CN101511793B - 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用下面的通式(I)表示的治疗剂、或其药理学可接受的盐、或者该化合物或其盐的溶剂合物：

Description

针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
技术领域
本发明涉及下述针对未分化型胃癌的治疗剂、治疗方法、FGFR2抑制物质在制造所述治疗剂中的用途和用于所述治疗剂的FGFR2抑制物质，所述针对未分化型胃癌的治疗剂中含有具有抑制成纤维细胞生长因子受体2(Fibroblast growth factor receptor2、以下也称“FGFR2”)的激酶活性的物质(以下也称“FGFR2抑制物质”)。
此外，本发明还涉及：用于施用于包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体的、含有FGFR2抑制物质的药物组合物、以对所述生物体施用有效量的FGFR2抑制物质为特征的疾病治疗方法、FGFR2抑制物质在制造所述药物组合物中的用途和用于所述药物组合物的FGFR2抑制物质。
而且，本发明还涉及FGFR2抑制剂。
此外，本发明还涉及以选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种为指标的、预测FGFR2抑制物质对患者的效果的方法。
背景技术
在因癌死亡原因方面，胃癌是主要的癌种类之一。胃癌在病理组织学上分为分化型胃癌(differentiated gastric cancer)和未分化型胃癌(undifferentiated gastric cancer)，而未分化型胃癌包括低分化腺癌(poorlydifferentiated adenocarcinoma)、印戒细胞癌(signet-ring cell carcinoma)、粘液癌(mucinous carcinoma)等。
在未分化型胃癌肿，癌细胞容易扩散，此外还容易纤维化形成胃硬癌(scirrhous gastric cancer)。而且，已知特别是在青年人群中观察到未分化型胃癌，且发生浸润性增殖和转移，预后不良(Clinical Cancer Research.2(8)，1373-1381，1996)。
已知FGFR2(也称K-sam)与弥漫型胃癌(diffuse-type gastric cancer)相关，即，其在未分化型胃癌中扩增，与癌的恶性化相关(Clinical Cancer Research.2(8)，1373-1381，1996，Journal of Cancer Research and Clinical Oncology.127，207-216，2001)。而且，有报告称：FGFR2基因在33％的未分化型胃癌患者中存在扩增(Journal of Cancer Research and Clinical Oncology.127，207-216，2001)；还有报告称：FGFR2在约50％的未分化型胃癌患者中为阳性(ClinicalCancer Research.2(8)，1373-1381，1996)。
有报告称：FGFR2基因能够转染NIH3T3细胞，而且转染的细胞在裸鼠中显现出致肿瘤性(Cancer Research.54，3237-3241，1994)。此外，有报告称：FGFR2的C末端缺失体的转染活性强，而且主要在未分化型胃癌细胞株中表达(Clinical Cancer Research.2(8)，1373-1381，1996，Cancer Research.54，3237-3241，1994)。例如，有报告称：缺失了第769位的酪氨酸以后的FGFR2具有高转染活性(Cancer Research.54，3237-3241，1994)。
此外，由报告称：FGFR2基因在低分化型胃癌、特别是胃硬癌中扩增，而缺失了包含酪氨酸残基780、784、813的C末端的FGFR2蛋白质特别是在胃硬癌中表达(Cancer Research.59(24)，6080-6086，1999)。而且，有报告称：活化的FGFR2的扩增对胃硬癌的肿瘤增殖有贡献(Cancer Research.59(24)，6080-6086，1999)。
有报告称：作为FGFR2抑制物质的二苯基胺衍生物剂量依赖地抑制人胃硬癌细胞株的细胞增殖，在人胃硬癌细胞株皮下移植模型中显示了抗肿瘤效果(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.14(4)，875-879，2004)。
此外，有提示说：作为FGFR2抑制物质的4-[(4-氟-2-甲基吲哚-5-基)氧]-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉对过量表达K-sam的胃癌有效(Proceeding of the American Association for Cancer Research.47，890，2006)。
这样，提示FGFR2抑制物质对未分化型胃癌优选低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌和胃硬癌，显示出增殖抑制作用和抗肿瘤效果。
此处，作为血管新生抑制物质，已知有通式(I)所表示的化合物(国际公开第02/32872号小册子、国际公开第2004/080462号小册子和国际公开第2005/063713号小册子)。然而，关于通式(I)所表示的化合物具有FGFR2抑制活性尚无任何报道。
发明内容
发明所要解决的问题
鉴于以上状况，本发明所要解决的问题是提供针对未分化型胃癌的治疗剂和治疗方法，以及提供针对包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体更有效地发挥效果的药物组合物和治疗方法。
此外，本发明所要解决的问题是，提供预测FGFR2抑制物质的效果的方法。
解决问题的方法
本发明人等为解决上述问题进行了深入研究，结果发现：通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物具有FGFR2抑制活性。而且发现：通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物对未分化型胃癌更有效地发挥效果。此外还发现：通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物对包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体更有效地发挥效果。而且还发现：通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的效果可以通过以选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种为指标来进行预测。
即，本发明涉及以下方面。
(1)含有通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的针对未分化型胃癌的治疗剂。
(2)用于施用于包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体的、含有通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的药物组合物。
(3)以对患者施用有效量的通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物为特征的未分化型胃癌的治疗方法。
(4)以对患者施用有效量的通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物为特征的FGFR2活化抑制方法。
(5)以对包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用有效量的通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物为特征的疾病治疗方法。
(6)通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物在制造针对未分化型胃癌的治疗剂中的用途。
(7)通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物在制造用于施用于包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体的药物组合物中的用途。
(8)用于针对未分化型胃癌的治疗剂的通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物。
(9)用于用于施用于包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体的药物组合物的通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物。
(10)含有通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的FGFR2抑制剂。
(11)以选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种为指标、来预测患者对通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物是否为高敏感性的方法。
(12)分析细胞对通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的敏感性的方法，该方法包括测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种。
(13)选择对通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物显示高敏感性的细胞的方法，该方法包括测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种。
(14)选择对通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物显示高敏感性的患者的方法，该方法包括测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种。
(15)通过测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种，来分析对通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的敏感性，并根据所得结果来对患者进行分类的方法。
(16)选择作为通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的施用对象的患者的方法，该方法包括测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种、并根据所得测定结果来选择具有选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的患者。
(17)预测通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物对患者的治疗效果的方法，该方法包括测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种。
(18)为预测患者对通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的敏感性程度，而测定选自该患者来源的细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种的方法。
所述通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物如下。
通式(I)
Figure GSB00000459666400051
[通式(I)中，R1为用式-V1-V2-V3(该式中，V1为任选具有取代基的C1-6亚烷基；V2为单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基或磺酰基，或者为用式-CONR6-表示的基团、用式-SO2NR6-表示的基团、用式-NR6SO2-表示的基团、用式-NR6CO-表示的基团或用式-NR6-表示的基团(这些式中，R6为氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C3-8环烷基)，V3为氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基)表示的基团；
R2为氰基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基或者用式-CONVa11Va12(该式中，Va11为氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基，而Va12为氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C1-6烷氧基或任选具有取代基的C3-8环烷氧基)表示的基团；
Y1为式
Figure GSB00000459666400061
(该式中：R7和R8彼此独立，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、任选具有取代基的C1-6烷硫基、甲酰基、任选具有取代基的C2-7酰基或任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基，或者表示用式-CONVd1Vd2(该式中，Vd1和Vd2彼此独立，表示氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基)表示的基团，W1和W2彼此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子)所表示的基团；
R3和R4彼此独立，表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C2-7酰基或任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基；
R5表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基]所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物。
此外，本发明优选涉及以下方面。
(19)含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的针对未分化型胃癌的治疗剂。
(20)用于施用于包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体的、含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的药物组合物。
(21)以对患者施用有效量的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物为特征的未分化型胃癌治疗方法。
(22)以对患者施用有效量的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物为特征的FGFR2活化抑制方法。
(23)以对包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用有效量的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物为特征的疾病治疗方法。
(24)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物在制造针对未分化型胃癌的治疗剂中用途。
(25)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物在制造用于施用于包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体的药物组合物中的用途。
(26)用于针对未分化型胃癌的治疗剂的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物。
(27)用于用于施用于包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体的药物组合物的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物。
(28)含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的FGFR2抑制剂。
(29)以选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种为指标。来预测患者对4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物是否为高敏感性的方法。
(30)分析细胞对4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的敏感性的方法，该方法包括测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种。
(31)选择对4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物显示高敏感性的细胞的方法，该方法包括测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种。
(32)选择对4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物显示高敏感性的患者的方法，该方法包括测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种。
(33)通过测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种来分析对4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的敏感性，并根据所得结果对患者进行分类的方法。
(34)选择作为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的施用对象的患者的方法，该方法包括测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种，并根据所得测定结果来选择具有选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的患者。
(35)预测4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物对患者的治疗效果的方法，该方法包括测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种。
(36)为了预测患者对4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的敏感性的程度，而测定选自该患者来源的细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种的方法。
此外，本发明涉及以下方面。
(37)含有FGFR2抑制物质的针对未分化型胃癌的治疗剂。
