JP2008545008A - Gpcrアゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式(I):
[式中、
Zは化学基:
(a):
Tは、5または6員のアリールまたは含窒素ヘテロアリール環を表すが、但しZが化学基(a)を表す場合、Tは
基Zは適宜、ハロゲン、CF3、C1-4アルコキシ、NR4R44、S(O)mR4、SO2NR4R44、CONR4R44、NR10CONR4R44、NR10COR4、NR10SO2R4、ニトロ、シアノ、または5もしくは6員ヘテロアリール環から選択される1またはそれ以上の化学基(例えば、1、2または3個の化学基)で置換されていてもよく;あるいはC1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり、それらは適宜ヒドロキシ、NR4R44、オキソまたはC1-4アルコキシで置換されていてもよく;
mは、0、1または2であり;
Dは、化学基−B−Q−A−を表し、その中で
Qは5または6員ヘテロ芳香環であり;
Aは(CH2)nであり、その中で1つのCH2基は、O、S、C(O)、CH(OH)CH(ハロ)CH(NR2R3)、S(O)、S(O)2またはNR3で置き換わってもよく;2つのCH2基は、CH=CH、C(O)O、C(O)S、SC(O)、C(O)NR2またはOC(O)で置き換わってもよく;または3つのCH2基は、C(O)CH2S、C(O)CH2C(OH)またはC(O)CH2C(O)で置き換わってもよく;
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
Bは、結合、−CH2=CH2−または(CH2)jであり;
jは、1、2または3であり;
あるいは、Dは−M−U−V−を表し、その中で
MおよびVは独立して結合、直鎖または分枝鎖のC1-3アルキレンまたは直鎖または分枝鎖のC2-3アルケニレンであり;
Uは、CH2、O、S、CH(OH)、CH(ハロ)、CH=CH、C(O)、C(O)O、C(O)S、SC(O)、C(O)CH2S、C(O)CH2C(OH)、C(O)CH2C(O)、OC(O)、NR2、CH(NR2R22)、C(O)NR2、S(O)およびS(O)2から選択され;
GはCHR8またはNR1であり;
R1は、C(O)OR5、C(O)NR5R10、C(O)NR5R55、C1-4アルキレン−C(O)OR5、C(O)C(O)OR5、S(O)2R5、C(O)R5またはP(O)(O−Ph)2であり;あるいはヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれかは適宜C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される1または2つの化学基で置換されていてもよく;
R2、R22およびR3は独立して、水素またはC1-4アルキルであり;
R4およびR44は独立して、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールであり、それらはハロ、C1-4アルキル、CF3、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、シアノ、およびS(O)2Meから選択される1または2つの置換基で適宜置換されていてもよく;あるいは一緒になって、R4およびR44は5または6員ヘテロ環を形成してもよく;
R5およびR55は独立して、C1-8アルキル、C2-8アルケニルまたはC2-8アルキニルであり、それらのいずれも適宜1またはそれ以上のハロ原子、NR6R66、OR6、C(O)OR6、OC(O)R6またはシアノで置換されていてもよく、OまたはSで置き換わるCH2基を含んでいてもよく;あるいはC3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、C1-4アルキレンC3-7シクロアルキル、C1-4アルキレンアリール、C1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはC1-4アルキレンヘテロアリールであり、それらのいずれもハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、OR7、CN、NR7R77、SO2Me、NO2またはC(O)OR7から選択される1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6、R66、R7、およびR77は各々独立して、水素またはC1-4アルキルであり;あるいは一緒になって、R6およびR66、またはR7およびR77は独立して5または6員ヘテロ環を形成してもよく;
R8はC3-6アルキルであり;
R10は水素またはC1-4アルキルであり;
xは、0、1、2または3であり;および
yは、1、2、3、4または5であるが;但しx+yは2、3、4または5である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシドに関する。
Dが−B−Q−A−を表す場合、
Bは好ましくは結合を表す。
例示されるA基には−CH2−O−が含まれる。Aは好ましくは、CH2、CH2OまたはCH2NR3である。
Qは好ましくは、式:
好ましくは、W、XおよびYの2つはNであり、他の1つはOである。
Wは好ましくはNである。
nは好ましくは0、1または2、特に好ましくは1または2である。
Uは好ましくは、CH2、OまたはNR2、より好ましくはOである。
MおよびVは独立して、C1-3アルキレンである。
Gは好ましくはNR1である。
