JP2000502082A

JP2000502082A - 抗凝固剤としてのナフチル置換されたベンズイミダゾール誘導体

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Publication number: JP2000502082A
Application number: JP9521899A
Authority: JP
Inventors: オーアーネイズダミアン; ディーグリーデルブライアン; ティーサカタステティーヴン; ジェイショーケネス; ザオズーチャン
Original assignee: Berlex Laboratories Inc
Current assignee: Berlex Laboratories Inc
Priority date: 1995-12-08
Filing date: 1996-12-05
Publication date: 2000-02-22
Also published as: EP0865281A1; HK1018208A1; RU98112597A; ATE215371T1; NO312673B1; SK282767B6; US5849759A; NZ325449A; ES2175179T3; NO982606D0; DK0865281T3; DE69620443D1; UA49869C2; ZA9610315B; NO982606L; EP0865281A4; SK74698A3; KR19990071974A; IL124537A0; PL327169A1

Abstract

(57)【要約】新規のナフチル置換されたべンズイミダゾール化合物およびその製薬学的に認容性の塩が、明細書中に記載されている。また、本発明は、明細書中に記載されたナフチル置換されたべンズイミダゾール化合物を含有する抗凝固剤組成物に関するものでもある。新規化合物またはその組成物は、ヒトのＸａ因子または１１ａ因子に対する抑制作用があり、これによって、Ｘａ因子またはＩｌａ因子によって媒介される疾病状態の治療の際に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】抗凝固剤としてのナフチル置換されたベンズイミダゾール誘導体発明の属する分野本発明は、凝固カスケード中の特定の酵素、例えばＸａ因子及びＩＩａ因子（トロンビン）を抑制し、これによって抗凝固剤として有用である、ナフチル置換されたベンズイミダゾール誘導体及びその製薬学的に認容性の塩に関するものである。また、本発明は、前記誘導体又はその製薬学的に認容性の塩を含有する医薬品及びその使用法に関するものである。発明の背景Ｘａ因子は、酵素のトリプシン様のセリンプロテアーゼ類の１種である。Ｘａ因子及びＶａ因子と、カルシウムイオン及びリン脂質との一対一の結合により、プロトロンビナーゼ複合体が形成され、これにより、プロトロンビンがＩＩａ因子（トロンビン）に変化する。この凝固カスケードの場合、プロトロンビナーゼ複合体は、内因性（表面活性された）経路及び外因性（血管損傷組織因子）経路の収束点である（Biochemist ry（１９９１）、第３０巻、第１０３６３頁；及びCe 11（１９８８）、第５３巻、第５０５〜５１８頁）。更に、この凝固カスケードのモデルは、組織因子経路抑制剤（ＴＦＰＩ）の作用モードの発見に伴い詳述されている（Seminars in Hematology（１９９２）、第２９巻、第１５９〜１６１頁）。ＴＦＰＩは、３個のクニッツ様ドメイン（Kunitz-like domain）を有する環状多ドメインセリンプロテアーゼ抑制剤であり、遊離Ｘａ因子を巡って因子Ｖａと競合している。Ｘａ因子とＴＦＰＩとの二重複合体は、一度形成されると、因子ＶＩＩａ及び組織因子複合体の有効抑制剤になる° Ｘａ因子は、凝固カスケード中の２種の異なる複合体、“Ｘａバースト（Xa b urst）”経路の組織因子−ＶＩＩａ因子複合体及び“持続性Ｘａ（sustained Xa ）”経路のＩＸａ−ＶＩＩＩａ因子複合体（ＴＥＮａｓｅ）によって活性化できる。血管の損傷後に、“Ｘａバースト”経路は、組織因子（ＴＦ）により活性化される。凝固カスケードの上向き調整は、“持続性Ｘａ”経路によるＸａ因子生産の増大により行われる。凝固カスケードの下向き調整は、Ｘａ因子を除去するだけではなく、“Ｘａバースト”経路によって更に因子が形成されるのも抑制するＸａ因子−ＴＦＰＩ複合体の形成とともに行われる。従って、Ｘａ因子によって、凝固カスケードは必然的に調整される。蛋白質のアンチスタシン（antistasin）及びチック抗凝固性ペプチド（tick anti-coagulant peptide）（ＴＡＰ）についての刊行されたデータによれば、Ｘａ因子抑制剤は、凝固防止に有効であることが実証されている（Thrombosis and Haemostasis（１９９２）、第６７巻、第３７１〜３７６頁；及びScinece（１９９０）、第２４８巻、第５９３〜５９６頁）。Ｘａ因子の作用部位は、メカニズムを基礎とするか又は密着結合した抑制剤によってブロックできる（密着結合した抑制剤は、酵素と抑制剤との間の共有結合の欠落によって、メカニズムを基礎とする抑制剤と異なっている）。酵素抑制剤結合の加水分解の容易性によって区別される可逆的及び非可逆的のメカニズムを基礎とする抑制剤の２つのタイプは公知である（ThrombosisRes．（１９９２）、第６７巻、第２２１〜２３１頁；及びTrends Pharmacol．Sci．（１９８７）、第８巻、第３０３〜３０７頁）。グアニジノ化合物の系列は、密着結合した抑制剤の例である（Thrombosis Res.（１９８０）、第１９巻、第３３９〜３４９頁）。また、アリールスルホニル−アルギニン−ピペリジンカルボン酸誘導体は、アリールアミジン含有化合物の系列と同様に、トロンビンの密着結合した抑制剤であることが明らかになったが（Biochem．（ｌ９８４）、第２３巻、第８５〜９０頁）、この場合、３−アミジノフェニルアリール誘導体（Thrombosis Res．（１９８３）、第２９巻、第６３５〜６４２頁）及びビス（アミジノ）ベンジルシクロケトン（Thrombosis Res．（１９８０）、第１７巻、第５４５〜５４８頁）が含まれている。しかしながら、前記化合物の治療的有用性は、Ｘａ因子に対する該化合物の選択性の乏しさによって制限されている。関連公開明細書欧州特許第０５４０５１号明細書（ナガハラ他）には、芳香族アミジン誘導体が記載され、Ｘａ因子の可逆的に抑制による強力な凝固防止効果を示すことが可能であると記載されている。 α，α′−ビス（アミジノベンジリデン）シクロアルカノン及びα，α′−ビス（アミジノベンジル）シクロアルカノンの合成は、Pharmazie（１９７７）、第３２巻、第３号、第１４１〜１４５頁中に記載されている。前記化合物は、セリンプロテアーゼ抑制剤として開示されている。発明の概要本発明は、ヒトＸａ因子及びＩＩａ因子（トロンビン）のような凝固カスケード中での酵素を抑制することによる抗凝固剤であり、従って、トロンビン活量によって特徴付けられる疾病状態の治療のための薬物として有用である化合物又はその製薬学的に認容性の塩に関するものである。本発明の１つの実施態様によれば、式（Ｉ）：〔式中、ｎは、０〜３であり、Ａは、分枝鎖状又は直鎖状のアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂−であり、Ｒ¹は、水素原子、−ＯＲ⁵又は−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶であり、Ｒ²は、互いに独立にニトロ、アルキル（場合によってはハロゲン原子、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−ＯＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁷、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ 、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であるか又は−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、 −Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹及び−ＳＯ₃Ｈからなるグループから選択された１個以上の置換基であり、Ｒ³は、水素原子であるか又は場合によってはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、− Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_m（但し、ｍは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、− Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂及び−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されているアルキルであり、Ｒ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸又は−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸であり、Ｒ⁵は、互いに独立に、水素原子であるか又はハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ 又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁸（但し、ｐは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ 、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂及び−ＳＲ⁸であるか又は場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されているアールであるか又は場合によっては１−イミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ 及び−ＳＯ³Ｈからなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されている複素環式化合物であり、Ｒ⁶は、水素原子、アルキル、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷であるか又はアルアルキル（場合によってはアルキル、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ によって置換されている）であり、Ｒ⁷は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_qＯＲ⁸（但し、ｑは、１〜４である）、− Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂及び−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換された分枝鎖状又は直鎖状のアルキレンであり、Ｒ⁸及びＲ⁹は、互いに独立に水素原子、アルキル、アリール又はアルアルキルであり、Ｒ¹⁰は、互いに独立に分枝鎖状又は直鎖状のアルキレンである〕で示される化合物又はその製薬学的に認容性の塩が得られる。本発明の別の実施態様の場合、トロンビン活量によって特徴付けられる疾病状態にあるヒトの治療に有用な組成物が得られ、この場合、この組成物は、上記のような本発明の化合物又はその製薬学的に認容性の塩の治療有効量及び製薬学的に認容性の賦形剤を含有する。本発明の別の実施態様の場合、トロンビン活量によって特徴付けられる疾病状態にあるヒトの治療法が得られ、この場合、この方法は、上記のような本発明の化合物の治療有効量を、治療を必要とするヒトに投与することからなる。本発明の別の実施態様の場合、Ｘａ因子の抑制によって緩和される疾病状態にあるヒトの治療法が得られ、この場合、この方法は、上記のような本発明の化合物の治療有効量を、治療を必要とするヒトに投与することからなる。本発明の別の実施態様の場合、ＩＩａ因子（トロンビン）の抑制によって緩和される疾病状態にあるヒトの治療法が得られ、この場合、この方法は、上記のような本発明の化合物の治療有効量を、治療を必要とするヒトに投与することからなる。本発明の別の実施態様の場合、本発明の化合物の投与によって、試験管内又は生体内でのヒトＸａ因子の抑制方法が得られる。本発明の別の実施態様の場合、本発明の化合物の投与によって、ヒトＩＩａ因子（トロンビン）の抑制方法が得られる。本発明の詳細な説明定義本願明細書及び請求の範囲において使用されているように、別記されない限り、以下の用語は、次の意味を有する： “ハロゲン原子”とは、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素のことである。 “アルキル”とは、不飽和結合がなく、１〜６個の炭素原子を有する炭素及び水素だけからなる直鎖状又は分枝鎖状の一価の基、例えばメチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル（１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）、第二ブチル（１−メチルプロピル）、ｎ−ペンチル、ｎ −ヘキシル等のことである。 “アルケニル”とは、不飽和結合がなく、１〜６個の炭素原子を有する炭素及び水素だけからなる直鎖状又は分枝鎖状の一価の基、例えばエテニル、ｎ−プロプ−２−エニル、ｎ−プロプ−１−エニル、ｎ−ブト−２−エニル、ｎ−ブト− ３−エニル、１−メチルプロプ−１−エニル等のことである。 “アルキレン”とは、不飽和結合がなく、１〜６個の炭素原子を有する炭素及び水素だけからなる直鎖状又は分枝鎖状の二価の基、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン（１−メチルエチレン）、ｎ−ブチレン、ｔ −ブチレン（１，１−ジメチルエチレン）、第二ブチレン（１−メチルプロピレン）、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン等のことである。 “ハロゲン化アルケニル”とは、上記により定義された、１個以上のハロゲン原子によって置換されたアルケニル基、例えば１−ブロモエテニル、ｎ−１−クロロプロプ−２−エニル、ｎ−３−クロロプロプ−１ −エニル、ｎ−３−クロロブト−２−エニル、ｎ−４−ブロモブト−３−エニル、１−（クロロ）メチルプロプ−−エニル等のことである。 “アルコキシ”とは、式：−ＯＲ_a(式中、Ｒ_aは、上記により定義されたアルキルである）で示される基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ− ブトキシ等のことである。 “アルカノール”とは、ヒドロキシ基によって置換されているｌ〜１個の炭素のアルカン、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のことである゜ “アリール”とは、フェニル基又はナフチル基のことである。 “アルアルキル”とは、式：−Ｒ_aＲ_b（式中、Ｒ_aは、上記により定義されたアルキルであり、Ｒ_bは、上記により定義されたアリールである）で示される基、例えばベンジルのことである。 “アルアルコキシ”とは、式−ＯＲ_c（式中、Ｒ_cは、上記により定義されたアルアルキル基である）で示される基、例えばベンジルオキシ、（フェニル）エトキシ等のことである。 “アミジノ”とは、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂で示される基のことである。 “複素環式基”とは、飽和又は不飽和であり、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなるグループから選択された１〜３個のヘテロ原子とからなる安定した５〜１０員の単環もしくは多環の基のことであり、この場合、窒素、炭素又は硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素原子は、四級化されていてもよく、上記により定義された複素環式基の任意のものが、ベンゼン分子と融合している任意の二環式基が含まれる。複素環式基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合していてもよく、この場合、安定構造を作り出すことになる。前記の複素環式基の例には、これによって制限されるものではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルが含まれる。本発明の目的にとって有利な複素環式基は、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル及びインドリルである。 “シクロアルキル”は、炭素及び水素原子だけを有し、不飽和結合を有していない５〜７員環の基、即ち、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのことである。 “Ｉ１ａ因子”とは、トロンビンのことである。 “DEAD”とは、ジエチルアゾジカルボキシレートのことである。 “THF”とは、テトラヒドロフランのことである。 “HPLC”とは、高圧液体クロマトグラフィーのことである。 “DMF”とは、ジメチルホルムアミドのことである。 “場合により”又は“場合によっては”とは、これらの語に続いて記載された事象が生じるか又は生じなくともよく、これらの語の記載により、記載された事象が生じる場合と生じない場合とがあることを意味するものである。例えば“場合によっては１−イミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹及び−ＳＯ₃Ｈからなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されている複素環”とは、上記の複素環式基が、記載された置換基によって置換されていてもよいし、置換されていなくともよいという意味であり、この記載には、置換された複素環式基と、置換基を有していない複素環式基との２つが含まれている。更に、種々の置換基は、通常の当業者の化学の知識の範囲内で実現可能であり、かつ安定性の化合物を生じることになるものでなければならないものとする。 “製薬学的に認容性の塩”には、酸付加塩と塩基付加塩の２つが含まれている。 “製薬学的に認容性の酸付加塩”とは、生物学的有効性及び生物学的でないか又はその他の点で望ましくない遊離塩基の性質を保持し、例えば塩酸、塩化臭素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸及び酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アン奥鉱酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸によって形成されている塩のことである。 “製薬学的に認容性の塩基付加塩”とは、生物学的有効性及び生物学的でないか又はその他の点で望ましくない遊離酸の性質を保持している塩のことである。前記の塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により製造されている。無機塩基から誘導された塩には、これによって制限されるものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等が含まれている。有利な無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導された塩には、これによって制限されるものではないが、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、自然発生した置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン及び塩基性のイオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコースアミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が含まれている。特に有利な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。 “治療有効量”とは、治療を必要とするヒトに投与した場合に、以下に定義されているように、Ｘａ因子又はＩＩａ因子の抑制によって緩和される疾病状態の治療に十分に作用する式（Ｉ）の化合物の量である。“治療有効量”を構成する式（Ｉ）の化合物の量は、化合物、治療されるべきヒトの疾病状態及び疾病状態の深刻さ、年齢に応じて変動するが、しかし、当業者は、その知識と本明細書とを考慮して、常法により定めることができる。本明細書中で使用されている“処置”又は“治療”というのには、疾病状態がＸａ因子の抑制又はＩＩａ因子によって緩和されているヒトの疾病状態の治療が含まれ、また（ｉ）特に、発病しやすいが、まだ発病したとは診断されていないヒトの場合の発病の予防；（ii）疾病状態の阻止、即ち、疾病状態の進行の阻止；又は（iii）疾病状態の緩和、即ち、疾病状態を緩解させることが含まれている。本明細書中に記載された反応のそれぞれの収率は、路隣地による収率のパーセンテージとして記載されている。本発明の化合物又はその製薬学的に認容性の塩は、その構造中に不斉炭素原子を有していることがある。従って、本発明の化合物及びその製薬学的に認容性の塩は、単独立体異性体、ラセミ体及びエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物として存在していることがある。前記の単独立体異性体、ラセミ体及びこれらの混合物の全てが、本発明の範囲内で対象とされている。更に、本発明の化合物は、個別の位置異性体（regioisomer）又はその混合物として存在していることがある。本発明の化合物のために本明細書中で使用された用語は、基本的には、I.U.P. A.C.の修正された形式であり、この場合、前記化合物は、以下の番号を付与されたベンズイミダゾールの誘導体として命名されている゜従って、式（Ｉ）（Ａが、メチレンであり、ｎは、１であり、Ｒ¹は、１−イミノエチルによって窒素上で置換されたピペリジン−４−イルオキシであり、Ｒ²は、水素原子であり、Ｒ³ は、イソプロピルであり、かつＲ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ²である）から選択された本発明の化合物、即ち、は、本明細書中では、１−４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾールと命名されており、この場合、前記化合物の領域異性体、即ち、は、本明細書中では、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−５−（Ｎ−（１ −イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾールと命名されている。有効性及び投与法Ａ．有効性本発明の化合物は、Ｘａ因子及びＩＩａ因子の抑制剤であり、従って、凝固カスケード中でのＸａ因子′又はＩＩａ因子′の役割に基づくトロンビン活量によって特徴付けられる疾病状態の治療における凝固阻止剤として有用である（上記の「発明の背景」を見よ）。前記化合物の第一の適応は、心筋梗塞後の長期リスクの予防である。付加的な適応は、整形手術後の深在静脈血栓症（ＤＶＴ）の予防又は一過性脳虚血発作後の選択患者の予防である。また、本発明の化合物は、クマジンが近年使用されているような適応症、例えばＤＶＴ又はその他のタイプの外科的介入、例えば大動脈冠動脈バイパス移植術及び経皮経管冠動脈形成術にも有用である。また、この化合物は、急性前骨髄球性白血病、糖尿病、多発性骨髄腫に付随する血栓性合併症、敗血症性ショックに付随する汎発性血管内凝固、感染症、成人呼吸窮迫症候群、不安定狭心症に付随する電撃性紫斑病及び大動脈弁又は人工血管に付随する血栓性合併症の治療にも有用である。また、この化合物は、血栓症の予防で、特にこのような疾病の進行の危険性の高い患者にも有用である。更に、本発明の化合物は、凝固カスケードにおけるＸａ因子又はＩＩａ因子を抑制する試験管内診断薬として有用である。Ｂ．試験Ｘａ因子又はＩＩａ因子に対する本発明の化合物の抑制効果を示すために使用した一次バイオアッセイは、セリンプロテアーゼ、試験されることになる本発明の化合物、基質及び緩衝液のみを含む簡単な色素アッセイ（Chromogenic assay ）である（例えば、Thrombosis Res．（１９７９年）、第１６巻、第２４５〜２５４頁を見よ）。例えば、４種の組織ヒトセリンプロテアーゼ、遊離Ｘａ因子、プロトロンビナーゼ、トロンビン（ＩＩａ因子）及び組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）を、一次バイオアッセイで使用することができる。ｔＰＡのアッセイは、以前、繊維素溶解プロセスの抑制における望ましくない副作用を上首尾のうちに実証するために使用されていた（例えば、J．Med．Chem．（１９９３年）、第３６巻、第３１４〜３１９頁を見よ）。ＸＡ因子の抑制における本発明の化合物の有効性を実証する際に有用な別のバイオアッセイは、クエン酸血漿中での遊離Ｘａ因子に対する化合物の効力を実証している。例えば、本発明の化合物の抗凝固効果を、プロトロンビン時間（ＰＴ）又は活性化された部分的トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）を用いて試験し、他方、該化合物の選択性をトロンビン凝固時間（ＴＣＴ）アッセイを用いて照合した。一次酵素アッセイにおけるＫ_iと、クエン酸血漿中での遊離Ｘａ因子のＫ_iとの相関関係は、他の血漿成分と相互に作用するか又はこれらによって不活性化させられる化合物に反映している。ＫｉとＰＴの延長との相関関係は、遊離Ｘａ因子抑制アッセイにおける効力を、臨床的凝固アッセイにおける効力に翻訳する、必要な試験管内の実証である。更に、クエン酸血漿のＰＴの延長は、次の薬理学的研究において、作用の持続期間を測定するのに使用することができる。本発明の化合物の活性を実証するアッセイに関する他の情報については、R．L ottenberg他、Methods inEnzymology（１９８１年）、第８０巻、第３４１〜３６１頁及びH．Ohno他、Thrombosis Research（１９８０年）、第１９巻、第５７９〜５８８頁を見よ。Ｃ．一般的投与法純粋な形又は適当な医薬品での本発明の化合物又はその製薬学的に認容性の塩の投与は、投与に許容された方法又は同様の有効性を提供する薬剤のいずれかにより実施することができる。従って、投与は、例えば経口、経鼻、腸管外、局所、経皮又は直腸内で、固形、半固形、凍結乾燥粉末の形でか又は液状投与形、例えば錠剤、坐剤、ピル、軟カプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、粉末、溶液、懸濁液又はエアロゾル等で、有利に、正確な用量の簡単な投与に適する単位投与形であってもよい。組成物は、常用の製薬学的担持剤又は添加剤及び活性剤としての本発明の化合物を含有し、更に、他の医療用薬剤、製薬学的薬剤、担持剤、助剤等を含有していてもよい。通常、投与の意図された方法に応じて、製薬学的に認容性の組成物は、本発明の化合物又はその製薬学的に認容性の塩約１重量％〜約９９重量％及び適当な製薬学的助剤９９重量％〜１重量％含有することになる。有利に、該組成物は、本発明の化合物又はその製薬学的に認容性の塩約５〜７５重量％及びその残りが適当な製薬学的助剤である。投与の有利な経路は経口であり、この場合、治療すべき疾病状態の重さの程度に応じて調整できる簡便な日用量養生法が採用される。このような経口投与には、本発明の化合物又はその製薬学的に認容性の塩を含有する製薬学的に認容性の組成物は、常用の添加剤、例えば製薬学的品質のマンニトール、ラクトース、デンプン、α化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウム糖、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、ショ糖、クエン酸塩、没食子酸プロピル等を配合することによって賦形される。この種の組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル剤、粉末、徐放性調剤等の形をとる。有利に、この種の組成物は、カプセル剤、カプレット（caplet）又は錠剤の形をとり、従って、希釈剤、例えばラクトース、ショ糖、燐酸二カルシウム等；崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）又はその誘導体；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム等；結合剤、例えばデンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等を含有することにもなる。また、本発明の化合物又はその製薬学的に認容性の塩は、例えば体内で徐々に溶解する担持剤、例えばポリオキシエチレングリコール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ１０００（９６％）及びＰＥＧ４０００（４％）中に配合された活性成分約０．５％〜約５０％を使用して処方して坐剤にすることもできる。液状の投与可能な医薬品は、例えば本発明の化合物（約０．５％〜約２０％）又はその製薬学的に認容性の塩及び場合による製薬学的助剤を、担持剤中、例えば水、食塩水、デキストロース水、グリセロール、エタノール等中に溶解又は分散させることによって製造することができ、この場合に、溶液又は懸濁液ができる。所望の場合には、本発明の医薬品は、少量の助剤、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤等、例えばクエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化されたヒドロキシトルエン等を含有していてもよい。この種の投与形の製造の実際的方法は公知であるか又は当業者には自明のことである；例えばRemington's Pharmaceutic al Sciences）第１８版、（Mack Publishing Company、ペンシルバニア州イーストン在、１９９０年を見よ）。投与すべき組成物は、いずれの場合にも、本発明の教示によれば、Ｘａ因子の抑制によって緩和される疾病状態の治療のために本発明の化合物又はその製薬学的に認容性の塩の治療有効量を含有していることになる。本発明の化合物又はその製薬学的に認容性の塩は、治療有効量で投与されるが、その治療有効量は、使用された特定の化合物の活性、代謝安定性及び化合物の作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、治療食、投与の方法及び時間、排出率、複合製剤、特殊な疾病状態の重さ及び治療を受けるヒトを含めた種々の要因に応じて変動することになる。通常、治療に有効な日用量は、１日当たり体重１ｋｇに対して本発明の化合物又はその製薬学的に認容性の塩の約０．１４ｍｇ〜約１４．３ｍｇであるが、有利に、１日当たり体重１ｋｇに対して約０．７ｍｇ〜約１０ｍｇ、最も有利に、１日当たり体重１ｋｇに対して約１．４ｇｍ〜約７．２ｍｇである。例えば７０ｋｇの人に対する投与については、用量の幅は、１日当たり本発明の化合物又はその製薬学的に認容性の塩約１０ｍｇ〜約１．０ｇ、有利に１日当たり約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、最も有利に１日当たり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇになる。有利な実施態様本発明の概要において上記のように本発明の化合物の内では、いくつかのグループの化合物が有利である゜有利なグループの１つは、ｎが、０又は１であり、Ａは、アルキレンであり、Ｒ¹は、−ＯＲ⁵又は−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶であり、Ｒ²は、互いに独立にニトロ、アルキル（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）、−ＯＲ⁵、− Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であるか、場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されたピペリジニルであり、Ｒ³は、水素原子であるか又は場合によってはハロゲン原子、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されたアルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸）Ｒ⁹であり、Ｒ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ²であり、Ｒ⁵は、互いに独立に水素原子であるか、場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されたアルキル及びフェニル（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）であるか、それぞれ場合によっては１−イミノアルキル、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−ＳＯ₃Ｈによって置換されたピペリジニル又はピロリジニルであり、Ｒ⁶は、水素原子、アルキル、ベンジル（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）、−Ｒ¹⁰-Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷であり、Ｒ⁷は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸及びアリール（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換された分枝鎖状又は直鎖状のアルキレンであり、Ｒ⁸及びＲ⁹は、互いに独立に水素原子又はアルキルであり、Ｒ¹⁰は、互いに独立に分枝鎖状又は直鎖状のアルキレンである式（Ｉ）の化合物のグループである。