WO2008088088A1 - 膵癌治療用組成物 - Google Patents

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WO2008088088A1
WO2008088088A1 PCT/JP2008/051024 JP2008051024W WO2008088088A1 WO 2008088088 A1 WO2008088088 A1 WO 2008088088A1 JP 2008051024 W JP2008051024 W JP 2008051024W WO 2008088088 A1 WO2008088088 A1 WO 2008088088A1
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quinolinecarboxamide
amino
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Yuji Yamamoto
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    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof (hereinafter sometimes referred to as “compound of the present invention”) and gemcitabine Or a pharmaceutical composition and kit comprising a combination of erlotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and an effective amount of the pharmaceutical composition administered to a patient. It relates to a method of treatment, the use of a compound of the invention for the preparation of the pharmaceutical composition and a compound of the invention for the pharmaceutical composition. Background technology.
  • cancer chemotherapeutic agents include alkylating agent cyclophosphamide, antimetabolite methotrexate, fluoruracil, 'antibiotics adriamycin, mitomycin, bleomycin, plant-derived taxol, There are vincristine, etoposide, metal complex cisplatin, etc., but none of them has sufficient antitumor effects, and the development of new antitumor agents has been eagerly desired.
  • the antimetabolite gemcitabine hydrochloride is approved for the indications of knee cancer (localized advanced vaginal cancer, metastatic knee cancer), non-small cell lung cancer, bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, biliary tract cancer or Has been developed.
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and a problem to be solved by the present invention is to find a pharmaceutical composition and a cancer treatment method exhibiting an excellent antitumor effect.
  • the present inventors have determined that 4- (3- W Chloro-4 (Cyclopropylaminocarbol) Aminophenoxy) 1-Methoxy-6-quinoline canolepoxamide has excellent antitumor effects when used in combination with gemcitabine hydrochloride or echininib hydrochloride I found. That is, the present invention relates to the following. '.
  • a preparation comprising a compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, gemcitabine or L-mouth tinib, or a pharmacology thereof
  • a kit comprising a pharmaceutically acceptable salt or a preparation comprising a solvate thereof.
  • a compound represented by (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is as follows.
  • R 1 represents ⁇ :-V 1 — V 2 — V 3 (where V 1 represents a C- 6 alkylene group which may have a substituent; V 2 represents a single bond or an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfinyl group, a sulfonyl group, wherein one CO NR 6 -, a group represented by the formula one S_ ⁇ 2 NR 6 -, a group represented by the formula one NR 6 Means a group represented by S ⁇ 2 —, a group represented by Formula 1 NR 6 CO ⁇ or a group represented by Formula 1 NR 6 — (wherein R 6 represents a hydrogen atom, a substituent, C 3 represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted C s 18 cycloalkyl group.); V 3 is a hydrogen atom, optionally substituted C — 6 alkyl group which may have a substituent C 2 -6 Aruke
  • — 8 cycloalkyl group may have a substituent.
  • Means a group represented by R 2 is Shiano group, an optionally substituted alkoxy group, a carboxyl group, which may have a substituent C 2 - 7 alkoxycarbonyl El group, or a group of the formula one CON V all V a12 (wherein And V a11 may have a hydrogen atom, a substituent — 6 alkyl group, an optionally substituted C 2 — 6 alkenyl group, or an optionally substituted C 2 : — 6 Alkynyl group, C 3 — 8 cycloalkyl group which may have a substituent, Cs — i which may have a substituent, an aryl group or an optionally substituted group 5- to 10-membered heteroaryl group or optionally having a substituent 3 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group; Val2 may have a hydrogen atom or a substituent alkyl group, which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group, but it may also have
  • R 7 and R 8 each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, or a substituent — 6 alkyl group or a substituent.
  • W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent.
  • R 3 and R 4 each independently have a hydrogen atom or a substituent.
  • Ci- 6 Alkyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkynyl group, an optionally C 3 _ 8 cycloalkyl optionally having substituent Base
  • 'R 5 is: hydrogen atom, it may have a substituent group - 6 alkyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkynyl group, ⁇ a substituent It has optionally C 3 - 8 cycloalkyl group, which may have a substituent
  • the present invention preferably relates to the following.
  • (6) 4 for the production of a pharmaceutical composition in combination with gemcitabine or erlothib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof (3 monochloro-4- (cyclopropyl Minocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-1-6-quinolinecarboxamide, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the compound represented by formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, gemcitabine or erlotib, or a pharmacologically acceptable salt thereof A pharmaceutical composition comprising a combination of a salt or a solvate thereof is provided, and the pharmaceutical composition of the present invention can be used for the treatment of cancer.
  • Figure 1 shows the combined effect of a VEGF receptor kinase inhibitor and gemcitabine hydrochloride in a human cancer cell line subcutaneous transplantation model.
  • compound A represents 4- (3-chloro-4- (cyclopropinoleaminocanoleboninole) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide. .
  • Figure 2 shows the combined effect of VEGF receptor kinase inhibitor and gemcitabine hydrochloride in a human cancer cell line subcutaneous transplantation model.
  • Compound A represents “4 1 (3 Monochrome 4 1 (Cyclopropinorea.Mino force Boninole) Aminophenoxy) 1 7-methoxy 6-quinolinecarboxamide.
  • FIG. 3 shows the combined effect of a VEGF receptor kinase inhibitor and gemcitabine hydrochloride in a human cancer cell line subcutaneous transplantation model.
  • Compound A represents 4 1 (3 1-mouth_4 1 (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7-methoxy 1-quinolinecarboxamide. '
  • Fig. 4 shows the combined effect of VEGF receptor kinase inhibitor and L-Tube hydrochloride in a human cancer cell line subcutaneous transplantation model.
  • compound A represents 4-5 (3_black mouth 1- (cyclobuta pinoleaminocanoleboninole) aminophenoxy) 1 • 7-methoxy 6-quinolinecarboxamide.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • halogen atom examples include a fluorine atom and a chlorine atom.
  • 0 ⁇ 6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group and an ethyl group.
  • Preferable examples of “. ⁇ 6 alkyl group” include methyl group, ethyl group, and 1 propylene. Group, 2-propyl group, 2-methyl-1-propyl group, 2-methyl-2-propyl group, 1-butyl group, 2-butyl group.
  • Ji bets 6 alkylene group is as defined above rc - means an alkyl group "force ⁇ divalent radicals further derived by removing one hydrogen atom, as completely as examples Examples include a methylene group, a 1,2-ethylene group, a 1,1-ethylene group, a 1,3-propylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, and a hexamethylene group.
  • C 2 6 alkenyl group 1 have a double bond, carbon number is 2-6 straight-chain or other means branched alkenyl group, Specific examples include ethenyl group (bier group), 1-propenyl group, 2-propenyl group (aryl group), 1-buturyl group, 2-pultur group, 3-buturyl group, pentyl group, hexyl group. Examples include a senyl group. '
  • C 2 6 alkynyl group triple bond to one Yes, carbon number is meant from 2 6 straight or branched alkynyl group, and specific examples examples thereof include ethynino group, 1-propininole group, 2-propyninole group, 1-butyl group, 2-butyl group, 3-butyl group, pentynyl group, hexul group and the like.
  • C 3 s cycloalkyl group means a saturated aliphatic hydrocarbon radical of a monocyclic or bicyclic number 3-8 carbons, and specific examples, Shikuropuro propyl group, To cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [3.1.0] hexyl, bicyclo [2.1.1] Xyl group, bicyclo [4. 1. 0] heptyl group, bicycl [2.2.1] heptyl (norbornyl), bicycl [3. 3. 0] octyl, bicyclo [3.2.1] Octyl group, bicyclo [2.2.2] octyl group and the like.
  • Suitable examples of - "C 3 8 cycloalkyl group” can be mentioned cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group.
  • C 6 — aryl group means an aromatic hydrocarbon cyclic group having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples thereof include a phenyl group, a 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, indul group, azulenyl group and the like.
  • G 6 10 aryl group is a fuel group.
  • hetero atom means a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the “5- to 10-membered heteroaryl group” means that the number of atoms constituting the ring is 5 to 10, and 1 to 5 heteroatoms are included in the atoms constituting the ring. It means an aromatic cyclic group, and specific examples include furyl group, chenyl group, pyraryl group, imidazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, thiazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group.
  • Isothiazolyl group flavanyl group, thiadiazolyl group, oxadiazolyl group, pyridyl group, birazinyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, triazinyl group, prynyl group, pteridinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, naphthylidinyl group, quinoxidinyl group Group, cinnolier group, quinazolinyl group, phthalazinyl group, '' midazopyridyl group, imidazoti Azolyl group, imidazoloxalyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group, benzimidazolyl group, indolyl group, isoindoleyl group, indazolyl group, pyropyridyl group, chenobilidyl group, furopyridyl group, be
  • the “5- to 10-membered heteroaryl group” include furyl group, chenyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, virazolyl group, oxazolyl group,. Isoxazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl The group can be raised.
  • the number of atoms constituting the ring is 3 to 10;
  • the ring may contain 1 to 2 double bonds
  • the ring may contain 1 to 3 carbonyl groups, sulfiel groups, or sulfoelle groups.
  • a non-aromatic cyclic group that is monocyclic or bicyclic, and when a nitrogen atom is contained in an atom constituting the ring, a bond may come out of the nitrogen atom.
  • heptyl group morpholinyl group, Omorpholyl group, 1,1-dioxothiomorpholinyl group, oxylanyl group, oxetanyl group, tetrahydrofuryl group, dioxolanyl group, tetrahydropyranyl group, dioxael group, tetrahydrochenyl group, tetrahydrodroxypiranodireyl group, oxazolidyl group Group, thiazolidinyl group and the like.
  • the “3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl group, azetiduyl group, pyrrolidyl group, piperidinyl group, azepanyl group, piperazinyl group, diazepanyl group, monolepholinyl group A thiomorpholinyl group, a 1,1'dioxothiomorpholinyl group, a tetrahydrofuryl group, and a tetrahydrobiral group. '
  • 6- alkoxy group means that a terminal group obtained by adding oxygen to of the above defined “0 ⁇ 6 alkyl group”, specific examples, main butoxy group, an ethoxy group 1_propoxy group (n-propoxy group), 2-propoxy group (i-propoxy group), 2-methyl-1 monopropoxy group (i-butoxy group), 2-methyl-2-propoxy group (t-butoxy group) ), '1_butoxy group (n-butoxy group), 2-butoxy group (s-butoxy group), 1 ⁇ nthyloxy group, 2 ° nthyloxy group, 3-pentyloxy group, 2-methyl-1-butoxy group , 3_methyl-1-eptoxy group, 2-methyl-2-butoxy group, -3-methyl-2-butoxy group, 2,2-dimethyl-1-propoxy group, 1-hexyloxy group, 2-hexyloxy group, 3-1 Hexyloxy group, 2 —Methyl-11-pentyloxy group, 3-methyl-11-
  • Preferred examples of the “rc ⁇ 6 alkoxy group” include a “methoxy group, an ethoxy group, a 1-propoxy group, a 2-propoxy group, a 2-methyl-1 monopropoxy group, a 2′-methyl-2-propoxy group, 1 _Butoxy group, 2-butoxy group can be raised. '
  • 0 ⁇ 6 alkylthio group means a group obtained by adding sulfur to the terminal of the above defined “Ji 6 alkyl Le group” is bonded, and specific examples include methylthio group, Echiruchio 1-propylthio group (n-propylthio group) 2 2-propylthio group (i-propylthio group) 2-methyl-1 1-propylthio group (i-butylthio group), 2-methyl-2-propylthio group (t-butylthio) Group), 1 1-Putylthio group (n-Putylthio group), 2-Putylthio group (s-Putylthio group), 1-Pentylthio group, 2-Pentylthio group, 3-Pentylthio group, 2-Methyl-1-Butylthio group, 3_ Methyl _ 1 monobutyl thio group, 2-methyl-2-butyl thio group, 3-methyl 1
  • C ⁇ 6 alkylthio group examples include a methylthio group, an ethylthio group, a 1-propylthio group (n-propylthio group), a 2-propylthio group (i-propylthio group), and a 2-methyl-1-monopropylthio group.
  • I-Butylthio group 2-methyl-2-propylthio group (tert-butylthio group), 1-butylthio group (n-butylthio group), 2-ptylthio group (s-butylthio group).
  • the "C 3 _ 8 cycloalkoxy group", the ⁇ " ⁇ 3 _ 8 Means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the ⁇ cycloalkyl group ''.
  • Specific examples include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, Cyclooctyloxy group, bicyclo [2.1.0] pentyloxy group, bicyclo [3.1.0] hexyloxy group, bicyclo [2.1.1] hexyloxy group, bicyclo [4.1.0] ] Heptyloxy group, Bicyclo [2.2.1] Heptyloxy group (norbornyloxy group), Bicyclo [3.3.0] Octyloxy group, Bicyclo [3.2.1] Octyloxy group, Bicyclo [ 2.2.2] Otatiloxy group and the like.
  • C 3 — 8 cycloalkoxy group examples include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, and a cyclopentyloxy group.
  • the term “mono-monoalkylamino group” means a group in which one hydrogen atom in an amino group is substituted with the above definition “ six alkyl group”. Specific examples include a methylamino group, Ethylamino group, 1_propylamino group (n-propylamino group), 2-propylamino group (i-propylamino group), 2-methyl-1-propylamino group (i-butylamino group), 2-methyl-1-2 -Propylamino group (t-peptylamino group), 1-Ptylamino group (n-Ptylamino group), 2-Ptylamino group (s-Ptylamino group), 1-Pentylamino group, 2-Pentylamino group, 3Pentylamino group, 2 —Methyl-1-butylamino group, 3 monomethyl_1-butylamino group, 2-methyl-2-butylamino group, 3-methyl-2
  • di-C 6 alkylamino group the two hydrogen atoms in an amino group, each same or different, means a groups Atsu ⁇ above defined "Ji Bok 6 alkyl group” Specific examples include N, N-dimethylamino group, N, N-jetylamino group, N, N-di-propylamino group, N, N-di-i'-pylpyramino group, N, N-di.
  • n-Butyl'mino group N, N-Di i-Butylamino group, N, N-Di s-Butylamino group, N, N-Di-tert-Butylamino group, N-Ethyl-N-Methylamino group, N-n- Propyl N-methylamino group, N-i-Propyl N-methylamino group, N-n-Butyl mono N-methylamino group, N-i-Iptiru N-methylamino group, N-s-Butyl N-methylamino group N-t-butyl-N-methylamino group, etc. It is.
  • c 2 _ 7 Ashiru group means that the carbonyl group attached is "Ji 6 alkyl group" defined above, specific examples' are, for example, ⁇ Se Ji ⁇ / Group, propionyl group, isopropionyl group, pentylyl group, isobutylyl group, valeryl group, isovaleryl group, bivaloyl group and the like.
  • C 2 - Le group - 7 alkoxycarbonyl as defined above - carbonitrile "C 6 alkoxy group” is bonded - means it is group, specific examples include, for example, Examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a 1-propyloxycarboyl group, a 2-propyloxycarbonyl group, and a 2-methyl-2-propoxy group.
  • “may have a substituent” means “may have one or a plurality of substituents arbitrarily combined at a substitutable site”, and the body, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, a nitro group, Shiano group, a formyl group, a carboxyl group, an amino group, a silyl group, a methanesulfonyl group, an alkyl group, C 2 - 6 alkenyl - le group, C 2 — 6 alkynyl group, C 3 — 8 cycloalkyl group, same as above. . ⁇ aryl group, 5:.
  • Aryl group 5 to: L 0 membered heteroaryl group, 3 to; L 0 membered non-aromatic heterocyclic group, C — 6 alkoxy group, — 6 alkylthio group, C 3 — 8 cycloalkoxy group, mono C 6 alkylamino group, di-alkylamino groups, C 2 - 7 Ashiru group
  • Contact Yopi C 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru groups have a each independently 1-3 groups selected from the group consisting of the following substituent group You may do it. '
  • Halogen atom a hydroxyl group, a thiol group, a nitro group, Shiano group, - 6 alkyl group, C 3 one 8 cycloalkyl group, C 2 one 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, C 6 - 10 ⁇ Li Lumpur groups , 5 to: 10-membered heteroaryl group, 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group,
  • R 1 represents Formula 1 V 1 — V 2 — V 3 (wherein V 1 represents a Ci- 6 alkylene group which may have a substituent; V 2 represents a single bond or an oxygen atom; Sulfur atom, carbonyl group, sulfinyl group, sulfonyl group, group represented by Formula 1 CONR 6 —, group represented by Formula —S 0 2 NR 6 —, represented by Formula NR 6 S0 2 — Group, a group represented by the formula NR 6 CO— or a group represented by the formula NR 6 — (wherein R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or be substituted means a good C 3 _ 8 cycloalkyl group);.
  • V 3 represents a hydrogen atom, which may have a substituent _ 6 alkyl groups, substituted which may C 2 _ 6 Aruke - group, which may have a substituent C 2 _ 6 alkynyl, C 3 _ 8 may have a substituent group Shikuroa alkyl group, substituted Even C 6 ⁇ .
  • Ariru group which may have a substituent It means a 5- to 10-membered heteroaryl group or a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent. ) Means a group represented by
  • R 1 is a C- 6 alkyl group.
  • R 1 may have an O- 6 alkyl group 3 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, hydroxyl group; 6 alkoxy group, amino group, mono-C- 6 alkyl It may have a substituent selected from an amino group and a di-6alkylamino group.
  • R a 3 represents a methyl group
  • R a 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R a2 represents a methoxy group, ethoxy group, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, 4-morpholinyl group
  • a dimethylamino group or a jetylamino group
  • R 1 More preferred examples of R 1 include a methyl group or a 2-methoxy group. .
  • R 2 represents a cyano group, an optionally substituted C — e alkoxy group, a carboxyl group, an optionally substituted C 2 — 7 alkoxycarbonyl group, or a formula 1 CO NV all V a12 (wherein, V al 1 is a hydrogen atom, Ji may have a substituent ⁇ alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group, optionally having a substituent which may C 2 -.
  • Ji may have a substituent group Ariru group, which may have a substituent Means a 5- to 10-membered heteroaryl group or an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group; Val2 has a hydrogen atom or a substituent even if it CI- e al kill group, an optionally substituted C 2 - 6 alkenyl group, an optionally substituted C 2 - 6 alkynyl group, Which may have a substituent C 3 -..
  • Ji may have a location substituent Ariru group, which may have a substituent 5-10 heteroaryl group members, Optionally having 3 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, hydroxyl group, optionally having substituents — having 6 alkoxy groups or substituents Which may be C 3 - 8 means a cycloalkoxy group.
  • Means a group represented by Suitable examples of R 2 include a cyano group or a compound of the formula CONV a ll V a12 (where V al
  • R 2 include, in Shiano radical or formula one CONHV a16 (wherein, V a 16 is Eimoto atom, alkyl group, C 3 - 8 sheets Roarukiru group, C ⁇ - 6 alkoxy or C 3 — Means 8 cycloalkoxy group, where V a l6 is a halogen atom
  • R 2 include a group represented by Formula 1 CONHVa 17 (wherein Val 7 represents a hydrogen atom, a Ci- 6 alkyl group or an alkoxy group). It can be broken.
  • R 2 is (wherein, V AL8 is a hydrogen atom,. Which means a methyl group or a methoxy group) wherein one CONHV a1 '8 be mentioned groups represented by.
  • Y 1 is the formula
  • R 7 and R 8 each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, an optionally substituted Ci- 6 alkyl group, or a substituent.
  • C 3 _ 8 may be a cycloalkyl group, a substituted group which may Ji 6 alkoxy group optionally having a may have a substituent - 6 alkylthio group, a formyl group, substituted C 2 _ 7 acyl group, optionally substituted C 2 — 7 alkoxycarbonyl group or formula —CONV dl V d2 (where V dl and V d2 are each independently Meaning a hydrogen atom or a C- 6 alkyl group optionally having a substituent.)
  • W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent. ) Means a group represented by
  • Y 1 is the formula
  • R 71 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, which may have a substituent ⁇ _ 6 alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl, substituted which may be C 2 _ 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl group, optionally having an optionally substituted c 2 _ 7 Ashiru groups or substituents also it means a good c 2 _ 7 alkoxycarbonyl two Le group.
  • R 3 and R 4 are hydrogen atom.
  • R 5 may have 7 atoms, may have a substituent — 6 alkyl group, may have a substituent C 2 — 6 alkenyl group, may have a substituent C 2 — 6 alkynyl group which may have a substituent group c 3 _ 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 6 - i.
  • R 5 examples include a hydrogen atom, - 6 alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, or C 0 Ariru group (wherein, R 5 represents a halogen atom and methanesulfonic
  • R 5 More preferable examples of R 5 include a methyl group, an ethyl group, and a cyclopropyl group.
  • N6 (2-hydroxyethyl) 1-4— (3-cycloethyl 1.4-1 (((cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) 1 7-methoxy 6_quinoline carboxamide,.
  • N6-Methoxy 4 (3-Chromosome 41-(((Ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) 17-Methoxy-1-6-quinolinecarboxamide.
  • 4 1 (3-chloro 4- (cyclopropylaminocarbol) aminobuenoxy) 1 7-methoxy 1-6— And quinolinecarboxamide (see formula (II)).
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced by a known method.
  • WO 02/3 2 8 72 W002 / 32872
  • WO 2 00 0 5/0 6 3 7 1 Can be produced by the method described in No. 3 pamphlet (W02005 / 063713). :
  • Gemcitabine can be produced by a known method, for example, it can be produced by a method described in each document.
  • Gemcitabine can also be obtained by purchasing Gemzar (registered trademark) from Eli Lilly.
  • an EGF receptor kinase inhibitor can be used in combination with the compound represented by the formula (I).
  • Examples of the EGF receptor kinase inhibitor include L-mouth tinib and its derivatives.
  • L-type chip means 4- (3-ethynylphenylamino.) -6, 7-bis (2-methoxyethoxy) -quinazoline, and its structural formula is shown below.
  • examples of the derivative of L mouth tinib include compounds described in WO 96/30347 pamphlet (W096 / 30347).
  • L-mouth tinib and its derivatives can be produced by a known method, for example, any of WO 96/30 347 pamphlet (W096 / 30347), Patent 308801 8 (JP3088018) and Patent 3420549 (JP3420549). It can be produced by the method described in the above.
  • 'elguchi chinib is a Tarceva (registered from Genentech)
  • the compound represented by the general formula (I), and Z or gemcitabine and nin or erutinib are pharmacologically combined with an acid or a base. It may form an acceptable salt.
  • the compound represented by the above general formula (I) and / or Or the mouthpiece also includes these pharmacologically acceptable salts.
  • salts with acids include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.Popic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citrate And organic acid salts such as tartaric acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid.
  • inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.Popic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citrate And organic acid salts such as tartaric acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth salts such as calcium salt and magnesium salt
  • organic base salts such as arginine and lysine
  • ammonium salts A preferred example of gemcitabine is gemcitabine hydrochloride.
  • L mouth tinib is L mouth tinib hydrochloride.
  • the compound represented by the general formula (I) and / or gemcitabine and / or erucatinib when solvates and optical isomers of these compounds exist,
  • the product optical isomers are included.
  • solvates include hydrates and non-hydrates, and preferably hydrates.
  • the solvent include water, alcohol (eg, methanol, ethanol, n-propanol), dimethylformamide, etc.
