抗缺血药、抗高血压药、抗肥胖症药、抗血脂异常药、抗高脂血症药、抗高甘油三酯血症药、抗高胆固醇血症药、抗再狭窄药、抗胰腺炎药(anti-pancreatic agents)、降脂剂、食欲抑制剂、心脏衰竭治疗剂、针对外周动脉疾病治疗剂和抗炎药。
与本发明化合物组合使用的适宜抗糖尿病药的实例包括胰岛素和胰岛素类似物(例如LysPro胰岛素、包含胰岛素的吸入式制剂)；高血糖素样肽；磺酰脲和类似物(例如氯磺丙脲、优降糖(glibenclamide)、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲(tolazamide)、乙酸己脲、格列吡嗪(glypizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、瑞格列奈(repaglinide)、氯茴苯酸(meglitinide))；双胍(例如二甲双胍、苯乙双胍、丁福明(buformin))；α2-拮抗剂和咪唑啉(例如咪格列唑(midaglizole)、伊格列唑(isaglidole)、德格列唑(deriglidole)、依达唑烷(idazoxan)、依法克生(efaroxan)、氟洛克生(fluparoxan))；其它胰岛素促分泌剂(例如利诺格列(linogliride)、胰岛素调理素、爱伸叮-4(exendin-4)、N，N-二甲基-N’-[2-(4-吗啉基)苯基]胍(E)-2-丁烯二酸盐(BTS-675820)、(-)-N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯基丙氨酸(A-4166))；噻唑烷二酮和PPAR-γ激动剂(例如环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))；PPAR-α激动剂(例如非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemiibrozil))；PPARα/γ双重激动剂(例如莫格列他(muraglitazar)、比格列他(peliglitazar)、aleglitazar)；SGLT2抑制剂(例如3-(苯并[b]呋喃-5-基)-2’，6’-二羟基-4’-甲基苯丙酮-2’-O-(6-O-甲氧基羰基)-β-d-吡喃葡萄糖苷(T-1095 Tanabe Seiyaku)、根皮苷(phlorizin)、TS-033(Taisho)、达利呋净(dapagliflozin)(BMS)、舍格列净(sergiflozin)(Kissei)、AVE2268(Sanofi-Aventis)、canagliflozin)；11-β-羟基类固醇脱氢酶I型抑制剂(例如AMG221、INCB13739)；二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如沙格列汀、西格列汀、维格列汀、阿格列汀，和德那立叮(denagliptin))；高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(例如依泽那太(Exenatide)(Byetta)、NN2211(利拉鲁肽(Liraglutide)、Novo Nordisk)、AVE0010(Sanofi-Aventis)、R1583(Roche/Ipsen)、SUN E7001(Daiichi/Santory)、GSK-716155(GSK/Human Genome Sciences)和爱伸叮-4(PC-DACTM))；醛糖还原酶抑制剂(例如WO 99/26659中所披露的那些)；RXR激动剂(例如瑞格列扎(reglitazar)(JTT-501)、5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(MCC-555)、5-[[3-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-4-(三氟甲氧基)-苯基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(MX-6054)、DRF2593、法格利他扎(farglitazar)、(±)-5-[(2，4-二氧噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[(4-三氟甲基)苯基]-甲基]苯甲酰胺(KRP-297)、6-[1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)环丙基]-3-吡啶甲酸(LG100268))；脂肪酸氧化抑制剂(例如氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir))；α-葡糖苷酶抑制剂：阿卡波糖(precose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、伏格列波糖(voglibose)、2，6-双脱氧-2，6-亚氨基-7-O-β-D-吡喃葡萄糖基-D-甘油-L-葡-庚糖醇(MDL-25，637)、卡格列波糖(camiglibose)；β-激动剂(例如[4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]苯氧基]-乙酸甲酯(BRL 35135)、2-[4-[(2S)-2-[[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]苯氧基]-乙酸(BRL 37344)、4-[(3R)-3-[双[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]丁基]-苯甲酰胺(RO 16-8714)、2-[4-[2-[[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基]乙氧基]苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-乙酰胺(ICI