KR20130088047A - 키나제 저해 작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제 - Google Patents
키나제 저해 작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20130088047A KR20130088047A KR1020127033886A KR20127033886A KR20130088047A KR 20130088047 A KR20130088047 A KR 20130088047A KR 1020127033886 A KR1020127033886 A KR 1020127033886A KR 20127033886 A KR20127033886 A KR 20127033886A KR 20130088047 A KR20130088047 A KR 20130088047A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compound represented
- alkyl
- optionally
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Description
본 발명은 키나제 저해작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, HGFR 저해작용을 갖는 화합물 및 멀티-타이로신 키나제 저해 작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제에 관한 것이다.
식 중에서, R1은 아제티디닐 등이고, R2 내지 R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, R6은 C3-8 사이클로알킬 등이고, R7은 수소 원자 등이고, R8은 할로겐 원자 등이다.
화학식 (I)로 나타낸 화합물은 간세포 성장 인자 수용체(HGFR; hepatocyte growth factor receptor)에 대한 강력한 억제 작용을 갖고 있어 항종양제, 혈관신생저해제 및 종양전이억제제로서 유용하다(특허문헌 1). HGFR은 많은 종양세포 중에서 과잉 발현되어(비특허문헌 1), 종양의 악성화에 관여하는 것으로 알려져 있다. 또한, HGFR은 혈관내피세포에도 발현하고, 혈관신생을 촉진하는 것에 의해 종양의 증식을 야기하는 것으로 생각된다(비특허문헌 2).
한편, 화학식 (II)로 나타낸 화합물은 혈관신생저해 작용(특허문헌 2), 종양의 악성화에 관여하는 것으로 보고된 타이로신 키나제(비특허문헌 3 내지 5)에 대한 저해작용(특허문헌 3 내지 6) 등을 가지며, 갑상선암, 폐암, 흑색종, 자궁내막암, 위암 및 방광암 등과 같은 각종 종양에 대한 치료제로서 알려져 있다.
일반적으로, 항종양제는 단독으로 사용할 때 모든 환자에 대하여 항상 유효한 것은 아니다. 따라서, 복수의 항종양제를 병용하여 치료율을 향상시키려는 시도가 지금까지 행해지고 있다(특허문헌 7 내지 9).
비특허문헌 1: Oncology Reports, 5, 1013-1024, 1998.
비특허문헌 2: Advances in Cancer Research, 67, 257-279, 1995.
비특허문헌 3: Current Cancer Drug Targets, 6, 65-75, 2006.
비특허문헌 4: Nature Reviews, Cancer, 10, 116-129, 2010.
비특허문헌 5: Clinical Cancer Research, 15, 7119-7123, 2009.
그러나, 지금까지 보고되어 있는 복수의 항종양제의 병용에 의한 치료 효과는 충분하지 않고, 따라서 항종양제를 사용하는 새로운 병용 요법의 개발이 기대되고 있다.
이러한 상황을 고려하여, 본 발명자들은 철저히 연구를 거듭한 결과, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 나타낸 화합물을 조합하여 종양환자에 투여하는 것에 의해, 예상치 못한 우수한 항종양 효과를 얻는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 다음의 [1] 내지 [8]을 제공한다.
[1] 화학식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 화학식 (II)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 병용하는 항종양제:
식 중에서, R1은 각각 임의로 치환기 그룹 A로부터 선택되는 치환기를 갖는 아제티디닐, 피페리디닐, 또는 식 -NR11aR11b이고, 여기에서, R11a 및 R11b는 같거나 다르며, 각각 수소원자, C1-6 알킬, 또는 임의로 C1-6 알킬을 갖는 피페리디닐이고, 치환기 그룹 A는 하이드록실, 임의로 메틸을 갖는 피페리디닐 및 임의로 디메틸아미노를 갖는 아제티디닐로 구성되고;
R2 내지 R5는 같거나 다르고, 각각 수소원자 또는 불소원자이다.
식 중에서, R6은 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이고,
R7은 수소원자, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고,
R8은 수소원자 또는 할로겐원자이다.
[2] 위 화학식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 위 화학식 (II)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 동시에 또는 별개로 투여하는 항종양제.
[3] 위 화학식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 화학식 (II)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 항종양제.
[4] 위 화학식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염과의 병용에 의한 종양의 치료를 위한 화학식 (II)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
[5] 위 화학식 (II)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염과의 병용에 의한 종양의 치료를 위한 화학식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
[6] 위 화학식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 화학식 (II)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 병용하는 종양의 치료 방법.
[7] 위 화학식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 화학식 (II)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 의약 조성물.
[8] 위 화학식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 의약 조성물; 및
화학식 (II)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 의약 조성물을 포함하는 키트.
위 화학식 (I)로 나타낸 화합물은 바람직하게는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물이고
N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드:
N-[4-({2-[({4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드:
N-{2,5-디플루오로-4-[(2-{[(3-하이드록시아제티딘-1-일)카보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드:
N-{2,5-디플루오로-4-[(2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드:
N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드:
더욱 바람직하게는,
N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드이다:
위 화학식 (II)로 나타낸 화합물은 바람직하게는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물이고:
4-[3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드:
4-[3-클로로-4-(메틸아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드:
4-[3-클로로-4-(에틸아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드:
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-{[(사이클로프로필아미노)카보닐)아미노]페녹시}-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드:
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-{[에틸아미노)카보닐]아미노}페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드:
더욱 바람직하게는
4-[3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드이다:
본 발명은 HGFR 저해작용을 갖는 화합물 및 멀티-타이로신 키나제 저해작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제를 제공한다. 이러한 항종양제는 단독으로 사용한 경우와 비교하여 우수한 항종양 효과를 나타내고, 다양한 암종에 대하여 항종양 효과를 갖는다.
도 1은 인간 악성 흑색종 세포주(SEKI)를 이식한 모델 동물에서 화합물 A와 화합물 B의 병용 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 인간 췌장암 세포주(KP-4)를 이식한 모델 동물에서 화합물 A와 화합물 B의 병용 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 인간 위암 세포주(IM95m)를 이식한 모델 동물에서 화합물 A와 화합물 B의 병용 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 인간 난소암 세포주(A2780)를 이식한 모델 동물에서 화합물 A와 화합물 B의 병용 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 인간 신경교아종 세포주(U87MG)를 이식한 모델 동물에서 화합물 A와 화합물 B의 병용 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 인간 췌장암 세포주(KP-4)를 이식한 모델 동물에서 화합물 A와 화합물 B의 병용 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 인간 위암 세포주(IM95m)를 이식한 모델 동물에서 화합물 A와 화합물 B의 병용 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 인간 난소암 세포주(A2780)를 이식한 모델 동물에서 화합물 A와 화합물 B의 병용 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 인간 신경교아종 세포주(U87MG)를 이식한 모델 동물에서 화합물 A와 화합물 B의 병용 효과를 나타낸 그래프이다.
본 발명에 따른 화학식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염은, 특허문헌 1에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 (II)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염은, 특허문헌 2에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 산성 또는 염기성 아미노산과의 염 등이 있다.
