JP6136032B2 - 新規な2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン、Gタンパク質共役受容体GPR119のモジュレーターとしてのそれらの使用、及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新規な2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン、Gタンパク質共役受容体GPR119のモジュレーターとしてのそれらの使用、及びそれらを含む医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
UKPDS研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study)は、一般的な治療剤、例えばメトホルミン、スルホニル尿素又はインスリンによる集中治療では、血糖コントロールの改善がごく限られていることを示した(HbA1c値の差異は、約0.9%)。さらに血糖コントロールは、集中治療群の患者においても経時的に著しく悪化し、これによりベータ細胞機能が悪化すると考えられた。糖尿病は、眼底網膜の損傷の主な原因でもあり、白内障及び緑内障の危険性を増大する。最後に、糖尿病は、特に脚及び足の神経障害に関連し、そのことは、疼痛を感じる患者の能力に影響を及ぼし、重篤な感染症の一因になっている。全体として、糖尿病の合併症は、世界的に死亡の主な原因の1つになっている。
1.Dhayal, S., Morgan, N. G. significance of GPR119 agonists as a future treatment for type 2 diabetes. Drug News Perspect. 2010, 23(7), 418-24。
2.Yoshida, S., Tanaka, H., Oshima, H., Yamazaki, T., Yonetoku, Y., Ohishi, T., Matsui, T., Shibasaki, M. AS1907417, a novel GPR119 agonist, as an insulinotropic and β-cell preservative agent for the treatment of type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 400(4), 745-51。
3.Jones, R. M., Leonard, J. N., Buzard, D. J., Lehman, J. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2009, Vol. 19, No. 10: 1339-1359。
本発明の別の目的は、Gタンパク質共役受容体GPR119の作動薬である新規化合物、特に新規な2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症及び/又は肥満の治療に有効なGPR119作動薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患又は状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1つの化合物と、1つ又は複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物、特に2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン誘導体を合成する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物を合成する方法に適した出発化合物及び/又は中間化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書の先及び以下の説明ならびに例によって、当業者に明らかになる。
したがって、第一の態様では、本発明は、式Iの化合物
R1が、
a)基RC及び/又はLAから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい、N、O及びSから互いに独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員の芳香族複素環、ならびに
b)基−C(=O)−O−Ra[式中、Raは、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいC1-6−アルキル、又はフッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいC3-6−シクロアルキルであり、さらにCH3、CF3及びCHF2から選択される基で置換されていてもよい基を示す]、ならびに
c)基−CH2−Rb[式中、Rbは、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいC1-6−アルキル、又はフッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいC3-6−シクロアルキルであり、さらにCH3、CF3及びCHF2から選択される基で置換されていてもよい基を示す]
からなる群R1−G1から選択され、
a)ピペリジン−4−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、5−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル、及びピペラジン−1−イル[これらのそれぞれは、NにおいてC1-4−アルキル−S(=O)2−基で置換されている]、ならびに
b)フェニル環及び1つ又は2つのNを含有する6員の芳香族複素環[これらのそれぞれは、基Tで置換されていてもよく、LAから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい]
からなる群A−G1から選択され、
アリールは、フェニル又はナフチルを示し、
ヘテロアリールは、N、O及びSから互いに独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する5員又は6員の芳香族環であり、1つ又は複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、4〜7員の不飽和又は飽和炭素環式環であり、1、2もしくは3個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/又は−CH<基は、Nによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、LAから互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
RNが、互いに独立に、H、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−C(=O)−、及びC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる群RN−G1から選択され、
RNT1は、H、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−C(=O)−、C1-6−アルキル−S(=O)2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群RNT1−G1から選択され、
各アルキル及びシクロアルキル基は、F、OH、CN、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、RN 2N、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、F、C1-4−アルキル、RN 2N、OH及びC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、C4-7−シクロアルキル環であり、1又は2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)又はS(=O)2によって置き換えられており、
アリールは、フェニル又はナフチルであり、
