JP6119088B2 - 2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル−ピペリジン誘導体、それらを含む医薬組成物及びその使用 - Google Patents
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル−ピペリジン誘導体、それらを含む医薬組成物及びその使用 Download PDFInfo
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本発明は、新規化合物、特に下記式I
糖尿病は、世界中で1億人以上に影響を与えている重篤な代謝疾患である。USAでは、糖尿病患者は1200万人を超え、毎年600,000の新しい症例が診断されている。糖尿病の罹患率は増加しており、これは特に生活の質及び平均余命の実質的な低下につながる合併症の頻発を意味する。糖尿病関連の微小血管性合併症のため、先進工業国では現在2型糖尿病が成人発症型失明、腎不全及び切断術の最も一般的な原因である。さらに、2型糖尿病は心血管疾患のリスクの2〜5倍の上昇と関連する。
UKPDS研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study)は、一般的治療薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素又はインスリンを用いる集中治療は、血糖コントロールの限られた改善(HbA1c値の差異が約0.9%)をもたらすだけであることを示した。さらに、集中治療群の患者でさえ血糖コントロールが経時的に悪化した。これはβ細胞機能の低下のせいであった。糖尿病は、眼の奥にある網膜への損傷の主原因でもあり、白内障及び緑内障のリスクを高める。最後に、糖尿病は、特に下肢の神経損傷と関連し、これは患者の痛みを感じる能力に影響を及ぼし、重篤感染症に寄与する。全般的に見て、糖尿病の合併症は世界中で死亡の主原因の1つである。
脂質異常症は、リポタンパク質過剰産生又は欠乏を含めたリポタンパク質代謝の障害である。脂質異常症は、血液中の総コレステロール、LDLコレステロール及びトリグリセリド及び遊離脂肪酸濃度の上昇、並びに高密度リポタンパク質(HDL)コレステロール濃度の低減によって明らかになる。脂質異常症は、脂質血症の一般的原因である糖尿病を含めた状況で起こることが多い。糖尿病を有する成人では、LDL、HDL、及び総コレステロール、並びにトリグリセリドのレベルを毎年測定することが推奨されている。糖尿病を有する成人に最適なLDLコレステロールレベルは100mg/dL(2.60mmol/L)未満であり、最適なHDLコレステロールレベルは40mg/dL(1.02 mmol/L)以上であり、望ましいトリグリセリドレベルは150mg/dL(1.7mmol/L)未満である。
1. Dhayal, S., Morgan, N. G. The significance of GPR119 agonists as a future treatment for type 2 diabetes. Drug News Perspect. 2010, 23(7), 418-24.
2. Yoshida, S., Tanaka, H., Oshima, H., Yamazaki, T., Yonetoku, Y., Ohishi, T., Matsui, T., Shibasaki, M. AS1907417, a novel GPR119 agonist, as an insulinotropic and β-cell preservative agent for the treatment of type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 400(4), 745-51.
3. Jones, R. M., Leonard, J. N., Buzard, D. J., Lehman, J. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2009, Vol. 19, No. 10: 1339-1359.