D7114)、5-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]-3-苯并二氧杂环戊烯基-2，2-二甲酸二钠盐(CL316，243)、TAK-667、AZ40140)；cAMP和cGMP型磷酸二酯酶抑制剂(例如西地那非(sildenafil)、9-((1S，2R)-2-氟-1-甲基丙基)-2-甲氧基-6-(1-哌嗪基)嘌呤氢氯化物(L-686398)、L-386，398)；淀粉素激动剂(例如普兰林肽(pramlintide))；酯氧合酶抑制剂(例如马索罗酚(masoprocal))；生长抑素类似物(例如兰瑞肽(lanreotide)、司格列肽(seglitide)、奥曲肽(octreotide))；高血糖素拮抗剂(例如BAY 276-9955)；胰岛素信号激动剂(insulin signalingagonists)、胰岛素模拟物、PTP1B抑制剂(例如2-[2-(1，1-二甲基-2-丙烯基)-1H-吲哚-3-基]-3，6-二羟基-5-[7-(3-甲基-2-丁烯基)-1H-吲哚-3-基]-2，5-环己二烯-1，4-二酮(L-783281)、TER17411、TER17529)；糖原异生抑制剂(例如GP3034)；生长抑素类似物和拮抗剂；抗脂肪分解剂(例如烟酸、阿昔莫司(acipimox)、N-环己基-2’-O-甲基-腺苷(WAG 994))；葡萄糖转运刺激剂(例如4-氯-α-[(4-甲基苯基)磺酰基]-苯庚酸(BM-130795))；葡萄糖合成激酶抑制剂(例如氯化锂、CT98014、CT98023)；加兰肽(galanin)受体激动剂；趋化因子受体拮抗剂CCR2/5(例如NCB3284、MK-0812、INCB8696、马拉维若(maraviroc)(Pfizer)和维克维若(vicriviroc))；甲状腺受体激动剂(例如KB-2115(KaroBio))；葡糖激酶活化剂(例如RO-27-4375、RO-28-1675(Roche)、6-[[3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(1S)-1-甲基-2-苯基乙氧基]苯甲酰基]氨基]-3-吡啶甲酸(GKA--50 AstraZeneca))；GPR40调节剂(例如(S)-4-(二甲基氨基)-3-(4-((4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸、6-氯-2-(4-氯苄硫基)-1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑、TAK-875、CNX011和P1736)；和TGR5调节剂(例如，PCT公开WO2010/093845A1、WO 20100/059859 A1、WO2010/016846 A1、WO2009/026241 A1、WO2008/067222 A1、WO2008/097976 A1和WO2008/067219 A2)。
与本发明化合物组合使用的适宜降脂剂和抗动脉粥样硬化药的实例包括一种或多种MTP/ApoB分泌抑制剂(例如地洛巴太(dirlopatide)、N-(2，2，2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4’-(三氟甲基)[1，1’-二苯基]-2-基]羰基-]氨基]-1-哌啶基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺、甲磺酸酯(methanesulfonate)、CP-741952(Pfizer)、SLx-4090(Surface Logix))；HMG CoA还原酶抑制剂(例如阿托伐他汀(atorvastatin)、罗舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐坦丁(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin))；角鲨烯合成酶抑制剂、PPARα激动剂和纤维酸衍生物(例如非诺贝特、吉非贝齐)；ACAT抑制剂；酯氧合酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂(例如依折麦布(ezetimibe))；甲状腺受体激动剂(例如上文所述)；回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂(Ileal Na+/bile acid cotransporter inhibitors)(例如Drugs of the Future，24：425-430(1999)中所披露的化合物)；LDL受体活性的上调剂(例如(3R)-3-[(13R)-13-羟基-10-氧代十四烷基]-5，7-二甲氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(Taisho Pharmaceutical公司)和(3α，4α，5α)-4-(2-丙烯基)-胆甾-3-醇(Eli Lilly))；胆汁酸螯合剂(例如LoCholest和和纤维酸衍生物，例如Atromid、和Tricot)；胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如妥西查匹(torcetrapib)和(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇)；烟酸及其衍生物(例如烟酸(niacin)、阿昔莫司)；PCSK9抑制剂；LXR激动剂(例如美国专利申请公开案第2003/01814206号、第2005/0080111号，和第2005/0245515号中所披露的那些)；酯氧合酶抑制剂(例如苯并咪唑衍生物，如WO 