CN103443097A - 作为gpr119调节剂用于治疗糖尿病、肥胖症以及相关病症的稠合的二氢呋喃化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中基团R1、LP、LQ、X1、X2、X3、A、n及m如本申请中所定义，这些化合物具有有价值的药理学性质，特别是结合至GPR119受体并调节其活性。

Description

作为GPR119调节剂用于治疗糖尿病、肥胖症以及相关病症的稠合的二氢呋喃化合物
技术领域
本发明涉及新化合物，具体地，涉及式I化合物：
Figure BDA0000383889540000011
其中基团R1、LP、LQ、X1、X2、X3、A、n及m如下文所定义；
涉及制备这些化合物的方法；药物组合物；其作为G蛋白偶联受体GPR119的调节剂的用途；其治疗性使用方法(尤其用于由G蛋白偶联受体GPR119调节所介导的疾病及病状)；及包含它们的药物组合物。
发明背景
糖尿病为在全世界范围内影响超过100百万人的严重代谢疾病。在美国有超过1200万糖尿病患者，每年诊断600,000例新病例。糖尿病的流行率正在增加，具体地，这也意味着并发症的频率高，从而造成生活品质及预期寿命实质性降低。由于糖尿病相关的微血管并发症，因此在工业化国家中，2型糖尿病目前为成人发作性视力丧失、肾功能不足及切除术的最常见病因。此外，2型糖尿病与心血管疾病风险增大2至5倍相关。
UKPDS研究(英国前瞻性糖尿病研究；United Kingdom ProspectiveDiabetes Study)显示，用例如二甲双胍(metformin)、磺酰基脲或胰岛素的常用治疗剂强化治疗仅在血糖控制方面产生有限改善(HbA1c值相差约0.9%)。此外，即使在强化治疗组中的患者中，血糖控制也随时间显著恶化，且此现象是归因于β细胞功能恶化。糖尿病也是造成眼睛后部视网膜损伤的一个主要原因并且增加白内障及青光眼的风险。最后，糖尿病与神经损伤、尤其是腿部及足部的神经损伤相关，这影响患者感觉疼痛的能力且造成严重感染。总而言之，糖尿病并发症在全世界范围内为死亡主要原因之一。
脂肪过多(肥胖症)为热量摄入与能量消耗不平衡的结果。其与胰岛素抵抗及糖尿病高度相关。然而，肥胖症/糖尿病综合征所涉及的分子机制仍不明确。在肥胖症发展早期，胰岛素分泌增加抵消胰岛素抵抗并防止患者罹患高血糖症。然而，一定时间之后，β细胞功能恶化且肥胖群体中约20%出现非胰岛素依赖型糖尿病。因此，肥胖症已变成糖尿病的一个关键危险因素，但使一群患者的胰岛素分泌随着脂肪积聚而易发生病理性变化的因素目前仍未知。肥胖症也显著提高心血管疾病发展的风险。糖尿病也牵涉肾病、眼病及神经系统问题的形成。当肾脏的过滤机制被破坏且过量蛋白质逸入尿中并最终使肾脏衰竭时，造成肾病，也称为肾病变。因此，医学上需要用于预防和/或治疗代谢病症(尤其是糖尿病，主要是2型糖尿病)及其并发症的药物。具体地，需要对血糖控制、改善疾病的性质及降低心血管发病率及死亡率具有良好活性且也具有更好的安全性的药物。
血脂异常为脂蛋白代谢病症，包括脂蛋白过度产生或脂蛋白缺乏。血脂异常可表现为血液中总胆固醇、LDL胆固醇及甘油三酯及游离脂肪酸浓度升高、以及高密度脂蛋白(HDL)胆固醇浓度降低。血脂异常通常在包括糖尿病的情形下发生，糖尿病为脂血症的一个常见病因。对于患有糖尿病的成年人，已建议每年测量LDL、HDL及总胆固醇及甘油三酯的含量。对于患有糖尿病的成年人而言，最佳LDL胆固醇含量小于100mg/dL(2.60mmol/L)，最佳HDL胆固醇含量等于或大于40mg/dL(1.02mmol/L)，且理想的甘油三酯含量小于150mg/dL(1.7mmol/L)。
GPR119为G蛋白偶联受体(也称为GPCR2、RUP3、SNORF25或GDIR)，其主要表达于在胰腺β细胞及肠的K细胞及L细胞中。已在包括人类、大鼠、小鼠、仓鼠、黑猩猩、恒河猴、牛及狗的哺乳动物物种中鉴别出GPR119受体及同工型。GPR119在胰脏且尤其在胰腺β细胞中的表达引起如下假设：GPR119受体可能影响胰岛素分泌。该受体的活化刺激cAMP信号路径，增加这些细胞中cAMP的细胞内含量。由此通过该化合物的双重作用改善糖尿病病情：活化这些细胞中的GPR119直接刺激β细胞中的cAMP，且此外，刺激肠释放神经内分泌肽(如GIP及GLP-1及PYY)间接刺激β细胞中的cAMP。这些肽的释放也可具有其他有利作用，例如对食物摄入、胃排空及其他仍未知的功能。此外，可预期GPR119激动剂改良β细胞功能及β细胞质量。实际上，GPR119活化在体外及体内(在啮齿动物中)以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌。两种内源性配体(溶血磷脂酰胆碱(LPC)及油酰基乙醇酰胺(OEA))以及更有效GPR119激动剂的发现已使得GPR119可作为胰岛素与肠促胰岛素(GLP-1及GIP)促泌素受体加以表征，其能够降低血浆葡萄糖且从而促进血糖控制而不存在低血糖症风险(Biochem.Biophys.Res.Comm.2005,744-751；CellMetabolism2006,167-175；Endocrinolgy2007,2601-9)。近来已显示GPR119激动剂有效降低糖尿病性啮齿动物的血糖含量，而不存在低血糖症风险。GPR119基因敲除动物已显示，GPR119激动剂所诱导的胰岛素与肠促胰岛素分泌依赖于GPR119受体。此外，已显示GPR119激动剂减少食物摄入，引起Sprague Dawley大鼠体重减轻。因此，可预期GPR119激动剂在代谢疾病中具有治疗效益。这些疾病的实例包括1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合征、代谢综合征、肥胖症、高血压、慢性全身性炎症、视网膜病变、神经病变、肾病变、动脉粥样硬化、内皮功能障碍及骨相关疾病(诸如骨质疏松症、类风湿性关节炎或骨关节炎)。
关于比较及其他信息，也参看：
1.Dhayal,S.,Morgan,N.G.The significance of GPR119agonists as a futuretreatment for type2diabetes.Drug News Perspect.2010,23(7),418-24。
2.Yoshida,S.,Tanaka,H.,Oshima,H.,Yamazaki,T.,Yonetoku,Y.,Ohishi,T.,Matsui,T.,Shibasaki,M.AS1907417,a novel GPR119agonist,as aninsulinotropic andβ-cell preservative agent for the treatment of type 2diabetes.Biochem Biophys Res Commun.2010,400(4),745-51。
3.Jones,R.M.,Leonard,J.N.,Buzard,D.J.,Lehman,J.GPR119agonists forthe treatment of type2diabetes.Expert Opinion on Therapeutic Patents2009,Vol.19,No.10:1339-1359。
发明目的
本发明的目的在于提供新化合物，具体地为新的2,3-二氢-苯并呋喃-2-基-哌啶衍生物，这些化合物对G蛋白偶联受体GPR119具有活性。
本发明的另一目的在于提供新化合物，具体地为新的2,3-二氢-苯并呋喃-2-基-哌啶衍生物，这些化合物为G蛋白偶联受体GPR119的激动剂。
本发明的另一目的在于提供新化合物，具体地为新的2,3-二氢-苯并呋喃-2-基-哌啶衍生物，这些化合物在体外和/或体内对G蛋白偶联受体GPR119具有活化作用且具有适用作药物的药理学性质及药代动力学性质。
本发明的另一目的在于提供有效的GPR119激动剂，具体地用于治疗代谢病症，例如糖尿病、血脂异常和/或肥胖症。
本发明的另一目的在于提供治疗患者中由G蛋白偶联受体GPR119活化所介导的疾病或病症的方法。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含至少一种本发明化合物。
本发明的另一目的在于提供至少一种本发明化合物与一或多种其他治疗剂的组合。
本发明的另一目的在于提供用于合成这些新化合物，具体地为2,3-二氢-苯并呋喃-2-基-哌啶衍生物的方法。
本发明的另一目的在于提供适用于合成这些新化合物的方法中的起始化合物和/或中间体化合物。
通过上下文的描述及实施例，技术人员将显而易知本发明的其他目的。
发明内容
现已发现，下文更详细描述的本发明化合物具有令人惊讶且尤其有利的性质，且具体地，用作GPR119激动剂。
因此，在第一方面，本发明涉及式I化合物：
Figure BDA0000383889540000041
其中
R1选自由含有1、2或3个彼此独立选自N、O和S的杂原子的5员或6员杂芳环组成的组R1-G1；且其中任选地第二个环可与该杂芳环缩合，其中该第二个环为5员或6员不饱和的或芳香环，且可含有1、2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子，且其中在该第二个环中，1或2个-CH2-基团任选经-N(RN)-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-代替；且
其中在该杂芳环和/或第二个环中，一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替；且
其中该杂芳环和/或第二个环中的每一个可彼此独立地任选经一或多个选自LA的取代基所取代；且
其中该杂芳环或第二个环任选经基团RC取代；且
RN彼此独立地选自由H、C1-4烷基、C1-4烷基-C(=O)-及C1-4烷基-S(=O)2-组成的组RN-G1；且
A选自由以下组成的组A-G1：在N处经C1-4烷基-S(=O)2-取代的1,2,3,6-四氢吡啶-4-基环、苯基环、及含有1、2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的5员或6员杂芳环，且其中第二个环任选与该苯基环或杂芳环缩合，其中该第二个环为5员或6员不饱和的或芳香环，且可含有1、2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子，且其中在该第二个环中，1或2个-CH2-基团任选经-N(RN)-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-代替；且
其中在该杂芳环和/或第二个环中，一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替；且
其中该苯基环、杂芳环和/或第二个环中的每一个可彼此独立地任选经一或多个选自LA的取代基所取代；且
其中该苯基环、杂芳环或第二个环任选经基团T取代；且
T选自由以下组成的组T-G1：F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6烷基-、C1-6烯基-、C1-6炔基-、C3-6环烷基、C1-6烷基-O-、C3-6环烷基-O-、C1-6烷基-S-、HO-C(=O)-、C1-6烷基-O-C(=O)-、C1-4烷基-C(=O)-、C3-6环烷基-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、RNT1RNT2N-、RNT1RNT2N-C(=O)-、RNT1RNT2N-S(=O)2-、RNT1RNT2N-C(=O)-(RN)N-、杂环基、杂环基-O-、芳基、芳基-O-、杂芳基及杂芳基-O-，其中各烷基、烯基、炔基及环烷基任选经一或多个彼此独立地选自以下基团的取代基所取代：F、Cl、CN、OH、C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷基-O-、RNT1RNT2N-、RNT1RNT2N-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、RNT1RNT2N-S(=O)2-、芳基、杂芳基及杂环基；且
其中芳基表示苯基或萘基；且
其中杂芳基为含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的5员或6员芳环，其中一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替；且
其中杂环基为4员至7员不饱和的或饱和的碳环，其中1或2个-CH2-基团彼此独立地经NRN、O、-C(=O)-、S、-S(=O)-或-S(=O)2-代替，和/或其中-CH-基团经N代替；且
其中各芳基、杂芳基或杂环基任选经一或多个彼此独立地选自LA的取代基所取代；且
RNT1选自由H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C(=O)-、C1-6烷基-S(=O)2、杂环基、芳基及杂芳基组成的组RNT1-G1；
其中各烷基及环烷基任选经一或多个彼此独立地选自F、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷基-O-、RN 2N、C1-4烷基-S(=O)2-、C3-6环烷基、杂环基、苯基及杂芳基的取代基所取代；且
其中杂环基任选经一或多个彼此独立地选自F、C1-4烷基、RN 2N、OH及C1-4烷基-O-的取代基所取代；且
其中杂环基为C4-7环烷基环，其中1或2个-CH2-基团彼此独立地经NRN、O、C(=O)、S、S(=O)或S(=O)2代替；且
其中芳基为苯基或萘基；且
其中杂芳基为含有1、2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的5员或6员芳环，其中一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替；且
其中芳基及杂芳基任选经一或多个取代基LA取代；且
RNT2选自由H及C1-6烷基组成的组RNT2-G1；或
RNT1与RNT2连接而形成一个选自由C3-5亚烷基组成的组RNT1RNT2-G1的基团；
其中1或2个-CH2-基团彼此独立地经NRN、O、C(=O)、S、S(=O)或S(=O)2代替；且其任选经一或多个彼此独立地选自F、C1-4烷基、(RN)2N、OH及C1-4烷基-O-的取代基所取代；
LA选自由F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、(RN)2N-C(=O)、(RN)2N-及C1-4烷基-S(=O)2-组成的组LA-G1，其中各烷基任选经一或多个彼此独立地选自F、Cl、CN、OH及C1-3烷基-O-的取代基所取代；且
LP选自由F及C1-3烷基组成的组LP-G1，其中该烷基可经一或多个F原子取代；且
LQ选自由F及C1-3-烷基组成的组LQ-G1，其中该烷基可经一或多个F原子取代；且
RC选自由以下组成的组RC-G1：F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6烷基-、C1-6烯基-、C1-6炔基-、C3-6环烷基、C1-6烷基-O-、C3-6环烷基-O-、C1-6烷基-S-、HO-C(=O)-、C1-6烷基-O-C(=O)-、C1-4烷基-C(=O)-、C3-6环烷基-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、RNT1RNT2N-、RNT1RNT2N-C(=O)-、RNT1RNT2N-S(=O)2-、RNT1RNT2N-C(=O)-(RN)N-、杂环基、杂环基-O-、芳基、芳基-O-、杂芳基及杂芳基-O-，其中各烷基、烯基、炔基及环烷基任选经一或多个彼此独立地选自以下基团的取代基所取代：F、Cl、CN、OH、C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷基-O-、RNT1RNT2N-、RNT1RNT2N-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、RNT1RNT2N-S(=O)2-、芳基、杂芳基及杂环基；且
其中芳基表示苯基或萘基；且
其中杂芳基为含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的5员或6员芳环，其中一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替；且
其中杂环基为4员至7员不饱和的或饱和的碳环，其中1或2个-CH2-基团彼此独立地经NRN、O、-C(=O)-、S、-S(=O)-或-S(=O)2-代替，和/或其中-CH-基团经N代替；且
其中各芳基、杂芳基或杂环基任选经一或多个彼此独立地选自LA的取代基所取代；且
X1、X2、X3独立地选自由C(R2)及N组成的组X-G1，以使得由X1、X2及X3组成的基团中的0、1或2个成员具有N的含义；且
R2选自由H、F、Cl、CN、OH、C1-4烷基、C3-7环烷基-、F2HC、F3C、C1-4烷基-O-、F2HC-O-、F3C-O-及C3-7环烷基-O-组成的组R2-G1；且
n为选自0、1、2、3或4的整数；且
m为选自0、1或2的整数；
包括其任何互变异构体及立体异构体；
或其盐；
或其溶剂合物或水合物。
在另一方面，本发明涉及制备通式I化合物的方法及这些方法中的新中间体化合物。
本发明的另一方面涉及根据本发明的通式I化合物的盐，具体地，涉及其药学可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明的一或多种通式I化合物或其一或多种药学可接受的盐，任选地一或多种惰性载剂和/或稀释剂。
在另一方面，本发明涉及一种治疗有需要的患者中由G蛋白偶联受体GPR119活化所介导的疾病或病症的方法，该方法的特征在于向该患者给予通式I化合物或其药学可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗有需要的患者中的代谢疾病或病症的方法，该方法的特征在于向该患者给予通式I化合物或其药学可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供通式I化合物或其药学可接受的盐在制备用于如上下文所述的治疗方法的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供用于如上下文所述的治疗方法的通式I化合物或其药学可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及治疗患者中由G蛋白偶联受体GPR119活化所介导的疾病或病症的方法，该方法包括以下步骤：向需要该治疗的该患者给予治疗有效量的通式I化合物或其药学可接受的盐与治疗有效量的一或多种其他治疗剂的组合。
在另一方面，本发明涉及通式I化合物或其药学可接受的盐与一或多种其他治疗剂组合用于治疗由G蛋白偶联受体GPR119活化所介导的疾病或病症中的用途。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含通式I化合物或其药学可接受的盐及一或多种其他治疗剂与任选的一或多种惰性载剂和/或稀释剂。
本领域技术人员根据说明书及上下文中所述的实验部分将显而易知本发明的其他方面。
发明详述
除非另外说明，否则基团、残基及取代基，尤其是A、R1、R2、T、RN、RNT1、RNT2、LA、LP、LQ、RC、X1、X2、X3、n、m如上下文中所定义。若残基、取代基或基团在化合物中出现若干次，例如RN、LA、LP或LQ，则其可具有相同或不同含义。下文将提供本发明化合物的个别基团及取代基的一些优选含义。这些定义中的任一者及每一个均可彼此组合。
R1：
R1-G1：
基团R1优选选自如上下文中所定义的组R1-G1。
R1-G2：
根据一个实施方案，基团R1选自由以下组成的组R1-G2：含有2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的5员杂芳环及含有1或2个N原子的6员杂芳环；且其中第二个环任选与该5员及6员杂芳环缩合，其中该第二个环为5员或6员不饱和的或芳香环，且可含有1或2个彼此独立地选自N、O和S的杂原子，且其中在该第二个环中，1或2个-CH2-基团任选经-N(RN)-、-C(=O)-或-S(=O)2-代替；且
其中在该杂芳环和/或第二个环中，一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替；且
其中该杂芳环和/或第二个环中的每一个可彼此独立地任选经一或两个选自LA的取代基所取代；且
其中该杂芳环或第二个环任选经基团RC取代。
R1-G2a：
根据一个实施方案，基团R1选自由以下组成的组R1-G2a：含有2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的5员杂芳环及含有1或2个N原子的6员杂芳环；
其中在该杂芳环中，一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替；且
其中该杂芳环任选经一或两个选自LA的取代基所取代；且
其中该杂芳环任选经基团RC取代。
R1-G3：
根据一个实施方案，基团R1选自由以下组成的组R1-G3：
Figure BDA0000383889540000101
其中RN如上下文中所定义；且
其中各环任选经一个取代基LA取代，且各基团任选经一个取代基RC取代。R1-G3a：
根据一个实施方案，基团R1选自由以下组成的组R1-G3a：
Figure BDA0000383889540000102
其中RN如上下文中所定义；且
其中各基团任选经一个取代基LA及一个取代基RC取代。
R1-G4：
在另一实施方案中，基团R1选自由
Figure BDA0000383889540000103
Figure BDA0000383889540000111
组成的组R1-G4，其中各环任选经一个取代基LA及一个取代基RC取代。
R1-G4a：
在另一实施方案中，基团R1选自由
Figure BDA0000383889540000112
Figure BDA0000383889540000113
组成的组R1-G4a，其中各环任选经一个取代基RC取代。
R1-G5：
在另一实施方案中，基团R1选自由
Figure BDA0000383889540000114
组成的组R1-G5，其中各环任选经一个取代基RC取代。
RN
RN-G1：
基团RN优选选自如上下文中所定义的群RN-G1。
RN-G2：
在另一实施方案中，基团RN选自由H、甲基、乙基、异丙基、甲基羰基及甲磺酰基组成的组RN-G2。
RN-G3：
在另一实施方案中，基团RN选自由H、甲基、甲基羰基及甲磺酰基组成的组RN-G3。
RN-G4：
在另一实施方案中，基团RN选自由H及C1-3烷基组成的组RN-G4。
RN-G4a：
在另一实施方案中，基团RN选自由H及甲基组成的组RN-G4a。
RN-G4b：
在另一实施方案中，基团RN选自由H组成的组RN-G4b。
A：
A-G1：
基团A优选选自如上下文中所定义的群A-G1。
A-G2：
在一个实施方案中，基团A选自由以下组成的组A-G2：苯基环、含有1或2个N原子的6员杂芳环及含有1、2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的5员杂芳环；且其中第二个环任选与该苯基环或杂芳环缩合，其中该第二个环为5员或6员不饱和的或芳香环，且任选含有1或2个彼此独立地选自N、O和S的杂原子，且其中在该第二个环中，1或2个-CH2-基团任选经-N(RN)-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-代替；且
其中在该杂芳环和/或第二个环中，一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替；且
其中该苯基环、杂芳环及第二个环中的每一个任选彼此独立地经一或多个选自LA的取代基所取代；且
其中该苯基环、杂芳环或第二个环任选经基团T取代；且
A-G2进一步由1,2,3,6-四氢吡啶-4-基组成，其中NH基团的H经C1-4烷基-S(=O)2-代替。
A-G2a：
在另一实施方案中，基团A选自由以下组成的组A-G2a：苯基环、含有1或2个N原子的6员杂芳环及含有1、2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的5员杂芳环；其中该苯基环或杂芳环经基团T取代，且其中该苯基环及杂芳环任选经一或多个彼此独立地选自LA的取代基所取代；
