KR20210135354A - 의약 조성물 - Google Patents

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KR20210135354A
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cyclodextrin
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hydroxypropyl
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KR1020217035697A
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Inventor
신지 오카다
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다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 우수한 안정성, 붕괴성 및 흡수성을 가지고, 조제가 용이한 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 시클로덱스트린 유도체를 포함하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은, 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.

Description

의약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은, 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 함유하는 의약 조성물, 특히 경구 투여용 의약 조성물에 관한 것이다.
시클로덱스트린 및 그의 유도체는, 소수성 화합물의 물에 대한 용해도를 향상시키는 첨가제의 하나로서 널리 일반적으로 알려져 있다. 그러나, 그들 대부분은 시클로덱스트린의 내측에 소수성 화합물의 전부 또는 일부가 포접된 액체 제제이다. 그 때문에, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체를 물리 첨가하여, 용해도를 향상시킨 고형 제제는 그다지 알려져 있지 않다.
현재, 우수한 c-Met/VEGFR2 저해 작용을 가지고, 항종양 활성을 나타내는 화합물로서 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드(이하, 「화합물 1」이라고도 함)가 보고되어 있다(특허문헌 1, 2 및 비특허문헌 1, 2). 또한, 화합물 1이 골조송증(osteoporosis) 치료제로서 유용한 것(특허문헌 3)도 보고되어 있다. 또한, 화합물 1의 메실산염 및 그들의 결정(특허문헌 4)도 보고되어 있다.
그러나, 이들 보고에는, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체를 함유하는 의약 조성물의 기재는 전혀 없다.
국제 공개 제2009/125597호 국제 공개 제2013/100014호 국제 공개 제2015/046484호 국제 공개 제2016/175305호
Molecular Cancer Therapeutics; 12(12); p2685-96, 2013 European Journal of Cancer; 48(6); p94; 2012
본 발명은, 우수한 안정성, 붕괴성 및 흡수성을 가지며, 조제가 용이한 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 의약 조성물을 제공하는 데 있다.
여기에서 본 발명자는, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD)을 첨가함으로써, 우수한 안정성을 가지고, 우수한 안정성, 붕괴성 및 흡수성을 가지며, 조제가 용이한 의약 조성물이 얻어지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하의 [1] 내지 [35]에 관련된 것이다.
[1] 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 의약 조성물.
[2] 분말 X선 구조 회절에 있어서, 회절각 2θ(±0.2°)가 6.5, 7.8, 9.6, 12.4, 18.8, 21.2, 23.0, 24.5 및 26.0(°)으로부터 선택되는 적어도 5개 이상의 회절각에 피크를 포함하는, [1]에 기재된 의약 조성물.
[3] 분말 X선 구조 회절에 있어서, 회절각 2θ(±0.2°)가 6.5, 7.8, 9.6, 12.4, 18.8, 21.2, 23.0, 24.5 및 26.0(°)에 피크를 포함하는, [1] 또는 [2]에 기재된 의약 조성물.
[4] 고체 13C-NMR에 있어서, 화학 이동이 162.6, 130.4, 103.1, 82.7, 73.3, 41.9 및 19.9의 화학 이동값[δ(ppm)]에 피크를 포함하는, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[5] 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720 및 553(cm-1)으로부터 선택되는 적어도 5개 이상의 흡수대에 피크를 포함하는, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[6] 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 1질량부에 대하여, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 0.1 내지 5.5질량부인, [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[7] 추가로 규산 유도체를 포함하는, [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[8] 추가로 셀룰로오스 유도체를 포함하는, [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[9] 의약 조성물이 정제 또는 과립인, [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[10] 의약 조성물이 경구 투여용인, [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[11] 의약 조성물이 정제인, [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[12] 의약 조성물이 최대 직경 5mm 이하의 정제인, [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[13] 물리 혼합에 의해 제조된, 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 의약 조성물.
[14] 물리 혼합이, 의약 조성물을 제조할 때, 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 용액 상태로 되는 공정을 포함하지 않는 제조 방법인, [13]에 기재된 의약 조성물.
[15] 물리 혼합이 혼합 또는 조립인, [13] 또는 [14]에 기재된 의약 조성물.
