MX2013008083A - Dihidrofuranos fusionados como moduladores de gpr119 para el tratamiento de diabetes, obesidad y trastornos relacionados. - Google Patents

Dihidrofuranos fusionados como moduladores de gpr119 para el tratamiento de diabetes, obesidad y trastornos relacionados.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I, (ver Fórmula) en donde los grupos R1, LP, LQ, X1, X2, X3, A, n y m son como se define en la solicitud, que tienen propiedades farmacológicas valiosas, y en particular se unen al receptor GPR119 y modulan su actividad.

Description

DIHIDROFURANOS FUSIONADOS COMO MODULADORES DE GPR119 PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES. OBESIDAD Y TRASTORNOS RELACIONADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos nuevos, en particular a compuestos de fórmula I en donde los grupos R , Lp, LQ, X1, X2, X3, A, n y m se definen más adelante, a procesos para preparar dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas, a su uso como moduladores del receptor acoplado a la proteína G GPR1 19, a procedimientos para su uso terapéutico, en particular en enfermedades y estados mediados por la modulación del receptor acoplado a la proteína G GPR119, y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Antecedentes de la Invención La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica seria que afecta a más de 100 millones de personas en todo el mundo. En los EE UU hay más de 12 millones de diabéticos con 600,000 nuevos casos diagnosticados cada año. La prevalencia de la diabetes mellitus es creciente, lo que significa en particular una alta frecuencia de complicaciones también, conduciendo a un impedimento sustancial en la calidad de vida y expectativa de vida. Debido a las complicaciones microvasculares asociadas con la diabetes, en los países industrializados, la diabetes tipo 2 actualmente es la causa más común de pérdida de visión, insuficiencia renal y amputaciones surgidas en la adultez.
Además, la diabetes tipo 2 está asociada con el doble de aumento en el riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular.
El estudio UKPDS (del inglés: United Kingdom Prospective Diabetes Study) mostró que el tratamiento intensivo con agentes terapéuticos comunes, por ej., metformina, sulfonilureas o insulina, produce sólo una mejora limitada en el control glucémico (diferencia en el valor de HbA1 c ~ 0.9%). Más aún, el control glucémico se deterioró considerablemente con el transcurso del tiempo incluso en pacientes en el grupo de tratamiento intensivo, y esto condujo a un deterioro en la función de las células beta. La diabetes también es una causa importante de daño a la retina y la parte posterior del ojo y aumenta el riesgo de catarata y glaucoma. Finalmente, la diabetes está asociada con daño a los nervios, en particular en las piernas y los pies, el cual afecta la capacidad de los pacientes de sentir dolor y contribuye a infecciones serias. En resumen, las complicaciones de la diabetes son una de las principales causas de muerte en todo el mundo.
La adiposidad (obesidad) es el resultado de un desequilibrio entre la ingesta de calorías y el consumo de energía. Se correlaciona en gran medida con la resistencia a la insulina y la diabetes. Sin embargo, los mecanismos moleculares involucrados en los síndromes de diabetes/obesidad no son aún claros. En una etapa inicial del desarrollo de la obesidad, un aumento de la secreción de insulina equilibra la resistencia a la insulina y protege al paciente de la hiperglucemia. Sin embargo, después de un tiempo, la función de las células beta empeora y se desarrolla diabetes no ¡nsulino-dependiente en aproximadamente el 20% de la población obesa. La obesidad, de este modo, se convierte en un factor de riesgo crítico de sufrir diabetes, pero actualmente se desconocen los factores que predisponen a un grupo de pacientes a un cambio patológico en la secreción de insulina como respuesta a la acumulación de grasa.
La obesidad también aumenta, en forma significativa, el riesgo de desarrollo de una enfermedad cardiovascular. La diabetes también está implicada en la formación de problemas renales, problemas oculares y problemas del sistema nervioso. La enfermedad renal, también conocida como nefropatía, se desarrolla cuando el mecanismo filtrante de los ríñones se altera y las proteínas se dispersan en la orina en cantidades excesivas y, finalmente, el riñon falla. Por lo tanto existe una necesidad médica de lograr medicamentos para prevenir y/o tratar trastornos metabolicos (particularmente la diabetes, en forma predominante la diabetes tipo 2) y sus complicaciones. En particular existe una necesidad de lograr medicamentos con buena actividad en lo que se refiere al control glucémico, propiedades de modificación de la enfermedad, y reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular, lo cual también implica un mejor perfil de seguridad.
La dislipidemia es un trastorno del metabolismo de las lipoproteínas, que incluye la sobreproducción o deficiencia de lipoproteínas. Las dislipidemias pueden manifestarse por una elevación del colesterol total, el colesterol LDL y los triglicéridos y las concentraciones de ácidos grasos libres, y una reducción en la concentración de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en la sangre. La dislipidemia ocurre con frecuencia en situaciones que incluyen diabetes, una causa común de lipidemia. Para los adultos con diabetes, se ha recomendado que los niveles de LDL, HDL .y colesterol total y triglicéridos puedan medirse todos los años. Los niveles óptimos de colesterol LDL para adultos con diabetes son menores que 100 mg/dL (2.60 mmol/L), los niveles óptimos de colesterol HDL son iguales o mayores que 40 mg/dL (1.02 mmol/L), y los niveles deseables de triglicéridos son menores que 150 mg/dL (1.7 mmol/L).
GPR1 19 es un receptor acoplado a proteínas G (conocido también como GPCR2, RUP3, SNORF25 o GDIR) que se expresa en forma predominante en las células beta del páncreas y en las células K y L del intestino. El receptor GPR119 y sus isoformas se han identificado en especies de mamíferos incluyendo el ser humano, rata, ratón, hámster, chimpancé, mono macaco, vaca y perro. La expresión de GPR1 19 en el páncreas y particularmente en las células ß pancreáticas condujo a la hipótesis de que el receptor GPR 19 pudiera tener efectos sobre la secreción de insulina. La activación del receptor estimula la vía de señalización de cAMP, aumentando los niveles intracelulares de cAMP en esas células. Esto conducirá a una mejora en la situación diabética por una acción mixta de dicho compuesto: la estimulación de cAMP en la célula beta ocurre directamente a través de la activación de GPR1 19 en estas células y además, indirectamente, a través de la estimulación de la liberación de péptidos neuroendócrinos como GIP y GLP-1 y PYY del intestino. La liberación de estos péptidos también puede tener efectos beneficiosos adicionales, por ej., sobre la ingesta de alimentos, el vaciamiento gástrico y otras funciones que aún se desconocen. Además, puede esperarse que un agonista de GPR119 traiga aparejada una mejora de la función beta y la masa celular. De hecho, la activación de GPR119 estimula la secreción de insulina in-vitro e in-vivo (en roedores) en un modo dependiente de la glucosa. El descubrimiento de dos ligandos endógenos, lisofosfatidilcolina (LPC) y oleoiletanolamida (OEA) así como agonistas de GPR119 más potentes ha conducido a la caracterización de GPR119 como receptor de secretagogo tanto de insulina como de incretina (GLP-1 y GIP) capaz de reducir la glucosa plasmática y de este modo facilitar el control glucémico sin el riesgo de hiperglucemia (Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 744-751 ; Cell Metabolism 2006, 167-175; Endocrinolgy 2007, 2601-9). Se ha demostrado recientemente que los agonistas de GPR119 reducen en forma efectiva los niveles de glucosa en sangre en roedores diabéticos sin el riesgo de hipoglucemia. Los animales deficientes en GPR119 han mostrado que tanto la secreción de insulina como incretina inducida por agonistas de GPR119 dependen del receptor GPR119. Además, se ha demostrado que los agonistas de GPR119 reducen la ingesta de alimentos, lo que produce una pérdida de peso en ratas Sprague Dawley. Por lo tanto, puede esperarse que los agonistas de GPR119 tengan un beneficio terapéutico en las enfermedades metabólicas. Algunos ejemplos de dichas enfermedades incluyen diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2, tolerancia insuficiente a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome X, síndrome metabólico, obesidad, presión arterial elevada, inflamación sistémica crónica, retinopatía, neuropatía, nefropatía, ateroesclerosis, disfunción endotelial y enfermedades relacionadas con los huesos (tales como osteoporosis, artritis reumatoide u osteoartritis).
Para comparación y para obtener información adicional remitirse a 1. Dhayal, S., Morgan, N. G. The significance of GPR119 agonists as a future treatment for type 2 diabetes. Drug News Perspect. 2010, 23(7), 418-24. 2. Yoshida, S., Tanaka, H, Oshima, H., Yamazaki, T., Yonetoku, Y., Ohishi, T., Matsui, ?., Shibasaki, ?. AS1907417, a novel GPR119 agonist, as an insulinotropic and ß-cell preservative agent for the treatment of type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 400(4), 745-51. 3. Jones, R. M., Leonard, J. N., Buzard, D. J., Lehman, J. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opinión on Therapeutic Patents 2009, Vol. 19, No. 10: 1339-1359.
Objetivo de la presente invención El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos, en particular nuevos derivados de 2,3-dihidro-benzofuran-2-il-piperidina, que son activos con respecto al receptor GPR119 acoplado a proteínas G.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos, en particular nuevos derivados de 2,3-dihidro-benzofuran-2-il-piperidina, que son agonistas del receptor GPR119 acoplado a proteínas G.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos, en particular nuevos derivados de 2,3-dihidro-benzofuran-2-il-piperidina, que tienen un efecto activador sobre el receptor GPR119 acoplado a proteínas G in vitro y/o in vivo y poseen propiedades farmacocinéticas y farmacológicas apropiadas para usarlos como medicamentos.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar agonistas efectivos de GPR119, en particular para el tratamiento de trastornos metabólicos, por ejemplo diabetes, dislipidemia y/u obesidad.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar procedimientos para tratar una enfermedad o estado patológico mediado por la activación del receptor GPR 9 acoplado a proteínas G en un paciente.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una combinación de por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar procedimientos para la síntesis de los compuestos nuevos, en particular derivados de 2,3-d¡h¡dro-benzofuran-2-il-piperid¡na.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar compuestos de partida y/o intermediarios apropiados en los procedimientos para la síntesis de los compuestos nuevos.
Otros objetivos de la presente invención se tornan evidentes para una persona con experiencia en la técnica por la descripción que antecede y por los ejemplos.
Objetivo de la invención Se ha encontrado ahora que los compuestos de acuerdo con la invención descritos en mayor detalle a continuación tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas, y en particular como agonistas de GPR1 19.
En un primer aspecto la invención de este modo se refiere a un compuesto de fórmula I en donde R1 se selecciona del grupo R1-G1 que consiste en un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S; y en donde opcionalmente un segundo anillo puede condensarse a dicho anillo heteroaromático, en donde dicho segundo anillo es insaturado o es aromático y de 5 o 6 miembros y puede contener 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S, y en donde en dicho segundo anillo 1 o 2 grupos -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente con -N(RN)-, -C(=O)-, -S(=0)- o -S(=0)2-, y en donde en dicho anillo heteroaromático y/o dicho segundo anillo el átomo de H en un o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN, y en donde cada uno de dichos anillo heteroaromático y/o segundo anillo en forma independiente entre sí puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de LA; y en donde dicho anillo heteroaromático o dicho segundo anillo püede estar opcionalmente sustituido con un grupo Rc; y RN en forma independiente entre sí se selecciona del grupo RN-G1 que consiste en H, alquilo Ci-4, alquilo C-i-4-C (=0)-, y alquil Ci-4-S(=Ó)2-; y A se selecciona del grupo A-G1 que consiste en un anillo 1 ,2,3,6-tetrah¡dropiridin-4-¡lo sustituido en el N con alquil Ci-4-S(=O)2-, un anillo fenilo, y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S; y en donde opcionalmente un segundo anillo puede condensarse a dicho anillo fenilo o anillo heteroaromático, en donde dicho segundo anillo es insaturado o es aromático y de 5 o 6 miembros y puede contener 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S, y en donde en dicho segundo anillo 1 o 2 grupos -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente con -N(RN)-( -C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2-, y en donde en dicho anillo heteroaromático y/o dicho segundo anillo el átomo H en un o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN, y en donde cada uno de dichos anillo fenilo, anillo heteroaromático y/o segundo anillo en forma independiente entre sí puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de LA; y en donde dicho anillo fenilo, anillo heteroaromático o segundo anillo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo T; y T se selecciona del grupo T-G1 que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo C-i-6, alquenilo d-6, alquinilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alquil 6-O-, cicloalquil C3-6-O-, alquil C1-6-S-, HO-C(=O)-, alquil Ci.6-O-C(=0)-, alquil C1- -C(=O)-, cicloalquil C3-6-C(=O)-, alquil C1-4-S(=O)-, alquil Ci-4-S(=0)2-, RNT RNT2N-, RNT1RNT2N-C(=O)-, RNT1RNT2N-S(=O)2-, RNT1RNT2N-C(=0)-(RN)N-, heterociclilo, heterociclil-O-, arilo, aril-O-, heteroarilo y heteroaril-O-, en donde cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más substituents seleccionados, en forma independiente entre sí, de F, Cl, CN, OH, alquilo C1-3-, cicloalquilo C3-6, alquil C1-3-O-, RNT RNT2N-, RNT1RNT2N- C(=0)-, alquil Ci-4-S(=0)-, alquil Ci-4-S(=0)2-, RNT1RNT2N-S(=0)2-, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, y en donde el arilo denota fenilo o naftilo, y en donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S, en donde el átomo de H en uno o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN; y en donde el heterociclilo es un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 4 a 7 miembros en el cual 1 o 2 grupos -CH2- en forma independiente entre sí están reemplazados por NRN, O, -C(=0)-, S, -S(=0)- o -S(=0)2, y/o en el cual un grupo -CH- está reemplazado por N; y en donde cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de LA; y RNT1 se selecciona del grupo RNT1-G1 que consiste en H, alquilo C-i-6, cicloalquilo C3.6. alquil Ci-6-C(=0)-, alquil Ci-6-S(=0)2, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí del grupo que consiste en F, OH, CN, alquilo Ci-4, alquilo C-i-4-?-, RN2N, alquilo Ci-4-S(=O)2-, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, fenilo y heteroarilo; y en donde el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de F, alquilo Ci-4, RN2N, OH y alquilo Ci-4-O-¡ y en donde el heterociclilo es un anillo cicloalquilo C4-7 en el cual 1 o 2 grupos -CH2- en forma independiente entre sí están reemplazados por NRN, O, C(=O), S, S(=O) o S(=O)2; y en donde el arilo es fenilo o naftilo; y en donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroatomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S, en donde el átomo de H en uno o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN; y en donde el arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes LA; y R T2 se selecciona del grupo RNT2-G1 que consiste en H y alquilo Ci-6; o Rnt1 y RNT2 se unen para formar un grupo seleccionado del grupo RNT1 RNT2.G 1 que consjste en un grupo alquileno C3-5, en donde 1 o 2 grupos -CH2- en forma independiente entre sí están reemplazados por NRN, O, C(=0), S, S(=O) o S(=0)2; y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de F, alquilo Ci.4, (RN)2N, OH y alquilo C1.4-O-; LA se selecciona del grupo LA-G1 que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, NO2, alquilo C1-4-, alquil C1-4-O-, (RN)2N-C(=O), (RN)2N-, y alquil Ci-4-S(=O)2-, en donde cada grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de F, Cl, CN, OH y Ci-3-alquil-O-; y Lp se selecciona del grupo Lp-G1 que consiste en F y alquilo Ci. 3) en donde el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de F; y LQ se selecciona del grupo LQ-G1 que consiste en F y alquilo Ci-3, en donde el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de F; y Rc se selecciona del grupo Rc-G1 que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo Ci-6) alquenilo Ci-6, alquinilo Ci-6) cicloalquilo C3.6, alquil Ci. 6-O-, cicloalquil C3-6-O-, alquil C1-6-S-, HO-C(=O)-, alquil Ci-6-O-C(=O)-, alquil C1-4-C(=O)-, cicloalquil C3-6-C(=O)-, alquil C1-4-S(=O)-, alquil C1-4-S(=O)2-, RNT RNT2N-, RNT1RNT2N-C(=0)-, RNT1RNT2N-S(=O)2-, RNT1RNT2N-C(=0)-(RN)N-, heterociclilo, heterociclil-O-, arilo, aril-O-, heteroarilo y heteroaril-O-, en donde cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre si, de F, Cl, CN, OH, alquilo Ci-3, cicloalquilo C3-6, alquil C -3-O-, RNT1RNT2N-, RNT1RNT2N-C(=O)-, alquil CM-S(=O)-, alquil Ci-4-S(=O)2-, RNT1RNT2N-S(=0)2-, arilo, heteroarilo y heterociclilo, y en donde el arilo denota fenilo o naftilo, y en donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S, en donde el átomo de H en uno o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN; y en donde el heterociclilo es un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 4 a 7 miembros en el cual 1 o 2 grupos -CH2- en forma independiente entre sí están reemplazados por NRN, O, -C(=0)-, S, -S(=O)- o -S(=O)2, y/o en el cual un grupo -CH- está reemplazado por N; y en donde cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de LA; y X1, X2, X3 se seleccionan en forma independiente del grupo X-G1 que consiste en C(R2) y N, de manera tal que 0, 1 o 2 miembros del grupo que consiste en X1, X2 y X3 tienen el significado N; y R2 se selecciona del grupo R2-G1 que consiste en H, F, Cl, CN, OH, alquilo C^, cicloalquil C3-7-, F2HC, F3C, alquilo C1-4-O-, F2HC-O-, F3C-O- y cicloalquil C3-7-O-; y n es un número entero seleccionado de 0, 1 , 2, 3 o 4; y m es un número entero seleccionado de 0, 1 o 2; incluyendo cualquiera de sus tautómeros o estereoisómeros, o una de sus sales o uno de sus solvatos o hidratos.
En un aspecto adicional la presente invención se refiere a procesos para preparar un compuesto de fórmula general I y a nuevos compuestos intermediarios en estos procesos.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una sal de los compuestos de fórmula general I de acuerdo con la presente invención, en particular a una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula general I o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención, opcionalmente junto con uno o más vehículos o diluyentes inertes.
En un aspecto adicional esta invención se refiere a un método para tratar enfermedades o estados que están mediados por la activación del receptor GPR1 19 acoplado a proteínas G en un paciente que lo necesita, caracterizado porque un compuesto de fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra al paciente.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un método para tratar una enfermedad o trastorno metabólico en un paciente que lo necesita caracterizado porque un compuesto de fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra al paciente.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee el uso de un compuesto de la fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para un procedimiento terapéutico como se describió anteriormente y se describe a continuación.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un compuesto de la fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en un procedimiento terapéutico como se describió anteriormente y se describe a continuación.
En un aspecto adicional esta invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o estado patológico mediado por la activación del receptor GPR119 acoplado a proteínas G en un paciente que incluye la etapa de administrar al paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En un aspecto adicional esta invención se refiere a un uso de un compuesto de la fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de enfermedades o estados que están mediados por la activación del receptor GPR119 acoplado a proteínas G.
En un aspecto adicional esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más agentes terapéuticos adicionales, opcionalmente junto con uno o más vehículos o diluyentes inertes.
Otros aspectos de la invención resultarán evidentes para aquellas personas con experiencia en la técnica a partir de la memoria descriptiva y la parte experimental como se describió anteriormente y se describe a continuación.
Descripción Detallada Salvo que se indique de otro modo, los grupos, residuos y sustituyentes, particularmente A, R1, R2, T, RN, RNT1, RNT2, LA, Lp, LQ, Rc, X1, X2, X3, n, m, se definen como más arriba y a continuación. Si los residuos, sustituyentes, o grupos ocurren varias veces en un compuesto, como por ejemplo RN, LA, Lp o LQ, pueden tener el mismo significado o diferentes. Algunos significados preferidos de grupos individuales y sustituyentes de los compuestos de acuerdo con la invención se darán aquí a continuación. Todas y cualquiera de estas definiciones pueden combinarse entre sí.
R1: R1-G1 : El grupo R se selecciona con preferencia del grupo R1-G1 como se definió con anterioridad y se define a continuación.