其中在该杂芳环中，一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替。
A-G2b：
在另一实施方案中，基团A选自由苯基环及含有1或2个彼此独立地选自N、O或S的杂原子的5员或6员杂芳环组成的组A-G2b；且其中该苯基环或杂芳环与第二个环缩合，其中该第二个环为5员或6员不饱和的或芳香环，且任选含有1或2个彼此独立地选自N、O和S的杂原子，且其中在该第二个环中，1或2个-CH2-基团任选经-N(RN)-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-代替；且
其中在该杂芳环和/或第二个环中，一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替；且
其中该苯基环、杂芳环及第二个环中的每一个任选经一或多个彼此独立地选自LA的取代基所取代；且
其中该苯基环、杂芳环或第二个环任选经基团T取代。
A-G2c：
在另一实施方案中，基团A选自由1,2,3,6-四氢吡啶-4-基组成的组A-G2c，其中NH基团的H经C1-4烷基-S(=O)2-代替。
A-G3：
在一个实施方案中，基团A选自由环状基团苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、异唑基、唑基、
Figure BDA0000383889540000134
二唑基、咪唑基、吡唑基、噻吩基及噻唑基环组成的组A-G3，且其中这些环状基团任选与该第二个环缩合，其中该第二个环选自：环戊烯、环己烯、二氢吡咯、四氢吡啶、四氢吡嗪、二氢
Figure BDA0000383889540000135
嗪、二氢呋喃、二氢吡喃、[1,3]二氧杂环戊烯、二氢二氧杂环己烯、二氢嘧啶、二氢吡嗪、二氢哒嗪、苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、
Figure BDA0000383889540000136
唑及噻唑，其中在该第二个环中，1或2个-CH2-基团任选经-C(=O)-代替，且其中在这些环状基团和/或第二个环中，一或多个-NH-基团中的H原子可彼此独立地由取代基RN代替；
其中上述环各自任选经一或多个彼此独立地选自LA的取代基所取代；且
其中该环状基团或第二个环可经基团T取代；且
组A-G3进一步涵盖1,2,3,6-四氢吡啶-4-基，其中NH基团的H经C1-3烷基-S(=O)2-代替。
A-G3a：
在一个实施方案中，基团A选自由苯基及选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、异
Figure BDA0000383889540000137
唑基、唑基、
Figure BDA0000383889540000139
二唑基、咪唑基、吡唑基、噻吩基及噻唑基环的杂芳族碳环组成的组A-G3a，其中该苯基及杂芳环任选经一或多个彼此独立地选自LA的取代基所取代，且其中该苯基或杂芳环经基团T取代。
A-G3b：
在一个实施方案中，基团A选自由苯基及选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、异
Figure BDA00003838895400001310
唑基、
Figure BDA00003838895400001311
唑基、
Figure BDA00003838895400001312
二唑基、咪唑基、吡唑基、噻吩基及噻唑基环的杂芳环组成的组A-G3b，且其中该苯基或杂芳环与第二个环缩合，其中该第二个环选自：环戊烯、环己烯、二氢吡咯、四氢吡啶、四氢吡嗪、二氢
Figure BDA00003838895400001313
嗪、二氢呋喃、二氢吡喃、[1,3]二氧杂环戊烯、二氢二氧杂环己烯、二氢嘧啶、二氢吡嗪、二氢哒嗪、苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、
Figure BDA00003838895400001314
唑及噻唑，其中在该第二个环中，1或2个-CH2-基团任选经-C(=O)-代替，且其中在该杂芳环和/或第二个环中，一或多个-NH-基团中的H原子可彼此独立地由取代基RN代替；
其中上述环各自任选经一或多个彼此独立地选自LA的取代基所取代；且
其中该苯基环、杂芳环或第二个环任选经基团T取代。
A-G3c：
在另一实施方案中，基团A选自由1,2,3,6-四氢吡啶-4-基组成的组A-G3c，其中NH基团的H经C1-3烷基-S(=O)2-代替。
A-G3d：
在另一实施方案中，基团A选自由1,2,3,6-四氢吡啶-4-基组成的组A-G3c，其中NH基团的H经CH3-S(=O)2-代替。
A-G4：
在一个实施方案中，基团A选自由以下组成的组A-G4：苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、异唑基、
Figure BDA0000383889540000142
唑基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并唑基、苯并噻唑基、茚满-1-酮基、吲哚基、2,3-二氢吲哚基、喹啉基、喹啉基、3H-喹唑啉-4-酮基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基、3,4-二氢-1H-2-氧杂-4a,9-二氮杂芴基、异吲哚-1,3-二酮基、1,3-二氢吲哚-2-酮基、1H-吲唑基、茚满基、2-氧代-2,3-二氢唑并[4,5-b]吡啶基及异
Figure BDA0000383889540000146
唑并[5,4-b]吡啶基，其中在上述基团中，一或多个-NH-基团中的H原子任选彼此独立地由取代基RN代替，且其中各环任选经基团T取代且任选经一或多个彼此独立地选自LA的取代基所取代；且
群A-G4另外由1,2,3,6-四氢吡啶-4-基组成，其中NH基团的H经C1-3烷基-S(=O)2-代替，优选经CH3-S(=O)2-代替。
A-G5：
在另一实施方案中，基团A选自由以下组成的组A-G5：
Figure BDA0000383889540000147
其中在上述基团中，-NH-基团中的H原子任选经取代基RN代替，且其中各芳族基团及杂芳族基团不经基团T取代或经基团T取代，且各芳环及杂芳环任选经一或多个彼此独立地选自LA的取代基所取代，且其中基团T及LA如上下文中所定义。
A-G5a：
在另一实施方案中，基团A选自由以下组成的组A-G5a：
Figure BDA0000383889540000151
其中上文所提及的苯基经一个C1-3烷基-S(=O)2-、C1-3烷基-S(=O)2-CH2-或-(CO)-NRNT1RNT2取代；
其中RNT1及RNT2是如上下文中所定义；
RNT1优选为C1-6烷基或四氢吡喃基；
其中该烷基任选经一个CN、OH、OCH3、四氢呋喃基、
Figure BDA0000383889540000152
唑基、[1,4]-二氧杂环己烷基或吡啶基取代；且
RNT2为H或甲基，具体地，RNT2为H；
或RNT1及RNT2与其所连接的N原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；
其中氮杂环丁基、吡咯烷基及哌啶基中的每一个任选经一个或两个独立地选自F、OH、CH3及-OCH3的取代基所取代。
A-G5b：
在另一实施方案中，基团A选自组A-G5a，其中该苯基在4位经取代。
A-G6：
在另一实施方案中，基团A选自由以下组成的组A-G6：
Figure BDA0000383889540000153
Figure BDA0000383889540000161
A-G6a：
在另一实施方案中，基团A选自由以下组成的组A-G6a：
Figure BDA0000383889540000162
Figure BDA0000383889540000171
A-G6b：
在另一实施方案中，基团A选自由以下组成的组A-G6b：
Figure BDA0000383889540000172
T
T-G1：
基团T优选选自如上下文中所定义的群T-G1。
T-G2：
根据一个实施方案，基团T选自由以下组成的组T-G2：F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-O-C(=O)-、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)、C1-4烷基-S(=O)2、C1-4烷基-S(=O)2-C1-4烷基-、RNT1RNT2N-C(=O)-、RNT1RNT2N-S(=O)2-、C1-4烷基-S(=O)2-(RN)N-、RNT1RNT2N、RNT1RNT2N-C(=O)-C1-4烷基-，其中各烷基任选经一或多个彼此独立地选自F、Cl、CN、OH、芳基、杂芳基及杂环基的取代基所取代；
其中杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、[1,2,4]三唑基及四唑基；且
其中杂环基为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中-CH2-基团任选经选自-C(=O)-及-S(=O)2-的基团代替，其中杂环基任选经一或多个彼此独立地选自C1-3-烷基的取代基所取代；且
其中苯基及杂芳基任选彼此独立地经一或多个取代基LA取代。
T-G3：
根据另一实施方案，基团T选自由以下组成的组T-G3：CN、C1-4烷基-S(=O)2-CH2-、C1-4烷基-S(=O)2、RNT1RNT2N-S(=O)2-、RNT1RNT2N-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-(RN)N-及RNT1RNT2N-。
T-G4：
根据另一实施方案，基团T选自由以下组成的组T-G4：C1-4烷基-S(=O)2-CH2-、C1-4烷基-S(=O)2及RNT1RNT2N-C(=O)-。
群T-G4的实例为CH3-S(=O)2-CH2-及CH3-S(=O)2-。
RNT1
RNT1-G1：
RNT1优选选自如上下文中所定义的群RNT1-G1。
RNT1-G2：
在另一实施方案中，RNT1选自由H、C1-4烷基、C3-6环烷基、四氢吡喃基组成的组RNT1-G2，其中各烷基及环烷基任选经一个选自F、CH3、OH、C1-3烷基-O-、(RN)2N、CN、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烯基、唑基及吡啶基的取代基所取代。
RNT1-G3：
在另一实施方案中，RNT1选自由H、C1-4烷基及C3-6环烷基组成的组RNT1-G3；
其中各烷基及环烷基任选经一个或两个彼此独立地选自F、CH3、OH及C1-3烷基-O-的取代基所取代。
RNT1-G4：
在另一实施方案中，RNT1选自由H及C1-4烷基组成的组RNT1-G4；
其中各烷基及环烷基任选经一个选自F、CH3、OH及C1-3烷基-O-的取代基所取代。
RNT2
RNT2-G1：
RNT2优选选自如上下文中所定义的群RNT2-G1。
RNT2-G2：
在另一实施方案中，RNT2选自由H及C1-3烷基组成的组RNT2-G2。
RNT2-G3：
在另一实施方案中，RNT2选自由H及甲基组成的组RNT2-G3。
RNT2-G4：
在另一实施方案中，RNT2选自由H组成的组RNT2-G4。
RNT1RNT2
RNT1RNT2-G1：
根据一个实施方案，基团RNT1与RNT2连接且形成选自如上下文所定义的群RNT1RNT2-G1的基团。
RNT1RNT2-G2：
根据另一实施方案，基团RNT1与RNT2连接，且与其所连接的N原子一起形成选自由以下组成的组RNT1RNT2-G2的基团：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、N-C1-3烷基哌嗪基、N-C1-3烷基哌嗪-2-酮基及N-(C1-3烷基-C(=O))-哌嗪基，这些基团任选经一或多个彼此独立地选自F、HO、C1-3烷基、C1-3烷基-O-及(RN)2N的取代基所取代。
RNT1RNT2-G3：
根据另一实施方案，基团RNT1与RNT2连接，且与其所连接的N原子一起形成选自由以下组成的组RNT1RNT2-G3的基团：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基及吗啉基，这些基团可各自任选经一个或两个彼此独立地选自F、OH、CH3及CH3-O-的取代基所取代。
LA：
LA-G1：
基团LA优选选自如上下文中所定义的群LA-G1。
LA-G2：
在另一实施方案中，基团LA选自由以下组成的组LA-G2：F、Cl、Br、CN、OH、C1-3烷基-、C1-3烷基-O-、H2N-、C1-3烷基-NH-及(C1-3烷基)2N-，其中该C1-3烷基-及C1-3烷基-O-基团任选经一或多个F原子取代。
LA-G3：
在另一实施方案中，基团LA选自由F、Cl、C1-4烷基-及CF3组成的组LA-G3。
RC：
RC-G1：
基团RC优选选自如上下文中所定义的群RC-G1。
RC-G2：
根据一个实施方案，基团RC选自由以下组成的组RC-G2：F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-6烷基-、C1-6烯基-、C1-6炔基-、C3-6环烷基、C1-6烷基-O-、C3-6环烷基-O-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-O-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)-、C1-4烷基-S(=O)-C1-4烷基-、C1-4烷基-S(=O)2-、C1-4烷基-S(=O)2-C1-4烷基-、RNT1RNT2N-、RNT1RNT2N-C1-3烷基-、RNT1RNT2N-C(=O)-、RNT1RNT2N-S(=O)2-、RNT1RNT2N-S(=O)2-C1-4烷基-、RNT1RNT2N-C(=O)-C1-4烷基-、杂环基、杂环基-O-、苯基及杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基及环烷基任选经一或多个彼此独立地选自F、Cl、CN、OH、C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷基-O-、苯基、杂芳基及杂环基的取代基所取代；且
其中杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基及噻吩基；且
其中杂环基选自吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基、吗啉基、吗啉-3-酮基、氧杂环丁基、四氢呋喃基及四氢吡喃基，各基团任选经一个或两个彼此独立地选自C1-3烷基的取代基所取代；且
其中苯基及杂芳基任选彼此独立地经一或多个取代基LA取代。
RC-G3：
根据一个实施方案，基团RC选自由以下组成的组RC-G3：F、Cl、CN、C1-6烷基-、C3-6环烷基、C1-6烷基-O-、C3-6环烷基-O-、C1-4烷基-S(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、RNT1RNT2N-、RNT1RNT2N-C1-3烷基-、RNT1RNT2N-C(=O)-、RNT1RNT2N-S(=O)2-、RNT1RNT2N-C(=O)-C1-4烷基-、杂环基、杂环基-O-、苯基及杂芳基，其中各烷基及环烷基任选经一或多个彼此独立地选自F、H3C-、H3C-O-、苯基及杂环基的取代基所取代；且
其中杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基及噻吩基；且
其中杂环基选自氧杂环丁基、四氢呋喃基及四氢吡喃基，各基团任选经一个或两个H3C-基团取代；且
其中苯基及杂芳基任选经一个取代基LA取代。
RC-G4：
根据另一实施方案，基团RC选自由F、Cl、C1-4烷基、F3C-、C3-4环烷基、苯基组成的组RC-G4，其中苯基环可经F、Cl、CH3、CF3或OCH3单取代且环烷基可经CH3单取代。
RC-G4a：
根据另一实施方案，基团RC选自由F、Cl、C1-4烷基、F3C-及C3-4环烷基组成的组RC-G4a，其中环烷基可经CH3单取代。
RC-G4b：
根据另一实施方案，基团RC选自由F、Cl、C1-4烷基、F3C-及环丙基组成的组RC-G4b，其中环丙基可经CH3单取代。
RC-G4c：
根据另一实施方案，基团RC选自由F、Cl、C1-4烷基、F3C-、C3-4环烷基及C1-3烷基-O-组成的组RC-G4a，其中环烷基可经CH3单取代。
RC-G5：
根据另一实施方案，基团RC选自由C1-4烷基、F3C-、环丙基、环丁基及苯基组成的组RC-G5，其中该苯基环可经F、Cl、CH3、CF3或OCH3单取代。
RC-G5a：
根据另一实施方案，基团RC选自由C1-4烷基及F3C-组成的组RC-G5a。
群RC-G5a的优选实例为乙基、正丙基及异丙基。
RC-G5b：
根据另一实施方案，基团RC选自由C1-3烷基、F3C-及H3C-O-组成的组RC-G5a。
X1、X2、X3
X-G1：
基团X1、X2、X3优选选自如上下文中所定义的群X-G1。
X-G2：
在另一实施方案中，基团X1、X2、X3选自由C(R2)组成的组X-G2。
X-G3：
在另一实施方案中，基团X1、X2、X3选自由N及C(R2)组成的组X-G3，使得由X1、X2及X3组成的组的1或2个成员具有N的含义，且该基团的其他成员具有C(R2)的含义。
X-G4：
在另一实施方案中，基团X1、X2、X3选自由N及C(R2)组成的组X-G4，使得由X1、X2及X3组成的组的1个成员具有N的含义，且该基团的其他成员具有C(R2)的含义。
X-G4a：
在另一实施方案中，X1、X2及X3选自由以下组成的组X-G4a：
X1及X3各自为C(R2)；且
X2具有N的含义。
X-G5：
在另一实施方案中，基团X1、X2、X3选自由N及C(R2)组成的组X-G5，使得由X1、X2及X3组成的组的2个成员具有N的含义，且该基团的另一成员具有C(R2)的含义。
R2
R2-G1：
基团R2优选选自如上下文中所定义的群R2-G1。
R2-G2：
在另一实施方案中，基团R2选自由H、F、CN、OH、H3C-、F2HC、F3C、H3C-O-、F2HC-O-及F3C-O-组成的组R2-G2。
R2-G3：
在另一实施方案中，基团R2选自由H、F及H3C-组成的组R2-G3。
R2-G4：
在另一实施方案中，基团R2选自由H组成的组R2-G4。
LP：
LP-G1：
基团LP优选选自如上下文中所定义的群LP-G1。
LP-G2：
在另一实施方案中，基团LP选自由F及甲基组成的组LP-G2。
LQ：
LQ-G1：
基团LQ优选选自如上下文中所定义的群LQ-G1。
LQ-G2：
在另一实施方案中，基团LQ选自由F及甲基组成的组LQ-G2。
n：
指数n为选自0、1、2、3或4的整数。
根据一个实施方案，指数n为0、1或2，尤其为0或1。
根据另一实施方案，指数n为0。
m：
指数m为选自0、1或2的整数。
根据一个实施方案，指数m为0、1或2，尤其为0或1。
根据另一实施方案，指数m为1。
根据另一实施方案，指数m为0。
使用通式(I.1)至通式(I.7)描述式I化合物的以下优选实施方案，其中涵盖其任何互变异构体及立体异构体、溶剂合物、水合物及盐，尤其是其药学可接受的盐。
Figure BDA0000383889540000241
其中在以上式(I.1)至式(I.7)中的每一个中，基团R1、LP、LQ、n、m及A如上下文中所定义。
通过通式(I.R)及通式(I.S)描述式I化合物的其他优选实施方案，其中涵盖其任何互变异构体及立体异构体、溶剂合物、水合物及盐，尤其是其药学可接受的盐。
Figure BDA0000383889540000251
其中在以上式(I.R)及式(I.S)中的每一个中，基团R1、LP、LQ、n、m、X1、X2、X3及A是如上下文所定义。
根据本发明的优选子实施方案的实例阐述于下表中，其中各实施方案的各取代基是根据上文所述的定义来定义且其中式I的所有其他取代基是根据上文所述的定义来定义。
实施方案 式 R1- A-
E-1 I R1-G1 A-G1
E-2 I R1-G2 A-G2a
E-3 I R1-G2 A-G2b
E-4 I R1-G2 A-G4
E-5 I R1-G2 A-G5
E-6 I.R R1-G1 A-G1
E-7 I.R R1-G2 A-G2a
E-8 I.R R1-G2 A-G2b
E-9 I.R R1-G2 A-G4
E-10 I.R R1-G2 A-G5
E-11 I.S R1-G1 A-G1
E-12 I.S R1-G2 A-G2a
E-13 I.S R1-G2 A-G2b
E-14 I.S R1-G2 A-G4
E-15 I.S R1-G2 A-G5
E-16 I.1 R1-G1 A-G1
E-17 I.1 R1-G2 A-G2a
E-18 I.1 R1-G2 A-G2b
实施方案 式 R1- A-
E-19 I.1 R1-G2 A-G4
E-20 I.1 R1-G2 A-G5
E-21 I.2 R1-G1 A-G1
E-22 I.2 R1-G2 A-G2a
E-23 I.2 R1-G2 A-G2b
E-24 I.2 R1-G2 A-G4
E-25 I.2 R1-G2 A-G5
E-26 I.3 R1-G1 A-G1
E-27 I.3 R1-G2 A-G2a
E-28 I.3 R1-G2 A-G2b
E-29 I.3 R1-G2 A-G4
E-30 I.3 R1-G2 A-G5
E-31 I.4 R1-G1 A-G1
E-32 I.4 R1-G2 A-G2a
E-33 I.4 R1-G2 A-G2b
E-34 I.4 R1-G2 A-G4
E-35 I.4 R1-G2 A-G5
E-36 I.5 R1-G1 A-G1
E-37 I.5 R1-G2 A-G2a
E-38 I.5 R1-G2 A-G2b
E-39 I.5 R1-G2 A-G4
E-40 I.5 R1-G2 A-G5
E-41 I.6 R1-G1 A-G1
E-42 I.6 R1-G2 A-G2a
E-43 I.6 R1-G2 A-G2b
E-44 I.6 R1-G2 A-G4
E-45 I.6 R1-G2 A-G5
E-46 I.7 R1-G1 A-G1
E-47 I.7 R1-G2 A-G2a
E-48 I.7 R1-G2 A-G2b
E-49 I.7 R1-G2 A-G4
E-50 I.7 R1-G2 A-G5
优选如下的式I化合物，其中：
X1为CH；
X2为CH或N；
X3为CH；
R1选自：
Figure BDA0000383889540000271
其中各环任选经一个F和/或一个取代基RC取代；
RC选自F、Cl、C1-4烷基、F3C-及环丙基；
其中该环丙基可经CH3单取代；
A选自：
Figure BDA0000383889540000272
LQ为CH3；
n为0；
m为0或1；
及其药学可接受的盐。
更优选如下的式I化合物，其中：
X1为CH；
X2为N；
X3为CH；
R1选自：
其中各环任选经一个F和/或一个取代基RC取代；
RC选自由F、Cl、C1-4烷基、F3C-及环丙基组成的组；
其中该环丙基可经CH3单取代；
A选自：
LQ为CH3；
n为0；
m为0或1；
及其药学可接受的盐。
尤其优选的化合物，包括其互变异构体及立体异构体、其盐、或其任何溶剂合物或水合物，描述于下文的实验部分中。
提及以下化合物作为本发明化合物的实施例：
Figure BDA0000383889540000291
Figure BDA0000383889540000301
Figure BDA0000383889540000311
包括其任何互变异构体及立体异构体、或其盐、或其溶剂合物或水合物。
本发明化合物及其中间体可使用本领域的技术人员已知及有机合成文献中所述的合成方法来获得。这些化合物优选是以与下文中更充分说明的制备方法类似的方式获得，尤其如实验部分中所述。在有些情况下，可改变执行反应反应式时所采用的顺序。也可使用技术人员已知但本文未详细描述的这些反应的变化。技术人员研究下文的反应式后，将显而易知制备本发明化合物的一般方法。起始化合物可购自市面，或可通过文献或本文中所述的方法来制备，或可用类似或相似的方式制备。在进行反应之前，可使用常规保护基保护化合物中的任何相应官能团。这些保护基可在反应顺序内的适合阶段使用技术人员所熟悉的方法再裂解。