  • the compound represented by the general formula (I) The crystal may be crystalline or non-crystalline, and in the case where a kakito polymorph is present, it may be a single substance or a mixture of any of those crystalline forms.
  • the compound of the present invention Oppi Z or Gemcitabine Oppi Z or L mouth chinip is represented by the general formula (I) after undergoing metabolism such as oxidation, reduction and hydrolysis in vivo.
  • Compound Oppi Z or Gemcitabine Oppi Z or Erlotini also includes compounds that form
  • the present invention relates to a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, gemcitabine or erucinib, 'or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, a kit, a method for treating cancer, etc. characterized by combining these solvates.
  • “combination” means a combination for use in combination of compounds, and includes both forms in which different substances are used together at the time of administration, and forms as a mixture (compound). . That is, administration of the present compound, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and gemcitabine or erlotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof It does not mean that the times are exactly the same.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and gemcitabine or erlotinip, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvent thereof
  • Such administration forms mean “combination”, as long as an administration mode of the product is included.
  • the preparation eaten in the kit of the present invention is a compound of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and / or gemcitabine opi or erlottub, or a pharmacologically thereof.
  • the dosage form is not particularly limited as long as it includes an acceptable salt or a solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention is useful as a pharmaceutical composition and Z or kit for cancer treatment.
  • the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention can be used as a cancer therapeutic agent. ⁇
  • the therapeutic agent for cancer means an agent containing an antitumor agent, a cancer prognosis improving agent, a cancer recurrence preventing agent, a cancer metastasis inhibitor and the like.
  • the effect of cancer treatment can be confirmed, for example, by findings such as radiographs and CT, and histopathological diagnosis of biopsy, or by the best value of the tumor.
  • the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention is a mammal (eg, human, rat, etc.). , Usagi, Hedge, Pig, Usushi, Cat, Inu, Monkey, etc.).
  • cancer that is targeted by the cancer therapeutic agent
  • brain tumors including pituitary adenoma, glioma
  • head and neck cancer including neck cancer, jaw cancer, maxillary cancer, submandibular gland cancer
  • oral cavity Cancer including tongue cancer, oral cavity cancer; gingival cancer, pharyngeal mucosa cancer, hard palate cancer
  • salivary gland cancer sublingual cancer, parotid cancer, nasal cavity cancer, sinus cancer (maxillary sinus cancer, frontal sinus Sinus cancer, ethmoid sinus cancer, sphenoid sinus cancer), laryngeal cancer (including supraglottic cancer, glottic cancer, subglottic cancer), esophageal cancer
  • lung cancer primary bronchial cancer, non-small cell lung cancer (pulmonary gland) Cancer, squamous cell carcinoma, including large cell lung cancer), small cell lung cancer (including oat cell type (lymphocyte-like type), intermediate cell type), mixed small cell * including large cell
  • Lymphocytic leukemia CLL
  • ALL acute lymphoblastic leukemia
  • NHL multiple myeloma
  • MM multiple myeloma
  • myelodysplastic syndrome etc.
  • skin cancer Basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, malignant melanoma, mycosis fungoides, Sezary syndrome, Light keratosis, Bowen's disease, and the like bars including Jietsuto disease) and melanoma.
  • the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention When used, it can be administered orally or parenterally.
  • the dosage of the compound of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof depends on the degree of symptoms, the age of the patient , Gender, body weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation and type, type of active ingredient, etc., but not particularly limited, but normal adult (weight 60 kg) 1 B 0, 1-1000 mg, preferably 0.5-100 mg, more preferably 1-30 mg, which can usually be administered in 1 to 3 divided doses per day.
  • Gemcitabine opierlotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof can be administered according to known clinical practice. Dosage and regimen can be varied according to the specific disease symptoms and the patient's overall symptoms. The dose may be reduced as appropriate according to age, symptoms or side effects.
  • gemcitabine or L-mouth tinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is not particularly limited. 10 to 6000 113 ⁇ 4 per day, preferably 50 to 4000 13 ⁇ 4, more preferably 50 to 2000 mg, which can be administered usually in 1 to 3 divided doses per day. If the patient experiences excessive toxicity, a dose reduction is necessary. Dosages and dosing schedules may be altered if one or more additional chemotherapeutic agents are used in addition to the combination therapy of the invention. The dosage regimen can be determined by the physician treating the particular patient.
  • Gemcitabine is given as a guideline, usually in accordance with the doctor's instructions. For adults, l OOO mg per square meter of body surface area is administered intravenously over 30 minutes, once a week for 3 consecutive weeks, 4 weeks Eyes are withdrawn. This can be repeated as a course. For knee cancer, the recommended dose of gemcitabine is 100 O mg Zm 2 given by 30 minute intravenous infusion. This can be repeated once a week for 7 weeks and then withdrawn for 1 week. Subsequent cycles may continue for every 4 weeks and consist of weekly injections for 3 weeks. Dosage and number of applications usually vary with the patient's general medical condition and the severity of the adverse effects caused, particularly those caused to the hematopoietic, liver and kidney systems.
  • the amount of the compound of the present invention to be used is not particularly limited and varies depending on the individual combination with gemcitabine or L-mouth tinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, for example, gemcitabine Or about 0.01-100 times (weight ratio) of erlotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. More preferably, it is about 0.1 to 10 times (weight ratio).
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be made into an oral solid preparation, an injection or the like.
  • the compound of the present invention contained in the kit of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and gemcitabine or erlotinib Alternatively, a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof can be made into an oral solid preparation, an injection or the like, respectively.
  • covering tablets When preparing a solid preparation for oral administration, add excipients, and if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. to the active ingredient.
  • covering tablets can be a capsule or the like.
  • excipients include lactose, corn starch, '.
  • binders include polybutanolol, ethyl cellulose, methylcellulose, gum arabic, hydroxypropyl Cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc., lubricants such as magnesium stearate, talc, silica, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as colorants. Cocoa powder, pine bran, aromatic acid, pine bran oil, Borneolum, cinnamon powder, etc. are used. Of course, these tablets and condyles can be coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary. '
  • suspending agent examples include methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxy / resenellose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethyl cellulose, boroxyethylene sorbitan monolaurate, and the like.
  • solubilizers include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, macaque gall, and castor oil fatty acid ethyl ester.
  • the stabilizer examples include sodium sulfite and sodium metasulfite.
  • the preservative examples include methyl parabenzoate, ethyl benzoate, sorbic acid, phenol, cresol, chlorocresol, and the like. it can. '
  • ' may be mixed with a preparation containing these solvates, or may be separately stored and packaged together.
  • the order of administration of the above preparations is not particularly limited, and they may be administered at the same time, or one of them may be administered first and the other later.
  • the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention comprises the above-described compound of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and gemcitabine or erlotinib, or a pharmacology thereof.
  • packaging containers, instruction manuals, package inserts, etc. may be included.
  • Packaging containers, instruction manuals, package inserts, etc. can describe combinations to be used in combination with substances, and about forms in which each substance is used in combination or as a mixture, Usage, dosage, etc. can be described. The usage, 'dose' can be described with reference to the above. .
  • the kit of the present invention comprises (a) a compound of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, gemcitabine or erlotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, Or at least one selected from the group consisting of packaging containers, instruction manuals, and package inserts that describe use in combination with solvates thereof, and (b) a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention It may be an embodiment containing a product.
  • the kit is useful as a cancer treatment kit.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention is useful as a pharmaceutical composition for cancer treatment.
  • Packaging containers, instruction manuals, package inserts, etc. can state that the compounds are used in combination, and the usage, dosage, etc. of the form in which different substances are used in combination or as a mixture f You can write yourself. The usage and dosage can be described with reference to the above.
  • the present invention includes the use of a compound of the present invention for the manufacture of a pharmaceutical composition in combination with gemcitabine or erlotib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. It is.
  • the composition is useful as a pharmaceutical composition for treating cancer.
  • the present invention also includes gemcitabine or erlotinip, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a compound of the present invention for treating or preventing cancer in combination with a solvate thereof, or a pharmacologically thereof. Also included are acceptable salts, or solvates thereof.
  • the administration route and administration method of the product are not particularly limited, but the description of the pharmaceutical composition of the present invention can be referred to.
  • the present invention provides a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, gemcitabine or erlotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a It also includes cancer prevention or treatment methods in which a solvate is administered to a patient simultaneously or separately.
  • the compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and gemcitabine or erlotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof are not particularly limited, the above description of the pharmaceutical composition of the present invention can be referred to. '
  • the present invention is characterized in that it is administered to a patient simultaneously or separately with gemcitabine or erlotinip, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition containing a compound is also included.
  • the compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and gemcitabine or erlotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or The administration route and administration method of these solvates are not particularly limited, but the description of the pharmaceutical composition of the present invention can be referred to.
  • the human spleen cancer cell line AsPC-l (purchased from ATCC) is cultured at 7 ° C in a 5% carbon dioxide incubator with RPMI1640 (including 10% FBS) until it becomes about 80% confluent. Cells were then harvested with trypsin EDTA. A 5 ⁇ 10 70 ells / mL suspension was prepared with a phosphate buffer, and 0.1 mL of the resulting cell suspension was implanted subcutaneously on the nude mouse side.
  • TV Tumor major axis (mm)
  • X Tumor minor axis 2 (mm2) / 2
  • RTV tumor volume on the date of measurement Z tumor volume on the day of administration start
  • Tables 1, 2 and 3 show 4_ (3-Cloguchil 4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1-Methoxy-1- 6-quinolinecarboxamide (Table 1, 2, 3) in AsPC-1 subcutaneous transplantation model 3) (single compound A) alone, gemcitabine hydrochloride alone, and 4 (3-chloro-P-4- (cyclopropinoreaminocarbonyl) aminophenoxy) 1-methoxy 6-quinoline Shows the antitumor effect of combined administration of carboxamide and gemcitabine hydrochloride. The administration start day was dayl. .
  • L-mouth tube hydrochloride was synthesized with reference to the production method described in WO96 / 30347.
  • the major axis and minor axis of the tumor were measured with Digimatic Caliper (Mtsutoyo), and the tumor volume and the specific tumor volume were calculated by the following equations.
  • Tumor volume (TV) tumor major axis (mm) X tumor minor axis 2 (mm2) / 2
  • RTV tumor volume on the date of measurement Tumor volume on the day of administration start
  • Table 4 shows 4 (3-chloro-4 1 (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7-methoxy 1 6-quinolinecarboxamide (shown as Compound A in Table 4) in the AsPC-1 subcutaneous implantation model.
  • the administration start date was dayl.
  • the crystal (C) was prepared according to the method described in Example 7 of W02005 / 063713.) 2 4 g and light caustic anhydride (Gerich inhibitor, trade name AEROSIL (registered trademark)) 2 0 0, Nippon Jiaguchi Jil Co., Ltd.) After mixing 1 9 2 g with 20 L super mixer, D-mannitol-(excipient, Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) 1 2 3 6 g, crystals Add cellulose (excipient, trade name Avicel PH 1 0 1, Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 7 20 g, hydroxypropylcellulose (binder, trade name HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) 7 2 g And mixed.
  • the tablets were coated with an aqueous solution of 10% OPADRY 03F42069 YELLOW (Nihon Colorcon Co., Ltd.) as a coating solution, and coated tablets with a total mass of 105 mg per tablet. Obtained.
  • Crystal (C) 60 g and light anhydrous caeic acid (anti-gelling agent, trade name AEROSIL (registered trademark) 20 0, Nippon Gaguchi Jil Co., Ltd.) 1 9 2 g are mixed in 20 L super mixer Later, D-mann-toll (excipient, Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) 1 2 0 0 g, crystalline cellulose (excipient, trade name Avicel PHI 0 1, Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 7 2 0 g, HI Droxypropylcellulose (binder, trade name: HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) 7 2 g was added and mixed.
  • D-mann-toll excipient, Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • crystalline cellulose excipient, trade name Avicel PHI 0 1, Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • a 10% oppadry yellow (OPADRY 03F42069 YELLOW, Nippon Colorcon Co., Ltd.) aqueous solution was used as a coating solution, and coated on the glaze to obtain coated tablets with a total mass of 41 lmg per tablet.
  • a medical composition comprising a combination of a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and gemcitabine or L-mouth. And Z or kits were provided that could be used to treat cancer.

Abstract

　本発明の課題は、優れた抗腫瘍効果を示す医薬組成物および癌の治療方法を見出すことにある。　４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドおよびその類似化合物、またはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、ゲムシタビンまたはエルロチニブ、またはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と併用することにより優れた抗腫瘍効果を示すことができる。

Description

明 細書 腌癌治療用組成物 技術分野
本発明は、一般式（I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される •塩、 またはそれらの溶媒和物 （以下、 「本発明の化合物」 と称する場合がある） と ゲムシタビンまたはエルロチニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物とを組み合わせてなる医薬組成物およびキット、 ならびに当該 医薬組成物を患者に有効量投与することを特徴とする癌の治療方法、 前記医薬組 成物の製造のための本発明の化合物の使用および前記医薬組成物のための本発明 の化合物などに関するものである。 背景技術 .
癌の化学療法剤として従来用いられている物質には、 アルキル化剤のサイクロ フォスファミド、 代謝拮抗剤のメトトレキセ一ト、 フルォロゥラシル、 '抗生物質 のァドリアマイシン、マイ トマイシ 、ブレオマイシン、植物由来のタキソール、 ビンクリスチン、 エトポシド、 金属錯体のシスプラチンなどがあるが、 いずれも その抗腫瘍効果は十分であるとは言えず、 新しい抗腫瘍剤の開発が切望されてい た。 代謝拮抗剤である塩酸ゲムシタビン（gemcitabine hydrochloride)は、膝癌（限 局性進行腌癌、 転移性膝癌)、 非小細胞肺癌、膀胱癌、 乳癌、 子宮頸癌、 胆道癌の 適応で承認または開発されている。 また、 パクリタキセルとの併用による切除不 能な限局性再発性または転移性乳癌、 シスブラチンとの併用による進行性非小細 胞肺癌、 カルポプラチンとの併用による再発上皮卵巣癌、 ゲフイチニブとの併用 による非小細胞 fi?癌、エル口チニブとの併用による s萃癌など、ゲムシタビンと種々 の薬剤との組み合わせによる種々の癌に対する併用療法が承認または開発されて いる （文献 1一 9 )。 また、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質として、 4一 （3—クロロー 4— (シ クロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ) —7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミドが知られている （文献 1 0— 1 1) 。 しかしながら、 これらの物質を組み合わせて.なる医薬組成物がいかなる抗腫瘍 効果を示すか否かにつ 、ては報告されていなレ、。
〔文献〕
1. Ha Her, DG. , Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. , 56, 16 - 23, 2003.
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1 1. 国際公開第 200 5/06 3 7 1 3号ノ-ンフレ、 ト 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明は、 このような状況に鑑みてなされたものであり、 その解決しようとす る課題は、 優れた抗腫瘍効果を示す医薬組成物および癌の治療方法を見出すこと にある。 課題を解決するための手段
本発明者らは、'上記課題を解決するため、 鋭意検討を重ねた結果、 4- (3- W クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカノレポキサミドは、 塩酸ゲムシタビンまたはェ 口チニブ 塩酸塩と併用することにより、 優れた抗腫瘍効果を示すことを見出した。 すなわち本発明は、 以下に関する。 ' .
( 1 ) 一般式 (I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物と、 ゲムシタビンまたはエルロチニブ、 またはその薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる医薬組成物。
( 2 ) (a) 一般式 (I) で奉される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物と、 ゲムシタビンまたはエルロチ -プ、 またはその 薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを併用することを記載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも 1·つ と、 '
(b) 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物と、 ，
を含有するキッ.ト。 '
( 3 ) 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、 ゲムシタビンまたはエル口チニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤 とをセットにしたことを特徴とするキット。
( 4 ) ゲムシタビンまたはエルロチニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物とともに患者に投与されることを特徵とする一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物を含む医薬組成物。
( 5 ) 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物と、 ゲムシタビンまたはエルロチニブ、 またはその薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物とを患者に有効量投与することを特 徴とする癌の治療方法。
( 6 ) ゲムシタビンまたはエルロチニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物と組み合わせてなる医薬組成物の製造のための一般式
(I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に'許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物の使用。
(7) ゲムシタビンまたはエルロチニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物と組み合わせてなる医薬組成物のための一般式（I)で表 される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(8) ゲムシタビンまたはエルロチニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物と組み合わせてなる癌の治療または予防のための一般式
(I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物。 前記一般式（ェ） で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、ま たはそれらの溶媒和物は、 以下のとおりである。
Figure imgf000005_0001
[式 （I) 中、 R1は、 ^：ー V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有していても よい C — 6アルキレン基を意味する； V2は、 単結合または酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CO NR 6—で表される基 、 式一 S〇2NR6—で表される基、 式一 NR6S〇2—で表される基、 式一 NR6 CO^で表される基もしくは式一 NR6—で表される基を意味十る （式中、 R6は 、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換基を有して いてもよい Cs一 8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、水素原子、 置換基を有 していてもよい C — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C 2ー 6アルケェル基 、置換基を有していてもよい c2_6アルキ-ル基、置換基を有していてもよい c3