本発明の別の目的は、Gタンパク質共役型受容体GPR119の作動薬である新規化合物、特に新規2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル-ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、in vitro及び/又はin vivoでGタンパク質共役型受容体GPR119への活性化効果を有する化合物であって、それらを薬物として使用するのに適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規化合物、特に新規2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル-ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、有効なGPR119作動薬、特に代謝障害、例えば糖尿病、脂質異常症及び/又は肥満症の治療のためのGPR119作動薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者のGタンパク質共役型受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物を含んでなる医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物と、1種以上の追加治療薬との組み合わせを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物、特に2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル-ピペリジン誘導体の合成方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物の合成方法に適した出発化合物及び/又は中間化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、前述及び後述の記載並びに実施例によって当業者には明らかになる。
今や以下にさらに詳述する本発明の化合物が驚くべきかつ特にGPR119作動薬として特に有利な特性を有することを見い出した。
従って第一態様では、本発明は下記式I
R1は、少なくとも1個の水素原子がFに置き換わっているC1-4-アルキルから成る群R1-G1より選択され;
Arは下記
LQは、H及びC1-3-アルキルから成る群LQ-G1より選択される)
の化合物
(そのいずれの互変異性体及び立体異性体をも含めて)、
又はその塩、
又はその溶媒和物若しくは水和物
に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明の一般式Iの化合物の塩、特にその医薬的に許容できる塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、本発明の一般式Iの1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容できる塩を含み、任意に1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を一緒に含んでよい医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、治療が必要な患者のGタンパク質共役型受容体GPR119を活性化することによって媒介される疾患又は状態の治療方法において、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様により、治療が必要な患者の代謝疾患又は障害の治療方法において、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法用の薬物の製造のための一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法で使用するための一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、患者のGタンパク質共役型受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者に治療的に有効な量の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩を、治療的に有効な量の1種以上の追加治療薬と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、Gタンパク質共役型受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療のための、1種以上の追加治療薬と組み合わせた一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩と、1種以上の追加治療薬とを含み、任意に1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を一緒に含んでよい医薬組成物に関する。
前述及び後述の明細及び実験パートから当業者には本発明の他の態様が明らかになる。
特に指定のない限り、基、残基、及び置換基、特にAr、R1及びLQは上記及び後記定義どおりである。残基、置換基、又は基が化合物に複数回現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有してよい。本発明の化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を以下に与える。これらの定義のいずれをもそれぞれ互いに組み合わせてよい。
R 1 :
R1-G1:
基R1は好ましくは前記及び後記定義どおりの群R1-Gから選択される。
R1-G2:
一実施形態によれば、基R1は、-CH(CH3)(CF3)から成る群R1-G2より選択される。
Ar:
Ar-G1:
基Arは好ましくは前記及び後記定義どおりの群Ar-G1から選択される。
Ar-G2:
一実施形態では、基Arは下記
Ar-G3:
一実施形態では、基Arは下記
L Q :
LQ-G1:
基LQは好ましくは前記及び後記定義どおりの群LQ-G1から選択される。
LQ-G2:
別の実施形態では、基LQは、H及びメチルから成る群LQ-G2より選択される。
LQ-G3:
別の実施形態では、基LQは、Hから成る群LQ-G3より選択される。
LQ-G4:
別の実施形態では、基LQは、メチルから成る群LQ-G4より選択される。
以下、式Iの化合物の好ましい実施形態を一般式(I.1)〜(I.5)を用いて記述する。これらには、そのいずれの互変異性体及び立体異性体、溶媒和物、水和物及び塩、特にその医薬的に許容できる塩をも包含される。
式Iの化合物のさらなる好ましい実施形態は一般式(I.R)及び(I.S)により表される。これらには、そのいずれの互変異性体及び立体異性体、溶媒和物、水和物及び塩、特にその医薬的に許容できる塩をも包含される。
本発明の好ましい下位概念の実施形態の例を下表に示す。表中、各実施形態の各置換基は前述した定義に従って定義してあり、かつ式Iの全ての他の置換基は前述した定義に従って定義してある。
本発明の好ましい化合物は以下のとおりである。
(a) 4-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルテステル、