本发明化合物I可使用反应式1中所概述的合成途径来获得；R1、LP、n、X1、X2、X3及A具有如上下文中所定义的含义。以化合物1为起始物，在部分还原苯并呋喃后获得目标化合物。优选在以氢气作为还原剂、在存在过渡金属催化剂的情况下进行反应。适合过渡金属可来源于Ni、Pd、Pt、Ir及Rh，诸如阮内镍(Raney nickel)、钯/碳、铂/碳、铑/碳、PtO2及Rh2O3。还原优选在四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、乙酸或其混合物中、在1巴至100巴的氢气压力下、在0至120℃进行。或者，可使用甲酸或甲酸酯替代氢气作为还原剂。
还原也可用硅烷或钠汞齐(sodium amalgam)作为还原剂来实现。举例而言，使用硅烷的还原是在-20℃至120℃，在二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、其混合物中用三乙基硅烷及三氟乙酸进行，或在无溶剂的情况下于三氟乙酸中进行。钠汞齐通常以氢氧化钠或碳酸氢钠水溶液形式采用。
反应式1
Figure BDA0000383889540000321
化合物1又可获自带有两个可代替卤素或假卤素基团的化合物4，如反应式2中所述；R1、LP、n、X1、X2、X3及A具有如上下文中所定义的含义。取决于带有卤素或假卤素基团的两个碳原子的反应性，按照反应式顶部或底部所述的顺序引入两种偶合搭配物(coupling partner)6及5。优选经由过渡金属催化反应，优选由钯、镍、铜或铁种类介导，连接两个残基。活性催化剂可来源于过渡金属的元素形式，诸如钯/碳，或铁或钯的纳米粒子；或过渡金属的盐，诸如氟化物、氯化物、溴化物、乙酸盐、三氟甲磺酸盐或三氟乙酸盐，其优选与配体(诸如膦，例如三叔丁基膦、三环己基膦、任选经取代的联苯二环己基膦、任选经取代的联苯二叔丁基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯膦、三甲苯膦或三呋喃膦)；亚磷酸盐、1,3-二取代咪唑碳烯、1,3-二取代的咪唑烷碳烯、二苯亚甲基丙酮、烯丙基或腈组合。A-M优选为A的硼酸、三氟硼酸酯、硼酸酯、卤化锌、或卤化镁，且炔烃5优选原样使用或为乙炔锌。取决于亲核剂，反应优选在-10℃至160℃在苯、甲苯、醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二
Figure BDA0000383889540000331
烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、醇、水或其混合物中进行。添加剂，诸如卤化物盐(例如氯化锂、氟化钾、氟化四丁基铵)、氢氧化物来源(如氢氧化钾、碳酸钾)、胺(如三乙胺、二异丙基胺及乙基二异丙胺)、银盐(如氧化银或三氟甲磺酸银)和/或铜盐(诸如碘化铜或氯化铜或噻吩-2-甲酸铜)，可能是对于反应进行有利的或甚至必需的。炔烃5与亲电试剂2或4之一偶合的条件也可引起随后的环化，且因此获得苯并呋喃。举例而言，与Pd(PPh3)2Cl2、CuI及三乙胺在N,N-二甲基甲酰胺中在20℃至140℃可直接获得苯并呋喃。若获得中间体炔烃，则可在各别步骤中使用例如以下形成苯并呋喃：Bu4NF在四氢呋喃中，在50℃至70℃；NaOH在水溶液中，在高温下；CuI或CuCN，任选存在NEt3，在N,N-二甲基甲酰胺中，在高温下；AuCl(PPh3)及AgOSO2CF3，在CH2Cl2或四氢呋喃中，AgOSO2CF3，任选存在三氟乙酸(在CH2Cl2中)、Pd(例如PdCl2)或其他过渡金属(如Rh)。也可根据以下构象组装苯并呋喃：将被环化的氧(紧邻带有炔基的碳原子的碳原子上的氧)嵌入氮杂杂环基团的酰氨基中，其限制条件为酰胺N上的其他基团在这些反应条件下可裂解(参看例如Synthesis2007,3117)。
所述反应搭配物(反应碳)的反应性可逆转，即化合物2、化合物3及化合物4为带有M的亲核试剂，而化合物5及化合物6为带有Hal1或Hal2的亲电试剂，从而在相同或相似条件下获得相同产物。
反应式2
Figure BDA0000383889540000341
合成本发明化合物的另一可行的途径是采用苯并呋喃衍生物7作为起始物(反应式3)；R1、LP、n、X1、X2、X3及A具有如上下文中所定义的含义。优选通过如上文关于反应式2所述的过渡金属催化方法来组合化合物7与哌啶11。苯并呋喃7的2位的反应性决定了哌啶11适于偶合反应。在2位带有Cl、Br或I的苯并呋喃优选与例如带有B(OH)2、B(OCMe2CMe2O)或BF3K的Z型四氢吡啶搭配。逆转7的反应性(即7为带有M的亲核性搭配物，例如B(OH)2或B(OCMe2CMe2O))需要具有相反反应性的哌啶，即带有例如OSO2CF3或Cl的Z型四氢吡啶。此外，可使用甲苯磺酰腙、碱(如LiOtBu)及Pd催化剂，在诸如1,4-二
Figure BDA0000383889540000342
烷的溶剂中，使哌啶-4-酮(Z==O)与亲电子性苯并呋喃7(Y=Cl、Br、I)偶合(参见例如Chem.Eur.J.2008,14,4792-5；及Org.Lett.2010,12,4042-5；及其中所引用的参考文献)。产物中由于使用四氢吡啶而存在的其他双键可在下一反应步骤中与苯并呋喃一起还原，如上文关于反应式1所述。用Cl、Br或I卤化化合物9，获得化合物10。用例如N-氯代琥珀酰亚胺、氯或磺酰氯实现氯化。N-氯代琥珀酰亚胺优选在存在路易斯酸(Lewis acid)(例如ZrCl4或HCl)的情况下在二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、水或乙酸中使用；氯优选在三氯甲烷或乙酸中使用，且磺酰氯在二氯甲烷及三氯甲烷中使用。优选使用溴或N-溴琥珀酰亚胺在二氯甲烷、乙腈或乙酸中，任选在存在路易斯酸的情况下完成溴化。可通过例如与硝酸银组合的碘、硫酸中的碘、与三氟甲磺酸铟组合的N-碘代琥珀酰亚胺、或乙酸或二氯甲烷中的氯化碘来引入碘。反应式3中的结束步骤，即过渡金属催化10与6偶合，可用与上述操作类似的方式进行。
反应式3
Figure BDA0000383889540000351
反应式4展示合成本发明化合物的另一方式；R1、LP、LQ、n、X1、X2、X3及A具有如上下文中所定义的含义。该顺序开始为还原酮12获得醇13。还原优选用复合金属氢化物(如硼氢化钠、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、或氢化铝锂)进行。硼氢化钠通常在-20℃至100℃以水溶液或醇溶液形式使用，而其他试剂优选在-80℃至60℃在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、己烷、乙醚、1,4-二
Figure BDA0000383889540000352
烷、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或其混合物中采用。还原也可用仅获得一种对映异构体的立体选择性方式，使用例如科里-巴克什-柴田(Corey-Bakshi-Shibata；CBS)还原(也称为科里-伊津野(Corey-Itsuno)还原)的条件进行。
用氧对离去基LG进行分子内取代，获得目标化合物I''。LG等于F、SO2C1-4烷基、SO2-芳基或NO2时，反应优选在20℃至200℃，在存在碱(诸如NaH、CaH2、BuLi、KOtBu或KOH)的情况下，在甲苯、四氢呋喃、1,4-二烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其混合物中进行。LG为Cl、Br、I时，反应优选在存在过渡金属催化剂(如Pd或Cu物质)的情况下进行。
反应式4
Figure BDA0000383889540000362
也可由芳环上带有另一羟基的化合物13'形成二氢呋喃环。用芳族O基团对脂族OH基团进行分子内取代，可在-30℃至100℃使用膦及偶氮二甲酸酯或酰胺在四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0000383889540000363
烷、乙醚、甲苯、苯、二氯甲烷或其混合物中实现(光延反应(Mitsunobu reaction))。三苯膦或三丁基膦与偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二-(4-氯苯甲酯)、偶氮二甲酸二苯甲酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸双-(二甲基酰胺)、偶氮二甲酰二哌啶(azodicarboxylic acid dipiperidide)或偶氮二甲酰二吗啉(azodicarboxylic acid dimorpholide)的组合为用于此转化的常用组合。或者，可将脂族OH基团转化成离去基，如Cl、Br、I、OSO2CH3及OSO2Ph，接着在碱性条件下用芳族O代替。适合的碱可为例如碳酸盐(例如Cs2CO3及K2CO3)、氢化物(例如NaH)、醇化物(例如NaOMe及KOtBu)、氢氧化物(例如KOH及NaOH)，这些碱优选在甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙醇、水及其混合物中加以采用。反应可使得脂族羟基经完全反转的构型取代，获得对映异构体增多的产物或纯产物，其条件为使用对映异构体增多的起始化合物或纯起始化合物。
反应式5
Figure BDA0000383889540000371
中间体12可如反应式6中所描绘而获得；R1、LP、LQ、n、X1、X2、X3及A具有如上下文所定义的含义。羧酸衍生物14可与芳环连有阴离子型碳中心的芳族化合物15合并，获得中间体12'(途径a.)。适合的羧酸衍生物可为例如羧酸卤化物、羧酸酯、羧酸酐及羧酸酰胺，而适合的亲核试剂前体15优选在碳中心处带有吸电子基团(EWG)以更容易地产生负电荷；优选EWG为羧酸酯及氰基。反应是由可去除化合物15的质子的碱介导以产生阴离子，该阴离子又添加至14的羧酸官能团，获得12'；阴离子产生步骤可在存在化合物14的情况下或在添加化合物14之前进行。最优选的碱选自醇化物(例如KOtBu及NaOMe)、胺(例如三乙胺及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、碳酸盐(例如Cs2CO3及K2CO3)、氢氧化物(例如NaOH及KOH)及酰胺(例如LiN(SiMe3)2及LiNiPr2)，取决于其反应性及相容性，其可在溶剂(如甲苯、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0000383889540000372
烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙醇或其混合物)中使用。举例而言，可使用KOtBu或NaOEt作为碱且使用四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或乙醇作为溶剂，将带有酯官能团的化合物14(X=O-C1-4烷基)与带有氰基或酯基的化合物15(EWG=CN或C(=O)OC1-4烷基)合并。可通过水解酯基或氰基、接着脱除所产生的羧酸官能团的羧基来将产物12'转化成中间体12。也可移除如硝基或磺酰基的EWG基团。
化合物16与化合物17的组合为合成中间体12的另一方式(途径b.)。取决于偶合搭配物的反应性，反应最佳在存在过渡金属催化剂的情况下或在不存在添加剂的情况下进行。举例而言，可在60℃至120℃，使用Pd催化剂(例如Pd(PPh3)4)及碱(例如K3PO4)，在例如甲苯或1,4-二
Figure BDA0000383889540000381
烷的溶剂中将带有硼酸的化合物16(M=B(OH)2)与具有羧酸氯化物的化合物17(X=Cl)偶合。M=Li或MgCl的化合物16可与带有羧酰氨基团(X=N(OMe)Me)的亲电子试剂17搭配。反应通常在-70℃至40℃，任选在存在如CeCl3的添加剂的情况下，在四氢呋喃、1,4-二烷、乙醚、甲苯或其混合物中进行。可通过在存在过渡金属(例如钯/碳)或氢化物(例如[CuH(PPh3)]6)的情况下，用氢或甲酸酯还原双键来将化合物12''转化成中间体12。
反应式6
Figure BDA0000383889540000383
将残基R1连接至本发明化合物或其中间体的哌啶的N原子的一般方式概述于反应式7中；R1、Lp及n具有如上下文中所定义的含义。该反应可以在带有离去基(如F、Cl、Br、SO2C1-4-烷基、SO2芳基及NO2)的杂芳基上发生经典亲核取代来进行。优选在20℃至220℃，在存在弱碱(例如Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、乙基二异丙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)的情况下，在甲苯、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0000383889540000384
烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜或其混合物中，通过常规加热或微波加热使反应搭配物偶合。或者，可通过在添加亲电子试剂19之前用强碱(例如丁基锂、NaH或KH)去除质子来将哌啶18转化成相应金属哌啶化物(metal piperidide)。
在某些情况下，使用过渡金属作为偶合的催化剂可能有利或甚至为必需的。化合物19中的离去基X则优选为Cl、Br、I、OSO2CH3、OSO2-甲苯基及OSO2CF3。优选用过渡金属衍生的催化剂进行反应，该催化剂优选基于铜或钯。催化剂可为过渡金属的元素形式(如钯/炭或钯纳米粒子)、过渡金属的盐(如CuCl、CuBr、CuI、Cu(O3SCF3)2、Cu(O2CCH3)2、PdCl2、PdBr2、Pd(O2CCH3)2及Pd(O2CCF3)2)或过渡金属络合物(如Pd2(二苯亚甲基丙酮)3)，所有这些物质均任选与其他配体组合，如膦(例如三苯膦、三甲苯膦、三-环己基膦、三-叔丁基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、任选经取代的联苯-二叔丁基膦或联苯-二环己基膦、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)、1,3-二取代咪唑或咪唑烷碳烯、亚磷酸酯、1,3-二酮、腈或烯烃。优选在0℃至180℃，在存在碱(如NaOtBu、KOtBu、LiN(SiMe3)2、K2CO3、Cs2CO3或K3PO4)的情况下，在甲苯、苯、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0000383889540000391
烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、tBuOH或其混合物中进行偶合反应。
或者，如实验部分中所述，特定残基R1，诸如[1,2,4]二唑及[1,2,4]三唑可分别与化合物18的相应氰胺及N-羟基脒或N-氨基脒组合。
Figure BDA0000383889540000393
所呈现的合成途径可依赖于保护基的使用。举例而言，在反应期间可通过常规保护基保护所存在的潜在反应性基团(如羟基、羰基、羧基、氨基、烷基氨基或亚氨基)，反应之后再使其裂解。适用于各别官能团的保护基及其移除为技术人员所熟知且描述于有机合成文献中。
通式I化合物可拆分为如上文所提及的其对映异构体和/或非对映异构体。因此，举例而言，顺/反混合物可拆分为其顺式异构体及反式异构体，且外消旋化合物可分离成其对映异构体。
顺/反混合物可通过例如色谱而拆分为其顺式异构体及反式异构体。以外消旋物形式存在的通式I化合物可通过本身已知的方法分离成其光学对映体，且通式I化合物的非对映异构体混合物可利用其不同物理化学性质使用本身已知的方法(例如色谱和/或分步结晶)拆分成其非对映异构体；若此后所获得的化合物为外消旋物，则其可如上文所提及而拆分成对映异构体。
优选通过手性相柱色谱或通过自光学活性溶剂中结晶或通过同与外消旋化合物形成盐或衍生物(如酯或酰胺)的光学活性物质反应来拆分外消旋物。盐可用对映异构性纯酸(用于碱性化合物)及对映异构性纯碱(用于酸性化合物)形成。非对映异构性衍生物可用对映异构性纯辅助化合物(例如酸、其活化衍生物或醇)形成。如此获得的盐或衍生物的非对映异构体混合物可利用其不同物理化学性质(例如溶解度差异)分离；可通过适合试剂的作用自纯非对映异构性盐或衍生物中释放游离对映体。常用于该种目的的光学活性酸为例如D形式及L形式的酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸(quinic acid)。适用作辅助残基的光学活性醇可为例如(+)-薄荷醇或(-)-薄荷醇，且酰胺中的光学活性酰基可为例如(+)-薄荷氧基羰基或(-)-薄荷氧基羰基。
如上文所提及，式I化合物可转化成盐，尤其是转化成药学可接受的盐用于药物用途。如本文所使用的“药学可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物是通过制成其酸性盐或碱性盐而得以修饰。
本发明化合物也可有利地使用以下实施例中所述的方法获得，出于此目的，这些方法也可与技术人员根据文献所知的方法组合。
术语及定义
本文中未特定定义的术语应赋予由本领域的技术人员根据本发明及上下文赋予其的含义。然而，如说明书中所使用，除非相反规定，否则以下术语具有所指示的含义且遵守以下约定。
术语“根据本发明的化合物”、“式(I)化合物”、“本发明的化合物”及其类似术语表示根据本发明的式(I)化合物，包括其互变异构体、立体异构体及其混合物、及其盐(尤其是其药学可接受的盐)、及这些化合物的溶剂合物及水合物，包括这些互变异构体、立体异构体及其盐的溶剂合物及水合物。
术语“治疗”涵盖预防性(即防范性)治疗或治疗性(即治愈性和/或缓解性)治疗。因此，术语“治疗”包含对已罹患该病状(尤其是表现形式)的患者的治疗性治疗。治疗性治疗可为旨在减轻特定适应症的症状的症状治疗，或者旨在逆转或部分逆转该适应症的病状或中止或减缓疾病进展的病因治疗。因此，本发明的组合物及方法可用于例如一段时期的治疗性治疗以及长期疗法。此外，术语“治疗”包含预防性治疗，即治疗处于发展上述病状的风险的患者，从而降低该风险。
当本发明提及需要治疗的患者时，其主要指治疗哺乳动物，尤其是人类。
术语“治疗有效量”是指(i)治疗或预防特定疾病或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病或病症的一或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病或病症的一或多种症状的发作的本发明化合物的量。
除非另外指示，否则如本文所使用的术语“调节”是指用一或多种本发明化合物活化G蛋白偶联受体GPR119。
除非另外指示，否则如本文所使用的术语“介导”是指(i)治疗(包括预防)特定疾病或病症；(ii)减轻、改善或消除特定疾病或病症的一或多种症状；或(iii)预防或延缓本文所述的特定疾病或病症的一或多种症状的发作。
如本文所使用的术语“取代”是指指定原子、基团或部分上的任何一或多个氢经选自所指示的群的基团代替，其条件为不超过该原子的正常原子价，且该取代产生可接受的稳定化合物。
在下文所定义的基团或部分中，通常在基团之前指出碳原子数目，例如C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。一般而言，对于包含两个或两个以上子基团的基团，最后列出的子基团为基团连接点，例如取代基“芳基-C1-3烷基-”是指芳基结合于C1-3烷基-，C1-3烷基-结合于母核或该取代基所连接的基团。
在以化学名称及化学式形式描述本发明化合物的情况下，倘若存在任何差异，则应以化学式为准。
星号在子式中可用于指示连接于如所定义的母核分子的键。
取代基的原子编号以最接近母核或取代基所连接的基团的原子开始。
举例而言，术语“3-羧基丙基”表示以下取代基：
其中羧基连接至丙基的第三个碳原子。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”表示以下基团：
Figure BDA0000383889540000422
星号在子式中可用于指示连接于所定义的母核分子的键。
在基团的定义中，术语“其中X、Y及Z基团各自任选经...取代”及其类似术语表示，各自作为各别基团或各自作为所构成基团的一部分的各基团X、各基团Y及各基团Z可如所定义经取代。举例而言，定义“Rex表示H、C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基或C1-3烷基-O-，其中各烷基任选经一或多个Lex取代”或其类似定义是指，在包含术语烷基的各上述基团中，即在基团C1-3烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基及C1-3烷基-O-中的每一个中，烷基部分可如所定义经Lex取代。
在下文中，术语双环包括螺环。
除非特定说明，否则在说明书及所附权利要求中，指定化学式或名称将涵盖互变异构体及所有立体异构体、光学异构体及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋物，以及不同比例的各别对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或这些异构体及对映异构体存在的任何上述形式的混合物、以及其盐(包括其药学可接受的盐)及其溶剂合物(如水合物)，包括游离化合物的溶剂合物或化合物的盐的溶剂合物。
短语“药学可接受的”在本文中用于指在合理医学判断范畴内适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、且与合理效益/风险比相称的化合物、物质、组合物和/或剂型。
如本文所使用的“药学可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物是通过制成其酸性盐或碱性盐而得以修饰。
除上文所述外的其他酸的盐，例如适用于纯化或分离本发明化合物的盐(例如三氟乙酸盐)也构成本发明的一部分。
术语卤素一般表示氟、氯、溴及碘。
术语“C1-n烷基”，其中n为1至n的整数，在单独或与另一基团组合时表示具有1至n个C原子的非环状饱和支链或直链烃基。举例而言，术语C1-5烷基涵盖基团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
术语“C1-n亚烷基”，其中n为1至n的整数，在单独或与另一基团组合时表示含有1至n个碳原子的非环状直链或支链二价烷基。举例而言，术语C1-4亚烷基包括-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
术语“C2-n烯基”用于指具有至少两个碳原子的如“C1-n烷基”定义中所定义的基团，其中该基团的那些碳原子中至少两个经由双键彼此键结。举例而言，术语C2-3烯基包括-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2。
术语“C2-n亚烯基”用于指具有至少两个碳原子的如“C1-n亚烷基”定义中所定义的基团，其中该基团的那些碳原子中至少两个经由双键彼此键结。举例而言，术语C2-3亚烯基包括-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-。
术语“C2-n炔基”用于指具有至少两个碳原子的如“C1-n烷基”定义中所定义的基团，其中该基团的那些碳原子中至少两个经由叁键彼此键结。举例而言，术语C2-3炔基包括-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH。
术语“C2-n亚炔基”用于指具有至少两个碳原子的如“C1-n亚烷基”定义中所定义的基团，其中该基团的那些碳原子中至少两个经由叁键彼此键结。举例而言，术语C2-3亚炔基包括-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2-C≡C-。
单独或与另一基团组合使用的术语“C3-n碳环基”表示具有3至n个C原子的单环、双环或三环饱和或不饱和烃基。烃基优选为非芳族。这些3至n个C原子优选形成一或两个环。在双环或三环环系统的情况下，环可经由单键彼此连接，或可稠合，或可形成螺环或桥环系统。举例而言，术语C3-10碳环基包括C3-10环烷基、C3-10环烯基、八氢并环戊二烯基、八氢茚基、十氢萘基、茚满基、四氢萘基。术语C3-n碳环基最优选表示C3-n环烷基，尤其是C3-7环烷基。