—8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有 していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する； R2は、 シァノ基、置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カルボキシル 基、 置換基を有していてもよい C 2— 7アルコキシカルボエル基または式一 CON Va l lVa12 (式中、 Va l1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していても よい C2 :— 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置 換基を有していてもよい Cs— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10 •員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ 環式基を意味する； Val2は、水素原子、置換基を有していてもよい アルキ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよ い c2_6アルキ-ル基、置換基を有していてもよい c3— 8シクロアルキル基、置換 基を有していてもよい C 6 0ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員 ヘテロァリール基、 置換 を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基 、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3一 8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する ； Y1は、 式
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基 、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい アル コキシ基、 置換基を有していてもよい アルキルチオ基、 ホルミル基、 置換 基を有していてもよい C2— 7ァシル基、置換基を有していてもよい C2_7アルコキ シカルボニル基または式一 CON VdlVd2 (式中、 ぉょび ^は、 それぞ れ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C - 6アルキル基を意味す る。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒 素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有してい.てもよい Ci— 6 アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有してい てもよい C 2— 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3 _8シクロアルキル基
,、置換基を有していてもよい C 2— 7ァシル基またほ置換基を有していてもよい C 2 —7アルコキシカルボ二ル基を意味する ； ' R 5は、；水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基、 ■ 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい
C 6 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基ま は置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する] で表 される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物 , を挙げることができる。 また、 本発明は、 好ましくは以下に関する。
( 1 ) 4一 ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） ー7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、ゲムシタビンまたはエル口'チニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物とを組み合わせて なる医薬組成物。
( 2 ) (a) 4 _ ( 3—クロ口 _ 4一 （シクロプロピルアミノカルボ-ル） ァミノ フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミド、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物と、 ゲムシタビンまたはエルロチ ニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物とを併用す ることを記載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群から選択さ れる少なくとも 1つと、
(b) 4— （3—クロロー 4— (シクロプロピルァミノカルボエル) アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物と、
を含有するキット。
( 3 ) 4 - ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミソカルボ-ノレ） ァミノフエ ノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、 ゲムシタビンま たはエルロチニブ、 またはその薬理学的に許容ざれる塩、 またはそれらの溶媒和 物を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。
( 4 ) ゲムシタビンまたはエルロチニブ、 ま はその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物とともに患者に投与ざれることを特徴とする 4一 （ 3— クロロー 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
( 5 ) 4一 ( 3—クロロー 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、ゲムシタビンまたはエル口チニフ またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物とを患者に有効量 投与することを特徴とする癌の治療方法。
( 6 ) ゲムシタビンまたはエルロチ -ブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物と組み合わせてなる医薬組成物の製造のための 4一 ( 3 一クロロー 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） - 7 - メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
( 7 ) ゲムシタビンまたはエルロチ -ブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物と組み合わせてなる医薬組成物のための 4一 （3—クロ ロー 4一 (シク口プロピルァミノカルボニル) アミノフエノ-キシ） 一 7—メ トキ シー 6—キノリンカルボキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 また はそれらの溶媒和物。
( 8 ) .ゲムシタビンまたはエルロチ -プ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物と組み合わせてなる癌の治療または予防のための 4一 ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、 もしくはその薬理学的に許容され る塩、 またはそれらの溶媒和物。 明の効果
本発明により、一般式（I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ 5 れる塩、 またはそれらの溶媒和物と、 ゲムシタビンまたはエルロチ -ブ、 または その薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる医 '薬組成物が提供され、 本発明の医薬組成物は癌の治療に用いることが可能となつ た。
10 図面の簡単な説明
図 1は、ヒト癌細胞株皮下移植モデルにおける VEGFレセプターキナーゼ阻害物 質と塩酸ゲムシタビンとの併用効果を示す。図 1において、化合物 Aは、 4— ( 3 ークロロ一 4— (シクロプロピノレアミノカノレボニノレ） アミノフエノキシ） - 7 - メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ドを示す。 . '
15 図 2は、ヒト癌細胞株皮下移植モデルにおける VEGFレセプターキナーゼ阻害物 • 質と塩酸ゲムシタビンとの併用効果を示す。図 2において、化合物 Aは、' 4一 ( 3 一クロ口一 4一 （シクロプロピノレア.ミノ力 ボニノレ） アミノフエノキシ） 一 7— メトキシー 6—キノリンカルボキサミドを示す。
図 3は、ヒト癌細胞株皮下移植モデルにおける VEGFレセプターキナーゼ阻害物 0 質と塩酸ゲムシタビンとの併用効果を示す。図 3において、化合物 Aは、 4一（3 一クロ口 _ 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドを示す。 '
図 4は、ヒト癌細胞株皮下移植モデルにおける VEGFレセプターキナーゼ阻害物 質とエル口チ-ブ塩酸塩との併用効果を示す。 図 4において、 化合物 Aは、 4— 5 ( 3 _クロ口一 4— (シクロブ口ピノレアミノカノレボニノレ) アミノフエノキシ） 一 • 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミドを示す。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の実施の形態について説明する。 以下の実施の形態は、 本発明を 説明するための例示であり、 本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではな レ、。 本発明は、 その要旨を逸脱しない限り、 さまざまな形態で実施をすることが ,できる。 '
なお、 本明細書において引用した文献、 および公開公報、 特許公報その他の特 許文献ほ、 参照として本明細書に組み込むものとする。 本明細書は、 本願優先権 主張の基礎となる米国仮出願 60/885， 733号明細書 （2007年 1月 19日出願） およ ぴ 60/887， 010号明細書 （2007年 1月 29日出願） の内容を包含する。
1 . 化合物
本明細書において、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 またはヨウ素原子を意味する。
「ハロゲン原子」 の好適な例としては、 フッ素原子、 塩素原子をあげること ができる。
本明細書において、 「0 ^ 6アルキル基」 とは、 炭素数が 1〜 6個の直鎖状ま たは分枝鎖状のアルキル基を意味し、 具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 1 _プロピル基 （ n—プロピル基）、 2—プロピル基 （ i一プロピル基）、 2 - メチルー 1一プロピル基 （i _ブチル基）、 2—メチルー 2—プロピル基 （t一 ブチル基）、 1一プチル基 ( n一ブチル基）、 2一プチル基 （ s—ブチル基）、 1 一ペンチル基、 2—ペンチル基、 3—ペンチル基、 2—メチルー 1一プチル基、 3—メチルー 1一ブチル基、 2—メチルー 2 _プチル基、 3ーメチルー 2—ブ チル基、 2 , 2—ジメチルー 1一プロピル基、 1一へキシル基、 2—へキシル 基、 3—へキシノレ基、 2—メチルー 1一ペンテル基、 3—メチルー 1一ペンチ ル基、 4ーメチルー 1一ペンチル基、 2—メチルー 2—ペンチル基、 3—メチ ルー 2—ペンチル基、 4ー チルー 2—ペンチル基、 2—メチルー 3—ペンチ ル基、 3—メチルー 3—ペンチル基、 2， 3—ジメチルー 1一ブチル基、 3 , 3—ジメチルー 1一プチル基、 2 , 2—ジメチルー 1一ブチル基、 2—ェチル 一 1一ブチル基、 3， 3—ジメチルー 2—プチル基、 2 , 3—ジメチル一 2— プチノレ基などがあげられる。
「。^ 6アルキル基」 の好適な例としては、 メチル基、 ェチル基、 1一プロピ ル基、 2—プロピル基、 2—メチルー 1一プロピル基、 2—メチルー 2—プロ ピル基、 1—プチル基、 2—ブチル基をあげるごとができる。
本明細書において、 「じト 6アルキレン基」 と'は、 上記定義 rc — 6アルキル 基」 力^さらに任意の水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 具 体例としては、 メチレン基、 1, 2—ェチレシ基、 1， 1一エ^レン基、 1, 3—プロピレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基 などがあげられる。
本明細書において、 「C2— 6アルケニル基」 とは、 二重結合を 1個有する、 炭 素数が 2〜 6個の直鎖状ま.たは分枝鎖状のアルケニル基を意味し、 具体例とし ては、 ェテニル基 （ビエル基）、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基 （ァリル 基）、 1ーブテュル基、 2—プテュル基、 3—ブテュル基、 ペンテュル基、 へキ セニル基などがあげられる。 '
：本明細書において、 「C2— 6アルキニル基」 とは、 三重結合を 1個有する、 炭 素数が 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、 具体例とし ては、 ェチニノレ基、 1一プロピニノレ基、 2—プロピニノレ基、 1—プチ-ル基、 2—プチ二ル基、 3—プチ-ル基、 ペンチニル基、 へキシュル基などがあげら れる。
本明細書において、 「C 3— sシクロアルキル基」 とは、 炭素数が 3〜 8個の単 環または二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、 具体例としては、 シクロプロ ピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロヘプ チル基、 シクロォクチル基、 ビシクロ [2. 1. 0]ペンチル基、 ビシクロ [3. 1. 0]へキシル基、 ビシクロ [2. 1. 1]へキシル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプチル基、ビシク口 [ 2. 2. 1 ]ヘプチル基（ノルボルニル基）、ビシク口 [ 3. 3. 0]ォクチル基、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクチル基、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル基などがあげられる。
「C3— 8シクロアルキル基」 の好適な例としては、 シクロプロピル基、 シクロ ブチル基、 シクロペンチル基をあげることができる。
本明細書において、 「C6— 。ァリール基」 とは、 炭素数が 6〜10個の芳香族 性の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、 フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 インデュル基、 ァズレニル基などがあげられる。
「G 6 1 0ァリール基」 の好適な例としては、 フエュル基をあげることができ る。 '
本明細書において、 「ヘテロ原子」 とは、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子 を意味する。 ' '
本明細書において、 「5〜1 0員へテロアリール基」 とは、 環を構成する原子 の数が 5〜1 0個であり、 環を構成する原子中に 1〜 5個のへテロ原子を含有 する芳香族性の環式基を意味し、 具体例としては、 フリル基、 チェニル基、 ピ 口リル基、 ィミダゾリル基、. トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 フ ラザニル基、 チアジアゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 ピリジル基、 ビラジ- ル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 トリアジニル基、 プリニル基、 プテ リジニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリ - ル基、 シンノリエル基、 キナゾリニル基、 フタラジニル基、 ィ'ミダゾピリジル 基、 イミダゾチアゾリル基、 ィミダゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンズィミダゾリル基、 インドリル基、 ィソインドリ ル基、 ィンダゾリル基、 ピロ口ピリジル基、 チェノビリジル基、 フロピリジル 基、 ベンゾチアジアゾリル基、 ベンゾォキサジァゾリル基、 ピリ ドピリミジニ ル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェ二ル基、 チエノフリル基などがあげられる。
「5〜1 0員へテロアリール基」 の好適な例としては、 フリル基、 チェニル 基、 ピロリル基、 ィミダゾリル基、 チアゾリル基、 ビラゾリル基、 ォキサゾリ ル基、. イソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基 をあげることができる。
本明細書において、 「3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基」 とは、
( 1 ) 環を構成す.る原子の数が 3〜1 0個であり、
( 2 ) 環を構成する原子中に 1〜2個のへテロ原子を含有し、
( 3 ) 環中に二重結合を 1〜 2個含んでいてもよく、
( 4 ) 環中にカルボ二ル基、 スルフィエル基またはスルホエル基を 1〜 3個含 んでいてもよい、 ( 5 ) 単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、 環を構成する 原子中に窒素原子を含有する場合、 窒素原子から結合手が出ていてもよい。 具 体例としては、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピベリジ ニル基、 ァゼパニル基、 ァゾカニル基、 ピペラジニル基、 ジァゼパニル基、 ジ ァゾカ ル基、 ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプチル基、 モルホリニル基、 チ オモルホリエル基、 1 , 1ージォキソチオモルホリニル基、 ォキシラニル基、 オキセタニル基、 テトラヒドロフリル基、 ジォキソラニル基、 テトラヒ ドロピ ラニル基、 ジォキサエル基、 テトラヒ ドロチェニル基、 テトラヒ ドロチォピ 'ラ 二ノレ基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基などがあげられる。
「 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基」 の好適な例としては、 アジリジニル基、 ァゼチジュル基、 ピロリジ -ル基、 ピペリジニル基、 ァゼパニル基、 ピペラジ 二ノレ基、 ジァゼパニル基、 モノレホリニル基、 チオモルホリニル基、 1 , 1一'ジ ォキソチオモルホリニル基、 テトラヒドロフリル基、 テトラヒ ドロビラ-ル基 をあげることができる。 '
本明細書において、 「 — 6アルコキシ基」 とは、 上記定義 「0 ^ 6アルキル 基」 の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1 _プロポキシ基 （n—プロポキシ基）、 2—プロポキ シ基（ i一プロポキシ基）、 2—メチルー 1一プロポキシ基（ i一ブトキシ基）、 2—メチルー 2—プロポキシ基 （t一ブトキシ基）、 ' 1 _ブトキシ基 （n—ブト キシ基）、 2—ブトキシ基 （s—ブトキシ基）、 1一^ ^ンチルォキシ基、 2 ° ンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ基、 2—メチルー 1一ブトキシ基、 3 _ メチルー 1ープトキシ基、 2—メチルー 2—ブトキシ基、 -3—メチルー 2—ブ トキシ基、 2， 2—ジメチルー 1—プロポキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2 一へキシルォキシ基、 3一へキシルォキシ基、 2—メチルー 1一ペンチルォキ シ基、 3—メチルー 1一ペンチルォキシ基、 4—メチルー 1一ペンチルォキシ 基、 2ーメチルー 2一ペンチルォキシ基、 3ーメチルー 2—ペンチルォキシ基、 4—メチルー 2—ペンチルォキシ基、 2—メチルー 3—ペンチルォキシ基、 3 ーメチルー 3—ペンチルォキシ基、 2， 3—ジメチルー 1—ブトキシ基、 3， 3—ジメチルー 1—ブトキシ基、 2， 2—ジメチルー 1—ブトキシ基、 2—ェ チル— 1一ブトキシ基、 3 , 3一ジメチルー 2—ブトキシ基、 2 , 3—ジメチ ルー 2—ブトキシ基などがあげられる。
rc ^ 6アルコキシ基」 の好適な例としては、 'メ トキシ基、 エトキシ基、 1一 プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 2—メチルー 1一プロポキシ基、 2 '—メチ ルー 2丄プロポキシ基、 1 _ブトキシ基、 2—ブトキシ基をあげ、ることができ る。'
• 本明細書において、 「0 ^ 6アルキルチオ基」 とは、 上記定義 「じ 6アルキ ル基」 の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 1一プロピルチオ基 （n—プロピルチオ基）、 2 一プロピルチオ基（ i—プロピルチオ基）、 2—メチルー 1一プロピルチオ基（ i —プチルチオ基)、 2—メチル—2—プロピルチオ基 （t—ブチルチオ基）、 1 一プチルチオ基 ( n—プチルチオ基）、 2—プチルチオ基 ( s—プチルチオ基)、 1一ペンチルチオ基、 2一ペンチルチオ基、 3一ペンチルチオ基、 2—メチル 一 1ーブチルチオ基、 3 _メチル _ 1一プチルチオ基、 2—メチルー 2—ブチ ルチオ基、 3—メチル一 2—ブチルチオ基、 2 , 2 _ジメチルー 1 _プロピル チォ基、 1一へキシルチオ基、 2 _へキシルチオ基、 3一へキシルチオ基、 2 ーメチルー 1—ペンチルチオ基、 3ーメチルー 1—ペンチルチオ基、 4—メチ ルー 1一ペンチルチオ基、 2—メチル _ 2—ペンチルチオ基、 3—メチノレー 2 一ペンチルチオ基、 4—メチル一 2—ペンチノレチォ基、 2—メチルー 3—ペン チルチオ基、 3—メチル一 3—ペンチルチオ基、 2 , 3—ジメチル _ 1ーブチ ルチオ基、 3， 3—ジメチルー 1一ブチルチオ基、 2， 2—ジメチル一 1ーブ チルチオ基、 2ーェチルー 1—ブチルチオ基、 3， 3—ジメチルー 2—プチル チォ基、 2 , 3—ジメチルー 2—プチルチオ基などがあげられる。
「C ^ 6アルキルチオ基」の好適な例としては、メチルチオ基、ェチルチオ基、 1—プロピルチオ基 （n—プロピルチオ基）、 2—プロピルチオ基 （ i一プロピ ルチオ基）、 2—メチルー 1一プロピルチオ基 （ i 一ブチルチオ基）、 2—メチ ルー 2—プロピルチオ基 ( tーブチルチオ基）、 1一プチルチオ基 ( n—プチル チォ基）、 2—プチルチオ基 （s—プチルチオ基） をあげることができる。 本明細書において、 「C 3 _ 8シクロアルコキシ基」 とは、 上記吏義 「〇3 _ 8シ クロアルキル基」 の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体例 としては、 シクロプロポキシ基、 シクロブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、シクロへプチルォキ、ン基、シクロォクチルォキシ基、 ビシクロ [2. 1. 0]ペンチルォキシ基、 ビシクロ [3. 1. 0]へキシルォキ シ基、 ビシクロ [2. 1. 1]へキシルォキシ基、 ビシクロ [4. 1. 0]へプチ ルォキシ基、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチルォキシ基（ノルボルニルォキシ基）、 ビシクロ [3. 3. 0]ォクチルォキシ基、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクチルォキ シ基、 ビシクロ [2. 2. 2 ]オタチルォキシ基などがあげられる。
「C3_8シクロアルコキシ基」 の好適な例としては、 シクロプロポキシ基、 シ クロブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基をあげることができる。
本明細書において、 「モノ一 アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 1 個の水素原子を、 上記定義 「じ 6アルキル基」 で置換した基を意味し、 具体例 としては、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 1 _プロピルアミノ基 （n—プ 口ピルアミノ基）、 2—プロピルアミノ基 （ i 一プロピルアミノ基）、 2—メチ ルー 1一プロピルアミノ基 （ iーブチルァミノ基）、 2—メチル一 2—プロピル アミノ基（ t一プチルァミノ基）、 1—プチルァミノ基（n—プチルァミノ基）、 2—プチルァミノ基 （s—プチルァミノ基）、 1一ペンチルァミノ基、 2—ペン チルァミノ基、 3一ペンチルァミノ基、 2—メチルー 1ーブチルァミノ基、 3 一メチル _ 1ーブチルァミノ基、 2—メチルー 2 _プチルァミノ基、 3—メチ ルー 2—プチルァミノ基、 2, 2—ジメチルー 1一プロピルァミノ基、 1一へ キシルァミノ基、 2—へキシルァミノ基、 3—へキシルァミノ基、 2—メチル 一 1「ペンチルァミノ基、 3—メチルー 1一ペンチルァミノ'基、 4ーメチルー 1—ペンチルァミノ基、 2—メチルー 2—ペンチルァミノ基、 3—メチルー 2 一ペンチルァミノ基、 4一メチル一 2—ペンチルァミノ基、 2—メチルー 3— ペンチルァミノ基、 3—メチルー 3—ペンチルァミノ基、 2， 3 _ジメチルー 1—ブチルァミノ基、 3, 3—ジメチルー 1ーブチルァミノ基、 2, 2—ジメ チルー 1一プチルァミノ基、 2—ェチル一 1ーブチルァミノ基、 3， 3—ジメ チルー 2—プチルァミノ基、 2, 3—ジメチルー 2—ブチルァミノ基などがあ げられる。 本明細書において、 「ジー C — 6アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 2個 の水素原子を、 それぞれ同一のまたは異なる、 上記定義 「じ卜 6アルキル基」 で 厚換した基を意味し、 具体例としては、 N， N—ジメチルァミノ基、 N， N— ジェチルァミノ基、 N， N—ジ —プロピルアミノ基、 N , N—ジ一' i—プ 口ピルアミノ基、 N， N—ジー n—ブチルァ'ミノ基、 N， N—ジー i 一ブチル アミノ基、 N， N—ジー s —ブチルァミノ基、 N , N—ジ一 tーブチルァミノ 基、 N—ェチルー N—メチルァミノ基、 N— n—プロピル一 N—メチルァミノ 基、 N— i—プロピル一 N—メチルァミノ基、 N— n—ブチル一 N -メチルァ ミノ基、 N— i 一プチルー N—メチルァミノ基、 N— s —ブチルー N—メチル アミノ基、 N— t—プチル一 N—メチルァミノ基などがあげられる。
本明細書において、 「c 2_7ァシル基」 とは、 上記定義の 「じ 6アルキル基」 が結合したカルボニル基であることを意味し、 具体例'としては、 例えば、 ァセ チ^/基、 プロピオニル基、 イソプロピオニル基、 プチリル基、 ィソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基などがあげられる。
本明細書において、 「C 2— 7アルコキシカルボ-ル基」 とは、 上記定義の 「C —6アルコキシ基」 が結合したカルボ-ル基であることを意味し、 具体例として は、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 1 一プロピルォ キシカルボエル基、 2—プロピルォキシカルボ-ル基、 2—メチルー 2 _プロ ポキシ基などがあげられる。
本明細書において、 「置換基を有していてもよい」 とは、 「置換可能な部位に、 任意に組み合わせて 1または複数個め置換基を有してもよい」 ことを意味し、 具 体例としては、 例えば、 ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 ニトロ基、 シァノ 基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シリル基、 メタンスルホニル基、 アルキル基、 C 2— 6アルケ-ル基、 C 2— 6アルキニル基、 C 3— 8シクロアル キル基、 じ 。ァ.リール基、 5〜： 1 0員へテロァリール基、 3〜1 0員非芳香族 ヘテロ環式基、. アルコキシ基、 C i— eアルキルチオ基、 C 3_8シクロアルコ キシ基、 モノ一 C — ·6アルキルアミノ基、 ジ一 アルキルアミノ基、 C 2_ 7 ァシル基または C 2_ 7アルコキシカルボニル基などをあげることができる。 ただ し、 C，—6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキ-ル基、 C 3— 8シクロ アルキル基、 C6—丄。ァリール基、 5〜： L 0員へテロァリール基、 3〜； L 0員非芳 香族へテロ環式基、 C — 6アルコキシ基、 — 6アルキルチオ基、 C3— 8シクロア ルコキシ基、 モノー C 6アルキルアミノ基、 ジー アルキルアミノ基、 C 2— 7ァシル基おょぴ C 2 _ 7アルコキシ力ルポニル基はそれぞれ独立して下記置換 基群からなる群から選ばれる 1〜 3個の基を有していてもよい。 '
ぐ置換基群 >
ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 ニトロ基、 シァノ基、 — 6アルキル基、 C 3一 8シクロアルキル基、 C 2一 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C6— 10ァリ ール基、 5〜： 1 0員へテロァリール基、 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 〇丄—
6アルコキシ基および C i _ 6アルキルチオ基。
(A) 本発明の化合物 '
一般式 （I) で表される化合物は、 以下のとおりである。
Figure imgf000017_0001
(i) R1
R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有していてもよい Ci— 6 アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合または酸素原子、 硫黄原子、 カルボ二 ル基、. スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で される基、 式—S 02NR6—で表される基、 式一 NR6S02—で表される基、 式一 NR6CO—で 表される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R6は、 水素原子 、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換基を有していても よい _6アルキル基、置換基を有していてもよい C2_6ァルケ-ル基、置換基を 有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルキル基、置換基を有していてもよい C 6^。ァリール基、置換基を有していても よい 5〜10員へテロアリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非 芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する。
R1の好適な例としては、 C — 6アルキル基があげられる。 ただし、 この場合、 R1は、 〇 — 6アルキル基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、； 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノ一 C — 6アルキルアミノ基および ジ — 6アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい。
R1のより好適な例 ル基
Figure imgf000018_0001
(式中、 R a 3はメチル基を意味する； R a 1は水素原子または水酸基を意味する ； Ra2は、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジニル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味する。）の いずれかで表される基があげられる。
R1のさらに好適な例としては、 メチル基または 2—メ トキシェチル基があげ られる。 .
(ii) R2
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C — eアルコキシ基、 カルボキシ. ル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 CO NVa l lVa12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよいじ ァ ルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C 2— 6アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C 3一 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいじ 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロアリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ 口環式基を意味する； Val2は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— eアル キル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していても よい C2— 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、置 換基を有していてもよいじ 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10. 員へテロアリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式 基、 水酸基、 置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基または置換基を有し ていてもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する。 R2の好適な例としては、 シァノ基または式一 CONVa llVa12 (式中、 Va l
1および Va l2は、 前記定義と同意義を意味する。） で表される基があげられる。
R 2のより好適な例としては、 シァノ基または式一 CONHVa16 (式中、 Va 16は、 永素原子、 アルキル基、 C3— 8シ ロアルキル基、 C^— 6アルコキシ 基または C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Va l6は、ハロゲン原子
、 シァノ基、 水酸基おょぴ C^eアルコキシ基から選ばれる置換基を有していて もよい。） で表される基があげられる。
R 2のさらに好適な例とレては、 式一CONHVa17 (式中、 Val 7は、 水素原 子、 Ci— 6アルキル基または アルコキシ基を意味する。） で表される基があ げちれる。
R 2のもっとも好適な例としては、 式一 CONHVa1'8 (式中、 Val8は、 水素 原子、 メチル基またはメトキシ基を意味する。） で表される基があげられる。
(iii) Y1
Y1は、 式
Figure imgf000019_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基 、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいじ 6アル コキシ基、 置換基を有していてもよい — 6アルキルチオ基、 ホルミル基、 置換 基を有していてもよい C2_7ァシル基、置換基を有していてもよい C 2— 7アルコキ シカルボニル基または式—CONVdlVd2 (式中、 Vdlおよび Vd2は、 それぞ れ独立して水素原チまたは置換基を有していてもよい C — 6アルキル基を意味す る。） で表される基を意味する；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒 素原子を意味する。） で表される基を意味する。
Y1の好適な例としては、 式
Figure imgf000020_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される'基があ げられる。 . . .
(iv) R3および R4
R 3および R 4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい〇 _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル 基、 置換基を有していてもよい c2_7ァシル基または置換基を有していてもよい c 2 _ 7アルコキシカルボ二ル基を意味する。
R3および R4の好適な例としては、 水素原子があげられる。
(v) R5 '
R5は、 7 素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基また . は置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味する。
R5の好適な例としては、 水素原子、 — 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル 基または C 0ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホ
-ル基から選ばれる置換基を有していてもよい） があげられる。 ·
R 5のより好適な例としては、 メチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基が あげられる。
また、 一般式 (I) で表される化合物の好適な例としては、
N- (4- (6—シァノ一7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4一キノリル） ォ キシ一 2—フノレオロフェニノレ） 一 N' — （4ーフノレオロフェニノレ） ゥレア、
N- (2—クロロー 4一 （（6—シァノー 7— ( ( 1—メチル一 4ーピペリジル) メ トキシ） 一4—キノリル）才キシ) フエニル) 一 N， ーシクロプロピノレゥレア、 N- (4一 （（6—シァノー 7— (((2R) 一 3— （ジェチルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピノレ） ォキシ） 一 4—キノリノレ） ォキシ） フエ二ノレ） 一 N' — （4 —フノレオ口フエ-ル） ゥレア、
N— (4— ((6ーシァノー 7_ (((2R) — 2—ヒドロキシー 3— （1一ピロ リジノ） プロピル) 才キシ) 一 4·一キノリル) 才キシ) フエニル） 一 N， 一 (4 一フル; ^口フエニル) ゥレア、 '
4一 （3—クロロー 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） — Ί— (2—メ トキシエトキシ） 一6—キノリンカルボキサミド、
N6—シクロプロピ /レー 4一 （3—クロロー 4— (((シクロプロピノレアミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、.
N 6 - (2—メ トキシェチノレ) 一 4— (3—クロ口一 4- ( ((シクロプロピノレ ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカル ボキサミド、 .
N 6 - (2—フルォロェチル） 一4一 (3 _クロロー 4一 ( ((シクロ'プロピル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエソキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカル ボキサミド、
N6—メ トキシ一 4— (3—クロ口一 4一 （(：（シクロプロピノレアミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ((シグロプロピルアミノ) カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーェチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一7— (2—メ トキシエトキシ） 一6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ. シ） 一 7— （2—ヒドロキシエトキシ） 一6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロ口一 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエノキ シ） 一7— ((2 S) 一 2， 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノリンカ ルポキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4- (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） ― 7 ーメ トキシ一 6—キノリンカルポキサミド、 '
4一 :'（3—クロロー 4一 （ェチルァミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） 一 7 ーメ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシー 4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4一 （シク口プロピルアミノカルボニル) アミノフエノキ シ） -7- (2—エトキシエトキシ） 一6—キノリンカルボキサミ ド、
'4 - (4 - ((シクロプロピルァミノ） カルボ-ノレ） アミノフエノキシ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ） _6—キノリンカルボキサミ ド、
N— ( 2—フノレオロー 4一（（6—力ルバモイルー 7—メ トキシー 4一キノリル） 才キシ) フエニル) 一 N， —シクロプロピノレゥレア、 '
N6— （2—ヒドロキシェチル） 一4— (3—クロ口一.4一 （（（シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカ ルポキサミ ド、 .