97/12615中所披露的那些；15-LO抑制剂，如WO 97/12613中所披露的那些；异噻唑酮，如WO 96/38144中所披露的那些；和15-LO抑制剂，如以以下献中所披露的那些：Sendobry等人，“Attenuaion ofdiet-inducedatherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitorlacking significant antioxidant properties”，Brit.J.Pharmacology，120：1199-1206(1997)和Cornicelli等人，“15-Lipoxygenase and its Inhibition：ANovel Therapeutic Target for Vascular Disease”，Current Pharmaceutical Design，5：11-20(1999))。
优选降血脂药是普伐他汀、洛伐坦丁、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)、阿托伐他汀，和罗舒伐他汀。
与本发明组合物组合使用的适宜抗高血压药的实例包括β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂(L-型和T-型；例如地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)和咪拉地尔(mybefradil))、利尿剂(例如氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、呋塞米(furosemide)、莫唑胺(muzolimine)、布美他尼(bumetanide)、氨苯蝶啶(triamtrenene)、阿米洛利(amiloride)、螺内酯(spironolactone))、肾素抑制剂(例如阿利吉仑(aliskiren))、ACE抑制剂(例如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、西诺普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril))、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦(losartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、缬沙坦(valsartan))、ET受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)，和美国专利第5,612,359号和第6,043,265号中所披露的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如WO 00/01389中所披露的化合物)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉(omapatrilat)和吉莫曲拉(gemopatrilat))、硝酸盐、中枢α激动剂(例如可乐定(clonidine))、α1阻断剂(例如哌唑嗪(prazosine))、动脉血管扩张剂(例如米诺地尔(minoxidil))、抗交感神经药(sympatolytics)(例如resperine)、肾素抑制剂(例如阿利吉仑(Aliskiren)(Novar-tis))。
与本发明组合物组合使用的适宜抗肥胖症药的实例包括大麻素受体1拮抗剂或反激动剂(例如利莫那班(rimonabant)、(4S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5-二氢-N’-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-碳酰亚胺(SLV 319)、CP-945598(Pfizer)、溴乙那班(Surinabant)(SR-147778，Sanofi-Aventis)、N-[(1S，2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙酰胺(Merck)和Hertzog，D.L.，Expert Opin.Ther.Patents，14：1435-1452(2004)中所述的那些)；β3肾上腺素能激动剂(例如拉法比空(rafabegron)(AJ9677，Takeda/Dainippon)、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-羟基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺酰胺(L750355，Merck)或CP331648(Pfizer)或其它已知β3激动剂，如美国专利第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号，和第5,488,064号中所披露的，其中优选为拉法比空、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-羟基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺酰胺，和CP331648)；脂肪酶抑制剂(例如奥利司他(orlistat)或西替司他(cetilistat)，其中优选为奥利司他)；血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如西布曲明(sibutramine)，Abbott和特索芬辛(tesofensine)，Neurosearch)，其中优选为西布曲明；多巴胺(dopamine)再摄取抑制剂(例如安非他酮(buproprion)，GSK)；或5-HT2C激动剂(例如氯卡色林(lorcaserin)氢氯化物(Arena)、WAY-163909[(7bR，10aR)-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊-[b][1，4]二氮杂并[6，7，1hi]吲哚]，其中优选为氯卡色林氢氯化物)；5-HT6受体拮抗剂(Suven，Biovitrum，Epix)、抗癫痫药托吡酯(topiramate)(Johnson&Johnson)和唑尼沙胺(zonisamide)、睫状神经营养因子激动剂(例如(Regeneron))；脑源性神经营养因子(BDNF)、阿立新(orexin)拮抗剂、组胺受体-3(H3)调节剂、黑色素浓集激素受体(MCHR)拮抗剂(例如GSK-856464(GlaxoSmithKline)、T-0910792(Amgen))；二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂(例如BAY-74-4113(Bayer)、PF-04620110和LCQ908)；乙酰CoA羧化酶(ACC)抑制剂(例如N-(4-(4-(4-异丙氧基苯氧基)苯基)丁-3-炔-2-基)乙酰胺(A-80040、Abbott)、(R)-蒽-9-基(3-(吗啉-4-羰基)-1，4’-联哌啶-1’-基)甲酮(CP-640186、Pfizer))；如Jiang等人，Diabetes、53(2004)、(abs 653-p)所述的SCD-1抑制剂；淀粉素受体激动剂(例如WO 2005/025504中所披露的化合物)；甲状腺受体激动剂(例如上文所述)；生长激素促分泌剂受体(GHSR)拮抗剂(例如A-778193(Abbott))；瘦素和瘦素模拟物(例如OB-3(Aegis/Albany Medical College)；瘦素类似物A-100和A-200(Amgen)、CBT-001452(Cambridge Biotechnology)、ML-22952(Millennium)；PYY受体激动剂(例如AC-162352(淀粉素)、PYY-3-36(Emishere)、PYY(3-36)NH2(Unigene))；NPY-Y4激动剂(7TM Pharma WO2005/089786(A2，A3)-1)；NPY-5拮抗剂(例如NPY5RA-972(AstraZeneca)、GW-594884A(GlaxoSmithKline)、J-104870(Banyu))；MTP/apoB分泌抑制剂(如上所述)和/或厌食药。
可任选与本发明化合物组合使用的厌食药包括右旋安非他命(dexamphetamine)、芬特明(phentermine)、苯丙醇胺或马吲哚，其中优选为右旋安非他命。
可与本发明化合物组合使用的其它化合物包括CCK受体激动剂(例如SR-27895B)；加兰肽受体拮抗剂；MCR-4拮抗剂(例如N-乙酰基-L-正亮氨酰基-L-谷氨酰基-L-组氨酰基-D-苯丙氨酰基-L-精氨酰基-D-色氨酰基-甘氨酰胺(HP-228)；尿皮质素(urocortin)模拟物、CRF拮抗剂和CRF结合蛋白(例如米非司酮(mifepristone)(RU-486)、尿皮质素)。
此外，本发明化合物可与HIV蛋白酶抑制剂组合使用，包括但不限于，和
与本发明化合物组合使用的适宜记忆增强剂、抗痴呆药或认知促进剂的实例包括但不限于，原加兰(razadyne)、多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)、美曲膦酯(metrifonate)、毒蕈碱、呫诺美林(xanomelline)、司来吉兰(deprenyl)和毒扁豆碱。
与本发明化合物组合使用的适宜抗炎药的实例包括但不限于，NSAIDS、泼尼松(prednisone)、醋氨酚(acetaminophen)、阿司匹林(aspirin)、可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、吗啡、萘普生(naproxen)、非那西丁(phenacetin)、吡罗昔康(piroxicam)、舒芬太尼(sufentanyl)、舒林酸(sulindac)、干扰素α、泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone)、倍他米松(betamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、倍氯米松(beclomethasone)、 和
将上述专利和专利申请以引用方式并入本申请中。
如上述专利中所述，或如本领域技术人员根据其它方式所测定，上述其它治疗剂在与本发明化合物组合使用时可按(例如)Physicians’DeskReference中所述的那些量来使用。
剂量和制剂
本发明化合物可按口服剂型来给药，如片剂、胶囊剂(所述片剂和胶囊剂各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉末剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂及乳剂。它们也可按静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式来给药，以及所有这些形式均使用药学领域技术人员所公知的剂型。它们可单独给药，但通常与药物载体一起给药，所述药物载体根据所选给药途径和标准药学实践来选择。
当然，本发明化合物的给药方案将基于已知的因素而变化，如特定药物的药物动力学特征及其给药方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况及体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；给药的途径；患者的肾功能和肝功能；及所期望的效果。医生或兽医可确定预防、逆转或阻止上述障碍进展所需要的药物有效量并开具处方。