单独或与另一基团组合的术语“C3-n环烷基”(其中n为4至n的整数)表示具有3至n个C原子的环状饱和无支链烃基。环状基团可为单环、双环、三环或螺环，最优选为单环。这些环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、双环[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎基、降冰片基、降蒈基、金刚烷基等。
单独或与另一基团组合的术语“C3-n环烯基”(其中n为3至n的整数)表示具有3至n个C原子的环状不饱和、但为非芳族的无支链烃基，这些碳原子中至少两个经由双键彼此键结。举例而言，术语C3-7环烯基包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基及环庚三烯基。
单独或与另一基团组合的如本文所用的术语“芳基”表示含有6个碳原子的碳环芳族单环基团，其可进一步稠合于第二个5员或6员碳环基团，该第二碳环基团可为芳族饱和或不饱和基团。芳基包括(但不限于)苯基、茚满基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基及二氢萘基。单独或与另一基团组合的如本文所使用的术语“芳基”更优选表示苯基或萘基，最优选为苯基。
术语“杂环基”是指含有一或多个选自N、O或S(O)r(r=0、1或2)的杂原子的饱和或不饱和单环、双环、三环或螺碳环，优选为单环、双环或螺环环系统，其可另外具有羰基。单独或与另一基团组合的如本文所使用的术语“杂环基”更优选是指含有1、2、3或4个选自N、O或S(O)r(r=0、1或2)的杂原子的饱和或不饱和(甚至更优选为饱和)单环、双环或螺环环系统，其可另外具有羰基。术语“杂环基”意图包括所有可能的异构形式。这些基团的实例包括氮丙啶基、环氧乙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、氮杂环庚基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃酮基、四氢吡喃酮基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、哌嗪酮基、吗啉酮基。
因此，术语“杂环基”包括以下例示性结构，其未描绘成基团，因为各形式可经由共价键连接至任何原子，只要维持适当原子价即可：
Figure BDA0000383889540000461
Figure BDA0000383889540000471
术语“杂芳基”是指含有一或多个选自N、O或S(O)r(r=0、1或2)的杂原子的单环或多环(优选为单环或双环)环系统，其中至少一个杂原子为芳环的一部分且其中该环系统可具有羰基。单独或与另一基团组合的如本文所使用的术语“杂芳基”更优选是指含有1、2、3或4个选自N、O或S(O)r(r=0、1或2)的杂原子的单环或双环环系统，其中至少一个杂原子为芳环的一部分且其中该环系统可具有羰基。术语“杂芳基”意图包括所有可能的异构形式。
因此，术语“杂芳基”包括以下例示性结构，其未描绘成基团，因为各形式可经由共价键连接于任何原子，只要维持适当原子价即可：
Figure BDA0000383889540000481
上文所提供的许多术语可重复用于化学式或基团的定义中且在各情况下彼此独立地具有上文所提供的含义之一。
药理学活性
可使用以下分析证明本发明化合物的活性：
本发明的式I化合物调节G蛋白偶联受体GPR119的活性。使用由PerkinElmer制备的AlphaScreen cAMP分析试剂盒(目录号6760625R)测定这些化合物对GPR119的活化及细胞内cAMP浓度的刺激的作用。
用人类GPR119cDNA的表达载体(保藏编号NP_848566)稳定转染MIN6细胞[Miyazaki J et al.Endocrinology.1990July；127(1):126-32]。在37℃、5%CO2下，在DMEM、10%FBS、50μMβ-巯基乙醇、0.3mg/mL遗传霉素(Geniticin)、2mM GlutaMAX中培养Min-6/hGPR119细胞。分析时，将细胞接种于Optiplates(白色，384孔，160W-条形码，TC，无菌，有封盖，目录号6007688(Perkin Elmer)；10000个细胞/孔；50μl)中。接着，在37℃/5%CO2下将经封盖覆盖的盘培育24小时。自各孔完全吸出培养基之后，添加10μl测试化合物，使用刺激缓冲液(140mM NaCl、3.6mM KCl、0.5mM NaH2PO4、0.5mMMgSO4、1.5mM CaCl2、10mM Hepes、5mM NaHCO3；pH7.4，0.5mM IBMX及0.1%BSA，最终DMSO浓度为1%)稀释化合物。在室温(约20℃)下培育45分钟之后，使用AlphaScreen cAMP分析试剂盒(目录号6760625R，得自PerkinElmer)测定cAMP浓度。添加10μl生物素-cAMP(在溶胞缓冲液(5mMHepes(pH7.4)、0.1%BSA、0.5%Tween)中的最终浓度为每孔1U)及10μL珠粒溶液(在溶胞缓冲液中的最终浓度为每孔1U)。培养板在室温再培育2小时。使用根据Alpha Screen计数得到的cAMP标准曲线计算cAMP浓度。通过根据阳性对照计算EC50值及最大值、使用适合软件(Graphpad Prism)进行数据分析。本发明化合物使细胞内cAMP含量增加3至5倍。
本发明化合物的EC50值通常在约1nM至约10μM范围内、优选为1nM至2μM、优选小于1μM、尤其优选小于500nM、最优选小于100nM。
本发明化合物的EC50值示于下表中。化合物的编号对应于实验部分中的实施例的编号。
Figure BDA0000383889540000491
由于本发明的通式(I)化合物能够调节G蛋白偶联受体GPR119的活性，尤其为激动活性，因此本发明的通式(I)化合物(包括其相应盐)理论上适用于治疗可受G蛋白偶联受体GPR119活化影响或由G蛋白偶联受体GPR119活化所介导的所有那些疾病或病症。
因此，本发明涉及通式(I)化合物，其用作药物。
此外，本发明涉及本发明的通式(I)化合物或药物组合物的用途，其用于治疗和/或预防患者(优选为人类)中由G蛋白偶联受体GPR119活化所介导的疾病或病症。
在另一方面，本发明涉及治疗哺乳动物中由G蛋白偶联受体GPR119活化所介导的疾病或病症的方法，该方法包括向需要该治疗的患者(优选为人类)给予治疗有效量的本发明化合物或药物组合物的步骤。
由G蛋白偶联受体GPR119的激动剂介导的疾病及病状涵盖代谢疾病或病症。
根据一个方面，本发明化合物及药物组合物尤其适用于治疗糖尿病(尤其是2型糖尿病、1型糖尿病)、糖尿病并发症(如视网膜病变、肾病变或神经病变，糖尿病足、溃疡或大血管病变)、代谢性酸中毒或酮症、反应性低血糖、高胰岛素血症、葡萄糖代谢障碍、胰岛素抵抗、代谢综合征、不同起因的血脂异常、动脉粥样硬化及相关疾病、肥胖症、高血压、慢性心脏衰竭、水肿及高尿酸血症。
本发明化合物及药物组合物也适用于预防β-细胞退化症，如胰腺β细胞凋亡或坏死。本发明化合物及药物组合物也适用于改善或恢复胰脏细胞的功能以及增加胰腺β细胞的数目及大小。
因此，根据另一方面，本发明涉及根据本发明的式I化合物及药物组合物，其用于预防、延缓、减慢代谢疾病的进展和/或用于治疗代谢疾病，尤其用于改善患者的血糖控制和/或β细胞功能。
在另一方面，本发明涉及本发明的式I化合物及药物组合物，其用于预防、延缓、减慢2型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病并发症及相关病理性病状的进展和/或治疗2型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病并发症及相关病理性病状。
此外，根据本发明的化合物及药物组合物适用于一或多种以下治疗性方法中：
-用于预防、延缓、减慢代谢疾病的进展或治疗代谢疾病，诸如1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合征、代谢综合征、肥胖症、高血压、慢性全身性炎症、视网膜病变、神经病变、肾病变、动脉粥样硬化、内皮功能障碍或骨相关疾病(如骨质疏松症、类风湿性关节炎或骨关节炎)；
-用于改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；
-用于预防、延缓、减慢或逆转葡萄糖耐受性受损、胰岛素抵抗性和/或代谢综合征向2型糖尿病进展；
-用于预防、延缓、减慢选自糖尿病并发症的病状或疾病的进展或治疗选自糖尿病并发症的病状或疾病，如视网膜病变、肾病变或神经病变、糖尿病足、溃疡或大血管病变；
-用于减轻体重或预防体重增加或促进体重减轻；
-用于预防或治疗胰腺β细胞降解和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能和/或恢复胰脏胰岛素分泌的功能；
-用于维持和/或改善胰岛素敏感性和/或预防或治疗高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗。
具体地，根据本发明的化合物及药物组合物适用于治疗肥胖症、糖尿病(包括1型糖尿病及2型糖尿病，优选为2型糖尿病)和/或糖尿病并发症(诸如视网膜病变、肾病变或神经病变、糖尿病足、溃疡或大血管病变)。
本发明化合物最尤其适用于治疗2型糖尿病。
每天可施用的通式(I)化合物的剂量范围通常为每公斤体重0.001mg至10mg，例如每公斤患者体重0.01mg至8mg。各剂量单位宜含有0.1mg至1000mg，例如0.5mg至500mg。
实际治疗有效量或治疗剂量当然将取决于本领域的技术人员已知的因素，如患者的年龄及体重、给药途径及疾病严重程度。在任何情况下，均应根据患者的独特病状以允许递送治疗有效量的剂量及方式给予该化合物或组合物。
可通过口服、经皮、吸入、非经肠或舌下途径给予本发明的化合物、组合物，包括与一或多种其他治疗剂的任何组合。在可能的给药方法中，经口或静脉内给药优选。
药物组合物
本领域的普通技术人员显而易知适合给予式(I)化合物(任选与一或多种其他治疗剂组合)的制剂，且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、口含片、糖衣片、溶液、糖浆、酏剂、药囊、注射剂、吸入剂及散剂等。优选为口服调配物，尤其是固体形式，诸如片剂或胶囊。药学活性化合物的含量宜在整个组合物的0.1重量%至99重量%范围内，例如1重量%至70重量%。
适合片剂可通过例如混合一或多种式I化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载剂、崩解剂、佐剂、界面活性剂、黏合剂和/或润滑剂)而获得。片剂也可由若干层组成。技术人员根据其专业知识将熟知适用于所要制剂的特定赋形剂、载剂和/或稀释剂。优选适用于所需要的特定调配物及给药方法的赋形剂、载剂和/或稀释剂。本发明的制剂或调配物可使用本身已知且为技术人员所熟知的方法来制备，如通过混合或合并至少一种本发明的式I化合物或该化合物的药学可接受的盐与一或多种赋形剂、载剂和/或稀释剂。
组合疗法
本发明化合物可进一步与一或多种、优选一种其他治疗剂组合。根据一个实施方案，其他治疗剂选自适用于治疗上述疾病或病症(尤其与代谢疾病或病症相关的，如糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、高血压、高脂血症)的治疗剂。适合这些组合的其他治疗剂尤其包括例如加强一或多种活性物质对于所提及的适应症之一的治疗作用和/或允许减少一或多种活性物质的剂量的治疗剂。
因此，本发明化合物可与一或多种选自以下的其他治疗剂组合：抗糖尿病剂、用于治疗超重和/或肥胖症的药物，及用于治疗高血压、心脏衰竭和/或动脉粥样硬化的药物。
抗糖尿病剂为例如二甲双胍、磺酰基脲、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、噻唑烷二酮、PPAR-(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、DPPIV抑制剂、SGLT2抑制剂、胰岛素及胰岛素类似物、GLP-1及GLP-1类似物或淀粉素及淀粉素类似物、cycloset、11β-HSD抑制剂。其他适合组合搭配物为蛋白质酪氨酸磷酸酶1抑制剂、影响肝脏中失调的葡萄糖产生的物质(诸如葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-1,6-二磷酸酶、糖原磷酸化酶的抑制剂)、胰高血糖素受体拮抗剂及磷烯醇丙酮酸羧激酶抑制剂、糖原合成酶激酶或丙酮酸脱氢酶、α2-拮抗剂、CCR-2拮抗剂或葡糖激酶活化剂。一或多种降脂剂也适合作为组合搭配物，如HMG-辅酶A还原酶抑制剂、纤维酸酯(fibrates)、烟酸及其衍生物、PPAR-(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂、PPAR-δ激动剂、ACAT抑制剂或胆固醇吸收抑制剂，如胆汁酸结合物质，如回肠胆汁酸转运抑制剂、MTP抑制剂，或HDL升高化合物，如CETP抑制剂或ABC1调节剂。
用于治疗超重和/或肥胖症的治疗剂为例如类大麻素1(cannabinoid1)受体拮抗剂、MCH-1受体拮抗剂、MC4受体激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂、β3-激动剂、瘦素或瘦素模拟物、5HT2c受体激动剂。
用于治疗高血压、慢性心脏衰竭和/或动脉粥样硬化的治疗剂为例如A-II拮抗剂或ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、Ca-拮抗剂、中枢作用性抗高血压药、α-2-肾上腺素能受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、血小板聚集抑制剂及其他适合药剂或其组合。血管收缩素II受体拮抗剂优选用于治疗或预防高血压及糖尿病并发症，该拮抗剂通常与利尿剂(诸如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide))组合。
上文所提及的组合搭配物的剂量通常为正常推荐的最低剂量的1/5至正常推荐剂量的1/1。
本发明化合物和/或包含本发明化合物(任选与一或多种其他治疗剂组合)的药物组合物优选配合运动和/或饮食给予。
因此，在另一方面，本发明涉及本发明化合物与一或多种如上下文所述的其他治疗剂的组合的用途，其用于治疗可受G蛋白偶联受体GPR119活化影响或由G蛋白偶联受体GPR119活化所介导的疾病或病症，尤其是上下文中所述的疾病或病症。
在另一方面，本发明涉及治疗患者中由G蛋白偶联受体GPR119活化所介导的疾病或病症的方法，该方法包括向需要该治疗的患者(优选为人类)给予治疗有效量的本发明化合物或药物组合物与治疗有效量的一或多种如上下文中所述的其他治疗剂组合的步骤。
本发明化合物与其他治疗剂的组合可同时或错时使用。
本发明化合物及一或多种其他治疗剂可一起存在于一种调配物中，例如片剂或胶囊，或分别存在于两种相同或不同调配物中，例如呈所谓分装部分试剂盒的形式。
因此，在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明化合物及一或多种如上下文中所述的其他治疗剂，与任选的一或多种惰性载剂和/或稀释剂。
本发明的其他特征及优点根据说明(例如)本发明原理的以下更详细实施例而将变得清楚。
实施例
术语“常温”及“室温”可互换使用且表示约20℃的温度。
前言：
通常，获得所制备化合物的1H-NMR和/或质谱。使用Merck硅胶60F254板及254nm UV光测定Rf值。
在立体异构中心处赋予特定构型的化合物是以纯异构体分离。立体异构中心的构型是任意指定的。在具有任意指定构型的化合物之后获得的任何化合物，也就被赋予了类似构型。
用于表征产物的分析型HPLC参数(TFA表示三氟乙酸)：
Figure BDA0000383889540000541
Figure BDA0000383889540000551
Figure BDA0000383889540000552
Figure BDA0000383889540000553
Figure BDA0000383889540000562
中间体1
1-(4-苯并呋喃-2-基-哌啶-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮
Figure BDA0000383889540000563
在0℃，将三氟乙酸酐(9.41mL)逐滴添加至4-苯并呋喃-2-基-哌啶盐酸盐(8.00g)及三乙胺(14.19mL)在二氯甲烷(80mL)中的混合物中。使所得混合物升温至室温，用水及NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。粗产物未经进一步纯化即使用。LC(方法3)：tR=1.39min；质谱(ESI+):m/z=298[M+H]+。
中间体2
1-[4-(2,3-二氢-苯并呋喃-2-基)-哌啶-1-基]-2,2,2-三氟-乙酮
Figure BDA0000383889540000571
在室温，在氢气氛围(3.5巴)下，将1-(4-苯并呋喃-2-基-哌啶-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮(11.50g)、10%钯/碳(1.15g)、乙酸乙酯(135mL)及甲醇(15mL)的混合物振荡24小时。接着通过过滤分离催化剂并浓缩滤液，获得油状物，该油状物不经进一步纯化即进行下一个反应。LC(方法2)：tR=1.34min。
中间体3
1-[4-(5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基)-哌啶-1-基]-2,2,2-三氟-乙酮
Figure BDA0000383889540000572
按照与关于中间体1所述类似的操作，由1-[4-(2,3-二氢-苯并呋喃-2-基)-哌啶-1-基]-2,2,2-三氟-乙酮及N-溴-琥珀酰亚胺制备标题化合物。LC(方法2)：tR=1.47min；质谱(ESI+):m/z=378[M+H]+。
中间体4
4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基]-哌啶
Figure BDA0000383889540000573
向1-[4-(5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基)-哌啶-1-基]-2,2,2-三氟-乙酮(2.50g)及4-(甲磺酰基)苯基硼酸(1.45g)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物中添加2M Na2CO3水溶液(8.26mL)。混合物用氩气鼓泡10分钟，并且添加PdCl2[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]*CH2Cl2络合物(540mg)。在90℃搅拌所得混合物过夜。冷却至室温后，添加水(50mL)及乙酸乙酯(100mL)并用乙酸乙酯萃取水相。用水及盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。因为三氟乙酰基在反应条件下已移除，所以在硅胶[二氯甲烷/(甲醇/NH4OH9:1)90:10至80:20]上对残余物进行色谱而获得标题化合物。LC(方法1)：tR=0.88min；质谱(ESI+)：m/z=358[M+H]+。
中间体5
4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基]-哌啶-1-甲腈
Figure BDA0000383889540000581
将乙基二异丙胺(0.96mL)及溴腈(175mg)添加至4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基]-哌啶(400mg)在二氯甲烷(10mL)及四氢呋喃(10mL)中的溶液中，并在室温搅拌反应混合物过夜。添加二氯甲烷及水并分离有机相且用水、10%NH4Cl溶液及盐水洗涤，并且经MgSO4干燥。蒸发溶剂并用乙醚研磨残余物，获得浅棕色固体。因为此物质仍含有乙基二异丙胺盐酸盐，因此添加乙酸乙酯及水。分离有机相，经MgSO4干燥并真空浓缩。再用乙醚研磨残余物，得到标题化合物。LC(方法2)：tR=1.18min；质谱(ESI+)：m/z=383[M+H]+。
中间体6
4-(5-氯-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000383889540000582
在氩气氛围下将碘化铜(I)(25mg)及双-(三苯基膦)-氯化钯(II)(30mg)添加至含于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的6-氯-4-碘-吡啶-3-酚(200mg)中。添加三乙胺(110μL)并在室温搅拌所得混合物1小时。逐滴添加4-乙炔基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(175mg)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液并在55℃搅拌反应混合物3小时。蒸发溶剂并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯70:30)上对残余物进行色谱，获得标题化合物。LC(方法2)：tR=1.40min；质谱(ESI+)：m/z=337[M+H]+。
中间体7
4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-氯-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(390mg)、4-(甲磺酰基)苯基硼酸(350mg)、Na2CO3水溶液(2M；1.50mL)及二
Figure BDA0000383889540000592
烷(10mL)的混合物用氩气鼓泡10分钟并添加Pd(PPh3)4(100mg)。在微波烘箱中将所得混合物加热至170℃，直至转化完全。真空浓缩反应混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥并蒸发溶剂。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯60:40→40:60)上对残余物进行色谱，获得标题化合物。LC(方法5)：tR=1.32min；质谱(ESI+)：m/z=457[M+H]+。
中间体8
4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在50℃，在氢气氛围(5巴)下振荡4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(155mg)、乙酸(4.0mL)及10%钯/碳(40mg)于甲醇(10mL)中的混合物。滤除催化剂并真空浓缩滤液，获得标题化合物。LC(方法5)：tR=1.32min；质谱(ESI+)：m/z=459[M+H]+。
中间体9
5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000601
在室温将4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg)及三氟乙酸(0.40mL)在二氯甲烷(3mL)中的混合物搅拌2小时。用二氯甲烷稀释反应混合物且用Na2CO3水溶液洗涤。用二氯甲烷萃取水相并用水洗涤所合并的有机相，经MgSO4干燥并真空浓缩。LC(方法5)：tR=0.62min；质谱(ESI+)：m/z=359[M+H]+。
中间体10
4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈
Figure BDA0000383889540000602
按照与关于中间体5所述类似的操作，由5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶及溴腈制备标题化合物。LC(方法5)：tR=0.91min；质谱(ESI+)：m/z=384[M+H]+。
中间体11
N-羟基-4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒
Figure BDA0000383889540000603