4— (3—クロ口一 4一 （1—プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミド、
4一 （3—クロ口一 4一 （c i s— 2—フルォロ一シクロプロピルアミノカル ボニル） アミノフエノキシ） _7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチノレー 4一 (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) カルボ二 ノレ） ァミノ） フエノキシ） 一7— （2—メ トキシェトキシ） 一 6 _キノリンカル ボキサミ ド、 、
N 6—メチノレー 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ) カルボ-ル） アミ ノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル） ァミノフエノキ. シ） 一 7— （2— （4—モノレホリノ）エトキシ） ー6—キノリンカノレボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 (2—フルォロェチルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒドロー 2—フラニルメチル） 一 4_ (3—クロロー 4 一 ( ((メチノレアミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ) —7—メ トキシー 6— キノリンカノレポキサミド、
4一 :(3—フルオロー 4一 （ェチルァミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、
4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7— ((2R) 一 2—ヒドロキシー 3— （1一ピロリジノ） プロポキ シ） 一 6一キノリンカルボキサミド、
N 6—メチル一4一 （3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルァミノー 2—ヒドロキシプロポ キシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、
N6—メチル _4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボ-ル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルァミノ一2—ヒドロキシプロボ キシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、 ,
N 6—メチル一4一 （3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボ ル） アミ ノ） フエノキシ） 一7— ((2R) _2—ヒドロキシー 3— （1一ピロリジノ） プ ロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、
N 6—メチル _ 4一 （3—クロ口一 4_ ( ((ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ) 一 7— ((2R) — 2—ヒドロキシー 3— ( 1一ピロリジノ) プ ロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一4一 （3—クロ口一 4— (： ((メチルァミノ-) カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） -7- (( 1—メチルー 4ーピペリジル) メ トキシ） —6—キノ リンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4— (3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボ-ル） .アミ ノ） フエノキシ） -7- (( 1ーメチルー 4ーピペリジル) メ トキシ） 一 6一キノ リンカルボキサミ ド、
N— (4— （6—シァノ一7— （2—メ トキシエトキシ） 一4—キノリル） ォ キシ一 2—フルオロフェニル) -Ν' ーシクロプロピルゥレア、 N— (4- (6—シァノー 7_ (3— （4—モルホリノ） プロポキシ） ー4一 キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — (3 - (メチルスルホ -ル） フエニル） ゥ レア、
4一 （4— ((シクロプロピルァミノ） カルボ-ル） アミノブエノキシ） 一7— メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 '
4 - (3—フルオロー 4一 ((2—フルォロェチルァミノ) カルボニル) ァミノ フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカノレポキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル） -4 - (3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドヽ
.4— (4— (3—ェチルウレイド） 一 3—フルオローフエノキシ） 一 7—メ ト キシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド （2—シァノエチル） アミド および
N— (4 - (6 - (2—シァノエチル） 力ルバモイノレ一 7—メ トキシー 4ーキ ノリル) 才キシ一 2—フノレオロフェニル) — N' ーシクロプロピノレゥレア を挙げることができる。 '
さらに、 一般式 （I) で表される化合物のより好適な例としては、
4— (3—クロ口一 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） -7- メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6 メ トキシ一4— (3—クロ口一4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 (3—クロ口一 4一 (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） - 7- メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド
および
N6—メ トキシー 4 （3—クロ口一 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドを挙げることが できる。' また、一般式 (I) で表される化合物のさらに好適な例としては、 4一 （3—ク ロロ 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノブエノキシ） 一7—メ ト キシ一 6—キノリンカルボキサミド （式 （II) 参照） を挙げることができる。 一般式（I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、または それらの溶媒和物の最も好適な例としては、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプ 口ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカ ルボキサミドのメタンスルホン酸塩を挙げることができる。
Figure imgf000025_0001
一般式 (I) で表される化合物は、 公知の方法で製造することができ、 例えば、 国際公開第 0 2 / 3 2 8 7 2号パンフレット （W002/32872) および、 国際公開第 2 0 0 5 / 0 6 3 7 1 3号パンフレツ ト （W02005/063713)に記載された方法によ つて製造することができる。 :
(B) ゲムシタビン
( + ) 一 2 '—デォキシ一 2 '， 2 '—ジフルォロシチジン （ (+)-2'-deoxy-2',
2'-difluorocytidine ) または 2 '， 2，ージフルォロデオキシシチジン (2',2'-difluorodeoxycytidiiie) (以下、 「ゲムシタビン」 ともいう。 米国特許第 5464826号明細書 （US5464826)、 米国特許第' 4526988 号明細書 (US4526988)、 Heinemann, V. , et al.， Cancer Research, 48, 4024 - 4031， 1988.、 Hertel LW. , et al. , Cancer Research, 50； 4417-4422, 1990. ) (式（III)参照） （C9H11F2N3O4) (CAS95058-81-4)
Figure imgf000026_0001
ゲムシタビンは、 公知の方法で製造することができ、 例えば、 それぞれの文献 に記載された方法で製造することができる。
また、 ゲムシタビンは、 ィーライリリー社からジェムザール（Gemzar) (登録 商標） を購入することによって、 入手することができる。
• (0 エル口チニブ
本発明においては、 EGFレセプターキナーゼ阻害物質を式 (I)で表される化合物 とともに併用することもできる。 EGF レセプターキナーゼ阻害物質としては、 例 えば、エル口チニブおよびその誘導体を挙げることができる。エル口チ^プとは、 4- (3—ェチニルフエニルァミノ.） -6, 7—ビス （2—メ トキシエトキシ） —キナゾリンを意味し、 その構造式を以下の式に示す。
Figure imgf000026_0002
また、 エル口チニブの誘導体とは、 国際公開第 96/30347号パンフレツ ト （W096/30347) に記載されている化合物を挙げることができる。
エル口チニブおよびその誘導体は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公開 第 96/30 347号パンフレッ ト （W096/30347)、 特許第 308801 8号 (JP3088018) および特許 3420549号 （JP3420549) のいずれかに記載され た方法によって製造することができる。
また、'エル口チニブは、 ジエネンテック社 （Genentech社） から Tarceva (登録 商標） を購入することによって、 入手することができる 本発明において、一般式 (I) で表される化合物、 および Zまたはゲムシタビン およひンまたはエル口チニブは、 酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成 する場合もある。本発明における上記一般式 (I) で表される化合物およぴ /また
Figure imgf000027_0001
たはエル口チ-ブは、 これらの薬理学的に許容される 塩をも包含する。 酸との塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩おょぴギ酸、 酢酸、 乳酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイ ン酸、 クェン酸、 酒石酸、 ステアリン酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼ ンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ·トリフルォロ酢酸などの有機酸塩など を挙げることができる。 また、 塩基との塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩 などのアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシゥム塩などのアル力'リ土類金属 塩、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ジシクロへキ シルァミン、 N， N' -ジベンジルエチレンジァミン、. アルギニン、' リジンなどの有 機塩基塩、，アンモニゥム塩などを挙げることができる。 ゲムシタビンの好適な例 としては、 塩酸ゲムシタビンが挙げられる。 また、 エル口チニブの好適な例とし ては、 エル口チニブ塩酸塩が挙げられる。
また、本発明において、 一般式 (I) で表される化合物および/またはゲムシタ ビンおよび/またはエル口チニブは、 これら化合物の溶媒和物および光学異性体 が存在する場合には、 それらの溶媒和物おょぴ光学異性体が含まれる。 溶媒和物 は、 例えば、 水和物、 非水和物などを挙げることができ、 好ましくは水和物を挙 げることができる。 溶媒は、 例えば、 水、 アルコール (例え (ま、 メタノール、 ェ タノール、 n-プロパノール）、 ジメチルホルムァミドなどを挙げることができる。 さらに、本発明において、 一般式 (I) で表される化合物は、結晶でも無結晶で もよく、 また、 結甲曰曰多形が存在する場合には、 それらのいずれかの結晶形の単一 物であっても混合物であってもよい。
また、 本発明において、 本発明の化合物おょぴ Zまたはゲムシタビンおょぴ Z またはエル口チニプは、 生体内で酸化、 還元、 加水分解などの代謝を受けて一般 式 (I)で表される化合物おょぴ Zまたはゲムシタビンおょぴ Zまたはエルロチニ ブを生成する化合物をも包含する
2 . 医薬組成物、 キット、 癌の治療方法
本発明は、 本発明の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそ れらの溶媒和物と、 ゲムシタビンまたはエル口チニブ、'またはその薬理学的に許 容される塩、 またはそれらの溶媒和物とを組み合わせる点に特徴を有する医薬組 • 成物、 キット、 癌の治療方法等に関するものである。
本発明において、 「組み合わせ」 とは、 化合物を併用して用いるための組み合 わせを意味し、 別々の物質を投与時に併用する形態、 および混合物 （配合剤） と しての形態の両方を含む。 すなわち、 本 明の化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物、 とゲムシタビンまたはエルロチニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物との投与時期が完 全同一であることのみを意味するものではない。 1つの投与スケジュールの中に 本発明の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物と、 ゲムシタビンまたはエルロチニプ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物とを投与する態様が含まれている限り、 そのような投与 形態は 「併用」 を意味する。
本発明のキットに食まれる製剤は、 本発明の化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物、 および/またはゲムシタビンおょぴ またはエルロチュブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物を含む限り、 その剤形は特に限定されない。 本発明の医薬組成物および/ま たはキットは、 癌治療用医薬組成物および Zまたはキットとして有用である。 本発明の医薬組成物および/またはキットは、 癌治療剤として使用することが できる。 ·
'本発明において、 癌治療剤とは、 抗腫瘍剤、 癌予後改善剤、 癌再発予防剤、 癌 転移抑制剤などを含むものをいう。
癌治療の効果は、例えばレントゲン写真、 CT等の所見や生検の病理組織診断に より、 あるいは腫瘍マ一力一の値などにより確認することができる。
本発明の医薬組成物および/またはキットは、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 ラッ ト、 ゥサギ、 ヒッジ、 ブタ、 ゥシ、 ネコ、 ィヌ、 サルなど） に対して、 投与する ことができる。
癌治療剤の対象となる癌種は、特に限定されず、例えば、脳腫瘍（下垂体腺腫、 神経膠腫を含む)、 頭頸部癌、 頸癌、顎癌、 上顎癌、 顎下腺癌、 口腔癌 （舌癌、 口 腔底癌、；歯肉癌、 頰粘膜癌、 硬口蓋癌を含む)、 唾液腺癌、 舌下腺癌、 耳下腺癌、 鼻腔癌、 副鼻腔癌 （上顎洞癌、 前頭洞癌、 篩骨洞癌、蝶型骨洞癌を含む)、 喉頭癌 (声門上癌、 声門癌、 声門下癌を含む）、食道癌、 肺癌 （気管支原生癌、 非小細胞 肺癌 （肺腺癌、 扁平上皮癌、 大細胞肺癌を含む）、 小細胞肺癌 （燕麦細胞型 （リン パ球様型)、中間細胞型を含む)、混在小細胞 *大細胞肺癌を含む)、乳癌、膝癌（瞵 管癌を含む)、 胃癌 （スキルス胃癌、 未分化胃癌を含む)、 胆道癌 （胆管癌、 胆嚢 癌を含む)、 小腸または十二指腸の癌、 大腸癌 （結腸癌、 直腸癌、 盲腸癌、 s状結 腸癌、 上行結腸癌、横行結腸癌、 下行結腸癌を含む)、膀胱癌、 腎癌 （腎細胞癌を 含む）、 肝癌 （肝細胞癌、 肝内胆管癌を含む) 前立腺癌、 子宮癌 （子宮頸癌、 子 宫体癌を含む)、 卵巣癌、 甲状腺癌、 咽頭癌 （上咽頭癌、 中咽頭癌、 下咽頭癌を含 む）、 肉鼠（例えば、 骨肉腫、 軟骨肉腫、 力ポジ肉腫、 筋肉腫、 血管肉腫、 繊維肉 腫など）、 悪性リンパ腫 （ホジキン型リンパ腫、 非ホジキン型リンパ腫を含む）、 白血病 (例えば、 慢性骨髄性白血病 （CM L)、 急性骨髄白血病 （AM L)、 慢性. リンパ球性白血病 （C L L ) および急性リンパ性白血病 （A L L)、 リンパ重、 多 発性骨髄腫 (MM) , 骨髄異型成症候群等を含む）、 皮膚癌 （基底細胞癌、 有棘細 胞癌、 悪性黒色腫、 菌状息肉症、 セザリー症候群、 日光角化症、 ボーエン病、 バ ージエツト病を含む） およびメラノーマなどを挙げることができる。
本発明の医薬組成物および/またはキットを使用する場合には、 経口もしくは 非経口的に投与することができる。 本発明の医薬組成物および Zまたはキットを 使用する場合 本発明の化合物、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそ れらの溶媒和物の投与量は、 症状の程度、 患者の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与方法、 投与時期、 投与間隔、 医薬製剤の性質、 調剤および種類、 有効成分の 種類等によって異なり、 特に限定されないが、 通常成人 （体重 60 kg) 1 Bあた り 0, 1〜1000 mg、 好ましくは 0. 5〜100 mg、 さらに好ましくは 1〜30 mgであり、 これを通常 1日 1〜 3回に分けて投与することがでぎる。 ゲムシタビンおょぴエルロチニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 また はそれらの溶媒和物は、 既知の臨床実践に従って投与することができる。 投与量 および投与計画は特定の疾病症状および患者の全症状にしたがって変更すること ができる。 年齢、 症状または副作用の発現に応じて適宜減量することもできる。 本発明の医薬組成物おょぴノまたはキットを使用する場合、 ゲムシタビンまたは エル口チニブ、またはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、 特に限定されないが、通常成人 1日あたり 10〜6000 11¾、好ましくは50〜4000 1¾、 さらに好ましくは 50〜2000 mgでありこれを通常 1日 1〜 3回に分けて投与する ことができる。患者が過度の毒性を経験した場合は、投与量の減少が必要となる。 投与量および投与計画は、 本発明の併用療法に加えて、 1またはそれ以上の追加 の化学療法剤が使用される場合に変更してもよい。 投与計画は、 特定の患者を治 療している医師により決定することができる。
ゲムシタビンは、 指針として、 通常、 医師の指示に従い、 成人には 1回体表面 積 1平方メートル当たり l O O O m gを 3 0分かけて点滴静注し、 週 1回投与を 3週間連続し、 4週目は休薬する。 これを 1コースとして投与を繰り返すことが できる。 膝癌の場合、 ゲムシタビンの推奨される用量は、 3 0分静脈点滴により 与えられる 1 0 0 O m g Zm2である。 これを 7週間、 週 1回繰り返すことがで き、 次いで、 1週間休薬してもよい。 その後のサイクルは、 毎 4週間のうち継続 して 3週間は週 1回の注射で構成されていてもよレ、。 用量および適用の回数は、 通常、 患者の一般的病状および引き起こされる有害作用、 特に造血系、 肝臓系お よび腎臓系に対して引き起こされる有害作用の重症度に合せて変える。
使用する本発明の化合物の量は、 特に限定されず、 ゲムシタビンまたはエル口 チニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物との個々 の組み合わせによって異なるが、 例えば、 ゲムシタビンまたはエルロチニブ、 ま たはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の約 0. 01〜100倍 (重 量比） である。 さらに好ましくは約 0· 1〜10倍 （重量比） である。
本発明の医薬組成物は、 経口用固形製剤、 注射剤などにすることができる。 また、 本発明のキットに含まれる本発明の化合物、 またはその薬理学的に許容 される塩、 またはそれらの溶媒和物、 およぴゲムシタビンまたはエルロチニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物は、 それぞれ経口 用固形製剤、 注射剤などにすることができる。
経口用固形製剤を調製する場合には、 主薬に賦形剤、 さらに必要に応じて結合 剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により錠剤、 被 覆錠剤、 :顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤等とすることができる。
賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 コーンスターチ、' .白糖、 ぶどう糖、 ソルビッ ト、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤としては、 例えばポリビュル ァノレコール、 ェチルセルロース、 メチルセルロース、 アラビアゴム、 ヒ ドロキシ プロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース等が、 滑沢剤として は、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 シリカ等が、 着色剤としては医 薬品に添加することが許可されているものが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 龍脳、 桂皮末等が用いられる。 これらの錠剤、 '顆 粒剤には糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティングすることは勿論 差し支えない。 '
注射剤を調製する場合には、 必要により主薬に pH調整剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、 筋肉内注射剤とすることができる。 .その際必要により、 常法により凍結乾燥物と することもできる。
懸濁化剤としては、 例えば、 メチルセルロース、 ポリソルベート 80、 ヒドロキ シェチ /レセノレロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 カルポキシメチルセルロー スナトリウム、 ボリォキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げること ができる。 - '
溶解補助剤としては、 例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルベー ト 80、 ニコチン酸アミ ド、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、 マク 口ゴール、 ヒマシ油脂肪酸ェチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリゥム、メタ亜硫酸ナトリゥム等を、 保存剤としては、例えばパラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、 . ソルビン酸、 フエノ—ル、 クレゾール、 クロロクレゾールなどを挙げることがで きる。 ' 本発明のキットにおいて、 本発明の化合物、 またはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、 ゲムシタビンまたはエルロチ エブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 また'はそれらの溶媒和物を含んでな る製剤とは、 混合されていてもよいし、 あるいは、 別個に収納されて一体に包装 されていてもよい。また、上記製剤の投与の順序は特に限定されるものではなく、 同時に投与されてもよいし、 いずれか一方を先に、 他方を後に投与することがで さる。
本発明の医薬組成物および/またはキットは、 上記の本発明の化合物、 または その薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物、 およぴゲムシタビンま たはエルロチニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物の他に、 包装容器、 取扱説明書、 添付文書等を含んでいてもよい。 包装容器、 取扱説明書、 添付文書等には、 物質を併用して用いるための組み合わせを記載す ることができ、 また、 另リ々の物質を投与時に併用する形態または混合物としての 形態について、 用法、 用量などを記載することができる。 用法、'用量は、 上記を 参照して記載することができる。 .
また、本発明のキットは、 （a)本発明の化合物、 またはその薬理学的に許容さ れる塩、 またはそれらの溶媒和物と、 ゲムシタビンまたはエルロチニブ、 または その薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物とを併用して用いること を記載した包装容器、 取扱説明書、 および添付文書からなる群から選択される少 なくとも 1つと、 （b)本発明の化合物を含む医薬組成物とを含有する態様であつ てもよい。 当該キットは、 癌治療用キットとして有用である。 本発明の化合物を 含有する医薬組成物は、 癌治療用医薬組成物として有用である。 包装容器、 取扱 説明書、 添付文書等には、 化合物を併用して用いることを記載することができ、 また、 別々の物質を投与時に併用する形態または混合物としての形態について、 用法、 用量などを f己載することができる。 用法、 用量は、 上記を参照して記載す ることができる。
さらに、 本発明には、 ゲムシタビンまたはエルロチ -ブ、 またはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物と組み合わせてなる医薬組成物の製造 のための本発明の化合物の使用も含まれる。 本発明の使用において、 上記医薬組 成物は、 癌治療用医薬組成物として有用である。
また、 本発明には、 ゲムシタビンまたはエルロチニプ、 またはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物と組み合わせてなる癌の治療または予防 ための本発明の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物も含まれる。 本発明の化合物、 またはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物、 およぴゲムシタビンまたは丈ルロチ二 、 またはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の投与経路および投与方法は特 に限定されないが、 上記本発明の医薬組成物の記載を参照することができる。 さらに、 本発明は、 本発明の化合物、 またはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物と、 ゲムシタビンまたはエルロチニブ、 またはその薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物とを同時または別々に患者に投与す る癌の予防または治療方法をも含むものである。 本発明の癌の予防または治療方 において、 本発明の化合物、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれ らの溶媒和物、 およびゲムシタビンまたはエルロチニブ、 またはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の投与経路および投与方法は特に限定さ れないが、 上記本発明の医薬組成物の記載を参照することができる。 '
また、 本発明は、 ゲムシタビンまたはエルロチニプ、 またはその薬理学的に許. 容される塩、 またはそ らの溶媒和物と同時または別々に患者に投与されること を特徴とする本発明のィ匕合物を含む医薬組成物をも含むものである。 本発明の医 薬組成物において、 本発明の化合物、 またはその薬理学的に許容される塩、 また はそれらの溶媒和物、 およびゲムシタビンまたはエルロチニブ、 またはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の投与経路およぴ投与方法は特に 限定されないが、 上記本発明の医薬組成物の記載を参照することができる。 実施例
以下に、 具体的な例をもって本発明を示すが、 本発明はこれに限られるもので はない。 ■
[実施例 Ί ]ヒト膝癌細胞株 (AsPC-1) 皮下移植モデル (in vivo) における本発 明の化合物と塩酸ゲムシタビンとの併用
ヒ ト脾癌細胞株 AsPC-l (ATCC から購入） を^ 7°C下、 5%炭酸ガスインキュべ 一ター内において RPMI1640 (10% FBS含） で約 80 %コンフルレントとなるま で培養し、 その後トリプシン一 EDTAにより細胞を回収した。 リン酸緩衝液で、 5 X 1070ells/mL懸濁液を調製し、 得られた細胞懸濁液を 0.1 mLずつヌードマウ ス体側皮下に移植した。 移植 11 日目より、 4一 （3—クロロー 4一 （シク口プ 口ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルボキサミ ドを 3, 10または 30 mg/kgの用量で、 1日 1回、 4週間のスケジユー ルで、 そして塩酸ゲムシタビン （日本ィーライリリーから購入） を 200 mg kgの 用量で、 3日毎に 4回のスケジュールで、 単剤あるいは併用で経口投与した。 腫 瘍長径 ·短径をデジマチックキヤリパ （Mtsutoyo) で測定し、 以下の式で腫瘍 体積、 比腫瘍体積を算出した。
'腫瘍体積 （TV) =腫瘍長径 （mm) X腫瘍短径 2 (mm2 ) / 2
比腫瘍体積 （RTV) =測定日の腫瘍体積 Z投与開始日の腫瘍体積
その結果、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミ ノフエノキシ) _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド (化合物 A) は、 塩酸ゲムシタビンと併用することにより、 相加効果が認められ、 4一 （ 3—クロ ロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ） — 7—メ トキ シ一 6—キノリンカルボキサミ ドまたは塩酸ゲムシタビン単独の効果に比べ、 す ぐれた抗腫瘍効果を示した （表 1、 2、 3および図 1、 2、 3 )。
また、 4 - ( 3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドは、 塩酸ゲムシタビン と併用することにより、 塩酸ゲムシタビン単独では示すことができないような優 れた抗腫瘍効果が認められた （表 1、 2、 3およぴ図 1、 2、 3 )。 表 1
Figure imgf000035_0001
表 3
Figure imgf000036_0001
表 1、 2、 3は、 AsPC- 1皮下移植モデルにおける、 4 _ ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキシ一 6— キノリンカルボキサミド （表 1， 2， 3中、 ィ匕合物 Aと示す） の単独投与、 塩酸 ゲムシタビンの単独投与、 および 4一 （3—クロ P— 4— (シクロプロピノレアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドと塩酸ゲムシタビンとの併用投与の抗腫瘍効果を示す。 投与開始日を dayl と した。 .
