WO2008026748A1 - Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié - Google Patents

Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié Download PDF

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Yuji Yamamoto
Tomohiro Matsushima
Akihiko Tsuruoka
Hiroshi Obaishi
Takayuki Nakagawa
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Definitions

  • the present invention relates to a substance having an activity of inhibiting the kinase activity of fibroblast growth factor receptor 2 (hereinafter sometimes referred to as “FGFR2”) (hereinafter referred to as “FGFR2 inhibitory substance”). May contain)
  • FGFR2 fibroblast growth factor receptor 2
  • FGFR2 inhibitory substance May contain
  • the present invention relates to therapeutic agents for undifferentiated gastric cancer, therapeutic methods, use of FGFR2 inhibitors for the production of the therapeutic agents, and FGFR2 inhibitors for the therapeutic agents.
  • the present invention also includes an FGFR2 inhibitor for administration to a living body containing at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR2 and cells expressing mutant FGFR2.
  • a method for treating a disease characterized by administering an effective amount of an FGFR2 inhibitory substance to the living body, use of the FGFR2 inhibitory substance for the manufacture of the pharmaceutical composition, and
  • the present invention relates to an FGFR2 inhibitor for the pharmaceutical composition.
  • the present invention relates to an FGFR2 inhibitor.
  • the present invention also relates to a method for predicting the effect of an FGFR2 inhibitory substance on a patient using as an index at least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR2 in cells and the presence or absence of FGFR2 mutation.
  • Gastric cancer is one of the leading cancer types that cause cancer deaths.
  • Gastric cancer is pathologically classified into differentiated gastric cancer and undifferentiated gastric cancer.
  • undifferentiated gastric cancer poorly differentiated feife (poorly cn & erentiatea adenocarcinoma; signet ring cell; Examples include I (signet-ring cell carcinoma) and mucinous carcinoma.
  • undifferentiated gastric cancer cancer cells can spread easily, and fibrosis can cause Skills gastric cancer.
  • FGFR2 (also known as K-sam) is amplified in diffuse-type gastric cancer, that is, undivided gastric cancer, and is known to be involved in cancer malignancy.
  • diffuse-type gastric cancer that is, undivided gastric cancer
  • the FGFR2 gene has been amplified in 33% of patients with undifferentiated gastric cancer (Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 127, 207-216, 2001). About 50% of patients have been reported to be positive (Clinical Cancer Research. 2 (8), 1373-1381, 1996).
  • the FGFR2 gene can transform NIH3T3 cells, and the transformed cells have been reported to show tumorigenicity in nude mice (Cancer Research. 54, 3237-3241, 1994) .
  • the C-terminal deletion form of FGFR2 has strong transformation activity and has been reported to be mainly expressed in undivided gastric cancer cell lines (Clinical Cancer Research. 2 (8), 1373-1381, 1996, Cancer Research. 54, 3237-3241, 1994).
  • FGFH2 deleted after the 769th tyrosine has high activity and transformation activity (Cancer Research. 54, 3237-3241, 1994).
  • the FGFR2 gene is amplified in poorly differentiated gastric cancer, particularly in Skills gastric cancer, and the FGFR2 protein lacking the C-terminal containing tyrosine residues 780, 784, 813 is particularly expressed in Skills gastric cancer.
  • the FGFR2 protein lacking the C-terminal containing tyrosine residues 780, 784, 813 is particularly expressed in Skills gastric cancer.
  • Have been reported to show an antitumor effect (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 14 (4), 875-879, 2004).
  • FGFR2 inhibitor 4-([4-Funoleo 2-1-methylindole 1-5-yl) oxy] 1-6-methoxy 1- 7- [3- (pyrrolidine 1-11yl) propoxy] quinazoline It is suggested to be effective against gastric cancer overexpressing K-sam (Proceeding of the American Association for Cancer Research. 47, 890, 2006).
  • FGFR2 inhibitory substances have antiproliferative and antitumor effects on undifferentiated gastric cancer, preferably poorly differentiated adenocarcinoma, • signet ring cell carcinoma, mucinous cancer, and Skills gastric cancer. Yes.
  • angiogenesis inhibitor a compound represented by the general formula (I) is known (WO 0 2/3 2 8 7 2 pamphlet, WO 2 0 0 470 8 0 4 6 No. 2 pamphlet and WO 2 0 0 5/0 6 3 7 1 3 pamphlet).
  • the compound represented by the general formula (I) has FGFR2 inhibitory activity. Disclosure of the invention
  • the present invention has been made in view of such a situation, and the problem to be solved is to provide a therapeutic agent and a therapeutic method for undifferentiated gastric cancer, and to overexpress FGFR2. It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition and a therapeutic method that exhibit more effectively an effect on a living body including at least one selected from the group consisting of a living cell and a cell expressing a mutant FGFR2.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a method for predicting the effect of an FGFR2 inhibitory substance. Means for solving the problem
  • the present inventors have conducted extensive studies, and as a result, the general formula (I) And the pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, has been found to have FGFR2 inhibitory activity. Further, it has been found that the compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof exhibits a more effective effect against undifferentiated gastric cancer. It was. In addition, the compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, may be expressed as a cell mutated FGFR2 overexpressing FGFR2.
  • the present invention relates to the following.
  • a therapeutic agent for undifferentiated gastric cancer containing a compound represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Treatment of undifferentiated gastric cancer comprising administering to a patient an effective amount of a compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a method for treating a disease comprising administering an effective amount of a solvate.
  • a pharmaceutical composition for administration to a living body comprising at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFE2 and cells expressing mutant FGFR2
  • a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a cell a compound represented by the general formula (I), comprising measuring at least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR2 and the presence or absence of mutation of FGFR2, or A method of analyzing the sensitivity of cells to their pharmacologically acceptable salts or their solvates.
  • Expression level of FGFR2 in the cell At least one selected from the group consisting of the presence or absence of mutation of FGFR2 is measured, and the obtained measurement results indicate that the FGFR2 is overexpressed.
  • a compound represented by general formula (I), or a pharmacologically acceptable method thereof comprising selecting a patient having at least one selected from the group consisting of cells expressing mutant FGFR2 A method for selecting a patient to be administered a salt or a solvate thereof.
  • a compound represented by the general formula (I) for a patient comprising measuring at least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR2 in cells and the presence or absence of FGFR2 mutation, or a A method for predicting the therapeutic effect of pharmacologically acceptable salts or their solvates.
  • a cell derived from the patient is used.
  • the compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is as follows.
  • R i represents the formula 1 Vi—V 2 —V 3 (where VI represents an optionally substituted d. 6 alkylene group; V 2 represents a single A bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfier group, a sulfonyl group, a group represented by the formula —CONR 6 —, a group represented by the formula S 2 O 2 N R 6 —, a formula 1 NR 6 S02— A group represented by Formula 1 N R6 C 0 1 or a group represented by Formula 1 NR 6 — (wherein R 6 may have a hydrogen atom or a substituent, have a good d.6 alkyl group or a substituent which may be C 3 8 means a cycloalkyl group);...
  • V 3 represents a hydrogen atom, an optionally have a substituent C L.6 alkyl group which may have a substituent C 2 -6 alkenyl group, • an optionally substituted C 2.
  • 6 Arukieru group, optionally C 3 may have a substituent.
  • 10 Ariru group, heterocyclic into Teroariru group or may have a substituent group 3 to 1 0-membered non-aromatic may be 5 to 0-membered substituted
  • R 2 represents a cyano group, which may have a substituent, or a Ci 6 alkoxy group, a carboxyl group, or a substituent which may have a substituent.
  • Vai 2 is a hydrogen atom, which may have a substituent d 6 Al kill group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group, a substituent a good C 2 even though.
  • 6 Arukieru group which may have a substituent C 3. 8 cycloalkyl group, C 6 may have a location substituent.
  • 10 Ariru group a substituent 5- to 10-membered heteroaryl group which may have, optionally have 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, hydroxyl group and optionally substituted C i.6 alkoxy or optionally have a substituent C 3. 8 means a cycloalkoxy group.
  • 'Means a group represented by'
  • R 7 and R 8 each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, or an optionally substituted d. 6 alkyl group or substituted group. which may be C 3. 8 cycloalkyl group which may have a substituent group d. 6 ⁇ alkoxy groups, substituted may d.6 alkylthio group, Honoremiru group, the location substituent which may have C 2. 7 Ashiru group which may have a substituent C 2.
  • V dl Vd2 (wherein, V d l and V d 2, it It means a group represented by respective independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted C] L 6 alkyl group).
  • Wi and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, which may have a substituent C ie alkyl group which may have a substituent C 2.
  • 6 alkenyl group, substituted have an 8 cycloalkyl group C 2.7 may have a substituent Ashiru group or substituent - optionally C 2 -6 alkyl group has optionally may be C 3 substituents It means good C 2 7 alkoxycarbonyl two Le group.;
  • R 5 is a hydrogen atom, which may have a substituent C l-6 alkyl group, Yo Le have a substituent, C 2 6 Aruke -. Group, substituted Moyore, C 2 -6 alkynyl group. which may have a substituent C 3. 8 cycloalkyl group which may have a substituent Cs.io Ariru group, substituted A 5- to 10-membered heteroaryl group, a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent, or a pharmacologically Acceptable salts or solvates thereof.
  • the present invention preferably relates to the following. ⁇
  • (2 0) 4 for administration to a living body containing at least one cell selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR2 and cells expressing mutant FGFR2 (3— Chloro-4_ (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) — 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (2 3) 4-1 (3 -chloro-4 (cyclopropylamino) against a living body containing at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR2 and cells expressing mutant FGFR2 (Carboninole) Aminophenoxy) 17-Methoxy-6-quinolinecarboxamide, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a method for treating a disease characterized by administration.
  • the expression level of FGFR2 in the cells and at least one selected from the group consisting of the presence or absence of mutations in FGFR2 is used as an index.
  • the patient has four (3-chloro-4- (cyclopropylamino) Carbonyl) Aminophenoxy) 17-Methoxy-6-quinolinecarpoxamide, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a method for predicting whether it is highly sensitive to solvates thereof.
  • At least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR2 in the cells and the presence or absence of mutations in FGFR2 is measured, and from the measurement results obtained, cells overexpressing FGFR2 and mutant types Including selecting a patient having at least one selected from the group consisting of cells expressing FGFR2, 4 1 (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 1 7-
  • selecting a patient having at least one selected from the group consisting of cells expressing FGFR2, 4 1 (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 1 7- A method of selecting patients to whom methoxy 6-quinolinecarboxamide, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is to be administered.
  • the present invention also relates to the following.
  • a therapeutic agent for undifferentiated gastric cancer containing an FGFR2 inhibitor (7) A therapeutic agent for undifferentiated gastric cancer containing an FGFR2 inhibitor.
  • a pharmaceutical comprising an FGFR2 inhibitor for administration to a living body comprising at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR2 and cells expressing mutant FGFR2 Composition.
  • a method for treating undifferentiated gastric cancer comprising administering an effective amount of an FGFR2 inhibitory substance to a patient.
  • a method for inhibiting activation of FGFR2, comprising administering an effective amount of an FGFE2 inhibitory substance to a patient.
  • FGFR2 for production of a pharmaceutical composition for administration to a living body comprising at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR2 and cells expressing mutant FGFR2 Use of inhibitors.
  • FGFR2 inhibitor for pharmaceutical composition for administration to a living body comprising at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR2 and cells expressing mutant FGFR2 .
  • An FGFR2 inhibitor comprising an FGFR2 inhibitor.
  • (50) A method for selecting a patient highly sensitive to an FGFR2 inhibitor, comprising measuring at least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR2 in a cell and the presence or absence of a mutation in FGFR2. .
  • Expression level of FGFR2 in the cells At least one selected from the group consisting of FGFR2 mutations is measured, and from the measurement results obtained, cells overexpressing FGFR2
  • a method of selecting a patient to be administered with an FGFR2 inhibitory substance comprising selecting a patient having at least one selected from the group consisting of cells expressing a mutant FGFR2.
  • a method for predicting the therapeutic effect of an FGFR2 inhibitor on a patient comprising measuring at least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR2 in a cell and the presence or absence of a mutation in FGFR2.
  • Examples of the FGFR2 inhibitory substance include a compound represented by the above general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the FGFR2 inhibitory substance is
  • a therapeutic agent for undifferentiated gastric cancer containing an FGFR2 inhibitory substance, a therapeutic method, use of the FGFR2 inhibitory substance for the production of the therapeutic agent, and an FGFR2 inhibitory substance for the therapeutic agent.
  • an FGFR2 inhibitor for administration to a living body containing at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR2 and cells expressing mutant FGFR2.
  • An effective amount of an FGFR2 inhibitory substance administered to a living body comprising at least one selected from the group consisting of a pharmaceutical composition containing the above, a cell overexpressing FGFR2 and a cell expressing a mutant FGFR2
  • a method of treating a disease characterized in that, the use of an FGFR2 inhibitor for the production of the pharmaceutical composition, and an FGFR2 inhibitor for the pharmaceutical composition.
  • the present invention provides an FGFH2 inhibitor.
  • the present invention also provides a method for predicting the effect of an FGFR2 inhibitory substance. More specifically, the effect of an FGFR2 inhibitory substance can be predicted by using as an index at least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR2 in cells and the presence or absence of ⁇ FGFR2 mutation. became.
  • the prediction method according to the present invention makes it possible to predict the effect without administering the compound to the patient, so that it is possible to select a patient who can more effectively expect the effect of the compound and contribute to the patient's QOL. It became possible to do.
  • Figure 1 shows the effects of FGFR2 activation (indicating phosphorylation) on human undifferentiated gastric cancer cell line in culture (1-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy). This shows the effect of Toxi 6-quinolinecarpoxamide.
  • A KATO-III
  • B SNU-16
  • C HSC-39
  • Fig. 2 shows 4- (3—clomouth _ 4— (cy • chloropropylaminocarbonyl) against apoptosis (indicating fragmentation of PAEP or caspase-3) in human undifferentiated gastric cancer cell line HSC-39 culture. ) Aminophenoxy) 17-Methoxy-6-quinoline Carpoxamide showed the effect.
  • Figure 3 shows 4- (3-Cloguchi 1- (Cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 1-Methoxy 6-quinolinecarboxamide in a human subcutaneous gastric cancer cell line subcutaneous transplantation model. This shows the antitumor effect.
  • A KATO-III
  • B SNU-16
  • C HSC-39
  • Fig. 4 shows the effect of FGFR2 activation (indicating phosphorylation) in tumor tissue in a human undifferentiated gastric cancer cell line subcutaneous transplantation model (4— (3-propyl-aminocarbonyl) aminophenoxy) This shows the effect of 1-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide.
  • A SNU-16
  • B HSC-39 Best mode for carrying out the invention
  • FGFR2 is the same or substantially the same as the 22nd to 822th amino acid sequences of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 (GenBank accession number: NP-0775259). It contains a polypeptide containing an amino acid sequence.
  • the polypeptide containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 has, for example, the base sequence represented by SEQ ID NO: 1 (base sequence from 648th to 3.116th of GenBank accession number: NM_022970). Coded by the containing polynucleotide.
  • the polypeptide consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 is usually processed and matured (the 22nd to 822th amino acids in the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2). Amino acid sequence).
  • polypeptide having the amino acid sequence substantially the same as the amino acid sequence (22th to 822th amino acid sequence) represented by SEQ ID NO: 2 include the following (a) to (d): One selected from the group consisting of:
  • amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 (the 22nd to 822th amino acid sequence), one or more (for example, one or several) amino acids, deletions, substitutions or A polypeptide comprising an amino acid sequence added or mutated by a combination thereof and having substantially the same activity as FGFR2,
  • “having substantially the same activity as FGFR2” means that at least one intracellular signal caused when a ligand (for example, FGF, etc.) is bound to the 1S amino acid sequence (SEQ ID NO: 2)
  • the amino acid sequence described in SEQ ID NO: 2 (the 22nd to 822th amino acid sequence) and the degree of activity of the intracellular signal is the same as that of one of the signals from the protein consisting of (Amino acid sequence from the 822nd to the eye) • It is the same level as that of the powerful protein.
  • “same degree” means, for example, that the degree of intracellular signal activity caused by binding of a ligand (eg, FGF) is the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 (No.
  • Intracellular signals triggered when ligands are bound include, for example, phosphorylation of FGFR2, phosphorylation of Raf, MEK, EKK1 and ERK2 resulting from FGFR2 phosphorylation, phosphorylation of phosphatidylinositol 3 kinase, and phosphorylation of Akt. Oxidation, phosphorylation of phospholipase C- ⁇ , increase in inositol 1,4,5-trisposphate (IP3), increase in diacylglycerol (DAG), and the like.
  • IP3 inositol 1,4,5-trisposphate
  • DAG diacylglycerol
  • the method for measuring the activity of the intracellular signal caused when the ligand is bound can be measured according to a concealed method such as immunoprecipitation or Western plot.
  • amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 (the 22nd to 822th amino acid sequence)
  • one or more amino acids are deleted, substituted or added
  • amino acid sequence mutated by a combination thereof may be, for example,
  • amino acids substituted with other amino acids Array 1 to 9 (for example, 1 to 5, preferably 1 to 3, more preferably) in the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 (22nd to 822th amino acid sequence) (Iii) an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 (the 22nd to 822th amino acid sequence) ) 1-9 amino acids (for example, 1-5, preferably 1-3, more preferably 1-2, more preferably 1) amino acids substituted with other amino acids Array,
  • an amino acid “deletion” means a mutation in which one or more of the amino acid residues in the sequence are deleted. In the deletion, an amino acid residue is deleted from the end of the amino acid sequence. In this case, the amino acid residues in the amino acid sequence are deleted.
  • addition of an amino acid means a mutation in which one or more amino acid residues are added to the sequence, and the addition includes an amino acid residue added to the end of the amino acid sequence. This includes those with amino acid residues added in the middle of the amino acid sequence. In addition, what is attached along the way can also be called “insertion”.
  • amino acid “substitution” refers to a mutation in which one or more of the amino acid residues in the sequence has been changed to a different type of amino acid residue.
  • substitution it is preferable to perform conservative substitution in order to retain the protein function.
  • a conservative substitution is a change in sequence to encode an amino acid with properties similar to the amino acid before substitution.
  • amino acids include, for example, non-polar amino acids (Ala, lie, Leu, Met, Hie, Pro, Trp, Val), uncharged amino acids (Asn, Cys, Gin, Gly, Ser, Thr, Tyr) ), Acidic amino acids (Asp, Glu), basic amino acids (Arg, His, Lys), neutral amino acids (Ala, Asn, Cys, Gin, Gly, lie, Leu, Met, Pe, Pro, Ser , Thr, Trp, yi, Val), Aliphatic amino acids (Ala, Gly), Branched amino acids (Ile, Leu, Val), Hydroxyamino acids (Ser, Thr), Amido type amino Acids (Gln, Asn), sulfur-containing amino acids (Cys, Met), aromatic amino acids (His, Phe, Trp, Tyr), heterocyclic amino acids (His, Trp), imino acids (Pro, 4Hyp), etc.
  • Nonpolar amino acids can be classified. Therefore, for example, it is preferable to replace nonpolar amino acids with each other or uncharged amino acids. Among them, substitution between Ala, Val, Leu and lie, between Ser and Thr, between Asp and Glu, between Asn and Gin, between Lys and Arg, and between Phe and TVr is a property of the protein. Les, preferably as a replacement to hold.
  • the number and site of amino acids to be mutated are not particularly limited.
  • polypeptide having substantially the same amino acid sequence as the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 (the 22nd to 822th amino acid sequence) is represented by SEQ ID NO: 1 as described above.
  • a polynucleotide that hybridizes under stringent conditions specifically includes FASTA, BLAST, Smith-Waterman [Meth.
  • nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1 and at least 90% More preferably, a polynucleotide comprising a nucleotide sequence having an identity of 95% or more, more preferably 97% or more, even more preferably 98% or more, and even more preferably 99% or more.
  • stringent conditions include, for example, “2xSSC, 0.1% SDS, 50 ° C”, “2xSSC, 0.1% SDS, 42 ° C”, “lxSSC, 0.1% SDS, 37 ° C”, More stringent conditions include, for example, ⁇ 2xSSC, 0.1% SDS, 65 ° C '', ⁇ 0.5xSSC, 0.1%
  • Hybridization can be performed according to a known method. In addition, when using a commercially available library, it can be performed according to the method described in the attached instruction manual.
  • Polynucleotide comprising a base sequence complementary to the base sequence represented by SEQ ID NO: 1.
  • Examples of the polynucleotide that hybridizes with a tide under stringent conditions include, for example, 90% or more, preferably 95% or more, more preferably 98% or more of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1.
  • a polynucleotide containing a nucleotide sequence having a property are examples of the polynucleotide that hybridizes with a tide under stringent conditions.
  • nucleic acids in which mutation such as deletion, substitution or addition has occurred.
  • polynucleotide that hybridizes with a polynucleotide comprising a nucleotide sequence complementary to the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1 under stringent conditions for example,
  • nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1 for example, 1 to 5, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, more preferably 1) Nucleotide sequence in which the nucleic acid is replaced with another nucleic acid,
  • FGFR2 is the same as or substantially the same as the amino acid sequence from the 22nd to 821st amino acids in the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4 (GenBank accession number: NP-000132). It contains a polypeptide containing an amino acid sequence. Further, a polypeptide containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4 is, for example, SEQ ID NO: 3 (GenBank accession number: NM_000141 from the 648th to the 3113th base sequence). The polypeptide consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4 is usually processed and matured (the 22nd to 821th amino acids in the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4). Amino acid sequence).
  • polypeptide having substantially the same amino acid sequence as the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4 include, for example, the following (a) to (d) One selected from the group consisting of:
  • amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4 (the 22nd to 821th amino acid sequences), one or more (eg, one or several) amino acid force deletion, substitution or A polypeptide comprising an amino acid sequence added or mutated by a combination thereof and having substantially the same activity as FGFR2, (c) complementary to the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 3 A polypeptide encoded by a polynucleotide consisting of a nucleotide sequence and a polynucleotide that is hybridized under stringent conditions, and having substantially the same activity as FGFR2,
  • polypeptide comprising an amino acid sequence having at least% identity (sometimes referred to as homology) and having substantially the same activity as FGFR2.
  • “having substantially the same activity as FGFR2” means that at least one intracellular signal caused when a ligand (eg, FGF, etc.) is bound to the 1S amino acid sequence described in SEQ ID NO: 4 (No.
  • the degree of activity of the intracellular signal is the amino acid sequence described in SEQ ID NO: 4 (from the 22nd The 821st amino acid sequence) Indicates that there is.
  • “same degree” means, for example, that the degree of the activity of an intracellular signal caused when a ligand (for example, FGF, etc.) is bound is the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4 (No. 22 The activity of the intracellular signal possessed by the protein consisting of the amino acid sequence from the 2nd to the 821st amino acid sequence '1. 10% or more of the degree of activation, preferably 30% or more Can be recognized as having activity.
  • Intracellular signals triggered by ligand S binding include, for example, phosphorylation of FGFR2, phosphorylation of Raf, MEK, ERK1, and ERK2 due to FGFR2 phosphorylation, phosphorylation of phosphatidyUnositol 3 kinase, and phosphorylation of Akt. And phosphorylation of phospholipase C- ⁇ , an increase in inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3), and an increase in diacylglycerol (DAG).
  • IP3 inositol 1,4,5-trisphosphate
  • DAG diacylglycerol
  • the method for measuring the activity of the intracellular signal caused when the ligand is bound can be measured according to a conventional method such as immunoprecipitation or Western plot. ,
  • amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4 the 22nd to 821th amino acid sequences
  • amino acid sequences mutated by a combination thereof include, for example,
  • amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4 (i) 1 to 9 (for example, 1 to 5, preferably 1 to 3, more preferably) in the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4 (the 22nd to 821st amino acid sequences) Preferably 1 to 2 amino acids, more preferably 1 amino acid sequence deleted,
  • an amino acid “deletion” means a mutation in which one or more of the amino acid residues in the sequence has been deleted. In the deletion, an amino acid residue is deleted from the end of the amino acid sequence. And those in which ⁇ amino acid residues are deleted in the middle of the amino acid sequence.
  • addition of an amino acid means a mutation in which one or more amino acid residues are added to the sequence.
  • an amino acid residue is added in the middle.
  • what is added in the middle can also be called “insertion”.
  • substitution refers to a mutation in which one or more of the amino acid residues in the sequence has been changed to a different type of amino acid residue.
  • amino acids include, for example, non-polar amino acids (Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Trp, Val), uncharged amino acids (Asn, Cys, Gin, Gly, Ser, Thr, Tyr) ), Acidic amino acids (Asp, Glu), basic amino acids (Arg, His, Lys), neutral amino acids (Ala, Asn, Cys, Gin, Gly, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val), Aliphatic amino acids (Ala, Gly), Branched amino acids (Ile, Leu, Val), Hydroxyamino acids (Ser, Thr) Amido amino acids (Gln, Asn), It can be classified into sulfur-containing amino acids (Cys, Met), aromatic amino acids (Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Trp, Val), uncharged amino acids (Asn, Cys, Gin, Gly, Ser, Thr, Tyr) ), Acidic amino acids (Asp,
  • nonpolar amino acids with each other or uncharged amino acids.
  • the substitution between Ala, Val, Leu and lie, between Ser and Thr, between Asp and Glu, between Asn and Gin, between Lys and Arg, and between Phe and TVr is a property of the protein. It is preferable as a substitution that holds There are no particular restrictions on the number of amino acids to be mutated.
  • SEQ ID NO: 4 amino acid sequence (the 22nd to 821st amino acids)
  • the polypeptide having substantially the same amino acid sequence as the acid sequence) is, as described above, a stringent condition with a polynucleotide comprising a base sequence complementary to the base sequence represented by SEQ ID NO: 3
  • a polypeptide encoded by a polynucleotide that hybridizes underneath is a polypeptide having substantially the same activity as FGFR2.
  • a polynucleotide that hybridizes under stringent conditions specifically includes homology search software such as FASTA, BLAST, Smith-Waterman [Metli. Enzym., 164, 765 (1988)].
  • homology search software such as FASTA, BLAST, Smith-Waterman [Metli. Enzym., 164, 765 (1988)].
  • FASTA Altschul et al.
  • BLAST Altschul et al.
  • Smith-Waterman Methodse. Enzym., 164, 765 (1988)
  • the default (initial setting) parameters for example, at least 90% or more, preferably 95% or more, more preferably 97% or more with the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1. More preferably, it includes a polynucleotide comprising a base sequence having identity of 98% or more, and even more preferably 99% or more.
  • stringent conditions for example, “2xSSC, 0.1% SDS, 50.C”, “2xSSC ;, 0.1% SDS, 42 ° C”, “lxSSC !, 0.1% SDS, 37.C”
  • stringent conditions for example, “2xSSC, 0.1% SDS, 65 ° C”, “0.5xSSC, 0.1% SDS, 42 ° C”, “0.2xSSC, 0.1% SDS, 65.C”, etc. Conditions can be mentioned.
  • Hybridization can be performed according to a known method.
  • it can be carried out according to the method described in the attached instruction manual.
  • a polynucleotide containing a nucleotide sequence having an identity of 0% or more, preferably 95% or more, more preferably 98% or more can be mentioned.
  • Examples of the polynucleotide that hybridizes under stringent conditions with a polynucleotide consisting of a base sequence that is complementary to the base sequence represented by SEQ ID NO: 3, include, for example, 1 in the base sequence represented by SEQ ID NO: 3.
  • polynucleotides that hybridize under stringent conditions with a polynucleotide comprising a base sequence complementary to the base sequence represented by SEQ ID NO: 3 include, for example,
  • nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 3 (eg 1-5, preferably • 1-3, more preferably 1-2, more preferably 1) Nucleotide sequence added by
  • nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 3 for example, 1 to 5, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, more preferably 1) Nucleotide sequence in which the nucleic acid is replaced with another nucleic acid,
  • identity (sometimes referred to as homology) with respect to amino acid sequences is used to mean the degree of coincidence of amino acid residues constituting each sequence among the sequences to be compared.
  • identity When calculating the identity of a given amino acid sequence with respect to the amino acid sequence of a control, the nature of the Gypsum amino acid is taken into account (Wilbur, Natl. Acad. Sci. USA 80: 726). -730 (1983)).
  • commercially available software such as BLAST (Altschul: J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990)), FASTA (Peasron: Methods in Enzymology 183: 63-69 (1990), etc. Can be used.
  • the “identity” value may be any value calculated using a homology search program known to those skilled in the art.
  • BLAST Basic local alignment search
  • NCBI National Center for Biotechnology Information
  • FGFR2 includes a mutant FGFR2 described later.
  • the cells overexpressing FGFR2 include, for example, cells in which a considerable amount of FGFR2 is expressed compared to normal cells.
  • the cell overexpressing FGFR2 is, for example, 1.5 times or more, preferably 2 times or more, more preferably 3 times or more, more preferably 4 or more, compared to normal cells.
  • a cell that is expressed twice or more can be mentioned.
  • examples of the “normal cells” include cells other than cancer (for example, undifferentiated gastric cancer, etc.) cells.
  • the cell overexpressing FGFR2 is preferably a cell of undifferentiated gastric cancer, more preferably selected from the group consisting of poorly differentiated adenocarcinoma, signet ring cell carcinoma, mucinous cancer, and skill gastric cancer. At least one cell.
  • the expression level of FGFR2 can be analyzed, for example, by measuring FGFR2 protein and / or mRNA expressed in cells.
  • protein measurement examples include immunochemical methods (eg, immunohistochemical methods, immunoprecipitation methods, Western plots, flow cytometry, ELISA, RIA, etc.), mass spectrometry methods, etc.
  • immunochemical methods eg, immunohistochemical methods, immunoprecipitation methods, Western plots, flow cytometry, ELISA, RIA, etc.
  • mass spectrometry methods etc.
  • a chemical method is mentioned, and flow cytometry is particularly preferred. These methods can be carried out according to conventional methods.
  • Methods for measuring mRNA include, for example, in situ hybridization, Northern plot analysis, DNA microarray, RT-PCR, quantitative RT ⁇ PCR, and preferably RT-PCR or quantitative M ⁇ PCIl. These methods can be performed according to conventional methods.
  • the mutant FGFR2 is a wild-type FGFR2 amino acid sequence, for example, the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 (22nd to 822th amino acid sequence) or SEQ ID NO: 4 In the amino acid sequence represented by (amino acid sequence from 22nd to 821), one or several amino acids are deleted or replaced Or a polypeptide comprising an amino acid sequence mutated by a combination or combination thereof.
  • the mutant FGFR2 is preferably an amino acid sequence of wild-type FGFR2, for example, an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 (the 22nd to 822th amino acid sequence) or SEQ ID NO: 4.
  • examples of the cell expressing the mutant FGFR2 include a cell expressing the above-mentioned polypeptide.
  • Mutant FGFR2 is, for example, the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 (the 22nd to 822th amino acid sequence) or the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4 (the 22nd to 821th amino acids) Among the sequences, a polypeptide comprising a sequence represented by an amino acid sequence in which the 267th serine is substituted with another amino acid, preferably proline (Cancer Research. 61, 3541- 3543, 2001.).
  • the mutant FGFR2 is an amino acid sequence of wild-type FGFR2, for example, the amino acid sequence from the 22nd to the 822th amino acid sequence of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2, or the amino acid represented by SEQ ID NO: 4.
  • a polypeptide containing a mutation site in which several amino acids at the C-terminal side are deleted in the 22nd to 821th amino acid sequences of the acid sequence can be mentioned.
  • Mutant FGFR2 is, for example, at least 8 1 3rd IVr (22nd to 822th amino acid sequence) in the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 (22nd to 822th amino acid sequence) 7 9 2nd TYr), preferably at least 7 8 4th Tyr (in the 22nd to 822th amino acid sequence, 7 6 3rd, more preferably at least 7 80th Tyr (22nd To the 822th amino acid sequence to the 759th iyr), more preferably at least the 770th Tyr (the 22nd to the 822th amino acid sequence is the 749th iyr)
  • Subsequent amino acids Mention may be made of polypeptides comprising amino acid sequences from which the sequence has been deleted.
  • amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4 (the 22nd to 821st amino acid sequence), at least 8 1 2nd Tyr (the 22nd to 821st amino acid sequence, 7 9 1 TVr), preferably at least 7 8 3rd TVr (the 7 62nd T> r in the 22nd to 821th amino acid sequence), more preferably at least 7 7th 9th TVr (No. 22nd to 821st amino acids, 758 to 8th IVr in the nonacid sequence, and more preferably at least 769th to 9th Tyx (22nd to 821th amino acid sequence, 748 to 8th TVr) and later • Mention may be made of polypeptides containing an amino acid sequence from which the amino acid sequence is deleted.
  • the mutant FGFR2 is preferably an active mutant FGFR2.
  • Activating mutant FGFR2 refers to mutant FGFR2 that causes autophosphorylation in a ligand-independent manner and activates intracellular signals.
  • the presence or absence of a mutation in FGFR2 can be examined by analyzing the gene sequence of FGFR2 or the sequence of mRNA that is a transcription product of FGFR2.