(38)用于施用于包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体的、含有FGFR2抑制物质的药物组合物。
(39)以对患者施用有效量的FGFR2抑制物质为特征的未分化型胃癌治疗方法。
(40)以对患者施用有效量的FGFR2抑制物质为特征的FGFR2活化抑制方法。
(41)以对包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用有效量的FGFR2抑制物质为特征的疾病治疗方法。
(42)FGFR2抑制物质在制造针对未分化型胃癌的治疗剂中的用途。
(43)FGFR2抑制物质在制造用于施用于包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体的药物组合物中的用途。
(44)用于针对未分化型胃癌的治疗剂的FGFR2抑制物质。
(45)用于用于施用于包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体的药物组合物的FGFR2抑制物质。
(46)含有FGFR2抑制物质的FGFR2抑制剂。
(47)以选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种为指标，预测患者对FGFR2抑制物质是否为高敏感性的方法。
(48)分析细胞对FGFR2抑制物质的敏感性的方法，该方法包括测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种。
(49)选择对FGFR2抑制物质显示高敏感性的细胞的方法，该方法包括测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种。
(50)选择对FGFR2抑制物质显示高敏感性的患者的方法，该方法包括测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种。
(51)通过测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种来分析对FGFR2抑制物质的敏感性，并根据所得结果对患者进行分类的方法。
(52)选择作为FGFR2抑制物质的施用对象的患者的方法，该方法包括测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种，并根据所得测定结果来选择具有选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的患者。
(53)预测患者对FGFR2抑制物质的治疗效果的方法，该方法包括测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种。
(54)为了预测患者对FGFR2抑制物质的敏感性的程度，而测定选自该患者来源的细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种的方法。
作为所述FGFR2抑制物质，可以列举出上述通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物。
此外，作为所述FGFR2抑制物质，可以列举出选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物：
N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-N′-(4-(2-甲基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧苯基)脲、
6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基巯基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑、
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
和
N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基}-N’-(5-甲基-3-异噁唑基)脲。
发明的效果
本发明能够提供含有FGFR2抑制物质的针对未分化型胃癌的治疗剂、治疗方法、FGFR2抑制物质在制造所述治疗剂中的用途和用于所述治疗剂的FGFR2抑制物质。
此外，本发明提供：用于施用于包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体的、含有FGFR2抑制物质的药物组合物、以对包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用有效量的FGFR2抑制物质为特征的疾病治疗方法、FGFR2抑制物质在制造所述药物组合物中的用途和用于所述药物组合物的FGFR2抑制物质。
而且，本发明提供FGFR2抑制剂。
此外，本发明提供预测FGFR2抑制物质的效果的方法。
更具体地，FGFR2抑制物质的效果可以通过以选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种为指标来预测。
通过本发明的预测方法，能够在不对患者施用化合物的情况下对效果进行预测，因此能够选择出该化合物有望更具效果的患者，能够对患者的QOL有所贡献。
附图说明
图1显示了4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉对人未分化型胃癌细胞株培养中的FGFR2的活化(以磷酸化为指标)的效果。(A)KATO-III，(B)SNU-16，(C)HSC-39
图2显示了4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉对人未分化型胃癌细胞株HSC-39培养中的细胞凋亡(以PARP或胱天蛋白酶-3(caspase-3)的片段化为指标)的效果。
图3显示了人未分化型胃癌细胞株皮下移植模型中的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的抗肿瘤效果。(A)KATO-III，(B)SNU-16，(C)HSC-39
图4显示了4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉对人未分化型胃癌细胞株皮下移植模型中肿瘤组织内的FGFR2的活化(以磷酸化为指标)的效果。(A)SNU-16，(B)HSC-39
发明的具体实施方式
以下对本发明的实施方式进行说明。以下的实施方式仅为用于说明本发明的示例，并不意味本发明限于这些实施方式。本发明只要不脱离其要旨，可以以各种方式加以实施。
而且，本说明书中引用的文献、以及公开公报、专利公报和其它专利文献均并入本说明书作为参考。此外，本说明书中包括作为本申请优先权基础的特愿2006-230816号说明书的内容。
1.本发明的药物组合物、治疗剂和治疗方法
(1)FGFR2
在本发明中，FGFR2包含下述多肽，所述多肽包含与SEQ IDNO：2(GenBank登录号：NP_075259)所表示的氨基酸序列的第22位～第822位的氨基酸序列相同或实质上相同的氨基酸序列。此外，包含SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的多肽由例如包含SEQ ID NO：1(GenBank登录号：NM_022970的第648位～3116位的碱基序列)所表示的碱基序列的多核苷酸编码。而且，由SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列构成的多肽通常经加工而成为成熟体(SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列的第22位～第822位的氨基酸序列)。
作为具有与SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)实质上相同的氨基酸序列的多肽，可以列举出例如：从下述(a)～(d)中选择的多肽：
(a)包含SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)的多肽；
(b)包含下述氨基酸序列、且与FGFR2具有实质上相同的活性的多肽，所述氨基酸序列是因在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)中，发生1或多个(例如、1个或数个)氨基酸的缺失、取代或增加、或这些的组合而突变得到的氨基酸序列；
(c)由在严格条件下与由SEQ ID NO：1所表示的碱基序列的互补碱基序列构成的多核苷酸杂交的多核苷酸编码、且具有与FGFR2实质上相同的活性的多肽；
(d)由与SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)具有90％以上、优选约95％以上、更优选约98％以上的同一性(也称同源性)的氨基酸序列构成、且具有与FGFR2实质上相同的活性的多肽。
这里，“具有与FGFR2实质上相同的活性”是指：在配体(例如FGF等)结合时引起的细胞内信号中至少有一种与归因于由SEQ ID NO：2所述的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)构成的蛋白质所的信号之一相同，并且该细胞内信号的活化程度与由SEQ ID NO：2所述的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)构成的蛋白质相比较为同等程度。此外，“同等程度”是指：例如，配体(例如、FGF等)结合时引起的细胞内信号的活化程度是由SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)构成的蛋白质所具有的细胞内信号的活化程度的10％以上、优选30％以上的情况，此时可以说具有实质上相同的活性。作为配体结合时引起的细胞内信号，可以列举出例如：FGFR2的磷酸化、起因于FGFR2磷酸化的Raf、MEK、ERK1和ERK2的磷酸化、磷脂酰肌醇-3-激酶的磷酸化、Akt的磷酸化、磷脂酶C-γ(phospholipase C-γ)的磷酸化、肌醇1，4，5-三磷酸(IP3)的增加、二酰甘油(DAG)的增加等。
配体结合时引起的细胞内信号的活性的测定方法，可以按照免疫沉淀法、western印迹等常用方法来测定。
作为因在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)中，发生1或多个(例如1个或数个)氨基酸的缺失、取代或增加或这些的组合而突变得到的氨基酸序列，可以列举出例如：
(i)在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)中缺失1～9个(例如1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更优选1个)氨基酸而成的氨基酸序列；
(ii)在SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)中增加1～9个(例如1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更优选1个)氨基酸而成的氨基酸序列；
(iii)SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)中的1～9个(例如1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更优选1个)氨基酸被其它氨基酸取代而成的氨基酸序列；
(iv)通过上述(i)～(iii)的组合而突变得到的氨基酸序列；等等。
这里，氨基酸的“缺失”是指缺失序列中的一个以上氨基酸残基的突变，缺失包括从氨基酸序列末端起缺失氨基酸残基、以及缺失氨基酸序列中间的氨基酸残基。
这里，氨基酸的“增加”是指：在序列中增加一个以上氨基酸残基的突变，增加包括在氨基酸序列末端增加氨基酸残基、以及在氨基酸序列中间增加氨基酸残基。而且，在中间增加氨基酸残基也称作“插入”。
这里，氨基酸的“取代”是指序列中的一个上氨基酸残基改变为不同种类的氨基酸残基的突变。当通过这样的取代改变FGFR2的氨基酸序列时，为了保持蛋白质的功能，优选进行保守取代。保守取代是指对序列进行改变，并使得其编码与取代前的氨基酸性质相近的氨基酸。氨基酸的性质可以分为例如：非极性氨基酸(Ala，Ile，Leu，Met，Phe，Pro，Trp，Val)、不带电氨基酸(Asn，Cys，Gln，Gly，Ser，Thr，Tyr)、酸性氨基酸(Asp，Glu)、碱基性氨基酸(Arg，His，Lys)、中性氨基酸(Ala，Asn，Cys，Gln，Gly，Ile，Leu，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr，Val)、脂肪族氨基酸(Ala，Gly)、支链氨基酸(Ile，Leu，Val)、羟基氨基酸(Ser，Thr)、酰胺型氨基酸(Gln，Asn)、含硫氨基酸(Cys，Met)、芳香族氨基酸(His，Phe，Trp，Tyr)、杂环氨基酸(His，Trp)、亚氨基酸(Pro，4Hyp)等。
因此，例如优选非极性氨基酸之间、或者不带电氨基酸之间的取代。这其中，Ala、Val、Leu和Ile之间、Ser和Thr之间、Asp和Glu之间、Asn和Gln之间、Lys和Arg之间、Phe和Tyr之间的取代作为保持蛋白质性质的取代是优选的。对于突变氨基酸的数目和部位没有特殊限制。
作为具有与SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)实质上相同的氨基酸序列的多肽，如上述，可以列举出：在严格条件下与由SEQ ID NO：1所表示的碱基序列的互补碱基序列构成的多核苷酸杂交的多核苷酸编码的多肽，并且该多肽具有与FGFR2实质上相同的活性。
在本说明书中，在严格条件下杂交的多核苷酸是指包含下述碱基序列的多核苷酸，在具体地通过FASTA、BLAST、Smith-Waterman〔Meth.Enzym.，164，765(1988)〕等同源性检索软件采用缺省(初始设定)参数进行计算时，所述碱基序列与例如SEQ ID NO：1所表示的碱基序列具有至少90％以上、优选95％以上、更优选97％以上、更优选98％以上、更更优选99％以上的同一性。此外，这里严格条件可以列举出例如“2×SSC、0.1％SDS、50℃”、“2×SSC、0.1％SDS、42℃”、“1×SSC、0.1％SDS、37℃”，更严格条件可以列举出例如“2×SSC、0.1％SDS、65℃”、“0.5×SSC、0.1％SDS、42℃”、“0.2×SSC、0.1％SDS、65℃”等条件。
杂交可以按照公知方法进行。此外，在利用市售的文库时，可以按照附带的使用说明书所述的方法进行。
作为在严格条件下与由SEQ ID NO：1所表示的碱基序列的互补的碱基序列构成的多核苷酸杂交的多核苷酸，可以列举出例如：包含与SEQ IDNO：1所表示的碱基序列具有90％以上、优选95％以上、更优选98％以上的同一性的碱基序列的多核苷酸。
作为在严格条件下与由SEQ ID NO：1所表示的碱基序列的互补的碱基序列构成的多核苷酸杂交的多核苷酸，可以列举出例如：在SEQ ID NO：1所表示的碱基序列中，1个或多个(例如1个或数个)核酸中发生缺失、取代或增加等突变而得到的碱基序列。
作为在严格条件下与由SEQ ID NO：1所表示的碱基序列的互补的碱基序列构成的多核苷酸杂交的多核苷酸，可以列举出例如：
(i)SEQ ID NO：1所表示的碱基序列中的1～9个(例如1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更优选1个)核酸发生缺失而得的碱基序列，
(ii)在SEQ ID NO：1所表示的碱基序列中增加1～9个(例如1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更优选1个)核酸而得的碱基序列，
(iii)SEQ ID NO：1所表示的碱基序列中的1～9个(例如、1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更优选1个)核酸被其它核酸取代而得到的碱基序列，
(iv)因上述(i)～(iii)的组合而突变得到的碱基序列，等等。
在本发明中，FGFR2还包括下述多肽，所述多肽包含与SEQ IDNO：4(GenBank登录号：NP_000132)所表示的氨基酸序列的第22位～第821位氨基酸序列相同或实质上相同的氨基酸序列。此外，包含SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列的多肽例如由包含SEQ ID NO：3(GenBank登录号：NM_000141的第648位～第3113位碱基序列)所表示的碱基序列的多核苷酸编码。而且，由SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列构成的多肽通常经过加工而成为成熟体(SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列的第22位～第821位氨基酸序列)。
作为具有与SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列(第22位～第821位的氨基酸序列)实质上相同的氨基酸序列的多肽，可以列举出例如选自下述(a)～(d)中的多肽：
(a)包含SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列(第22位～第821位的氨基酸序列)的多肽；
(b)包含下述氨基酸序列、且与FGFR2具有实质上相同的活性的多肽，所述氨基酸序列是因在SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列(第22位～第821位的氨基酸序列)中，发生1或多个(例如、1个或数个)氨基酸的缺失、取代或增加、或这些的组合而突变得到的氨基酸序列；
(c)由在严格条件下与由SEQ ID NO：3所表示的碱基序列的互补碱基序列构成的多核苷酸杂交的多核苷酸编码、且具有与FGFR2实质上相同的活性的多肽；
(d)由与SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列(第22位～第821位的氨基酸序列)具有90％以上、优选约95％以上、更优选约98％以上的同一性(也称同源性)的氨基酸序列构成、且具有与FGFR2实质上相同的活性的多肽。
这里，“具有与FGFR2实质上相同的活性”是指：在配体(例如FGF等)结合时引起的细胞内信号中至少有一种与归因于由SEQ ID NO：4所述的氨基酸序列(第22位～第821位的氨基酸序列)构成的蛋白质所的信号之一相同，并且该细胞内信号的活化程度与由SEQ ID NO：4所述的氨基酸序列(第22位～第821位的氨基酸序列)构成的蛋白质相比较为同等程度。此外，“同等程度”是指：例如，配体(例如、FGF等)结合时引起的细胞内信号的活化程度是由SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列(第22位～第821位的氨基酸序列)构成的蛋白质所具有的细胞内信号的活化程度的10％以上、优选30％以上的情况，此时可以说具有实质上相同的活性。作为配体结合时引起的细胞内信号，可以列举出例如：FGFR2的磷酸化、起因于FGFR2磷酸化的Raf、MEK、ERK1和ERK2的磷酸化、磷脂酰肌醇-3-激酶的磷酸化、Akt的磷酸化、磷脂酶C-γ(phospholipase C-γ)的磷酸化、肌醇1，4，5-三磷酸(IP3)的增加、二酰甘油(DAG)的增加等。
配体结合时引起的细胞内信号的活性的测定方法，可以按照免疫沉淀法、western印迹等常用方法来测定。