R1-G2: De acuerdo con una realización el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G2 que consiste en un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S y un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N; y en donde opcionalmente un segundo anillo puede condensarse a dichos anillos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros, en donde dicho segundo anillo es insaturado o es aromático y de 5 o 6 miembros y puede contener 1 o 2 heteroatomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S, y en donde en dicho segundo anillo 1 o 2 grupos -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente con -N(RN)-, -C(=0)- o -S(=0)2-, y en donde en dicho anillo heteroaromático y/o dicho segundo anillo el átomo de H en uno o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN, y en donde cada uno de dicho anillo heteroaromático y/o segundo anillo en forma independiente entre sí puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de LA; y en donde dicho anillo heteroaromático o dicho segundo anillo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo Rc.
R1-G2a: De acuerdo con una realización el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G2a que consiste en un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S y un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N; en donde en dicho anillo heteroaromático el átomo de H en uno o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN, y en donde dicho anillo heteroaromático puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de LA; y en donde dicho anillo heteroaromático puede estar opcionalmente sustituido con un grupo R .
R -G3: De acuerdo con una realización el grupo R1 se selecciona del grupo R -G3 que consiste en: en donde R es como se definió con anterioridad y se define a continuación, y en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente LA y cada grupo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente Rc.
R1-G3a: De acuerdo con una realización el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G3a que consiste en: en donde R es como se definió con anterioridad y se define a continuación, y en donde cada grupo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente LA y un sustituyente Rc.
R1-G4: En una realización el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G4 que consiste en en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente LA y un sustituyente Rc.
R1-G4a: En una realización el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G4a que consiste en , en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente Rc.
R1-G5: En una realización el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G5 que consiste en , en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente Rc.
R' N RN-G1: El grupo RN se selecciona con preferencia del grupo RN-G1 como se definió con anterioridad y se define a continuación.
RN-G2: En una realización el grupo RN se selecciona del grupo RN-G2 que consiste en H, metilo, etilo, isopropilo, metilcarbonilo y metilsulfonilo.
RN-G3: En una realización el grupo RN se selecciona del grupo RN-G3 que consiste en H, metilo, metilcarbonilo y metilsulfonilo.
RN-G4: En una realización el grupo RN se selecciona del grupo RN-G4 que consiste en H y alquilo Ci-3.
RN-G4a: En una realización el grupo RN se selecciona del grupo RN-G4a que consiste en H y metilo.
RN-G4b: En una realización el grupo RN se selecciona del grupo RN-G4b que consiste en H.
A: A-G1 : El grupo A se selecciona con preferencia del grupo A-G1 como se definió con anterioridad y se define a continuación.
A-G2: En una realización el grupo A se selecciona del grupo A-G2 que consiste en un anillo fenilo, un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, y un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S; y en donde opcionalmente un segundo anillo puede condensarse a dicho anillo fenilo o dicho anillo heteroaromático, en donde dicho segundo anillo es insaturado o aromático y tiene 5 o 6 miembros y puede contener opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S, y en donde en dicho segundo anillo 1 o 2 grupos -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente con -N(RN)-, -C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2-, y en donde en dicho anillo heteroaromático y/o dicho segundo anillo el átomo de H en uno o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN, y en donde cada uno de dichos anillo fenilo, anillo heteroaromático y segundo anillo pueden estar opcionalmente sustituidos en forma independiente entre sí con uno o más sustituyentes seleccionados de LA; y en donde dichos anillo fenilo, anillo heteroaromático o segundo anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo T; y el grupo A-G2 consiste además en 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, en donde el H del grupo NH está reemplazado por alquil Ci-4-S(=0)2-.
A-G2a: En una realización el grupo A se selecciona del grupo A-G2á que consiste en un anillo fenilo, un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N y un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S; en donde dicho anillo fenilo o anillo heteroaromático está sustituido con un grupo T, y en donde dicho anillo fenilo o anillo heteroaromático puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de LA, en donde en dicho anillo heteroaromáticos el átomo de H en uno o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN.
A-G2b: En una realización el grupo A se selecciona del grupo A-G2b que consiste en un anillo fenilo y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O, o S; y en donde un segundo anillo está condensado a dicho anillo fenilo o dicho anillo heteroaromático, en donde dicho segundo anillo es insaturado o aromático y tiene 5 o 6 miembros y puede contener opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S, y en donde en dicho segundo anillo 1 o 2 grupos -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente con -N(RN)-, -C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2-, y en donde en dicho anillo heteroaromático y/o dicho segundo anillo el átomo de H en un o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN, y en donde cada uno de dichos anillo fenilo, anillo heteroaromático y segundo anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de LA; y en donde dicho anillo fenilo, anillo heteroaromático o segundo anillo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo T.
A-G2c: En una realización el grupo A se selecciona del grupo A-G2c que consiste en 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, en donde el H del grupo NH está reemplazado por alquil Ci-_i-S(=0)2-.
A-G3: En una realización el grupo A se selecciona del grupo A-G3 que consiste en los grupos cíclicos anillo fenilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo imidazolilo, pirazolilo, tienilo y tiazolilo, y en donde opcionalmente un segundo anillo puede condensarse a dichos grupos cíclicos, en donde dicho segundo anillo se selecciona del grupo que consiste en ciclopenteno, ciclohexeno, dihidropirrol, tetrahidropiridina, tetrahidropirazona, dihidrooxazina, dihidrofurano, dihidropirano, [1 ,3]dioxol, dihidrodioxina, dihidropirimidina, dihidropirazona, dihidropiridazina, benceno, piridina, pirimidina, pirazona, piridazina, oxazol y tiazol, en donde en dicho segundo anillo 1 o 2 grupos -Chfe- pueden reemplazarse opcionalmente con -C(=0)-, y en donde en dichos grupos cíclicos y/o segundos anillos el átomo de H en uno o más grupos -NH- puede reemplazarse en forma independiente entre sí por el sustituyente RN, en donde cada uno de los anillos mencionados con anterioridad puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de LA, y en donde dicho grupo cíclico o segundo anillo puede estar sustituido con un grupo T; y el grupo A-G3 abarca además I ^.S.e-tetrahidropiridin-^ilo, en donde el H del grupo NH está reemplazado por alquil Ci-3-S(=0)2-.
A-G3a: En una realización el grupo A se selecciona del grupo A-G3a que consiste en un fenilo y un anillo carbocíclico heteroaromático seleccionado de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo y anillo tiazolilo, en donde dicho fenilo y anillo heteroaromático puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de LA, y en donde dicho fenilo o anillo heteroaromático está sustituido con un grupo T.
A-G3b: En una realización el grupo A se selecciona del grupo A-G3b que consiste en un fenilo y un anillo heteroaromático seleccionado de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo y tiazolilo, y en donde un segundo anillo está condensado a dicho fenilo o anillo heteroaromático, en donde dicho segundo anillo se selecciona del grupo que consiste en ciclopenteno, ciclohexeno, dihidropirrol, tetrahidropiridina, tetrahidropirazona, dihidrooxazina, dihidrofurano, dihidropirano, [1 ,3]dioxol, dihidrodioxina, dihidropirimidina, dihidropirazona, dihidropiridazina, benceno, piridina, pirimidina, pirazona, piridazina, oxazol y tiazol, en donde en dicho segundo anillo 1 o 2 grupos -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente con -C(=0)-, y en donde en dicho anillo heteroaromático y/o segundo anillo el átomo de H en uno o más grupos -NH- pueden reemplazarse en forma independiente entre sí por el sustituyente RN, en donde cada uno de los anillos mencionados con anterioridad puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de LA, y en donde dicho anillo fenilo, anillo heteroaromático o segundo anillo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo T.
A-G3c: En una realización el grupo A se selecciona del grupo A-G3c que consiste en 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, en donde el H del grupo NH está reemplazado por alquil Ci-3-S(=0)2-.
A-G3d: En una realización el grupo A se selecciona del grupo A-G3c que consiste en 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, en donde el H del grupo NH está reemplazado por CH3-S(=0)2-.
A-G4: En una realización el grupo A se selecciona del grupo A-G4 que consiste en fenilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, tiazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridinilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, indan-1-onilo, indolilo, 2,3-dihidro-indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo, 3,4-dihidro-1 H-2-oxa-4a,9-diaza-fluorenilo, isoindol-1 ,3-dionilo, 1 ,3-dihidro-indol-2-onilo, 1 H-indazolilo, indanilo, 2-oxo-2,3-dihidro-oxazolo[4,5-b]piridinilo e isoxazolo[5,4-b]piridinilo, en donde en los grupos mencionados con anterioridad en uno o más grupos -NH- el átomo de H puede reemplazarse en forma opcional en forma independiente entre sí por el sustituyente RN, y en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo T y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de LA, y el grupo A-G4 adicionalmente consiste en 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, en donde el H del grupo NH está reemplazado por alquil C -3-S(=0)2-, preferiblemente por CH3-S(=0)2-.
A-G5: En una realización el grupo A se selecciona del grupo A-G5 que consiste en: en donde en los grupos anteriores un átomo de H de un grupo -NH-puede reemplazarse opcionalmente con el sustituyente RN, y en donde cada grupo aromático o heteroaromático no está sustituido con un grupo T o está sustituido con un grupo T, y cada anillo aromático o heteroaromático puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de LA, y en donde los grupos T y LA se definen como anteriormente y a continuación.
A-G5a: En una realización el grupo A se selecciona del grupo A-G5a que consiste en: en donde el grupo fenilo mencionado con anterioridad está sustituido con un alquil C1-3-S(=0)2-, alquil Ci-3-S(=O)2-CH2- o -(CO)-NRNT1RNT2, en donde RNT1 y RNT2 son como se definió con anterioridad y se define a continuación; preferiblemente RNT1 es alquilo C1.6 o tetrahidropiranilo, en donde el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un CN, OH, OCH3, tetrahidrofuranilo, oxazolilo, [1 ,4]-dioxanilo o piridinilo; y RNT2 es H o metilo, en particular RNT2 es H; o RNT1 y RNT2 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, en donde cada uno de los grupos azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en F, OH, CH3 y -OCH3.
A-G5b: En una realización el grupo A se selecciona del grupo A-G5a, en donde el grupo fenilo está sustituido en la posición 4.
A-G6: En una realización el grupo A se selecciona del grupo A-G6 que consiste en: A-G6a: En una realización el grupo A se selecciona del grupo A-G6a que consiste en: A-G6b: En una realización el grupo A se selecciona del grupo A-G6b que consiste en: T T-G1 : El grupo T se selecciona con preferencia del grupo T-G1 como se definió con anterioridad y se define a continuación.
T-G2: De acuerdo con una realización el grupo T se selecciona del grupo T-G2 que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, NO2, alquilo C1-4-, alquilo C1- -O-, alquil Ci-4-O-C(=O)-, alquil Ci- -C(=O)-, alquil Ci-4-S(=O), alquil C1-4-S(=O)2, alquil Ci-4-S(=O)2-alquil C1-4-, RNT RNT2N-C(=O)-, RNT1RNT2N-S(=0)2-, alquil C1-4-S(=O)2-(RN)N-, RNT1RNT2N, RNT RNT2N-C(=O)-alquil C -4-, en donde cada grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de F, Cl, CN , OH, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo, [1 ,2,4]triazolilo y tetrazolilo; y en donde el heterociclilo es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, en el cual un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente con un grupo seleccionado de -C(=O)- y -S(=O)2-, en donde, el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de alquilo C -3; y en donde el fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en forma independiente entre sí con uno o más sustituyentes LA.
T-G3: De acuerdo con otra realización el grupo T se selecciona del grupo T-G3 que consiste en CN, alquil C1. -S(=O)2-CH2-, alquil C1-4-S(=O)2, RNT1RNT2N-S(=O)2-, RNT1RNT2N-C(=O)-, alquil C1-4-S(=O)2-(RN)N- y RNT RNT2N-.
T-G4: De acuerdo con otra realización el grupo T se selecciona del grupo T-G4 que consiste en alquil C1-4-S(=O)2-CH2-, alquil Ci.4-S(=O)2 y RNT1RNT2N-C(=O)-.
Algunos ejemplos del grupo T-G4 son CH3-S(=O)2-CH2- y CH3-S(=0)2-.
RNT1 RNT1-G1 : RNT1 se selecciona con preferencia del grupo RNT1-G1 como se definió con anterioridad y se define a continuación.
RNT1-G2: En una realización RNT1 se selecciona del grupo RNT1-G2 que consiste en H, alquilo C1-4l cicloalquilo C3-6, tetrahidropiranilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, CH3, OH, alquil C1.3-O-, (RN)2N, CN, tetrahidrofuranilo, 1 ,4-dioxinilo, oxazolilo y piridilo.
RNT1-G3: En una realización RNT1 se selecciona del grupo RNT1-G3 que consiste en H, alquilo Ci-4 y cicloalquilo C3-6, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí del grupo que consiste en F, CH3, OH y alquil Ci-3-O-. RNT1-G4: En una realización RNT1 se selecciona del grupo RNT1-G4 que consiste en H y alquilo C1-4, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, CH3l OH y alquil Ci-3-O-.
RNT2 RNT2-G1 : RNT2 se selecciona con preferencia del grupo RNT2-G1 como se definió con anterioridad y se define a continuación.
RNT2-G2: En una realización RNT2 se selecciona del grupo RNT2-G2 que consiste en H y alquilo Ci-3.
RNT2-G3: En una realización RNT2 se selecciona del grupo RNT2-G3 que consiste en H y metilo.
RNT2-G4: En una realización RNT2 se selecciona del grupo RNT2-G4 que consiste en H.
RNT1 RNT2 RNT1 RNT2.G1 : De acuerdo con una realización los grupos RNT1 y RNT2 están ligados y forman un grupo que se selecciona del grupo RNT1RNT -G1 como se definió con anterioridad y se define a continuación.
RNT1 RNT2.G2.
De acuerdo con otra realización los grupos RNT1 y RNT2 están ligados y junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo que se selecciona del grupo RNT1RNT2-G2 que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperazin-2-onilo, N-alquil Ci-3-piperazinilo, N-alquil Ci-3-piperazin-2-onilo, y N-(alquil Ci-3-C(=0))-piperazinilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí del grupo que consiste en F, HO, alquilo Ci-3, alquil C1-3-0- y (RN)2N.
RNT1 RNT2.G3.
De acuerdo con otra realización los grupos RNT1 y RNT2 están ligados y junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo que se selecciona del grupo RNT1RNT2-G3 que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo, los cuales pueden estar, cada uno opcionalmente, sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí del grupo que consiste en F, OH, CH3 y CH3-O-.
LA: LA-G1 : El grupo LA se selecciona con preferencia del grupo LA-G1 como se definió con anterioridad y se define a continuación.
LA-G2: En una realización el grupo LA se selecciona del grupo LA-G2 que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-3-, alquil C -3-0-, H2N-, alquil C1-3-NH-y (alquil Ci.3)2N-, en donde el grupo alquilo C -3- y alquil C -3-O- pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de F.
LA-G3: En una realización el grupo LA se selecciona del grupo LA-G3 que consiste en F, Cl, alquilo Ci- - y CF3.
Rc: Rc-G1: El grupo Rc se selecciona con preferencia del grupo Rc-G1 como se definió con anterioridad y se define a continuación.
Rc-G2: De acuerdo con una realización el grupo Rc se selecciona del grupo Rc-G2 que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, alquilo Ci.6) alquenilo Ci-6, alquinilo C-i-6, cicloalquilo C3-6, alquil Ci-6-O-, cicloalquil C3-6-O-, alquil C1-6-S-, alquil Ci-6-O-C(=O)-, alquil Ci-4-S(=0)-, alquil C -4-S(=0)-alquil d-4-, alquil Ci-4-S(=O)2-, alquil C1.4-S(=O)2-alquil C1-4-, RNT1RNT2N-, RNT1RNT2N-alquil C1-3-, RNT1RNT2N-C(=O)-, p Ti RNT2fvj-S(=O)2-, RNT1RNT2N-S(=O)2-alquil C1-4-, RNT1RNT2N-C(=O)-alquil C1-4-, heterociclilo, heterociclil-O-, fenilo y heteroarilo, en donde cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de F, Cl, CN, OH, alquilo C1.3, cicloalquilo C3.6, alquil C1-3-O-, fenilo, heteroarilo y heterociclilo, y en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo y tienilo; y en donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolidin-2-onilo, piperidin-2-onilo, piperazin-2-onilo, morfolinilo, morfol¡n-3 >nilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de alquilo Ci-3; y en donde el fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos en forma independiente entre sí con uno o más sustituyentes LA.
Rc-G3: De acuerdo con una realización el grupo Rc se selecciona del grupo Rc-G3 que consiste en F, Cl, CN, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alquil Ci-6-?-, cicloalquil C3-6-0-, alquil C1-4-S(=0)-, alquil C1-4-S(=0)2-, RNT1RNT2N-, RNT1RNT2N-alquil C1.3-, RNT1RNT2N-C(=0)-, RNT1RNT2N-S(=0)2-, RNT1RNT2N-C(=0)-alquil Ci-4-, heterociclilo, heterociclil-O-, fenilo y heteroarilo, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de F, H3C-, H3C-0-, fenilo y heterociclilo, y en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y tienilo; y en donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos H3C; y en donde el fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente LA.
Rc-G4: De acuerdo con otra realización el grupo Rc se selecciona del grupo Rc-G4 que consiste en F, Cl, alquilo d-4, F3C-, cicloalquilo C3-4, fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido con F, Cl, CH3, CF3 o OCH3 y los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con CH3.
Rc-G4a: De acuerdo con otra realización el grupo Rc se selecciona del grupo Rc-G4a que consiste en F, Cl, alquilo C1.4, F3C- y cicloalquilo C3- , en donde los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con CH3.
Rc-G4b: De acuerdo con otra realización el grupo Rc se selecciona del grupo Rc-G4b que consiste en F, Cl, alquilo Ci- , F3C- y ciclopropilo, en donde el grupo ciclopropilo puede estar sustituido con CH3.
Rc-G4c: De acuerdo con otra realización el grupo Rc se selecciona del grupo Rc-G4a que consiste en F, Cl, alquilo C- , F3C-, cicloalquilo C3-4 y alquil Ci-3-?-, en donde los grupos cicloalquilo pueden estar monosustituidos con CH3.
Rc-G5: De acuerdo con otra realización el grupo Rc se selecciona del grupo Rc-G5 que consiste en alquilo Ci-4l F3C-, ciclopropilo, ciclobutilo y fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido con F, Cl, CH3, CF3 u OCH3.
Rc-G5a: De acuerdo con otra realización el grupo Rc se selecciona del grupo Rc-G5a que consiste en alquilo CH y F3C-.
Algunos ejemplos preferidos del grupo Rc-G5a son etilo, n-propilo e isopropilo.
Rc-G5b: De acuerdo con otra realización el grupo Rc se selecciona del grupo Rc-G5a que consiste en alquilo Ci-3, F3C- y H3C-O.
X1, X2, X3 X-G1 : El grupo X1, X2, X3 se selecciona con preferencia del grupo X-G1 como se definió con anterioridad y se define a continuación.
X-G2: En una realización el grupo X1, X2, X3 se selecciona del grupo X-G2 que consiste en C(R2).
X-G3: En una realización el grupo X1, X2, X3 se selecciona del grupo X-G3 que consiste en N y C(R2), de manera tal que 1 o 2 miembros del grupo que consiste en X1, X2 y X3 tienen el significado N y los otros miembros de dicho grupo tienen el significado C(R2).
X-G4: En una realización el grupo X1, X2, X3 se selecciona del grupo X-G4 que consiste en N y C(R2), de manera tal que 1 miembro del grupo que consiste en X1, X2 y X3 tiene el significado N y los otros miembros de dicho grupo tienen el significado C(R2).
X-G4a: En una realización X1, X2 y X3 se seleccionan del grupo X-G4a que consiste en: X1 y X3 son, cada uno, C(R2), y X2 tienen el significado N.
X-G5: En una realización el grupo X1, X2, X3 se selecciona del grupo X-G5 que consiste en N y C(R2), de manera tal que 2 miembros del grupo que consiste en X1, X2 y X3 tienen el significado N y el otro miembro de dicho grupo tiene el significado C(R2).
R2 R2-G1 : El grupo R2 se selecciona con preferencia del grupo R2-G1 como se definió con anterioridad y se define a continuación.
R2-G2: En una realización el grupo R2 se selecciona del grupo R2-G2 que consiste en H, F, CN, OH, H3C-, F2HC, F3C, H3C-O-, F2HC-O- y F3C-O-.