(b) 4-[5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルテステル、
(c) 4-[5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルテステル、及び
(d) 4-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルテステル
(そのいずれの互変異性体及び立体異性体、又はその塩、溶媒和物若しくは水和物をも含めて)。
本発明の化合物例として下記化合物が挙げられる。
(1) (S)-4-[(R)-5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルテステル、
(2) (R)-4-[(R)-5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルテステル、
(3) (R)-4-[(R)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルテステル、
(4) (S)-4-[(R)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルテステル、
(5) (S)-4-[(S)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルテステル、
(6) (R)-4-[(R)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルテステル、
(7) (S)-4-[(R)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルテステル、
(8) (R)-4-[(R)-5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルテステル、及び
(9) (S)-4-[(R)-5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルテステル
(そのいずれの互変異性体及び立体異性体、又はその塩、溶媒和物若しくは水和物をも含む)。
還元剤としてシラン又はナトリウムアマルガムを用いて還元を達成してもよい。シランを用いる還元は、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、その混合物中トリエチルシランとトリフルオロ酢酸を用いて、又は溶媒なしでトリフルオロ酢酸中トリエチルシランを用いて、-20〜120℃で還元を行なう。ナトリウムアマルガムは、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムを含む水溶液中で用いられることが多い。
スキーム1
示した反応相手(反応する炭素)の反応性を逆にしてもよく、すなわち化合物2、3、及び4は、Mを有する求核試薬であり、化合物5及び6は、Hal1又はHal2を有する求電子試薬であり、同一又は同様の条件下で同一の生成物を与える。
スキーム2
脱離基LGの酸素による分子内置換が目標化合物I’’を与える。LGがF、SO2C1-4-アルキル、SO2-アリール、又はNO2に等しい場合、NaH、CaH2、BuLi、KOtBu、又はKOH等の塩基の存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、又はその混合物中、20〜200℃で反応を行なうのが好ましい。LGがCl、Br、又はIの場合、Pd又はCu種等の遷移金属触媒の存在下で反応を行なうのが好ましい。
スキーム3
スキーム4
化合物16及び17の組み合わせは中間体12の別の合成方法である(経路b.)。カップリング相手の反応性に応じて、遷移金属触媒の存在下で又はいずれの添加剤もなしで最もよく反応が行なわれる。例えば、ボロン酸(M=B(OH)2)を有する化合物16と、カルボン酸クロリド(X=Cl)を有する化合物17とを、Pd触媒、例えばPd(PPh3)4、及び塩基、例えばK3PO4を用いて、溶媒、例えばトルエン又は1,4-ジオキサン中、60〜120℃で結合することができる。M=Li又はMgClの化合物16は、カルボキサミド基(X=N(OMe)Me)を有する求電子試薬17と調和し得る。この反応は通常はテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エーテル、トルエン、又はその混合物中、-70〜40℃で、必要に応じてCeCl3等の添加剤の存在下で行なわれる。化合物12’’は遷移金属、例えば炭素Pd、又は水素化物、例えば[CuH(PPh3)]6の存在下で水素又はホルマートを用いる二重結合の還元により中間体12に変換し得る。
スキーム5
例えば、存在する潜在的に反応性の基、例えばヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ等は、反応後に再び切断される通常の保護基で反応中は保護することができる。それぞれの官能性に適した保護基及びそれらの除去は当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
上述したように一般式Iの化合物をそれらのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、cis/trans混合物をそれらのcis及びtrans異性体に分割することができ、ラセミ化合物をそれらのエナンチオマーに分離することができる。
cis/trans混合物は、例えば、クロマトグラフィーによってそのcis及びtrans異性体に分割し得る。ラセミ体として存在する一般式Iの化合物は、それ自体既知の方法でそれらの光学対掌体に分離可能であり、一般式Iの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶を用いてそれらの異なる物理化学的性質を利用することによりそれらのジアステレオマーに分割することができ;その後に得られた化合物がラセミ体の場合、それらを上述したようにエナンチオマーに分割することができる。
ラセミ体は、キラル相上のカラムクロマトグラフィー又は光学活性溶媒からの結晶化によって或いはラセミ化合物と塩又はエステル若しくはアミド等の誘導体を形成する光学活性物質と反応させることによって分割するのが好ましい。塩基性化合物ではエナンチオマー的に純粋な酸と塩を形成し、酸性化合物ではエナンチオマー的に純粋な塩基と塩を形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールを用いて形成される。このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的性質、例えば溶解度の差を利用することにより達成することができ;適切な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離対掌体が放出され得る。該目的に普通に用いられる光学活性酸は、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトロイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はキナ酸のD型又はL型である。補助残基として利用可能な光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)メントールであったよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)又は(-)メンチルオキシカルボニルであり得る。