前記グループの化合物の内で、有利な化合物のサブグループは、ｎが、０又は１であり、Ａは、メチレンであり、Ｒ¹は、−ＯＲ⁵又は−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶であり、Ｒ²は、独立にニトロ、メチル（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）、− ＯＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であるかまたは場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−ＣＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されたピペリジニルであり、Ｒ³は、水素原子であるか又は場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されたアルキルであり、Ｒ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ²であり、Ｒ⁵は、互いに独立に水素原子であるか又は場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹又はフェニル（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）によって置換されたアルキルであるかまたは場合によっては１−イミノアルキル、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−ＳＯ³Ｈによって置換されたピペリジニルであり、Ｒ⁶は、水素原子、アルキル、ベンジル（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）又は−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸であり、Ｒ⁷は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸及びアリール（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換された分枝鎖状又は直鎖状のアルキレンであり、Ｒ⁸及びＲ⁹は、互いに独立に水素原子、メチル又はエチルであり、Ｒ¹⁰は、互いに独立に分枝鎖状又は直鎖状のアルキレンであるサブグループのものである。前記のサブグループの化合物の内で、有利な種類の化合物は、ｎが、０であり、Ａは、メチレンであり、Ｒ¹は、−ＯＲ⁵であり、Ｒ³は、水素原子であるか又は場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されたアルキルであり、Ｒ⁴ は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり、Ｒ⁵は、場合によっては１−イミノアルキルによって置換されたピペリジニルであり、Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立に水素原子、メチル又はエチルである種類のものである。前記の種類の化合物の内で、以下の化合物が更に有利である：１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（１− イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（Ｎ−（１− イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（１− イミノエチル）ピペリジン−３−イルオキシベンズイミダゾール、ｌ−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−エチル−６−（Ｎ−（１− イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−エチル−５−（Ｎ−（１− イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−６−（Ｎ− （１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２− イソプロピル−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−ｔ−ブチル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−ｔ−ブチル−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−プロピル−６−（Ｎ−（１ −イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−プロピル−５−（Ｎ−（１ −イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−プロピル−６−（Ｎ−（１ −イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−プロピル−５−（Ｎ−（１ −イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−プロピル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−プロピル−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−第二ブチル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−第二ブチル−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−ｎ−ブチル−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−（２−カルボキシエチル） −６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−（２−カルボキシエチル） −５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール及び１-（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−（２−アミノカルボニルエチル）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール。前記のサブクループの化合物の内で、別の有利な種類の化合物は、ｎが、０であり、Ａは、メチレンであり、Ｒ¹は、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶であり、Ｒ³は、水素原子又はメチルであり、Ｒ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ²であり、Ｒ⁵は、場合によっては１−イミノアルキルによって置換されたピペリジニルであり、Ｒ⁶は、水素原子、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ９であり、Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立に水素原子又はメチルであり、Ｒ¹⁰は、分枝鎖状又は直鎖状のアルキレンである種類のものである。前記の種類の化合物の内で、以下の化合物は更に有利である：１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）アミノベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′ −（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（メトキシカルボニル）メチル）アミノ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′ −（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（アミノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′ −（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−カルボキシプロピル）アミノ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′ −（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（メトキシカルボニル）プロピル）アミノ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′ −（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（カルボキシ）プロピル）アミノ）ベンズイミダゾール及び１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（Ｎ−（Ｎ′ −（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（カルボキシ）プロピル）アミノ）ベンズイミダゾール。前記のサブグループの化合物の内で、別の有利な種類の化合物は、ｎが、１であり、Ａは、メチレンであり、Ｒ¹は、−ＯＲ⁵であり、Ｒ²は、ニトロ、−ＯＲ⁵ 、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸であるか又はピペリジニル（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）であり、Ｒ³は、メチル又は１−イソプロピルであり、Ｒ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ²であり、Ｒ⁵は、互いに独立に水素原子であるか又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹アリール（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）又はピペリジニル（場合によっては−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は１−イミノエチルによって置換されている）によって置換されたアルキルであり、Ｒ⁷は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸またはフェニル（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）によって置換された分枝鎖状又は直鎖状のアルキレンであり、Ｒ⁸及びＲ⁹は、互いに独立に水素原子又はメチルである種類のものである。前記の種類の化合物の内で、以下の化合物は、更に有利である：１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−ヒドロキシ− ６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２− メチル−５−（アミノカルボニル）メトキシ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（カルボキシ）メトキシ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（４−（メトキシカルボニル）ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（４−（カルボキシ）ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４ーイルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−カルボキシ− ６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（３−（メトキシカルボニル）ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１-（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（３−（カルボキシ）ベンジルオキシ） −６−（Ｎ−１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（メトキシカルボニル）メトキシ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（１−（アミノカルボニル）エトキシ）−６−（ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４ーイルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（１−（メトキシカルボニル）エトキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４ −イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（１−（カルボキシ）エトキシ）−６ー（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオ４キシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−メトキシ−６−（ピペリジン−４４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−７−メトキシ−５−（ピペリジン−４４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、４１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２− ４イソプロピル−４−メトキシ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン− ４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−７−メトキシ−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（Ｎ−（４− カルボキシ）ベンジルアミノ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン− ４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−（４− カルボキシピペリジン−１−イル）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−（カルボキシ）メトキシ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキ４シ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−４イソプロピル−７−ニトロ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−７−ニトロ−６− （Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール^、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−５−（Ｎ− （２−カルボキシプロプ−２−イル）アミノ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール^、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−５−（Ｎ− （４−カルボキシ）ベンジルアミノ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−５−（Ｎ− （２−カルボキシエチル）アミノ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール及び１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（Ｎ−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール゜前記のサブグループの化合物の内で、有利な種類の化合物は、ｎが、１であり、Ａは、メチレンであり、Ｒ¹は、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶であり、Ｒ²は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であり、Ｒ³は、１−イソプロピルであり、Ｒ⁴ は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ²であり、Ｒ⁵は、場合によっては１−イミノエチルによって置換されたピペリジニルであり、Ｒ６は、水素原子であり、Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立に水素原子又はメチルである種類のものである。前記の種類の化合物の内で、以下の化合物は、更に有利である：１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−カルボキシ−６−（Ｎ−（ｌ−イミノエチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズイミダゾール及び１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−アミノカルボニル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズイミダゾール。本発明の化合物の製造以下の反応式中では、１つの位置異性体だけが製造されたものとして示されているにすぎないけれども、当業者であれば、製造及び実施例を含めた本明細書の全ての記載により、反応式の特定の工程によって位置異性体の混合物が得られ、この混合物を、常法により分離し、かつ単離することができることは自明のことである。Ａ．式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の製造式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、本発明の化合物であり、以下の反応式１中に示されたようにして製造されるが、この場合、Ａは、分枝鎖状又は直鎖状のアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂−であり、Ｒ²は、アルキル（場合によってはハロゲン原子、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ 、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁷、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であり、Ｒ³は、水素原子であるか又はハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ²）_m(但し、ｍは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂ 及び−ＳＲ⁸であり、Ｒ⁵は、独立に水素原子であるかまたは場合によってはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁸（但し、ｐは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃ Ｈ₂及び−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されたアルキルであるか又は場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されたアリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であり、Ｒ⁷は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ²）_qＯＲ⁸（但し、ｑは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ³Ｈ²及び−ＳＲ⁸ からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換された分枝鎖状又は直鎖状のアルキレンであり、Ｒ⁸及びＲ⁹は、それぞれ、上記の本発明の概要中に記載されたものであり、Ｒ¹¹は、ヒドロキシ又はハロゲン原子であり、Ｘは、ハロゲン原子であり、かつＷは、第三ブトキシカルボニルのような窒素のための保護基である：反応式１式（１）、（４）及び（７）の化合物は、例えばAldrich Co.から市販により入手可能であるか又は当業者に公知の方法により製造することができる。また、式（７）の化合物は、欧州特許出願公開第０５４０５１号明細書中に開示された方法により製造することもできる。通常、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、まず、プロトン性溶媒中、有利にメタノール中で、水素の存在下に、１〜２４時間、有利に１２時間強力に振盪させつつ、水素添加剤、例えば炭素上のパラジウムを用いて式（１）の化合物を処理することによって製造される。式（２）の化合物は、まず、強酸、有利に４ＮのＨＣｌを用いて反応混合物を処理し、引き続き濾過及び遠心分離によって反応混合物から単離される。こうして形成された式（２）の化合物を、次に、水性の酸性溶媒中、例えば４Ｎの水性ＨＣｌ中に溶解し、次に、式：Ｒ³−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹¹は、ヒドロキシである）で示される化合物の過剰モル量を前記溶液に添加する。生じた反応混合物を、２〜１６時間、有利に１２時間還流させ、次に、周囲温度で有利に重炭酸カリウムを用いて塩基性にする。この生成物を、抽出と蒸発により反応混合物から単離して、式（３）の化合物の保護されていない類似体を得る。該類似体を、非プロトン性溶媒中、有利にテトラヒドロフラン中に溶解し、周囲温度で、２〜１２時間、有利に３時間、ジ−第三ブチルジカルボン酸塩を用いて処理する。式（３）の化合物を、水抽出、引き続くカラムクロマトグラフィーによって反応混合物から単離する。また、式（２）の化合物を、非プロトン性溶媒中、有利にピリジン中に溶解し、次に、式：Ｒ³−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹¹は、クロロである）で示される化合物を用いて処理する。生じた反応混合物を、周囲温度で４〜１６時間、有利に１６時間撹拌する。この生成物を水抽出及び再結晶化によって反応混合物から単離して、中間体のアミドを生じさせ、該アミドを、鉱酸、有利に１ＮのＨＣｌを用いて処理する。生じた反応混合物を、２〜１２時間、有利に３時間還流させ、次に、周囲温度で塩基性にする。生じた化合物を、非プロトン性溶媒中、有利にテトラヒドロフラン中に溶解し、かつ周囲温度で２〜１２時間、有利に３時間、ジ−第三ブチルジカルボン酸塩を用いて処理する。次に、式（３）の化合物を上記と同じ方法で反応混合物から単離する。次に、式（３）の化合物を、非プロトン性溶媒中、有利にテトラヒドロフラン中に溶解し、これに、式（４）の化合物を、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下に、周囲温度で過剰モル量で添加する。生じた反応混合物を１〜１４時間、有利に１２時間撹拌する。カラムクロマトグラフィーによる単離により、式（５）の化合物が生じ、次にこれを、プロトン性溶媒中、有利にメタノール中に溶解する。次に、生じた溶液を、密封したフラスコ中で、塩基、有利にアンモニアを用いて処理し、４５〜７０℃、有利に５０℃で２〜１６時間、有利に３時間撹拌する。次に、式（６）の化合物を、遠心分離及びカラムクロマトグラフイーのような常法により反応混合物から単離する。次に、式（６）の化合物を、非プロトン性溶媒中、有利にＤＭＦ中に溶解し、無機強塩基、例えば塩酸を用いて処理する。生じた反応混合物を、周囲温度で３０分間から３時間、有利に１時間撹拌する。次に式（７）の化合物をこの反応混合物に添加し、生じた混合物を、周囲温度で１〜２４時間、有利に２０時間撹拌する。水抽出及びからむクロマトグラフィーのような常法による単離により、式（８）の化合物が生じた。次に、式（８）の化合物を、無水アルコール中、有利にエタノール中に溶解し、次に、生じた溶液を、反応温度を、約−７８℃から周囲温度の間で２〜２４時間保持しつつ、無水鉱酸、有利にＨＣｌを用いて処理し、次に、例えば逆相ＨＰＬＣによる反応完結を監視しつつ、前記温度を周囲温度に上昇させる。次に、溶媒を除去し、かつ生じた残分を、新しい無水アルコール中、有利にエタノール中に溶解した。次に、生じた溶液を、周囲圧力でか又は密閉したフラスコ中で、有４意温度から１００℃の温度で約１〜約５時間、無水アンモニアを用いて処理する。次に、式（Ｉａ）の化合物を、濃縮及び逆相ＨＰＬＣのような標準的な方法によって反応混合物から単離する。また、上記の生じた溶液を無水アンモニアを用いて処理する代わりに、生じた溶液を、式：−ＮＨ₂ＯＲ⁸で示される化合物を用いて処理して、式（Ｉａ）（但し、Ｒ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸の置換基である）の相応する化合物を製造する。次に、式（Ｉａ）の化合物を、プロトン性溶媒中、有利にメタノール中に溶解し、次に、塩基有利にトリエチルアミンの存在下に、周囲温度で、１〜１６時間、有利に３時間、適当なイミダート、有利にエチルアセトイミダートを用いて処理してもよい。この生成物、式（Ｉｂ）の化合物を、濃縮及び逆相ＨＰＬＣのような標準的な方法によって反応混合物から単離する。Ｒ²が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸を含み、この場合、Ｒ⁸ 及びＲ⁹は、互いに独立にアルキル、アリール又はアルアルキルである式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を、酸性条件下に加水分解して、Ｒ²が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ を含み、この場合、Ｒ⁸は、水素原子である式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を製造してもよい。Ｒ²が、−（Ｏ）ＯＲ⁸を含み、この場合、Ｒ⁸は、水素である式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を、標準条件下でアミド化又はエステル化して、Ｒ²が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸を含み、この場合、Ｒ⁸は、アルキル、アリール又はアルアルキルである式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物又はＲ²が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹又は −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹を含み、この場合、Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立に水素原子、アルキル、アリール又はアルアルキルであり、Ｒ⁷は、上記の発明の概要中に定義されたものである式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を製造してもよい。Ｒ²が、ニトロである式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を、標準条件下で還元させて、Ｒ²が、アミノである式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を製造してもよく、該化合物を、更に、適当なアルキル化剤を用いて処理して、Ｒ²が、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁷、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹又は−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷であり、この場合、Ｒ⁸及びＲ⁹は、それぞれ水素原子、アルキル、アリール又はアルアルキルであり、Ｒ⁷は、上記の発明の概要中に定義されたものである式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を製造することもできる。式（Ｉｂ）の化合物を、適当な酸ハロゲン化物、有利に酸塩化物または適当な酸無水物等を用いて処理して、Ｒ⁴が、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸でアル本発明の化合物を生じさせることもできる。更にまた、式（Ｉｂ）の化合物を、塩化カルボニル等を用いて処理して、Ｒ⁴が、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸である本発明の化合物を生じさせることもできる。Ｂ．式（１４ａ）の化合物の製造式（１４ａ）の化合物は、本発明の化合物の製造の際の中間生成物であり、かつ以下の反応式２で示されたようにして製造されるが、この場合、Ｒ３は、水素原子であるか又は場合によってはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ²）_mＯＲ⁸（但し、ｍは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、− Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂及び−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されたアルキルであり、Ｒ⁵は、水素原子であるか又はＲ⁵は、場合によってはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾイル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ²）_pＯＲ⁸（但し、ｐは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、− Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂及び−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されたアルキルであり、Ｒ⁸、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は、上記の発明の概要中に定義されたものであり、Ｒ¹¹は、ヒドロキシ又はハロゲン原子であり、Ｙは、酸素のための保護基、例えばテトラブチルジメチルシリルであり、Ｗは、窒素のための保護基、例えば第三ブトキシカルボニルである：反応式２式（９）の化合物及び工程１中で使用された酸塩化物は、例えばLancaster Sy nthesis, Inc.から市販により入手可能であるか又は当業者に公知の方法により製造することができる。通常、式（１４ａ）の化合物は、まず、非プロトン性溶媒中、有利にテトラヒドロフラン中へ式（９）の化合物を溶解し、この溶液を、０℃でアンモニア（ガス）を用いて飽和させることによって製造される。飽和後に、この反応混合物を、密封し、かつ周囲温度にまで昇温させ、かつ３〜１６時間、有利に１２時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、プロトン性溶媒中、有利にメタノール中に溶解し、アルカリ性アルコキシド、有利にナトリウムメトキシドの過剰モル量を用いて処理し、かつこの反応混合物を、周囲温度で１〜６時間、有利に３時間撹拌する。式（１０）の化合物を、抽出及び濃縮のような標準的な単離法によって反応混合物から単離した。次に、式（１０）の化合物を、非プロトン性塩基溶媒中、例えばピリジン中に溶解し、式：Ｒ³−Ｃ（Ｏ）Ｃｌで示される化合物の数モル過剰な量を用いて処理する。この反応混合物を、室温で１〜１６時間、有利に１時間撹拌する。通常の単離法による単離、例えば蒸発、水抽出及び再結晶化により、相応するアミドが得られる。該アミドを、強酸、例えば４ＮのＨＣｌの存在下にプロトン性溶媒中、有利にエタノール中に溶解し、次に、水素の存在下での炭素上のパラジウムのような標準的還元条件下で還元して、相応するアミンを形成させ、該アミンを、濾過及び濃縮のような標準的な方法によって反応混合物から単離する。次に、生じた生成物を、鉱酸中、例えば２ＮのＨＣｌ中に溶解し、かつ３〜１２時間、有利に４時間還流させる。この生成物を濃縮によって単離し、水性臭化水素中に溶解し、かつ１〜１６時間、有利に３時間還流させる。この生成物を濃縮し、かつＨ₂Ｏ及び無機塩基、例えば重炭酸カリウム中に再溶解させる。式（１１）の化合物を、水抽出及び濃縮のような常法によって反応混合物から単離する。次に、式（１１）の化合物を、非プロトン性溶媒中、有利にＤＭＦ中に溶解し、これに、弱塩基、例えばイミダゾールを添加する。この反応混合物に、バルキーハロゲン化シリル、例えば第三ブチルジメチルシリルクロリドの過剰モル量を添加する。生じた反応混合物を、周囲温度で１〜１２時間、有利に１時間撹拌する。次に、式（１２）の化合物を、抽出及び濃縮のような標準的な方法によって反応混合物から単離する。次に、式（１２）の化合物を、非プロトン性溶媒中、例えばＤＭＦ中に溶解し、かつ室温で強塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて処理する。この反応物を、１〜６時間、有利に４時間撹拌し、式：ＸＲ⁵で示される化合物を撹拌しながら１〜３時間で反応混合物に添加する。式（１３）の化合物を、抽出及びカラムクロマトグラフイーのような標準的な方法によって反応混合物から単離する。次に、式（１３）の化合物のベンズイミダゾール窒素を、上記の式（２）の化合物について記載されたの処理と同様にして保護して、式（１４）の化合物を製造する。次に式（１４）の化合物を、非プロトン性溶媒中、例えばＤＭＦ中に溶解し、かつ冷却して０℃にする。次に、非プロトン性溶媒中のテトラブチルアンモニウムフロリドを、前記溶液に添加し、かつ生じた混合物を、０℃で３０分間〜３時間、有利に１時間撹拌する。次に、式（１４ａ）の化合物を、水抽出及びカラムクロマトグラフィーのような標準的な方法によって反応混合物から単離する。次に、式（１４ａ）の化合物を、上記の式（３）の化合物について記載されたのと同様の方法で処理して、本発明の化合物を製造することもできる。