作为因在SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列(第22位～第821位的氨基酸序列)中，发生1或多个(例如1个或数个)氨基酸的缺失、取代或增加或这些的组合而突变得到的氨基酸序列，可以列举出例如：
(i)在SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列(第22位～第821位的氨基酸序列)中缺失1～9个(例如1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更优选1个)氨基酸而成的氨基酸序列；
(ii)在SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列(第22位～第821位的氨基酸序列)中增加1～9个(例如1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更优选1个)氨基酸而成的氨基酸序列；
(iii)SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列(第22位～第821位的氨基酸序列)中的1～9个(例如1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更优选1个)氨基酸被其它氨基酸取代而成的氨基酸序列；
(iv)通过上述(i)～(iii)的组合而突变得到的氨基酸序列；等等。
这里，氨基酸的“缺失”是指缺失序列中的一个以上氨基酸残基的突变，缺失包括从氨基酸序列末端起缺失氨基酸残基、以及缺失氨基酸序列中间的氨基酸残基。
这里，氨基酸的“增加”是指：在序列中增加一个以上氨基酸残基的突变，增加包括在氨基酸序列末端增加氨基酸残基、以及在氨基酸序列中间增加氨基酸残基。而且，在中间增加氨基酸残基也称作“插入”。
这里，氨基酸的“取代”是指序列中的一个上氨基酸残基改变为不同种类的氨基酸残基的突变。当通过这样的取代改变FGFR2的氨基酸序列时，为了保持蛋白质的功能，优选进行保守取代。保守取代是指对序列进行改变，并使得其编码与取代前的氨基酸性质相近的氨基酸。氨基酸的性质可以分为例如：非极性氨基酸(Ala，Ile，Leu，Met，Phe，Pro，Trp，Val)、不带电氨基酸(Asn，Cys，Gln，Gly，Ser，Thr，Tyr)、酸性氨基酸(Asp，Glu)、碱基性氨基酸(Arg，His，Lys)、中性氨基酸(Ala，Asn，Cys，Gln，Gly，Ile，Leu，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr，Val)、脂肪族氨基酸(Ala，Gly)、支链氨基酸(Ile，Leu，Val)、羟基氨基酸(Ser，Thr)、酰胺型氨基酸(Gln，Asn)、含硫氨基酸(Cys，Met)、芳香族氨基酸(His，Phe，Trp，Tyr)、杂环氨基酸(His，Trp)、亚氨基酸(Pro，4Hyp)等。
因此，优选例如非极性氨基酸之间、或者不带电氨基酸之间的取代。这其中，Ala、Val、Leu和Ile之间、Ser和Thr之间、Asp和Glu之间、Asn和Gln之间、Lys和Arg之间、Phe和Tyr之间的取代作为保持蛋白质性质的取代是优选的。对于突变氨基酸的数目和部位没有特殊限制。
作为具有与SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列(第22位～第821位的氨基酸序列)实质上相同的氨基酸序列的多肽，如上述，可以列举出：在严格条件下与由SEQ ID NO：3所表示的碱基序列的互补碱基序列构成的多核苷酸杂交的多核苷酸编码的多肽，并且该多肽具有与FGFR2实质上相同的活性。
在本说明书中，在严格条件下杂交的多核苷酸是指包含下述碱基序列的多核苷酸，在具体地通过FASTA、BLAST、Smith-Waterman〔Meth.Enzym.，164，765(1988)〕等同源性检索软件采用缺省(初始设定)参数进行计算时，所述碱基序列与例如SEQ ID NO：3所表示的碱基序列具有至少90％以上、优选95％以上、更优选97％以上、更优选98％以上、更更优选99％以上的同一性。此外，这里严格条件可以列举出例如“2×SSC、0.1％SDS、50℃”、“2×SSC、0.1％SDS、42℃”、“1×SSC、0.1％SDS、37℃”，更严格条件可以列举出例如“2×SSC、0.1％SDS、65℃”、“0.5×SSC、0.1％SDS、42℃”、“0.2×SSC、0.1％SDS、65℃”等条件。
杂交可以按照公知方法进行。此外，在利用市售的文库时，可以按照附带的使用说明书所述的方法进行。
作为在严格条件下与由SEQ ID NO：3所表示的碱基序列的互补的碱基序列构成的多核苷酸杂交的多核苷酸，可以列举出例如：包含与SEQ IDNO：3所表示的碱基序列具有90％以上、优选95％以上、更优选98％以上的同一性的碱基序列的多核苷酸。
作为在严格条件下与由SEQ ID NO：3所表示的碱基序列的互补的碱基序列构成的多核苷酸杂交的多核苷酸，可以列举出例如：在SEQ ID NO：3所表示的碱基序列中，1个或多个(例如1个或数个)核酸中发生缺失、取代或增加等突变而得到的碱基序列。
作为在严格条件下与由SEQ ID NO：3所表示的碱基序列的互补的碱基序列构成的多核苷酸杂交的多核苷酸，可以列举出例如：
(i)SEQ ID NO：3所表示的碱基序列中的1～9个(例如1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更优选1个)核酸发生缺失而得的碱基序列，
(ii)在SEQ ID NO：3所表示的碱基序列中增加1～9个(例如1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更优选1个)核酸而得的碱基序列，
(iii)SEQ ID NO：3所表示的碱基序列中的1～9个(例如、1～5个、优选1～3个、更优选1～2个、更优选1个)核酸被其它核酸取代而得到的碱基序列，
(iv)因上述(i)～(iii)的组合而突变得到的碱基序列，等等。
在本说明书中，氨基酸序列的“同一性”(也称同源性)是指：在所比较的序列间，构成各个序列的氨基酸残基的一致程度。在计算相对于比较对照氨基酸序列而言的指定氨基酸序列所具有的同一性时，要考虑空位的存在和氨基酸的性质(Wilbur，Natl.Acad.Sci.U.S.A.80：726-730(1983))。同一性的计算中可以使用市售软件即BLAST(Altschul：J.Mol.Biol.215：403-410(1990))、FASTA(Peasron：Methods in Enzymology 183：63-69(1990))等。
“同一性”的数值均可以为使用本领域技术人员公知的同源性检索程序计算出的数值，例如，可以在全美生物技术信息中心(NCBI)的同源性算法BLAST(Basic local alignment search tool)http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/中通过使用缺省(初始设定)的参数来计算。
在本发明中，FGFR2包含后述的突变型FGFR2。
(2)过量表达FGFR2的细胞
在本发明中，作为过量表达FGFR2的细胞，可以列举出例如：与正常细胞相比，以相当多的量表达FGFR2的细胞。此外，在本发明中，作为过量表达FGFR2的细胞可以列举出例如：与正常细胞相比，FGFR2的表达为1.5倍以上、优选2倍以上、更优选3倍以上、更优选4倍以上的细胞。这里，在本发明中，“正常细胞”可以列举出例如癌(例如未分化型胃癌等)细胞以外的细胞。
在本发明中，过量表达FGFR2的细胞优选为未分化型胃癌的细胞，更优选为选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌和胃硬癌中的至少一种的细胞。
FGFR2表达量可以通过例如测定细胞中表达的FGFR2的蛋白质和/或mRNA来分析。
蛋白质的测定可以列举出例如：免疫化学方法(例如免疫组织化学方法、免疫沉淀法、western印迹、流式细胞术、ELISA、RIA等)、基于质量分析的方法等，优选免疫化学方法，特别优选流式细胞术。这些方法可以按常规方式进行。
另一方面，mRNA的测定可以列举出例如：原位(in situ)杂交、Northen印迹分析、DNA微阵列、RT-PCR、定量RT-PCR等方法，优选RT-PCR或定量RT-PCR。这些方法可以按常规方式进行。
(3)表达突变型FGFR2的细胞
在本发明中，作为突变型FGFR2可以列举出包含下述氨基酸序列的多肽：所述氨基酸序列是因野生型FGFR2氨基酸序列、例如SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)或SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列(第22位～第821位的氨基酸序列)中、发生一或数个氨基酸的缺失、取代或增加或者这些得组合而突变得到的氨基酸序列。此外，作为突变型FGFR2，优选可以列举出：包含下述氨基酸序列、并且具有与FGFR2实质上相同的活性的多肽，所述氨基酸序列是因野生型FGFR2氨基酸序列、例如SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)或SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列(第22位～第821位的氨基酸序列)中、发生一或数个氨基酸的缺失、取代或增加或者这些得组合而突变得到的氨基酸序列。在本发明中，作为表达突变型FGFR2的细胞，可以列举出表达上述多肽的细胞。
作为突变型FGFR2，可以列举出例如：包含下述氨基酸序列所表示的序列的多肽，所述氨基酸序列是SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)或SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列(第22位～第821位的氨基酸序列)中、第267位的丝氨酸被其它氨基酸优选脯氨酸取代而得到的氨基酸序列(Cancer Research.61，3541-3543，2001.)。
此外，作为突变型FGFR2，可以列举出包含下述突变部位的多肽，所述突变部位是野生型FGFR2氨基酸序列例如SEQ ID NO：2所表示的氨基酸序列中、第22位～第822位的氨基酸序列中缺失C末端侧的数个氨基酸而形成的，或者是SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列的第22位～第821位氨基酸序列中缺失C末端侧的数个氨基酸而形成的。作为突变型FGFR2，可以列举出例如：包含下述氨基酸序列的多肽，所述氨基酸序列是SEQ IDNO：2所表示的氨基酸序列(第22位～第822位的氨基酸序列)中缺失至少第813位的Tyr(第22位～第822位的氨基酸序列中为第792位的Tyr)、优选至少第784位的Tyr(第22位～第822位的氨基酸序列中为第763位的Tyr)、更优选至少第780位的Tyr(第22位～第822位的氨基酸序列中为第759位的Tyr)、更优选至少770位的Tyr(第22位～第822位的氨基酸序列中为第749位的Tyr)以后的氨基酸序列而得到的氨基酸序列。此外，包含下述氨基酸序列的多肽，所述氨基酸序列是SEQ ID NO：4所表示的氨基酸序列(第22位～第821位的氨基酸序列)中缺失至少第812位的Tyr(第22位～第821位的氨基酸序列中为第791位的Tyr)、优选至少第783位的Tyr(第22位～第821位的氨基酸序列中为第762位的Tyr)、更优选至少第779位的Tyr(第22位～第821位的氨基酸序列中为第758位的Tyr)、更优选至少第769位的Tyr(第22位～第821位的氨基酸序列中为第748位的Tyr)以后的氨基酸序列而得到的氨基酸序列。
此外，突变型FGFR2优选为活化突变型FGFR2。活化突变型FGFR2是指：配体非依赖性地引起自磷酸化、活化细胞内信号的突变型FGFR2。
FGFR2突变的有无可以通过分析FGFR2基因序列或作为FGFR2转录产物的mRNA的序列来考察。作为序列的分析方法，可以列举出例如双脱氧核苷酸链终止法(Sanger et al.(1977)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 74：5463)等。也可以使用合适的DNA测序仪对序列进行分析。
此外，FGFR2突变的有无也可以采用例如in situ杂交、Northen印迹分析、DNA微阵列、RT-PCR、SSCP-PCR(Single-Strand ConformationPolymorphism-PCR)等方法来分析。这些方法可以按照常规方式进行。
此外，FGFR2突变的有无也可以采用例如免疫化学方法(例如、免疫组织化学方法、免疫沉淀法、western印迹、流式细胞术、ELISA、RIA等)来分析。这些方法可以按照常规方式进行。
在本发明中，表达突变型FGFR2的细胞优选为未分化型胃癌的细胞，更优选为选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌和胃硬癌中的至少一种的细胞。
(4)本发明的FGFR2抑制物质
在本说明书中，“卤素原子”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
作为“卤素原子”的优选例子，可以列举出氟原子、氯原子。
在本说明书中、“C1-6烷基”是指碳原子数为1～6个的直链状或支链状烷基，作为具体的例子，可以列举出：甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。
作为“C1-6烷基”的优选例，可以列举出甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基。
在本说明书中，“C1-6亚烷基”是指在上述定义的“C1-6烷基”中再去掉任意1个氢原子而衍生出的二价基团，作为具体的例子，可以列举出：亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
在本说明书中，“C2-6烯基”是指具有1个双键的、碳原子数为2～6个的直链状或支链状烯基，作为具体的例子，可以列举出：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
在本说明书中，“C2-6炔基”是指具有1个三键的、碳原子数为2～6个的直链状或支链状炔基，作为具体的例子，可以列举出：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
在本说明书中，“C3-8环烷基”是指碳原子数为3～8个的单环或二环饱和脂肪族烃基，作为具体的例子，可以列举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[2.1.1]己基、双环[4.1.0]庚基、双环[2.2.1]庚基(降冰片烷基)、双环[3.3.0]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基等。
作为“C3-8环烷基”的优选例，可以列举出环丙基、环丁基、环戊基。
在本说明书中，“C6-10芳基”是指碳原子数为6～10个的芳香性环烃基，作为具体的例子，可以列举出：苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基等。
作为“C6-10芳基”的优选例，可以列举出苯基。
在本说明书中，“杂原子”是指氮原子、氧原子或硫原子。
在本说明书中，“5～10元杂芳基”是指成环原子数为5～10个、且成环原子中包含1～5个杂原子的芳香性环基，作为具体的例子，可以列举出：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋咱基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、嘌呤基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、口普啉基、喹唑啉基、酞嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑噻唑基、咪唑噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吡啶并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吩并呋喃基等。
作为“5～10元杂芳基”的优选例，可以列举出：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基。
在本说明书中、“3～10元非芳香族杂环基”是指满足下述条件的非芳香性环基：
(a)成环原子数为3～10个
(b)成环原子中包含1～2个杂原子
(c)环中任选包含1～2个双键
(d)环中任选包含1～3个羰基、亚磺酰基或磺酰基
(e)单环或二环，
当成环原子中含有氮原子时，氮原子上也可以有半键(
Figure GSB00000459666400231
合手)。
作为具体的例子，可以列举出：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基等。
作为“3～10元非芳香族杂环基”优选例，可以列举出：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”是指在上述定义的“C1-6烷基”的末端键合氧原子后所成的基团，作为具体的例子，可以列举出：甲氧基、乙氧基、1-丙氧基(正丙氧基)、2-丙氧基(异丙氧基)、2-甲基-1-丙氧基(异丁氧基)、2-甲基-2-丙氧基(叔丁氧基)、1-丁氧基(正丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、1-戊基氧基、2-戊基氧基、3-戊基氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己基氧基、2-己基氧基、3-己基氧基、2-甲基-1-戊基氧基、3-甲基-1-戊基氧基、4-甲基-1-戊基氧基、2-甲基-2-戊基氧基、3-甲基-2-戊基氧基、4-甲基-2-戊基氧基、2-甲基-3-戊基氧基、3-甲基-3-戊基氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基、2，3-二甲基-2-丁氧基等。
作为“C1-6烷氧基”的优选例，可以列举出：甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”是指在上述定义的“C1-6烷基”的末端键合硫原子后所成的基团，作为具体的例子，可以列举出：甲基硫基、乙基硫基、1-丙基硫基(正丙基硫基)、2-丙基硫基(异丙基硫基)、2-甲基-1-丙基硫基(异丁基硫基)、2-甲基-2-丙基硫基(叔丁基硫基)、1-丁基硫基(正丁基硫基)、2-丁基硫基(仲丁基硫基)、1-戊基硫基、2-戊基硫基、3-戊基硫基、2-甲基-1-丁基硫基、3-甲基-1-丁基硫基、2-甲基-2-丁基硫基、3-甲基-2-丁基硫基、2，2-二甲基-1-丙基硫基、1-己基硫基、2-己基硫基、3-己基硫基、2-甲基-1-戊基硫基、3-甲基-1-戊基硫基、4-甲基-1-戊基硫基、2-甲基-2-戊基硫基、3-甲基-2-戊基硫基、4-甲基-2-戊基硫基、2-甲基-3-戊基硫基、3-甲基-3-戊基硫基、2，3-二甲基-1-丁基硫基、3，3-二甲基-1-丁基硫基、2，2-二甲基-1-丁基硫基、2-乙基-1-丁基硫基、3，3-二甲基-2-丁基硫基、2，3-二甲基-2-丁基硫基等。
作为“C1-6烷硫基”的优选例，可以列举出：甲基硫基、乙基硫基、1-丙基硫基(正丙基硫基)、2-丙基硫基(异丙基硫基)、2-甲基-1-丙基硫基(异丁基硫基)、2-甲基-2-丙基硫基(叔丁基硫基)、1-丁基硫基(正丁基硫基)、2-丁基硫基(仲丁基硫基)。