以上の結果から、 4— ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ.トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドと、 塩酸ゲム シタビンとを組み合わせることにより、 すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物お よぴキットが提供され、 癌の治療に用いることが可能となった。 [実施例 2 ]ヒト膝癌細胞株 （AsPC-1) 皮下移植モデル (in vivo) における本発 明の化合物とエル口チニブ塩酸塩との併用
ヒト膝癌細胞株 AsPC-l (ATCC より購入） を 37°C下、 5%炭酸ガスインキュべ 一ター内において: RPMI1640 (10% FBS含） で約 80 %コンフルレントとなるま で培養し、 トリプシン一 EDTAにより、 細胞を回収した。 リン酸緩衝液で、 5 X 107 cells/mL懸濁液を調製し、 得られた細胞懸濁液を 0.1 mLずつヌードマウス 体側皮下に移植した。 移植 10 日目より、 4一 （3—クロ口一4— (シク口プロ ピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカル ボキサミドを 10 mg/kg、 1 日 1回、 4週間、 エル口チニプ塩酸塩を 50 mg/kg、 1 日 1回、： 4週間のスケジュールで、 単剤あるいは併用で経口投与した。
なお、エル口チ-ブ塩酸塩は、 WO96/30347記載の製造方法を参考にして合成 ' した。 腫瘍長径 ·短径をデジマチックキヤリパ （Mtsutoyo) で測定し、 以下の式で腫 瘍体積、 比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積 (TV) =腫瘍長径 (mm) X腫瘍短径 2 (mm2 ) / 2
比腫瘍体積 (RTV) =測定日の腫瘍体積 投与開始日の腫瘍体積
その結果、 4 - ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミ ノフエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド '(化合物 A) は、 エル口チニブ塩酸塩と併用することにより、 相加効果が認められ、 4 _ ( 3—ク ロロ一 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一7—メ ト キシー 6 _キノリンカルボキサミドまたはエル口チニブ塩酸塩単独の効果に比べ、 すぐれた抗腫瘍効果を.示した （表 4および図 4 )。 また、 4— ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシ _ 6— キノリンカルボキサミ ドは、 エル口チニブ塩酸塩と併用することにより、 エル口 チニブ塩酸塩単独では示すことができないような優れた抗腫瘍効果が認められた (表 4および図 4 )。 ·
表 4
Figure imgf000038_0001
表 4は、 AsPC-1 皮下移植モデルにおける、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロ プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリン カルボキサミ ド （表 4中、化合物 Aと示す）、エル口チニプ塩酸塩おょぴ 4 - ( 3 —クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキジ） - 7 - メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドとエル口チニブ塩酸塩との併用の抗腫瘍 効果を示す。 投与開始日を daylとした。
以上の結果から、 4— ( 3—クロ口一4— (シクロプロピルァ.ミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミドとエルロチニ ブ塩酸塩とを組み合わせることにより、 すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物お よぴキットが提供され、 癌の治療に用いることが可能となづた。
[参考例]
—般式 (I) で表される化合物の一つである 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプ 口ピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカ ルポキサミ ドの製剤の製造法を以下に参考例として記載する。
(医薬組成物の製造）
( 1 ) 1 m g §E 4— ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶 (C) (以下、 「結晶 （C)」 と称する場合がある。 なお、結晶 (C) は、 W02005/063713 の実施例 7に記載の方法に従つで製造したものである。） 2 4 gと無水軽質ケィ酸 (ゲルィヒ防止剤、 商品名 A E R O S I L (登錄商標） 2 0 0、 日本ァェ口ジル株 式会社） 1 9 2 gを 2 0 Lスーパーミキサーで混合後、 さらに D—マンニトール - (賦形剤、 東和化成工業株式会社） 1 2 3 6 g、 結晶セルロース （賦形剤、 商品 名アビセル P H 1 0 1、 旭化成工業株式会社） 7 2 0 g、 ヒ ドロキシプロピルセ ルロース （結合剤、 商品名 H P C— L、 日本曹達株式会社） 7 2 gを加えて混合 した。その後、無水ェタノールを適量添加し結晶（ C)を含有する造粒物を得た。 この造粒物を棚式乾« ( 6 0 °C) で乾燥後、 パワーミルを用いて整粒し、 顆粒 を得た。 この顆粒とともに、 クロスカルメロースナドリウム （崩壊剤、 商品名 Ac - Di- Sol、 FMC International Inc. ) 1 2 0 g、 フマル酸ステアリルナトリウム (滑沢剤、 JRS Pharma LP) 3 6 gを 2 0 Lタンブラ一ミキサーに入れて混合後、 打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量 1 0 0 m gの錠剤を得た。 さらに錠剤コーテ イング機で、 コーティング液として 1 0 %ォパドライイェロー （OPADRY 03F42069 YELLOW, 日本カラコン株式会社） 水溶液を用いて、 錠剤にコーティングし、 1錠 あたり総質量 1 0 5 m gのコーティング錠を得た。
( 2 ) 1 0 m g $定
結晶 （C) 6 0 gと無水軽質ケィ酸（ゲル化防止剤、 商品名 A E R O S I L (登 録商標） 2 0 0、 日本ァェ口ジル株式会社） 1 9 2 gを 2 0 Lスーパーミキサー で混合後、 さらに D—マン-トール （賦形剤、 東和化成工業株式会社） 1 2 0 0 g、結晶セルロース （賦形剤、 商品名アビセル P H I 0 1、旭化成工業株式会社） 7 2 0 g、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （結合剤、 商品名 H P C— L、 日本曹 達株式会社） 7 2 gを加えて混合した。 その後、 無水エタノールを適量添加し結 晶（C) を含有する造粒物を得た。 この造粒物を棚式乾赚 ( 6 0 °C) で乾燥後、 パワーミルを用いて整粒し、 顆粒を得た。 この顆粒とともに、 クロスカルメロ一 スナトリウム （崩壌剤、 商品名 Ac-Di- Sol、 FMCInternational Inc. ) 1 2 0 g、 フマル酸ステアリルナトリウム （滑沢剤、 JRS Pharma LP) 3 6 g ¾ 2 0 Lタンブ ラーミキサ一に入れて混合後、 打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量 400 m gの 錠剤を得た。 さらに錠剤コーティング機で、 コーティング液として 10 %ォパド ライイェロー （OPADRY 03F42069 YELLOW, 日本カラコン株式会社） 水溶液を用レ、 て、 淀剤にコーティングし、 1錠あたり総質量 41 lmgのコーティング錠を得 た。 '
(3) 10 Onig錠
結晶 （C) 31. 4 gと無水軽質ケィ酸（ゲル化防止剤、 商品名 AERO S I L (登録商標） 200、 日本ァエロジル株式会社） 4 gを 1 Lス一パーミキサー" e 混合後、 さらに、 無水リン酸水素カルシウム （賦形剤、 協和化学工業株式会社） 40. 1 g、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （結合剤、 商品名 L—HP C (LH-21),信越化学工業株式会社） 10 g、 ヒ ドロキシプロピルセルロー ス （結合剤、 商品名 HPC— L、 日本曹達株式会社） 3 gを加えて混合した。 そ の後、 無水エタノールを適量添加し結晶 （C) を含有する造粒物を得た。 この造 粒物を棚式乾燥機 (60°C)で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。 この顆粒とともに、 クロスカルメロースナトリウム （崩壊剤、 商品名 Ac- Di - Sol、 FMC International Inc. ) 10 g、 フマル酸ステアリルナトリウム （滑沢剤、 JRS Pharraa LP) 1. 5 gを混合後、 打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量 400 m gの 锭剤を得た。 産業上の利用可能性
本発明により、 一般式（I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ れる塩、 またはそれらの溶媒和物と、 ゲムシタビンまたはエル口チ-ブとを組み 合わせてなる医藥組成物および Zまたはキットが提供され、 癌の治療に用いるこ とが可能となった。

Claims

請求 の範囲
1. (i)下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物と、
(ii)ゲムシタビンまたはエルロチニブ、まこはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる医薬組成物。
一 I)
Figure imgf000041_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 Vt— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有じて いてもよい アルキレン基を意味する； V2は、 単結合または酸素原子 、 硫黄原子、 カルボ二ノレ基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CON R 6—で表される基、式一 S〇2NR6—で表される基、式一 NR6S〇2—で 表される基、 式一 NR6CO—で表される基もしくは式一 NR6—で表され る基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい —6アルキル基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基を 意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル 基、置換基を有していてもよい C 2—6アルケニル基、置換基を有していても よい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルキル ■基、 置換基を有していてもよい C6_10ァリール基、 置換基を有していても よい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する； R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい 一 6アルコキシ基、 カルボ キシル基、置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシ力ルポ -ル基または 式一 CONVa l lVa 12 (式中、 Va l1は、 水素原子、 置換基を有していて もよい C， _ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2ー6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C。_6アルキニル基、置換基を有レていてもよい C3一 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい〇6 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリ一ル基または置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va 12は、水 素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、置換基を有していて およい C2_6アルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C2二 6アルキニル基 、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していて もよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァ リール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい Ci_6アルコキシ基または置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基を意味 する ； ' .
Y1は、 式
Figure imgf000042_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ニトロ基、 ァミノ基、.置換基を有していてもよい C — 6アルキル基
、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C — 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい — 6アルキルチオ 基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい c2—7ァシル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 7アルコキシカルボ-ル基または式一 CON VdlVd 2 ( 式中、 Vdlおよび Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有し ていてもよい アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1およ TFW2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよレ、炭素原子ま たは窒素原干を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C卜 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基 を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3一 8 シク口アルキル基、置換基を有してレ、てもよい c 2— 7ァシル基または置換基 を有していてもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C 2— 6ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6ァ ルキニル基、置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を 有していてもよいじ 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10 • 員へテロァリール基または置換基を有していて.もよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基を意味する。]
尺1が〇1—6ァルキル基 （ただし、 R1は C — 6アルキル基を有していてもよ い 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、 アルコキシ基、アミノ基、 モノ一C^eアルキルアミノ基および'ジー アルキルアミノ基から選ば れる置換基を有していてもよい） である、 請求項 1に記載の医薬組成物。 R1がメチル基また
Figure imgf000043_0001
(式中、 R a 3はメチル基を意味する； Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ； Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1—ピペリジ ニル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を 意味する。） のいずれかで表される基である、 請求項 1に記載の医薬組成物。 R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 1に記載の医薬 組成物。
尺2がシァノ基または式_じ〇1^¥311¥312 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 _6ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキ-ル基、 置換基を 有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i 。ァリール基、霄換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基または 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va 12は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有 していてもよい C 2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2— 6アルキ
-ル基、置換基を有していてもよい C。_8シクロアルキル基、置換基を有して いてもよい C6— 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3 ~10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい C — 6アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請 求項 1に記載の医薬組成物。
6.· R2がシァノ基または式一CONHVa 16 (式中、 Va l6は、 水素原子、 〇ェ一
6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 アルコキシ基または C3— 8シク 口アルコキシ基を意味する。 ただし、 va l6は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 氷 酸基および アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい。） で 表される基である、 請求項 1に記載の'医薬組成物。
7； R2が式一 CONHVa 17 (式中、 Va l 7は、 水素原子、 — 6アルキル基ま たは — 6アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 1に記載 の医薬組成物。
8. R2が式一CONHVa 18 (式中、 Val8は、 水素原子、 メチル基またはメト キシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 1に記載の医薬組成物。
9. Y1が式
Figure imgf000044_0001
(式中、 R71は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 1に記載の医薬組成物。
10.· R3および R4が水素原子である、 請求項 1に記載の医集組成物。
1 1. R5が水素原子、 C — 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基または Ce— 。ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホニル基から 選ばれる置換基を有していてもよレ、）である、請求項 1に記載の医薬組成物。 12. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 1に記 載の医薬組成物。'
13. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 N- (4一 （6—シァノー 7— (2—メ トキシエトキシ） 一4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル) 一 N' — （4—フノレオロフェニノレ） ウレ ァ、
N— (2—クロロー 4_ ((6—シァノー 7— （（ 1ーメチルー 4—ピペリ ジル） メ トキシ） 一 4—キノリル） 才キシ) フエニル） -N' —シクロプ 口ピノレゥレア、
N- (4一 （（6—シァノー 7— (((2R) 一 3— (ジェチノレアミノ) 一 2 ーヒ ドロキシプロピル) 才キシ) —4—キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N' - (4ーフノレオロフェニル） ゥレア、
N— （4— ((6_シァノ一 7— (((2R) 一 2—ヒドロキシー 3_ (1— ピロリジノ) プロピル) 才キシ) _ 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， - (4一フルオロフェニル） ゥレア、'
4 - (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 '
4 - (3—クロロー 4一 (シクロプロピノレアミノカノレポ-ノレ） ァミノフエ ノキシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—シクロプロピル一4 _. (3—クロロー 4— ((； (シクロプロピルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルボキサミ ド、
N6— （2—メ トキシェチル） -4- (3—クロロー 4一 （(：（シクロプロ ピルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キ 'ノリンカルボキサミ ド、 - '
N 6 - (2—フノレォロェチル） -4- (3—クロロー 4一 （（（シクロプロ ピルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キ ノリンカルボキサミド、
N6—メ トキシ一 4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力 ルポ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
N6—メチル一4一 （3—クロ口一4— ( ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） _7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド、
N6—ェチルー 4一 （3—クロ口一 4一 （ （シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド、 '
4― (3 _フルオロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフ エノキシ） 一7— (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、、
4— (3—クロ口一 4一 (シクロプロピルアミノカルボ二ノレ) ァミノフエ ノキシ） - 7 - (2—ヒ ドロキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 （シク口プロピノレアミノカノレボニノレ） ァミノフエ ノキシ） 一 7— ((2 S) 一 2， 3—ジヒ ドロキシプロピル) ォキシ一 6— キノリンカルボキサミ ド、 .
4一 (3—クロ口一 4— (メチルァミノカルボニル) ァミノフエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 '
4一 （3—クロ口一 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） _7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4_ (3—クロロー 4一 ( ((ェチルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプロピノレアミノカノレポ二ノレ） ァミノフエ 'ノキシ） 一 7— （2—エトキシェトキシ） 一 6—キノリ-ンカノレボキサミ ド、 4一 （4一 ((シクロプロピノレアミノ) カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7- (2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N— （2—フルオロー 4一 （（6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キノ リル） ォキシ） フエニル） 一 N' —シクロプロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒ ドロキシェチル） 一4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプ 口ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6— キノリンカルボキサミ ド、 4― (3—クロ口一 4一 ( 1一プロピルァミノカルボニル) アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシ一6—キノリンカルボキサミ ド、
4- (3—クロ口一 4— (c i s— 2—フノレオローシクロプロピノレアミノ カルボ二ノレ） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキ ザミ ド、 '
N 6—メチノレー 4一 (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— (2—メ トキシエトキシ） 一 6—キ ノリンカノレポキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロ口一4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボ-ル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— （2— (4—モルホリノ） エトキシ） 一 6—キノリンカル ボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4一 (2—フルォロェチノレアミノカルボニル) ァミノ フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミド、
N6— (.(2 R) テトラヒドロ一 2—フラニルメチル） ー4一 （3—クロ口 一 4— ( ((メチルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ ト キシー 6—キノリンカノレポキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) -7- ((2R) 一 2—ヒドロキシ一 3— (1—ピロリジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチノレー 4一 (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ） -7- ((2R) —3—ジェチルアミノー 2—ヒドロ キシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、
N6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 （：（（ェチルァミノ） カルボ二ル） . ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒドロ キシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチル一4一 （3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2R) 一 2—ヒドロキシー 3— （1一ピロ リジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーメチノレ一 4一 (3—クロ口 _4— ((； (ェチルァミノ) カルボニル） ァ'ミノ） フヱノキシ） 一 Ί— ((2R) 一 2—ヒドロキシー 3— (1—ピロ リジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチノレ一 4一 （3—クロ口一 4— ( ((メチノレアミノ） カルボ二ノレ） ァミノ） フエノキシ) 一 7— (( 1ーメチノレー 4—ピペリジル) メ トキシ) 一 6—キノリンカノレポキサミド、
N6—メチル一4一 (3—クロ口— 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一7— ((1—メチルー 4—ピペリジル） メ トキシ） 一 6—キノリンカノレボキサミ ド、 ·' N— (4— (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 4—キノリル) 才キシ一 2—フノレ才ロフエ二ノレ) -Ν' ーシクロプロピノレゥレア、
Ν- (4一 （6—シァノ一7— (3 - (4—モノレホ,リノ） プロポキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエ-ル） 一N' — （3— (メチルスルホニル） フ ェニル） ゥレア、
4— (4— ((シクロプロピノレアミノ) カルボニル） アミノフエノキシ） - 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 '
4— (3—フルォロ一 4一 ((2—フノレォロェチノレアミノ） カノレボニノレ） ァ ミノフエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカノレポキサミド、 • Ν 6 - (2—ェトキシェチル) -4- (3—クロロー 4— ( ((メチルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカ ルボキサミ ド、
4一 （4一 .（3—ェチルウレイド） 一 3—フルオローフエノキシ） 一 7— メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド （2—シァノエチ ル） アミド
および
Ν- (4- (6— (2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メ トキシー 4 一キノリル） 才キシ一 2—フルオロフェニル) 一 N， ーシクロプロピルゥ
- .レア
からなる群から選択される少なくとも一つの'化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれちの溶媒和物である、 請求項 1に記載の医薬組 成物。
. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、
4— ( 3—クロ口一 4 _ (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミド、
N 6—メ トキシー 4— ( 3—クロ口一 4— ( ( (シクロプロピノレアミノ） '力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （メチノレアミノカノレボニノレ） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミド ' および .
N 6—メ トキシ一 4一 ( 3—クロ口一 4— ( ( (ェチルァミノ）カルボ-ル) ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1に記載の医薬組 成物。 - ·
. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノ カルボ-ル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物であ る、 請求項 1に記載の医薬組成物。
. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4— ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノ カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサ ミ.ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 1に記載の医薬組成物。
17. ゲムシタビン、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物が、 塩酸ゲムシタビンである、 請求項 1に記載の医薬組成物。 ·
18. 土ルロチニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物が、 エル口チニプ塩酸塩である、 請求項； Uこ記載の医薬組成物。
19. 医薬組成物が、 癌治療用医薬組成物である、 請求項 1〜： 18のいずれか一 項に記載の医薬組成物。
20. (a) 下記一般式 （I).で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ れる塩、 またはそれらの溶媒和物とゲムシタビンまたはエノ ロチニブ、 もし • くはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物とを併用するこ とを記載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群から選択さ れる少なくとも 1つと、
(b) 下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物と、 .
を含有するキット。 ' 一 式 (I) .
Figure imgf000050_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 Vi— VS— V3 (式中、 V1-は、 置換基を有して いてもよい アルキレン基を意味する； V2は、 単結合または酸素原子 、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフイエノレ基、 スノレホニル基、 式一 CON R 6—で表される基、式一 SO 2NR 6—で表される基、式一 NR6S〇2—で 表される基、 式一 NR6 CO—で表される基もしくは式一 NR6—で表され る基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい〇 —6アルキル基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基を 意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル 基、置換基を有していてもよい C 2— 6ァルケ-ル基、 置換基を有していても よい C2— 6アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル 基、 置換基を有していてもよい C 。ァリール基、 置換基を有していても よい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0:員非芳香族へテロ環式基を意味する。）'で表される基を意^する ； R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルコキシ基、 カルボ キシル基、置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシ力ルボニル基または 式一 CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していて もよい Ci— 6アルキル甚、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい
C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— 0ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリ'一ル基または置換基を'有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va l2は、水 素原子、置換基を有していてもよい C -6アルキル基、 置換基を有していて もよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基 、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C6— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロア リール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい C _6アルコキシ基または置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基を意味 する ；
•Y1は、 式 · '
Figure imgf000051_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基
、置換基を有していてもよい C3_ 8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい 一 6アルキルチオ 基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基、 置換基を有し ていてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式一 CONVdlVd2 ( 式中、 Vdlおよび Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有し ていてもよい アルキル基を意味する。） で表される基を意味する； W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよ 、炭素原子ま
• たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基 を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8 シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 2 _ 7ァシル基または置換基
- を有していてもよい C2 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基'を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6ァ ルキニル基、置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10 員へテロアリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族 ヘテロ環式基を意味する。] .
21. R1が Ci 6アルキル基 （ただし、 R1は アルキル基を有していても よい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 C — 6アルコキシ基、 ァミノ 基、 モノ一 Ci 6アルキルアミノ基およびジー C — eアルキルアミノ基から 選ばれる置換基を有していてもよい） である、 請求項 19に記載のキット。 22, 1がメチル基または式 - '
Figure imgf000052_0001
(式中、 Ra3はメチル基を意味する； Ra lは水素原子または水酸基を意味 する ； Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1—ピロリジ -ル基、 1ーピぺ リジニル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルアミ ノ基を意味する。） のいずれかで表される基である、 請求項 20に記載のキ ッ小。
23. R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 20に記載の キツト。
24. R2がシァノ基または式ーCONVal lVa'12 (式中、 Va 11は、水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 5 —6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を
'有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce-i 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va 12は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有0 していてもよい c2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい c2— 6アルキ
' ニル基、置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有して いてもよい Ce— 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい C -6アル キシ基または置換基を有して 5 いてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請 求項 20に記載のキット。 '
25. 尺2がシァノ基または式一じ0^^^1 316 (式中、 Val6は、 水素原子、 C 丄— 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ基または C3一 8
' シクロアルコキシ基を意味する。ただし、 va 16は、ハロゲン原子、シァノ基、0 水酸基おょぴ C —eアルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい。） で表される基である、 請求項 20に記載のキット。
26, R2が式一 CONHVa 17 (式中、 Va l7は、 水素原子、' 6アルキル基 または アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 20に 記載のキット。
5 27. R2が式一CONHVa18 (式中、 Va l8は、 水素原子、 メチル基またはメ . トキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 20に記載のキット。
28. Y1が式
Figure imgf000054_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基 である、 請求項 20に記載のキット。 ' '
29. R 3および R 4が水素原子である、 請求項 20に記載のキット。
30. R5が水素原子、 C^eアルキル基、 C3— 8シクロアルキル基またはじ 丄 。ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホニル基から 選ばれる置換基を有していてもよい） である、 請求項 20に記載のキット。 31. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 20に '記載のキット。
32. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、
N— (4 - (6—シァノ _7— （2—メ トキシエトキシ） 一4ーキノリ ノレ） ォキシ一 2—フルオロフェニル） — N， ― (4—フル才ロフエニル) ゥレア、 '
N— (2—クロ口一4— ((6—シァノ一7— （（1一メチル _ 4ーピぺ リジル） メ トキシ） 一 4_キノリル) 才キシ) フエニル) -N' ーシクロ プロピルゥレア、
N— （4— ((6—シァノ一7— (((2R) —3— （ジェチノレアミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ） ー4一キノリル） ォキシ） フエニル） '一 N， - (4—フノレ才ロフエ二ノレ） ゥレア、 '
N- (4- ((6—シァノ _7— (((2R) 一 2—ヒドロキシー 3_ (1 一ピロリジノ） プロピル) 才キシ) 一 4_キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N， 一 （4ーフノレ才ロフエ二ノレ） ゥレア、
4― (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルァミノカルボ-ル） アミノフ エノキシ） 一7— (2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、、
. N 6—シクロプロピル一 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァ ミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリン カルボキサミ ド、 ■
;N 6 - (2—メ トキシェチル） 一4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプ
. 口ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6— キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロェチノレ） 一 4_ (3—クロロー 4一 （（（シクロプ ロピ ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6— キノリンカルボキサミド、
Ν6—メ トキシ一 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルポ' ' キサミ ド、
Ν 6—メチノレ _ 4一 （3—クロロー 4— ·(( (シクロプロピノレアミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、 '
Ν6—ェチル一4— (3—クロ口 _4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4一 (3—フルオロー 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノ フエノキシ） _ 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6 _キノリンカルポキサ
'ミ ド、、 -
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフ エノキシ） 一 7_ (2—ヒドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサ ミド、
4— (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフ エノキシ) -7- ((2 S) —2, 3—ジヒドロキシプロピル) 才キシ一 6 一キノリンカルボキサミ ド、
'4一 （3—クロロー 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
. 4一 （3—クロ口一4— (ェチルァミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） —7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、
N6—メ トキシー 4一 （·3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボ- ） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルァ.ミノカルボニル） アミノフ エノキシ） _7— （2—エトキシエトキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、、
4― (4一 ((シクロプロピノレアミノ) カルボニル） アミノフエノキシ） -7- (2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν— （2—フルオロー 4一 （（6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キ ノリグレ） ォキシ） フエニル） 一 Ν， ーシクロプロピルゥレア、
Ν6— (2—ヒドロキシェチル） 一4— (3—クロ口一4— ( ((シクロ プロピノレアミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6 —キノリンカルボキサミド、 .