更に、式（１０）の化合物から式（１１）の化合物を製造する過程で形成されたジメトキシベンズイミダゾール化合物を、水性臭化水素中に溶解し、かつ短期間、有利に約３時間還流させて、相応する式（１３）のモノヒドロキシメトキシベンズイミダゾール、即ち、Ｒ⁵がメチルであり、Ｙが水素原子である化合物を製造することもできる。次に、前記化合物を、上記の式（１３）の化合物について記載されたのと同様の方法で処理して、本発明の化合物を製造する。Ｃ．式（２２）の化合物の製造式（２２）の化合物は、本発明の化合物の製造の際の中間生成物であり、かつ以下の反応式３中に示されたようにして製造されるが、この場合、Ｒ３は、水素原子であるか又は場合によってはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、 −Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ²）_m ＯＲ⁸（但し、ｍは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂及び−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されたアルキルであり、Ｒ⁸及びＲ⁹は、互いに独立に水素原子、アルキル、アリール又はアルアルキルであり、Ｒ¹⁰は、分枝鎖状又は直鎖状のアルキレンであり、Ｒ¹² は、アルキルであり、Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｍは、アルカリ金属陰イオンであり、Ｗは、窒素のための保護基、例えば第三ブトキシカルボニルである。反応式３式（９）及び（１５）の化合物及び工程４中で使用された酸ハロゲン化物は、市販により入手可能であるか又は当業者に公知の方法により製造できる。通常、式（２２）の化合物は、まず、式（９）の化合物を非プロトン性溶媒中、有利にアセトニトリル中に溶解することによって製造され、生じた溶液は、冷却して約−１０℃にされる。次に、式（１５）の化合物の当モル量を、塩基、有利にジイソプロピルエチルアミンの存在下に前記溶液に添加し、生じた溶液を、昇温させて周囲温度にする。この反応混合物を、３〜１２時間、有利に５時間撹拌する。溶媒の蒸発、抽出及び濃縮のような常法による単離により、相応する式（１６）の化合物を製造する。次に、式（１６）の化合物を、非プロトン性溶媒中、有利にアセトニトリル中に溶解し、生じた溶液を冷却して約−１０℃にする。ベンジルアミンを、塩基、有利にジイソプロピルエチルアミンの存在下に前記溶液に緩徐に添加し、生じた反応混合物を、昇温させて周囲温度にする。次に、この反応混合物を２４〜４８時間、有利に約２４時間還流させる。溶媒の除去、有機水抽出及び濃縮のような常用の単離法によって、式（１７）の化合物を製造する。次に、式（１７）の化合物を、プロトン性溶媒中、有利にアルカノール、例えばメタノール中に溶解する。次に、使用されたアルカノールに相応するアルカリ性アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドの過剰モル量を、窒素下に反応混合物に添加する。生じた混合物を、１〜１２時間、有利に６時間還流させ、かつこの反応物を冷却して周囲温度にする。溶媒を除去し、かつ生じた残分を有機溶媒中に溶解する。水抽出、濃縮及びクロマトグラフィーのような常用の単離法によって、式（１８）の化合物を製造する。次に、式（１８）の化合物を、プロトン性溶媒中に溶解し、酸、例えばＨＣｌの存在下に、還元剤、例えば炭素上のパラジウムを用いて処理する。次に、生じた混合物を、加圧下に水素添加し、かつ固体を溶液から濾別して、式（１９）の化合物のＨＣｌ塩を製造する。式（１９）の化合物の塩形を、有機塩基溶媒中、有利にピリジン中に溶解する。式：Ｒ³−Ｃ（Ｏ）Ｘの化合物の過剰モル量を、約０℃で前記溶液に添加する。この混合物を、昇温させて周囲温度にし、次に、１２〜１６時間、有利に１２時間撹拌する。溶媒を除去し、かつ有機溶媒の抽出及び濃縮のような常用の単離法によって、生成物が得られ、次に、この生成物を、強鉱酸中、有利に４ＮのＨＣｌ中に溶解し、かつ生じた溶液を８〜１６時間、有利に１６時間還流させる。酸を蒸発によって除去し、次に、生じた残分を、穏和な無機塩基、例えば重炭酸ナトリウムを用いて中和してｐＨ７にする。生じた水を濃縮によって除去するような標準的な単離法及びテトラヒドロフランを用いる粉砕により、式（２０）の化合物が得られる。次に、式（２０）の化合物を、上記の式（１１）の化合物について記載されたのと同様の方法によって脱アルキル化して、式（２１）の化合物を製造し、かつ上記の式（２）の化合物について記載されたのと同様の方法によってＮ保護して、式（２２）の化合物を製造する。次に、生じた式（２２）の化合物を、式（３）の化合物について反応式１中で記載されたのと同様の方法によって処理して、本発明の化合物を製造する。Ｄ．式（３２）の化合物の製造式（３２）の化合物は、本発明の化合物の製造の際の中間生成物であり、以下の反応式４に示された様にして製造されるが、この場合、Ａは、分枝鎖状又は直鎖状のアルキレンであり、Ｒ³は、水素原子であるか又は場合によってはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ²）_mＯＲ⁸（但し、ｍは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂及び−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されているアルキルであり、Ｒ⁵は、水素原子であるか又はＲ⁵は、場合によってはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ 又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁸（但し、ｐは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂及び−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されたアルキルであるか又はＲ⁵は、場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されたアリールであるか又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であり、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、上記の発明の概要中に定義されたものであり、Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｙは、それぞれ、酸素保護基、例えば第三ブチルジメチルシリルであり、かつＷは、窒素保護基、例えば第三ブトキシカルボニルである：反応式４式（２４）、（４）及び（７）の化合物は、市販により入手可能であるか又は当業者に公知の方法又は本明細書中に開示された方法によって製造することができる。通常、式（３２）の化合物は、まず、式（２４）の化合物を非プロトン性溶媒中、有利にテトラヒドロフラン中に溶解することによって製造される。この溶液を、周囲温度で穏和な無機塩基、有利に重炭酸ナトリウムを用いて塩基性にして、ｐＨ７〜１０、有利にｐＨ８にする。窒素保護剤、例えばジ−第三ブチルジカルボネートの過剰モル量を、前記の溶液に添加し、かつ生じた混合物を、周囲温度で０．５〜２４時間、有利に１２時間撹拌した。溶媒を除去し、生じた残分を希釈し、かつ有機溶媒で抽出する。抽出及び濃縮により、式（２５）の化合物が得られる。次に、式（２５）の化合物を、非プロトン性溶媒中、有利にＤＭＦ中に溶解する。穏和な塩基、有利にイミダゾール及び酸素保護剤、例えば第三ブチルジメチルシリルクロリドを、前記の溶液に添加する。生じた混合物を、室温で３０分間から５時間、有利に１時間撹拌する。式（２６）の化合物を、抽出及び蒸発によって反応混合物から単離する。次に式（２６）の化合物を、非プロトン性溶媒中、有利にテトラヒドロフラン中に溶解し、次に、上記の式（３）の化合物について記載されたのと同様の方法で反応させて、式（２７）の化合物を製造する。次に、式（２７）の化合物を、プロトン性溶媒中、有利にメタノール中に溶解し、５〜４８時間、有利に１２時間撹拌しつつ、０℃〜５０℃、有利に２０℃でのアンモニア分解によって脱保護する。濃縮及び乾燥のような常用の単離法によって、式（２８）の化合物が得られる。次に、式（２８）の化合物を、非プロトン性溶媒中、有利にＤＭＦ中に溶解し、上記の式（２６）の化合物について記載されたのと同様の方法によってＯ保護して、式（２９）の化合物を製造する。次に、式（２９）の化合物を、上記の式（６）の化合物について記載されたのと同様の方法によって処理して、式（３０）の化合物を製造する。次に、式（３０）の化合物を、非プロトン性溶媒中、有利にテトラヒドロフラン中に溶解し、かつ周囲温度で脱保護剤、例えばテトラブチルアンモニウムフロリドを用いて処理する。反応混合物を３０分間から１時間、有利に３０分間撹拌した後に、式（３１）の化合物を、抽出及び濃縮のような常法によって反応混合物から単離する。次に、式（３１）の化合物を、非プロトン性溶媒中、有利にＤＭＦ中に溶解する。強塩基、例えば始祖かナトリウムを、前記の溶液に添加し、生じた反応混合物を、周囲温度で３０分間から２時間、有利に３０分間撹拌する。式：ＸＲ⁵で示される化合物を、反応混合物に添加し、かつ生じた混合物を、３０分間から３時間、有利に１時間撹拌する。次に、式（３２）の化合物を、水抽出、濃縮及びカラムクロマトグラフィーのような常用の単離法によって反応混合物から単離する。次に、式（３２）の化合物を、上記の式（８）の化合物について記載されたのと同様の方法によって処理して、本発明の化合物を製造する。Ｅ．式（３６）の化合物の製造式（３６）の化合物は、本発明の化合物の製造の際の中間生成物であり、以下の反応式５中で示されたようにして製造されるが、この場合、Ａは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキレンであり、Ｒ³は、水素原子であるか又は場合によってはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、− Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＯＲ⁸（但し、ｍは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ³Ｈ²及び− ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されたアルキルであり、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、上記の発明の概要中に定義されたものであり、Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｙは、酸素のための保護基、例えば第三ブチルジメチルシリルであり、Ｗ¹は、窒素のための保護基、例えば第三ブトキシカルボニルであり、かつＷ²は、窒素のための別の保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である：反応式５式（３０）の化合物は、本明細書中に開示された方法により製造される。式（４）の化合物及びＸＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸は、市販により入手可能であるか又は当業者に公知の方法により製造できる。通常、式（３６）の化合物は、まず、式（３０）の化合物を非プロトン性溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中に溶解され、次に、生じた溶液を、上記の式（３０）の化合物について記載されたのと同様の方法によって処理して、式（３３）の化合物が製造される。次に、式（３３）の化合物を、上記の式（２６）の化合物について記載されたのと同様の方法によって式（４）の化合物を用いて処理して、式（３４）の化合物を製造する。次に、式（３４）の化合物を、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合物中、例えば塩化メチレンとメタノールの９：１の混合物中に溶解する。次に、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸を、前記の溶液に添加する。生じた反応混合物を、周囲温度で３〜２４時間、有利に６時間撹拌する。次に、式（３５）の化合物を、濃縮のような常法によって反応混合物から単離する。次に、式（３５）の化合物を、非プロトン性溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中に溶解する。式：ＸＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸の化合物を、穏和な塩基、有利に炭酸カリウム中に入れる。生じた反応混合物を、周囲温度で３０分間から６時間、有利に１時間撹拌する。常用の単離法、例えば有機溶媒を用いる抽出、乾燥、濃縮及びクロマトグラフィーにより、式（３６）の化合物が得られる。次に、式（３６）の化合物を、上記の式（８）の化合物について記載されたのと同様の方法によって処理して、本発明の化合物を得る。Ｆ．式（４５）の化合物式（４５）の化合物は、本発明の化合物の製造の際の中間生成物であり、以下の反応式５中で示されたようにして製造されるが、この場合、Ａは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキレンであり、Ｒ²は、アルキル（場合によってはハロゲン原子、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−ＯＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁷、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であるか又は場合によっては−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ 、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹及び−ＳＯ³Ｈからなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換された複素環式化合物であり、Ｒ³ は、水素原子であるか又は場合によってはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、 −Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＯＲ⁸（但し、ｍは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、ＯＰＯ₃Ｈ₂及び−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されたアルキルであり、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、上記の発明の概要中に定義されたものであり、Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｗは、窒素のための保護基、例えば第三ブトキシカルボニルである：反応式６式（３７）、（４）及び（７）の化合物は、例えばAldrich Co.から市販により入手可能であるか又は当業者に公知の方法により製造することができる。式：（Ｒ³−Ｃ（Ｏ））₂Ｏで示される化合物は、例えばAldrich Co.から市販により入手可能であるか又は当業者に公知の方法により製造することができる。通常、式（４５）の化合物は、まず、式（３７）の化合物を非プロトン性塩基性溶媒中、例えばピリジン中に溶解して製造される。適当な無水物を、周囲温度で前記の溶液に添加する。生じた反応混合物を、周囲温度で１〜４８時間、有利に１２時間撹拌する。溶媒の除去により、式（３８）の化合物が得られる。次に、式（３８）の化合物を、プロトン性酸性溶媒中、例えばトリフルオロ酢酸中に溶解する。濃硝酸を、周囲温度で前記の溶液に添加する。生じた混合物を、周囲温度で３０分間から１２時間、有利に２時間撹拌する。再結晶による単離により、式（３９）の化合物及びそのニトロ位置異性体が生じる。次に、式（３９）の化合物を、プロトン性溶媒中、有利にメタノール中に溶解し、標準条件下での還元剤、例えば周囲温度で加圧下で水素の存在下での炭素上のパラジウムを用いて処理する。生じた混合物を濾過し、かつ濾液を濃縮して、式（４０）の化合物が生じる。（４０）の化合物を、工程１で使用した無水物に相応する穏和な有機酸中、例えば酢酸中で１〜３時間、有利に２時間還流させる。酸性溶媒を除去し、式（４１）の化合物を、抽出により反応混合物から単離し、乾燥させ、かつ濃縮する。次に、式（４１）の化合物を、上記の式（２）の化合物について記載されたのと同様の方法によって保護して、式（４２）の化合物を生じさせ、更にこれを、上記の式（３）の化合物について記載されたのと同様の方法によって処理して、式（４５）の化合物及び本発明の化合物が生じる。Ｇ．式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物の製造式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物は、本発明の化合物であり、かつ以下の反応式７に示されたようにして製造されるが、この場合、Ａは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキレンであり、Ｒ²は、ニトロ、アルキル（場合によってはハロゲン原子、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−ＯＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁷、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であるか又は場合によっては−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ 、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹及び−ＳＯ³Ｈからなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換された複素環式化合物であり、Ｒ³ は、水素原子であるか又は場合によってはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＯＲ⁸（但し、ｍは、１〜４である）、 −Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂及び−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されたアルキルであり、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹ ⁰ は、上記の発明の概要中に定義されたものであり、Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｗは、窒素のための保護基、例えば第三ブトキシカルボニルである：反応式７式（４６）の化合物は、以下の製造法に記載された方法により製造される。式（４７）及び（７）の化合物は、例えばAldrich Co.から市販により入手可能であるか又は当業者に公知の方法により製造することができる。通常、式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物は、まず、式（４６）の化合物をプロトン性酸性溶媒中、例えばメタノールと酢酸との混合物中に溶解して製造される。次に、式（４７）の化合物の過剰モル量を、周囲温度で還元剤、例えばＮａＣＮＢＨ₄の存在下に前記の溶液に添加する。この反応混合物を、周囲温度で３０分間から３時間、有利に１時間撹拌し、かつ溶媒を除去する。水抽出、濃縮及びカラムクロマトグラフィーのような常用の単離法により、式（４８）の化合物が得られる。次に、式（４８）の化合物を、上記の式（６）の化合物について記載されたのと同様の方法によって処理して、式（４９）の化合物を生じさせ、次にこれを、上記の式（８）の化合物について記載されたのと同様の方法によって処理して、式（Ｉｃ）の化合物を生じさせ、次にこれを、上記の式（Ｉａ）の化合物について記載されたのと同様の方法によって処理して、式（Ｉｄ）の化合物を生じさせる。Ｈ．式（５５）の化合物の製造式（５５）の化合物は、本発明の化合物の製造の際の中間生成物であり、かつ以下の反応式８で示されたようにして製造されるが、この場合、Ｒ³は、水素原子であるか又は場合によってはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、 −Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＯＲ⁸（但し、ｍは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂及び− ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されたアルキルであり、Ｒ⁶は、水素原子、アルキル、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷であるか又はアルアルキル（場合によってはアルキル、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、− Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）であり、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、上記の発明の概要中に定義されたものであり、Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｗ1は、窒素のための保護基、例えば第三ブトキシカルボニルであり、Ｗ²は、窒素のための別の保護基、例えばトシルである：反応式８式（５０）の化合物は、明細書中に開示された方法によって製造することができる。式（４７）の化合物及びＲ⁶Ｘは、市販により入手可能であるか又は当業者に公知の方法により製造できる。通常、式（５５）の化合物は、まず、式（５０）の化合物を、上記の式（４６）の化合物について記載されたのと同様の方法によって式（４７）の化合物を用いて処理して、式（５１）の化合物を生じさせることによって製造される。次に、式（５１）の化合物を、０℃で非プロトン性溶媒中、有利にＤＭＦ中に溶解する。強塩基、例えば水素化ナトリウムを、過剰モル量で前記の溶液に添加する。この溶液を、約３０分間撹拌する。窒素保護生成基、例えば塩化トシルを、反応混合物に添加し、かつ生じた混合物を、約０℃で３０分間から３時間、有利に１時間撹拌する。抽出及び濃縮のような常用の単離法により、式（５２）の化合物が得られる。次に、式（５２）の化合物を、穏和な塩基、例えば炭酸カリウム及び式（５３）の化合物の存在下に非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中に溶解する。生じた反応混合物を、周囲温度で１０〜２４時間、有利に１２時間撹拌する。有機溶媒による中秋及び濃縮のような常用の単離法により、式（５４）の化合物が得られる ° 式（５３）の化合物が、ハロゲン化メチル又はブロモ酢酸エチル以外にアルキレン基を含有している場合には、ハロゲン化アルキルを使用して、式（５４）の化合物を生じさせ、次に、該化合物を還元して、相応するアルキレン含有のＲ⁶基を生じさせる。次に、式（５４）の化合物を、穏和な求核剤、例えばアルコキシド又は無機水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在下にプロトン性溶媒中、例えばメタノール中に溶解することによって脱保護する。この反応混合物を、周囲温度で１〜３時間、有利に１時間撹拌する。蒸発及びカラムクロマトグラフィーのような常用の単離法により、式（５５）の化合物が得られる。次に、式（５５）の化合物を、上記の式（６）の化合物ついて記載されたのと同様の方法によって更に処理して、本発明の化合物を生じさせる。Ｉ．式（６０）及び（６２）の化合物の製造式（６０）及び（６２）の化合物は、本発明の化合物の製造の際の中間生成物であり、かつ以下の反応式９で示されたようにして製造されるが、この場合、ａは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキレンであり、Ｒ³は、水素原子であるか又は場合によってはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＯＲ⁸（但し、ｍは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、− Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂及び−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されたアルキルであり、Ｒ⁶は、水素原子、アルキル、−Ｒ¹⁰-Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ 、−Ｒ¹⁰-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷であるか又はアルアルキル（場合によってはアルキル、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）であり、Ｒ⁷は、場合によってはハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸又は−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）qＯＲ⁸（但し、ｑは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂及び−ＳＲ⁸ からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換された分枝鎖状又は直鎖状のアルキレンであり、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、上記の発明の概要中に定義されたものであり、Ｘは、ハロゲン原子であり、かつＷは、窒素のための保護基、例えば第三ブトキシカルボニルである：反応式９式（５６）、（４）、（７）及びＲ⁷Ｘは、例えばAldrich Co.から市販により入手可能であるか又は当業者に公知の方法により製造することができる。通常、式（６２）の化合物は、まず、式（５６）の化合物を、硝酸の存在下に周囲温度で非プロトン性溶媒、有利にトリフルオロ酢酸中に溶解させることによって製造される。生じた反応混合物を、６〜１６時間、有利に１２時間撹拌する。溶媒を、蒸発によって除去し、かつ残分を、穏和な塩基、例えば重炭酸ナトリウムを用いて中和して約ｐＨ７にする。抽出、濃縮及びカラムクロマトグラフィーのような常用の単離法により、式（５７）の化合物が得られる。次に、式（５７）の化合物を、上記の式（１１）の化合物について記載されたのと同様の方法によって脱メチル化して、式（５８）の化合物を生じさせ、次にこれを、上記の式（３）の化合物について記載されたのとの同様の方法によって処理して、式（５９）の化合物を生じさせる。次に、式（５９）の化合物を、上記の式（７）の化合物について記載されたのと同様の方法によって処理して、式（６０）の化合物を生じさせ、次にこれを、塩基性非プロトン性溶媒中、例えばピリジン中に溶解させる。穏和な還元剤、例えば二水和塩化錫（ＩＩＩ）を、前記の溶液に添加する。次に、生じたスラリーを加熱して、１０〜１６時間、有利に１４時間で５０ ℃〜６０℃、有利に５０℃にする。溶媒を除去し、かつ生じた残分を有機溶媒中に溶解する。濾過、濃縮及びクロマトグラフィーのような常用の単離法により、式（６１）の化合物が得られる。次に、式（６１）の化合物を、非プロトン性溶媒中、有利にＤＭＦ中に溶解する。次に、式Ｒ⁷Ｘの化合物の過剰モル量を、穏和な塩基、例えば重炭酸カリウムの存在下に前記の溶液に添加する。この反応混合物を、２０℃〜５５℃、有利に２０℃で２４〜４８時間、有利に４８時間撹拌する。抽出及びクロマトグラフィーのような常用の単離法により、式（６２）の化合物が得られる。次に、式（６２）の化合物を、上記の式（８）の化合物について記載されたのと同様の方法によって処理して、本発明の化合物が生じる。更に、式（６０）の化合物を、上記の式（８）の化合物について記載されたのと同様の方法によって処理して、本発明の化合物を製造することもできる。更に、遊離塩基の形又は遊離酸の形で存在している本発明の全ての化合物は、適当な無機酸又は有機酸をっ用いる処理によってか又は適当な無機塩基又は有機塩基によって製薬学的に認容性の塩に変えることができる。また、本発明の化合物の塩は、遊離塩基の形又は遊離酸の形又は別の塩に変えることもできる。次の特別な調製及び実施例は、本発明の実施を助けるための手引きとして提供されるものであって、本発明の範囲はこれによって制限されるものではない。調製１式（２）の化合物４−アミノ−３−ニトロフェノール（２５．０ｇ、１６２ミリモル）及びメタノール（３００ｍ１）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。反応物を水素下に置き、かつ１２時間振盪した。次に、４ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）を添加した。その後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して３，４−ジアミノフェノールを得た。調製２式（３）の化合物Ａ．３，４−ジアミノフェノール（５．２０ｇ、４２．０ミリモル）、イソ酪酸（５．８０ｍｌ、６３．０ミリモル）及び４ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）の溶液を１６時間還流した。周囲温度に冷却した後に、反応物を中和した（ＫＨＣＯ₃）。濾過により暗色固体が得られた。固体をＴＨＦ（１００ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）中に溶解した。ジ炭酸ジ第三ブチル（４．０９ｇ、１８．７ミリモル）を溶液に添加した。１２時間撹拌した後に、反応混合物をＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）中に注ぎ込んだ。生じた混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、濃縮した。生じた油をヘキサン／酢酸エチル（１：１）でのＳｉＯ₂ （５０ｇ）上のクロマトグラフにかけ、１−第三ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−２−イソプロピルベンズイミダゾールを得た。Ｂ．同様の方法で、式（３）の次の化合物を製造した：１−第三ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシベンズイミダゾール；１−第三ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−２−メチルベンズイミダゾール；１−第三ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；１−第三ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−２−エチルベンズイミダゾール；１−第三ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−２−プロピルベンズイミダゾール；１−第三ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−２−ブチルベンズイミダゾール；１−第三ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−２−イソブチルベンズイミダゾール；及び１−第三ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−２−第三ブチルベンズイミダゾール。Ｃ．選択的に、無水コハク酸（１１．２ｇ、１１３ミリモル、２当量）及び３，４−ジアミノフェノール（７ｇ、５６ミリモル、１当量）を乾燥ＤＭＦ１５０ｍｌ中に溶解し、混合物を１００℃で３時間加熱した。ＤＭＦを真空内で除去し、残留物を４ＮＨＣｌ３５０ｍｌ中に溶解し、１４時間還流した。反応物を冷却し、水を真空内で除去し、残留物をメタノール２００ｍｌ中に溶解し、該混合物に濃硫酸２０ｍｌを添加した。該混合物を一晩に亘って還流した。メタノールをストリッピングし、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７に中和した。水を真空内で除去し、残留物をＴＨＦ（４×１００ｍｌ）で擦った。組合せたＴＨＦ画分を約１００ｍｌ容量に濃縮し、ジ炭酸ジ第三ブチル（１２ｇ、５６ミリモル、１当量）を添加した。混合物を周囲温度で一晩に亘って撹拌し、次に濃縮した。粗製油をクロマトグラフ（１：１酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、１−第三ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニルエチル）ベンズイミダゾール５ｇ（収率４２％）を無色の固体として得た。調製３式（５）の化合物Ａ．ＤＥＡＤ（０．６０ｍｌ、３．８０ミリモル）を１−第三ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−２−イソプロピルベンズイミダゾール（６９０ｍｇ、２．３０ミリモル）、１−第三ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（９２５ｍｇ、４．６０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（９０４ｍｇ、３．４５ミリモル）及びＴＨＦ（５ｍｌ）の溶液に２５℃で添加した。１２時間撹拌した後に、溶剤を真空内で除去した。生じた油をヘキサン／酢酸エチル（１：１）でのクロマトグラフ（ＳｉＯ₂、１００ｇ）にかけることにより、１−第三ブトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４− イルオキシ）−２−イソプロピルベンズイミダゾールが得られた。Ｂ．