  • sequence analysis method include the dideoxynucleotide chain termination method (Sanger et al. (1977) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74: 5463). It is also possible to angularly analyze the sequence using an appropriate DNA sequencer.
  • the presence or absence of mutations in FGFR2 can also be analyzed by methods such as in situ hybridization, Northern plot analysis, DNA microarray, R PCI ⁇ SSCP-PCR (Single-Strand Conformation Polymorphism-PCR). it can. These methods can be carried out according to conventional methods.
  • the presence or absence of FGFR2 mutation can also be analyzed by, for example, an immunochemical method (eg, immunohistochemical method, immunoprecipitation method, Western plot, flow cytometry, ELISA, RIA, etc.). These methods can be performed according to conventional methods.
  • an immunochemical method eg, immunohistochemical method, immunoprecipitation method, Western plot, flow cytometry, ELISA, RIA, etc.
  • the cells expressing the mutant FGFR2 are preferably undifferentiated type gastric cancer cells, more preferably poorly differentiated adenocarcinoma, signet ring cell carcinoma, mucinous cancer At least one cell selected from the group consisting of Skills gastric cancer.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a silicon atom.
  • halogen atom examples include a fluorine atom and a chlorine atom.
  • C i. 6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group and an ethyl group.
  • C l. 6 alkyl group examples include methyl group, Echiru group, 1 one propyl group, 2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl group, 1 butyl group and 2 butyl group can be mentioned.
  • O 6 alkylene group means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the above-defined “C 1.6 alkyl group”.
  • Specific examples include methylene Group, 1,2-ethylene group, 1,1 monoethylene group, 1,3-propylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group, etc. Can be given.
  • C 2 - - 6 Aruke Le group 1 have a double bond, carbon number is meant 2-6 straight or branched alkenyl group, specifically Examples include ethenyl group (bule group), 1_propenyl group, 2-probel group (aryl group), 1-buturyl group, 2-pthenyl group, 3-butenyl group, pentenyl group, hexyl group. Examples include a senyl group.
  • C 2 - - 6 alkyl Le group triple bond to one Yes, carbon number is 2 to 6 straight-chain or branched alkyl - means Le group Specific examples include-ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propiel group, 1-butyl group, 2-butyl group, 3-butyl group, pentur group, hexul group and the like. It is.
  • C 3. 8 cycloalkyl group and, carbon atoms means a 3-8 monocyclic or bicyclic saturated aliphatic hydrocarbon group, specific examples, Shikuropuro propyl group, Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclooctyl, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [3.1.0] hexyl, bicyclo [2. 1. 1] hexyl group, bicyclo [4. 1. 0] heptyl group, bicyclo [2 ⁇ 2.
  • C 3 .8 consequent opening alkyl group can be mentioned cyclopropyl group, cyclobutyl group, a consequent opening pentyl.
  • C 6 .io aryl group means an aromatic hydrocarbon cyclic group having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples thereof include a phenyl group, a 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, indul group, azulenyl group and the like.
  • C 6 -io aryl group examples include a phenyl group.
  • heteroatom means a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • 5- to 10-membered heteroaryl group means an atom constituting a ring.
  • Specific examples include a furyl group and a chenyl group.
  • Suitable examples of the “5- to 10-membered heteroaryl group” include furyl group, chael group, pyrrolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, And pyrimidinyl group.
  • the ring may contain 1-2 double bonds
  • the ring may contain 1 to 3 carbonyl groups, sulfuyl groups or sulfonyl groups,
  • (e) means a non-aromatic cyclic group that is monocyclic or bicyclic, and when the atom constituting the ring contains a nitrogen atom, a bond may come out of the nitrogen atom .
  • Specific examples include aziridinyl group, azetidinyl group, 'pyrrolidinyl group, piperidinyl group, azepanyl group, azocanyl group, piperazinyl group, diazepanyl group, diazocanyl group, diazabicyclo [2.2.1] heptyl group, morpholinyl group, Thiomorpholinyl group, 1,1-dioxothiomorpholinyl group, oxalyl group, oxetanyl group, tetrahydrofuryl group, dioxolanyl group, tetrahydropyranyl group, dioxanyl group, tetrahydrochelyl group, tetrahydrothiopyral Group
  • “3-; L 0-membered non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, azepanyl group, piperazinyl group, diazepar group , Morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 1,1-dioxothiomorpholinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrobilanyl group.
  • C 1. 6 alkoxy group means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the above-mentioned definition “C 1. 6 alkyl group”.
  • ⁇ 6 alkoxy group examples include methoxy group, ethoxy group, 1_propoxy group, 2-propoxy group, 2-methyl-1 monopropoxy group, 2-methyl group. Luo 2-propoxy group, 1-butoxy group, 2-butoxy group.
  • ⁇ ⁇ 6 alkylthio group means a group in which a sulfur atom is bonded to the terminal of the above-mentioned definition “dialkyl group”.
  • Specific examples include a methylthio group, an ethylthio group, 1_propylthio group (n-propylthio group), 2-propylthio group (i-propylthio group), 2-methyl-1-monopropylthio group (i-butylthio group), 2-methyl-2-propylthio group (t-butylthio group), 1-Butylthio group (n-Putinoretio group), 2-Putylthio group (s-Putylthio group), 1-Pentylthio group, 2-Pentylthio group, 3-Pentylthio group, 2-Methylolone 1-Putylthio group, 3-Methyl-1 -Ptylthio group, 2_methyl-2-buty
  • Suitable examples of the “ ⁇ .6 alkylthio group” include a methylthio group, an ethylthio group,
  • 1-propylthio group (n-propylthio group), 2-propylthio group (i-propylthio group), 2-methyl-1-propylthio group (i-butylthio group), 2-methyl-2-propylthio group (t-petitinoretio Group), 1-butylthio group (n-butinolethio group), 2_butylthio group (s-butylthio group).
  • the "C 3 -8 cycloalkoxy group” means that a terminal group obtained by adding oxygen to of the above defined “C 3 -8 consequent opening alkyl group”
  • Suitable examples of - "C 3 8 cycloalkoxy group” can be mentioned cyclopropoxy group, shea click ⁇ butoxy, a cyclopentyl Ruo alkoxy group.
  • “mono-Cl.6 alkylamino group” means a group in which 1 • hydrogen atom in an amino group is substituted with the above-defined "Cl. 6 alkyl group”.
  • the two hydrogen atoms in an amino group, each identical or different, the above defined “d. 6 alkyl group” Specific examples include N, N-dimethylamino group, N, N-jetylamino group, N, N-di-1-n-propylamino group, N, N-dii-pylamino group, N, N-di-n-butylamino group, N, N-di_i-butylamino group, N, N-di-s-butylamino group, N, N-di-tert-butylamino group, N-ethyl-1-N-methylamino group N- n-propyl mono-N-methylamino group, N- i-propynole N-tylamino group, N-n-butyl mono-N-methylamino group, N-i-butyl_N-methylamino
  • C 2. 7 Ashiru group is meant that the carbonyl group of the above defined “ ⁇ .6 alkyl group” is bonded, and specific examples include, for example, ⁇ Se ethyl group, Examples include propionyl group, isopropiool group, ptylyl group, isobutyryl group, norolinol group, isovaleryl group, and bivaloyl group.
  • Carboxy "C l-6 alkoxy group” defined above is bound - means it is group, specific examples include, for example, main Examples thereof include a toxicarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a 1-propyloxycarbonyl group, a 2-propyloxycarbonyl group, and a 2-methyl-2-propoxycarbonyl group.
  • “may have a substituent” means “may have one or a plurality of substituents arbitrarily combined at a substitutable site”
  • Specific examples of the group include, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, a nitrite group, a cyano group, a formyl group, a carboxyl group, an amino group, a silyl group, a methane sulfonyl group, a Cl 6 alkyl group, and a C 2 .
  • C 2 -7 Ashiru group or C 2 -7 alkoxycarbonyl group Such as C 2 -7 Ashiru group or C 2 -7 alkoxycarbonyl group. And the like.
  • 7 alkoxycarbonyl alkylsulfonyl groups each independently may have 1 to 3 groups selected from the group consisting of the following substituent group.
  • Halogen atom hydroxyl group, thiol group, nitro group, cyano group, Cl.6 alkyl group,
  • the FGFR2 inhibitor is, for example,
  • R 1 represents Formula 1 Vi—V 2 _V 3 (wherein VI represents a Ci-6 alkylene group which may have a substituent; V 2 represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, A carbonyl group, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a group represented by the formula _CO NR 6 —, a group represented by the formula 1 SO 2 NR 6 _, a group represented by the formula NR 6 S0 2 _, a formula NR 6 represents a group represented by CO— or a group represented by the formula NR 6 — (wherein R 6 represents a hydrogen atom, an optionally substituted Cl.6 alkyl group or a substituent It means good C 3 8 cycloalkyl group which may have a);..
  • V 3 represents a hydrogen atom, which may have a substituent Cl.6 alkyl group, which may have a substituent good C 2: 6
  • Aruke - a group which may have a substituent C 2 -6 alkyl group which may have a substituent C 3 .8 cycloalkyl group, a substituent even though it may. 6.10 ⁇ It has a reel group and a substituent. Further, it means a 5- to 10-membered heteroaryl group or a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • Ri is a Ci.6 alkyl group.
  • R or C 1.6 alkyl group which may have a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, hydroxyl group, d.6 alkoxy group, amino group, mono_C i. 6 alkylamino groups and di
  • R 1 include a methyl group or a formula (Wherein R a3 represents a methyl group; R al represents a hydrogen atom or a hydroxyl group; R a2 represents a methoxy group, ethoxy group, 1 pyrrolidyl group, 1 piperidinyl group, 4-morpholinyl group; And a dimethylamino group or a jetylamino group.)
  • R 1 is methyl or 2-main Tokishechiru group there up.
  • R 2 is a cyan group, an optionally substituted d-6 alkoxy group, a carboxy group, an optionally substituted C 2 ⁇ 7 alkoxy carbonyl group or a compound represented by formula C
  • V a12 (wherein, VAII is a hydrogen atom, which may have a substituent ⁇ alkyl group which may have a substituent C 2. 6 alkenyl group, optionally having a substituent may also C2.6 alkyl group, optionally C 3 may have a substituent. 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 6 .10 Ariru groups, substituted May 5 ⁇ 1
  • 0-membered heteroaryl group or optionally substituted 3 to 1 means 0-membered non-aromatic heterocyclic group;
  • Val 2 represents a hydrogen atom, optionally substituted d- 6 alkyl group, which may have a substituent C2-6 alkenyl group which may have a substituent C 2 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 -. 8 cycloalkyl May have a group or a substituent.
  • 6 - 10 Ariru group, 5 may have a substituent 1 0-membered to Teroariru group has substituted heterocyclic group to be 3-10 membered non-aromatic, hydroxyl, an optionally substituted Cl. 6 alkoxy group or a substituted group which may be C 3.
  • 8 means a cycloalkoxy group.
  • R 2 are (wherein, V al i and Val 2 are defined as the same meaning.) Shiano group, or a group of the formula one C ONVaiiVai2 a group represented by like.
  • R 2 include, in Shiano radical or formula one CONHVaie (wherein, V a 16 represents a hydrogen atom, D.6 alkyl group, C 3. 8 cycloalkyl group, Ci.6 alkoxy 'group or C 3 8 alk represents an alkoxy group, provided that Val 6 may have a substituent selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, and a d-6 alkoxy group. And the group represented.
  • CONHVaie wherein, V a 16 represents a hydrogen atom, D.6 alkyl group, C 3. 8 cycloalkyl group, Ci.6 alkoxy 'group or C 3 8 alk represents an alkoxy group, provided that Val 6 may have a substituent selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, and a d-6 alkoxy group. And the group represented.
  • R 2 More preferable examples of R 2 include a group represented by the formula 1 CONHVai? (Wherein V " 7 represents a hydrogen atom, a Cl. 6 alkyl group or a Cl. 6 alkoxy group). I can get lost.
  • R 2 is one CONHV "8 (wherein, V AL8 is a hydrogen atom,. Which means a methyl group or a methoxy group) Formula include the groups represented by.
  • Y 1 is the formula
  • R 7 and R 8 each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, or an optionally substituted d. 6 alkyl group or a substituted group. which may be C 3. 8 cycloalkyl group which may have a substituent group d. 6 ⁇ alkoxy groups, substituted and may Cl.6 alkylthio group, a formyl group, a location substituent Yes .
  • Wi and W 2 are each independently an optionally substituted carbon atom or nitrogen atom.
  • a suitable example of a spider is a formula.
  • R? I means a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted C
  • 1-6 alkyl group which may have a substituent C 2 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 - means 7 alkoxycarbonyl two Le group - 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 2.7 Ashiru group or an optionally substituted C 2.
  • R 3 and R 4 are hydrogen atom.
  • R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted d. 6 alkyl group, an optionally substituted C 2 -6 alkenyl group, or an optionally substituted C 2 . 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 6 -io Ariru group, which may have a substituent group 5-1 0
  • Member heteroaryl group means a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 5 include a hydrogen atom, which may have a substituent group d. 6 alkyl group, which may have a substituent C 2. 6 alkenyl group, substituted even if good C 2. 6 alkynyl group which may have a substituent C 3. 8 cycloalkyl group, a substituted Optionally may ⁇ 6 have a group - 10 Ariru group, terrorist cyclic group to 'have 3-10 membered nonaromatic I may have a substituent.
  • R 5 include a hydrogen atom, Cl.6 alkyl, C 3 .8 consequent opening Al Kill group or ⁇ 6 - 10 Ariru group (wherein, R 5 is a halogen atom and methanesulfonic Ruhoniru group And may have at least one substituent selected from the group).
  • R 5 More preferred examples of R 5 include a methyl group, an ethyl group, and a cyclopropyl group.
  • N 6 monomethyl _4_ (3—black mouth 4— (((methinoleamino) carbonyl) mino) phenoxy) one 7— ((2 R) one 2-hydroxy one 3— (1-pyrrolidino) propoxy) one 6_ Quinolinecarboxamide,
  • N— (4- (6 -— (2-Cyanoethyl)) 7-methoxy 4_quinolyl) oxy_2-fluorophenyl) 1′-cyclopropylurea may be mentioned.
  • FGFR2 inhibitor is methanesulfonate of 4-one (3-chloro-4-one (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 1-methoxy-1-6-quino-lincarboxamide. Can do.
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced by a known method.
  • WO 02/32872 and WO200 / 32872 are known methods.
  • the FGFR2 inhibitor is, for example,
  • SU11248, BAY 43-9006, AG013736 and KRN951 are manufactured by known methods. For example, it can be produced by the method described in each document.
  • the FGFR2 inhibitory substance may form a pharmacologically acceptable salt with an acid or base.
  • the FGFR2 inhibitory substance includes these pharmacologically acceptable salts.
  • salts with acids include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate, formic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citrate, Examples thereof include organic acid salts such as tartaric acid, stearic acid, benzoic acid, methane sulphonic acid, benzene sulphonic acid, p-toluene sulphonic acid, and trifluoroacetic acid.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • organic base salts such as arginine and lysine, and ammonium salts.
  • the FGFR2 and harmful substance may exist as a solvate thereof or may have an optical isomer.
  • FGFR2 inhibitors include their solvates and optical isomers. Examples of solvates include hydrates and non-hydrates, and preferably hydrates. Examples of the solvent include water, alcohol (eg, methanol, ethanol, ⁇ -propanol), dimethylformamide and the like.
  • the FGFR2 inhibitory substance may be either crystalline or non-crystalline, and when a crystalline polymorph exists, it may be a single substance or a mixture of any of those crystalline forms. Good.
  • the FGFR2 inhibitory substance includes a metabolite in which the FGFR2 inhibitory substance has undergone metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, and conjugation in vivo. Further, in the present invention, the FGFR2 inhibitory substance also includes a compound that generates an FGFR2 inhibitory substance upon receiving an oxidation, reduction, hydrolysis, or the like in vivo.
  • the FGFR2 inhibitory substance of the present invention preferably exhibits FGFR2 kinase activity. It is a substance having an inhibitory activity (hereinafter also referred to as “FGFR2 inhibitory activity”).
  • FGFR2 inhibitory activity means an activity of FGFR2 to phosphorylate tyrosine residues of self or other proteins.
  • Examples of the method for measuring the FGFR2 inhibitory activity of FGFR2P and harmful substances include CeH free kinase assay, Western blot, cell proliferation assay, and survival assay.
  • Cell proliferation for example, tritium thymidine incorporation method, 'MTT method, XTT method (cell counting kit-8 (Dojin Chemical Co., Ltd.)), Alamar blue method, neutral red method, BrdU method, ⁇ 67 staining method PCNA staining method.
  • Examples of the survival assay include TUNNEL staining method, Caspase-3 cleavage detection method, and PAEP cleavage detection method. These methods can be carried out according to conventional methods (Blood. 2005, 105, 2941-2948 ,, Molecular Cancer Therapeutics. 2005, 4, 787-798.) 0
  • FGFR2 inhibitory activity can be measured by Cell free kinase assay.
  • FGFR2 can be prepared by genetic engineering techniques according to conventional methods. For example, by the method of Baculovirus Expression System, it can be expressed in insect sachet (Spondoptea frugiperda 9 (Sf9)) as a human avian GST fusion protein, a human avian binant histidine tag fusion protein, or the like.
  • insect sachet Spondoptea frugiperda 9 (Sf9)
  • the expressed recombinant protein can be purified by affinity matrix (eg, GSH-agarose (Sigma) or Ni-NTH-agarose (Qiagen)). Protein purity and identity can be confirmed by SDS-PAGE, silver staining and Western blot using specific antibodies to FGFR2.
  • Cell free kinase assembly can be performed as follows.
  • This mixed solution 25 ⁇ 1 can contain 8 mM MOPS (pH 7.0), 0.2 mM EDTA, 2.5 mM MnCl 2 , 1.0 mM MgAcetate, and the like.
  • ATP can be used that is labeled with a radioisotope such as [ ⁇ - 32 ⁇ ] - ⁇ , [ ⁇ -33 ⁇ ] - ⁇ .
  • the reaction After incubating the reaction solution for a certain period of time, the reaction can be stopped by adding 5 pL of 3% phosphoric acid.
  • FGFR2 inhibitory activity can be evaluated by measuring the amount of ATP uptake.
  • the amount of ATP incorporated can be evaluated by measuring the radioactivity captured on the plate with a scintillation counter.
  • a certain amount of the reaction solution can be spotted on a filter, and the radioactivity at the spot can be evaluated by measuring with a scintillation counter.
  • the filter can be appropriately washed.
  • composition, therapeutic agent, treatment method ''
  • the therapeutic agent of the present invention contains: an FGFR2 inhibitory substance, and is a therapeutic agent for undifferentiated gastric cancer.
  • the therapeutic agent of the present invention preferably expresses FGFR2 overexpressing cells and mutant FGFR2! /, Used for living bodies containing at least one selected from the group consisting of cells.
  • undifferentiated gastric cancer includes poorly differentiated adenocarcinoma, signet ring cell carcinoma, and mucinous carcinoma (Gastrocancer Handling Rules (13th edition)).
  • the therapeutic agent of the present invention is effective against at least one gastric cancer selected from the group consisting of poorly differentiated adenocarcinoma, signet ring cell carcinoma, mucus cancer, and Skills gastric cancer.
  • the therapeutic agent of the present invention can be administered to mammals (eg, humans, rats, rabbits, hidges, pigs, rabbits, cats, dogs, monkeys, etc.).
  • mammals eg, humans, rats, rabbits, hidges, pigs, rabbits, cats, dogs, monkeys, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a cell hop mutation that overexpresses FGFR2.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used as a therapeutic agent for a disease characterized by comprising at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR2 and cells expressing mutant FGFR2. be able to.
  • a disease characterized by comprising at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR2 and cells expressing mutant FGFR2.
  • Examples of the disease include undifferentiated gastric cancer.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a living body, that is, a mammal (eg, human, rat, rabbit, hidge, pig, mouse, cat, inu, sa etc.).
  • a living body that is, a mammal (eg, human, rat, rabbit, hidge, pig, mouse, cat, inu, sa etc.).
  • the living body may have either a cell overexpressing FGFR2 or a cell expressing mutant FGFR2, or may have all of them. Good.
  • the therapeutic agent includes a prognosis improving agent and a recurrence preventing agent.
  • the therapeutic agent also includes an anti-S serious tumor agent and a cancer metastasis inhibitor.
  • the effect of treatment can be confirmed by findings such as radiographs and CT, histopathological diagnosis of biopsy, or by the best value of the disease.
  • the dose of the FGFR2 inhibitory substance depends on the degree of symptoms, patient age, sex, body weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, nature of the pharmaceutical preparation It varies depending on the preparation, type, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited, but normal adult (body weight 60 kg) 0.1 to 1 day: L000 mg, preferably 0.5 to 100 mg, more preferably l to 30 This can be administered in 1 to 3 divided doses per day.
  • the pharmaceutical composition or therapeutic agent containing the FGFR2 inhibitory substance of the present invention as an active ingredient can be used as it is, but usually, it is also possible to use a formulation prepared by mixing appropriate additives.
  • excipients As the above additives, excipients, binders, lubricants, 'disintegrants, colorants, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizing agents, suspending agents, An isotonizing agent, a buffering agent, an antiseptic, an antioxidant, a stabilizer, an absorption accelerator and the like can be mentioned, and these can be used in appropriate combination as desired. Examples of the above additives are given below.
  • Excipients Lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, microcrystalline cellulose, light anhydrous carboxylic acid, aluminum silicate, calcium silicate, magnesia metasilicate Sim, hydrogen phosphate calcium
  • Binders Polyvinyl alcohol, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl methenoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, canolepo 'xymethylenosenolate, sodium polybulpyrrole Don, Macrogol
  • Lubricant Magnesium stearate, calcium stearate, stearyl sodium fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica Disintegrant: crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin , Low-substituted hydroxypropyl cellulose, canolepoxymethylcellulose, strong lpoxymethylenosole mouth calcium, croscanolemellose sodium, strong noboxymethizole starch, canoleboxymethinorestarch sodium
  • Colorants Ferric sesquioxide, yellow ferric oxide, carmine, caramel, ⁇ -carotene, titanium oxide, talc, riboflavin sodium phosphate, yellow aluminum lake, etc. that are permitted to be added to pharmaceutical products
  • Flavoring agent Cocoa powder, pine bran, fragrant oil, pine bran, cinnamon powder, cinnamon powder Emulsifier or surfactant: stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate , Sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester
  • Solubilizer Polyethylene Daricol, Propylene Daricol, Benzyl Benzoate, Ethanol, Cholesterol, Triethanolamine, Sodium Carbonate, Sodium Quenate, Polysorbate 80, Amidonicotinate 'Suspending agent:
  • surfactant for example, hydrophilic properties such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methinoresenorelose, hydroxymethinorescenellose, hydroxyethylenocellulose, hydroxypropynolecellulose, etc.
  • Isotonizing agents glucose, sodium chloride, mannitol, sorbitol Buffering agents: Buffers such as phosphate, acetate, carbonate, kenate
  • Preservatives methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid
  • Antioxidants Sulfate, Ascorbic acid, ⁇ _Tocofenol
  • the above preparations include tablets, powders, granules, fine granules, capsules, syrups, troches, inhalants, etc .; suppositories, ointments, ophthalmic ointments, tapes, eye drops
  • external preparations such as nasal preparations, nasal drops, ear drops, poultices, lotions, and injections.
  • the oral preparation can be formulated by appropriately combining the additives. Note that these surfaces may be coated as necessary.
  • the above external preparations are particularly excipients, binders, flavoring agents, emulsifying agents, surfactants, solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants. It can be formulated by appropriately combining a stabilizer or an absorption agent.
  • the above-mentioned injections include emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, preservatives, antioxidants, stabilizers or absorption enhancers. It can be formulated by appropriately combining. Injections can be used by methods such as infusion, intramuscular injection, subcutaneous injection, intradermal injection, and intravenous injection.
  • the present invention includes a method for treating untreated gastric cancer characterized by administering an effective amount of an FGFR2 inhibitory substance to a patient.
  • the present invention also relates to a living body comprising at least one selected from the group consisting of cells that overexpress FGFR2 and cells that express mutant FGFR2. And a method for treating a disease, which comprises administering an effective amount of an FGFR2 inhibitory substance.
  • the disease is preferably undifferentiated gastric cancer. .
  • the route of administration of the FGFR2 inhibitor and the administration method are not particularly limited, but reference can be made to the above description of the pharmaceutical composition or therapeutic agent of the present invention.
  • the present invention includes the use of an FGFR2 inhibitor for the manufacture of a therapeutic agent for undifferentiated gastric cancer.
  • the present invention also provides a method for producing a pharmaceutical composition for administration to a living body containing at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR2 and cells expressing mutant FGFR2. Including the use of FGFR2 inhibitors for this purpose.
  • the pharmaceutical composition is useful as a therapeutic agent for undifferentiated gastric cancer.
  • the present invention includes an FGFR2 inhibitory substance for a therapeutic agent for undifferentiated gastric cancer.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for administration to a living body comprising at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR2 and cells expressing mutant FGFR2. It also contains FGFR2 inhibitory substances.
  • the pharmaceutical composition is useful as a therapeutic agent for undifferentiated gastric cancer.
  • the present invention provides an FGFR2 inhibitor containing a compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the FGFR2 inhibitor has an action of inhibiting the kinase activity of FGFR2.
  • the compound represented by the general formula (I) is a force as described above, preferably 4 (3-chloro-aminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide. More preferably, according to the present invention, 4- (3-chloro opening_4- (cyclopropylaminocarbonyl) amino Enoxy) An FGFR2 inhibitor containing methanesulfonic acid salt of 17-methoxy 6-quinolinecarboxamide is provided.
  • an FGFR2 inhibitor containing at least one compound selected from the group consisting of force, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the FGFR2 inhibitory activity possessed by the FGFR2 inhibitor of the present invention can be measured as described above.
  • a compound can be used as it is, or a compound prepared by mixing the above-mentioned appropriate additives can be used.
  • the present invention provides at least one compound selected from the group consisting of a compound represented by the general formula (I) for the production of an FGFR2 inhibitor, SU11248, BAY 43-9006, AG013736 and KRN951, Alternatively, use of a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof is also included.
  • the present invention includes a compound represented by the general formula (I) for FGFR2 inhibitor, selected from the group consisting of SU11248, BAY 43-9006, AG013736 and KEN951. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides at least one compound selected from the group consisting of a compound represented by the general formula (I), SU11248, BAY 43-9006, AGO 13736 and KEN951, or a pharmacologically acceptable product thereof.
  • a method for inhibiting FGFR2 with a salt or a solvate thereof, preferably a method for inhibiting the kinase activity of FGFR2 is also included.
  • the usage and dosage of the compound and the like are not particularly limited, but reference can be made to the description of the above pharmaceutical composition or therapeutic agent. 2. How to predict sensitivity
  • the present invention relates to whether or not a patient is highly sensitive to the FGFR2 inhibitor of the present invention, using as an index at least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR2 in cells and the presence or absence of FGFR2 mutation. Provide a way to predict. Patients who are highly sensitive to FGFR2 inhibitors are those who can expect more therapeutic effects from these substances.
  • the patient is preferably a patient with undifferentiated gastric cancer, more preferably at least one selected from the group consisting of poorly differentiated adenocarcinoma, signet ring cell carcinoma, mucinous cancer, and Skills gastric cancer.
  • undifferentiated gastric cancer more preferably at least one selected from the group consisting of poorly differentiated adenocarcinoma, signet ring cell carcinoma, mucinous cancer, and Skills gastric cancer.
  • the cell is preferably a cell removed from the patient.
  • the cells can be obtained, for example, by excising from a patient by a surgical procedure (for example, biopsy, bone marrow puncture, etc.).
  • the cell is preferably a severe tumor cell.
  • either the expression level of FGFR2 and the presence or absence of mutation of FGFR2 may be measured, or all of them may be measured.
  • the patient is highly sensitive to an FGFR2 inhibitor using as an index at least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR2 in the cells measured in (1) and the presence or absence of FGFR2 mutation. It can be predicted whether or not there is. 'In other words, the patient is highly sensitive to an FGFR2 inhibitor when the measured cell falls into at least one of FGFR2 overexpression and mutant FGFR2 expression. It can be judged that there is.
  • a method for analyzing the sensitivity of a cell to an FGFR2 inhibitor using the measurement result of (1) as an index can be mentioned. From the measurement results of (1), if the cell falls into at least one of the cells overexpressing FGFR2 and the cells expressing mutant FGFR2, the cell It can be determined that the cells are more sensitive to FGFR2 inhibitors than non-applicable cells.
  • a method of selecting cells or patients exhibiting high sensitivity to an FGFR2 inhibitor using the measurement result of (1) ′ as an index can be mentioned. From the measurement result of (1), when the cell falls into at least one of a cell expressing FGFR2 and a cell expressing mutant FGFR2, as described above, the cell or the cell It can be judged that patients with a high sensitivity to FGFR2 inhibitors. Therefore, such a cell or patient can be selected as a cell or patient showing high sensitivity to an FGFE2 inhibitor. .
  • the present invention there is a method of analyzing FGFR2 'P and susceptibility to harmful substances' using the measurement result of (1) as an index and classifying patients according to the analysis result.
  • the sensitivity to the FGFR2 inhibitory substance can be analyzed from the measurement result of (1) as described above, and patients can be classified based on the analysis result. For example, patients can be classified into a group containing at least one cell expressing FGFR2 overexpressing FGFR2 and a group containing none of the above. Alternatively, patients can be divided into groups that are highly sensitive to FGFR2 inhibitors and other groups.
  • a patient having at least one cell selected from cells expressing FGFR2 overexpressing FGFR2 based on the measurement result of (1) can be mentioned.
  • Patients who have at least one selected from cells expressing FGFR2 that overexpress FGFR2 are to be administered FGFR2 inhibitors.
  • Another embodiment of the present invention is a method for predicting the therapeutic effect of an FGFR2 inhibitory substance on a patient from the measurement result of (1).
  • the method of the present invention when the result of the measurement in (1) indicates that the cell corresponds to at least one of a cell overexpressing FGFR2 and a cell expressing variant FGFR2, an FGFR2 inhibitory substance Therefore, it can be predicted that the therapeutic effect of the substance in the cell or the patient having the cell is high.
  • the present invention includes at least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR2 in cells derived from the patient and the presence or absence of a mutation in FGFR2 in order to predict the degree of sensitivity of the patient to the FGFR2 inhibitor.
  • a method of measuring is included. The measurement method is as described in (1) above.
  • the FGFR2 inhibitory substance has a force as described above, preferably 4- (3-Chlomouth 1- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy.
  • the method according to the present invention can be used to predict the degree of effectiveness of an FGFR2 inhibitory substance in the patient before administering the FGFR2 inhibitory substance to the patient. Then, it is possible to select a patient who can be more expected to have the effect of the FGFR2 inhibitory substance and treat the disease. Therefore, the present invention is very useful clinically. '
  • the present invention provides a test kit for measuring at least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR2 and the presence or absence of mutation of FGFR2 for use in the method of the present invention.
  • the test kit of the present invention contains the reagent used in the measurement.
  • the test kit of the present invention can predict whether or not a patient is highly sensitive to FGFR2 inhibitory substances.
  • the present invention also includes the use of the inspection kit for the prediction.
  • Example 1 The present invention also includes the use of the inspection kit for the prediction.
  • the FGFR2 kinase inhibitory activity of the test substance was conducted as a consignment test to Upstate (UK).
  • the FGFR2 kinase inhibitory activity was specifically measured as follows.
  • FGFR2 recombinant protein 5-10 mU, 8 mM MOPS (pH 7.0), 0.2 mM EDTA, 2.5 mM MnCl 2 , 0.1 mg / ml poly (Glu, Tyr) 4: l, 10 mM MgAcetate, 500 cpm / pmol [ Y- 33 P ATP, and Hirakidai the reaction by adding MgATP to a solution 25 containing analyte.
  • Test substances include 4 (3-chloro-4 (cyclopropylaminocarbol) 'aminophenoxy) 1 7-methoxy 6-quinolinecarboxamide (methanesulfuric acid). Phonate), 1-(4 monochloro alinino) 1 4- (4-pyridylmethyl) phthalazine (hereinafter sometimes referred to as "PTK787 / ZK222584"), SU11248, BAY 43-9006, AGO 13736 or KRN951 was used.
  • PTK787 / ZK222584 is a compound known as a VEGF receptor kinase inhibitor.
  • ⁇ 787 / ⁇ 222584 was manufactured based on the description of International Publication No. 9 8/0 3 5 9 5 8 pamphlet.
  • SU11248 was manufactured based on the description of International Publication No. 0 1/0 6 0 8 14 Panflate.
  • BAY 43-9006 was produced according to the description of WO 0/4/20 12 Pamphlet.
  • AG013736 was manufactured based on the description of International Publication No. 0 1/0 0 2 3 6 9 pamphlet.
  • KRN951 was manufactured based on the description of WO 0 2 Z 0 8 8 1 10 pamphlet. After reacting at room temperature for 40 minutes, 3% phosphoric acid 5 pL was added to stop the reaction. LOpL of the reaction solution was spotted on Filtermat A, and Filtermat A was washed 5 times with 75 mM phosphoric acid and once with ethanol, and then dried. The radioactivity of the spot portion was measured.
  • the concentration of the test substance (IC 50 ) required to inhibit FGFR2 kinase activity by 50% was calculated using the 33 P specific radioactivity at each concentration.
  • the condition that only the substrate Poly (Glu, ⁇ ) 4: 1 is included without the FGFR2 recombinant protein is 0. /.
  • the value when the FGFR2 recombinant protein and the substrate Poly (Glu, Tyr) 4: 1 were added without adding the test substance was taken as 100%.
  • how many percent of the value obtained by subtracting the 0% value from the respective radioactivity value is equivalent to the value obtained by subtracting the 0% value from the 100% value. From this ratio (%), the concentration (IC 50 ) of the test substance necessary to inhibit the FGFR2 kinase activity by 50% was calculated.
  • Ka ⁇ I ⁇ buffer precipitation 50 mM Hepes (pH7.4), 150 mM NaCl, 10% (v / v) glycerin port Lumpur, 1% Triton X-100, 1.5 mM MgCl 2, 1 mM EDTA
  • the cells were solubilized by adding 100 (pH 8.0), 100 mM NaF, 1 mM PMSF, 10 g / mL Aprotinin, 50 pg / mL Leupeptin, ljLg / mL Pepstatin A, 1 mM Na 3 V0 4 ). This solution was collected and treated at 4 ° C for 15 minutes at 15,000 rpm, and the supernatant was used as a cell extract.
  • Immunoblotting was performed using IgG, HRP-Knked Antibody (purchased from Cell Signaling) or horse radish peroxidase-labeled anti-mouse IgG antibody (anti-mouse IgG, HRP-linked Antibody (purchased from Cell Signaling)).
  • the membrane was washed and developed with Super Signal (purchased from PIERCE).
  • ⁇ - ⁇ Human undifferentiated gastric cancer cell lines ( ⁇ - ⁇ (purchased from ATCC), SNU-16 (purchased from ATCC), HSC-39 (purchased from Immunobiological Research Laboratories)) RPMI1640 containing 10% FBS It was suspended in a medium (purchased from Sigma). However, ⁇ - ⁇ was suspended in RMPI1640 medium containing 1% FBS. Add the cell suspension ( ⁇ - ⁇ , 6xl0 4 pieces ZmL, SNU-16,. HSC-39, 2xl0 4 pieces mL) to a 96-well plate for cell culture (purchased from NUNC) at Ol mL / well. It was over ⁇ cultured in 5% C0 2 incubator in one (37.C).
  • test substance diluted in RPMI1640 medium containing 1% or 10% FBS in each well 4 _ (3-black mouth _ 4 (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7-methoxy 6-quinoline Carboxamide (methansulfonate) (0.1 mL) was added, and the cells were further cultured in a 5% CO 2 incubator (37 ° C) for 3 days.
  • the Cell Counting Eit-8 (purchased from DOJINDO Co.) 20 pL added to each Ueru, after color development in 5% C0 2 incubator one (37 ° C), the measurement wavelength 450 nm, a reference wavelength 660 nm
  • the absorbance of each well was measured using a plate reader MTP-500 (Corona Electric Co., Ltd.). The ratio (%) of the absorbance of each well added with the test substance to the absorbance of the well not added with the test substance is determined, and from this ratio, the concentration of the test substance necessary to inhibit cell growth by 50% (IC 5 o) was calculated.
  • Human unbroken gastric cancer cell line HSC-39 (purchased from the National Institute for Epidemiology) was suspended in RPMI1640 medium (purchased from Sigma) containing 10% FBS. 5 mL of the cell suspension (4xl0 5 pieces ZmL) was added to a 75 cm2 flask for cell culture (purchased from FALCON). Test substance diluted with RPMI1640 medium containing 10% FBS 4 (3-chloro-4 (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy)-7- 5 mL of methoxy-6-quinolinecarboxamide (methanesulfonate) was added, and the cells were cultured in a 5% CO 2 incubator (37 ° C) for 1 day or 3 days.
  • Solubilization buffer 50 mM Hepes (pH 7.4), 150 mM NaCl, 10% (v / v) glycerol, 1% Triton X-100, 1.5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA (pH 8.0) ), 100 mM NaF, 1 mM PMSF, 10 pg / mL Apiotinin, 50 g / mL Leupeptin, lg / mL Pepstatin A, 1 mM NasVO 4 ) were added to solubilize the cells.
  • Solubilization buffer 50 mM Hepes (pH 7.4), 150 mM NaCl, 10% (v / v) glycerol, 1% Triton X-100, 1.5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA (pH 8.0)
  • 100 mM NaF 1 mM PMSF
  • This solution was collected, processed at 4 ° C for 15 minutes at 15,000 rpm, and the supernatant was adjusted to 25 pg / 15 L by adding SDS buffer, followed by treatment at 94 ° C for 5 minutes.
  • the protein was solubilized and prepared as a cell sample solution.
  • PAEP Poly-ADP-Ribose-Polymerase
  • Caspase-3 is also known to fragment during the induction of apoptosis.
  • test substance dissolved in distilled water for injection (purchased from Otsuka Pharmaceutical) from the time when the tumor volume reached about 100-200 mm 3 4 Carbonyl) aminophenoxy) — 7-Methoxy-6-quinolinecarpoxamide (methanesulfonate) 1, 3, 10, 30 or 100 mg kg, once daily for 4 weeks ( ⁇ only 30 or 100 mg / (kg) once a day for 2 weeks).
  • Tumor major and minor diameters were measured with a Digimatic carrier (Mitsutoyo), and the tumor volume was calculated using the following formula.
  • Tumor volume (TV) tumor major axis (mm) X tumor minor axis 2 (mm2) 12
  • 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) — 7-methoxy-1-6-quinolinecarboxamide is a human undifferentiated gastric cancer cell line (KATO-III, SNU-16, HSC- 39)
  • KATO-III human undifferentiated gastric cancer cell line
  • SNU-16 human undifferentiated gastric cancer cell line
  • HSC- 39 human undifferentiated gastric cancer cell line
  • test substance dissolved in distilled water for injection (purchased from Otsuka Pharmaceutical) 4 (3-chloro-4 (cyclopropylaminocarbonyl) Aminophenoxy) 17-methoxy 6-quinolinecarpoxamide (methanesulfonate) 10, 30 or 100 mg / kg was orally administered.
  • Tumors were removed 2 hours after administration, and the solubilized buffer (50 mM Hepes (pH 7.4), 150 mM NaCl, 10% (v / v) glycerol, 1% Triton X-100, 1.5) mM MgCl 2 , 1 mM EDTA (pH 8.0), 100 mM NaF, 1 mM PMSF, 10 pg / mL Aprotinin, 50 pg / mh Leupeptin, lpg / mL Pep statin A, 1 mM Na3V0 4 ), 25 mM ⁇ -glycerophospate, phosphatase inhibitor cocktail II (SIGMA)) was homogenized. After treatment at 4 ° C for 15 minutes at 15,000 rpm, the upper arm was prepared as 1000 pg / 500 pL as a tumor extract.
  • solubilized buffer 50 mM Hepes (pH 7.4), 150 mM
  • the tumor sample solution (15 pL) was electrophoresed on 4-20% gradient polyacrylamide gel (purchased from Daiichi Chemical Co., Ltd.). After electrophoresis, it was transferred to a PVDF membrane (purchased from Amersham pharmacia biotech) according to a conventional method. And for the transferred membrane, anti-FGFR2 antibody is used as the primary antibody.
  • anti-tyrosine phosphorylated antibody 4G10, purchased from Upstate
  • horse radish peroxidase as a secondary antibody an-rabbit IgG
  • HRP-linked Antibody purchased from Cell Signaling
  • immunoplot was performed using horseradish peroxidase-labeled f ⁇ mouse IgG antibody (anti-mouse IgG, HRP-luiJced Antibody (purchased from Cell Signaling)).
  • the membrane was washed and developed with Super Signal (purchased from PIERCE).
  • 4- (3-chloro-1,4-cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide is a human undifferentiated gastric cancer cell line (SNU-16, HSC- 39)
  • SNU-16, HSC- 39 human undifferentiated gastric cancer cell line
  • the FGFR2 inhibitory substance of the present invention is more effective against a living body containing at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR2 and cells expressing mutant FGFR2. It was shown that it can be expected to be effective.
  • the method according to the present invention can select a patient who can expect the effect of the compound without administering the compound to the patient, and can contribute to the QOL of the patient.
  • Crystal (C) was produced according to the method described in Example 7 of WO2005 / 063713.) 24 g and light caustic anhydride (gelling inhibitor, trade name AERO SIL (Registered trademark) 20 0, Nippon Aerosil Co., Ltd.) After mixing 192 g with a 20 L super mixer, D-mannitol (excipient, Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) 123.6 g, crystalline cellulose (excipient, Trade name Avicel PH101, Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • the tablets were tableted with a tableting machine to obtain tablets with a total mass of 100 mg per tablet. Furthermore, using a tablet coating machine, coat the tablets using a permanent solution of 10% Opadry Yellow (OPADRY 03F42069 YELLOW, Nippon Colorcon Co., Ltd.) as a coating solution to obtain coated tablets with a total mass of 105 mg per tablet. It was.
  • a tablet coating machine coat the tablets using a permanent solution of 10% Opadry Yellow (OPADRY 03F42069 YELLOW, Nippon Colorcon Co., Ltd.) as a coating solution to obtain coated tablets with a total mass of 105 mg per tablet. It was.
  • ethanol anhydrous Appropriate amount of ru was added to obtain a granulated product containing crystals (C).
  • the granulated product was dried with a shelf dryer (60 ° C) and then sized using a power mill to obtain granules.
  • croscarmellose sodium disintegrant, trade name Ac-Di-Sol, FMC International Inc.
  • stearinole sodium fumarate lubricant, JRS Pharma LP
  • the present invention provides a therapeutic agent for undifferentiated gastric cancer containing an F.GFR2 inhibitory substance, a therapeutic method, the use of an FGFR2 inhibitory substance for the production of the therapeutic agent, and an FGFR2 inhibitory substance for the therapeutic agent .
  • cells overexpressing FGFR2 and mutant FGFR2 A pharmaceutical composition containing an FGFR2 inhibitor for administration to a living body containing at least one selected from the group consisting of cells expressing FGFR2
  • a method for treating a disease comprising administering an effective amount of an FGFR2 inhibitory substance to a living body containing at least one selected from the group consisting of cells expressing type FGFR2, and production of the pharmaceutical composition
  • Use of an FGFR2 inhibitor for the preparation and an FGFR2 inhibitor for the pharmaceutical composition is provided.
  • the present invention provides an FGFR2 inhibitor.
  • the present invention also provides a method for predicting the effect of an FGFR2 inhibitory substance. More specifically, the effect of an FGFR2 inhibitory substance can be predicted by using at least one of the expression level of FGFR2 in cells and the presence or absence of GFR2 mutation as an index.
  • the prediction method according to the present invention makes it possible to predict the effect without administering the compound to the patient, so that it is possible to select a patient who can more effectively expect the effect of the compound and contribute to the patient's QOL. It became possible to do.

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Description

未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤 技術分野
本発明は、 線維芽細胞増殖因子レセプター 2 (Fibroblast growth factor receptor2、 以下、 「FGFR2」 と称明する場合がある） のキナーゼ活性を阻害する 活性を有する物質 （以下、 「FGFR2阻害物質」 と称する場合がある） を含有す 田
る未分化型胃癌に対する治療剤、治療方法、前記治療剤の製造のための FGFR2 阻害物質の使用および前記治療剤のための FGFR2阻害物質に関するものであ る。
また、 本発明は、 FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2を 発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対し て投与するための、 FGFR2 阻害物質を含有する医薬,組成物、 前記生体に対し て FGFR2阻害物質を有効量投与することを特徴とする疾患の治療方法、 前記 医薬組成物の製造のための FGFR2阻害物質の使用および ·
前記医薬組成物めための FGFR2阻害物質に関するものである。
さらに、 本発明は、 FGFR2阻害剤に関するものである。
また、 本発明は、 細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無か らなる群から選択される少なくとも一つを指標として、 患者に対する FGFR2 阻害物質の効果を予測する方法に関するものである。 背景技術
胃癌は、 癌による死亡原因の主要な癌種の一つである。 胃癌は、 病理組織学 的に分化型胃癌 （ differentiated gastric cancer ) と未分化型胃癌 (undifferentiated gastric cancer) とに分類され、 未分化型胃癌には、 低分化 feife (poorly cn&erentiatea adenocarcinoma; 印環細胞； I (signet-ring cell carcinoma)、 粘液癌 (mucinous carcinoma) などカ含まれる。 未分化型胃癌では、 癌細胞が拡散しやすく、 また、 線維ィヒしてスキルス胃癌
(scirrhous gastric cancer) となりやすレ、。 そして、 未分化型胃癌は、 特に若 年層において観察され、 浸潤性増殖および転移を起こし、 予後不良となること が知られている （Clinical Cancer Research. 2(8), 1373-1381, 1996)。
FGFR2 (K-samともレヽう）は、ぴまん性胃癌 (diffuse-type gastric cancer)、 すなわち、 未分ィヒ型胃癌において、 増幅されており、 癌の悪性化に関与してい る とが知られている (Clinical Cancer Research. 2(8)， 1373- 1381, 1996, Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 127， 207-216, 2001)。 そ して、 FGFR2遺伝子は、 未分化型胃癌の 33%の患者において、 増幅されてお り （Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 127， 207-216, 2001)、 FGFR2は、 未分化型胃癌の約 50%の患者において、 陽性であったことが報告 されている （Clinical Cancer Research. 2(8)， 1373- 1381， 1996)。
FGFR2遺伝子は、 NIH3T3細嗨を形質転換させることができ、 形質転換し た細胞は、 ヌードマウス,において造腫瘍性を示したことが報告されている (Cancer Research. 54, 3237-3241, 1994)。 また、 FGFR2の C末欠失体は、 形質転換活性が強く、 そして、 未分ィヒ型胃癌細胞株に主に発現していることが 報告されている （Clinical Cancer Research. 2(8)， 1373-1381, 1996, Cancer Research. 54, 3237-3241, 1994)。 例えば、 7 6 9番目のチロシン以降を欠失 した FGFH2は、高レ、形質転換活性を有していることが報告されている（Cancer Research. 54， 3237-3241, 1994)。
また、 FGFR2 遺伝子は、 低分化型胃癌、 特にスキルス胃癌において増幅さ れており、 チロシン残基 780， 784, 813を含む C末の欠失した FGFR2タンパ ク質は、 スキルス胃癌において、 特に発現していることが報告されている (Cancer Research. 59(24), 6080-6086, 1999)。そして、活性化された FGFR2 の増幅は、 スキルス胃癌の腫瘍増殖に寄与していることが報告されている (Cancer Research. 59(24)， 6080-6086, 1999)。
FGFR2 阻害物質であるジフヱニルァミン誘導体は、 ヒ トスキルス胃癌細胞 株の細胞増殖を用量依存的に抑制し、 ヒ トスキルス胃癌細胞株皮下移植モデル において、 抗腫瘍効果を示したことが報告されている （Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 14(4)， 875-879, 2004)。
また、 FGFR2阻害物質である 4— [ ( 4ーフノレオ口一 2—メチルインドール 一 5—ィル） ォキシ] 一 6—メ トキシ一 7— [ 3 - (ピロリジン一 1一ィル） プロボキシ] キナゾリンは、 K-samを過剰発現している胃癌に対して有効であ こと力、不唆されてレヽる (Proceeding of the American Association for Cancer Research. 47, 890, 2006)。
このように、 FGFR2 阻害物質は、 未分化型胃癌、 好ましくは低分化腺癌、 • 印環細胞癌、 粘液癌およびスキルス胃癌に対して、 増殖抑制作用および抗腫瘍 効果を示すことが示唆されている。
ここで、血管新生阻害物質として、 一般式（I) で表される化合物が知られて いる （国際公開第 0 2 / 3 2 8 7 2号パンフレット、 国際公開第 2 0 0 470 8 0 4 6 2号パンフレツトおよび国際公開第 2 0 0 5 / 0 6 3 7 1 3号パンフ レット）。 しかしながら、 一般式 （I) で表される化合物が FGFR2阻害活性を 有することについては一切報告されていない。 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明は、 このような状況に鑑みてなされたものであり、 その解決しようと する課題は、 未分化型胃癌に対する治療剤および治療方法を提供すること、 な らびに、 FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2 を発現してい る細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対してより有効 に効果を発揮する医薬組成物および治療方法を提供することにある。
また、 本発明の解決しょうとする課題は、 FGFR2 阻害物質の効果を予測す る方法を提供することにある。 課題を解決するための手段
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討を重ねた結果、一般式（I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物が FGFR2阻害活性を有することを見出した。 そして、 一般式 （I) で表 される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物は、 未分化型胃癌に対して、 より有効に効果を発揮することを見出した。 ま た、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物は、 FGFR2 を過剰発現している細胞おょぴ変異型 FGFR2 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む 生体に対して、 より有効に効果を発揮することを見出した。 さらに、一般式（I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物の効果は、 細胞中の FGFR2の発現量おょぴ FGFR2の変異の有無から なる群から選択される少なくとも一つを指標とすることにより予測することが できることを見出した。
すなわち本発明は、 以下に関する。
( 1 ) 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する未分化型胃癌に対する治療剤。
( 2 ) FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2を発現している 細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するた めの、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
( 3 ) 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする、 未分化型 胃癌の治療方法。
( 4 ) 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする、 F G F R 2の活性化阻害方法。
( 5 ) FGFR2 を過剰発現している細胞およぴ変異型 FGFR2を発現している 細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して一般式 （I) ' で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物を有効量投与することを特徴とする疾患の治療方法。
( 6 ) 未分ィ匕型胃癌に対する治療剤の製造のための一般式（I) で表される化合 物、 もし.くはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
( 7 ) FGFE2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2を発現している 細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するた めの医薬組成物の製造のための一般式 (I) で表される化合物、 もしくはその薬 .理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
( 8 ) 未分化型胃癌に対する治療剤のための一般式 （I) で表される化合物、 も • しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
( 9 ) FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2を発現している 細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するた めの医薬組成物のための一般式（I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
( 1 0 )—般式（I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する FGFR2阻害剤。
( 1 1 ) 細胞中の FGFR2の発現量おょぴ FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを指標として、患者が一般式（I) で表される化合 物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対して 高感受"生であるか否かを予測する方法。
( 1 2 ) 細胞中の： FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定することを含む、一般式（I) で表される化 合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対す る細胞の感受性を分析する方法。
( 1 3 ) 細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定することを含む、一般式（I) で表される化 合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対し て高感受性を示す細胞を選択する方法。
( 1 4 ) 細胞中の FGFR2の発現量およぴ FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定することを含む、一般式（I) で表される化 合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対し て高感受性を示す患者を選択する方法。 ,
( 1 5 ) 細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定することにより、 一般式（I) で表される化 合物、 もしくはその薬理学的 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対す •る感受性を分析し、 得られる結果により患者を分類する方法。
( 1 6 ) 細胞中の FGFR2の発現量おょぴ FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定し、 得られる測定結果から、 FGFR2 を過 剰発現している細包および変異型 FGFR2を発現している細胞からなる群から 選択される少なくとも一つを有する患者を選択することを含む、一般式（I) で 表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物の投与対象となる患者を選択する方法。
( 1 7 ) 細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定することを含む、 患者に対する一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物の治療効果を予測する方法。
( 1 8 ) 患者の一般式（I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ れる塩、 またはそれらの溶媒和物に対する感受性の程度を予測するために、 当 該患者由来の細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる 群から選択される少なくとも一つを測定する方法。
前記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物は、 以下のとおりである。
Figure imgf000008_0001
[式 （I) 中、 R iは、 式一 Vi— V2— V3 (式中、 VIは、 置換基を有していて もよい d.6アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、スルフィエル基、スルホニル基、式—C O N R6—で表される基、 式一 S O2N R6—で表される基、 式一 N R6 S〇2—で表される基、 式一 N R6 C 〇一で表される基または式一 N R6—で表される基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基または置換基を有してい .てもよい C3.8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい C l.6アルキル基、置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 • 置換基を有していてもよい C2.6アルキエル基、 置換基を有していてもよい C3.8 シクロアルキル基、置換基を有していてもよい c 6.10ァリール基、置換基を有し ていてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する ； R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C i.6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C 2.7アルコキシ力ルポ二ル基または式一 C O N VallVal2 (式中、 V は、 7_ 素原子、 置換碁を有していてもよい C 6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を.有していても よい C2-6アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置 換基を有していてもよい。6.10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0 員へテロアリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ 口環式基を意味する； Vai2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有していても よい C2.6アルキエル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置 換基を有していてもよい C6.10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0 員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環 式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C i.6アルコキシ基または置換基を有 していてもよい C3.8 シクロアルコキシ基を意味する。）' で表される基を意味す る ； '
Yリま、 式
Figure imgf000010_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基 を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい d.6ァ ルコキシ基、 置換基を有していてもよい d.6アルキルチオ基、 ホノレミル基、 置 換基を有していてもよい C2.7ァシル基、置換基を有していてもよい C2.7アルコ キシカルボニル基または式一 C O N VdlVd2 (式中、 Vdlおよび Vd2は、 それぞ れ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C ]L.6アルキル基を意味 する。） で表される基を意味する ；
Wiおよび W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i-e アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有してい てもよい C2-6アルキ-ル基、置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基 置換基を有していてもよい C 2.7ァシル基または置換基を有していてもよい C 2.7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C l-6アルキル基、 置換基を有し ていてもょレ、 C2.6ァルケ-ル基、置換基を有していてもよレ、 C2-6アルキニル基. 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Cs.ioァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、置 換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する] で表さ れる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 また、 本発明は、 好ましくは以下に関する。 ·
( 1 9 ) 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノ フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミド、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する未分化型胃癌に対 する治療剤。
( 2 0 ) FGFR2を過剰発現している細胞おょぴ変異型 FGFR2を発現してい る細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与する ための、 4一 （3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノ フエノキシ) — 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
( 2 1 ) 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノ フエノキシ） 一7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与すること を特徴とする、 未分化型胃癌の治療方法。 .
( 2 2 ) 4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノ フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与すること を特徴とする、 F G F R 2の活性化阻害方法。
( 2 3 ) FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2を発現してい る細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して 4一 ( 3 —クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボ二ノレ） アミノフエノキシ） 一 7 ーメトキシー 6—キノリンカルボキサミド、 もしくはその薬理学的に許容され る塩、 またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とする疾患の治療 方法。
( 2 4 ) 未分ィヒ型胃癌に対する治療剤の製造のための 4一 （3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 一キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそ れらの溶媒和物の使用。
( 2 5 ) FGFR2を過剰発現している細胞おょぴ変異型 FGFR2を発現してい る細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与する ための医薬組成物の製造のための 4— ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルァ ミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使 用。
( 2 6 ) 未分ィ匕型胃癌に対する治療剤のための 4 _ ( 3—クロロー 4一 （シク 口プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） ー7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物。
( 2 7 ) FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2を発現してい る細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与する ための医薬糸且成物のための 4— ( 3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノカ ルポニル）アミノフエノキシ）一7—メトキシ一 6 _キノリンカルボキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
( 2 8 ) 4— （3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノ フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する FGFR2阻害剤。
( 2 9 ) 細胞中の FGFR2の発現量おょぴ FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを指標として、患者が 4一（3—クロロー 4— (シ クロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キ ノリンカルポキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物に対して高感受性であるか否かを予測する方法。
( 3 0 ) 細胞中の FGFR2の発現量おょぴ FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定することを含む、 4 _ ( 3—クロ口一 4—
(シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキシ一 6 一キノリンカルボキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそ れらの溶媒和物に対する細胞の感受 1"生を分析する方法。
( 3 1 ) 細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定することを含む、 4— ( 3—クロロー 4一
(シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6 —キノリンカノレポキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそ れらの溶媒和物に対して高感受性を示す細胞を選択する方法。
( 3 2 ) 細胞中の FGFR2の発現量おょぴ FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定することを含む、 4一 （3—クロ口一 4 _ (シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキシ一 6 一キノリンカルボキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそ れらの溶媒和物に対して高感受性を示す患者を選択する方法。
( 3 3 ) 細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる群か - ら選択される少なくとも一つを測定することにより、 4 _ ( 3—クロ口 _ 4一 (シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） ー7—メ トキシ一 6 —キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそ れらの溶媒和物に対する感受性を分析し、 得られる結果により患者を分類する 方法。
( 3 4 ) 細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定し、 得られる測定結果から、 FGFR2 を過 剰発現している細胞および変異型 FGFR2を発現している細胞からなる群から 選択される少なくとも一つを有する患者を選択することを含む、 4一 （3—ク ロロ一4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の投与対象となる患者を選択する方法。
( 3 5 ) 細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定することを含む、 患者に対する 4一 （3— クロ口 _ 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一7— メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物の治療効果を予測する方法。
( 3 6 ) 患者の 4— ( 3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくは' その薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対する感受性の程度 を予測するために、 当該患者由来の細胞中の FGFR2の発現量おょぴ FGFR2 の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定する方法。
また、 本発明は、 以下に関する。
(37) FGFR2阻害物質を含有する未分化型胃癌に対する治療剤。
(38) FGFR2を過剰発現している細胞およぴ変異型 FGFR2を発現してい る細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与する ための FGFR2阻害物質を含有する医薬組成物。
(39) FGFR2 阻害物質を患者に有効量投与することを特^¾とする、 未分化 型胃癌の治療方法。
(40) FGFE2 阻害物質を患者に有効量投与することを特徴とする、 F G F R 2の活性化阻害方法。
(41) FGFR2を過剰発現している細胞おょぴ変異型 FGFR2を発現してい る細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して FGFR2 阻害物質を有効量投与す？)ことを特徴とする疾患の治療方法。
(42)未分化型胃癌に対する治療剤の製造のための FGFR2阻害物質の使用。
(43) FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2を発現してい る細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与する ための医薬組成物の製造のための FGFR2阻害物質の使用。
(44) 未分化型胃癌に対する治療剤のための FGFR2阻害物質。
(45) FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2を発現してい る細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与する ための医薬組成物のための FGFR2阻害物質。
(46) FGFR2阻害物質を含有する FGFR2阻害剤。
(47) 細胞中の： FGFR2の発現量おょぴ FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを指標として、 患者が FGFR2阻害物質に対して 高感受性であるか否かを予測する方法。
(48) 細胞中の FGFR2の発現量おょぴ FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定することを含む、 FGFR2 阻害物質に対す る細胞の感受性を分析する方法。
( 4 9 ) 細胞中の FGFR2の発現量おょぴ FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定することを含む、 FGFR2 阻害物質に対し て高感受性を示す細胞を選択する方法。
( 5 0 ) 細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定することを含む、 FGFR2 阻害物質に対し て高感受性を示す患者を選択する方法。
( 5 1 ) 細胞中の FGFR2の発現量おょぴ FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定することにより、 FGFR2 阻害物質に対す る感受性を分析し、 得られる結果により患者を分類する方法。
( 5 2 ) 細胞中の FGFR2の発現量おょぴ. FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定し、 得られる測定結果から、 FGFR2 を過 剰発現している細胞および変異型 FGFR2を発現している細胞からなる群から 選択される少なくとも一つを有する患者を選択することを含む、 FGFR2 阻害 物質の投与対象となる患者を選択する方法。
( 5 3 ) 細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定することを含む、 患者に対する FGFR2阻 害物質の治療効果を予測する方法。
( 5 4 ) 患者の FGFR2阻害物質に対する感受性の程度を予測するために、 当 該患者由来の細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる 群から選択される少なくとも一つを測定する方法。
前記 FGFR2阻害物質は、 上記一般式 (I) で表される化合物、 もしくはその 薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を挙げることができる。 また、 前記 FGFR2阻害物質は、
N— ( 3—トリフルォロメチル一 4—クロ口フエ-ノレ) — Ν'— ( 4— ( 2—メ チルカルバモイノレピリジン一 4—ィノレ） ォキシフエェノレ） ゥレア、
6— [ 2— (メチルカルバモイル) フエニルスノレファニル] — 3— Ε— [ 2— (ピリジン一 2—ィ /レ） ェテニル] インダゾーノレ、 5 - ( 5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロインドールー 3—イリデ ンメチル） 一 2 , 4—ジメチル _ 1 H—ピロール一 3—カルボキシリック ァシ ッド ( 2 -ジェチノレアミノェチル) アミド
および
N— { 2—クロロー 4一 [ ( 6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキシ] フエ 二ル} 一 N，一 （5—メチルー 3—イソキサゾリル） ゥレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を挙げることができる。 発明の効果
本発明により、 FGFR2 阻害物質を含有する未分化型胃癌に対する治療剤、 治療方法、 前記治療剤の製造のための FGFR2阻害物質の使用および前記治療 剤のための FGFR2阻害物質が提供される。
また、本発明により、 FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対 して投与するための、 FGFR2阻害物質を含有する医薬組成物、 FGFR2を過剰 発現している細胞およぴ変異型 FGFR2を発現している細胞からなる群から選 択される少なくとも一つを含む生体に対して FGFR2阻害物質を有効量投与す ることを特徴とする疾患の治療方法、 前記医薬組成物の製造のための FGFR2 阻害物質の使用および前記医薬組成物のための FGFR2阻害物質が提供される。 さらに、 本発明により、 FGFH2阻害剤が提供される。
また、本発明により、 FGFR2阻害物質の効果を予測する方法が提供される。 より詳細には、 FGFR2阻害物質の効果は、 細胞中の FGFR2の発現量およ Χβ FGFR2の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを指標とす ることにより予測することが可能となった。
本発明に係る予測方法により、 患者に化合物を投与することなく、 効果を予 測することが可能となるため、 当該化合物による効果をより期待できる患者を 選択することができ、 患者の QOLに貢献することが可能となった。 図面の簡単な説明
図 1は、 ヒト未分ィ匕型胃癌細胞株培養下における FGFR2の活性化 （リン酸 化を指標） に対する 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボ二 ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ドの効果 を示したものである。 （A) KATO-III, (B) SNU-16, (C) HSC-39
. 図 2は、 ヒ ト未分化型胃癌細胞株 HSC-39培養下におけるアポトーシス (PAEPまたは caspase-3の断片化を指標)に対する 4— ( 3—クロ口 _ 4— (シ • クロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キ ノリンカルポキサミドの効果を示したものである。
図 3は、 ヒ ト未分ィヒ型胃癌細胞株皮下移植モデルにおける 4— ( 3—クロ口 一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキ シー 6—キノリンカルボキサミ ドの抗腫瘍効果を示したものである。 （A) KATO-III, (B) SNU- 16, (C) HSC-39
図 4は、 ヒ ト未分化型胃癌細胞株皮下移植モデルにおける腫瘍組織内の FGFR2 の活性化 （リン酸化を指標） に対する 4一 （3—クロ口一4— (シク 口プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミドの効果を示したものである。 （A) SNU-16, (B) HSC-39 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の実施の形態について説明する。 以下の実施の形態は、 本発明 を説明するための例示であり、 本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨で はない。 本発明は、 その要旨を逸脱しない限り、 さまざまな形態で実施をする ことができる。
なお、 本明細書において引用した全ての刊行物、 例えば、 先行技術文献およ ぴ公開公報、 特許公報その他の特許文献は、 その全体が本明細書において参照 として組み込まれる。 本明細書は、 本願優先権主張の基礎をなる特願 2006-230816号明細書の内容を包含する。 1 . 本発明の医薬組成物、 治療剤および治療方法
( 1 ) FGFR2
本発明において、 FGFR2とは、 配列番号： 2 (GenBankァクセッション番 号： N P— 075259) で表されるアミノ酸配列のうち第 22番目から第 822番目 のアミノ酸配列と同一または実質的に同一のアミノ酸配列を含むポリぺプチド を含むものである。 また、 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列を含むポリぺ プチドは、例えば、配列番号： 1 (GenBankァクセッション番号： NM_022970 の 648番目から 3.116番目の塩基配列） で表される塩基配列を含むポリヌタレ ォチドによってコードされる。 なお、 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列か らなるポリペプチドは、 通常、 プロセッシングを受けて成熟体 （配列番号： 2 で表されるァミノ酸配列のうち第 22番目力 ら第 822番目のァミノ酸配列） と なる。
配列番号： 2で表され アミノ酸配列 （第 22番目から第 822番目のァミノ 酸配列） と実質的に同一のァミノ酸配列を有するポリぺプチドとしては、 例え ば、 下記 （a) 〜 （d) からなる群より選択されるものが挙げられる：
(a) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 822番目のアミ ノ酸配列） を含むポリペプチド、
(b)配列番号： 2で表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 822番目のアミ ノ酸配列） において、 1または複数個 （例えば、 1個または数個） のアミノ酸 、 欠失、 置換もしくは付加され、 またはそれらの組合せにより変異されたァ ミノ酸配列を含み、かつ、 FGFR2と実質的に同じ活性を有するポリぺプチド、
(c)配列番号： 1で表される塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌタレ ォチドとス トリンジヱントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドに よりコードされるポリペプチドであって、 FGFR2 と実質的に同じ活性を有す るポリぺプチド、
(d) 配列番号： 2で表されるァミノ酸配列 （第 22番目から第 822番目のアミ ノ酸配列） に対して 9 0 %以上、 好ましくは約 9 5 %以上、 より好ましくは約 9 8 %以上の同一性 （相同性という場合もある） を有するアミノ酸配列からな るポリぺプチドであって、 FGFR2と実質的に同じ活性を有するポリぺプチド。 ここで、 「FGFR2 と実質的に同じ活性を有する」 とは、 リガンド （例えば、 FGFなど）が結合したときに引き起こされる細胞内シグナルの少なくとも一つ 1S 配列番号： 2に記載のアミノ酸配列 （第 22番目から第 822番目のァミノ 酸配列） からなるタンパク質 よるシグナルの一つと同一であり、 かつ、 当該 .細胞内シグナルの活性ィヒの程度が配列番号： 2に記載のアミノ酸配列 （第 22 審目から第 822番目のアミノ酸配列） 力^なるタンパク質と比較して同程度で • あることを示す。 また、 「同程度」 とは、 例えば、 リガンド （例えば、 FGFな ど） が結合したときに引き起こされる細胞内シグナルの活性ィ匕の程度が、 配列 番号： 2で表されるァミノ酸配列 （第 22番目から第 822番目のァミノ酸配列） からなるタンパク質が有する細胞内シグナルの活性化の程度の 1 0 %以上、 好 ましくは 3 0 %以上有する場合をいい、 このとき実質的に同じ活性を有すると いうことができる。 リガンドが結合したときに引き起こされる細胞内シグナル としては、 例えば、 FGFR2 のリン酸化、 FGFR2 リン酸化に起因する Raf、 MEK、 EKK1および ERK2のリン酸化、 phosphatidylinositol 3 kinaseのリ ン酸化、 Akt のリ ン酸化、 phospholipase C-γ の リ ン酸化、 inositol 1,4,5-trisp osphate (IP3)の増加、 diacylglycerol (DAG)の増加などが挙げられ る。
リガンドが結合したときに引き起こされる細胞内シグナルの活性の測定方法 は、 免疫沈降法、 ウェスタンプロットなどの'匿用の方法にしたがって測定する ことができる。
配列番号： 2で表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 822番目のァミノ 酸配列） において、 1または複数個（例えば、 1個または数個）のアミノ酸が、 欠失、 置換もしくは付加され、 またはそれらの組合せにより変異されたァミノ 酸配列としては、 例えば、
( i ) 配列番号： 2で表されるァ ノ酸配列 （第 22番目から第 822番目のァ' ミノ酸配列） 中の 1〜9個 （例えば、 1〜5個、 好ましくは 1〜3個、 より好 ましくは 1〜 2個、 さらに好ましくは 1個） のアミノ酸が欠失したアミノ酸配 列、
(ϋ) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 822番目のアミ ノ酸配列） に 1〜9個 （例えば、 1〜5個、 好ましくは 1〜3個、 より好まし くは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個） のアミノ酸が付カ卩したアミノ酸配列、 (iii) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 822番目のァ .ミノ酸配列） 中の 1〜9個 （例えば、 1〜5個、 好ましくは 1〜3個、 より好 ましくは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個） のアミノ酸が他のアミノ酸で置換 • されたアミノ酸配列、
(iv) 上記 （i) 〜 （iii) の組合せにより変異されたアミノ酸配列、
などが挙げられる。
ここで、 アミノ酸の 「欠失」 は、 配列中のアミノ酸残基の一'つ以上が欠失し た変異を意味し、 欠失には、 アミノ酸配列の端からアミノ酸残基が欠失したも のおよぴアミノ酸配列の玲中のアミノ酸残基が欠失したものが含まれる。
ここで、 アミノ酸の 「付加」 は、 配列中にァミノ酸残基の一つ以上が付加さ れた変異を意味し、 付加には、 ァミノ酸配列の端にァミノ酸残基が付加された ものおょぴアミノ酸配列の途中にアミノ酸残基を付カ卩されたものが含まれる。 なお途中に付カ卩されたものは、 「挿入」 ということもできる。
ここで、 アミノ酸の 「置換」 は、 配列中のアミノ酸残基の一つ以上が、 異な る種類のアミノ酸残基に変えられた変異を意味する。 このような置換により FGFR2 のアミノ酸配列を改変する場合、 タンパク質の機能を保持するために は、 保存的な置換を行うことが好ましい。 保存的な置換とは、 置換前のアミノ 酸と似た性質のアミノ酸をコードするように配列を変化させることである。 ァ ミノ酸の性質は、 例えば、 非極性ァミノ酸 (Ala, lie, Leu, Met, Hie, Pro, Trp, Val)、非荷電性ァミノ酸 (Asn, Cys, Gin, Gly, Ser, Thr, Tyr),酸性ァミノ酸 (Asp， Glu)、 塩基性ァミノ酸 (Arg， His, Lys)、 中性ァミノ酸 (Ala， Asn, Cys, Gin, Gly, lie, Leu, Met, P e, Pro, Ser, Thr, Trp, yi, Val)、 脂肪族ァミノ酸 (Ala， Gly), 分枝ァミノ酸 (Ile， Leu, Val)、 ヒドロキシァミノ酸 (Ser， Thr), ァミド型ァミノ 酸 (Gln， Asn)、 含硫ァミノ酸 (Cys， Met), 芳香族ァミノ酸 (His, Phe, Trp, Tyr), 複素環式ァミノ酸 (His, Trp),ィミノ酸 (Pro， 4Hyp)等に分類することができる。 従って、 例えば、 非極性アミノ酸同士、 あるいは非荷電性アミノ酸同士で置 換させることが好ましい。 中でも、 Ala、 Val、 Leuおよび lieの間、 Serおよ ぴ Thrの間、 Aspおよび Gluの間、 Asnおよび Ginの間、 Lysおよび Argの 間、 Pheおよび TVrの聞の置換は、 タンパク質の性質を保持する置換として好 まじレ、。 変異されるアミノ酸の数および部位は特に制限されない。
配列番号： 2で表されるァミノ酸配列 （第 22番目から第 822番目のァミノ 酸配列） と実質的に同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドとしては、 上述 のように、 配列番号： 1で表される塩基配列に相捕的な塩基配列からなるポリ ヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオ チドによりコードされるポリぺプチドであつて、 FGFR2 と実質的に同じ活性 を有する.ポリペプチドが挙げられる。
本明細書において、 ストリンジヱントな条件下でハイブリダイズするポリヌ クレオチドとは、 具体的には、 FASTA、 BLAST, Smith-Waterman [Meth.