R2-G3: En una realización el grupo R2 se selecciona del grupo R2-G3 que consiste en H, F y H3C-.
R2-G4: En una realización el grupo R2 se selecciona del grupo R -G4 que consiste en H.
Lp: Lp-G1 : El grupo Lp se selecciona con preferencia del grupo Lp-G1 como se definió con anterioridad y se define a continuación.
Lp-G2: En una realización el grupo Lp se selecciona del grupo Lp-G2 que consiste en F y metilo.
LQ: LQ-G1 : El grupo LQ se selecciona con preferencia del grupo LQ-G1 como se definió con anterioridad y se define a continuación.
LQ-G2: En una realización el grupo LQ se selecciona del grupo LQ-G2 que consiste en F y metilo, n: El índice n es un número entero seleccionado de 0, 1 , 2, 3 o 4.
De acuerdo con una realización el índice n es 0, 1 o 2, en particular O o 1.
De acuerdo con otra realización el índice n es 0. m: El índice m es un número entero seleccionado de 0, 1 o 2.
De acuerdo con una realización el índice m es 0, 1 o 2, en particular 0 o 1.
De acuerdo con otra realización el índice m es 1.
De acuerdo con otra realización el índice m es 0.
Se describen las siguientes realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula I usando las fórmulas genéricas (1.1 ) a (I.7), en donde se incluyen cualquiera de sus tautomeros y estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales, en particular sus sales farmacéuticamente aceptables. en donde en cada una de las fórmulas anteriores (1.1 ) a (I.7), los grupos R1, Lp, LQ, n, m y A se definen como anteriormente y a continuación.
Se describen otras realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula I mediante las fórmulas genéricas (I.R) y (I.S), en donde se incluyen cualquiera de sus tautómeros y estereoisomeros, solvatos, hidratos y sales, en particular sus sales farmacéuticamente aceptables. en donde en cada una de las fórmulas anteriores (I.R) y (I.S), los grupos R1, Lp, LQ, n, m, X1, X2, X3, y A se definen como anteriormente y a continuación.
Algunos ejemplos de realizaciones sub-genéricas preferidas de acuerdo con la presente invención se indican en la siguiente tabla, en donde cada grupo sustituyente de cada realización se define de acuerdo con las definiciones indicadas aquí con anterioridad y en donde todos los otros sustituyentes de fórmula I se definen de acuerdo con las definiciones indicadas aquí con anterioridad: Se prefieren aquellos compuestos de fórmula I, en donde X1 es CH; X2 es CH o N; X3 es CH; R1 se selecciona del grupo que consiste en: en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con un F y/o con un sustituyente RC; RC se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, alquilo C- , F3C- y ciclopropilo, en donde el grupo ciclopropilo puede estar sustituido con CH3; A se selecciona del grupo que consiste en: LQ es CH3; n es 0; m es 0 o 1 ; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se prefieren más aquellos compuestos de fórmula I en donde X1 es CH; X2 es N; X3 es CH; R1 se selecciona del grupo que consiste en: en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con un F y/o con un sustituyente Rc; Rc se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, alquilo Ci-4, F3C-y ciclopropilo, en donde el grupo ciclopropilo puede estar sustituido con CH3; A se selecciona del grupo que consiste en: LQ es CH3; n es 0; m es 0 o 1 ; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos particularmente preferidos, incluyendo sus tautómeros y estereoisomeros, sus sales, o cualquiera de sus solvatos o hidratos, se describen en la sección experimental a continuación.
Los siguientes compuestos se mencionan como algunos ejemplos de compuestos de acuerdo con la invención: Ejemplo Estructura ?? ?? incluyendo cualquiera de sus tautómeros o estereoisómeros, o una de sus sales o uno de sus hidratos o solvatos.
Los compuestos de acuerdo con la invención y sus intermediarios pueden obtenerse usando procedimientos de síntesis que son conocidos para aquellas personas con experiencia en la técnica y se describen en la bibliografía de la síntesis orgánica. Preferiblemente los compuestos se obtienen en forma análoga con los procedimientos de preparación explicados en mayor detalle a continuación, en particular como se describe en la sección experimental. En algunos casos la secuencia adoptada en la realización de los esquemas de reacción puede variarse. Pueden usarse las variantes de estas reacciones que son conocidas para los expertos pero no se describen aquí en detalle. Los procesos generales para preparar los compuestos de acuerdo con la invención serán evidentes para la persona con experiencia luego de estudiar los esquemas que siguen. Los compuestos iniciales están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos que se describen en la bibliografía o aquí, o pueden prepararse en un modo análogo o similar. Antes de llevar a cabo la reacción, cualquier grupo funcional correspondiente en los compuestos puede protegerse usando grupos protectores convencionales. Estos grupos protectores pueden descomponerse nuevamente en una etapa apropiada dentro de la secuencia de reacción usando procedimientos familiares para la persona con experiencia.
Compuestos I de la invención son accesibles usando la vía de síntesis que se ejemplifica en el Esquema 1 ; R1, l_p, n, X1, X2, X3, y A tienen el significado definido con anterioridad y a continuación. Comenzando con el compuesto 1 los compuestos buscados se obtienen después de la reducción parcial del benzofurano. La reacción se realiza con preferencia con hidrógeno como agente reductor en presencia de un catalizador de metal de transición. Los metales de transición apropiados pueden derivar de Ni, Pd, Pt, Ir y Rh, tales como níquel Raney, Pd sobre carbón, Pt sobre carbón, Rh sobre carbón, P.O2 y Rh2Ü3. La reducción se lleva a cabo con preferencia en tetrahidrofurano, acetona, acetato de etilo, alcohol, por ej., metanol, etanol o isopropanol, ácido acético, o mezclas de los anteriores, con presiones de hidrógeno de 1 a 100 bares, a 0 hasta 120°C. En forma alternativa, pueden usarse ácido fórmico o un formiato en lugar de hidrógeno como agente reductor.
La reducción también puede lograrse con una amalgama de sodio o silano como agente reductor. La reducción usando un silano se realiza, por ejemplo, con trietilsilano y ácido trifluoroacético en diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, mezclas de los anteriores, o sin disolvente en ácido trifluoroacético, entre -20 y 120°C. La amalgama de sodio se emplea con frecuencia en una solución acuosa con hidróxido de sodio o bicarbonato de sodio.
Esquema 1 El compuesto 1 , a su vez, puede obtenerse a partir del compuesto 4, que lleva dos grupos halógeno o pseudo-halógeno reemplazables, como se describe en el Esquema 2; R1, Lp, n, X1, X2, X3, y A tienen el significado definido con anterioridad y a continuación. Dependiendo de la reactividad de los dos átomos de carbono que llevan los grupos halógeno o pseudo-halógeno, los dos pares de acoplamiento, 6 y 5, se introducen siguiendo la secuencia presentada en la parte superior o inferior del esquema. Ambos residuos se unen preferiblemente a través de una reacción catalizada con un metal de transición, preferiblemente mediada por una especie de paladio, níquel, cobre o hierro. El catalizador activo puede derivar de una forma elemental del metal de transición, tal como paladio sobre carbón o nanopartículas de hierro o paladio, o una sal del metal de transición, tal como fluoruro, cloruro, bromuro, acetato, triflato o trifluoroacetato, que preferiblemente se combinan con ligandos, tales como fosfinas, por ej., tri-terc-butilfosfina, triciclohexilfosfina, bifenil-diciclohexil-fosfinas opcionalmente sustituidas, bifenil-di-ferc-butil-fosfinas opcionalmente sustituidas, 1 ,1 '-bis(difenilfosfin)-ferroceno, trifenilfosfina, tritolilfosfina o trifurilfosfina, fosfitos, imidazol carbenos 1 ,3-disustituidos, imidazolidin carbenos 1 ,3-disustituidos, dibencilidenacetona, alilo, o nitrilos. A-M es preferiblemente un ácido borónico, trifluoroborato, éster borónico, haluro de zinc, o haluro de magnesio de A y el alquino 5 se usa preferiblemente como tal o como acetiluro de zinc. Dependiendo de los neutrófilos las reacciones se efectúan preferiblemente en benceno, tolueno, éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, alcohol, agua, o mezclas de los anteriores, de -10 a 160°C. Los aditivos tales como sales de haluro, por ej., cloruro de litio, fluoruro de potasio, fluoruro de tetrabutilamonio, fuentes de hidróxido, tales como hidróxido de potasio, carbonato de potasio, aminas, tales como trietilamina, diisopropilamina, y etildiisopropilamina, sales de plata, tales como óxido o triflato de plata, y/o sales de cobre, tales como yoduro de cobre o cloruro o tiofen-2-carboxilato de cobre, pueden ser beneficiosas o incluso esenciales para que proceda la reacción. Las condiciones para el acoplamiento del alquino 5 con uno de los electrófilos, 2 o 4, pueden traer aparejadas la posterior ciclación también y de este modo proporcionar el benzofurano. Por ejemplo, con Pd (PPh3)2Cl2, Cul y trietilamina en N,N-dimetilformamida de 20 a 140°C el benzofurano puede obtenerse directamente. Si se obtiene el alquino intermediario el benzofurano puede formarse en un paso separado usando, por ejemplo, Bu4NF en tetrahidrofurano de 50 a 70°C, NaOH en solución acuosa a temperatura elevada, Cul o CuCN, opcionalmente en presencia de NEt3, en ?,?-dimetilformamida a temperatura elevada, AuCI(PPh3) y AgOS02CF3 en CH2CI2 o tetrahidrofurano, AgOS02CF3, opcionalmente en presencia de ácido trifluoroacético, en CH2CI2, Pd, por ej., PdCfe, o otros metales de transición tales como Rh. El benzofurano también puede armarse a partir de una constelación en la cual el oxigeno para ciclar (el oxígeno del átomo, de carbono adyacente al átomo de carbono que lleva el grupo alquinilo) está incluido en un grupo amida de un grupo heterocíclico siempre que el grupo adicional del N amídico pueda escindirse en las condiciones de reacción (ver por ej., Synthesis 2007, 31 17).
Las reactividades de los pares de reacción (carbonos que reaccionan) descritos pueden invertirse, es decir los compuestos 2, 3 y 4 son los compuestos nucleofilos que llevan M y los compuestos 5 y 6 son el electrófilo que lleva Hal1 o Hal2, que dan los mismos productos en las mismas condiciones o similares.
Esquema 2 R1' = R1, grupo protector, por ej., -CQ'Bu Hal1, Hal2 = halógeno o pseudohalógeno, por ej., Cl, Br, I, OSO 2CF3, OS02Me, OS02arilo M = residuo metálico, ej., ?(??,) BF3K, B(0C e2CMe20), ZnCI/Br/l, gCI/Br/l Otra ruta viable para sintetizar los compuestos de la invención emplea el derivado benzofurano 7 como origen (Esquema 3); R1, Lp, n, X1, X2, X3, y A tienen el significado definido con anterioridad y a continuación. El compuesto 7 y la piperidina 1 1 se combinan preferiblemente por un proceso catalizado con metal de transición como se describió con anterioridad para el Esquema 2. La reactividad de la posición 2 del benzofurano 7 determina la piperidina apta 11 para la reacción de acoplamiento. Los benzofuranos que llevan Cl, Br, o I en la posición 2 preferiblemente concuerdan con, por ej., tetrahidropiridinas que llevan Z B(OH)2, B(OCMe2CMe2O) o BF3K. La inversión de la reactividad de 7, es decir 7 es el par nucleofílico que lleva M, por ej., B(OH)2 o B(OCMe2CMe20), requiere una piperidina de reactividad opuesta, es decir las tetrahidropiridinas que llevan Z, por ej. OSO2CF3 o Cl. Más aún, las piperidin-4-onas (Z = =0) pueden acoplarse con los benzofuranos electrofílicos 7 (Y = Cl, Br, I) usando tosilhidrazona, una base tal como LiOtBu, y un catalizador de Pd en un disolvente tal como 1 ,4-dioxano (ver por ej., Chem. Eur. J. 2008, 14, 4792-5, y Org. Lett. 2010, 12, 4042-5, y las referencias mencionadas allí). El doble enlace adicional en el producto debido al uso de una tetrahidropiridina puede reducirse junto con el benzofurano en la siguiente etapa de la reacción como se describió con anterioridad para el Esquema 1. La halogenación con Cl, Br o I del compuesto 9 genera el compuesto 10. La cloración se logra con, por ejemplo, N-clorosuccinimida, cloro o cloruro de sulfurilo. Preferiblemente se usa N-clorosuccinimida en presencia de un ácido de Lewis, por ej., ZrCLj o HCI, en diclorometano, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, metanol, agua o ácido acético; se emplea cloro preferiblemente en cloroformo o ácido acético, y cloruro de sulfurilo en diclorometano y cloroformo. La bromación se logra preferiblemente usando bromo o N-bromosuccinimida en diclorometano, acetonitrilo o ácido acético, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis. Puede introducirse yodo con, por ej., yodo combinado con nitrato de plata, yodo en ácido sulfúrico, N-yodosuccinimida combinada con triflato de indio, o cloruro de yodo en ácido acético o diclorometano. La etapa concluyente del Esquema 3, el acoplamiento catalizado con metal de transición de 10 y 6, puede llevarse a cabo en analogía con el procedimiento descrito con anterioridad.
Esquema 3 Rr = R1, grupo protector, ej., -C(¾Bi/ Hal = CI, Br, I M = residuo de metal, ej., B(OHJ& B(OCMe2CMe20), BF3K, ZnCI/Br/l, MgCI/Br/l Y = ej., Hal, OS02CF3 , OSCfeMe, OS02Ph, M, H Z = ej., Hal, OS02CF3, M, =0 = enlace simple o doble El Esquema 4 muestra otro modo de síntesis de los compuestos de la invención; R , Lp, LQ, n, X1, X2, X3 y A tienen el significado definido con anterioridad y a continuación. La secuencia comienza con la reducción de la cetona 12 para obtener el alcohol 13. La reducción se realiza con preferencia con un hidruro de metal complejo, tal como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, trietilborohidruro de litio, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro doble de litio y aluminio. Usualmente se usa borohidruro de sodio en soluciones acuosas o alcohólicas entre -20 y 100°C, mientras que los otros reactivos se emplean preferiblemente en diclorometano, 1,2-dicloroetano, hexanos, éter, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, benceno, tolueno o mezclas de los anteriores, de -80 a 60°C. La reducción puede efectuarse además en un modo estereoselectivo para acceder sólo a un enantiómero, por ej., las condiciones de reducción de Corey-Bakshi-Shibata (CBS) (también llamada reducción de Corey- Itsuno).
La sustitución intramolecular del grupo saliente LG con oxígeno da el compuesto buscado I". Para LG igual a F, SO2 alquilo Ci-4) SO2-arilo o NO2, la reacción se lleva a cabo con preferencia en presencia de una base, tal como NaH, CaH2, BuLi, KO'Bu o KOH, en tolueno, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de los anteriores, entre 20 y 200°C. Cuando LG es Cl, Br, I, la reacción se realiza con preferencia en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como una especie de Pd o Cu.
LG = grupo saliente, ej., F, Cl, Br, I, OS<¾ alquilo C^-, S<¾-arilo, N<¾ Rz = A o grupo que permite la introducción de A, ej., como se describió con anterioridad R1' = R , grupo protector, ej., -CC^'Bu LQ' = L°, H El anillo de dihidrofurano también puede formarse a partir del compuesto 13', con un grupo hidroxi adicional en el anillo aromático. La sustitución intramolecular del grupo OH alifático con el grupo aromático puede lograrse usando una fosfina y éster azodicarboxilico o amida en tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, éter dietílico, tolueno, benceno, diclorometano, o mezclas de los anteriores de -30 a 100°C (reacción de Mitsunobu). La trifenilfosfina o tributilfosfina combinada con azodicarboxilato de dimetilo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de di-(4-clorobencilo), azodicarboxilato de dibenciio, azodicarboxilato de di-terc-butilo, bis-(dimetilamida) del ácido azodicarboxílico, dipiperidida del ácido azodicarboxílico, o dimorfolida del ácido azodicarboxílico son combinaciones comunes para esta transformación. En forma alternativa, el grupo OH alifático puede transformarse en un grupo saliente, tal como Cl, Br, I, OSO2CH3 y OSO2Ph, y luego se desplaza con O aromático en condiciones básicas. Las bases apropiadas pueden ser, por ejemplo, carbonates, por ej., CS2CO3 y K2CO3, hidruros, por ej., NaH, alcoholatos, por ej., NaOMe y KO'Bu, hidróxidos, por ej., KOH y NaOH, que se emplean con preferencia en tolueno, tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, alcohol, agua y mezclas de los anteriores. La reacción puede llevarse a cabo de manera tal que el grupo hidroxi alifático se sustituya con la inversión completa de la configuración que genera un producto puro o enantioméricamente enriquecido siempre que se use un compuesto inicial puro o enantioméricamente enriquecido.
Esquema 5 , grupo protector, p. ej., -CO2*Bu Rc = A o grupo que permite la introducción de A, por ejemplo según se describe antes Se puede acceder al intermediario 12 como se indica en el Esquema 6; R1, Lp, LQ, n, X1, X2, X3 y A tienen el significado definido con anterioridad y a continuación. Un derivado ácido carboxílico 14 puede fusionarse con un compuesto aromático 15, que lleva un centro carbonado aniónico unido al anillo aromático, para proporcionar el intermediario 12' (vía a.). Los derivados de ácido carboxílico apropiados pueden ser, por ej., haluros carboxílicos, ésteres carboxílicos, anhídridos carboxílicos y amidas carboxílicas, mientras que los precursores de nucleófilos apropiados 15 preferiblemente llevan un grupo atractor de electrones (EWG) en el centro carbonado para generar la carga negativa más fácilmente; los EWG preferidos son ésteres carboxílicos y ciano. La reacción está mediada por una base que desprotona el compuesto 15 para generar el anión que, a su vez, se adiciona a la función carboxílica de 14 para dar 12'; la etapa generadora de aniones puede llevarse a cabo en presencia de o antes de la adición del compuesto 14. Las bases más preferidas se seleccionan de alcoholatos, por ej., KO'Bu y NaOMe, aminas, por ej., trietilamina y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, carbonatos, por ej., CS2CO3 y K2CO3, hidróxidos, por ej., NaOH y KOH, y amidas, por ej., LiN(SiMe3)2 y LiN'Pr2, que, dependiendo de su reactividad y compatibilidad, pueden usarse en disolventes tales como tolueno, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, alcohol o mezclas de los anteriores. Por ejemplo, un compuesto 14 que lleva una función éster (X = O-alquilo C1-4-) puede combinarse con un compuesto 15 que lleva un grupo ciano o éster (EWG = CN o C(=0)0 alquilo Ci-4) usando KO'Bu o NaOEt como base y tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona o etanol como disolvente. El producto 12' puede transformarse en el intermediario 12 por hidrólisis del grupo éster o ciano seguido de descarboxilación de la función ácido carboxílico resultante. Los grupos EWG tales como nitro o sulfonilo también pueden eliminarse.
La combinación de los compuestos 16 y 17 es otro modo de síntesis para el intermediario 12 (vía b.). Dependiendo de la reactividad de los pares de acoplamiento, la reacción se lleva a cabo mejor en presencia de un catalizador de metal de transición o sin un aditivo. Por ejemplo, el compuesto 16 que lleva un ácido borónico (M = B (OH)2) y el compuesto 17 que tiene un cloruro carboxílico (X = Cl) pueden acoplarse usando un catalizador de Pd, por ej., Pd(PPh3)4, y una base, por ej., K3P04, en un disolvente, por ej., tolueno o 1 ,4-dioxano, de 60 a 120°C. Un compuesto 16 con M = Li o MgCI puede hacerse concordar con un electrófilo 17 que lleva un grupo carboxamida (X = N(OMe)Me). La reacción se realiza comúnmente en tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, éter, tolueno o mezclas de los anteriores, entre -70 y 40°C, opcionalmente en presencia de un aditivo tal como CeCI3. El compuesto 12" puede convertirse en el intermediario 12 por reducción del doble enlace con hidrógeno o un formiato en presencia de un metal de transición, por ej. Pd sobre carbón, o un hidruro, por ej., [CuH(PPh3)]6.