作为一般指导，当将各活性成分用于所指出的效果时，各活性成分的每日口服剂量的范围将为约0.001-1000mg/kg体重，或为约0.01-100mg/kg体重/天，或为约1.0-20mg/kg/天。本发明化合物可按单一的每日剂量来给药，或总的每日剂量可按每日两次、三次或四次的分份剂量来给药。在一个实施方案中，所述活性成分的日口服剂量为3-600mg，无论是每日给药一次，还是每日以分份剂量给药两次。可选择地，所述活性成分可每日以10-20mg的剂量给药两次，或者每日以40-100mg的剂量给药一次。可选择地，所述活性成分可每日给药12.5mg的剂量两次，或者每日给药75mg的剂量一次。可选择地，所述活性成分可按3、10、30、100、300和600mg的剂量给药，每日给药一次或两次。
本发明化合物可通过局部使用合适的鼻内载体以鼻内形式来给药，或通过经皮途径使用经皮的皮肤贴剂来给药。当以经皮给药系统形式来给药时，药物给予在整个给药方案中当然将是连续而非间歇的。
本发明化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(本申请统称为药物载体)混合而给药，所述药物载体根据预定的给药形式(即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等)来适当地选择并与常规药学实践相符。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式进行的口服给药，活性药物组分可与口服的无毒的可药用惰性载体混合，所述载体为如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等；对于以液体形式进行的口服给药，口服的药物组分可与任何口服的无毒的可药用惰性载体混合，所述载体为如乙醇、甘油、水等。此外，当期望或需要时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂引入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物也可按脂质体给药系统形式来给药，如单层小泡、单层大泡及多层囊泡。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷酯来形成。
本发明化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这些聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与可用于实现药物受控释放的一类生物可降解的聚合物结合，所述生物可降解的聚合物为如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于给药的剂型(药物组合物)在每个剂量单位中可包含约1毫克至约100毫克的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分按组合物的总重量计通常将以约0.5-95％重量的量存在。
明胶胶囊剂可包含活性成分和粉末状载体如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似的稀释剂来制造压制片。片剂和胶囊剂均可制成缓释产品以在数小时内提供连续的药物释放。压制片可以是糖衣或覆膜的以掩饰任何令人不悦的味道并使片剂与空气隔离；也可以是肠溶衣的以选择性地在胃肠道中崩解。
口服给药的液体剂型可包含着色剂和矫味剂以提高患者的接受性。
通常，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇是注射液的合适载体。注射给药的溶液剂可包含活性成分的水溶性盐和合适的稳定剂及当需要时可包含缓冲物质。抗氧化剂如单独的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸或它们的组合为合适的稳定剂。也可使用枸橼酸及其盐和EDTA钠盐。此外，注射液可包含防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及三氯叔丁醇。
合适的药物载体参见本领域标准参考文献即Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company。
以下举例说明了可用于给药本发明化合物的代表性药物剂型。
胶囊剂
可通过用100毫克粉末状活性成分、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁填充每个标准的两段式硬明胶胶囊来制备很多种单位胶囊剂。
软明胶胶囊剂
可制备活性成分在可消化的油如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，然后通过容积泵(positive displacement pump)将其注射到明胶中以形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊剂。可对所述胶囊剂进行洗涤和干燥。
片剂
片剂可通过常规操作来制备，从而使剂量单位含有100毫克活性成分、0.2毫克胶态二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可涂布合适的包衣以提高适口性或延迟吸收。
分散剂
可通过本领域技术人员已知的方法制备喷雾干燥分散剂用于口服给药。
注射剂
适于注射给药的肠胃外组合物(parenteral composition)可如下制备：在10体积％丙二醇和水中对1.5重量％活性成分进行搅拌。应该用氯化钠使所述溶液等渗并进行灭菌。
混悬剂
可制备用于口服给药的水性混悬剂，从而使每5mL含有100mg细微分散的活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇溶液(U.S.P.)和0.025mL香草醛。