[16] 물리 혼합이 혼합, 건식 조립법 또는 습식 조립법인, [13] 내지 [15] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[17] 물리 혼합이 혼합, 파쇄 조립법, 유동층 조립법, 전동층 조립법, 압출 조립법 또는 교반 조립법인, [13] 내지 [16] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[18] 물리 혼합이 유동층 조립법인, [13] 내지 [17] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[19] 분말 X선 구조 회절에 있어서, 회절각 2θ(±0.2°)가 6.5, 7.8, 9.6, 12.4, 18.8, 21.2, 23.0, 24.5 및 26.0(°)으로부터 선택되는 적어도 5개 이상의 회절각에 피크를 포함하는, [13] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[20] 분말 X선 구조 회절에 있어서, 회절각 2θ(±0.2°)가 6.5, 7.8, 9.6, 12.4, 18.8, 21.2, 23.0, 24.5 및 26.0(°)에 피크를 포함하는, [13] 내지 [19] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[21] 고체 13C-NMR에 있어서, 화학 이동이 162.6, 130.4, 103.1, 82.7, 73.3, 41.9 및 19.9의 화학 이동값[δ(ppm)]에 피크를 포함하는, [13] 내지 [20] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[22] 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720 및 553(cm-1)으로부터 선택되는 적어도 5개 이상의 흡수대에 피크를 포함하는, [13] 내지 [21] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[23] 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 1질량부에 대하여, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 0.1 내지 5.5질량부인, [13] 내지 [22] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[24] 추가로 규산 유도체를 포함하는, [13] 내지 [23] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[25] 추가로 셀룰로오스 유도체를 포함하는, [13] 내지 [24] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[26] 의약 조성물이 과립인, [13] 내지 [25] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[27] 의약 조성물이 경구 투여용인, [13] 내지 [26] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[28] 의약 조성물이 정제인, [13] 내지 [27] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[29] 의약 조성물이 최대 직경 5mm 이하의 정제인, [13] 내지 [28] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[30] 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 물리 혼합함으로써 얻어지는 의약 조성물의 제조 방법.
[31] 물리 혼합이, 의약 조성물을 제조할 때, 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 용액 상태로 되는 공정을 포함하지 않는 제조 방법인, [30]에 기재된 제조 방법.
[32] 물리 혼합이 혼합 또는 조립인, [30] 또는 [31]에 기재된 제조 방법.
[33] 물리 혼합이 혼합, 건식 조립법 또는 습식 조립법인, [30] 내지 [32] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[34] 물리 혼합이 혼합, 파쇄 조립법, 유동층 조립법, 전동층 조립법, 압출 조립법 또는 교반 조립법인, [30] 내지 [33] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[35] 물리 혼합이 유동층 조립법인, [30] 내지 [34] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
본 발명은 이하의 양태에도 관한 것이다.
·4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는, 종양의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.
·4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 항종양제.
·항종양제를 제조하기 위한 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 사용.
·4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 의약 조성물을, 치료 및/예방에 유효한 양으로 대상에게 투여하는 공정을 포함하는, 종양의 예방 및/또는 치료 방법.
·종양의 예방 및/또는 치료를 위한 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 의약 조성물의 사용.
·4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는, c-Met 및/또는 VEGFR2 저해를 위한 의약 조성물.
·4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는, c-Met 및/또는 VEGFR2 저해제.
·c-Met 및/또는 VEGFR2 저해제를 제조하기 위한 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 사용.
·c-Met 및/또는 VEGFR2 저해를 위한 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 의약 조성물의 사용.
이들 양태에 있어서는, 상술한 본원 발명의 특징을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 우수한 안정성, 붕괴성 및 흡수성을 가지고, 조제가 용이한 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 시클로덱스트린 유도체를 포함하는 의약 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은, 화합물 1의 메실산염의 분말 X선 회절 스펙트럼(XRD) 측정의 결과를 나타낸다.
도 2는, HP-β-CD의 XRD 측정의 결과를 나타낸다.
도 3은, 화합물 1의 메실산염과 HP-β-CD의 물리 혼합품의 XRD 측정의 결과를 나타낸다.
도 4는, 화합물 1의 메실산염과 HP-β-CD의 스프레이 드라이품의 XRD 측정의 결과를 나타낸다
도 5는, 화합물 1의 메실산염의 고체 프로톤 핵자기 공명(13C-NMR) 측정의 결과를 나타낸다.
도 6은, HP-β-CD의 13C-NMR 측정의 결과를 나타낸다.
도 7은, 화합물 1의 메실산염과 HP-β-CD의 물리 혼합품의 13C-NMR 측정의 결과를 나타낸다.
도 8은, 화합물 1의 메실산염의 적외 흡수 스펙트럼(IR) 측정의 결과를 나타낸다.
도 9는, HP-β-CD의 IR 측정의 결과를 나타낸다.
도 10은, 화합물 1의 메실산염과 HP-β-CD의 물리 혼합품의 IR 측정의 결과를 나타낸다.
도 11은, 위에서부터 순차적으로 화합물 1의 메실산염, HP-β-CD 및 화합물 1의 메실산염과 HP-β-CD의 물리 혼합품의 지문 영역의 IR 측정의 결과를 나타낸다.