在回流下将4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈(175mg)、羟胺盐酸盐(50mg)、碳酸钾(70mg)、乙醇(1mL)及水(1.5mL)的混合物加热2小时。真空浓缩反应混合物并在硅胶(二氯甲烷/甲醇92:8→60:40)上色谱，获得标题化合物。LC(方法5)：tR=0.65min；质谱(ESI+)：m/z=417[M+H]+。
中间体12
4-[2-(5-溴-2-氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000383889540000611
在-40℃，在氩气氛围下将双(三甲基硅烷基)氨基锂溶液(1.0M，于四氢呋喃中；11.00mL)逐滴添加至含于四氢呋喃(15mL)中的5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(950mg)中。在-35℃至-45℃搅拌混合物2小时，接着添加溶解于四氢呋喃(15mL)中的哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(1.33g)。使反应混合物在1小时期间升温至室温。添加冰冷水并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤所合并的萃取物，经MgSO4干燥并真空浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯75:25→60:40)上对残余物进行色谱，获得标题化合物。LC(方法5)：tR=1.43min；质谱(ESI+)：m/z=417,419[M+H]+。
中间体13
4-[2-(5-溴-2-氯-吡啶-4-基)-1-羟基-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000383889540000612
将硼氢化钠(240mg)添加至4-[2-(5-溴-2-氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.65g)在四氢呋喃(40mL)与水(10mL)的混合物中的经冰冷却溶液中。搅拌所得混合物0.5小时。添加2N柠檬酸并用乙酸乙酯萃取混合物。用NaHCO3水溶液及盐水洗涤所合并的萃取物，经MgSO4干燥，并真空浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯65:35)上对残余物进行色谱，获得标题化合物。LC(方法5)：tR=1.48min；质谱(ESI+)：m/z=419,421[M+H]+。
中间体14
4-(5-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000383889540000621
4-[2-(5-溴-2-氯-吡啶-4-基)-1-羟基-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.60g)、乙酸钯(500mg)、外消旋2-(二-叔丁基膦基)-1,1'-联萘(1.00g)及碳酸铯(14.00g)在甲苯(150mL)中的混合物在氩气氛围下于110℃油浴中加热5小时。冷却至室温后，添加乙酸乙酯及水并分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯70:30→50:50)上对残余物进行色谱，获得标题化合物。LC(方法5)：tR=1.44min；质谱(ESI+)：m/z=339[M+H]+。
中间体15
4-[5-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000383889540000622
按照与关于中间体7所述类似的操作，由4-(5-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯及[4-[(甲磺酰基)甲基]苯基]硼酸制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.54min；质谱(ESI+)：m/z=473[M+H]+。
中间体16
5-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000631
按照与关于中间体9所述类似的操作，由4-[5-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC(方法6)：tR=0.73min；质谱(ESI+)：m/z=373[M+H]+。
中间体17
4-[5-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈
Figure BDA0000383889540000632
按照与关于中间体5所述类似的操作，由5-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶及溴腈制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.11min；质谱(ESI+)：m/z=398[M+H]+。
中间体18
N-羟基-4-[5-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒
Figure BDA0000383889540000633
按照与关于中间体11所述类似的操作，由4-[5-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈及羟胺盐酸盐制备标题化合物。LC(方法5)：tR=0.83min；质谱(ESI+)：m/z=431[M+H]+。
中间体19
4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000383889540000641
按照与关于中间体7所述类似的操作，由4-(5-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯及1-(甲磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶制备标题化合物。LC(方法5)：tR=1.12min；质谱(ESI+)：m/z=464[M+H]+。
中间体20
5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
按照与关于中间体9所述类似的操作，由4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC(方法5)：tR=0.44min；质谱(ESI+)：m/z=364[M+H]+。
中间体21
4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈
按照与关于中间体5所述类似的操作，由5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶及溴腈制备标题化合物。LC(方法5)：tR=0.70min；质谱(ESI+)：m/z=389[M+H]+。
中间体22
4-[5-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000383889540000651
按照与关于中间体7所述类似的操作，由4-(5-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯及2-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.61min；质谱(ESI+)：m/z=491[M+H]+。
中间体23
5-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000652
按照与关于中间体9所述类似的操作，由4-[5-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC(方法6)：tR=0.78min；质谱(ESI+)：m/z=391[M+H]+。
中间体24
4-[5-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈
Figure BDA0000383889540000653
按照与关于中间体5所述类似的操作，由5-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶及溴腈制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.21min；质谱(ESI+)：m/z=416[M+H]+。
中间体25
N-羟基-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒
按照与关于中间体11所述类似的操作，由4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈及羟胺盐酸盐制备标题化合物。LC(方法5)：tR=0.54min；质谱(ESI+)：m/z=422[M+H]+。
中间体26
4-[5-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-N-羟基-哌啶-1-甲脒
Figure BDA0000383889540000662
按照与关于中间体11所述类似的操作，由4-[5-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈及羟胺盐酸盐制备标题化合物。LC(方法6)：tR=0.90min；质谱(ESI+)：m/z=449[M+H]+。
中间体27
4-[2-(5-溴-2-氯-吡啶-4-基)-1-羟基-1-甲基-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000383889540000663
将4-[2-(5-溴-2-氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.80g)在四氢呋喃(6mL)中的溶液逐滴添加至甲基溴化镁的经冰冷却溶液(1.4M，于甲苯/四氢呋喃75:25中，74mL)中。搅拌反应混合物30分钟，升温至室温并搅拌1小时。将混合物倾入NH4Cl水溶液中且用乙酸乙酯萃取。使所合并的萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。向残余物中添加甲苯并蒸发若干次。因为残余物仍含有大量起始物质，所以按照上述操作再次用格氏试剂(Grignard reagent)处理。通过制备型HPLC(色谱柱：Waters X-Bridge C18；流动相：水+0.125%NH4OH/甲醇90:10→100:0)纯化粗产物，获得标题化合物。LC(方法4)：tR=1.33min；质谱(ESI+)：m/z=433,435[M+H]+。
中间体28
4-(5-氯-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000383889540000671
按照与关于中间体14所述类似的操作，由4-[2-(5-溴-2-氯-吡啶-4-基)-1-羟基-1-甲基-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC(方法4)：tR=1.29min；质谱(ESI+)：m/z=353[M+H]+。
中间体29及中间体30
(S)-4-(5-氯-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯及(R)-4-(5-氯-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000383889540000672
对外消旋中间体28进行手性相SFC(色谱柱：Daicel IC，250×20mm；流动相：含有0.2%二乙胺的甲醇/超临界二氧化碳25:75；流速60ml/min)，以各别洗脱流份获得标题化合物。立体异构中心的构型是任意指定的；在手性相SFC上的保留时间(Daicel IC，250×4.6mm；流动相：含有0.2%二乙胺的甲醇/超临界二氧化碳25:75；流速4ml/min)：中间体29：tR=3.77min；中间体30：tR=4.42min。
中间体31
(S)-4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000383889540000681
按照与关于中间体7所述类似的操作，由(S)-4-(5-氯-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体29；立体异构中心的构型是任意指定的)及4-(甲磺酰基)苯基硼酸制备标题化合物。LC(方法4)：tR=1.19min；质谱(ESI+)：m/z=473[M+H]+。
中间体32
(S)-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000682
按照与关于中间体9所述类似的操作，由(S)-4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体31；立体异构中心的构型是任意指定的)制备标题化合物。LC(方法7)：tR=0.63min；质谱(ESI+)：m/z=373[M+H]+。
中间体33
(S)-4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈
Figure BDA0000383889540000683
按照与关于中间体5所述类似的操作，由(S)-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体32；立体异构中心的构型是任意指定的)及溴腈制备标题化合物。LC(方法4)：tR=0.87min；质谱(ESI+)：m/z=398[M+H]+。
中间体34及中间体35
(R)-4-(5-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯及(S)-4-(5-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000383889540000691
对外消旋中间体14进行手性相SFC(色谱柱：Daicel IC，250×20mm；流动相：含有0.2%二乙胺的乙醇/超临界二氧化碳25:75；流速50ml/min)后，以各别洗脱流份获得标题化合物。立体异构中心的构型是任意指定的；在手性相SFC上的保留时间(Daicel IC，250×4.6mm；流动相：含有0.2%二乙胺的乙醇/超临界二氧化碳25:75；流速4ml/min)：中间体34：tR=1.64min；中间体35：tR=1.91min。
中间体36
(S)-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000383889540000692
按照与关于中间体7所述类似的操作，由(S)-4-(5-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体35，立体异构中心的构型是任意指定的)及1-(甲磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶制备标题化合物。LC(方法5)：tR=1.10min；质谱(ESI+)：m/z=464[M+H]+。
中间体37
(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000701
按照与关于中间体9所述类似的操作，由(S)-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体36，立体异构中心的构型是任意指定的)制备标题化合物。LC(方法5)：tR=0.44min；质谱(ESI+)：m/z=364[M+H]+。
中间体38
(R)-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000383889540000702
按照与关于中间体7所述类似的操作，由(R)-4-(5-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体34，立体异构中心的构型是任意指定的)及1-(甲磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶制备标题化合物。LC(方法5)：tR=1.10min；质谱(ESI+)：m/z=464[M+H]+。
中间体39
(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000711
按照与关于中间体9所述类似的操作，由(R)-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体38，立体异构中心的构型是任意指定的)制备标题化合物。LC(方法5)：tR=0.44min；质谱(ESI+)：m/z=364[M+H]+。
中间体40
(S)-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000383889540000712
按照与关于中间体7所述类似的操作，由(S)-4-(5-氯-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体29；立体异构中心的构型是任意指定的)及1-(甲磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶制备标题化合物。LC(方法4)：tR=1.02min；质谱(ESI+)：m/z=478[M+H]+。
中间体41
(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
按照与关于中间体9所述类似的操作，由(S)-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体40；立体异构中心的构型是任意指定的)制备标题化合物。LC(方法7)：tR=0.48min；质谱(ESI+)：m/z=378[M+H]+。
中间体42
(S)-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈
Figure BDA0000383889540000721
按照与关于中间体5所述类似的操作，由(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体41；立体异构中心的构型是任意指定的)及溴腈制备标题化合物。LC(方法4)：tR=0.68min；质谱(ESI+)：m/z=403[M+H]+。
中间体43
(S)-N-羟基-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒
Figure BDA0000383889540000722
按照与关于中间体11所述类似的操作，由(S)-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈(中间体42；立体异构中心的构型是任意指定的)及羟胺盐酸盐制备标题化合物。LC(方法4)：tR=0.46min；质谱(ESI+)：m/z=436[M+H]+。
中间体44
(R)-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈
Figure BDA0000383889540000731
按照与关于中间体5所述类似的操作，由(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体39，立体异构中心的构型是任意指定的)及溴腈制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.02min；质谱(ESI+)：m/z=389[M+H]+。
中间体45
(R)-N-羟基-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒
Figure BDA0000383889540000732
按照与关于中间体11所述类似的操作，由(R)-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈(中间体44，立体异构中心的构型是任意指定的)及羟胺盐酸盐制备标题化合物。LC(方法6)：tR=0.75min；质谱(ESI+)：m/z=422[M+H]+。
中间体46
(S)-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈
Figure BDA0000383889540000733
按照与关于中间体5所述类似的操作，由(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体37，立体异构中心的构型是任意指定的)及溴腈制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.02min；质谱(ESI+)：m/z=389[M+H]+。
中间体47
(S)-N-羟基-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒
Figure BDA0000383889540000741
按照与关于中间体11所述类似的操作，由(S)-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈(中间体46，立体异构中心的构型是任意指定的)及羟胺盐酸盐制备标题化合物。LC(方法6)：tR=0.75min；质谱(ESI+)：m/z=422[M+H]+。
中间体48
4-(5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基)-哌啶
Figure BDA0000383889540000742
将碳酸钾(10.17g)添加至1-[4-(5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基)-哌啶-1-基]-2,2,2-三氟-乙酮(4.64g)、甲醇(120mL)及水(30mL)的经冰冷却的混合物中。在室温搅拌反应混合物过夜。添加盐水(150mL)并用二氯甲烷萃取混合物。使所合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LC(方法2)：tR=1.05min；质谱(ESI+)：m/z=282,284[M+H]+。
中间体49
4-(5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000383889540000743
在室温将4-(5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-哌啶(2.37g)及二碳酸二叔丁酯(1.83g)在四氢呋喃(25mL)中的混合物搅拌4小时。真空蒸发溶剂并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯90:10→40:60)上对残余物进行色谱，获得标题化合物。TLC:rf＝0.40(硅胶，环己烷/乙酸乙酯4:1);质谱(ESI+):m/z=382，384[M+H]+。
中间体50
4-(2-哌啶-4-基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-苯甲酸甲酯
向4-(5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g)及4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(565mg)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物中添加2MNa2CO3水溶液(3.27mL)。混合物用氩气鼓泡10分钟，并且添加PdCl2[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]*CH2Cl2络合物(213mg)。在90℃搅拌所得混合物5小时。冷却至室温后，添加水(50mL)及乙酸乙酯(100mL)并用乙酸乙酯萃取水相。用水及盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥并蒸发溶剂。