Eiizym., 164， 765 (1988)〕 などの相同性検索ソフトウエアにより、 デフォルト (初期設定） のパラメーターを用いて計算したときに、 例えば配列番号： 1で 表される塩基配列と少なくとも 9 0 %以上、 好ましくは 9 5 %以上、 より好ま しくは 9 7 %以上、さらに好ましぐは 9 8 %以上、さらにより好ましくは 9 9 % 以上の同一性を有する塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。 またこ こで、ストリンジェントな条件としては、例えば、「2xSSC、 0.1%SDS、 50°C」、 「2xSSC、 0.1%SDS、 42°C」、 「lxSSC、 0.1%SDS、 37°C」、 よりストリンジ ェントな条件としては、例えば「2xSSC、 0.1%SDS、 65°C」、 「0.5xSSC、 0.1%
SDS、 42°CJ、 「0.2xSSC、 0.1%SDS、 65°C」等の条件を挙げることができる。 ハイブリダィゼーシヨンは、 公知の方法に従って行うことができる。 また、 市販のライブラリーを使用する場合、 添付の使用説明書に記載の方法に'従って 行うことができる。
配列番号： 1で表される塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオ チドとストリンジヱントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドとし ては、 例えば、 配列番号： 1で表される塩基配列と 9 0 %以上、 好ましくは 9 5 %以上、 より好ましくは 9 8 %以上の同一性を有する塩基配列を含むポリヌ クレオチドが挙げられる。
配列番号： 1で表される塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオ チドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドとし
.ては、例えば、配列番号： 1で表される塩基配列において 1個または複数個（例 えば 1個または数個） の核酸に欠失、 置換または付加等の変異が生じた塩基配
• 列が挙げられる。 .
配列番号： 1で表される塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオ チドとストリンジニントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドとし ては、 例えば、
(i) 配列番号： 1で表される塩基配列中の 1〜 9個 （例えば、 1〜 5個、 好ま しくは 1〜3個、 より好ましくは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個） の核酸が 欠失した塩基配列、
(ϋ) 配列番号： 1で表される塩基配列に 1〜 9個 （例えば、 1〜 5個、 好ま しくは 1〜3個、 より好ましくは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個） の核酸が 付加した塩基配列、
(iii) 配列番号： 1で表される塩基配列中の 1〜 9個 (例えば、 1〜 5個、 好 ましくは 1〜3個、 より好ましくは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個） の核酸 が他の核酸で置換された塩基配列、
(iv) 上記 （i) 〜 （iii) の組合せにより変異された塩基配列
などが挙げられる。
本発明において、 FGFR2とは、 また配列番号： 4 (GenBankァクセッショ ン番号： N P— 000132) で表されるアミノ酸配列のうち第 22番目から第 821 番目のァミノ酸配列と同一または実質的に同一のァミノ酸配列を含むポリぺプ チドを含むものである。 また、 配列番号： 4で表されるアミノ酸配列を含むポ' リペプチドは、 例えば、 配列番号： 3 ( GenBank ァクセッション番号： NM_000141の 648番目から 3113番目の塩基配列） で表される塩基配列を含 むポリヌクレオチドによってコードされる。 なお、 配列番号： 4で表されるァ ミノ酸配列からなるポリぺプチドは、通常、プロセッシングを受けて成熟体 (配 列番号： 4で表されるアミノ酸配列のうち第 22番目から第 821番目のァミノ 酸配列） となる。
配列番号： 4で表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 82 1番目のァミノ 酸配列） と実質的に同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドとしては、 例え ば、 下記 （a) 〜 （d) からなる群より選択されるものが挙げられる：
(a) 配列番号： 4.で表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 821番目のアミ ノ酸配列） を含むポリペプチド、
(b) 配列番号： 4で表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 821番目のアミ ノ酸配列） において、 1または複数個 （例えば、 1個または数個） のアミノ酸 力 欠失、 置換もしくは付加され、 またはそれらの組合せにより変異されたァ ミノ酸配列を含み、かつ、 FGFR2と実質的に同じ活性を有するポリぺプチド、 (c)配列番号： 3で表される塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレ ォチドとストリンジェントな条件下でハイプリダイズするポリヌクレオチドに よりコードされるポリペプチドであって、 FGFR2 と実質的に同じ活 1·生を有す るポリべプチド、
(d) 配列番号： 4で表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 821番目のアミ ノ酸配列） に対して 9 0 %以上.、 好ましくは約 9 5 %以上、 より好ましくは約 9 8 %以上の同一性 （相同性という場合もある） を有するアミノ酸配列からな るポリぺプチドであって、 FGFR2と実質的に同じ活性を有するポリぺプチド。 ここで、 「FGFR2 と実質的に同じ活性を有する」 とは、 リガンド （例えば、 FGFなど）が結合したときに引き起こされる細胞内シグナルの少なくとも一つ 1S 配列番号： 4に記載のアミノ酸配列 （第 22番目から第 821番目のァミノ 酸配列） からなるタンパク質によるシグナルの一つと同一であり、 かつ、 当該 細胞内シグナルの活性ィヒの程度が配列番号： 4に記載のアミノ酸配列 （第 22 番目から第 821番目のァミノ酸配列） からなるタンパク質と比較して同程度で あることを示す。 また、 「同程度」 とは、 例えば、 リガンド （例えば、 FGFな ど） が結合したときに引き起こされる細胞内シグナルの活性ィヒの程度が、 配列 番号： 4で表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 821番目のアミノ酸配列） からなるタンパク質が有する細胞内シグナルの活' 1·生化の程度の 1 0 %以上、 好 ましくは 3 0 %以上有する場合をいい、 このとき実質的に同じ活性を有すると レヽうことができる。 リガンドカ S結合したときに引き起こされる細胞内シグナル とじては、 例えば、 FGFR2 のリン酸化、 FGFR2 リン酸化に起因する Raf、 MEK、 ERK1および ERK2のリン酸化、 phosphatidyUnositol 3 kinaseのリ ン酸化、 Akt のリ ン酸化、 phospholipase C-γ のリ ン酸化、 inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3)の増加、 diacylglycerol (DAG)の増加などが挙げられ る。
リガンドが結合したときに引き起こされる細胞内シグナルの活性の測定方法 は、 免疫沈降法、 ウェスタンプロットなどの慣用の方法にしたがって測定する ことができる。 ，
配列番号： 4で表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 821番目のァミノ 酸配列） において、 1または複数個（例えば、 1個または数個） のアミノ酸が、 欠失、 置換もしくは付カ卩され、 またはそれらの組合せにより変異されたァミノ 酸配列としては、 例えば、
( i ) 配列番号： 4で表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 821番目のァ ミノ酸配列） 中の 1〜9個 （例えば、 1〜5個、 好ましくは 1〜3個、 より好 ましくは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個） のアミノ酸が欠失したアミノ酸配 列、
(ϋ)配列番号： 4で表されるアミノ酸配列（第 22番目から第 821番目のアミ ノ酸配列） に 1〜9個 （例えば、 1〜5個、 好ましくは 1〜3個、 より好まし くは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個） のアミノ酸が付加したアミノ酸配列、
(iii) 配列番号： 4で表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 821番目のァ ミノ酸配列） 中の 1〜9個 （例えば、 1〜5個、 好ましくは 1〜3個、 より好 ましくは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個） のアミノ酸が他のアミノ酸で置換 されたアミノ酸配列、
(iv) 上記 （i) 〜 （iii) の組合せにより変異されたアミノ酸配列、
などが挙げられる。
ここで、 アミノ酸の 「欠失」 は、 配列中のアミノ酸残基の一つ以上が欠失し た変異を意味し、 欠失には、 アミノ酸配列の端からアミノ酸残基が欠失したも のおよびアミノ酸配列の途中 φアミノ酸残基が欠失したものが含まれる。
ここで、 アミノ酸の 「付加」 は、 配列中にアミノ酸残基の一つ以上が付加さ れた変異を意味し、 付加には、 アミノ酸配列の端にアミノ酸残基が付加された ものおよびアミノ酸配列の途中にアミノ酸残基を付カ卩されたものが含まれる。 なお途中に付加されたものは、 「挿入」 ということもできる。
ここで、 アミノ酸の 「置換」 は、 配列中のアミノ酸残基の一つ以上が、 異な る種類のアミノ酸残基に変えられた変異を意味する。 このような置換により
FGFR2 のアミノ酸配列を改変する場合、 タンパク質の機能を保持するために は、 保存的な置換を行うことが好ましい。 保存的な置換とは、 置換前のァミノ 酸と似た性質のアミノ酸をコードするように配列を変化させることである。 ァ ミノ酸の性質は、 例えば、 非極性ァミノ酸 (Ala， lie, Leu, Met, Phe, Pro, Trp, Val)、非荷電性ァミノ酸 (Asn， Cys, Gin, Gly, Ser, Thr, Tyr),酸性ァミノ酸 (Asp, Glu), 塩基性ァミノ酸 (Arg， His, Lys), 中性ァミノ酸 (Ala， Asn, Cys, Gin, Gly, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr， Val)、 脂肪族ァミノ酸 (Ala， Gly), 分枝ァミノ酸 (Ile， Leu, Val)、 ヒドロキシァミノ酸 (Ser， Thr) ァミド型ァミノ 酸 (Gln， Asn), 含硫ァミノ酸 (Cys， Met), 芳香族ァミノ酸 (ffis， Phe, Trp, Tyr), 複素環式ァミノ酸 (His, Trp),ィミノ酸 (Pro, 4Hyp)等に分類することができる。 従って、 例えば、 非極性アミノ酸同士、 あるいは非荷電性アミノ酸同士で置 換させることが好ましい。 中でも、 Ala、 Val、 Leuおよび lieの間、 Serおよ び Thrの間、 Aspおよび Gluの間、 Asnおよび Ginの間、 Lysおよび Argの 間、 Pheおよび TVrの間の置換は、 タンパク質の性質を保持する置換として好 ましい。 変異されるアミノ酸の数おょぴ部位は特に制限されない。
配列番号： 4で表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 821番目のァミノ 酸配列） と実質的に同一のァミノ酸配列を有するポリぺプチドとしては、 上述 のように、 配列番号： 3で表される塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリ ヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオ チドによりコードされるポリペプチドであって、 FGFR2 と実質的に同じ活性 を有するポリペプチドが挙げられる。
本明細書において、 ストリンジヱントな条件下でハイブリダイズするポリヌ クレオチドとは、 具体的には、 FASTA、 BLAST, Smith-Waterman [Metli. Enzym., 164, 765 (1988)〕 などの相同性検索ソフトウエアにより、 デフォルト (初期設定） のパラメーターを用いて計算したときに、 例えば配列番号： 1で 表される塩基配列と少なくとも 9 0 %以上、 好ましくは 9 5 %以上、 より好ま しくは 9 7 %以上、さらに好ましくは 9 8 %以上、さらにより好ましくは 9 9 % 以上の同一性を有する塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。 またこ こで、ストリンジェントな条件としては、例えば、「2xSSC、 0.1%SDS、 50。C」、 「2xSSC；、 0.1%SDS、 42°C」、 「lxSSC！、 0.1%SDS、 37。C」、 よりストリンジ ェントな条件としては、例えば「2xSSC、 0.1%SDS、 65°C」、 「0.5xSSC、 0.1% SDS、 42°C」、 「0.2xSSC、 0.1%SDS、 65。C」等の条件を挙げることができる。 ハイブリダィゼーシヨンは、 公知の方法に従って行うことができる。 また、 市販のライブラリーを使用する場合、 添付の使用説明書に記載の方法に従って 行うことができる。
配列番号： 3で表される塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオ チドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドとし ては、 例えば、 配列番号： 3で表される塩基配列と 9 0 %以上、 好ましくは 9 5 %以上、 より好ましくは 9 8 %以上の同一性を有する塩基配列を含むポリヌ クレオチドが挙げられる。
配列番号： 3で表される塩基配列に相捕的な塩基配列からなるポリヌクレオ チドとストリンジヱントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドとし ては、例えば、配列番号： 3で表される塩基配列において 1個または複数個（例 えば 1個または数個） の核酸に欠失、 置換または付加等の変異が生じた塩基配 列が挙げられる。
配列番号： 3で表される塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオ チドとス.トリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドとし ては、 例えば、
(i) 配列番号： 3で表される塩基配列中の 1〜 9個 （例えば、 1〜 5個、 好ま しくは 1〜3個、 より好ましくは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個） の核酸が .欠失した塩基配列、
' (ϋ) 配列番号： 3で表される塩基配列に 1〜 9個 （例えば、 1〜 5個、 好ま • しくは 1〜3個、 より好ましくは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個） の核酸が 付加した塩基配列、
(iii) 配列番号： 3で表される塩基配列中の 1〜 9個 （例えば、 1〜 5個、 好 ましくは 1〜 3個、 より好ましくは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個） の核酸 が他の核酸で置換された塩基配列、
(iv) 上記 （i) 〜 （iii) の組合せにより変異された塩基配列
などが挙げられる。
本明細書において、 アミノ酸配列について 「同一性」 （相同性という場合もあ る） とは、 比較される配列間において、 各々の配列を構成するアミノ酸残基の 一致の程度の意味で用いられる。 比較対照のアミノ酸配列に対する所定のアミ ノ酸配列の有する同一性を計算する場合には、 ギヤップの存在おょぴァミノ酸 の性質が考慮される （Wilbur, Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:726-730 (1983))。 同 一性の計算には、 市販のソフ トである BLAST (Altschul: J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990))、 FASTA(Peasron: Methods in Enzymology 183:63-69 (1990》等を用いることができる。
「同一性」 の数値はいずれも、 当業者に公知の相同性検索プログラムを用い て算出される数値であればよく、 例えば全米バイオテクノロジー情報センター (NCBI) の相同性ァノレゴリズム BLAST (Basic local alignment search tool) http：〃 www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/においてデフォルト （初期設定） のパラ メーターを用いることにより、 算出することができる。 本発明において、 FGFR2は、 後述の変異型 FGFR2を含むものである。
( 2 ) FGFR2を過剰発現している細胞
本発明において、 FGFR2 を過剰発現している細胞とは、 例えば、 正常細胞 に比べて FGFR2が相当量発現している細胞を挙げることができる。 また、 本 発明において、 FGFR2 を過剰発現している細胞とは、 例えば、 正常細胞に比 ベて FGFR2が 1.5倍以上、 好ましくは 2倍以上、 より好ましくは 3倍以上、' .さらに好ましくは 4倍以上発現している細胞を挙げることができる。 ここで、 本発明において、 「正常細胞」 は、 例えば、 癌 （例えば、 未分化型胃癌など） 細 • 胞以外の細胞を挙げることができる。
本発明において、 FGFR2 を過剰発現している細胞は、 好ましくは未分化型 胃癌の細胞であり、 より好ましくは低分化腺癌、 印環細胞癌、 粘液癌およびス キルス胃癌からなる群から選択される少なくとも一つの細胞である。
FGFR2の発現量は、 例えば、 細胞に発現する FGFR2のタンパク質および /または mRNAを測定す.ることにより解析することができる。
タンパク質の測定は、 例えば、 免疫化学的方法 （例えば、 免疫組織化学的方 法、 免疫沈降法、 ウェスタンプロット、 フローサイトメトリー、 ELISA、 RIA など）、質量分析による方法などがあげられ、好ましくは免疫化学的方法があげ られ、 特に好ましくはフローサイトメ トリーがあげられる。 これらの方法は、 常法に従い行うことができる。
—方、 mRNAの測定は、 例えば、 in situハイブリダイゼーション、 ノーザ ンプロット解析、 DNAマイクロアレイ、 ： RT-PCR、 定量的 RT^PCRなどの方 法があげられ、好ましくは RT-PCRまたは定量的 M^PCIlがあげられる。 これ らの方法は、 常法に従い行うことができる。
( 3 ) 変異型 FGFR2を発現している細胞
本発明において、 変異型 FGFR2は、 野生型の FGFR2のァミノ酸配列、 例 えば、 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 822番目のァ ミノ酸配列） または配列番号： 4で表されるァミノ酸配列 （第 22番目から第 821番目のアミノ酸配列） のうち、 一もしくは数個のアミノ酸が欠失、 置換も しくは付カ卩され、 またはそれらの組み合わせにより変異されたアミノ酸配列を 含むポリペプチドを挙げることができる。 また、 変異型 FGFR2は、 好ましく は、 野生型の FGFR2のアミノ酸配列、 例えば、 配列番号： 2で表されるアミ ノ酸配列 （第 22番目から第 822番目のアミノ酸配列） または配列番号： 4で 表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 821番目のアミノ酸配列） のうち、 一もしくは数個のアミノ酸が欠失、 置換もしくは付カ卩され、 またはそれらの組 み合わせにより変異されたァミノ酸配列を含むポリぺプチドであって、 FGFR2 と実質的に同じ活性を有するポリぺプチドを挙げることができる。 本発明にお いて、 変異型 FGFR2を発現している細胞としては、 上記のポリペプチドを発 現している細胞を挙げることができる。
変異型 FGFR2 は、 例えば、 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列 （第 22 番目から第 822番目のアミノ酸配列） または配列番号： 4で表されるアミノ酸 配列 （第 22番目から第 821番目のアミノ酸配列） のうち、 2 6 7番目のセリ ンが他のアミノ酸、 好まレくはプロリンに置換されたアミノ酸配列で表される 配列を含むポリペプチドを挙げることができる （ Cancer Research. 61, 3541-3543， 2001.)。
また、 変異型 FGFR2は、 野生型の FGFR2のアミノ酸配列、 例えば、 配列 番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち第 22番目から第 822番目のアミノ酸 配列、または配列番号： 4で表されるァミノ酸配列のうち第 22番目から第 821 番目のアミノ酸配列において、 C末側の数個のァミノ酸が欠失された変異部位 を含むポリぺプチドを挙げることができる。 変異型 FGFR2は、 例えば、 配列 番号： 2で表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 822番目のアミノ酸配列） において少なくとも 8 1 3番目の IVr (第 22番目から第 822番目のアミノ酸 配列では第 7 9 2番目の TYr)、好ましくは少なくとも 7 8 4番目の Tyr (第 22 番目から第 822番目のアミノ酸配列では第 7 6 3番目の 、 より好ましく は少なくとも 7 8 0番目の Tyr (第 22番目から第 822番目のアミノ酸配列で は第 7 5 9番目の iyr)、さらに好ましくは少なくとも 7 7 0番目の Tyr (第 22 ' 番目から第 822番目のァミノ酸配列では第 7 4 9番目の iyr) 以降のァミノ酸 配列が欠失されたァミノ酸配列を含むポリぺプチドを挙げることができる。 ま た配列番号： 4で表されるアミノ酸配列 （第 22番目から第 821番目のァミノ 酸配列） において少なくとも 8 1 2番目の Tyr (第 22番目から第 821番目の ァミノ酸配列では第 7 9 1番目の TVr)、 好ましくは少なくとも 7 8 3番目の TVr (第 22番目から第 821番目のアミノ酸配列では第 7 6 2番目の T>r)、 よ り好ましくは少なくとも 7 7 9番目の TVr (第 22番目から第 821番目のアミ .ノ酸配列では第 7 5 8番目の IVr)、さらに好ましくは少なくとも 7 6 9番目の Tyx (第 22番目から第 821番目のアミノ酸配列では第 7 4 8番目の TVr) 以降 • のァミノ酸配列が欠失されたァミノ酸配列を含むポリぺプチドを挙げることが できる。
また、 変異型 FGFR2は、 活性ィ匕変異型 FGFR2が好ましい。 活性化変異型 FGFR2 とは、 リガンド非依存的に自己リン酸化を引き起こし、 細胞内シグナ ルを活性化する変異型 FGFR2をいう。
FGFR2の変異の有無は、 FGFR2の遺伝子配列または FGFR2の転写産物で ある mRNAの配列を解析することにより調べることができる。 配列の解析方 法は、 例えば、 ジデォキシヌクレオチドチェーンターミネーシヨン法 （Sanger et al. (1977) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74： 5463)などを挙げることができる。 適当な DNAシークェンサ一を利用して配列を角军析することも可能である。 また、 FGFR2の変異の有無は、 例えば、 in situハイブリダィゼーシヨン、 ノーザンプロッ ト解析、 DNA マイクロアレイ、 R PCI^ SSCP-PCR (Single-Strand Conformation Polymorphism-PCR) などの方法により解析 することもできる。 これらの方法は、 常法に従い行うことができる。
また、 FGFR2 の変異の有無は、 例えば、 免疫化学的方法 （例えば、 免疫組 織化学的方法、 免疫沈降法、 ウェスタンプロット、 フローサイ トメ トリー、 ELISA、 RIAなど） により解析することもできる。 これらの方法は、 常法に従 い行うことができる。
本発明において、 変異型 FGFR2を発現している細胞は、 好ましくは未分化' 型胃癌の細胞であり、 より好ましくは低分化腺癌、 印環細胞癌、 粘液癌おょぴ スキルス胃癌からなる群から選択される少なくとも一つの細胞である。
( 4 ) 本発明の： FGFR2阻害物質
本明細書において、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 またはョゥ素原子を意味する。
「ハロゲン原子」 の好適な例としては、 フッ素原子、 塩素原子をあげること ができる。
本明細書において、 「C i.6アルキル基」 とは、 炭素数が 1〜 6個の直鎖状ま たは分枝鎖状のアルキル基を意味し、 具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 1一プロピル基 （ n—プロピル基）、 2—プロピル基 （ i—プロピル基）、 2— メ ル— 1—プロピル基（ i一ブチル基）、 2—メチル一 2—プロピル基（ t - プチル基）、 1一プチル基 （n—ブチル基）、. 2—ブチル基 （s _ブチル基）、 1 —ペンチノレ基、 2—ペンチル基、 3—ペンチル基、 2—メチルー 1一プチル基、 3—メチノレー 1一ブチル基、 2 _メチル一 2 _ブチル基、 3—メチルー 2—ブ チル基、 2 , 2—ジメチルー 1一プロピル基、 1一へキシル基、 2—へキシル 基、 3—へキシル基、 2—メチルー 1一ペンチル基、 3 _メチル一1一ペンチ ル基、 4ーメチルー 1 _ペンチル基、 2 _メチル一2—ペンチル基、 3—メチ ルー 2—ペンチル¾、 4一メチル— 2—ペンチル基、 2—メチルー 3—ペンチ ル基、 3—メチルー 3—ペンチル基、 2， 3—ジメチル _ 1一ブチル基、 3， 3—ジメチルー 1一ブチル基、 2， 2—ジメチルー 1一ブチル基、 2—ェチル - 1 -ブチル基、 3， 3—ジメチルー 2—ブチル基、 2 , 3—ジメチル— 2— ブチル基などがあげられる。
「C l.6アルキル基」 の好適な例としては、 メチル基、 ェチル基、 1一プロピ ル基、 2—プロピル基、 2—メチルー 1—プロピル基、 2—メチル—2—プロ ピル基、 1一ブチル基、 2一ブチル基をあげることができる。
本明細書において、 「〇 6アルキレン基」 とは、 上記定義 「C 1.6アルキル基」 からさらに任意の水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 具体例 としては、 メチレン基、 1， 2—エチレン基、 1， 1一エチレン基、 1 , 3— プロピレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基など があげられる。
本明細書において、 「C2-6ァルケ-ル基」 とは、 二重結合を 1個有する、 炭 素数が 2〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、 具体例とし ては、 ェテニル基 （ビュル基）、 1 _プロぺニル基、 2—プロべ-ル基 （ァリル 基）、 1ーブテュル基、 2—プテニル基、 3—ブテュル基、ペンテニル基、 へキ セニル基などがあげられる。
. 本明細書において、 「C2-6アルキ-ル基」 とは、 三重結合を 1個有する、 炭 素数が 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキ-ル基を意味し、 具体例とし - ては、 ェチニル基、 1—プロピニル基、 2—プロピエル基、 1—プチニル基、 2—プチ-ル基、 3—プチ-ル基、 ペンチュル基、 へキシュル基などがあげら れる。
本明細書において、 「C3.8シクロアルキル基」 とは、 炭素数が 3〜8個の単 環または二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、 具体例としては、 シクロプロ ピル基、 シクロブチル基、 シク口ペンチル基、 シク口へキシル基、 シク口ヘプ チル基、 シクロォクチル基、 ビシクロ [2. 1. 0]ペンチル基、 ビシクロ [3. 1. 0]へキシル基、 ビシクロ [2. 1. 1]へキシル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプチル基、 ビシクロ [ 2 · 2. 1 ]へプチル基（ノルボルニル基）、 ビシクロ [ 3 · 3. 0]ォクチル基、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクチル基、 ビシクロ [2· 2. 2] ォクチル基などがあげられる。
「 C3.8シク口アルキル基」 の好適な例としては、 シクロプロピル基、 シクロ ブチル基、 シク口ペンチル基をあげることができる。
本明細書において、 「C6.ioァリール基」 とは、 炭素数が 6〜10個の芳香族 性の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 インデュル基、 ァズレニル基などがあげられる。
「 C6-ioァリール基」の好適な例としては、フエ二ル基をあげることができる。 本明細書において、 「ヘテロ原子」 とは、 窒素原子、酸素原子または硫黄原子 を意味する。
本明細書において、 「5〜10員へテロァリール基」 とは、環を構成する原子 の数が 5〜1 0個であり、 環を構成する原子中に 1〜 5個のへテロ原子を含有 する芳香族性の環式基を意味し、 具体例としては、 フリル基、 チェニル基、 ピ 口リル基、ィミダゾリル基、 トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 ィソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 フ ラザニル基、 チアジァゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 ピリジル基、 ピラジニ ル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 トリアジニル基、 プリ-ル基、 プテ リジニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニ ル基、 シンノリ -ル基、 キナゾリニル基、 フタラジニル基、 ィミダゾピリジル 基、 イミダゾチアゾリル基、 イミダゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンズィミダゾリル基、 インドリル基、 イソインドリ ル基、 ィンダゾリル基、 ピロ口ピリジル基、 チェノビリジル基、 フロピリジル 基、 ベンゾチアジアゾリル基、 ベンゾォキサジァゾリル基、 ピリ ドピリミジニ ル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェ二ル基、チェノフリル基などがあげられる。
「5〜1 0員へテロアリール基」 の好適な例としては、 フリル基、 チェ-ル 基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリ ル基、 ィソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基 をあげることができる。
本明細書において、 「3〜1 0員非芳香族へテロ環式基」 とは、
(a) 環を構成する原子の数が 3〜1 0個であり、
(b) 環を構成する原子中に 1〜 2個のへテロ原子を含有し、
'(c) 環中に二重結合を 1〜2個含んでいてもよく、
(d) 環中にカルボニル基、 スルブイ-ル基またはスルホ二ル基を 1〜 3個含 んでいてもよい、
(e)単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原 子中に窒素原子を含有する場合、 窒素原子から結合手が出ていてもよい。 具体例としては、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、' ピロリジニル基、 ピぺ リジニル基、ァゼパニル基、ァゾカニル基、 ピペラジニル基、ジァゼパニル基、 ジァゾカニル基、 ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプチル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1， 1ージォキソチオモルホリニル基、ォキシラ-ル基、 ォキセタニル基、 テトラヒドロフリル基、 ジォキソラニル基、 テトラヒドロピ ラニル基、 ジォキサニル基、 テトラヒ ドロチェ-ル基、 テトラヒドロチォピラ -ル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基などがあげられる。
「 3〜； L 0員非芳香族へテロ環式基」の好適な例としては、アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ァゼパニル基、 ピぺラジ .二ル基、 ジァゼパ-ル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1， 1ージ ォキソチオモルホリニル基、 テトラヒドロフリル基、 テトラヒドロビラニル基 • をあげることができる。
本明細書において、 「C l.6アルコキシ基」 とは、 上記定義 「C l.6アルキル基」 の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体的としては、 メ トキ シ基、 エトキシ基、 1一プロポキシ基 （n—プロポキシ基）、 2—プロポキシ基 ( i一プロポキシ基）、 2—メチルー 1一プロポキシ基 （ i—ブトキシ基）、 2 一メチル一2—プロポキシ基 （t—ブトキシ基）、 1一ブトキシ基（n—ブトキ シ基）、 2—ブトキシ基 ( s—ブトキシ基）、 1一ペンチルォキシ基、 2—ペン チルォキシ基、 3—ペンチルォキシ基、 2—メチル一 1一ブトキシ基、 3—メ チル一 1—ブトキシ基、 2—メチル一 2 _ブトキシ基、 3 _メチル一 2—ブト キシ基、 2 , 2—ジメチ — 1一プロポキシ基、 1 _へキシルォキシ基、 2— へキシルォキシ基、 3一へキシルォキシ基、 2ーメチルー 1一ペンチルォキシ 基、 3ーメチルー 1一ペンチルォキシ基、 4—メチルー 1一ペンチルォキシ基、 2—メチル一 2 _ペンチルォキシ基、 3—メチノレ一 2—ペンチノレォキシ基、 4 一メチノレ一 2一ペンチ/レオキシ基、 2—メチルー 3一ペンチルォキシ基、 3― メチルー 3—ペンチルォキシ基、 2， 3—ジメチルー 1一ブトキシ基、 3， 3 ージメチルー 1—ブトキシ基、 2， 2—ジメチノレー 1 _ブトキシ基、 2—ェチ ルー 1一ブトキシ基、 3， 3—ジメチルー 2 _ブトキシ基、 2， 3—ジメチル 一 2—ブトキシ基などがあげられる。
「◦ •6アルコキシ基」 の好適な例としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1 _ プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 2—メチルー 1一プロポキシ基、 2—メチ ルー 2—プロポキシ基、 1一ブトキシ基、 2—ブトキシ基をあげることができ る。
本明細書において、 「^·6アルキルチオ基」 とは、 上記定義 「じ アルキル 基」 の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 メ チルチオ基、 ェチルチオ基、 1 _プロピルチオ基 （n—プロピルチオ基）、 2 - プロピルチオ基 （ i—プロピルチオ基）、 2—メチルー 1一プロピルチオ基 （ i 一ブチルチオ基）、 2—メチルー 2—プロピルチオ基 （ t -ブチルチオ基）、 1 ーブチルチオ基（ n—プチノレチォ基）、 2—プチルチオ基（ s—プチルチオ基）、 1一ペンチルチオ基、 2一ペンチルチオ基、 3—ペンチルチオ基、 2—メチノレ 一 1—プチルチオ基、 3—メチル一 1 -プチルチオ基、 2 _メチルー 2 -プチ ルチオ基、 3—メチルー 2—ブチルチオ基、 2， 2—ジメチルー 1一プロピル チォ基、 1—へキシルチオ基、 2 _へキシルチオ基、 3一へキシルチオ基、 2 ーメチルー 1一ペンチルチオ基、 3—メチル _ 1—ペンチルチオ基、 4—メチ ル— 1一ペンチノレチォ基、 2—メチノレー 2—ペンチルチオ基、 3—メチルー 2 —ペンチルチオ基、 4—メチル一 2一ペンチルチオ基、 2—メチル一3—ペン チルチオ基、 3—メチル一 3—ペンチルチオ基、 2 , 3—ジメチル— 1—ブチ ルチオ基、 3， 3 _ジメチルー 1—プチルチオ基、 2， 2—ジメチルー 1—ブ チルチオ基、 2—ェチル一 1ーブチルチオ基、 3 , 3—ジメチ /レー 2一プチノレ チォ基、 2， 3—ジメチル一 2—プチルチオ基などがあげられる。
「^.6アルキルチォ基」の好適な例としては、メチルチオ基、ェチルチオ基、
1一プロピルチオ基 （n—プロピルチオ基）、 2—プロピルチオ基（ i一プロピ ルチオ基）、 2—メチル— 1 _プロピルチオ基 （ i—ブチルチオ基）、 2—メチ ルー 2—プロピルチオ基（ t—プチノレチォ基）、 1ーブチルチオ基（n—ブチノレ チォ基)、 2 _プチルチオ基 （s—プチルチオ基） をあげることができる。 本明細書において、 「C3-8シクロアルコキシ基」 とは、 上記定義 「C3-8シク 口アルキル基」 の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体的と しては、 シクロプロポキシ基、 シクロブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シク口へキシルォキシ基、シク口へプチルォキシ基、シクロォクチルォキシ基、 ビシクロ [2. 1. 0]ペンチルォキシ基、 ビシクロ [3. 1. 0]へキシルォキシ 基、 ビシクロ [2. 1. 1]へキシルォキシ基、 ビシクロ [4. 1. 0]ヘプチルォ キシ基、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチルォキシ基 （ノルボルニルォキシ基）、 ビ シクロ [3. 3. 0]ォクチルォキシ基、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクチルォキシ基、 ビシクロ [2. 2. 2 ]ォクチルォキシ基などがあげられる。
「C3-8シクロアルコキシ基」. の好適な例としては、 シクロプロポキシ基、 シ ク ΰブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基をあげることができる。
' 本明細書において、 「モノー Cl.6アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 1 • 個の水素原子を、 上記定義 「Cl.6アルキル基」 で置換した基を意味し、 具体例 としては、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 1一プロピルアミノ基 （n—プ 口ピルアミノ基）、 2—プロピルアミノ基 （i—プロピルアミノ基）、 2—メチ ル一 1一プロピノレアミノ基 ( iーブチルァミノ基）、 2—メチルー 2_プロピル アミノ基（t一プチルァミノ基）、 1—プチルァミノ基（n—プチルァミノ基）、 2—プチルァミノ基（s—プチルァミノ基）、 1—ペンチルァミノ基、 2—ペン チルァミノ基、 3—ペンチルァミノ基、 2—メチルー 1—プチルァミノ基、 3 —メチルー 1—ブチルァミノ基、 2—メチル一 2 -ブチルァミノ基、 3—メチ ルー 2—プチルァミノ基、 2， 2—ジメチル一1—プロピルアミノ基、 1一へ キシルァミノ基、 2—へキシルァミノ基、 3—へキシルァミノ基、 2_メチル 一 1_ペンチルァミノ基、 3—メチルー 1—ペンチルァミノ基、 4—メチノレ一 1—ペンチルァミノ基、 2—メチル一 2—ペンチルァミノ基、 3—メチルー 2 一ペンチルァミノ基、 4—メチル一 2—ペンチルァミノ基、 2—メチル _ 3— ペンチルァミノ基、 3—メチル一3—ペンチルァミノ基、 2， 3 _ジメチルー 1—ブチルァミノ基、 3， 3—ジメチルー 1—ブチルァミノ基、 2, 2—ジメ チル— 1ーブチルァミノ基、 2—ェチルー 1—ブチルァミノ基、 3， 3—ジメ チル一2 _プチルァミノ基、 2, 3—ジメチルー 2—ブチルァミノ基などがあ げられる。