当两种或更多种前述第二治疗剂与实施例化合物一起给药时，鉴于联合给药时各治疗剂的累加或协同作用，各组分在典型日剂量和典型剂型中的量一般可相对于单独给药时各组分的常用剂量而降低。特别是当以单个剂量单位提供时，在所组合的活性成分之间潜在地存在化学相互作用。因此，当实施例化合物和第二治疗剂在单个剂量单位中组合时，对它们进行配制，从而尽管活性成分在单个剂量单位中组合，但活性成分之间的物理接触是最小化的(即是降低的)。例如，一种活性成分可包覆有肠溶衣。通过用肠溶衣包覆活性成分之一，不仅可使所组合的活性成分之间的接触最小化，而且可控制这些组分之一在胃肠道中的释放，从而使这些组分之一不在胃中释放而在肠中释放。活性成分之一也可包覆有这样的材料，所述材料实现在整个胃肠道中的持续释放且还可使所组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，缓释组分可额外包覆有肠溶衣，从而使该组分的释放仅发生在肠中。另一种方法可涉及组合产品的配制，其中一种组分包覆有缓释和/或肠释聚合物，而另一种组分也包覆有聚合物如低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它合适材料，从而使各活性组分进一步分开。聚合物包衣形成额外屏障以阻隔与其它组分的相互作用。
根据本发明所公开的内容，本领域技术人员将容易地明了这些及其它减小本发明组合产品各组分之间接触的方法，无论是以单个剂型给药还是以分开形式但以同样方式同时给药。
另外，本申请所披露的某些化合物可用作其它化合物的代谢产物。因此，在一个实施方案中，化合物可用作实质上纯的化合物(其也可随后纳入药物组合物中)或可用作代谢产物(其在给药该化合物的前药之后产生)。在一个实施方案中，通过可用于治疗如本申请所述的障碍，化合物可作为代谢产物使用。
Claims (22)
1.式I的化合物或其对映异构体或盐：
其中：
Q是
A是
D是O或S；
D1是N；
E是C；
G是CR5或N；
J是CR2；
W是-S(＝O)2-R1、-S(＝O)2-NR1aR1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)-O-R1、-C(＝O)-NR1aR1或4至10元杂芳基，所述4至10元杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子且可任选经一个或多个R20取代；
m为0或1；
n为0至3；
o为0至4；
p为0或1；
L是键、-CR1aR1a-、-NR1a-、-O-或-O-CR1aR1a-；条件为当A是时，L是-O-或-O-CR1aR1a-；
R1a在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；所有这些基团可任选经一个或多个R20取代；
R2在每次出现时独立为H；
R4是(C1-C6)-烷基；其可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：(C6-C10)芳基；或
R4是-CO(C1-C6)-烷基、-CO-杂芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C3-C12)-环烷基或杂芳基，其中任意烷基和杂芳基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、和卤代(C1-C6)烷基；且其中任意杂芳基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；
R5在每次出现时独立为H；
R20在每次出现时独立为-OH、(C1-C6)-烷基、-(C3-C12)-环烷基、-COOH、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-P(＝O)(OR28)2或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；其中任意烷基、环烷基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-COOH、和-(C1-C6)-烷基COOH；
R28和R29在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基。
2.权利要求1的化合物、其对映异构体或盐，其中所述化合物是式IIa的化合物：
3.权利要求1的化合物、其对映异构体或盐，其中所述化合物是式Va的化合物：
4.权利要求2的化合物、其对映异构体或盐，其中：
A是
D是O或S；
E是C；
G是CR5或N；
J是CR2；
W是-S(＝O)2-R1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)-O-R1、-C(＝O)-NR1aR1或4至10元杂芳基，所述4至10元杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子且可任选经一个或多个R20取代；
m为0或1；
n为0至2；
p为0或1；
L是键、-CR1aR1a-、-NR1a-、-O-或-O-CR1aR1a-；条件为当A是时，L是-O-或-O-CR1aR1a-；
R1a在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基；所有这些基团可任选经一个或多个R20取代；
R2在每次出现时独立为H；
R4是(C1-C6)-烷基；其可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：(C6-C10)芳基；或
R4是-CO(C1-C6)-烷基、-CO-杂芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C3-C12)-环烷基或杂芳基，其中任意烷基或杂芳基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、或卤代(C1-C6)烷基；且其中任意杂芳基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；