同様の方法で、式（５）の次の化合物を製造した：１−第三ブトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール；１−第三ブトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチルベンズイミダゾール；１−第三ブトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２−トリフルオロメチルベンズイミダゾール；１−第三ブトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２−エチルベンズイミダゾール；１−第三ブトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２−プロピルベンズイミダゾール；１−第三ブトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２−ブチルベンズイミダゾール；１−第三ブトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２−イソブチルベンズイミダゾール；１−第三ブトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２−第三ブチルベンズイミダゾール；及び１−第三ブトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２−イソプロピル−４−メトキシベンズイミダゾール。調製４式（８）の化合物Ａ．１−第三ブトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２−イソプロピルベンズイミダゾール（４２５ｍｇ、０．９２ミリモル）及びメタノール（１０ｍｌ）の溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、かつＮＨ₃（ｇ）をバブリングした。反応フラスコを密封し、５０℃で１２時間加熱した。溶剤を真空内で除去した。生じた油を酢酸エチルでのＳｉＯ₂（５０ｇ）上のクロマトグラフにかけ、澄明な油（式（６）の化合物）を得た。該油及びＤＭＦ（１５ｍｌ）の溶液にＮａＨ（２８．０ｍｇ、０．７０ミリモル）を添加した。７−ブロモメチル−２−ナフトニトリル（１７８ｍｇ、０．７２ミリモル）を添加する前に、溶液を１時間撹拌した。２０時間撹拌した後に、反応物をＨ２０（５０ｍｌ）中に注ぎ込んだ。水層を酢酸エチル（２×６０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ濃縮した。生じた油を酢酸エチルでのＳｉＯ₂（２０ｇ）上のクロマトグラフにかけ６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン −４−イルオキシ）−２−イソプロピル−１−（４−シアノナフト−１−イル）メチルベンズイミダゾール及び５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２− イソプロピル−１−（４−シアノナフト−１−イル）メチルベンズイミダゾールを化合物の１：１混合物として得た。Ｂ．同様の方法で、式（８）の次の化合物を製造した：６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）べンズイミダゾール及び５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１− イル）ベンズイミダゾール’ ６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−メチルベンズイミダゾール及び５−（Ｎ− （第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−メチルベンズイミダゾール；６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンズイミダゾール及び５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１− （４−シアノナフト−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンズイミダゾール６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−エチルベンズイミダゾール及び５−（Ｎ− （第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−エチルベンズイミダゾール；６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−プロピルベンズイミダゾール及び５−（Ｎ −（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−プロピルベンズイミダゾール；６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−ブチルベンズイミダゾール及び５−（Ｎ− （第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−ブチルベンズイミダゾール；６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−ｌ−イル）−２−イソブチルベンズイミダゾール及び５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−イソブチルベンズイミダゾール；６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン− ４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−第三ブチルベンズイミダゾール及び５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−第三ブチルベンズイミダゾール；６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシベンズイミダゾール及び５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシベンズイミダゾール；６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ−１−（４−シアノナフト−１−イル）ベンズイミダゾール；６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（（メトキシカルボニル）メチル）アミノ−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−メチルベンズイミダゾール；６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（３−（メトキシカルボニル）プロプ−１−イル）アミノ−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−メチルベンズイミダゾール；６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（２−（メトキシカルボニル）プロプ−１ −イル）アミノ−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−メチルベンズイミダゾール；５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（２−（メトキシカルボニル）プロプ−１−イル）アミノ−１−（４−シアノナフト−１−イル）−２−メチルベンズイミダゾール；６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ−２−メチル−５−ニトロ−１−（４−シアノナフト−１−イル）ベンズイミダゾール；ならびに６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ−２−イソプロピル−５−ニトロ−１−（４−シアノナフト−１−イル）ベンズイミダゾール。調製５式（１０）の化合物ドライアイス／アセトン浴中で冷却した１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（２５．０ｇ、１４１ミリモル）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）の溶液にＮＨ３（ｇ）をバブリングした。飽和後、反応管を密封し、周囲温度に温めた。１２時間撹拌した後に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色油を得た。黄色油をメタノール（１５０ｍｌ）中に溶解した。１時間に亘って、ナトリウムメトキシド（２７．０ｇ、５００ミリモル）を添加した。反応物を３時間撹拌し、次にＨ₂Ｏ（５００ｍｌ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×７００ｍｌ）で洗浄した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₂）、濃縮して３，５−ジメトキシ −２−ニトロアニリンを赤色固体として得た。調製６式（１１）の化合物Ａ．３，５−ジメトキシ−２−ニトロアニリン（５５．０ｇ、３２１ミリモル）及びピリジン（４００ｍｌ）の溶液にイソブチリルクロリド（４１．０ｍｌ、３９１ミリモル）を添加した。１６時間撹拌した後に、反応混合物を真空内で濃縮した。生じた油をＨ₂０（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）との間で分配した。水相を更に酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。固体をヘキサン／酢酸エチルから５℃で再結晶させて黄色結晶を得た。黄色結晶、４ＮＨＣｌ（２００ｍｌ）及びエタノール（２５０ｍｌ）のスラリーに１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３０ｇ）を添加した。スラリーをＨ₂（ｇ）５０ｐｓｉ下に置き、かつ４時間振盪した。次に混合物を濾過し、濾液を濃縮することにより白色固体が得られた。白色固体を２ＮＨＣｌ（２００ｍｌ）中に溶解し、４時間還流した。反応混合物を濃縮した。生じた固体を４８％ＨＢｒ（１００ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）中に溶解し、１５時間還流した。次に反応物を周囲温度に冷却し、濃縮した。固体をＨ₂Ｏ（２００ｍｌ）中に溶解し、中和した（ＫＨＣＯ₃）。その後水層をｎ−ブタノール（３×５００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、活性炭で処理し、濃縮して式（１１）の化合物である４，６−ジヒドロキシ−２−イソプロピルベンズイミダゾールを得た。Ｂ．選択的に、４，６−ジメトキシ−２−イソプロピルベンズイミダゾール（１２．７０ｇ）５７．６６ミリモル）及び４８％ＨＢｒ（１００ｍｌ）の溶液を３時間還流し、次に溶液を周囲温度に冷却し、濃縮した。生じた固体をＨ₂ Ｏ（１００ｍｌ）中に溶解し、中和した（ＮａＨＣＯ₃）。褐色沈殿が形成され、該沈殿を濾過によって単離した。沈殿をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解し、木炭で処理し、濃縮して６−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−メトキシベンズイミダゾールを褐色固体として得た。調製７式（１２）及び（１３）の化合物４，６−ジヒドロキシ−２−イソプロピルベンズイミダゾール（３６．０ｇ、１１３ミリモル）、イミダゾール（３５．０ｇ、５１４ミリモル）及びＤＭＦ（２００ｍｌ）の混合物に第三ブチルジメチルシリルクロリド（４０．０ｇ）２６５ミリモル）を添加した。暗色混合物を１０時間撹拌し、次にＨ₂Ｏ（５００ｍｌ）と酢酸エチル（５００ｍｌ）との間で分配した。水層を更に酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。組合せた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂Ｓ０₄）、活性炭で処理し、濃縮して暗色油である４，６−ジ（テトラブチルジメチルシリル）オキシ−２−イソプロピルベンズイミダゾールを得た。該油（１２．２ｇ、２９ミリモル）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨ（１．７６ｇ、４４．０ミリモル）で処理した。４時間後、溶液を氷浴中に置き、次にブロモ酢酸メチル（１．５０ｍｌ、１５．８ミリモル）を滴加した。反応物を４０分間撹拌し、次にブロモ酢酸メチル（１．２０ｍｌ、１２．６ミリモル）の第二の分量を添加した。２０分以上撹拌した後に、反応混合物をＨ₂Ｏ（３００ｍｌ）に添加した。水層を酢酸エチル（３ ×３００ｍｌ）で抽出した。組合せた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂Ｓ０₄）、かつ濃縮して油を得た。該油のヘキサン／酢酸エチル（１：１）でのクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、５００ｇ）により２−イソプロピル−４−（カルボキシ）メチル−６−（テトラブチルジメチルシリル）オキシベンズイミダゾールが得られた。調製８式（１４ａ）の化合物Ａ．２−イソプロピル−４−（カルボキシ）メトキシ−６−（テトラブチルジメチルシリル）オキシベンズイミダゾール（９．００ｇ、１８．７ミリモル）及びＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物にジ炭酸ジ第三ブチル（２３．０ｇ、１０５ミリモル）を添加した。反応混合物を７時間還流した。周囲温度に冷却した後に、該混合物を濃縮した。生じた油をヘキサン／酢酸エチル（２：１）でのクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂５００ｇ）によって精製して澄明な油を得た。ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の澄明な油の溶液（０．０１Ｍ）を氷浴中に置いた。数分後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ溶液８．００ｍｌ、８ミリモル）を添加した。反応混合物を数分間撹拌し、次に反応混合物をＨ₂Ｏ（３００ｍｌ）及びエーテル（３００ｍｌ）との間で分配した。水層を更にエーテル（２× ３００ｍｌ）で抽出した。組合せた有機層をブライン（５０ｍ１）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して黄色油を得た。エーテルを用いるクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ １０ｇ）により１−第三ブトキシカルボニル−２−イソプロピル−４−（カルボキシ）メトキシ−６−ヒドロキシベンズイミダゾールが得られた。Ｂ．選択的に、６−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−メトキシベンズイミダゾール（３．４４ｇ、１８ミリモル）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）の混合物にジ炭酸ジ第三ブチル（８．００ｇ、３７ミリモル）を添加した。混合物を１６時間還流した。その後、反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂Ｓ０₄）、濃縮した。生じた油のヘキサン／酢酸エチル（１：１）でのクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ １００ｇ）により１−第三ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−メトキシベンズイミダゾールが得られた。調製９式（１６）の化合物１ｌフラスコ中で、２，４，６−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（８．２ｍｌ、７０ミリモル、１．１当量）を乾燥アセトニトリル５００ｍｌに添加し、かつ溶液を−１０℃で冷蔵した。ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍｌ、１９１ミリモル、３当量）及びイソニペコチン酸エチル（１０ｇ、６４ミリモル、１当量）を、窒素下で、組合せ溶液として滴下漏斗を介してゆっくりと（約２０分間）添加した。反応物はほぼ直ちに黄色に変色し、該反応物をゆっくりと２０℃に温めた。２０℃で５時間後、薄層クロマトグラフィーは、反応がほぼ完了していたことを示した（９５／５ヘキサン／酢酸エチル）。アセトニトリルを真空内で除去し、生じた黄色油を酢酸エチル１ｌ中に溶解した。この溶液を水（３×１００ｍｌ）、ブライン（１×３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム中で乾燥し、濃縮して黄色油２０ｇを得た。この物質は、¹ＨＮＭＲにより６−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼンとして同定された。調製１０式（１７）の化合物６−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（２０ｇ、６４ミリモル、１当量）を乾燥アセトニトリル３００ｍｌ中に溶解し、溶液を−１０℃で冷蔵した。ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍｌ、１９１ミリモル、３当量）及びベンジルアミン（７ｍｌ、６４ミリモル、１当量）を、窒素下で、組合せ溶液として滴下漏斗を介してゆっくりと（約２０分間）添加した。反応物はほぼ直ちに黄色に変色し、該反応物をゆっくりと２０℃に温めた。２０℃で４８時間後、薄層クロマトグラフィーは、反応が約半分だけ完了していたことを示した。反応物を５０℃で２４時間加熱し、冷却し、アセトニトリルを真空内で除去し、生じた橙色油を酢酸エチル１ｌ中に溶解した。該溶液を水（３×１００ｍｌ）、ブライン（１×３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して橙色油２０ｇを得た。クロマトグラフィー（９５／５ヘキサン／酢酸エチル）により２−Ｎ −ベンジルアミノ−６−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル） −４−フルオロ−１−ニトロベンゼン１２ｇ（収率４８％）が得られた。調製１１式（１８）の化合物２−Ｎ−ベンジルアミノ−６−（４−エトキシカルボニル）ピペリジン−１− イル）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１１ｇ、２７ミリモル、１当量）乾燥メタノール２００ｍｌに添加し、混合物に、窒素下でメタノール１００ｍｌ中の溶液としてナトリウムメトキシド（５．０ｇ）をゆっくりと（約２０分間）添加した。反応物を６時間加熱還流し、冷却し、メタノールを真空内で除去し、生じた赤色固体を酢酸エチル１ｌ中に溶解した。該溶液を水（３×１００ｍｌ）、ブライン（１×３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリムで乾燥し、濃縮して暗赤色油を得た。クロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル）により２−Ｎ−ベンジルアミノ− ６−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−１ −ニトロベンゼン４．３ｇ（収率３８％）が得られた。調製１２式（１９）の化合物２−Ｎ−ベンジルアミノ−６−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１ −イル）−４−メトキシ−１−ニトロベンゼン（４．３ｇ、１０ミリモル、１当量）をメタノール１００ｍｌ中に溶解し、混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ数グラム（湿式Degussaタイプ）、次に４ＮＨＣｌ５０ｍｌを添加した。混合物を２時間、５０ｐｓｉで水素化し、固体をセライトに通して濾別し；かつ濾液を濃縮して薄い黄褐色固体を得た。ジアミンのＨＣｌ塩の形（定量収率）は、¹ＨＮＭＲにより１，２−ジアミノ−６−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１ −イル）−４−メトキシベンゼンとして同定された。調製１３式（２０）の化合物１，２−ジアミノ−６−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンのビス塩酸塩（３．７ｇ、１０ミリモル、１当量）を乾燥ピリジン１００ｍｌ中に溶解し、混合物にイソブチリルクロリド（２．２ｍｌ、２０ミリモル、２当量）を０℃で添加した。混合物をゆっくりと２０℃に温め、一晩に亘って撹拌した。ピリジンを真空内で除去し、残留物を酢酸エチル５００ｍｌ中に溶解した。該溶液を水（３×１００ｍｌ）、ブライン（１×３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して暗褐色残留物３．５ｇ（収率８７％）を得た。該物質は、¹ＨＮＭＲにより１，２−ジ（（１−メチルエチル）カルボニル）アミノ −６−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンとして同定された。残留物（３．５ｇ、１０ミリモル、１当量）を４ＮＨＣｌ１００ｍｌ中に溶解し、混合物を一晩に亘って還流した。ＨＣｌを真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７に中和した。水を真空内で除去し、残留物をＴＨＦ（４×１００ｍｌ）で擦った。組合せたＴＨＦ画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して暗色固体２．５ｇ（収率６９％）を得た。該物質は、¹ＨＮＭＲにより２−イソプロピル−４−（４−（カルボキシ）ピペリジン−１−イル）−６−メトキシベンズイミダゾールとして同定された。調製１４式（２１）の化合物４−（４−（カルボキシ）ピペリジン−１−イル）−６−メトキシ−２−イソピロピルベンズイミダゾール（２．５ｇ、７．４ミリモル、１当量）を４８％ＨＢｒ６０ｍｌ中に溶解し、混合物を３時間還流した。ＨＢｒを真空内で除去し、残留物をメタノール２００ｍｌ中に溶解し、該混合物に濃硫酸２０ｍｌを添加した。該混合物を一晩に亘って還流した。メタノールをストリッピングし、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７に中和した。水を真空内で除去し、残留物をＴＨＦ（４×１００ｍｌ）で擦った。組合せたＴＨＦ画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して暗赤色固体２ｇを得た。該物質は、¹ＨＮＭＲにより４ −（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−６−ヒドロキシ−２ −イソプロピルベンズイミダゾールとして同定された（依然として残留する一部のメトキシ生成物を有する）。クロマトグラフィー（２．５：１酢酸エチル／ヘキサン）により所望の生成物８００ｍｇ（収率３２％）が無色の固体として得られた。調製１５式（２２）の化合物４−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−６−ヒドロキシ −２−イソプロピルベンズイミダゾール（８００ｍｇ、２．４ミリモル、１当量）をＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解し、溶液にジ炭酸ジ第三ブチル（５２０ｍｇ、２．４ミリモル、１当量）を添加し、生じた混合物を還流した。薄層クロマトグラフィーは、反応が停滞していることを示したので、ジ炭酸ジ第三ブチル１当量の幾つかのアリコートを還流の３日間に亘って添加した。反応物を冷却し、ＴＨＦを真空内で除去し、残留物をクロマトグラフ（４：１ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、１−第三ブトキシカルボニル−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−６−ヒドロキシ−２−イソプロピルベンズイミダゾール５９Ｏ０ｍｇ（収率５９％）を無色の固体として得た。調製１６式（２５）の化合物ＴＨＦ（１１）中の２−メチル−５，６−ジヒドロキシベンズイミダゾール（１００ｇ）をＮａＨＣＯ₃水溶液でｐＨ８に塩基性化し、次に生じた溶液にジ炭酸ジ第三ブチル（１０４ｇ）を添加した。３時間撹拌した後に、ＴＨＦを除去し、水性残留物を希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して１− 第三ブトキシカルボニル−２−メチル−５，６−ジヒドロキシベンズイミダゾールを白色固体として得た。調製１７式（２６）及び（２７）の化合物ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の１−第三ブトキシカルボニル−２−メチル−５，６ −ジヒドロキシベンズイミダゾール（１２ｇ）にイミダゾール（６．５ｇ）及び第三ブチルジメチルシリルクロリド（７．５ｇ）を強く撹拌しながら添加した。１時間撹拌した後に、反応物を酢酸エチル／水で後処理した。有機層を乾燥し、濃縮して１−第三ブトキシカルボニル−２−メチル−５−（第三ブチルジメチルシリル）オキシ−６−ヒドロキシベンズイミダゾール、１−第三ブトキシカルボニル−２−メチル−６−（第三ブチルジメチルシリル）オキシ−５−ヒドロキシベンズイミダゾール及び１−第三ブトキシカルボニル−２−メチル−５，６−ジ（（第三ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズイミダゾールの混合物を得た。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の混合物に、最初にＮ−第三ブトキシカルボニル−４− ヒドロキシピペリジン（１２ｇ）、ＰＰｈ₃（１５ｇ）及び次にＤＥＡＤ（１０ｍｌ）を滴下する方法で添加した。周囲温度で１時間撹拌した後に、溶剤を除去し、残留物を精製し、位置異性体(regioisomer)をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、勾配）によって分離して１−第三ブトキシカルボニル−２−メチル−５−（第三ブチルジメチルシリル）オキシ−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−第三ブトキシカルボニル− ２−メチル−６−（第三ブチルジメチルシリル）オキシ−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール及び１−第三ブトキシカルボニル−２−メチル−５，６−ジ（（第三ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズイミダゾールを得た。調製１８式（２８）及び（２９）の化合物メタノール（１００ｍｌ）中の１−第三ブトキシカルボニル−２−メチル−５ −（第三ブチルジメチルシリル）オキシ−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール（５ｇ）に０℃でアンモニアをバブリングした。密封容器中で周囲温度で１２時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮し、乾燥して２−メチル−５−ヒドロキシ−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール（式（２８）の化合物）を得た。ＤＭＦ中の生じた生成物にイミダゾール（０．６６ｇ）及び（第三ブチルジメチルシリル）クロリド（１．５ｇ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後に、反応物を酢酸エチルとＨ₂Ｏとの間で後処理した。有機層を乾燥し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／ＣＨ₂ Ｃｌ₂／メタノール、勾配）によって精製して２−メチル−５−（第三ブチルジメチルシリル）オキシ−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４ −イルオキシ）ベンズイミダゾールを得た。調製１９式（３０）の化合物ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−メチル−５−（第三ブチルジメチルシリル）オキシ−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール（６．６ｇ）に周囲温度でＮａＨ（０．６５ｇ）を添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後に、７−ブロモメチル−２−ナフトニトリル（３．８８ｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルとＨ₂Ｏとの間で後処理した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール、勾配）によって精製して２−メチル−５−（第三ブチルジメチルシリル）オキシ−６−（Ｎー（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）メチルベンズイミダゾール及び２−メチル−６−（第三ブチルジメチルシリル）オキシ−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン −４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）メチルベンズイミダゾールを得た。調製２０式（３１）の化合物ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−メチル−５−（第三ブチルジメチルシリル）オキシ−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１ −（４−シアノナフト−１−イル）メチルベンズイミダゾール（３ｇ）に周囲温度でテトラブチルアンモニウムフルオリド（３ｍｌ、１Ｍ）を添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後に、溶剤を除去した。反応物を酢酸エチルとＨ₂Ｏとの間で後処理した。有機層を乾燥し、濃縮して２−メチル−５−ヒドロキシ−６− （Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−１−（４ −シアノナフト−１−イル）メチルベンズイミダゾールを得た。調製２１式（３２）の化合物Ａ．ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−メチル−５−ヒドロキシ−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）メチルベンズイミダゾール（１．１１ｇ）に周囲温度でＮａＨ（０．１５ｇ）を添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後に、ブロモ酢酸エチル（０．４ｍｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、酢酸エチルとＨ₂ Ｏとの間で後処理した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール、勾配）によって精製して２−メチル−５−（エトキシカルボニルメトキシ）−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１− イル）メチルベンズイミダゾールを得た。Ｂ．同様の方法で、式（３２）の次の化合物を製造した：２−メチル−５−（１−（メトキシカルボニル）エトキシ）−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト −１−イル）メチルベンズイミダゾール；２−メチル−５−（４−（メトキシカルボニル）ベンジルオキシ）−６−（Ｎ− （第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）メチルベンズイミダゾール；及び２−メチル−５−（３−（メトキシカルボニル）ベンジルオキシ）−６−（Ｎ− （第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）メチルベンズイミダゾール。調製２２式（３３）の化合物ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−メチル−６−（第三ブチルジメチルシリル）オキシ−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１ −（４−シアノナフト−１−イル）メチルベンズイミダゾール（３ｇ）に周囲温度でＢｕ₄ＮＦ（４ｍｌ、１Ｍ）を添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後に、溶剤を除去した。反応物を酢酸エチルとＨ₂Ｏとの間で後処理した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／ＣＨ₂ Ｃｌ₂／メタノール、勾配）によって精製して２−メチル−６−ヒドロキシ−５ −（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４ −シアノナフト−１−イル）メチルベンズイミダゾールを得た。調製２３式（３４）の化合物ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−メチル−６−ヒドロキシ−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１ −イル）メチルベンズイミダゾール（２．８ｇ）に最初にＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（１．７ｇ）、ＰＰｈ₃（１．９ｇ）及び次にＤＥＡＤ（１．２ｍｌ）を滴下する方法で添加した。周囲温度で１時間撹拌した後に、溶剤を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、勾配）によって分離して２−メチル−６−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）メチルベンズイミダゾールを得た。