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분은 화합물 1이다. 화합물 1은 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드이며, 구조를 이하에 나타낸다.
Figure pat00001
본 발명에 사용되는 화합물 1의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로서는, 산부가염의 염류를 들 수 있고, 바람직하게는 메실산염이며, 보다 바람직하게는 1메실산이다.
화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 용매화물(예를 들어, 수화물 등)이어도 되고, 무용매화물이어도 되며, 본 발명에 있어서는 모두 「화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염」에 포함된다. 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 특허문헌 1 또는 4에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 의약 조성물 전체의 67질량％ 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5 내지 40질량％이며, 더욱 바람직하게는 10 내지 20질량％이다.
시클로덱스트린 유도체에는, α-시클로덱스트린(α-CD), β-시클로덱스트린(β-CD), γ-시클로덱스트린(γ-CD)뿐만 아니라, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD), 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBE-β-CD) 등이 포함된다. 그러나, 용출성, 안정성, 흡수성 등의 면에서, 본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이다. 본 발명에 사용되는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 양은, 본 발명에 사용되는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 흡수성이 향상되고, 또한 히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 독성이 나타나지 않는 범위라면 얼마여도 된다.
본 발명에 사용되는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 양은, 의약 조성물 전체의 30질량％ 이상인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 60 내지 95질량％이며, 더욱 바람직하게는 76 내지 85질량％이다.
본 발명에 사용되는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 양은, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 1질량부에 대하여, 0.1 내지 5.5질량부인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 4.0 내지 5.0질량부이다.
본 발명의 의약 조성물은, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 포접되어 있지 않거나, 또는 부분적으로 포접된 것을 들 수 있다. 즉, 본 발명의 의약 조성물은, 분말 X선 회절 스펙트럼, 고체 NMR, IR 등에 의해, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 포접되지 않은 것이 존재하고 있는 것을 확인할 수 있다.
덧붙여, 본 발명에 있어서의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 2θ의 피크의 오차는 약 ±0.2°이다. 이것은, 측정에 사용된 기기, 시료 조제, 데이터 해석의 방법 등에 의해 발생하는 오차이다. 따라서, 본 발명에 있어서의 결정을 XRD 측정하였을 때에는, 얻어진 회절각 2θ의 오차±0.2°를 고려한다. 또한, 동일한 이유에 의해, 본 발명에 있어서의 고체 13C-NMR 차트에 있어서의 화학 이동(ppm)의 피크의 오차는 약 ±1.0ppm이며, 적외 흡수 스펙트럼의 흡수대(cm-1)의 피크의 오차는 약 ±2cm-1이다.
본 발명의 의약 조성물은, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 6.5, 7.8, 9.6, 12.4, 18.8, 21.2, 23.0, 24.5 및 26.0(°)으로부터 선택되는 적어도 5개 이상의 회절각에 특징적인 피크를 갖는다. 바람직하게는 회절각(2θ±0.2°)이 6.5, 7.8, 9.6, 12.4, 18.8, 21.2, 23.0, 24.5 및 26.0(°)의 회절각에 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명의 의약 조성물은, 고체 13C-NMR 차트에 있어서, 화학 이동이 162.6, 130.4, 103.1, 82.7, 73.3, 41.9 및 19.9의 화학 이동값[δ(ppm)]에 특징적인 피크를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물은, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720 및 553(cm-1)으로부터 선택되는 적어도 5개 이상의 흡수대에 특징적인 피크를 갖는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720 및 553(cm-1)의 흡수대에 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명의 의약 조성물은 물리 혼합에 의해 제조할 수 있다. 당해 물리 혼합이란, 의약 조성물을 제조할 때, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 용액 상태로 되는 공정을 포함하지 않는 제조 방법을 말한다. 당해 물리 혼합으로서는, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 2종류 이상의 고체에 적당한 조작을 첨가하여 균질한 조성으로 하는 혼합, 및 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 고체 상태에서 행해지는 조립 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 제조할 때에 사용할 수 있는 조립 방법으로서는, 건식 조립법, 습식 조립법을 들 수 있다. 당해 건식 조립법으로서는, 구체적으로 파쇄 조립법 등을 들 수 있다. 또한, 당해 습식 조립법으로서는, 유동층 조립법, 전동 조립법, 압출 조립법, 교반 조립법 등을 들 수 있고, 바람직하게는 유동층 조립법이다.
당해 물리 혼합에 있어서, 필요에 따라서 용매를 첨가할 수 있다. 용매의 종류로서는, 물, 에탄올, 물-에탄올 혼합액 등을 들 수 있고, 바람직하게는 물이다. 당해 물리 혼합에 있어서 이들 용매를 사용한 경우, 본 발명의 의약 조성물은 그대로 사용해도 되고, 건조시키고 나서 사용해도 된다.