R5在每次出现时独立为H；
R20在每次出现时独立为-OH、(C1-C6)-烷基、-(C3-C12)-环烷基、-COOH、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-P(＝O)(OR28)2或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；其中任意烷基、环烷基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-COOH或-(C1-C6)-烷基COOH；
R28和R29在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基。
5.权利要求2的化合物、其对映异构体或盐，其中：
A是
D是O或S；
E是C；
G是CH或N；
J是CH；
W是-S(＝O)2-R1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)-O-R1、-C(＝O)-NR1aR1或4至10元杂芳基，所述4至10元杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子且可任选经一个或多个R20取代；
m为0或1；
n为0至2；
p为0或1；
L是-CR1aR1a-、-NR1a-、-O-或-O-CR1aR1a-；条件为当A是时，L是-O-或-O-CR1aR1a-；
R1a在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基；所有这些基团可任选经一个或多个R20取代；
R4是(C1-C6)-烷基；其可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：(C6-C10)芳基；或
R4是-CO-杂芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C3-C12)-环烷基、或杂芳基，其中任意烷基或杂芳基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、和卤代(C1-C6)烷基；且其中任意杂芳基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；
R20在每次出现时独立为-OH、(C1-C6)-烷基、-(C3-C12)-环烷基、-COOH、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-P(＝O)(OR28)2、或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；其中任意烷基、环烷基、和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-COOH、或-(C1-C6)-烷基COOH；
R28和R29在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基。
6.权利要求3的化合物、其对映异构体或盐，其中：
A是
D是O或S；
G是CH或N；
W是-S(＝O)2-R1或-C(＝O)-R1；
m为0或1；
p是0或1；
L是-CR1aR1a-、-O-、-NR1a-或-O-CR1aR1a-；条件为当A是时，L是-O-或-O-CR1aR1a-；
R1a在每次出现时独立为氢或(C1-C6)烷基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基；所有这些基团可任选经一个或多个R20取代；
R4是(C1-C6)-烷基；其可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：(C6-C10)芳基；或
R4是-CO(C1-C6)-烷基、-CO-杂芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C3-C12)-环烷基、或杂芳基，其中任意烷基和杂芳基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、和卤代(C1-C6)烷基；且其中任意杂芳基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；
R20在每次出现时独立为-OH、(C1-C6)-烷基、-(C3-C12)-环烷基、-COOH、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-P(＝O)(OR28)2、或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；其中任意烷基、环烷基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-COOH和-(C1-C6)-烷基COOH；且
R28和R29在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基。
7.权利要求3的化合物、其对映异构体或盐，其中：
A是
D是O或S；
G是CH或N；
W是-S(＝O)2-R1或-C(＝O)-R1；
m为0或1；
p是0或1；
L是-O-、-NR1a-或-O-CR1aR1a-；条件为当A是时，L是-O-或-O-CR1aR1a-；
R1a在每次出现时独立为氢或(C1-C6)烷基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基；所有这些基团可任选经一个或多个R20取代；