무기산과의 염으로 바람직한 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과의 염을 포함한다. 유기산과의 염으로 바람직한 예로는 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레인산, 주석산, 구연산, 젖산, 스테아린산, 벤조산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
무기염기와의 염으로 바람직한 예로는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리금속염; 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리토류 금속염; 알루미늄염; 및 암모늄염을 포함한다. 유기염기와의 염으로 바람직한 예로는 디에틸아민, 디에탄올아민, 메글루민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
산성 아미노산과의 염으로 바람직한 예로는 아스파라긴산, 글루타민산 등과의 염을 포함하다. 염기성 아미노산과의 바람직한 예로는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다.
특히 바람직한 약리학적으로 허용되는 염은 유기산과의 염이다.
본 발명의 항종양제는 정제, 과립제, 세립제, 산제 또는 캡슐제와 같은 고형 제제의 형태, 또는 액제, 젤리제, 시럽제 등의 형태로 경구 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 항종양제는 주사제, 좌제, 연고제, 습포제 등의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 증상의 정도, 환자의 연령, 성별 및 체중, 감수성 차이, 투여 경로, 투여 시기 및 간격, 의약 제제의 종류 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 통상적으로, 성인(체중 60 ㎏)에 대하여 경구 투여하는 경우, 투여량은 1일 당 10 내지 6000 ㎎, 바람직하게는 50 내지 4000 ㎎이다. 이것을 1일 1회 투여하거나, 2 또는 3회로 분할 투여할 수 있다.
화학식 (II)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 위와 마찬가지로 적절히 선택될 수 있다. 통상적으로, 성인(체중 60 ㎏)에 대하여 경구 투여하는 경우, 투여량은 1일 당 1 내지 600 ㎎, 바람직하게는 4 내지 400 ㎎, 더욱 바람직하게는 4 내지 200 ㎎이다. 이것을 1일 1회 투여하거나, 2 또는 3회로 분할 투여할 수 있다.
경구용 고형 제제를 제조하는 경우에는, 주약, 즉 화학식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 화학식 (II)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염에 부형제 및 필요에 따라 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제 등을 가한 후, 통상적인 방법에 따라 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캡슐제 등으로 제조할 수 있다.
부형제의 예로서는 유당, 옥수수전분, 백당, 글루코스, 솔비톨, 결정형 셀룰로스 및 이산화규소를 포함한다. 결합제의 예로서는 폴리비닐 알콜, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 아라비아검, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함한다. 윤활제의 예로서는 스테아린산마그네슘, 탈크 및 실리카를 포함한다. 착색제의 예로서는 산화티탄, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 코치닐, 카민 및 리보플라빈을 포함한다. 향미제의 예로서는 코코아 분말, 아스코르빈산, 주석산, 페퍼민트 오일, 보르네올 및 계피 분말 등을 포함한다. 이들 정제 및 과립제는 필요에 따라 코팅될 수 있다.
주사제로 제조하는 경우에는, 필요에 따라 주약에 pH 조정제, 완충제, 현탁화제, 용해제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등을 첨가하여 통상적인 방법에 따라 정맥내, 피하 또는 근육내 주사제, 또는 점적 정맥내 수액제로 제조할 수 있다. 필요에 따라, 이들은 통상적인 방법에 따라 동결건조물로 제조할 수 있다.
현탁화제의 예로서는 메틸 셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 하이드록시에틸 셀룰로스, 아라비아검, 분말 트라가칸트, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트를 포함한다.
용해제의 예로서는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 마크로골 및 글리세린 지방산 에스테르를 포함한다.
안정화제의 예로서는 아황산나트륨 및 메타중아황산나트륨을 포함한다. 보존제의 예로서는 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르빈산, 페놀, 크레솔 및 클로로크레솔을 포함한다.
본 발명의 항종양제는 화학식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염과, 화학식 (II)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 별개로 제제화하여, 양자를 동시에 또는 별개로 투여할 수도 있다. 또한, 두 가지 제제를 하나의 포장체 중에 넣어 소위 키트 제제로서 제공될 수 있다. 또한, 두 화합물을 하나의 제제 중에 포함시킬 수도 있다.
본 발명의 항종양제의 치료 대상이 되는 종양의 종류는 특히 한정되는 것은 아니지만, 이의 예로서는 섬유종, 지방종, 점액종, 연골종, 골종, 혈관종, 림프종, 골수종, 흑색종, 근종, 신경종, 신경교종(glioma), 골육종, 근육종, 섬유육종, 유두종, 선종, 뇌종양, 및 자궁경부암, 식도암, 설암, 폐암, 유방암, 췌장암, 위암, 십이지장, 공장, 회장 등의 소장암, 결장, 맹장, 직장 등의 대장암, 방광암, 신장암, 간암, 담낭암, 전립선암, 자궁암, 난소암, 갑상선암 및 인두암 등의 암종, 그리고 이들의 혼합 종양을 포함한다.
실시예
이하의 실시예를 통해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
[약어 목록]
FBS: 우태혈청(Fetal bovine serum)
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산(Ethylene diamine tetra acetic acid)
TV: 종양체적(Tumor volume)
RTV: 비종양체적(Relative tumor volume)
화합물 A: 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드 메실레이트
화합물 B: N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드 주석산염
실시예 1: 인간 악성 흑색종 세포주(SEKI)를 이식한 모델 동물에서 화합물 A와 화합물 B의 병용 효과
인간 악성 흑색종 세포주 SEKI(JCRB 세포 뱅크)을 37℃ 조건 하에 5% CO2 인큐베이터 내에서 10% FBS-함유 RPMI 1640 배지(SIGMA)를 사용하여 배양하였다. 세포가 약 80% 컨플루언시(confluency) 상태에 도달했을 때, 트립신-EDTA를 사용하여 세포를 회수하였다. 이 세포에 50% 매트리겔(Matrigel)을 함유하는 행크스 완충염류 용액(Hanks' Balanced Salt Solution)을 가하여 5.0 x 107 세포/mL가 되도록 현탁액을 제조하였다. 얻어진 세포 현탁액 0.1 mL을 각 그룹 당 6 마리의 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 체측 피하에 이식하였다. 이식 후 11일부터, 화합물 A(10 ㎎/㎏, 1일 1회, 17일 동안) 및 화합물 B(100 ㎎/㎏, 1일 1회, 17일 동안)를 각각 단독으로 또는 양자를 연속하여 경구 투여하였다.
투여 개시일을 0일로 맞추고, 이후 3, 7, 10, 14 및 17일에 각 마우스에 발생한 종양의 장경과 단경을 Digimatic 캘리퍼(Mitsutoyo Corporation)로 측정하였다.
이하의 식에 따라, 종양체적, 비종양체적을 계산하였다.
TV = 장경(㎜) x 단경2(㎟)/2
RTV = 측정일의 TV/투여 개시일의 TV
RTV의 결과를 표 1 및 도 1에 요약하였다. 표 중의 숫자는 평균값 ± 표준편차를 의미한다(이하의 표에서도 동일함). 화합물 A 및 화합물 B의 병용은, 각각을 단독 투여한 경우와 비교하여 현저하게 우수한 항종양 효과를 나타내었다. 또한, 로그-변환한 RTV에 대하여 화합물 A와 화합물 B를 인수로 한 two-way ANOVA를 실시한 결과, 17일째의 RTV가 통계학적으로 유의성이 있어(p<0.05), 화합물 A 및 화합물 B의 상승효과가 확인되었다.