上述したように、式Iの化合物を塩、特に医薬品用途では医薬的に許容できる塩に変換することができる。本明細書では、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を意味する。
本発明の化合物は、本発明の化合物を得るために当業者にとって文献公知の方法と併用してもよい、下記実施例で述べる方法を用いて有利に得ることもできる。
本明細書で具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈を考慮して当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対の意味に特定していない限り、下記用語は、指示した意味を有し、下記慣例を順守する。
用語「本発明に従う化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」等は、本発明の式(I)の化合物をそれらの互変異性体、立体異性体及びその混合物並びにその塩、特に医薬的に許容できる塩、並びに該化合物の溶媒和物及び水和物(その該互変異性体、立体異性体及び塩の溶媒和物及び水和物を含めて)を含めて意味する。
用語「治療」及び「治療する」は、防止的、すなわち、予防的、又は治療的、すなわち根治的及び/又は対症的(緩和的)療法の両方を包含する。従って、用語「治療」及び「治療する」は、前記状態を特に顕性形態で既に発症している患者の治療法を含む。治療法は、特定適応症の症状を軽減するための対症療法或いは適応症の状態を逆転若しくは部分的に逆転させるため又は疾患の進行を停止若しくは減速するための原因療法であってよい。従って、例えば、ある期間にわたる治療法としてのみならず長期治療のために本発明の組成物及び方法を使用し得る。さらに用語「治療」及び「治療する」は予防的治療、すなわち、前述した状態を発症するリスクのある患者の治療を含み、これにより前記リスクを低減する。
本発明が治療を必要とする患者に言及するとき、それは主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療的に有効な量」は、(i)本明細書に記載の特定疾患又は状態を治療又は予防するか、(ii)本明細書に記載の特定疾患又は状態の1つ以上の症状を減弱、改善、又は排除するか、或いは(iii)本明細書に記載の特定疾患又は状態の1つ以上の症状の発生を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用する用語「調節される」又は「調節すること」又は「調節する」は、特に指定のない限り、本発明の1種以上の化合物でGタンパク質共役型受容体GPR119の活性化を指す。
本明細書で使用する用語「媒介される」又は「媒介すること」又は「媒介する」は、特に指定のない限り、(i)本明細書に記載の特定疾患又は状態の予防を含めた治療、(ii)本明細書に記載の特定疾患又は状態の1つ以上の症状の減弱、改善、又は排除、或いは(iii)本明細書に記載の特定疾患又は状態の1つ以上の症状の発生の予防又は遅延を指す。
本明細書で使用する用語「置換される」は、指定原子、基又は部分上のいずれかの1個以上の水素が指示群からの選択肢に置き換わることを意味する。但し、原子の通常の原子価を超えず、かつ該置換が許容できる安定な化合物をもたらすことを条件とする。
以下に定義する基(group)、基(radical)、又は部分では、基に先行して炭素原子数を特定することが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2つ以上のサブ基を含む基では、最後の指名サブ基がその基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、該置換基が付着しているコア又は基にC1-3-アルキル基が結合している。
本発明の化合物を化学名の形でも式としても示してある場合、いずれの矛盾が生じても式が優先するものとする。
サブ式ではアスタリスク(*)を用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を表すことができる。
置換基の原子の数え方は、置換基が付着しているコア又は基に最も近い原子から始める。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル基」は下記置換基を表す。
基の定義では、「式中、各X、Y及びZ基は任意に〜で置換されていてもよい」等の表現は、各基X、各基Y及び各基Zがどれもそれぞれ別々の基として又はそれぞれ構成基の一部として定義どおりに置換されていてもよいことを意味する。例えば定義「RexはH、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-を表し、ここで、各アルキル基は任意に1つ以上のLexで置換されていてもよい」等は、用語アルキルを含む前記基のそれぞれ、すなわちC1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-のそれぞれにおいて、アルキル部分が定義どおりのLexで置換されていてもよいことを意味する。
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所定の化学式又は化学名はその互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等…)及びラセミ体並びに別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はいずれかの前記形態の混合物(該異性体及びエナンチオマーが存在する場合)、並びにその医薬的に許容できる塩を含めた塩及び例えば水和物等のその溶媒和物(遊離化合物の溶媒和物又は該化合物の塩の溶媒和物を含めて)をも包含するものとする。
「医薬的に許容できる」という表現は、本明細書では、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ合理的な利益/危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を表すために用いられる。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を表す。
例えば本発明の化合物の精製又は単離に役立つ、上述したもの以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」(nは1〜nの整数である)は、1〜n個のC原子を有する非環式飽和分岐又は直鎖炭化水素基を意味する。例えば用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-H(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
上で与えた用語の多くは式又は基の定義中で繰り返し使用されることがあり、いずれの場合も互いに独立に上記意味の1つを有し得る。
下記アッセイを用いて本発明の化合物の活性を実証することができる。
本発明の化合物はGタンパク質共役型受容体GPR119の活性を調節する。PerkinElmer製のAlphaScreen cAMPアッセイキット(Cat.No.# 6760625R)を用いて、GPR119の活性化及び分子内cAMP濃度の刺激に及ぼす本発明の化合物の効果を決定する。