Esquema 6 R1' = R1, grupo protector, por ej., -Cp'Bu Rz = A o grupo que permite la introducción de A, ej., como se describió anteriormente LQ' = H, L° EWG = H o grupo atractor de electrones, ej., CC^-alquiloC^.CN, SQ-alquilo C,.,,N(¾ LG = grupo saliente, ej., F, Cl, Br, I, S02-alquilo C^.SQ -arilo, N02 M = residuo metálico, ej, B(0¾ BF3K, ?(?0?¾0?ß2?), ZnCI/Br/l, MgCI/Br/l, CeCL X = grupo saliente, ej., Cl, O-alquilo CM, N(OMe)Me El modo general de unir el residuo R1 al átomo de N de la piperidina de los compuestos de la invención o un intermediario destinado a ellos se ilustra en el Esquema 7; R1, Lp, y n tienen el significado definido con anterioridad y a continuación. La reacción puede realizarse como una sustitución nucleofílica clásica en un grupo saliente heteroaromático, tal como F, Cl, Br, SO2 alquilo C- , S02arilo y NO2. Los pares de reacción se acoplan con preferencia en presencia de una base moderada, por ej., Na2C03, K2CO3, o CS2CO3, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, etildiisopropilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en tolueno, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, N.N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, agua, metanol, etanol, isopropanol, dimetiisulfoxido o mezclas de los anteriores, entre 20 y 220°C por calentamiento convencional o en microondas. En forma alternativa, la piperidina 18 puede transformarse en la correspondiente piperidida metálica por desprotonacion con una base fuerte, por ej., butil litio, NaH o KH, antes de la adición del electrófilo 19.
En ciertos casos el uso de metales de transición como catalizadores para el acoplamiento puede ser beneficioso o incluso esencial. El grupo saliente X en el compuesto 19 es entonces preferiblemente Cl, Br, I, OS02CH3, OS02tolilo y OS02CF3. Las reacciones se realizan preferiblemente con un catalizador derivado de metal de transición basado preferiblemente en cobre o paladio. El catalizador puede ser una forma elemental del metal de transición, tal como paladio sobre carbón activado o nanopartículas de paladio, una sal del metal de transición, tal como CuCI, CuBr, Cul, Cu(03SCF3)2, Cu(02CCH3)2, PdCI2, PdBr2> Pd(02CCH3)2 y Pd(O2CCF3)2, o un complejo del metal de transición, tal como Pd2(dibencilidenacetona)3, la totalidad de los cuales puede combinarse en forma opcional con ligandos adicionales, tales como fosfinas, por ej., trifenilfosfina, tritolilfosfina, tri-ciclohexilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1 ,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno, bifenil-di-terc-butilfosfinas opcionaimente sustituidas o bifenil-diciclohexil-fosfinas, 2,2'-bis(difenilfosfinil)-1 ,1'-binaftilo, imidazol 1 ,3-disustituido o imidazolidina carbenos, fosfitos, 1 ,3-dicetonas, nitrilos o alquenos. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo con preferencia en presencia de una base, tal como NaO Bu, KOfBu, LiN(SiMe3)2, K2C03, Cs2C03 o K3PO4, en tolueno, benceno, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, N.N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, fBuOH, o mezclas de los anteriores, entre 0 y 180°C.
En forma alternativa, los residuos particulares R1 tales como [1 ,2,4]oxadiazoles y [1 ,2,4]triazoles pueden ensamblarse a partir de la correspondiente cianamida del compuesto 18 y N-hidroxiamidina o N- aminoamidina, respectivamente, como se describe en la parte experimental.
Esquema 7 Rg = grupo que permite la unión de o es el residuo faltante para obtener los compuestos de fórmula general I, ej., ver los compuestos respectivos definidos anteriormente X = grupo saliente, ej., F, Cl, Br, I, OSO 2CF3, OS02-alquilo Ci_«, OS02-arilo, S02 -alquilo d_,, N02 — = enlace simple o doble Las vías de síntesis presentadas pueden basarse en el uso de grupos protectores. Por ejemplo, los grupos potencialmente reactivos presentes, tales como hidroxi, carbonilo, carboxi, amino, alquilamino o ¡mino, pueden protegerse durante la reacción por medio de grupos protectores convencionales que se escinden nuevamente después de la reacción. Los grupos protectores apropiados para las respectivas funcionalidades y su eliminación son muy conocidos para aquellas personas con experiencia en la técnica y se describen en la bibliografía de la síntesis orgánica.
Los compuestos de fórmula general I pueden resolverse en sus enantiómeros y/o diastereómeros como se mencionó con anterioridad. De este modo, por ejemplo, las mezclas cis/trans pueden resolverse en sus isómeros cis y trans y los compuestos racémicos pueden separarse en sus enantiómeros.
Las mezclas cis/trans pueden resolverse, por ejemplo, por cromatografía en sus isómeros cis y trans. Los compuestos de fórmula general I que se presentan como racematos pueden separarse por procedimientos conocidos per se en sus antípodas ópticas y las mezclas diasteroméricas de los compuestos de fórmula general I pueden resolverse en sus diastereómeros aprovechando sus diferentes propiedades físico-químicas usando procedimientos conocidos per se, por ej., cromatografía y/o cristalización fraccionada; si los compuestos obtenidos de ahí en adelante son racematos, éstos pueden resolverse en los enantiómeros como se mencionó con anterioridad.
Los racematos se resuelven preferiblemente por cromatografía en columna en fases quirales o por cristalización a partir de un disolvente ópticamente activo o haciéndolo reaccionar con una sustancia ópticamente activa que forma sales o derivados tales como ésteres o amidas con el compuesto racémico. Las sales pueden formarse con ácidos enantioméricamente puros para los compuestos básicos y con bases enantioméricamente puras para compuestos ácidos. Los derivados diastereoméricos se forman con compuestos auxiliares enantioméricamente puros, por ej., ácidos, sus derivados activados o alcoholes.
La separación de la mezcla diastereomérica de sales o derivados obtenidos de este modo puede lograrse aprovechando sus diferentes propiedades físico-químicas, por ej., diferencias en solubilidad; las antípodas libres pueden liberarse de las sales diastereoméricamente puras y derivados por la acción de agentes apropiados. Los ácidos ópticamente puros usados comúnmente para dicho fin son por ej., las formas D- y L- del ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido alcanforsulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quínico. Los alcoholes ópticamente activos aplicables como residuos auxiliares pueden ser, por ejemplo, (+) o (-)-mentol y los grupos acilo ópticamente activos en las amidas pueden ser, por ejemplo, (+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.
Como se mencionó con anterioridad, los compuestos de fórmula I pueden convertirse en sales, particularmente para uso farmacéutico en las sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa aquí, "sales farmacéuticamente activas" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto de origen se modifica por preparación de sus sales de ácidos o bases.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden obtenerse en forma ventajosa usando los procedimientos descritos en los ejemplos que siguen, que también pueden combinarse para este fin con los procedimientos conocidos para la persona con experiencia a partir de la bibliografía.
Términos y definiciones Los términos no definidos aquí en forma específica serán los significados dados que les asignaría una persona con experiencia en la técnica en vista de la descripción y el contexto. Como se usa en la memoria descriptiva, sin embargo, salvo que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y se utilizan las siguientes convenciones.
Los términos "compuesto(s) de acuerdo con la presente invención", "compuesto(s) de fórmula (I)", "compuesto(s) de la invención" y otros similares denotan los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención incluyendo sus tautómeros, estereoisómeros y mezclas de los anteriores y sus sales, en particular sus sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos e hidratos de dichos compuestos, incluyendo los solvatos e hidratos de dichos tautómeros, estereoisómeros y sus sales.
Los términos "tratamiento" y "tratar" abarcan tratamiento tanto preventivo, es decir profiláctico, o terapéutico, es decir curativo y/o paliativo. De este modo los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden tratamiento terapéutico de pacientes que ya han desarrollado dicha afección, en particular en forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser tratamiento sintomático con el fin de aliviar los síntomas de la indicación específica o el tratamiento causal con el fin de revertir o revertir parcialmente las condiciones de la indicación o detener o reducir la progresión de la enfermedad. De este modo las composiciones y procedimientos de la presente invención pueden usarse, por ejemplo, como tratamiento terapéutico durante un período de tiempo como también para terapia crónica. Además los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden tratamiento profiláctico, es decir al tratamiento de pacientes con riesgo de desarrollar un estado mencionado con anterioridad, reduciendo de este modo el riesgo.
Cuando la presente invención se refiere a pacientes que requieren tratamiento, principalmente se refiere a tratamiento en mamíferos, en particular humanos.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad o el estado particular, (ii) atenúa, alivia o elimina uno o más síntomas de la enfermedad o el estado particular, o (iii) previene o retrasa el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad o el estado particular descrito aquí.
Los términos "modulado" o "modular", o "modula(n)", como se usa aquí, salvo que se indique de otro modo, se refiere a la activación del receptor GPR119 acoplado a proteínas G con uno o más compuestos de la presente invención.
Los términos "mediado" o "mediar" o "median", como se usa aquí, salvo que se indique de otro modo, se refieren al (i) tratamiento, incluyendo prevención de la enfermedad o el estado particular, (ii) atenuación, alivio o eliminación de uno o más síntomas de la enfermedad o el estado particular, o (iii) prevención o retraso del comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad o el estado particular descrito aquí.
El término "sustituido" como se usa aquí, significa que cualquiera de uno o más hidrógenos sobre el átomo, radical o resto designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo, y que la sustitución produzca un compuesto estable.
En los grupos, radicales o restos definidos aquí, el número de átomos de carbono con frecuencia se especifica después del grupo, por ejemplo alquilo significa un grupo alquilo o radical que tiene 1 a 6 átomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último sub-grupo mencionado es el punto de unión del radical, por ejemplo, el sustituyente "aril-alquilo Ci.3"se refiere a un grupo arilo que está unido a un grupo alquilo C1-3, el último de los cuales está unido al grupo al cual está unido el sustituyente.
En el caso que un compuesto de la presente invención se muestre en forma de nombre químico y como fórmula en el caso de cualquier discrepancia, prevalecerá la fórmula.
Puede usarse un asterisco en las sub-fórmulas para indicar la unión que está conectada al módulo central definido.
La numeración de los átomos de un sustituyente se inicia con el átomo que está más cerca o el grupo al cual está unido el sustituyente.
Por ejemplo, el término "grupo 3-carboxipropilo" representa el siguiente sustituyente: en donde el grupo carboxi está unido al tercer átomo de carbono del grupo propilo. Los términos grupo -metilpropilo-", "2,2-dimetilpropilo-"o "ciclopropilmetilo-'representan los siguientes grupos: Puede usarse el asterisco en las sub-fórmulas para indicar la unión que está conectada al módulo central definido.
En una definición de un grupo el término "en donde cada grupo X, Y y Z está opcionalmente sustituido con" y otros similares denota que cada grupo X, cada grupo Y y cada grupo Z o bien cada uno como un grupo separado o como parte de un grupo compuesto puede estar sustituido como se define. Por ejemplo una definición "Re denota H, alquilo C-i-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C -3- o alquil C1-3-0-, en donde cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más Lex" u otros similares significa que en cada uno de los grupos mencionados con anterioridad que comprenden el término alquilo, es decir en cada uno de los grupos alquilo 01-3, cicloalquil C3-6-al uilo C 3- y alquil C-i-3-?-, el resto alquilo puede estar sustituido con Lex como se define.
En lo que sigue, el término bicíclico incluye espirocíclico.
Salvo que se indique específicamente, en toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones anexas, una fórmula química dada o un nombre abarcarán los tautomeros y todos los estereoisomeros, geométricos y ópticos (por ej., enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.) y sus racematos, como también las mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereómeros, o mezclas de cualquiera de las siguientes formas donde existan dichos isómeros y enantiómeros, así como sales, incluyendo sus sales farmacéuticamente activas y sus solvatos, tales como, por ejemplo, hidratos, incluyendo solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí con referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico de peso, apropiados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva u otro problema o complicación, y justifique una relación riesgo/beneficio razonable.
Como se usa aquí, "sales farmacéuticamente activas" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto de origen se modifica preparando sus sales de ácidos o bases.
Las sales de otros ácidos distintos a los mencionados anteriormente que, por ejemplo, son útiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invención (por ej., sales de trifluoroacetato) también comprenden una parte de la invención.
El término halógeno generalmente denota flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo C1-n", en donde n es un número entero desde 1 hasta n, ya sea solo o en combinación con otro radical, denota un radical hidrocarbonato acíclico, saturado, ramificado o lineal con 1 hasta n átomos de C. Por ejemplo el término alquilo C-i-5 abarca los radicales H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C- CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- y H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
El término "alquileno C -n", en donde n es un número entero de 1 hasta n, ya sea solo o en combinación con otro radical, denota un radical alquilo divalente acíclico, de cadena recta o ramificada que contiene desde 1 hasta n átomos de carbono. Por ejemplo el término alquileno C1-4 incluye -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))- , -(CHCH(CH3)2)- y -C(CH3)(CH2CH3)-.
El término "alquenilo C2-n", se usa para un grupo como se define en la definición para "alquilo C1-n" con por lo menos dos átomos de carbono, si por lo menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre sí por un doble enlace. Por ejemplo, el término alquenilo C2.3 incluye -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2.
El término "alquenileno C2-n" se usa para un grupo como se define en la definición para "alquileno Ci-n" con por lo menos dos átomos de carbono, si por lo menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre sí por un doble enlace. Por ejemplo, el término alquenileno C2-3 incluye -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-.
El término "alquinilo C-2-?", se usa para un grupo como se define en la definición para "alquilo Ci-n" con por lo menos dos átomos de carbono, si por lo menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre sí por un enlace triple. Por ejemplo el término alquinilo C2-3 incluye -C=CH, -C=C-CH3, -CH2-C=CH.
El término "alquinileno C2-n" se usa para un grupo como se define en la definición para "alquileno Ci-n" con por lo menos dos átomos de carbono, si por lo menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre sí por un enlace triple. Por ejemplo el término alquinileno C2-3 incluye -C=C-, -C=C-CH2", -CH2-C=C-.
El término "carbociclilo C3-n" como se usa ya sea solo o en combinación con otro radical, denota un radical hidrocarbonato monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado con 3 a n átomos de C. El radical hidrocarbonado es preferiblemente no aromático. Preferiblemente los 3 a n átomos de C forman uno o dos anillos. En el caso de un sistema anular bicíclico o tricíclico, los anillos pueden unirse entre sí a través de un enlace simple o pueden fusionarse o pueden formar un sistema anular espirocíclico o en puente. Por ejemplo, el término carbociclilo C3-10 incluye cilcoalquilo 03-10, cicloalquenilo C3.10, octahidropentalenilo, octahidroindenilo, decahidronaftilo, indanilo, tetrahidronaftilo. Más preferiblemente el término carbociclilo C3-n denota cicloalquilo C3-n, en particular cicloalquilo C3-7.
El término "cicloalquilo C3-n", en donde n es un número entero desde 3 hasta n, ya sea solo o en combinación con otro radical, denota un radical hidrocarbonado cíclico, saturado o no saturado con 3 hasta n átomos de C. El grupo cíclico puede ser mono-, bi-, tri- o espirocíclico, con mayor preferencia monocíclico. Algunos ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo, biciclo[3.2.1]octilo, espiro[4.5]decilo, norpinilo, norbornilo, norcarilo, adamantilo, etc.
El término "cicloalquenilo C3-n", en donde n es un número entero desde 3 hasta n, ya sea solo o en combinación con otro radical, denota un radical hidrocarbonado cíclico, insaturado pero no aromático, no ramificado con 3 hasta n átomos de C, por lo menos dos de los cuales están unidos entre sí por un doble enlace. Por ejemplo, el término cicloalquenilo 03.7 incluye ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo y cicloheptatrienilo.
El término "arilo" como se usa aquí, ya sea solo o en combinación con otro radical, denota un grupo monocíclico carbocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono que además pueden fusionarse a un segundo grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado. El arilo incluye, sin carácter limitativo, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo. Más preferiblemente el término "arilo", como se usa aquí, ya sea solo o en combinación con otro radical, denota fenilo o naftilo, aún más preferiblemente fenilo.
El término "heterociclilo" significa un sistema anular mono-, bi-, tri- o espirocíclico saturado o insaturado, preferiblemente un sistema anular mono-, bi-o espirocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionado de N, O o S(0)r con r=0, 1 o 2, los cuales además pueden tener un grupo carbonilo. Más preferiblemente el término "heterociclilo", como se usa aquí, ya sea solo o en combinación con otro radical, significa un sistema anular saturado o insaturado, incluso más preferiblemente un sistema anular saturado mono-, bi- o espirocíclico que contiene 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O, o S(0)r con r= 0, 1 o 2 que además pueden tener un grupo carbonilo. El término "heterociclilo" pretende incluir todas las posibles formas isoméricas. Algunos ejemplos de dichos grupos incluyen aziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidropiranonilo, pirrolidinonilo, piperidinonilo, piperazinonilo, morfolinonilo.
De este modo, el término "heterociclilo" incluye las siguientes estructuras ilustrativas que no se presentan como radicales ya que cada forma puede estar unida a través de un enlace covalente a cualquier átomo en tanto se mantengan las valencias apropiadas: 20 25 El término "heteroarilo" significa un sistema anular mono- o policíclico, preferiblemente un sistema anular mono- o bicíclico que contiene Uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S(0)r con r=0, 1 o 2, en donde por lo menos uno de los heteroátomos es parte de un anillo aromático, y en donde dicho sistema anular puede tener un grupo carbonilo. Más preferiblemente el término "heteroarilo", como se usa aquí, ya sea solo o en combinación con otro radical, significa un sistema anular mono- o bicíclico que contiene 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S(0)r con r=0, 1 o 2, en donde por lo menos uno de los heteroátomos es parte de un anillo aromático, y en donde dicho sistema anular puede tener un grupo carbonilo. El término "heteroarilo" pretende incluir todas las posibles formas isoméricas.
De este modo, el término "heteroarilo" incluye las siguientes estructuras ilustrativas que no se muestran como radicales ya que dicha forma puede estar unida a través de un enlace covalente a cualquier átomo en tanto se mantengan las valencias apropiadas: Muchos de los términos presentados con anterioridad pueden usarse reiteradamente en la definición de una fórmula o grupo y en cada caso tienen uno de los significados asignados con anterioridad, independiente uno de otro.
Actividad Farmacológica La actividad de los compuestos de la invención puede demostrarse usando el siguiente ensayo: Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención modulan la actividad del receptor GPR119 acoplado a proteínas G. El efecto de los compuestos sobre la activación de GPR119 y sobre la estimulación de la concentración de cAMP intracelular se determina usando el Kit para Ensayo AlphaScreen cAMP (Cat. No. # 6760625R) fabricado por PerkinElmer.
Se transfectan en forma estable células MIN6 [Miyazaki J et al. Endocrinology. 1990 Jul; 127(1 ): 126-32] con un vector de expresión para ADNc de GPR119 humano (No. de acceso NP_848566). Se cultivan las células Min-6 /hGPR1 19 en DMEM, 10% de FBS, ß-mercaptoetanol 50µ?, 0.3mg/mL de Geniticina, GlutaMAX 2mM a 37°C y 5% de CO2. Para el análisis, se siembran las células en Optiplates (blancas, 384 pocilios, código de barras 160W-, TC, estériles, con tapa, No. de Cat. # 6007688 (Perkin Elmer); 10000 células/pocilio; 50µ?). Las placas cubiertas con las tapas se incuban a continuación durante 24 horas a 37°C / 5% de CO2. Después de que el medio se aspira de los pocilios completamente, se añaden 10 pl del compuesto de prueba, los compuestos se diluyen usando tampón de estimulación (NaCI 140mM, KCI 3.6mM, NaH2PÜ4 0.5mM, gSO40.5mM, CaCI2 1 .5mM, Hepes 10mM, NaHC03 5mM; pH 7.4, IBMX 0.5mM y 0.1 % de BSA, la concentración final de DMSO es 1 %). Después de 45 minutos de incubación a temperatura ambiente (aprox. 20°C), se determinan las concentraciones de cAMP usando el Kit para Ensayo AlphaScreen cAMP (No. de Cat. # 6760625R de PerkinElmer). Se añaden 10 µ? de Biotina-cAMP (concentración final 1 U/pocillo en tampón de lisado (Hepes 5mM (pH 7.4), 0.1 % de BSA, 0.5% de Tween) y 10µ? de solución de Perlas (concentración final 1 U/pocillo en tampón de lisis). Las placas se incuban durante otras 2 horas a temperatura ambiente. Las concentraciones de cAMP se calculan usando una curva de concentración estándar de cAMP de los Recuentos Alpha Screen. El análisis de los datos se lleva a cabo calculando el valor de EC50 y el valor máximo basado en un control positivo, usando el software apropiado (Graphpad Prism). Los compuestos de acuerdo con la invención aumentan el nivel de cAMP intracelular en el rango de 3-5.