R1は好ましくは、C(O)OR5、C(O)NR5R10、C1-4アルキレン−C(O)OR5、C(O)C(O)OR5、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、S(O)2R5、C(O)R5またはP(O)(O−Ph)2であり;特に好ましくは、C(O)OR5、C(O)NR5R10、C1-4アルキル−C(O)OR5、ヘテロアリール、S(O)2R5またはC(O)R5;更にC(O)OR5、C(O)NR5R10、ヘテロアリール、S(O)2R5またはC(O)R5である。より好ましくは、R1はC(O)OR5、C(O)NR5R10またはヘテロアリールである。R1は最も好ましくはC(O)OR5である。R1がヘテロアリールである場合、該ヘテロアリール環は好ましくは、5または6員ヘテロアリール環、例えばピリミジニルまたはピリジル、特にピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)である。
(i)xおよびyが共に2を表す場合、化学基−M−U−V−は−C−C(O)−も−C(O)−も表さず、
(ii)xが0を表す場合、yは4を表し、GはNC(O)R5を表し、およびR5は置換または無置換フェニル、5員ヘテロサイクリル、6員環ヘテロサイクリル、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールを表し、化学基−M−U−V−は−CH2−を表さず、
(iii)GがNR1を表す場合、−M−U−V−は−C(O)−O−R−;−O−R−;−C(O)−NH−R−;および−NH−Rを表さず(式中、RはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルC3-7シクロアルキルまたはC3-7シクロアルキルC1-6アルキルを表す)、
(iv)Zが化学基(c)を表す場合、その7位はC1-4アルコキシまたはSC1-4アルキルで置換されず、
(vi)xが0を表す場合、yは3を表し、GはN−C(O)−R5を表し、化学基Zは5位または6位がシアノ基で置換された化学基(c)を表さず、
(vii)−M−U−V−が−C(O)NH−を表し、Zが化学基(c)を表す場合、Zはその5位がシアノ基で置換されない。
用語「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子(特に、フッ素または塩素)が含まれる。
反応式1
反応式2
反応式3
反応式4
反応式6
反応式7
反応式8
他の式(I)の化合物は、以下に記載のように製造することができる。その中で詳述される目的のために、−Q−は式:
の化学基として示される。
反応式9
反応式10
反応式11
反応式12
反応式13
反応式14
反応式15
反応式16
反応式17
反応式18
式(I)の化合物(式中、AはNR5基を含む、R5は水素)は、更に、当業者に公知の標準的な技術を用いて、式(I)の化合物(式中R5はC1-4 アルキル基)に変換できる。
反応式19
反応式20
(式中、Z、D、xおよびyは、式(I)の化合物の場合と同義であるが、但し、Zが基(c)を表す場合、xは2を表し、yは2を表し、−M−U−V−は−CH2−NH−CH2−でも−C(O)−NH−でもない)またはその塩もしくはその保護された誘導体である。
上記で述べたように式(I)の化合物は、GPR119アゴニストとして、例えば、肥満症および糖尿病の治療および/または予防に有用である。そのような用途のために、式(I)の化合物は、医薬組成物の形態で一般的に投与される。
本発明はまた、医薬用途のために、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と組み合わせて、式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、該組成物は、医薬的に許容される担体、および式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の無毒性の治療上の有効量からなる。
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体があり得る。固体担体の例には、乳糖、白土(terra alba)、ショ糖、タルク、ゼラチン、カンテン、パクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
すべての場合において、最終的な注射用製剤は無菌でなければならず、容易に注入操作ができる効果的な流動性を有さなければならない。医薬組成物は製造および保存条件下安定でなければならず;したがって、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染の作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、植物油、およびそれらの好ましい混合物を含む溶媒または分散溶媒であり得る。
本発明はまた、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、満腹の制御方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、1型および2型糖尿病(特に、2型糖尿病)を含む糖尿病の治療方法も提供する。
本発明はまた、上記で定義された症状の治療剤の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、単独で投与してもよく、または1またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と共に投与してもよい。他の治療上の活性化合物は、式(I)の化合物の場合と同じ疾患もしくは症状、または異なる疾患もしくは症状の治療のためであってもよい。治療活性化合物は、同時、連続して、または分離して投与してもよい。
本発明はまた、肥満症治療用の別の抗肥満薬と組み合わせた薬物の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