在本说明书中，“C3-8环烷氧基”是指在上述定义的“C3-8环烷基”的末端键合氧原子后所成的基团，作为具体的例子，可以列举出：环丙氧基、环丁氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基、双环[2.1.0]戊基氧基、双环[3.1.0]己基氧基、双环[2.1.1]己基氧基、双环[4.1.0]庚基氧基、双环[2.2.1]庚基氧基(降冰片烷基氧基)、双环[3.3.0]辛基氧基、双环[3.2.1]辛基氧基、双环[2.2.2]辛基氧基等。
作为“C3-8环烷氧基”的优选例，可以列举出环丙氧基、环丁氧基、环戊基氧基。
在本说明书中，“单C1-6烷基氨基”是指将氨基中的1个氢原子用上述定义的“C1-6烷基”取代后而成的基团，作为具体的例子，可以列举出：甲基氨基、乙基氨基、1-丙基氨基(正丙基氨基)、2-丙基氨基(异丙基氨基)、2-甲基-1-丙基氨基(异丁基氨基)、2-甲基-2-丙基氨基(叔丁基氨基)、1-丁基氨基(正丁基氨基)、2-丁基氨基(仲丁基氨基)、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、2-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、2，2-二甲基-1-丙基氨基、1-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-1-戊基氨基、3-甲基-1-戊基氨基、4-甲基-1-戊基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2，3-二甲基-1-丁基氨基、3，3-二甲基-1-丁基氨基、2，2-二甲基-1-丁基氨基、2-乙基-1-丁基氨基、3，3-二甲基-2-丁基氨基、2，3-二甲基-2-丁基氨基等。
在本说明书中，“二C1-6烷基氨基”是指将氨基中的2个氢原子分别用相同或不同的上述定义的“C1-6烷基”取代后而成的基团，作为具体的例子，可以列举出：N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二-正丙基氨基、N，N-二-异丙基氨基、N，N-二-正丁基氨基、N，N-二-异丁基氨基、N，N-二-仲丁基氨基、N，N-二-叔丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-正丙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-仲丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基等。
在本说明书中，“C2-7酰基”是指键合有上述定义的“C1-6烷基”的羰基，作为具体的例子，可以列举出例如：乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基等。
在本说明书中，“C2-7烷氧基羰基”是指键合有上述定义的“C1-6烷氧基”的羰基，作为具体的例子，可以列举出例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、1-丙基氧羰基、2-丙基氧羰基、2-甲基-2-丙氧基羰基等。
在本说明书中，“任选具有取代基的”是指“任选在可取代的部位上以任意组合的形式具有1个或数个取代基”，作为取代基的具体例子，可以列举出例如：卤素原子、羟基、巯基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、氨基、甲硅烷基、甲磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C2-7酰基或C2-7烷氧基羰基等。这里，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C2-7酰基以及C2-7烷氧基羰基彼此独立，任选具有选自下述取代基群中的1～3个基团。
<取代基群>
卤素原子、羟基、巯基、硝基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基以及C1-6烷硫基。
在本发明中，作为FGFR2抑制物质，可以列举出例如
通式(I)
Figure GSB00000459666400261
所表示的化合物。
(i)R1
R1为用式-V1-V2-V3(式中，V1表示任选具有取代基的C1-6亚烷基；V2表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基、式-CONR6-表示的基团、式-SO2NR6-表示的基团、式-NR6SO2-表示的基团、式-NR6CO-表示的基团或式-NR6-表示的基团(式中，R6表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C3-8环烷基)；V3表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基)表示的基团。
作为R1的优选例，可以列举出C1-6烷基。而且，该情况下，R1任选具有选自任选具有C1-6烷基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基及二C1-6烷基氨基中的取代基。
作为R1的更优选例，可以列举出：甲基或式
Figure GSB00000459666400262
(式中，Ra3表示甲基；Ra1表示氢原子或羟基；Ra2表示甲氧基、乙氧基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、二甲基氨基或二乙基氨基)中的任何一个所表示的基团。
作为R1的更优选例，可以列举出：甲基或2-甲氧基乙基。
(ii)R2
R2为氰基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基或式-CONVa11Va12(式中，Va11表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基或任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基；Va12表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C1-6烷氧基或任选具有取代基的C3-8环烷氧基)表示的基团。
作为R2的优选例，可以列举出：氰基或式-CONVa11Va12(式中，Va11和Va12同前述定义)表示的基团。
作为R2的更优选例，可以列举出：氰基或式-CONHVa16(式中，Va16表示氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷氧基，而且Va16任选具有选自卤素原子、氰基、羟基及C1-6烷氧基中的取代基)表示的基团。
作为R2的更优选例，可以列举出式-CONHVa17(式中，Va17表示氢原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基)表示的基团。
作为R2的最优选例，可以列举出式-CONHVa18(式中，Va18表示氢原子、甲基或甲氧基)表示的基团。
(iii)Y1
Y1为式
Figure GSB00000459666400271
(式中，R7和R8彼此独立，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、任选具有取代基的C1-6烷硫基、甲酰基、任选具有取代基的C2-7酰基、任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基或式-CONVd1Vd2(式中，Vd1和Vd2彼此独立，表示氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基)表示的基团；
W1和W2彼此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子)表示的基团。
作为Y1的优选例，可以列举出式
Figure GSB00000459666400272
(式中，R71表示氢原子或卤素原子)表示的基团。
(iv)R3和R4
R3和R4彼此独立，表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C2-7酰基或任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基。
作为R3和R4的优选例，可以列举出氢原子。
(v)R5
R5表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10元杂芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基。
作为R5的优选例，可以列举出：氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的3～10元非芳香族杂环基。
作为R5的更优选例，可以列举出：氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基(而且，R5任选具有选自卤素原子和甲磺酰基中的至少一种取代基)。
作为R5的更优选例，可以列举出甲基、乙基或环丙基。
此外，作为通式(I)所表示的化合物的优选例子，可以列举出：
N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)脲、
N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-环丙基脲、
N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羟基丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲、
N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N6-环丙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-(2-甲氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-(2-氟乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-乙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氟-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)-2，3-二羟基丙基)氧-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N-(2-氟-4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧)苯基)-N’-环丙基脲、
N6-(2-羟基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(顺-2-氟-环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-(4-吗啉代)乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-((2R)四氢-2-呋喃基甲基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-氨甲酰喹啉、
N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N′-环丙基脲、
N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-吗啉代)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N′-(3-(甲基磺酰基)苯基)脲、
4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰胺
和
N-(4-(6-(2-氰基乙基)氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N′-环丙基脲。
而且，作为通式(I)所表示的化合物的更优选的例子，可以列举出：
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉
和
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉。
此外，作为通式(I)所表示的化合物的更优选的例子，可以列举出4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(参照式(II))。
作为FGFR2抑制物质的最优选例子，可以列举出4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。
Figure GSB00000459666400311
通式(I)所表示的化合物可以采用公知方法制造，例如可以采用国际公开第02/32872号小册子(WO02/32872)和国际公开第2005/063713号小册子(WO2005/063713)的任意一个中记载的方法制造。
此外，在本发明中，作为FGFR2抑制物质，可以列举出例如：
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(以下也称“SU11248”，Journal of MedicinalChemistry.，46：1116-9，2003.、WO01/060814)(参照式(III))、
Figure GSB00000459666400321
N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-N′-(4-(2-甲基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧苯基)脲(以下也称“BAY 43-9006”和“sorafenib”，WO00/42012)(参照式(IV))、
Figure GSB00000459666400322
6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基巯基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑(以下也称“AG013736”，WO01/002369)(参照式(V))、
Figure GSB00000459666400323
N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基}-N’-(5-甲基-3-异噁唑基)脲(以下也称“KRN951”，WO02/088110)(参照式(VI))、
Figure GSB00000459666400324
等等。
SU11248、BAY 43-9006、AG013736和KRN951可以采用公知方法制造，例如采用各文献中记载的方法制造。
在本发明中，有些情况下，FGFR2抑制物质也会与酸或碱形成药理学可接受的盐。在本发明中，FGFR2抑制物质也包括这些药理学可接受的盐。作为与酸形成的盐可以列举出例如：与盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等形成的无机酸盐以及与甲酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、安息香酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸酸、三氟乙酸等形成的有机酸盐等。此外，作为与碱形成的盐，可以列举出：钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、N，N’-二苄基亚乙基二胺、精氨酸、赖氨酸等有机碱盐，氨盐等。
此外，在本发明中，有些情况下FGFR2抑制物质以这些溶剂合物的形式存在，而且有些情况下存在光学异性体。在本发明中，FGFR2抑制物质中包括这些溶剂合物和光学异性体。溶剂合物可以列举出例如水合物、非水合物等，优选可以列举出水合物。溶剂可以列举出例如：水、醇(例如、甲醇、乙醇、正丙醇)、二甲基甲酰胺等。
而且，在本发明中，FGFR2抑制物质可以是晶体也可以是非晶体，此外，当存在晶体同质多晶时，可以是它们之中任意一种晶形的单一物纯品，也可以是这些晶形的混合物。
此外，在本发明中，FGFR2抑制物质还包括FGFR2抑制物质在生物体内受到氧化、还原、水解、结合(抱合)等代谢而生成的代谢物。此外，在本发明中，FGFR2抑制物质还包括在生物体内受到氧化、还原、水解等代谢而生成FGFR2抑制物质的化合物。
而且，本发明的FGFR2抑制物质优选具有抑制FGFR2的激酶活性的活性(以下也称“FGFR2抑制活性”)的物质。在本说明书中，“FGFR2的激酶活性”是指：FGFR2磷酸化其自身或其它蛋白质的酪氨酸残基的活性。
FGFR2抑制物质所具有的FGFR2抑制活性的测定方法，可以列举出例如：无细胞(Cell free)激酶试验、western印迹、细胞增殖试验、生存试验等。细胞增殖试验可以列举出例如：氚胸苷(トリチウムチミジン)摄入法、MTT法、XTT法(cell counting kit-8(同仁化学公司))、阿拉玛蓝(アラマ一ブル一)法、中性红法、BrdU法、Ki67染色法、PCNA染色法等。生存试验可以列举出例如：TUNNEL染色法、胱天蛋白酶-3切割检测法、PARP切割检测法等。这些方法可以按常规进行(Blood.2005，105，2941-2948.，MolecularCancer Therapeutics.2005，4，787-798.)。
以下，描述FGFR2抑制活性测定方法的一个例子。
FGFR2抑制活性可以通过无细胞激酶试验来测定。
FGFR2可以按常规通过基因工程方法来制备。例如，采用杆状病毒表达系统(Baculovirus Expression System)方法，可以使昆虫细胞(草地夜蛾(Spondoptea frugiperda)9(Sf9))以人重组体GST融合蛋白质、人重组体组氨酸标签融合蛋白质等的形式来表达。此外，表达出的重组体蛋白质可以采用亲合柱层析(例如、GSH-琼脂糖(SIGMA公司制)或Ni-NTH-琼脂糖(QIAGEN公司制)等)进行纯化。蛋白质的纯度以及鉴定可以采用SDS-PAGE、银染色以及使用针对FGFR2的特异抗体的western印迹来确认。
无细胞激酶试验可以如下述地进行。
首先，可以在板(例如、96孔、384孔等)的各孔中添加包含ATP溶液、受试物质、FGFR2重组体蛋白质5-10mU以及0.1mg/ml的Poly(Glu，Tyr)4∶ 1的溶液25μl。可以向混合溶液中添加MgATP来开始反应。
该混合溶液25μl中可以含有8mM MOPS(pH 7.0)、0.2mM EDTA、2.5mM MnCl2、10mM乙酸镁等。此时，ATP可以使用[γ32P]-ATP、[γ-33P]-ATP等用放射性同位体标记的ATP。
反应液在温育一定时间后，可以通过添加3％磷酸5μL来停止反应。
可以对各孔进行适宜的清洗操作。
通过测定ATP摄入量，可以评价FGFR2抑制活性。当使用上述放射性同位素标记ATP时，ATP的摄入量可以通过用闪烁计数器测定板上捕捉的放射活性来评价。此外，可以将一定量的反应液点样在滤膜上、通过使用闪烁计数器测定点样部分的放射活性来进行评价。可以对滤膜进行适宜的清洗操作。
通过上述方法可以评价化合物的FGFR2抑制活性。
(5)药物组合物、治疗剂、治疗方法