ヘテロアリールは、N、O及びSから互いに独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員の芳香族環であり、
1つ又は複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
アリール及びヘテロアリールは、1つ又は複数の置換基LAで置換されていてもよく、
RNT1及びRNT2は、連結して、C3-5−アルキレン基からなる群RNT1RNT2−G1から選択される1個の基を形成し(1又は2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)又はS(=O)2によって置き換えられている)(F、C1-4−アルキル、(RN)2N、OH及びC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
LAは、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、(RN)2N−C(=O)、(RN)2N−及びC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる群LA−G1から選択され、各アルキル基は、F、Cl、CN、OH及びC1-3−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
RCは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6−アルキル−、C2-6−アルケニル−、C2-6−アルキニル−、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、HO−C(=O)−、C1-6−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−(RN)N−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、アリール、アリール−O−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−O−からなる群RC−G1から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、N、O及びSから互いに独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する5員又は6員の芳香族環であり、1つ又は複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、4〜7員の不飽和又は飽和炭素環式環であり、1、2もしくは3個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/又は−CH−基は、Nによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、LAから互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい]
ならびに任意のその互変異性体及び立体異性体、
又はその塩、
又はその溶媒和物もしくは水和物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Iの化合物を調製する方法、及びこれらの方法における新規中間化合物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、本発明の一般式Iの1つもしくは複数の化合物、又は1つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を、1つ又は複数の不活性な担体及び/又は希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療を必要としている患者の疾患又は状態を治療する方法に関する。
本発明の別の態様によれば、一般式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、代謝性疾患又は障害の治療を必要としている患者の疾患又は状態を治療する方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先及び以下に記載される治療方法のための医薬品を製造するための、一般式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先及び以下に記載される治療方法において使用するための、一般式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
さらなる一態様では、本発明は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患又は状態を治療するために、一般式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、1つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び1つ又は複数の追加の治療剤を、1つ又は複数の不活性な担体及び/又は希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先及び以下に記載される明細書及び実験部分から、当業者に明らかになる。
R1−G1:
基R1は、好ましくは本明細書で先及び以下に定義される群R1−G1から選択される。
R1−G2:
一実施形態によれば、基R1は、
a)
R1−G3b:
別の実施形態では、基R1は、
A−G1:
基Aは、好ましくは、本明細書で先及び以下に定義される群A−G1から選択される。
A−G2:
一実施形態では、基Aは、
a)フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニル[各環は、基Tで置換されていてもよく、LAから互いに独立に選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよい]、ならびに
b)ピペリジン−4−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、5−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、及びピペラジン−1−イル[これらのそれぞれは、NにおいてC1-3−アルキル−S(=O)2−基で置換されている]からなる群A−G2から選択される。
別の実施形態では、基Aは、
a)
b)
からなる群A−G3から選択される。
別の実施形態では、基Aは、
a)
b)
別の実施形態では、基Aは、
a)
b)
からなる群A−G4pから選択される。
別の実施形態では、基Aは、
からなる群A−G4aから選択される。
別の実施形態では、基Aは、
T−G1:
基Tは、好ましくは、本明細書で先及び以下に定義される群T−G1から選択される。
T−G2:
一実施形態によれば、基Tは、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、C1-4−アルキル−S−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C1-4−アルキル−S(=O)2−C1-4−アルキル−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N、RNT1RNT2N−C(=O)−C1-4−アルキル−からなる群T−G2から選択され、各アルキル基は、F、Cl、CN、OH、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、[1,2,4]トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、−CH2−基は、−C(=O)−及び−S(=O)2−から選択される基によって置き換えられていてもよく、ヘテロシクリル基は、C1-3−アルキルから互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
フェニル及びヘテロアリールは、1つ又は複数の置換基LAで互いに独立に置換されていてもよい。