4一 (3—クロロー 4— ( 1—プロピルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ) _7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4― (3一クロロー 4— (c i s― 2—フノレオ口一シクロプロピノレアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボ キサミ ド、
N 6—メチル一4 _ (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） 力 ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一7— (2—メ トキシエトキシ） 一6— キノリンカルボキサミド、
N 6—メチル一4一 （3—クロ口一 4一 ( ((ェチルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフ エノキシ） —Ί— (2— (4—モルホリノ） エトキシ） _6_キノリンカ ルポキサミド、
4 - (3—クロロー 4一 （2—フノレォロェチノレアミノカノレボニノレ） アミ ノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
. N 6 - ((2R) テトラヒ ドロー 2—フラニルメチル） 一 4一 （3—クロ ロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ) —7—メ トキシ _ 6—キノリンカルボキサミド、
4- (3—フルオロー 4— (ェチル Tミノカルボニル） ァミノフエノキ
' シ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキザミ ド、
4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ) -7- ((2R) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— (1一ピロリジ ノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7— ((2R) —3—ジェチルアミノー 2—ヒドロ キシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、 .
N6—メチルー 4一 （3—クロロー 4_ ((； (ェチノレアミノ） カノレボニノレ） ァミノ） フエノキシ) -7- ((2R) —3—ジェチルアミノー 2—ヒドロ キシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 .
N 6—メチルー 4 _ (3—クロ口— 4一 ( ((メチルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ） ー7— .（（2R) — 2—ヒドロキシー 3— （1一ピロ リジノ） プロポキシ） _ 6 _キノリンカルボキサミド、
N 6—メチル一4— (3—クロ口一 4一 ( ((ェチルァミノ) カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7_ ((2R) —2—ヒドロキシー 3— （1一ピロ リジノ） プロボキシ） _6—キノリンカルボキサミド、
. N6—メチルー 4一 （3—クロ口一4— ((： (メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) -7- (( 1—メチルー 4ーピペリジル) メ トキシ) 一 6—キノリンカルボチサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4 _ (( (ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7— ((1—メチル一4ーピペリジル） メ トキシ） —6—キノリンカルボキサミ ド、
N— （4— (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ） 一4ーキノリ ル） ォキシ一 2—フルオロフェニル) 一 N' ーシクロプロピルゥレア、 N— (4— （6—シァノ _7— (3 - (4—モルホリノ） プロポキシ） ■—4一キノリル） ォキシフエニル) —Ν' - (3 - (メチルスルホニル) フエ二ノレ） ゥレア、 '
4— (4- ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) アミノフエノキシ） 一' 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、
. 4 - (3—フルオロー 4一 ((2—フノレォロェチノレアミノ） カルボニル） ァミノフエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミド、
Ν 6 - (2—ェトキシェチル) 一 4— (3—クロ口一 4一 ( ((メチルァ ミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _7—メ トキシー 6_キノリン カルボキサミ ド、
4 - (4一 （3—ェチルウレイド） 一 3—フルオローフエノキシ) - 7 ーメ トキシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド （2—シァノエ ： チル） アミ ド
および . '
Ν— (4 - (6 - (2—シァノエチル) 力ルバモイルー 7—メ トキシ一
4ーキノリノレ) ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ) — N' —シクロ'プロピノレ ゥレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 20に記載のキッ
33. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 -
4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、
4一 （3—クロロー 4— (ェチノレアミノカノレボニノレ） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、
N6—メ トキシ一 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボ キサミ ド、 4一 ( 3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） • 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミド
および
N 6—メ トキシー 4一 （·3—クロロー 4一 （(：（ェチルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 0に記載のキッ ト。
4 . 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4— ( 3—クロ口 _ 4一 （シクロプロピルアミノ + カルボニル） アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサ ミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物で'あ る、 請求項 2 0に記載のキット。
5 . —般式 (I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノ カルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 2 0に記載のキット。
6 . ゲムシタビン、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物が、 塩酸ゲムシタビンである、 請求項 2 0に記載のキット。
7 . エルロチニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物が、 エル口チニブ塩酸塩である、 請求項 2 0に記載のキット。
8 , キットが、 癌治療用キットである、 請求項 2 0〜3 7·のいずれか一項に記 載のキット。
9 . (I)一般式（I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、 ' またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、
(II) ゲムシタビンまたはエルロチュブ、 またはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴 とするキット。
一般式 （I)
Figure imgf000060_0001
E式 （I) 中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有して いてもよい アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合または酸素原子 、 硫黄原子、 カルボ-ル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式—CON R6—で表される基、式一 S02NR6—で表される基、式一 NR6S〇2—で 表される基、 式一 NR6CO—で表される基もしくは式一 NR6—で表され る基を意味する （式中、 Reは、 水素原子、 置換基を有していてもよい〇ェ —6アルキル基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基を 意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していても よい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル 基、 置換基を有していてもよいじ 。ァリール基、 置換基を有していても よい 5〜ュ 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する ； R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基、 カルボ キシル基、置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基または 式一 CONVa l lVa 12 (式中、 V3.11は、 水素原子、 置換基を有していて もよい C丄 _ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケ-ル基、 ■置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいじ 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリ一ル基または置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va l2は、水 素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していて もよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基 、置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していて もよい 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァ リール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい C i— 6アルコキシ基または置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基を意味
'
Figure imgf000061_0001
(式中、 1 7ぉょぴ1 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換 ¾を有していてもよい アルキル基
• 、置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、置換基を有していて もよい〇 _6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい 一 6アルキルチオ 基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式一CON VdlVd 2 ( 式中、 vdlおよび vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有し ていてもよい Ci— 6アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ； W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケ-ル基、 置換基 を有していてもよい C 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3一 8 シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 2 _ 7ァシル基または置換基 を有していてもよい C2_7アルコキシ力ルポニル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい -6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2.— 6ァ ルキニル基、置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を 有していてもよいじ 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10. 員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基を意味する。]
40. R1が C _6アルキル基 （ただし、 R1は〇卜6アルキル基を有していても よい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 6アルコキシ基、 ァミノ 基、 モノー C 6アルキルアミノ基およびジ一 アルキルアミノ基から 選ばれる置換基を有していでもよい） である、 請求項 39に記載のキット。
41. 1がメチル基または式 '
Figure imgf000062_0001
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ； Ra lは水素原子または水酸基を意味 する ； Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピぺ リジニル基、 4一モルホリニル基、―ジメチルァミノ基またはジェチルァミ ノ基を意味する。） のいずれかで表される基である、 請求項 39に記載のキ
. ッ卜。
42. R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 39に記載の キッ 卜。 . '
43. R2がシァノ基または式— C〇NVal lVa 12 (式中、. Va 11は、水素原子、 置換基を有していてもよい Cト 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 _6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を 有していてもよい. C3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基または 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va 12は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2— 6アルキ
- ニル基、置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有して いてもよいじ 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい C -6アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請 求項 39に記載のキット。
44. 2がシァノ基または式一じ01^：« 316 (式中、 Va l6は、 水素原子、 C アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 じ ^アルコキシ基または C3— 8 シクロアルコキシ基を意味する。ただし、 val6は、ハロゲン原子、シァノ基、 水酸基および C _ 6アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい。） で表される基である、 請求項 ·39に記載のキット。
45. R2が式一 CONHVa 17 (式中、 Val'7は、 水素原子、 アルキル基 •または アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 39に 記載のキット。
46. R2が式一 CONHVa 18 (式中、 Val8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 39に記載のキット。 47. Y1が式
Figure imgf000063_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基 である、 請求項 39に記載のキット。 .
48. R 3および R 4が水素原子である、 請求項 39に記載のキット。 '
49. R5が水素原子、 C — 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基または C6— i 。ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホ-ル基から 選ばれる置換基を有していてもよい） である、 請求項 39に記載のキット。
50. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 39に 記載のキット。 '
51,—般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、
N— (4 - (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 4—キノリ ノレ） ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ） 一 N' - (4ーフノレオ口フエ-ル） ゥレア、
N— (2—クロ口一 4— ((6—シァノ一7— ((1—メチル一4—ピぺ リジル） メ トキシ） 一 4—キノリル） 才キシ) フエニル） 一 N， ーシクロ プロピノレゥレア、 N— (4- ((6—シァノー 7 _ (((2R) - 3 - (ジェチルァミノ） 一 .2—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ） ー4一キノリル） ォキシ） フエ-ル） 一 N， 一 （4—フルオロフェニル） ゥレア、
N— （4— ((6—シァノー 7_ (((2R) _2—ヒドロキシー 3— (1 一ピロリジノ) プロピル) 才キシ) 一 4—キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N， - (4一フルオロフェニル） ゥレア、
4 - (3—クロ口一 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフ エノキシ） _7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピノレアミノカノレボニル） アミノフ エノキシ） - 7 - (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—シクロプロピノレー 4— (3—クロ口一4— ( ((シクロプロピノレア ミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリン カルボキサミド、 '
N 6 - (2—メ トキシェチル) 一 4一 （3—クロ口一4— ( ((シクロプ 口ピルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6— キノリンカルボキサミ ド、
N6— （2—フルォロェチル） -A- (3—クロ口一 4— ( ((シクロプ 口ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6— キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ _4_ (3—クロロー 4_ (； ((シクロプロピルァミノ） ■カルボニル) ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボ キサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル) ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
N 6—ェチル一4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） 力 ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、 4― (3—フルオロー 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノ フエノキシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一6—キノリンカルボキサ ミド、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ ェ：ノキシ） _7_ (2—ヒドロキシエト'キシ） 一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、、
4一 (3—クロ口一 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフ エノキシ） 一7— ((2 S) 一 2, 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ一 6 一キノリンカノレポキサミド、
4一 (3—クロ口一 4— (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4― (3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） —7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、
N6—メ トキシ _ 4一 (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ） カルボ二 ノレ） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ.リンカルボキサミド、
4一 (3 _クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) 'アミノフ エノキシ） 一 7— (2—エトキシエトキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、、
4- (4- ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N— （2—フルォロ一 4一 （（6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4ーキ ノリル) 才キシ) フエニル） 一 N， ーシクロプロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒドロキシェチル） 一 4_ (3—クロ口一 4一 （（（シクロ プロピノレアミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6 一キノリンカルボキサミド、
4― (3—クロロー 4— (1一プロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （c i s一 2—フルォロ一シクロプロピノレアミ ノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポ キサミ ド、
. N6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ) - 7 - (2—メ トキシェトキシ) -6 - キノリンカノレポキサミ ド、 ·
:N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4.一 ( ((ェチルァミノ) カルボニル）
. ァミノ） フヱノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） _7— (2- (4—モルホリノ） エトキシ） 一6—キノリンカ ルポキサミ ド、
4一 （3—クロ口 _4一 （2—フノレォロェチノレアミノカノレポ二ノレ） アミ
' ノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロー 2—フラニルメチル） -4- (3—クロ • 口一 4一 ( ((メチルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ) _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 '
4 - (3—フルオロー 4 _ (ェチルァミノカルボニル) ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 '
4 - (3 _クロ口一 4一 ( ((シクロプロピノレアミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ) 一 7— ((2R) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— （1一ピロリジ ノ） プロボキシ) —6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4 _ ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7— ((2R) — 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロ キシプロポキシ） 一6—キノリンカルボキサミ ド、 ·
N 6—メチノレー 4— (3—クロ口一 4一 （(：（ェチノレアミノ） カノレポニル） ァミノ; )'フエノキシ） - 7 - ((2R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロ ' キシプロポキシ） 一6—キノリンカルボキサミ ド、 .
N 6—メチル一4一 (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7_ ((2R) 一 2—ヒ ドロキシ _ 3— （1一ピロ. リジノ） プロボキシ) _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーメチノレー 4一 (3—クロ口一 4— (((ェチルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— （（2R) — 2—ヒドロキシー 3— （1一ピロ リジノ) プロボキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— '( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7— (( 1ーメチルー 4ーピペリジル) メ トキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 ' '
N 6—メチルー 4一 （3—クロ口一 4一 （(：（ェチノレアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） -7- (( 1—メチルー 4—ピペリジル) メ トキシ) 一 6—キノリンカノレポキサミ ド、
N— (4- (6 _シァノー 7 _ (2—メ トキシェトキシ) 一 4—キノリ ノレ） ォキシ _ 2—フノレオロフェニノレ) 一N' —シクロプロピノレゥレア、
N— (4一 (6—シァノー 7— (3 - (4—モルホリノ） プロポキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエ-ル） 一 N' — (3 - (メチノレスルホニル) フエ二ノレ;） ゥレア、
4- (4- ((シクロプロピノレアミノ) カルボニル） アミノフエノキシ） —7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 .
4 - (3—フルオロー 4— ((2—フルォロェチルァミノ） カルボニル) アミノフエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、
N 6 - (2—エトキシェチル） 一4— (3—クロロー 4— ( ((メチルァ ミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
4一 （4— (3—ェチルウレイド） ー3—フルオローフエノキシ） _7 一メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック ァシッ-ド （2—シァノエ チル） アミ ド
および
N— (4— (6 - (2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メ トキシー 4一キノリル) ォキシ一 2—フルオロフェニル) 一 N' ーシクロプロピル ゥレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 39に記載のキッ
5 2 . .—般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 '
4 - ( 3—クロロー 4—· (シク口プロピルァミノカルボニル) アミノフ ノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、'
. 4一 ( 3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6—キノリンカルボキサミ ド、 ，
N 6—メ トキシー 4一 ( 3 _クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボ キサミ ド、
• 4― ( 3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） . —7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド '
および
N 6—メ トキシ一 4— ( 3—クロロー 4— ( ( (ェチルァミノ） カルボ- ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一6—キノリンカルボキサミ ド 力^なる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはそめ薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 3 9に記載のキッ 卜。
5 3 . 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4 _ ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノ カルボニル） アミノブエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物であ る、 請求項 3 9に記載のキット。
5 4 . 一般式、（I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま ' た'はそれらの溶媒和物が、 4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノ カルボ-ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサ ミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 3 9に記載のキット。
5 5 . ゲムシタビン、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物が、 塩酸ゲムシタビンである、 請求項 3 9に記載のキット。
56. エルロチニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物が、 エル口チ-ブ塩酸塩である、 請求項 39に記載のキット。
57. キットが、 癌治療用キットである、 請求項 39〜56のいずれか一項に記 載のキット。
58. ゲムシタビンまたはエルロチニブ、 ま^はその薬理学的に許容される塩、 •またはそれらの溶媒
する、一般式（I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
一般式 （I)
Figure imgf000069_0001
[式 （I) 中、 R1は、 H — 一 (式中、 V1は、'置換基を有して いてもよい 6アルキレン基を意味する； V2は、 単結合または酸素原子 、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CON R6—で表される基、式一 S0.2NR6—で表される基、式一 NR6S02_で 表される基、 式 _NR6CO—で表される基もしくは式一 NR6—で表され る基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci _6アルキル基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基を 意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル '基、置換基を有していてもよい C2_6アルケ-ル基、置換基を有していても よい C2_6アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル 基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有していても よい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3.〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する； R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カルボ キシル基、置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボ-ル基または ¾-CONVa l lVa12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していて もよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 6ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していてもよい ·5〜 10員へテロアリ一ル基または置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va l2は、水 素原子、置換基を有していてもよい アルキル基、置換基を有していて もよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アルキニル基
、置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、置換基を有していて もよい C6— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァ リール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有し ていてもよい C 3 8シクロアルコキシ基を意味する。 ) で表される基を意'味 する； '
. '
Figure imgf000070_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、置換基を有していてもよい 6アルキル基 、置換基を有していてもよい〇3_8シクロアルキル基、置換基を有していて もよい Ci-eアルコキシ基、 置換基を有していてもよい — 6アルキルチオ 基、 ホルミル基、置換基を有していてもよい C2 7ァシル基、置換基を有し てぃてもょぃC2_7ァルコキシカルボニル基または式_C〇NVdlVd2 ( 式中、 Vdlおよび Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有し ていてもよい アルキル基を意味する。） で表される基を意味する.； W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C'^eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基 を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3一 8 シク口アルキル基、置換基を有していてもよい C 2 _ 7ァシル基または置換基 を有していてもよい C2_7アルコキシ力ルポ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 齷換基を有していてもよい C2— 6ァ
■ ルキニル基、置換基を有していてもよい c 3_8シクロアルキル基、置換基を 有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10 員へテロアリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族 ヘテロ環式基を意味する。] ,
59. R1が Ci— 6アルキル基 （ただし、 R1はじ 6アルキル基を有していても ■ よい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 Ci— 6アルコキシ基、 ァミノ 基、 モノー C 一 6アルキルアミノ基およぴジー C — 6アルキルアミノ基から 選ばれる置換基を有していてもよい） である、 請求項 58に記載の医薬組成 物。 . '
60. 1がメチル基または式 .
Figure imgf000071_0001
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ； Ra lは水素原子または水酸基を意味 する ； Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1—ピロリジニル基、 1—ピぺ リジニル基、 4 _モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルアミ ノ基を意味する。） のいずれかで表される基である、 請求項 58'に記載の医
.薬組成物。 ·
6 1. R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 58に記載の 医薬組成物。
62. R2がシァノ基または式— CONVal lVa12 (式中、 Val 1は、水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 _6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を. 有していてもよい〇3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい 0ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または 置換基を有していてもよい 3〜： L 0員非芳香族へテ口環式基を意味する； V a は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2—6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキ ニル基、置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を有して い Tもよいじ 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい C卜 6アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請 求項 58に記載の医薬組成物。 ，
63. R2がシァノ基または式 _CONHVa 16 (式中、 Val6は、 水素原子、 C
. 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ基または C3— 8 シク口アルコキシ基を意味する。ただし、 V a 16は、ハロゲン原子、 'シァノ基、. , 水酸基およびじ アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい。） で表される基である、 請求項 58に記載の医薬組成物。
64. R2が式一 CONHVa17 (式中、 Va l7は、 水素原子、 C — 6アルキル基 または C — eアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 58に 記載の医薬組成物。 .
65. R2が式一 C〇NHVa 18 (式中、 Va l8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。）で表される基である、請求項 58に記載の医薬組成物。 66. Y 1が式
Figure imgf000072_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基 である、 請求項 58に記載の医薬組成物。
67. R 3および R 4が水素原子である、 請求項 58に記載の医薬組成物。
68. R5が水素原子、 アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基または Ce-r 。ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子おょぴメタンスルホニル基から 選ばれる置換基を有していてもよい） である、 請求項 58に記載の医薬組成 物。
69.. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 58に 記載の医薬組成物。 '
70. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 '
N— (4— (6—シァノー 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 4ーキノリ ノレ） 才キシ一 2—フノレオ口フエ-ル) _N， 一 （4—フノレオ口フエ-ノレ） ゥレア、
N— （2—クロ口一4— ((6—シァノー 7— ((1—メチルー 4—ピぺ リジル） メ トキシ) —4一キノリル） 才キシ) フエニル) — N' —シクロ プロピノレゥレア、
N— (4— .((6—シァノー 7— (((2R) - 3 - (ジェチルァミノ） 一
2—ヒ ドロキシプロピル) 才キシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル）
— N， 一 （4—フノレオロフェニノレ） ゥレア、 .
N— （4— ((6—シァノー 7— (((2R) 一 2—.ヒドロキシー 3_ (1 一ピロリジノ） プロピル） 才キシ) —4—キノリル） 才キシ) ブェニル)
— N， ― (4—フルオロフェ；ル) ゥレア、
4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、
4一 （3—クロロー 4— (シク口プロピルァミノカルボニル) アミノフ エノキシ） _7_ (2—メ トキシエトキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ
' ド、、 '
N 6—シクロプロピノレ一 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピノレア ミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミド、
N 6 - (2—メ トキシェチル） 一4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプ 口ピルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6一 キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—フノレオロェチノレ） 一4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプ 口ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） ー7—メ トキシ一 6— キノリンカルボキサミド、
N 6—メ トキシ一 4一 （3—クロ口一 4— ( ( (シクロプ ΰピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボ ギサミ ド、 '
Ν 6—メチル一4一 （3—クロ口一 4— (： ( (シクロプロピルァミノ） 力 ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
Ν 6—ェチルー 4— ( 3—クロ口一 4— ( ( (シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキ
' サミ ド、 .
4一 （3—フルオロー 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノ フエノキシ） - 7 - ( 2—メ トキシェトキシ) _ 6—キノリンカルボキサ ミド、、 . '
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ) - 7 - ( 2—ヒ ドロキシェトキシ) _ 6—キノリンガルボキサ ミ ド、、
4一 ( 3 _クロロー 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフ エノキシ） - 7 - ( ( 2 S ) 一 2， 3—ジヒドロキシプロピノレ） ォキシ一 6 —キノリンカルボキサミド、
4 - ( 3—クロロー 4一 （メチノレアミノカノレポ二ノレ） アミノフエノキシ） •—7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、 -
4一 （3—クロ口一4— (ェチノレアミノカノレボニノレ） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、
Ν 6—メ トキシ一 4一 （3—クロ口一 4— ( ( (ェチルァミノ） カルボ二 ノレ） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカノレポキサミド、
4一 （3—クロロー 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフ. エノキシ） 一 7— （2—エトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、、 4一 （4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボ-ル） アミノフエノキシ） _ 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N— （2—フルオロー 4一 （（6—カルノ モイルー 7—メ トキシ一 4ーキ ノリル) 才キシ) フエニル) — N' ーシクロプロピルゥレア、
:N 6— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロ プロピノレアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6 —キノリンカノレポキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4— ( 1—プロピルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— ( c i s— 2—フノレオ口一シクロプロピノレアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボ キサミ ド、
N 6—メチルー 4 _ ( 3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピノレアミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一6— キノリンカルボキサミ ド、 .