本发明的治疗剂是含有FGFR2抑制物质的、针对未分化型胃癌的治疗剂。本发明的治疗剂可以对优选包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体加以应用。
这里，未分化型胃癌包括低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌(胃癌操作规程(第13版))。此外，未分化型胃癌中，癌细胞容易扩散，并且容易纤维化而形成胃硬癌(scirrhous gastric cancer)。因此，本发明的治疗剂对于选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌和胃硬癌中的至少一种胃癌是有效的。
本发明的治疗剂可以施用于哺乳动物(例如人、大鼠、兔、羊、猪、牛、猫、狗、猴等)。
此外，本发明的药物组合物是用于施用于包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体的、含有FGFR2抑制物质的药物组合物。
本发明的药物组合物可以作为针对以包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种为特征的疾病的治疗剂应用。作为所述疾病，可以列举出例如未分化型胃癌等。
本发明的药物组合物可以针对生物体即哺乳动物(例、人、大鼠、兔、羊、猪、牛、猫、狗、猴等)来施用。在本发明中，该生物体可以具有过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的任何一种，也可以具有这两种。
在本发明中，治疗剂包括预后改善剂和复发预防剂等。当作为针对癌的治疗剂时，治疗剂包括抗肿瘤剂和癌转移抑制剂等。
治疗的效果可以通过放射线照片、CT等的观察结果、活检的病理组织诊断来确认，或者通过疾病标志物的值来确认。
当使用本发明的治疗剂或药物组合物时，FGFR2抑制物质的施用量因症状程度、患者年龄、性别、体重、敏感性差异、施用方法、施用时期、施用间隔、药物制剂的性质、调剂、种类、有效成分的种类等而异，并非特殊限制，但通常成人(体重60Kg)每日为0.1～1000mg、优选0.5～100mg、更优选1～30mg，这些通常1日分1～3次施用。
含有本发明的FGFR2抑制物质作为有效成分的治疗剂或药物组合物可以直接使用，通常，可以使用混合了适当添加剂的制剂化后的制品。
作为上述添加剂，可以列举出一般在药物中使用的赋形剂、粘合剂、滑润剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、乳化剂、表面活性剂、增溶剂、悬助剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，根据需要，它们可以适宜地组合使用。以下举出上述添加剂的例子。
赋形剂：乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、α化淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质无水硅酸、硅酸铝、硅酸钙、偏硅酸铝酸镁、磷酸氢钙
粘合剂：例如聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、紫胶、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇
滑润剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂基钠、滑石、聚乙二醇、胶体二氧化硅
崩解剂：结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代度羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧基甲基淀粉、羧基甲基淀粉钠
着色剂：氧化铁、黄色氧化铁、肌苷、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠、黄色铝色淀等允许在药品中添加的着色剂
矫味剂：可可粉、薄荷脑、芳香粉、薄荷油、龙脑、桂皮粉
乳化剂或表面活性剂：硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯
增溶剂：聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨酯80、烟酰胺
悬浊剂：除所述表面活性剂之外，例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素等亲水性高分子
等渗剂：葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇
缓冲剂：磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲液
防腐剂：尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸
抗氧化剂：硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚
稳定剂：一般用于药物的
吸收促进剂：一般用于药物的
此外，根据需要，还可以配合维生素类、氨基酸等成分。
此外，作为上述制剂，可以列举出：片剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、胶囊剂、糖浆剂、含片剂、吸入剂等口服剂；栓剂、软膏剂、眼软膏剂、带剂(テ一プ剂)、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、罨剂、洗剂等外用剂或注射剂。
上述口服剂可以与上述添加剂适宜组合而制剂化。而且，视需要，可以对它们的表面进行包衣。
上述外用剂可以与上述添加剂中的、特别是赋形剂、粘合剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、增溶剂、悬助剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂适宜组合而制剂化。
上述注射剂可以与上述添加剂中的、特别是乳化剂、表面活性剂、增溶剂、悬助剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂适宜组合而制剂化。注射剂可以以点滴、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、静脉注射等方法使用。
本发明包括以对患者施用有效量的FGFR2抑制物质为特征的、针对未分化型胃癌的治疗方法。
此外，本发明包括以对包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用有效量的FGFR2抑制物质为特征的、疾病治疗方法。在本发明中，上述疾病优选为未分化型胃癌。
在本发明的治疗方法中，对FGFR2抑制物质的施用途径和施用方法没有特殊限制，可以参照上述本发明的药物组合物或治疗剂中的记载。
本发明包括FGFR2抑制物质在制造针对未分化型胃癌的治疗剂中的用途。
此外，本发明包括FGFR2抑制物质在制造用于施用于包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体的药物组合物中的用途。在本发明的用途中，上述药物组合物作为针对未分化型胃癌的治疗剂是有用的。
本发明包括用于针对未分化型胃癌的治疗剂的FGFR2抑制物质。
此外，本发明包括用于用于施用于包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体的药物组合物的FGFR2抑制物质。在本发明中，上述药物组合物作为针对未分化型胃癌的治疗剂是有用的。
而且，本发明提供含有通式(I)所表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的FGFR2抑制剂。FGFR2抑制剂具有抑制FGFR2的激酶活性的作用。
通式(I)所表示的化合物如上述，其中，优选4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉。本发明更优选提供含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐的FGFR2抑制剂。
而且，本发明提供含有选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的FGFR2抑制剂：
N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-N′-(4-(2-甲基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧苯基)脲(BAY 43-9006)、
6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基巯基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑(AG013736)、
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(SU11248)
和
N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基}-N’-(5-甲基-3-异噁唑基)脲(KRN951)。
本发明的FGFR2抑制剂所具有的FGFR2抑制活性可以如前述地测定。
本发明的FGFR2抑制剂可以以化合物状态直接使用，也可以使用与所述的适当添加剂混和而制剂化的制品。
本发明FGFR2抑制剂的用法、用量可以参照上述对治疗剂或药物组合物的描述。
此外，本发明包括选自通式(I)所表示的化合物、SU11248、BAY 43-9006、AG013736和KRN951中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物在制造FGFR2抑制剂中的用途。
而且，本发明包括用于FGFR2抑制剂的选自通式(I)所表示的化合物、SU11248、BAY 43-9006、AG013736和KRN951中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物。
此外，本发明包括利用选自通式(I)所表示的化合物、SU11248、BAY43-9006、AG013736和KRN951中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的、FGFR2抑制方法优选FGFR2的激酶活性抑制方法。在本发明的方法中，对于该化合物等的用法、用量没有特殊限制，可以参照上述对于药物组合物或治疗剂的描述。
2.预测敏感性的方法
本发明提供以选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种为指标、来预测患者对本发明的FGFR2抑制物质是否为高敏感性的方法。对FGFR2抑制物质敏感性高的患者是该物质的治疗效果更令人期待的患者。
在本发明的方法中，患者优选为未分化型胃癌患者，更优选为选自低分化腺癌、印戒细胞癌、粘液癌和胃硬癌中的至少一种的患者。
(1)测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种的步骤
在本步骤中，细胞优选为取自患者的细胞。而且，例如，细胞可以通过采用外科的处置(例如，活组织检查等)从患者取出而得到。
细胞优选为肿瘤细胞。此外，在起因于遗传学突变的未分化型胃癌中，细胞优选使用血液细胞。
这里，过量表达FGFR2的细胞或表达突变型FGFR2的细胞的含义如“1.本发明的药物组合物、治疗剂和治疗方法”中所述。FGFR2表达量和FGFR2突变的有无可以按照“1.本发明的药物组合物、治疗剂和治疗方法”中描述的方法来测定。
在本步骤中，可以测定FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的任意一个，或者也可以测定这两者。
(2)预测患者对FGFR2抑制物质是否为高敏感性的步骤
在本步骤中，优选以(1)中测定的选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种为指标、来预测患者对FGFR2抑制物质是否为高敏感性。即，当相当于下述情况中的至少一种时，判定患者对FGFR2抑制物质为高敏感性，所述情况为：测定的细胞中过量表达FGFR2，和，测定的细胞中表达突变型FGFR2。
作为本发明的其它实施方式，可以列举出：使用(1)的测定结果为指标，来分析细胞对FGFR2抑制物质的敏感性的方法。当根据(1)的测定结果，细胞相当于下述两者中的至少一种时，判定该细胞与下述情况均未出现的细胞相比对FGFR2抑制物质显示高敏感性，所述两者为：过量表达FGFR2的细胞，和，表达突变型FGFR2的细胞。
此外，作为本发明的其它实施方式，可以列举出：使用(1)的测定结果为指标，来选择对FGFR2抑制物质显示高敏感性的细胞或患者的方法。当根据(1)的测定结果，细胞相当于下述两者中的至少一种时，如上述，判定该细胞或具有该细胞的患者对FGFR2抑制物质显示高敏感性，所述两者为：过量表达FGFR2的细胞，和，表达突变型FGFR2的细胞。因此，可以选择这样的细胞或患者作为对FGFR2抑制物质显示高敏感性的细胞或患者。
此外，作为本发明的其它实施方式，可以列举出：使用(1)的测定结果为指标，来分析对FGFR2抑制物质的敏感性、并根据分析结果对患者进行分类的方法。即，在本发明的方法，可以根据(1)的测定结果如上述地分析对FGFR2抑制物质的敏感性，并基于该分析结果对患者进行分类。例如，可以将患者分为包含过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的组群、和不包含上述中的任何一种的组群。或者，可以将患者分为对FGFR2抑制物质显示高敏感性的组群、和其它组群。
此外，作为本发明的其它实施方式，可以列举出：一种选择作为FGFR2抑制物质的恶施用对象的患者的方法，该方法包括根据(1)的测定结果，来选择具有选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的患者。具有选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的患者可以成为FGFR2抑制物质的施用对象。
此外，作为本发明的其它实施方式，可以列举出：根据(1)的测定结果，来预测FGFR2抑制物质对患者的治疗效果的方法。在本发明的方法中，根据(1)的测定结果，当细胞相当于过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种时，判定对FGFR2抑制物质显示高敏感性，因此，可以预测，该细胞或具有该细胞的患者中、该物质的治疗效果好。
此外，本发明包括：为了预测患者对FGFR2抑制物质的敏感性的程度，而测定选自该患者来源的细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种的方法。该测定方法如上述(1)所示。
通过测定FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的任一个或这两者，能够预测患者对FGFR2抑制物质的敏感性的程度。
在本步骤中，FGFR2抑制物质如前述，优选为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物。
本发明的方法可以用于：在给患者施用FGFR2抑制物质前、预测该患者中FGFR2抑制物质的有效性的程度。而且，能够选择出FGFR2抑制物质所具有的效果更令人期待的患者，来进行疾病的治疗。因此，本发明在临床上是非常有用的。
本发明提供：用于本发明的方法的、用于测定选自FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种的检测用试剂盒。本发明的检测用试剂盒中包含可在测定中使用的上述试剂。使用本发明的检测用试剂盒，能够测定患者对FGFR2抑制物质是否为高敏感性。
此外，本发明包括该检测用试剂盒在上述预测中的用途。
实施例
以下以具体例子揭示本发明，但本发明不受这些具体例子的限制。
[实施例1]FGFR2抑制物质的FGFR2激酶抑制活性的测定
受试物质的FGFR2激酶抑制活性委托给Upstate公司(英国)实施测试。FGFR2激酶抑制活性具体而言是如下述测定的。
向含有FGFR2重组体蛋白质5-10mU、8mM MOPS(pH 7.0)、0.2mMEDTA、2.5mM MnCl2、0.1mg/ml poly(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁、500cpm/pmol[γ-33p]-ATP和受试物质的溶液25μL中加入MgATP，开始反应。
作为受试物质使用了4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(甲磺酸盐)、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪(以下也称“PTK787/ZK222584”)、SU11248、BAY 43-9006、AG013736或KRN951。
而且，PTK787/ZK222584是已知的作为VEGF受体激酶抑制物质的化合物。
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉按照国际公开第02/32872号小册子(WO02/32872)和国际公开第2005/063713号小册子(WO2005/063713)的记载制造。
此外，PTK787/ZK222584按照国际公开第98/035958号小册子的记载制造。SU11248按照国际公开第01/060814号小册子的记载制造。BAY43-9006按照国际公开第00/42012号小册子的记载制造。AG013736按照国际公开第01/002369号小册子的记载制造。KRN951按照国际公开第02/088110号小册子的记载制造。
在室温下反应40分钟后，添加3％磷酸5μL终止反应。将反应液中的10μL点样于Filtermat A，将Filtermat A用75mM磷酸清洗5次、用乙醇清洗1次，然后干燥。测定其点样部分的放射活性。
利用各浓度下的33p比放射活性计算出抑制50％的FGFR2激酶活性所必需的受试物质浓度(IC50)。
此时，将仅加入不含FGFR2重组体蛋白质的底物Poly(Glu，Tyr)4∶1时的值设定为0％值，将未加入受试物质但加入了FGFR2重组体蛋白质和底物Poly(Glu，Tyr)4∶1时的值设定为100％值。
通过如下计算算出各浓度的受试物质存在下的激酶活性：计算出从各放射活性的值中减去0％值后的值相当于从100％值中减去0％值后的值的百分之多少。通过该比率(％)计算出了抑制50％的FGFR2激酶活性所必需的受试物质的浓度(IC50)。
其结果可知：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉具有FGFR2激酶抑制活性(IC50＜10nM)。此外，可知：SU11248、BAY43-9006、AG013736、KRN951具有FGFR2激酶抑制活性(各IC50＝83，168，17，124nM)。PTK787/ZK222584的IC50＝54200nM。
[实施例2]FGFR2抑制物质对人未分化型胃癌细胞株(KATO-III、HSC-39、SNU-16)中FGFR2磷酸化的效果
1.细胞提取液的制备
将人未分化型胃癌细胞株(KATO-III(购自ATCC)、SNU-16(购自ATCC)、HSC-39(购自免疫生物研究所))悬浮于含10％FBS(fetal bovineserum，胎牛血清)的RPMI1640培养基(购自Sigma公司)。而且，KATO-III，SNU-16和HSC-39为出现FGFR2基因扩增(FGFR2gene amplification)的细胞(Laboratory Investigation，78，1143-1153，1998.)，其为已知的人胃硬癌细胞株。将各细胞悬浮液(5×105个/mL)10mL加入到细胞培养用75cm2培养瓶(购自FALCON公司)中，在5％CO2培养箱中(37℃)培养一夜。这里，对于KATO-III，更换为含1％FBS的RMPI1640培养基。向其中加入用含1％或10％FBS的RPMI1640培养基稀释的受试物质4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(甲磺酸盐)10mL，在5％CO2培养箱中(37℃)培养1小时。回收培养液，将各培养瓶用PBS 5mL清洗，将回收的培养液与清洗液合并，将合并所得的液体于4℃、1,000rpm离心5分钟。向沉淀加入可溶化缓冲液(50mM Hepes(pH7.4)、150mM NaCl、10％(v/v)甘油、1％Triton X-100、1.5mM MgCl2、1mM EDTA(pH 8.0)、100mMNaF、1mM PMSF、10μg/mL抑肽酶、50μg/mL亮抑酶肽、1μg/mL胃蛋白酶抑制剂A、1mM Na3VO4)100μL，使细胞可溶化。回收该溶液，4℃、15,000rpm处理15分钟，将上清制备成1000μg/1000μL(KATO-III)、800μg/500μL(SNU-16)、1000μg/500μL(HSC-39)，作为细胞提取液。
2.免疫沉淀
在所述细胞提取液中加入抗FGFR2抗体(购自Sigma公司)10μL和蛋白A琼脂糖(购自Upstate公司)100μL，4℃搅拌一夜。将该溶液用磷酸缓冲液1mL清洗3次，加入SDS缓冲液，然后于94℃处理5分钟，使蛋白质可溶化，将其制备为细胞样品液。
3.电泳和Western印迹
用4-20％梯度聚丙烯酰胺凝胶(购自第一化学药品公司)对所述所述细胞样品液15μL进行电泳。电泳后，按常规方法转印至PVDF膜(购自Amershampharmacia biotech公司)。然后，对于转印后的膜，使用抗FGFR2抗体或抗酪氨酸磷酸化抗体(4G10，购自Upstate公司)作为第一抗体、使用辣根过氧化物酶标记抗兔IgG抗体(anti-rabbit IgG，HRP-linked Antibody(购自CellSignaling公司))或辣根过氧化物酶标记抗小鼠IgG抗体(anti-mouse IgG，HRP-linked Antibody(购自Cell Signaling公司))作为第二抗体进行了免疫印迹。对膜进行清洗后，使用Super Signal(购自PIERCE公司)进行了显色。
其结果，在任一种细胞中，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉均以1μM的量基本完全地抑制了FGFR2的磷酸化(图1)。
[实施例3]FGFR2抑制物质对人未分化型胃癌细胞株(KATO-III、HSC-39、SNU-16)的细胞增殖的效果
将人未分化型胃癌细胞株(KATO-III(购自ATCC)、SNU-16(购自ATCC)、HSC-39(购自免疫生物研究所))悬浮于含10％FBS的RPMI1640培养基(购自Sigma公司)中。但是，对于KATO-III，是将其悬浮于含1％FBS的RMPI1640培养基中。将该细胞悬浮液(KATO-III，6×104个/mL、SNU-16，HSC-39，2×104个/mL)以0.1mL/孔加入细胞培养用96孔板(购自NUNC公司)中，在5％CO2培养箱中(37℃)培养一夜。培养后，向各孔中加入用含1％或10％FBS的RPMI1640培养基稀释的受试物质4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(甲磺酸盐)0.1mL，再于5％CO2培养箱中(37℃)培养3天。培养后，向各孔中加入Cell Counting Kit-8(购自DOJINDO公司)20μL，在5％CO2培养箱中(37℃)进行显色后，以450nm为测定波长、以660nm为对照波长，使用读板器MTP-500(KORONA电气公司制造)测定了各孔的吸光度。求出相对于未加受试物质的孔的吸光度的、添加了受试物质的各孔的吸光度的比率(％)，由该比率计算出抑制50％的细胞增殖所必需的受试物质浓度(IC50)。
其结果可知：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉对人未分化型胃癌细胞株(KATO-III，SNU-16，HSC-39)的增殖分别具有抑制活性，其中，各IC50＝141，251，157nM。
[实施例4]FGFR2抑制物质在人未分化型胃癌细胞株(HSC-39)的细胞凋亡中的效果
1.细胞提取液的制备
将人未分化型胃癌细胞株HSC-39(购自免疫生物研究所)悬浮于含10％FBS的RPMI1640培养基(购自Sigma公司)。将细胞悬浮液(4×105个/mL)5mL加入到细胞培养用75cm2培养瓶(购自FALCON公司)中。向其中加入用含10％FBS的RPMI1640培养基稀释的受试物质4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(甲磺酸盐)5mL，在5％CO2培养箱中(37℃)培养1天或3天。回收培养液，将各培养瓶用PBS 5mL清洗，将回收的培养液与清洗液合并，将合并所得的液体于4℃、1,000rpm离心5分钟。向沉淀加入可溶化缓冲液(50mM Hepes(pH7.4)、150mM NaCl、10％(v/v)甘油、1％Triton X-100、1.5mM MgCl2、1mM EDTA(pH 8.0)、100mM NaF、1mM PMSF、10μg/mL抑肽酶、50μg/mL亮抑酶肽、1μg/mL胃蛋白酶抑制剂A、1mM Na3VO4)100μL，使细胞可溶化。回收该溶液，4℃、15,000rpm处理15分钟，加入SDS缓冲液将上清制备成25μg/15μL，然后94℃处理5分钟，从而使蛋白质可溶化，将其制备为细胞样品液。
2.电泳和Western印迹
用4-20％梯度聚丙烯酰胺凝胶(购自第一化学药品公司)对所述细胞样品液15μL进行电泳。电泳后，按常规方法转印至PVDF膜(购自Amershampharmacia biotech公司)。然后，对于转印后的膜，使用抗PARP抗体(购自Cell Signaling公司)或抗切断的胱天蛋白酶-3(Cleaved-caspase-3)抗体(购自Cell Signaling公司)作为第一抗体，使用辣根过氧化物酶标记抗兔IgG抗体(anti-rabbit IgG，HRP-linked Antibody(购自Cell Signaling公司))作为第二抗体，进行了免疫印迹。这里，PARP(Poly-ADP-Ribose-Polymerase，多ADP-核糖-聚合酶)在细胞凋亡的诱导时能够被胱天蛋白酶片段化，因此其为已知的作为细胞凋亡标志物的蛋白质。此外，已知胱天蛋白酶-3也在细胞凋亡的诱导时片段化。
对膜进行清洗后，使用Super Signal(PIERCE公司购自)进行了显色。
其结果，使用1μM的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉时，明确地检测出了切断的PARP(Cleaved-PARP)、切断的胱天蛋白酶-3(图2)。因此，这显示：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉具有诱导细胞凋亡的作用。
[实施例5]人未分化型胃癌细胞株(KATO-III、HSC-39、SNU-16)皮下移植模型中FGFR2抑制物质的抗肿瘤效果
将人未分化型胃癌细胞株(KATO-III(购自ATCC)、SNU-16(购自ATCC)、HSC-39(购自免疫生物研究所))于37℃下在5％二氧化碳培养箱内用RPMI1640(含10％FBS)进行培养，按常规方法使用胰蛋白酶-EDTA回收了细胞。将细胞悬浮于磷酸缓冲液，制备了5×107细胞/mL的悬浮液。而且，将所得细胞悬浮液以每只0.1mL的量移植到了裸鼠(购自CHARLESRIVER公司)体侧皮下。
移植后，当肿瘤体积为约100～200mm3时，按下述方案口服施用了用注射用蒸馏水(购自大塚制药)溶解的受试物质4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(甲磺酸盐)：一次施用1、3、10、30或100mg/kg，1日1次，施用4周(但对于KATO-III，方案是：一次施用30或100mg/kg，1日1次，施用2周)。使用数字式测径仪(デジマチツクキヤリパ)(Mitsutoyo)测定肿瘤长径和短径，用下式计算出肿瘤体积。
肿瘤体积(TV)＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径2(mm2)/2
其结果表明：在人未分化型胃癌细胞株(KATO-III，SNU-16，HSC-39)皮下移植模型中，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉具有剂量依赖性的抗肿瘤效果(图3)。
[实施例6]人未分化型胃癌细胞株(HSC-39、SNU-16)皮下移植模型中、FGFR2抑制物质对FGFR2磷酸化的效果
1.肿瘤的制作及肿瘤的可溶化
将人未分化型胃癌细胞株(SNU-16(购自ATCC)、HSC-39(购自免疫生物研究所))于37℃下在5％二氧化碳培养箱内培养RPMI1640(含10％FBS)，按常规方法使用胰蛋白酶-EDTA回收了细胞。将细胞悬浮于磷酸缓冲液，制备了5×107细胞/mL的悬浮液。而且，将所得细胞悬浮液以每只0.1mL的量移植到了裸鼠(购自CHARLES RIVER公司)体侧皮下。
移植后，在肿瘤体积为约400～800mm3时，以10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg的量口服施用了用注射用蒸馏水(购自大塚制药)溶解的受试物质4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉(甲磺酸盐)。施用后，在第2小时摘取肿瘤，向摘取的肿瘤加入可溶化缓冲液(50mMHepes(pH7.4)，150mM NaCl，10％(v/v)甘油、1％Triton X-100，1.5mM MgCl2，1mM EDTA(pH8.0)，100mM NaF，1mMPMSF，10μg/mL抑肽酶，50μg/mL亮抑酶肽，1μg/mL胃蛋白酶抑制剂A，1mMNa3VO4)、25mM β-磷酸甘油，磷酸酶抑制剂鸡尾酒II(SIGMA))，进行了匀浆。4℃、15,000rpm处理15分钟，将上清制备成1000μg/500μL，作为肿瘤提取液。
2.免疫沉淀
向所述肿瘤提取液中加入抗FGFR2抗体(购自Sigma公司)10μL与蛋白A琼脂糖(购自Upstate公司)100μL，4℃搅拌一夜。将该溶液用磷酸缓冲液1mL清洗3次，添加SDS缓冲液后于94℃处理5分钟，使蛋白质可溶化，将其制备为肿瘤样品液。
3.电泳和Western印迹
用4-20％梯度聚丙烯酰胺凝胶(购自第一化学药品公司)对所述所述肿瘤样品液15μL进行电泳。电泳后，按常规方法转印至PVDF膜(购自Amershampharmacia biotech公司)。然后，对于转印后的膜，使用抗FGFR2抗体或抗酪氨酸磷酸化抗体(4G10，购自Upstate公司)作为第一抗体、使用辣根过氧化物酶标记抗兔IgG抗体(anti-rabbit IgG，HRP-linked Antibody(购自CellSignaling公司))或辣根过氧化物酶标记抗小鼠IgG抗体(anti-mouse IgG，HRP-linked Antibody(购自Cell Signaling公司))作为第二抗体，进行了免疫印迹。对膜进行清洗后，使用Super Signal(购自PIERCE公司)进行了显色。
其结果可知：在人未分化型胃癌细胞株(SNU-16，HSC-39)皮下移植模型中，确认具有抗肿瘤效果的施用量的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉，抑制FGFR2的磷酸化(图4)。
以上结果显示：本发明的FGFR2抑制物质对于未分化型胃癌可以期待更有效的效果。
此外还显示：本发明的FGFR2抑制物质对于包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体可以期待更有效的效果。
此外，通过测定选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种、并以测定的细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的任一种或它们的组合为指标，可以预测本发明的化合物的效果，而无需对患者施用化合物。因此，本发明的方法可以选择出该化合物的效果更令人期待的患者，而无需对患者施用化合物，其能够对患者的QOL有所贡献。
[参考例]
以下，作为参考例，说明FGFR2抑制物质之一即4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的制剂的制造方法。
(药物组合物的制造)
(1)1mg片
将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉甲磺酸盐的晶体(C)(以下也称“晶体(C)”，而且晶体(C)是按照WO2005/063713的实施例7中记载的方法制造的)24g与无水轻质硅酸(防凝胶化剂、商品名AEROSIL(注册商标)200、日本AEROSIL公司)192g在20L的超级混合器混合，然后再添加D-甘露醇(赋形剂，东和化成工业公司)1236g、结晶纤维素(赋形剂，商品名AVICEL PH101，旭化成工业公司)720g、羟基丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达公司)72g并混合。其后，添加适量的无水乙醇，得到了含有晶体(C)的制粒物(造粒物)。将该制粒物用架式干燥机(60℃)干燥，然后，使用动力磨(パワ一ミル)进行整粒，得到了颗粒。将该颗粒与交联羧甲基纤维素钠(崩解剂、商品名Ac-Di-Sol、FMC InternationalInc.)120g、富马酸硬脂基钠(滑润剂、JRS Pharma LP)36g一起装入20L的转鼓混合机并进行混合，然后用制片机进行制片，得到了每1片总质量为100mg的片剂。然后，使用片剂包衣机，用作为包衣液的10％欧巴代YELLOW(オパドライイエロ一)(OPADRY 03F42069 YELLOW、日本COLORCON公司)水溶液对片剂进行包衣，得到了每1片总质量为105mg的包衣片。
(2)10mg片
晶体(C)60g和无水轻质硅酸(防凝胶化剂，商品名AEROSIL(注册商标)200、日本AEROSIL公司)192g在20L的超级混合器中混合，然后再添加D-甘露醇(赋形剂，东和化成工业公司)1200g、结晶纤维素(赋形剂，商品名AVICEL PH101、旭化成工业公司)720g、羟基丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达公司)72g并混合。其后，添加适量的无水乙醇，得到了含有晶体(C)的制粒物。将该制粒物用架式干燥机(60℃)干燥，然后使用动力磨进行整粒，得到了颗粒。将该颗粒与交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternationalInc.)120g、富马酸硬脂基钠(滑润剂，JRSPharma LP)36g一起在20L的转鼓混合机中混合，然后用制片机制片，得到了每1片总质量为400mg的片剂。然后，使用片剂包衣机，用作为包衣液的10％欧巴代YELLOW(OPADRY 03F42069 YELLOW、日本COLORCON公司)水溶液对片剂进行包衣，得到了每1片总质量为411mg的包衣片。
(3)100mg片
将晶体(C)31.4g与无水轻质硅酸(防凝胶化剂、商品名AEROSIL(注册商标)200、日本AEROSIL公司)4g在1L的超级混合器中混合，然后，再添加无水磷酸氢钙(赋形剂，协和化学工业公司)40.1g，低取代度羟基丙基纤维素(粘合剂，商品名L-HPC(LH-21)，信越化学工业公司)10g、羟基丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达公司)3g并混合。其后，添加适量的无水乙醇，得到了含有晶体(C)的制粒物。将该制粒物用架式干燥机(60℃)干燥后，使用动力磨进行整粒，得到了颗粒。将该颗粒与交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMC InternationalInc.)10g、富马酸硬脂基钠(滑润剂、JRS Pharma LP)1.5g一起混合，然后，用制片机制片，得到了每1片总质量为400mg的片剂。
工业实用性
本发明能够提供含有FGFR2抑制物质的针对未分化型胃癌的治疗剂、治疗方法、FGFR2抑制物质在制造所述治疗剂中的用途和用于所述治疗剂的FGFR2抑制物质。
此外，本发明能够提供：用于施用于包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体的、含有FGFR2抑制物质的药物组合物、以对包含选自过量表达FGFR2的细胞和表达突变型FGFR2的细胞中的至少一种的生物体施用有效量的FGFR2抑制物质为特征的疾病治疗方法、FGFR2抑制物质在制造所述药物组合物中的用途和用于所述药物组合物的FGFR2抑制物质。
而且，本发明提供FGFR2抑制剂。
此外，本发明提供预测FGFR2抑制物质的效果的方法。
更具体地，FGFR2抑制物质的效果可以通过以选自细胞中的FGFR2表达量和FGFR2突变的有无中的至少一种为指标来预测。
通过本发明的预测方法，能够在不对患者施用化合物的情况下对效果进行预测，因此能够选择出该化合物有望更具效果的患者，能够对患者的QOL有所贡献。
即，本发明至少涉及下述技术方案：
1.选自下述化合物中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐在制造针对未分化型胃癌的治疗剂中的用途：
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉
和
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉。
2.根据项1所述的用途，其中，所述化合物、或该化合物的药理学可接受的盐是4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐。
3.根据项1所述的用途，其中，所述化合物、或该化合物的药理学可接受的盐是4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。
4.选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐在制造针对未分化型胃癌的治疗剂中的用途：
N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-N′-(4-(2-甲基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧苯基)脲、
6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基巯基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑、
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
和
N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基}-N’-(5-甲基-3-异噁唑基)脲。
序列表
 
<110>卫材R&D管理有限公司(Eisai R&D Management Co.，Ltd.)
 
<120>针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
 
<130>PCT07-0051
 
<150>JP2006-230816
<151>2006-08-28
 
<160>4
 
<170>PatentIn version 3.4
 
<210>1
<211>2469
<212>DNA
<213>人类
 
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(2466)
 
<400>1
atg gtc agc tgg ggt cgt ttc atc tgc ctg gtc gtg gtc acc atg gca     48
Met Val Ser Trp Gly Arg Phe Ile Cys Leu Val Val Val Thr Met Ala
1               5                   10                  15
acc ttg tcc ctg gcc cgg ccc tcc ttc agt tta gtt gag gat acc aca     96
Thr Leu Ser Leu Ala Arg Pro Ser Phe Ser Leu Val Glu Asp Thr Thr
            20                  25                  30
tta gag cca gaa gag cca cca acc aaa tac caa atc tct caa cca gaa    144
Leu Glu Pro Glu Glu Pro Pro Thr Lys Tyr Gln Ile Ser Gln Pro Glu
        35                  40                  45
gtg tac gtg gct gcg cca ggg gag tcg cta gag gtg cgc tgc ctg ttg    192
Val Tyr Val Ala Ala Pro Gly Glu Ser Leu Glu Val Arg Cys Leu Leu
    50                  55                  60
aaa gat gcc gcc gtg atc agt tgg act aag gat ggg gtg cac ttg ggg    240
Lys Asp Ala Ala Val Ile Ser Trp Thr Lys Asp Gly Val His Leu Gly
65                  70                  75                  80
ccc aac aat agg aca gtg ctt att ggg gag tac ttg cag ata aag ggc    288
Pro Asn Asn Arg Thr Val Leu Ile Gly Glu Tyr Leu Gln Ile Lys Gly
                85                  90                  95
gcc acg cct aga gac tcc ggc ctc tat gct tgt act gcc agt agg act    336
Ala Thr Pro Arg Asp Ser Gly Leu Tyr Ala Cys Thr Ala Ser Arg Thr
            100                 105                 110
gta gac agt gaa act tgg tac ttc atg gtg aat gtc aca gat gcc atc    384
Val Asp Ser Glu Thr Trp Tyr Phe Met Val Asn Val Thr Asp Ala Ile
        115                 120                 125
tca tcc gga gat gat gag gat gac acc gat ggt gcg gaa gat ttt gtc    432
Ser Ser Gly Asp Asp Glu Asp Asp Thr Asp Gly Ala Glu Asp Phe Val
    130                 135                 140
agt gag aac agt aac aac aag aga gca cca tac tgg acc aac aca gaa    480
Ser Glu Asn Ser Asn Asn Lys Arg Ala Pro Tyr Trp Thr Asn Thr Glu
145                 150                 155                 160
aag atg gaa aag cgg ctc cat gct gtg cct gcg gcc aac act gtc aag    528
Lys Met Glu Lys Arg Leu His Ala Val Pro Ala Ala Asn Thr Val Lys
                165                 170                 175
ttt cgc tgc cca gcc ggg ggg aac cca atg cca acc atg cgg tgg ctg    576
Phe Arg Cys Pro Ala Gly Gly Asn Pro Met Pro Thr Met Arg Trp Leu
            180                 185                 190
aaa aac ggg aag gag ttt aag cag gag cat cgc att gga ggc tac aag    624
Lys Asn Gly Lys Glu Phe Lys Gln Glu His Arg Ile Gly Gly Tyr Lys
        195                 200                 205
gta cga aac cag cac tgg agc ctc att atg gaa agt gtg gtc cca tct    672
Val Arg Asn Gln His Trp Ser Leu Ile Met Glu Ser Val Val Pro Ser
    210                 215                 220
gac aag gga aat tat acc tgt gta gtg gag aat gaa tac ggg tcc atc    720
Asp Lys Gly Asn Tyr Thr Cys Val Val Glu Asn Glu Tyr Gly Ser Ile
225                 230                 235                 240
aat cac acg tac cac ctg gat gtt gtg gag cga tcg cct cac cgg ccc    768
Asn His Thr Tyr His Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Pro His Arg Pro
                245                 250                 255
atc ctc caa gcc gga ctg ccg gca aat gcc tcc aca gtg gtc gga gga    816
Ile Leu Gln Ala Gly Leu Pro Ala Asn Ala Ser Thr Val Val Gly Gly
            260                 265                 270
gac gta gag ttt gtc tgc aag gtt tac agt gat gcc cag ccc cac atc    864
Asp Val Glu Phe Val Cys Lys Val Tyr Ser Asp Ala Gln Pro His Ile
        275                 280                 285
cag tgg atc aag cac gtg gaa aag aac ggc agt aaa tac ggg ccc gac    912
Gln Trp Ile Lys His Val Glu Lys Asn Gly Ser Lys Tyr Gly Pro Asp
    290                 295                 300
ggg ctg ccc tac ctc aag gtt ctc aag cac tcg ggg ata aat agt tcc    960
Gly Leu Pro Tyr Leu Lys Val Leu Lys His Ser GLy ILe Asn Ser Ser
305                 310                 315                 320
aat gca gaa gtg ctg gct ctg ttc aat gtg acc gag gcg gat gct ggg   1008
Asn Ala Glu Val Leu Ala Leu Phe Asn Val Thr Glu Ala Asp Ala Gly
                325                 330                 335
gaa tat ata tgt aag gtc tcc aat tat ata ggg cag gcc aac cag tct   1056
Glu Tyr Ile Cys Lys Val Ser Asn Tyr Ile Gly Gln Ala Asn Gln Ser
            340                 345                 350
gcc tgg ctc act gtc ctg cca aaa cag caa gcg cct gga aga gaa aag   1104
Ala Trp Leu Thr Val Leu Pro Lys Gln Gln Ala Pro Gly Arg Glu Lys
        355                 360                 365
gag att aca gct tcc cca gac tac ctg gag ata gcc att tac tgc ata   1152
Glu Ile Thr Ala Ser Pro Asp Tyr Leu Glu Ile Ala Ile Tyr Cys Ile
    370                 375                 380
ggg gtc ttc tta atc gcc tgt atg gtg gta aca gtc atc ctg tgc cga   1200
Gly Val Phe Leu Ile Ala Cys Met Val Val Thr Val Ile Leu Cys Arg
385                 390                 395                 400
atg aag aac acg acc aag aag cca gac ttc agc agc cag ccg gct gtg   1248
Met Lys Asn Thr Thr Lys Lys Pro Asp Phe Ser Ser Gln Pro Ala Val
                405                 410                 415
cac aag ctg acc aaa cgt atc ccc ctg cgg aga cag gta aca gtt tcg   1296
His Lys Leu Thr Lys Arg Ile Pro Leu Arg Arg Gln Val Thr Val Ser
            420                 425                 430
gct gag tcc agc tcc tcc atg aac tcc aac acc ccg ctg gtg agg ata   1344
Ala Glu Ser Ser Ser Ser Met Asn Ser Asn Thr Pro Leu Val Arg Ile
        435                 440                 445
aca aca cgc ctc tct tca acg gca gac acc ccc atg ctg gca ggg gtc   1392
Thr Thr Arg Leu Ser Ser Thr Ala Asp Thr Pro Met Leu Ala Gly Val
    450                 455                 460
tcc gag tat gaa ctt cca gag gac cca aaa tgg gag ttt cca aga gat   1440
Ser Glu Tyr Glu Leu Pro Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asp
465                 470                 475                 480
aag ctg aca ctg ggc aag ccc ctg gga gaa ggt tgc ttt ggg caa gtg    1488
Lys Leu Thr Leu Gly Lys Pro Leu Gly Glu Gly Cys Phe Gly Gln Val
                485                 490                 495
gtc atg gcg gaa gca gtg gga att gac aaa gac aag ccc aag gag gcg    1536
Val Met Ala Glu Ala Val Gly Ile Asp Lys Asp Lys Pro Lys Glu Ala
            500                 505                 510
gtc acc gtg gcc gtg aag atg ttg aaa gat gat gcc aca gag aaa gac    1584
Val Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Asp Asp Ala Thr Glu Lys Asp
        515                 520                 525
ctt tct gat ctg gtg tca gag atg gag atg atg aag atg att ggg aaa    1632
Leu Ser Asp Leu Val Ser Glu Met Glu Met Met Lys Met Ile Gly Lys
    530                 535                 540
cac aag aat atc ata aat ctt ctt gga gcc tgc aca cag gat ggg cct    1680
His Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Gln Asp Gly Pro
545                 550                 555                 560
ctc tat gtc ata gtt gag tat gcc tct aaa ggc aac ctc cga gaa tac    1728
Leu Tyr Val Ile Val Glu Tyr Ala Ser Lys Gly Asn Leu Arg Glu Tyr
                565                 570                 575
ctc cga gcc cgg agg cca ccc ggg atg gag tac tcc tat gac att aac    1776
Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly Met Glu Tyr Ser Tyr Asp Ile Asn
            580                 585                 590
cgt gtt cct gag gag cag atg acc ttc aag gac ttg gtg tca tgc acc    1824
Arg Val Pro Glu Glu Gln Met Thr Phe Lys Asp Leu Val Ser Cys Thr
        595                 600                 605
tac cag ctg gcc aga ggc atg gag tac ttg gct tcc caa aaa tgt att    1872
Tyr Gln Leu Ala Arg Gly Met Glu Tyr Leu Ala Ser Gln Lys Cys Ile
    610                 615                 620
cat cga gat tta gca gcc aga aat gtt ttg gta aca gaa aac aat gtg    1920
His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Thr Glu Asn Asn Val
625                 630                 635                 640
atg aaa ata gca gac ttt gga ctc gcc aga gat atc aac aat ata gac    1968
Met Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile Asn Asn Ile Asp
                645                 650                 655
tat tac aaa aag acc acc aat ggg cgg ctt cca gtc aag tgg atg gct    2016
Tyr Tyr Lys Lys Thr Thr Asn Gly Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala
            660                 665                 670
cca gaa gcc ctg ttt gat aga gta tac act cat cag agt gat gtc tgg    2064
Pro Glu Ala Leu Phe Asp Arg Val Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp
        675                 680                 685
tcc ttc ggg gtg tta atg tgg gag atc ttc act tta ggg ggc tcg ccc    2112
Ser Phe Gly Val Leu Met Trp Glu Ile Phe Thr Leu Gly Gly Ser Pro
    690                 695                 700
tac cca ggg att ccc gtg gag gaa ctt ttt aag ctg ctg aag gaa gga    2160
Tyr Pro Gly Ile Pro Val Glu Glu Leu Phe Lys Leu Leu Lys Glu Gly
705                 710                 715                 720
cac aga atg gat aag cca gcc aac tgc acc aac gaa ctg tac atg atg    2208
His Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn Cys Thr Asn Glu Leu Tyr Met Met
                725                 730                 735
atg agg gac tgt tgg cat gca gtg ccc tcc cag aga cca acg ttc aag    2256
Met Arg Asp Cys Trp His Ala Val Pro Ser Gln Arg Pro Thr Phe Lys
            740                 745                 750
cag ttg gta gaa gac ttg gat cga att ctc act ctc aca acc aat gag    2304
Gln Leu Val Glu Asp Leu Asp Arg Ile Leu Thr Leu Thr Thr Asn Glu
        755                 760                 765
gaa tac ttg gac ctc agc caa cct ctc gaa cag tat tca cct agt tac    2352
Glu Tyr Leu Asp Leu Ser Gln Pro Leu Glu Gln Tyr Ser Pro Ser Tyr
    770                 775                 780
cct gac aca aga agt tct tgt tct tca gga gat gat tct gtt ttt tct    2400
Pro Asp Thr Arg Ser Ser Cys Ser Ser Gly Asp Asp Ser Val Phe Ser
785                 790                 795                 800
cca gac ccc atg cct tac gaa cca tgc ctt cct cag tat cca cac ata    2448
Pro Asp Pro Met Pro Tyr Glu Pro Cys Leu Pro Gln Tyr Pro His Ile
                805                 810                 815
aac ggc agt gtt aaa aca tga                                        2469
Asn Gly Ser Val Lys Thr
            820
 
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<212>PRT
<213>人类
 
<400>2
 
Met Val Ser Trp Gly Arg Phe Ile Cys Leu Val Val Val Thr Met Ala
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Ala Arg Pro Ser Phe Ser Leu Val Glu Asp Thr Thr
            20                  25                  30
Leu Glu Pro Glu Glu Pro Pro Thr Lys Tyr Gln Ile Ser Gln Pro Glu
        35                  40                  45
Val Tyr Val Ala Ala Pro Gly Glu Ser Leu Glu Val Arg Cys Leu Leu
    50                  55                  60
Lys Asp Ala Ala Val Ile Ser Trp Thr Lys Asp Gly Val His Leu Gly
65                  70                  75                  80
Pro Asn Asn Arg Thr Val Leu Ile Gly Glu Tyr Leu Gln Ile Lys Gly
                85                  90                  95
Ala Thr Pro Arg Asp Ser Gly Leu Tyr Ala Cys Thr Ala Ser Arg Thr
            100                 105                 110
Val Asp Ser Glu Thr Trp Tyr Phe Met Val Asn Val Thr Asp Ala Ile
        115                 120                 125
Ser Ser Gly Asp Asp Glu Asp Asp Thr Asp Gly Ala Glu Asp Phe Val
    130                 135                 140
Ser Glu Asn Ser Asn Asn Lys Arg Ala Pro Tyr Trp Thr Asn Thr Glu
145                 150                 155                 160
Lys Met Glu Lys Arg Leu His Ala Val Pro Ala Ala Asn Thr Val Lys
                165                 170                 175
Phe Arg Cys Pro Ala Gly Gly Asn Pro Met Pro Thr Met Arg Trp Leu
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Lys Asn Gly Lys Glu Phe Lys Gln Glu His Arg Ile Gly Gly Tyr Lys
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Val Arg Asn Gln His Trp Ser Leu Ile Met Glu Ser Val Val Pro Ser
    210                 215                 220
Asp Lys Gly Asn Tyr Thr Cys Val Val Glu Asn Glu Tyr Gly Ser Ile
225                 230                 235                 240
Asn His Thr Tyr His Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Pro His Arg Pro
                245                 250                 255
Ile Leu Gln Ala Gly Leu Pro Ala Asn Ala Ser Thr Val Val Gly Gly
            260                 265                 270
Asp Val Glu Phe Val Cys Lys Val Tyr Ser Asp Ala Gln Pro His Ile
        275                 280                 285
Gln Trp Ile Lys His Val Glu Lys Asn Gly Ser Lys Tyr Gly Pro Asp
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Met Lys Asn Thr Thr Lys Lys Pro Asp Phe Ser Ser Gln Pro Ala Val
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His Lys Leu Thr Lys Arg Ile Pro Leu Arg Arg Gln Val Thr Val Ser
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Ala Glu Ser Ser Ser Ser Met Asn Ser Asn Thr Pro Leu Val Arg Ile
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Thr Thr Arg Leu Ser Ser Thr Ala Asp Thr Pro Met Leu Ala Gly Val
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Val Met Ala Glu Ala Val Gly Ile Asp Lys Asp Lys Pro Lys Glu Ala
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Val Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Asp Asp Ala Thr Glu Lys Asp
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Leu Ser Asp Leu Val Ser Glu Met Glu Met Met Lys Met Ile Gly Lys
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His Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Gln Asp Gly Pro
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Leu Tyr Val Ile Val Glu Tyr Ala Ser Lys Gly Asn Leu Arg Glu Tyr
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Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly Met Glu Tyr Ser Tyr Asp Ile Asn
            580                 585                 590
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625                 630                 635                 640
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Tyr Tyr Lys Lys Thr Thr Asn Gly Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala
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Tyr Pro Gly Ile Pro Val Glu Glu Leu Phe Lys Leu Leu Lys Glu Gly
705                 710                 715                 720
His Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn Cys Thr Asn Glu Leu Tyr Met Met
                725                 730                 735
Met Arg Asp Cys Trp His Ala Val Pro Ser Gln Arg Pro Thr Phe Lys
            740                 745                 750
Gln Leu Val Glu Asp Leu Asp Arg Ile Leu Thr Leu Thr Thr Asn Glu
        755                 760                 765
Glu Tyr Leu Asp Leu Ser Gln Pro Leu Glu Gln Tyr Ser Pro Ser Tyr
    770                 775                 780
Pro Asp Thr Arg Ser Ser Cys Ser Ser Gly Asp Asp Ser Val Phe Ser
785                 790                 795                 800
Pro Asp Pro Met Pro Tyr Glu Pro Cys Leu Pro Gln Tyr Pro His Ile
                805                 810                 815
Asn Gly Ser Val Lys Thr
            820
 
<210>3
<211>2466
<212>DNA
<213>人类
 
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(2463)
 