Los compuestos de acuerdo con la invención normalmente tienen valores de EC50 en el rango desde aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 10 µ?, preferiblemente desde 1 nM hasta 2 µ?, preferiblemente menos de 1 µ?, particularmente preferiblemente menos de 500 nM, más particularmente preferiblemente menos de 100 nM.
Los valores de EC50 para los compuestos de acuerdo con la invención se muestran en la siguiente Tabla. El número del compuesto corresponde al número del Ejemplo en la sección experimental.
En vista de su capacidad para modular la actividad del receptor GPR119 acoplado a proteínas G, en particular una actividad agonista, los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención, incluyendo sus sales correspondientes, son teóricamente aptos para el tratamiento de todas aquellas enfermedades o estados que pueden ser afectados por o que están mediados por la activación del receptor GPR119 acoplado a proteínas G.
En consecuencia, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) como medicamento.
En forma adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) o una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o estados que están mediados por la activación del receptor GPR119 acoplado a proteínas G en un paciente, preferiblemente en un ser humano.
Incluso en otro aspecto la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar una enfermedad o estado patológico mediado por la activación del receptor GPR119 acoplado a proteínas G en un mamífero, que incluye la etapa de administrar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que necesita de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención.
Las enfermedades y los estados mediados por agonistas del receptor GPR119 acoplado a proteínas G abarcan enfermedades o estados metabólicos.
De acuerdo con un aspecto los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente apropiados para tratar la diabetes mellitus, en particular Diabetes tipo 2, Diabetes tipo 1 , complicaciones de la diabetes (tales como por ej., retinopatía, nefropatía o neuropatías, pie diabético, úlceras o macro-angiopatías), acidosis o cetosis metabólica, hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diferentes orígenes, ateroesclerosis y enfermedades relacionadas, obesidad, presión arterial elevada, insuficiencia cardíaca crónica, edema e hiperuricemía.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención también son apropiados para prevenir la degeneración de células beta tal como por ej., apoptosis o necrosis de células beta pancreáticas. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención también son apropiados para mejorar o recuperar la funcionalidad de las células pancreáticas, y además para aumentar el número y el tamaño de las células betas pancreáticas.
Por lo tanto de acuerdo con otro aspecto la invención se refiere a compuestos de fórmula I y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para usar en la prevención, retardo, reducción de la progresión y/o tratamiento de enfermedades metabolicas, particularmente en la mejora del control glucémico y/o la función de las células beta en el paciente.
En otro aspecto la invención se refiere a compuestos de fórmula I y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para usar en la prevención, retardo, reducción de la progresión y/o tratamiento de la diabetes tipo 2, sobrepeso, obesidad, complicaciones de la diabetes y estados patológicos asociados.
Además, los compuestos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son apropiados para usar en uno o más de los siguientes procesos terapéuticos: - para prevenir, retardar, reducir la progresión de o tratar enfermedades metabolicas, tales como, por ejemplo, diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2, tolerancia insuficiente a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome X, síndrome metabólico, obesidad, presión arterial elevada, inflamación sistémica crónica, retinopatía, neuropatía, nefropatía, ateroesclerosis, disfunción endotelial o enfermedades relacionadas con los huesos (tales como osteoporosis, artritis reumatoide u osteoartritis); - para mejorar el control glucémico y/o reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática postprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c; - para prevenir, retardar, reducir o revertir la progresión de la tolerancia a la glucosa interrumpida, la resistencia a la insulina y/o el síndrome metabólico a diabetes tipo 2; - para prevenir, retardar, reducir la progresión de o tratar un estado o una enfermedad seleccionado de entre las complicaciones de la diabetes, tales como por ejemplo retinopatía, nefropatía o neuropatías, pie diabético, úlceras o macroangiopatías; - para reducir el peso o evitar el aumento de peso o ayudar en la pérdida de peso; - para prevenir o tratar la degradación de las células beta pancreáticas y/o mejorar y/o recuperar la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o recuperar la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática; - para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o prevenir o tratar la híperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina.
En particular, los compuestos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son apropiados para el tratamiento de la obesidad, la diabetes (que comprende diabetes tipo 1 y tipo 2, preferiblemente diabetes mellitus tipo 2) y/o complicaciones de la diabetes (tales como por ejemplo retinopatía, nefropatía o neuropatías, pie diabético, úlceras o macroangiopatías).
Los compuestos de acuerdo con la invención son muy particularmente apropiados para tratar la diabetes mellitus tipo 2.
El intervalo de administración de los compuestos de fórmula general (I) aplicable por día es usualmente desde 0.001 hasta 10 mg por kg de peso corporal, por ejemplo desde 0.01 hasta 8 mg por kg de peso corporal del paciente. Cada unidad de dosificación puede contener convencionalmente desde 0.1 hasta 1000 mg, por ejemplo 0.5 a 500 mg.
La cantidad terapéuticamente efectiva real o dosificación terapéutica por supuesto dependerá de factores conocidos para aquellas personas con experiencia en la técnica tales como la edad y el peso del paciente, la vía de administración y la gravedad del paciente. En el caso del compuesto o la composición se administrará en dosis y del modo que permita la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva en base al estado único del paciente. Los compuestos, composiciones, incluyendo cualquier combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, de acuerdo con la invención pueden administrarse por vía oral, transdérmica, por inhalación, por vía parenteral o sublingual. De los posibles procedimientos de administración, se prefieren la administración oral o intravenosa.
Composiciones farmacéuticas Preparaciones apropiadas para administrar los compuestos de fórmula (I), opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, serán obvias para aquellas personas con experiencia usual en la técnica e incluyen, por ejemplo, comprimidos, pildoras, cápsulas, supositorios, pastillas, grageas, soluciones, jarabes, elixires, sachés, inyectables, inhalantes y polvos, etc. Se prefieren las formulaciones orales, particularmente las formas sólidas tales como, por ej., comprimidos o cápsulas. El contenido del (de los) compuesto(s) farmacéuticamente activos es ventajoso en el intervalo desde 0.1 hasta 90% en peso, por ejemplo desde 1 hasta 70% en peso de la composición como un todo.
Comprimidos apropiados pueden obtenerse, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula (I) con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, vehículos, desintegrantes, adyuvantes, tensioactivos, aglutinantes y/o lubricantes. Los comprimidos también pueden estar formados por varias capas. Los excipientes particulares, vehículos y/o diluyentes que son apropiados para las preparaciones deseadas serán familiares para la persona con experiencia sobre la base del conocimiento del especialista. Se prefieren aquellos que son apropiados para la formulación particular y el procedimiento de administración que se desea. Las preparaciones o formulaciones de acuerdo con la invención pueden prepararse usando procedimientos conocidos en sí mismos que son familiares para la persona con experiencia, tales como, por ejemplo, mezclando o combinando por lo menos un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y uno o más excipientes, vehículos y/o diluyentes.
Terapia de Combinación Los compuestos de la invención pueden combinarse además con uno o más, preferiblemente uno, agentes terapéuticos adicionales. De acuerdo con una realización el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo de agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de enfermedades o estados descritos aquí con anterioridad, en particular asociados con enfermedades o estados metabólicos tales como, por ejemplo, diabetes mellitus, obesidad, complicaciones diabéticas, hipertensión, híperlipidemia. Agentes terapéuticos adicionales que son apropiados para dichas combinaciones incluyen en particular aquellos que, por ejemplo, potencian el efecto terapéutico de una o más sustancias activas de las indicaciones mencionadas y/o que permiten la dosificación más reducida de una o más sustancias activas.
Por lo tanto un compuesto de la invención puede combinarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en agentes antidiabéticos, agentes para el tratamiento del sobrepeso y/u obesidad y agentes para el tratamiento de la presión arterial elevada, la insuficiencia cardíaca y/o la ateroesclerosis.
Agentes antidiabéticos son, por ejemplo, metformina, sulfonilureas, nateglinida, repaglinida, tiazolidindionas, agonistas o moduladores de PPAR-(alfa, gamma o alfa/gamma), inhibidores de alfa-glucosidasa, inhibidores de DPPIV, inhibidores de SGLT2, insulina y análogos de insulina, GLP-1 y análogos de GLP-1 o amilina y análogos, cicloset, inhibidores de ? ? ß-HSD. Otros pares de combinación apropiados son inhibidores de la proteína tirosinafosfatasa 1 , sustancias que afectan la producción de glucosa desregulada en el hígado, tales como, por ej., inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, o fructosa-1 ,6-bisfosfatasa, glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón e inhibidores de fosfoenol piruvato carboxiquinasa, glucógeno quinasa sintasa o piruvato deshidroquinasa, antagonistas de alfa2, antagonistas de CCR-2 o activadores de glucoquinasa. Uno o más agentes lipolíticos también son apropiados como pares en la combinación, tales como por ejemplo inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, fibratos, ácido nicotínico y sus derivados, agonistas o moduladores de PPAR- (alfa, gamma o alfa/gamma), agonistas de PPAR-delta, inhibidores de ACAT o inhibidores de absorción del colesterol tales como sustancias qué se unen a los ácidos biliares, tales como inhibidores del transporte de ácidos biliares al íleo, inhibidores de MTP o compuestos que elevan las HDL tales como inhibidores de CETP o reguladores de ABC1.
Agentes terapéuticos para el tratamiento del sobrepeso y/o la obesidad son, por ejemplo, antagonistas del receptor de canabinoides 1 , antagonistas del receptor MCH-1 , agonistas del receptor C4, NPY5. o antagonistas de NPY2, ß 3-agonistas, leptina o imitadores de leptina, agonistas del receptor 5HT2c.
Agentes terapéuticos para el tratamiento de la presión arterial elevada, insuficiencia cardíaca crónica y/o ateroesclerosis son, por ejemplo, antagonistas de A-ll o inhibidores de ACE, inhibidores de ECE, diuréticos, ß-bloqueadores, antagonistas de Ca, antihipertensivos de acción central, antagonistas del receptor alfa-2-adrenérgico, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de agregación de trombocitos y otros o combinaciones de los anteriores son apropiados. Los antagonistas del receptor de angiotensina II se usan con preferencia para el tratamiento o prevención de presión arterial elevada y complicaciones de la diabetes, con frecuencia combinados con un diurético tales como hidroclorotiazida.
La dosificación para los pares de combinación mencionados anteriormente usualmente es 1/5 de la dosis más baja normalmente recomendada de hasta 1/1 de la dosis normalmente recomendada.
Con preferencia, compuestos de la presente invención y/o composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de la presente invención opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran en conjunción con ejercicios y/o dieta.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales descritos aquí con anterioridad y más adelante para el tratamiento de enfermedades o estados que pueden estar afectados por o que están mediados por la activación del receptor GPR119 acoplado a proteínas G, en particular enfermedades o estados descritos anteriormente y a continuación.
Incluso en otro aspecto la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar una enfermedad o estado patológico mediado por la activación del receptor GPR119 acoplado a proteínas G en un paciente, que incluye la etapa de administrar al paciente, preferiblemente un ser humano, que necesita de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales descritos aquí anteriormente o más adelante, El uso del compuesto de acuerdo con la invención en combinación con el agente terapéutico adicional puede realizarse en forma simultánea o en momentos escalonados.
El compuesto de acuerdo con la invención y el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden estar presentes ambos en una formulación, por ejemplo un comprimido o cápsula, o por separado en dos formulaciones idénticas diferentes, por ejemplo como los llamados kits de partes.
En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales descritos aquí con anterioridad y a continuación, opcionalmente junto con uno o más vehículos o diluyentes inertes.
Otras características y ventajas de la presente invención se tornarán evidentes a partir de los siguientes Ejemplos más detallados que ilustran, a modo de ejemplo, los principios de la invención.
Ejemplos Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura del cuarto" se usan aquí indistintamente y designan una temperatura de alrededor de 20°C. Comentarios Preliminares: En general, se han obtenido los espectros de 1H-RMN y/o masa para los compuestos preparados. Los valores de Rf se determinan usando placas de gel de sílice de Merck 60 F254 y luz UV a 254 nm.
Los compuestos que se dan con una configuración específica en un estereocentro se aislan como isómeros puros. La configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria. A cualquier compuesto proveniente de un compuesto con una configuración asignada en forma arbitraria se le da la configuración análoga.
Parámetros analíticos de HPLC empleados para la caracterización de los productos (TFA denota ácido trifluoroacético): Intermediario 1 1 -(4-Benzofuran-2-il-piper¡din-1 -il)-2,2,2-trifluoro-etanona Se añade anhídrido trifluoroacético (9.41 mL) gota a gota a una mezcla de hidrocloruro de 4-benzofuran-2-il-piper¡dina (8.00 g) y trietilamina (14.19 mL) en diclorometano (80 mL) a 0°C. La mezcla resultante se entibia hasta la temperatura ambiente, se lava con agua y solución acuosa de NaHC03l se seca (MgS0 ), y el disolvente se evapora. El producto en bruto se usa sin purificación adicional. LC (procedimiento 3): Í = 1.39 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 298 [M+H]+.
Intermediario 2 1-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-2-il)-piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona Una mezcla de 1-(4-benzofuran-2-il-piperidin-1-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (11.50 g), paladio 10% sobre carbón (1.15 g), acetato de etilo (135 mL) y metanol (15 mL) se agita bajo atmósfera de nitrógeno (3.5 bares) a temperatura ambiente durante 24 h. El catalizador se separa a continuación por filtración y el filtrado se concentra para dar un aceite que se llevó a la siguiente reacción sin purificación adicional. LC (procedimiento 2): tR = 1.34 min.
Intermediario 3 1 -[4-(5-Bromo-2,3-dihidro-benzofuran-2-il)-piperidin-1 -il]-2,2,2-trifluoro-etanona El compuesto del título se prepara a partir de 1-[4-(2,3-dihidro-benzofuran-2-¡l)-piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona y N-bromo-succinimida siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 1. LC (procedimiento 2): tR = 1.47 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 378 [M+'Hf.
Intermediario 4 4-[5-(4-Metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-benzofuran-2-il]-piperidina mezcla de 1-[4-(5-bromo-2,3-dihidro-benzofuran-2-il)-piperidin-1-il]-2,2,2-tr¡fluoro-etanona (2.50 g) y ácido 4-(metansulfonil)fenil borónico (1.45 g) en N,N-dimetilformamida (25 mL) se añade una solución acuosa 2 M de a2CÜ3 (8.26 mL). La mezcla se purga con argón durante 10 min y se añade complejo de PdCl2[1 ,1'-bis(difenilfosfin)-ferroceno]*CH2Cl2 (540 mg). La mezcla resultante se agita hasta la mañana siguiente a 90°C. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añaden agua (50 mL) y acetato de etilo (100 mL) y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (MgS04), y el disolvente se evapora. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice [diclorometano/ (metanol/NH4OH 9:1) 90:10 - 80:20] para dar el compuesto del título, dado que el grupo trifluoroacetilo se elimina en las condiciones de reacción. LC (procedimiento 1 ): ÍR = 0.88 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 358 [M+H]+.
Intermediario 5 4-[5-(4-Metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-benzofuran-2-il]-piperidin-1 -carbonitrilo Se añaden etildiisopropilamina (0.96 mL) y bromonitrilo (175 mg) a una solución de 4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-benzofuran-2-il]-piperidina (400 mg) en diclorometano (10 mL) y tetrahidrofurano (10 mL), y la mezcla de reacción se agita hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. Se añaden diclorometano y agua y la fase orgánica se separa y se lava con agua, solución al 10% de NH4CI y salmuera, y se seca sobre MgS04. El disolvente se evapora y el residuo se titula con éter dietílico para dar un sólido amarronado. Dado que este material aún contiene hidrocloruro de etildiisopropilamina, se añaden acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío. El residuo se tritura nuevamente con éter dietílico para dar el compuesto del título. LC (procedimiento 2): tR = 1.18 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 383 [M+H]\ Intermediario 6 Ester terc-butílico del ácido 4-(5-Cloro-furo [2,3-c] piridin-2-il)-piperidin-1-carboxílico Se añaden yoduro de cobre (I) (25 mg) y cloruro de bis- (trifenilfosfin)-paladio(ll) (30 mg) a 6-cloro-4-yodo-piridin-3-ol (200 mg) en N,N-dimetilformamida (3 mL) bajo una atmósfera de argón. Se adiciona trietilamina (1 10 pL) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade una solución de éster terc-butílico del ácido 4-et¡nil-piperidin-1-carboxilico (175 mg) en N.N-dimetilformamida (2 mL) gota a gota y la mezcla de reacción se agita a 55°C durante 3 h. El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 70:30) para dar el compuesto del título. LC (procedimiento 2): tR = 1.40 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 337 [ +H]+.
Intermediario 7 Ester terc-butílico del ácido 4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-furo [2,3-c] piridin-2-il]-piperidin-1 -carboxílico Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(5-cloro-furo [2,3-c] piridin-2-il)-piperidin-1 -carboxílico (390 mg), ácido 4-(metansulfonil) fenilboronico (350 mg), solución acuosa de a2C03 (2 M; 1.50 ml_), y dioxano (10 mL) se purga con argón durante 10 min y se añade Pd(PPh3)4 (100 mg). La mezcla resultante se calienta hasta 170°C en un horno de microondas hasta que la conversión se completa. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04l y el disolvente se evapora. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 60:40? 40:60) para dar el compuesto del título. LC (procedimiento 5): tR = 1.32 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 457 [M+H]+.
Intermediario 8 Éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1 -carboxílico Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxílico (155 mg), ácido acético (4.0 mL) y paladio al 10% sobre carbón (40 mg) en metanol (10 mL) se agita bajo atmósfera de hidrógeno (5 bar) a 50°C. El catalizador se filtra y el filtrado se concentra al vacío para dar el compuesto del título. LC (procedimiento 5): ÍR = 1.32 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 459 [M+H]+.
Intermediario 9 5-(4-Metansulfonil-fenil)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxílico (190 mg) y ácido trifluoroacético (0.40 mL) en diclorometano (3 mL) se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con solución acuosa de Na2CÜ3. La fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. LC (procedimiento 5): tR = 0.62 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 359 [M+H]+.
Intermediario 10 4-[5-(4-Metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carbonitrilo El compuesto del título se prepara a partir de 5-(4-metansulfonil-fenil)-2-piperid¡n-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina y bromonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 5. LC (procedimiento 5): tR = 0.91 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 384 [M+H]\ Intermediario 11 N-Hidroxi-4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1 -carboxamidina Una mezcla de 4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carbonitrilo (175 mg), hidrocloruro de hidroxilamina (50 mg), carbonato de potasio (70 mg), etanol (1 mL) y agua (1.5 mL) se calienta a reflujo durante 2h.
La mezcla de reacción se concentra al vacío y se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 92:8? 60:40) para dar el compuesto del título. LC (procedimiento 5): tR = 0.65 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 417 [M+H]+.
Intermediario 12 Ester terc-butílico del ácido 4-[2-(5-bromo-2-cloro-piridin-4-il)-acet¡l]-piperidin-1-carboxílico Se adiciona solución de bis (trimetilsilil) amiduro de litio (1.0 M en tetrahidrofurano; 11.00 mL) gota a gota a 5-bromo-2-cloro-4-picolina (950 mg) en tetrahidrofurano (15 mL) a -40°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agita durante 2 h entre -35°C y -45°C antes de la adición de éster 1 -terc-butílico éster 4-etílico del ácido piperidin-1 ,4-dicarboxílico (1.33 g), disuelto en tetrahidrofurano (15 mL). La mezcla de reacción se deja entibiar hasta la temperatura ambiente durante un período de 1 h. Se adiciona agua helada y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 75:25? 60:40) para dar el compuesto del título. LC (procedimiento 5): iR = 1.43 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+.