調製２４式（３５）及び（３６）の化合物ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール（１００ｍｌ、９：１、ｖ／ｖ）中の２−メチル−６ −（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）メチルベンズイミダゾール（４ｇ）にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を添加した。周囲温度で６時間撹拌した後に、反応物を濃縮して２ −メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１−イル）メチルベンズイミダゾール（式（３５）の化合物）のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の生じた生成物にブロモ酢酸エチル（０．７２ｍｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（５ｇ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後に、反応物を酢酸エチルとＨ₂Ｏとの間で後処理した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール、勾配）によって精製して２−メチル−６−（Ｎ−（エトキシカルボニル−メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−シアノナフト−１− イル）メチルベンズイミダゾールを得た。調製２５式（３８）の化合物Ａ．ピリジン（２００ｍｌ）中の５−アミノ−２−メトキシカルボニルフェノール（６０ｇ）に周囲温度で無水酢酸（７０ｍｌ）を添加した。周囲温度で１４時間撹拌した後に、溶剤を除去して５−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−１−アセトキシベンゼンを得た。Ｂ．同様の方法で、式（３８）の次の化合物を製造した：５−（２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ−２−メトキシカルボニル−１ −（２−メチル−１−オキソプロポキシ）ベンゼン。調製２６式（３９）の化合物Ａ．トリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）中の５−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−１−アセトキシベンゼン（２０ｇ）に周囲温度でＨＮＯ₃（５ｍｌ）を添加した。周囲温度で２時間撹拌した後に、溶剤を除去した。生じた残留物を酢酸エチルから再結晶させて５−アセチルアミノ−４−ニトロ−２−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシベンゼン及び５−アセチルアミノ−６−ニトロ− ２−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシベンゼンの混合物を得た。Ｂ．同様の方法で、式（３９）の次の化合物を製造した：５−（２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ−４−ニトロ−２−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシベンゼン；及び５−（２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ−６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシベンゼン。調製２７式（４１）の化合物Ａ．メタノール（５０ｍｌ）中の５−アセチルアミノ−４−ニトロ−２−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシベンゼン及び５− アセチルアミノ−６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシベンゼン（１５ｇ）の混合物にＰｄ／Ｃ（１０ｇ）を添加した。Ｈ₂の吸込みが減少するまで、生じる混合物を３時間、５０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して５−アセチルアミノ−４−アミノ−２−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシベンゼン及び５−アセチルアミノ−６−アミノ−２−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシベンゼンの混合物を得た。次にこの混合物を酢酸（２００ｍｌ）中で２時間還流した。酢酸を除去した後に、残留物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ₃水溶液との間で後処理した。有機層を乾燥し、濃縮して２−メチル−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−カルボニルベンズイミダゾール及び２−メチル−４− ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルベンズイミダゾールの混合物を得た。Ｂ．同様の方法で、式（４１）の次の化合物を製造した：２−イソプロピル−６−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルベンズイミダゾール。調製２８式（４２）の化合物ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−メチル−６−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルベンズイミダゾール及び２−メチル−４−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルベンズイミダゾール（７．２ｇ）の混合物にジ炭酸ジ第三ブチル（７．６ｇ）及びトリエチルアミン（５ｍｌ）を添加した。５０℃で６時間撹拌した後に、溶剤を除去し、残留物を酢酸エチルで擦り、濾過して１−第三ブトキシカルボニル −２−メチル−６−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルベンズイミダゾール及び１−第三ブトキシカルボニル−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルベンズイミダゾールを得た。調製２９式（４３）の化合物ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−第三ブトキシカルボニル−２−メチル−５−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニルベンズイミダゾール及び１−第三ブトキシカルボニル−２−メチル−６−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルベンズイミダゾール（３．７ｇ）の混合物に、最初にＮ−第三ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（３．２ｇ）、ＰＰｈ₃（４．２ｇ）及び次にＤＥＡＤ（２．５ｍｌ）を滴下する方法で添加した。周囲温度で４日間撹拌した後に、溶剤を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール、勾配）によって分離して１−第三ブトキシカルボニル−２−メチル−５−メトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール及び１− 第三ブトキシカルボニル−２−メチル−６−メトキシカルボニル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾールの混合物を得た。調製３０式（４４）及び（４５）の化合物メタノール（２００ｍｌ）中の１−第三ブトキシカルボニル−２−メチル−５ −メトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４ −イルオキシ）ベンズイミダゾール及び１−第三ブトキシカルボニル−２−メチル−６−メトキシカルボニル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール（２．５ｇ）の混合物に０℃でアンモニアをバブリングした。周囲温度で２時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮した。生じた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／ＣＨ₂ Ｃｌ₂／メタノール、勾配）によって精製して２−メチル−５−メトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾールを得た。ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の該生成物（０．６６ｇ）に周囲温度でＮａＨ（０．０７５ｇ）を添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後に、７−ブロモメチル−２− ナフトニトリル（０．５ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。反応物を酢酸エチルとＨ₂Ｏとの間で後処理した。有機層を乾燥し、濃縮して１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−メトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール及び１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル −２−メチル−６−メトキシカルボニル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾールの混合物を２：１の比でそれぞれ得た。調製３１式（４６）の化合物アセトニトリル（５００ｍｌ）及びトリエチルアミン（１００ｍｌ）中の３，５−ジニトロ−１−カルボキシ−２−クロロベンゼン（５３ｇ）に０℃でベンジルアミンを滴下する方法で添加した。反応物を周囲温度に温め、周囲温度で１時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去して粗生成物である３，５−ジニトロ−１−カルボキシ−２−（ベンジル）アミノベンゼンを得た。生成物をメタノール／１２ＮＨＣｌ（４００ｍｌ、３：１、ｖ／ｖ）中に溶解し、Ｈ₂の吸込みが停止するまで、６０ｐｓｉで３時間水素化した。溶剤を減圧下で除去して粗生成物である２，３，５−トリアミノ −１−カルボキシベンゼンを得た。ピリジン（４００ｍｌ）中の生成物に、イソ酪酸無水物（２００ｍｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去して粗生成物である２，３，５−トリ（イソプロピルカルボニルアミノ）−１−カルボキシベンゼンを得た。生成物をメタノール／１２ＮＨＣｌ（５００ｍｌ、４：１、ｖ／ｖ）中で１６時間還流して減圧下で溶剤を除去した後に、所望の生成物である２−イソピロピル−４−メトキシカルボニル −６−アミノベンズイミダゾールを得た。調製３２式（４８）の化合物メタノール／酢酸（３００ｍｌ、２：１、ｖ／ｖ）中の２−イソプロピル−４ −メトキシカルボニル−６−アミノベンズイミダゾールに周囲温度でＮ−第三ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（８０ｇ）、次にＮａＣＮＢＨ₄（９ｇ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後に、溶剤を除去し、生じた残留物を酢酸エチルとＨ₂Ｏとの間で後処理した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール、勾配）によって精製して２−イソプロピル−４−メトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズイミダゾールをフォームとして得た。調製３３式（４９）の化合物ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の２−イソプロピル−４−メトキシカルボニル−６− （Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズイミダゾール（３．３ｇ）に周囲温度でＮａＨ（０．３５ｇ）を添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後に、反応フラスコを−１０℃に冷却し、７−ブロモメチル− ２−ナフトニトリル（２．２ｇ）を添加した。反応物を周囲温度に温め、周囲温度で１５時間撹拌した。反応物を酢酸エチルとＨ₂Ｏとの間で後処理した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル／ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール、勾配）によって精製して１−（４−シアノナフト−１ −イル）メチル−２−イソプロピル−４−メトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズイミダゾール及び１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−７−メトキシカルボニル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズイミダゾールを得た。調製３４式（５１）の化合物０℃でメタノール（２５０ｍｌ）及び塩化メチレン（５０ｍｌ）中の５−アミノベンズイミダゾール（５．２ｇ、４０ミリモル）、Ｎ−第三ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（８．０ｇ、４０ミリモル）及び酢酸（３ｍｌ）の溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．７７ｇ、６０ミリモル）を添加した。溶液を０℃で２０分間撹拌し、該溶液を周囲温度に温めた。１２時間後、反応物を酢酸エチルと水との間で後処理し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、塩化メチレン中の７％メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、５−（（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズイミダゾール９．４７ｇ（７７％）を回収した。調製３５式（５２）及び（５４）の化合物Ａ．０℃でＤＭＦ（３０ｍｌ）中の５−（（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズイミダゾール（１．５０ｇ）４．７５ミリモル）の溶液にＮａＨ（２１０ｍｇ、５．２ミリモル）を添加した。溶液を０．５時間撹拌し、塩化トシル（１．０ｇ、５．２ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、該混合物を酢酸エチルと水との間で後処理し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、油に濃縮して１−トシル−５−（（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４ −イル）アミノ）ベンズイミダゾール及びその位置異性体である１−トシル−６ −（（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズイミダゾールを得た。生じた油をＤＭＦ（３０ｍｌ）中に取り、該混合物をＫ₂ ＣＯ₃（４ｇ）及びヨウ化メチル（３ｍｌ）と装入した。周囲温度で１２時間後、反応混合物を酢酸エチル及び水で後処理し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、油に濃縮した。生じたトシル化生成物である１−トシル−５−（（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）ベンズイミダゾール及び相当する位置異性体をメタノール（８０ｍｌ）中に取り、ＮａＯＨ（０．３ｇ、７．５ミリモル）を添加した。周囲温度で１時間後、メタノールを真空内で除去し、生成物を塩化メチレン中の５〜１０％メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって回収して５−（（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）ベンズイミダゾール４７３ｍｇ（３０％）を得た。Ｂ．同様の方法で、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の１− トシル−２−メチル−５−（（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４ −イル）アミノ）ベンズイミダゾール（２．７ｇ、５．５８ミリモル）の溶液にＫ₂ＣＯ₃（３．８５ｇ、２８ミリモル）及び３−ブロモ−２−メチレンープロピオン酸メチル（１ｇ、５．５８ミリモル）を添加した。溶液を周囲温度で１２時間撹拌し、該溶液を酢酸エチル及び水で後処理し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して１−トシル−２−メチル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（（２−メトキシカルボニル）プロプ−２−エン−１−イル）アミノベンズイミダゾール及び微量の出発物質並びにＤＭＦを含有するフォーム（２．５ｇ）を回収した。Ｃ．エタノール（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）中の上記パラグラフＢの生成物である１−トシル−２−メチル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（２−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エン−１−イル）アミノベンズイミダゾール（２．５ｇ）の溶液にラネーニッケル（５０％水スラリー１ｍｌ）と装入し、水素雰囲気（２０ｐｓｉ）にさらした。６時間後、触媒を濾別し、溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、固体に濃縮して１−トシル−２−メチル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（２−（メトキシカルボニル）プロプ−１−イル）アミノベンズイミダゾール１．５ｇを回収した。Ｄ．０℃で塩化メチレン（３０ｍｌ）中の１−トシル−２−メチル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノベンズイミダゾール（６．１ｇ、１２．１ミリモル）及びトリエチルアミン（３．４ｍｌ、２４ミリモル）の溶液にエチルスクシニルクロリド（２．１ｍｌ、１４．５ミリモル）を添加した。２．５時間後、溶液を濾過し、水及び１ＭＮａＯＨで抽出して１−トシル−２−メチル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン− ４−イル）（（２−（エトキシカルボニル）エチル）カルボニル）アミノベンズイミダゾールを回収した。Ｅ．上記のパラグラフＡに記載された方法と同様の方法で、この場合には化合物をメタノール中の水酸化ナトリウムで処理して、式（５５）の次の化合物を製造した：２−メチル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（２−（メトキシカルボニル）プロプ−１−イル）アミノベンズイミダゾール；２−メチル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（（メトキシカルボニル）メチル）アミノベンズイミダゾール；２−メチル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（（２−（エトキシカルボニル）エチル）カルボニル）アミノベンズイミダゾール；及び２−メチル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（３−（メトキシカルボニル）プロプ−１−イル）アミノベンズイミダゾール。調製３６式（５６）の化合物０℃でピリジン（４００ｍｌ）中の１，２−ジアミノ−４−メトキシベンゼン（５０ｇ）の溶液にイソブチリルクロリド（１００ｍｌ）を添加した。３時間後、溶剤を真空内で除去し、固体を塩化メチレンと水とに分配した。有機層を濃縮し、４ＮＨＣｌ中に取り、次に一晩に亘って加熱還流した。溶液を固体に濃縮し、重炭酸ナトリウムで中和し、次に再び固体に濃縮した。固体をＴＨＦで洗浄して２−イソプロピル−５−メトキシ−６−ニトロベンズイミダゾール（２９ｇ）を回収した。調製３７式（５７）の化合物Ａ．２−イソプロピル−５−メトキシベンズイミダゾール（５０ｇ）をＴＦＡ１５０ｍｌ中に溶解し、混合物に９０％硝酸５ｍｌを添加した。反応物を一晩に亘って撹拌し、溶剤を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７に中和した。残留物を酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。組合せた酢酸エチル画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して暗色残留物を得た。クロマトグラフィー（３％メタノール／塩化メチレン）により黄色固体として２−イソプロピル−４−ニトロ−５−メトキシベンズイミダゾール２４ｇが得られた。また、２−イソプロピル−５−ニトロ−６−メトキシベンズイミダゾール２５ｇも得られた。Ｂ．同様の方法で、式（５７）の次の化合物を製造した：２−メチル−４−ニトロ−５−メトキシベンズイミダゾール及び２−メチル−５ −ニトロ−６−メトキシベンズイミダゾール。Ｃ．選択的に、周囲温度でトリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）中の２−イソプロピル−５−メトキシベンズイミダゾール（５０ｇ）の溶液に発煙ＨＮＯ₃（１５ｍｌ）を添加した。反応物を一晩に亘って撹拌し、溶剤を真空内で除去し、残留物を炭酸カリウムで急冷した。次に水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、濃縮して位置異性体の混合物である２−イソプロピル−６−メトキシ−５−ニトロベンズイミダゾール及び２−イソプロピル−４ −ニトロ−５−メトキシベンズイミダゾール（３：１の比）を回収した。位置異性体をクロマトグラフィー（３％メタノール／塩化メチレン）によって分離して２−イソプロピル−６−メトキシ−５−ニトロベンズイミダゾール（２４ｇ）を回収した。調製３８式（５８）の化合物Ａ．濃ＨＢｒ（３００ｍｌ）中の２−イソプロピル−６−メトキシ−５−ニトロベンズイミダゾール（１７ｇ）の溶液を７時間還流し、溶剤を真空内で除去した。残留物を炭酸カリウムで急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して２−イソプロピル−６−ヒドロキシ−５−ニトロベンズイミダゾールならびにＨＢｒ付加生成物（約２：ｌの比）を回収した。Ｂ．同様の方法で、式（５８）の次の化合物を製造した：２−メチル−６−ヒドロキシ−５−ニトロベンズイミダゾール；２−メチル−５−ヒドロキシ−４−ニトロベンズイミダゾール；及び２−イソプロピル−５−ヒドロキシ−４−ニトロベンズイミダゾール。調製３９式（５９）の化合物Ａ．室温で２−イソプロピル−６−ヒドロキシ−５−ニトロベンズイミダゾール及びＨＢｒ付加生成物（１５ｇ）、Ｎ−第三ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（１７．７ｇ）、ＰＰｈ₃（２３．１ｇ）及びＴＨＦ（１５０ｍｌ）の溶液にＤＥＡＤ（１４ｍｌ）を添加した。４時間後、溶剤を真空内で除去し、生成物を粗製物からクロマトグラフィー（３％メタノール／塩化メチレン）を用いて回収して２−イソプロピル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−ニトロベンズイミダゾール（１６．５ｇ）を生じた。Ｂ．同様の方法で、式（５９）の次の化合物を製造した：２−メチル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−ニトロベンズイミダゾール；２−メチル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−４−ニトロベンズイミダゾール；及び２−イソプロピル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−４−ニトロベンズイミダゾール。調製４０式（６０）の化合物Ａ．０℃でＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−イソプロピル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−ニトロベンズイミダゾール（１６．５ｇ）の溶液にＮａＨ（２．４５ｇ）を添加した。４０分後、７− ブロモメチル−２−ナフトニトリル（１１ｇ）を添加し、反応物を冷凍器（−３５℃）中に一晩に亘って貯蔵した。反応物を酢酸エチル及び水で後処理し、有機層を乾燥し、油に濃縮した。生成物をシリカゲル上で２％メタノール／塩化メチレンを用いて単離して１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ） −５−ニトロベンズイミダゾール及び１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４ −イルオキシ）−６−ニトロベンズイミダゾール（２．５：１の比、１６．５ｇ）の混合物を得た。Ｂ．同様の方法で、式（６０）の次の化合物を製造した：１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−ニトロベンズイミダゾール；１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−ニトロベンズイミダゾール；及び１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−ニトロベンズイミダゾール。調製４１式（６１）の化合物Ａ．１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−７− ニトロ−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール（１２ｇ、２１ミリモル、１当量）を乾燥ピリジン４００ｍｌ中に溶解し、該混合物に塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７１ｇ、３１５ミリモル、１５当量）を添加し、微細に分散した懸濁液を形成した。スラリーを５０℃に１４時間加熱した。ピリジンをストリッピングし、塩を酢酸エチル１ｌで擦った。塩を、セライトでの濾過によって除去し、濾液を濃縮して褐色油を得た。クロマトグラフィー（３／２酢酸エチル／ヘキサン）により１−（４−シアノナフト −１−イル）メチル−２−イソプロピル−７−アミノ−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール７．６ｇ（収率６７％）が黄褐色フォームとして得られた。Ｂ．選択的に、トリエチルアミン（１００ｍｌ）及びピリジン（５０ｍｌ）中の１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−５−（Ｎ −（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−ニトロベンズイミダゾール及び１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）− ５−ニトロベンズイミダゾール（１６．５ｇ）の溶液にＳｎＣｌ₂・Ｈ₂Ｏ（３２．７ｇ）を添加した。反応物を６０℃で３時間温め、溶剤を真空内で除去した。固体を酢酸エチル中に取り、濾過した。酢酸エチルを真空内で除去し、生成物を、５％メタノール／塩化メチレンで溶離するシリカゲルを用いて単離して１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−アミノベンズイミダゾール（５．７ｇ）を回収した。Ｃ．同様の方法で、式（６１）の次の化合物を製造した：１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−アミノベンズイミダゾール。調製４２式（６２）の化合物Ａ．１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−７− アミノ−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール（５．５ｇ、１０ミリモル、１当量）を乾燥ＤＭＦ５０ｍｌ中に溶解し、該混合物にブロモ酢酸メチル（１．２ｍｌ、１２ミリモル、１．２当量）、次に炭酸カリウム（１．４ｇ、１．２当量）を添加した。反応物を２０℃で２日間撹拌した。ＴＬＣは、反応が殆ど完了したことを示した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で後処理した。酢酸エチルを真空内で除去し、かつ生成物をクロマトグラフィー（３／２へキサン／酢酸エチル）によって単離して少量の二付加生成物を有する１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２− イソプロピル−７−（（メトキシカルボニル）メチル）アミノ−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール５ｇを得た。Ｂ．選択的に、１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）− ５−アミノベンズイミダゾール（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（６４２ｍｇ）及びＤＭＦの懸濁液に４−ブロモメチル安息香酸メチル（２１２ｍｇ）を添加した。周囲温度で２日後、反応物を酢酸エチル及び水で後処理した。有機層を乾燥し、生成物を２％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲル上で単離して１− （４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジル）アミノ）ベンズイミダゾール（４４０ｍｇ）を回収した。Ｃ．同様の方法で、式（６２）の次の化合物を製造した：１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）アミノ）ベンズイミダゾール；１-（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（Ｎ−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）アミノ）ベンズイミダゾール；１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジル）アミノ）ベンズイミダゾール；及び１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジル）アミノ）ベンズイミダゾール。例１式（Ｉａ）の化合物Ａ．ドライアイス／アセトン浴中で冷却した１−（４−シアノナフト−１− イル）メチル−２−イソプロピル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール及び１−（４−シアノナフト−１ −イル）メチル−２−イソプロピル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール（３２０ｍｇ、６２ミリモル）及びエタノール（１０ｍｌ）のスラリーにＨＣｌ（ｇ）をバブリングした。溶液が飽和した後に、反応フラスコを密閉し、５℃で１６時間保持した。溶剤を真空内で除去した。残留物をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解した。溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、アンモニア（ｇ）をバブリングした。反応フラスコを密封し、次に８０℃で４時間加熱した。溶剤を除去した。混合物を、０．１％トリフルオロ酢酸を有する水中５〜２０％アセトニトリルの勾配でのＣ１８ダイナマックス（Dynamax）カラム上のＨＰＬＣによって分離して１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾールのジトリフルオロ酢酸塩、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．９０〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（七重線、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）；及び１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾールのジトリフルオロ酢酸塩、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．９０〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６５〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（七重線、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）を得た。Ｂ．同様の方法で、次の化合物を製造した：１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−プロピル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．００（ｍ、６Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−プロピル−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．９０〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．