一実施形態によれば、基Tは、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C1-4−アルキル−S(=O)2−C1-4−アルキル−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−C1-4−アルキル−からなる群T−G2aから選択され、各アルキル基は、F、Cl、CN、OH、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、[1,2,4]トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、−CH2−基は、−C(=O)−及び−S(=O)2−から選択される基によって置き換えられていてもよく、ヘテロシクリル基は、C1-3−アルキルから互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
フェニル及びヘテロアリールは、1つ又は複数の置換基LAで互いに独立に置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、基Tは、CN、C1-4−アルキル−S−、C1-4−アルキル−S(=O)2−CH2−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−及びRNT1RNT2N−からなる群T−G3から選択される。
T−G3a:
別の実施形態によれば、基Tは、CN、C1-4−アルキル−S(=O)2−CH2−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−及びRNT1RNT2N−からなる群T−G3aから選択される。
T−G4:
別の実施形態によれば、基Tは、NC−、C1-4−アルキル−S−、C1-4−アルキル−S(=O)2−CH2−、C1-4−アルキル−S(=O)2−及びRNT1RNT2N−C(=O)−からなる群T−G4から選択される。
T−G4a:
別の実施形態によれば、基Tは、NC−、C1-4−アルキル−S(=O)2−CH2−、C1-4−アルキル−S(=O)2−及びRNT1RNT2N−C(=O)−からなる群T−G4aから選択される。
別の実施形態によれば、基Tは、NC−、CH3−S−、CH3−CH2−NH−C(=O)−、CH3−S(=O)2−CH2−及びCH3−S(=O)2−からなる群T−G5から選択される。
T−G5a:
別の実施形態によれば、基Tは、NC−、CH3−CH2−NH−C(=O)−、CH3−S(=O)2−CH2−及びCH3−S(=O)2−からなる群T−G5aから選択される。
RN−G1:
基RNは、好ましくは、本明細書で先及び以下に定義される群RN−G1から選択される。
RN−G2:
別の実施形態では、基RNは、H、メチル、エチル、イソプロピル、メチルカルボニル、及びメチルスルホニルからなる群RN−G2から選択される。
RN−G3:
別の実施形態では、基RNは、H、メチル、メチルカルボニル、及びメチルスルホニルからなる群RN−G3から選択される。
RN−G4:
別の実施形態では、基RNは、H及びメチルからなる群RN−G4から選択される。
RNT1−G1:
RNT1は、好ましくは、本明細書で先及び以下に定義される群RNT1−G1から選択される。
RNT1−G2:
別の実施形態では、RNT1は、H、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、テトラヒドロピラニルからなる群RNT1−G2から選択され、各アルキル及びシクロアルキル基は、F、CH3、OH、C1-3−アルキル−O−、(RN)2N、CN、テトラヒドロフラニル、1,4−ジオキシニル(dioxinyl)、オキサゾリル及びピリジルからなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい。
RNT1−G3:
別の実施形態では、RNT1は、H、C1-4−アルキル及びC3-6−シクロアルキルからなる群RNT1−G3から選択され、各アルキル及びシクロアルキル基は、F、CH3、OH、及びC1-3−アルキル−O−から選択される1つの置換基で置換されていてもよい。
RNT1−G4:
別の実施形態では、RNT1は、H及びC1-4−アルキルからなる群RNT1−G4から選択される。
RNT2−G1:
RNT2は、好ましくは、本明細書で先及び以下に定義される群RNT2−G1から選択される。
RNT2−G2:
別の実施形態では、RNT2は、H及びC1-3−アルキルからなる群RNT2−G2から選択される。
RNT2−G3:
別の実施形態では、RNT2は、H及びメチルからなる群RNT2−G3から選択される。
RNT2−G4:
別の実施形態では、RNT2は、Hからなる群RNT2−G4から選択される。
RNT1RNT2−G1:
一実施形態によれば、基RNT1及びRNT2は、連結し、本明細書で先及び以下に定義される群RNT1RNT2−G1から選択される基を形成する。
RNT1RNT2−G2:
別の実施形態によれば、基RNT1及びRNT2は、連結し、それらが結合しているN原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジン−2−オニル、N−C1-3−アルキル−ピペラジニル、N−C1-3−アルキル−ピペラジン−2−オニル及びN−(C1-3−アルキル−C(=O))−ピペラジニル(これらは、F、HO、C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−O−及び(RN)2Nからなる群から互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)からなる群RNT1RNT2−G2から選択される基を形成する。
RNT1RNT2−G3:
別の実施形態によれば、基RNT1及びRNT2は、連結し、それらが結合しているN原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びモルホリニル(これらのそれぞれが、F、OH、CH3及びCH3−O−からなる群から互いに独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい)からなる群RNT1RNT2−G3から選択される基を形成する。
LA−G1:
基LAは、好ましくは、本明細書で先及び以下に定義される群LA−G1から選択される。
LA−G2:
別の実施形態では、基LAは、F、Cl、Br、CN、OH、C1-3−アルキル−、C1-3−アルキル−O−、H2N−、C1-3−アルキル−NH−及び(C1-3−アルキル)2N−からなる群LA−G2から選択され、C1-3−アルキル−及びC1-3−アルキル−O−基は、1つ又は複数のF原子で置換されていてもよい。
LA−G3:
別の実施形態では、基LAは、F、Cl、CN、CH3及びCF3からなる群LA−G3から選択される。
LA−G3a:
別の実施形態では、基LAは、F、Cl、CH3及びCF3からなる群LA−G3aから選択される。
RC−G1:
基RCは、好ましくは、本明細書で先及び以下に定義される群RC−G1から選択される。
RC−G2:
一実施形態によれば、基RCは、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-6−アルキル−、C2-6−アルケニル−、C2-6−アルキニル−、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、C1-6−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C1-4−アルキル−S(=O)2−C1-4−アルキル−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C1-3−アルキル−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−C1-4−アルキル−、RNT1RNT2N−C(=O)−C1-4−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、及びフェニルからなる群RC−G2から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、1つ又は複数のフッ素原子及びCl、CN、OH、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−及びヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニル、モルホリニル、モルホリン−3−オニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、1つ又は2つのH3C−基で置換されていてもよく、
