JP2014509658A - ガン処置方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】治療有効量のTH‐302または他の低酸素によって活性化するプロドラッグまたはその医薬的に許容され得る塩を、治療有効量のDNAの相同組換え修復(homology directed repair)(HDR)をダウンレギュレーションまたは阻害する薬理学的薬剤との併用で、その必要性のある患者に投与する。
Description
本出願は、米国仮特許出願第61/470,921号(2011年4月1日出願)の米国特許法第119条(e)の下で優先権を主張する(その内容は参照によって本明細書中に組み込まれる)。
Y2は、O、S、NR6、NCOR6またはNSO2R6であり、
R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
R3およびR4は独立して、2−ハロアルキル、2−アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択される;
R1は式L−Z3を有し、
LはC(Z1)2であり、
それぞれのZ1は独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルであり、
または、Lは、
Z3は、
それぞれのX1は独立して、NまたはCR8であり、
X2は、NR7、SまたはOであり、
それぞれのR7は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
かつ、R8は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、CHF2、CF3、CO2H、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、アリール、CON(R7)2、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルである)。様々な態様において、本発明の方法に使用される化合物は、TH−281、TH−302、およびTH−308(その構造は、下記に示される)からなる群より選択される式Iの化合物である。
本明細書および下記の特許請求の範囲では、下記の意味を有することが定義されるものとする数多くの用語が参照されるであろう。すべての数値設計(例えば、pH、温度、時間、濃度および重量)は、それぞれの範囲を含めて、典型的には、0.1、1.0または10.0の刻みによる(+)または(−)の変動を必要に応じて有し得る概数である。すべての数値設定は、用語「約」が先行するとして理解され得る。本明細書中に記載される試薬は例示であり、当該試薬の同等物がこの技術分野では知られ得る。
1つの局面において、本発明は、ガンを処置する方法であって、治療有効量の式Iの低酸素活性化プロドラッグおよび治療有効量のHDR阻害剤を、そのような処置を必要としている患者に投与することを含む方法を提供する。1つの実施形態において、この併用療法は、HDR阻害剤または式Iの低酸素活性化プロドラッグにより以前に処置されたことがある患者に施されるが、ガンが治療にかかわらず進行し続けているか、または、治療がガンの進行のために中断されている。他の実施形態において、患者は、何らかの抗ガン薬物により以前に処置されたことがない。他の実施形態において、患者は、HDR阻害剤または式Iの低酸素活性化プロドラッグとは異なる抗ガン薬物により以前に処置されたことがある。
いくつかの実施形態において、ボルテゾミブ(プロテオソーム阻害剤)が本発明の方法に従って有用である。一部の実施形態において、ボルテゾミブと、式Iの化合物(例えば、TH−302または別の低酸素活性化プロドラッグ)とが、ガンを処置するために同時投与され、また、他の実施形態においては、さらなる抗ガン剤(例えば、メルファランおよびプレドニゾンなど)が使用される。例えば、ボルテゾミブと、式Iの化合物、例えば、TH−302と、メルファランと、プレドニゾンとを、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫を処置するために同時投与することができる。メルファランおよびプレドニゾンが、当業者には広く知られている方法に従って投与される。そのような実施形態において、ボルテゾミブは、ボーラス静脈内注射として、または、皮下注射としてどちらかで投与される、1.3mg/m2の用量で投与することができる。ボルテゾミブは9回までの6週間サイクルにわたって投与することができる。1回目〜4回目のサイクルにおいて、ボルテゾミブを週に2回投与することができる(1日目、4日目、8日目、11日目、22日目、25日目、29日目および32日目)。5回目〜9回目のサイクルにおいて、ボルテゾミブを週に1回投与することができる(1日目、8日目、22日目および29日目)。
TH−302活性に対するPARP阻害剤(ABT−888)の影響を下記の3つのヒトガン細胞株において調べた:ヒト非小細胞肺H460、ヒト黒色腫A375およびヒト結腸直腸ガンHCT116。
野生型AA8細胞ならびにHDR障害のirs1SF細胞およびUV41細胞をTH−302により2時間処理し、洗浄し、その後、3日間インキュベーションした。インキュベーション終了時に、生存細胞を、アラマーブルーを使用して定量化した。TH−302の低酸素選択的な抗ガン活性が相同組換えDNA修復(HDR)欠損細胞株のUV41およびirs1SFにおいて認められた。これらの結果は、HDRが、TH−302によって開始されるDNA修復プロセスに関与し得ることを示している。これらの結果より、TH−302を、TH−302誘導DNA損傷の修復(とりわけ、HDR)を阻害する薬剤と組み合わせることが、臨床段階にあるこの抗ガン剤の高まった効力を生じさせるために意図されることが分かる。
Claims (13)
- ガンを処置する方法であって、治療有効量の下記式Iの化合物:
Y2は、O、S、NR6、NCOR6またはNSO2R6であり、
R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
R3およびR4は独立して、2−ハロアルキル、2−アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択される;
R1は式L−Z3を有し、
LはC(Z1)2であり、
それぞれのZ1は独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルであり、
または、Lは、
Z3は、
それぞれのX1は独立して、NまたはCR8であり、
X2は、NR7、SまたはOであり、
それぞれのR7は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
かつ、R8は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、CHF2、CF3、CO2H、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、アリール、CON(R7)2、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルである)
またはその医薬的に許容され得る塩を、治療有効量のDNAの相同組換え修復(homology directed repair)(HDR)をダウンレギュレーションまたは阻害する薬理学的薬剤との併用で、その必要性のある患者に投与することを含む方法。 - DNAの相同組換え修復をダウンレギュレーションまたは阻害する薬理学的薬剤が、ボルテゾミブ、ボリノスタット、イマチニブ、ゲフィチニブまたはエルロチニブである、請求項1に記載の方法。
- 式Iの化合物がTH−302である、請求項1または2に記載の方法。
- ガンが、血液ガン、GIST、膵臓ガンまたは肺ガンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 下記の式Iの化合物:
Y2は、O、S、NR6、NCOR6またはNSO2R6であり、
R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
R3およびR4は独立して、2−ハロアルキル、2−アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択される;
R1は式L−Z3を有し、
LはC(Z1)2であり、
それぞれのZ1は独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルであり、
または、Lは、
Z3は、
それぞれのX1は独立して、NまたはCR8であり、
X2は、NR7、SまたはOであり、
それぞれのR7は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
かつ、R8は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、CHF2、CF3、CO2H、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、アリール、CON(R7)2、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルである)
またはその医薬的に許容され得る塩と、DNAの相同組換え修復をダウンレギュレーションまたは阻害する薬理学的薬剤と、少なくとも1つの医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬的に許容され得る製剤。 - DNAの相同組換え修復をダウンレギュレーションまたは阻害する薬理学的薬剤が、ボルテゾミブ、ボリノスタット、イマチニブ、ゲフィチニブまたはエルロチニブである、請求項5に記載の医薬的に許容され得る製剤。
- 式Iの化合物がTH−302である、請求項5または6に記載の医薬的に許容され得る製剤。
- 治療有効量の式Iの化合物を含有する、請求項5〜7のいずれか一項に記載の医薬的に許容され得る製剤。
- 治療有効量のDNAの相同組換え修復をダウンレギュレーションまたは阻害する薬理学的薬剤を含有する、請求項5〜8のいずれか一項に記載の医薬的に許容され得る製剤。
- ガンを処置するための医薬品の製造における、下記の式Iの化合物:
Y2は、O、S、NR6、NCOR6またはNSO2R6であり、
R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
R3およびR4は独立して、2−ハロアルキル、2−アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択される;
R1は式L−Z3を有し、
LはC(Z1)2であり、
それぞれのZ1は独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルであり、
または、Lは、
Z3は、
それぞれのX1は独立して、NまたはCR8であり、
X2は、NR7、SまたはOであり、
それぞれのR7は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
かつ、R8は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、CHF2、CF3、CO2H、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、アリール、CON(R7)2、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルである)
またはその医薬的に許容され得る塩の、DNAの相同組換え修復をダウンレギュレーションまたは阻害する薬理学的薬剤との併用での使用。 - DNAの相同組換え修復をダウンレギュレーションまたは阻害する薬理学的薬剤が、ボルテゾミブ、ボリノスタット、イマチニブ、ゲフィチニブまたはエルロチニブである、請求項10に記載の使用。
- 式Iの化合物がTH−302である、請求項10または11に記載の使用。
- ガンが、血液ガン、GIST、膵臓ガンまたは肺ガンである、請求項12に記載の使用。
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