MIN6細胞[Miyazaki J et al., Endocrinology.1990 Jul;127(1):126-32]にヒトGPR119 cDNA用発現ベクター(Acc.No.NP_848566)を安定にトランスフェクトする。Min-6/hGPR119細胞をDMEM, 10%FBS、50μMのβ-メルカプトエタノール、0.3mg/mLのGeniticin、2mMのGlutaMAX中、37℃、5%CO2で培養する。アッセイのため、細胞をOptiplates(白色、384ウェル、160W-バーコード化、TC、無菌、蓋付き、Cat.No.# 6007688(Perkin Elmer);10000個の細胞/ウェル;50μL)に播種する。次に、蓋をかぶせたプレートを37℃、5%CO2で24時間インキュベートする。培地をウェルから完全に吸引した後、10μlの試験化合物を添加し、化合物を刺激緩衝液(140mM NaCl、3.6mM KCl、0.5mM NaH2PO4、0.5mM MgSO4、1.5mM CaCl2、10mM Hepes、5mM NaHCO3;pH 7.4。0.5mM IBMX及び0.1% BSA、最終DMSO濃度は1%)を用いて希釈する。室温(約20℃)での45分のインキュベーション後、AlphaScreen cAMPアッセイキット(Cat.No.# 6760625R;PerkinElmerから)を用いてcAMP濃度を決定する。10μlのビオチン-cAMP(溶解緩衝液(5mM Hepes(pH 7.4)、0.1% BSA、0.5% Tween)中の最終濃度1U/ウェル)及び10μLのBead溶液(溶解緩衝液中の最終濃度1U/ウェル)を加える。プレートを室温でさらに2時間インキュベートする。cAMP標準曲線を用いてAlpha ScreenカウントからcAMP濃度を計算する。適切なソフトウェア(Graphpad Prism)を用いてEC50値及び陽性対照に基づく最大値を計算することによってデータ解析を行なう。本発明の化合物は、細胞内cAMPレベルを3〜5の範囲で高める。
本発明の化合物は、典型的に約1nM〜約10μM、好ましくは1μM未満、さらに好ましくは100nM未満のEC50値を有する。
本発明の化合物のEC50値を下表に示す。化合物番号は、実験セクションの実施例番号に相当する。
従って、本発明は薬物としての一般式Iの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、特にヒトのGタンパク質共役型受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療及び/又は予防のための、本発明の一般式Iの化合物又は医薬組成物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のGタンパク質共役型受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに治療的に有効な量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
Gタンパク質共役型受容体GPR119の作動薬によって媒介される疾患及び状態は、代謝疾患又は状態を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物及び医薬組成物は、糖尿病、特に2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病合併症(例えば網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害等)、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、代謝症候群、様々な起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症と関連疾患、肥満症、高血圧症、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症の治療に特に適している。
本発明の化合物及び医薬組成物は、β細胞変性、例えば膵臓β細胞のアポトーシス又は壊死の予防にも適している。本発明の化合物及び医薬組成物は、β細胞の機能性を改善又は修復するためにも、また膵臓β細胞の数及びサイズを増やすためにも適している。
従って別の態様によれば、本発明は、代謝疾患の進行の予防、遅延、減速及び/又は治療、特に患者の血糖コントロール及び/又はβ細胞機能の改善に用いるための本発明の式Iの化合物及び医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、2型糖尿病、過体重、肥満症、糖尿病合併症及び関連病的状態の進行の予防、遅延、減速及び/又は治療に用いるための本発明の式Iの化合物及び医薬組成物に関する。
−代謝疾患、例えば1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能不良、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、症候群X、代謝症候群、肥満症、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害又は骨関連疾患(骨粗しょう症、関節リウマチ又は変形性関節症等)の進行の予防、遅延、減速又は治療のため;
−血糖コントロールの改善並びに/或いは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び/又は糖化ヘモグロビンHbA1cの低減のため;
−耐糖能障害、インスリン抵抗性及び/又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、遅延、減速又は逆転のため;
−例えば網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害等の糖尿病合併症の中から選択される状態又は疾患の進行の予防、遅延、減速又は治療のため;
−減量又は体重増加の予防又は減量の補助のため;
−膵臓β細胞の変性の予防又は治療並びに/或いは膵臓β細胞の機能性の改善及び/又は回復並びに/或いは膵臓インスリン分泌の機能性の回復のため;
−インスリン感受性の維持及び/又は改善並びに/或いは高インスリン血症及び/又はインスリン抵抗性の予防又は治療のための
治療プロセスの1つ以上に用いるのに適している。
特に、本発明の化合物及び組成物は、肥満症、糖尿病(1型及び2型糖尿病、特に2型糖尿病を含む)及び/又は糖尿病合併症(例えば網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害等)の治療に適している。
本発明の化合物は、2型糖尿病の治療に最も特に適している。
1日に適用できる一般式Iの化合物の用量範囲は一般的に患者の体重1kg当たり0.001〜10mg、例えば0.01〜8mgである。各用量単位は便宜上0.1〜1000mg、例えば0.5〜500mg含有し得る。
当然に実際の治療的に有効な量又は治療用量は、患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に既知の要因によって決まるであろう。いずれの場合も患者特有の状態に基づいて治療的に有効な量を送達できる用量及び方法で化合物及び組成物を投与するであろう。