당해 물리 혼합에 있어서, 추가로 유동화제 등을 첨가할 수 있다. 당해 유동화제로서는, 경질 무수 규산, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 탈크, 규산알루미늄, 함수 이산화규소 등의 규산 유도체를 들 수 있고, 바람직하게는 경질 무수 규산이다.
당해 물리 혼합에 있어서, 결합제를 첨가할 수 있다. 당해 결합제로서는, 셀룰로오스 유도체, 전분, 포비돈 또는 폴리비닐알코올을 들 수 있다. 당해 셀룰로오스 유도체로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 메틸셀룰로오스를 들 수 있고, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스이다.
여기서, 본 발명에 사용되는 유동화제의 양은, 의약 조성물 전체의 통상 10질량％ 이하이고, 바람직하게는 0.1 내지 2질량％이며, 보다 바람직하게는 0.2 내지 1질량％이다.
본 발명의 의약 조성물로서는, 예를 들어 정제, 과립, 산제, 세립제 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 정제 또는 과립제이다. 정제, 과립제, 산제 및 세립제에는, 구강 내에서 빠르게 용해되고, 물 없이 복용할 수 있는 분립상물을 포함한다.
또한, 본 발명의 의약 조성물로서, 정제를 채용할 수 있다. 당해 정제는 통상 공지된 첨가제를 사용하여 제조할 수도 있고, 상기 과립으로부터 통상 공지된 방법을 사용하여 정제를 제작할 수도 있다. 당해 정제의 형태로서는, 원통형, 원반형, 렌즈형, 장대(竿)형 등 통상 사용되고 있는 것을 채용할 수 있다. 당해 정제의 크기로서는, 인간이 경구로 복용할 수 있으면 특별히 한정되지 않지만, 최대 직경(직경)은 15mm 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 10mm 이하이다. 또한, 흡수성이나 소아 등의 복용을 고려하여, 보다 더욱 바람직하게는 최대 직경이 5mm 이하이다. 또한, 본 발명의 의약 조성물의 흡수성, 조제의 용이함을 고려하여, 최대 직경이 4mm 이하인 원통형 정제가 바람직하다. 당해 정제의 최대 직경의 하한은 특별히 제한되지 않지만, 핸들링의 점에서 통상 2mm 이상이다.
또한, 본 발명의 의약 조성물로서, 직경이 5mm 이하인 원통형 정제를 채용한 경우, 정제의 크기 및 흡수성의 관점에서 1정당 화합물 1의 중량은 10mg 이하로 된다. 당해 정제의 조제 후에, 복수의 당해 정제를 1 포장으로 하는 작업이 발생하는 경우가 있다. 이 때, 원통형의 직경과 두께에 큰 차가 있으면 구멍이 빈 계수판에 의해 충전량을 조정할 때에 시간을 요하고, 그 과정에 있어서 계수판의 구멍에 복수정 들어가거나 전혀 들어가지 않거나 함으로써 충전량의 과부족이 발생할 가능성이 있다. 따라서, 직경이 5mm 이하인 원통형 정제인 경우, 원통형의 직경에 대한 두께의 비율로서는 전형적으로는 60 내지 140％를 들 수 있고, 바람직하게는 80 내지 120％이다.
또한, 본 발명의 의약 조성물에는, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 이외에도, 필요에 따라서 다른 첨가제를 배합해도 된다. 첨가제로서는, 의약 분야에 있어서의 제제에 일반적으로 사용되는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 유동화제, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 코팅제, 착색제, 착향제 및 교미제 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 의약 조성물은, 화합물 1이 우수한 c-Met 저해 활성 및 VEGFR2 저해 활성을 갖기 때문에, 항종양제로서 유용하다. 대상이 되는 암은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 두경부암, 소화기암[예를 들어, 식도암, 위암, 소화관 간질 종양, 십이지장암, 간암, 담도암(예를 들어, 담낭·담관암 등), 췌장암, 소장암, 대장암(예를 들어, 결장 직장암, 결장암, 직장암 등) 등], 폐암, 유방암, 난소암, 자궁암(예를 들어, 자궁경부암, 자궁체암 등), 신장암, 방광암, 전립선암, 요로 상피암, 뼈·연부육종, 혈액암(예를 들어, B 세포 임파종, 만성 림프성 백혈병, 말초성 T 세포성 림프종, 골수 이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 등), 다발성 골수종, 피부암, 중피종 등을 들 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 전혀 아니다. 본 발명은 실시예에 의해 충분히 설명되고 있지만, 당업자에 의해 다양한 변경이나 수식이 가능할 것으로 이해된다. 따라서, 그러한 변경이나 수식이 본 발명의 범위를 일탈하는 것이 아닌 한, 그것들은 본 발명에 포함된다.