フェニルは、1つ又は複数の置換基LAで互いに独立に置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、基RCは、F、Cl、Br、CN、C1-4−アルキル−、C3-6−シクロアルキル、C1-4−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−O−からなる群RC−G3から選択され、各アルキル及びシクロアルキル基は、1つ又は複数のフッ素原子及びH3C−及びH3C−O−から選択される置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、1つ又は2つのH3C−基で置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、基RCは、F、Cl、C1-4−アルキル、F3C−、C3-4−シクロアルキル及びC1-3−アルキル−O−からなる群RC−G4から選択される。
別の実施形態によれば、基RCは、Cl、C1-3−アルキル、シクロプロピル、F3C−及びイソプロピル−O−からなる群RC−G5から選択される。
本発明の好ましい下位の実施形態の例は、以下の表に記載されており、各実施形態の各置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義され、式Iの他のすべての置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義される。
b)
一般式Iの化合物は、前述の通り、それらの鏡像異性体及び/又はジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス/トランス混合物は、それらのシス及びトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらの鏡像異性体に分離することができる。
シス/トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、そのシス及びトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Iの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学対掌体に分離することができ、一般式Iの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶化を使用して、それらの異なる物理化学特性を利用することによって、それらのジアステレオマーに分割することができる。その後、得られた化合物がラセミ体である場合、それらは前述の通り鏡像異性体に分割することができる。
前述の通り、式Iの化合物は、塩に変換することができ、特に製薬上の使用のために、薬学的に許容される塩に転換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
本発明の化合物は、有利には、以下の例に記載の方法を使用して得ることもでき、これらの方法は、本発明の目的のために、文献から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示及び文脈に照らして当業者に理解されるはずの意味を有するべきである。しかし本明細書で使用される場合、以下の用語は、それと反対のことが特定されない限り、示される意味を有し、以下の慣例に従う。
用語「治療」及び「治療する」は、防止的処置、すなわち予防的処置、又は治療的処置、すなわち治癒的及び/もしくは緩和的な処置の両方を包含する。したがって、用語「治療」及び「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発症している患者の治療的な処置を含む。治療的な処置は、特定の徴候の症状を軽減するための対症療法、あるいは徴候の状態を逆行もしくは部分的に逆行させ、又は疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因処置であってもよい。したがって、本発明の組成物及び方法は、例えば、長期にわたる治療的な処置として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」及び「治療する」は、予防的処置を含み、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発症する危険性がある患者を処置し、したがって前記危険性を低減することを含む。
用語「治療有効量」は、(i)特定の疾患もしくは状態を治療もしくは予防し、(ii)特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状を減弱、寛解もしくは排除し、又は(iii)本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する、本発明の化合物の量を意味する。
用語「モジュレートされる」又は「モジュレートする」又は「モジュレート」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の1つ又は複数の化合物を用いてGタンパク質共役受容体GPR119を活性化することを指す。
用語「媒介される」又は「媒介」又は「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、(i)特定の疾患もしくは状態の予防を含む治療、(ii)特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の減衰、緩和もしくは排除、又は(iii)本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、指定の原子、ラジカル又は部分上の任意の1つ又は複数の水素が、原子の正常な原子価を超えないという条件で、指示された群から選択される基で置き換えられ、その置換によって、容認できる安定な化合物が得られることを意味する。
本発明の化合物が、化学名の形態で、式として図示されている場合、もし任意の矛盾が生じたら、式が優先するものとする。
置換基の原子の命数法では、コアに最も近い、又は置換基が結合している基に最も近い原子から出発する。
例えば、用語「3−カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表し、
以下において、二環式という用語は、スピロ環を含む。
具体的に示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式又は名称は、互変異性体ならびにすべての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、E/Z異性体等)及びそのラセミ体、ならびに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はかかる異性体及び鏡像異性体が存在する先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容される塩を含む塩、ならびに遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。
句「薬学的に許容される」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物及び/又は剤形を指すために本明細書で用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な、酸性塩も、本発明の一部である。
nが1超の整数である用語「C1-n−アルキル」(単独、又は別のラジカルと組み合わせられる)は、1〜n個のC原子を有する非環式の飽和した分岐又は直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語C1-5−アルキルは、ラジカルH3C−、H3C−CH2−、H3C−CH2−CH2−、H3C−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH(CH3)−CH2−、H3C−C(CH3)2−、H3C−CH2−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH(CH3)−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH2−CH2−、H3C−CH2−C(CH3)2−、H3C−C(CH3)2−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH(CH3)−及びH3C−CH2−CH(CH2CH3)−を包含する。