本明細書において、 「ジ一C 1-6アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 2個 の水素原子を、 それぞれ同一のまたは異なる、 上記定義 「d.6アルキル基」 で 置換した基を意味し、 具体例としては、 N， N—ジメチルァミノ基、 N, N— ジェチルァミノ基、 N， N—ジ一 n—プロピルアミノ基、 N， N—ジー i—プ 口ピルアミノ基、 N， N—ジー n—プチルァミノ基、 N， N—ジ _ i—ブチル アミノ基、 N, N—ジー s—プチルァミノ基、 N， N—ジ一 tーブチルァミノ 基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基、 N— n—プロピル一N—メチルァミノ 基、 N— i —プロピノレ一 N— チルァミノ基、 N— n—ブチル一 N—メチルァ ミノ基、 N— i—ブチル _ N—メチルァミノ基、 N_ s—ブチル一 N—メチル アミノ基、 N— t—ブチルー N—メチルァミノ基などがあげられる。
本明細書において、 「C2.7ァシル基」 とは、 上記定義の 「^.6アルキル基」 が結合したカルボニル基であることを意味し、 具体例としては、 例えば、 ァセ チル基、プロピオニル基、ィソプロピオ-ル基、プチリル基、イソブチリル基、 ノ レリノレ基、 イソバレリル基、 ビバロイル基などがあげられる。
本明細書において、 「C 2.7アルコキシカルボニル基」 とは、 上記定義の 「C l-6 アルコキシ基」が結合したカルボ-ル基であることを意味し、具体例としては、 例えば、 メ トキシカルボ-ル基、 ェトキシカルボニル基、 1—プロピルォキシ カルボ-ル基、 2—プロピルォキシカルボニル基、 2—メテル一 2—プロポキ シカルボニル基などがあげられる。
本明細書において、「置換基を有していてもよい」とは、「置換可能な部位に、 任意に組み合わせて 1または複数個の置換基を有してもよい」 ことを意味し、 置換基の具体例としては、 例えば、 ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 ニト 口基、 シァノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シリル基、 メタン スルホニル基、 C l.6アルキル基、 C2.6アルケニル基、 C2.6アルキ-ル基、 C3-8 シクロアルキル基、 C 6-ioァリール基、 5〜 1 0員へテロアリール基、 3〜； 1 0 員非芳香族へテロ環式基、 アルコキシ基、 C l.6アルキルチオ基、 C 3.8シク 口アルコキシ基、 モ (ノー C i.6アルキルアミノ基、 ジー C i-6アルキルアミノ基、
C2-7ァシル基または C2-7アルコキシカルボニル基など.をあげることができる。 ただし、 C l.6アルキル基、 C2-6アルケニル基、 C2-6アルキニル基、 C3-8シク' 口アルキル基、 C 6.10ァリール基、 5〜： 1 0員へテロァリール基、 3〜； 1 0員非 芳香族へテロ環式基、 d.6アルコキシ基、 d.6アルキルチオ基、 C3.8シクロア ノレコキシ基、 モノー Cl.6アルキルアミノ基、 ジ一Cl.6アルキルアミノ基、 C2-7 ァシル基および C2.7アルコキシカルボ二ル基はそれぞれ独立して下記置換基 群からなる群から選ばれる 1〜 3個の基を有していてもよい。
<置換基群>
ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 ニトロ基、 シァノ基、 Cl.6アルキル基、
C3.'sシクロアルキル基、 C2-6アルケニル基、 C2.6アルキ-ル基、 Ce-ioァリー ル基、 5〜 10員へテロアリール基、 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 Ci-6 アルコキシ基および Cl.6アルキルチオ基。
本発明において、 FGFR2阻害物質は、 例えば、
一般式 （I)
Figure imgf000038_0001
で表される化合物を挙げることができる。
(i) R1
R1は、 式一 Vi— V2_V3 (式中、 VIは、 置換基を有していてもよい Ci-6 アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル 基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式 _ CO NR6—で表される基、 式一 SO 2NR6_で表される基、 式一 NR6S02_で表される基、 式一 NR6CO—で表 される基または式一NR6—で表される基を意味する （式中、 R6は、水素原子、 置換基を有していてもよい Cl.6アルキル基または置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していて もよい Cl.6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2:6ァルケ-ル基、 置換基 を有していてもよい C2-6アルキ-ル基、置換基を有していてもよい C3.8シクロ アルキル基、置換基を有していてもよい。6.10ァリール基、置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0 員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する。
Riの好適な例としては、 C i.6アルキル基があげられる。 ただし、 この場合、 R ま、 C 1.6アルキル基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基、 水酸基、 d.6アルコキシ基、 アミノ基、 モノ _ C i.6アルキルアミノ基およびジ
_ C l.6アルキルアミノ基から瓖ばれる置換基を有していてもよい。 '
R1のより好適な例としては、 メチル基または式
Figure imgf000039_0001
(式中、 Ra3はメチル基を意味する； Ralは水素原子または水酸基を意味する； Ra2は、 メ トキシ基、ェトキシ基、 1一ピロリジ-ル基、 1 ピペリジニル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味する。） のいずれかで表される基があげられる。
R 1のさらに好適な例としては、 メチル基または 2—メ トキシェチル基があ げられる。
(ii) R2
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい d-6アルコキシ基、 カルボキ シル基、置換基を有していてもよい C 2·7アルコキシカルボ二ル基または式一 C
O N VallVa12 (式中、 Vaiiは、 水素原子、 置換基を有していてもよい ァ ルキル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2.6アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6.10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1
0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へ テロ環式基を意味する ； Val2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d-6 アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有してい てもよい C2.6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい。6-10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ 環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい Cl.6アルコキシ基または置換基を 有していてもよい C3.8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基を意味 する。
R2の好適な例としては、 シァノ基または式一C ONVaiiVai2 (式中、 Vali および Val2は、 前記定義と同じ意味である。） で表される基があげられる。
. R2のより好適な例としては、 シァノ基または式一CONHVaie (式中、 V a16は、 水素原子、 d.6アルキル基、 C3.8シクロアルキル基、 Ci.6アルコキシ ' 基または C 3.8シク.口アルコキシ基を意味する。ただし、 Val6は、ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基および d-6アルコキシ基から選ばれる置換基を有して'いても よレ、。） で表される基があげられる。
R2のさらに好適な例としては、 式一 CONHVai? (式中、 V"7は、 水素原 子、 Cl.6アルキル基または Cl.6アルコキシ基を意味する。） で表される基があ げられる。
R2のもっとも好適な例としては、 式一CONHV"8 (式中、 Val8は、 水素 原子、 メチル基またはメトキシ基を意味する。） で表される基があげられる。
(iii) Y1
Y1は、 式
Figure imgf000040_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基 を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい d.6ァ ルコキシ基、 置換基を有していてもよい Cl.6アルキルチオ基、 ホルミル基、 置 換基を有していてもよい C2.7ァシル基、置換基を有していてもよい C2-7アルコ' キシカルボニル基または式一 CONVdlVd2 (式中、 Vdlおよび Vd2は、 それぞ れ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C i-6アルキル基を意味 する。） で表される基を意味する ；
Wiおよび W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を
意味する。） で表される基を意味する。
Υΐの好適な例としては、 式.
Figure imgf000041_0001
(式中、 R?iは、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基があ げられる。
(iv) R3および R4
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C
1-6アルキル基、置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、置換基を有して いてもよい C2-6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル 基、 置換基を有していてもよい C 2.7ァシル基または置換基を有していてもよい C2-7アルコキシカルボ二ル基を意味する。
R3および R4の好適な例としては、 水素原子があげられる。
(V) R5 '
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2-6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2.6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有していても よい C6-ioァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。
R5の好適な例としては、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキ ル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有していてもよ い C2.6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい〇6-10ァリール基、置換基を有していてもよ'い 3〜10員 非芳香族へテ口環式基があげられる。
R5のより好適な例としては、 水素原子、 Cl.6アルキル基、 C3.8シク口アル キル基または〇6-10ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンス ルホニル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよ い） があげられる。
R5のさらに好適な例としては、 メチル基、 ェチル基またはシクロプロピル 基があげられる。
また、 一般式 （I) で表される化合物の好適な例としては、
N— (4 - (6—シァノ一7— (2—メ トキシエトキシ） 一4一キノリル） ォキシ _ 2—フノレオロフェニノレ） _N，_ (4—フノレオロフェニノレ） ゥレア、
N- (2—クロ口 _4一 （（6—シァノー 7— ((1—メチル _4—ピペリジ ノレ） メ トキシ） 一 4一キノリル) 才キシ) フエ二ノレ） 一 Ν'—シクロプロピルゥ レア、
Ν— （4一 （（6—シァノー 7— (((2 R) _3— （ジェチルァミノ） 一2— ヒドロキシプロピル） ォキシ） 一 4一キノリル）ォキシ） フエニル） 一 Ν，一 （4 —フノレ才ロフエ二ノレ） ゥレア、
Ν- (4- ((6—シァノ _ 7— (((2 R) —2—ヒドロキシ一 3— （1—ピ ロリジノ） プロピル） ォキシ） 一4—キノリル）ォキシ） フエニル） 一 Ν，一 （4 ーフノレオロフェニノレ） ゥレア、 .
4- (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4- (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルポニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6 _キノリンカルボキサ ミド、、
Ν 6 - (2—メ トキシェチル） 一4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノリン カルボキサミ ド、
N 6— .（2—フノレオロェチノレ） 一 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノリン カルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4一 （3—クロ口一4— ( ((シクロプロピノレアミノ） カル ボ ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカノレポキサミ ド、
N6—メチル一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6 _キノリンカノレボキサミ ド、 N6—ェチル_4_ (3—クロロー 4— ((； (シクロプロピルァミノ） 力ルポ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカノレポキサミ ド、
4— (3—フルオロー 4— (シクロプロピルァミノカルボ二ノレ) ァミノフエ ノキシ） -7- (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルポニル） アミノフエノ キシ) - 7 - (2—ヒドロキシェトキシ) 一 6一キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7_ ((2 S) -2, 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ一6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロ口一 4— (メチルァミノカルボエル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4— (3—クロロー 4_ ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4_ (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （2—エトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (4— ((シクロプロピノレアミノ) カルボニル） アミノフエノキシ) - 7 一 （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N—（2—フルォロ _ 4一 （（6 _カルパモイルー 7—メ トキシー 4—キノリ ル） ォキシ） フエニル） 一 N，一シクロプロピルゥレア、
N 6— (2—ヒドロキシェチル） 一 4— (3—クロロー 4— (； ((シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4一 （1 _プロピルアミノカノレボェノレ） ァミノフエノキ シ） - _7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
' 4 - (3—クロロー 4一 （c i s—2—フノレオ口一シクロプロピルアミノカ ルボニル）アミノフエノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 6 _メチル一4— (3—クロ口一4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一7— （2—メ トキシエトキシ） _6_キノリン 力ルポキサミ ド、
N 6—メチル一4— (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル） ァ ミノ) フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノ キシ) -7- (2— (4—モノレホリノ） ェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、、 '
4― (3—クロロー 4— (2—フルォロェチルアミノカルボニル) アミノフ エノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6— （（2R) テトラヒドロー 2—フラニルメチル) -4- (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—フルオロー 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） — 7—メ トキシ一 6一キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピノレアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 Ί— ((2 R) _2—ヒドロキシ _ 3— (1—ピロリジノ） プロ ポキシ） 一6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロ口一 4— ( ((メチノレアミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） ー7— ((2 R) —3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシプ ロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） _7— ((2R) —3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプ ロポキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6一メチル _4_ (3—クロ口一 4— ( ((メチノレアミノ) カルボニル） 了 ミノ） フエノキシ） 一7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシ一3— (1—ピロリジノ） プロポキシ） 一 6_キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロ口一4— ( ((ェチルァミノ） カルボ-ル） ァ ミノ） フエノキシ） _7— ((2 R) — 2—ヒドロキシー 3— （1一ピロリジノ） プロポキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミド、
N 6—メチノレー 4一 (3—クロ口一4— ( ((メチルアミノ） カルボニル） 了 ミノ） フエノキシ） 一7— ((1—メチル一4—ピペリジル） メ トキシ） 一6— キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチノレー 4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチノレアミノ） カノレボニノレ） ァ ミノ) フエノキシ） -7 - ( ( 1—メチル一 4—ピペリジル) メ トキシ） 一6— キノリンカルボキサミ ド、
N— (4- (6—シァノ一7— (2—メ トキシエトキシ） 一4一キノリル） ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ） 一N'—シクロプロピルゥレア、
N— （4一 （6—シァノー 7— （3— （4一モルホリノ） プロポキシ） 一4 —キノリル） ォキシフエニル) -Ν'- (3 - (メチルスルホニル) フエニル) ゥレア、
4— (4— ((シクロプロピルァミノ） カルボ-ル） アミノフエノキシ） —Ί ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—フルオロー 4一 （（2 _フルォロェチルァミノ） カルボ-ル） アミ ノフエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6 - (2—エトキンェチル） 一4一 （3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミド、、
4一 （4— (3—ェチルウレイド） 一 3—フルオローフエノキシ） 一7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド （2—シァノエチル） ァ ミド、
および
N— (4 - (6— (2—シァノエチル) 力ルバモイルー 7—メ トキシー 4_ キノリル) ォキシ _ 2—フルオロフェニル） 一 Ν'—シクロプロピルゥレア を挙げることができる。
ざらに、 一般式. （I) で表される化合物のより好適な例としては、
4— (3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカ^ /ボニル） アミノフエノ キシ） _7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4― (3—クロロー 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν6—メ トキシ _4_ (3—クロ口 _4一 （（（シクロプロピルァミノ） カル ポニル)ァミノ）フエノキシ)一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） - 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
および
Ν6—メ トキシー4一 （3—クロ口一4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) — 7—メ.トキシー 6—キノリンカルポキサミドを挙げる ことができる。 - また、 一般式 （I) で表される化合物のさらに好適な例としては、 4一 (3- クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ） - 7 - メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド （式 （II) 参照） を挙げることができ る。
FGFR2 阻害物質の最も好適な例としては、 4一 （3_クロロー 4一 （シク 口プロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノ' リンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩を挙げることができる。
Figure imgf000047_0001
般式 （I) で表される化合物は、公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公開 第 02/32872号パンフレツト （WO02/32872) および国際公開第 200
5/063713.号パンフレツト （WO2005/063713) のいずれかに記載され た方法によつて製造することができる。
また、 本発明において、 FGFR2阻害物質は、 例えば、
5 - (5—フノレオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール一 3 _イ リ デンメチル）一 2, 4 _ジメチルー 1 H—ピロール一 3—カルボキシリック ァ シッド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド （以下、 「SU11248」 ともいう。 Journal of Medicinal Chemistry., 46： 1116-9,2003.、 WOO 1/060814) (式（III) 参照）、 '
Figure imgf000047_0002
N- (3 _トリフルォロメチノレ一 4一クロ口フエニル） 一 N'— （4— (2 - メチルカルバモイルビリジン一 4一ィル）ォキシフエニル）ゥレア（以下、「BAY 43-9006」 および 「sorafenib」 ともいう。 WO00/42012) (式 （IV) 参照）、
Figure imgf000048_0001
6 - [ 2— (メチノレ力ルバ'モイル） フエニノレスノレファニル] — 3— E— [ 2 一 （ピリジン一 2 _ィル） ェテニル] インダゾール （以下、 「AG013736」 とも い 。 WO01/002369) (式 （V) 参照）、
Figure imgf000048_0002
N— { 2—クロ口一 4一 [ ( 6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） 才キシ] フ ェニル } — N，一 （5—メチルー 3 _イソキサゾリル） ゥレア（以下、 「KRN951」 ともレ、う。 WO02/088110) (式 （VI) 参照）、
Figure imgf000048_0003
などを挙げることができる。
SU11248, BAY 43-9006、 AG013736および KRN951は、 公知の方法で製 造することができ、 例えば、 それぞれの文献に記載された方法で製造すること ができる。
本発明において、 FGFR2 阻害物質は、 酸または塩基と薬理学的に許容され る塩を形成する場合もある。 本発明において、 FGFR2 阻害物質は、 これらの 薬理学的に許容される塩をも包含する。 酸との塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酵塩などの無機酸塩おょぴギ酸、 酢酸、 乳酸、 ハク酸、 フマル酸、マレイン酸、 クェン酸、酒石酸、 ステアリン酸、安息香酸、 メタンスノレホン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 p—トルエンスノレホン酸、 トリフル ォロ酢酸などの有機酸塩などを挙げることができる。 また、 塩基との塩として は、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネ シゥム塩などのアル力リ土類金属塩、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ジシク口へキシルァミン、 Ν， Ν'-ジベンジ^/エチレンジ ァミン、 アルギニン、 リジンなどの有機塩基塩、 アンモニゥム塩などを挙げる ことができる。
また、 本発明において、 FGFR2 Ρ且害物質は、 これらの溶媒和物として存在 する場合および光学異性体が存在する場合もある。 本発明において、 FGFR2 阻害物質には、 それらの溶媒和物および光学異性体が含まれる。 溶媒和物は、 例えば、 水和物、 非水和物などを挙げることができ、 好ましくは水和物を挙げ ることができる。 溶媒は、 例えば、 水、 アルコール （例えば、 メタノール、 ェ タノール、 η-プロパノール）、ジメチルホルムアミ ドなどを挙げることができる。 さらに、 本発明において、 FGFR2 阻害物質は、 結晶でも無結晶でもよく、 また、 結晶多形が存在する場合には、 それらのいずれかの結晶形の単一物であ つても混合物であってもよい。
また、 本発明において、 FGFR2阻害物質は、 FGFR2阻害物質が生体内で酸 化、 還元、 加水分解、 抱合などの代謝を受けた代謝物をも包含する。 また、 本 発明において、 FGFR2 阻害物質は、 生体内で酸化、 還元、 加水分解などの代 謝を受けて FGFR2阻害物質を生成する化合物をも包含する。
なお、 本発明の FGFR2阻害物質は、 好ましくは FGFR2のキナーゼ活†生を 阻害する活性 （以下、 「FGFR2阻害活性」 とも称する場合がある） を有する物 質である。 本明細書において、 「： FGFR2のキナーゼ活性」 は FGFR2が自己ま たは他のタンパク質のチロシン残基をリン酸化する活性を意味する。
FGFR2 P且害物質の有する FGFR2阻害活性の測定方法は、例えば、 CeH free キナーゼアツセィ、 ウェスタンブロッ ト、 細胞増殖アツセィ、 生存アツセィな どがあげられる。 細胞増殖ァ、: セィは、 例えば、 トリチウムチミジン取り込み 法、' MTT法、 XTT法 （cell counting kit-8 (同仁化学株式会社)）、 アラマーブ ルー法、 ニュートラルレツド法、 BrdU法、 Ϊ67染色法、 PCNA染色法などが あげられる。 生存アツセィは、 例えば、 TUNNEL染色法、 Caspase-3切断検 出法、 PAEP切断検出法などがあげられる。 これらの方法は、 常法に従い行う ことができる（Blood. 2005, 105, 2941-2948,, Molecular Cancer Therapeutics. 2005, 4, 787-798.) 0
以下、 ： FGFR2阻害活性の測定方法の一例について記載する。
FGFR2阻害活性は、 Cell freeキナーゼァッセィによつて測定することがで きる。
FGFR2 は、 常法に従い遺伝子工学的手法により作製することができる。 例 えば、 Baculovirus Expression Systemの方法により、 昆虫細包 (Spondoptea frugiperda 9 (Sf9)) にヒ トリコンビナント GST融合タンパク質、 ヒ トリコン ビナントヒスチジンタグ融合タンパク質などとして発現させることができる。 また、 発現させたリコンビナントタンパク質は、 ァフィ二ティーク口マトダラ フィー （例えば、 GSH-agarose (シグマ社製） または Ni-NTH-agarose (キア ゲン社製） など） により精製することができる。 タンパク質の純度および同定 は、 SDS-PAGE、 銀染色および FGFR2に対する特異的抗体を用いたゥエスタ ンブロットにより確認することができる。
Cell freeキナーゼアツセィは、 以下の通りに行うことができる。
まず、 プレート （ί列えば、 96ウエノレ、 384ゥエルなど） の各ゥエルに、 ΑΊ 溶液、被検物質、 FGFR2リコンビナントタンパク質 5- 10 mUおよび 0.1 mg/ml · Poly (Glu, TVr)4:iを含む溶液 25μ1を加えることができる。混合溶液に MgATP を加えて反応を開始することができる。
この混合溶液 25μ1には、 8 mM MOPS (pH 7.0)、 0.2 mM EDTA、 2.5 mM MnCl2、 1.0 mM MgAcetateなどを含ませることができる。このとき、 ATPは、 [γ-32Ρ]-ΑΤΡ、 [Υ-33Ρ]-ΑΤΡなどの放射性同位体で標識した ΑΤΡを用いることが できる。
反応液を、 一定時間ィンキュベーションした後、 3% phosphoric acid 5pLを 添加することにより反応を停止させることができる。
各ウエノレは、 適宜洗浄操作を行うことができる。
ATPの取り込み量を測定することにより FGFR2阻害活性を評価することが できる。上記の放射性同位体標識 ATPを用いた場合は、 ATPの取り込み量は、 プレート上に捕捉された放射活性をシンチレーシヨンカウンターで測定するこ とで評価することができる。 また、 反応液のうち一定量をフィルターにスポッ トし、 スポット部分の放射活性をシンチレーションカウンターで測定すること で評価することもできる。 フィルターは適宜洗浄操作を行うことができる。 上記の方法により、 化合物の FGFR2阻害活性を評価することができる。
( 5 ) 医薬組成物、 治療剤、 治療方法 '
本発明の治療剤は、 : FGFR2 阻害物質を含有するものであり、 未分化型胃癌に 対する治療剤である。 本発明の治療剤は、 好ましくは FGFR2を過剰発現して レヽる細胞およぴ変異型 FGFR2を発現して！/、る細胞からなる群から選択される 少なくとも一つを含む生体に対して使用される。
ここで、未分化型胃癌には、低分化腺癌、印環細胞癌、粘液癌が含まれる （胃 癌取扱い規約 （第 1 3版)）。 また、 未分ィヒ型胃癌では癌細胞が拡散しやすく、 線維化してスキルス胃癌（scirrhous gastric cancer)となりやすい。そのため、 本発明の治療剤は、 低分化腺癌、 印環細胞癌、 粘液癌およびスキルス胃癌から なる群から選択される少なくとも一つの胃癌に対して有効である。
本発明の治療剤は、 哺乳動物 （例、 ヒト、 ラット、 ゥサギ、 ヒッジ、 ブタ、 ゥシ、 ネコ、 ィヌ、 サルなど） に対して、 投与することができる。
また、 本発明の医薬組成物は、 FGFR2 を過剰発現している細胞おょぴ変異 FGFE2を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含 む生体に対して投与するための、 FGFR2 阻害物質を含有する医薬組成物であ る。
本発明の医薬組成物は、 FGFR2 を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む ことを特徴とする疾患に対する治療剤として使用することができる。 前記疾患 とじては、 例えば、 未分化型胃癌などを挙げることができる。
本発明の医薬組成物は、 生体、 すなわち、 哺乳動物 （例、 ヒト、 ラット、 ゥ サギ、 ヒッジ、 ブタ、 ゥシ、 ネコ、 ィヌ、 サ など） に対して、 投与すること ができる。 本発明において、 当該生体は、 FGFR2 を過剰発現している細胞お よび変異型 FGFR2を発現している細胞のいずれかを有していてもよいし、 こ れらの全てを有していてもよい。
本発明において、治療剤には、予後改善剤および再発予防剤なども含まれる。 癌に対する治療剤の場合は、 治療剤には、 抗 S重瘍剤および癌転移抑制剤なども 含まれる。
治療の効果は、レントゲン写真、 CT等の所見や生検の病理組織診断により、 または疾患マ一力一の値により確認することができる。
本発明の治療剤または医薬組成物を使用する場合、 FGFR2 阻害物質の投与 量は、症状の程度、 患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、 投与間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類等によって異なり、 特に限定されないが、 通常成人 （体重 60 Kg) 1日あたり 0.1〜： L000 mg、 好 ましくは 0.5〜； 100 mg、 さらに好ましくは l〜30 mgであり、 これを通常 1日 1〜 3回に分けて投与することができる。
本発明の FGFR2阻害物質を有効成分として含む医薬組成物または治療剤は、 そのまま用いることもできるが、 通常、 適当な添加剤を混和し製剤化したもの を使用することもできる。
上記添加剤としては、 一般に医薬に使用される、 賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 ' 崩壊剤、 着色剤、 矯味矯臭剤、 乳化剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤、 吸収促進剤等を挙げること ができ、 所望により、 これらを適宜組み合わせて使用することもできる。 以下 に上記添加剤の例を挙げる。
賦形剤：乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 マン-トール、 ソルビト ール、 デンプン、 α化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 軽質無水ケ ィ酸、 ケィ酸アルミニウム、 ケィ酸カルシウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネ シゥム、 リン酸水素カルシゥム
結合剤：例えばポリビニルアルコール、 メチルセルロース、 ェチルセルロー スヽ アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒ ドロキシプロピル メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 カノレポ'キシメチノレセノレ口 ースナトリウム、 ポリビュルピロリ ドン、 マクロゴール
滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 フマル酸ス テアリルナトリ ウム、 タルク、 ポリエチレングリコール、 コロイ ドシリカ 崩壊剤：結晶セルロース、 寒天、 ゼラチン、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナト リウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチン、 低置換度ヒ ドロキシ プロピルセルロース、 カノレポキシメチルセルロース、 力ルポキシメチノレセノレ口 ースカルシウム、クロスカノレメロースナトリゥム、力ノレボキシメチゾレスターチ、 カノレボキシメチノレスターチナトリウム
着色剤：三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、 カルミン、 カラメル、 Β—カロチン、 酸化チタン、 タルク、 リン酸リボフラビンナトリウム、 黄色アルミニウムレー キ等、 医薬品に添加することが許可されているもの
矯味矯臭剤： ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 竜脳、 桂皮末 乳化剤または界面活性剤：ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸 ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 モノステアリン酸グリ セリン、 ショ糖脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル
溶解補助剤：ポリエチレンダリコール、 プロピレンダリコール、 安息香酸べ ンジル、 エタノール、 コレステロール、 トリエタノールアミン、 炭酸ナトリウ' ム、 クェン酸ナトリウム、 ポリソルベート 8 0、 ニコチン酸アミ ド '懸濁化剤：前記界面活性剤のほか、 例えばポリビニルアルコール、 ポリビニ ノレピロリ ドン、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシ ェチノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレセルロース等の親水性高分子
等張化剤：ブドウ糖、 塩ィ匕ナトリウム、 マンニトール、 ソルビトール 緩衝剤： リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液
防腐剤：メチルパラベン、 プロピルパラベン、 クロロブタノール、 ベンジル アルコール、 フエネチルアルコール、 デヒ ドロ酢酸、 ソルビン酸
抗酸化剤：硫酸塩、 ァスコルビン酸、 α_トコフヱロール
安定化剤：一般に医薬に使用されるもの
吸収促進剤：一般に医薬に使用されるもの
また、 必要に応じて、 ビタミン類、 アミノ酸等の成分を配合してもよい。 また、 上記製剤としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤、 シロ ップ剤、 トローチ剤、吸入剤等の経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 ローション剤等の外用剤または注射剤を 挙げることができる。
上記経口剤は、 上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化することができる。 な 'お、 必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、 上記添加剤のうち、 特に賦形剤、 結合剤、 矯味矯臭剤、 乳化 剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定 化剤または吸収 ί足進剤を適宜組み合わせて製剤化することができる。
上記注射剤は、 上記添加剤のうち、 特に乳化剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤または吸収促進剤 を適宜組み合わせて製剤化することができる。注射剤は、点滴、筋注、皮下注、 皮内注、 静注などの方法で使用することができる。
本発明は、 FGFR2 阻害物質を患者に有効量投与することを特徴とする、 未 分ィ匕型胃癌に対する治療方法を含むものである。
また、 本発明は、 FGFR2 を過剰発現している細胞おょぴ変異型 FGFR2を 発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対し て FGFR2阻害物質を有効量投与することを特徴とする、 疾患の治療方法をも 含むものである。 本発明において、 上記疾患は、 未分化型胃癌であることが好 ましい。 .