N 6—メチル一4— (3—クロロー 4 _ ( ((ェチルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ) _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） — Ί— ( 2— （4—モルホリノ） エトキシ） 一 6—キノリンカ ルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4一 （2—フルォロェチルァミノカルボニル） アミ ノフエノキシ) _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロ一 2—ブラニルメチル） - 4 - (3—クロ 口一 4一 （（（メチルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—フルオロー 4— (ェチノレアミノカルボニル) アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— （1—ピロリジ ノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、
. N 6—メチルー 4一 （3—クロ口一 4— (((メチルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） -7- ((2R) 一 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロ キシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
:N6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） _7— （（2R) — .3—ジェチルアミノー 2—ヒドロ キシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロ口一 4— ( ((メチノレアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） ー7— ((2R) —2—ヒドロキシ一 3— （1一ピロ リジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル _4一 （3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ) カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） _7— ((2R) —2—ヒドロキシ _3— ，（1一ピロ リジノ） プロポキシ） 一6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一4一 （3—クロロー 4— ( （メチルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） -7- ((1ーメチノレ一 4ーピペリジノレ) メ トキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 '
N 6—メチル _ 4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— (( 1—メチル一 4ーピペリジル) メ トキシ) 一 6—キノリンカノレポキサミド、
N— （4一 （6—シァノ _7_ (2—メ トキシェトキシ) _4—キノリ ノレ） 才キシ一 2—フノレ才ロフエ二ノレ) ーシクロプロピノレゥレア、 N— (4— (6—シァノ _7— （3— （4一モノレホ-リノ） プロポキシ） 一 4一キノリル） ォキシフエ-ル） 一 N' — (3— （メチルスルホ ^ル） フエニル) ゥレア、
4— (4— （（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ）
— 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミド、
4― (3—フルオロー 4— ((2—フルォロェチルァミノ） カルボ二ル） . アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミド、
N 6 - (2—エトキシェチル） 一4— (3—クロ口 _4一 （（（メチルァ ミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミド、
4— ( 4 - ( 3—ェチルウレイド） 一 3—フルオローフ ノキシ） 一 7 ーメ トキシキノリンー 6 _カルボキシリック アシッド ( 2—シァノエ ヂル) アミド '
. および
N— （4一 （6— （2—シァノエチル） 力ルバモイル一 7—メ トキシー 4—キノリル） ォキシ一 2 _フルオロフェニル） 一 N， 一シクロプロピル ゥレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 ■ に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 5 8に記載の医薬 組成物。 . . ..1 . 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、
4 - ( 3—クロロー 4— (シク口プロピルァミノカルボニル) アミノフ エノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、 '
4— ( 3—クロロー 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノブエノキシ） — 7—メ トキシ一 6一キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4— ( 3—クロ口一 4— ( ( (シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボ キサミド、
• 4一 （3—クロ口一 4一 （メチルァミノカルボ二ル). テミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカノレポキサミ ド
および .
N 6—メ トキシ一 4一 （3—クロ口一 4— ( ( (ェチルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 5 8に記載の医薬 組成物。
72. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノ カルボニル) アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物であ る、. '請求項 58に記載の医薬組成物。 ' '
73. —般式 (I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4_ (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノ カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 58に記載の医薬組成物。
74. ゲムシタビン、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒 • 和物が、 塩酴ゲムシタビンである、 請求項 58に記載の医薬組成物。
75. エルロチニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物が、 エル口チニブ塩酸塩である、 請求項 58に記載の医薬組成物。
76. 医薬組成物が、 癌治療用医薬組成物である、 請求項 58〜75のいずれか —項に記載の医薬組成物。 .
77. (i)一般式 (I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物と、 (ii)ゲムシタビンまたはエルロチニブ、 または その薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物とを患者に有効量投 与することを特徴とする癌の治療方法。
一般式 (I)
Figure imgf000078_0001
[式 （I) 中 R1は、 式一Vi— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有して いてもよい C — 6アルキレン基を意味する； V2は、 単結合または酸素原子 、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CON R6—で表される基、式一 S02NR6—で表される基、式一 NR6SO2—で 表される基、 式一 NR6 CO—で表される基もしくは式一 NR6_で表され る基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C .—6アルキル基または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を 意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル 基、置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していても よい C 2 6アルキニル基、 置換基を有し いてもよい C 3 ンクロアルキル 基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していても よい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する ； R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい。 6アルコキシ基、 カルボ キシル基、置換基を有していてもよい C2 7アルコキシカルボニル基または 式_001^ 311 & 12 (式中、 Val 1は、 水素原子、 置換基を有していて もよい C i _ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケニル甚、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、置換基を有していてもよい
C 3 _ 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリ一ル基または置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； V3'12は、水 素原子、置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していて もよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有してレ、てもよい C 2 6アルキニル基 、置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい — 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァ リール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい Cェ _6アルコキシ基または置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基を意味 する ； - 1は、 式
Figure imgf000079_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい 6アルキル基 ' 、置換基を有していてもよい C3_ 8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい Ci— eアルコキシ基、 置換基を有していてもよいじ 6アルキルチオ 基、 ホルミル基、置換基を有していてもよい C2一 7ァシル基、置換基を有し でいてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式 _CONVdlVd2 ( • 式中、 Vdlおよび Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有し ていてもよいじ 6アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ； W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよレ、炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を赛味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケ-ル基、 置換基 を有していてもよい C2— 6アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C 3'一 8 シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 2— 7ァシル基または置換基 を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい〇 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよ！/、 C2一 6ァ ルキ-ル基、置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を 有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10 員へテロアリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族 ヘテロ環式基を意味する。]
8. R1が — 6アルキル基 （ただし、 R1は — 6アルキル基を有していても よい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水.酸基、 Ci-eアルコキシ基、 ァミノ 基、 モノー アルキルアミノ基およびジ一 アルキルアミノ基から 選ばれる置換基を有していてもよい） である、 請求項 77に記載の癌の治療 方法。 . -
9. R1がメチル基ま
Figure imgf000080_0001
(式中、 Ra3はメチル基を意味する ； Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ； Ra 2は > メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジ -ル基、 1—ピベリジ ニル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を 意味する。） のいずれかで表される基である、 '請求項 77に記載の癌の治療方 法。 '
80. 1がメチル基または 2—メ トキシエ^ル基である、 請求項 77に記載の 癌の治療方法。
• 81. R2がシァノ基または式一 CONVal lVa 12 (式中、 Val 1は、水素原子、 置換基を有していてもよい C _ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 —6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を 有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい
• 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または .置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へデロ環式基を意味する； Va • 12は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — eアルキル基、 置換基を有 していてもよい C 2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2— 6アルキ ニル基、置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有して いてもよい C6— 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10'員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい〇卜6アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請 求項 77に記載の癌の治療方法。
82. R2がシァノ基または式一 CONHVa 16 (式中、 Val6は、 水素原子、 C i_6アルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基.、 6アルコキシ基または C 3一 8 シクロアルコキシ基を意味する。ただし、 Va 16は、ハロゲン原子、シァノ基、 水酸基および アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい。） で表される基である、 請求項 77に記載の癌の治療方法。
83. R2が式一 CONHVa 17 (式中、 Va l7は、 水素原子、 6アルキル基 または アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 77に 記載の癌の治療方法。
84. R2が式 _CONHVa 18 (式中、 Va l8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 77に記載の癌の治療方 法。 .
85. Y 1が式
Figure imgf000082_0001
5 ■ (式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 77に記載の癌の治療方法。
86. R3および R4が水素原子である、 請求項 77に記載の癌の治療方法。 87. R5が水素原子、 C — 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基または C6_，
。ァリール基. （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホニル基から
10 選ばれる置換基を有していてもよい） である、 請求項 77に記載の癌の治療 ' 方法。
88. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 77に 記載の癌の治療方法。 '.
• 89. —般式 (I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま 15 たはそれらの溶媒和物が、 .
N- (4 - (6—シァノ _7— （2—メ トキシエトキシ） ー4一キノリノレ） ォキシ一2—フノレオロフェニル） 一 N， - (4一フルオロフェ -ル） ウレ ァ、
N— (2—クロ口一 4— ((6—シァノー 7— (( 1—メチルー 4ーピペリ 0 ·ジル) メ トキシ） 一 4—キノリル) 才キシ) フエニル） — N' ーシクロプ 口ピノレゥレア、
N— (4- ((6—シァノー 7— (((2R) —3— (ジェチルァミノ） 一 2 ーヒドロキ プロピル） ォキシ） _4一キノリル） ォキシ） フエ-ル） 一 N' — （4一フルオロフェニノレ） ゥレア、
5 N— （4一 （('6—シァノ一7— (((2R) 一 2—ヒドロキシー 3— （1一 ピロリジノ） プロピル） 才キシ) — 4—キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N'， 一 (4ーフノレオロフェニノレ) ゥレア、 . 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4- (3—クロロー 4— (シクロプロピル'アミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） -7- (2—メトキシェトキシ） _6—キノリンカノレポキサミ ド、
N 6—シクロプロピノレ一 4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピノレアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミド、
N6— （2—メ トキシェチル） -4- (3—クロ口 _4一 （（（シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一6—キ ノリンカルボキサミド、
N 6 - (2—フノレオロェチノレ） 一 4一 （3—クロ口 _4一 （(：（シクロプロ ピルァミノ） 力ルポ'ニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キ ノリンカルボキサミド、
N6—メ トキシー 4一 （3—クロロー 4— .( ((シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー .6 _キノリンカルボキ サミ ド、 '
N6—メチノレー 4一 （3—クロロー 4_ ( ((シクロプロピノレアミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド、、
N 6—ェチルー 4一 （3—クロロー 4_ ((： (シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサ ミ ド、 -
4一 （3—フルオロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7— （2—メ トキシェトキシ） _ 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一7 （2—ヒドロキシエトキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ. ド、、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカノレポ-ノレ） ァミノフエ ノキシ） -7- ((2 S) —2， 3—ジヒ ドロキシプロピル) 才キシ一 6 - キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （メチノレアミノカノレボニノレ） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 （ェチルアミメカルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシー 4— (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカ^/ボキサミ ド、 ' 4一 (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7_ (2—エトキシエトキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、 4- (4— ((シクロプロピルァミノ） カルボ-ル） アミノフエノキシ） 一 7- (2—メ トキシエトキシ） 一6—キノリンカルボキサミ ド、
N— (2—フルオロー 4一 （（6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キノ リル) 才キシ) フエニル） 一 N， ーシク口プロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒ ドロキシェチル) 一 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプ 口ピノレアミノ ) カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6— キノリンカノレポキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 （ 1—プロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— ( c i s—2—フノレオローシクロプロピノレアミノ カルボ-ル） アミノブエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ 'サミド、 - '
N6—メチル一4一 (3—クロ口— 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ) - 7 - (2—メ トキシェトキシ) —6—キ ノリンカルボキサミ ド、
N6—メチノレー 4一 (3—クロロー 4一 (((ェチルアミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4― (3—クロ口一 4一 (シク口プロピルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ) -7- (2- (4 _モノレホリノ) エトキシ) 一 6 _キノリンカル ボキサミ ド、
.4— (3—クロロー 4— ( 2一フルォロェチルァミノカノレボニル) ァミノ フエノキシ) — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒドロ一 2—フラニルメチル) —4— (3—クロ口 」4— ((： (メチルァミノ） カルボニル） 'ァミノ） フエノキシ） 一7—メ ト キシ一 6—キノリンカルポキサミド、
4 - (3—フルオロー 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノブエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ) - 7 - ((2 R) _ 2—ヒドロキシー 3 - (1 _ピロリジノ) プロポキシ) 一 6一キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル _ 4一 (3—クロ口一 4— ( ((メチ/レアミノ) カフレボニル) ァミノ） フエノキシ) -7- ((2 R) 一 3ージェチルァミノー 2—ヒドロ キシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 '
N6.—メチノレ一 4_ (3—クロロー 4_ ((； (ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7— ((2 R) — 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロ キシプロポキシ) - 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル _ 4一 (3—クロ口一 4— ( ((メチルアミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ) — Ί— ((2R) 一 2—ヒドロキシ一 3— （1—ピロ リジノ） プロボキシ) 一 6—キノリンカルボキサミド、
N 6ーメチノレ一 4一 (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) ァミノ） フエノキシ) 一 7— ((2R) 一 2—ヒドロキシー 3— （1一ピロ リジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6一メチル一4 _ (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ) —7— (( 1—メチルー 4—ピペリジル) メ トキシ） —6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル 4一 （3—クロ口一 4— ( ((ェチノレアミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7— (( 1ーメチル一 4—ピペリジノレ) メ トキシ） —•6—キノリンカルボキサミ ド、 N— (4- (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ) —4—キノリル) ォキシ一 2—フルオロフェニノレ) ーシクロプロピルゥレア、
N— (4- (6—シァノ _ 7_ (3- (4一モルホリノ） プロポキシ） 一 4一キノリル） 才キシフエ二ノレ) — N' — (3 - (メチルスルホニル） フ ェニル） ゥレア、 '
. 4一 （4— ((シクロプロピノレアミノ) カルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—フルオロー 4一 (( 2 _フルォロェチルァミノ) カルボニル) T ミノフエノキシ) —7—メ トキシー 6—キノ Vン力/レポキサミド、
N 6 - (2—ェトキシェチル) 一 4一 (3—クロロー 4— ( ((メチノレアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカ ルポキサミド、 '
4 - (4一 （3—ェチルウレイド） 一 3 _フルオローフエノキシ） — Ί— メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック .アシッド （2—シァノエチ ル） アミ ド . ' および. ' '
N- (4 - (6 - (2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4 —キノリル） ォキシ— 2—フルオロフェニル) -N' ーシクロプロピルゥ レア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 7 7に記載の癌の 治療 去。 - 0. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、
4― (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノ.フエ ノキシ） _7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4- (3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカノレポキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4一 (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ) 力 ノレボニノレ） ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサ ミド、、
4 - ( 3—クロロー 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
お :ょぴ '
N 6—メ トキシ一 4一（3—クロ口一 4一 ( ( (ェチルァミノ）カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド カ らなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 7 7に記載の癌の 治療方法。
9 1 . 一般式 (I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま .たはそれらの溶媒和物が、 4— ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルァミノ ； カルボニル) アミノフエノキシ) _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、.またはそれらの溶媒和物であ る、 請求項 7 7に記載の癌の治療方法。 .
9 2 . —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4一 . （3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノ カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 7 7に記載の癌の治療方法。
9 3 . ゲムシタビン、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物が、 塩酸ゲムシタビンである、 請求項 7 7に記載の癌の治療方法。 9 4 . エルロチニプ、 またはその薬理学的に許容される塩、 -またはそれらの溶媒 和物が、 エル口チ-ブ塩酸塩である、 請求項 7 7に記載の癌の治療方法。 9 5 . 医薬組成物が、 癌治療用医薬組成物である、 請求項 7 7〜 9 4のいずれか —項に記載の癣の治療方法。
9 6 . ゲムシタビンまたはエルロチニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物と組み合わせてなる医薬組成物の製造のための一般 式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそ れら'の溶媒和物の使用。 . 一般式 (I)
R
[式 （I) 中、 R1 RNIは、 式一V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有して いてもよい〇 6アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合または酸素原子 、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式一 CON
R 6—で表される基、式一SO 2NR 6—で表される基、式一 NR6S02_で 表される基、 式 _NR6CO—で表きれる基もしくは式一 NR6—で表され る基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよいじ —6アルキル基またほ置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基を 意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル 基、置換基を有していてもよい C2— 6アルケ^ル基、置換基を有していても よい C 2_ 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル 基、 置換基を有していてもよい C 64。ァリール基、 置換基を有じていても よい 5〜10員へテロァリー/レ基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族八テロ環式基を意味する。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基、 カルボ キシル基、置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または 式ー〇01^¥311 312 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していて もよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい G2— 6アルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい
C 3— 8シクロアルキノレ基、 置換基を有していてもよい C 6— 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリール基または置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va l2は、水 素原子、置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基
、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい Ce— 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァ .リール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい C 一 6アルコキシ基または置換基を有し ていてもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基を意味 ずる ；
- Y1は、 式
Figure imgf000089_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C -6アルキル基 、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を有していて もよい C — 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキルチオ 基、 ホノレミノレ基、置換基を有していてもよい. C 2— 7ァシル基、置換基を有し ていてもよい C2_ 7アルコキシカルボニル基または式一 CON VdlVd 2 ( 式中、 ぉょび ^は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有し ていてもよい アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ； W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよレ、炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C卜 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基 を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8 シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 2 _ 7ァシル基または置換基 を有していてもよい C 2— 7アルコキシカルボ-ル基を意味する ；
R5は、 水素厚子、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2一 6ァ ルキ-ル基、 置換基を有していてもよい。3_8シクロアルキル基、置換基を 有していてもよいじ 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10 員へテロアリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族 ヘテロ環式基を意味する。]
97·.. R1が C — 6アルキル基 （ただし、 R1は 6アルキル基を有していても よい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 C — 6アルコキシ基、 ァミノ 基、 モノー — 6アルキルアミノ基およびジー アルキルアミノ基から 選ばれる置換基を有していてもよい） である、 請求項 96に己載の使用。 98 R1がメチル基または式
Figure imgf000090_0001
(式中、 R a 3はメチル棊を意味する； Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ； Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1—ピロリジニル基、 1ーピペリジ ' ニル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を 意味する。） のいずれかで表される基である、 請求項 96に記載の使用。 '
99. R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 96に記載の 使用。 . .
100. R2がシァノ基または式— CONVa l lVa12 (式中、 Va l 1は、 水素原 子、置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい c2_6アルキ-ル基、 置換基 を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい c6
— 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基また は置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6ァルケ-ル基、置換基を有していてもよい C2— 6アル キニル基、置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有し ていてもよいじ 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテ ロアリール基、 .置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい Ci— 6アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請 求項 96に記載の使用。
101.' R2がシァノ基または式一 CONHVa 16 (式中、 Va l6は、 水素原子、 C — 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 アルコキシ基または c3_
8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Va l6は、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 水酸基および アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよ い。） で表される基である、 請求項 96に記載の使用。
102 R2が式 _CONHVa17 (式中、 V l 7は、 氷素原子、 C — 6アルキル 基または アルコキシ基を意味する。） で表ざれる基である、 請求項 96 に記載の使用。
103. R2が式一CONHVa18 (式中、 Va l8は、 水素原子、 メチル基またほ メトキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 96に記載の使用。 104. Y 1が式
Figure imgf000091_0001
(式中、 R71は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）'で表される基で ある、 請求項 96に記載の使用。 '
105. R 3および R4が水素原子である、 請求項 96に記載の使用。 '
106. R5が水素原子、 C^ 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基または C6— 10ァリール基（ただし、 R5は、ハロゲン原子おょぴメタンスルホニル基から 選ばれる置換基を有していてもよい） である、 請汆項 96に記載の使用。 107. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 96 に記載の使用。
108. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、
N— （4— (6—シァノー 7— （2—メトキシェトキシ） 一4ーキノリノレ） ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ) 一 N' — （4ーフノレオロフェニノレ） .ウレ ァ、 ，
N— （2—クロロー 4— ((6—シァノー 7— （（ 1—メチル一 4ーピペリ, ジル） メ トキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' —シクロプ 口 'ピルゥレア、 N— (4- ((6—シァノー 7_ (((2R) - 3 - (ジェチルァミノ） 一 2 ーヒ ドロキシプロピル） ォキシ） _4一キノリル） ォキシ） フエ-ル） 一 N， 一 （4ーフノレ才ロフエ二ノレ） ゥレア、 '
N— （4一 （（6—シァノ 7— (((2R) —2—ヒドロキシー 3— (1一 ピロリジノ） プロピル） ォキシ） _4_キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， 一 （4一フルオロフェニル） ゥレア、
4 - (3—クロロー 4_ (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピノレアミノカノレポ-ノレ） ァミノフエ ノキシ） 一 7— （2—メ トキシェトキシ） _6—キノリンカルボキサミド、 N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロ口一4— ((0ンクロプロピルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカ ルポキサミ ド、
N6— （2—メ トキシェチノレ） 一4— (3—クロ口一 4 （(：（シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一.7—メ トキシ一6—キ ノリンカルボキサミド、 ' N6— (2—フルォロェチル） 一 4— (3—クロ口一 4_ ( ((シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キ ノリンカルボキサミド、
N6—メ トキシ一 4_ (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキ サミ ド、 . ノ
N6—メチルー 4— (3—クロ口一4— ( ((シクロプロピルアミノ）.カル ボニ Λ^) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、、 .