用語「C2-n−アルケニレン」は、ある基の炭素原子の少なくとも2つが二重結合によって互いに結合している場合、少なくとも2つの炭素原子を有する「C1-n−アルキレン」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語C2-3−アルケニレンには、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−が含まれる。
用語「C2-n−アルキニル」は、ある基の炭素原子の少なくとも2つが三重結合によって互いに結合している場合、少なくとも2つの炭素原子を有する「C1-n−アルキル」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語C2-3−アルキニルには、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CHが含まれる。
用語「C2-n−アルキニレン」は、ある基の炭素原子の少なくとも2つが三重結合によって互いに結合している場合、少なくとも2つの炭素原子を有する「C1-n−アルキレン」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語C2-3−アルキニレンには、−C≡C−、−C≡C−CH2−、−CH2−C≡C−が含まれる。
用語「C3-n−カルボシクリル」(単独、又は別のラジカルと組み合わせられる)は、3〜n個のC原子を有する単環式、二環式又は三環式の、飽和又は不飽和の炭化水素ラジカルを示す。炭化水素ラジカルは、好ましくは、非芳香族である。好ましくは、3〜n個のC原子は、1つ又は2つの環を形成する。二環式又は三環式環系の場合、その環は、単結合によって互いに結合することができ、縮合でき、又はスピロ環系もしくは架橋環系を形成することができる。例えば、用語C3-10−カルボシクリルには、C3-10−シクロアルキル、C3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語C3-n−カルボシクリルは、C3-n−シクロアルキル、特にC3-7−シクロアルキルを示す。
用語「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)r(r=0、1又は2)から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和又は不飽和の単環、二環、三環又はスピロ炭素環式の、好ましくは単環、二環又はスピロ環式の環系を意味する。より好ましくは、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で単独で、又は別のラジカルと組み合わせて使用される場合、N、O又はS(O)r(r=0、1又は2)から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和又は不飽和の、さらにより好ましくは飽和の、単環、二環又はスピロ環式の環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。かかる基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが含まれる。
したがって、用語「ヘテロシクリル」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。
したがって、用語「ヘテロアリール」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
本発明の化合物のEC50値を、以下の表に示す。化合物番号は、実験部分の例の番号に相当する。
したがって、本発明は、医薬品としての一般式Iの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおけるGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患又は状態を治療及び/又は予防するために、本発明の一般式Iの化合物又は医薬組成物を使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与するステップを含む、該患者のGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患又は状態を治療する方法に関する。
一態様によれば、本発明の化合物及び医薬組成物は、特に糖尿病、特に2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害)、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症を治療するのに適している。
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を予防、遅延、減速しかつ/又は該疾患を治療し、特に血糖コントロール及び/又はベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Iの化合物及び医薬組成物に関する。
さらに、本発明の化合物及び医薬組成物は、以下の治療方法の1つ又は複数において使用するのに適している。
−例えば1型糖尿病、2型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームX、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害又は骨関連疾患(骨粗鬆症、関節リウマチ又は変形性関節症など)などの代謝性疾患の進行を予防、遅延、減速し、又はそれらの疾患を治療する方法、
−血糖コントロールを改善し、かつ/又は空腹時血糖値、食後の血糖値及び/もしくはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低減する方法、
−耐糖能破壊、インスリン抵抗性及び/又はメタボリック症候群が2型糖尿病に進行するのを予防、遅延、減速又は逆行させる方法、
−例えば、網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害などの糖尿病合併症の中から選択される状態又は疾患の進行を予防、遅延、減速し、又はその状態もしくは疾患を治療する方法
−体重を低減し、又は体重増加を予防し、又は体重減少を援助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を予防もしくは治療し、かつ/又は膵ベータ細胞の機能性を改善かつ/もしくは修復し、かつ/又は膵インスリン分泌の機能性を修復する方法、
−インスリン感受性を維持かつ/もしくは改善し、かつ/又は高インスリン血症及び/もしくはインスリン抵抗性を予防もしくは治療する方法。
特に、本発明の化合物及び医薬組成物は、肥満、糖尿病(1及び2型糖尿病を含む、好ましくは2型糖尿病)及び/又は糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害など)の治療に適している。
1日に適用できる一般式Iの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重1kg当たり0.001〜10mg、例えば体重1kg当たり0.01〜8mgである。各投与量単位は、好都合には、0.1〜1000mg、例えば0.5〜500mgを含有することができる。
実際の治療有効量又は治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢及び体重、投与経路、ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の因子に応じて変わることになる。いずれの場合も、化合物又は組成物は、患者の独自の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量及び方式で投与されることになる。