실시예 2: 인간 췌장암 세포주(KP-4)를 이식한 모델 동물에서 화합물 A와 화합물 B의 병용 효과
인간 췌장암 세포주 KP-4(국립 큐슈 암 센터로부터 입수)를 37℃ 조건 하에 5% CO2 인큐베이터 내에서 10% FBS-함유 RPMI 1640 배지(SIGMA)를 사용하여 배양하였다. 세포가 약 80% 컨플루언시 상태에 도달했을 때, 트립신-EDTA를 사용하여 세포를 회수하였다. 이 세포에 50% 매트리겔(Matrigel)을 함유하는 행크스 완충염류 용액(Hanks' Balanced Salt Solution)을 가하여 5.0 x 107 세포/mL가 되도록 현탁액을 제조하였다. 얻어진 세포 현탁액 0.1 mL을 각 그룹 당 6 마리의 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 체측 피하에 이식하였다. 이식 후 11일부터, 화합물 A(10 ㎎/㎏, 1일 1회, 17일 동안) 및 화합물 B(100 ㎎/㎏, 1일 1회, 17일 동안)를 각각 단독으로 또는 양자를 연속하여 경구 투여하였다.
투여 개시일을 0일로 맞추고, 이후 3, 7, 10, 14 및 17일에 각 마우스에 발생한 종양의 장경과 단경을 Digimatic 캘리퍼(Mitsutoyo Corporation)로 측정하였다.
이하의 식에 따라, 종양체적, 비종양체적을 계산하였다.
TV = 장경(㎜) x 단경2(㎟)/2
RTV = 측정일의 TV/투여 개시일의 TV
RTV의 결과를 표 2 및 도 2에 요약하였다. 화합물 A 및 화합물 B의 병용은, 각각을 단독 투여한 경우와 비교하여 현저하게 우수한 항종양 효과를 나타내었다. 또한, 로그-변환한 RTV에 대하여 화합물 A와 화합물 B를 인수로 한 two-way ANOVA를 실시한 결과, 17일째의 RTV가 통계학적으로 유의성이 있어(p<0.05), 화합물 A 및 화합물 B의 상승효과가 확인되었다.
실시예 3: 인간 위암 세포주(IM95m)를 이식한 모델 동물에서 화합물 A와 화합물 B의 병용 효과
인간 위암 세포주 IM95m(헬쓰 사이언스 연구자원뱅크)을 37℃ 조건 하에 5% CO2 인큐베이터 내에서 4500 ㎎/mL 글루코스, 10% FBS 및 10 ㎍/mL 인슐린을 함유하는 DMEM 배지(WACO사)를 사용하여 배양하였다. 세포가 약 80% 컨플루언시 상태에 도달했을 때, 트립신-EDTA를 사용하여 세포를 회수하였다. 이 세포에 50% 매트리겔(Matrigel)을 함유하는 행크스 완충염류 용액(Hanks' Balanced Salt Solution)을 가하여 1.0 x 108 세포/mL가 되도록 현탁액을 제조하였다. 얻어진 세포 현탁액 0.1 mL을 각 그룹 당 6 마리의 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 체측 피하에 이식하였다. 이식 후 13일부터, 화합물 A(10 ㎎/㎏, 1일 1회, 21일 동안) 및 화합물 B(100 ㎎/㎏, 1일 1회, 21일 동안)를 각각 단독으로 또는 양자를 연속하여 경구 투여하였다.
투여 개시일을 0일로 맞추고, 이후 4, 7, 11, 14, 18 및 21일에 각 마우스에 발생한 종양의 장경과 단경을 Digimatic 캘리퍼(Mitsutoyo Corporation)로 측정하였다.
이하의 식에 따라, 종양체적, 비종양체적을 계산하였다.
TV = 장경(㎜) x 단경2(㎟)/2
RTV = 측정일의 TV/투여 개시일의 TV
RTV의 결과를 표 3 및 도 3에 요약하였다. 화합물 A 및 화합물 B의 병용은, 각각을 단독 투여한 경우와 비교하여 현저하게 우수한 항종양 효과를 나타내었다. 또한, two-way ANOVA에 의한 통계학적 유의성은 나타나지 않았지만, 종양증식의 완전억제의 효과가 화합물 A 및 화합물 B의 병용에 의해 확인되었다.
실시예 4: 인간 난소암 세포주(A2780)를 이식한 모델 동물에서 화합물 A와 화합물 B의 병용 효과
인간 난소암 세포주 A2780(ATCC)을 37℃ 조건 하에 5% CO2 인큐베이터 내에서 10% FBS-함유 RPMI 1640 배지(SIGMA)를 사용하여 배양하였다. 세포가 약 80% 컨플루언시 상태에 도달했을 때, 트립신-EDTA를 사용하여 세포를 회수하였다. 이 세포에 50% 매트리겔(Matrigel)을 함유하는 행크스 완충염류 용액(Hanks' Balanced Salt Solution)을 가하여 5.0 x 107 세포/mL의 농도가 되도록 현탁액을 제조하였다. 얻어진 세포 현탁액 0.1 mL을 각 그룹 당 6 마리의 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 체측 피하에 이식하였다. 화합물 A(10 ㎎/㎏, 1일 1회, 10일 동안) 및 화합물 B(100 ㎎/㎏, 1일 1회, 10일 동안)를 각각 단독으로 또는 양자를 연속하여 경구 투여하였다.
투여 개시일을 0일로 맞추고, 이후 3, 5, 8 및 10일에 각 마우스에 발생한 종양의 장경과 단경을 Digimatic 캘리퍼(Mitsutoyo Corporation)로 측정하였다.
이하의 식에 따라, 종양체적, 비종양체적을 계산하였다.
TV = 장경(㎜) x 단경2(㎟)/2
RTV = 측정일의 TV/투여 개시일의 TV
RTV의 결과를 표 4 및 도 4에 요약하였다. 화합물 A 및 화합물 B의 병용은, 각각을 단독 투여한 경우와 비교하여 현저하게 우수한 항종양 효과를 나타내었다. 또한, 로그-변환한 RTV에 대하여 화합물 A와 화합물 B를 인수로 한 two-way ANOVA를 실시한 결과, 10일째의 RTV가 통계학적으로 유의성이 있어(p<0.05), 화합물 A 및 화합물 B의 상승효과가 확인되었다.
실시예 5: 인간 신경교아종 세포주(U87MG)를 이식한 모델 동물에서 화합물 A와 화합물 B의 병용 효과
인간 신경교아종 세포주 U87MG(ATCC)을 37℃ 조건 하에 5% CO2 인큐베이터 내에서 10% FBS-함유 E-MEM 배지(SIGMA)를 사용하여 배양하였다. 세포가 약 80% 컨플루언시 상태에 도달했을 때, 트립신-EDTA를 사용하여 세포를 회수하였다. 이 세포에 50% 매트리겔(Matrigel)을 함유하는 행크스 완충염류 용액(Hanks' Balanced Salt Solution)을 가하여 5.0 x 107 세포/mL의 농도가 되도록 현탁액을 제조하였다. 얻어진 세포 현탁액 0.1 mL을 각 그룹 당 6 마리의 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.)의 체측 피하에 이식하였다. 화합물 A(10 ㎎/㎏, 1일 1회, 21일 동안) 및 화합물 B(100 ㎎/㎏, 1일 1회, 21일 동안)를 각각 단독으로 또는 양자를 연속하여 경구 투여하였다.