本発明の化合物、組成物は、いずれの1種以上の追加治療薬との組み合わせをも含め、経口、経皮、吸入、非経口又は舌下経路で投与し得る。可能な投与方法のうち、経口又は静脈内投与が好ましい。
任意に1種以上のさらなる治療薬と併用してよい式Iの化合物の投与に適した製剤は、当業者には明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤等が挙げられる。経口製剤、特に錠剤又はカプセル剤等の固形が好ましい。医薬的に活性な化合物の含量は有利には全体として組成物の0.1〜90wt.-%、例えば1〜70wt.-%の範囲内である。
適切な錠剤は、例えば、式Iの1種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び/又は潤沢剤と混合することによって得られる。錠剤が数層から成ってもよい。当業者は、自身の専門知識に基づいて所望の製剤に適した特定の賦形剤、担体及び/又は希釈剤に精通している。望ましい特定の製剤及び投与方法に適しているものが好ましい。本発明の製剤は、それ自体当業者に周知の方法を利用して、例えば本発明の式Iの少なくとも1種の化合物、又は該化合物の医薬的に許容できる塩と、1種以上の賦形剤、担体及び/又は希釈剤とを混合することによって調製し得る。
本発明の化合物は、1種以上、好ましくは1種の追加治療薬とさらに併用してよい。一実施形態によれば、追加治療薬は、前述した疾患又は状態、特に代謝疾患又は状態と関連する疾患又は状態、例えば糖尿病、肥満症、糖尿病合併症、高血圧症、高脂血症等の治療に有用な治療薬の群から選択される。該併用に適した追加治療薬としては、特に例えば言及した適応症の1つに関して1種以上の活性物質の治療効果を増強するもの及び/又は1種以上の活性物質の投与量を減らせるものが挙げられる。
従って本発明の化合物は、抗糖尿病薬、過体重及び/又は肥満症の治療用薬剤並びに高血圧症、心不全及び/又はアテローム性動脈硬化症の治療用薬剤から成る群より選択される1種以上の追加治療薬と併用し得る。
抗糖尿病薬は、例えばメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPAR-(α、γ又はα/γ)作動薬又はモジュレーター、αグルコシダーゼ阻害薬、DPPIV阻害薬、SGLT2阻害薬、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体又はアミリン及びアミリン類似体、サイクロセット(cycloset)、11β-HSD阻害薬である。他の適切な併用相手は、タンパク質チロシンキナーゼ1の阻害薬、肝臓内における調節が解除されたグルコース産生に影響を与える物質、例えばグルコース-6-ホスファターゼ、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼの阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体拮抗薬及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ又はピルビン酸デドロキナーゼの阻害薬、α2拮抗薬、CCR-2拮抗薬又はグルコキナーゼ活性化薬等である。例えばHMG-CoA-還元酵素阻害薬、フィブラート系薬剤、ニコチン酸とその誘導体、PPAR-(α、γ又はα/γ)作動薬又はモジュレーター、PPAR-δ作動薬、ACAT阻害薬又はコレステロール吸収阻害薬、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸の胆汁酸輸送体の阻害薬、MTP阻害薬、又はHDL上昇化合物、例えばCETP阻害薬又はABC1レギュレーター等の1種以上の脂質低減薬も併用相手として適している。
高血圧症、慢性心不全及び/又はアテローム性動脈硬化症の治療用の治療薬は、例えばA-II拮抗薬又はACE阻害薬、ECE阻害薬、利尿薬、β遮断薬、Ca拮抗薬、中枢作動性降圧薬、α(2)アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬等又はその組み合わせが適している。高血圧症及び糖尿病合併症の治療にはアンジオテンシンII受容体拮抗薬が好適であり、ヒドロクロロチアジド等の利尿薬と併用することが多い。
上記併用相手の薬用量は通常、一般的に推奨される最低用量の1/5から一般的に推奨される用量の1/1までである。
好ましくは、本発明の化合物及び/又は本発明の化合物を任意に1種以上の追加治療薬と組み合わせて含む組成物を運動及び/又は食事制限と併用して投与する。
さらに別の態様では、本発明は、患者のGタンパク質共役型受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに、治療的に有効な量の本発明の化合物を治療的に有効な量の前記及び後記1種以上の追加治療薬と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用は、同時又は時間差で行なってよい。
本発明の化合物と1種以上の追加治療薬が両方とも1つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤に存在してよく、或いは2つの同一又は異なる製剤に、例えばいわゆるキットのパーツとして別々に存在してよい。
結果として、別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、前記及び後記1種以上の追加治療薬とを含み、任意に1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を一緒に含んでよい医薬組成物に関する。
序文:
原則として、調製した化合物については1H-NMR及び/又は質量スペクトルを得た。Rf値は、Merckシリカゲル60 F254プレート及び254nmのUV光を用いて決定する。
生成物の特徴づけに用いた分析HPLCのパラメーター(TFAはトリフルオロ酢酸を表す):
4-[2-(5-ブロモ-2-クロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
中間体2
4-[2-(5-ブロモ-2-クロロ-ピリジン-4-イル)-1-ヒドロキシ-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
中間体3
4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
中間体4及び5
(R)-4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及び(S)-4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
中間体6
(R)-4-[5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
中間体7
(R)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-ピペリジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン
中間体8
(R)-4-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
中間体9