실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다.
<분말 X선 회절 스펙트럼(XRD) 측정>
분말 X선 회절은, 시험 물질 적량을 필요에 따라서 마노제 유발에서 가볍게 분쇄한 후, 다음 시험 조건에 따라서 측정하였다.
장치: RINT2100 Ultima/PC(리가쿠사제)
타깃: CuKα
주사 범위: 5.0 내지 40.0°
샘플링 폭: 0.02°
스캔 스피드: 2°/분
데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 수순에 따랐다.
<프로톤 핵자기 공명(13C-NMR) 측정>
13C-NMR 측정은, CMX-300 Infinity(75.188829MHz; Chemagnetic사제), 중용매 중에 테트라메틸실란을 포함하는 경우에는 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, 그 이외의 경우에는 내부 기준으로서 NMR 용매를 사용하여 측정하였다. 얻어진 13C-NMR 차트는 전체 δ값을 ppm으로 나타내었다.
<적외선 흡수 스펙트럼(IR) 측정>
IR 측정은, FT-730(HORIBA사제)을 사용하여, KBr법으로 측정하였다.
[시험예 1] 용해도 시험 1
<배합예 1>
HP-β-CD(0.5925g)를 pH 3.0의 묽은 McIlvaine 완충액(50mL)에 용해시키고, 37℃로 가온함으로써 시험액을 얻었다.
<비교예 1>
pH 3.0의 묽은 McIlvaine 완충액(50mL)을 37℃로 가온함으로써 시험액을 얻었다.
<비교예 2>
배합예 1과 동일한 방법으로, HP-β-CD(0.5925g) 대신에 γ-CD(0.5925g)를 사용함으로써 시험액을 얻었다.
<비교예 3>
배합예 1과 동일한 방법으로, HP-β-CD(0.5925g) 대신에 SBE-β-CD(0.5925g)를 사용함으로써 시험액을 얻었다.
배합예 1, 비교예 1, 비교예 2에 대하여, 화합물 1의 용해도를 경시적으로 측정하였다. 각 시험액에 화합물 1의 메실산염(0.1185g)을 첨가하고, 37℃에서 마그네틱 스터러를 사용하여 교반하였다. 배합예 1, 비교예 1, 비교예 2, 비교예 3의 조성에 대하여, 표 1에 나타낸다.
Figure pat00002
시험 개시 30, 60, 120, 240분 후의 시험액을 다음 조건에서 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 화합물 1의 농도를 측정하였다.
장치: Alliance2690(Waters사제)
이동상 A: 10mM Na2HPO4 수용액(pH 6.5)
이동상 B: 아세토니트릴
구배: 이동상 A/이동상 B=6/4(v/v)
칼럼: L-column2 ODS, 100mm×3.0mm i.d., 3㎛
측정 파장: 240nm
데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 수순에 따랐다. 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pat00003
표 2에 나타낸 바와 같이, 동량의 시클로덱스트린 유도체가 존재하는 경우, HP-β-CD 쪽이 γ-CD보다도 높은 용해도를 나타내는 것을 알았다. 한편, SBE-β-CD는, 각 측정 시간에 있어서의 화합물 1의 농도의 오차가 크고, 인간에게 투여하였을 때에 그의 흡수성의 예측이 곤란한 점에서, 화합물 1과의 배합에는 적합하지 않은 것을 알았다.
[시험예 2] 용해도 시험 2
<배합예 2>
배합예 1과 동일한 방법으로, HP-β-CD(0.5925g) 대신에 HP-β-CD(0.0593g)를 사용함으로써 시험액을 얻었다.
<배합예 3>
배합예 1과 동일한 방법으로, HP-β-CD(0.5925g) 대신에 HP-β-CD(0.1185g)를 사용함으로써 시험액을 얻었다.
<배합예 4>
배합예 1과 동일한 방법으로, HP-β-CD(0.5925g) 대신에 HP-β-CD(0.3555g)를 사용함으로써 시험액을 얻었다.
시험예 1과 동일하게, 배합예 1 내지 4에 대하여, 화합물 1의 용해도를 경시적으로 측정하였다. 각 시험액에 화합물 1의 메실산염(0.1185g)을 첨가하고, 37℃에서 마그네틱 스터러를 사용하여 교반하였다. 배합예 1 내지 4의 조성에 대하여 표 3에 나타낸다.