투여 개시일을 0일로 맞추고, 이후 2, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 19 및 21일에 각 마우스에 발생한 종양의 장경과 단경을 Digimatic 캘리퍼(Mitsutoyo Corporation)로 측정하였다.
이하의 식에 따라, 종양체적, 비종양체적을 계산하였다.
TV = 장경(㎜) x 단경2(㎟)/2
RTV = 측정일의 TV/투여 개시일의 TV
RTV의 결과를 표 5 및 도 5에 요약하였다. 화합물 A 및 화합물 B의 병용은, 각각을 단독 투여한 경우와 비교하여 현저하게 우수한 항종양 효과를 나타내었다. 또한, 로그-변환한 RTV에 대하여 화합물 A와 화합물 B를 인수로 한 two-way ANOVA를 실시한 결과, 통계학적 유의성은 인식되지 않았지만, 종양증식의 완전억제의 효과가 화합물 A 및 화합물 B의 병용에 의해 확인되었다.
Claims (5)
- 화학식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 화학식 (II)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 병용하는 항종양제:
[식 중에서, R1은 각각 임의로 치환기 그룹 A로부터 선택되는 치환기를 갖는 아제티디닐, 피페리디닐, 또는 식 -NR11aR11b이고, 여기에서, R11a 및 R11b는 같거나 다르며, 각각 수소원자, C1-6 알킬, 또는 임의로 C1-6 알킬을 갖는 피페리디닐이고, 치환기 그룹 A는 하이드록실, 임의로 메틸을 갖는 피페리디닐 및 임의로 디메틸아미노를 갖는 아제티디닐로 구성되고;
R2 내지 R5는 같거나 다르고, 각각 수소원자 또는 불소원자이다.]
[식 중에서, R6은 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이고,
R7은 수소원자, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고,
R8은 수소원자 또는 할로겐원자이다.] - 화학식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 화학식 (II)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 동시에 또는 별개로 투여하는 항종양제:
[식 중에서, R1은 각각 임의로 치환기 그룹 A로부터 선택되는 치환기를 갖는 아제티디닐, 피페리디닐, 또는 식 -NR11aR11b이고, 여기에서, R11a 및 R11b는 같거나 다르며, 각각 수소원자, C1-6 알킬, 또는 임의로 C1-6 알킬을 갖는 피페리디닐이고, 치환기 그룹 A는 하이드록실, 임의로 메틸을 갖는 피페리디닐 및 임의로 디메틸아미노를 갖는 아제티디닐로 구성되고;
R2 내지 R5는 같거나 다르고, 각각 수소원자 또는 불소원자이다.]
[식 중에서, R6은 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이고,
R7은 수소원자, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고,
R8은 수소원자 또는 할로겐원자이다.] - 화학식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 화학식 (II)로 나타낸 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 항종양제.
[식 중에서, R1은 각각 임의로 치환기 그룹 A로부터 선택되는 치환기를 갖는 아제티디닐, 피페리디닐, 또는 식 -NR11aR11b이고, 여기에서, R11a 및 R11b는 같거나 다르며, 각각 수소원자, C1-6 알킬, 또는 임의로 C1-6 알킬을 갖는 피페리디닐이고, 치환기 그룹 A는 하이드록실, 임의로 메틸을 갖는 피페리디닐 및 임의로 디메틸아미노를 갖는 아제티디닐로 구성되고;
R2 내지 R5는 같거나 다르고, 각각 수소원자 또는 불소원자이다.]
[식 중에서, R6은 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이고,
R7은 수소원자, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고,
R8은 수소원자 또는 할로겐원자이다.] - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 (I)로 나타낸 화합물이,
N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드:
,
N-[4-({2-[({4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-일}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드:
,
N-{2,5-디플루오로-4-[(2-{[(3-하이드록시아제티딘-1-일)카보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드:
,
N-{2,5-디플루오로-4-[(2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드:
, 및
N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드:
로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물이고:
화학식 (II)로 나타낸 화합물이,
4-[3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드:
,
4-[3-클로로-4-(메틸아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드:
,
4-[3-클로로-4-(에틸아미노카보닐)아미노페녹시-]-7-메톡시-6-퀴놀린카 복사미드:
,
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-{[(사이클로프로필아미노)카보닐)아미노]페녹시}-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드:
, 및
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-{[에틸아미노)카보닐]아미노}페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드:
로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물인 항종양제.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JPJP-P-2010-145030 | 2010-06-25 | ||
JP2010145030 | 2010-06-25 | ||
JP2010273921 | 2010-12-08 | ||
JPJP-P-2010-273921 | 2010-12-08 | ||
PCT/JP2011/064430 WO2011162343A1 (ja) | 2010-06-25 | 2011-06-23 | キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20130088047A true KR20130088047A (ko) | 2013-08-07 |
KR101677790B1 KR101677790B1 (ko) | 2016-11-18 |
Family
ID=45371509
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020127033886A KR101677790B1 (ko) | 2010-06-25 | 2011-06-23 | 키나제 저해 작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9012458B2 (ko) |
EP (1) | EP2586443B1 (ko) |
JP (1) | JP5898074B2 (ko) |
KR (1) | KR101677790B1 (ko) |
CN (1) | CN102958523B (ko) |
AU (1) | AU2011270165B2 (ko) |
BR (1) | BR112012032462A2 (ko) |
CA (1) | CA2802644C (ko) |
ES (1) | ES2573515T3 (ko) |
IL (1) | IL223695A (ko) |
MX (1) | MX2012014776A (ko) |
RU (1) | RU2560683C2 (ko) |
WO (1) | WO2011162343A1 (ko) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20070053205A (ko) | 2004-09-17 | 2007-05-23 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 의약 조성물 |
WO2007015578A1 (ja) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
WO2007026864A1 (ja) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法 |
RU2448708C3 (ru) | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
CA2828946C (en) * | 2011-04-18 | 2016-06-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
WO2012166899A2 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
BR112015009004A8 (pt) | 2012-12-21 | 2021-07-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma |
CA2912219C (en) | 2013-05-14 | 2021-11-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
KR102265952B1 (ko) | 2013-06-26 | 2021-06-16 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 암 치료 병용요법으로서 에리불린 및 렌바티닙의 용도 |
KR20230043234A (ko) | 2014-08-28 | 2023-03-30 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법 |
AU2016224583B2 (en) | 2015-02-25 | 2021-06-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for suppressing bitterness of quinoline derivative |
KR20170122809A (ko) | 2015-03-04 | 2017-11-06 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
CN112028825A (zh) * | 2015-04-07 | 2020-12-04 | 广东众生睿创生物科技有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物 |
CA2988707C (en) | 2015-06-16 | 2023-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer |
US20190000797A1 (en) * | 2015-08-20 | 2019-01-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor therapeutic agent |
CN107115344B (zh) * | 2017-03-23 | 2019-06-14 | 广东众生睿创生物科技有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂在制备用于预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途 |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6217866B1 (en) | 1988-09-15 | 2001-04-17 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings), Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
WO2002032872A1 (en) | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous aromatic ring compounds |
WO2004080462A1 (ja) | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Eisai Co., Ltd. | c-Kitキナーゼ阻害剤 |
US20040259834A1 (en) | 2003-06-17 | 2004-12-23 | Kasprzyk Philip G. | Therapeutic composition containing at least diflomotecan and capecitabine |
WO2007023768A1 (ja) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体(3) |
WO2007061130A1 (ja) | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 |
WO2007136103A1 (ja) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
WO2008026748A1 (fr) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié |
WO2008088088A1 (ja) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 膵癌治療用組成物 |
WO2009060945A1 (ja) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
WO2009140549A1 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Amgen Inc. | Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer |
Family Cites Families (225)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CU22545A1 (es) | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
JPS6328427Y2 (ko) | 1979-06-28 | 1988-08-01 | ||
JPS5944869U (ja) | 1982-09-17 | 1984-03-24 | 近畿アルミニユ−ム工業株式会社 | プレートの間隔修正工具を備えた蝶番 |
US4526988A (en) | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
EP0154434B1 (en) | 1984-02-17 | 1993-01-27 | Genentech, Inc. | Human transforming growth factor and precursor or fragment thereof, cells, dna, vectors and methods for their production, compositions and products containing them, and related antibodies and diagnostic methods |
US4582789A (en) | 1984-03-21 | 1986-04-15 | Cetus Corporation | Process for labeling nucleic acids using psoralen derivatives |
DE8411409U1 (de) | 1984-04-11 | 1984-08-30 | Dr.-Ing. Walter Frohn-Betriebe, 8000 München | Entgasungsventil fuer lager- und/oder transportbehaelter |
US4563417A (en) | 1984-08-31 | 1986-01-07 | Miles Laboratories, Inc. | Nucleic acid hybridization assay employing antibodies to intercalation complexes |
ATE37196T1 (de) | 1984-11-22 | 1988-09-15 | Holsten Brauerei Ag | Bier und verfahren zu dessen herstellung. |
ATE92499T1 (de) | 1984-12-04 | 1993-08-15 | Lilly Co Eli | Tumorbehandlung bei saeugetieren. |
JPS62168137A (ja) | 1985-12-20 | 1987-07-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法 |
CA1339136C (en) | 1987-07-01 | 1997-07-29 | Sailesh Amilal Varia | Amorphous form of aztreonam |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US4983615A (en) | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
US5180818A (en) | 1990-03-21 | 1993-01-19 | The University Of Colorado Foundation, Inc. | Site specific cleavage of single-stranded dna |
US5210015A (en) | 1990-08-06 | 1993-05-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase |
EP0562047A4 (en) | 1990-12-06 | 1995-11-02 | Affymax Tech Nv | Sequencing by hybridization of a target nucleic acid to a matrix of defined oligonucleotides |
GB9105677D0 (en) | 1991-03-19 | 1991-05-01 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5367057A (en) | 1991-04-02 | 1994-11-22 | The Trustees Of Princeton University | Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
ATE159009T1 (de) | 1991-05-10 | 1997-10-15 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase |
JPH04341454A (ja) | 1991-05-16 | 1992-11-27 | Canon Inc | シート収納装置 |
US5750376A (en) | 1991-07-08 | 1998-05-12 | Neurospheres Holdings Ltd. | In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny |
AU678764B2 (en) | 1992-06-03 | 1997-06-12 | Case Western Reserve University | Bandage for continuous application of biologicals |
GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
JPH06153952A (ja) | 1992-11-26 | 1994-06-03 | Nobuaki Tamamaki | 微量未知二重鎖dna分子の増幅、標識を行うための前処理方法 |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US6027880A (en) | 1995-08-02 | 2000-02-22 | Affymetrix, Inc. | Arrays of nucleic acid probes and methods of using the same for detecting cystic fibrosis |
US6156501A (en) | 1993-10-26 | 2000-12-05 | Affymetrix, Inc. | Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use |
JPH07176103A (ja) | 1993-12-20 | 1995-07-14 | Canon Inc | 光磁気記録再生システムならびにこれに用いる磁気ヘッド及び光磁気記録媒体 |
GB9326136D0 (en) | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Erba Carlo Spa | Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
US6811779B2 (en) | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
JP3660391B2 (ja) | 1994-05-27 | 2005-06-15 | 株式会社東芝 | 半導体装置の製造方法 |
JPH0848078A (ja) | 1994-08-05 | 1996-02-20 | Nippon Paper Ind Co Ltd | 感熱記録体 |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
US5656454A (en) | 1994-10-04 | 1997-08-12 | President And Fellows Of Harvard College | Endothelial cell-specific enhancer |
JP3207058B2 (ja) | 1994-11-07 | 2001-09-10 | 財団法人国際超電導産業技術研究センター | 超電導体薄膜及びその製造方法 |
IL115256A0 (en) | 1994-11-14 | 1995-12-31 | Warner Lambert Co | 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use |
JPH08176138A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mercian Corp | イソクマリン誘導体 |
US5948438A (en) | 1995-01-09 | 1999-09-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity |
US5658374A (en) | 1995-02-28 | 1997-08-19 | Buckman Laboratories International, Inc. | Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same |
US5624937A (en) | 1995-03-02 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production |
DE69536015D1 (de) | 1995-03-30 | 2009-12-10 | Pfizer Prod Inc | Chinazolinone Derivate |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DK0831829T3 (da) | 1995-06-07 | 2003-12-15 | Pfizer | Heterocykliske, ringkondenserede pyrimidinderivater |
US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
JPH0923885A (ja) | 1995-07-12 | 1997-01-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 遺伝子発現ライブラリー及びその製造法 |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9520822D0 (en) | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
US6346398B1 (en) | 1995-10-26 | 2002-02-12 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor |
US6143764A (en) | 1995-11-07 | 2000-11-07 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same |
US5849759A (en) | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
JPH09234074A (ja) | 1996-03-04 | 1997-09-09 | Sumitomo Electric Ind Ltd | アダプター二本鎖dna及びそれを用いたdna増幅方法 |
AU2733997A (en) | 1996-04-17 | 1997-11-07 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-one derivatives as factor xa inhibitors |
WO1997046313A1 (en) | 1996-06-07 | 1997-12-11 | Eos Biotechnology, Inc. | Immobilised linear oligonucleotide arrays |
AU721130B2 (en) | 1996-06-28 | 2000-06-22 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
AU3693697A (en) | 1996-07-13 | 1998-02-09 | Glaxo Group Limited | Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
ATE227283T1 (de) | 1996-07-13 | 2002-11-15 | Glaxo Group Ltd | Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
CA2263479A1 (en) | 1996-09-25 | 1998-04-02 | Zeneca Limited | Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf |
EP0930305B1 (en) | 1996-09-30 | 2003-05-14 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | 1,2,3-thiadiazole derivatives and salts thereof, disease controlling agents for agricultural and horticultural use, and method for the use thereof |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
WO1998023613A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
CA2275777A1 (en) | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Louise Richman Levine | Treatment for premenstrual dysphoric disorder |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
JP3040486U (ja) | 1997-02-13 | 1997-08-19 | 有限会社ザップ | フィッシングジャケット |
DK0968206T3 (da) | 1997-02-19 | 2007-03-26 | Berlex Inc | N-heterocykliske derivater som NOS-inhibitorer |
US6090556A (en) | 1997-04-07 | 2000-07-18 | Japan Science & Technology Corporation | Method for quantitatively determining the expression of a gene |
WO1998050346A2 (en) | 1997-04-18 | 1998-11-12 | Smithkline Beecham Plc | Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders |
DE1019040T1 (de) | 1997-05-23 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Hemmung von p38 kinase aktivität durch arylharnstoff |