<400>3
atg gtc agc tgg ggt cgt ttc atc tgc ctg gtc gtg gtc acc atg gca     48
Met Val Ser Trp Gly Arg Phe Ile Cys Leu Val Val Val Thr Met Ala
1               5                   10                  15
acc ttg tcc ctg gcc cgg ccc tcc ttc agt tta gtt gag gat acc aca     96
Thr Leu Ser Leu Ala Arg Pro Ser Phe Ser Leu Val Glu Asp Thr Thr
            20                  25                  30
tta gag cca gaa gag cca cca acc aaa tac caa atc tct caa cca gaa    144
Leu Glu Pro Glu Glu Pro Pro Thr Lys Tyr Gln Ile Ser Gln Pro Glu
        35                  40                  45
gtg tac gtg gct gcg cca ggg gag tcg cta gag gtg cgc tgc ctg ttg    192
Val Tyr Val Ala Ala Pro Gly Glu Ser Leu Glu Val Arg Cys Leu Leu
    50                  55                  60
aaa gat gcc gcc gtg atc agt tgg act aag gat ggg gtg cac ttg ggg    240
Lys Asp Ala Ala Val Ile Ser Trp Thr Lys Asp Gly Val His Leu Gly
65                  70                  75                  80
ccc aac aat agg aca gtg ctt att ggg gag tac ttg cag ata aag ggc    288
Pro Asn Asn Arg Thr Val Leu Ile Gly Glu Tyr Leu Gln Ile Lys Gly
                85                  90                  95
gcc acg cct aga gac tcc ggc ctc tat gct tgt act gcc agt agg act    336
Ala Thr Pro Arg Asp Ser Gly Leu Tyr Ala Cys Thr Ala Ser Arg Thr
            100                 105                 110
gta gac agt gaa act tgg tac ttc atg gtg aat gtc aca gat gcc atc    384
Val Asp Ser Glu Thr Trp Tyr Phe Met Val Asn Val Thr Asp Ala Ile
        115                 120                 125
tca tcc gga gat gat gag gat gac acc gat ggt gcg gaa gat ttt gtc    432
Ser Ser Gly Asp Asp Glu Asp Asp Thr Asp Gly Ala Glu Asp Phe Val
    130                 135                 140
agt gag aac agt aac aac aag aga gca cca tac tgg acc aac aca gaa    480
Ser Glu Asn Ser Asn Asn Lys Arg Ala Pro Tyr Trp Thr Asn Thr Glu
145                 150                 155                 160
aag atg gaa aag cgg ctc cat gct gtg cct gcg gcc aac act gtc aag      528
Lys Met Glu Lys Arg Leu His Ala Val Pro Ala Ala Asn Thr Val Lys
                165                 170                 175
ttt cgc tgc cca gcc ggg ggg aac cca atg cca acc atg cgg tgg ctg      576
Phe Arg Cys Pro Ala Gly Gly Asn Pro Met Pro Thr Met Arg Trp Leu
            180                 185                 190
aaa aac ggg aag gag ttt aag cag gag cat cgc att gga ggc tac aag      624
Lys Asn Gly Lys Glu Phe Lys Gln Glu His Arg Ile Gly Gly Tyr Lys
        195                 200                 205
gta cga aac cag cac tgg agc ctc att atg gaa agt gtg gtc cca tct      672
Val Arg Asn Gln His Trp Ser Leu Ile Met Glu Ser Val Val Pro Ser
    210                 215                 220
gac aag gga aat tat acc tgt gta gtg gag aat gaa tac ggg tcc atc      720
Asp Lys Gly Asn Tyr Thr Cys Val Val Glu Asn Glu Tyr Gly Ser Ile
225                 230                 235                 240
aat cac acg tac cac ctg gat gtt gtg gag cga tcg cct cac cgg ccc      768
Asn His Thr Tyr His Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Pro His Arg Pro
                245                 250                 255
atc ctc caa gcc gga ctg ccg gca aat gcc tcc aca gtg gtc gga gga      816
Ile Leu Gln Ala Gly Leu Pro Ala Asn Ala Ser Thr Val Val Gly Gly
            260                 265                 270
gac gta gag ttt gtc tgc aag gtt tac agt gat gcc cag ccc cac atc      864
Asp Val Glu Phe Val Cys Lys Val Tyr Ser Asp Ala Gln Pro His Ile
       275                 280                 285
cag tgg arc aag cac gtg gaa aag aac ggc agt aaa tac ggg ccc gac      912
Gln Trp Ile Lys His Val Glu Lys Asn Gly Ser Lys Tyr Gly Pro Asp
    290                 295                 300
ggg ctg ccc tac ctc aag gtt ctc aag gcc gcc ggt gtt aac acc acg      960
Gly Leu Pro Tyr Leu Lys Val Leu Lys Ala Ala Gly Val Asn Thr Thr
305                 310                 315                 320
gac aaa gag att gag gtt ctc tat att cgg aat gta act ttt gag gac     1008
Asp Lys Glu Ile Glu Val Leu Tyr Ile Arg Asn Val Thr Phe Glu Asp
                325                 330                 335
gct ggg gaa tat acg tgc ttg gcg ggt aat tct att ggg ara tcc ttt     1056
Ala Gly Glu Tyr Thr Cys Leu Ala Gly Asn Ser Ile Gly Ile Ser Phe
            340                 345                 350
cac tct gca tgg ttg aca gtt ctg cca gcg cct gga aga gaa aag gag     1104
His Ser Ala Trp Leu Thr Val Leu Pro Ala Pro Gly Arg Glu Lys Glu
        355                 360                 365
att aca gct tcc cca gac tac ctg gag ara gcc att tac tgc ata ggg     1152
Ile Thr Ala Ser Pro Asp Tyr Leu Glu Ile Ala Ile Tyr Cys Ile Gly
    370                 375                 380
gtc ttc tta atc gcc tgt atg gtg gta aca gtc atc ctg tgc cga atg     1200
Val Phe Leu Ile Ala Cys Met Val Val Thr Val Ile Leu Cys Arg Met
385                 390                 395                 400
aag aac acg acc aag aag cca gac ttc agc agc cag ccg gct gtg cac     1248
Lys Asn Thr Thr Lys Lys Pro Asp Phe Ser Ser Gln Pro Ala Val His
                405                 410                 415
aag ctg acc aaa cgt atc ccc ctg cgg aga cag gta aca gtt tcg gct     1296
Lys Leu Thr Lys Arg Ile Pro Leu Arg Arg Gln Val Thr Val Ser Ala
            420                 425                 430
gag tcc agc tcc tcc atg aac tcc aac acc ccg ctg gtg agg ata aca     1344
Glu Ser Ser Ser Ser Met Asn Ser Asn Thr Pro Leu Val Arg Ile Thr
        435                 440                 445
aca cgc ctc tct tca acg gca gac acc ccc atg ctg gca ggg gtc tcc    1392
Thr Arg Leu Ser Ser Thr Ala Asp Thr Pro Met Leu Ala Gly Val Ser
    450                 455                 460
gag tat gaa ctt cca gag gac cca aaa tgg gag ttt cca aga gat aag    1440
Glu Tyr Glu Leu Pro Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asp Lys
465                 470                 475                 480
ctg aca ctg ggc aag ccc ctg gga gaa ggt tgc ttt ggg caa gtg gtc    1488
Leu Thr Leu Gly Lys Pro Leu Gly Glu Gly Cys Phe Gly Gln Val Val
                485                 490                 495
atg gcg gaa gca gtg gga att gac aaa gac aag ccc aag gag gcg gtc    1536
Met Ala Glu Ala Val Gly Ile Asp Lys Asp Lys Pro Lys Glu Ala Val
            500                 505                 510
acc gtg gcc gtg aag atg ttg aaa gat gat gcc aca gag aaa gac ctt    1584
Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Asp Asp Ala Thr Glu Lys Asp Leu
        515                 520                 525
tct gat ctg gtg tca gag atg gag atg atg aag atg att ggg aaa cac    1632
Ser Asp Leu Val Ser Glu Met Glu Met Met Lys Met Ile Gly Lys His
    530                 535                 540
aag aat atc ata aat ctt ctt gga gcc tgc aca cag gat ggg cct ctc    1680
Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Gln Asp Gly Pro Leu
545                 550                 555                 560
tat gtc ata gtt gag tat gcc tct aaa ggc aac ctc cga gaa tac ctc    1728
Tyr Val Ile Val Glu Tyr Ala Ser Lys Gly Asn Leu Arg Glu Tyr Leu
                565                 570                 575
cga gcc cgg agg cca ccc ggg atg gag tac tcc tat gac att aac cgt    1776
Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly Met Glu Tyr Ser Tyr Asp Ile Asn Arg
            580                 585                 590
gtt cct gag gag cag atg acc ttc aag gac ttg gtg tca tgc acc tac    1824
Val Pro Glu Glu Gln Met Thr Phe Lys Asp Leu Val Ser Cys Thr Tyr
        595                 600                 605
cag ctg gcc aga ggc atg gag tac ttg gct tcc caa aaa tgt att cat    1872
Gln Leu Ala Arg Gly Met Glu Tyr Leu Ala Ser Gln Lys Cys Ile His
    610                 615                 620
cga gat tta gca gcc aga aat gtt ttg gta aca gaa aac aat gtg atg    1920
Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Thr Glu Asn Asn Val Met
625                 630                 635                 640
aaa ata gca gac ttt gga ctc gcc aga gat atc aac aat ata gac tat    1968
Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile Asn Asn Ile Asp Tyr
                645                 650                 655
tac aaa aag acc acc aat ggg cgg ctt cca gtc aag tgg atg gct cca    2016
Tyr Lys Lys Thr Thr Asn Gly Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro
            660                 665                 670
gaa gcc ctg ttt gat aga gta tac act cat cag agt gat gtc tgg tcc    2064
Glu Ala Leu Phe Asp Arg Val Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser
        675                 680                 685
ttc ggg gtg tta atg tgg gag atc ttc act tta ggg ggc tcg ccc tac    2112
Phe Gly Val Leu Met Trp Glu Ile Phe Thr Leu Gly Gly Ser Pro Tyr
    690                 695                 700
cca ggg att ccc gtg gag gaa ctt ttt aag ctg ctg aag gaa gga cac    2160
Pro Gly Ile Pro Val Glu Glu Leu Phe Lys Leu Leu Lys Glu Gly His
705                 710                 715                 720
aga atg gat aag cca gcc aac tgc acc aac gaa ctg tac atg atg atg     2208
Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn Cys Thr Asn Glu Leu Tyr Met Met Met
                725                 730                 735
agg gac tgt tgg cat gca gtg ccc tcc cag aga cca acg ttc aag cag     2256
Arg Asp Cys Trp His Ala Val Pro Ser Gln Arg Pro Thr Phe Lys Gln
            740                 745                 750
ttg gta gaa gac ttg gat cga att ctc act ctc aca acc aat gag gaa     2304
Leu Val Glu Asp Leu Asp Arg Ile Leu Thr Leu Thr Thr Asn Glu Glu
        755                 760                 765
tac ttg gac ctc agc caa cct ctc gaa cag tat tca cct agt tac cct     2352
Tyr Leu Asp Leu Ser Gln Pro Leu Glu Gln Tyr Ser Pro Ser Tyr Pro
    770                 775                 780
gac aca aga agt tct tgt tct tca gga gat gat tct gtt ttt tct cca     2400
Asp Thr Arg Ser Ser Cys Ser Ser Gly Asp Asp Ser Val Phe Ser Pro
785                 790                 795                 800
gac ccc atg cct tac gaa cca tgc ctt cct cag tat cca cac ata aac     2448
Asp Pro Met Pro Tyr Glu Pro Cys Leu Pro Gln Tyr Pro His Ile Asn
                805                 810                 815
ggc agt gtt aaa aca tga                                             2466
Gly Ser Val Lys Thr
            820
 
<210>4
<211>821
<212>PRT
<213>人类
 
<400>4
 
Met Val Ser Trp Gly Arg Phe Ile Cys Leu Val Val Val Thr Met Ala
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Ala Arg Pro Ser Phe Ser Leu Val Glu Asp Thr Thr
            20                  25                  30
Leu Glu Pro Glu Glu Pro Pro Thr Lys Tyr Gln Ile Ser Gln Pro Glu
        35                  40                  45
Val Tyr Val Ala Ala Pro Gly Glu Ser Leu Glu Val Arg Cys Leu Leu
    50                  55                  60
Lys Asp Ala Ala Val Ile Ser Trp Thr Lys Asp Gly Val His Leu Gly
65                  70                  75                  80
Pro Asn Asn Arg Thr Val Leu Ile Gly Glu Tyr Leu Gln Ile Lys Gly
                85                  90                  95
Ala Thr Pro Arg Asp Ser Gly Leu Tyr Ala Cys Thr Ala Ser Arg Thr
            100                 105                 110
Val Asp Ser Glu Thr Trp Tyr Phe Met Val Asn Val Thr Asp Ala Ile
        115                 120                 125
Ser Ser Gly Asp Asp Glu Asp Asp Thr Asp Gly Ala Glu Asp Phe Val
    130                 135                 140
Ser Glu Asn Ser Asn Asn Lys Arg Ala Pro Tyr Trp Thr Asn Thr Glu
145                 150                 155                 160
Lys Met Glu Lys Arg Leu His Ala Val Pro Ala Ala Asn Thr Val Lys
                165                 170                 175
Phe Arg Cys Pro Ala Gly Gly Asn Pro Met Pro Thr Met Arg Trp Leu
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Lys Asn Gly Lys Glu Phe Lys Gln Glu His Arg Ile Gly Gly Tyr Lys
        195                 200                 205
Val Arg Asn Gln His Trp Ser Leu Ile Met Glu Ser Val Val Pro Ser
    210                 215                 220
Asp Lys Gly Asn Tyr Thr Cys Val Val Glu Asn Glu Tyr Gly Ser Ile
225                 230                 235                 240
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Ile Leu Gln Ala Gly Leu Pro Ala Asn Ala Ser Thr Val Val Gly Gly
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Gln Trp Ile Lys His Val Glu Lys Asn Gly Ser Lys Tyr Gly Pro Asp
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Gly Leu Pro Tyr Leu Lys Val Leu Lys Ala Ala Gly Val Asn Thr Thr
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His Ser Ala Trp Leu Thr Val Leu Pro Ala Pro Gly Arg Glu Lys Glu
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Ile Thr Ala Ser Pro Asp Tyr Leu Glu Ile Ala Ile Tyr Cys Ile Gly
    370                 375                 380
Val Phe Leu Ile Ala Cys Met Val Val Thr Val Ile Leu Cys Arg Met
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Lys Asn Thr Thr Lys Lys Pro Asp Phe Ser Ser Gln Pro Ala Val His
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Lys Leu Thr Lys Arg Ile Pro Leu Arg Arg Gln Val Thr Val Ser Ala
            420                 425                 430
Glu Ser Ser Ser Ser Met Asn Ser Asn Thr Pro Leu Val Arg Ile Thr
        435                 440                 445
Thr Arg Leu Ser Ser Thr Ala Asp Thr Pro Met Leu Ala Gly Val Ser
    450                 455                 460
Glu Tyr Glu Leu Pro Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asp Lys
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Leu Thr Leu Gly Lys Pro Leu Gly Glu Gly Cys Phe Gly Gln Val Val
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Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Asp Asp Ala Thr Glu Lys Asp Leu
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Ser Asp Leu Val Ser Glu Met Glu Met Met Lys Met Ile Gly Lys His
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545                 550                 555                 560
Tyr Val Ile Val Glu Tyr Ala Ser Lys Gly Asn Leu Arg Glu Tyr Leu
                565                 570                 575
Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly Met Glu Tyr Ser Tyr Asp Ile Asn Arg
            580                 585                 590
Val Pro Glu Glu Gln Met Thr Phe Lys Asp Leu Val Ser Cys Thr Tyr
        595                 600                 605
Gln Leu Ala Arg Gly Met Glu Tyr Leu Ala Ser Gln Lys Cys Ile His
    610                 615                 620
Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Thr Glu Asn Asn Val Met
625                 630                 635                 640
Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile Asn Asn Ile Asp Tyr
                645                 650                 655
Tyr Lys Lys Thr Thr Asn Gly Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro
            660                 665                 670
Glu Ala Leu Phe Asp Arg Val Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser
        675                 680                 685
Phe Gly Val Leu Met Trp Glu Ile Phe Thr Leu Gly Gly Ser Pro Tyr
    690                 695                 700
Pro Gly Ile Pro Val Glu Glu Leu Phe Lys Leu Leu Lys Glu Gly His
705                 710                 715                 720
Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn Cys Thr Asn Glu Leu Tyr Met Met Met
                725                 730                 735
Arg Asp Cys Trp His Ala Val Pro Ser Gln Arg Pro Thr Phe Lys Gln
            740                 745                 750
Leu Val Glu Asp Leu Asp Arg Ile Leu Thr Leu Thr Thr Asn Glu Glu
        755                 760                 765
Tyr Leu Asp Leu Ser Gln Pro Leu Glu Gln Tyr Ser Pro Ser Tyr Pro
    770                 775                 780
Asp Thr Arg Ser Ser Cys Ser Ser Gly Asp Asp Ser Val Phe Ser Pro
785                 790                 795                 800
Asp Pro Met Pro Tyr Glu Pro Cys Leu Pro Gln Tyr Pro His Ile Asn
                805                 810                 815
Gly Ser Val Lys Thr
            820

Claims (4)

1.选自下述化合物中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐在制造针对未分化型胃癌的治疗剂中的用途：
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、
4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉
和
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述化合物、或该化合物的药理学可接受的盐是4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述化合物、或该化合物的药理学可接受的盐是4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。
4.选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐在制造针对未分化型胃癌的治疗剂中的用途：
N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-N′-(4-(2-甲基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧苯基)脲、
6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基巯基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑、
5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
和
N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基}-N’-(5-甲基-3-异噁唑基)脲。
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