本発明の治療方法において、 FGFR2 阻害物質の投与経路おょぴ投与方法は 特に限定されないが、 上記本発明の医薬組成物または治療剤の記載を参照する ことができる。
本発明は、 未分化型胃癌に対する治療剤の製造のための FGFR2阻害物質の 使用を含むものである。
また、 本発明は、 FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2を 発 している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対し て投与するための医薬組成物の製造のための FGFR2阻害物質の使用をも含む ものである。 本発明の使用において、 上記医薬組成物は、 未分化型胃癌に対す る治療剤として有用である。
本発明は、 未分化型胃癌に対する治療剤のための FGFR2阻害物質を含むも のである。
また、 本発明は、 FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2を 発現している細胞がらなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対し て投与するための医薬組成物のための FGFR2阻害物質をも含むものである。 本発明において、 上記医薬組成物は、 未分化型胃癌に対する治療剤として有用 である。
さらに、 本発明により、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する FGFR2阻害剤が提供 される。 FGFR2阻害剤は、 FGFR2のキナーゼ活性を阻害する作用を有するも のである。
一般式（I)で表される化合物は、上記のとおりである力 好ましくは 4一 ( 3 —クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） - 7 ーメトキシ一 6—キノリンカルボキサミドである。 より好ましくは、 本発明に より、 4— ( 3—クロ口 _ 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドのメタンスルホン酸 塩を含有する FGFR2阻害剤が提供される。
さらに、 本発明により、
N— （3—トリフルォロメチルー 4 _クロ口フエ-ル） 一 Ν'— ( 4— ( 2—メ チルカルバモイルピリジン一 4ーィル）ォキシフエニル）ゥレア（BAY 43-9006) 6— [ 2— （メチルカルバモイル） フエニルスルファニル] —3—E— [ 2— (ピリジン一 2—ィル） ェテュル] インダゾール (AG013736) ,
5— （5—フルオロー 2 _ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドーノレ一 3—イリデ ンメチル） 一 2， 4一ジメチルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシリ ック ァシ ッド （2—ジェチルァミノェチル） アミ ド （SU11248)
および
N— { 2—クロロー 4— [ ( 6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリル) 才キシ] フエ 二ル} — N，一 （5—メチルー 3—イソキサゾリル） ゥレア （KRN951)
力 らなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する FGFR2阻害剤が提供され る。
本発明の FGFR2阻害剤の有する FGFR2阻害活性は、 前述のように測定す ることができる。 . 本発明の FGFR2 P且害剤は、 化合物をそのまま用いることもできるし、 前記 の適当な添加剤を混和し、 製剤化したものを使用することもできる。
FGFR2 阻害剤の用法、 用量は、 上記の医薬組成物または治療剤の記載を参 照することができる。
また、 本発明には、 FGFR2阻害剤の製造のための一般式 （I) で表される化 合物、 SU11248、 BAY 43-9006、 AG013736および KRN951からなる群から 選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用も含まれる。
さらに、本発明には、 FGFR2阻害剤のための一般式 (I)で表される化合物、 SU11248, BAY 43-9006、 AG013736および KEN951からなる群から選択さ れる少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物も含まれる。
また、本発明は、一般式 （I) で表される化合物、 SU11248、 BAY 43-9006、 AGO 13736および KEN951からなる群から選択される少なくとも一つの化合 物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物による、 FGFR2の阻害方法、 好ましくは FGFR2のキナーゼ活性の阻害方法も含まれ る。本発明の方法において、当該化合物等の用法、用量は特に限定されないが、 上記の医薬組成物または治療剤の記載を参照することができる。 2 . 感受性を予測する方法
本発明は、 細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる 群から選択される少なくとも一つを指標として、 患者が本発明の FGFR2阻害 物質に対して高感受性であるか否かを予測する方法を提供する。 FGFR2 阻害 物質に対して感受性の高い患者は、 当該物質による治療効果をより期待できる 患者である。
本発明の方法において、 患者は、 好ましくは未分ィ匕型胃癌の患者であり、 よ り好ましくは低分化腺癌、 印環細胞癌、 粘液癌およびスキルス胃癌からなる群 から選択される少なくとも一つの患者である。
( 1 ) 細胞中の FGFR2の発現量おょぴ FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定する工程
本工程において、 細胞は、 患者より取り出された細胞が好ましい。 そして、 細胞は、例えば、 患者より外科的処置 （例えば、 バイオプシー、骨髄穿刺など） にて摘出することにより得ることができる。
細胞は、 重瘍細胞であることが好ましい。 また、 遺伝的な変異に起因する、 未分化型胃癌では、.細胞は、 血液細胞を使用することが好ましい。
ここで、 FGFR2を過剰発現している細胞または変異型 FGFR2を発現して いる細胞の意味は、 「1 . 本発明の医薬組成物、治療剤おょぴ治療方法」 で述べ' たとおりである。 FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無は、 「1 . 本発 明の医薬組成物、 治療剤および治療方法」 で記載した方法により測定すること ができる。
本工程では、 FGFR2 の発現量および FGFR2の変異の有無のうち、 いずれ かを測定してもよいし、 あるいは、 これらの全てを測定してもよい。
( 2 ) 患者が FGFR2阻害物質に対して高感受性であるか否かを予測するェ 程
本工程では、 好ましくは （1 ) で測定した細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2 の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを指標として、 患者が FGFR2阻害物質に対して高感受性であるか否かを予測することができ る。'すなわち、 測定した細胞において、 FGFR2 を過剰発現している場合およ び変異型 FGFR2を発現している場合の少なくとも一つに該当するときは、 患 者が FGFR2阻害物質に対して高感受性であると判断することができる。
本発明の別の態様として、 （1 ) の測定結果を指標に用いて、 FGFR2阻害物 質に対する細胞の感受性を分析する方法をあげることができる。 （ 1 )の測定結 果から、 細胞が、 FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2を発 現している細胞の少なくとも一つに該当するときは、 当該細胞は、 これらのい ずれにも該当しない細胞に比べて FGFR2阻害物質に対する高い感受性を示す と判断することができる。
また、 本発明の別の態様として、 （1 ) 'の測定結果を指標に用いて、 FGFR2 阻害物質に対して高感受性を示す細胞または患者を選択する方法をあげること ができる。 （1 ) の測定結果から、 細胞が、 FGFR2を過 ¾1発現している細胞お よび変異型 FGFR2を発現している細胞の少なくとも一つに該当するときは、 上記の通り、 当該細胞または当該細胞を有する患者は FGFR2阻害物質に対す る高感受性を示すと判断できる。 したがって、 このような細胞または患者を、 FGFE2 阻害物質に対する高感受性を示す細胞または患者として選択すること ができる。 .
また、 本発明の別の態様として、 （1 ) の測定結果を指標に用いて、 FGFR2 ' P且害物質に対する感受' I·生を分析し、 分析結果によつて患者を分類する方法をあ げることができる。 すなわち、 本発明の方法において、 （1 ) の測定結果から、 上記のように FGFR2阻害物質に対する感受性を分析し、 この分析結果に基づ いて、 患者を分類することができる。 例えば、 患者を、 FGFR2 を過剰発現し ている細胞おょぴ変異型 FGFR2を発現している細胞の少なくとも一つを含む グループと、 上記のいずれも含まないグループとに分類することができる。 あ るいは、 患者を、 FGFR2 阻害物質に対して高感受性を示すグループと、 それ 以外のグループとに分類することができる。
また、 本発明の別の態様として、 （1 ) の測定結果から、 FGFR2を過剰発現 している細胞おょぴ変異型 FGFR2を発現している細胞から選択される少なく とも一つを有する患者を選択することを含む、 FGFR2 P且害物質の投与対象と なる患者を選択する方法をあげることができる。 FGFR2 を過剰発現している 細胞おょぴ変異型 FGFR2を発現している細胞から選択される少なくとも一つ を有する患者は、 ： FGFR2阻害物質の投与対象となる。
また、本発明の別の態様として、（ 1 )の測定結果から、患者に対する FGFR2 阻害物質の治療効果を予測する方法をあげることができる。 本発明の方法にお いて、 （1 ) の測定の結果、 細胞が、 FGFR2を過剰発現している細胞および変 異型 FGFR2を発現している細胞の少なくとも一つに該当するときは、 FGFR2 阻害物質に対して高い感受性を示すと判断できるため、 当該細胞または当該細 胞を有する患者における当該物質の治療効果は高いと予測することができる。 また、 本発明には、 患者の FGFR2阻害物質に対する感受性の程度を予測す るために、 当該患者由来の細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2 の変異の 有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定する方法が含まれる。 当 該測定方法は、 上記 （1 ) に示すとおりである。
FGFR2の発現量おょぴ FGFR2の変異の有無のうち、 いずれかをまたは両 方を測定することにより、 患者の FGFR2阻害物質に対する感受性の程度を予 測することが可能となる。
本工程において、 FGFR2 阻害物質は、 前述のとおりである力 好ましくは 4― ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ シ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である。
本発明に係る方法は、 FGFR2 阻害物質を患者に投与する前に、 当該患者に おける FGFR2阻害物質の有効性の程度を予測するのに用いることができる。 そして、 ； FGFR2 阻害物質の有する効果をより期待できる患者を選択して、 疾 患の治療を行うことができる。.したがって、 本発明は、 臨床上非常に有用であ ,る。'
本発明は、 本発明の方法に用いるための、 FGFR2 の発現量おょぴ FGFR2 の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定するための検查 用キットを提供する。 本発明の検査用キットは、 測定において使用される上記 試薬を含むものである。 本発明の検查用キットにより、 患者が FGFR2阻害物 質に対して高感受性であるか否かを予測することができる。
また、 本発明は、 上記予測のための当該検査用キッ トの使用も含む。 実施例
以下に、 具体的な例をもって本発明を示すが、 本発明はこれに限られるもの ではない。
[実施例 1 ] FGFR2阻害物質の FGFR2のキナーゼ阻害活性の測定
被検物質の FGFR2 キナーゼ阻害活性は、 Upstate社（英国） への委託試験 として実施された。 ； FGFR2 キナーゼ阻害活性は、 具体的には、 下記のように 測定した。
FGFR2 リコンビナントタンパク質 5-10 mU、 8 mM MOPS (pH 7.0)、 0.2 mM EDTA、 2.5 mM MnCl2、 0.1 mg/ml poly (Glu, Tyr)4:l、 10 mM MgAcetate, 500 cpm/pmol [Y-33P ATP、 被検物質を含む溶液 25 に MgATPを加えて反 応を開台した。
被検物質には、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボ-ル）' アミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド (メタンスル ホン酸塩)、 1 - ( 4一クロロア二リノ） 一4— ( 4—ピリジルメチル） フタラ ジン （以下、 「PTK787/ZK222584」 と称する場合がある）、 SU11248 , BAY 43-9006、 AGO 13736または KRN951を用いた。
なお、 PTK787/ZK222584は、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質として知ら れている化合物である。
4一 （3—クロ口一4— (シクロプロピ ァミノカ^/ボニノレ） アミノフエノ キシ） 一7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドは、 国際公開第 0 2 Ζ 3 2 8 7 2号パンフレツト （WO02/32872) および国際公開第 2 0 0 5 / 0 6 3 7 1 3号パンフレッ ト （WO2005/063713) の記載に基づいて製造した。
また、 ΡΤΚ787/ΖΚ222584は、 国際公開第 9 8 / 0 3 5 9 5 8号パンフレツ トの記載に基づいて製造した。 SU11248は.、国際公開第 0 1 / 0 6 0 8 1 4号 パンフレツ トの記載に基づいて製造した。 BAY 43-9006は、 国際公開第 0 0 / 4 2 0 1 2号パンフレツトの記載に基づいて製造した。 AG013736は、 国際公 開第 0 1 / 0 0 2 3 6 9号パンフレツ トの記載に基づいて製造した。 KRN951 は、国際公開第 0 2 Z 0 8 8 1 1 0号パンフレツ トの記載に基づいて製造した。 室温で 4 0分間反応した後、 3% phosphoric acid 5pLを加えて反応を停止し た。 反応液のうち lOpLを Filtermat Aにスポットし、 Filtermat Aを 75 mM phosphoric acidで 5回、ェタノールで 1回洗浄した後、乾燥させた。 そのスポ ット部分の放射活性を測定した。
FGFR2キナーゼ活性を 50 %阻害するのに必要な被検物質の濃度 (IC50)は、 各濃度における 33P比放射活性を用いて算出した。
その際、 FGFR2 リコンビナントタンパク質を含まず基質 Poly(Glu， Ύγχ) 4: 1 のみを入れた条件を 0。/。値とし、 被検物質を入れないで FGFR2リコンビナン トタンパク質と基質 Poly(Glu， Tyr) 4:1を入れた場合の値を 100 %値とした。 各濃度の被検物質存在下におけるキナーゼ活性は、 それぞれの放射活性の値 から 0 %値を差し引いた値が、 100 %値から 0 %値を引いた値に対して何パー セントに相当するかを算出し、 この比率 （％) により FGFR2キナーゼ活性を' 50 %阻害するのに必要な被検物質の濃度 （IC50) を算出した。 その結果、 4 - ( 3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァ ミノフエノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ドは、 FGFR2 キ ナーゼ阻害活性を有すること（IC50く 10 nM)が明らかとなった。また、 SU11248、 BAY 43-9006、 AGO 13736, KRN951は、 FGFR2 キナーゼ阻害活性を有する こと （それぞれ IC5o = 83, 168, 17, 124 nM ) が明ら力 にな όた。 ΡΤΚ787/ΖΚ222584は、 ¾ο = 54200 nMであった。
[実施例 2 ] ヒト未分化型胃癌細胞株 （KATO-III、 HSC-39、 SNU-16) にお ける FGFR2リン酸ィ匕に対する FGFR2阻害物質の効果
1 . '細胞抽出液の調製
ヒト未分化型胃癌細胞株（ΚΑΤΟ-ΙΠ (ATCC より購入）、 SNU-16 (ATCC よ り購入）、 HSC-39 (免疫生物研究所より購入)） を、 10 % FBS (fetal bovine serum) を含む KPMI1640培地 （Sigma社より購入） に懸濁した。 なお、 ΚΑΤΟ ΙΙ, SNU-16および HSC-39は、 FGFR2 gene amplificationを起こし ている細胞であり （Laboratory Investigation, 78, 1143-1153， 1998·)、 ヒ トス キルス胃癌細胞株としても知られている。各細胞懸濁液（5xl05個/ mL) 10 mL を細胞培養用 75cm2 フラスコ （FALCON社より購入） に加え、 5 % C02ィン キュベータ一中 ？ ） でー晚培養した。 ただし、 ΚΑΤΟ-ΙΠは、 1% FBS を 含む RMPI1640 培地に置換した。 そこに、 1 。/。または 10 % FBS を含む RPMI1640培地で希釈した被検物質 4 _ ( 3—クロ口 _ 4一 （シクロプロピル ァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカノレポ キサミド（メタンスルホン酸塩） 10 mLを加えて、 5 % C02インキュベータ一中 (37 °C) で 1時間培養した。 培養液を回収し、 各フラスコを PBS 5 mLで洗 浄し、 回収した培養液と洗浄液を合わせたものを 4°C、 5分、 1，000 rpmにて 遠心した。沈殿に可溶ィ匕緩衝液 (50 mM Hepes (pH7.4)、 150 mM NaCl、 10 % (v/v)グリセ口ール、 1 % Triton X-100、 1.5 mM MgCl2、 1 mM EDTA (pH 8.0), 100 mM NaF, 1 mM PMSF、 10 g/mL Aprotinin, 50pg/mL Leupeptin, ljLg/mL Pepstatin A、 1 mM Na3V04) を 100 加えて細胞を可溶化させた。 この溶液を回収し、 4°C、 15分、 15,000 rpmにて処理し、 上清を細胞抽出液と し て 1000pg/1000 L(KATO-III), 800jig/500pL(SNU-16)，
1000 g/500pL(HSO39)に調製した。
2 . 免疫沈降
前記細胞抽出液に抗 FGFR2 抗体 (Sigma社より購入) 10pL と protein A agarose(Upstate社より購入) 100pLを加え、 4°Cでー晚攪拌した。 この溶液を リン酸緩衝液 1 mLで 3回洗浄し、 SDS bufferを加えた後に 94 °C、 5分処理 を行なうことで、 タンパク質を可溶ィ匕させ、 それを細胞サンプル液として調製 した。
3 . 電気泳動およびウェスタンプロッティング
前記細胞サンプル液 15 Lを 4-20 % gradient polyacrylamide gel (第一化学 薬品株式会社より購入） で電気泳動を行なった。 泳動後、 常法に従い、 PVDF 膜 （Amersham harmacia biotec 社より購入） にトランスファーした。 そし て、 トランスファーしたメンブレンについて、 一次抗体として抗 FGFR2抗体 または抗チロシンリン酸化抗体 （4G10, Upstate社より購入） を、 二次抗体と して horse radish peroxidase 標或 ゥサ IgG f几体 anti-rabbit IgG, HRP-Knked Antibody (Cell Signaling社より購入）） または horse radish peroxidase標識抗マゥス IgG抗体 (anti-mouse IgG, HRP-linked Antibody (Cell Signaling社より購入)） を用いてィムノブロットを行なった。 メンブレ ンを洗浄後、 Super Signal (PIERCE社より購入） で発色させた。
その結果、 4一 （3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドは、 いずれの 細胞においても ΙμΜでほぼ完全に FGFR2のリン酸化を阻害した （図 1；)。 [実施例 3 ] ヒト未分化型胃癌細胞株 （KATO-III、 HSC-39, SNU-16) の細 胞増殖に対する FGFR2阻害物質の効果
ヒト未分化型胃癌細胞株（ΚΑΤΟ-ΙΙΙ (ATCC より購入）、 SNU-16 (ATCC よ ' り購入)、 HSC-39 (免疫生物研究所より購入)）を、 10 % FBSを含む RPMI1640 培地 （Sigma社より購入） に懸濁した。 ただし、 ΚΑΤΟ-ΠΙは、 1% FBSを含 む RMPI1640培地に懸濁した。 その細胞懸濁液 （ΚΑΤΟ-ΙΠ, 6xl04個 ZmL、 SNU-16，. HSC-39, 2xl04個ノ mL) を細胞培養用 96ゥヱルプレート （NUNC 社より購入） に O.l mL/wellで加え、 5 % C02インキュベータ一中 （37。C) で ー晚培養した。 培養後、 各ゥエルに 1 %または 10 %FBSを含む RPMI1640培 地で希釈した被検物質 4 _ ( 3—クロ口 _ 4一 （シクロプロピルアミノカルボ ニル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド (メタ ンスルホン酸塩） 0.1 mLを加えて、 更に 5 % CO2インキュベータ一中 （37 °C) で 3日間培養した。 培養後、 各ゥエルに Cell Counting Eit-8 (DOJINDO社 より購入） 20 pLを加え、 5 % C02インキュベータ一中 （37 °C) で発色後、 測 定波長を 450 nm、 対照波長を 660 nmとレて、 各ゥエルの吸光度をプレート リーダー MTP-500 (コロナ電気社製） を用いて測定した。 被検物質を加えてい ないゥエルの吸光度に対する被検物質を加えた各ゥエルの吸光度の比率 （％) を求め、 この比率から細胞增殖を 50 %阻害するのに必要な被検物質の濃度 (IC5o) を算出した。
その結果、 4 _ ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドは、 ヒ ト未分 化型胃癌細胞株 （KATO-III，SNU-16, HSC-39) の増殖に対してそれぞれ IC50 = 141, 251， 157 nMの阻害活性を有することが明らかとなった。
[実施例 4 ] ヒ ト未分化型胃癌細胞株 （HSC-39) のアポトーシスにおける FGFR2阻害物質の効果
1 . 細胞抽出液の調製
ヒト未分ィ匕型胃癌細胞株 HSC-39俛疫生物研究所より購入） を、 10 %FBS を含む RPMI1640培地 （Sigma社より購入） に懸濁した。 細胞懸濁液 (4xl05 個 ZmL) 5 mLを細胞培養用 75cm2フラスコ （FALCON社より購入） に加え た。 そこに、 10 % FBSを含む RPMI1640培地で希釈した被検物質 4一 （ 3— クロロー 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） - 7 - メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド (メタンスルホン酸塩)を 5 mL加えて、 5 % CO2インキュベータ一中 （37 °C) で 1日間または 3日間培養した。 培養液 を回収し、 各フラスコを PBS 5 mLで洗浄し、 回収した培養液と洗浄液を合わ せたものを 4°C、 5分、 l，000 rpmにて遠心した。沈殿に可溶化緩衝液 (50 mM Hepes (pH7.4), 150 mM NaCl, 10 % (v/v)グリセ口ール、 1 % Triton X- 100， 1.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA (pH 8.0)， 100 mM NaF, 1 mM PMSF, 10pg/mL Apiotinin, 50 g/mL Leupeptin, l g/mL Pepstatin A， 1 mM NasVO4) を iOOpL加えて細胞を可溶化させた。この溶液を回収し、 4°C、 15分、 15，000 rpm にて処理し、上清を SDS buffer を加え 25pg/15 L に調製した後、 94 °C、 5分処理を行なうことで、 タンパク質を可溶化させ、 それを細胞サンプル液と して調製した。
2 . 電気泳動およびウェスタンブロッテイング
前記細胞サンプル液 15 Lを 4-20 % gradient olyacrylamide gel (第一化学 薬品株式会社より購入） で電気泳動を行なった。 泳動後、 常法に従い、 FVDF 膜 （Amersham pharmacia biotech社より購入） にトランスファーした。 そし て、 トランスファ一したメンプレンについて、 一次抗体として抗 PARP抗体 ( Cell Signaling 社より購入） または抗 Cleaved'caspase-3 抗体 （Cell Signaling社より購入） を、 二次抗体として horse radish peroxidase標識抗ゥ サギ IgG抗体（anti-rabbit IgG, HRP-linked Antibody (Cell Signaling社より 購入）） を用いてィ ムノ ブロ ッ トを行なった。 こ こで、 PAEP (Poly-ADP-Ribose-Polymerase) は、 アポトーシスの誘導時に caspaseによ り断片化されることから、 アポトーシスのマーカーとして知られているタンパ ク質である。 また、 caspase-3 も、 アポトーシスの誘導時に断片化することが 知られている。
メンブレンを洗诤後、 Super Signal (PIERCE社より購入） で発色させた。 その結果、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァ ミノフエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドは、 ΙμΜ で Cleaved-PAEP, Cleaved-caspase-3が明確に検出された （図 2 )。 よって、 4一 ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） — 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ドは、 アポトーシスを誘導する作 用を有することが示された。 [実施例 5 ] ヒト未分化型胃癌細胞株 （KATO-III、 HSC-39, SNU- 16) 皮下 移植モデルにおける FGFR2阻害物質の抗腫瘍効果
ヒト未分化型胃癌細胞株（KATO-III (ATCC より購入）、 SNU-16 (ATCC よ り購入）、 HSC-39 (免疫生物研究所より購入)） を 37 °C下、 5 %炭酸ガスィン キュベータ一内において RPMI1640 ( io % FBS含） で培養し、 常法に従いト リフ。シン一 EDTA により、 細胞を回収した。 細胞をリン酸緩衝液で懸濁し、 5x 107 ceUs/mL懸濁液を調製した。 そして、 得られた細胞懸濁液を 0.1 mLず っヌードマウス （チャールズリバー社より購入） 体側皮下に移植した。
移植後、 腫瘍体積が約 100-200 mm3になった時点から、 注射用蒸留水 （大 塚製薬から購入） に溶解させた被検物質 4一 （3—クロ口— 4— (シクロプロ ピルアミノカルボニル) ァミノフエノキシ) — 7—メ トキシ一 6—キノリンカ ルポキサミド (メタンスルホン酸塩)を 1， 3， 10， 30または 100 mg kg、l日 1回、 4週間のスケジュール （ΚΑΤΟΊΙΙ のみ 30または 100 mg/kg、 1日 1回、 2週 間のスケジュール)で経口投与した。腫瘍長径およぴ短径をデジマチックキヤリ ノ (Mitsutoyo) で測定し、 以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積 （TV) =腫瘍長径 (mm) X腫瘍短径 2 (mm2) 12
その結果、 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァ ミノフエノキシ) — 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドは、 ヒト未分 化型胃癌細胞株 （KATO-III, SNU- 16, HSC-39) 皮下移植モデルにおいて、 用 量依存的に抗腫瘍効果を有することが明らかとなつた （図 3 )。
[実施例 6 ] ヒト未分ィ匕型胃癌細胞株 （HSC-39、 SNU- 16) 皮下移植モデルに おける FGFR2リン酸ィヒに対する FGFR2阻害物質の効果
1 . 腫瘍の作成及ぴ腫瘍の可溶化 ヒト未分化型胃癌細胞株 （SNU-16 (ATCC より購入）、 HSC-39 (免疫生物 研究所より購入）） を 37 °C下、 5 %炭酸ガスインキュベーター内において RPMI1640 (10 % FBS含）で培養し、常法に従いトリプシン一 EDTAにより、 細胞を回収した。 細胞をリン酸緩衝液で懸濁し、 5xl07 cells/mL懸濁液を調製 した。 そして、 得られた細胞懸濁液を 0.1 mLずつヌードマウス （チャールズ リバ一社より購入） 体側皮下に移植した。
移植後、 腫瘍体積が約 400-800 mm3になった時点において、 注射用蒸留水 (大塚製薬から購入） に溶解させた被検物質 4一 （3—クロロー 4一 （シクロ プロピルアミノカ ボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルポキサミド (メタンスルホン酸塩） 10， 30または 100 mg/kgを経口投与し た。投与後、 2時間で腫瘍を摘出し、摘出した腫瘍へ可溶化緩衝液 (50 mM Hepes (pH7.4), 150 mM NaCl, 10 % (v/v)グリセロール、 1 % Triton X-100, 1.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA (pH 8.0)， 100 mM NaF, 1 mM PMSF, 10pg/mL Aprotinin, 50pg/mh Leupeptin, lpg/mL Pep statin A, 1 mM Na3V04)、 25 mM β-glycerophosp ate, phosphatase inhibitor cocktail II (SIGMA) ) をカロ えてホモジナイズした。 4°C、 15分、 15,000 rpmにて処理し、 上淸を腫瘍抽出 液として 1000pg/500pLに調製した。
2 . 免疫沈降
前記腫瘍抽出液に抗 FGFR2 抗体 (Sigma社より購入) 10pL と protein A agarose(Upstate社より購入) ΙΟΟμίを加え、 4°Cでー晚攪拌した。 この溶液を リン酸緩衝液 1 mLで 3回洗浄し、 SDS bufferを加えた後に 94 °C、 5分処理 を行なうことで、 タンパク質を可溶ィヒさせ、 それを腫瘍サンプル液として調製 した。
3 . 電気泳動おょぴウェスタンブロッテイング
前記腫瘍サンプル液 15pLを 4-20 % gradient polyacrylamide gel (第一化学 薬品株式会社より購入） で電気泳動を行なった。 泳動後、 常法に従い、 PVDF 膜 （Amersham pharmacia biotech社より購入） にトランスファーした。 そし て、 トランスファーしたメンプレンについて、 一次抗体として抗 FGFR2抗体 または抗チロシンリン酸化抗体 （4G10, Upstate社より購入） を、 二次抗体と して horse radish peroxidase ネ杲識抗ゥサ IgG 体 an -rabbit IgG, HRP-linked Antibody (Cell Signaling社より購入）） または horse radish peroxidase標識 f几マゥス IgG抗体 (anti-mouse IgG, HRP-luiJced Antibody (Cell Signaling社より購入)） を用いてィムノプロットを行なった。 メンブレ ンを洗浄後、 Super Signal (PIERCE社より購入） で発色させた。
その結果、 4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミドは、 ヒ ト未分 化型胃癌細胞株 （SNU-16， HSC-39) 皮下移植モデルにおいて、 抗腫瘍効果の 認 られた投与量で FGFR2のリン酸化を阻害することが明らかとなった （図 4 )。
以上の結果から、 本発明の FGFR2阻害物質は、 未分ィ匕型胃癌に対して、 よ り有効な効果を期待できることが示された。
また、 本発明の : FGFR2阻害物質は、 FGFR2を過剰発現している細胞およ ぴ変異型 FGFR2を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一 つを含む生体に対して、 より有効な効果を期待できることが示された。
また、 細胞中の FGFH2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる群か ら選択される少なくとも一つを測定し 測定した細胞中の FGFR2の発現量お ょぴ FGFR2の変異の有無のいずれか、 またはこれらの組み合わせを指標とす ることにより、 患者に化合物を投与することなく、 本発明の化合物の効果を予 測することが可能となった。 そのため、 本発明に係る方法は、 患者に化合物を 投与することなく、 当該化合物による効果をより期待できる患者を選択するこ とができ、 患者の QOLに貢献することが可能となつた。 [参考例]
FGFR2 阻害物質の一つである 4 _ ( 3—クロ口一4— (シクロプロピルァ ミノカルボニル) アミノフエノキシ) —7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミドの製剤の製造法を以下に参考例として記載する。 '(医薬組成物の製造）
(1) lmg錠
4一 （.3—クロ口 _4一 （シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド メタンスルホン酸塩の 結晶 （C) (以下、 「結晶 （C)」 と称する場合がある。 なお、 結晶 （C) は、 WO2005/063713の実施例 7に記載の方法に従って製造したものである。） 24 gと無水軽質ケィ酸 （ゲル化防止剤、 商品名 AERO S I L (登録商標） 20 0、 日本ァエロジル株式会社） 192 gを 20 Lスーパーミキサーで混合後、 さらに D—マンニ.トール （賦形剤、 東和化成工業株式会社） 123.6 g、 結晶 セルロース （賦形剤、 商品名アビセル PH101、 旭化成工業株式会社） 72 0 g、 ヒドロキシプロピルセルロース （結合剤、 商品名 H P C— L、 日本曹達 株式会社） 72 gを加えて混合した。 その後、 無水エタノールを適量添力卩し結 晶 （C) を含有する造粒物を得た。 この造粒物を棚式乾燥機 (60°C) で乾燥 後、 パワーミルを用いて整粒し、 顆粒を得た。 この顆粒とともに、 クロスカル メロースナトリウム (崩壊剤、 商品名 Ac_Di-Sol、 FMC International Inc.) 1 20 g、 フマル酸ステアリルナトリウム （滑沢剤、 JRS Pharma LP) 36 g を 20 Lタンブラ一ミキサーに入れて混合後、 打錠機で製錠し、 1錠あたり総 質量 100 m gの錠剤を得た。 さらに錠剤コーティング機で、 コーティング液 として 10 %ォパドライイェロー （OPADRY 03F42069 YELLOW, 日本カラ コン株式会社） 永溶液を用いて、 錠剤にコーティングし、 1錠あたり総質量 1 05m gのコーティング錠を得た。
(2) 1 Omg錠
結晶 （C) 60 gと無水軽質ケィ酸 （ゲル化防止剤、 商品名 AERO S I L (登録商標） 200、 日本ァエロジル株式会社） 192 gを 20 Lスーパーミ キサ一で混合後、 さらに D—マンニトール （賦形剤、 東和化成工業株式会社） 1 200 g、 結晶セルロース （賦形剤、 商品名アビセル P HI 01、 旭化成ェ 業株式会社） 720 g、 ヒドロキシプロピルセルロース （結合剤、 商品名 HP C一し、 日本曹達株式会社） 72 gを加えて混合した。 その後、 無水エタノー ルを適量添加し結晶 （C) を含有する造粒物を得た。 この造粒物を棚式乾燥機 (60°C) で乾燥後、 パワーミルを用いて整粒し、 顆粒を得た。 この顆粒とと もに、 ク ロスカルメロースナトリ ウム （崩壊剤、 商品名 Ac-Di-Sol、 FMCInternational Inc.) 1 20 g、 フマル酸ステアリノレナトリウム （滑沢剤、 JRS Pharma LP) 36 gを 20 Lタンブラーミキサ一に入れて混合後、 打錠 機で製錠し、 1锭あたり総質量 400 m gの錠剤を得た。 さらに錠剤コーティ ング機で、 コーティング液として 1 0%ォパドライイェロー （OPADEY 03F42069 YELLOW, 日本カラコン株式会社） 水溶液を用いて、 錠剤にコーテ イングし、 1錠あたり総質量 41 lmgのコーティング錠を得た。
(3) 100 m g錠
結晶 （C) 31. 4 gと無水軽質ケィ酸， (ゲル化防止剤、 商品名 AEROS I L (登録商標） 200、 日本ァエロジル株式会社） 4 gを 1 Lスーパーミキ サ一で混合後、 さらに、 無水リン酸水素カルシウム （S武形剤、 協和化学工業株 式会社） 40. l g、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （結合剤、 商品 名 L一 HPC (LH— 21)、信越化学工業株式会社） 10 g、 ヒドロキシプロ ピルセルロース （結合剤、 商品名 HPC— L、 日本曹達株式会社） 3 gを加え て混合した。 その後、 無水エタノールを適量添加し結晶 （C) を含有する造粒 物を得た。 この造粒物を棚式乾燥機 (60°C) で乾燥後、 パワーミルを用いて 整粒し、 顆粒を得た。 この顆粒とともに、 クロスカルメロースナトリウム (崩 壊剤、 商品名 Ac-Di-Sol、 FMC International Inc.) 10 g、 フマル酸ステアリ ルナトリウム （滑沢剤、 JRS Pharma LP) 1. 5 gを混合後、 打錠機で製錠 し、 1錠あたり総質量 400 m gの錠剤を得た。 産業上の利用可能性
本発明により、 F.GFR2 阻害物質を含有する未分化型胃癌に対する治療剤、 治療方法、 前記治療剤の製造のための FGFR2阻害物質の使用および前記治療 剤のための FGFR2阻害物質が提供される。
また、本発明により、 FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対 して投与するための、 FGFR2阻害物質を含有する医薬組成物、 FGFR2を過剰 発現している細胞おょぴ変異型 FGFR2を発現している細胞からなる群から選 択される少なくとも一つを含む生体に対して FGFR2阻害物質を有効量投与す ることを特徴とする疾患の治療方法、 前記医薬組成物の製造のための FGFR2 阻害物質の使用および前記医薬組成物のための FGFR2阻害物質が提供される。 さらに、 本発明により、 FGFR2阻害剤が提供される。
また、本発明により、 FGFR2阻害物質の効果を予測する方法が提供される。 より詳細には、 FGFR2阻害物質の効果は、 細胞中の FGFR2の発現量およ び GFR2の変異の有無のうち、 少なくとも一つを指標とすることにより予測 することが可能となった。
本発明に係る予測方法により、 患者に化合物を投与することなく、 効果を予 測することが可能となるため、 当該化合物による効果をより期待できる患者を 選択することができ、 患者の QOLに貢献することが可能となった。

Claims

請 求 の 範 囲
1 .下記一般式（I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する未分化型胃癌に対する治療剤。
一般式 （I)
Figure imgf000072_0001
[式 （I) 中、 R 1は、 式一V — VS—V3 (式中、 V1は、 置換基を有して いてもよい d.6アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫 黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホ-ル基、 式一 C O N R6 一で表される基、式一 S 02N R6—で表される基、式一 N R6 S 02—で表さ れる基、 式一 N R6 C O—で表される基または式一 N R6—で表される基を 意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アル キル基または置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基を意味す る。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 1.6アルキル基、 置 換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2.6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、置換 基を有していてもよい Cs-ioァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロアリ一ル基または置換基を有していてもよレ、 3〜 1 0員非芳香 族へテロ環式基を意味する。） で表される基を'意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい d-6アルコキシ基、 カルボ キシル基、 置換基を有していてもよい C2.7アルコキシカルボニル基または 式一 C O N VallVal2 (式中、 Vailは、 水素原子、 置換基を有していてもよ い C 1.6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.6ァルケ-ル基、 置換基' を有していてもよい C2-6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3.8シ クロアルキル基、置換基を有していてもよい 06-10ァリール基、置換基を有 していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していても よい.3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する； は、 水素原子、 置 換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.6 アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルキニル基、 置換基を有 していてもよい c3.8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい c6.10 ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロアリール基、 置 換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換 基を有していてもよい d.6アルコキシ基または置換基を有していてもよ い C3.8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する ； Y1は、 式
Figure imgf000073_0001
(式中、 および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有してレ、てもよい C 1-6アルキル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換基を有していても よい d.6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい d.6アルキルチオ基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2.7ァシル基、 置換基を有してい てもよい C2-7アルコキシカルボニル基または式一 C O N V"Vd2 (式中、 Vdiおよび Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していて もよい C i.6アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい d-eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2.6ァルケ-ル基、 置換基を 有していてもよい C2-6アルキ-ル基、置換基を有していてもよい C3.8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.7ァシル基または置換基を有 していてもよい C2.7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 1.6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2-6ァルケ-ル基、置換基を有していてもよい C2.6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換基を有 していてもよい C6.10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員八 -テロアリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環 式基を意味する。] Riが C 1.6アルキル基 （ただし、 R iは C i.6アルキル基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、水酸基、 C 1.6アルコキシ基、アミノ基、 モノー アルキルアミノ基およぴジー d.eアルキルアミノ基からなる群 力 ら選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい） である、 請求 項 1に記載の治療剤。 R1がメチル基または式
Figure imgf000074_0001
(式中、 Ra3はメチル基を意味する ； は水素原子または水酸基を意味 する ； Ra2は、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1一ピぺ リジニル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルアミ ノ基を意味する。）のいずれかで表される基である、請求項 1に記載の治療 剤。 Riがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、請求項 1に記載の治療 剤。
5 . R2がシァノ基または式一 C O N Vall Val2 (式中、 は、 水素原子、 置 換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.6 アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルキニル基、 置換基を有 していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6.io ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基また -は置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る； Val2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i-6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2.6 'アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3.8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C6.10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0 員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテ 口環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい d.6アルコキシ基または置 換基を有していてもよい C3.8シクロアルコキシ基を意味する。）で表される 基である、 請求項 1に記載の治療剤。
6 . R2がシァノ基または式— C O NHV"6 (式中、 Val6は、 水素原子、 C i-6 アルキル基、 C3-8シクロアルキル基、 C i.6アルコキシ基または〇3·8シクロ アルコキシ基を意味する。 ただし、 Val6は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水 酸基および C i-6アルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置 換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項 1に記載の治療剤。
7. R 2が式— C O N HVal? (式中、 V"7は、 水素原子、 C 1.6アルキル基また は d.6アルコキシ基を意味する。）で表される基である、請求項 1に記載の 治療剤。
8 . R2が式一 C O NHV"8 (式中、 Vaisは、 水素原子、 メチル基またはメト キシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 1に記載の治療剤。
9. Ylが式
Figure imgf000076_0001
'(式中、 R71は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 1に記載の治療剤。
10. R3および R4が水素原子である、 請求項 1に記載の治療剤。 11. R5が水素原子、 d.6アルキル基、 C3.8シクロアルキル基または Ce-ioァ リール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子おょぴメタンスルホニル基から なる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい） であ る、 請求項 1に記載の治療剤。 12. R 5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 1に記 載の治療剤。
13. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、
N— （4一 （6—シァノ _7— （2—メ トキシエトキシ） 一 4—キノ リノレ）ォキシ一 2 _フルオロフェニル） 一 N，一 （4一フルオロフヱ二ル） ゥレア、