US6093742A (en) | 1997-06-27 | 2000-07-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of p38 |
WO1999001738A2 (en) | 1997-06-30 | 1999-01-14 | University Of Maryland, Baltimore | Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis |
JP3765918B2 (ja) | 1997-11-10 | 2006-04-12 | パイオニア株式会社 | 発光ディスプレイ及びその駆動方法 |
JP4194678B2 (ja) | 1997-11-28 | 2008-12-10 | キリンファーマ株式会社 | キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
HU227711B1 (en) | 1997-12-22 | 2011-12-28 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas and pharmaceutical compositions containing them |
NZ505844A (en) | 1997-12-22 | 2003-10-31 | Bayer Ag | Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas |
DE69836563T2 (de) | 1997-12-22 | 2007-05-16 | Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven | INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYL-SUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN |
ATE529109T1 (de) | 1997-12-22 | 2011-11-15 | Bayer Healthcare Llc | Hemmung der p38 kinase aktivität durch substituierte heterocyclische harnstoffe |
GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
CN1310706A (zh) | 1998-02-25 | 2001-08-29 | 遗传研究所有限公司 | 磷脂酶抑制剂 |
JPH11322596A (ja) | 1998-05-12 | 1999-11-24 | Shionogi & Co Ltd | 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤 |
UA60365C2 (uk) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
WO2000031048A1 (en) | 1998-11-19 | 2000-06-02 | Warner-Lambert Company | N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases |
WO2000042012A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS |
UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
DE60033857T2 (de) | 1999-01-22 | 2007-10-25 | Kirin Beer K.K. | Derivate des N-((Chinolinyl)oxy)-phenyl)-Harnstoffs und des N-((Chinazolinyl)oxy)-phenyl)-Harnstoffs mit Antitumor Aktivität |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
PL205557B1 (pl) | 1999-02-10 | 2010-05-31 | Astrazeneca Ab | Pochodne indolu |
GB9904103D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Quinoline derivatives |
JP2000328080A (ja) | 1999-03-12 | 2000-11-28 | Shin Etsu Chem Co Ltd | シートベルト用低摩擦化処理剤 |
YU13200A (sh) | 1999-03-31 | 2002-10-18 | Pfizer Products Inc. | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
CN101073668A (zh) | 1999-04-28 | 2007-11-21 | 德克萨斯大学董事会 | 用于通过选择性抑制vegf来治疗癌症的组合物和方法 |
WO2000071097A1 (fr) | 1999-05-20 | 2000-11-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition contenant du sel d'acide ascorbique |
JP4304357B2 (ja) | 1999-05-24 | 2009-07-29 | 独立行政法人理化学研究所 | 完全長cDNAライブラリーの作成法 |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
WO2001012600A1 (en) | 1999-08-12 | 2001-02-22 | Cor Therapeutics, Inc. | INHIBITORS OF FACTOR Xa |
AR025752A1 (es) | 1999-09-28 | 2002-12-11 | Bayer Corp | Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis |
UA75054C2 (uk) | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
US6762180B1 (en) | 1999-10-13 | 2004-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases |
JP2001131071A (ja) | 1999-10-29 | 2001-05-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物 |
AU784338B2 (en) | 1999-11-01 | 2006-03-16 | Curagen Corporation | Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same |
US20080241835A1 (en) | 1999-11-01 | 2008-10-02 | Genentech, Inc. | Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same |
MXPA02004879A (es) | 1999-11-16 | 2002-08-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de urea como agentes antiinflamatorios. |
UA75055C2 (uk) | 1999-11-30 | 2006-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі |
MXPA02006263A (es) | 1999-12-22 | 2004-02-26 | Sugen Inc | Metodos de modulacion de la funcion de la cinasa de tirosina c-kit de la proteina con compuestos de indolinona. |
WO2001047890A1 (fr) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline, derives de la quinazoline et medicaments contenant ces substances |
DE60018216T2 (de) | 1999-12-24 | 2006-02-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Kondensierte purinderivate |
ME00415B (me) | 2000-02-15 | 2011-10-10 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Pirol supstituisani 2-indol protein kinazni inhibitori |
JP3657203B2 (ja) | 2000-04-21 | 2005-06-08 | エーザイ株式会社 | 銅クロロフィリン塩含有液剤組成物 |
JP2004512023A (ja) | 2000-06-09 | 2004-04-22 | コリクサ コーポレイション | 結腸癌の治療および診断のための組成物および方法 |
AU2001277621A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-03-04 | Astrazeneca Ab | Antiangiogenic bicyclic derivatives |
TWI283575B (en) | 2000-10-31 | 2007-07-11 | Eisai Co Ltd | Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent |
WO2002041882A2 (en) | 2000-11-22 | 2002-05-30 | Novartis Ag | Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity |
JP2004517080A (ja) | 2000-11-29 | 2004-06-10 | グラクソ グループ リミテッド | Tie−2および/またはvegfr−2の阻害剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体 |
CN100523216C (zh) | 2001-03-02 | 2009-08-05 | 匹兹堡大学 | Pcr方法 |
AU2002254152A1 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-24 | Millennium Pharmaceuticals | (homo) piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases |
JP2004525950A (ja) | 2001-04-06 | 2004-08-26 | ワイス | ラパマイシンとゲムシタビンまたはフルオロウラシルなどの、抗腫瘍剤の組み合わせ |
US20040171068A1 (en) | 2001-04-19 | 2004-09-02 | Juergen Wehland | Method for producing stable, regeneratable antibody arrays |
TWI324154B (ko) | 2001-04-27 | 2010-05-01 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | |
JP3602513B2 (ja) | 2001-04-27 | 2004-12-15 | 麒麟麦酒株式会社 | アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 |
JP2003026576A (ja) | 2001-05-09 | 2003-01-29 | Eisai Co Ltd | 味覚改善製剤 |
US6812341B1 (en) | 2001-05-11 | 2004-11-02 | Ambion, Inc. | High efficiency mRNA isolation methods and compositions |
AU2002342335B2 (en) | 2001-05-16 | 2006-02-02 | Novartis Ag | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
AU2002303892A1 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-09 | Jingrong Cui | 5-aralkylsulfonyl-3- (pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
EP2258366B1 (en) | 2001-06-22 | 2013-04-03 | Kirin Pharma Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same |
GB0117144D0 (en) | 2001-07-13 | 2001-09-05 | Glaxo Group Ltd | Process |
US20030013208A1 (en) | 2001-07-13 | 2003-01-16 | Milagen, Inc. | Information enhanced antibody arrays |
GB0119467D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
WO2003023360A2 (en) | 2001-09-10 | 2003-03-20 | Meso Scale Technologies, Llc | Methods and apparatus for conducting multiple measurements on a sample |
DE60228278D1 (de) | 2001-09-20 | 2008-09-25 | Ab Science | Die verwendung von potenten, selektiven und nontoxischen c-kithemmern zur behandlung von interstitieller blasenentzündung |
AU2002341881B2 (en) | 2001-09-27 | 2008-05-08 | Allergan, Inc. | 3-(arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors |
WO2003028711A2 (en) | 2001-09-27 | 2003-04-10 | Novartis Ag | Use of c-kit inhibitors for the treatment of myeloma |
EP1435959A2 (en) | 2001-10-09 | 2004-07-14 | University of Cincinnati | Inhibitors of the egf receptor for the treatment of thyroid cancer |