００（ｍ、６Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−メトキシ−６−（ピペリジン− ４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．６０（七重線、１Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−７−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ）１Ｈ）、７．８０（ｄ）１Ｈ）、７．７５（、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ．１Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（七重線、１Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（ピペリジン −４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、1Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９０〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（ピペリジン −４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、1Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．８０（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２０〜８．００（ｍ、３Ｈ）、７．９０〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）、ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．８０（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２０〜８．００（ｍ、３Ｈ）、７．９０〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（アミノカルボニル）メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）べンズイミダゾール；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（アミノカルボニル）メトキシ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（カルボキシ）メトキシ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（ピペリジン −３−イルオキシ）ベンズイミダゾール；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−（２−アミノカルボニルエチル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−（２−カルボキシエチル） −６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−エチル−６−（ピペリジン −４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、Ｈ）、８．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２０〜８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９０〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．００（ｍ、６Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−エチル−５−（ピペリジン −４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ）２Ｈ）、４．７０（ｍ）ＩＨ）、３．３０〜３．００（ｍ、６Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（カルボキシ）メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−６−（Ｎ−（ピペリジン−４− イル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジル）アミノ）ベンズイミダゾール；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−６−（Ｎ−（ピペリジン−４− イル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）アミノ）ベンズイミダゾール；及び１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（メトキシカルボニル）エチル）アミノ）ベンズイミダゾール。例２式（Ｉｂ）の化合物Ａ．化合物の１：１混合物としての１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール及び１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル− ５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール（２８８ｍｇ、０．６５ミリモル）及びメタノール（５ｍｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．５４ｍｌ、３．９０ミリモル）及びエチルアセトイミデート（３２０ｍｇ、２．６０ミリモル）を添加した。１６時間撹拌した後に、反応物を濃縮した。混合物を０．１％トリフルオロ酢酸を有する水中１〜２０％アセトニトリルの勾配でのＣ¹⁸ダイナマックスカラム上のＨＰＬＣ上で分離して１−（４−アミジノナフト−１− イル）メチル−２−イソプロピル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン −４−イルオキシベンズイミダゾールのジトリフルオロ酢酸塩；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２０〜８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．９０〜７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６０〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、３．８０〜３．４０（ｍ、５Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ）；及び１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−５−（Ｎ− （１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾールのジトリフルオロ酢酸塩；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２０〜８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９０〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）を得た。Ｂ．同様の方法で、次の化合物を製造した：１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（１− イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、2Ｈ）、９．３０（ｓ、２Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２０〜８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９０〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ）２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．６５（ｍ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（Ｎ−（１− イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２０〜８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（１− イミノエチル）ピペリジン −３−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．５０（ｓ、２Ｈ）、９．４５（ｓ、２Ｈ）、９．３０（ｄ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．９５〜１．５０（ｍ、６Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−エチル−６−（Ｎ−（１− イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．３０（ｓ、２Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２０〜８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９０〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３２０（ｑ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−エチル−５−（Ｎ−（１− イミノエチル）ピペリジン −４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、1Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−第三ブチル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．８０〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−第三ブチル−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．１０（ｍ、３Ｈ）、８．６０（ｓ、1Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７０〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）べンズイミダゾール、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、２Ｈ）、９．３０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２５〜８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９０〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１５〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．８０（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１５〜８．００（ｍ、３Ｈ）、７．９０〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−プロピル−６−（Ｎ−（１ −イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１ＨＮ、ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．９０〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−プロピル−５−（Ｎ−（１ −イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−第二ブチル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９０〜７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ、３Ｈ）、１．８５〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、６Ｈ）；１−エ（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−第二ブチル−５−（Ｎ− （１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ、３Ｈ）、１．８５〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｄ、６Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９０〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７０〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−ｎ−ブチル−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−（２−カルボキシエチル） −６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ９．４５（ｓ、２Ｈ）、９．３９（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−（２−カルボキシエチル） −５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ９．４５（ｓ、２Ｈ）、９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄｄ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−（２−アミノカルボニルエチル）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ９．４２（ｓ、２Ｈ）、９．３５（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′ −（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（メトキシカルボニル）メチル）アミノ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．７０（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ３Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、２Ｈ）、９．４０（ｓ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′ −（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（アミノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．８０（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、２Ｈ）、９．４０（ｓ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′ −（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−カルボキシプロピル）アミノ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｍ、３Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′ −（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（メトキシカルボニル）プロピル）アミノ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ０．８０（ｄ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、１Ｈ）、９．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、２Ｈ）、９．４０（ｓ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（Ｎ− （１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（カルボキシ）プロピル）アミノ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ０．８５（ｄ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、２Ｈ）、９．４０（ｓ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（Ｎ−（Ｎ− （Ｎ′−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（カルボキシ）プロピル）アミノ）ベンズイミダゾール、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．００（ｄ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、２Ｈ）、９．４０（ｓ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−ヒドロキシ− ６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ９．５０（ｓ、４Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４０〜７．２０（ｍ、９Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、０．５Ｈ）、４．７０（ｍ、０．５Ｈ）、３．８０〜３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｓ、１．５Ｈ）、２．８０（ｓ、１．５Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜１．７０（ｍ、４Ｈ）（２つの位置異性体の混合物）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（アミノカルボニル）メトキシ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ ９．４６（ｓ、４Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４０〜７．３８（ｍ、１０Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、０．５Ｈ）、４．７６（ｍ、０．５Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、１Ｈ）、３．８０〜３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｓ、１．５Ｈ）、２．７８（ｓ、１．５Ｈ）、２．２５（ｓ、１．５Ｈ）、２．２３（ｓ、１．５Ｈ）、２．１６〜１．７５（ｍ、４Ｈ）（２つの位置異性体の混合物）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（カルボキシ）メトキシ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ ９．６０（ｓ、２Ｈ）、９．５０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４０〜７．４０（ｍ、９Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１５〜１．７０（ｍ、４Ｈ）（位置異性体の混合物）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（４−（メトキシカルボニル）ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ ９．４２（ｓ、２Ｈ）、９．３０（ｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０〜７．４０（ｍ、１２Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８０〜３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜１．７０（ｍ、４Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（４−（カルボキシ）ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４− イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ ９．４２（ｓ、２Ｈ）、９．３０（ｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１８〜７．４０（ｍ、１２Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜１．７０（ｍ、４Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２− メチル−５−カルボキシ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ９．４０（ｓ、４Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４０〜７．６０（ｍ、９Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、４Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．０５〜１．８０（ｍ、４Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（カルボキシ）メトキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（（アミノカルボニル）メトキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ ９．６０（ｓ、２Ｈ）、９．３０（ｓ、２Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０〜７．３０（ｍ、１０Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．８０〜３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１２〜１．８０（ｍ、４Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（３−（メトキシカルボニル）ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ ９．６５（ｓ、２Ｈ）、９．３０（ｓ、２Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０〜７．４０（ｍ、１２Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８０〜３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜１．８０（ｍ、４Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（３−（カルボキシ）ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４− イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０〜７．４０（ｍ、１２Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０５〜１．７０（ｍ、４Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（メトキシカルボニル）メトキシ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ ９．４５（ｓ、２Ｈ）、９．１０（ｓ、３Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０〜７．４０（ｍ、８Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜１．８０（ｍ、４Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（１−（アミノカルボニル）エトキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４− イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、３Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０〜７．３０（ｍ、１０Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（１−（メトキシカルボニル）エトキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４ −イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） δ ９．４５（ｓ、２Ｈ）、９．３０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０〜７．３５（ｍ、８Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｄ、３Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（１−（カルボキシ）エトキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ ９．４５（ｓ、２Ｈ）、９．３５（ｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０〜７．３０（ｍ、８Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｄ、３Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−メトキシ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．４５（ｍ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−７−メトキシ−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、３Ｈ）、８．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２０〜８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．９０〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜３．５５（ｍ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（Ｎ−（４− カルボキシ）ベンジルアミノ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン− ４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、（位置異性体の約１：１混合物）¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．８５（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、１．５Ｈ）、２．７５（ｓ、１．５Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、０．５Ｈ）、４．９０（ｍ、０．５Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、０．５Ｈ）、６．６０（ｓ、０．５Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、０．５Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、０．５Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、２Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−（４− カルボキシピペリジン−１−イル）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ９．３８（ｓ、２Ｈ）、９．０５（ｓ、３Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８０５（ｄｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−（カルボキシ）メトキシ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ９．３８（ｓ、２Ｈ）、９．０５（ｓ、２Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．４０（ｍ、５Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−７−ニトロ −６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ９．３８（ｓ、２Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、２Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．４５（ｍ）５Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−７−ニトロ−６− （Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ ９．４５（ｓ、２Ｈ）、９．３８（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４２〜７．３０（ｍ、８Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−５−（Ｎ− （２−カルボキシプロプ−２−イル）アミノ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．２５（ｄ、６Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、２Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−５−（Ｎ− （４−カルボキシ）ベンジルアミノ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．２０（ｄ、６Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．４５（七重線、１Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、２Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−５−（Ｎ− （２−カルボキシエチル）アミノ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．２０（ｄ、６Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、３Ｈ）、９．３０（ｓ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（Ｎ−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ １０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、２Ｈ）、９．４５（ｓ、３Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．７０〜７．８０（ｍ、８Ｈ）、６．２４（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．０〜３．４０（ｍ、８Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜２．００（ｍ、８Ｈ）１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−６− （Ｎ−（Ｎ′−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−カルボキシ）ベンジル）アミノ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−トリフルオロメチル−６− （Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．２０〜９．１５（ｍ、３Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２０〜８．１０（ｍ、３Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．８５〜４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、２Ｈ）、３．