本発明の化合物、1つ又は複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む組成物は、経口、経皮、吸入、非経口又は舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口又は静脈内投与が好ましい。
式Iの化合物を、任意選択により1つ又は複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、サシェ、注射可能な剤形、吸入剤及び散剤等が含まれる。経口製剤、特に、例えば錠剤又はカプセルなどの固体形態が好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、組成物全体の0.1〜90重量%、例えば1〜70重量%の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式Iの1つ又は複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤及び/又は滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体及び/又は希釈剤は、当業者にはその知識に基づいて明らかとなろう。好ましいのは、所望の特定の製剤及び投与方法に適したものである。本発明の調製物又は製剤は、例えば本発明の式Iの少なくとも1つの化合物、又はかかる化合物の薬学的に許容される塩、ならびに1つ又は複数の賦形剤、担体及び/又は希釈剤を混合し、又は組み合わせるなどの、当業者にはそれ自体公知の方法を使用して調製することができる。
本発明の化合物はさらに、1つ又は複数の、好ましくは1つの追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、例えば糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などの代謝性疾患又は状態に関連する、本明細書で先に記載した疾患又は状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。かかる組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば前述の適応症の1つに関して、1つもしくは複数の活性物質の治療効果を増強し、かつ/又は1つもしくは複数の活性物質の投与量を低減することができる治療剤が含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、体重過多及び/又は肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全及び/又はアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される1つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
体重過多及び/又は肥満の治療のための治療剤は、例えばカンナビノイド1受容体の拮抗薬、MCH−1受容体拮抗薬、MC4受容体作動薬、NPY5又はNPY2拮抗薬、β3−作動薬、レプチン又はレプチン模倣薬及び5HT2c受容体の作動薬である。
好ましくは、任意選択により1つ又は複数の追加の治療剤と組み合わされる本発明の化合物及び/又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動及び/又は食事療法と併せて投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって影響を受け得る、又は媒介される疾患又は状態、特に本明細書で先及び以下に記載される疾患又は状態を治療するために、本発明の化合物を、本明細書で先及び以下に記載の1つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先及び以下に記載の治療有効量の1つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患又は状態を治療する方法に関する。
本発明の化合物及び1つ又は複数の追加の治療剤は、1個の製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤で一緒に存在し、又は2つの同一のもしくは異なる製剤で、例えばいわゆるパーツキットとして別個に存在することができる。
結果的に別の態様では、本発明は、本発明の化合物、ならびに本明細書で先及び以下に記載の1つ又は複数の追加の治療剤を、1つ又は複数の不活性な担体及び/又は希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴及び利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下のより詳細な例から明らかとなろう。
前置き:
通例、1H−NMR及び/又は質量スペクトルを、調製した化合物について得た。Rf値は、Merckシリカゲル60F254プレート及び254nmのUV光を使用して決定する。
5−クロロ−1’’−tert−ブトキシカルボニル−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1.0mol/L;8.0mL)を、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解した5−ブロモ−2−クロロ−4−ピコリン(0.81g)に、−45℃においてAr雰囲気下で滴加する。溶液を、−35〜−45℃で0.5時間撹拌した後、テトラヒドロフラン(5mL)に溶解した2−オキソ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.00g)を滴加する。反応混合物を−40℃で45分間撹拌した後、冷却浴を除去する。室温で反応をNH4Cl水溶液でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて(シクロヘキサン/酢酸エチル4:1→1:1)、標題化合物を得る。LC(方法1):tR=1.36分;質量スペクトル(ESI+):m/z=445[M+H]+。
撹拌棒を備えたフラスコ中、2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−2−ヒドロキシ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.50g)、ラセミ2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.27g)、炭酸セシウム(1.65g)、及びトルエン(20mL)を、Arで10分間スパージする。酢酸パラジウム(0.15g)を添加し、混合物を85℃に加熱し、この温度で24時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水に溶解する。得られた混合物を木炭上で濾過し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて(シクロヘキサン/酢酸エチル9:1→1:1)、標題化合物を得る。LC(方法1):tR=1.35分;質量スペクトル(ESI+):m/z=365/367(Cl)[M+H]+。
5−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
1’’−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
1’’−シアノ−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
1’’−(ヒドロキシ−カルバミミドイル(carbaimidoyl))−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(4−メチルスルホニル−フェニル)−1’’−tert−ブトキシカルボニル−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1’’−tert−ブトキシカルボニル−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−1’’−tert−ブトキシカルボニル−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