EP1447405A4 (en) | 2001-10-17 | 2005-01-12 | Kirin Brewery | QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTORS |
US20040034832A1 (en) | 2001-10-19 | 2004-02-19 | Xerox Corporation | Method and apparatus for foward annotating documents |
ATE370123T1 (de) | 2001-11-27 | 2007-09-15 | Wyeth Corp | 3-cyanochinoline als inhibitoren von egf-r- und her2-kinasen |
GB0201508D0 (en) | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1481678A4 (en) | 2002-03-05 | 2009-12-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | ANTITUMORAL AGENT CONTAINING A SULFONAMIDE-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUND AND AN ANGIOGENESIS INHIBITOR |
JP2005520834A (ja) | 2002-03-20 | 2005-07-14 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | 小細胞肺癌の同定、診断、および治療のための方法および組成物 |
US6790852B2 (en) | 2002-04-18 | 2004-09-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles |
AU2003235838A1 (en) | 2002-05-01 | 2003-11-17 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor |
AR037647A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina |
UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
AU2003251968A1 (en) | 2002-07-16 | 2004-02-02 | Children's Medical Center Corporation | A method for the modulation of angiogenesis |
US7169936B2 (en) | 2002-07-23 | 2007-01-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments |
US7252976B2 (en) | 2002-08-28 | 2007-08-07 | Board Of Regents The University Of Texas System | Quantitative RT-PCR to AC133 to diagnose cancer and monitor angiogenic activity in a cell sample |
MXPA05001536A (es) | 2002-08-30 | 2005-04-19 | Eisai Co Ltd | Derivados aromaticos que contienen nitrogeno. |
BR0315169A (pt) | 2002-10-09 | 2005-08-23 | Kosan Biosciences Inc | Referência cruzada a pedidos de patente relacionados |
GB0223380D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
US8697094B2 (en) | 2002-10-16 | 2014-04-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
JP4749660B2 (ja) | 2002-10-16 | 2011-08-17 | 武田薬品工業株式会社 | 安定な固形製剤 |
WO2004039782A1 (ja) | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Flt3自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物 |
DE10250711A1 (de) | 2002-10-31 | 2004-05-19 | Degussa Ag | Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen |
CA2502979A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-21 | Cyclacel Limited | Pharmaceutical composition comprising a cdk inhibitor and gemcitabine |
GB0226434D0 (en) | 2002-11-13 | 2002-12-18 | Astrazeneca Ab | Combination product |
ITSV20020056A1 (it) | 2002-11-14 | 2004-05-15 | Alstom Transp Spa | Dispositivo e metodo di verifica di motori software logici di comando di impianti ferroviari, in particolare di impianti di stazione |
AR042042A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Sugen Inc | Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular |
ES2387909T3 (es) | 2003-01-14 | 2012-10-03 | Cytokinetics, Inc. | Compuestos, composiciones y procedimientos de tratamiento de la insuficiencia cardiaca |
JP3581361B1 (ja) | 2003-02-17 | 2004-10-27 | 株式会社脳機能研究所 | 脳活動測定装置 |
BRPI0407827B8 (pt) | 2003-02-26 | 2021-05-25 | Sugen Inc | compostos de aminoeteroarila como inibidores de proteína cinase e respectivos usos |
WO2004078144A2 (en) | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Celgene Corporation | Diphenylethylene compounds and uses thereof |
TW201018661A (en) | 2003-03-14 | 2010-05-16 | Ono Pharmaceutical Co | Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient |
JPWO2004081047A1 (ja) | 2003-03-14 | 2006-06-29 | 大正製薬株式会社 | モノクローナル抗体及びこれを産生するハイブリドーマ |
US20050014753A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-01-20 | Irm Llc | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
US20070117842A1 (en) | 2003-04-22 | 2007-05-24 | Itaru Arimoto | Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same |
EP1473043A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-03 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis |
WO2005004870A1 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-20 | Astrazeneca Ab | Use of the quinazoline derivative zd6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability |
ATE395052T1 (de) | 2003-08-15 | 2008-05-15 | Ab Science | Verwendung von c-kit-inhibitoren für die behandlung von typ-2-diabetes |
US7485658B2 (en) | 2003-08-21 | 2009-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors |
CA2535896A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-03-10 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted benzimidazolyl c-kit inhibitors |
DE602004017623D1 (de) | 2003-08-21 | 2008-12-18 | Osi Pharm Inc | N-substituierte pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl-c-kit-inhibitoren |
JP2007505938A (ja) | 2003-09-23 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Vegf受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせ |
EP2392564B1 (en) | 2003-09-26 | 2013-10-23 | Exelixis, Inc. | c-Met modulators and methods of use |
KR200340552Y1 (ko) | 2003-10-08 | 2004-02-11 | 주식회사 엘지화학 | 창틀 내부에 블라인드 및 방범창 설치가 용이한 이중창틀 |
WO2005044788A1 (ja) | 2003-11-11 | 2005-05-19 | Eisai Co., Ltd. | ウレア誘導体およびその製造方法 |
CA2546673A1 (en) | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases |
AU2004296376B2 (en) | 2003-12-05 | 2010-03-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of type 2 vascular endothelial growth factor receptors |
RS54033B1 (en) | 2003-12-25 | 2015-10-30 | Eisai R&D Management Co. Ltd. | CRYSTAL FORM OF THE SALTS 4- (3-CHLORO-4- (CYCLOPROPYLAMINOCARBONYL) AMINO-PHENOXY) -7-METHOXY-6-HINOLINKARBOXAMIDE OR ITS SOLVATES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION |
CA2543859A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Eisai Co., Ltd. | Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1) |
KR20050091462A (ko) | 2004-03-12 | 2005-09-15 | 한국과학기술연구원 | 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ddr2 티로신키나아제 활성 저해제 |
US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
KR100986945B1 (ko) | 2004-06-03 | 2010-10-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 젬시타빈 및 egfr-억제제로의 치료 |
US7173031B2 (en) | 2004-06-28 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
EP1773826A4 (en) | 2004-07-02 | 2009-06-03 | Exelixis Inc | MODULATORS OF C-MET AND THEIR METHOD OF USE |
US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
WO2006030947A1 (ja) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
KR20070053205A (ko) | 2004-09-17 | 2007-05-23 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 의약 조성물 |
US20060079494A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-13 | Santi Daniel V | Specific kinase inhibitors |
EP1827445A2 (en) | 2004-11-22 | 2007-09-05 | King Pharmaceuticals Research and Development Inc. | Enhancing treatment of cancer and hif-1 mediated disoders with adenosine a3 receptor antagonists |
CA2587642C (en) | 2004-11-30 | 2013-04-09 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
EP1824843A2 (en) | 2004-12-07 | 2007-08-29 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
JP5106098B2 (ja) | 2005-02-28 | 2012-12-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用 |