N— （2—クロロー 4— ((6—シァノー 7— ((1—メチルー 4ーピ ペリジル） メ トキシ） 一 4_キノリル） ォキシ）.フエニル） 一 N'—シク 口プロピノレゥレア、
N— （4— ((6—シァノ一7— （（（2R) — 3— (ジェチルァミノ） 一 2—ヒドロキシプロピル） ォキシ） 一4ーキノリノレ） ォキシ） フエ二 ノレ） 一 N，一 （4一フルオロフェニノレ） ゥレア、
]^_ (4_ ((6—シァノ_7—（（（21 —2—ヒ ドロキシ一 3— (1 一ピロリジノ） プロピル） ォキシ） 一4一キノリル） ォキシ） フエニル） — Ν'— (4—フルオロフェニノレ） ゥレア、
4一 （3—クロロー 4_ (シクロプロピルアミノカルボ-ル） ァミノ フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノ フエノキシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一6—キノリンカルボキ サミ ド、
Ν 6—シクロプロピル一 4 _ (3—クロ口一 4一 （(；（シクロプロピル ァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカノレポキサミ ド、
Ν6— （2—メ トキシェチル） ー4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロ プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν6— (2—フノレォロェチル） 一4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロ プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） ー7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メ トキシ一 4一.（3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) _ 7—メ トキシー 6—キノリンカル ポキサミ ド、
Ν 6—メチル一4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカル ボキサミ ド、.
Ν 6—ェチル一4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカル ボキサミ ド、 4一 （3—フルオロー 4— (シクロプロピノレアミノカノレボニノレ） アミ ノフエノキシ） 一 7_ (2—メ トキシエトキシ） _ 6 _キノリンカルボ キサミ ド、
4一 （3—クロ口 _4一 （シクロプロピノレアミノカノレポニル） ァミノ フエノキシ） 一7— （2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボ キサミ ド、
4- (3—クロ口一 4一 （シクロプロピノレアミノカノレポニル） ァミノ フエノキシ） 一 7_ ((2 S) 一 2， 3—ジヒ ドロキシプロピル） ォキシ 一 6—キノ .リンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— (メチルァミノカルボ-ル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルポキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキ シ） _ 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルポキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4— (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド、、
4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルァミノカノレポニル） ァミノ フエノキシ) -7- (2—ェトキシエトキシ) 一 6—キノリンカノレボキ サミ ド、
4 - (4 - ((シクロプロピルァミノ ) カルボニル) アミノフエノキシ） -7- (2—メ トキシェトキシ） 一6—キノリンカルボキサミ ド、
N- (2—フルオロー 4_ ((6 _力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4_ キノリノレ） ォキシ） フエニル） 一N，一シクロプロピノレゥレア、
N 6 - (2—ヒ ドロキシェチノレ) -4 - (3—クロロー 4一 (((シク 口プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4- (3—クロロー 4一 （1一プロピルァミノカルボニル） アミノブ エノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 （3—クロロー 4一 （c i s— 2—フノレオローシクロプロピノレア ミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミ ド、
N 6—メチル一4一 （3—クロ口一4— ( ( (シクロプロピルァミノ） 力ルポ二 ァミノ） フエノキシ） 一7— ( 2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロ口 _ 4一 （：（（ェチルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピノレアミノカノレポニル） ァミノ フエノキシ） _ 7— （2— （4一モルホリノ） エトキシ） 一 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4— ( 2—フノレオ口ェチルァミノカルボ二ノレ） ァ ミノフエノキシ） 一7—メ トキシ一6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ( ( 2 R) テトラヒ ドロ _ 2—フラニルメチル) 一 4— ( 3—ク ロロ一 4— ( ( (メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） 'フエノキシ） 一 7 ーメ トキシー 6 _キノリンカノレポキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4 _ (ェチルァミノカルボ二ノレ） アミノフエノ キシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ） カルボニル) ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ( ( 2 R) _ 2—ヒ ドロキシー 3— （1一ピロ リジノ） プロポキシ） _ 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6 _メチル一4一 （3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ) - 7 - ( ( 2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2— ヒ ドロキシプロポキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチル一4一 （3—クロ口一 4一 （（（ェチルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ) —7— ( ( 2 R) 一 3—ジェチルァミノー 2— ヒ ドロキシプロポキシ） 一 6—キノリンカノレボキサミ ド、 N 6—メチル一4一 （3—クロ口一 4一 （（（メチルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ) —7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— (1 一ピロリジノ） プロポキシ） 一6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カノレボニ ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— (1 一ピロリジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
' N 6—メチルー 4一 （3—クロ口一4— ( ((メチルァミノ） カルボ- ノレ） ァミノ） フエノキシ） 一7— ((1—メチル一4—ピペリジル） メ ト キシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— （（1—メチル一4—ピペリジル） メ ト キシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N— （4一 （6—シァノ一7— (2—メ トキシエトキシ） 一4—キノ リノレ） ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ） 一N'—シクロプロピノレゥレア、 N— (4 - (6—シァノー 7— (3— （4一モルホリノ） プロポキシ） 一 4一キノリル） ォキシフエニル) — N'— (3 - (メチルスルホニル) フェニル) ゥレア、
4- (4- ((シクロプロピルァミノ）カルボニル）アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4— ((2 _フルォロェチルアミノ）カルボニル） ァミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカノレボキサミ ド、
N 6 - (2'—エトキシェチル） 一 4一 （3—クロロー 4一 （（（メチル ァミノ） カノレポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4— （4— (3—ェチルウレイド） 一 3—フルオローフエノキシ） 一
7—メ トキシキノリンー 6—カルボキシリック ァシッド （2—シァ ノエチル） アミ ド
および N— （4一 （6— （2—シァノエチノレ） カノレバモイノレ一 7—メ トキシ —4—キノリノレ） ォキシ一2—フノレオロフェニノレ） 一Ν'—シクロプロピ ルゥレア
からなる群から達択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1に記載 の治療剤。 i 4. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、
4— ( 3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカノレポニル) ァミノ フエノキシ) — 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロ口一4— (ェチノレアミノカノレポニル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシ一 4— ( 3—クロ口一4— ( ( (シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカル ボキサミ ド、 '
4 - ( 3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
および
N 6—メ トキシ一 4一 （3—クロ口一4— ( ( (ェチノレアミノ) カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサ ミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1に記載 の治療剤。 .
5. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4— ( 3—クロ口一 4 _ (シクロプロピル ァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリン カルボキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物である、 請求項 1に記載の治療剤。 16. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピル ' アミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノリン カルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項 1に記載の治療剤。 17. N— （3—トリフルォロメチル一 4一クロ口フエニル） 一 Ν'— (4- (2 —メチルカルバモイルビリジン一 4一ィル） ォキシフエ二ノレ） ゥレア、
6- [2- (メチルカルバモイル) フエニルスルファニル] - 3 -Ε- [2
- (ピリジン一 2—ィノレ） ェテュル] インダゾーノレ、
5— （5 _フルオロー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロインドールー 3—ィ リデンメチル） —2, 4—ジメチル _ 1H—ピロ一ルー 3—カルボキシリ ック アシッド (2 -ジェチルァミノェチル） アミド
および
Ν— {2—クロ口一 4一 [(6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} —Ν，一 （5—メチル一3—イソキサゾリル） ゥレア
からなる群がら選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する未分化型胃癌に対 する治療剤。
18. 未分化型胃癌が、 FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む未 分化型胃癌である、 請求項 1〜17のいずれか 項に記載の治療剤。
9. 変異型 FGFR2力 配列番号： 2で表されるァミノ酸配列のうち第 22番 目から第 822番目のアミノ酸配列において、 少なくとも 813番目以降の ァミノ酸配列、 または配列番号： 4で表されるアミノ酸配列のうち第 22 番目から第 821番目のアミノ酸配列において、 少なくとも 812番目以降 のアミノ酸配列が欠失された変異部位を含むものである、 請求項 18に 記載の治療剤。 20'. 未分化型胃癌が、 低分化腺癌、 印環細胞癌、 粘液癌およびスキルス胃癌 からなる群から選択される少なくとも一つの胃癌である、 請求項 1〜1 7のいずれか一項に記載の治療剤。
21. FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2を発現している細 胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与す るための、 下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
一般式 （I)
Figure imgf000083_0001
[式 （I) 中、 Riは、 式—V1—V2— V3 (式中、 VIは、 置換基を有して いてもよい Cl.6アルキレン基を意味する； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式—CON
R6—で表される基、 式一 S02NR6—で表される基、 式一 NR6S02— で表される基、 式 _NR6CO—で表される基または式一 NR6—で表さ れる基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよ い d-6アルキル基または置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキ' ル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci-6 アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有 していてもよい C2.6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3.8シク 口アルキル基、置換基を有していてもよい C6.10ァリール基、置換基を有 していてもよい 5〜 1 0員へテロアリ一ル基または置換基を有していて もよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基を意味する。）で表される基を意 味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい d.6アルコキシ基、 カル ボキシル基、 置換基を有していてもよい C2.7アルコキシカルボ二ル基ま たは式一 C O N VallVai2 (式中、 V"1は、 水素原子、 置換基を有してい てもよい C Wアルキル基、置換基を有して.いてもよい C 2.6ァルケニル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3-8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce-10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜1◦員非芳香族へテロ環式基を意味する； Vai2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d-6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2.6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2-6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい〇6.10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へ テロアリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ 環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい d.6アルコキシ基または置 換基を有していてもよい C3.8シクロアルコキシ基を意味する。） で表さ れる基を意味する ；
Yリま、 式
Figure imgf000084_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C l.6アルキル 基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい C l.6アルコキシ基、置換基を有していてもよい d.6アルキル チォ基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい C 2-7ァシル基、 置換基 を有していてもよい C2.7アルコキシカルボニル基または式一 C O N Vdl
Vd2 (式中、 Vdlおよび Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置換
' 基を有していてもよい d.6アルキル基を意味する。） で表される基を意 味する ；
Wiおよび W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子 ' または窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ； .
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよ い d.6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2.6アルケニル基、 置換 基を有していてもよい C2.6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C
3-8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C2-7ァシル基または置 換基を有していてもよい C2.7アルコキシカルボ二ル基を意味する ； R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基 を有していでもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6 アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C6.10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香 族へテロ環式基を意味する。] . R1が C i-6アルキル基 （ただし、 R1は d-6アルキル基を有していてもよ い 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 d.6アルコキシ基、 アミ ノ基、 モノ一. C l.6アルキルアミノ基およびジー C l.6アルキルアミノ基か らなる群から ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい） で ある、 請求項 2 1に記載の医薬組成物。
2 3 . R1がメチル基または式
Figure imgf000086_0001
(式中、 Ra3はメチル基を意味する ； Ralは水素原子または水酸基を意 味する ； Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1—ピロリジニル基、 1 _
' ピペリジニル基、 4 _モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチ ルァミノ基を意味する。）のいずれかで表される基である、請求頃 2 1に 記載の医薬組成物。 2 4. R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 2 1に記載の 医薬組成物。
2 5 . R2がシァノ基または式一 C O N VaUV"2 (式中、 Val1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2.6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルキニル基、 置換 基を有していてもよい c 3.8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよ い C6.10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基 を意味する'； V 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C l.6アルキ ル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有してい てもよい C2.6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアル キル基、 置換基を有していてもよい〇6.10ァリール基、 置換基を有してい てもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜
1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい d.6 アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3.8シクロアルコキシ基 を意味する。） で表される基である、 請求項 2 1に記載の医薬組成物。 R2がシァノ基または式一 CONHVa16 (式中、 V"6は、 水素原子、 d.6 アルキル基、 C3.8シクロアルキル基、 Cl-6アルコキシ基または C3-8シク 口アルコキシ基を意味する。ただし、 ValSは、ハロゲン原子、シァノ基、 水酸基おょぴ アルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つ の置換基を有していてもよい。） で表される基である、 請求項 21に記載 の医薬組成物。
27. R2が式一 CONHV"7 (式中、 V"7は、 水素原子、 アルキル基ま たは Ci.6アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 21に 記載の医薬組成物。
28. R2が式一CONHVais (式中、 Val8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 21に記載の医薬組 成物。
29.
Figure imgf000087_0001
(式中、 .' R7iは、水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される 基である、 請求項 21に記載の医薬組成物。
30. R3および R4が水素原子である、 請求項 21に記載の医薬組成物。
31. R5が水素原子、 d-6アルキル基、 C3.8シクロアルキル基または C6.10ァ リール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホ-ル基から' なる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい） であ る、 請求項 21に記載の医薬組成物。
32. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 21に 記載の医薬組成物。
33. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 , - またはそれらの溶媒和物が、
N- (4 - (6—シァノ一7— （2—メ トキシエトキシ） 一 4_キノ リル） ォキシ一 2—フルオロフヱ-ノレ） 一N，一 （4—フルオロフェニル） ゥレア、
N— (2—クロ口一 4— ((6—シァノ一7— ((1—メチル一4—ピ ベリジ/レ） メ トキシ） 一4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N'—シク 口プロピノレゥレア、
N— (4— ((6—シァノ _7_ (((2 R) — 3 _ (ジェチノレアミノ) 一 2—ヒ ドロキシプロピノレ） ォキシ） 一4—キノリル） ォキシ） フエ二 ル) — N'— (4—フルオロフェニル） ゥレア、
N— (4_ ((6—シァノ _7—（（（2R)— 2—ヒ ドロキシ _3—（1 一ピロリジノ） プロピル) 才キシ) 一 4—キノリル) ォキシ） フエニル) —N，一 （4一フルオロフェニノレ） ゥレア、
4 _ (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボ-ル） ァミノ フエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4- (3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルポニル） ァミノ フエノキシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノ リンカルボキ サミ ド、
N 6—シクロプロピノレ一 4 _ (3—クロ口一4— ( ((シクロプロピノレ ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _7—メ トキシ一 6—キノ リンカノレポキサミ ド、
N6— （2—メ トキシェチル） 一4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロ プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシー 6一キノリンカルボキサミド、
N 6 - (2—フノレオロェチノレ） 一 4一 （3—クロ口一 4_ ((： (シクロ プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4— (3—クロ口一 4_ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカル ボキサミ ド、
N 6—メチノレ一 4 _ (3—クロロー 4_ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) —7—メ トキシ一 6—キノリンカル ボキサミ ド、
N6—ェチル一 4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カノレボニル) ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカル ボキサミド、
4 - (3—フルオロー 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) アミ ノフエノキシ） -7- (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボ キサミ ド、 '
4 - (3—クロ口一 4— (シク口プロピルァミノカルボニル） ァミノ フエノキシ） 一7— (2—ヒドロキシエトキシ） _ 6 _キノリンカルボ キサミ ド、 '
4_ .(3—クロロー 4— (シクロプロピノレアミノカノレポニル） ァミノ フエノキシ) 一 7— ((2 S) —2， 3—ジヒ ドロキシプロピル) ォキシ - 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (メチルァミノカノレボニノレ） ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ _ 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキ シ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4_ (3—クロ口 _4一 （（（ェチルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、、
.4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピノレアミノカルボニル） ァミノ フエノキシ） 一 7 _ (2—エトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4 - (4 - ((シクロプロピルァミノ）カルボニル）アミノフエノキシ） - 7 - ( 2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N— ( 2—フルォロ一4— (( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシー 4— キノリル） ォキシ） フエ二ノレ） 一N，ーシクロプロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒドロキシェチル） - 4 - ( 3—クロロー 4— ( ((シク 口プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— ( 1一プロピルァミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （ 3—クロロー 4一 ( c i s — 2—フノレ才ローシクロプロピノレア ミノカノレポ二ノレ） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルボキサミ ド、
N 6—メチノレ一4— ( 3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力 ^/ボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチノレ一 4一 （ 3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、、
4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノ フヱノキシ） — Ί— (2— (4—モルホリノ） エトキシ） 一6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロ口一 4— ( 2—フルォロェチルァミノカルボニル） ァ ミノフエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6 - ((2R) テトラヒ ドロ _ 2—フラ -ルメチル） 一4一 （3—ク ロロ一 4— ( ((メチルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ) - 7 —メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—フルオロー 4一 （ェチルァミノカルボ-ル） アミノフエノ キシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ) 一 7— ((2R) _2—ヒ ドロキシー 3— （1一ピロ リジノ） プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチノレー 4一 （3—クロ口一 4_ (； ((メチルァミノ） カルボ- ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) —3—ジェチルァミノ一 2— ヒドロキシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、
N6—メチル一 4一 （3—クロロー 4一 ( ((ェチルァミノ) カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ) - 7- ((2R) — 3—ジェチルァミノ一 2— ヒドロキシプロポキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチノレ一 4— (3—クロロー 4一 ( ((メチルァミノ) カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） — Ί— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— (1 —ピロリジノ） プロポキシ） _6—キノリンカルボキサミド、
N6—メチル一 4— (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ) _7— ((2R) _2—ヒドロキシ一3— (1 —ピロリジノ） プロポキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N6，メチルー 4一 （3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボ- ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((1—メチル一4—ピペリジル） メ ト キシ） 一 6—キノリンカルポキサミド、
N6—メチル一 4— (3—クロ口一 4— (((エヂルァミノ） カルボ- ル） ァミノ）.フエノキシ） 一 7_ ((1—メチルー 4ーピペリジル） メ ト キシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N— (4— (6—シァノー 7_ (2—メ トキシェトキシ） 一 4_キノ リル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一Ν'—シクロプロピノレゥレア、 N- (4- (6—シァノ一7— (3— （4一モルホリノ） プロポキシ） —4—キノリル） ォキシフエ二ノレ） -Ν'— (3— （メチノレスルホ-ノレ） フエ二ノレ） ゥレア、
4— (4一 （（シクロプロピルァミノ）カルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一（3—フルオロー 4 _ ((2—フルォロェチルァミノ）カルボニル） ' アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6 - (2—エトキシェチル） 一4— (3—クロロー 4_ ( ((メチル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _7—メ トキシ一 6—キノ リンカノレポキサミ ド、
4一 （4一 （3—ェチノレウレイド) 一 3—フノレオ口一フエノキシ) ― 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド （2—シァ ノエチル） アミ ド
および
Ν— (4— （6— （2—シァノエチル） 力ルバモイル _ 7—メ トキシ 一 4 _キノリル) ォキシ一 2—フルオロフェニル) 一 N'—シクロプロピ ルゥレア
• 力 らなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 21に記 載の医薬组成物。
34. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、
4— (3—クロ口 _4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノ フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口 _4一 （ェチルァミノ力ルポ二ノレ） ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
Ν6—メ トキシ一 4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
4— ( 3—クロロー 4一 （メチルァミノカルボ二ノレ） アミノフエノキ シ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド
および
N 6—メ トキシー 4一 （3—クロ口一 4一 （（（ェチルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド、
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 1に記 載の医薬組成物。
3 5 . 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピル ァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6 _キノリン カルボキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物である、 請求項 2 1に記載の医薬組成物。 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4一 （3—クロ口一4— (シクロプロピル ァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 2 1に記載の医薬 組成物。
3 7. FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2を発現している細 胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与す るための、
N— ( 3— トリフルォロメチノレー 4一クロ口フエ二ノレ) — Ν'— ( 4 - ( 2 ーメチルカルパモイルビリジン一 4—ィノレ） ォキシフエニル) ゥレア、 6 - [ 2 - (メチルカルバモイル） フエニルスルファニル] — 3— E— [ 2 - (ピリジン一 2—ィル） ェテュル] インダゾール、
5— （ 5—フルォロ _ 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロインドールー 3— イリデンメチル） 一2， 4—ジメチルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキ シリック アシッド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド
- および
N— { 2—クロ口一 4— [ ( 6， 7—ジメ トキシ一 4—キノリル）ォキシ] フエ二ル} 一 N，一 （5—メチル一 3—イソキサゾリル） ゥレア
' からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
3 8 . 変異型 FGFR2力 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち第 22番 目から第 822番目のアミノ酸配列において、 少なくとも 813番目以降の ァミノ酸配列、 または配列番号： 4で表されるァミノ酸配列のうち第 22 番目から第 821番目のアミノ酸配列において、 少なくとも 812番目以降 のアミノ酸配列が欠失された変異部位を含むものである、 請求項 2 1〜 3 7のいずれか一項に記載の医薬組成物。 3 9 . 生体が、 未分化型胃癌の患者である、 請求項 2 1〜3 7のいずれか一項 に記載の医薬組成物。
4 0 . 未分化型胃癌が、 低分化腺癌、 印環細胞癌、 粘液癌おょぴスキルス胃癌 からなる群から選択される少なくとも一つの胃癌である、 請求項 3 9に 記載の医薬組成物。
4 1 . 下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする、 未分化型胃癌の治療方法。
一般式 （I) ·
Figure imgf000095_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 Vi_V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有し ていてもよい d.6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、 硫黄原子、 力ノレボニル基、 スノレフィニル基、 スノレホニル基、 式一 CON R6—で表される基、 式一 SO2NR6—で表される基、 式一 NR6S02— で表される基、 式一 NR6CO—で表される基または式一 NR6—で表さ れる基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよ い Cl.6アルキル基または置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキ ル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d-6 アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.6ァルケ-ル基、 置換基を有 していてもよい C2.6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3.8シク 口アルキル基、置換基を有していてもよい C6.10ァリール基、置換基を有 していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していて もよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基を意味する。）で表される基を意 味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい d.6アルコキシ基、 カル ボキシル基、 置換基を有していてもよい C2.7アルコキシカルボ二ル基ま たは式一 CONVaUVal2 (式中、 は、 水素原子、 置換基を有してい てもよい Cl.6アルキル基、置換基を有していてもよい C2.6ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよレ、 C2.6アルキ-ル基、 置換基を有していてもよ い C3.8シク口アルキル基、置換基を有していてもよい C6-10ァリール基、 ' 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリ一ル基または置換基を 有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する； Vai2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2-6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2.6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C6-ioァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へ テロアリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ 環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい d.6アルコキシ基または置 換基を有していてもよい C3.8 シクロアルコキシ基を意味する。） で表さ れる基を意味する；
Yリま、 式
Figure imgf000096_0001
(式中、 および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C l.6アルキ ル基、 置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C l.6アルコキシ基、置換基を有していてもよい C l.6アルキ ルチオ基、 ホノレミル基、 置換基を有していてもよい C2.7ァシル基、 置換 基を有していてもよい C2.7アルコキシカルボニル基または式一C O N VdiVd¾ (式中、 V"および Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい d.6アルキル基を意味する。） で表される基を 意味する ；
Wiおよぴ W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子 または窒素原子を意味する。） で表される基を意味する；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよ い C l.6アルキル基、置換基を有していてもよい C2.6ァルケ-ル基、置換' 基を有していてもよい C2-6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3·8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C2.7ァシル基または置 換基を有していてもよい C2.7アルコキシカルボエル基を意味する ； R5〖ま、 水素原子、 置換基を有していてもよい d-6アルキル基、 置換基 を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2.6 アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C6.10ァリール基、置換基を有していてもよい 5
' 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香 族へテロ環式基を意味する。] 2. N- ( 3—トリフノレオロメチノレ一4 _クロ口フエュノレ） 一 N'_ ( 4 - ( 2 —メチノレ力ルバモイノレピリジン一 4—イスレ） 才キシフエニル) ゥレア、 6— [ 2— (メチルカノレバモイル) フエニルスルファニル] — 3— E— [ 2 - (ピリジン一 2—ィル） ェテュル] ィンダゾール、
5— ( 5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロインドールー 3 _ イリデンメチル） 一 2， 4—ジメチル一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキ シリック アシッド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド
および
N— { 2—クロ口一 4一 [ ( 6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリル）ォキシ] フエ-ル} 一 Ν'— ( 5—メチルー 3—^ f ソキサゾリル） ゥレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与する ことを特徴とする、 未分化型胃癌の治療方法。 3. FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2を発現している細 胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して下記一 般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とする、 疾患の治療' 方法。 -般式 (I)
Figure imgf000098_0001
[式 （I) 中、 R iは、 式 Vi— V2— V3 (式中、 VIは、 置換基を有し ていてもよい d.6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 C O N R6—で表される基、 式一 S 02N R6—で表される基、 式一 N R6 S 02— で表される基、 式 _ N R6C O—で表される基または式一N R6—で表さ れる基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよ い d.6アルキル基または置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキ ル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6 アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有 していてもよい C2-6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3.8シク 口アルキル基、置換基を有していてもよい C6.ioァリール基、置換基を有 していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していて もよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される基を意 味する ；
R2は、 -シァノ基、 置換基を有していてもよい d.6アルコキシ基、 カル ボキシル基、 置換基を有していてもよい C2.7アルコキシカルボ二ル基ま たは式一 C O N VallVal2 (式中、 Vailは、 水素原子、 置換基を有してい てもよい d.6アルキル基、置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3.8シクロアルキル基、置換基を有していても.よいじ6.10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を' 有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する； Vai2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2.6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2.6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい〇6.10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へ テロアリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ 環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C i.eアルコキシ基または置 換基を有していてもよい C3.8シクロアルコキシ基を意味する。） で表さ れる基を意味する；
Yリま、 式 .