Figure pat00004
시험 개시 30, 60, 120, 240분 후의 시험액을 동일한 조건에서 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 화합물 1의 농도를 측정하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure pat00005
표 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 1의 메실산염의 용해도는 HP-β-CD 존재 하에서 향상되고, HP-β-CD가 많이 존재하는 쪽이 보다 높은 용해도를 나타내는 것을 알았다.
[시험예 3] XRD 측정
<배합예 5>
화합물 1의 메실산염(5.0g), HP-β-CD(22.8g)를 유발 혼합함으로써 화합물 1의 메실산염의 물리 혼합품(26.6g: PM품)을 얻었다.
화합물 1의 메실산염의 분말 X선 회절 스펙트럼(XRD) 측정의 결과를 도 1에, HP-β-CD의 XRD 측정의 결과를 도 2에, 그리고 배합예 5에서 얻어진 화합물 1의 메실산염과 HP-β-CD의 물리 혼합품의 XRD 측정의 결과를 도 3에, 이후에 기재하는 비교예 4에서 얻어진 화합물 1의 메실산염과 HP-β-CD의 스프레이 드라이품의 XRD 측정을 도 4에 도시한다.
이에 의해, 화합물 1의 메실산염과 HP-β-CD의 물리 혼합품의 XRD 측정에 있어서, 화합물 1의 메실산염에서 유래되는 회절각(2θ±0.2°)이 6.5, 7.8, 9.6, 12.4, 18.8, 21.2, 23.0, 24.5 및 26.0(°)에 특징적인 피크를 갖는 것을 알았다.
[시험예 4] 13C-NMR 측정
화합물 1의 메실산염의 고체 프로톤 핵자기 공명(13C-NMR) 측정의 결과를 도 5에, HP-β-CD의 13C-NMR 측정의 결과를 도 6에, 그리고 배합예 5에서 얻어진 화합물 1의 메실산염과 HP-β-CD의 물리 혼합품의 13C-NMR 측정의 결과를 도 7에 나타낸다.
이에 의해, 화합물 1의 메실산염과 HP-β-CD의 물리 혼합품의 고체 프로톤 핵자기 공명(13C-NMR) 측정에 있어서, 화합물 1의 메실산염에서 유래되는 화학 이동이 162.6, 130.4, 103.1, 82.7, 73.3, 41.9 및 19.9의 화학 이동값[δ(ppm)]에 특징적인 피크를 갖는 것을 알았다.
[시험예 5] IR 측정
화합물 1의 메실산염의 적외 흡수 스펙트럼(IR) 측정의 결과를 도 8에, HP-β-CD의 IR 측정의 결과를 도 9에, 그리고 배합예 5에서 얻어진 화합물 1의 메실산염과 HP-β-CD의 물리 혼합품의 IR 측정의 결과를 도 10에 도시한다. 또한, 이들 지문 영역의 IR 측정을 도 11에 도시한다.
이에 의해, 화합물 1의 메실산염과 HP-β-CD의 물리 혼합품의 적외 흡수 스펙트럼 측정에 있어서, 화합물 1의 메실산염에서 유래되는 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720 및 553의 흡수대(cm-1)에 특징적인 피크를 갖는 것을 알았다.
[시험예 6] 안정성 시험
<비교예 4>
화합물 1의 메실산염(5.0g), HP-β-CD(22.8g)를 물(100.0g), 에탄올(250.0g), 디클로로메탄(150.0g)의 혼합액에 용해시키고, 스프레이 드라이어(야마토 가가쿠사제, GB22)로 분무 건조시킴으로써 화합물 1의 메실산염의 스프레이 드라이품(19.2g: SD품)을 얻었다.
배합예 5, 비교예 4의 조성 및 조제 방법에 대하여 표 5에 나타낸다.
Figure pat00006
배합예 5, 비교예 4에 대하여, 각 제제 중의 화합물 1의 총 유사 물질량의 경시적 변화를 평가하였다. 각 제제를 폴리에틸렌/셀로판의 라미네이트 필름으로 둘러싸서 건조제 및 탈산소제와 함께 알루미늄 주머니에 봉입하고, 5, 25 및 40℃에서 1개월, 60℃에서 1주일 보존한 것을 다음 조건에서 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 화합물 1의 농도를 측정하였다.
장치: Alliance2690(Waters사제)
이동상 A: 10mM Na2HPO4 수용액(pH 6.5)
이동상 B: 아세토니트릴
구배: 표 6에 나타낸다.
칼럼: L-column2 ODS, 150mm×4.6mm i.d., 5㎛
측정 파장: 220nm
Figure pat00007
데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 수순에 따랐다. 결과를 표 7에 나타낸다.
Figure pat00008
표 7에 나타내는 바와 같이, 화합물 1의 메실산염과 HP-β-CD의 물리 혼합품은 스프레이 드라이품에 비해 안정성이 우수한 것을 알았다.