1’’−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−5−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(4−メチルスルホニル−フェニル)−1’’−[(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−メチル]−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
1’’−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−5−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
1’’−(5−メチル−ピリミジン−2−イル)−5−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(1−メタンスルホニル−5−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1’’−tert−ブトキシカルボニル−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
1’’−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
1’’−(イソプロピルオキシカルボニル)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1’’−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1’’−(1−メチル−シクロプロピルオキシカルボニル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−1’’−tert−ブトキシカルボニル−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−1’’−tert−ブトキシカルボニル−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
1’’−(5−イソプロポキシ−ピリミジン−2−イル)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1’’−(5−n−プロピル−ピリミジン−2−イル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
1’’−(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(4−メチルスルホニルメチル−フェニル)−1’’−tert−ブトキシカルボニル−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−1’’−tert−ブトキシカルボニル−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1’’−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−1’’−tert−ブトキシカルボニル−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(4−エチルアミノカルボニル−フェニル)−1’’−tert−ブトキシカルボニル−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
1’’−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1’’−(3−n−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
1’’−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1’’−(3−n−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
1’’−[(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチルオキシカルボニル]−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
1’’−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(4−メチルスルファニル−フェニル)−1’’−tert−ブトキシカルボニル−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(2−シアノ−4−メチルスルファニル−フェニル)−1’’−tert−ブトキシカルボニル−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(2−シアノ−4−メチルスルホニル−フェニル)−1’’−tert−ブトキシカルボニル−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1’’−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1’’−[(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチルオキシカルボニル]−ジスピロ[2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−2,1’−シクロブタン−3’,4’’−ピペリジン]
Claims (12)
- 式I
R1が、
a)基RC及び/又はLAから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい、N、O及びSから互いに独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員の芳香族複素環、ならびに
b)基C(=O)−O−Ra[式中、Raは、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいC1-6−アルキル、又はフッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいC3-6−シクロアルキルであり、さらにCH3、CF3及びCHF2から選択される基で置換されていてもよい基を示す]、ならびに
c)基CH2−Rb[式中、Rbは、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいC1-6−アルキル、又はフッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいC3-6−シクロアルキルであり、さらにCH3、CF3及びCHF2から選択される基で置換されていてもよい基を示す]
からなる群から選択され、
Aは、
a)ピペリジン−4−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、5−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル、及びピペラジン−1−イル[これらのそれぞれは、NにおいてC1-4−アルキル−S(=O)2−基で置換されている]、ならびに
b)フェニル環及び1つ又は2つのNを含有する6員の芳香族複素環[これらのそれぞれは、基Tで置換されていてもよく、LAから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい]
からなる群から選択され、
Tは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6−アルキル−、C1-6−アルケニル−、C1-6−アルキニル−、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、HO−C(=O)−、C1-6−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−(RN)N−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、アリール、アリール−O−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−O−からなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニル又はナフチルを示し、