共投与には、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の両方を含んだ製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時もしくは別々の投与が含まれる。式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬のプロファイルが許容するなら、その2つの薬剤の組合せが好ましい場合がある。
GPR119アゴニストは、中枢性抗肥満薬と組み合わせた特異的な使用である。
本発明は、詳述する目的で以下の例に関して記載するが、本発明の範囲を限定する趣旨ではない。
略語および頭字語:
Boc:tert−ブトキシカルボニル;
t−Bu:tert−ブチル;
DCE:1,2−ジクロロエタン;
DCM:ジクロロメタン;
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
h:時間;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸;
Et:エチル;
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;
HPLC:高速液体クロマトグラフィー;
mCPBA:3−クロロペルオキシ安息香酸;
Me:メチル;
mins:分;
Ph:フェニル;
RP−HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー;
rt:室温;
TFA:トリフルオロ酢酸;
THF:テトラヒドロフラン。
以下のようにLCMSデータを得た:
Waters Xterra MS C18,5μM(4.6×50mm、流速1.5mL/分)を用い、215および254nmでのUV検出で、0.1容積% アンモニアを含有するH2O−MeCN グラジエントで12分かけて溶離する。
グラジエント情報:
0.0〜8.0分:95% H2O−5% MeCNから5% H2O−95% MeCNへの勾配;
8.0〜9.9分:5% H2O−95% MeCNで保持;
9.9〜10.0分:95% H2O−5% MeCNに戻す;
10.0〜12.0分:95% H2O−5% MeCNで保持。
陽イオン(ESI+)または陰イオン(ESI-)モードにおいて、エレクトロスプレーイオン化イオン源(electrospray ionization source)を用いて、質量スペクトルを得た。
以下のようにLCMSデータを得た:
Waters Atlantis C18,3μ(3.0×20mm、流速0.85mL/分)を用い、220nmでのUV検出で、0.1容積% HCO2Hを含有するH2O−MeCN グラジエントで6.5分かけて溶離する。
グラジエント情報:
0.0〜0.3分 100% H2O;
0.3〜4.25分:10% H2O−90% CH3CNへの勾配;
4.25〜4.4分:100% CH3CNへの勾配;
4.4〜4.9分:100% MeCNで保持;
4.9〜5.0分:100% H2Oに戻す;
5.00〜6.50分:100% H2Oで保持。
陽イオン(ESI+)または陰イオン(ESI-)モードにおいて、エレクトロスプレーイオン化イオン源を用いて、質量スペクトルを得た。
5−ニトロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(9.26g、39.4mmol)のEtOAc溶液(350mL)に、Pd/C(994mg、0.93mmol)を加えた。
4−[5−(1H−インダゾール−5−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5)の合成
4−(5−ベンゾフラン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例10)の合成
4−(5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例2)の合成
4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(製造3、1.06g、3.89mmol)のTHF溶液(30mL)に、水素化ナトリウム(0.142g、3.57mmol)を加えた。発泡が止んだ後、2−アミノイソニコチン酸メチルエステル(0.5g、3.24mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題の化合物を無色固形物として得た:MH+ 376.12、保持時間2.61分(方法2)。
4−[5−(2−アミノピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサドアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.05g、0.13mmol)のエタノール溶液(2mL)に、クロロアセトアルデヒド(0.069mL、0.53mmol)を加えた。反応混合物を還流するまで17時間加熱した。反応混合物を冷却し、エタノール溶液/EtOAc(1:1、1mL)に溶解し、30℃で3時間攪拌した。混合物を濃縮し、EtOAcを加え、生じた固形物を濾過した。この物質を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、濃縮し、生じた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標題の化合物をゴム質として得た:δH(400 MHz, CHCl3) 1.39 (9H, s), 1.57 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.74 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.46 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.42 (1H, s).