[시험예 7] 흡수성 시험 1
<비교예 5>
화합물 1의 메실산염(1564.2g), D-만니톨(1188g), 전분 글리콜산나트륨(33g)에 14％ 포비돈 용액(466g)을 첨가하면서 교반 조립기(파우렉스사제, FM-VG-25)에서 조립하여, 습윤 분체를 얻었다. 당해 습윤 분체를 유동층 조립기(프로인트 산교사제, NFLO-5)에서 건조시킨 후, 전분 글리콜산나트륨(158.4g), 스테아르산마그네슘(26.4g)과 함께 혼합기(도쿠주 고우사쿠쇼사제, CV-20)에서 혼합함으로써, 타정용 과립을 얻었다. 당해 타정용 과립을 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼사제, VELG 0512SW2MZ)에서 정제를 성형한 후, 코팅기(파우렉스사제, DRC-300)로 히프로멜로오스(64.8g), 마크로골 6000(8.1g), 산화티타늄(8.1g), 황색 삼산화이철(0.081g)을 첨가한 코팅액을 분무하여, 코팅정을 얻었다.
배합예 5, 비교예 4, 비교예 5의 조성 및 조제 방법에 대하여, 표 8에 나타낸다.
Figure pat00009
배합예 5, 비교예 4, 비교예 5에 대하여, 각 제제를 다음 조건에서 동물에 투약하고, 흡수성을 평가하였다.
사용 동물: 비글견(기타야마 라베스, 수컷 3마리)
식사 조건: 전날로부터 20시간 절식
투여량: 100mg/body(화합물 1로서)
투여 방법: 물 50mL와 함께 투여
전처치: 투약 30분 전 및 그 후 45분 간격으로 2회 펜타가스트린을 근육 내 투여하였다(10μg/0.1mL/kg). 투약 30분 전에 황산아트로핀 정맥 주사액을 정맥 내 투여하였다(20μg/0.04mL/kg).
결과를 표 9에 나타낸다.
Figure pat00010
표 9에 나타내는 바와 같이, HP-β-CD의 첨가에 의해 화합물 1의 메실산염의 흡수가 개선되고, 화합물 1의 메실산염과 HP-β-CD의 물리 혼합품은 스프레이 드라이품과 동등한 흡수성을 나타내는 것을 알았다.
[시험예 8] 흡수성 시험 2
<배합예 6>
화합물 1의 메실산염(296.3g), HP-β-CD(1350g), 경질 무수 규산(8.8g)에 5％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액(1000g)을 분무하면서 유동층 조립기(프로인트 산교사제, FL-LABO(특))에서 조립하여, 조립물을 얻었다. 당해 조립물에, 스테아르산마그네슘(10g)을 첨가하여 폴리에틸렌 주머니 내에서 혼합하여, 과립을 얻었다.
배합예 5 및 배합예 6의 조성에 대하여 표 10에 나타낸다.
Figure pat00011
배합예 5 및 배합예 6에 대하여, 각 제제를 다음 조건에서 동물에 투약하고, 흡수성을 평가하였다.
사용 동물: 비글견(기타야마 라베스, 수컷 3마리)
식사 조건: 전날로부터 20시간 절식
투여량: 400mg/body(화합물 1로서)
투여 방법: 물 50mL와 함께 투여
전처치: 투약 30분 전 및 그 후 45분 간격으로 2회 펜타가스트린을 근육 내 투여하였다(10μg/0.1mL/kg). 투약 30분 전에 황산아트로핀 정맥 주사액을 정맥 내 투여하였다(20μg/0.04mL/kg).
결과를 표 11에 나타낸다.
Figure pat00012
표 11에 나타내는 바와 같이, 화합물 1의 메실산염 및 HP-β-CD를 조립한 과립은, 그들의 물리 혼합품과 동등한 흡수성을 나타내는 것을 알았다.
[시험예 9] 흡수성 시험 3
<배합예 7>
화합물 1의 메실산염(888.8g), HP-β-CD(4050g), 경질 무수 규산(26.3g)에 5％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액(3000g)을 분무하면서 유동층 조립기(프로인트 산교사제, NFLO-5)에서 조립하여, 조립물을 얻었다. 당해 조립물 2 배치를 스테아르산마그네슘(60g)과 함께 혼합기(도쿠주 고우사쿠쇼사제, CV-20)에서 혼합함으로써, 과립을 얻었다.
<배합예 8>
화합물 1의 메실산염(888.8g), HP-β-CD(4050g), 경질 무수 규산(26.3g)에 5％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액(3000g)을 분무하면서 유동층 조립기(프로인트 산교사제, NFLO-5)에서 조립하여, 조립물을 얻었다. 당해 조립품의 일부(396.4g)에, 스테아르산마그네슘(2.16g)을 첨가하여 폴리에틸렌 주머니에서 혼합하고, 과립을 얻었다. 당해 과립을 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼사제, VELG 0512SW2MZ)에서 직경 4mm의 정제를 성형한 후, 코팅기(프로인트 산교사제, HC-FZ-LABO)로 물(480.0g), 히프로멜로오스(32.0g), 마크로골 6000(4.0g), 산화티타늄(4.0g), 황색 삼산화이철(0.2g)을 첨가한 코팅액을 분무하여, 직경 4mm 정제의 코팅정을 얻었다.
<배합예 9>
배합예 7에서 얻어진 과립의 일부(292.1g)를 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼사제, VELG 0512SW2MZ)에서 직경 3.5mm의 정제를 성형한 후, 코팅기(프로인트 산교사제, HC-FZ-LABO)로 물(540.0g), 히프로멜로오스(48.0g), 마크로골 6000(6.0g), 산화티타늄(6.0g), 황색 삼산화이철(0.3g)을 첨가한 코팅액을 분무하여, 직경 3.5mm 정제의 코팅정을 얻었다.
배합예 7 내지 9의 조성 및 제형에 대하여, 표 12에 나타낸다.
Figure pat00013
이들에 대하여, 각 제제를 다음 조건에서 동물에 투약하여, 흡수성을 평가하였다.
사용 동물: 비글견(기타야마 라베스, 수컷 6마리)
식사 조건: 전날로부터 20시간 절식
투여량: 200mg/body(화합물 1로서)
투여 방법: 물 50mL와 함께 투여
전처치: 투약 30분 전에 황산아트로핀 정맥 주사액을 정맥 내 투여하였다(20μg/0.04mL/kg). 낮은 위 내 pH로 하는 경우에는 투약 30분 전 및 그 후 45분 간격으로 2회 펜타가스트린을 근육 내 투여하고(10μg/0.1mL/kg), 높은 위 내 pH로 하는 경우에는 투약 30분 전 및 그 후 60분에 1회 오메프라졸을 정맥 내 투여하였다(1mg/0.25mL/kg).
이 결과, 위 내 pH에 영향받지 않고, 화합물 1의 메실산염 및 HP-β-CD를 함유하는 정제는, 그들의 과립과 동등한 흡수성을 나타내는 것을 알았다.
본 발명을 특정한 양태를 참조하여 상세하게 설명하였지만, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 각종 변경 및 수정이 가능한 것은, 당업자에 있어서 명확하다. 또한, 본 출원은, 2017년 2월 15일자로 출원된 일본 특허 출원(특원 2017-026203)에 기초하고 있으며, 그 전체가 인용에 의해 원용된다. 또한, 여기에 인용되는 모든 참조는 전체로서 도입된다.

Claims (16)

  1. 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 및 유동화제를 포함하는 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 결합제를 더 포함하는 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 물리 혼합 상태인 의약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 분말 X선 구조 회절에 있어서, 회절각 2θ(±0.2°)가 6.5, 7.8, 9.6, 12.4, 18.8, 21.2, 23.0, 24.5 및 26.0(°)으로부터 선택되는 적어도 5개 이상에 피크를 포함하는 의약 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 분말 X선 구조 회절에 있어서, 회절각 2θ(±0.2°)가 6.5, 7.8, 9.6, 12.4, 18.8, 21.2, 23.0, 24.5 및 26.0(°)에 피크를 포함하는 의약 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고체 13C-NMR에 있어서, 화학 이동이 162.6, 130.4, 103.1, 82.7, 73.3, 41.9 및 19.9의 화학 이동값[δ(ppm)]에 피크를 포함하는 의약 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720 및 553(cm-1)으로부터 선택되는 적어도 5개 이상의 흡수대에 피크를 포함하는 의약 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 1질량부에 대하여, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 0.1 내지 5.5질량부인 의약 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유동화제가 규산 유도체인 의약 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 결합제가 셀룰로오스 유도체를 포함하는 의약 조성물.
  11. 물리 혼합에 의해 제조된, 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 및 유동화제를 포함하는 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 물리 혼합이, 의약 조성물을 제조할 때, 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 용액 상태로 되는 공정을 포함하지 않는 제조 방법인 의약 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 결합제를 더 포함하는 의약 조성물.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 물리 혼합이 혼합 또는 조립인 의약 조성물.
  15. 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 및 유동화제를 물리 혼합함으로써 얻어지는 의약 조성물의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 결합제를 더 포함하는 제조 방법.
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