Intermediario 13 Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(5-Bromo-2-cloro-piridin-4-il)-1-hidrox¡-etil]-piperidin-1 -carboxílico Se adiciona borohidruro de sodio (240 mg) a una solución enfriada con hielo de éster terc-butílico del ácido 4-[2-(5-bromo-2-cloro-piridin-4-il)-acetil]-piperidin-1-carboxílico (1 ,65 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (40 mL) y agua (10 mL). La mezcla resultante se agita durante 0.5 h. Se adiciona ácido cítrico 2 N y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con solución acuosa de NaHC03 y salmuera, se secan sobre gS04 y se concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 65:35) para dar el compuesto del título. LC (procedimiento 5): ÍR = 1.48 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 419, 421 [M+H]+.
Intermediario 14 Éster terc-butílico del ácido 4-(5-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il)-piperidin-1-carboxílico Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[2-(5-bromo-2-cloro-piridin-4-il)-1 -hidroxi-etil]-píperid¡n-1 -carboxílico (1 1.60 g), acetato de paladio (500 mg), 2-(di-terc-butilfosfin)-1 ,1 '-binaftilo racémico (1.00 g) y carbonato de cesio (14.00 g) en tolueno (150 mL) se calienta en un baño de aceite a 110°C bajo una atmósfera de argón durante 5 h. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente se añaden acetato de etilo y agua y la fase orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 70:30? 50:50) para dar el compuesto del título. LC (procedimiento 5): tR = 1.44 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 339 [M+H]+.
Intermediario 15 Ester terc-butílico del ácido 4-[5-(4-metansulfonilmetil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara a partir del éster terc-butílico del ácido 4-(5-cloro-2,3-dihidro-furo [2,3-c] piridin-2-il)-piperidin-1 -carboxílico y ácido [4-[(metilsulfonil) metil] fenil] borónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 7. LC (procedimiento 6): t = 1.54 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 473 [M+H]+.
Intermediario 16 5-(4-Metansulfonilmetil-fenil)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir del éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-metansulfonilmetil-fenil)-2,3-dihidro-furo [2,3-c] piridin-2-il]-piperidin-1 -carboxílico siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 9. LC (procedimiento 6): tR = 0.73 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 373 [M+H]+.
Intermediario 17 4-[5-(4-Metansulfonilmetil-fenn)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1 -carbonitrilo El compuesto del título se prepara a partir de 5-(4-metansulfonilmetil-fenil)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo [2,3-c] piridina y bromonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 5. LC (procedimiento 6): ÍR = 1 .1 1 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 398 [M+H]+.
Intermediario 18 N-Hidroxi-4-[5-(4-metansulfonilmetil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxamidina El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(4-metansulfonilmetil-fenil)-2,3-dihidro-furo [2,3-c] piridin-2-¡l]-piper¡din-1 -carbonitrilo e hidrocloruro de hidroxilamina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 1 1. LC (procedimiento 5): = 0.83 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 431 [M+H]+.
Intermediario 19 Ester terc-butílico del ácido 4-[5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-pir¡din-4-¡l)-2,3-dihidro-furo[2l3-c]piridin-2-il]-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara a partir del éstér terc-butílico del ácido ^(S-cloro^.a-dihidro-furop.S-clpiridin^-i -piperidin-l-carboxílico y 1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 7. LC (procedimiento 5): Í = 1.12 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 464 [M+H]+.
Intermediario 20 5-(1-Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro^iridin-4-il)-2-piperidin-4-il-2,3-dih furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir del éster terc-butílico del ácido 4-[5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxílico siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 9. LC (procedimiento 5): tR = 0.44 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 364 [M+H]+.
Intermediario 21 4-[5-(1 -Metansulfonil-1 , 2, 3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina-2-il]-piperidin-1 -carbonitrilo El compuesto del título se prepara a partir de 5-(1-metansulfon¡l-1 ,2,3,6-tetrahidro^iridin-4-il)-2^iperidin-4-il-2,3-d¡hidro-furo[2,3-c]piri y bromonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 5. LC (procedimiento 5): tR = 0.70 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 389 [M+H]+.
Intermediario 22 Ester terc-butílico del ácido 4-[5-(2-fluoro-4-metansulfonilmetil-fenil)-2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]pirid¡n-2-¡l]-p¡peridin-1-carboxílico El compuesto del título se prepara a partir del éster terc-butílico del ácido 4-(5-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il)-piperid¡n-1-carboxílico y 2-(2-fluoro-4-metansulfonilmetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 7. LC (procedimiento 6): t = 1.61 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 491 [M+H]\ Intermediario 23 5-(2-FluoiO-4-metansulfonilmetil-fenil)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir del éster terc-butílico del ácido 4-[5-(2 luoro-4-metansulfonilmetil-fenil)-2,3-d¡hidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxílico siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 9. LC (procedimiento 6): ÍR = 0.78 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 391 [M+H]+.
Intermediario 24 4-[5-(2-Fluoro-4-metansulfonilmetil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1 -carbonitrilo El compuesto del título se prepara a partir de 5-(2-fluoro-4-metansulfonilmetil-fenil)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina y bromonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 5. LC (procedimiento 6): tR = 1.21 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 416 [M+H]+.
Intermediario 25 -Hidroxi-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[^ c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxamidina El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2p3,6-tetrah¡dro-p¡ridin-4-¡l)-2,3-dihidro carbonitrilo e hidrocloruro de hidroxilamina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 11. LC (procedimiento 5): \R = 0.54 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 422 [M+H]+.
Intermediario 26 4-[5-(2-Fluoro-4-metansulfonilmetil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-N-hidroxi-piperidin-1-carboxamidina El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(2-fluoro-4-metansulfonilmetil-fenil^.S-dihidro-furoP.S-clpiridin^-ill-piperidin-l -carbonitrilo e hidrocloruro de hidroxilamina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 1. LC (procedimiento 6): t = 0.90 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 449 [M+H]+.
Intermediario 27 Ester terc-butílico del ácido 4-[2-(5-Bromo-2-cloro-piridin-4-il)-1-hidroxi-1-metil-etil]-piperidin-1 -carboxílico Una solución del éster terc-butílico del ácido 4-[2-(5-bromo-2-cloro-piridin-4-il)-acetil]-piperidin-1 -carboxílico (9.80 g) en tetrahidrofurano (6 mL) se adiciona gota a gota a una solución enfriada con hielo de bromuro de metil magnesio (1.4 M en tolueno/tetrahidrofurano 75:25.74 mL). La mezcla de reacción se agita durante 30 min, se entibia hasta la temperatura ambiente y se agita durante 1 h. La mezcla se vierte sobre solución acuosa de NH4CI y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. Se adiciona tolueno al residuo y se evapora varias veces. Dado que el residuo aún contiene una cantidad considerable de material de partida, se trata nuevamente con el reactivo de Grignard siguiendo el procedimiento descrito con anterioridad. El producto en bruto se purifica por HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge C18; fase móvil: agua+0.125% de NH4OH/metanol 90:10 ? 100:0) para dar el compuesto del título. LC (procedimiento 4): tR = 1.33 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 433, 435 [M+H]+.
Intermediario 28 Ester terc-butílico del ácido 4-(5-cloro-2-metil-2P3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il)-piperidin-1 -carboxilico El compuesto del título se prepara a partir del éster terc-butílico del ácido 4-[2-(5-bromo-2-cloro-piridin-4-¡l)-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-piper¡din-1 -carboxilico siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 14. LC (procedimiento 4): tR = 1.29 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 353 [M+H]+.
Intermediarios 29 y 30 Éster terc-butílico del ácido (S)-4-(5-cloro-2-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il)-piperidin-1 -carboxilico y éster terc-butílico del ácido (R)-4-(5-cloro-2-metÍI-2,3- dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il)-piperidin-1-carboxilico Los compuestos del titulo se obtienen en fracciones separadas luego de SFC sobre fase quiral del intermediario racémico 28 (columna: Daicel IC, 250x20 mm; fase móvil: metanol que contiene 0.2% de dietilamina/sol. de dióxido de carbono 25:75; caudal de flujo 60 ml/min). La configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria; los tiempos de retención sobre la SFC sobre fase quiral (Daicel IC, 250x4.6 mm; fase móvil: metanol que contiene 0.2% de dietilamina/sol. de dióxido de carbono 25:75; caudal de flujo 4 ml/min): Intermediario 29: tR = 3.77 min; Intermediario 30; ÍR = 4.42 min.
Intermediario 31 Ester terc-butílico del ácido (S)-4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxilico El compuesto del título se prepara a partir del éster terc-butílico del ácido (S)-4-(5-cloro-2-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il)-piperidin-1-carboxilico (Intermediario 29; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y ácido 4-(metansulfonil)fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 7. LC (procedimiento 4): tR = 1.19 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 473 [M+H]+.
Intermediario 32 (S)-5-(4-Metansulfonil-fenil)-2-metil-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3^ El compuesto del título se prepara a partir del éster terc-butílico del ácido (S)-4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il piperidin-1-carboxílico (Intermediario 31 ; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 9. LC (procedimiento 7): ÍR = 0.63 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 373 [M+H]+.
Intermediario 33 (S)-4-[5-(4-Metansulfonil-fenil)-2-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carbo nitrito El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(4-metansulfonil-fenil)-2-metil-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]p¡ridina (Intermediario 32; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y bromonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 5. LC (procedimiento 4): tR = 0.87 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 398 [M+H]+.
Intermediarios 34 y 35 Éster terc-butílico del ácido (R)-4-(5-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il)- piperidin-1 -carboxílico y Ester terc-butílico del ácido (S)-4-(5-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-¡l)-piperidin-1-carboxílico Los compuestos del título se obtienen en fracciones separadas luego de SFC sobre fase quiral del intermediario racémico 14 (columna: Daicel IC, 250x20 mm; fase móvil: etanol que contiene 0.2% de dietilamina/sol. de dióxido de carbono 25:75; caudal de flujo 50 ml/min). La configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria; los tiempos de retención sobre la SFC sobre fase quiral (Daicel IC, 250x4.6 mm; fase móvil: etanol que contiene 0.2% de dietilamina/sol. de dióxido de carbono 25:75; caudal de flujo 4 ml/min): Intermediario 34: tR = 1.64 min; Intermediario 35: t.R = 1.91 min.
Intermediario 36 Ester terc-butílico del ácido (S)-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara a partir del éster terc-butílico del ácido (S)-4-(5-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il)-piperidin-1-carboxilico (Intermediario 35, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 1 -(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 7. LC (procedimiento 5): tR = 1.10 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 464 [M+H]+.
Intermediario 37 (S)-5-(1-Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir del éster terc-butílico del ácido (S)-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-d¡hidro-furo[2,3-c]p¡ridin-2-il]-piperid¡n-1-carboxílico (Intermediario 36, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 9. LC (procedimiento 5): tR = 0.44 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 364 [M+H]+.
Intermediario 38 Éster terc-butílico del ácido (R)-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxilico El compuesto del título se prepara a partir del éster terc-butílico del ácido (R)-4-(5-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il)-piperidin-1-carboxílico (Intermediario 34, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 1-(metilsulfon¡l)-4-(4I4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 7. LC (procedimiento 5): ÍR = 1.10 rnin; Espectro de masa (ESI+): m/z = 464 [M+H]+.
Intermediario 39 (R)-5-( -Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridm^^ furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir del éster terc-butílico del ácido (R)-4-[5-(1 -metansulfonil-1 ^.S.e-tetrahidro-piridin^-il^.S-dihidro-furop.a-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxílico (Intermediario 38, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 9. LC (procedimiento 5): ÍR = 0.44 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 364 [ +H]+.
Intermediario 40 Éster terc-butílico del ácido (S)-4-[5-(1 -metansulfonil-1 , 2,3,6-tetrah¡dro-p¡rid¡n-4-il)-2-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxílico El compuesto del título se prepara a partir del éster terc-butílico del ácido (S)-4-(5-cloro-2-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]p¡ridin-2-il)-piperidin-1-carboxílico (Intermediario 29; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 >3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 7. LC (procedimiento 4): tR = 1.02 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 478 [M+H]+.
Intermediario 41 (S)-5-(1 - etansulfonil- ,2,3,6-tetrahidro-pm^^ dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir del éster terc-butílico del ácido (S)-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1 -carboxilico (Intermediario 40; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 9. LC (procedimiento 7): tR = 0.48 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 378 [ +H]+.
Intermediario 42 (S)-4-[5-(1-Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrah¡dro^ c]piridin-2-il]-piperidin-1-carbonitrilo El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(1-metansulfonil- 1 ,2,3,6-tetrah¡dro-p¡r¡din-4-¡l)-2-met¡^ (Intermediario 41 ; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y bromonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 5. LC (procedimiento 4): ÍR = 0.68 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 403 [M+H]+.
Intermediario 43 (SJ-N-Hidroxi^-tS-íl-metansulfonil-I ^.S.e-tetrahidro-piridin^-i ^-metil^.S-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxamidina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]pir¡din-2-il]-piperidin-1 -carbonitrilo (Intermediario 42; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) e hidrocloruro de hidroxilamina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 1 1. LC (procedimiento 4): tR = 0.46 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 436 [ +H]+.
Intermediario 44 (R)-4-[5-(1-Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]pir¡dina-2-il]-piperidin-1 -carbonitrilo El compuesto del título se prepara a partir de (R)-5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-p¡ridin-4-il)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]p (Intermediario 39, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y bromonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 5. LC (procedimiento 6): tR = 1.02 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 389 [M+Hf.
Intermediario 45 (RJ-N-Hidrox -^l-metansulfonil-I ^.S.e-tetrahidro-piridin^-i ^.S-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxamidina El compuesto del título se prepara a partir de (R)-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina-2-il]-piperidin-1-carbonitrilo (Intermediario 44, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) e hidrocloruro de hidroxilamina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 11. LC (procedimiento 6): tR = 0.75 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 422 [M+H]+. Intermediario 46 (S)-4-[5-(1-Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina-2-il]-piperidin-1 -carbonitrilo El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(1-metansulfoníl-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piri (Intermediario 37, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y bromonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 5. LC (procedimiento 6): tR = 1.02 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 389 [M+H]+.
Intermediario 47 (S)-N-Hidroxi-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxamidina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina-2-il]-piperidin-1-carbonitrilo (Intermediario 46, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) e hidrocloruro de hidroxilamina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el intermediario 11. LC (procedimiento 6): tR = 0.75 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 422 [M+H]+. . Intermediario 48 4-(5-Bromo-2,3-dihidro-benzofuran-2-il)-piperidina Se adiciona carbonato de potasio (10.17 g) a una mezcla enfriada de 1-[4-(5-bromo-2,3-dihidro-benzofuran-2-il)-piperidin-1-il]-2,2,2- trifluoro-etanona (4.64 g), metanol (120 ml_) y agua (30 mL). La mezcla de reacción se agita hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. Se añade salmuera (150 mL) y la mezcla se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. El producto en bruto se usa para la etapa siguiente sin purificación adicional. LC (procedimiento 2): tR = 1.05 min; Espectro de masa (ESf): m/z = 282, 284 [ +H]+.
Intermediario 49 Ester terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-2,3-dihidro-benzofuran-2-il)-piperidin-1-carboxílico Una mezcla de 4-(5-bromo-2,3-dihidro-benzofuran-2-il)-piperidina (2.37 g) y dicarbonato de di-terc-butilo (1.83 g) en tetrahidrofurano (25 mL) se agita durante 4 h a temperatura ambiente. El disolvente se evapora al vacío y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciciohexano/acetato de etilo 90:10? 40:60) para dar el compuesto del título. TLC: rf = 0.40 (gel de sílice, ciciohexano/acetato de etilo 4:1 ); Espectro de masa (ESI+): m/z = 382, 384 [M+H]+ Intermediario 50 Ester metílico del ácido 4-(2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-benzofuran-5-¡l)-benzoico A una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-2,3- d¡hidro-benzofuran-2-¡l)-piperidin-1-carboxílico (1.00 g) y ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (565 mg) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se añade una solución acuosa 2 M de Na2CÜ3 (3,27 mL). La mezcla se purga con argón durante 10 min y se añade complejo de PdC tl ,1 '-bis(difenilfosfin)-ferroceno]-CH2CI2 (213 mg). La mezcla resultante se agita durante 5 h a 90°C. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente se añaden agua (50 mL) y acetato de etilo (100 mL) y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04 y el disolvente se evapora.
El residuo se mezcla con ácido trifluoroacético (1 ,4 mL), diclorometano (1.4 mL) y agua (0.15 mL) y se agita durante 3 h. Se evaporaron los disolventes y el residuo se mezcla con éter dietílico. El compuesto del título se recolecta por filtración como sal del ácido trifluoroacético. LC (procedimiento 8): tR = 1.19 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 338 [M+Hf.
Intermediario 51 Ácido 4-{2-[1-(5-etil-pir¡m¡din-2-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-benzofuran-5-il}-benzoico Se añaden etildiisopropilamina (1.38 mL) y 2-cloro-5-etilpirimidina (380 pL) a una solución del éster metílico del ácido 4-(2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-benzoico (0.90 g) en tetrahidrofurano (20 mL) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 48 h. El disolvente se evapora luego de enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añaden diclorometano y agua; la fase acuosa se separa y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y el disolvente se evapora. El residuo se mezcla con metanol (20 mL) y solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (6.67 mL). La mezcla de reacción se agita a 55°C durante 12 h. El disolvente se evapora tras enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añaden diclorometano y agua; la fase orgánica se separa y se extrae con agua. Las fases acuosas combinadas se ajustan a pH 2 con ácido clorhídrico 1 M. El compuesto del título se recolecta por filtración y se seca a 50°C in vacuo. LC (procedimiento 8): \R = 1.56 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 430 [M+H]+.
Ejemplo 1 5-Etil-2-{4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-benzofuran-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina Se añaden etildiisopropilamina (50 pL) y 2-cloro-5-etilpirimidina (17 pL) a una solución de 4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-benzofuran-2-il]-piperidina (50 mg) en N,N-dimetilformamida (1 mL) y la mezcla de reacción se agita a 120°C durante 2 h. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente hasta la mañana siguiente, se añaden diclorometano y agua. La fase acuosa se separa y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, solución al 10% de NH4CI y salmuera y se secan sobre MgS04 .El disolvente se evapora y el residuo se tritura con éter dietílico para dar el compuesto del título. LC (procedimiento 4): tR = 1.26 min; Espectro de (ESI+): m/z = 464 [M+H]+.
Ejemplo 2 1-(3-lsopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dih¡dro-benzofuran-2-il]-piperidina Una solución 0.5 M de cloruro de zinc en tetrahidrofurano (0.78 mL) se diluye con tetrahidrofurano (5 mL) y se añade gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla de N-hidroxi-isobutiramidina (40 mg) y 4-[5-(4-metansulfonil-fen¡l)-2,3-dih¡dro-benzofuran-2-¡l]-piper¡din-1-carbonitrilo ( 00mg) en acetato de etilo (5 mL). La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 4 h y se enfría hasta la temperatura ambiente. El precipitado se filtra y se calienta hasta 100°C durante 2 h en una mezcla de etanol (5 mL) y ácido acético glacial (2,5 mL). Se evaporan los disolventes y el residuo se mezcla con diclorometano y solución acuosa al 10% de K2CO3. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío. El residuo se tritura con éter dietílico para dar el compuesto del título. LC (procedimiento 2): Í = 1.12 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 468 [M+H]+.
Ejemplo 3 1-(3-C¡clopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-benzofuran-2-il]-piper¡dina El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-benzofuran-2-il]-piperidin-1 -carbonitrilo y ?-hidrox ciclopropancarboxamidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 2. LC (procedimiento 2): tR = 1.08 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 466 [M+H]+.
Ejemplo 4 4-[5-(4-Metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-benzofuran-2-il]-1-(3-propil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-benzofuran-2-il]-piperidin-1 -carbonitrilo y N-hidroxi-butiramidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 2. LC (procedimiento 2): t = 1.40 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 468 [M+H]+.
Ejemplo 5 2-[1-(5-Etil-pirimidin-2-il)-p¡per¡din-4-il]-5-(4-metansulfonil-fen¡l)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de 5-(4-metansulfonil-fenil)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]pir¡dina y 2-cloro-5-etilpirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 1. LC (procedimiento 5): tR = 1.14 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 465 [M+H]+. Ejemplo 6 2-[1-(3-lsopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]-5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(4-metansulfonil-feni ^.S-dihidro-furoP.S-cjpiridin^-ilj-piperidin-l -carbonitrilo y N-hidroxi-isobutiramidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 2. LC (procedimiento 5): tR = 1.15 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 469 [M+H]+.