６０〜３．４０（ｄｔ、２Ｈ）、２．８０〜２．６０（ｍ、２Ｈ、ＤＭＳＯシグナルにより不明瞭）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１５〜２．００（ｍ、２Ｈ）；１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（２−（エトキシカルボニル）エチル）カルボニル）アミノ）ベンズイミダゾール；及び１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′−（１−イミノエチル）ピペリジン−４ −イル）−Ｎ−（（２−（カルボキシ）エチル）カルボニル）アミノ）ベンズイミダゾール。例３式（Ｉｃ）の化合物氷水浴中で冷却したエタノール（１５０ｍｌ）中の１−（４−シアノナフト− １−イル）メチル−２−イソプロピル−４−メトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズイミダゾール、１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−７−メトキシカルボニル−５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノベンズイミダゾール及び２−イソプロピル−４−メトキシカルボニル−６−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（（４−シアノナフト −１−イル）メチル）アミノベンズイミダゾール［４ｇ、１−（４−シアノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−メトキシカルボニル−６−（Ｎ −（第三ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズイミダゾール５０％］の混合物にＨＣｌ（ｇ）をバブリングした。溶液が飽和した後に、反応フラスコを密封し、かつ温度を周囲温度で１６時間保持した。溶剤を減圧下で除去した。残留物をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解した。溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、アンモニア（ｇ）をバブリングした。反応フラスコを密封し、次に７０℃で４時間加熱した。溶剤を除去した。混合物を、０．１％トリフルオロ酢酸を有する水中３〜２５％アセトニトリルの勾配でのＣ¹⁸ダイナマックスカラム上のＨＰＬＣによって分離し、濃縮し、溶剤を凍結乾燥によって除去した後に、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−アミノカルボニル− ６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズイミダゾールを白色固体として得た ° 例４式（Ｉｄ）の化合物Ａ．メタノール（５０ｍｌ）中の１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−アミノカルボニル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズイミダゾール（１ｇ）にトリエチルアミン（３ｍｌ）及びエチルアセトイミデート（１ｇ）を添加した。３時間撹拌した後に、反応物を濃縮した。残留物を０．１％トリフルオロ酢酸を有する水中３〜２５％アセトニトリルの勾配を用いてＣ¹⁸ダイナマックスカラム上のＨＰＬＣによって精製し、溶剤を凍結乾燥によって除去した後に、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル− ２−イソプロピル−４−アミノカルボニル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズイミダゾール、１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ ９．７０（ｓ、２Ｈ）、９．５８（ｓ、２Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．６２〜７．２０（ｍ、９Ｈ）、６．１０（ｓ、２Ｈ）、４．１０〜３．５０（ｍ、６Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｄ、６Ｈ）、を白色固体として得た。Ｂ．同様の方法で、式（Ｉｄ）の次の化合物を製造した：１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）アミノベンズイミダゾール、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．４０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、¹ Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、¹Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｂｒｓ、３Ｈ）、９．４０（ｓ、２Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）。例５１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−アミノカルボニル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズイミダゾール（２ｇ）を１２ＮＨＣｌ中で、８０℃で１２時間加熱した。溶剤を減圧下で除去した。メタノール（８０ｍｌ）中の生じた残留物にトリエチルアミン（１０ｍｌ）及びエチルアセトイミデート（２ｇ）を添加した。１２時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮した。残留物を０．１％トリフルオロ酢酸を有する水中３〜２５％アセトニトリルの勾配を用いてＣ¹⁸ダイナマックスカラム上のＨＰＬＣによって精製し、溶剤を凍結乾燥によって除去した後に、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−カルボキシ− ６−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズイミダゾール、¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ ９．７０（ｓ、２Ｈ）、９．６０（ｓ、２Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．６５〜７．４０（ｍ、８Ｈ）、６．３０（ｓ、２Ｈ）、４．２０〜３．５０（ｍ、６Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｄ、６Ｈ）、を白色固体として得た。例６当該例で、本発明の化合物又はその薬剤学的に認容可能な塩、例えば１−（４ −アミジノナフト−１−イル）メチル−２−ｎ−ブチル−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾールを含有している経口投与のための代表的な医薬品の調製法を説明する：Ａ．成分％（ｗ／ｗ）本発明の化合物２０．０％ラクトース７９．５％ステアリン酸マグネシウム０．５％上記成分を混合し、カプセル１個が全部の日用量に充当する、それぞれ１００ｍｇを含有するように硬質な殻のゼラチンカプセルの中へ調剤する。Ｂ．成分％（ｗ／ｗ）本発明の化合物２０．０％ステアリン酸マグネシウム０．９％デンプン８．６％ラクトース７９．６％ＰＶＰ（ポリビニルピロリジン）０．９％ステアリン酸マグネシウムを除く上記成分を組合せ物にし、造粒液体として水を使用して造粒する。次にこの処方物を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、適当な錠剤機で錠剤に成形する。Ｃ．成分本発明の化合物０．１ｇプロピレングリコール２０．０ｇポリエチレングリコール４００２０．０ｇポリソルベート８０１．０ｇ水添加して１００ｍｌまでにする本発明の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びポリソルベート８０中に溶解する。次に溶液１００ｍｌを得るために十分な量の水を撹拌しながら添加し、該溶液を濾過し、かつ瓶詰する。Ｄ．成分％（ｗ／ｗ）本発明の化合物２０．０％落花生油７８．０％スパン（Span）６０２．０％上記成分を溶融し、混合して軟質の弾性カプセル中に充填する。Ｅ．成分％（ｗ／ｗ）本発明の化合物１．０％メチル又はカルボキシメチル２．０％セルロース０．９％食塩水添加して１００ｍｌにする本発明の化合物をセルロース／食塩水溶液に溶解し、濾過し、使用のために瓶詰する。例７当該例で、本発明の化合物又はその薬剤学的に認容可能な塩、例えば１−（４ −アミジノナフト−１−イル）メチル−２−第三ブチル−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾールを含有している腸管外投与のための代表的な製薬学的処方物の調製法を説明する：成分本発明の化合物０．０２ｇプロピレングリコール２０．０ｇポリエチレングリコール４００２０．０ｇポリソルベート８０１．０ｇ０．９％食塩水溶液添加して１００ｍｌにする本発明の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びポリソルベート８０中に溶解する。次に、静脈用の溶液１００ｍｌを得るために、十分量の０．９％食塩水溶液を撹拌しながら添加し、この溶液を、０．２μのメンブランフィルターを通して濾過し、かつ滅菌状態で梱包する。例８当該例で、本発明の化合物又はその薬剤学的に認容可能な塩、例えば１−（４ −アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′−（１ーイミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（アミノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズイミダゾールを含有している座薬形の代表的な医薬品の調製法を説明する：成分％（ｗ／ｗ）本発明の化合物１．０％ポリエチレングリコール１０００７４．５％ポリエチレングリコール４０００２４．５％該成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、型に注型すると、全重量２．５ｇになった。例９当該例で、本発明の化合物又はその薬剤学的に認容可能な塩、例えば１−（４ −アミジノナフト−１−イル）メチル−２−プロピル−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾールを含有している吸入剤のための代表的な製薬学的処方物の調製法を説明する：成分％（ｗ／ｗ）超微粉砕された本発明の化合物１．０％超微粉砕されたラクトース９９．０％該成分を粉砕し、混合し、投与ポンプが装備された注入器に梱包する。例１０当該例で、本発明の化合物又はその薬剤学的に認容可能な塩、例えば１−（４ −アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（１-（メトキシカルボニル）エトキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾールを含有している噴霧形のための代表的な製薬学的処方物の調製法を説明する：成分％（ｗ／ｗ）本発明の化合物０．００５％水８９．９９５％エタノール１０．０００％本発明の化合物をエタノール中に溶解し、水と混合する。次にこの処方物を、投与ポンプが装備された噴霧器に梱包する。例１１当該例で、本発明の化合物又はその薬剤学的に認容可能な塩、例えば１−（４ −アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−カルボキシ−６ −（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズイミダゾールを含有しているエアロゾル形のための代表的な医薬品の製薬学的処方物を説明する：成分％（ｗ／ｗ）本発明の化合物０．１０％噴射剤１１／１２９８．９０％オレイン酸１．００％本発明の化合物をオレイン酸及び噴射剤中に分散させる。次に生じた混合物を計量供給バルブを装備したエアロゾル容器に注入する。例１２（Ｘａ因子及びトロンビンの試験管内アッセイ）当該アッセイで、Ｘａ因子、トロンビン及び組織プラスミノゲン活性化因子に対する本発明の化合物の活性を証明する。該活性は、酵素によるペプチドｐ− ニトロアニリドの開裂の初速度として測定された。開裂生成物のｐ−ニトロアニリンは、４０５ｎｍで吸収し、９９２０Ｍ^-1ｃｍ^-1のモル吸光係数を有する。試薬及び溶液：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Baker分析等級）。アッセイ緩衝液：５０ｍＭトリスＨＣｌ、１５０ｍＭＮａＣｌ、２．５ｍＭＣａＣｌ₂及び０．１％ポリエチレングリコール６０００、ｐＨ７．５。酵素（Enzyme ResearchLab.）：１．ヒトのＸａ因子原液：アッセイ緩衝液中０．２８１ｍｇ／ｍｌ、−８０℃ で貯蔵した（希釈標準溶液（２×）：アッセイ緩衝液中１０６ｎｇ／ｍｌ又は２ｎＭ、使用前に調製する）。２．ヒトのトロンビン原液：−８０℃で貯蔵した（希釈標準溶液（２×）：アッセイ緩衝液中１２００ｎｇ／ｍｌ又は４０ｎＭ、使用前に調製する）。３．ヒトの組織プラスミノゲン活性化因子（ｔｐＡ）（２鎖、Sigma）原液：１ｍｇ／ｍｌ、−８０℃で貯蔵した（希釈標準溶液（２×）：アッセイ緩衝液中１３６１ｎｇ／ｍｌ、使用前に調製する）。色素原性基質（Pharmacia Hepar Inc.）：１．Ｓ２２２２（ＦＸａアッセイ）原液：ｄＨ₂Ｏ中６ｍＭ、４℃で貯蔵した（希釈標準溶液（４×）：アッセイ緩衝液中６５６μＭ）。２．Ｓ２３０２（トロンビンアッセイ）原液：ｄＨ₂Ｏ中１０ｍＭ、４℃で貯蔵した（希釈標準溶液（４×）：アッセイ緩衝液中１２００μＭ）。３．Ｓ２２８８（ｔＰＡアッセイ）原液：ｄＨ₂Ｏ中１０ｍＭ、４℃で貯蔵した（希釈標準溶液（４×）：アッセイ緩衝液中１４８４μＭ）。（全基質の希釈標準溶液をアッセイ日数５日間で調製した。）標準の抑制剤化合物の原液：ＤＭＳＯ中５ｍＭ、−２０℃で貯蔵した。試験化合物（本発明の化合物）の原液：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ、−２０℃で貯蔵した。アッセイ手順：アッセイを全容量２００μｌの９６−ウェルの微量定量プレートで実施した。アッセイを、標準の抑制剤又は試験化合物並びに酵素及び基質の次の濃度：（１）１ｎＭＸａ因子及び１６４μＭＳ２２２２；（２）２０ｎＭトロンビン及び３００μＭＳ２３０２；及び（３）１０ｎＭｔＰＡ及び３７１μＭＳ２２８８での不在又は存在下で、５０ｍＭトリスＨＣｌ、１５０ｍＭＮａＣｌ、２．５ｍＭＣａＣｌ₂、０．１％ポリエチレングリコール６０００、ｐＨ７．５の最終濃度で行った。該アッセイにおける標準の抑制剤化合物の濃度は、１：３の希釈で５μＭ〜０．０２１μＭであった。典型的に、該アッセイにおける試験化合物の濃度は、１：３の希釈で１０μＭ〜０．０４１μＭであった。有効な試験化合物では、Ｘａ因子アッセイにおいて使用した濃度を、更に１００倍（１００ｎＭ〜０．４１ｎＭ）又は１０００倍（１０ｎＭ〜０．０４１ｎＭ）に希釈した。使用する全基質の濃度は、当該アッセイの条件下でこれらのＫ_m値に等しい。アッセイを周囲温度で実施した。該アッセイの第１工程は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ試験化合物の原液の調製であり（有効な試験化合物では、更にＸａ因子アッセイのために１０ｍＭ原液を０．１ｍＭ又は０．０１ｍＭに希釈した）、次のように９６個の深いウェルプレート中にバイオメク(Biomek)１０００（又はマルチプローブ(Multiprobe)２０４）を有する１０ｍＭ原液の連続希釈液により試験化合物の希釈標準溶液（４×）の調製が続いた：（ａ）１０ｍＭ原液を２工程：１：１００及び１：２．５でアッセイ緩衝液中１：２５０に希釈することにより４０μＭ希釈標準溶液を調製する。（ｂ）４０μＭ溶液（それぞれの濃度で６００μｌ）の別の５つの連続希釈溶液（１：３）を作る。全部で６つの希釈した試験化合物溶液を該アッセイに使用した。標準の抑制剤化合物（５ｍＭ原液）又はＤＭＳＯ（対照標準）は、試験化合物のために上記のもののように同一の希釈工程を経た。該アッセイの第２工程は、バイオメク又はＭＰ２０４を有する微量定量プレートに、全く同一に試験化合物の希釈標準溶液（４×）（４０ｕＭ〜０．１６４ｕＭ）の５０μｌを調剤することである。これに、バイオメク又はＭＰ２０４を有する酵素の希釈標準溶液（２×）１００μｌを添加した。生じた溶液を周囲温度で１０分間恒温保持した。この溶液には、バイオメク又はＭＰ２０４を有する基質の希釈標準溶液（４× ）５０μｌを添加した。酵素反応速度を、周囲温度でサーモマックス（THERMOmax)プレート読取り装置で１０秒間隔で５分間に亘って４０５ｎｍで測定した。試験化合物のＫ_iの計算：酵素速度を、最初の２分間の読取り値に対するｍＯＤ／分として計算した。ＩＣ₅₀値をＥＸＣＥＬのスプレッドシートを用いてｌｏｇ−ｌｏｇｉｔ式（直線）又はモリソン(Morrison)式（非直線）にデータを当てはめることにより決定した。次にＫ_i値を、ＩＣ₅₀を２で割ることにより得た。定型的に、３ｎＭ未満のＫ_i （Ｘａ因子）は、モリソン式から計算した。当該アッセイで試験した場合に、本発明の化合物は、ヒトのＸａ因子及びヒトのトロンビンを抑制する能力が証明された。例１２（ヒトのプロトロンビナーゼの試験管内アッセイ）当該アッセイは、プロトロンビナーゼを抑制する本発明の化合物の能力を証明する。プロトロンビナーゼ（ＰＴアーゼ）は、プロトロンビンの活性化を触媒して断片１．２に加えて中間体としてマイゾトロンビン(meizothrombin)を有するトロンビンを生じる。当該アッセイは、エンドポイントアッセイである。プロトロンビナーゼの活性は、トロンビンの活性（反応生成物の１つ）又はトロンビンの標準曲線（ｎＭ対ｍＯＤ／分）に対する形成されたトロンビン量／時間によって測定される。本発明の化合物のＩＣ₅₀（ＰＴアーゼ）の決定のために、ＰＴアーゼ活性は、トロンビン活性（ｍＯＤ／分）で表現された。材料：酵素：１．ヒトのＶａ因子（Heamatologic Technologies Inc.、Cat♯ＨＣＶＡ−０１１０）希釈標準溶液：５０％グリセロール中１．０ｍｇ／ｍｌ、２ｍＭＣａＣｌ₂、−２０℃で貯蔵した。２．ヒトのＸａ因子（Enzyme Res．Lab.、Cat♯ＨＦＸａ１０１１）希釈標準溶液：アッセイ緩衝液（ＢＳＡ不含）中０．２８１ｍｇ／ｍｌ、−８０℃で貯蔵した゜３．ヒトのプロトロンビン（ＦＩＩ）（Enzyme Res.Lab.、Cat♯ＨＰ１００２）希釈標準溶液：ＦＩＩをアッセイ緩衝液（ＢＳＡ不含）中４．８５ｍｇ／ｍｌに希釈し、−８０℃で貯蔵した。リン脂質（ＰＣＰＳ）ベシクル：ＰＣＰＳベシクル（８０％ＰＣ）２０％ＰＳ）をBarenholz他， Biochemistr y(1977)，Vol.16，2806〜28 10により報告された方法を変形することによって調製した。ホスファチジルセリン（Avanti Polar Lipids，Inc.、Cat＃８４００３２）：クロロホルム中１０ｍｇ／ｍｌ、脳から精製、窒素又はアルゴン下で−２０℃で貯蔵した。ホスファチジルコリン（Avanti Polar Lipids，Inc.、Cat＃８５０４５７）：クロロホルム中５０ｍｇ／ｍｌ、合成１６：０〜１８：１パルミトイル−オレオイル、窒素又はアルゴン下で−２０℃で貯蔵した。スペクトロザイム(Spectrozyme)−ＴＨ（American Diagnostica Inc.、Cat＃２３８Ｌ、５０μモル、室温で貯蔵した）希釈標準溶液：１０ｍｌｄＨ₂Ｏ中に５０μモルを溶解した。ＢＳＡ（Sigma Chem Co.、Cat♯Ａ−７８８８、Ｆｒ．Ｖ、ＲＩＡ等級）。アッセイ緩衝液：５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、２．５ｍＭＣａＣｌ₂、０．１％ＰＥＧ６０００（ＢＤＨ）、０．０５％ＢＳＡ（Slgma、Ｆｒ．Ｖ、ＲＩＡ等級）。１つのプレートアッセイのために、次の希釈標準溶液を調製する：１．プロトロンビナーゼコンプレックス：（ａ）１００μＭＰＣＰＳ：ＰＣＰＳ原液（４．３６ｍＭ）２７．５μｌをアッセイ緩衝液で最終的に１２００μｌに希釈した。（ｂ）２５ｎＭヒトのＶａ因子：Ｖａ原液（１ｍｇ／ｍｌ）５．０８μｌをアッセイ緩衝液で最終的に１２００μｌに希釈した。（ｃ）５ｐＭヒトのＸａ因子：Ｘａ原液（０．２８１ｍｇ／ｍｌ）をアッセイ緩衝液で１：１２２００００に希釈する。少なくとも１２００μｌを調製する゜ＰＣＰＳ、Ｖａ因子及びＸａ因子の順序でそれぞれの成分の等容量（１１００ μｌ）を組合せ物にする。周囲温度で５〜１０分間放置し、直ちに使用するか又は氷中に貯蔵する（使用前に周囲温度にする）。２．６μＭヒトのプロトロンビン（ＦＩＩ）：ＦＩＩ原液（４．８５ｍｇ／ｍｌ）１２４μｌをアッセイ緩衝液で最終的に１４００μｌに希釈する。３．２０μＭＥＤＴＡ／アッセイ緩衝液：０．５ＭＥＤＴＡ０．８ｍｌ（ｐＨ８．５）に加えて１９．２ｍｌアッセイ緩衝液。４．０．２ｍＭスペクトロザイム−ＴＨ／ＥＤＴＡ緩衝液：ＳＰＴＨ原液（５ｍＭ）０．４４ｍｌに加えて２０ｍＭＥＤＴＡ／アッセイ緩衝液１０．５６ｍｌ。５．試験化合物（本発明の化合物）：１０ｍＭ原液（ＤＭＳＯ）から希釈標準溶液（５× ）を調製し、連続の１：３の希釈溶液を作る。化合物を６つの濃度で全く同一にアッセイを行った。アッセイ条件及び手順：プロトロンビナーゼ反応は、ＰＴアーゼ（２０ｕＭＰＣＰＳ、５ｎＭｈＦＶａ及び１ｐＭｈＦＸａ）、１．２ｕＭヒトの第ＩＩ因子及び様々な濃度の試験化合物（５μＭ〜０．０２１μＭ又はいっそう低い濃度範囲）を含有している混合物の最終的に５０μｌで実施した。反応をＰＴアーゼの添加によって開始し、室温で６分間恒温保持した。反応を最終的に１０ｍＭになるまでＥＤＴＡ／緩衝液を添加することによって停止させた。次に、トロンビン（生成物）の活性を、サーモマックス微量プレート読取り装置で、基質としてスペクトロザイム− ＴＨ０．１ｍＭの存在下で、周囲温度で５分間（１０秒間隔）に亘って４０５ｎｍで測定した。反応を９６−ウェルのミクロプレートで実施した。アッセイの第１工程で、希釈した試験化合物（５×）１０μｌ又は緩衝液を、該プレートに全く同一に添加した。次に、プロトロンビン（ｈＦＩＩ）１０μｌ（５×）をそれぞれのウェルに添加した。次の３０μｌＰＴアーゼをそれぞれのウェルに添加し、約３０秒間混合する。次にこのプレートを周囲温度で６分間恒温保持した。第２工程で、２０ｍＭＥＤＴＡ（アッセイ緩衝液中）５０μｌをそれぞれのウェルに添加して反応を停止させた。次に、生じた溶液を約１０秒間に亘って混合した。それから０．２ｍＭスペクトロザイム１００μｌをそれぞれのウェルに添加した。更に、トロンビンの反応速度を、モレキュラーデバイス（Molecular Devices)ミクロプレート読取り装置で５分間に亘って（１０秒間隔で）４０５ｎｍで測定した。計算：トロンビンの反応速度は、５分間の反応からのＯＤ読取り値を使用してｍＯＤ／分として表現された。ＩＣ₅₀値を、ｌｏｇ−ｌｏｇｉｔ曲線の適合プログラムで計算した。当該アッセイで試験した場合に、本発明の化合物は、プロトロンビナーゼを抑制する能力が証明された。例１３（生体内アッセイ）次のアッセイは、抗凝固剤として作用する該化合物の能力を証明する。オスのラット（２５０〜３３０ｇ）を、ペントバルビタールナトリウム（９０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔をかけ、外科手術の準備をした。血圧を測定するため並びに凝固変量（プロトロンビン時間（ＰＴ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ））を監視するための血液を採取するために、左頚動脈にカニューレを挿入した。試験化合物（即ち、本発明の化合物及び標準の化合物）の投与及びトロンボプラスチン注入の目的のために、末端静脈にカニューレを挿入した。腹部を正中線で切開し、腹部大静脈を腎静脈に対し２〜３ｃｍの遠位で分離した。この腹部大静脈の２〜３ｃｍの区域において全ての静脈枝を結紮した。全ての外科手術に続いて、該動物を実験を開始する前に安定させた。試験化合物を静脈内ボーラス（ｔ＝０）として投与した。３分後（ｔ＝３）、トロンボプラスチンの５分間の注入を開始した。注入の２分後（ｔ＝５）、腹部大静脈を近位端及び遠位端の双方で結紮した。この血管を原位置で６０分間放置し、その後スリット状に切開した動物から切除し、凝血（存在する場合）を注意深く除去し、重量測定した。結果の統計解析を、ウィルコキシン−マッチドペア(Wilcoxin-ma tched-pairs)符号順位検定を使用して実施した。当該アッセイで試験された場合に、本発明の化合物は、血液の凝固を抑制する能力が証明された。本発明を、前記の特別な実施態様に関して説明したが、多種多様の変更を行うことができること及び同等物を本発明の主旨及びその範囲から逸脱することなく置換えることは当業者の当然とするところである。加えて、本発明の目的、精神及び範囲に対して特に、状況、物質、物質組成、処理、処理工程又は工程を適応させるために多種多様の変法を行うことができる。このような全ての変法は、本明細書中に係属する特許請求の範囲内にある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ブライアンディーグリーデルアメリカ合衆国 94806 カリフォルニアリッチモンドリッチモンドパークウェイ 3400 ナンバー222 (72)発明者ステティーヴンティーサカタアメリカ合衆国 94806 カリフォルニアリッチモンドシエラリッジ 3600 ナンバー1305 (72)発明者ケネスジェイショーアメリカ合衆国 94901 カリフォルニアサンラファエルオークモントコート 16 (72)発明者ズーチャンザオアメリカ合衆国 94803 カリフォルニアエルソブランテセロサードライヴ 5368

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：〔式中、ｎは、０〜３であり、Ａは、分枝鎖状または直鎖状のアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂ −であり、Ｒ¹は、水素原子、−ＯＲ⁵または−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶であり、Ｒ²は、互いに独立にニトロ、アルキル（場合によってはハロゲン原子、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−ＯＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁷、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ 、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であるかまたは−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ 、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹および−ＳＯ₃Ｈからなるグループから選択された１個以上の置換基であり、Ｒ³は、水素原子であるかまたは場合によってはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、 −Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、 −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）ｍ（但し、ｍは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸ 、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、 −ＯＰＯ₃Ｈ₂および−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されているアルキルであり、Ｒ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸であり、Ｒ⁵は、互いに独立に、水素原子であるかまたはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、 −Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁸（但し、ｐは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂および−ＳＲ⁸ であるかまたは場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されているアリールであるかまたは場合によっては１−イミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ および−ＳＯ₃Ｈからなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されている複素環式化合物であり、Ｒ⁶は、水素原子、アルキル、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷であるかまたはアルアルキル（場合によってはアルキル、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）であり、Ｒ⁷は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_qＯＲ⁸（但し、ｑは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ 、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂および−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換された分枝鎖状または直鎖状のアルキレンであり、Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立に水素原子、アルキル、アリールまたはアルアルキルであり、Ｒ¹⁰は、互いに独立に分枝鎖状または直鎖状のアルキレンである〕で示される化合物またはその製薬学的に認容性の塩。２．ｎが、０または１であり、Ａは、アルキレンであり、Ｒ¹は、−ＯＲ⁵または−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶であり、Ｒ²は、独立にニトロ、アルキル（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）、− ＯＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であるかまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または場合によってはＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されたピペリジニルであり、Ｒ³は、水素原子であるか、場合によってはハロゲン原子、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されているアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であり、Ｒ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり、Ｒ⁵は、互いに独立に、水素原子であるかまたは場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹からなるグループから選択された１個以上の置換基よって置換されているアルキルおよびフェニル（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）であるかまたはそれぞれ場合によっては１−イミノアルキル、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、− Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−ＳＯ³Ｈによって置換されたピペリジニルまたはピロリジニルであり、Ｒ⁶は、水素原子、アルキル、べンジル（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ または−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷であり、Ｒ⁷は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸およびアリール（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換された分枝鎖状または直鎖状のアルキレンであり、Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立に水素原子またはアルキルであり、Ｒ¹⁰は、互いに独立に分枝鎖状または直鎖状のアルキレンである、請求項１に記載の化合物。３．ｎが、０または１であり、Ａは、メチレンであり、Ｒ¹は、−ＯＲ⁵または−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶であり、Ｒ²は、独立にニトロ、メチル（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）、 −ＯＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であるかまたは場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されたピペリジニルであり、Ｒ³は、水素原子であるかまたは場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されたアルキルであり、Ｒ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり、Ｒ⁵は、互いに独立に、水素原子であるかまたは場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹またはフェニル（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）によって置換されたアルキルまたは場合によっては１−イミノアルキル、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−ＳＯ₃Ｈによって置換されたピペリジニルであり、Ｒ⁶は、水素原子、アルキル、ベンジル（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）または−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸であり、Ｒ⁷は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸およびアリール（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換された分枝鎖状または直鎖状のアルキレンであり、Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立に水素原子、メチルまたはエチルであり、Ｒ¹⁰は、互いに独立に分枝鎖状または直鎖状のアルキレンである、請求項２に記載の化合物。