将残余物与三氟乙酸(1.4mL)、二氯甲烷(1.4mL)及水(0.15mL)混合并搅拌3小时。蒸发溶剂并且将残余物与乙醚混合。通过过滤收集呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。LC(方法8)：tR=1.19min；质谱(ESI+)：m/z=338[M+H]+。
中间体51
4-{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基}-苯甲酸
Figure BDA0000383889540000752
将乙基二异丙胺(1.38mL)及2-氯-5-乙基嘧啶(380μL)添加至4-(2-哌啶-4-基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-苯甲酸甲酯(0.90g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中，并且将反应混合物加热至回流后维持48小时。在冷却至室温后蒸发溶剂。添加二氯甲烷及水；分离水相并用二氯甲烷萃取。使所合并的有机相经MgSO4干燥并且蒸发溶剂。将残余物与甲醇(20mL)及1M氢氧化钠水溶液(6.67mL)混合。在55℃搅拌反应混合物12小时。在冷却至室温后蒸发溶剂。添加二氯甲烷及水；分离有机相并且用水萃取。用1M盐酸将所合并的水相调节至pH2。通过过滤收集标题化合物并且在50℃真空干燥。LC(方法8)：tR=1.56min；质谱(ESI+)：m/z=430[M+H]+。
实施例1
5-乙基-2-{4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
将乙基二异丙胺(50μL)及2-氯-5-乙基嘧啶(17μL)添加至4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基]-哌啶(50mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，并且在120℃搅拌反应混合物2小时。冷却至室温过夜后，添加二氯甲烷及水。分离水相并且用二氯甲烷萃取。用水、10%NH4Cl溶液及盐水洗涤所合并的有机相，并且经MgSO4干燥。蒸发溶剂并用乙醚研磨残余物，获得标题化合物。LC(方法4)：tR=1.26min；质谱(ESI+)：m/z=464[M+H]+。
实施例2
1-(3-异丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000762
二唑-5-基)-4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基]-哌啶
Figure BDA0000383889540000763
用四氢呋喃(5mL)稀释氯化锌在四氢呋喃中的0.5M溶液(0.78mL)，并且在室温逐滴添加至N-羟基-异丁脒(40mg)及4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基]-哌啶-1-甲腈(100mg)在乙酸乙酯(5mL)中的混合物中。在50℃将反应混合物搅拌4小时并冷却至室温。滤出沉淀物并在乙醇(5mL)与冰乙酸(2.5mL)的混合物中加热至100℃后维持2小时。蒸发溶剂并将残余物与二氯甲烷及10%K2CO3水溶液混合。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥并真空浓缩。用乙醚研磨残余物，获得标题化合物。LC(方法2)：tR=1.12min；质谱(ESI+)：m/z=468[M+H]+。
实施例3
1-(3-环丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000771
二唑-5-基)-4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基]-哌啶
Figure BDA0000383889540000772
按照与实施例2中所述类似的操作，由4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基]-哌啶-1-甲腈及N-羟基-环丙烷甲脒制备标题化合物。LC(方法2)：tR=1.08min；质谱(ESI+)：m/z=466[M+H]+。
实施例4
4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基]-1-(3-丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000773
二唑-5-基)-哌啶
Figure BDA0000383889540000774
按照与实施例2中所述类似的操作，由4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基]-哌啶-1-甲腈及N-羟基-丁脒制备标题化合物。LC(方法2)：tR=1.40min；质谱(ESI+)：m/z=468[M+H]+。
实施例5
2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000775
按照与实施例1中所述类似的操作，由5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶及2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。LC(方法5)：tR=1.14min；质谱(ESI+)：m/z=465[M+H]+。
实施例6
2-[1-(3-异丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000781
二唑-5-基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
按照与实施例2中所述类似的操作，由4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈及N-羟基-异丁脒制备标题化合物。LC(方法5)：tR=1.15min；质谱(ESI+)：m/z=469[M+H]+。
实施例7
5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-[1-(3-丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000784
按照与实施例2中所述类似的操作，由4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈及N-羟基-丁脒制备标题化合物。LC(方法5)：tR=1.15min；质谱(ESI+)：m/z=469[M+H]+。
实施例8
2-[1-(5-异丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000785
二唑-3-基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000791
在室温将N-羟基-4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒(45mg)、异丁酰氯(12μL)及三乙胺(50μL)在四氢呋喃(5mL)中的混合物搅拌30分钟，接着加热至80℃后维持5小时。在回流下继续加热过夜。冷却至室温后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。用少量甲醇研磨残余物并滤出沉淀物，用乙醚洗涤并干燥，获得标题化合物。LC(方法5)：tR=1.30min；质谱(ESI+)：m/z=469[M+H]+。
实施例9
5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-[1-(5-丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000792
二唑-3-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000793
按照与实施例8中所述类似的操作，由N-羟基-4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒及丁酰氯制备标题化合物。LC(方法5)：tR=1.30min；质谱(ESI+)：m/z=469[M+H]+。
实施例10
5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-[1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3c]吡啶
Figure BDA0000383889540000794
在微波烘箱中将5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(50mg)、2-氯-5-甲基吡嗪(30mg)及碳酸铯(91mg)在二甲亚砜(1mL)中的混合物加热至150℃。冷却至室温后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤所合并的萃取物，经MgSO4干燥并真空浓缩。在硅胶(乙酸乙酯/甲醇98:2→97:3)上对残余物进行色谱。用少量甲醇研磨粗产物并滤出沉淀物，用乙醚洗涤并干燥，获得标题化合物。LC(方法5)：tR=1.08min；质谱(ESI+)：m/z=451[M+H]+。
实施例11
2-[1-(5-乙基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000801
按照与实施例10中所述类似的操作，由5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶及2-溴-5-乙基吡嗪在N,N-二甲基甲酰胺中制备标题化合物。LC(方法5)：tR=1.25min；质谱(ESI+)：m/z=465[M+H]+。
实施例12
2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000802
按照与实施例1中所述类似的操作，由5-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶及2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.55min；质谱(ESI+)：m/z=479[M+H]+。
实施例13
2-[1-(3-异丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000811
按照与实施例2中所述类似的操作，由4-[5-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈及N-羟基-异丁脒制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.46min；质谱(ESI+)：m/z=483[M+H]+。
实施例14
5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-[1-(3-三氟甲基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000812
二唑-5-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
按照与实施例2中所述类似的操作，由4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈及2,2,2-三氟-N-羟基-乙脒制备标题化合物。LC(方法5)：tR=1.32min；质谱(ESI+)：m/z=495[M+H]+。
实施例15
5-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2-[1-(3-丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000814
二唑-5-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000815
按照与实施例2中所述类似的操作，由4-[5-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈及N-羟基-丁脒制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.46min；质谱(ESI+)：m/z=483[M+H]+。
实施例16
2-[1-(5-异丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000816
二唑-3-基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000821
按照与实施例8中所述类似的操作，由N-羟基-4-[5-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒及异丁酰氯制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.54min；质谱(ESI+)：m/z=483[M+H]+。
实施例17
5-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2-[1-(5-丙基-[1,2,4]二唑-3-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000823
按照与实施例8中所述类似的操作，由N-羟基-4-[5-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒及丁酰氯制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.52min；质谱(ESI+)：m/z=483[M+H]+。
实施例18
2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000824
按照与实施例1中所述类似的操作，由5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶及2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。LC(方法5)：tR=0.91min；质谱(ESI+)：m/z=470[M+H]+。
实施例19
5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-[1-(3-丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000832
按照与实施例2中所述类似的操作，由4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈及N-羟基-丁脒制备标题化合物。LC(方法5)：tR=1.02min；质谱(ESI+)：m/z=474[M+H]+。
实施例20
2-[1-(3-异丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000833
二唑-5-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000834
按照与实施例2中所述类似的操作，由4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈及N-羟基-异丁脒制备标题化合物。LC(方法5)：tR=1.02min；质谱(ESI+)：m/z=474[M+H]+。
实施例21
5-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-2-[1-(3-异丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000835
二唑-5-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000836
按照与实施例2中所述类似的操作，由4-[5-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈及N-羟基-异丁脒制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.53min；质谱(ESI+)：m/z=501[M+H]+。
实施例22
2-[1-(5-异丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000841
二唑-3-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000842
按照与实施例8中所述类似的操作，由N-羟基-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒及异丁酰氯制备标题化合物。LC(方法5)：tR=1.08min；质谱(ESI+)：m/z=474[M+H]+。
实施例23
5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-[1-(5-丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000843
二唑-3-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000844
按照与实施例8中所述类似的操作，由N-羟基-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒及丁酰氯制备标题化合物。LC(方法5)：tR=1.10min；质谱(ESI+)：m/z=474[M+H]+。
实施例24
5-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-2-[1-(5-异丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000845
二唑-3-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
按照与实施例8中所述类似的操作，由4-[5-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-N-羟基-哌啶-1-甲脒及异丁酰氯制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.59min；质谱(ESI+)：m/z=501[M+H]+。
实施例25
5-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-2-[1-(5-丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000851
二唑-3-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000852
按照与实施例8中所述类似的操作，由4-[5-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-N-羟基-哌啶-1-甲脒及丁酰氯制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.58min；质谱(ESI+)：m/z=501[M+H]+。
实施例26
(S)-2-[1-(3-异丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000853
二唑-5-基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
按照与实施例2中所述类似的操作，由(S)-4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈(中间体33；立体异构中心的构型是任意指定)及N-羟基-异丁脒制备标题化合物。LC(方法4)：tR=1.13min；质谱(ESI+)：m/z=483[M+H]+。
实施例27
(S)-(5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-2-[1-(3-丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000855
二唑-5-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000861
按照与实施例2中所述类似的操作，由(S)-4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈(中间体33；立体异构中心的构型是任意指定的)及N-羟基-丁脒制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.25min；质谱(ESI+)：m/z=483[M+H]+。
实施例28
(S)-2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000862
在105℃，在存在碳酸钾的情况下，在二甲亚砜中由(S)-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体32；立体异构中心的构型是任意指定的)及2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。LC(方法4)：tR=1.09min；质谱(ESI+)：m/z=479[M+H]+。
实施例29
(S)-2-[1-(3-叔丁基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000863
二唑-5-基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000864
按照与实施例2中所述类似的操作，由(S)-4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈(中间体33；立体异构中心的构型是任意指定的)及N-羟基-2,2-二甲基-丙脒制备标题化合物。LC(方法4)：tR=0.93min；质谱(ESI+)：m/z=497[M+H]+。
实施例30
(S)-2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000871
按照与实施例1中所述类似的操作，由(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体37，立体异构中心的构型是任意指定的)及2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。LC(方法5)：tR=0.87min；质谱(ESI+)：m/z=470[M+H]+。
实施例31
(R)-2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000872
按照与实施例1中所述类似的操作，由(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体39，立体异构中心的构型是任意指定的)及2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。LC(方法5)：tR=0.87min；质谱(ESI+)：m/z=470[M+H]+。
实施例32
(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000881
按照与实施例1中所述类似的操作，由(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体37，立体异构中心的构型是任意指定的)及2-溴-5-甲基嘧啶制备标题化合物。LC(方法5)：tR=0.84min；质谱(ESI+)：m/z=456[M+H]+。
实施例33
(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000882
按照与实施例1中所述类似的操作，由(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体39，立体异构中心的构型是任意指定的)及2-溴-5-甲基嘧啶制备标题化合物。LC(方法5)：tR=0.84min；质谱(ESI+)：m/z=456[M+H]+。
实施例34
2-[1-(3-叔丁基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000883
二唑-5-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000884
按照与实施例2中所述类似的操作，由4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈及N-羟基-2,2-二甲基-丙脒制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.51min；质谱(ESI+)：m/z=488[M+H]+。
实施例35
(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-[1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000891
在105℃，在存在碳酸钾的情况下，在二甲亚砜中由(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体41；立体异构中心的构型是任意指定的)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶制备标题化合物。LC(方法4)：tR=1.14min；质谱(ESI+)：m/z=524[M+H]+。
实施例36
(S)-2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000892
在105℃，在存在碳酸钾的情况下，在二甲亚砜中由(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体41；立体异构中心的构型是任意指定的)及2-氯-5-乙基-嘧啶制备标题化合物。LC(方法4)：tR=0.91min；质谱(ESI+)：m/z=484[M+H]+。
实施例37
(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000901
在100℃，在存在碳酸钾的情况下，在二甲亚砜中由(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体41；立体异构中心的构型是任意指定的)及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。LC(方法4)：tR=1.04min；质谱(ESI+)：m/z=523[M+H]+。
实施例38
(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-[1-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000902
在100℃，在存在碳酸钾的情况下，在二甲亚砜中由(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体41；立体异构中心的构型是任意指定的)及2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪制备标题化合物。LC(方法4)：tR=1.06min；质谱(ESI+)：m/z=524[M+H]+。
实施例39
2-[1-(5-叔丁基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000903
二唑-3-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000904
在回流下，将N-羟基-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒(30mg)及三甲基乙酸酐(30μl)在甲苯(2mL)中的混合物加热2小时。真空浓缩反应混合物并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯=50:50)上进行色谱。用乙醚研磨粗产物，滤出并干燥，获得标题化合物。LC(方法6)：tR=1.58min；质谱(ESI+)：m/z=488[M+H]+。
实施例40
(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-[1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000911
在100℃，在存在碳酸钾的情况下，在二甲亚砜中由(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体41；立体异构中心的构型是任意指定的)及2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。LC(方法4)：tR=1.21min；质谱(ESI+)：m/z=541[M+H]+。
实施例41
(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-[1-(5-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
在100℃，在存在碳酸钾的情况下，在二甲亚砜中由(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体41；立体异构中心的构型是任意指定的)及2-溴-5-甲基-嘧啶制备标题化合物。LC(方法4)：tR=0.81min；质谱(ESI+)：m/z=470[M+H]+。
实施例42
(S)-2-[1-(3-异丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
按照与实施例2中所述类似的操作，由(S)-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈(中间体42；立体异构中心的构型是任意指定的)及N-羟基-异丁脒制备标题化合物。LC(方法4)：tR=0.97min；质谱(ESI+)：m/z=488[M+H]+。
实施例43
(S)-2-[1-(5-异丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000922
二唑-3-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000923
按照与实施例8中所述类似的操作，由(S)-N-羟基-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒(中间体43；立体异构中心的构型是任意指定的)及异丁酰氯制备标题化合物。LC(方法4)：tR=1.01min；质谱(ESI+)：m/z=488[M+H]+。
实施例44
(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-[1-(5-丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000924
二唑-3-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000925
按照与实施例39中所述类似的操作，由(R)-N-羟基-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒(中间体45；立体异构中心的构型是任意指定的)及正丁酸酐制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.47min；质谱(ESI+)：m/z=474[M+H]+。
实施例45
(R)-2-[1-(5-异丙基-[1,2,4]二唑-3-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000932
按照与实施例39中所述类似的操作，由(R)-N-羟基-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒(中间体45；立体异构中心的构型是任意指定的)及异丁酸酐制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.47min；质谱(ESI+)：m/z=474[M+H]+。
实施例46
(S)-2-[1-(5-异丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000933
二唑-3-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000934
按照与实施例39中所述类似的操作，由(S)-N-羟基-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒(中间体47；立体异构中心的构型是任意指定的)及异丁酸酐制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.47min；质谱(ESI+)：m/z=474[M+H]+。
实施例47
(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-[1-(5-丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000935
二唑-3-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000941
按照与实施例8中所述类似的操作，由(S)-N-羟基-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒(中间体43；立体异构中心的构型是任意指定的)及丁酰氯制备标题化合物。LC(方法4)：tR=1.00min；质谱(ESI+)：m/z=488[M+H]+。
实施例48
5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-[1-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
在85℃，在存在碳酸钾的情况下，在二甲亚砜中由(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体41；立体异构中心的构型是任意指定的)及2-氯-5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑制备标题化合物。LC(方法4)：tR=0.98min；质谱(ESI+)：m/z=530[M+H]+。
实施例49
(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-[1-(5-丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000943
二唑-3-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
按照与实施例39中所述类似的操作，由(S)-N-羟基-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒(中间体47；立体异构中心的构型是任意指定的)及正丁酸酐制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.47min；质谱(ESI+)：m/z=474[M+H]+。
实施例50
(R)-2-[1-(5-叔丁基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000951
二唑-3-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000952
按照与实施例39中所述类似的操作，由(R)-N-羟基-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒(中间体45；立体异构中心的构型是任意指定的)及三甲基乙酸酐制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.58min；质谱(ESI+)：m/z=488[M+H]+。
实施例51
(S)-2-[1-(5-叔丁基-[1,2,4]二唑-3-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
按照与实施例39中所述类似的操作，由(S)-N-羟基-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒(中间体47；立体异构中心的构型是任意指定的)及三甲基乙酸酐制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.58min；质谱(ESI+)：m/z=488[M+H]+。
实施例52
(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-[1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000961
在110℃，在存在碳酸钾的情况下，在二甲亚砜中由(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体37，立体异构中心的构型是任意指定的)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶制备标题化合物。LC(方法5)：tR=1.28min；质谱(ESI+)：m/z=510[M+H]+。
实施例53
(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-[1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000962
在125℃，在存在碳酸钾的情况下，在二甲亚砜中由(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体41；立体异构中心的构型是任意指定的)及2-溴-5-甲基-吡嗪制备标题化合物。LC(方法4)：tR=0.84min；质谱(ESI+)：m/z=470[M+H]+。
实施例54
(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-{1-[5-(1-甲基-环丙基)-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000963
二唑-3-基]-哌啶-4-基}-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000964
按照与实施例8中所述类似的操作，由(R)-N-羟基-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒(中间体45；立体异构中心的构型是任意指定的)及1-甲基-环丙烷甲酰氯制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.53min；质谱(ESI+)：m/z=486[M+H]+。
实施例55
(S)-2-[1-(3-异丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000971
二唑-5-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000972
按照与实施例2中所述类似的操作，由(S)-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈(中间体46；立体异构中心的构型是任意指定)及N-羟基-异丁脒制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.40min；质谱(ESI+)：m/z=474[M+H]+。
实施例56
(S)-2-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000973
在105℃，在存在碳酸钾的情况下，在二甲亚砜中由(S)-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体32；立体异构中心的构型是任意指定的)及2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.78min；质谱(ESI+)：m/z=485[M+H]+。
实施例57
(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-{1-[5-(1-甲基-环丙基)-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000974
二唑-3-基]-哌啶-4-基}-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000975
按照与实施例8中所述类似的操作，由(S)-N-羟基-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲脒(中间体47；立体异构中心的构型是任意指定的)及1-甲基-环丙烷甲酰氯制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.53min；质谱(ESI+)：m/z=486[M+H]+。
实施例58
(S)-2-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000981
在105℃，在存在碳酸钾的情况下，在二甲亚砜中由(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体41；立体异构中心的构型是任意指定的)及2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.78min；质谱(ESI+)：m/z=490[M+H]+。
实施例59
(R)-2-[1-(3-异丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000383889540000982
二唑-5-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540000983
按照与实施例2中所述类似的操作，由(R)-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲腈(中间体44；立体异构中心的构型是任意指定的)及N-羟基-异丁脒制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.40min；质谱(ESI+)：m/z=474[M+H]+。
实施例60
(4-{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
向4-{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基}-苯甲酸(43mg)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物中添加二乙基异丙胺(52μL)及四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
Figure BDA0000383889540000992
(TBTU，32mg)。10分钟后添加含于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的吗啉(11mg)。搅拌混合物12小时，且通过制备型HPLC(洗脱剂：水(+0.1%TFA)/甲醇)加以纯化，产生目标产物。HPLC(方法9)：tR=1.95min；质谱(ESI+)：m/z=499[M+H]+。
以下通式(1-1)的化合物是用与实施例60类似的方式制备，所使用的起始物质示于标题为“SM1”的栏中：
Figure BDA0000383889540000993
Figure BDA0000383889540000994
Figure BDA0000383889540001001
Figure BDA0000383889540001011
Figure BDA0000383889540001021
实施例79
(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-[1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540001022
在110℃，将(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体39，立体异构中心的构型是任意指定的；110mg)、2-氯-5-三氟甲基-嘧啶(76mg)、K2CO3(100mg)及二甲亚砜(1.5mL)的混合物搅拌3小时。冷却至室温后，添加水并且用乙酸乙酯萃取所得混合物。用盐水洗涤所合并的萃取物，干燥(Na2SO4)并浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯30:70→10:90)上对残余物进行色谱，获得标题化合物。LC(方法5)：tR=1.32min；质谱(ESI+)：m/z=510[M+H]+。
实施例80
(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-[1-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540001023
按照与关于实施例79所述类似的操作，由(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体39，立体异构中心的构型是任意指定的)及2-氯-5-三氟甲基-吡嗪制备标题化合物。LC(方法7)：tR=1.56min；质谱(ESI+)：m/z=510[M+H]+。
实施例81
(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-[1-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
按照与关于实施例79所述类似的操作，由(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体39，立体异构中心的构型是任意指定的)及2-氯-5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑制备标题化合物。LC(方法7)：tR=1.46min；质谱(ESI+)：m/z=516[M+H]+。
实施例82
(R)-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-5'-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶
Figure BDA0000383889540001032
按照与关于实施例79所述类似的操作，由(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体39，立体异构中心的构型是任意指定的)及2-氯-5-三氟甲基-吡啶制备标题化合物。LC(方法7)：tR=1.63min；质谱(ESI+)：m/z=509[M+H]+。
实施例83
(R)-2-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540001041