US20080286282A1 (en) | 2005-02-28 | 2008-11-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel Use of Sulfonamide Compound in Combination with Angiogenesis Inhibitor |
AU2006217692A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel combinational use of sulfonamide compound |
US7550483B2 (en) | 2005-06-23 | 2009-06-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same |
CA2606719C (en) * | 2005-06-23 | 2010-08-10 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same |
WO2007000347A2 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Roselli, Patrizia | Agonistic and antagonistic peptide mimetics of the vegf alpha-helix binding region for use in therapy |
JP2009502960A (ja) | 2005-07-27 | 2009-01-29 | ザ・ボード・オブ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システム | 膵臓癌の処置のためのゲムシタビンおよびチロシンキナーゼ阻害剤を含む組み合わせ |
US20100105031A1 (en) | 2005-08-01 | 2010-04-29 | Esai R & D Management Co., Ltd. | Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor |
WO2007015578A1 (ja) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
US20090053236A1 (en) * | 2005-11-07 | 2009-02-26 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR |
ATE488237T1 (de) | 2005-12-05 | 2010-12-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur behandlung von abnormalem zellwachstum |
AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
KR100728926B1 (ko) | 2006-03-20 | 2007-06-15 | 삼성전자주식회사 | 3축 힌지 구조를 갖는 휴대용 전자기기 |
EP2062886B1 (en) | 2006-08-23 | 2011-11-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same |
US7790885B2 (en) | 2006-08-31 | 2010-09-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for preparing phenoxypyridine derivatives |
CN101600694A (zh) | 2007-01-29 | 2009-12-09 | 卫材R&D管理有限公司 | 未分化型胃癌治疗用组合物 |
CN101605761A (zh) | 2007-02-23 | 2009-12-16 | 卫材R&D管理有限公司 | 对hgfr基因扩增细胞株显示优异的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果的吡啶衍生物或嘧啶衍生物 |
JPWO2008111441A1 (ja) | 2007-03-05 | 2010-06-24 | 協和発酵キリン株式会社 | 医薬組成物 |
KR20090116794A (ko) | 2007-03-05 | 2009-11-11 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 의약 조성물 |
PE20090368A1 (es) * | 2007-06-19 | 2009-04-28 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-igf |
JP2009132660A (ja) * | 2007-11-30 | 2009-06-18 | Eisai R & D Management Co Ltd | 食道癌治療用組成物 |
JP5399926B2 (ja) | 2008-01-29 | 2014-01-29 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管阻害物質とタキサンとの併用 |
CA2753844A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Vicus Therapeutics, Llc | Compositions and methods for mucositis and oncology therapies |
AU2010285740C1 (en) | 2009-08-19 | 2016-03-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition |
CA2771606A1 (en) | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Methods of using cd44 fusion proteins to treat cancer |
SG190735A1 (en) | 2011-02-28 | 2013-07-31 | Calitor Sciences Llc | Substituted quinoline compounds and methods of use |
CA2864394C (en) | 2011-03-02 | 2021-10-19 | Jack Roth | A method of predicting a response to a tusc2 therapy |
WO2012122444A1 (en) | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Provectus Pharmaceuticals, Inc. | Combination of local and systemic immunomodulative therapies for enhanced treatment of cancer |
-
2011
- 2011-06-23 CA CA2802644A patent/CA2802644C/en active Active
- 2011-06-23 BR BR112012032462A patent/BR112012032462A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-06-23 MX MX2012014776A patent/MX2012014776A/es active IP Right Grant
- 2011-06-23 WO PCT/JP2011/064430 patent/WO2011162343A1/ja active Application Filing
- 2011-06-23 US US13/805,826 patent/US9012458B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-23 ES ES11798224.9T patent/ES2573515T3/es active Active
- 2011-06-23 EP EP11798224.9A patent/EP2586443B1/en active Active
- 2011-06-23 AU AU2011270165A patent/AU2011270165B2/en not_active Ceased
- 2011-06-23 JP JP2012521531A patent/JP5898074B2/ja active Active
- 2011-06-23 KR KR1020127033886A patent/KR101677790B1/ko active IP Right Grant
- 2011-06-23 RU RU2012158142/15A patent/RU2560683C2/ru active
- 2011-06-23 CN CN201180030568.2A patent/CN102958523B/zh active Active
-
2012
- 2012-12-17 IL IL223695A patent/IL223695A/en active IP Right Grant
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6217866B1 (en) | 1988-09-15 | 2001-04-17 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings), Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
WO2002032872A1 (en) | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous aromatic ring compounds |
WO2004080462A1 (ja) | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Eisai Co., Ltd. | c-Kitキナーゼ阻害剤 |
US20040259834A1 (en) | 2003-06-17 | 2004-12-23 | Kasprzyk Philip G. | Therapeutic composition containing at least diflomotecan and capecitabine |
WO2007023768A1 (ja) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体(3) |
WO2007061130A1 (ja) | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 |
WO2007136103A1 (ja) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
WO2008026748A1 (fr) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié |
WO2008088088A1 (ja) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 膵癌治療用組成物 |
WO2009060945A1 (ja) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
WO2009140549A1 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Amgen Inc. | Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
비특허문헌 1: Oncology Reports, 5, 1013-1024, 1998. |
비특허문헌 2: Advances in Cancer Research, 67, 257-279, 1995. |
비특허문헌 3: Current Cancer Drug Targets, 6, 65-75, 2006. |
비특허문헌 4: Nature Reviews, Cancer, 10, 116-129, 2010. |
비특허문헌 5: Clinical Cancer Research, 15, 7119-7123, 2009. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2586443A1 (en) | 2013-05-01 |
EP2586443B1 (en) | 2016-03-16 |
MX2012014776A (es) | 2013-01-29 |
AU2011270165B2 (en) | 2015-12-24 |
JPWO2011162343A1 (ja) | 2013-08-22 |
RU2560683C2 (ru) | 2015-08-20 |
CN102958523A (zh) | 2013-03-06 |
WO2011162343A1 (ja) | 2011-12-29 |
AU2011270165A1 (en) | 2013-01-10 |
RU2012158142A (ru) | 2014-07-27 |
KR101677790B1 (ko) | 2016-11-18 |
JP5898074B2 (ja) | 2016-04-06 |
ES2573515T3 (es) | 2016-06-08 |
BR112012032462A2 (pt) | 2016-11-08 |
US9012458B2 (en) | 2015-04-21 |
US20130123274A1 (en) | 2013-05-16 |
CA2802644C (en) | 2017-02-21 |
CN102958523B (zh) | 2014-11-19 |
IL223695A (en) | 2017-05-29 |
CA2802644A1 (en) | 2011-12-29 |
EP2586443A4 (en) | 2014-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20130088047A (ko) | 키나제 저해 작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제 | |
JP6021805B2 (ja) | 腫瘍治療剤 | |
KR101513326B1 (ko) | 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용 | |
AU2009210098B2 (en) | Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane | |
KR20090108086A (ko) | 췌장암 치료용 조성물 | |
JP2018507249A (ja) | Ras変異と関連するがんの治療方法 | |
TW202133856A (zh) | 涉及二芳基巨環化合物之組合療法 | |
US20120077837A1 (en) | Anti-tumor agent | |
JP2016196411A (ja) | 腫瘍治療剤 | |
JP5794873B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
RU2718048C2 (ru) | Противоопухолевое терапевтическое средство |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |