JP5399926B2 - 血管阻害物質とタキサンとの併用 - Google Patents
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Description
N Engl J Med. 2007;357(26):2666-76. J Clin Oncol. 2003;21(17):3194-200. J Clin Oncol. 2001;19(13):3210-8.
(1)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、タキサンとを組み合わせてなる医薬組成物。
(2)(a)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、タキサンとを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも1つと、
(b)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物と、
を含有するキット。
(2’)(a)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、タキサンとを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも1つと、
(b)タキサンを含む医薬組成物と、
を含有するキット。
(3)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、タキサンを含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。
(4)タキサンと同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
(5)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、タキサンとを患者に同時または別々に有効量投与することを特徴とする癌の治療方法。
(6)タキサンと組み合わせてなる医薬組成物の製造のための一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
(7)タキサンと組み合わせてなる医薬組成物のための一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(9)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、タキサンとを組み合わせてなる癌治療剤。
(11)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、タキサンとを組み合わせてなる肺癌に対する治療剤。
(12)(a)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、タキサンとを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも1つと、
(b)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物と、
を含有する肺癌に対するキット。
(12’)(a)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、タキサンとを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも1つと、
(b)タキサンを含む医薬組成物と、
を含有する肺癌に対するキット。
(13)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、タキサンを含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とする肺癌に対するキット。
(14)タキサンと同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む肺癌に対する医薬組成物。
(15)タキサンと同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む肺癌に対する治療剤。
(16)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、タキサンとを患者に同時または別々に有効量投与することを特徴とする肺癌の治療方法。
(17)タキサンと組み合わせてなる肺癌に対する医薬組成物の製造のための一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
(18)タキサンと組み合わせてなる肺癌に対する医薬組成物のための一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(19)タキサンと組み合わせてなる肺癌の治療のための一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(21)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、タキサンとを組み合わせてなる非小細胞肺癌に対する治療剤。
(22)(a)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、タキサンとを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも1つと、
(b)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物と、
を含有する非小細胞肺癌に対するキット。
(22’)(a)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、タキサンとを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも1つと、
(b)タキサンを含む医薬組成物と、
を含有する非小細胞肺癌に対するキット。
(23)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、タキサンを含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とする非小細胞肺癌に対するキット。
(24)タキサンと同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む非小細胞肺癌に対する医薬組成物。
(25)タキサンと同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む非小細胞肺癌に対する治療剤。
(26)一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、タキサンとを患者に同時または別々に有効量投与することを特徴とする非小細胞肺癌の治療方法。
(27)タキサンと組み合わせてなる非小細胞肺癌に対する医薬組成物の製造のための一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
(28)タキサンと組み合わせてなる非小細胞肺癌に対する医薬組成物のための一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(29)タキサンと組み合わせてなる非小細胞肺癌の治療のための一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[式(I)中、R1は、式−V1−V2−V3(式中、V1は、置換基を有していてもよいC1−6アルキレン基を意味する;V2は、単結合または酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−CONR6−で表される基、式−SO2NR6−で表される基、式−NR6SO2−で表される基、式−NR6CO−で表される基もしくは式−NR6−で表される基を意味する(式中、R6は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基または置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基を意味する。);V3は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい3〜10員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。)で表される基を意味する;
R2は、シアノ基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基または式−CONVa11Va12(式中、Va11は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい3〜10員非芳香族ヘテロ環式基を意味する;Va12は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい3〜10員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基または置換基を有していてもよいC3−8シクロアルコキシ基を意味する。)で表される基を意味する;
Y1は、式
(式中、R7およびR8は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC1−6アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいC2−7アシル基、置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基または式−CONVd1Vd2(式中、Vd1およびVd2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を意味する。)で表される基を意味する;
W1およびW2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。)で表される基を意味する;
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC2−7アシル基または置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基を意味する;
R5は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい3〜10員非芳香族ヘテロ環式基を意味する]で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を挙げることができる。
(1)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物とを組み合わせてなる医薬組成物。
(2)(a)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも1つと、
(b)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物と、
を含有するキット。
(2’)(a)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも1つと、
(b)パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物を含む医薬組成物と、
を含有するキット。
(3)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。
(4)パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物と同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
(5)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物とを患者に同時または別々に有効量投与することを特徴とする癌の治療方法。
(6)パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物と組み合わせてなる医薬組成物の製造のための4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
(7)パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物と組み合わせてなる医薬組成物のための4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(8)パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物と組み合わせてなる癌の治療のための4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(9)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物とを組み合わせてなる癌治療剤。
(11)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物とを組み合わせてなる肺癌に対する治療剤。
(12)(a)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも1つと、
(b)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物と、
を含有する肺癌に対するキット。
(12’)(a)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも1つと、
(b)パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物と、
を含有する肺癌に対するキット。
(13)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とする肺癌に対するキット。
(14)パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物と同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む肺癌に対する医薬組成物。
(15)パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物と同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む肺癌に対する治療剤。
(16)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物とを患者に同時または別々に有効量投与することを特徴とする肺癌の治療方法。
(17)パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物と組み合わせてなる肺癌に対する医薬組成物の製造のための4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
(18)パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物と組み合わせてなる肺癌に対する医薬組成物のための4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(19)パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物と組み合わせてなる肺癌の治療のための4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(21)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物とを組み合わせてなる非小細胞肺癌に対する治療剤。
(22)(a)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも1つと、
(b)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物と、
を含有する非小細胞肺癌に対するキット。
(22’)(a)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも1つと、
(b)パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物を含む医薬組成物と、
を含有する非小細胞肺癌に対するキット。
(23)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とする非小細胞肺癌に対するキット。
(24)パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物と同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む非小細胞肺癌に対する医薬組成物。
(25)パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物と同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む非小細胞肺癌に対する治療剤。
(26)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物とを患者に同時または別々に有効量投与することを特徴とする非小細胞肺癌の治療方法。
(27)パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物と組み合わせてなる非小細胞肺癌に対する医薬組成物の製造のための4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
(28)パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物と組み合わせてなる非小細胞肺癌に対する医薬組成物のための4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(29)パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物と組み合わせてなる非小細胞肺癌の治療のための4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
なお、本明細書において引用した文献、および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込むものとする。本明細書は、本願優先権主張の基礎となる米国仮出願61/024,359号明細書(2008年1月29日出願)の内容を包含する。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
「ハロゲン原子」の好適な例としては、フッ素原子、塩素原子をあげることができる。
「C1−6アルキル基」の好適な例としては、メチル基、エチル基、1−プロピル基、2−プロピル基、2−メチル−1−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、1−ブチル基、2−ブチル基をあげることができる。
「C3−8シクロアルキル基」の好適な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基をあげることができる。
「C6−10アリール基」の好適な例としては、フェニル基をあげることができる。
(a)環を構成する原子の数が3〜10個であり、
(b)環を構成する原子中に1〜2個のヘテロ原子を含有し、
(c)環中に二重結合を1〜2個含んでいてもよく、
(d)環中にカルボニル基、スルフィニル基またはスルホニル基を1〜3個含んでいてもよい、
(e)単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよい。
具体例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、1,1−ジオキソチオモルホリニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基などがあげられる。
「C1−6アルコキシ基」の好適な例としては、メトキシ基、エトキシ基、1−プロポキシ基、2−プロポキシ基、2−メチル−1−プロポキシ基、2−メチル−2−プロポキシ基、1−ブトキシ基、2−ブトキシ基をあげることができる。
「C1−6アルキルチオ基」の好適な例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、1−プロピルチオ基(n−プロピルチオ基)、2−プロピルチオ基(i−プロピルチオ基)、2−メチル−1−プロピルチオ基(i−ブチルチオ基)、2−メチル−2−プロピルチオ基(t−ブチルチオ基)、1−ブチルチオ基(n−ブチルチオ基)、2−ブチルチオ基(s−ブチルチオ基)をあげることができる。
「C3−8シクロアルコキシ基」の好適な例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基をあげることができる。
<置換基群>
ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、3〜10員非芳香族ヘテロ環式基、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルキルチオ基。
本発明において、一般式(I)で表される化合物は、以下のとおりである。
(i)R1
R1は、式−V1−V2−V3(式中、V1は、置換基を有していてもよいC1−6アルキレン基を意味する;V2は、単結合または酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−CONR6−で表される基、式−SO2NR6−で表される基、式−NR6SO2−で表される基、式−NR6CO−で表される基もしくは式−NR6−で表される基を意味する(式中、R6は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基または置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基を意味する。);V3は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい3〜10員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。)で表される基を意味する。
R1のより好適な例としては、メチル基または式
(式中、Ra3はメチル基を意味する;Ra1は水素原子または水酸基を意味する;Ra2は、メトキシ基、エトキシ基、1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、4−モルホリニル基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基を意味する。)のいずれかで表される基があげられる。
R1のさらに好適な例としては、メチル基または2−メトキシエチル基があげられる。
R2は、シアノ基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基または式−CONVa11Va12(式中、Va11は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい3〜10員非芳香族ヘテロ環式基を意味する;Va12は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい3〜10員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基または置換基を有していてもよいC3−8シクロアルコキシ基を意味する。)で表される基を意味する。
R2のより好適な例としては、シアノ基または式−CONHVa16(式中、Va16は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基またはC3−8シクロアルコキシ基を意味する。ただし、Va16は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい。)で表される基があげられる。
R2のさらに好適な例としては、式−CONHVa17(式中、Va17は、水素原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を意味する。)で表される基があげられる。
R2のもっとも好適な例としては、式−CONHVa18(式中、Va18は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。)で表される基があげられる。
Y1は、式
(式中、R7およびR8は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC1−6アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいC2−7アシル基、置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基または式−CONVd1Vd2(式中、Vd1およびVd2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を意味する。)で表される基を意味する;
W1およびW2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。)で表される基を意味する。
(式中、R71は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。)で表される基があげられる。
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC2−7アシル基または置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基を意味する。
R3およびR4の好適な例としては、水素原子があげられる。
R5は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい3〜10員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
R5の好適な例としては、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基またはC6−10アリール基(ただし、R5は、ハロゲン原子およびメタンスルホニル基から選ばれる置換基を有していてもよい)があげられる。
R5のより好適な例としては、メチル基、エチル基またはシクロプロピル基があげられる。
N−(4−(6−シアノ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−キノリル)オキシ−2−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)ウレア、
N−(2−クロロ−4−((6−シアノ−7−((1−メチル−4−ピペリジル)メトキシ)−4−キノリル)オキシ)フェニル)−N’−シクロプロピルウレア、
N−(4−((6−シアノ−7−(((2R)−3−(ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル)オキシ)−4−キノリル)オキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)ウレア、
N−(4−((6−シアノ−7−(((2R)−2−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジノ)プロピル)オキシ)−4−キノリル)オキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)ウレア、
4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−(2−メトキシエトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N6−シクロプロピル−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−(2−メトキシエチル)−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−(2−フルオロエチル)−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メトキシ−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−エチル−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−フルオロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−(2−メトキシエトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−((2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(メチルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(エチルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メトキシ−4−(3−クロロ−4−(((エチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−(2−エトキシエトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
4−(4−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノフェノキシ)−7−(2−メトキシエトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N−(2−フルオロ−4−((6−カルバモイル−7−メトキシ−4−キノリル)オキシ)フェニル)−N’−シクロプロピルウレア、
N6−(2−ヒドロキシエチル)−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(1−プロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(cis−2−フルオロ−シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−(2−メトキシエトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((エチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−(2−(4−モルホリノ)エトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(2−フルオロエチルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−((2R)テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−4−(3−クロロ−4−(((メチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−フルオロ−4−(エチルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−((2R)−2−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジノ)プロポキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((メチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−((2R)−3−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((エチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−((2R)−3−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((メチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−((2R)−2−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジノ)プロポキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((エチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−((2R)−2−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジノ)プロポキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((メチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−((1−メチル−4−ピペリジル)メトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メチル−4−(3−クロロ−4−(((エチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−((1−メチル−4−ピペリジル)メトキシ)−6−キノリンカルボキサミド、
N−(4−(6−シアノ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−キノリル)オキシ−2−フルオロフェニル)−N′−シクロプロピルウレア、
N−(4−(6−シアノ−7−(3−(4−モルホリノ)プロポキシ)−4−キノリル)オキシフェニル)−N′−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ウレア、
4−(4−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−フルオロ−4−((2−フルオロエチルアミノ)カルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−(2−エトキシエチル)−4−(3−クロロ−4−(((メチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(4−(3−エチルウレイド)−3−フルオロ−フェノキシ)−7−メトキシキノリン−6−カルボキシリック アシッド (2−シアノエチル)アミド
および
N−(4−(6−(2−シアノエチル)カルバモイル−7−メトキシ−4−キノリル)オキシ−2−フルオロフェニル)−N’−シクロプロピルウレア
を挙げることができる。
4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(エチルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
N6−メトキシ−4−(3−クロロ−4−(((シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−(メチルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド
および
N6−メトキシ−4−(3−クロロ−4−(((エチルアミノ)カルボニル)アミノ)フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミドを挙げることができる。
本発明において、タキサンは、例えば、パクリタキセル、ドセタキセルまたはポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物である。タキサンは、好ましくは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。
これらのタキサンは、公知の方法で製造できる。
また、これらのタキサンは、市販品を購入することによって入手することもできる。例えば、パクリタキセルは、ブリストル・マイヤーズ株式会社からタキソール(登録商標)として市販されている。ドセタキセルは、アベンティス社からタキソテール(登録商標)として市販されている。ポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物は、ポリグルタミン酸で修飾したパクリタキセルであり、Cell Therapeutics社からオパキシオ(OPAXIO)(旧名、ジオタックス(XYOTAX)(登録商標))として米国内で市販されている。
さらに、本発明において、本発明の化合物および/またはタキサンは、結晶でも無結晶でもよく、また、結晶多形が存在する場合には、それらのいずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよい。
本発明は、一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物(本発明の化合物)と、タキサンとを組み合わせる点に特徴を有する医薬組成物、キット、癌の治療方法等に関するものである。
本発明において、癌治療用医薬組成物または癌治療剤とは、抗腫瘍剤、癌予後改善剤、癌再発予防剤、癌転移抑制剤などを含むものをいう。特に抗腫瘍剤として使用することが好ましい。
癌治療の効果は、レントゲン写真、CT等の所見や生検の病理組織診断により、あるいは腫瘍マーカーの値により確認することができる。
癌治療剤の対象となる癌種は、特に限定されず、例えば、脳腫瘍(下垂体腺腫、神経膠腫を含む)、頭頸部癌、頚癌、顎癌、上顎癌、顎下腺癌、口腔癌(舌癌、口腔底癌、歯肉癌、頬粘膜癌、硬口蓋癌を含む)、唾液腺癌、舌下腺癌、耳下腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌(上顎洞癌、前頭洞癌、篩骨洞癌、蝶型骨洞癌を含む)、喉頭癌(声門上癌、声門癌、声門下癌を含む)、食道癌、肺癌(気管支原生癌、非小細胞肺癌(肺腺癌、扁平上皮癌、大細胞肺癌を含む)、小細胞肺癌(燕麦細胞型(リンパ球様型)、中間細胞型を含む)、混在小細胞・大細胞肺癌を含む)、乳癌、膵癌(膵管癌を含む)、胃癌(スキルス胃癌、未分化胃癌(低分化腺癌、印環細胞癌、粘液癌を含む)を含む)、胆道癌(胆管癌、胆嚢癌を含む)小腸または十二指腸の癌、大腸癌(結腸癌、直腸癌、盲腸癌、S状結腸癌、上行結腸癌、横行結腸癌、下行結腸癌を含む)、膀胱癌、腎癌(腎細胞癌を含む)、肝癌(肝細胞癌、肝内胆管癌を含む)、前立腺癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮体癌を含む)、卵巣癌、甲状腺癌、咽頭癌(上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌を含む)、肉腫(例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫など)、悪性リンパ腫(ホジキン型リンパ腫、非ホジキン型リンパ腫を含む)、白血病(例えば、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)および急性リンパ性白血病(ALL)、リンパ腫、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異型成症候群などを含む)、皮膚癌(基底細胞癌、有棘細胞癌、悪性黒色腫、菌状息肉症、セザリー症候群、日光角化症、ボーエン病、パージェット病を含む)およびメラノーマなどを挙げることができる。癌治療剤の対象となる癌種は、好ましくは、乳癌、胃癌、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、胃癌、子宮体癌肉腫、メラノーマ、皮膚癌および肺癌であり、より好ましくは肺癌であり、さらに好ましくは、非小細胞肺癌である。
但し、一般式(I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物(本発明の化合物)とパクリタキセルとの組み合わせのときは、未分化型胃癌を除く場合もある。
また、本発明のキットに含まれる本発明の化合物およびタキサンは、それぞれ経口用固形製剤、注射剤などの製剤にすることができる。
本発明のキットに含まれる製剤は、本発明の化合物および/またはタキサンを含む限り、その剤形は特に限定されない。
懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また、本発明には、タキサンと組み合わせてなる医薬組成物のための本発明の化合物も含まれる。上記医薬組成物は、癌治療用医薬組成物として有用である。また、本発明には、タキサンと組み合わせてなる、癌の予防または治療のための本発明の化合物も含まれる。本発明の化合物およびタキサンの投与経路および投与方法は特に限定されないが、上記本発明の医薬組成物および/またはキットの記載を参照することができる。
また、本発明は、本発明の化合物とタキサンとを同時または別々に患者に投与する癌の予防または治療方法をも含むものである。本発明の癌の予防または治療方法において、本発明の化合物およびタキサンの投与経路および投与方法は特に限定されないが、上記本発明の医薬組成物および/またはキットの記載を参照することができる。
ヒト非小細胞肺癌細胞株A549(大日本住友製薬株式会社より購入)を、37℃の温度の下、5%炭酸ガスインキュベーター内においてRPMI1640(10% FBS含)で約80 %コンフルレントとなるまで培養し、トリプシン−EDTAにより、細胞を回収した。リン酸緩衝液で、1×108cells/mL の細胞懸濁液を調製し、更に等量のマトリゲルを加えて 5 x 107 cells/mL細胞懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を0.1 mLずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植14日目より、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド(以下、「E7080」ともいう)を10または30 mg/kg、1日1回、4週間、経口で、ドセタキセルを15 mg/kg、4日毎に3回のスケジュールで静脈内に、単剤あるいは併用で投与した。腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパー(Mitsutoyo)で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積TV(Tumor Volume)=腫瘍長径(mm)×腫瘍短径2(mm2)/2
腫瘍体積比RTV(Relative Tumor Volume)=測定日の腫瘍体積/投与開始日の腫瘍体積
併用群において、two-way ANOVA 解析で統計的有意な相互作用が認められた場合に、相乗効果ありと判定した。また、相乗効果まで認められなくとも、E7080とドセタキセルをそれぞれ単独で投与した時と比べて高い抗腫瘍効果が認められた場合、相加効果ありと判定した。
以上の結果から、E7080とドセタキセルとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、癌の治療に用いることが可能となった。
一般式(I)で表される化合物の一つである4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミドの製剤の製造法を以下に参考例として記載する。
(医薬組成物の製造)
(1)1mg錠
4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶(C)(以下、「結晶(C)」と称する場合がある。なお、結晶(C)は、WO2005/063713の実施例7に記載の方法に従って製造したものである。)24gと無水軽質ケイ酸(ゲル化防止剤、商品名AEROSIL(登録商標)200、日本アエロジル株式会社)192gを20Lスーパーミキサーで混合後、さらにD−マンニトール(賦形剤、東和化成工業株式会社)1236g、結晶セルロース(賦形剤、商品名アビセルPH101、旭化成工業株式会社)720g、ヒドロキシプロピルセルロース(結合剤、商品名HPC−L、日本曹達株式会社)72gを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶(C)を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機(60℃)で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム(崩壊剤、商品名Ac-Di-Sol、FMC International Inc.)120g、フマル酸ステアリルナトリウム(滑沢剤、JRS Pharma LP)36gを20Lタンブラーミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、1錠あたり総質量100mgの錠剤を得た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として10%オパドライイエロー(OPADRY 03F42069 YELLOW、日本カラコン株式会社)水溶液を用いて、錠剤にコーティングし、1錠あたり総質量105mgのコーティング錠を得た。
(2)10mg錠
結晶(C)60gと無水軽質ケイ酸(ゲル化防止剤、商品名AEROSIL(登録商標)200、日本アエロジル株式会社)192gを20Lスーパーミキサーで混合後、さらにD−マンニトール(賦形剤、東和化成工業株式会社)1200g、結晶セルロース(賦形剤、商品名アビセルPH101、旭化成工業株式会社)720g、ヒドロキシプロピルセルロース(結合剤、商品名HPC−L、日本曹達株式会社)72gを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶(C)を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機(60℃)で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム(崩壊剤、商品名Ac-Di-Sol、FMCInternational Inc.)120g、フマル酸ステアリルナトリウム(滑沢剤、JRS Pharma LP)36gを20Lタンブラーミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、1錠あたり総質量400mgの錠剤を得た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として10%オパドライイエロー(OPADRY 03F42069 YELLOW、日本カラコン株式会社)水溶液を用いて、錠剤にコーティングし、1錠あたり総質量411mgのコーティング錠を得た。
(3)100mg錠
結晶(C)31.4gと無水軽質ケイ酸(ゲル化防止剤、商品名AEROSIL(登録商標)200、日本アエロジル株式会社)4gを1Lスーパーミキサーで混合後、さらに、無水リン酸水素カルシウム(賦形剤、協和化学工業株式会社)40.1g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(崩壊剤、商品名L−HPC(LH−21)、信越化学工業株式会社)10g、ヒドロキシプロピルセルロース(結合剤、商品名HPC−L、日本曹達株式会社)3gを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶(C)を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機(60℃)で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム(崩壊剤、商品名Ac-Di-Sol、FMC International Inc.)10g、フマル酸ステアリルナトリウム(滑沢剤、JRS Pharma LP)1.5gを混合後、打錠機で製錠し、1錠あたり総質量400mgの錠剤を得た。
Claims (17)
- (i)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、
(ii)パクリタキセル、ドセタキセルおよびポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物からなる群から選択されるタキサンとを組み合わせてなる医薬組成物。 - 4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- (i)4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、
(ii)パクリタキセル、ドセタキセルおよびポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物からなる群から選択されるタキサンを含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。 - 4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩である、請求項4に記載のキット。
- キットが、癌治療用キットである、請求項4または5に記載のキット。
- パクリタキセル、ドセタキセルおよびポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物からなる群から選択されるタキサンと同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
- 4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項7または8に記載の医薬組成物。
- パクリタキセル、ドセタキセルおよびポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物からなる群から選択されるタキサンと組み合わせてなる医薬組成物の製造のための4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
- 4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩である、請求項10に記載の使用。
- 医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項10または11に記載の使用。
- (i) 4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、
(ii)パクリタキセル、ドセタキセルおよびポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物からなる群から選択されるタキサンとを組み合わせてなる癌治療剤。 - 4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩である、請求項13に記載の治療剤。
- (i) 4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、
(ii)パクリタキセル、ドセタキセルおよびポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物からなる群から選択されるタキサンとを組み合わせてなる併用剤。 - 4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩である、請求項15に記載の併用剤。
- 癌治療用併用剤である、請求項15または16に記載の併用剤。
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