R4是(C1-C6)-烷基；其可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：(C6-C10)芳基；或
R4是-CO(C1-C6)-烷基、-CO-杂芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C3-C12)-环烷基、或杂芳基，其中任意烷基和杂芳基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、和卤代(C1-C6)烷基；且其中任意杂芳基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；
R20在每次出现时独立为-OH、(C1-C6)-烷基、-(C3-C12)-环烷基、-COOH、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、-P(＝O)(OR28)2或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；其中任意烷基、环烷基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-COOH、和-(C1-C6)-烷基COOH；且
R28和R29在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基。
8.权利要求3的化合物、其对映异构体或盐，其中：
A是
D是S；
G是CH或N；
W是-S(＝O)2-R1或-C(＝O)-R1；
m为0或1；
p是0或1；
L是-O-或-O-CR1aR1a-；
R1a在每次出现时独立为氢或(C1-C6)烷基；
R1是(C1-C6)-烷基、(C6-C10)芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基；所有这些基团可任选经一个或多个R20取代；
R4是(C1-C6)-烷基；其可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：(C6-C10)芳基；或
R4是-CO(C1-C6)-烷基、-CO-杂芳基、-CO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C1-C6)-烷基、-SO2(C3-C12)-环烷基、或杂芳基，其中任意烷基、和杂芳基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、和卤代(C1-C6)烷基；且其中任意杂芳基含有4至10个成员和1至4个选自N、O和S的杂原子；
R20在每次出现时独立为-OH、(C1-C6)-烷基、-(C3-C12)-环烷基、-COOH、-CO2(C1-C6)-烷基、-CONR28R29、-O(C＝O)-(C1-C6)-烷基、或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；其中任意烷基、环烷基和杂环基可任选经一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-COOH、和-(C1-C6)-烷基COOH；且
R28和R29在每次出现时独立为氢或(C1-C8)烷基。
9.权利要求1的化合物、其对映异构体或盐，其中所述化合物选自:
10.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至9中任一项的化合物、其对映异构体或盐和药用载体。
11.权利要求10的药物组合物，其还包含治疗有效量的一种或多种其它治疗活性剂。
12.权利要求1至9中任一项的至少一种化合物、其对映异构体或盐和任选的额外治疗剂在制备用于调节GPR119 G蛋白偶联受体活性的药物中的用途。
13.权利要求1至9中任一项的至少一种化合物、其对映异构体或盐和任选的额外治疗剂在制备用于预防、抑制或治疗与GPR119 G蛋白偶联受体活性相关的疾病或障碍的进展或发作的药物中的用途，其中：
(a)所述疾病或障碍选自视网膜病变、神经病、肾病、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心脏功能异常、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、非心肌性缺血、血管再狭窄、胰腺炎、骨病、HIV蛋白酶相关脂营养不良和青光眼；且
(b)所述额外治疗剂选自抗糖尿病药、抗高血糖症药、抗高胰岛素血症药、抗视网膜病变药、抗神经病药、抗肾病药、抗动脉粥样硬化药、抗缺血药、抗高血压药、抗肥胖症药、抗血脂异常药、抗高脂血症药、抗高甘油三酯血症药、抗高胆固醇血症药、抗再狭窄药、抗胰腺炎药、降脂剂、食欲抑制剂、心脏衰竭治疗剂、外周动脉疾病治疗剂和抗炎药。
14.权利要求13的用途，其中所述疾病或障碍为高血糖症、脂代谢紊乱、神经变性疾病、认知缺损、痴呆或心肌缺血。
15.权利要求13的用途，其中所述疾病或障碍为糖尿病或葡萄糖耐量受损。
16.权利要求13的用途，其中所述疾病或障碍为胰岛素抵抗或血脂异常。
17.权利要求13的用途，其中所述疾病或障碍为高胰岛素血症、高脂血症或低HDL。
18.权利要求13的用途，其中所述疾病或障碍为高甘油三酯血症或高胆固醇血症。
19.权利要求13的用途，其中所述疾病或障碍为高LDL。
20.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至9中任一项的化合物、其对映异构体或盐和治疗有效量的二肽基肽酶-IV抑制剂。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述二肽基肽酶-IV抑制剂选自沙格列汀、西格列汀、维格列汀和阿格列汀。
22.权利要求20的药物组合物，其中所述二肽基肽酶-IV抑制剂为沙格列汀。
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