Figure imgf000099_0001
(式中、 および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい d.6アルキ ル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい d.6アルコキシ基、置換基を有していてもよい d.6アルキ ルチオ基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2.7ァシル基、 置換 基を有していてもよい C 2.7ァノレコキシカルボニル基または式一 C O N
VdlVd2 (式中、 V"および Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい アルキル基を意味する。） で表される基を 意味する ；
Wiおよび W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子 または窒素原子を意味する。） で表される基を意味する；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよ い C 1.6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、置換 基を有していてもよい C2.6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3.8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 2.7ァシル基または置 換基を有していてもよい C2.7アルコキシカルボ二ル基を意味する； R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基 を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6 アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C6.ioァリール基、置換基を有していてもよい 5〜
1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香 ' 族へテロ環式基を意味する。]
4 4 . FGFR2を過剰発現している細胞おょぴ変異型 FGFR2を発現している細 ' 胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して、
N— ( 3—トリフルォロメチル一 4 _クロ口フエ二ノレ） 一 Ν'— ( 4— （2 ーメチルカルバモイルピリジン一 4—ィル) 才キシフエニル) ゥレア、 6 - [ 2 - (メチルカノレバモイル) フエニルスルファニル] - 3 - Ε - [ 2 - (ピリジン一 2—ィル） ェテュル] ィンダゾール、
5一 ( 5—フノレオロー 2—ォキソ _ 1， 2—ジヒ ドロインドーノレ一 3 - イリデンメチル） - 2 , 4一ジメチルー 1 Η—ピロ一ルー 3—カルボキ シリック ァシッド （ 2—ジェチルァミノェチル） アミ ド
および
Ν— { 2—クロ口 _ 4ー [ ( 6， 7—ジメ トキシ一 4一キノリル）ォキシ] フエ二ル} —Ν，一 ( 5—メチルー 3—ィソキサゾリル) ゥレア カ^なる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを 特徴とする、 疾患の治療方法。 4 5 . 未分化型胃癌.に対する治療剤の製造のための下記一般式 （I) で表される . 化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物の使用。
一般式 （I)
Figure imgf000101_0001
[式 （I) 中、 Riは、 式一 Vi— V2— V3 (式中、 VIは、 置換基を有し ていてもよい d.6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホ-ル基、 式一 C O N R6—で表される基、 式一 S 02N R6—で表される基、 式一 N R6 S 02— で表される基、 式 _ N R6C O—で表される基または式一 N R6—で表さ れる基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよ い d.6アルキル基または置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキ ル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6 アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有 していてもよい C2-6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3.8シク 口アルキル基、置換基を有していてもよい〇6.10ァリール基、置換基を有 していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していて もよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基を意味する。）で表される基を意 味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C i.6アルコキシ基、 カル ボキシル基、 置換基を有していてもよい C 2.7アルコキシ力ルボニル基ま たは式一 C O NVaiiVa12 (式中、 V"iは、 水素原子、 置換基を有してい てもよい d.6アルキル基、置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3.8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい〇6-10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する； Vai2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 1.6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2.6ァルケ-ル基、置換基を有していてもよい C2.6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C6.ioァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へ テロアリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ 環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい d.6アルコキシ基または置 換基を有していてもよい C3.8シクロアルコキシ基を意味する。） で ¾さ れる基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000102_0001
(式中、 および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい d.6アルキ ル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C l.6アルコキシ基、置換基を有していてもよい d.6アルキ ルチオ基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2.7ァシル基、 置換 基を有していてもよい C 2.7ァノレコキシカルボニル基または式 _ C O N
VdlVd2 (式中、 V および Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい. d.6アルキル基を意味する。） で表される基を 意味する ；
Wiおよび W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子 または窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよ い d.6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換 基を有していてもよい C2.6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C2.7ァシル基または置 換基を有していてもよい C2.7アルコキシカルボ二ル基を意味する ； R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基 を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6 アルキニノレ基、 置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C6-l0ァ'リール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香 族へテロ環式基を意味する。]
4 6 . 未分化型胃癌に対する治療剤の製造のための
N- ( 3— トリフルォロメチノレー 4—クロ口フエ二ノレ） 一 N'_ ( 4 - ( 2 —メチルカルバモイノレピリジン一 4—ィル） ォキシフエニル） ゥレア、
6― [ 2— (メチルカノレバモイノレ) フエニノレスルファニル] — 3— E— [ 2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] ィンダゾール、
5 - ( 5—フルォロ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール一 3 _ イリデンメチル） 一 2， 4 _ジメチルー 1 H—ピロ一ルー 3—カノレボキ シリック アシッド ( 2―ジェチルァミノェチル) アミ ド
および
N— { 2—クロ口一 4 _ [ ( 6， 7—ジメ トキシ一 4—キノリル） ォキシ] フエ二ル} 一 N'_ ( 5—メチル一3—イソキサゾリル） ゥレア からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
4 7 . FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2を発現している細 胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与す るための医薬組成物の製造のための下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。 一般式 （I)
Figure imgf000104_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 Vi— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有し ていてもよい d.6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホ-ル基、 式— CON R6—で表される基、 式一 SO2NR6—で表される基、 式一 NR6S〇2— で表される基、 式— NR6CO—で表される基または式一 NR6_で表さ れる基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよ い Ci.6アルキル基または置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキ ル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cl.6 アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有 していてもよい C2-6アルキ-ル基、置換基を有していてもよい C3-8シク 口アルキル基、置換基を有していてもよい C6.10ァリール基、置換基を有 していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していて もよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する。）で表される基を意 味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい d.6アルコキシ基、 カル ボキシル基、 置換基を有していてもよい C 2.7アルコキシカルボニル基ま たは式 _CONVallVal2 (式中、 は、 水素原子、 置換基を有してい てもよい Ci.eアルキル基、置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2.6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い。3.8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C6-10ァリール基、 置換基を有していても.よい 5〜10員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Vai2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2-6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2.6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい〇6.10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へ テロアリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ 環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい d.6アルコキシ基または置 換基を有していてもよい C3.8 シクロアルコキシ基を意味する。） で表さ れる基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000105_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ノヽロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい d.6アルキ ル基、 置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C i.6アルコキシ基、置換基を有していてもよい d.6アルキ ルチオ基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2.7ァシル基、 置換 基を有していてもよい C 2.7アルコキシカルボニル基または式一 C O N
VdlVd2 (式中、 V"および Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置 換基を有じていてもよい d.6アルキル基を意味する。） で表される基を 意味する ；
Wiおよび W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子 または窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよ い d.6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、置換 基を有していてもよい C2.6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3.8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C2-7ァシル基または置' 換基を有していてもよい C 2.7アルコキシカルボ二ル基を意味する ； + R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基 を有していてもよい C2.6ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C2.6 アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C6.10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香 族へテロ環式基を意味する。]
4 8 . FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2を発現している細 胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与す ' るための医薬組成物の製造のための N— ( 3—トリフルォロメチルー 4 —クロ口フエ二ノレ） _Ν'— ( 4— （ 2 _メチルカノレバモイノレピリジン一 4—ィル） ォキシフエニル) ゥレア、
6— [ 2— (メチルカルバモイル) フエニルスノレファニノレ] — 3— Ε— [ 2— (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] インダゾール、
5— ( 5—フノレオロー 2—ォキソ _ 1 , 2—ジヒ ドロインドーノレ一 3— ィリデンメチノレ) 一 2， 4—ジメチノレー 1 Η—ピロ一ノレ一 3一力ノレボキ シリック アシッド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド
および
Ν— { 2 _クロ口一 4— [ ( 6， 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} —Ν，一 ( 5—メチル一 3—ィソキサゾリル) ゥレア からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。 ·
4 9 .未分化型胃癌に対する治療剤のための下記一般式（I)で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
一般式 （I)
Figure imgf000107_0001
[式 （I) 中、 R 1は、 式一V1—V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有し ていてもよい C i.6アルキレン基を意味する'； V2は、単結合、酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 C O N R6—で表される基、 式— S 02N R6—で表される基、 式一 N R6 S 02— で表される基、 式 _ N R6C O—で表される基または式一 N RG—で表さ れる基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよ い d-eアルキル基または置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキ ル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d-6 アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.6ァルケ-ル基、 置換基を有 していてもよい C2.6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3.8シク 口アルキル基、置換基を有していてもよい c 6.1()ァリール基、置換基を有 していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していて もよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基を意味する。）で表される基を意 味する ；
R2〖ま、 シ: Γノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カル ボキシル基、置換基を有していてもよい C2.7アルコキシカルボ二ル基ま たは式一 C O N VallVal2 (式中、 は、 水素原子、 置換基を有してい てもよい d.6アルキル基、置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3.8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい〇6.10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロアリ一ル基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する； Val2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2.6ァルケエル基、置換基を有していてもよい C2.6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C6.ioァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へ テロアリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ 環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C l.6アルコキシ基または置 換基を有していてもよい C3.8 シクロアルコキシ基を意味する。） で表さ れる基を意味する ；
Yリま、 式
Figure imgf000108_0001
(式中、 R7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C i.6アルキ ル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい d.6アルコキシ基、置換基を有していてもよい C i.6アルキ ルチオ基、 ホノレミル基、 置換基を有していてもよい C2.7ァシル基、 置換 基を有していてもよい C2.7アルコキシカルボ-ル基または式一 C O N
Vdiyd2 (式中、 V"および Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい C wアルキル基を意味する。） で表される基を 意味する ；
および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよレ、炭素原子 または窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよ い C l-6アルキル基、置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、置換 基を有していてもよい C2.6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3-8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 2.7ァシル基または置 換基を有していてもよい C2-7アルコキシカルボ二ル基を意味する ； R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 1.6アルキル基、 置換基 を有していてもよい C2.6ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C2-6 アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい〇6.10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜
10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香 族へテロ環式基を意味する。]
50. 未分化型胃癌に対する治療剤のための
N- (3—トリフルォロメチル一4—クロ口フエニル） _Ν'— (4- (2 ' —メチルカルバモイルビリジン一 4一ィル） ォキシフエ-ル） ゥレア、 6— [2— (メチルカルバモイル) フエニルスノレファニル] 一 3— Ε— [2— (ピリジン _ 2—ィル） ェテニル] インダゾール、
5— （5—フノレオロー 2—ォキソ _ 1 , 2—ジヒ ドロインドーノレ一 3— イリデンメチノレ） _2， 4—ジメチル一 1 Η—ピロール一 3—カルボキ シリック アシッド （ 2—ジェチルァミノェチル） アミド
および
Ν— {2—クロ口一 4_ [(6, 7—ジメトキシ一 4一キノリル）ォキシ] フエ二ル} _Ν'— (5—メチル一 3—イソキサゾリル） ゥレア からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
51. FGFR2を過剰発現している細胞および変異型 FGFR2を発現している細 胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与す るための医薬糸且成物のための下記一般式 （I) で表される化合物、 もしく はその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
一般式 （I)
Figure imgf000110_0001
[式 （I) 中、 R 1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有し ていてもよい d.6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スノレフィニノレ基、 スルホニル基、 式一C O N R6—で表される基、 式一 S 02N R6—で表される基、 式一N R6 S 02— で表される基、 式一 N R6C O—で表される基または式一 N R6—で表さ れる基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよ い d.6アルキル基または置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキ ル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d-6 アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有 していてもよい C2.6アルキ-ル基、置換基を有していてもよい C3-8シク ロアノレキ /レ基、置換基を有していてもよい Ce.10ァリール基、置換基を有 していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していて もよい 3〜： I 0員非芳香族へテ口環式基を意味する。）で表される基を意 味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C l-6アルコキシ基、 カル ボキシル基、 置換基を有していてもよい C2.7アルコキシカルボ二ル基ま たは式—C O N VaUV312 (式中、 Vailは、 水素原子、 置換基を有してい てもよい C 6アルキル基、置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C 3.8シクロアルキル基、置換基を有していてもよレ、 C6.10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5 ~ 1 0員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する； Vai2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2.6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2-6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい〇6.10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へ テロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口 環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C l.6アルコキシ基または置 換基を有していてもよい C3-8シクロアルコキシ基を意味する。） で表さ れる基を意味する ；
Yリま、 式
Figure imgf000111_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を.有していてもよい d.6アルキ ル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C l.6アルコキシ基、置換基を有していてもよい d.6アルキ ルチオ基、 ポノレミノレ基、 置換基を有していてもよい C2.7ァシル基、 置換 基を有していてもよい C 2.7アルコキシカルボ-ル基または式一 C O N
VdlVd2 (式中、 V および Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置 換基を有 υていてもよい C Mアルキル基を意味する。） で表される基を 意味する ；
wiおよぴ w2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子 または窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよ い C l.6アルキル基、置換基を有していてもよい C 2.6アルケニル基、置換 基を有していてもよい C2.6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3.8シク口アルキル基、置換基を有していてもよい C2.7ァシル基または置 換基を有していてもよい C 2.7アルコキシカルボ二ル基を意味する ； R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基 を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2.6 アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい。6.10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜
10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香 族へテロ環式基を意味する。]
52. FGFR2を過剰発現している細胞おょぴ変異型 FGFR2を発現している細 胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与す るための医薬組成物のための
N— (3—トリフルォロメチルー 4—クロ口フエニル） _Ν'— (4- (2
Figure imgf000112_0001
ル） ゥレア、
6— [2— （メチノレ力ルバモイル） フエニノレスノレファニノレ] - 3 -Ε- [2 - (ピリジン一 2—ィル） ェテュル] ィンダゾール、
5 - (5—フルオロー 2 _ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドールー 3— イリデンメチル） -2, 4ージメチル一 1 Η—ピロ一ルー 3—カルボキ シリック アシッド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド · および
Ν— {2_クロロー 4一 [(6， 7—ジメトキシー 4一キノリル） 才キシ] フエ-ル} — Ν，_ (5—メチル一3—イソキサゾリル） ゥレア からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
53. —般式 (I)
Figure imgf000112_0002
10 [式 （I) 中、 R iは、 式一 Vi— V2—V3 (式中、 VIは、 置換基を有し ていてもよい d.6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、 硫黄原子、 カルボ二ル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式一 C O N R6—で表される基、 式一S 02N R6—で表される基、 式一 N R6 S 02_ で表される基、 式一N R6 C O—で表される基または式一 N R6—で表さ れる基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよ い C l.6アルキル基または置換基を有していてもよい C 3.8シクロアルキ ル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d-6 アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.eアルケニル基、 置換基を有 していてもよい C2.6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3-8シク 口アルキル基、置換基を有していてもよい〇6.10ァリール基、置換基を有 していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していて もよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基を意味する。）で表される基を意 味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい d-6アルコキシ基、 カル ボキシル基、 '置換基を有していてもよい C2.7アルコキシカルボ-ル基ま たは式一 C O NVaUVal2 (式中、 V"lは、 水素原子、 置換基を有してい てもよい d.6アルキル基、置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3.8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C6-10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する； Val2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2-6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2.6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C6.ioァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へ テロアリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ 環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい d.6アルコキシ基または置 換基を有していてもよい C3.8シクロアルコキシ基を意味する。） で表さ れる基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000114_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C l.6アルキ ル基、 置換基を有していてもよい C3,8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C l.6アルコキシ基、置換基を有していてもよい C l.6アルキ ルチオ基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2.7ァシル基、 置換 基を有していてもよい C2.7アルコキシカルボニル基または式一C O N
VdlVd2 (式中、 Vdlおよび Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい d.6アルキル基を意味する。'） で表される基を 意味する ； '
W1およぴ W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよレ、炭素原子 または窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよ い d.6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換 基を有していてもよい C2.6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3-8シクロアノレキル基、置換基を有していてもよい C 2.7ァシル基または置 換基を有していてもよい C2.7アルコキシカルボ二ル基を意味する ； R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基 を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2.6 アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい〇.6-10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香 族へテロ環式碁を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれ らの溶媒和物を含有する FGFR2阻害剤。
5 4 . N- ( 3—トリフルォロメチルー 4—クロ口フエ二ノレ） 一 N'— ( 4 - ( 2
Figure imgf000115_0001
ジン一 4 _ィル) ォキシフエ二ノレ） ゥレア
6 - [ 2 - (メチルカルバモイノレ） フエニノレスノレファニノレ] 一 3— E— [ 2 一 （ピリジン一 2 _ィル） ェテニル] インダゾール、
5一 ( 5—フルォロ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドーノレ一 3ーィ リデンメチル） 一2， 4一ジメチルー 1 H—ピロール一 3—カルボキシリ ック アシッド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド
および
N— { 2—クロ口一 4一 [ ( 6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} — N，一 （5—メチル _ 3—イソキサゾリル） ゥレア
力 らなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する FGFR2阻害剤。
5 5 .細胞中の FGFH2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる群から選 択される少なくとも一つを指標として、 患者が下記一般式 （I) で表される 化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物 に対して高感受性であるか否かを予測する方法。
一般式 （I)
Figure imgf000115_0002
[式 （I) 中、 R iは、 式一 Vi— V2— V3 (式中、 VIは、 置換基を有して いてもよい C l.6 アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫 黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホ-ル基、 式一 C O N R6 一で表される基、式一S O2N R6—で表される基、式一 N R6 S 02—で表さ れる基、 式 _ N R6 C O—で表される基または式一 N R6_で表される基を 意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d-6アル 'キル基または置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基を意味す る。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置 換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2-6ァノレキニル基、 置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい〇6-10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1
0員へテロアリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香 族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい d.6アルコキシ基、 カルボ キシル基、 置換基を有していてもよい C2.7アルコキシカルボニル基または 式— C O N Vall Val2 (式中、 Vailは、 水素原子、 置換基を有していてもよ レ、 d-6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.6ァルケ-ル基、 置換基 を有していてもよい C2.6アルキ-ル基、置換基を有していてもよい C3.8シ クロアルキル基、置換基を有していてもよい。6-10ァリール基、置換基を有 していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していても よい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する； Val2は、 水素原子、 置 換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6 アルケニル基、 置換基を有していてもよい c 2.6アルキニル基、 置換基を有 していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6.10 ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロアリール基、 置 換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換 基を有していてもよい C i.6アルコキシ基または置換基を有していてもよ い C3-8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する ； Y1は、 式
Figure imgf000117_0001
(式中、 および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ 'ァノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよい d-6アルキル基、
' 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換基を有していても よい d.6アル.コキシ基、 置換基を有していてもよい d.6アルキルチオ基、 ホノレミル基、 置換基を有していてもよい C2.7ァシル基、 置換基を有してい てもよい C2.7アルコキシカルボニル基または式一 C O N VdlVd2 (式中、 Vdlおよび Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していて もよい d.6アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
Wiおよ は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよ!/、炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基、置換基を有していてもよい C2.eアルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2-6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3-8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2.7ァシル基または置換基を有 していてもよい C2-7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2.6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2.6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアルキル基、 置換基を有 していてもよい C6.10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へ テロアリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環 式基を意味する。] 6 . R 1が d.6アルキル基 （ただし、 R1は C i.6アルキル基を有していてもよ い 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 C wアルコキシ基、 アミ ノ基、 モノー C l.6アルキルアミノ基およぴジー C l.6アルキルアミノ基か らなる群から選ばれる少なく とも一つの置換基を有していてもよい） で ある、 請求項 5 5に記載の方法。
5 7 . R1がメチル基または式
Figure imgf000118_0001
(式中、 Ra3はメチル基を意味する ； Ralは水素原子または水酸基を意 味する ； Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1 _ピロリジニル基、 1— ピぺリジニル基、 4一モルホリ -ル基、 ジメチルァミノ基またはジェチ ルァミノ基を意味する。）のいずれかで表される基である、請求項 5 5に 記載の方法。
5 8 . R 1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 5 5に記載の 方法。 '
5 9 . R2がシァノ基または式 _ C O N Vall Val2 (式中、 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C l.6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2-6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルキニル基、 置換 基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよ い〇6.10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基 を意味する ； Val2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい d.6アルキ ル基、 置換基を有していてもよい C2.6アルケニル基、 置換基を有してい てもよい C2.6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3.8シクロアル キル基、 置換基を有していてもよい〇6-10ァリール基、 置換基を有してい てもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい d-6 アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3.8シクロアルコキシ基 を意味する。） で表される基である、 請求項 55に記載の方法。
60. R2がシァノ基または式一 CONHValG (式中、 Va16は、水素原子、 C 1-6 ' アルキル基、 C3.8シクロアルキル基、 d.6アルコキシ基または C3-8シク ' 口アルコキシ基を意味する。ただし、 ValSは、ハロゲン原子、シァノ基、 水酸基おょぴ d.6アルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つ
' の置換基を有していてもよい。） で表される基である、 請求項 55に記載 の方法。
61. R2が式一 CONHVa17 (式中、 Val7は、 水素原子、 Ci.6アルキル基ま たは Ci-6アルコキシ基を意味する。） で表される基である、請求項 55に 記載の方法。 .
62. R2が式一CONHVais (式中、 は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 55に記載の方法。
63. Y1が式
Figure imgf000119_0001
(式中、 R?iは、水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される 基である、 請求項 55に記載の方法。
64. R3および R4が水素原子である、 請求項 55に記載の方法,
65. R5が水素原子、 d.6アルキル基、 C3.8シクロアルキル基または C6.10ァ リール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホ-ル基から なる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい） であ る、 請求項 55に記載の方法。
6 ff. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 55に 記載の方法。 67. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、
N— (4— （6—シァノー 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 4_キノ リル) 才キシ一 2—フルオロフェニノレ) —N，一 （4一フルオロフェニノレ） ゥレア、
N— (2—クロ口一 4— ((6—シァノ _7— ((1ーメチルー 4—ピ ペリジル） メ トキシ） _4_キノリル） ォキシ） フエエル） 一 N，一シク 口プロピノレゥレア、
N— （4一 （（6—シァノ _7— (((2R) - 3- (ジェチノレアミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエ二 ル) -Ν'- (4一フルオロフェニル） ゥレア、
Ν_ (4_ ((6 シァノー 7—（（（2R) _2—ヒ ドロキシー 3— (1 一ピロリジノ） プロピル） ォキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N，一 （4ーフノレ才ロフエ二ノレ） ゥレア、
4 - (3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノ フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカノレポキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノ フエノキシ） -7- (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキ サミ ド、 N 6—シクロプロピル一 4一 （3—クロ口一 4— ( ( (シクロプロピノレ ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノ リンカルポキサミ ド、
N 6 - ( 2—メ トキシェチル） 一 4一 （3—クロロー 4— ( ( (シクロ プロピルァミノ） カノレボニノレ） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6— （2—フノレォロェチル） 一 4一 （3—クロ口一 4 _ ( (； (シクロ プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシ一 4— ( 3—クロ口一 4— (： ( (シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシー 6 _キノリンカル ボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカル ボキサミ ド、
N 6—ェチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（0ンクロプロピノレアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） —ァーメ トキシー 6—キノリンカル ポキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミ ノフエノギシ） 一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボ キサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピノレアミノカノレボニノレ） ァミノ フエノキシ） — 7— ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） 一6—キノリンカルボ キサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピノレアミノカノレボニノレ） ァミノ フエノキシ） 一 7— ( ( 2 S ) 一 2， 3—ジヒ ドロキシプロピ^^ ォキシ _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （メチルァミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4 _ (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 （3—クロロー 4一 （(；（ェチルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド、、 .
4 - ( 3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノ フエノキシ） 一 7— （2—エトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキ サミ ド、 .
4一 （4一 ( (シクロプロピノレアミノ)カルボニル) アミノフエノキシ） - 7 - ( 2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N— ( 2—フルオロー 4一 ( ( 6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4一 キノリノレ） ォキシ） フエニル） 一N，ーシクロプロピノレゥレア、
N 6 - ( 2—ヒドロキシェチル） ー4一 （3—クロ口一 4一 （（（シク 口プロピノレアミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシ 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— ( 1一プロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 ( c i s _ 2—フノレオローシクロプロピノレア ミノカノレボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカ ルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （(；（シクロプロピルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカノレポキサミ ド、
N 6—メチル一4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチノレアミノ） カノレボニ ル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6 キノリンカルボキサミ
4 - ( 3—クロロー 4一 (シク口プロピルァミノカルボニル) アミノ フエノキシ） 一7— (2- (4一モルホリノ） エトキシ） 一6—キノリ ンカルボキサミド、
4 - (3—クロロー 4— (2—フルォロェチルアミノカルボニル) ァ ミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒドロー 2—フラニルメチル） 一 4一 (3—ク ロロ一 4一 ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) ― 7 ーメ トキシー 6—キノリンカノレポキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4一 （ェチルァミノカルボ二 Λ^) アミノフエノ キシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） 了 ミノ） フエノキシ） 一7— ((2 R) —2—ヒドロキシー 3— （1一ピロ リジノ） プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メチル一4一 (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ) —7— ((2 R) 一 3—ジェチルァミノ一 2— ヒドロキシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メチル一4一 (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ) カルボ二 ル） ァミノ） 'フエノキシ） 一 7— ((2R) —3—ジェチルァミノ一2— ヒドロキシプロポキシ） 一 6—キノリンカノレポキサミ ド、
Ν6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一7— ((2 R) _2—ヒドロキシ一 3 _ (1 一ピロリジノ） プロポキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、 .
Ν 6—メチル一 4一 (3—クロ口 _ 4— ( ((ェチルァミノ) カルボ二 ル） ァミノ） フヱノキシ） 一7— ((2 R) _ 2—ヒドロキシー 3 _ (1 —ピロリジノ） プロポキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メチル一4一 (3—クロロー 4一 ( ((メチノレアミノ) カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ) -7- ( ( 1ーメチル一 4ーピペリジル) メ ト キシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6 _メチル一4一 （3—クロ口一4— ( ((ェチルァミノ） カルボ二 ノレ） ァミノ） フエノキシ） 一7— ((1—メチルー 4—ピペリジル） メ ト キシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N— （4一 (6—シァノ一7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4一キノ リル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一N'—シクロプロピルゥレア、
N- (4一 （6—シァノ _7— （3— （4—モルホリノ） プロポキシ） —4—キノリル） ォキシフエ二ノレ） -Ν'- (3— (メチルスルホニル） ' フエ二ノレ） ゥレア、
4- (4- ((シクロプロピルァミノ）カルボニル）アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一（3—フルオロー 4 _ ((2—フルォロェチルァミノ）カルボ-ル） アミノフエノキシ） ー7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6 - (2—エトキシェチル） _4一 （3—クロ口一4— ( ((メチル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4 - (4一 （3—ェチルウレイド） 一 3—フルオローフエノキシ) - 7—メ トキシキノリン _ 6 _力 ボキシリック アシッド （2—シァ ノエチル） アミ ド
および
Ν— (4— （6— （2—シァノエチル） 力ルバモイノレ一 7—メ トキシ —4ーキノリノレ） ォキシ一 2—フルオロフェニノレ） 一 Ν'—シクロプロピ ルゥレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 55に記 載の方法。
68. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、
4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピノレアミノカノレポ-ル） アミノフ エノキシ） _ 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミド、
N 6—メ トキシー4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボ キサミ ド、
- 4— ( 3—クロ口一 4— (メチルァミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド
および
' N 6—メ トキシー 4一 （3—クロ口一 4 _ ( ( (ェチルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 5 5に記載の 方法。
6 9 . —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学^に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4一 （3—クロ口 _ 4一 （シクロプロピル アミノカルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノリン カルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物である、 請求項 5 5に記載の方法。
7 0 . —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4— ( 3—クロ口一4— (シクロプロピル ァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 5 5に記載の方法。
7 1 .細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる群から選 択される少なくとも 一つを指標として、 患者が、
N- (3—トリフルォロメチルー 4—クロ口フエニル） 一 Ν'— (4 - (2 —メチノレカノレバモイノレピリジン一 4ーィノレ） ォキシフエ二ノレ） ゥレア、 6— [2— (メチルカノレパモイノレ） フエ-ノレスノレファニル] — 3— Ε— [2 一 （ピリジン一 2—ィル） ェテニル] インダゾール、
5 - (5—フルオロー 2—ォキソ一1， 2—ジヒ ドロインドールー 3—ィ ' リデンメチル） 一 2， 4ージメチノレー 1H—ピロ一ルー 3—カルボキシリ ック アシッド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド
および ·
' Ν— {2—クロ口 _4ー [(6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} —Ν，一 （5—メチルー 3—イソキサゾリル） ゥレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対して高感受性であるか否 かを予測する方法。
72. FGFR2の変異が、 配列番号： 2で表されるァミノ酸配列のうち第 22番 目から第 822番目のアミノ酸配列において、 少なくとも 813番目以降のァ ミノ酸配列、または配列番号： 4で表されるアミノ酸配列のうち第 22番目 力^第 821番目のアミノ酸配列において、 少なくとも 812番目以降のアミ ノ酸配列の欠失によるものである、 請求項 55〜 71のいずれか一項に記 載の方法。
73. 患者が、 未分化型胃癌の患者である、 請求項 55〜 71のいずれか一項 に記載の方法。
74. 未分化型胃癌が、 低分化腺癌、 印環細胞癌、 粘液癌おょぴスキルス胃癌 からなる群から選択される少なくとも一つの胃癌である、 請求項 73に' 記載の方法。
7 5 . 予測する方法が、
細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる群から 選択される少なくとも
一つを測定する工程と、
当該細胞において、 FGFR2 が過剰発現している場合おょぴ変異型 - FGFR2 を発現している場合のいずれかまたは両方の場合に、 患者が一 般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物に対して高感受性であると予測する工程と、 ' を含む、
請求項 5 5に記載の方法。
7 6 . 予測する方法が、
細胞中の FGFR2の発現量および FGFR2の変異の有無からなる群から 選択される少なくとも一つを測定する工程と、
当該細胞において、 FGFR2 が過剰発現している場合および変異型 FGFR2を発現している場合のいずれかまたは両方の場合に、 患者が N— ( 3—トリフルォロメチルー 4—クロ口フエニル) 一 Ν'— ( 4— ( 2 ーメチノレ力ルバモイルピリジン _ 4一ィル) 才キシフエ二ノレ) ゥレア、 6 - [ 2 - (メチルカルバモイル） フエニルスルファニル]一 3—Ε— [ 2 一 （ピリジン一 2—ィル） ェテュル] ィンダゾ一ノレ、
5— ( 5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール一 3—ィ リデンメチル） 一 2， 4ージメチル— 1 Η—ピロ一ルー 3—力ルポキシリ ック アシッド ( 2 -ジェチルァミノェチル） アミ ド
および
Ν— { 2—クロロー 4一 [ ( 6 , 7—ジメ トキシー 4一キノリル） ォキシ] フエ-ル} 一 Ν，一 （5—メチル _ 3—イソキサゾリル） ゥレア
力 らなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対して高感受性であると予 測する工程と、
を含む、
請求項 7 1に記載の方法。
7 7 . 細胞中の FGFR2 の変異の有無の測定が、 ジデォキシヌクレオチドチヱ ' ーンターミネーシヨン法により行うものである、 請求項 7 5または 7 6 に記載の方法。 7 8 . 細胞中の FGFR2 の変異の有無の測定が、 R CRにより行うものであ る、 請求項 7 5または 7 6に記載の方法。
7 9 .細胞中の FGFR2の発現量の測定または細胞中の FGFR2の変異の有無の 測定が、 免疫化学的方法により行うものである、 請求項 7 5または 7 6 に記載の方法。
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