按照与关于实施例79所述类似的操作，由(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体39，立体异构中心的构型是任意指定的)及2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。LC(方法7)：tR=1.63min；质谱(ESI+)：m/z=476/478(Cl)[M+H]+。
实施例84
(R)-3'-氟-4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-5'-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶
Figure BDA0000383889540001042
按照与关于实施例79所述类似的操作，由(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体39，立体异构中心的构型是任意指定的)及2-溴-3-氟-5-三氟甲基吡啶制备标题化合物。LC(方法7)：tR=1.75min；质谱(ESI+)：m/z=527[M+H]+。
实施例85
(R)-2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540001043
在120℃将(R)-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶{通过裂解氨基甲酸酯基(按照与关于中间体9所述类似的操作)，由(R)-4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯获得，该化合物又按照与关于中间体7所述类似的操作由中间体34及4-甲磺酰基-苯基硼酸合成，立体异构中心的构型是任意指定的；110mg}、2-氯-5-乙基-嘧啶(52μL)、N,N-二异丙基-乙胺(0.18mL)及N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物搅拌5小时。冷却至室温后，添加水并且用乙酸乙酯萃取所得混合物。用盐水洗涤所合并的萃取物，干燥(Na2SO4)并浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯40:60→30:70)上对残余物进行色谱，获得标题化合物。LC(方法6)：tR=1.65min；质谱(ESI+)：m/z=465[M+H]+。
实施例86
(S)-2-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540001051
按照与关于实施例79所述类似的操作，由(S)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体37，立体异构中心的构型是任意指定的)及2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。LC(方法7)：tR=1.62min；质谱(ESI+)：m/z=476/478(Cl)[M+H]+。
实施例87
(R)-2-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
按照与关于实施例79所述类似的操作，由(R)-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶{通过裂解氨基甲酸酯基(按照与关于中间体9所述类似的操作)，由(R)-4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯获得，该化合物又按照与关于中间体7所述类似的操作，由中间体34及4-甲磺酰基-苯基硼酸获得，立体异构中心的构型是任意指定的}及2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.63min；质谱(ESI+)：m/z=471/473(Cl)[M+H]+。
实施例88
(R)-2-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540001061
按照与关于实施例79所述类似的操作，由(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶{通过裂解氨基甲酸酯基(按照与关于中间体9所述类似的操作)，由4-[5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯获得，该化合物又按照与关于中间体7所述类似的操作，由中间体30及1-(甲磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶获得，立体异构中心的构型是任意指定的}及2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。LC(方法4)：tR=1.08min；质谱(ESI+)：m/z=490/492(Cl)[M+H]+。
实施例89
(S)-2-[1-(5-环丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540001062
按照与关于实施例79所述类似的操作，由(S)-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体32，立体异构中心的构型是任意指定的)及2-氯-5-环丙基-嘧啶制备标题化合物。LC(方法4)：tR=0.95min；质谱(ESI+)：m/z=496[M+H]+。
实施例90
(S)-2-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540001071
按照与关于实施例79所述类似的操作，由(S)-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶{通过裂解氨基甲酸酯基(按照与关于中间体9所述类似的操作)，由(S)-4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯获得，该化合物又按照与关于中间体7所述类似的操作由中间体35及4-甲磺酰基-苯基硼酸获得，立体异构中心的构型是任意指定的}及2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。LC(方法6)：tR=1.75min；质谱(ESI+)：m/z=471/473(Cl)[M+H]+。
实施例91
(R)-2-[1-(5-环丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540001072
按照与关于实施例79所述类似的操作，由(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体39，立体异构中心的构型是任意指定的)及2-氯-5-环丙基-嘧啶制备标题化合物。LC(方法10)：tR=1.61min；质谱(ESI+)：m/z=482[M+H]+。
实施例92
(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-[1-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540001081
按照与关于实施例79所述类似的操作，由(R)-5-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶(中间体39，立体异构中心的构型是任意指定)及2-氯-5-甲氧基-嘧啶制备标题化合物。LC(方法10)：tR=1.48min；质谱(ESI+)：m/z=472[M+H]+。
实施例93
(R)-2-[1-(5-环丙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540001082
按照与关于实施例79所述类似的操作，由(R)-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶{通过裂解氨基甲酸酯基(按照与关于中间体9所述类似的操作)，由(R)-4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯获得，该化合物又按照与关于中间体7所述类似的操作，由中间体34及4-甲磺酰基-苯基硼酸获得，立体异构中心的构型是任意指定的}及2-氯-5-环丙基-嘧啶制备标题化合物。LC(方法10)：tR=1.76min；质谱(ESI+)：m/z=477[M+H]+。
实施例94
(R)-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-[1-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0000383889540001091
按照与关于实施例79所述类似的操作，由(R)-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶{通过裂解氨基甲酸酯基(按照与关于中间体9所述类似的操作)，由(R)-4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯获得，该化合物又按照与关于中间体7所述类似的操作，由中间体34及4-甲磺酰基-苯基硼酸获得，立体异构中心的构型是任意指定的}及2-氯-5-甲氧基-嘧啶制备标题化合物。LC(方法10)：tR=1.69min；质谱(ESI+)：m/z=467[M+H]+。
用与上述实施例及文献中已知的其他方法类似的方式制备以下化合物。
实施例95
Figure BDA0000383889540001092
实施例96
Figure BDA0000383889540001093
实施例97
Figure BDA0000383889540001094
实施例98
Figure BDA0000383889540001101
实施例99
Figure BDA0000383889540001102
实施例100
Figure BDA0000383889540001105
实施例101
Figure BDA0000383889540001103
实施例102
Figure BDA0000383889540001104
实施例103
Figure BDA0000383889540001111
实施例104
Figure BDA0000383889540001112
实施例105
Figure BDA0000383889540001113
实施例106
Figure BDA0000383889540001114
实施例107
Figure BDA0000383889540001115
实施例108
Figure BDA0000383889540001121
实施例109
Figure BDA0000383889540001122

Claims (13)

1.式I化合物，
Figure FDA0000383889530000011
其中
R1选自由以下组成的组R1-G1：含有1、2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的5员或6员杂芳环；且其中任选地第二个环可与该杂芳环缩合，其中该第二个环为5员或6员不饱和的或芳香环，且可含有1、2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子，且其中在该第二个环中，1或2个-CH2-基团任选经-N(RN)-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-代替；且
其中在杂芳环和/或第二个环中，一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替；且
其中杂芳环和/或第二个环各自彼此独立地任选经一或多个选自LA的取代基所取代；且
其中杂芳环或第二个环任选经基团RC取代；和
RN彼此独立地选自由以下组成的组RN-G1：H、C1-4烷基、C1-4烷基-C(=O)-及C1-4烷基-S(=O)2-；且
A选自由以下组成的组A-G1：在N处经C1-4烷基-S(=O)2-取代的1,2,3,6-四氢吡啶-4-基环，苯基环，及含有1、2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的5员或6员杂芳环；且其中任选地第二个环可与该苯基环或杂芳环缩合，其中第二个环为5员或6员不饱和的或芳香环，且可含有1、2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子，且其中在该第二个环中，1或2个-CH2-基团任选经N(RN)-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-代替；且
其中在杂芳环和/或第二个环中，一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替；且
其中该苯基环、杂芳环和/或第二个环各自彼此独立地任选经一或多个选自LA的取代基所取代；且
其中该苯基环、杂芳环或第二个环任选经基团T取代；且
T选自由以下组成的组T-G1：F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6烷基-、C1-6烯基-、C1-6炔基-、C3-6环烷基、C1-6烷基-O-、C3-6环烷基-O-、C1-6烷基-S-、HO-C(=O)-、C1-6烷基-O-C(=O)-、C1-4烷基-C(=O)-、C3-6环烷基-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、RNT1RNT2N-、RNT1RNT2N-C(=O)-、RNT1RNT2N-S(=O)2-、RNT1RNT2N-C(=O)-(RN)N-、杂环基、杂环基-O-、芳基、芳基-O-、杂芳基及杂芳基-O-，其中各烷基、烯基、炔基及环烷基任选经一或多个彼此独立地选自以下的取代基所取代：F、Cl、CN、OH、C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷基-O-、RNT1RNT2N-、RNT1RNT2N-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、RNT1RNT2N-S(=O)2-、芳基、杂芳基及杂环基；且
其中芳基表示苯基或萘基；且
其中杂芳基为含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的5员或6员芳环，其中一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替；且
其中杂环基为4员至7员不饱和的或饱和的碳环，其中1或2个-CH2-基团彼此独立地经NRN、O、-C(=O)-、S、-S(=O)-或-S(=O)2-代替，和/或其中-CH-基团经N代替；且
其中各芳基、杂芳基或杂环基任选经一或多个彼此独立地选自LA的取代基所取代；且
RNT1选自由以下组成的组RNT1-G1：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C(=O)-、C1-6烷基-S(=O)2、杂环基、芳基及杂芳基；
其中各烷基及环烷基任选经一或多个彼此独立地选自由以下组成的组的取代基所取代：F、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷基-O-、RN 2N、C1-4烷基-S(=O)2-、C3-6环烷基、杂环基、苯基及杂芳基；且
其中杂环基任选经一或多个彼此独立地选自F、C1-4烷基、RN 2N、OH及C1-4烷基-O-的取代基所取代；且
其中杂环基为C4-7环烷基环，其中1或2个-CH2-基团彼此独立地经NRN、O、C(=O)、S、S(=O)或S(=O)2代替；且
其中芳基为苯基或萘基；且
其中杂芳基为含有1、2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的5员或6员芳环，其中一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替；且
其中芳基及杂芳基任选经一或多个取代基LA取代；且
RNT2选自由以下组成的组RNT2-G1：H及C1-6烷基；或
RNT1与RNT2连接形成一个选自由C3-5亚烷基组成的组RNT1RNT2-G1的基团；
其中1或2个-CH2-基团彼此独立地经NRN、O、C(=O)、S、S(=O)或S(=O)2代替；且
其任选经一或多个彼此独立地选自F、C1-4烷基、(RN)2N、OH及C1-4烷基-O-的取代基所取代；且
LA选自由以下组成的组LAr-G1：F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、(RN)2N-C(=O)、(RN)2N-及C1-4烷基-S(=O)2-，其中各烷基任选经一或多个彼此独立地选自F、Cl、CN、OH及C1-3烷基-O-的取代基所取代；且
LP选自由F及C1-3烷基组成的组LP-G1，其中该烷基可经一或多个F原子取代；且
LQ选自由F及C1-3烷基组成的组LQ-G1，其中该烷基可经一或多个F原子取代；且
RC选自由以下组成的组RC-G1：F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6烷基-、C1-6烯基-、C1-6炔基-、C3-6环烷基、C1-6烷基-O-、C3-6环烷基-O-、C1-6烷基-S-、HO-C(=O)-、C1-6烷基-O-C(=O)-、C1-4烷基-C(=O)-、C3-6环烷基-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、RNT1RNT2N-、RNT1RNT2N-C(=O)-、RNT1RNT2N-S(=O)2-、RNT1RNT2N-C(=O)-(RN)N-、杂环基、杂环基-O-、芳基、芳基-O-、杂芳基及杂芳基-O-，其中各烷基、烯基、炔基及环烷基任选经一或多个彼此独立地选自以下的取代基所取代：F、Cl、CN、OH、C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷基-O-、RNT1RNT2N-、RNT1RNT2N-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-、RNT1RNT2N-S(=O)2-、芳基、杂芳基及杂环基；
其中芳基表示苯基或萘基；且
其中杂芳基为含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的5员或6员芳环，其中一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替；且
其中杂环基为4员至7员不饱和的或饱和的碳环，其中1或2个-CH2-基团彼此独立地经NRN、O、-C(=O)-、S、-S(=O)-或-S(=O)2-代替，和/或其中-CH-基团经N代替；且
其中各芳基、杂芳基或杂环基任选经一或多个彼此独立地选自LA的取代基所取代；且
X1、X2、X3独立地选自由C(R2)及N组成的组X-G1，使得由X1、X2及X3组成的组的0、1或2个成员具有N的含义；且
R2选自由以下组成的组R2-G1：H、F、Cl、CN、OH、C1-4烷基、C3-7环烷基-、F2HC、F3C、C1-4烷基-O-、F2HC-O-、F3C-O-及C3-7环烷基-O-；且
n为选自0、1、2、3或4的整数；且
m为选自0、1或2的整数；
或其盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自由组成的含有2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的5员杂芳环及含有1或2个N原子的6员杂芳环的组；且其中任选地第二个环可与该5员及6员杂芳环缩合，其中该第二个环为5员或6员不饱和的或芳香环，且可含有1或2个彼此独立地选自N、O和S的杂原子，且其中在该第二个环中1或2个-CH2-基团任选经-N(RN)-、-C(=O)-或-S(=O)2-代替；且
其中在杂芳环和/或第二个环中，一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替；且
其中杂芳环和/或第二个环各自彼此独立地任选经一或两个选自LA的取代基所取代；且
其中杂芳环或第二个环任选经基团RC取代；其中RN、LA及RC如权利要求1中所定义。
3.如权利要求1或2的化合物，其中A选自由以下组成的组：苯基环，含有1或2个N原子的6员杂芳环，及含有1、2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的5员杂芳环；其中该苯基环或杂芳环经基团T取代，且其中该苯基环及杂芳环任选经一或多个彼此独立地选自LA的取代基所取代；
其中在这些杂芳环中，一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替；
其中T、RN及LA如权利要求1中所定义。
4.如权利要求1或2的化合物，其中A选自由苯基环及含有1或2个彼此独立地选自N、O或S的杂原子的5员或6员杂芳环组成的组；且其中第二个与该苯基环或该杂芳环环缩合，其中该第二个环为5员或6员不饱和的或芳香环，且任选含有1或2个彼此独立地选自N、O和S的杂原子，且其中在该第二个环中1或2个-CH2-基团任选经-N(RN)-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-代替；且
其中在杂芳环和/或第二个环中，一或多个NH基团中的H原子任选经RN代替；且
其中该苯基环、杂芳环及第二个环各任选经一或多个彼此独立地选自LA的取代基所取代；且
其中该苯基环、杂芳环或第二个环任选经基团T取代；且
其中RN、T及LA如权利要求1中所定义。
5.权利要求1或2的化合物，其中A选自1,2,3,6-四氢吡啶-4-基，其中该NH基团的H经C1-4烷基-S(=O)2-代替。
6.权利要求1、2、3、4或5的化合物，其中T选自由以下组成的组：CN、C1-4烷基-S(=O)2-CH2-、C1-4烷基-S(=O)2、RNT1RNT2N-S(=O)2-、RNT1RNT2N-C(=O)-、C1-4烷基-S(=O)2-(RN)N-及RNT1RNT2N-，其中RNT1、RNT2及RN如权利要求1中所定义。
7.权利要求1的化合物，其中：
X1为CH；
X2为CH或N；
X3为CH；
R1选自由以下组成的组R1-G4a：
Figure FDA0000383889530000061
其中各环任选经一个取代基RC取代；
RC选自由F、Cl、C1-4烷基、F3C-及环丙基组成的组RC-G4b，
其中该环丙基可经CH3单取代；
A选自由以下组成的组A-G6a：
Figure FDA0000383889530000062
Figure FDA0000383889530000071
LQ为CH3；
n为0；
m为0或1；
及其药学可接受的盐。
8.权利要求7的化合物，其中：
X1为CH；
X2为N；
X3为CH；
R1选自：
Figure FDA0000383889530000072
其中各环任选经一个F和/或一个取代基RC取代；
RC选自F、Cl、C1-4烷基、F3C-及环丙基，
其中该环丙基可经CH3单取代；
A选自：
Figure FDA0000383889530000073
LQ为CH3；
n为0；
m为0或1；
及其药学可接受的盐。
9.权利要求1至8中一或多项的化合物的药学可接受的盐。
10.药物组合物，其包含权利要求1至8中一或多项的一或多种化合物或其一或多种药学可接受的盐，任选地一或多种惰性载剂和或/稀释剂。
11.一种在需要治疗的患者中治疗通过活化G蛋白偶联受体GPR119所介导的疾病或病症的方法，其特征在于向该患者给予权利要求1至8中一或多项的化合物或其药学可接受的盐。
12.权利要求1至8中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗糖尿病、肥胖症或血脂异常的方法。
13.药物组合物，其包含权利要求1至8中一或多项的一或多种化合物或其一或多种药学可接受的盐和一或多种其它治疗剂，任选地一或多种惰性载剂和/或稀释剂。
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