Ejemplo 7 5-(4-Metansulfonil-fenil)-2-[1 -(3-propil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1 -carbonitrilo y N-hidroxi-butiramidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 2. LC (procedimiento 5): Í = 1.15 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 469 [M+H]+.
Ejemplo 8 2-[1 -(5-lsopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]-5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina Una mezcla de N-hidroxi-4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxamidina (45 mg), cloruro de isobutirilo (12 µ?_) y trietilamina (50 pL) en tetrahidrofurano (5 ml_) se agita durante 30 min a temperatura ambiente antes de calentar hasta 80°C durante 5 h. Se continúa la aplicación de calor hasta la mañana siguiente a reflujo. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío. El residuo se tritura con una pequeña cantidad de metanol y el precipitado se filtra, se lava con éter dietílico, y se seca para dar el compuesto del título. LC (procedimiento 5): tR = 1.30 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 469 [M+H]+.
Ejemplo 9 5-(4-Metansulfonil-fenil)-2-[1 -(5-propil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de N-hidrox¡-4-[5-(4-metansulfon¡l-fenil)-2,3-d¡hidro-furo[2,3-c]pirid¡n-2-il]-piperidin-1-carboxamidina y cloruro de butirilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 8. LC (procedimiento 5): tR = 1.30 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 469 [M+H]+.
Ejemplo 10 5-(4-Metansulfonil enil)-2-[1-(5-metil-pirazin-2-il)-piperidin-4-il]-2,3-dih¡dro-furo[2,3c]piridina Una mezcla de 5-(4-metansulfonil-fenil)-2-piper¡din-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina (50 mg), 2-cloro-5-metilpirazona (30 mg) y carbonato de cesio (91 mg) en dimetilsulfóxido (1 ml_) se calienta hasta 150°C en un horno de microondas. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol 98:2-? 97:3). El producto en bruto se tritura con una pequeña cantidad de metanol y el precipitado se filtra, se lava con éter dietílico y se seca para dar el compuesto del título. LC (procedimiento 5): ÍR = 1.08 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 451 [M+H]+.
Ejemplo 11 2-[1-(5-Etil-pirazin-2-il)-piperidin-4-il]-5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3- c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de 5-(4-metansulfonil-fenil)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina y 2-bromo-5-etilp¡razona en N,N-dimetilformamida siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 10. LC (procedimiento 5): tR = 1.25 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 465 [M+H]\ Ejemplo 12 2-[1-(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-5-(4-metansulfonilmetil-fenil)-2^-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de 5-(4-metansulfonilmetil-fenil)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina y 2-cloro-5-etilpirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 1. LC (procedimiento 6): tR = 1.55 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 479 [M+H]+.
Ejemplo 13 2-[1-(3-lsopropil-[ I2I4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]-5-(4-metansulfonilmetil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(4-metansulfonilmetil-fenil)-2,3-dih¡dro-fa^ y N-hidroxi-isobutiramidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 2. LC (procedimiento 6): tR = 1.46 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 483 [M+H]+.
Ejemplo 14 5-(4-Metansulfonil-fenil)-2-[1-(3-trifluorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1 -carbonitrilo y 2,2,2-trifluoro-N-hídroxi-acetamidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 2. LC (procedimiento 5): tR = 1.32 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 495 [M+H]+.
Ejemplo 15 5-(4-Metansulfonilmetil-fenil)-2-[1-(3-propil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(4-metansulfonilmetil-fenil)-2,3-dihidro y N-hidroxi-butiramidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 2. LC (procedimiento 6): tR = 1.46 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 483 [M+Hf.
Ejemplo 16 2-[1-(5-lsopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piper¡din-4-il]-5-(4-metansulfonilmetil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]pir¡dina El compuesto del título se prepara a partir de N-hidroxi-4-[5-(4-metansulfonilmetil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxamidina y cloruro de isobutirilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 8. LC (procedimiento 6): tR = 1.54 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 483 [M+H]+.
Ejemplo 17 5-(4-Metansulfonilmetil-fenil)-2-[1-(5-propil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de N-hidroxi-4-[5-(4-metansulfonilmetil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]p¡ridin-2-il]-piperidin-1-carboxamidina y cloruro de butirilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 8. LC (procedimiento 6): ÍR = 1.52 min; Espectro de (ESI+): m/z = 483 [M+H]+.
Ejemplo 18 2-[1 -(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de 5-(1-metansulfonil- 1 ^.S.e-tetrahidro-piridin^-i ^-piperidin^-il^.S-dihidro-fuiO^.S-clpiridina y 2-cloro-5-etilpirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 1. LC (procedimiento 5): tR = 0.91 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 470 [M+H]+.
Ejemplo 19 5-(1 -Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrah¡dro-p¡ridin-4-il)-2-[1-(3-propil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]pirid¡n-2-il]-piperidin-1-carbonitrilo y N-hidroxi-butiramidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 2. LC (procedimiento 5): tR = 1.02 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+.
Ejemplo 20 2-[1 -(3-lsopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-pipericlin-4-il]-5-(1 -metansulfon¡l-1 ,2,3,6-tetrahidro-p¡rid¡n-4-¡l)-2,3-d¡hidro-furo[2,3-c]pirid¡na El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-pir¡din-4-¡l)-2,3-d¡hidro carbonitrilo y N-hidroxi-isobutiramidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 2. LC (procedimiento 5): tR = 1.02 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+.
Ejemplo 21 5-(2-Fluoro-4-metansulfonilmetil-fenil)-2-[1-(3-isoprop¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(2-fluoro-4-metansulfonilmetil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carbonitril^ y N-hidroxi-isobutiramidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 2. LC (procedimiento 6): tR = 1.53 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 501 [M+H]+.
Ejemplo 22 2-[1 -(5-lsopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]-5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6- tetrahrdro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de N-hidrox¡-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrah¡dro-pir¡din^ piperidin-1-carboxamidina y cloruro de isobutirilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 8. LC (procedimiento 5): 1 .08 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+.
Ejemplo 23 5-(1-Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-[1 -(5-propil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de N-hidroxi-4-[5-(1 -metansulfonil-1 ^.S.a-tetrahidro-piridin^-il^.S-dihidro-furop.S-clpiridin- -il]-piperidin-1 -carboxamidina y cloruro de butirilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 8. LC (procedimiento 5): tR = 1 .10 rriin; Espectro de masa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+.
Ejemplo 24 5-(2-Fluoro-4-metansulfonilmetil-fenil)-2-[1 -(5-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(2-fluoro-4-metansulfonilmetil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-N-hidroxi-piperi carboxamidina y cloruro de isobutirilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 8. LC (procedimiento 6): t = 1.59 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 501 [M+H]+.
Ejemplo 25 5-(2-Fluoro-4-metansulfonilmetil-fenil)-2-[1 -(5-propil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(2-fluoro-4-metansulfonilmetil-fenil)-2,3-dihidro-furo [2,3-c] piridin-2-il]-N-hidroxi-piperidin-1 -carboxamidina y cloruro de butirilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 8. LC (procedimiento 6): tR = 1.58 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 501 [M+H]+.
Ejemplo 26 (S)-2-[1-(3-lsopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]-5-(4-metansulfonil-fenil)-2-metil-2,3-dihídro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2-metil-2,3-dihidro-furo [2,3-c] piridin-2-¡l]-piperid¡n-1 -carbonitrilo (Intermediario 33; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y N-hidroxi-isobutiramidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 2. LC (procedimiento 4): tR = 1.13 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 483 [M+H]+.
Ejemplo 27 (S)-(5-(4-Metansulfonil-fenil)-2-metil-2-[1-(3-propil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piper¡din-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2-metil-2,3-dihidro-furo [2,3-c] piridin-2-il]-piperidin-1 -carbonitrilo (Intermediario 33; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y N-hidroxi-butiramidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 2. LC (procedimiento 6): tR = 1.25 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 483 [M+H]+.
Ejemplo 28 (S)-2-[1-(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-5-(4-metansulfonil-fenil)-2-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(4-metansulfonil-fenil)-2-metil-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina (Intermediario 32; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-cloro-5-etilpirimidina en dimetiisulfoxido a 105°C en presencia de carbonato de potasio. LC (procedimiento 4): tR = 1.09 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 479 [M+H]+.
Ejemplo 29 (S)-2-[1 -(3-terc-Butil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-¡ ^ metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-4-[5-(4-metansulfonil-fen¡l)-2-metil-2,3-dihidro-furo [2,3-c] piridin-2-il]-piperidin-1 -carbonitrilo (Intermediario 33; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y N-hidroxi-2,2-dimetil-propionamidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 2. LC (procedimiento 4): tR = 0.93 min; Espectro de masa (ESf ): m/z = 497 [M+H]+.
Ejemplo 30 (S)-2-[1 -(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(1-metansulfonil-I ^.S^-tetrahidro-piridin^-il^-piperidin-^ (Intermediario 37, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-cloro-5-etilpirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 1. LC (procedimiento 5): tR = 0.87 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 470 [M+H]+.
Ejemplo 31 (R)-2-[1 -(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]pir¡dina El compuesto del título se prepara a partir de (R)-5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-pindin-4-il)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo (Intermediario 39, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-cloro-5-etilpirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 1. LC (procedimiento 5): tR = 0.87 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 470 [ +H)+.
Ejemplo 32 (S)-5-(1-Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-[1-(5-metil-pirimidi^ piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-piperidin-4-il-2,3-dihid^ (Intermediario 37, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-bromo-5-metilpirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 1. LC (procedimiento 5): tR = 0.84 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 456 [M+H]+.
Ejemplo 33 (R)-5-(1 -Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-[1 -(5-metil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (R)-5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina (Intermediario 39, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-bromo-5-metilpirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 1. LC (procedimiento 5): tR = 0.84 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 456 [M+H]+.
Ejemplo 34 2-[1-(3-terc-Butil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]-5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]p¡ridina El compuesto del título se prepara a partir de 4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-pip carbonitrilo y N-hidroxi-2,2-dimetil-propionamidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 2. LC (procedimiento 6): tR = 1.51 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ Ejemplo 35 (S)-5-(1 -Metansulfonil-1 ^.S^-tetrahidro-piridin^-il^-metil^-tl -(5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piper¡din-4-il]-2,3-d¡hidro-furo[2,3-c]pirid¡na El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2-pi (Intermediario 41 ; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pir¡midina en dimetilsulfóxido a 105°C en presencia de carbonato de potasio. LC (procedimiento 4): tR = 1.14 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 524 [M+H]+.
Ejemplo 36 (S)-2-[1 -(5-Etil-pirimidin-2-il)-p¡peridin-4-il]-5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-pir¡din-4-il)-2-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2-pi (Intermediario 41 ; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-cloro-5-etil-pirimidina en dimetiisulfoxido a 105°C en presencia de carbonato de potasio. LC (procedimiento 4): .R = 0.91 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 484 [M+H]+.
Ejemplo 37 (S)-5-(1 -Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2-[1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrah¡dro^¡r¡din-4-¡l)-2-met¡l-2-pip^ (Intermediario 41 ; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina en dimetiisulfoxido a 100°G en presencia de carbonato de potasio. LC (procedimiento 4): tR = 1.04 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 523 [M+H]+.
Ejemplo 38 (S)-5-(1 -Metansulfonil-1 , 2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2-[1-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(1-metansulfonil- 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-fur^ (Intermediario 41 ; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazona en dimetiisulfóxido a 100°C en presencia de carbonato de potasio. LC (procedimiento 4): tR = 1.06 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 524 [M+H]+.
Ejemplo 39 2-[1 -(5-terc-But¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-p¡perid¡n-4-il]-5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina Una mezcla de N-hidroxi-4-[5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxamidina (30 mg y anhídrido trimetilacético (30 µ?) en tolueno (2 mL) se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo = 50:50). El producto en bruto se titula con éter dietílico, se filtra y se seca para dar el compuesto del título. LC (procedimiento 6): ÍR = 1.58 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+.
Ejemplo 40 (S)-5-(1 -Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2-[1 -(3-fluor-5- tr¡fluorometil-pir¡d¡n-2-il)-p¡peridin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]p¡ El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2-piperidin-4-il-2,3-dih (Intermediario 41 ; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-bromo-3-fluoro-5-(trifluorometil)piridina en dimetiisulfóxido a 100°C en presencia de carbonato de potasio. LC (procedimiento 4): tR = 1.21 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 541 [M+H]+.
Ejemplo 41 (S)-5-(1 -Metansulfonil-1 ^ e-tetrahidro-piridin^-i ^-metil^-M -(5-metil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(1-metansulfonil-I ^.S.e-tetrahidro-piridin^-il^-metil^-pipe (Intermediario 41 ; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-bromo-5-metil-pirimidina en dimetiisulfóxido a 100°C en presencia de carbonato de potasio. LC (procedimiento 4): tR = 0.81 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 470 [M+H]+.
Ejemplo 42 (S)-2-[1 -(3-lsopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]-5-(1 -metansulfonil- ,2,3,6- tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-4-[5-(1 -metansulfonil-I ^.S.a-tetrahidro-piridin^-^^ il]-piperidin-1 -carbonitrilo (Intermediario 42; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y N-hidroxi-isobutiramidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 2. LC (procedimiento 4): tR = 0.97 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+.
Ejemplo 43 (S)-2-[1 -(5-lsopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]-5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-N-hidroxÍ-4-[5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piri il]-piperidin-1 -carboxamidina (Intermediario 43; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y cloruro de isobutirilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 8. LC (procedimiento 4): tR = 1.01 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+.
Ejemplo 44 (R)-5-(1 -Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-[1 -(5-propil- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2t3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (R)-N-hídroxi-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-p¡ridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-^ píperidin-1-carboxamidina (Intermediario 45; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y anhídrido n-butírico siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 39. LC (procedimiento 6): tR = 1.47 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+.
Ejemplo 45 (R)-2-[1-(5-lsopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]-5-(1-metansulfon¡l-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (R)-N-hidroxi-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-pirid¡n-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxamidina (Intermediario 45; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y anhídrido isobutírico siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 39. LC (procedimiento 6): tR = 1.47 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+.
Ejemplo 46 (S)-2-[1 -(5-lsopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]-5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6- tetrah¡dro-p¡r¡d¡n-4-il)-2,3-d¡hidro-furo[2,3-c]p¡r¡dina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-N-hidrox¡-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridín-4-il)^ piperidin-1-carboxamidina (Intermediario 47; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y anhídrido isobutírico siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 39. LC (procedimiento 6): tR = 1.47 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+.
Ejemplo 47 (S)-5-(1 -Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2-[1 -(5-propil-[l ^^loxadiazol-S-i -piperidin^-il^.S-dihidro-furo^.S-cjpiridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-N-hidrox¡-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro^iridin-4-il)-2-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]pirtí il]-piperidin-1-carboxam¡dina (Intermediario 43; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y cloruro de butirilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 8. LC (procedimiento 4): ÍR = 1.00 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+.
Ejemplo 48 5-(1 -Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2-[1-(5-trifluorometil- [I .S.^tiadiazol^-i -piperidin-^ilJ^.S-dihidro-furop.S-clpiridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-pir¡din-4-il)-2-metil-2-p¡peri (Intermediario 41 ; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-cloro-5-trifluorometil-[1 ,3,4]tiadiazol en dimetiisulfóxido a 85°C en presencia de carbonato de potasio. LC (procedimiento 4): ÍR = 0.98 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 530 [M+H]+.
Ejemplo 49 (S)-5-(1 - etansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-[1 -(5-propil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]pir¡dina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-N-hldrox¡-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-¡^ piperidin-1-carboxamidina (Intermediario 47; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y anhídrido n-butírico siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 39. LC (procedimiento 6): tR = 1.47 min; Espectro de masa (ESf ): m/z = 474 [M+H]\ Ejemplo 50 (R)-2-[1 -(5-terc-Butil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]-5-(1 -metansulfonil-I . .S.e-tetrariidro-piridin^-i ^.S-dihidro-furoP.S-clpiridina El compuesto del título se prepara a partir de (R)-N-hidroxi-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-^ piperidin-1-carboxamidina (Intermediario 45; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y anhídrido trimetilacético siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 39. LC (procedimiento 6): t = 1.58 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+.
Ejemplo 51 (S)-2-[1-(5-terc-Butil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]-5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-N-hidroxi-4-[5-(1-metansulfonil-I ^.S.e-tetrahidro-piridin^-i ^.S-dihidro-furop.S-cjpiridin^-il]-piperidin-1-carboxamidina (Intermediario 47; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y anhídrido trimetilacético siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 39. LC (procedimiento 6): iR = 1.58 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+.
Ejemplo 52 (S)-5-(1 -Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-[1 -(5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina (Intermediario 37, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina en dimetiisulfóxido a 110°C en presencia de carbonato de potasio. LC (procedimiento 5): \R = 1.28 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 510 [M+H]+.
Ejemplo 53 (S)-5-(1 -Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2-[1 -(5-metil-pirazin-2-il)-piperid¡n-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2-piperi (Intermediario 41 ; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-bromo-5-metil-pirazona en dimetiisulfóxido a 125°C en presencia de carbonato de potasio. LC (procedimiento 4): tR = 0.84 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 470 [M+H]+.
Ejemplo 54 (R)-5-(1 -Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrah¡dro-p¡rid¡n-4-¡l)-2-{1 -[5-(1 -metil-ciclopropil)-[l ^^loxadiazol-S-in-piperidin^-ilJ^.S-dihidro-furoP.S-cJpiridina El compuesto del título se prepara a partir de (R)-N-hidrox¡-4-[5-(1-metansulfon¡l-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-¡l)-2^ piperidln-1-carboxamidina (Intermediario 45; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y cloruro de 1-metil-ciclopropancarbonilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 8. LC (procedimiento 6): t = 1.53 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 486 [M+H]+.
Ejemplo 55 (S)-2-[1 -(3-lsopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ll)-piperidin-4-il]-5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dlhidro-furo[2,3-c]piridina-2-i^ piperidin-1-carbonitrilo (Intermediario 46; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y N-hidroxi-isobutiramidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 2. LC (procedimiento 6): ÍR = 1.40 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+.
Ejemplo 56 (S)-2-[1-(5-Cloro-pirimidin-2-il)-piperi^ dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(4-metansulfonil-fenil)-2-metil-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo [2,3-c] piridina (Intermediario 32; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2,5-dicloro-pirimidina en dimetilsulfóxido a 105°C en presencia de carbonato de potasio. LC (procedimiento 6): t = 1.78 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 485 [M+H]+.
Ejemplo 57 (S)-5-(1 -Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro^ [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-N-hidroxi-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2 -dihidro-furo[2,3-c]pindin-2-il]-piperidin-1-carboxamidina (Intermediario 47; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y cloruro de 1-metil-ciclopropancarbonilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 8. LC (procedimiento 6): tR = 1.53 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 486 [M+H]\ Ejemplo 58 (S)-2-[1 -(5-Cloro-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro- pirid¡n-4-il)-2-metil-2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]pirid¡na El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(1-metansulfonil- 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2-piperidin-4-il-2,3-dih (Intermediario 41 ; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2,5-dicloro-pirimidina en dimetilsulfóxido a 105°C en presencia de carbonato de potasio. LC (procedimiento 6): \R = 1.78 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 490 [M+H]+.
Ejemplo 59 (R)-2-[1 -(3-lsopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]-5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-p¡ridin-4-¡l)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (R)-4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2, 3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina-2-il]-piperidin-1-carbonitrilo (Intermediario 44; la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y N-hidroxi-isobutiramidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 2. LC (procedimiento 6): t = 1.40 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 474 [ +H]+.
Ejemplo 60 (4-{2-[1-(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-benzofuran-5-il}-fenil)- morfolin-4-il-metanona A una mezcla de ácido 4-{2-[1 -(5-etil-pirimid¡n-2-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-benzofuran-5-il}-benzoico (43 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ,5 mL) se añaden dietilisopropilamina (52 µ?) y tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (TBTU, 32 mg). Después de 10 min se añade morfolina (1 1 mg) en N.N-dimetilformamida (0.5 mL). La mezcla se agita durante 12 h y se purifica por HPLC preparativa (eluyente agua (+0.1 % de TFA)/metanol) para producir el producto deseado. HPLC (procedimiento 9): ÍR = 1 .95 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 499 [M+H]+.