(R)-5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-ピペリジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン
中間体10
4-[2-(5-ブロモ-2-クロロ-ピリジン-4-イル)-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
中間体11
4-(5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
中間体12及び13
(R)-4-(5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及び(S)-4-(5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
中間体14
(R)-4-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
中間体15
(R)-5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-メチル-2-ピペリジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン
中間体16
(S)-4-[5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
中間体17
(S)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-2-ピペリジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン
中間体18
(R)-4-[5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
中間体19
(R)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-2-ピペリジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン
中間体20
炭酸4-ニトロ-フェニルエステル(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル
中間体21
炭酸4-ニトロ-フェニルエステル(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル
実施例1
(S)-4-[(R)-5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル
実施例2
(R)-4-[(R)-5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル
実施例3
(R)-4-[(R)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル
実施例4
(S)-4-[(R)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル
実施例5
(S)-4-[(S)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル
実施例6
(R)-4-[(R)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル
実施例7
(S)-4-[(R)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル
実施例8
(R)-4-[(R)-5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル
実施例9
(S)-4-[(R)-5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル
Claims (9)
- R1及びArが請求項1の定義どおりであり;かつ
LQが、H及びメチルから成る群LQ-G2より選択される、
請求項1に記載の化合物、又はその塩。 - R1が、-CH(CH3)(CF3)から成る群R1-G2より選択される、
請求項1又は2に記載の化合物、又はその塩。 - 下記:
(a) 4-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル、
(b) 4-[5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル、
(c) 4-[5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル、及び
(d) 4-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル
から選択される、請求項1に記載の化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は塩。 - 下記:
(1) (S)-4-[(R)-5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル、
(2) (R)-4-[(R)-5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル、
(3) (R)-4-[(R)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル、
(4) (S)-4-[(R)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル、
(5) (S)-4-[(S)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル、
(6) (R)-4-[(R)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル、
(7) (S)-4-[(R)-5-(1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル、
(8) (R)-4-[(R)-5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル、及び
(9) (S)-4-[(R)-5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルエステル
から選択される、請求項4に記載の化合物、又はその塩。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の医薬的に許容できる塩。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
- Gタンパク質共役型受容体GPR119を活性化することによって媒介される疾患又は状態を治療するための医薬組成物であって、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む、前記医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容できる塩と1種以上の追加治療薬とを含む、医薬組成物。
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