ヘテロアリールは、N、O及びSから互いに独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する5員又は6員の芳香族環であり、1つ又は複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、4〜7員の不飽和又は飽和炭素環式環であり、1、2もしくは3個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/又は−CH<基は、Nによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、LAから互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
RNが、互いに独立に、H、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−C(=O)−、及びC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる群から選択され、
RNT1は、H、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−C(=O)−、C1-6−アルキル−S(=O)2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
各アルキル及びシクロアルキル基は、F、OH、CN、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、RN 2N、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、F、C1-4−アルキル、RN 2N、OH及びC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、C4-7−シクロアルキル環であり、1又は2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)又はS(=O)2によって置き換えられており、
アリールは、フェニル又はナフチルであり、
ヘテロアリールは、N、O及びSから互いに独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員の芳香族環であり、1つ又は複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
アリール及びヘテロアリールは、1つ又は複数の置換基LAで置換されていてもよく、
RNT2は、H及びC1-6−アルキルからなる群から選択され、あるいは
RNT1及びRNT2は、連結して、C3-5−アルキレン基(前記アルキレン基の1又は2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)又はS(=O)2によって置き換えられており、F、C1-4−アルキル、(RN)2N、OH及びC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される1個の基を形成し、
LAは、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、(RN)2N−C(=O)、(RN)2N−及びC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる群から選択され、各アルキル基は、F、Cl、CN、OH及びC1-3−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
RCは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6−アルキル−、C2-6−アルケニル−、C2-6−アルキニル−、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、HO−C(=O)−、C1-6−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−(RN)N−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、アリール、アリール−O−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−O−からなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニル又はナフチルを示し、
ヘテロアリールは、N、O及びSから互いに独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する5員又は6員の芳香族環であり、1つ又は複数のNH基のH原子は、RNによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、4〜7員の不飽和又は飽和炭素環式環であり、1、2もしくは3個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/又は−CH−基は、Nによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、LAから互いに独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい]
の化合物又はその塩。 - Tが、−CN、C1-4−アルキル−S−、C1-4−アルキル−S(=O)2−CH2−、C1-4−アルキル−S(=O)2、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−(RN)N−及びRNT1RNT2N−からなる群から選択され、RNT1、RNT2及びRNが、請求項1に記載の通りである、請求項1、2又は3に記載の化合物。
- RCが、F、Cl、Br、CN、C1-4−アルキル−、C3-6−シクロアルキル、C1-4−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−O−からなる群から選択され、
各アルキル及びシクロアルキル基が、1つ又は複数のフッ素原子ならびにH3C−及びH3C−O−から選択される置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、これらのそれぞれが、1つ又は2つのH3C−基で置換されていてもよい、請求項1、2、3又は4に記載の化合物。 - R1が、
a)
b)
c)
RCが、Cl、C1-3−アルキル、シクロプロピル、F3C−及びイソプロピル−O−からなる群から選択され、
Aが、
a)
b)
Tが、NC−、CH3−S−、CH3−CH2−NH−C(=O)−、CH3−S(=O)2−CH2−及びCH3−S(=O)2−からなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1から7の1項又は複数項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
- 請求項1から7のいずれか1項に記載の1種もしくは複数の化合物、又は1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
- 請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含むことを特徴とする、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患又は状態を治療するための医薬組成物。
- 請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、糖尿病、肥満又は脂質異常症を治療するための医薬組成物。
- 請求項1から7のいずれか1項に記載の1種もしくは複数の化合物、又は1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、及び1種又は複数の追加の治療剤を含む、医薬組成物。
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