Los siguientes compuestos de fórmula general (1 -1 ) se preparan en forma análoga al Ejemplo 60, mostrándose los materiales de partida usados en la columna titulada "SM 1": Ejemplo 79 (fi)-5-(1 -Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-[1 -(5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina Una mezcla de (f?)-5-(1 -metansulfonil-1 , 2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina (Intermediario 39, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria; 110 mg}, 2-cloro-5-trifluororrietil-pirimidina (76 mg), K2C03 (100 mg), y dimetiisulfóxido (1.5 mL) se agita a 110°C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 30:70?10:90) para dar el compuesto del título. LC (procedimiento 5): ÍR = 1.32 min; Especio de Masa (ESI+): m/z = 510 [M+H]+.
Ejemplo 80 (R)-5-(1-Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-[1-(5-trifluorometil-pirazin-2 il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (f?)-5-(1-metanesulfonil-I ^.S.e-tetrahidro-piridin^-ÍI^-piperidin-^il^.S-dihidro-furop.S-cjpiridina (Intermediario 39, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-cloro-5-trifluorometil-pirazina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Ejemplo 79. LC (procedimiento 7): ÍR = 1.56 min; Spectro de Masa (ESI+): m/z = 510 [M+H]+.
Ejemplo 81 (f?)-5-(1 -Metansulfonll-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-[1 -(5-trifluorometil-[I .S^ltiadiazol^-i -piperidin^-ill^.S-dihidro-furo^.S-clpiridina El compuesto del título se prepara a partir de (f?)-5-(1-metansulfonil- 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piri (Intermediario 39, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-cloro-5-trifluorometil-[1 ,3,4]tiadiazol siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Ejemplo 79. LC (procedimiento 7): ÍR = 1.46 min; Espectro de Masa (ESI+): m/z = 516 [M+H]+.
Ejemplo 82 ( ^H-IS-íl-Metansulfonil-I ^.S.e-tetrahidro-piridin^-i ^.S-dihÍdro-furo^.S-clpiridin^-ill-S'-trifluorometil-S^.S.e-tetrahidro^H-tl ,2']bipiridinilo El compuesto del título se prepara a partir de (R)-5r(1-metansulfonyl-I ^.S.e-tetrahidro-piridin^-i ^-piperidin^-il^.S-dihidro-furoP.S-c]p¡ridina (Intermediario 39, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-cloro-5-tr¡fluorometil-piridine siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Ejemplo 79. LC (procedimiento 7): tR = 1.63 min; Espectro de Masa (ESf ): m/z = 509 [M+H]+.
Ejemplo 83 (R)-2-[1-(5-Cloro-pirimidin-2-il)^iperidin^^ piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (/?)-5-(1-metanesulfon¡l-1 ,2,3,6-tetrah¡dro-p¡ridin-^ c]piridina (Intermediario 39, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2,5-dicloro-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Ejemplo 79. LC (procedimiento 7): tR = 1.63 min; Espectro de Masa (ESI+): m/z = 476/478 (Cl) [M+H]\ Ejemplo 84 (RJ-S'-Fluoro^-tS-íl-metansulfonil-I ^.S.e-tetrahidro-piridin^-il^.S-dihidro-furo^.S-clpiridin^-ill-S'-trifluorometil-S^.S.e-tetrahidro^H-ll ,2']bipiridinilo El compuesto del título se prepara a partir de (f?)-5-(1-metansulfonil- 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridi (Intermediario 39, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-bromo-3-fluoro-5-trifluorometil-piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Ejemplo 79. LC (procedimiento 7): tR = 1.75 min; Espectro de Masa (ESI+): m/z = 527 [M+H]+.
Ejemplo 85 (^)-2-[1-(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihi furo[2,3-c]piridina Una mezcla de (R)-5-(4-metanesulfonil-fenil)-2-piper¡din-4-¡l-2,3-dihidro-furo[2,3-c]pirid¡na {obtenida a partir del éster terc-butílico del ácido (R)-4-[5-(4-metansulfon¡l-fen¡l)-2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]p¡ridin-2-il]-piperidin-1 -carboxílico por ruptura del grupo carbamato (siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Intermediario 9), que a su vez se sintetiza a partir del Intermediario 34 y ácido 4-metansulfonil-fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Intermediario 7, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria; 1 10 mg}, 2-cloro-5-etil-pirimidina (52 µ?_), ?,?-diisopropil-etilamina (0.18 ml_) y N.N-dimetilformamida (2 ml_) se agita a 120°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO_ y se concentran. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 40:60?30:70) para dar el compuesto del título. LC (procedimiento 6): tR = 1 .65 min; Espectro de Masa (ESI+): m/z = 465 [M+H]+.
Ejemplo 86 (S)-2-[1 -(5-Cloro-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina (Intermediario 37, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2,5-dicloro-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Ejemplo 79. LC (procedimiento 7): tR = 1.62 min; Espectro de Masa (ESI+): m/z = 476/478 (Cl) [M+H]+.
Ejemplo 87 (R)-2-[1-(5-Cloro-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-5-(4-metansulfon furo[2,3-c]p¡ridina El compuesto del título se prepara a partir de (f?)-5-(4-metansulfonil-fenil)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina {obtenida a partir del éster terc-butílico del ácido (R)-4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxílico por ruptura del grupo carbamato (siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Intermediario 9), que a su vez se obtiene a partir del Intermediario 34 y ácido 4-metansulfonil-fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Intermediario 7, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria} y 2,5-dicloro-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Ejemplo 79. LC (procedimiento 6): tR = 1.63 min; Espectro de Masa (ESI+): m/z = 471/473 (Cl) [M+H]+.
Ejemplo 88 (f?)-2-[1 -(5-Cloro-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (R)-5-(1-metansulfonil- I ^.S.e-tetrahidro-piridin^-il^-piperidin^-il^.S-dihidro-furoP.S^piridina {obtenida a partir del éster terc-butílico del ácido 4-[5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin^-il^-metil^.S-dihidro-furop.S-clpiridin^-ill-piperidin-l-carboxílico por ruptura del grupo carbamato (siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Intermediario 9), que a su vez se obtiene a partir del Intermediario 30 y 1-( metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Intermediario 7, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria} y 2,5-dicloro-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Ejemplo 79. LC (procedimiento 4): tR = 1.08 min; Espectro de Masa (ESI+): m/z = 490/492 (Cl) [M+Hf.
Ejemplo 89 (S)-2-[1-(5-Ciclopropil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-5-(4-metansulfonil-fenil)-2-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(4-metansulfonil-fenil)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo [2,3-c] piridina (Intermediario 32, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-cloro-5-ciclopropil-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Ejemplo 79. LC (procedimiento 4): ÍR = 0.95 min; Espectro de Masa (ESI+): m/z = 496 [M+Hf.
Ejemplo 90 (S)-2-[1 -(5-Cloro-pirimidin-2-il)^iperi furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (S)-5-(4-metansulfonil-fenil)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina {obtenida a partir del éster terc-butílico del ácido (S)-4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxílico por ruptura del grupo carbamato (siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Intermediario 9), que a su vez se obtiene a partir del Intermediario 35 y ácido 4-metansulfonil-fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Intermediario 7, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria} y 2,5-dicloro-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Ejemplo 79. LC (procedimiento 6): t = 1 .75 min; Espectro de Masa (ESI+): m/z = 471/473 (Cl) [M+H]+.
Ejemplo 91 (f?)-2-[1 -(5-Ciclopropil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-5-(1 -metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (f?)-5-(1 -metansulfonil- 1 ,2f3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]pk (Intermediario 39, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-cloro-5-ciclopropil-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Ejemplo 79. LC (procedimiento 10): tR = 1.61 min; Espectro de Masa (ESI+): m/z = 482 [M+H]+.
Ejemplo 92 (R)-5-(1 -Metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-pir¡d¡n-4-il)-2-[1 -(5-metoxi-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (ft)-5-(1-metansulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro^iridin-4-il)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piri (Intermediario 39, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria) y 2-cloro-5-metox¡-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Ejemplo 79. LC (procedimiento 10): tR = 1.48 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ Ejemplo 93 ( ?)-2-[1-(5-C¡cloprop¡l-pirimidin-2-il)-piperid¡n-4-il]-5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (f?)-5-(4-metansulfonil-fen¡l)-2-piperidin-4-il-2,3-d¡hidro-furo[2,3-c]piridina {obtenida a partir del éster tere- butílico del ácido (f?)-4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-carboxílico por ruptura del grupo carbamato (siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Intermediario 9), que a su vez se obtiene a partir del Intermediario 34 y ácido 4-metansulfonil-fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Intermediario 7, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria} y 2-cloro-5-ciclopropil-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Ejemplo 79. LC (procedimiento 10): ÍR = 1.76 min; Espectro de Masa (ESI+): m/z = 477 [M+H]+.
Ejemplo 94 (R)-5-(4-Metansulfonil-fenil)-2-[1-(5-metoxi-pi furo[2,3-c]piridina El compuesto del título se prepara a partir de (f?)-5-(4-metansulfonil-fenil)-2-piper¡din-4-il-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridina {obtenida a partir del éster terc-butílico del ácido ( )-4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]pir¡din-2-il]-piperidin-1-carboxílico por ruptura del grupo carbamato (siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Intermediario 9), que a su vez se obtiene a partir del Intermediario 34 y ácido 4-metansulfonil-fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Intermediario 7, la configuración del estereocentro se asigna en forma arbitraria} y 2-cloro-5-metoxi-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describió para el Ejemplo 79. LC (procedimiento 10): tR = 1.69 min; Espectro de Masa (ESI+): m/z = 467 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se preparan en analogía con los ejemplos descritos con anterioridad y otros procedimientos conocidos a partir de la bibliografía.
Ejemplo 95 Ejemplo 104 Ejemplo 109 5 10 15 25

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I en donde R1 se selecciona del grupo R1-G1 que consiste en un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S; y en donde opcionalmente un segundo anillo puede condensarse a dicho anillo heteroaromático, en donde dicho segundo anillo es insaturado o es aromático y de 5 o 6 miembros y puede contener 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S, y en donde en dicho segundo anillo 1 o 2 grupos -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente con -N(RN)-, -C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2-, y en donde en dicho anillo heteroaromático y/o dicho segundo anillo el átomo de H en un o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN, y en donde cada uno de dichos anillo heteroaromático y/o segundo anillo en forma independiente entre sí puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyent.es seleccionados de LA; y en donde dicho anillo heteroaromático o dicho segundo anillo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo Rc; y RN en forma independiente entre sí se selecciona del grupo RN-G1 que consiste en H, alquilo Ci-4, alquil C1-4-C(=0)-, y alquil C1-4-S(=0)2-; y A se selecciona del grupo A-G1 que consiste en un anillo de 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo sustituido en el N con alquil Ci-4-S(=0)2-, un anillo fenilo y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S; y en donde opcionalmente un segundo anillo puede condensarse a dicho anillo fenilo o anillo heteroaromático, en donde dicho segundo anillo es insaturado o es aromático y de 5 o 6 miembros y puede contener 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S, y en donde en dicho segundo anillo 1 o 2 grupos -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente con -N(RN)-, -C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2-, y en donde en dicho anillo heteroaromático y/o dicho segundo anillo el átomo de H en un o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN, y en donde cada uno de dichos anillo fenilo, anillo heteroaromático y/o segundo anillo en forma independiente entre sí puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de LA; y en donde dicho anillo fenilo, anillo heteroaromático o segundo anillo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo T; y T se selecciona del grupo T-G1 que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo Ci-6, alquenilo Ci-6, alquinilo Ci.6, cicloalquilo C3-6, alquil C1-6-0-, cicloalquil C3-6-0-, alquil Ci-6-S-, HO-C(=0)-, alquil alquil Ci- -C(=0)-, cicloalquil C3-6-C(=O)-, alquil d-4-S(=O)-, alquil C1-4-S(=0)2-, RNT RNT2N-, RNT1 RNT2N-C(=0)-, RNT1 RNT2N-S(=0)2-, RNT RNT2N-C(=O)-(RN)N-, heterociclilo, heterociclil-O-, arilo, aril-O-, heteroarilo y heteroaril-O-, en donde cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de F, Cl, CN, OH, alquilo Ci-3, cicloalquilo C3-6, alquil Ci-3-O-, R TIRNT2N.( NTIRNT2N_C(=0)_ a|qu¡| Cl^.S(=0).i a|qu¡| c1-4-S(=O)2-, RNT1 RNT2N- S(=O)2-, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, y en donde el arilo denota fenilo o naftilo, y en donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S, en donde el átomo de H en uno o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN¡ y en donde el heterociclilo es un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 4 a 7 miembros en el cual 1 o 2 grupos -CH2- en forma independiente entre sí están reemplazados por NRN, O, -C(=0)-, S, -S(=0)- o -S(=0)2, y/o en el cual un grupo -CH- está reemplazado por N; y en donde cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de LA; y RNT1 se selecciona del grupo RNT1-G1 que consiste en H, alquilo ? -6, cicloalquilo C3-6. alquil C1.6-C(=0)-, alquil Ci-6-S(=0)2, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cada grupo alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí del grupo que consiste en F, OH, CN, alquilo Ci-4, alquil C1-4-O-, RN2N, alquil Ci-4-S(=0)2-, cicloalquilo C3.6, heterociclilo, fenilo y heteroarilo; y en donde el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de F, alquilo C1.4, R 2 , OH y alquil C- -O-; y en donde el heterociclilo es un anillo cicloalquilo C -7 en el cual 1 o 2 grupos -CH2- en forma independiente entre sí están reemplazados por NRN, O, C(=O), S, S(=O) o S(=O)2; y en donde el arilo es fenilo o naftilo; y en donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S; en donde el átomo de H en un o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN; y en donde el arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes LA; y RNT2 se selecciona del grupo RNT2-G1 que consiste en H y alquilo C-i-6; o RNT y RNT2 están unidos para formar un grupo seleccionado del grupo RNT1RNT2-G1 que consiste en un grupo alquileno C3-5, en donde 1 o 2 grupos -CH2- en forma independiente entre sí están reemplazados por NRN, O, C(=0), S, S(=0) o S(=0)2; y que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de F, alquilo Ci-4, (RN)2N, OH y alquil Ci-4-O-; LA se selecciona del grupo LAr-G1 que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, NO2, alquilo C1-4-, alquil d-4-O-, (RN)2N-C(=O), (RN)2N- y alquilo Ci-4-S(=O)2-, en donde cada grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de F, Cl, CN, OH y alquil Ci-3-O-; y Lp se selecciona del grupo Lp-G1 que consiste en F y alquilo C1-3, en donde el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de F; y LQ se selecciona del grupo LQ-G1 que consiste en F y alquilo C1-3, en donde el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de F; y Rc se selecciona del grupo Rc-G1 que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo Ci.6, cicloalquilo C3-6, alquil Ci.6-O-, cicloalquil C3-6-O-, alquil C1-6-S-, HO-C(=O)-, alquil Ci-6-O-C(=0)-, alquil Ci-4-C(=O)-, cicloalquil C3.6-C(=O)-, alquil C1-4-S(=O)-, alquil C1-4-S(=O)2-, RNT1RNT2N-, RNTI R^.C^Q^ R TI RNT2n_S(=0)2_( heterocicl¡lo, heterociclil-O-, arilo, aril-O-, heteroarilo y heteroaril-O-, en donde cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de F, Cl, CN, OH, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, alquil C1-3-O-, RNT1RNT2N-, RNT1RNT2N-C(=O)-, alquil Ci-4-S(=O)-, alquil Ci.4-S(=O)2-, RNT1RNT2N-S(=O)2-, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, y en donde el arilo denota fenilo o naftilo, y en donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S, en donde el átomo de H en un o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN; y en donde el heterociclilo es un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 4 a 7 miembros en el cual 1 o 2 grupos -CH2- en forma independiente entre sí están reemplazados por NRN, O, -C(=0)-, S, -S(=0)- o -S(=0)2-, y/o en el cual un grupo -CH- está reemplazado por N; y en donde cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de LA; y X1, X2, X3 se seleccionan en forma independiente del grupo X-G1 que consiste en C(R2) y N, de manera tal que 0, 1 o 2 miembros del grupo que consiste en X1, X2 y X3 tienen el significado N; y R2 se selecciona del grupo R2-G1 que consiste en H, F, Cl, CN, OH, alquilo Ci-4, cicloalquil C3-7-, F2HC, F3C, alquil C1-4-O-, F2HC-O-, F3C-O- y cicloalquil C3.7-O-; y n es un número entero seleccionado de 0, 1 , 2, 3 o 4; y m es un número entero seleccionado de 0, 1 , o 2; o una de sus sales.
2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R se selecciona de un grupo que consiste en un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S y un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N; y en donde opcionalmente un segundo anillo puede condensarse a dichos anillos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros, en donde dicho segundo anillo es insaturado o es aromático y de 5 o 6 miembros y puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S, y en donde en dicho segundo anillo 1 o 2 grupos -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente con -N(RN)-, -C(=0)- o -S(=0)2-, y en donde en dicho anillo heteroaromático y/o dicho segundo anillo el átomo de H en uno o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN, y en donde cada uno de dichos anillo heteroaromático y/o segundo anillo en forma independiente entre sí puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de LA; y en donde dicho anillo heteroaromático o dicho segundo anillo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo Rc; en donde RN, LA y Rc se definen como en la reivindicación 1.
3. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde A se selecciona de un grupo que consiste en un anillo fenilo, un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N y un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S; en donde dicho anillo fenilo o anillo heteroaromático está sustituido con un grupo T, y en donde dicho anillo fenilo y anillo heteroaromático pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de LA, en donde en dichos anillos heteroaromáticos el átomo de H en uno o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN, en donde T, RN y LA se definen como en la reivindicación 1.
4. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde A se selecciona de un grupo que consiste en un anillo fenilo y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O o S; y en donde un segundo anillo está condensado a dicho anillo fenilo o dicho anillo heteroaromático, en donde dicho segundo anillo es insaturado o aromático y tiene 5 o 6 miembros y puede contener opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados, en forma independiente entre sí, de N, O y S, y en donde en dicho segundo anillo 1 o 2 grupos -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente con -N(RN)-, -C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2-, y en donde en dicho anillo heteroaromático y/o dicho segundo anillo el átomo de H en uno o más grupos NH puede reemplazarse opcionalmente con RN, y en donde cada uno de dichos anillo fenilo, anillo heteroaromático y segundo anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, de LA; y en donde dicho anillo fenilo, anillo heteroaromático o segundo anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo T; y en donde RN, T y LA se definen como en la reivindicación 1.
5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde A se selecciona de un grupo que consiste en 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo en donde el H del grupo NH está reemplazado por alquil C -4-S(=0)2-.
6. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, 3, 4 o 5, en donde T se selecciona de un grupo que consiste en CN, alquil C1-4-S(=0)2-CH2-, alquil Ci-4-S(=0)2. RNT1RNT2N-S(=0)2-, RNT1RNT2N-C(=0)-, alquil CM-S(=0)r (RN)N- y RNT RNT2N-, en donde RNT1, RNT2 y RN se definen como en la reivindicación 1.
7. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde X1 es CH; X2 es CH o N; X3 es CH; R1 se selecciona del grupo R1-G4a que consiste en: en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente Rc; Rc se selecciona del grupo Rc-G4b que consiste en F, Cl, alquilo C1-4, F3C- y ciclopropilo, en donde el grupo ciclopropilo puede estar sustituido LQ es CH3; n es 0; m es 0 o 1 ; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde X1 es CH¡ X2 es N; X3 es CH; R1 se selecciona del grupo que consiste en: .^ en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con un F y/o con un sustituyente Rc; Rc se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, alquilo C1- , F3C- y ciclopropilo, en donde el grupo ciclopropilo puede estar monosustituido con CH3; A se selecciona del grupo que consiste en: F LQ es CH3; n es 0; m es 0 o 1 ; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. - Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con uno o más de las reivindicaciones 1 a 8.
10. - Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con uno o más vehículos o diluyentes inertes.
11. - Un método para tratar enfermedades o estados que están mediados por la activación del receptor GPR119 acoplado a proteínas G en un paciente que lo necesita, caracterizado porque se administra al paciente un compuesto de acuerdo con uno o más de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. - Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en un método para tratar la diabetes, la obesidad o la dislipidemia.
13. - Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más agentes terapéuticos adicionales, opcionalmente junto con uno o más vehículos o diluyentes inertes.
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