4−[5−(5−ニトロベンゾフラン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例14)の合成
4−[5−(5−メタンスルフィニルベンゾフラン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例16)および4−[5−(5−メタンスルホニルベンゾフラン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例17)の合成
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイは、先に文献に記載されている(例えば、Miret J. J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887;Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418;King K.ら, 1990, Science, 250:121-123);WO 99/14344;WO 00/12704;およびUS 6,100,042を参照)。簡単に言えば、内在性酵母G−アルファ(GPA1)が欠失され、複数の技術を用いて作成されるG−タンパク質キメラで置換されているように、酵母細胞は改変されている。また、内在性酵母アルファ細胞GPCR、Ste3は欠失されて、好んで用いられる哺乳類GPCRの相同的発現を可能にしている。酵母において、真核細胞で保存される(例えば、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路)フェロモンシグナル伝達経路の要素は、Fus1の発現を促進する。Fus1プロモーター(Fus1p)の制御下でβ−ガラクトシダーゼ(LacZ)を置換することによってシステムが開発されており、それによって受容体の活性化が酵素の読み取りにつながる。
組換えヒトGPR119を発現する安定な細胞株を確立し、この細胞株を用いて、環状AMP(cAMP)の細胞内濃度における本発明の化合物の効果を調査した。細胞単層をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、刺激用緩衝液(stimulation buffer)における様々な濃度の化合物に1% DMSOを加えたもので、37℃で30分間刺激した。次いで細胞を溶解し、パーキンエルマー アルファスクリーン(AlphaScreen)(登録商標)(増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay))cAMPキットを用いて、cAMP量を決定した。緩衝液およびアッセイ条件は、製造業者のプロトコルに記載されているようにした。本発明の化合物は、細胞内cAMP濃度における濃度依存性の増加を示した。
本発明の化合物は、細胞内cAMP濃度における濃度依存性の増加を示し、一般に<10μMのEC50を有していた。cAMPアッセイにおいて1μM未満のEC50を示す化合物が好ましい。
体重並びに餌および水の摂取における本発明の化合物の効果は、逆相照明(reverse-phase lighting)上に維持した自由にフィードされる雄のスプラーグドーリーラットにおいて試験されうる。試験化合物および対照化合物を、適当な投与経路(例えば腹腔内または経口)で投与し、測定を次の24時間かけて行う。21±4℃の温度、55±20% 湿度で、金属グリッドの床を有するポリプロピレンケージの中に、ラットを個々に入れる。ケージパッドを有するポリプロピレントレイを各ケージの下において、いずれのこぼれた餌も検出する。動物を逆相明暗サイクル(09.30〜17.30の8時間は電気を消す)上に維持し、その時間、部屋を赤色光で照した。動物は、二週間の順化期間に、標準的な粉末状のラットの餌および生水を自由に得ることができる。餌を、アルミニウム蓋を有するガラスフィード瓶(feeding jar)の中に入れる。各蓋は、その中に3〜4cmのウェルを有しており、餌を得ることができる。暗期開始時に動物、フィード瓶および採水瓶の重さ(0.1gの位まで)を量る。続いて、本発明の化合物を動物に投与する1、2、4、6および24時間後に、フィード瓶および採水瓶の重さを量り、ベヒクル処置したコントロールと比較して、ベースラインでの処置群間のいずれの有意差も測定する。
本発明の選択された化合物は、一つ以上の時点で、≦100mg/kgの用量で、統計的に有意な食欲減退効果を示した。
細胞培養
HIT−T15細胞(60継代)をATCCから入手し、10% ウシ胎児血清および30nM 亜セレン酸ナトリウムを補充したRPMI1640培地中で培養した。全ての実験を、文献に従って70継代未満での細胞で行い、その文献には、81超の継代数でこの細胞株の変化した特性が記載されている(Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8)。
HIT−T15細胞を、96ウェルプレートにおいて、100,000細胞/0.1ml/ウェルで、標準的な培地中に蒔き(プレートし)、24時間培養し、次いで培地を廃棄した。細胞を、100μl 刺激用緩衝液(ハンクス緩衝塩類溶液(Hanks buffered salt solution)、5mM ヘペス、0.5mM IBMX、0.1% BSA、pH 7.4)を用いて、室温で15分間インキュベートした。これを廃棄し、0.5% DMSOの存在下、刺激用緩衝液中、0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30μMの範囲にわたる化合物希釈液と取り替えた。細胞を室温で30分間インキュベートした。次いで1ウェルあたり75μl 溶解緩衝液(5mM ヘペス、0.3% ツイーン−20(Tween-20)、0.1% BSA、pH 7.4)を加え、プレートを900rpmで20分間振とうした。粒子状物質を遠心分離によって3000rpmで5分間除去し、次いでサンプルを384ウェルプレートに移したものを2つ作成し、パーキンエルマー アルファスクリーンcAMPアッセイキットの指示書に従って処理した。簡単に言えば、最終的な反応成分の濃度がキットの説明書に記載されたものと同じになるように、サンプル(8μl)、アクセプタービーズ混合物(acceptor bead mix)(5μl)および検出混合物(detection mix)(12μl)を含む反応物(25μl)を用意した。反応を室温で150分間インキュベートし、プレートをパッカード融合装置(Packard Fusion instrument)を用いて読み取った。cAMPについての測定を、公知のcAMP量(0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000nM)の検量線と比較して、測定値を絶対cAMP量に変換した。データをXLfit 3 ソフトウェアを用いて解析した。