４．ｎが、０であり、Ａは、メチレンであり、Ｒ¹は、−ＯＲ₅であり、Ｒ³は、水素原子であるかまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または場合によっては−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されたアルキルであり、Ｒ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ²であり、Ｒ⁵は、場合によっては１−イミノアルキルによって置換されたピペリジニルであり、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立に水素原子、メチルまたはエチルである、請求項３に記載の化合物。５．１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（Ｎ−（１ −イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（１ −イミノエチル）ピペリジン−３−イルオキシベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−エチル−６−（Ｎ−（１ −イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−エチル−５−（Ｎ−（１ −イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−６−（Ｎ −（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−５−（Ｎ− （１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−ｔ−ブチル−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−ｔ−ブチル−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−５−（Ｎ−（イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−プロピル−６−（Ｎ−（１ −イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−プロピル−５−（Ｎ−（１ −イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）べンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−プロピル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２ −プロピル−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−第二ブチル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−第二ブチル−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−ｎ−ブチル−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−（２−カルボキシエチル） −６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２ −（２−カルボキシエチル）−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４ −イルオキシ）ベンズイミダゾールおよび１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−（２−アミノカルボニルエチル）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾールからなるグループから選択された請求項４に記載の化合物。６．ｎが、０であり、Ａは、メチレンであり、Ｒ¹は、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶であり、Ｒ³は、水素原子またはメチルであり、Ｒ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり、Ｒ⁵は、場合によっては１−イミノアルキルによって置換されたピペリジニルであり、Ｒ⁶は、水素原子、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であり、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立に水素原子またはメチルであり、Ｒ¹⁰は、分枝鎖状または直鎖状のアルキレンである、請求項３に記載の化合物。７．１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）アミノベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′ −（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（メトキシカルボニル）メチル）アミノ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′ −（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（アミノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′ −（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−カルボキシプロピル）アミノ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′ −（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（メトキシカルボニル）プロピル）アミノ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−６−（Ｎ−（Ｎ′ −（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（カルボキシ）プロピル）アミノ）ベンズイミダゾールおよび１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（Ｎ−（Ｎ' -（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（カルボキシ）プロピル）アミノ）ベンズイミダゾールからなるグループから選択された、請求項６に記載の化合物。８．ｎが、１であり、Ａは、メチレンであり、Ｒ¹は、−ＯＲ⁵であり、Ｒ²は、ニトロ、−ＯＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸またはピペリジニル（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）であり、Ｒ³は、メチルまたは１−イソプロピルであり、Ｒ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり、Ｒ⁵は、互いに独立に水素原子であるかまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されたアルキル、アリール（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）またはピペリジニル（場合によっては−Ｒ¹⁰− Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または１−イミノエチルによって置換されている）であり、Ｒ⁷は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸またはフェニル（場合によっては−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）によって置換された分枝鎖状または直鎖状のアルキレンであり、Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立に水素原子またはメチルである、請求項３に記載の化合物。９．１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−ヒドロキシ−６-（Ｎ−８１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（アミノカルボニル）メトキシ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（カルボキシ）メトキシ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（４−（メトキシカルボニル）ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（４−（カルボキシ）ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４ −イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−カルボキシ −６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２ −メチル−５−（（アミノカルボニル）メトキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（３−（メトキシカルボニル）ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（３−（カルボキシ）ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４− イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（メトキシカルボニル）メトキシ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（１−（アミノカルボニル）エトキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４− イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（１−（メトキシカルボニル）エトキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４ −イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（１−（カルボキシ）エトキシ）− ６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−７−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−メトキシ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−７−メトキシ−５−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（Ｎ−（４− カルボキシ）ベンジルアミノ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン− ４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−（４− カルボキシピペリジン−１−イル）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２ −イソプロピル−４−（カルボキシ）メトキシ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−７−ニトロ −６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−７−ニトロ−６− （Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−５−（Ｎ− （２−カルボキシプロプ−２−イル）アミノ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−５−（Ｎ− （４−カルボキシ）ベンジルアミノ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾール^、１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−５−（Ｎ− （２−カルボキシエチル）アミノ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾールおよび１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−メチル−５−（Ｎ−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズイミダゾールからなるグループから選択された、請求項８に記載の化合物。 10．ｎが、１であり、Ａは、メチレンであり、Ｒ¹は、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶であり、Ｒ²は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であり、Ｒ³は、１−イソプロピルであり、Ｒ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり、Ｒ₅は、場合によっては１−イミノエチルによって置換されたピペリジニルであり、Ｒ⁶は、水素原子であり、Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立に水素原子またはメチルである、請求項３に記載の化合物。 11．１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２−イソプロピル−４−カルボキシ−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズイミダゾールおよび１−（４−アミジノナフト−１−イル）メチル−２ −イソプロピル−４−アミノカルボニル−６−（Ｎ−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズイミダゾールからなるグループから選択された、請求項１０に記載の化合物。 12．トロンビン活量によって特徴付けられる疾病状態にあるヒトを治療する際に有用な医薬品において、組成物が、式（Ｉ）：〔式中、ｎは、０〜３であり、Ａは、分枝鎖状または直鎖状のアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂ −であり、Ｒ¹は、水素原子、−ＯＲ⁵または−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶であり、Ｒ²は、互いに独立にニトロ、アルキル（場合によってはハロゲン原子、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−ＯＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁷、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ 、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であるかまたは−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹および−ＳＯ₃Ｈからなるグループから選択された１個以上の置換基であり、Ｒ³は、水素原子であるかまたは場合によってはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、 −Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、 −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）ｍ（但し、ｍは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸ 、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、− ＯＰＯ₃Ｈ₂および−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されているアルキルであり、Ｒ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸であり、Ｒ⁵は、互いに独立に、水素原子であるかまたはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、− Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁸（但し、ｐは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂および−ＳＲ⁸であるかまたは場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されているアリールであるかまたは場合によっては１−イミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ および−ＳＯ₃Ｈからなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されている複素環式化合物であり、Ｒ⁶は、水素原子、アルキル、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷であるかまたはアルアルキル（場合によってはアルキル、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）であり、Ｒ⁷は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_q ＯＲ⁸（但し、ｑは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂および−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換された分枝鎖状または直鎖状のアルキレンであり、Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立に水素原子、アルキル、アリールまたはアルアルキルであり、Ｒ¹⁰は、互いに独立に分枝鎖状または直鎖状のアルキレンである〕で示される化合物またはその製薬学的に認容性の塩の治療有効量およびその製薬学的に認容性の添加剤を含有していることを特徴とする、トロンビン活量によって特徴付けられる疾病状態にあるヒトを治療するための医薬品。 13．トロンビン活量によって特徴付けられる疾病状態にあるヒトを治療するための方法において、式（Ｉ）：〔式中、ｎは、０〜３であり、Ａは、分枝鎖状または直鎖状のアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂ −であり、Ｒ¹は、水素原子、−ＯＲ⁵または−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶であり、Ｒ²は、互いに独立にニトロ、アルキル（場合によってはハロゲン原子、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−ＯＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁷、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ 、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であるかまたは−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ⁹および −ＳＯ₃Ｈからなるグループから選択された１個以上の置換基であり、Ｒ³は、水素原子であるかまたは場合によってはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、 −Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、 −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）ｍ（但し、ｍは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸ 、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂および−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されているアルキルであり、Ｒ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸であり、Ｒ⁵は、互いに独立に、水素原子であるかまたはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁸（但し、ｐは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、− Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂および−ＳＲ⁸であるかまたは場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されているアリールであるかまたは場合によっては１−イミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ および−ＳＯ₃Ｈからなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されている複素環式化合物であり、Ｒ⁶は、水素原子、アルキル、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷であるかまたはアルアルキル（場合によってはアルキル、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）であり、Ｒ⁷は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または− Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_qＯＲ⁸（但し、ｑは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂および−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換された分枝鎖状または直鎖状のアルキレンであり、Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立に水素原子、アルキル、アリールまたはアルアルキルであり、Ｒ¹⁰は、互いに独立に分枝鎖状または直鎖状のアルキレンである〕で示される化合物の治療有効量を、治療を必要とするヒトに投与することからなることを特徴とする、トロンビン活量によって特徴付けられる疾病状態にあるヒトの治療法。 14．Ｘａ因子の抑制によって緩和される疾病状態にあるヒトを治療するための方法において、式（Ｉ）：〔式中、ｎは、０〜３であり、Ａは、分枝鎖状または直鎖状のアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂ −であり、Ｒ¹は、水素原子、−ＯＲ⁵または−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶であり、Ｒ²は、互いに独立にニトロ、アルキル（場合によってはハロゲン原子、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−ＯＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁷、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ 、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であるかまたは−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ 、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹および−ＳＯ₃Ｈからなるグループから選択された１個以上の置換基であり、Ｒ³は、水素原子であるかまたは場合によってはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、 −Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ９によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、 −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）ｍ（但し、ｍは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸ 、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（ ⁸）Ｒ⁹、 −ＯＰＯ₃Ｈ₂および−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されているアルキルであり、Ｒ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸であり、Ｒ⁵は、互いに独立に、水素原子であるかまたはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ 、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁸（但し、ｐは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ 、−ＯＰＯ₃Ｈ₂および−ＳＲ⁸であるかまたは場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されているアリールであるかまたは場合によっては１−イミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ および−ＳＯ₃Ｈからなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されている複素環式化合物であり、Ｒ⁶は、水素原子、アルキル、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷であるかまたはアルアルキル（場合によってはアルキル、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）であり、Ｒ⁷は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_qＯＲ⁸（但し、ｑは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸ 、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、− ＯＰＯ₃Ｈ₂および−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換された分枝鎖状または直鎖状のアルキレンであり、Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立に水素原子、アルキル、アリールまたはアルアルキルであり、Ｒ¹⁰は、互いに独立に分枝鎖状または直鎖状のアルキレンである〕で示される化合物またはその製薬学的に認容性の塩の治療有効量を、治療を必要とするヒトに投与することからなることを特徴とする、Ｘａ因子の抑制によって緩和される疾病状態にあるヒトの治療法。 15．式（Ｉ）：〔式中、ｎは、０〜３であり、Ａは、分枝鎖状または直鎖状のアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂− であり、Ｒ¹は、水素原子、−ＯＲ⁵または−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶であり、Ｒ²は、互いに独立にニトロ、アルキル（場合によってはハロゲン原子、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−ＯＲ⁵、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁷、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、 −Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹であるかまたは−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、 −Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹および−ＳＯ₃Ｈからなるグループから選択された１個以上の置換基であり、Ｒ³は、水素原子であるかまたは場合によってはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）ｍ（但し、ｍは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂および−ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されているアルキルであり、Ｒ⁴は、−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸であり、Ｒ⁵は、互いに独立に、水素原子であるかまたはハロゲン原子、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アリールオキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、アルアルコキシ（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、 −Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁸（但し、ｐは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂および−ＳＲ⁸であるかまたは場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されているアリールであるかまたは場合によっては１−イミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ⁸、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、 −Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹および−ＳＯ³Ｈからなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換されている複素環式化合物であり、Ｒ⁶は、水素原子、アルキル、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷であるかまたはアルアルキル（場合によってはアルキル、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）であり、Ｒ⁷は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（場合によってはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸によって置換されている）、アリールオキシ、アルアルコキシ、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、シクロアルキル、イミダゾリル、インドリル、アダマンチル（場合によってはハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸または−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹によって置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_qＯＲ⁸ （但し、ｑは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−ＯＰＯ₃Ｈ₂および− ＳＲ⁸からなるグループから選択された１個以上の置換基によって置換された分枝鎖状または直鎖状のアルキレンであり、Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立に水素原子、アルキル、アリールまたはアルアルキルであり、Ｒ¹⁰は、互いに独立に分枝鎖状または直鎖状のアルキレンである〕で示される化合物またはその製薬学的に認容性の塩の投与によって、試験管内または生体内でヒトのＸａ因子を抑制する方法。