Ν 6—ェチル一4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カル ボ -ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド、、
4一 （3—フルオロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一7— (2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4- (3—クロロー 4— (シクロプロピノレアミノカノレボニル） ァミノフエ ノキシ） _ 7— （2—ヒドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ
4 - (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミ.ノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一7— ((2 S) -2, 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ一 6— キノリンカルボキサミ ド、
4- (3—クロ口一 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 '
N6—メ トキシー 4一 (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 (3—クロロー 4— (シク口プロピルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ） —Ί— (2—エトキシエトキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、 4一 （4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7- (2—メ トキシエトキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N— (2—フノレオ口 _4一 （（6 _カノレバモイノレ一 7—メ トキシー 4—キノ リル) 才キシ) フエ二ノレ） 一 N， 一シクロプロピノレゥレア、
N6— （2—ヒ ドロキシェチル） ー4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプ 口ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7'—メ トキシ一 6— キノリンカノレポキサミ ド、
4- (3—クロ口一 4— (1一プロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノ キシ） ー7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3 _クロ口 _ 4一 ( c i s— 2—フノレオローシクロプロピノレアミノ カルボニル） アミノフエノキシ） 一？ーメ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カル ポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7_ (2—メ トキシエトキシ） _6〜キ ノリンカルボキサミド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロ口一4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ) 一 7」メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルァミノカルボ-ル） ァミノフエ ノキシ） -7- (2— (4一モルホリノ) エトキシ) —6—キノリンカル ボキサミド、
4 - (3—クロロー 4— (2—フルォロェチルァミノカルボニル） ァミノ フエノキシ) —7—メ.トキシー 6—キノリンカノレボキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒドロー 2—フラニルメチル） 一 4一 (3—クロ口 -4- ( ((メチルァミノ) カルボニル) ァミノ） フエノキシ) —7—メ ト キシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—フルォロ一 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） —7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、
4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ）.カルボニル） ァミノ） フエノキシ） -7- ((2 R) _2—ヒ ドロキシ一3— (1—ピ リジノ） プロポキシ） - 6一キノリンカルボキサミド、
N6 _メチル一4— (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ) カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2R) 一 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロ キシプロポキシ) —6—キノリンカルボキサミド、
N6—メチル _4一 (3—クロロー 4— ((； (ェチルァミノ) カルボニル) アミノ） フエノキシ） -7- ((2R) —3—ジェチルァミノ一2—ヒドロ キシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、
N6—メチル _4_ (3—クロ口一 4— ( ((メチノレアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7— ((2R) 一 2—ヒドロキシー 3— （1—ピロ リジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル 4— (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル） ァミノ) フエノキシ） 一 7— ((2R) _2—ヒドロキシ一 3— (1—ピロ リジノ） プロポキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド N 6—メチノレー 4 - (3—クロロー 4_ ( ((メチルァミノ） '力ルポニル) ァミノ) フエノキシ） -7- (( 1—メチノレー 4—ピペリジル) メ トキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4— (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) ァミノ） フエノキシ） -7- (( 1ーメチルー 4—ピペリジル) メ トキシ） • —6—キノリンカルボキサミ ド、
N— (4- (6—シァノ _7_ (2—メ トキシエトキシ） _ 4一キノリル） ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ） 一 Ν' ーシクロプロピノレゥレア、
Ν— （4一 （6—シァノー 7— （3— （4—モルホリノ） プロポキシ） 一 4ーキノリノレ） 才キシフエニル) 一 Ν, - (3 - (メチルスルホニノレ) フ ェニル） ゥレア、
4 - (4— ((シク口プロピノレアミノ) カルボニル） ァミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミド、
4 - (3—フルオロー 4— ((2—フルォロェチルァミノ）'カルボニル） ァ ミノフエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6 - (2—エトキシェチル） 一4一 (3—クロ口一4— ( ((メ 'チルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フ ノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミ ド、
4 - (4 - (3—ェチノレウレイド） 一 3一フルオローフエノキシ) - 7 - メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド (2—シァノエチ ル） アミ ド
. および - '
Ν— (4- (6 - (2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4 一キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル) -N' ーシクロプロピルゥ レア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、'またはそれらの溶媒和物である、請求項 96に記載の使用。 . 09. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4一 (3—クロロー 4— (シクロプロピルァミノ力ルポニル) ァミノフエ ノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、
4一 （3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、
6—メ トキシー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力
• ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサ ミト、、
4— (3—クロロー 4_ (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） —7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
および
N6—メ トキシー 4一 (3—クロ口一 4一 ( ((ェチルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ) —7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 96に記載の使用。 110. 一般式 (I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に 容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4— (3—クロロー 4一 （シクロプロ'ピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキ サミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物で ある、 請求項 96に記載の使用。
1 1 1. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4— (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6-—キノリンカルボキ サミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 96に記載の使用。
1 12. ゲムシタビン、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物が、 塩酸ゲムシタビンである、 請求項 96に記載の使用。
1 1 3. エルロチニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物が、 エル口チニブ塩酸塩である、 請求項 96に記載の使用。
114. 医薬組成物が、 癌治療用医薬組成物である、 請求項 96〜； 1 13のいず れカ一項に記載の使用。
5.ゲムシタビンまたはエル口チニプ、またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物と組み合わせてなる医薬組成物のための一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物。 ·
一般式 （I)
Figure imgf000097_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有して いてもよい アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合または酸素原子 、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CON R 6—で表される基、式一 SO 2NR 6—で表される基、式一 NR6 S02—で 表される基、 式一 NR 6 CO—で表される基もしくは式一 NR6_で表され る基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C _6アルキル基または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を 意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル 基、置換基を有していてもよい C 2— 6アルケ-ル基、置換基を有していても よい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよいじ3— 8シクロアルキル 基、 置換基を有していてもよい C i。ァリール基、 置換基を有していても よい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 .0員非芳香族八テロ環式基を意味する。） で表される基を意味する ； R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい〇 — 6アルコキシ基、 カルボ キシル基、置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基または 式一 CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していて もよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6— 10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリ一ル基または置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Val2は、水 素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、置換基を有していて もよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基 、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していて およい 。ァリール基、 置換基を有じていてもよい 5〜10員へテロァ リール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有して!/、てもよい C _ 6アルコキシ基または置換基を有し ていてもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基を意味 する ；
Y1は、 式
Figure imgf000098_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基 、置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していて もよい アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルキルチオ 基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 C ON VdlVd 2 ( 式中、 ぉょぴ ^は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有し ていてもよい アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
• W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよレ、炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
1 3ぉょ'ぴ1 4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい
C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2一 6アルケ-ル基、 置換基 を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8 シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 2— 7ァシル基または置換基 を有していてもよい C 2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R'5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6ァ ルキニル基、置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を 有していてもよいじ 。ァリール基、 置換'基を有していてもよい 5〜10 員へテロアリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族 ベテロ環式基を意味する。] '
16. R1が 6アルキル基 （ただし、 R1は C 6アルキル基を有していて もよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 アルコキシ基、 アミ ノ基、 モノ アルキルアミノ基およびジ一 C — 6アルキルアミノ基か ら選ばれる置換基を有していてもよい） である、 請求項 1 15に記載の化合 物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 7. R1がメチル基または式
Figure imgf000099_0001
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ； Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ； Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1—ピベリジ -ル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を 意味する。） のいずれかで表される基である、 請求項 1 15に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
18. R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 115に記 載の化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
19. R2がシァノ基または式一 CONVa llVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原 子、置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基 を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6 一 i。ァリ一ル¾、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリ一ル基また は置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を. 有していてもよい C 2— eアルケニル基、置換基を有していてもよい C 2— 6アル キニル基、置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有し ていてもよい C6— 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5~10員へテ 口.ァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい C _ 6アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請 求項 1 15に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物。
120. R2がシァノ基または式一CONHVa 16 (式中、 Va l6は、 水素原子、 アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 Ci-eアルコキシ基または C3_ 8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Va l6は、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 水酸基おょぴ アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよ • い。） で表される基である、 請求項 115に記載の化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、'またはそれらの溶媒和物。 '
121. R2が式一 CONHVa 17 (式中、 Va l 7は、 水素原子、 C — 6アルキル 基または アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 1 1 5に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物。
122. R2が式— CONHVa18 . (式中、 Va l8は、 水素原子、 メチル基または. メトキシ基を意味する。）で表される基である、請求項 1 15に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
123. Y1が式
Figure imgf000100_0001
(式中、 R71は、水素原チまたはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 1 1 5に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩 、 またはそれらの溶媒和物。
124. R3および R4が水素原子である、 請求項 115に記載の化合物、 もしく はその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
125.· R5が水素原子、 Ci-6アルキル基、 C3—。シクロアルキル基または C6— 10ァリール基（ただし、 R5は、ハロゲン原子およびメタンスルホニル基から 選ばれる置換基を有していてもよい）である、請求項 115に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
126. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求 ^Bl 1 5 記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物。
127. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、
N— (4 - (6—シァノ _7— （2—メ トキシエトキシ） _4ーキノリノレ） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N， - (4—フルオロフヱニル） ウレ
' ァ、
N— （2—クロロー 4一 （（6—シァノ一7— (( 1ーメチルー 4ーピペリ ジル） メ トキシ) —4—キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N， ーシクロプ 口ピノレゥレア、
N— (4一 （（6—シァノ一7— (((2 R) 一 3— (ジェチルァミノ) - 2 ーヒ ドロキシプロピル) 才キシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フェニル) 一 N， 一 （4—フノレオロフェニル） ゥレア、
N— （4一 （（6—シァノ _7_ (((2 R) —2—ヒドロキシ一 3— （1— ピロリジノ） プロピル） ォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， 一 （4一フルオロフェニル） ゥレア、
4一 (3—クロ口 _4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ） ー7_ (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、 ■ N 6—シクロプロピルー4— (3—クロ口一4— ( ((シクロプロピルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミ ド、 .
N 6 - (2—メ トキシェチル） 一4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロ ピルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キ ノリンカルボキサミド、
■ N 6 - (2—フノレオロェチノレ） -4 - (3—クロロー 4— (： ((シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノ'キシ） 一 7—メ トキシー 6—キ ノリンカルボキサミド、 ·
N6—メ トキシー 4— (3—クロロー 4'_ ( ((シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
N6—メチル一4一 (3—クロ口— 4— ( ((シクロプロピルァミノ) カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） —7—メ トキシ一6—キノリンカルボキサ ミド、
N 6ーェチノレー 4 - (3—クロロー 4— ( ((シク口プロピゾレアミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6 _キノリンカルボキ'サ ミ ド、、
4— (3—フルオロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） - 7 - (2—メ トキシエトキシ） 一 6一キノリンカルボキサミ ド、、 . '
4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルポニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— （2—ヒドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、、
4— (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボ-ル） ァミノフエ ノキシ） _ 7_ ((2 S) 一 2， 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ一 6— キノリンカノレポキサミ ド、 - '
4― (3—クロ口 _ 4一 (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミド、
4— (3—クロロー 4一 （ェチルァミノカルボエル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、
N6—メ トキシー 4一 （3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） -7- (2—ェトキシェトキ.シ) —6—キノリンカノレポキサミ ド、 .4— (4- ((シクロプロピノレアミノ) カルボ-ノレ） アミノフエノキシ） 一 7- (2—メ トキシエトキシ） 一6—キノリンカルボキサミ ド、
N- (2—フルオロー 4一 （（6—カノレバモイメレー 7—メ トキシ _ 4 _キノ リル） 才キシ) フエニル） 一 N， ーシクロプロピルゥレア、'
N 6 - (2—ヒ ドロキシェチル) —4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプ 口ピノレアミノ ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6一 キノリンカルボキサミ ド、
4― (3—クロ口 _4— ( 1一プロピルァミノカルボニル) アミノフエノ キシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (c i s _ 2—フルォロ一シクロプロピルアミノ カルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、 -
N 6—メチルー 4— (3 _クロ口 _4— ((, (シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ) - 7 - (2—メ トキシェトキシ) _ 6—キ ノリンカルボキサミ ド、 '
N6—メチル一 4— (3—ク.ロロ一 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ) —7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ） 一7— (2 - (4一モルホリノ) エトキシ） - 6一キノリンカル ボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— (2—フルォロェチルァミノカルボニル) ァミノ フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン力/レポキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロー 2—フラニルメチル） -4 - (3—クロ口 —4一 （（（ チルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ ト キシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—フルオロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) —7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ） — Ί_ ((2R) —2—ヒドロキシ一 3— (1—ピロリジノ） プロポキシ） - 6一キノリンカルポキサミ ド、
Ν6—メチル一 4— (3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） — Ί一 ((2R) 一 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロ キシプロポキシ） 一 6—キノリンカノレポ'キサミド、 '
Ν6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7— ((2R) —3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロ キシプロポキシ） - 6—キノリン力/レポキサミ ド、
Ν 6—メチル一4— (3—クロ口一 4_ ( ((メチルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— （1—ピロ リジノ） プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メチル _ 4一 （3—クロロー 4_ ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3— （1一ピロ リジノ） プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 '
Ν6—メチル一 4一 (3—クロロー 4一 (((メチルアミノ） カルボ二ノレ） ァミノ） フエノキシ） -7- (( 1ーメチル一 4—ピペリジル) メトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミド、
Ν 6—メチルー 4一 （3—クロ口一4— (((ヱチルァミノ） カルボ二ノレ） ァミノ） フエノキシ) -7- (( 1ーメチルー 4ーピペリジル) メ トキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν- (4一 （6—シァノー 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 4—キノリノレ） オキシ一 2—フルォ口フエ二ノレ) ーシクロプロピルゥレア、
Ν- (4一 （6—シァノー 7— (3— （4—モルホリノ） プロポキシ） ― 4ーキノリノレ） ォキシフヱニノレ） 一 N' — (3 - (メチノレスルホニノレ） フ ェニル) ゥレア、
4一 （4— ((シク口プロピノレアミノ) カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、
4― (3—フルオロー 4— ((2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） 了 ミソフエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6 - ( 2—エトキシェチル） ー4一 （3—クロ口一 4一 （（（メチルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミド、
4— ( 4一 （3—ェチルウレイド） 一 3—フルォロ一フエノキシ） 一7— メ :トキシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド ( 2—シァノエチ ル） アミ ド '
および .
N— ( 4— （ 6— ( 2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メ トキシー' 4 ーキノリノレ） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N， 一シクロプロピルゥ レア
• 力 らなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 ま はそれらの溶媒和物である、'請求項 1 1 5·に記載の'化 ' 合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。 2 8 . —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 .
4 - ( 3—クロ口一 4一 （シク口プロピルァミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロ口一 4 _ (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカノレポキサミド、 ·
N 6—メ トキシー 4一 （3—クロ口一 4 _ ( ( (シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ .ミ ド、 .
4一 （3—クロ口一 4— (メチノレアミノカノレポ二ノレ） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
および
N 6—メ トキシ一 4一 （3—クロ口一 4— ( ( (ェチルァミノ）カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 1 5に記載の化 合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 2 9 . 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ
5 サミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物で ある、請求項 1 1 5に記載の化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 3 0 . 一般式 (I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミ0 ノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ
' サミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 1 1 5に記載の化合物、 もしく はその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 3 1 . ゲムシタビン、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物が、 塩酸ゲムシタビンである、 請求項 1 1 5に記載の化合物、 もし5 くはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。 ·
1 3 2 . エルロチニプ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれちの溶 媒和物が、 エル口チニブ塩酸塩である、 請求項 1 1 5に記載の化合物、 もし くはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 3 3 . 医薬組成物が、 癌治療用医薬組成物である、 請求項 1 1 5〜1 3 2のい0 ずれか一項に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物。
1 3 4 .ゲムシタビンまたはエル口チニプ、またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物と組み合わせてなる癌の治療または予防のための一 般式 (I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または5 ' それらの溶媒和物。
• 一般式 （I)
Figure imgf000107_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一V1— V2— Ϋ3 (式中、 V1は、 置換基を有して いてもよい C — 6アルキレン基を意味する ； V'2は、 単結合または酸素原子 、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホ-ル基、 式一 CON R6—で表される基、式一 S02NR6—で表される基、式一 NR6 S02—で 表される基、 式 _NR6CO—で表される基もしくは式一 NR6_で表され る基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C —6アルキル基または置換基を有していてもよい C3— 8シク口.アルキル基を 意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル 基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していても よい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル 基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有していても よい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい ·3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する ； R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カルボ キシル基、置換基を有していてもよい C 2_ 7アルコキシカルボ二ル基または 式一 CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していて もよい C — 6アルキル基、 置換基を有してレ、てもよい C 2一 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce-i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリ一ル基または置換基を有 していても い 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va l2は、水 素原子、置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基 、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて も'よい C6_10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァ リール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい C — 6アルコキシ基または置換基を有し ていてもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基を意味 する ； ' ■ Y1は、 式 '
Figure imgf000108_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい 6アルキル基 、置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していて もよい 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい — 6アルキルチオ 基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 CON VdlVd 2 ( 式中、 Vdlおよび Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有し ていてもよい アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ； W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基 を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8 シクロアルキル基、置換基を有していてもよい c2_7ァシル基または置換基 を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボ-ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置捧基を有していてもよい Ci— eアルキル基、 置換基を 有していてちよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2.一 6ァ ルキ-ル基、 @換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を 有していてもよい Ce^。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10. 員へテロアリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族 八テロ環式基を意味する。]
1 35. R1が Ci— 6アルキル基 （ただし、 R1は Ci— eアルキル基を有していて もよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 6アルコキシ基、 アミ ノ基、 モノー C i _ 6アルキルァミノ基およぴジー C _ 6アルキルァミノ基か ら選ばれる置換基を有していてもよい） である、 請求項 1 34に記載の化合 物、：もしくはその薬理学的に許容される塩； またはそれらの翁媒和物。
13 1がメチル基または式
Figure imgf000109_0001
(式中、 Ra 3はメチル碁を意味する； Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ； Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジ ニル基、 4 _モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を 意味する。） のいずれかで表される基である、 請求項 134に記載の化合物、 ' もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 37. R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 134に記 載の化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 1 38. R2がシァノ基または式一 CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原 子、置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基 を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6 一 i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基また は置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va l2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、..置換基を有して!/、てもよい C 3 _8シクロアルキル基、置換基を有し ていてもよい C6— 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテ ロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3— 8シクロアルゴキシ基を意味する。） で表される基である、 請 求項 1 34に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物。
139. R2がシァノ基または式一 CONHVa16 (式中、 Va l6は、 水素原子、
C _ 6アルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 ' C i— 6アルコキシ基または C 3一
8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 va l6は、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 :水酸基おょぴ C — 6アルコキシ基から'選ばれる置換基を有していてもよ い。） で表される基である、 請求項 134に記載の化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
140. R2が式一 CONHVa17 (式中、 Va l7は、 水素原子、 — 6アルキル 基または アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 13 4に記載のィ匕合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの
•溶媒和物。
141. R2が式一 CONHVa18 (式中、 Va lsは、 水素原子、 メチル基また'は '. メトキシ基を意味する。）で表される基である、請求項 134に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
142. Y 1が式 .
Figure imgf000110_0001
(式中、 R71は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 1 34に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩 、 またはそれらの溶媒和物。
143. R3および R4が水素原子である、 請求項 134に記載の化合物、 もしく はその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
144. R5が水素原子、 Ci— 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基または Ce_ 。ァリール基（ただし、 R 5は、ハロゲン原子およびメタンスルホニル基から 選ばれる置換基を有していてもよい）である、請求項 134に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
145. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 13 4に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物。
146. 一般式 (I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、
N- (4一 （6—シァノ _ 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 4一キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N， '一 （4—フノレオロフェニル） ウレ ァ、
N— (2—クロ口一4— ((6—シァノー 7— （（1一メチル一4ーピペリ ジル） メ トキシ） _4—キノリル) 才キシ) フエニル) _N， ーシクロプ 口ピノレゥレア、
N— (4一 ((6—シァノー 7— (((2 R) —3— (ジェチルァミノ) -2 ーヒ ドロキシプロピノレ) 才キシ) 一 4—キノリル) 才キシ) フエニル) - N， - (4一フルオロフェニル） ゥレア、 '
N— （4一 （（6—シァノー 7— (((2 R) —2—ヒ ドロキシー 3— ( 1 - ピロリジノ） プロピル) 才キシ) _ 4一キノリル） 才キシ) フエニル) - N' — （4ーフノレオロフェニル） ゥレア、 .
4 - (3—クロ口一 4_ (シクロプロピノレアミノカノレボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） _7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロ口一 4_ ( ((シクロプロピルアミ ノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ) — 7—メ トキシ一 6—キノリンカ ルボキサミ ド、 - N 6 - (2—メ トキシェチル） -4- (3—クロロー 4一 （（（シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キ ノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロェチル） 一 4— (3—クロロー 4— (((シクロプロ ピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キ ノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル) ァミノ） フエノキシ) — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
N 6—メチル一4一 （3—クロロー 4一 （'（（シクロプロピルァミノ） カル ポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサ ミ 、
N 6—ェチル一4一 （3—クロ口一 4— (((、ンクロプロピルァミノ） カル ポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6—キノリンカルボキサ ミ ド'、
4 - (3—フルオロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） — Ί— (2—メ トキシエトキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、、
4 - (3 _クロ口— 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ） 一 7— (2—ヒドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、、 . . '
4 - (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— ((2 S) —2， 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ一 6— キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4一 (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） —7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、'
4 - (3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミド、
•N6—メ トキシ一 4— (3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— （2—エトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ.ド、 4— (4— ((シクロプロピノレアミノ) カルボニル） アミノフエノキシ） ― 7一 (2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N- (2—フルオロー 4一 （（6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4一キノ リル） 才キシ) フエニル） 一 N， 一シクロプロピルウレァ N 6 - (2—ヒ ドロキシェチノレ） -4- (3—クロロー 4一 （（（シクロプ .口ピルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） ー7—メ トキシー 6— キノリンカルボキサミド、 '
4— (3—クロ口一 4— (1—プロピルアミノカルボニル） アミノフエノ ギシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカ^^ボキサミド、 '
4 - (3—クロ口一 4— ( c i s— 2—フノレオローシクロプロピノレアミノ カルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
N6—メチルー 4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） _7— （2—メ トキシェトキシ） 一 6—キ ノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル _ 4一 （3—クロ口一 4一 （（（ェチノレアミノ） カルボ-ル) ァミノ） フエノキシ) —7—メ トキシ _ 6—キノリンカルボキサミド、 4 - (3—クロ口一 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキ.シ） 一7— (2— （4一モルホリノ） エトキシ） 一6—キノリンカノレ ボキサミ.ド、 '
4 - (3—クロ口一 4— (2—フルォロェチルァミノカルボニル） ァミノ フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒドロー 2 _フラニルメチル） -4 - (3—クロ口 一 4一 ( ((メチルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ) —7—メ ト キシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—フルオロー 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4- (3—クロ口一4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） ー7— ((2 R) _2—ヒドロキシー3— （1一ピロリジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、
N 6—メチル一4一 (3—クロ口一 4一 (((メチノレアミノ） カノレボニル） ァミノ） フエノキシ） -7- ((2 R) - 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロ キシプロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチル _ 4一 (3—クロ口一 4 _ ( ((ェチルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） -7- ((2R) —3—ジェチルアミノー 2—ヒドロ キシプロポキシ） 一 6—キノリンカノレポキサミド、
N 6—メチル _ 4一 （3—クロロー 4一 ( ((メチルァミノ) カルボニル) ァミノ） フエノキシ) —Ί— ((2R) 一 2—ヒドロキシー ·3— （1一ピロ リジノ） プロポキシ） 一6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メチノレー 4一 (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ) - 7- ((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— ( 1 -ピロ リジノ） プロポキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メテル _ 4一 (3—クロロー 4一 ( ((メチルァミノ) カルボニル） ァミノ） フエノキシ) - 7 - ((1 _メチル一4—ピペリジル） メ トキシ)
—6—キノリンカルボキサミド、
Ν 6—メチル _ 4一 (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) ァミノ） フエノキシ) —7— (( 1—メチル _ 4ーピペリジル) メ トキシ) 一 6—キノリンカルボキサミド、 ，
Ν— (4 - (6—シァノ _ 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 4 _キノリル） ォキシ一 2—フノレオロフェニ Ζレ） ーシクロプロピノレゥレア、
Ν— (4 - (6—シァノ一7— (3 - (4一モルホリノ) プロポキシ) 一
4—キノリノレ) 才キシフエニル) -Ν' - (3 - (メチルスルホニノレ) フ ェニル) ゥレア、
4- (4— ((シクロプロピノレアミノ) カルボニル） アミノフエノキシ） 一
7—メ トキシ _ 6 _キノリンカルボキサミド、 - ·
4 - (3—フルオロー 4— ((2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ) — 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν6— (2—ェトキシェチル) —4一 （3—クロロー 4一 ( ((メチルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカ ルポキサミド、'
4一 （4一 （3—ェチルウレイド） 一 3—フルオローフエノキシ） ー7— メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド （2—シァノエチ ル） アミ ド
. および
N— （4— (6— (2—シァノエチル） 力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4 ーキノリノレ) 才キシ一 2—フル才ロフエ二ノレ) — N' —シクロプロピノレゥ レア ' '
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 134に記載の化 合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。 ' 147. —般式 (I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、
4一 (3—クロ口一 4— (シクロプロピノレアミノカルボ-ル） ァミノフエ ノキシ） 一7—メ トキシ一6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 '
N 6—メ トキシ一 4一 (3—クロ口一 4— (((シク.口プロピノレアミノ) 力 ルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、、
4一 (3—クロ口一 4一 （メチノレアミノカノレボニノレ） アミノフエノキシ） _7—メ トキシー 6—キノリンカノレポキサミ ド ·'
および
N6—メ トキシ一 4_ (3—クロロー 4_ ( ((ェチルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 34に記載の化 合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。 148. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4— (3—クロ口一 4_ (シクロプロピルアミ. ノカルボ二ノレ) アミノフエノキシ） 一7—メトキシ一 6—キノリンカルボキ サミ'ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物で ある、請求項 1 3 4に記載の化合物、もしくはその薬理学的に許容される:^、 ま.たはそれらの溶媒和物。 ' 4 9 . 一般式 (I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 ·4 _ ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミ ノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 1 3 4に記載の化合物、 もしく はその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
5 0 . ゲムシタビン、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物が、 塩酸ゲムシタビンである、 請求項 1 3 4に記載の化合物、 もし くはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
5 1 . エルロチニブ、 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物が、 エル口チニブ塩酸塩である、 請求項 1 3 4に記載の化合物、 も'し ' くはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
5 2 . 医薬組成物が、 癌治療用医薬組成物である、 請求項 1 3 4〜： 1 5 1のい ずれか一項に記載の化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの溶媒和物。
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