本発明の代表的な化合物は、10μM未満のEC50でcAMPを増大させることが分かった。cAMPアッセイにおいて1μM未満のEC50を示す化合物が好ましい。
HIT−T15細胞を、12ウェルプレートにおいて、106細胞/1ml/ウェルで、標準的な培地中に蒔き(プレートし)、3日間培養し、次いで培地を廃棄した。NaCl(119mM)、KCl(4.74mM)、CaCl2(2.54mM)、MgSO4(1.19mM)、KH2PO4(1.19mM)、NaHCO3(25mM)、pH 7.4でのヘペス(10mM)および0.1% ウシ血清アルブミンを含有する補充したクレブス・リンガー緩衝液(KRB)で、細胞を洗浄した(×2)。細胞を、37℃で30分間、KRB(1ml)でインキュベートし、次いでそれを廃棄した。これに続いて30分間、KRBで第2のインキュベーションを行い、それを回収し、各ウェルの基礎インスリン分泌量を測定するために用いた。次いで化合物の希釈液(0、0.1、0.3、1、3、10μM)を、グルコース(5.6mM)で補充したKRB(1ml)に加えて、ウェルを2つ作成した。37℃で30分のインキュベーション後、インスリン量の決定のため、サンプルを取り除いた。メルコディア(Mercodia) ラット インスリン ELISAキットを用い、製造者の指示書に従って、公知のインスリン濃度の検量線を用いてインスリンの測定を行った。各ウェルについて、インスリン量は、グルコース不存在下でのプレインキュベーションからの基礎分泌量を差し引かれる。データをXLfit 3 ソフトウェアを用いて解析した。
本発明の代表的な化合物は、10μM未満のEC50でインスリン分泌を増大させることが分かった。インスリン分泌アッセイにおいて1μM未満のEC50を示す化合物が好ましい。
経口グルコース(Glc)耐性についての本発明の化合物の効果は、雄のC57Bl/6または雄のob/obマウスにおいて評価されうる。Glcの投与の5時間前に餌を取り出し、本研究の間、取り出したままにする。マウスは本研究の間、自由に水を得ることができる。Glc負荷の投与の45分前に基礎Glc量を測定するために、動物の尾に切れ目を入れ、次いで血液(20μL)を除去する。マウスの重さを量り、試験化合物またはベヒクル(20% ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液または25%ゲルーシア(Gelucire) 44/14水溶液)を経口投与し、30分後に別の血液サンプル(20μL)を除去し、Glc負荷(2〜5g kg-1 経口)で処置する。血液サンプル(20μL)を、Glc投与の25、50、80、120、および180分後に採る。Glc量の測定用血液サンプル(20μL)を、尾の切れ目の先(cut tip)から使い捨てのマイクロピペット(デイド・ダイアグノスティクス社(Dade Diagnostics Inc.)、プエルトリコ)の中に取り、サンプルを溶血試薬(480μL)に加える。希釈して溶血した血液アリコート(20μL)の一対を、96ウェルアッセイプレートにおいてトリンダーズ グルコース試薬(Trinders glucose reagent)(シグマ 酵素(トリンダー(Trinder))比色法)(180μL)に加える。混合した後、サンプルを室温で30分間放置し、次いでGlcスタンダード(シグマ グルコース/尿素 窒素 複合標準セット(glucose/urea nitrogen combined standard set))に対して読み取る。
Claims (27)
- 式(I):
[式中、
Zは化学基:
(a):
Tは、5または6員のアリールまたは含窒素ヘテロアリール環を表すが、但しZが化学基(a)を表す場合、Tは
基Zは適宜、ハロゲン、CF3、C1-4アルコキシ、NR4R44、S(O)mR4、SO2NR4R44、CONR4R44、NR10CONR4R44、NR10COR4、NR10SO2R4、ニトロ、シアノ、または5もしくは6員ヘテロアリール環から選択される1またはそれ以上の化学基で置換されていてもよく;あるいはC1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり、それらは適宜ヒドロキシ、NR4R44、オキソまたはC1-4アルコキシで置換されていてもよく;
mは、0、1または2であり;
Dは、化学基−B−Q−A−を表し、その中で
Qは5または6員ヘテロ芳香環であり;
Aは(CH2)nであり、その中で1つのCH2基は、O、S、C(O)、CH(OH)CH(ハロ)CH(NR2R3)、S(O)、S(O)2またはNR3で置き換わってもよく;2つのCH2基は、CH=CH、C(O)O、C(O)S、SC(O)、C(O)NR2またはOC(O)で置き換わってもよく;または3つのCH2基は、C(O)CH2S、C(O)CH2C(OH)またはC(O)CH2C(O)で置き換わってもよく;
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
Bは、結合、−CH2=CH2−または(CH2)jであり;
jは、1、2または3であり;
あるいは、Dは−M−U−V−を表し、その中で
MおよびVは独立して結合、直鎖または分枝鎖のC1-3アルキレンまたは直鎖または分枝鎖のC2-3アルケニレンであり;
Uは、CH2、O、S、CH(OH)、CH(ハロ)、CH=CH、C(O)、C(O)O、C(O)S、SC(O)、C(O)CH2S、C(O)CH2C(OH)、C(O)CH2C(O)、OC(O)、NR2、CH(NR2R22)、C(O)NR2、S(O)およびS(O)2から選択され;
GはCHR8またはNR1であり;
R1は、C(O)OR5、C(O)NR5R10、C(O)NR5R55、C1-4アルキレン−C(O)OR5、C(O)C(O)OR5、S(O)2R5、C(O)R5またはP(O)(O−Ph)2であり;あるいはヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれかは適宜C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される1または2つの化学基で置換されていてもよく;
R2、R22およびR3は独立して、水素またはC1-4アルキルであり;
R4およびR44は独立して、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、またはアリールであり、それらはハロ、C1-4アルキル、CF3、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、シアノ、およびS(O)2Meから選択される1または2つの置換基で適宜置換されていてもよく;あるいは一緒になって、R4およびR44は5または6員ヘテロ環を形成してもよく;
R5およびR55は独立して、C1-8アルキル、C2-8アルケニルまたはC2-8アルキニルであり、それらのいずれも適宜1またはそれ以上のハロ原子、NR6R66、OR6、C(O)OR6、OC(O)R6またはシアノで置換されていてもよく、OまたはSで置き換わるCH2基を含んでいてもよく;あるいはC3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、C1-4アルキレンC3-7シクロアルキル、C1-4アルキレンアリール、C1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはC1-4アルキレンヘテロアリールであり、それらのいずれもハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、OR7、CN、NR7R77、SO2Me、NO2またはC(O)OR7から選択される1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6、R66、R7、およびR77は各々独立して、水素またはC1-4アルキルであり;あるいは一緒になって、R6およびR66、またはR7およびR77は独立して5または6員ヘテロ環を形成してもよく;
R8はC3-6アルキルであり;
R10は水素またはC1-4アルキルであり;
xは、0、1、2または3であり;および
yは、1、2、3、4または5であるが;但しx+yは2、3、4または5である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。 - Dが−B−Q−A−を表す、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- Qがオキサジアゾリルである、請求項2の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- Qが[1,2,4]オキサジアゾリルである、請求項3の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- nが0、1または2である、請求項1〜4のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- nが1または2である、請求項5の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- AがCH2、CH2OまたはCH2NR3である、請求項6の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- Bが結合を表す、請求項1〜7のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- Dが−M−U−V−を表す、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- UがCH2、OまたはNR2を表す、請求項9の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- MおよびVが独立してC1-3アルキレンである、請求項9または10の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- R1がC(O)OR5、C(O)NR5R10またはヘテロアリールである、請求項1〜11のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- R1がC(O)OR5である、請求項12の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- Zが化学基(a)を表す、請求項1〜13のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- Zが化学基(b)を表す、請求項1〜13のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- Zが化学基(c)を表す、請求項1〜13のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- 実施例1〜44いずれかに定義の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- 請求項1〜17のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド、並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜17のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシドの有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、GPR119が役割を成す疾患または症状の治療方法。
- 請求項1〜17のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシドの有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、満腹の調節方法。
- 請求項1〜17のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシドの有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、肥満症の治療方法。
- 請求項1〜17のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシドの有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、糖尿病の治療方法。
- 請求項1〜17のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシドの有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、メタボリックシンドローム(シンドロームX)、耐糖機能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLレベル症症または高血圧症の治療方法。
- 薬物として使用するための請求項1〜17のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- 請求項19〜23のいずれかに定義された疾患または症状の治療または予防のために薬物の製造に用いるための、請求項1〜17のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
- 請求項19〜23のいずれかに定義された疾患または症状の治療または予防に使用するための、請求項1〜17のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−オキシド。
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